JP4861835B2 - イミドエーテル化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、イミドエーテル化合物の製造方法に関し、より詳細には、混合器と流通反応器とを含む流通反応装置を使用することで、短時間に高収率のイミドエーテル化合物を製造する方法に関する。

イミドエーテル化合物は、医薬、農薬、工業用分野で広く使用されるオルソエステル化合物などの原料として有用な化合物である。脂肪族ニトリルあるいは芳香族ニトリル、アルコールおよび塩化水素を原料として反応させると、常温で固体のイミドエーテル塩酸塩を生成することができる。

イミドエーテル化合物の製造方法もいくつか知られ、例えば、アセトニトリル１モルに対してアルコールを０．３〜０．６モル及び塩化水素を１．０〜１．５モルの割合で反応させる第一工程を行い、次いで得られた反応液にアルコール０．４〜０．８モルを追加し、分散媒の共存下にアセトイミドエーテル化反応を継続して第二工程を行い、アセトイミドエーテル塩酸塩を生成させる方法が開示されている（特公昭６１−２８６６３号公報）。アセトイミドエーテル化の進行に伴って目的物が結晶として析出するが、スラリー状反応液が濃厚になると理論量の塩化水素ガスを導入することが困難となるため、予め０．３〜０．６モルのアルコールを使用して結晶の析出を抑制しつつ第一工程を行い、ついで得られた反応液に更にアルコールを追加して第二工程を行ってアセトイミドエーテル化反応を完成させている。なお、第二工程では流動性を確保するため、分散剤を添加している。

また、塩化水素を溶解させたアルコール溶液に、ニトリル化合物を加えてアルキルイミドエーテル塩酸塩を生成させる方法も開示されている（特開２０００−１９１６１８号公報）。脂肪族ニトリルのアルコール溶液に塩化水素ガスを吹き込む方法では、塩化水素の溶媒への溶解熱と反応熱が同時に発生するため発熱量が大きく反応温度の制御が困難という問題に鑑みてなされたものである。予め塩化水素をアルコールに溶解することで、反応時の塩化水素の溶解熱を抑制して反応温度を制御し、作業性を向上させる、というものである。

一方、化合物の製造工程において、各種の反応装置が使用されている。例えば、グリシノニトリルとアルカリ金属水酸化物とを水溶媒の存在下に反応させてグリシンのアルカリ金属塩を製造する方法であって、アンモニアの分圧が少なくとも０．２ＭＰａ以上になる様に加圧された攪拌槽流通型反応器で反応を行い、得られた反応液の反応を液封方式管型流通反応器で完結させる方法がある（特開２００３−１９２６５０号公報）。アンモニアの分圧を少なくとも０．２ＭＰａ以上に加圧して攪拌槽流通型反応器に導入することで、副生するアンモニアガスを気化させることなく液封状態で反応を完結させることができ、系中のアンモニア濃度を任意に設定して、反応液の着色を抑制することができる、というものである。

また、マイクロミキサーなどのマイクロ構造ユニットを有した装置によって、皮膚化粧用成分を含有した調合物等を誘導する手順工程により、皮膚化粧用成分を含有した調合物を製造する方法がある（特開２００３−３２１２３２５号公報）。エマルジョン調合品は、均質化の程度によって最終製品の品質等に影響を与えるが、従来は乳化した粒子が不均一であるため充分な効果を発揮しなかったことに鑑みて、マイクロミキサーなどを使用し、均質化するというものである。

また、芳香族化合物とアルキル化剤とをマイクロ反応器で反応させて、高い選択率でフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を製造する方法もある（特開２００４−９９４４３号公報）。混ざり合う二つの液体をマイクロミキサーで混合すると、比較的大きな流体の集合体が反応容器全体に粗く広がった後に、渦によって乱流拡散し、次第に細かくなって混合した後、マイクロ空間で迅速に反応が進行するため、高い選択性が得られるとしている。

なお、マイクロ反応器は、数〜数百μｍのマイクロ流路を有する微小反応器の総称であり、
（１） 加熱・冷却速度が速い、
（２） 流れが層流である、
（３） 単位体積あたりの表面積が大きい、
（４） 物質の拡散長が短いので反応が迅速に進行する、等の特徴を有している。

しかしながら、前記特公昭６１−２８６６３号公報に記載方法は、アセトニトリルに塩化水素ガスを吹き込む際に、塩化水素の溶解熱と反応熱が同時に発生するため反応温度の制御が困難となる。反応温度を制御するために塩化水素ガスを長時間かけて吹き込むと、生産効率が低下するため、工業的な実施には不適当である。

また、特開平２０００−１９１６１８号公報に記載の方法では、例えば、温度０℃のときのアルコール１モルに溶解する塩化水素の溶解度は０．４８モルであるため、反応に必要な量の塩化水素を溶解させようとすると大過剰の量のアルコールが必要となる。また、塩化水素を溶解させるには冷却が必要となり、工業的生産には不利である。

また、イミドエーテル塩酸塩は水に対して安定性が悪いため、反応系は無水にする必要があり、ガス状の塩化水素が使用される。このため反応容積が大きくなり、生産効率低下の一因となっていた。このように、従来の方法では、生産効率を向上させるためには過度の冷却が必要となったり、生産性が低いなどの問題があった。

本発明は、前記従来の問題点に鑑みなされたものであり、その目的はイミドエーテル化合物を安全に、効率的にかつ工業的に製造することができる方法を提供することにある。

本発明者は、イミドエーテル化合物の製造工程を詳細に検討した結果、混合器と流通反応器とからなる流通反応装置を使用すると、ハロゲン化水素が効率的にアルコールやアルコールとニトリル化合物の混合液に溶解するため反応容積を低減することができること、しかも反応が迅速に進行するため反応時間を短縮することができること、原料仕込み量を調整すると、仕込量モル比の化合物を連続的に生産できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明によれば、常温で固体のイミドエーテル化合物を連続的に製造することができる。しかも、混合器と流通反応器とからなる流通反応装置を使用するため反応が理論量に従って進行するため、副生成物の発生を抑制し、かつ短時間で反応物を得ることができる。

本発明の上記および他の目的、態様および他の利点は、下記好ましい態様の説明および添付図面から明らかになるであろう。

本発明の第一は、一般式（１）で示されるニトリル化合物と、一般式（２）で示されるアルコールと、一般式（３）で示されるハロゲン化水素とを混合器と流通反応器とからなる流通反応装置に連続的に導入して反応させることを特徴とする、一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物の製造方法である。

（１）原料化合物
前記一般式（１）において、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよく、構造中に炭素以外の原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜８の炭化水素基またはアリール基である。このような炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、等の直鎖、分岐のアルキル基又はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、等の環状アルキル基がある。また、アリール基としては、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ｏ−，ｍ−若しくはｐ−トリル基、２，３−若しくは２，４−キシリル基、メシチル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニリル基、ベンズヒドリル基、トリチル基及びピレニル基がある。該炭化水素やアリール基には置換基を有していてもよく、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリル基、カルボニル基、エステル基、アミド基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン基などがある。また、構造中に含んでいてもよい炭素以外の原子としては、ホウ素原子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子などがある。これらの置換基には、更に他の原子や置換基を有していてもよい。具体的には、置換基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリメチルシリル基、メトキシカルボニル基、アミド基、シアン化水素基、アセトニトリル基、プロピオニトリル基、ブチロニトリル基、イソブチロニトリル基、バレロニトリル基、イソバレロニトリル基、ピバロニトリル基、シクロヘキサンカルボニトリル基、シアノ酢酸メチル基、シアノ酢酸エチル基、シアノマロン酸メチル基、シアノマロン酸エチル基、ベンゾニトリル基等を含んでいてもよい。なお、反応によって生成するイミドエーテル化合物は水に対して不安定であるため、系はできる限り無水であることが好ましい。使用するニトリル化合物は工業製品を通常そのまま使用することができる。もし、水分を多く含む場合は、予め蒸留したり、五酸化リン、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、などで脱水しておくことが好ましい。

一般式（２）で示されるアルコールにおいて、Ｒ^２は前記Ｒ^１のなかでも炭素数１〜１２の炭化水素基のものを好ましく使用することができる。このようなアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ―プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｎ―ヘプタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−オクタノール、２−エチルヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコールなどがある。本発明では、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ―プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、シクロヘキサノールなどを好適に使用することができる。なお、ニトリル化合物と同様に、使用するアルコールは工業製品を通常そのまま使用することができる。もし、水分を多く含む場合は、予め蒸留したり、五酸化リン、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、などで脱水しておくことが好ましい。

一般式（３）で示されるハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素がある。ハロゲン化水素は通常、常温、常圧系では、ガス状で使用するが、背圧装置を取り付け加圧系で液体としてあるいは液体とガスの混合物として使用してもよい。

一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物は、前記原料化合物に対応する化合物である。医薬品などの中間体として利用度の高く、メチルホルムイミデート、エチルホルムイミデート、ｎ−プロピルホルムイミデート、ｉ−プロピルホルムイミデート、ｎ−ブチルホルムイミデート、ｉ−ブチルホルムイミデート、ｎ−ヘキシルホルムイミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイミデート、ｎ−プロピルアセトイミデート、ｉ−プロピルアセトイミデート、ｎ−ブチルアセトイミデート、ｉ−ブチルアセトイミデート、ｎ−ヘキシルアセトイミデート、メチルエチルイミデート、エチルエチルイミデート、ｎ−プロピルエチルイミデート、ｉ−プロピルエチルイミデート、ｎ−ブチルエチルイミデート、ｉ−ブチルエチルイミデート、ｎ−ヘキシルエチルイミデート、メチルｎ−プロピルイミデート、エチルｎ−プロピルイミデート、ｎ−プロピル−ｎ−プロピルイミデート、ｉ−プロピル−ｎ−プロピルイミデート、ｎ−ブチル−ｎ−プロピルイミデート、ｉ−ブチル−ｎ−プロピルイミデート、ｎ−ヘキシル−ｎ−プロピルイミデート、メチル−ｉ−プロピルイミデート、エチル−ｉ−プロピルイミデート、ｎ−プロピル−ｉ−プロピルイミデート、ｉ−プロピル−ｉ−プロピルイミデート、ｎ−ブチル−ｉ−プロピルイミデート、ｉ−ブチル−ｉ−プロピルイミデート、ｎ−ヘキシル−ｉ−プロピルイミデート、メチル−ｎ−ブチルイミデート、エチル−ｎ−ブチルイミデート、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルイミデート、ｉ−プロピル−ｎ−ブチルイミデート、ｎ−ブチル−ｎ−ブチルイミデート、ｉ−ブチル−ｎ−ブチルイミデート、ｎ−ヘキシル−ｎ−ブチルイミデート、メチル−ｓ−ブチルイミデート、エチル−ｓ−ブチルイミデート、ｎ−プロピル−ｓ−ブチルイミデート、ｉ−プロピル−ｓ−ブチルイミデート、ｎ−ブチル−ｓ−ブチルイミデート、ｉ−ブチル−ｓ−ブチルイミデート、ｎ−ヘキシル−ｓ−ブチルイミデート、メチルシクロヘキシルイミデート、エチルシクロヘキシルイミデート、ｎ−プロピルシクロヘキシルイミデート、ｉ−プロピルシクロヘキシルイミデート、ｎ−ブチルシクロヘキシルイミデート、ｉ−ブチルシクロヘキシルイミデート、ｎ−ヘキシルシクロヘキシルイミデート、メチル−メトキシカルボニルメチルイミデート、エチル−メトキシカルボニルメチルイミデート、ｎ−プロピル−メトキシカルボニルメチルイミデート、ｉ−プロピル−メトキシカルボニルメチルイミデート、ｎ−ブチル−メトキシカルボニルメチルイミデート、ｉ−ブチル−メトキシカルボニルメチルイミデート、ｎ−ヘキシル−メトキシカルボニルメチルイミデート、メチル−メトキシカルボニルエチルイミデート、エチル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｎ−プロピル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｉ−プロピル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｎ−ブチル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｉ−ブチル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｎ−ヘキシル−メトキシカルボニルエチルイミデート、メチル−メチルマロニルイミデート、エチル−メトキシカルボニルエチルイミデート、ｎ−プロピル−メチルマロニルイミデート、ｉ−プロピル−メチルマロニルイミデート、ｎ−ブチル−メチルマロニルイミデート、ｉ−ブチル−メチルマロニルイミデート、ｎ−ヘキシル−メチルマロニルイミデート、メチル−エチルマロニルイミデート、エチル−エチルマロニルイミデート、ｎ−プロピル−エチルマロニルイミデート、ｉ−プロピル−エチルマロニルイミデート、ｎ−ブチル−エチルマロニルイミデート、ｉ−ブチル−エチルマロニルイミデート、ｎ−ヘキシル−エチルマロニルイミデート、メチルフェニルイミデート、エチルフェニルイミデート、ｎ−プロピルフェニルイミデート、ｉ−プロピルフェニルイミデート、ｎ−ブチルフェニルイミデート、ｉ−ブチルフェニルイミデート、ｎ−ヘキシルフェニルイミデート、などの塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩を製造することができる。

（２）流通反応装置
本発明で使用する流通反応装置は、混合器と流通反応器とを含み、流体が連続的に流入して反応し系外に流出するタイプの反応装置であればその構造は問わない。

本発明において流通反応装置に使用できる流通反応器としては、導入口、反応部（以下、流通反応器反応部と称する場合がある。）、流出口を有するものを広く使用することができる。また、流通反応器反応部としては、上記混合器により混合された原料液であって、前記導入口から導入される混合液を連続的に流通し反応できる形状を有していればよく、例えば、円管状、角管状、楕円管状などであってもよい。さらに、前記反応部は、気体と液体または液体と液体など２種以上の流体を連続的に混合できる機能を有する混合部（以下、流通反応器混合部と称する場合がある。）を内包していてもよい。このような流通反応器としては、例えば静止型混合機能を内包するＹ字型反応器、Ｔ字型反応器、十字型反応器、パイプライン型反応器、また、駆動型混合機能を内包するスクリューフィーダー型反応器、さらに上記特開２００４−９９４４３号公報などに開示のマイクロ反応器などを好適に使用することができる。さらに好ましくは温度制御手段が設けられている流通反応装置を使用すると、反応装置内の温度制御が容易になりより安全に反応を行うことができる。このような流通反応装置として、スパイラル型、コアアンドシェル型、プレート熱交換型などの反応装置を使用することができる。本発明で使用する流通反応器反応部の等価直径は、反応系や使用する原料化合物の種類などによって適宜選択できるが、１０〜３００，０００μｍ、より好ましくは５０〜２００，０００μｍである。１０μｍを下回ると反応液の移動に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると偏流が起こるので好ましくない。反応器内の流量は、反応速度に関係するので、反応速度に応じて適宜設定すればよく、上記反応に使用される反応器内の流量は、好ましくは１０，０００秒以下であり、より好ましくは５，０００秒以下であり、特に好ましくは１，０００秒以下の滞留時間（反応時間）が達成されるように設定すればよい。また、上記反応器の材質は、原料物質に侵されないものが好ましく、例えば、金属（チタン、ニッケル、ハステロイＣなどの各種合金）、樹脂（フッ素樹脂）、ガラス、磁器（コージェライト、セラミックス）などが挙げられる。

一方、前記流通反応装置に使用できる混合器としては、導入口、混合部（以下、混合器混合部と称する場合がある。）、流出口を有するものを広く使用することができる。

このような混合器混合部としては、気体と液体または液体と液体など２種以上の流体を連続的に混合できる機能を有していればよい。例えば、静止型混合機能を有する混合器として、Ｙ字型混合器、Ｔ字型混合器、十字型混合器、パイプライン型混合器、また、駆動型混合機能を有する混合器として、スクリューフィーダー型混合器、さらに上記特開２００４−９９４４３号公報などに開示のマイクロミキサーなども上記混合器として好適に使用することができる。本発明では、混合器混合部の等価直径は、反応系や使用する原料化合物の種類などによって適宜選択できるが、１０〜３００，０００μｍ、より好ましくは５０〜２００，０００μｍである。１０μｍを下回ると混合液の移動に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると混合効率が低下するので好ましくない。

本来、イミドエーテル化合物の反応は、以下の式に示すようにニトリル化合物１モルに対して、アルコール１モル、ハロゲン化水素１モルとによって、１モルのイミドエーテル化合物が合成される。

しかしながら、従来の方法では目的物のＲ^１Ｃ（ＯＲ^２）＝ＮＨ・ＨＸに加えて、イミドエーテル化合物が系内に共在する水により加水分解されたエステル化合物（Ｒ^１ＣＯＯＲ^２）、イミドエーテル化合物の分解副生物であるアミド化合物（Ｒ^１ＣＯＮＨ_２）、ハロゲン化アルキル（Ｒ^２Ｘ）およびニトリル化合物の環化副生物であるトリアジン化合物、ヘキサヒドロトリアジン化合物などの副生成物を発生する。また、イミドエーテル化を安全に行うためには、ハロゲン化水素のアルコールへの溶解熱、さらにイミドエーテル化の反応熱を除去することが必要である。従来のバッチ式反応器では除熱効率が悪く、反応温度を制御するために、予めアルコールにハロゲン化水素を溶解する工程を行った後に、バッチ式に更にニトリル化合物を長時間かけて添加して反応させ（特開２０００−１９１６１８号公報）、あるいはニトリル化合物とアルコールを反応器に一括に仕込んだ後に、ハロゲン化水素を長時間かけて導入して反応させている（特公報６１−２８６６３号公報）。このように、長時間にわたり反応を行うために、生成したイミドエーテル化合物が分解したり、ニトリル化合物の環状化合物が副生する。しかしながら、適度な等価直径を有する混合器混合部と適度な等価直径を有する流通反応器反応部、更に好ましくは温度制御手段が設けられている流通反応装置を使用すると、上記の副生成物の発生を抑制することができる。これは適度な等価直径を有する混合器混合部や流通反応器反応部の内部では拡散距離が短いため、原料の混合が容易にでき、反応が速やかに進行するからである。このような流通反応装置を使用することで、原料を連続的に供給しても、流通反応装置の除熱効率が高く、安全に反応を行うことができる。気液混合型の混合器および流通反応器の出口に背圧装置を取り付け、加圧状態で反応を行う場合は、導入するハロゲン化水素のアルコールあるいはアルコールとニトリル化合物との混合液への溶解度が向上するため、反応をさらに速やかに進行することができるため、特に好ましい。

（３）反応形態Ａ
本発明では、前記流通反応装置に導入する割合を、前記ニトリル化合物１モルに対して、前記アルコールを０．５〜３．０モル、より好ましくは０．７〜２．０モル、特に好ましくは０．９〜１．５モルに調整してイミドエーテル化化合物を製造することができる。ニトリル化合物１モルに対して、アルコールが０．５モル未満の場合、ニトリルの転化率が低く不利である。一方、アルコールが３．０モルを越えると反応が遅くなり生産性が低下するので不利である。また、前記ニトリル化合物１モルに対して、前記ハロゲン化水素を０．５〜３．０モル、より好ましくは０．７〜２．０モル、特に好ましくは０．９〜１．５モルに調整してイミドエーテル化合物を製造することができる。ハロゲン化水素が０．５モル未満の場合、ニトリルの転化率が低く不利である。一方、ハロゲン化水素が３．０モルを超えると製造コストが高くなり経済的に不利である。上記したように、イミドエーテル化合物は、化合量論的には、ニトリル化合物１モルに対して、アルコール１モル、ハロゲン化水素１モルによって、１モルのイミドエーテル化合物が合成されるが、本発明では、流通反応装置を使用するため、上記のような割合で原料を連続的に導入しても、１．反応速度が速い、２．反応温度の制御ができる、３．反応液の流通反応器内の滞留時間を任意に調節できるなどの理由で副生成物の発生を抑制することができる。

本発明では、前記ニトリル化合物とアルコールとハロゲン化水素の導入順序は、例えば図１に示すように、流通反応装置の第二混合器（２１）に２種類の流体の導入口しか有しない場合には、１．予め前記アルコールとハロゲン化水素とを第一混合器（２０）に供給して混合し、得られた混合物とニトリル化合物とを第二混合器（２１）に連続的に供給して混合し、次いで流通反応器（２３）に連続して導入して、該流通反応器反応部で反応させる方法、図１とは異なるが、２．予め前記ニトリル化合物とアルコールとを第一混合器に供給して混合し、得られた混合物とハロゲン化水素とを第二混合器に連続的に供給して混合し、次いで流通反応器に連続的に導入し、流通反応器反応部で反応させる方法を採用すればよい。例えば流通反応装置の混合器に３種類の流体の導入口を有する場合には、前記ニトリル化合物とアルコールとハロゲン化水素を同時に混合器に供給して混合し、次いで連続的に流通反応器に導入して反応させる方法を採用すればよい。本発明では、ニトリル化合物の転化率が７５％を超えると、イミドエーテル化合物が固体となって沈殿し反応液はスラリーとなるため、前記流通反応器反応部におけるスラリーによる閉塞が問題となる。閉塞を防止する方法として、１．流通反応器反応部の等価直径を固体となって沈殿するイミドエーテル化合物の直径よりも大きくする。２．流通反応器反応部の流路幅を一定の大きさにするなどして閉塞しにくい形状にする。３．前記ニトリル化合物の転化率が７５％を超えるまでに、反応液を流通反応器反応部から排出させ、該反応液と反応に影響を与えない溶媒とを、後記する第二の流通反応器に連続的に導入する。４．前記ニトリル化合物の転化率が７５％を超えるまでに、反応液を前記流通反応器反応部から排出させ、該反応液と反応に影響を与えない溶媒とをバッチ式反応器を使用して反応させるなどの方法を採用すればよい。なお、上記した反応液と反応に影響を与えない溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ノルマルパラフィンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、デュレン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素などがある。

反応形態Ａにおいては、混合器混合部の等価直径は１０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。１０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると混合効率が低下するので好ましくない。

また、本発明で使用する流通反応器反応部の等価直径は５０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜３００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜２００，０００μｍである。５０μｍを下回るとイミドエーテル化合物のスラリーが該反応器の閉塞を招いたり、原料液を導入する際に高圧が必要であったり、イミドエーテル化合物のスラリーが該流通反応器の流路を閉塞する場合があり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると偏流が起こるので好ましくない。

また、該混合器や該流通反応器の出口に背圧装置を取り付け、加圧状態で反応を行う場合は、導入するハロゲン化水素のアルコールへの溶解度が向上するため、反応をさらに速やかに進行することができる。本発明では、アルコールとニトリル化合物とハロゲン化水素とによる流通反応器内での反応は、一般に反応液の温度が−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃となるように制御することが好ましい。−１０℃を下回る場合は反応速度が極端に遅くなり不利である。一方、１５０℃を越える場合は、副生成物の発生が抑制できなくなり不利となる。流通反応装置、少なくとも流通反応器反応部におけるアルコールとニトリル化合物とハロゲン化水素との反応圧力は０．０５〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａ、特に好ましくは０．２〜５ＭＰａとなるように背圧を調整すればよい。また、反応時間すなわち流通反応器内における滞留時間に制限はないが、一般には０．１〜１００００秒、好ましくは１〜５０００秒、特に好ましくは５〜１０００秒であるが、反応速度にあわせて適宜設定すればよい。

（４）反応形態Ｂ
本発明では、前記ニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、前記アルコール０．３〜０．７モル、前記ハロゲン化水素を０．８〜３．０モルの割合で混合器と流通反応器とからなる第一流通反応装置に連続的に導入し、次いで得られたイミドエーテル化合物を含む反応液と前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを、第二流通反応器に連続的に導入して反応させてもイミドエーテル化合物を製造することができる。このように反応に必要なアルコールを分割して添加することで、反応時に発生する反応熱の除熱を分割して行い、より安全な反応方法とすることができる。例えば、ニトリル化合物１モルに対して、アルコールを０．３〜０．７モル、好ましくは０．４〜０．６モル、ハロゲン化水素を０．８〜３．０モル、好ましくは０．９〜２．０モル、特には１．０〜１．５モルを第一流通反応装置で反応させ、次いで得られたイミドエーテル化合物を含む反応液に、前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モル、好ましくは１．０５〜２．０モル、特に好ましくは１．１〜１．５モルの割合となる前記アルコールとを、第二流通反応器に連続的に導入して反応を完結させる。ニトリル化合物１モルに対して、アルコールが１．０モル未満の場合、未反応のニトリルが残り不利である。一方、アルコールが３．０モルを越えると反応が遅くなり生産性が低下するので不利である。第一段目でもイミドエーテル化合物が製造されるが、上記範囲ではイミドエーテル化合物が反応液中に沈殿することはない。次いで第二段目において、反応液に含まれる未反応原料にアルコールを添加することで、ニトリル化合物の転化率を向上させ、効率的にイミドエーテル化合物を製造することができる。その際、アルコールの添加に従って、イミドエーテル化合物が固定となって沈殿し反応液がスラリー状となるため、第二流通反応器のスラリーの閉塞が問題となる。閉塞を防止する方法として、１．アルコールを添加する際に反応に影響を与えない溶媒を導入する、２．第二流通反応器反応部の等価直径を第一流通反応装置の流通反応器反応部より大きくするなどの方法を採用すればよい。なお、本発明で使用する第二流通反応器は、更に混合器を含む第二流通反応装置であってもよい。

本発明では、前記ニトリル化合物とアルコールとハロゲン化水素の導入順序は、何ら制限されるものでない。例えば図２に示すように、第一流通反応装置の第二混合器（２１）に２種類の流体の導入口しか有しない場合は、１．予め前記アルコールとハロゲン化水素とを第一流通反応装置の第一混合器（２０）に供給して混合し、得られた混合物とニトリル化合物とを第二混合器（２１）に供給して混合し、次いで第一流通反応器（２９）で連続的に導入して、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液と溶媒とを混合器（図示せず）に供給して混合し、得られた混合物とアルコールとを第二流通反応装置の混合器（３１）に供給して混合し、次いで第二流通反応器（３２）に連続的に導入し、第二流通反応器反応部で反応させる方法がある。図２とは異なるが、第一流通反応器および第二流通反応器が２種類の流体を混合する機能を内包する場合には、２．予め前記アルコールとハロゲン化水素とを第一流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合液とニトリル化合物とを第一流通反応器に連続的に導入し、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液と反応に影響を与えない溶媒とを第二流通反応装置の混合器に供給して混合し、次いで得られた混合物とアルコールとを第二流通反応器に連続的に導入して、第二流通反応器反応部で反応させる方法、３．予め前記アルコールとハロゲン化水素とを第一流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合液とニトリル化合物とを第一流通反応器に連続的に導入し、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液とアルコールとを第二流通反応装置の混合器に供給し混合し、次いで得られた混合液と反応に影響を与えない溶媒とを第二流通反応器に連続的に導入して第二流通反応器反応部で反応させる方法がある。更に、４、予め前記ニトリル化合物とアルコールとを第一流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合物とハロゲン化水素とを第一流通反応器に連続的に導入し、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液とアルコールとを第二流通反応器に連続的に導入して、第二流通反応器反応部で反応させる方法、５．予め前記ニトリル化合物とアルコールとを第一流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合物とハロゲン化水素とを第一流通反応器に連続的に導入し、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液と反応に影響を与えない溶媒とを第二流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合液とアルコールとを第二流通反応器に連続的に導入して、第二流通反応器反応部で反応させる方法、６．予め前記ニトリル化合物とアルコールとを第一流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合液とハロゲン化水素とを第一流通反応器に連続的に導入し、第一流通反応器反応部で反応させた後、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物を含む反応液とアルコールとを第二流通反応装置の混合器に供給して混合し、得られた混合液と反応に影響を与えない溶媒とを第二流通反応器に連続的に導入して、第二流通反応器反応部で反応させる方法がある。

なお、例えば第一混合器が３種類の流体の導入口を有する場合には、前記ニトリル化合物とアルコールとハロゲン化水素を同時に連続的に第一流通反応装置に導入して反応させ、第一流通反応装置から排出されたイミドエーテル化合物とアルコールと反応に影響を与えない溶媒を第二流通反応器に導入して反応させる方法などを採用してもよい。

本発明で使用する第一流通反応装置の混合器混合部の等価直径は１０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。１０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると混合効率が低下するので好ましくない。また、本発明で使用する第一流通反応装置の流通反応器反応部は１０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。１０μｍを下回ると反応液の移動に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると偏流が起こるので好ましくない。また、本発明で使用する第二流通反応器反応部の等価直径は、固体として沈殿するイミドエーテル化合物の直径よりも大きく設計すればよく、５０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。５０μｍを下回るとイミドエーテル化合物のスラリーが第二流通反応装置の閉塞を招いたり、原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると偏流が起こるので好ましくない。

また、第一流通反応装置の出口に背圧装置を取り付け、加圧状態で反応を行う場合は、導入するハロゲン化水素のアルコールへの溶解度が向上するため、反応をさらに速やかに進行することができる。一方、予め前記ニトリル化合物とハロゲン化水素とを混合器に供給する方法、あるいは、流通反応器混合部に直接導入する方法を採用する場合は、ニトリル化合物とハロゲン化水素との反応生成物が固体であるため、これらの混合器や流通反応器の閉塞を起こす恐れがある。

第一段目の反応は、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃となるように制御することが好ましいが、アルコールの導入量が少ないため反応熱が小さく、前記温度範囲に制御することは容易である。また、アルコール量が少ないため常温での固体のイミドエーテル化合物の生成量も少なく、第一段目ではスラリーが発生しないように調整することが容易である。反応温度が−１０℃を下回る場合は反応速度が極端に遅くなり不利である。一方、１５０℃を越える場合は、副生成物の発生が抑制できなくなり不利である。第一段目の反応圧力は０．０５〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａ、特に好ましくは０．２〜５ＭＰａとなるように背圧を調整すればよい。第二段目の反応は、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃となるように制御することが好ましいが、しかしながら、第二段目では新たにハロゲン化水素を反応器に導入しないために発熱量は少なく、前記の温度範囲を制御することは容易である。反応温度が−１０℃を下回る場合は反応速度が極端に遅くなり不利である。一方、１５０℃を越える場合は、副生成物の発生が抑制できなくなり不利となる。第二流通反応装置における反応圧力は制限はないが、常圧で行うのが望ましい。また、反応時間すなわち第一、第二流通反応装置内における滞留時間に制限はないが、一般には０．１〜１０，０００秒、好ましくは１〜５，０００秒、特に好ましくは５〜１，０００秒であるが、反応速度にあわせて適宜設定すればよい。

（５）反応形態Ｃ
本発明では、前記ニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、前記アルコール０．３〜０．７モル、前記ハロゲン化水素０．８〜３．０モルの割合で流通反応装置に連続的に導入して反応させイミドエーテル化合物を含む反応液を得た後、該反応液と前記ニトリル化合物１モルに対して、使用するアルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを反応させてもよい。例えば、図３に示すように、ニトリル化合物１モルに対して、アルコールを０．３〜０．７モル、好ましくは０．４〜０．６モル、ハロゲン化水素を０．８〜３．０モル、好ましくは０．９〜２．０モル、特には１．０〜１．５モルの割合で流通反応装置に連続的に導入して反応させイミドエーテル化合物を含む反応液を得た後、該反応液と前記アルコールを、前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モル、好ましくは１．０５〜２．０モル、特に好ましくは１．１〜１．５モルの割合となる前記アルコールとを従来のバッチ式反応器に導入して反応を完結させ、効率的にイミドエーテル化合物を製造することができる。ニトリル化合物１モルに対して、アルコールが１．０モル未満の場合、未反応のニトリル化合物が残り不利である。一方、アルコールが３．０モルを越える場合と反応が遅くなり生産性が低下するので不利である。この方法によると、第一段目の反応の際に、イミドエーテル化合物が生成されるが、上記の範囲ではイミドエーテル化合物が固体となって沈殿することはないので、混合器および流通反応器内での閉塞の問題はない。

本発明で使用する混合器混合部の等価直径は１０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。１０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、３００，０００μｍを越えると混合効率が低下するので好ましくない。一方、流通反応器の反応部の等価直径は１０〜３００，０００μｍ、好ましくは１００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍであ・BR>驕B１０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを越えると偏流が起こるので好ましくない。

流通反応器の反応温度は、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃となるように制御することが好ましい。反応温度が−１０℃を下回る場合は反応速度が極端に遅くなり不利である。一方、１５０℃を越える場合は、副生成物の発生が抑制できなくなり不利となる。流通反応器における反応圧力に０制限はないが、０．０５〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａ、特には０．２〜５ＭＰａとなるように背圧を調整することが好ましい。また、反応時間すなわち流通反応器内における滞留時間に制限はないが、一般には０．１〜１０，０００秒、好ましくは１〜５，０００秒、特に好ましくは５〜１，０００秒であるが、反応速度にあわせて適宜設定すればよい。

（６）反応形態Ｄ
本発明では、前記ニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、前記アルコール０．３〜０．７モル、前記ハロゲン化水素０．８〜３．０モルの割合で反応させイミドエーテル化合物を含む反応液を得た後、該反応液と前記ニトリル化合物１モルに対して、使用するアルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを混合器と流通反応器とからなる流通反応器に連続的に導入して反応させてもよい。例えば、図４に示すように従来公知の方法に従って、ニトリル化合物１モルに対して、アルコールを０．３〜０．７モル、好ましくは０．４〜０．６モルに低減し、ハロゲン化水素を０．８〜３．０モル、好ましくは０．９〜２．０モル、特には１．０〜１．５モルの割合で反応させて、イミドエーテル化合物を含む反応液を得た後、該反応液と前記アルコールを、前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モル、好ましくは１．０５〜２．０モル、特に好ましくは１．１〜１．５モルの割合となる前記アルコールとを、流通反応器６４に連続的に導入して反応を完結させ、効率的にイミドエーテル化合物を製造することができる。ニトリル化合物１モルに対して、アルコールが１．０モル未満の場合、未反応のニトリルが残り不利である。一方、アルコールが３モルを越える場合と反応が遅くなり生産性が低下するので不利である。その際、アルコールの添加に従って、イミドエーテル化合物が沈殿しスラリー状となるが、流通反応器へのスラリーの閉塞を防止するために反応形態Ｂに記載した防止方法を採用すればよい。この方法によれば、気液混合しなくてよく、液液混合型の流通反応器のみを使用してイミドエーテル化合物を製造することができるため有利である。

本発明で使用する混合器混合部の等価直径は５０〜３００，０００μｍ、好ましくは２００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。５０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要であったり、イミドエーテル化合物のスラリーが該流通反応器の流路を閉塞する場合があり不利であり、一方、３００，０００μｍを超えると混合効率が低下するため好ましくない。

本発明で使用する流通反応器反応部の等価直径は５０〜３００，０００μｍ、好ましくは２００〜２００，０００μｍ、特に好ましくは５００〜１００，０００μｍである。５０μｍを下回ると原料液を導入する際に高圧が必要となり不利であり、一方、３００，０００μｍを越えると偏流が起るので好ましくない。

流通反応器の反応温度は、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃となるように制御することが好ましいが、しかしながら、新たにハロゲン化水素を流通反応装置に導入しないために発熱量は少なく、前記の温度範囲を制御することは容易である。反応温度が−１０℃を下回る場合は反応速度が極端に遅くなり不利である。一方、１５０℃を越える場合は、副生成物の発生が抑制できなくなり不利となる。流通反応器における反応圧力は制限はないが、常圧で行うのが望ましい。また、反応時間すなわち流通反応器内における滞留時間に制限はないが、一般には０．１〜１０，０００秒、好ましくは１〜５，０００秒、特に好ましくは５〜１，０００秒であるが、反応速度にあわせて適宜設定すればよい。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明を制限するものではない。

（実施例１〜１１）
図１に記載する装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

第一混合器（Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製、３方ユニオン）２０の導入口に、塩化水素ガスを導入するテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）１７と、メタノールを供給する送液ポンプ（島津製作所製）１０と接続させたテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）１８、流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）２２を接続した。第二混合器（Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製、３方ユニオン）２１の導入口に、前記テフロン（登録商標）チューブ２２、アセトニトリルを供給する送液ポンプ（島津製作所製）１１と接続させたテフロン（登録商標）チューブ１９を接続し、流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）３３を接続し、このチューブを流通反応器２３の導入口と接続した。また、流通反応器２３（テフロン（登録商標）チューブ、設定した滞留時間により内径、外径を調整）の流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）２４を接続した。なお流通反応器２３はテフロン（登録商標）チューブ２４を介して背圧弁２６と接続させた。

原料および塩化水素混合液の導入管であるテフロン（登録商標）チューブ（１７、１８、１９）、混合器２０、２１、流通反応器２３を表１に示す温度に調温した水槽（図示せず）に浸した。また、流路２４と背圧弁２６との接続箇所は、保冷部２５によって１５℃に調温した。背圧弁２６からの排出ライン２７は、排気ガスライン６３を備え、水を入れた反応液捕集部２８としてフラスコへ接続した。

上記装置を用いて、送液ポンプ１０でモレキュラーシーブス３Ａ １／８（和光製）上で脱水したメタノールを１２．３７ｍｍｏｌ／分の流速、送液ポンプ１１でモレキュラーシーブス３Ａ １／８（和光製）上で脱水したアセトニトリルを２４．２９ｍｏｌ／分の流速で送液した。また、塩化水素ガスを減圧器１３にて０．４ＭＰａ（圧力計１６にて確認）に減圧した後に面積式流量計１４で流量を確認しながら精密ニードルバルブ１５にて流量を０．８〜１．０ｇ／分に調整した。反応液組成をモル比でアセトニトリル：メタノール：塩化水素＝１．０：０．５：１．１となるように送液ポンプ流量、および塩化水素ガス流量を調整して３００秒間供給し、かつ流通反応器２３の平均滞留時間を表１に示す時間となるようにアセトニトリル、メタノール、塩化水素の流量、および流通反応器反応部の内径、長さを調整して制御し、反応させ、メチルアセトイミデートを含む溶液を得た。

水を入れた反応液捕集部２８にてクエンチされた反応液を２５℃で１０分間攪拌し、完全に加水分解させた。その後、２０質量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３〜９に調整し、テトラヒドロフランを内部標準として用いてガスクロマトグラフにてアセトニトリルの転化率を分析した。メタノールを基準とした転化率を表１に示す。

（実施例１２〜２０）
反応液組成がモル比でアセトニトリル：メタノール：塩化水素＝１．０：１．１：１．１となるように送液ポンプ、および塩化水素ガス流量を調整して３００秒間供給し、実施例１と同様に操作してアセトニトリルの転化率を分析した。メタノールを基準とした転化率を表２に示す。

（実施例２１）
図３に記載する装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

図３の背圧弁２６からの排出ライン２７を攪拌機、温度計を備えた５００ｍＬのガラス製４ツ口フラスコ（反応液捕集部５２）に導入した。更に、上記フラスコにメタノールとキシレンの混合物を供給する送液ポンプ（島津製作所製）１２と接続させたテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）３０を接続した。

送液ポンプ１０を用いて脱水メタノールを１２．３７ｍｍｏｌ／分の流速、送液ポンプ１１を用いて脱水アセトニトリルを２４．２９ｍｍｏｌ／分の流速、精密ニードルバルブを用いて塩化水素ガスを２６．７１ｍｍｏｌ／分の流速に調整して、流通反応器２３の平均滞留時間が２００秒、反応温度３０℃で反応を行い、メチルアセトイミデート塩酸塩を含む溶液を得た。フラスコ（反応液捕集部５２）をウォーターバス（温度調節装置５１）を用いて３０℃に調温した。上記溶液を攪拌下、捕集すると同時に、送液ポンプ１２を用いて脱水メタノールとキシレンの混合溶液（メタノール１４．５８ｍｍｏｌ／分、キシレン２．４７ｇ／分）を供給した。１時間後、原料の供給を止め、反応混合液を同じ温度で３００分間反応させ、メチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリルの転化率を分析したところ、メタノールを基準としたアセトニトリルの転化率は１００％であった。メチルアセトイミデート塩酸塩の収率は、メチルアセトイミデート塩酸塩が不安定な化合物であるため、以下の方法でオルソ酢酸メチルに誘導した後、ガスクロマトグラフで決定した。

上記のメチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーに１８．９質量％のアンモニア／メタノールを加えて中和し、ｐＨを４．０に調整した後、攪拌下、４０℃で３時間反応した。反応終了後、副生した塩化アンモニウムを加圧ろ過器を用いてろ過した後、ろ液中に含まれるオルソ酢酸メチルの収率をオルトジクロロベンゼンを内部標準として用いて分析した。その結果、アセトイミデート塩酸塩の収率は９３％であった。

更に、ろ液中に含まれるメチルアセトイミデート塩酸塩の分解副生物であるアミド化合物としてのアセトアミド、ハロゲン化アルキルとしてのメチルクロリド、アセトニトリルの環化副生物であるトリアジン化合物としてのトリメチルトリアジンの生成量をガスクロマトグラフを用いて分析したところ、アセトニトリルを基準として、アセトアミドは１．４６％、メチルクロリドは１．４６％、トリメチルトリアジンは０．１８％であった。

（実施例２２）
図４に記載する装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

１０℃に調温されたウォーターバス（温度調節装置５１）に容量２００ｍＬのガラス製四つ口フラスコ（反応液捕集部５２）、およびタイゴンチューブ（内径１．０ｍｍ、外径３．０ｍｍ）５３を四つ口フラスコ内に差し込んだ。タイゴンチューブ５３はチューブポンプ５４を経由して、テフロン（登録商標）チューブ（内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチ）５８と接続管５５で接続している。流通反応装置の混合器５９（Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製、３方ユニオン）の導入口に、反応液を導入するテフロン（登録商標）チューブ５８とメタノールを供給する送液ポンプ（島津製作所製）５６と接続したテフロン（登録商標）チューブ（内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチ）５７とを接続し、流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチ）６２を接続した。次いで、該チューブを流通反応器６４の導入口に接続し、流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチ）を接続した。

流通反応装置の混合器５９とテフロン（登録商標）チューブ（５７、５８）および流通反応器６４および流出部６０は１０℃に調温した水槽に浸した。

流通反応器６４からの流出部６０は２０％水酸化ナトリウム水溶液（ＡＫ）を入れた反応液捕集部６１に連結しており、該反応液捕集部６１には排気ガスライン６３を備えている。

この装置を用いて、四つ口フラスコ５２に、別途合成したアセトイミドエーテル（ＡＩ_１、転化率３５％、組成アセトイミドエーテル塩酸塩１８．６モル％、アセトニトリル３４．６モル％、メタノール７．０モル％、塩化水素３９．８モル％）反応液１５０ｇを仕込んだ。また、モレキュラーシーブ３Ａで十分に乾燥させたメタノールをＨＰＬＣポンプ供給部（図示せず）に仕込んだ。

テフロン（登録商標）チューブ５８内の流速を、０．５５ｍＬ／ｓとなるようにポンプ５４の流速を調整し、同時にチューブ５７内の流速が０．１１ｍＬ／ｓとなるようにＨＰＬＣポンプ５６を設定した（反応流通器反応部内の流速は０．６６ｍＬ／ｓ・滞留時間７１ｓ）。

反応液捕集部６１で捕集した溶液をガスクロマトグラフにて分析することにより、アセトニトリルの転化率を求めた。その結果、アセトイミドエーテル反応液におけるアセトニトリルの転化率は４５％であった。

（比較例１）
温度計、還流冷却管、塩化水素ガス導入管、撹拌機を備えた容量２００ｍｌの四つ口フラスコ内を十分に窒素ガスで置換した後、該反応容器に、アセトニトリル３６．８ｇ（０．８９６モル）、メタノール１４．４ｇ（０．４４９モル）を仕込み１０℃に冷却した。該反応容器内の温度を８〜１２℃に保ちながら、塩化水素ガス導入管より０．６０ｇ／分の速度で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ。塩化水素ガスの吹込み量は１８．０ｇ（０．４９４モル）であった。ガスクロマトグラフにて分析した結果、アセトニトリルの転化率はメタノールを基準として１０．０％であった。

（比較例２）
温度計、還流冷却管、塩化水素ガス導入管、撹拌機を備えた容量３００ｍｌの四つ口フラスコ内を十分に窒素ガスで置換した後、該反応容器に、アセトニトリル３６．８ｇ（０．８９６モル）、メタノール２８．８ｇ（０．８９９モル）、キシレン９２．５ｇ（０．８７１モル）を仕込み１０℃に冷却した。該反応容器内の温度を８〜１２℃に保ちながら、塩化水素ガス導入管より０．６０ｇ／分の速度で塩化水素ガスを３０分間吹きこんだ。塩化水素ガスの吹込み量は１８．４ｇ（０．４９９モル）であった。ガスクロマトグラフにて分析した結果、アセトニトリルの転化率はメタノールを基準として５．０％であった。

（比較例３）
温度計、還流冷却管、塩化水素ガス導入管、滴下ロート、攪拌機を備えた容量５００ｍｌの４つ口フラスコ内を十分に窒素ガスで置換した後、該反応容器に、アセトニトリル３６．８ｇ（０．８９６モル）、メタノール１４．４ｇ（０．４４９モル）を仕込み、攪拌下、１０℃に冷却した。該反応容器内の温度を８〜１２℃に保ちながら、塩化水素ガス導入管より塩化水素３６．０ｇ（０．９８６モル）を１０時間で吹き込んだ後、反応溶液を同温度で１２時間反応させた。該反応容器を２０℃に調温した。該反応溶液の温度を１８〜２２℃に保ちながら、滴下ロートよりキシレン９２．５ｇを投入し、次いでメタノール１７．２ｇ（０．５３７モル）を１０時間で滴下した後、反応溶液を同温度で１２時間反応させ、メチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。実施例１と同様に操作して分析したところ、アセトニトリルの転化率は１００％であった。メチルアセトイミデート塩酸塩の収率は、メチルアセトイミデート塩酸塩が不安定な化合物であるため、以下の方法でオルソ酢酸メチルに誘導した後、ガスクロマトグラフで決定した。

上記のメチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを１８．９質量％のアンモニア／メタノール溶液で中和し、ｐＨを４．０に調整した後、攪拌下、４０℃で４時間反応した。反応終了後、副生した塩化アンモニウムを加圧ろ過した。ろ液中に含まれるオルソ酢酸メチルの収率をオルトジクロロベンゼンを内部標準として用いて分析した。その結果、メチルアセトイミデート塩酸塩の収率は８９．８％であった。更に、ろ液中に含まれるメチルアセトイミデート塩酸塩の分解副生物であるアミド化合物としてのアセトアミド、ハロゲン化アルキルとしてのメチルクロリド、アセトニトリルの環化副生物であるトリアジン化合物としてのトリメチルトリアジンの生成量をガスクロマトグラフを用いて分析したところ、アセトニトリル基準として、アセトアミドは３．７４％、メチルクロリドは３．７４％、トリメチルトリアジンは１．８４％であった。

（実施例２３）
図２に記載する装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

第一流通反応器２９（テフロン（登録商標）チューブ、内径１．５９ｍｍ、外径１／８インチ）の流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）３４を接続し、このチューブを混合器混合部３１（Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製、３方ユニオン）の導入口に接続した。混合器混合部３１の流出口にテフロン（登録商標）チューブ（内径０．５ｍｍ、外径１／１６インチ）３５を接続し、このチューブを第二流通反応器３２（テフロン（登録商標）チューブ、内径２．４０ｍｍ、外径１／８インチ）の導入口に接続した。

送液ポンプ１１を用いて脱水メタノールと脱水アセトニトリルの混合液（メタノール１２．１５ｍｍｏｌ／分、アセトニトリル２４．２９ｍｍｏｌ／分）、精密ニードルバルブを用いて塩化水素ガスを２６．７２ｍｍｏｌ／分の流速に調整して、第一流通反応装置２９では平均滞留時間２００秒、反応温度３０℃で反応を行い、メチルアセトイミデート塩酸塩を含む溶液を得た。

送液ポンプ１２を用いて脱水メタノールを６．０７ｍｍｏｌ／分の流速に調整し、第一流通反応装置２９から吐出される反応液に混合器混合部３１を介して混合し、第二流通反応装置３２にて反応させた。第二流通反応器では平均滞留時間４００秒、反応温度３０℃で反応を行った。実施例１と同様に操作して第二流通反応装置３２吐出液のアセトニトリル転化率を分析したところメタノールを基準としたアセトニトリルの転化率は７０％であった。

１３２ｇのキシレンを仕込んだフラスコ（図示せず）をウォーターバス（図示せず）を用いて３０℃に調温した。上記第二流通反応吐出液を攪拌下、捕集すると同時に、送液ポンプ（図示せず）を用いて脱水メタノールとキシレンの混合液（メタノール８．６７ｍｍｏｌ／分、キシレン０．２８ｇ／分）を供給した。６０分後原料の供給を止め、反応混合液を同温度で３００分反応させ、メチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリル転化率を分析したところスラリー中にアセトニトリルは検出できなかった。

得られた反応液を実施例２１と同じ方法でオルソ酢酸メチルに誘導したところ収率は９４％であった。

（実施例２４）
図３と同等の装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

混合器および流通反応装置の接続にはテフロン（登録商標）チューブ（内径４．３５ｍｍ、外径１／４インチ）を使用し、流通反応器２３はスパイラル反応装置（株式会社クロセ製 伝熱部内容量０．６１Ｌ、伝熱面積０．３ｍ^２）を使用し、反応液捕集部５２には反応釜（グラスライニング 容量２００Ｌ）を使用した。

送液ポンプ１０を用いて脱水メタノールを７８４ｍｍｏｌ／分、送液ポンプ１１を用いて脱水アセトニトリルを１５６７ｍｍｏｌ／分、精密ニードルバルブを用いて塩化水素ガスを１７２４ｍｍｏｌ／分の流速に調整して、平均滞留時間２００秒、反応液導入温度７５〜８０℃、反応液吐出温度３０℃で反応を行い、メチルアセトイミデート塩酸塩を含む溶液を得た。反応捕集部５２である反応釜に仕込んだキシレン（３８．８ｋｇ）をジャケットに冷媒を流通することにより２０℃に調温した。上記溶液を攪拌下、捕集すると同時に、送液ポンプ１２を用いて脱水メタノールとキシレンの混合液（メタノール９４０ｍｍｏｌ／分、キシレン３０．１ｇ／分）を供給した。２０℃に調温した反応捕集部５２である反応釜に５時間原料の供給を行い、反応混合液を同温度で３００分反応させてメチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリル転化率を分析したところスラリー中にアセトニトリルは検出できなかった。

得られた反応液を実施例２１と同じ方法でオルソ酢酸メチルに誘導したところその収率は９０％であった。

（実施例２５）
実施例２４と同様の操作で、反応釜の温度を３０℃に調温してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

反応混合液を同温度で３００分反応させてメチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリル転化率を分析したところスラリー中にアセトニトリルは検出できなかった。

得られた反応液を実施例２１と同じ方法でオルソ酢酸メチルに誘導したところその収率は８９％であった。

（実施例２６）
図２と同等の装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

混合器および流通反応装置の接続にはテフロン（登録商標）チューブ（内径４．３５ｍｍ、外径１／４インチ）を使用、第一流通反応器２９はコアアンドシェル反応器（伝熱部内容量０．３０Ｌ、伝熱面積０．１５ｍ^２）、第二流通反応器３２はスパイラル反応器（株式会社クロセ製 伝熱部内容量０．６１Ｌ、伝熱面積０．３ｍ^２）、反応液捕集部２８には反応釜（グラスライニング 容量２００Ｌ）を使用した。

送液ポンプ１０を用いて脱水メタノールを３９２ｍｍｏｌ／分、送液ポンプ１１を用いて脱水アセトニトリルを７８４ｍｍｏｌ／分、精密ニードルバルブを用いて塩化水素ガスを８６２ｍｍｏｌ／分の流速に調整して、第一流通反応器での平均滞留時間が２００秒、反応液導入温度７５〜８０℃、反応液吐出温度３０℃で反応を行い、メチルアセトイミデート塩酸塩を含む溶液を得た。

送液ポンプ１２を用いて脱水メタノールを１９６ｍｍｏｌ／分の流速に調整し、第一流通反応装置２９から吐出される反応液に混合器混合部３１を介して混合し、第二流通反応装置３２にて反応させた。第二流通反応器での平均滞留時間は４００秒、反応温度３０℃で反応を行った。実施例１と同様に操作して第二流通反応装置３２吐出液のアセトニトリル転化率を分析したところメタノールを基準としたアセトニトリルの転化率は６０％であった。

４２．５ｋｇのキシレンを仕込んだ反応釜のジャケットに冷媒を流通させて２０℃に調温した。上記第二流通反応吐出液を攪拌下、捕集すると同時に、送液ポンプ（図示せず）を用いて脱水メタノールとキシレンの混合液（メタノール２７４ｍｍｏｌ／分、キシレン８．８ｇ／分）を供給した。１０時間後原料の供給を止め、反応混合液を同温度で３００分反応させ、メチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリル転化率を分析したところスラリー中にアセトニトリルは検出できなかった。

得られた反応液を実施例２１と同じ方法でオルソ酢酸メチルに誘導したところ収率は８９％であった。

（実施例２７）
図３と同等の装置を使用してメチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

混合器および流通反応装置の接続にはテフロン（登録商標）チューブ（内径４．３５ｍｍ、外径１／４インチ）を使用、流通反応器２３はスパイラル反応装置（株式会社クロセ製 伝熱部内容量０．６１Ｌ、伝熱面積０．３ｍ^２）、反応液捕集部５２には反応釜（グラスライニング 容量２００Ｌ）を使用した。

送液ポンプ１０を用いて脱水メタノールを３９２ｍｍｏｌ／分、送液ポンプ１１を用いて脱水アセトニトリルを７８４ｍｍｍｏｌ／分、精密ニードルバルブを用いて塩化水素ガスを８６２ｍｍｏｌ／分の流速に調整して、流通反応器での平均滞留時間が２００秒、反応液導入温度７５〜８０℃、反応液吐出温度３０℃で反応を行い、メチルアセトイミデート塩酸塩を含む溶液を得た。反応液捕集部５２である反応釜に仕込んだキシレン（３８．８ｋｇ）をジャケットに冷媒を流通することにより２０℃に調温した。上記溶液を攪拌下、捕集すると同時に、送液ポンプ１２を用いて脱水メタノールとキシレンの混合液（メタノール９４０ｍｍｏｌ／分、キシレン３０．１ｇ／分）を供給した。２０℃に調温した反応液捕集部５２である反応釜に５時間原料の供給を行い、反応混合液を同温度で３００分反応させてメチルアセトイミデート塩酸塩の結晶を含むスラリーを得た。ガスクロマトグラフにてアセトニトリル転化率を分析したところスラリー中にアセトニトリルは検出できなかった。得られた反応液を実施例２１と同じ方法でオルソ酢酸メチルに誘導したところその収率は９０％であった。

（実施例２８）
実施例１〜１１と同様の方法で、エチルアセトイミデート塩酸塩を製造した。

反応液組成がモル比でアセトニトリル：エタノール：塩化水素＝１．０：０．５：１．１となるように送液ポンプ、および塩化水素ガス流量を調整して３０℃、反応流通器反応部での平均滞留時間が２００秒となるように反応させ、エチルアセトイミデートを含む溶液を得た。実施例１〜１１と同様の方法で分析したところ、エタノールを基準としたアセトニトリルの転化率は９３．２％であった。

本発明は、イミドエーテル化合物を短時間で簡便に製造することができ、有用である。

本出願は、２００５年１月１８日に出願された日本国特許出願第２００５−０１０９４７号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

実施例１〜２０の製造方法で使用した装置を示す図である。

本発明の実施態様を示す図である。

実施例２１の製造方法で使用した装置を示す図である。

実施例２２の製造方法で使用した装置を示す図である。

Claims (11)

1. 一般式（１）で示されるニトリル化合物と、一般式（２）で示されるアルコールと、一般式（３）で示されるハロゲン化水素とを混合器と流通反応器とからなる流通反応装置に連続的に導入して反応させることを特徴とする、一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物の製造方法。
   

   

   

   

   
2. 前記流通反応器に導入する割合が、前記ニトリル化合物１モルに対して、前記アルコール０．５〜３．０モル、前記ハロゲン化水素０．５〜３．０モルであることを特徴とする、請求項１に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
3. 前記ニトリル化合物と前記アルコールを前記混合器で混合した後、該混合液と前記ハロゲン化水素を前記流通反応器に連続的に導入して反応させることを特徴とする請求項１または２に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
4. 前記アルコールと前記ハロゲン化水素を前記混合器で混合した後、該混合液と前記ニトリル化合物を前記流通反応器に連続的に導入して反応させることを特徴とする請求項１または２に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
5. 前記流通反応装置は、前記混合器が等価直径１０〜３００，０００μｍの混合部を有し、前記流通反応器が等価直径５０〜３００，０００μｍの反応部を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
6. 一般式（１）で示されるニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、一般式（２）で示されるアルコール０．３〜０．７モル、一般式（３）で示されるハロゲン化水素を０．８〜３．０モルの割合で混合器と流通反応器とからなる第一流通反応装置に連続的に導入し、次いで得られたイミドエーテル化合物を含む反応液と前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを、第二流通反応器に連続的に導入して反応させることを特徴とする、一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物の製造方法。
   

   

   

   

   
7. 前記第一流通反応装置は、前記混合器が等価直径１０〜３００，０００μｍの混合部を有し、前記第一流通反応器が等価直径１０〜３００，０００μｍの反応部を有し、前記第二流通反応器は、等価直径５０〜３００，０００μｍの反応部を有することを特徴とする請求項６に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
8. 一般式（１）で示されるニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、一般式（２）で示されるアルコール０．３〜０．７モル、一般式（３）で示されるハロゲン化水素を０．８〜３．０モルの割合で混合器と流通反応器とからなる流通反応装置に連続的に導入し、次いで得られたイミドエーテル化合物を含む反応液と前記ニトリル化合物１モルに対して、使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを反応させることを特徴とする、一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物の製造方法。
   

   

   

   

   
9. 前記流通反応装置は、前記混合器が等価直径１０〜３００，０００μｍの混合部を有し、前記流通反応器は等価直径１０〜３００，０００μｍの反応部を有することを特徴とする請求項８に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。
10. 一般式（１）で示されるニトリル化合物と、ニトリル化合物１モルに対して、一般式（２）で示されるアルコール０．３〜０．７モル、一般式（３）で示されるハロゲン化水素０．８〜３．０モルを反応させてイミドエーテル化合物を含む反応液を得た後、該反応液と、前記ニトリル化合物１モルに対して使用する前記アルコールの総量が１．０〜３．０モルの割合となる前記アルコールとを混合器と流通反応器とからなる流通反応装置に連続的に導入して反応させることを特徴とする、一般式（４）で示されるイミドエーテル化合物の製造方法。
    

    

    

    

    
11. 前記流通反応装置は、前記混合器が等価直径５０〜３００，０００μｍの混合部を有し、前記流通反応器が等価直径５０〜３００，０００μｍの反応部を有することを特徴とする請求項１０に記載のイミドエーテル化合物の製造方法。

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