CN109354570A - 一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法。该2,4,5‑三氯苯酚的工业化制备方法,以2,4‑二氯硝基苯为初始原料,经上氯、还原以及重氮化‑桑德迈尔三步反应合成2,4,5‑三氯苯酚。本过程得到的2,4,5‑三氯苯酚为淡黄色固体,纯度97.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到60%。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法,具体地说,本发明是一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氯苯酚用途十分广泛,主要用于医药行业。如可用于:1) 合成八氢环戊二烯类化合物作为兴奋剂EP2(WO 2017014315)2) 合成烷基咪唑烷苷基类苯磺酸盐原药以作为制备乳腺癌的标靶药物(Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(12), 4963-4982)3) 合成氨基咪唑吡嗪羧酰胺衍生物作为一种酶缺乏病的酶抑制剂(WO2016106628)。
目前,目标化合物的合成报道有如下几种方法,一种是采用2,4,5-三氯苯酚衍生物为原料,制备目标物,如Michael(Journal of the Chemical Society, PerkinTransactions. 2001, (9), 955-977)介绍了一种用2,4,5-三氯苯酚的醚为原料,通过醚键的断裂来制备目标物的方法,反应虽然收率高达90%以上,但是均存在原料苯酚衍生物本身难以得到的不足;另外一种是采用2,5-二氯苯酚为原料,氯气上氯得到目标物(EP196260, Journal of the American Chemical Society, 1952, 74: 3890-1),该法收率较高,不足之处是氯气腐蚀性强,对设备要求较高;第三种方法是采用1,2,4,5-四氯苯为原料,碱解得到目标物,该法收率高,同样存在原料不易获得的不足(Journal of theChemical Society,1943,235-7; Journal of Organic Chemistry,1980, 45(23), 4660-6)。其他的合成方法基本不具实际的意义(Journal of Organic Chemistry, 1980, 45(23), 4660-6; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 3890-1)。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,4,5-三氯苯酚的方法及工艺,以满足工业生产需要。
本发明方法以以2,4-二氯硝基苯为初始原料,经上氯、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成2,4,5-三氯苯酚,本方法包含如下反应方程式:
本发明2,4,5-三氯苯酚的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)上氯反应:向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯、溶剂醋酸,醋酸体积(mL)与2,4-二氯硝基苯的质量比为3.0~50.0(mL):1.0(g),较佳的比值范围为5.0~8.0(mL):1.0(g)。搅拌,控温,分批加入NCS,NCS与2,4-二氯氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1。在加NCS的过程中,温度会上升,控制反应温度为0~20 ℃,较佳温度范围5~10 ℃。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉、水,搅拌,加热,然后分批加入上步硝基物,加料过程温度控制在70~105 ℃,优选温度范围85~100 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。
所用的铁粉与2,4,5-三氯硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~10.5:1,较佳比值范围为4.0~4.5:1。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,稍冷,加入乙酸乙酯萃取,抽滤,分液,旋蒸,得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺。
(3)重氮上酚羟基反应:原料2,4,5-三氯苯胺溶于30%的硫酸溶液中,搅拌下加入亚硝酸钠溶液,滴加过程中,反应温度控制范围0~20 ℃,优选温度范围5~10 ℃。所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0。较佳比值范围为5.0:1.4:1.0。加完,保温一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中,加入硫酸铜,硫酸溶液。硫酸铜与2,4,5-三氯苯胺的质量的比值范围为0.25~0.85:1,较佳比值范围为0.5~0.6:1。所用的硫酸与2,4,5-三氯苯胺的物质的量的比值范围为1.0~3.0:1,较佳比值范围为1.0.5~1.5:1。控制温度在40~100℃,优选温度范围75~85 ℃。滴加上述重氮盐,加毕,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应完全。反应完毕后,放冷,加入二氯乙烷萃取,旋蒸,得到黄色固体目标物。
具体实施方式1
(1)上氯反应:向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯120 g、溶剂醋酸600 mL。搅拌,控温8 ℃左右,分批加入NCS 97 g。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯133 g,含量大于97%,收率94.3%。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉130 g,水适量,搅拌,加热,控温在90~95 ℃,然后分批加入上步硝基物130 g。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,稍冷,加入乙酸乙酯萃取,抽滤,分液,旋蒸,得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺89 g,含量98%,收率79.1%。
(3)重氮上酚羟基反应:原料2,4,5-三氯苯胺85 g溶于30%的硫酸溶液720 g中,搅拌下加入由42 g亚硝酸钠和150 mL水配成的溶液,滴加过程中,反应温度控制在8 ℃左右。加完,保温一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中,加入五水硫酸铜56 g,30%的硫酸溶液200 g。控制温度在80℃左右,滴加上述重氮盐,加毕,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应完全。反应完毕后,放冷,加入二氯乙烷萃取,旋蒸,得到淡黄色固体目标物63 g,含量97%,收率73.7%。
具体实施方式2
(1)上氯反应:向反应容器中加入2,4-二氯氟硝基苯1200 g、溶剂醋酸6800 mL。搅拌,控温8 ℃左右,分批加入NCS 980 g。加完,搅拌一段时间,GC追踪,直到反应完成。反应完成后,冰水水析,抽滤,得到类白色固体2,4,5-三氯硝基苯1358 g,含量大于97%,收率96%。
(2)还原反应:在反应器中加入铁粉1338 g,水适量,搅拌,加热,控温在90~95℃,然后分批加入上步硝基物1300 g。加毕,GC追踪,直到反应完全。反应完成后,稍冷,加入乙酸乙酯萃取,抽滤,分液,旋蒸,得到棕黑色固体2,4,5-三氯苯胺932 g,含量98%,收率82.8%。
(3)重氮上酚羟基反应:原料2,4,5-三氯苯胺930 g溶于30%的硫酸溶液7920 g中,搅拌下加入由460 g亚硝酸钠和1500 mL水配成的溶液,滴加过程中,反应温度控制在8 ℃左右。加完,保温一段时间,制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中,加入五水硫酸铜615 g,30%的硫酸溶液2200 g。控制温度在80 ℃左右,滴加上述重氮盐,加毕,保温反应一段时间,GC追踪,直到反应完全。反应完毕后,放冷,加入二氯乙烷萃取,旋蒸,得到淡黄色固体目标物706 g,含量97%,收率75.8%。
Claims (5)
1.一种2,4,5-三氯苯酚的制备方法,其特征是以2,4-二氯硝基苯为初始原料,经上氯、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成2,4,5-三氯苯酚。
2.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法,其特征在于氯代反应时,反应温度控制范围0~20 ℃,较佳温度范围5~10 ℃;采用氯代试剂为选择氯气、氯代琥珀亚酰胺(NCS)、二氯海因等,优选NCS为氯代试剂;氯代试剂与2,4-二氯硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.5:1较佳比值范围为1.05~1.1:1;采用溶剂为硫酸、醋酸、乙醇、DMF以及二氯乙烷等,其中以硫酸为最佳;溶剂硫酸体积(mL)与2,4-二氯硝基苯的质量比为3.0~50.0(mL):1.0(g),较佳的比值范围为5.0~8.0(mL):1.0(g)。
3.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法,其特征在于硝基还原反应时,还原剂选择铁粉或水合肼,优选铁粉作为还原剂;铁粉与2,4,5-三氯硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~5.5:1,较佳比值范围为4.0~4.5:1;还原温度控制范围70~105 ℃,优选温度范围85~100 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。
4.如权利要求1所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法,其特征在于重氮化-桑德迈尔反应时,重氮化试剂选择强酸(盐酸或硫酸)和亚硝酸,优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂;硫酸、亚硝酸钠与2,4,5-三氯苯胺的物质的量的比值范围3.5:1.1:1.0~10.5:1.5:1.0,较佳比值范围为5.0:1.4:1.0;成盐反应温度控制范围0~20 ℃,优选温度范围5~10 ℃。
5.如权利要求1、4所述的2,4,5-三氯苯酚的制备方法,其特征在于桑德迈尔反应时,催化剂选择铜盐或铜粉,优选硫酸铜作为催化剂;硫酸铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25~0.85:1较佳比值范围为0.5~0.6:1;分解温度控制范围40~100 ℃,优选温度范围75~85 ℃。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
R. HOWE: "The diazotisation of 3,4,5,6-tetrachloroanthranilic acid: a convenient synthesis of 2,3,4,5-tetrachlorophenol", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY C: ORGANIC》 * |
夏文娟: "3-氟-4-硝基苯酚的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 * |
金佳敏: "超强酸催化硝化在间三氟甲基苯酚制备中的应用", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116199569A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 浙江科聚生物医药有限公司 | 一种抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法 |
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