CN109320403A - 一种2,5-二溴苯酚的制备方法 - Google Patents

一种2,5-二溴苯酚的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二溴苯酚的工业化制备方法。该2,5‑二溴苯酚的工业化制备方法，以2‑氨基‑5‑硝基苯甲醚为初始原料，经重氮上溴、还原、再次重氮化上溴以及脱甲基四步反应合成2,5‑二溴苯酚。本过程得到的2,5‑二溴苯酚为黑色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到34%。

Description

一种2,5-二溴苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,5-二溴苯酚的制备方法。
背景技术
目前2,5-二溴苯酚主要用于医药行业和材料。如可用于：1)合成具有螺旋手性结构的炔基环花黄耆类化合物，这类化合物是潜在的新液晶结构化合物2) 合成芳磺基吡咯吡啶类化合物，用于治疗5-HT6受体调剂类疾病3) 合成二苯氧基类化合物作为细胞内钙质的调节剂。
目前，目标化合物的合成报道有两种方法，Kulamani（PCT 2016055028）介绍了一种用苯酚为原料直接溴代制备目标物的方法，这种方法看似简单，其实产物非常杂，分离非常困难，基本没有实用价值。另外一种合成方法报道较多，通常起始原料为对二溴苯，混酸硝化，氯化亚锡还原，重氮上酚羟基，三步收率分别为68%、97%以及41%左右，虽然收率较高，但混酸硝化，对设备要求较高，氯化亚锡还原后处理比较复杂（PCT 2010024980）。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,5-二溴苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对2-氨基-5-硝基苯甲醚为原料，经过保护、硝化、脱保护、溴代、脱氨基五步反应合成2,5-二溴苯酚，本方法包含如下反应方程式：
本发明2,5-二溴苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）重氮化上溴反应：向反应容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲醚，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～25 ℃，较佳的温度范围5～15℃，硫酸与亚硝酸钠和2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围2.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。氢溴酸与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～90 ℃，优选温度范围40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，得到棕红色固体2-溴-5-硝基苯甲醚。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
所用的铁粉与2-溴-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-氨基苯甲醚。
（3）再次重氮上溴反应：向反应容器中加入2-溴-5-氨基苯甲醚，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在0～25 ℃，较佳的温度范围5～15℃，硫酸与亚硝酸钠和2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围2.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-溴-5-氨基苯甲醚的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。氢溴酸与2-溴-5-氨基苯甲醚的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～90 ℃，优选温度范围40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，得到棕色固体2,5-二溴苯甲醚。
（4）脱甲基反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二溴苯甲醚、DMF。溶剂DMF体积与2,5-二溴苯甲醚质量的比值范围为3～15:1，较佳比值范围为4～6:1。反应温度控制范围30～120 ℃，较佳的温度控制范围80～100 ℃。搅拌下分批加入三氯化铝，三氯化铝与与2,5-二溴苯甲醚物质的量的比值范围为1～5:1，较佳比值范围为1.1～1.3:1。GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入二氯乙烷和水，分液。油相水洗，再分液，得到的油相脱溶。得到黑色固体2,5-二溴苯酚。
具体实施方式1
（1）重氮化上溴反应：向反应容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲醚200 g，再加入30%左右的硫酸1950 g，搅拌，然后滴加由107 g亚硝酸钠和300 mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在8 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜110 g和300 g HBr，搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时温度会上升，滴加过程温度控制在40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，水洗，干燥，得到棕红色固体2-溴-5-硝基苯甲醚262 g，含量97%以上，收率95%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉220 g、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物260 g，加料过程温度控制在90～95 ℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-氨基苯甲醚178 g，含量98%，收率78%。
（3）再次重氮上溴反应：向反应容器中加入2-溴-5-氨基苯甲醚170 g，再加入30%左右的硫酸1380 g，搅拌，然后滴加由75 g亚硝酸钠和200 g水配成的溶液液，滴加过程控制温度在12 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜90 g和HBr 220 g，搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，温度会升高，控制温度在40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，得到棕色固体2,5-二溴苯甲醚174 g，含量大于97%，收率78%。
（4）脱甲基反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二溴苯甲醚170 g、DMF 900mL。搅拌，控制温度在80～100 ℃下分批加入三氯化铝102 g。GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入二氯乙烷和水，分液。油相水洗，再分液，得到的油相脱溶，得到黑色固体2,5-二溴苯酚82 g，含量98%，收率50.7%。
具体实施方式2
（1）重氮化上溴反应：向反应容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲1200 g，再加入30%左右的硫酸12000 g，搅拌，然后滴加由660 g亚硝酸钠和1500 mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在8 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜670 g和1850 g HBr，搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时温度会上升，滴加过程温度控制在40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，水洗，干燥，得到棕红色固体2-溴-5-硝基苯甲醚1608 g，含量97%以上，收率97%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉1330 g、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物1560 g，加料过程温度控制在90～95 ℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-氨基苯甲醚1125 g，含量98%，收率82%。
（3）再次重氮上溴反应：向反应容器中加入2-溴-5-氨基苯甲醚1020 g，再加入30%左右的硫酸8380 g，搅拌，然后滴加455 g亚硝酸钠和1000 g水配成的溶液液，滴加过程控制温度在12 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜520 g和HBr1350 g，搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，温度会升高，控制温度在40～65 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，搅拌，冷却，抽滤，得到棕色固体2,5-二溴苯甲醚1086 g，含量大于97%，收率81%。
（4）脱甲基反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二溴苯甲醚1080 g、DMF5500 mL。搅拌，控制温度在80～100 ℃下分批加入三氯化铝688 g。GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入二氯乙烷和水，分液。油相水洗，再分液，得到的油相脱溶，得到黑色固体2,5-二溴苯酚548g，含量98%，收率53.3%。

Claims (7)

1.2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征是以2-氨基-5-硝基苯甲醚为原料，经重氮上溴、还原、再次重氮化上溴以及脱甲基四步反应合成2,5-二溴苯酚。
2.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；重氮化上溴反应成盐时，所用硫酸、亚硝酸钠与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围2.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.3:1.0；重氮化上溴反应成盐时，反应温度控制范围0～25 ℃，优选温度范围5～15 ℃。
3.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应分解时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；重氮化上溴反应分解时，所用的溴化亚铜与重氮盐的质量比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1；重氮化上溴反应分解时，优选氢溴酸为溴代试剂；氢溴酸与2-氨基-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1；重氮化上溴反应分解时，反应温度控制范围35～90℃优选温度范围40～65 ℃。
4.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于硝基还原反应时，还原剂选择铁粉或水合肼，优选铁粉作为还原剂；硝基还原反应时，所用的铁粉与2-溴-5-硝基苯甲醚的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1；硝基还原反应时，反应温度控制范围70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
5.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于再次重氮化上溴反应成盐时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，再次重氮化上溴反应成盐时，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；再次重氮化上溴反应成盐时，所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-氨基苯甲醚的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0；再次重氮化上溴反应成盐时，反应温度控制范围10～40 ℃，优选温度范围15～25℃。
6.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于再次重氮化上溴反应分解时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；再次重氮化上溴反应分解时，所用的溴化亚铜与的质量比值范围为0.25～0.75:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1；再次重氮化上溴反应分解时，优选氢溴酸为溴代试剂，氢溴酸与2-溴-5-氨基苯甲醚的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1；再次重氮化上溴反应分解时，反应温度控制范围35～75 ℃，优选温度范围50～65 ℃。
7.如权利要求1所述的2,5-二溴苯酚的制备方法，其特征在于脱甲基时，所用的溶剂为DMF、DMSO等，其中以DMF为优；脱甲基时，溶剂DMF体积与2,5-二溴苯甲醚质量的比值范围为3～15:1，较佳比值范围为4～6:1；脱甲基时，以三氯化铝为脱甲基试剂，三氯化铝与与2,5-二溴苯甲醚物质的量的比值范围为1～5:1，较佳比值范围为1.1～1.3:1；脱甲基时，反应温度为30～120 ℃，较佳温度范围为80～100 ℃。
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