CN109553534A - 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸的工业化制备方法。该2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸的工业化制备方法，以对二氟苯为初始原料，经硝化、氨解、重氮上溴、氰化、甲氧基化以及水解六步反应合成2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸。本过程得到的2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸为白色粉末状固体，纯度98.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到35.8%。

Description

一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术
目前2-硝基-4-甲氧基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于：1) 合成酶抑制剂的4-咪唑基喹啉类化合物2) 合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3) 合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4) 合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。
目前，有关2-硝基-4-甲氧基苯甲酸合成方法有三种方法。CN103113349报道了以邻甲酚为原料经硝化、甲氧基化、氧化合成目标物，产物收率比较低，过程处理比较复杂。姜建辉等以邻甲胺为原料，经硝化、重氮化上酚羟基、甲氧基化以及氧化合成目标物（安徽农业科学， 2010，38(33)：18636-18637），收率只有13%。WO2006019768报道了一种以2-硝基-4-溴苯甲酸甲酯为原料，甲氧基化、皂化得到目标产物。该法因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸，本方法包含如下反应方程式：
本发明2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）硝化反应：向反应容器中加入对二氟苯、硫酸，控制温度在0～15 ℃，优选温度范围0～10 ℃，最佳温度范围3～8 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与对二氟苯的物质的量的比值范围1.0～1.2:1，最佳比值范围1.0～1.05:1。反应结束后，冰水水析，抽滤，得到淡类白色固体2,5-二氟硝基苯。
（2）氨解反应：向反应器中加入DMSO以及原料2,5-二氟硝基苯，DMSO的体积（mL）与2,5-二氟硝基苯的质量比（g）的比值范围为2.0～10:1，较佳比值范围为4.0～6:1。搅拌，加热，控制温度在60～150 ℃，较佳温度范围为80～100 ℃，通氨，GC追踪，直到反应完全，稍冷，水析，抽滤，滤饼即为目标物2-硝基-4-氟苯胺。
（3）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-氟苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在5～30 ℃，较佳的温度范围10～20 ℃，亚硫酸与亚硝酸钠和2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1。氢溴酸与2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-硝基-4-氟溴代苯。
（4）氰化反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-氟溴代苯，N,N-二甲基甲酰胺，反应温度控制在130～160 ℃，优选温度范围145～155 ℃，最佳温度范围150～155℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2-硝基-4-氟溴代苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，教佳比值范围为1.4～1.5:1。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到棕色固体2-硝基-4-氟苯腈。
（5）甲氧基化反应：向反应器中加入2-硝基-4-氟苯甲腈和DMF。其中DMF体积（mL）与2-硝基-4-氟苯甲腈的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g），最佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。控制反应温度控制范围30～130 ℃，优选温度范围60～90 ℃。
分批加入甲醇钠，所用的甲醇钠与2-硝基-4-氟苯甲腈的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1。
较佳比值范围为1.1～1.2:1。加完，继续保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完毕，冰水水析，抽滤，得到固体2-硝基-4-甲氧基苯甲腈。
（6）水解反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-甲氧基苯甲腈，氢氧化钠水溶液，氢氧化钠溶液的浓度范围8-20%，较优的浓度范围为12～15%；氢氧化钠与氰化物的摩尔比为1.0：4.0，较佳的比值范围为2.0：3.0；反应温度控制在80～105 ℃，优选温度范围95～100 ℃。温度到较佳温度范围后，回流反应一段时间，GC追踪，反应结束后冷却，调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体即为目标物。
具体实施方式1
（1）硝化反应：向反应容器中加入对二氟苯120 g、硫酸500 mL，控制温度在5 ℃左右。分批加入硝酸钾124 g。反应结束后，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,5-二氟硝基苯134 g，含量99%，收率80%。
（2）氨解反应：向反应器中加入DMSO 600 mL以及原料2,5-二氟硝基苯120 g，搅拌，加热，控制温度在80～100 ℃，通氨，GC追踪，直到反应完全，稍冷，水析，抽滤，得到淡黄色固体2-硝基-4-氟苯胺112 g，含量大于98%，收率95%。
（3）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-氟苯胺100 g，再加入30%左右的硫酸1050 g搅拌，然后滴加由53 g亚硝酸钠和200 mL的水配成的溶液，滴加过程控制温度在10～20 ℃，加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜20 g和氢溴酸 160 g，搅拌，控制温度范围40～45 ℃的条件下加入上述重氮盐，加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-硝基-4-氟溴代苯106 g，含量97.8%，收率76%。
（4）氰化反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-氟溴代苯100 g，DMF 500mL，反应温度控制在145～155 ℃。分批加入氰化亚铜63 g。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到棕色固体2-硝基-4-氟苯腈42 g，含量97%，收率55%。
（5）甲氧基化反应：向反应器中加入2-硝基-4-氟苯甲腈40 g和DMF 250 mL，搅拌，控制反应温度在60～90 ℃。分批加入甲醇钠16 g，加完，继续保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完毕，冰水水析，抽滤，得到固体2-硝基-4-甲氧基苯甲腈39 g，含量大于98%，收率90.9%。
（6）水解反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-甲氧基苯甲腈35 g，加入15%的氢氧化钠溶液150 g，控制反应温度为95～100 ℃。回流反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应结束后冷却，调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体37 g，含量98%，收率96%。
具体实施方式2
（1）硝化反应：向反应容器中加入对二氟苯1400 g、硫酸5800 mL，控制温度在5 ℃左右。分批加入硝酸钾1450 g。反应结束后，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,5-二氟硝基苯1620 g，含量99%，收率83%。
（2）氨解反应：向反应器中加入DMSO 6000 mL以及原料2,5-二氟硝基苯1200 g，搅拌，加热，控制温度在80～100 ℃，通氨，GC追踪，直到反应完全，稍冷，水析，抽滤，得到淡黄色固体2-硝基-4-氟苯胺1108 g，含量大于98%，收率94%。
（3）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-氟苯胺1100 g，再加入30%左右的硫酸12000 g搅拌，然后滴加由600 g亚硝酸钠和2000 mL的水配成的溶液，滴加过程控制温度在10～20 ℃，加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜240 g和氢溴酸 1800 g，搅拌，控制温度范围40～45 ℃的条件下加入上述重氮盐，加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-硝基-4-氟溴代苯1225 g，含量98%，收率79.5%。
（4）氰化反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-氟溴代苯1200 g，DMF6000 mL，反应温度控制在145～155 ℃。分批加入氰化亚铜780 g。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到棕色固体2-硝基-4-氟苯腈480 g，含量97%，收率62.8%。
（5）甲氧基化反应：向反应器中加入2-硝基-4-氟苯甲腈470 g和DMF 3000 mL，搅拌，控制反应温度在60～90 ℃。分批加入甲醇钠190 g，加完，继续保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完毕，冰水水析，抽滤，得到固体2-硝基-4-甲氧基苯甲腈478 g，含量大于98%，收率94.9%。
（6）水解反应：向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-甲氧基苯甲腈470 g，加入15%的氢氧化钠溶液2000 g，控制反应温度为95～100 ℃。回流反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应结束后冷却，调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体505 g，含量98%，收率97%。

Claims (8)

1.2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是以对二氟苯为原料，经硝化、氨解、重氮上溴、氰化、甲氧基化以及水解六步反应合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于硝化反应时，优选硝酸钾作为硝化试剂；硝化反应时，所用的硝化试剂与对二氟苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，较佳比值范围为1.0～1.05:1；硝化反应时，所用的溶剂为硫酸、醋酸等，其中以硫酸为佳，硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）比值范围为2～20:1，较佳比值范围4.0～6:1；硝化反应时，反应温度控制范围0～15 ℃，优选温度范围0～10 ℃，最佳温度范围3～8 ℃。
3.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于氨解反应时，选择DMF、DMSO、甲醇等作为氨解试剂以DMSO为最佳；所用的DMSO（体积）与2,5-二氟硝基苯质量（g）的比值范围为2.0～10:1较佳比值范围为4.0～6:1；氨解反应时，反应的温度范围为60～150 ℃，较佳温度范围为80～100 ℃。
4.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；重氮化上溴反应成盐时，所用硫酸、亚硝酸钠与2-氨基-5-氟硝基苯的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0；重氮化上溴反应成盐时，反应温度控制范围5～30 ℃优选温度范围10～20 ℃。
5.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应分解时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；重氮化上溴反应分解时，所用的溴化亚铜与2-氨基-5-氟硝基苯的质量比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1；重氮化上溴反应分解时，反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45℃；重氮化上溴反应分解时，优选氢溴酸为溴代试剂，氢溴酸与2-氨基-5-氟硝基苯的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。
6.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于氰化反应时，氰化取代试剂选择氰化亚铜或亚铁氰化钾，优选氰化亚铜作为氰化取代试剂；氰化反应时，所用的氰化亚铜与2-硝基-4-氟溴苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1较佳比值范围为1.4～1.5:1；氰化反应时，反应温度控制范围130～160 ℃，优选温度范围145～155 ℃，最佳温度范围150～155 ℃；氰化时所用的溶剂主要是DMF、DMSO、NMP和邻二氯苯等，其中以DMF为最佳；氰化反应时，所用的DMF体积（mL）与2-硝基-4-氟溴苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g），较佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。
7.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于甲氧基化反应时，甲氧基化试剂选择甲醇钠或甲醇钾以及甲醇等，优选甲醇钠作为甲氧基化试剂；甲氧基化反应时，所用的甲醇钠与2-硝基-4-氟苯甲腈的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.1～1.2:1；甲氧基化反应时，反应温度控制范围30～130 ℃，优选温度范围60～90 ℃；甲氧基化时所用的溶剂主要是DMF、DMSO、NMP以及甲醇等，其中以DMF为最佳，所用的DMF体积（mL）与2-硝基-4-氟苯甲腈的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g），最佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。
8.如权利要求1所述的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于水解反应时，水解试剂为碱性溶液，优选氢氧化钠溶液为水解试剂；水解反应时，所用的NaOH与2-硝基-4-甲氧基苯甲腈的物质的量的比值范围为1.2～2.5:1，较佳比值范围为1.4～1.5:1；水解反应时，采用的水解试剂为8-20%的氢氧化钠水溶液，较佳浓度范围12～15%；水解反应时，氢氧化钠与2-硝基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.0～4.0:1.0，较佳的比值范围为2.0～3.0:1.0；水解反应时，反应温度控制范围80～105 ℃，优选温度范围95～100 ℃。
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