CN109369345A - 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法 - Google Patents

一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109369345A
CN109369345A CN201811422186.4A CN201811422186A CN109369345A CN 109369345 A CN109369345 A CN 109369345A CN 201811422186 A CN201811422186 A CN 201811422186A CN 109369345 A CN109369345 A CN 109369345A
Authority
CN
China
Prior art keywords
range
bromo
reaction
iodophenol
ratio range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811422186.4A
Other languages
English (en)
Inventor
陈兴权
董燕敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN201811422186.4A priority Critical patent/CN109369345A/zh
Publication of CN109369345A publication Critical patent/CN109369345A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/325—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups reduction by other means than indicated in C07C209/34 or C07C209/36
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法。该2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法，以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2‑溴‑5‑碘苯酚。本过程得到的2‑溴‑5‑碘苯酚为蓝色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到17%。

Description

一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法。
背景技术
目前2-溴-5-碘苯酚主要用于医药行业。如可用于：1) 合成三氟甲基苯甲醇类化合物作为转录因子的调节剂2) 合成具有抑制TTK蛋白酶活性的吡啶类衍生物3) 合成N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物4）用于纳米结构化合物的合成。
目前，目标化合物的合成报道有一种方法，Yuki（PCT 2008123349）介绍了一种用2-溴-5-硝基苯甲醚通过还原，重氮化上碘，脱甲基的方法，合成目标物，三步的收率分别为42%、60%和90%，该法原料不易获得。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2-溴-5-碘苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2-溴-5-碘苯酚，本方法包含如下反应方程式：
本发明2-溴-5-碘苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺、溶剂醋酸。醋酸体积（mL）与邻硝基苯胺的质量比为5.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为10.0～25.0（mL）:1.0（g）。
，搅拌，分批加入碘素，所用的碘代试剂与邻硝基苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，
较佳比值范围为1.05～1.1:1。加料过程中，控制温度反应温度控制范围10～80 ℃，较佳温度范围30～50 ℃。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体。
（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在5～30 ℃，较佳的温度范围10～20 ℃，亚硫酸与亚硝酸钠和2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1。氢溴酸与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯。
（3）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
所用的铁粉与2-溴-5-碘硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺。
（4）重氮上酚羟基反应：原料2-溴-5-碘苯胺溶于30%的硫酸溶液中，搅拌下加入亚硝酸钠溶液，滴加过程中，反应温度控制范围0～20 ℃，优选温度范围5～10 ℃。所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0。较佳比值范围为5.0:1.4:1.0。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜，硫酸溶液。硫酸铜与2-溴-5-碘苯胺的质量的比值范围为0.25～0.85:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。所用的硫酸与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1，较佳比值范围为1.0.5～1.5:1。控制温度在40～100 ℃，优选温度范围75～85 ℃。滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到蓝色固体目标物。
实施实例1
（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺100 g、溶剂醋酸1000 mL。搅拌，控制温度在35 ℃左右，分批加入碘素91 g。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入1000 mL水，然后用氢氧化钠溶液中和，放冷，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体2-硝基-4-碘苯胺180 g，收率94%。
（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺100 g，再加入由200 g浓硫酸与400 mL水配成的溶液，搅拌，然后滴加37 g亚硝酸钠和120 mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在15 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜20 g和40%的氢溴酸溶液95 g。搅拌，控制温度在40 ℃，滴加上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯97 g，含量大于98%，收率78%。
（3）还原反应：在反应器中加入铁粉54 g、水250 mL，加入适量氯化铵，搅拌，加热至85左右，开始分批加入上步硝基物80 g，加料过程温度控制在90～95 ℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺58 g，含量大于98%，收率70.8%。
（4）重氮上酚羟基反应：原料2-溴-5-碘苯胺50 g溶于85 g硫酸和180 g水组成的溶液中，控制温度在5～10 ℃，搅拌下加入由16.5 g亚硝酸钠和80 mL水配成的溶液。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜26 g，30%硫酸溶液65 mL。搅拌，控制温度在80℃左右，滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到蓝色固体目标物26.5 g，含量大于98%，收率52%。
实施实例2
（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺500 g、溶剂醋酸5200 mL。搅拌，控制温度在40 ℃左右，分批加入碘素458 g。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入4000 mL水，然后用氢氧化钠溶液中和，放冷，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体2-硝基-4-碘苯胺930 g，收率97%。
（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺600 g，再加入由1220 g浓硫酸与2500 mL水配成的溶液，搅拌，然后滴加230 g亚硝酸钠和700 mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在15 ℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜124 g和40%的氢溴酸溶液575 g。搅拌，控制温度在40 ℃，滴加上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯595 g，含量大于98%，收率79.7%。
（3）还原反应：在反应器中加入铁粉280 g、水1400 mL，加入适量氯化铵，搅拌，加热至85左右，开始分批加入上步硝基物400 g，加料过程温度控制在90～95 ℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺302 g，含量大于98%，收率73.7%。
（4）重氮上酚羟基反应：原料2-溴-5-碘苯胺200 g溶于350 g硫酸和700 mL水组成的溶液中，控制温度在5～10 ℃，搅拌下加入由68 g亚硝酸钠和300 mL水配成的溶液。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜110 g，30%硫酸溶液280 mL。搅拌，控制温度在80 ℃左右，滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到蓝色固体目标物112 g26.5 g，含量大于98%，收率54.9%。

Claims (7)

1.2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征是以邻硝基苯胺为原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2-溴-5-碘苯酚。
2.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于碘代反应时，采用碘代试剂为选择高碘酸盐、碘素、氯化碘等，优选碘素为碘代试剂；所用的碘代试剂与邻硝基苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；碘代反应时，采用溶剂为醋酸、乙醇、DMF以及二氯乙烷等，其中以醋酸为最佳；碘代反应时，溶剂醋酸体积（mL）与邻硝基苯胺的质量比为5.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为10.0～25.0（mL）:1.0（g）；碘代反应时，反应温度控制范围10～80 ℃，较佳温度范围30～50 ℃。
3.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用硫酸、亚硝酸钠与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0；重氮化上溴反应时，成盐反应温度控制范围5～30 ℃，优选温度范围10～20 ℃。
4.如权利要求1、2所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应分解时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；所用的溴化亚铜与2-硝基-4-碘苯胺的质量比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1；反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45 ℃；分解时氢溴酸为溴代试剂，氢溴酸与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。
5.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于硝基还原反应时，还原剂选择铁粉或水合肼，优选铁粉作为还原剂；所用的铁粉与2-溴-5-碘硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1；硝基还原反应时，反应温度控制范围70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
6.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上酚羟基成盐反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.4:1.0；成盐反应时，反应温度控制范围0～20 ℃优选温度范围5～10 ℃。
7.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上酚羟基分解反应时，催化剂选择铜盐或铜粉，优选硫酸铜作为催化剂；所用的硫酸铜与2-溴-5-碘苯胺的质量的比值范围为0.25～0.85:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1；分解反应试剂为硫酸，所用的硫酸与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1，较佳比值范围为1.0.5～1.5:1；分解反应时，反应温度控制范围40～100 ℃，优选温度范围75～85 ℃。
CN201811422186.4A 2018-11-27 2018-11-27 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法 Pending CN109369345A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811422186.4A CN109369345A (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811422186.4A CN109369345A (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109369345A true CN109369345A (zh) 2019-02-22

Family

ID=65377341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811422186.4A Pending CN109369345A (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109369345A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020041976A1 (en) * 2000-03-28 2002-04-11 Sally Anderson Novel compounds and their manufacture and use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020041976A1 (en) * 2000-03-28 2002-04-11 Sally Anderson Novel compounds and their manufacture and use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
广州军区医学校主编: "《药剂专业教材 有机化学》", 31 December 1981 *
赵骏，杨武德主编: "《有机化学》", 31 December 2015 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109354569A (zh) 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
CN109232450B (zh) 一种甲磺草胺的合成方法
CA2709751A1 (en) Process for the preparation of fipronil and analogues thereof
CN102795993B (zh) 2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法
CN111072517B (zh) 一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法
CN109369345A (zh) 一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法
CN109553534A (zh) 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
CN109320403A (zh) 一种2,5-二溴苯酚的制备方法
CN106397464B (zh) 一种氯苯格氏试剂晶体产品的制备方法
CN110818603B (zh) 一种灭多威肟的制备方法
CN104326992A (zh) 一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法
CN112358404B (zh) 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法
US4393211A (en) Preparation of aromatic sulfohalides
CN109369411A (zh) 一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法
CN114195736A (zh) 2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑的制备方法
CN109369412A (zh) 一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法
CN109354570A (zh) 一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法
US3984487A (en) Preparation of petachloronitrobenzene
CN107879946A (zh) 一种制备环丙酰胺酸的方法
CN109232170A (zh) 一种2,5-二氟-1,3-二氯苯的制备方法
CN106905234A (zh) 一种合成来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的方法
CN109369456A (zh) 一种2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法
CN106478531A (zh) 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体
CN105254614B (zh) 一种凡德他尼化合物的合成方法
JP3951322B2 (ja) スルフィド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190222