CN109354570A - 一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法。该2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法，以2,4‑二氯硝基苯为初始原料，经上氯、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成2,4,5‑三氯苯酚。本过程得到的2,4,5‑三氯苯酚为淡黄色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到60%。

Description

一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氯苯酚用途十分广泛，主要用于医药行业。如可用于：1) 合成八氢环戊二烯类化合物作为兴奋剂EP2（WO 2017014315）2） 合成烷基咪唑烷苷基类苯磺酸盐原药以作为制备乳腺癌的标靶药物（Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(12), 4963-4982）3) 合成氨基咪唑吡嗪羧酰胺衍生物作为一种酶缺乏病的酶抑制剂（WO2016106628）。
目前，目标化合物的合成报道有如下几种方法，一种是采用2,4,5-三氯苯酚衍生物为原料，制备目标物，如Michael（Journal of the Chemical Society, PerkinTransactions. 2001, (9), 955-977）介绍了一种用2,4,5-三氯苯酚的醚为原料，通过醚键的断裂来制备目标物的方法，反应虽然收率高达90%以上，但是均存在原料苯酚衍生物本身难以得到的不足；另外一种是采用2,5-二氯苯酚为原料，氯气上氯得到目标物（EP196260， Journal of the American Chemical Society, 1952, 74: 3890-1），该法收率较高，不足之处是氯气腐蚀性强，对设备要求较高；第三种方法是采用1,2,4,5-四氯苯为原料，碱解得到目标物，该法收率高，同样存在原料不易获得的不足（Journal of theChemical Society,1943,235-7; Journal of Organic Chemistry,1980, 45(23), 4660-6）。其他的合成方法基本不具实际的意义（Journal of Organic Chemistry, 1980, 45(23), 4660-6; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 3890-1）。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,4,5-三氯苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以以2,4-二氯硝基苯为初始原料，经上氯、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成2,4,5-三氯苯酚，本方法包含如下反应方程式：
本发明2,4,5-三氯苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）上氯反应：向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯、溶剂醋酸，醋酸体积（mL）与2,4-二氯硝基苯的质量比为3.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为5.0～8.0（mL）:1.0（g）。搅拌，控温，分批加入NCS，NCS与2,4-二氯氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1。在加NCS的过程中，温度会上升，控制反应温度为0～20 ℃，较佳温度范围5～10 ℃。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
所用的铁粉与2,4,5-三氯硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～10.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺。
（3）重氮上酚羟基反应：原料2,4,5-三氯苯胺溶于30%的硫酸溶液中，搅拌下加入亚硝酸钠溶液，滴加过程中，反应温度控制范围0～20 ℃，优选温度范围5～10 ℃。所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0。较佳比值范围为5.0:1.4:1.0。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜，硫酸溶液。硫酸铜与2,4,5-三氯苯胺的质量的比值范围为0.25～0.85:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。所用的硫酸与2,4,5-三氯苯胺的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1，较佳比值范围为1.0.5～1.5:1。控制温度在40～100℃，优选温度范围75～85 ℃。滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到黄色固体目标物。
具体实施方式1
（1）上氯反应：向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯120 g、溶剂醋酸600 mL。搅拌，控温8 ℃左右，分批加入NCS 97 g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯133 g，含量大于97%，收率94.3%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉130 g，水适量，搅拌，加热，控温在90～95 ℃，然后分批加入上步硝基物130 g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺89 g，含量98%，收率79.1%。
（3）重氮上酚羟基反应：原料2,4,5-三氯苯胺85 g溶于30%的硫酸溶液720 g中，搅拌下加入由42 g亚硝酸钠和150 mL水配成的溶液，滴加过程中，反应温度控制在8 ℃左右。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入五水硫酸铜56 g，30%的硫酸溶液200 g。控制温度在80℃左右，滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到淡黄色固体目标物63 g，含量97%，收率73.7%。
具体实施方式2
（1）上氯反应：向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯1200 g、溶剂醋酸6800 mL。搅拌，控温8 ℃左右，分批加入NCS 980 g。加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯1358 g，含量大于97%，收率96%。
（2）还原反应：在反应器中加入铁粉1338 g，水适量，搅拌，加热，控温在90～95℃，然后分批加入上步硝基物1300 g。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺932 g，含量98%，收率82.8%。
（3）重氮上酚羟基反应：原料2,4,5-三氯苯胺930 g溶于30%的硫酸溶液7920 g中，搅拌下加入由460 g亚硝酸钠和1500 mL水配成的溶液，滴加过程中，反应温度控制在8 ℃左右。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中，加入五水硫酸铜615 g，30%的硫酸溶液2200 g。控制温度在80 ℃左右，滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到淡黄色固体目标物706 g，含量97%，收率75.8%。

Claims (5)

1.一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法，其特征是以2,4-二氯硝基苯为初始原料，经上氯、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成2,4,5-三氯苯酚。
2.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法，其特征在于氯代反应时，反应温度控制范围0～20 ℃，较佳温度范围5～10 ℃；采用氯代试剂为选择氯气、氯代琥珀亚酰胺（NCS）、二氯海因等，优选NCS为氯代试剂；氯代试剂与2,4-二氯硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1较佳比值范围为1.05～1.1:1；采用溶剂为硫酸、醋酸、乙醇、DMF以及二氯乙烷等，其中以硫酸为最佳；溶剂硫酸体积（mL）与2,4-二氯硝基苯的质量比为3.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为5.0～8.0（mL）:1.0（g）。
3.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法，其特征在于硝基还原反应时，还原剂选择铁粉或水合肼，优选铁粉作为还原剂；铁粉与2,4,5-三氯硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1；还原温度控制范围70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。
4.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法，其特征在于重氮化-桑德迈尔反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；硫酸、亚硝酸钠与2,4,5-三氯苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.0:1.4:1.0；成盐反应温度控制范围0～20 ℃，优选温度范围5～10 ℃。
5.如权利要求1、4所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法，其特征在于桑德迈尔反应时，催化剂选择铜盐或铜粉，优选硫酸铜作为催化剂；硫酸铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25～0.85:1较佳比值范围为0.5～0.6:1；分解温度控制范围40～100 ℃，优选温度范围75～85 ℃。
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