JP2004099443A - 物質の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】フリーデル・クラフツ型モノアルキル化生成物を、高い収率で選択的に製造する。
【解決手段】第１供給源１０１から芳香族化合物溶液を供給し、第２供給源１０２からアルキル化剤であるＮ−アシルイミニウムイオン溶液を供給し、マイクロミキサ１０３の第１および第２流路１１３，１１４から層状に流過して、混合空間１１５で反応させる。芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有する。
【選択図】 図１
【解決手段】第１供給源１０１から芳香族化合物溶液を供給し、第２供給源１０２からアルキル化剤であるＮ−アシルイミニウムイオン溶液を供給し、マイクロミキサ１０３の第１および第２流路１１３，１１４から層状に流過して、混合空間１１５で反応させる。芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有する。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、物質の製造方法に関し、特にフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を選択的に高い収率で製造するために好適に実施することができる物質の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学反応では、たとえば式１に示されるように、基質Ａに反応剤Ｂが反応する場合、生成物Ａ−Ｂと反応剤Ｂとが、さらに反応して物質Ａ−Ｂ−Ｂ、さらに物質Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｂへと変換してしまう反応が、しばしば見られる。
【化１】
【０００３】
式１の反応が起こる例としては、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ・Ｃｒａｆｔｓ）型アルキル化反応が挙げられる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応は、式２に示されるように、脱離基を持つアルカンにルイス酸などを作用させて発生させる炭素カチオンと芳香族化合物とが親電子置換反応することにより、芳香族化合物上にアルキル基を導入する反応である。この反応では、アルキル基が１つ導入されると、アルキル基が電子供与基であるために芳香族環を活性化し、さらに置換反応が進行し、ポリアルキル化が起こってしまう。
【化２】
【０００４】
このポリアルキル化を抑えるための３つの方法が、従来から知られている。第１の先行技術は、立体的効果を利用する方法であり、式３に示されるように、反応点であるパラ位を置換基で抑えたもので、ｔ−Ｂｕ基のようなかさ高いアルキル基を親電子剤として用いることによって、生成物のオルト位のアルキル化を抑える方法である。
【化３】
【０００５】
第２の先行技術は、芳香族化合物を式４に示されるように、大過剰用いることによって、モノアルキル化体が生成した段階で、炭素カチオンがほとんど反応を終結し、ポリアルキル化を抑える方法である（たとえば、非特許文献１参照。）。
【化４】
【０００６】
第３の先行技術は、式５に示されるように、分子内反応を利用する方法である。
【化５】
【０００７】
これらの第１〜第３の各先行技術のいずれにも、化合物に制限がある、あるいは化合物のロスが大きいなどの問題点があり、この問題点を解決することは今なお有機合成上の大きな課題である。
【０００８】
【非特許文献１】
ラインハルト・ブルックナー（Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｂｒｕｃｋｎｅｒ）著，「アドバンスト オーガニック ケミストリ：リアクション メカニズム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ： Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）」，（米国），ハーコート／アカデミック・プレス（Ｈａｒｃｏｕｒｔ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），２００１年７月
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、希望する反応生成物を選択的に高収率で製造することができ、しかも各種の化合物に関連して実施することができ、また原料となる物質のロスを小さくすることができるようにした物質の製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１物質を溶解させた第１溶液と、第２物質を溶解させた第２溶液とを、
微細な各流路をそれぞれ経て、混合空間に、
第１および第２物質の化学反応によって第３物質が選択的に収率よく生成する流量で、
第１および第２物質が等当量となるように、
それぞれ供給することを特徴とする物質の製造方法である。
【００１１】
また本発明は、第１および第２溶液は、幅１〜５００μｍを有する各流路から、層状に形成されて混合空間に供給されることを特徴とする。
【００１２】
また本発明は、前記流量は、５〜２０ｍＬ／分に選ばれることを特徴とする。また本発明は、第１溶液の複数の流路と、第２溶液の複数の流路とは、幅方向に交互に設けられることを特徴とする。
【００１３】
本発明に従えば、第１溶液と第２溶液とを、マイクロリアクタを用いて、微細な各流路から混合空間に、適切な流量で、しかも第１および第２物質を、同一時刻の単位流量あたり等当量となるような流量比で、いわば１：１の混合となるように、連続的に供給しつつ、第３物質を高い収率で選択的に製造することができる。本発明は、広範囲の種類の第１および第２物質に関連して実施することができ、これらの第１および第２物質の損失を少なくすることができる。
【００１４】
本件発明者によれば、マイクロミキサを用いることによって、際だった反応制御が可能となることが発見された。フリーデル・クラフツ型モノアルキル化のように、これまでは本質的に困難であるとされていた反応を、マイクロミキサを用いることによって、高い選択性で行うことを実現することができる。従来の化学では解決することが非常に困難であると考えられていたポリアルキル化の問題を、マイクロミキサを使ったアルキル化剤と芳香族化合物の迅速、効率的かつ正確な１：１混合によって解決することができる。このような反応例が本件発明者によって見出されることで、化学合成に新展開が生まれる。
【００１５】
マイクロミキサでは、混合空間に、たとえば幅（Ｄ１，Ｄ２）１〜５００μｍを有する微細な各流路に第１および第２溶液が、第３物質が選択的に収率よく生成する流量、たとえば５〜２０ｍＬ／分で連続的に、たとえば互い違いに層をなして供給される。Ｌは、リットルを表わす。これらの第１および第２溶液が供給される複数の各流路が、混合空間に、幅方向、すなわち前記層の厚み方向に、交互に配置される。これによって混合空間で第１および第２溶液に溶解された第１および第２物質が、短時間に反応し、収率の選択性が高められる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応を行う際には、マイクロミキサの混合空間内で、全ての反応が終結することが必須条件である。
【００１６】
本発明に従えば、マイクロミキサと称することができる上述の構成を有する構成要素を用いる代りに、そのほかの構成によって本発明が実施されてもよい。
【００１７】
また本発明は、第１物質は、芳香族化合物であり、
第２物質は、アルキル化剤であり、
芳香族化合物とアルキル化剤との化学反応によって、第３物質であるフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を製造することを特徴とする。
【００１８】
また本発明は、芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有することを特徴とする。
【００１９】
また本発明は、アルキル化剤溶液として、イミニウムイオンを用いることを特徴とする。
【００２０】
また本発明は、芳香族化合物は、イミニウムイオンに対するトリメトキシベンゼンと同程度あるいはそれ以上の反応性を有することを特徴とする物質の製造方法である。
【００２１】
本発明に従えば、たとえばマイクロミキサを用いることによって、たとえばトリメトキシベンゼンなどの芳香族化合物のモノアミノメチル化を、高い選択性で実現することができる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応を行う際に、マイクロミキサの混合空間内で、芳香族化合物とアルキル化剤との等当量のいわば１：１の反応を行うためには、芳香族化合物に対して非常に高い反応活性をもつアルキル化剤が必要である。一般に、アルキル化剤はハロゲン化アルキルやアルコールなどの前駆体をルイス酸により活性化することで発生させる場合が多いが、この場合、アルキル化剤の発生過程は平衡反応であり、かつ、平衡は前駆体に偏っている場合が多いため、この従来からの方法では高い反応性をもつアルキル化剤を得ることは容易ではない。ここで、２つの分子、たとえば芳香族化合物とアルキル化剤とが反応する場合の反応速度が反応性の指標となる。
【００２２】
そこで本発明では、トリメトキシベンゼンとの反応性に優れたイミニウムイオンを、アルキル化剤として用い、このイミニウムイオンは、Ｎ−アシルイミニウムイオンであってもよい。このようなイミニウムイオンは、たとえば後述の本件発明者によるカチオンプール法によって発生することができる。
【００２３】
本発明の芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有してもよい。
本発明の芳香族化合物は、イミニウムイオンに対する反応性がトリメトキシベンゼンと同程度またはそれをそれ以上の反応性を有することが望ましい。
【００２４】
イミニウムイオンに対する反応性がトリメトキシベンゼンと同程度の芳香族化合物としては、チオール、フラン、Ｎ−メチルピロールおよびセレノフェンがあげられる。その他、１．アニソールおよびその誘導体、具体的にはメチルアニソール（３−メチルアニソール）、ジメトキシベンゼン（１，３−ジメトキシベンゼン）など２．ナフタレンおよびその誘導体、アントラセンおよびその誘導体３．アニリン誘導体、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどがあげられる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
図１は、本発明の実施の一形態の全体の構成を簡略化して示す斜視図である。フリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質の製造のために、第１物質である芳香族化合物を溶解させた第１溶液を、供給源１０１から連続的に供給する。第２物質であるアルキル化剤を溶解させた第２溶液を、第２供給源１０２から連続的に供給する。マイクロミキサ１０３では、第１および第２溶液が混合されてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応が起こる。なお、後述の実施例ではマイクロミキサ１０３として、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）を使用した。
【００２６】
図２は、マイクロミキサ１０３の断面図である。シリンジポンプをそれぞれ含む供給源１０１，１０２からの各溶液は、接続部材１０４，１０５から、流路部材１０６に供給される。流路部材１０６は、保持部材１０７に収納され、保持部材１０７には、混合部材１０８が取付けられる。混合部材１０８には、入口接続部材１０４，１０５が設けられ、もう１つの出口接続部材１０９からは、フリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応による生成物質が排出される。なお、図１および図２は、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）の説明図を使用している。
【００２７】
図３は保持部材１０７に装着された流路部材１０６の平面図であり、図４は流路部材１０６の一部を拡大して示す平面図である。なお、図３および図４は、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）の製品写真を使用している。各供給源１０１，１０２からの溶液は、入口接続部材１０４，１０５を経て、保持部材１０７に形成された各入口空間１１１，１１２から、微細な第１および第２流路１１３，１１４に流れ込む。これらの第１および第２流路１１３，１１４からの第１および第２溶液は、層状となって図３および図４の紙面の上方に流れ、混合部材１０８に形成された前記幅方向に細長い水平断面が矩形状である混合空間１１５（図２参照）に供給される。第１および第２流路１１３，１１４は、各入口空間１１１，１１２間にわたってジグザグ状に形成される。複数（たとえば１５）の第１流路１１３と、複数（たとえば１５）の第２流路１１４とは、幅方向（図３および図４の左右方向、図２の紙面に垂直方向）に、交互に、設けられる。第１および第２流路１１３，１１４の幅Ｄ１，Ｄ２は、１〜５００μｍであり、好ましくは１０〜６０μｍであり、さらに好ましくは２５〜４０μｍである。入口空間１１１，１１２には、第１および第２溶液が、たとえば５〜２０ｍＬ／分で連続的に供給される。隔壁１１６の厚みＤ３は、たとえば１０〜３０μｍであり、たとえば１０μｍである。
【００２８】
マイクロ化学デバイスの１つであるマイクロミキサ１０３は、超微細加工技術等によってつくられた前述のように幅数μｍから数百μｍを中心とするマイクロ空間を利用して化学反応が行われることを基本とする装置である。マイクロミキサは、マイクロ空間の特性を生かして２液または気液の混合を高速かつ高効率に行うためのマイクロ化学デバイスである。微小空間における単位容積あたりの大きな界面面積を利用して２液の混合を高速かつ高効率に行うためには、流路断面の代表長さが１μｍから１０００μｍであることが好ましく、１０μｍから１００μｍがさらに好ましい。マイクロ空間の特性を生かすためには、流路断面の全ての長さがこの範囲に入る必要はなく、ある長さだけがこの範囲であればよい。また、混合形式も直交流型、並流型、向流型、螺旋流型など各種のものが可能である。
【００２９】
２液の混合がこのミキサ１０３のスリット状の混合空間１１５内で完全に混合されているとして、２つの溶液の導入流速（５ｍＬ／分）とこのスリットの大きさ（長さ４ｍｍ、幅０．０６ｍｍ、高さ約５ｍｍ）から計算すると、本反応は１０ミリ秒程度で終結していることになる。マイクロミキサによって適応可能な反応は、マイクロミキサの性能に依存し、反応の種類としては、数秒〜数十秒程度以内で終結するもの、特にミリ秒以下のオーダで終結するような高速の反応が望ましい。
【００３０】
本件発明者によれば、このマイクロミキシングにおける著しい選択性の発現は以下のように説明することができる。混ざり合う２つの液体を容器内に供給して、混合した場合、比較的大きな流体の集合体が反応容器全体に粗く広がった後、渦によって変形作用が引き起こされ混合がおきる。これらの渦が乱流拡散していくにつれて次第に細かくなり、混合していく。もし、混合時間が反応時間よりも充分長ければ、局所的な濃度の粗密が反応に大きな影響を与えるはずで、このことは反応容器を用いたフリーデル・クラフツ型アルキル化の際に問題となる。つまり、容器内のある場所では後述の式１７に示されるＮ−アシルイミニウムイオン４の濃度が、芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼンよりも高くなり、このような領域では後述の式１７に示されるモノアルキル化体（１０）が、近傍にいるもう一分子のＮ−アシルイミニウムイオン４と反応し、ジアルキル化生成物１１を与える。
【００３１】
これに対して、本発明に従って、第１供給源１０１から前記芳香族化合物を溶解させた第１溶液を供給し、第２供給源１０２からＮ−アシルイミニウムイオン溶液を供給し、マイクロミキサ１０３を用いた場合には、２種類の成分を小さなセグメントでぶつけ合い、層をなす薄膜状の流れを作り出すことで効率的な混合が達成される。この方法では、多数の細かな流れの界面における拡散を通じて高速な混合が起こり、速やかに、Ｎ−アシルイミニウムイオンと、芳香族化合物との濃度が均一になる。したがって、Ｎ−アシルイミニウムイオンと芳香族化合物とが正確に１：１で反応した生成物が選択的に得られる。著しい反応選択性がマイクロミキシングによって発現することは、極めて興味深く注目に値する現象である。
【００３２】
マイクロミキサ１０３を用いたＮ−アシルイミニウムイオンと前記芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼンとの反応に関して、このマイクロミキサでは、交互に配置した幅（Ｄ１，Ｄ２）２５μｍのマイクロチャネルである流路１１３，１１４内を、２つの流れが向かい合うように流れる。ついで、この交互の流れが、もとの流れと垂直に配置されたスリット型のチャネルである混合空間１１５に導入されることによって、層をなす薄膜状の流れが生成し、効率的な混合が行われる。
【００３３】
図５は、本発明の実施の一形態の図１に示される装置を用いてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応生成物を得る実施例の工程を示す図である。本発明の製造方法では先ず、図５のステップ２０１において、カチオン前駆体を合成して得、次のステップ２０２でイミニウムイオンのカチオンプールを発生する。特に本発明では、反応性が高く、かつ、立体的な影響の少ない一級のイミニウムイオンを用いる。
【００３４】
先ず、イミニウムイオンのカチオンプールを発生させるカチオン前駆体の合成について述べる。一級のカチオンを発生させるカチオン前駆体として式６，式７および式８の化合物１，２，３を合成した。これらの化合物１，２，３には電子補助基であるケイ素を導入している。電子補助基というのは、本件発明者がここに提唱する概念であり、電子移動に対して基質を活性化する補助基のことである。たとえば、酸素、イオウ、窒素といったヘテロ原子のα位炭素上のケイ素やスズは電子補助基として有効に働き、比較的酸化されやすい求核剤共存下でも、基質が選択的に酸化されカチオンが生成し、このカチオンに求核剤が付加した生成物を効率的に得ることが可能となる。
【化６】
【化７】
【化８】
【００３５】
ここで、式中の「Ｍｅ」は「メチル基（ＣＨ３−）」を示している。
化合物１は、ブチルアミンカルバメートを水素化ナトリウムで脱プロトン化し、ヨードメチルトリメチルシランと反応させることで合成した。この場合、式９のようにＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶媒で反応を行うと収率４５％で純度９５％（ＧＣ）であったが、式１０のように溶媒をＤＭＦ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）にすることで、収率が７６％に向上し、純度１００％（ＧＣ）の化合物１を得ることができた。
【化９】
【化１０】
【００３６】
ここで、式中の「Ｂｕ」は「ブチル基（ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２−）」を示している。
【００３７】
化合物２、３も、これと同様の方法で合成を行うことができた。
以上の結果から、式６〜８のカチオン前駆体である化合物１，２，３のうちで、最も効率的にカチオンを発生させることが可能であった化合物１を、カチオン前駆体として以下の条件検討を行うことにする。
【００３８】
本件発明者によれば、カルバメートの電解によるカチオンプールの発生には、表１に示す条件が最良であることが判っている。
【００３９】
【表１】
【００４０】
このカチオンプールの調製法を述べる。陽極で酸化されたカチオンが陰極で還元されるのを防ぐため、陽極と陰極をグラスフィルタ（Ｇ４）の隔膜によって隔てる。陰極、陽極に使用する素材はそれぞれＰｔ板、日本カーボン製のカーボンフェルト（商品名ＪＰ２０−Ｐ７）とし、カーボンフェルトは使用前にアセトンで洗浄した後、２５０℃で２時間真空乾燥したものを用いる。溶媒はＣＨ２Ｃｌ２を用い、支持電解質としてＢｕ４ＮＢＦ４を０．３Ｍの濃度で添加する。この際、支持電解質由来のＢＦ４イオンは、生成するカチオンの対アニオンとなり比較的安定なカチオンを形成する手助けになる。陰極での還元を促進し電解の効率化を図る目的で、ＴｆＯＨ（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を陰極側に添加する。
【００４１】
【化１１】
式１１に示されるイミニウムイオン４のプールは、対応するケイ素置換カルバメート１を低温で電解酸化することにより、発生・蓄積でき、ＮＭＲ（ＮｕｃｌｅａｒＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，核磁気共鳴）測定によって、比較的高濃度のイオン性化学種として存在していることが確認できる。
【００４２】
表１に示した条件下で、具体的に式１１に示されるＮ−アシルイミニウムイオン４のカチオンプールの調製を述べる。ケイ素置換カルバメート１をＣＨ２Ｃｌ２中、Ｂｕ４ＮＢＦ４を支持電解質として隔膜付セル（陽極：カーボンフェルト、陰極：Ｐｔ板）を用いて−７８℃で電解酸化する。この方法で得られるＮ−アシルイミニウムイオン４は、単一の化学種として、ＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ：８．５６ａｎｄ８．８３ｐｐｍ メチレンプロトン，１３Ｃ ＮＭＲ：１７７．０ｐｐｍ メチレンプロトン）で観測される。
【００４３】
Ｎ−アシルイミニウムイオン４のＮＭＲ測定について述べる。
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ測定は重塩化メチレン中で日本電子株式会社製ＮＭＲ装置（Ａ−５００）を用いて行った。化学シフトは塩化メチレンのメチレンシグナルを基準（１Ｈ ＮＭＲでは５．３２ｐｐｍおよび１３Ｃ ＮＭＲでは５３．８０ｐｐｍ）とした。電解反応は陽極にカーボンフェルト、陰極に白金板を取付けた隔膜付の電解セルを用いて行った。陽極室に０．３Ｍテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート（Ｂｕ４ＮＢＦ４）の重塩化メチレン溶液４．０ｍＬおよびケイ素置換カルバメート１（４５．０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、陰極室に０．３ＭＢｕ４ＮＢＦ４の重塩化メチレン溶液４．０ｍＬおよびトリフルオロメタンスルホン酸（７２．３ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた後、マグネティックスターラーで撹拌しながら、−７８℃で定電流電解（５．０ｍＡ）を行った。２．５Ｆ／ｍｏｌの電気量を流した後、陽極室の溶液を、セプタムラバーでシールし、−７８℃に冷却したＮＭＲ管へカニュラーを用いて素早く移し、この溶液のＮＭＲ測定を−８０℃で行った。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，ｓｅｌｅｃｔｅｄ）のｄ値は、４．０１−４．２０（ｍ， ５Ｈ），８．５６（ｓ， １Ｈ），８．８３（ｓ， １Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，ｓｅｌｅｃｔｅｄ）のｄ値は、１７７．０，１４７．３，５８．６，５７．２，２９．３であった。１Ｈ ＮＭＲで８．５６および８．８３、１３Ｃ ＮＭＲで１７７．０に観測されるシグナルがイミニウムイオンのメチレン水素および炭素に帰属される（このスペクトルにおいて、この他のシグナルは支持電解質であるＢｕ４ＮＢＦ４のシグナルと重なってしまい、帰属できなかった）。
【００４４】
また、このＮ−アシルイミニウムイオン４はさまざまな求核剤に対して極めて高い反応活性を示し、アリルトリメチルシランとは−７８℃で速やかに反応する。
【００４５】
カチオン前駆体の化合物１から発生させたイミニウムイオン４のカチオンプールは、−２５℃では熱的にかなり安定であり、−２５℃で保存した化合物１の電解を行った日から３日間−２５℃で保存したカチオンプールを使って、式１２のようにアリルシランと反応させた場合の収率は、電解を行った直後の収率と全く変化がなかった。
【化１２】
【００４６】
イミニウムイオンがカチオン前駆体の化合物１，２，３から好ましい収率で得られるかどうかについて、式１３によってアリルシランとの反応を確認した。
【化１３】
【００４７】
式１３に関する具体的な実験結果を式１４〜１６に述べる。
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【００４８】
ここで、Ｘ（ｅｑ．）は、式１３に示される反応において、用いたアリルシランの当量を示す。
【００４９】
カチオン前駆体として化合物１，２，３を用いた際には、原料が完全に消失し、目的の生成物であるアリル化体７，８，９が、表２のようにそれぞれ７２，５７，７０％の収率で得られた。
【００５０】
【表２】
【００５１】
なお、これらのケイ素を導入したカチオン前駆体１，２，３は、カラムクロマトグラフィーおよび蒸留によって精製した。このように収率が好ましい値で得られることによって、カチオン前駆体の化合物１，２，３が使用可能であることが確認された。
【００５２】
供給源１０１から供給される第１溶液に含まれる芳香族化合物と、第２供給源１０２から供給される第２溶液に含まれるアルキル化剤とは、等当量でなければならない。このアルキル化剤として前述のカチオンプールによって得られるＮ−アシルイミニウムイオン化合物４の当量が反応の選択性に重要な影響を与える。したがって、カチオン前駆体の当量の検討を行った。
【００５３】
式１４において、その結果を示す表２から、カチオンプールとアリルシランとの反応で収率が７２％であるので、カチオン前駆体からカチオンへの変換率は約７〜８割であると考えられる。つまり、実際に、カチオン前駆体と芳香族化合物とを１：１の比率で混合した場合には、芳香族化合物の方がカチオンに対して過剰になっていると考えられる。そこで、式１７に示される反応において、カチオンを発生させるためのカチオン前駆体の当量の検討を、表３のように行った。
【化１７】
【００５４】
式１７に示される反応について述べる。モノ置換体の化合物（１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−２，４，６−トリメトキシベンゼン）（化合物１０）およびジ置換体の化合物（１，３−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−２，４，６−トリメトキシベンゼン（化合物１１）は、化合物１（０．５００ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール（１０ ｍＬ）と１，３，５−トリメトキシベンゼン（７０．１ ｍｇ，０．４１６ ｍｍｏｌ）とを以下に示す方法で反応させることにより合成した。芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼン（０．４１７ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ，−７８ｏＣに冷却したもの）とアルキル化剤である化合物１（０．５００ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール（１０ ｍＬ、−７８ ｏＣに冷却したもの）とを、−７８ｏＣに冷却された低温バスに浸したマイクロミキサ１０３にシリンジポンプ（ハーバード社製モデル１１，流速５．０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて同時に導入した。マイクロミキサ１０３（ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）、流路幅Ｄ１，Ｄ２が２５μｍ）から出てきた反応混合物を−７８ｏＣに冷却された低温バスに浸した丸底フラスコで受け、これにトリエチルアミン（１ ｍＬ）をすばやく加えた。得られた溶液から減圧下で溶媒を留去したのち、１０ｃｍのシリカゲルショートカラム（エーテル３００ｍＬで溶出）に供することでＢｕ４ＮＢＦ４を除去した。得られた溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製することで目的生成物を得た。このときの収率はＧＣ（ガスクロマトグラフィ）で求めた。モノ置換体の化合物１０の収率は、９２％（１１８．５ｍｇ，ｔＲ １１．７分，カラムＯＶ−１；０．８０ｍｍ ｘ １ｍ；オーブン温度は１００ｏＣ；１０ｏＣ／ｍｉｎで昇温）であった。また、ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．４９（溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．１１−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、１３．８， １９．９， ２９．５および３０．１， ３７．７および３７．８， ４４．２および４４．７， ５２．１， ５５．２， ５５．５， ９０．１， １０５．８， １５６． ８， １５６．０， １６０．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １６９７， １６０８， １４９８， １１５１ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ（ＬｏｗＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＥＩ） は、ｍ／ｅ ３１１ （Ｍ＋）， ２８０ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ２５２ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， １８１ （Ｍ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）で、ＨＲＭＳ（Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ５ （Ｍ＋）： ３１１．１７３３， ｆｏｕｎｄ： ３１１．１７３３であった。
【００５５】
ジ置換体の化合物１１の収率は、４％（７．６ ｍｇ， ｔＲ １６．７ ｍｉｎ， カラム ＯＶ−１； ０．８０ ｍｍ ｘ １ ｍ； オーブン温度， １００ ｏＣ； １０ ｏＣ／ｍｉｎで昇温）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３７（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝１：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、０．８１ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．０９−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９−３．７９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５０ （ｓ） および ４．５５ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、１４．０， ２０．２， ２９．８および３０．３， ３８．８， ４４．５および４５．１， ５２．６， ５５．８， ６２．６， ９１．３， １１１．２， １５７．１， １６０．０であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７，１６９８， １６０９， １１５２ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ） は、ｍ／ｅ ４５４ （Ｍ＋）， ４２３ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ３９５ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ） は、ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ７ （Ｍ＋）： ４５４．２６７９， ｆｏｕｎｄ： ４５４．２６８２であった。
【００５６】
【表３】
【００５７】
ここで、Ｘ（ｅｑ．）は、式１７に示される反応において用いたカチオン前駆体の当量を示す。
【００５８】
表３に示されるように、カチオン前駆体の当量を１．０から１．２に増加させると、モノ置換体の化合物１０の収率が９２％まで向上した。この時も、ジ置換体の化合物１１はわずか４％であった。カチオン前駆体の当量をさらに増やして１．５とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が９２％、ジ置換体の化合物１１の収率が５％、２．０とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が７１％、ジ置換体の化合物１１の収率が１９％、２．５とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が６２％、ジ置換体の化合物１１の収率が３０％となり、反応はモノ置換体で止まらず、ジ置換体が徐々に増加した。これは、過剰のカチオンがモノ置換体の化合物１０とさらに反応し、ジ置換体の化合物１１が生成してしまったためであると考えられる。したがって、カチオン前駆体を１．２当量用いる条件が、実際のカチオンとトリメトキシベンゼンの当量の比が１：１に最も近いことを示していると考えられる。以上の結果から以降の実験は、１．２当量のカチオン前駆体の化合物１を用いて行うこととした。
【００５９】
モノアルキル化体の収率における混合方法の比較を行った。
表４の実施例１に示すように、本発明の方法であるマイクロミキサ１０３を用いた混合（図５のステップ２０３および２０４）の場合、収率９２％でモノアルキル化体１０が得られ、ジアルキル化体１１はわずか４％の収率に抑えることができた。また、流路１３，１４の幅Ｄ１，Ｄ２が４０μｍのマイクロミキサ１０３を用いて同様の反応を行った場合にも、収率、選択性は流路幅Ｄ１，Ｄ２が２５μｍのマイクロミキサ１０３と全く同じであった。表４の比較例１に示すように、後述のバッチ型反応器で行うと、モノアルキル化体１０が３７％、ジアルキル化体１１が３２％の収率で得られ、後述のＴ字管で行うと、モノ置換体１０が３６％、ジ置換体１１が３１％の収率で得られた。これら（後述のバッチ型反応器を用いた場合および後述のＴ字型のミキサを用いた場合）いずれもマイクロミキサ１０３を用いた場合に見られた選択性は発現しなかった。これらの結果から、効率的なモノアミノメチル化には、マイクロオーダの流路の幅Ｄ１，Ｄ２で混合を行うことが重要であることが判った。また、反応がマイクロミキサ１０３内で完結していることを確認するため、マイクロミキサ１０３で混合した後、１時間後にトリエチルアミンでクエンチを行ったが、すぐにクエンチしたものと比べて、収率、選択性に変化がなかった。このことから反応終了後、トリエチルアミンでクエンチする時間が収率、選択性に影響しないことが判った。
【００６０】
【表４】
【００６１】
反応温度も選択性を支配する因子として重要である。−７８℃ではモノアルキル化体１０の収率は非常に高かったが、温度を上げるにしたがって収率は著しく低下し、ジアルキル化体１１が大量に生成した。０℃ではこれら（モノアルキル化体１０あるいはジアルキル化体１１）以外の構造未知の副生成物も生成しているようであった。したがって反応温度としては−７８℃が好ましい。
【００６２】
また、溶液の流速も選択性を支配する因子として重要である。流速を表５のように１，３および５ｍＬ／分にそれぞれ設定して比較を行った。その結果、１および３ｍＬ／分などの遅い流速では選択性が著しく低下するのに対して、流速を５ｍＬ／分に上げることで、初めて、モノアルキル化体１０が高収率で得られることが明らかとなった。つまり、高選択的なモノアミノメチル化には速い流速、つまり、効率的な高速混合が非常に重要であることが判った。
【００６３】
【表５】
【００６４】
これらのことから、マイクロミキサ１０３を用いることでカチオンと芳香族化合物の効率的な１：１高速混合が可能となっているということが、選択性の発現に大きくかかわっていることが判る。
【００６５】
比較例の混合方法である前述のバッチとＴ字管の各方法を説明する。
図６は、先行技術のバッチ混合方法を説明するための図である。バッチで混合する方法は、反応容器中のスターラを用いて混合を行う方法である。一定の温度に冷却した芳香族化合物の溶液の入った反応容器中に対して、イミニウムイオン溶液を滴下して加えることで混合が起きる。この際、反応容器を恒温バスに入れ、そのバス温度を反応温度とする。Ｎ−アシルイミニウムイオン４を芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）に加えるとモノアルキル化された化合物１０とジアルキル化された化合物１１がほぼ１：１の比率で得られた。芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）を化合物４に加えた場合（ｒｅｖｅｒｓｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）も、化合物４と芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）を同時にバッチ型反応器に加えて反応を行った場合も同様な結果であった。これらのことから従来型のバッチ型反応器を用いる場合には、モノアルキル化された化合物１０と化合物４の反応が非常に速いため、モノアルキル化で反応を止めること（ジアルキル化生成物１１の生成を抑えること）は非常に難しいことがわかる。
【００６６】
図７は、Ｔ字管の混合方法を説明するための図である。
Ｔ字管で混合する方法は、カチオンと芳香族化合物を直径約０．５ｍｍのＴ字管で混合を行う方法である。この際、Ｔ字管を恒温バスに入れ、そのバス温度を反応温度とする。Ｔ字管への溶液の導入はシリンジポンプを用いた。また、シリンジポンプに装着するシリンジには２３番の針を付け、テフロンチューブ（テフロンは登録商標）（１／１６×０．５インチ）を用いることでＴ字管に連結し溶液を導入した。Ｔ字管から出た溶液は、テフロンチューブ（テフロンは登録商標）（１／１６×０．５インチ）でナスフラスコに導入した。Ｔ字管を用いた方法では、モノアルキル化された化合物１０が３６％、ジアルキル化された化合物１１が３１％の収率で得られ、バッチと同様にほとんど選択性はえられなかった。
【００６７】
以上のように、Ｎ−アシルイミニウムイオン４（１．２当量の１から調製したもの）と１，３，５−トリメトキシベンゼンとを、バッチ型反応器およびＴ字管を使って反応した場合、モノアルキル化生成物１０がジアルキル化生成物１１とともに得られた。これに対して、マイクロミキサ１０３を使用した場合には、モノアルキル化生成物１２が極めて高い選択性で得られた。バッチ、Ｔ字管およびマイクロミキサ１０３を使ったいずれの反応も、同じ流速（５．０ｍＬ／分）で混合を行った。
【００６８】
このマイクロミキシングにおける劇的な効果は、Ｎ−アシルイミニウムイオンの化合物２と、ヘテロ原子を持つ芳香族化合物として、チオフェン、フラン、Ｎ−メチルピロールを用いて、式１８のように、トリメトキシベンゼンと同様のアミノメチル化反応を行った場合にも観測される。
【化１８】
【００６９】
表６に示されるように、化合物４とチオフェンの反応では、バッチ型反応器を用いた場合には、ジアルキル化生成物１３がかなりの量得られるのに対し、マイクロミキサ１０３で反応すると、モノアルキル化生成物１２のみが選択的に得られた。その他の芳香族化合物としてフランおよびＮ−メチルピロールを用いた反応においても同様の傾向が見られた。Ｎ−メチルピロールを用いた反応においては、２−および３−位で置換した（モノアルキル化した）化合物が約２：１の比率で得られた。
【００７０】
【表６】
【００７１】
表６における生成物１２（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、化合物１（０．５０１ ｍｍｏｌ） から発生させたカチオンプール４（１０ｍＬ）とチオフェン（３４．９ ｍｇ， ０．４１５ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。収率は、８４％（７９．２ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製， ヘキサン／酢酸エチル １５：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．６３ （溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｓ） ａｎｄ ４．６０ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ２Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．８３−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２２ （ｍ １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．５， １９．６， ２９．６および２９．９， ４４．９， ４５．５および４６．２， ５２．２， １２４．８， １２５．５および１２６．０， １２６．２， １４０．４， １５６．０および１５６．６であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７４， １２２３ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２２７ （Ｍ＋）， ２１２ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， １８４ （Ｍ＋ − Ｃ３Ｈ７）， ９７ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｓ （Ｍ＋）： ２２７．０９８０， ｆｏｕｎｄ： ２２７．０９７９であった。
【００７２】
生成物１３（２，５−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、バッチ法で化合物２２を生成する際の副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ４．４９ （ｓ） ａｎｄ ４．５４ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．７０−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８， １９．９， ２９．８ ａｎｄ ３０．２， ４５．３および４５．５， ４５．９および４６．５， ５２．６， １２５．３および１２５．７， １４０．６， １５６．３および１５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７１， １２３０ｃｍ−１であった。Ｌ ＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｍ／ｅ ３７１ （ＭＨ＋）， ２４０ （ＭＨ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）： ３７１．２００５， ｆｏｕｎｄ： ３７１．２００６であった。
【００７３】
また、バッチ法では化合物１８（Ｎ，Ｎ’−ジメトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ’−ジブチル−２，３−ジアミノエタン）も同時に得られた。収率は、１８％（フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３７（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９２（ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８， １９．９， ３０．３および３０．８， ４４．９および４５．４および４５．６および４６．３および４７．７， ４７．９および４８．０， ５２．４， １５６．６および１５７．０であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４８０， １２２９ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ（ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２８８ （Ｍ＋）， ２５７ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ２２９ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋）： ２８８．２０４９， ｆｏｕｎｄ： ２８８．２０４５であった。
【００７４】
表６の生成物１４（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）フラン）は、化合物１（０．２４９ ｍｍｏｌ） から発生させたカチオンプール（５．０ ｍＬ）とフラン（１８．９ ｍｇ， ０．２０５ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。収率は、３９％（１６．９ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製、ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．５９（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５−６．３０ （ｍ １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２９．７および３０．１， ４３．３， ４６．１および４６．８， ５２．５， １０７．５および１０８．０， １１０．２， １４１．９， １５１．５， １５５．８および１５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９６３， １６９０， １４８２， １２３８ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ） は、ｍ／ｅ ２１１ （Ｍ＋）， １９６ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， １６８ （Ｍ＋ − Ｃ３Ｈ７）， ８１ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３ （Ｍ＋）： ２１１．１２０８， ｆｏｕｎｄ： ２１１．１２０５であった。
【００７５】
生成物１５（２，５−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）フラン）は、バッチ法で化合物１４を生成する際の副生成物として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３４ （ｓ）および４．４１ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体） ６．０５−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３ＣＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２９．８および３０．２， ４３．３および４３．５， ４６．２および４６．９， ５２．５， １０８．２および１０８．８， １５１．１， １５６．５および１５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４７４， １２２１ ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ３５４ （Ｍ＋）， ２９５ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， ２２３ （Ｍ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋）： ３５４．２１５５， ｆｏｕｎｄ： ３５４．２１５３であった。
【００７６】
表６の生成物１６（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−Ｎ−メチルピロール）、１７（ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−Ｎ−メチルピロール）は、化合物１（０．２４９ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール４（５．０ ｍＬ）とＮ−メチルピロール（１６．８ ｍｇ， ０．２０７ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。
【００７７】
生成物１６（２位および３位置換体の混合物）の収率は６０％（２８．０ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製，ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）であった。２位置換体の化合物データは以下の通りである。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．４３（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８７（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．１８−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ，３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１−６．０７ （ｍ ２Ｈ）， ６．５９−６．６１ （ｍ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．６および１３．８， １９．９および２０．１， ２９．６， ３３．８， ４１．６， ４４．１， ５２．５， １０６．７および１０７．８， １１０．０， １２２．５および１２３．８， １２７．８， １５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７２， １２２１ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２２４ （Ｍ＋）， ２０９ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， ９４ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋）： ２２４．１５２５， ｆｏｕｎｄ： ２２４．１５２６であった。
【００７８】
生成物１７（位置異性体の混合物）は、バッチ法で化合物１６を生成する際の副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８８−０．９８ （ｍ， ６Ｈ） １．１５−１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９２−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ）および３．５０ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｉｓｏｍｅｒ）， ３．６３−３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８−４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ （ｓ）および６．５３ （ｓ）および６．５４ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ２Ｈ， ｉｓｏｍｅｒ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８ および１３．８， １９．９および２０．０， ２９．７および３０．７， ４１．７および４２．１， ４４．２および４５．２， ５２．３および５２．４および５２．６， １０８．８， １１９．１および１１９．８，１２２．３， １２９．０， １５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４７５， １２２９ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＦＡＢ）は、 ｍ／ｅ ３６８ （ＭＨ＋）， ３６７ （Ｍ＋ − Ｈ）， ２３７ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３４Ｎ３Ｏ４ （ＭＨ＋）： ３６８．２５４９， ｆｏｕｎｄ： ３６７．２４７５であった。
【００７９】
表６に示される実施例２〜４および比較例２〜４による生成物１２〜１８の収率は、表７のとおりである。表７における（ ）内の数字は、表６に示される生成物を示す。
【００８０】
【表７】
【００８１】
芳香族化合物として、チオフェンを用いた結果、バッチでは収率、選択性とも非常に低いのに対して、マイクロミキサ１０３を用いることで、極めて高い選択性でモノ置換体１２のみを高収率で得ることに成功した。フランおよびＮ−メチルピロールを用いた場合にも、収率は幾分悪いものの、バッチに比べて高い選択性でモノ体１４、１６を得ることに成功した。また、チオフェンおよびフランを用いたバッチ系では、化合物１８が副生成物として得られた。この理由としては、チオフェン、フランが還元剤となり、カチオンを還元することで得られたのではないかと考えられる。
【００８２】
さらに本件発明者は、連続的アミノメチル化反応を実現した。前述の実験によって、最も高い収率が得られたチオフェンを用いて、連続的に２つのアミノメチル基を導入する反応を試み、チオフェンの連続的なジアルキル化、すなわち異なるアルキル基を連続的に導入する反応を可能とした。
【００８３】
以下に連続的アミノメチル化反応について述べる。式１９のように、チオフェンと１つめのイミニウムイオン化合物４とをマイクロミキサ１０３で混合した溶液に、２つめのイミニウムイオン化合物５を加えた。
【００８４】
式１９のマイクロリアクタは、マイクロミキサ１０３である。
先ず、マイクロミキサ１０３を使い、Ｎ−アシルイミニウムイオン４とチオフェンを混合すると、モノアルキル化生成物１２が生成する。この溶液の入ったバッチ型反応器にＮ−アシルイミニウムイオン５を、２番目のアルキル化剤として直接加えることで、ジアルキル化生成物１９が選択的に得られた。このように、本方法を用いて、２つの異なるアルキル基を芳香環の上に選択的に導入するシンプルかつ直接的な方法が可能となった。
【化１９】
【００８５】
生成物１９（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、以下の方法で生成した。チオフェン（３４．６ ｍｇ， ０．４１２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ ｍＬ， −７８ ｏＣに冷却）および化合物１（０．４９８ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール４（１０ ｍＬ， −７８ ｏＣに冷却）を、−７８ ｏＣ の低温バスに浸したマイクロミキサ１０３にシリンジポンプ（ハーバード社製モデル１１，流速５．０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて同時に導入した。マイクロミキサ１０３の出口から出てきた反応混合物を−７８ ｏＣ の低温バスに浸した丸底フラスコで受け１分間撹拌した後、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）シクロヘキシルアミン２（０．６２０ ｍｍｏｌ）を低温電解することで発生させたカチオンプール５（１２．５ｍＬ，−７８ ｏＣに冷却） を−７８ ｏＣのまますばやく加えた。ついで、この混合溶液にトリエチルアミンを加えた後、室温まで昇温した。得られた溶液から減圧下で溶媒を留去したのち、長さ１０ｃｍのシリカゲルショートカラム（エーテル３００ ｍＬで溶出）に供することでＢｕ４ＮＢＦ４を除去した。得られた溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）で精製することで目的の生成物１９を得た。収率は６４％（１０５．２ ｍｇ）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３２（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ０．９０−１．８２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９０−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６３−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２５．３， ２５．８， ３０．０および３０．１， ３０．９および３１．３， ４２．０， ４５．３， ４５．７および４６．４， ５２．５， ５６．４， ５６．４， １２４．５， １２５．１および１２５．５， １３９．８， １４２．９， １５６．２， １５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９３２，１７０１， １４５３， １２４４ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｍ／ｅ ３９７ （ＭＨ＋）， ３３７ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， ２６６ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）： ３９７．２１６１， ｆｏｕｎｄ： ３９７．２１５８であった。
【００８６】
この結果、２つの異なる置換基が導入された生成物１９を６４％の収率で得ることに成功した。このように、マイクロミキサ１０３を用いることで、芳香族化合物に２つの異なるアミノメチル基を連続的に導入することができた。
【００８７】
【発明の効果】
本発明によれば、第１および第２溶液を、微細な流路に連続的に供給することによって、第１および第２物質を効率よく混合して高い収率で第３物質を選択的に生成することができるようになり、しかも原料となる第１および第２物質のロスをなくすことができる。こうして特にフリーデル・クラフツ型モノアルキル化生成物を、高い選択性で、製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の一形態の全体の構成を簡略化して示す斜視図である。
【図２】マイクロミキサ１０３の断面図である。
【図３】保持部材１０７に装着された流路部材１０６の平面図である。
【図４】流路部材１０６の一部を拡大して示す平面図である。
【図５】本発明の実施の一形態の図１に示される装置を用いてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応生成物を得る工程を示す図である。
【図６】先行技術のバッチ混合方法を説明するための図である。
【図７】先行技術のＴ字管の混合方法を説明するための図である。
【符号の説明】
１０１ 第１供給源
１０２ 第２供給源
１０３ マイクロミキサ
１１３ 第１流路
１１４ 第２流路
１１５ 混合空間
１１６ 隔壁
【発明の属する技術分野】
本発明は、物質の製造方法に関し、特にフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を選択的に高い収率で製造するために好適に実施することができる物質の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学反応では、たとえば式１に示されるように、基質Ａに反応剤Ｂが反応する場合、生成物Ａ−Ｂと反応剤Ｂとが、さらに反応して物質Ａ−Ｂ−Ｂ、さらに物質Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｂへと変換してしまう反応が、しばしば見られる。
【化１】
式１の反応が起こる例としては、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ・Ｃｒａｆｔｓ）型アルキル化反応が挙げられる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応は、式２に示されるように、脱離基を持つアルカンにルイス酸などを作用させて発生させる炭素カチオンと芳香族化合物とが親電子置換反応することにより、芳香族化合物上にアルキル基を導入する反応である。この反応では、アルキル基が１つ導入されると、アルキル基が電子供与基であるために芳香族環を活性化し、さらに置換反応が進行し、ポリアルキル化が起こってしまう。
【化２】
このポリアルキル化を抑えるための３つの方法が、従来から知られている。第１の先行技術は、立体的効果を利用する方法であり、式３に示されるように、反応点であるパラ位を置換基で抑えたもので、ｔ−Ｂｕ基のようなかさ高いアルキル基を親電子剤として用いることによって、生成物のオルト位のアルキル化を抑える方法である。
【化３】
第２の先行技術は、芳香族化合物を式４に示されるように、大過剰用いることによって、モノアルキル化体が生成した段階で、炭素カチオンがほとんど反応を終結し、ポリアルキル化を抑える方法である（たとえば、非特許文献１参照。）。
【化４】
第３の先行技術は、式５に示されるように、分子内反応を利用する方法である。
【化５】
これらの第１〜第３の各先行技術のいずれにも、化合物に制限がある、あるいは化合物のロスが大きいなどの問題点があり、この問題点を解決することは今なお有機合成上の大きな課題である。
【０００８】
【非特許文献１】
ラインハルト・ブルックナー（Ｒｅｉｎｈａｒｄ Ｂｒｕｃｋｎｅｒ）著，「アドバンスト オーガニック ケミストリ：リアクション メカニズム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ： Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）」，（米国），ハーコート／アカデミック・プレス（Ｈａｒｃｏｕｒｔ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），２００１年７月
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、希望する反応生成物を選択的に高収率で製造することができ、しかも各種の化合物に関連して実施することができ、また原料となる物質のロスを小さくすることができるようにした物質の製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１物質を溶解させた第１溶液と、第２物質を溶解させた第２溶液とを、
微細な各流路をそれぞれ経て、混合空間に、
第１および第２物質の化学反応によって第３物質が選択的に収率よく生成する流量で、
第１および第２物質が等当量となるように、
それぞれ供給することを特徴とする物質の製造方法である。
【００１１】
また本発明は、第１および第２溶液は、幅１〜５００μｍを有する各流路から、層状に形成されて混合空間に供給されることを特徴とする。
【００１２】
また本発明は、前記流量は、５〜２０ｍＬ／分に選ばれることを特徴とする。また本発明は、第１溶液の複数の流路と、第２溶液の複数の流路とは、幅方向に交互に設けられることを特徴とする。
【００１３】
本発明に従えば、第１溶液と第２溶液とを、マイクロリアクタを用いて、微細な各流路から混合空間に、適切な流量で、しかも第１および第２物質を、同一時刻の単位流量あたり等当量となるような流量比で、いわば１：１の混合となるように、連続的に供給しつつ、第３物質を高い収率で選択的に製造することができる。本発明は、広範囲の種類の第１および第２物質に関連して実施することができ、これらの第１および第２物質の損失を少なくすることができる。
【００１４】
本件発明者によれば、マイクロミキサを用いることによって、際だった反応制御が可能となることが発見された。フリーデル・クラフツ型モノアルキル化のように、これまでは本質的に困難であるとされていた反応を、マイクロミキサを用いることによって、高い選択性で行うことを実現することができる。従来の化学では解決することが非常に困難であると考えられていたポリアルキル化の問題を、マイクロミキサを使ったアルキル化剤と芳香族化合物の迅速、効率的かつ正確な１：１混合によって解決することができる。このような反応例が本件発明者によって見出されることで、化学合成に新展開が生まれる。
【００１５】
マイクロミキサでは、混合空間に、たとえば幅（Ｄ１，Ｄ２）１〜５００μｍを有する微細な各流路に第１および第２溶液が、第３物質が選択的に収率よく生成する流量、たとえば５〜２０ｍＬ／分で連続的に、たとえば互い違いに層をなして供給される。Ｌは、リットルを表わす。これらの第１および第２溶液が供給される複数の各流路が、混合空間に、幅方向、すなわち前記層の厚み方向に、交互に配置される。これによって混合空間で第１および第２溶液に溶解された第１および第２物質が、短時間に反応し、収率の選択性が高められる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応を行う際には、マイクロミキサの混合空間内で、全ての反応が終結することが必須条件である。
【００１６】
本発明に従えば、マイクロミキサと称することができる上述の構成を有する構成要素を用いる代りに、そのほかの構成によって本発明が実施されてもよい。
【００１７】
また本発明は、第１物質は、芳香族化合物であり、
第２物質は、アルキル化剤であり、
芳香族化合物とアルキル化剤との化学反応によって、第３物質であるフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を製造することを特徴とする。
【００１８】
また本発明は、芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有することを特徴とする。
【００１９】
また本発明は、アルキル化剤溶液として、イミニウムイオンを用いることを特徴とする。
【００２０】
また本発明は、芳香族化合物は、イミニウムイオンに対するトリメトキシベンゼンと同程度あるいはそれ以上の反応性を有することを特徴とする物質の製造方法である。
【００２１】
本発明に従えば、たとえばマイクロミキサを用いることによって、たとえばトリメトキシベンゼンなどの芳香族化合物のモノアミノメチル化を、高い選択性で実現することができる。フリーデル・クラフツ型アルキル化反応を行う際に、マイクロミキサの混合空間内で、芳香族化合物とアルキル化剤との等当量のいわば１：１の反応を行うためには、芳香族化合物に対して非常に高い反応活性をもつアルキル化剤が必要である。一般に、アルキル化剤はハロゲン化アルキルやアルコールなどの前駆体をルイス酸により活性化することで発生させる場合が多いが、この場合、アルキル化剤の発生過程は平衡反応であり、かつ、平衡は前駆体に偏っている場合が多いため、この従来からの方法では高い反応性をもつアルキル化剤を得ることは容易ではない。ここで、２つの分子、たとえば芳香族化合物とアルキル化剤とが反応する場合の反応速度が反応性の指標となる。
【００２２】
そこで本発明では、トリメトキシベンゼンとの反応性に優れたイミニウムイオンを、アルキル化剤として用い、このイミニウムイオンは、Ｎ−アシルイミニウムイオンであってもよい。このようなイミニウムイオンは、たとえば後述の本件発明者によるカチオンプール法によって発生することができる。
【００２３】
本発明の芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有してもよい。
本発明の芳香族化合物は、イミニウムイオンに対する反応性がトリメトキシベンゼンと同程度またはそれをそれ以上の反応性を有することが望ましい。
【００２４】
イミニウムイオンに対する反応性がトリメトキシベンゼンと同程度の芳香族化合物としては、チオール、フラン、Ｎ−メチルピロールおよびセレノフェンがあげられる。その他、１．アニソールおよびその誘導体、具体的にはメチルアニソール（３−メチルアニソール）、ジメトキシベンゼン（１，３−ジメトキシベンゼン）など２．ナフタレンおよびその誘導体、アントラセンおよびその誘導体３．アニリン誘導体、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどがあげられる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
図１は、本発明の実施の一形態の全体の構成を簡略化して示す斜視図である。フリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質の製造のために、第１物質である芳香族化合物を溶解させた第１溶液を、供給源１０１から連続的に供給する。第２物質であるアルキル化剤を溶解させた第２溶液を、第２供給源１０２から連続的に供給する。マイクロミキサ１０３では、第１および第２溶液が混合されてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応が起こる。なお、後述の実施例ではマイクロミキサ１０３として、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）を使用した。
【００２６】
図２は、マイクロミキサ１０３の断面図である。シリンジポンプをそれぞれ含む供給源１０１，１０２からの各溶液は、接続部材１０４，１０５から、流路部材１０６に供給される。流路部材１０６は、保持部材１０７に収納され、保持部材１０７には、混合部材１０８が取付けられる。混合部材１０８には、入口接続部材１０４，１０５が設けられ、もう１つの出口接続部材１０９からは、フリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応による生成物質が排出される。なお、図１および図２は、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）の説明図を使用している。
【００２７】
図３は保持部材１０７に装着された流路部材１０６の平面図であり、図４は流路部材１０６の一部を拡大して示す平面図である。なお、図３および図４は、ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）の製品写真を使用している。各供給源１０１，１０２からの溶液は、入口接続部材１０４，１０５を経て、保持部材１０７に形成された各入口空間１１１，１１２から、微細な第１および第２流路１１３，１１４に流れ込む。これらの第１および第２流路１１３，１１４からの第１および第２溶液は、層状となって図３および図４の紙面の上方に流れ、混合部材１０８に形成された前記幅方向に細長い水平断面が矩形状である混合空間１１５（図２参照）に供給される。第１および第２流路１１３，１１４は、各入口空間１１１，１１２間にわたってジグザグ状に形成される。複数（たとえば１５）の第１流路１１３と、複数（たとえば１５）の第２流路１１４とは、幅方向（図３および図４の左右方向、図２の紙面に垂直方向）に、交互に、設けられる。第１および第２流路１１３，１１４の幅Ｄ１，Ｄ２は、１〜５００μｍであり、好ましくは１０〜６０μｍであり、さらに好ましくは２５〜４０μｍである。入口空間１１１，１１２には、第１および第２溶液が、たとえば５〜２０ｍＬ／分で連続的に供給される。隔壁１１６の厚みＤ３は、たとえば１０〜３０μｍであり、たとえば１０μｍである。
【００２８】
マイクロ化学デバイスの１つであるマイクロミキサ１０３は、超微細加工技術等によってつくられた前述のように幅数μｍから数百μｍを中心とするマイクロ空間を利用して化学反応が行われることを基本とする装置である。マイクロミキサは、マイクロ空間の特性を生かして２液または気液の混合を高速かつ高効率に行うためのマイクロ化学デバイスである。微小空間における単位容積あたりの大きな界面面積を利用して２液の混合を高速かつ高効率に行うためには、流路断面の代表長さが１μｍから１０００μｍであることが好ましく、１０μｍから１００μｍがさらに好ましい。マイクロ空間の特性を生かすためには、流路断面の全ての長さがこの範囲に入る必要はなく、ある長さだけがこの範囲であればよい。また、混合形式も直交流型、並流型、向流型、螺旋流型など各種のものが可能である。
【００２９】
２液の混合がこのミキサ１０３のスリット状の混合空間１１５内で完全に混合されているとして、２つの溶液の導入流速（５ｍＬ／分）とこのスリットの大きさ（長さ４ｍｍ、幅０．０６ｍｍ、高さ約５ｍｍ）から計算すると、本反応は１０ミリ秒程度で終結していることになる。マイクロミキサによって適応可能な反応は、マイクロミキサの性能に依存し、反応の種類としては、数秒〜数十秒程度以内で終結するもの、特にミリ秒以下のオーダで終結するような高速の反応が望ましい。
【００３０】
本件発明者によれば、このマイクロミキシングにおける著しい選択性の発現は以下のように説明することができる。混ざり合う２つの液体を容器内に供給して、混合した場合、比較的大きな流体の集合体が反応容器全体に粗く広がった後、渦によって変形作用が引き起こされ混合がおきる。これらの渦が乱流拡散していくにつれて次第に細かくなり、混合していく。もし、混合時間が反応時間よりも充分長ければ、局所的な濃度の粗密が反応に大きな影響を与えるはずで、このことは反応容器を用いたフリーデル・クラフツ型アルキル化の際に問題となる。つまり、容器内のある場所では後述の式１７に示されるＮ−アシルイミニウムイオン４の濃度が、芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼンよりも高くなり、このような領域では後述の式１７に示されるモノアルキル化体（１０）が、近傍にいるもう一分子のＮ−アシルイミニウムイオン４と反応し、ジアルキル化生成物１１を与える。
【００３１】
これに対して、本発明に従って、第１供給源１０１から前記芳香族化合物を溶解させた第１溶液を供給し、第２供給源１０２からＮ−アシルイミニウムイオン溶液を供給し、マイクロミキサ１０３を用いた場合には、２種類の成分を小さなセグメントでぶつけ合い、層をなす薄膜状の流れを作り出すことで効率的な混合が達成される。この方法では、多数の細かな流れの界面における拡散を通じて高速な混合が起こり、速やかに、Ｎ−アシルイミニウムイオンと、芳香族化合物との濃度が均一になる。したがって、Ｎ−アシルイミニウムイオンと芳香族化合物とが正確に１：１で反応した生成物が選択的に得られる。著しい反応選択性がマイクロミキシングによって発現することは、極めて興味深く注目に値する現象である。
【００３２】
マイクロミキサ１０３を用いたＮ−アシルイミニウムイオンと前記芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼンとの反応に関して、このマイクロミキサでは、交互に配置した幅（Ｄ１，Ｄ２）２５μｍのマイクロチャネルである流路１１３，１１４内を、２つの流れが向かい合うように流れる。ついで、この交互の流れが、もとの流れと垂直に配置されたスリット型のチャネルである混合空間１１５に導入されることによって、層をなす薄膜状の流れが生成し、効率的な混合が行われる。
【００３３】
図５は、本発明の実施の一形態の図１に示される装置を用いてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応生成物を得る実施例の工程を示す図である。本発明の製造方法では先ず、図５のステップ２０１において、カチオン前駆体を合成して得、次のステップ２０２でイミニウムイオンのカチオンプールを発生する。特に本発明では、反応性が高く、かつ、立体的な影響の少ない一級のイミニウムイオンを用いる。
【００３４】
先ず、イミニウムイオンのカチオンプールを発生させるカチオン前駆体の合成について述べる。一級のカチオンを発生させるカチオン前駆体として式６，式７および式８の化合物１，２，３を合成した。これらの化合物１，２，３には電子補助基であるケイ素を導入している。電子補助基というのは、本件発明者がここに提唱する概念であり、電子移動に対して基質を活性化する補助基のことである。たとえば、酸素、イオウ、窒素といったヘテロ原子のα位炭素上のケイ素やスズは電子補助基として有効に働き、比較的酸化されやすい求核剤共存下でも、基質が選択的に酸化されカチオンが生成し、このカチオンに求核剤が付加した生成物を効率的に得ることが可能となる。
【化６】
ここで、式中の「Ｍｅ」は「メチル基（ＣＨ３−）」を示している。
化合物１は、ブチルアミンカルバメートを水素化ナトリウムで脱プロトン化し、ヨードメチルトリメチルシランと反応させることで合成した。この場合、式９のようにＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶媒で反応を行うと収率４５％で純度９５％（ＧＣ）であったが、式１０のように溶媒をＤＭＦ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）にすることで、収率が７６％に向上し、純度１００％（ＧＣ）の化合物１を得ることができた。
【化９】
ここで、式中の「Ｂｕ」は「ブチル基（ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２−）」を示している。
【００３７】
化合物２、３も、これと同様の方法で合成を行うことができた。
以上の結果から、式６〜８のカチオン前駆体である化合物１，２，３のうちで、最も効率的にカチオンを発生させることが可能であった化合物１を、カチオン前駆体として以下の条件検討を行うことにする。
【００３８】
本件発明者によれば、カルバメートの電解によるカチオンプールの発生には、表１に示す条件が最良であることが判っている。
【００３９】
【表１】
このカチオンプールの調製法を述べる。陽極で酸化されたカチオンが陰極で還元されるのを防ぐため、陽極と陰極をグラスフィルタ（Ｇ４）の隔膜によって隔てる。陰極、陽極に使用する素材はそれぞれＰｔ板、日本カーボン製のカーボンフェルト（商品名ＪＰ２０−Ｐ７）とし、カーボンフェルトは使用前にアセトンで洗浄した後、２５０℃で２時間真空乾燥したものを用いる。溶媒はＣＨ２Ｃｌ２を用い、支持電解質としてＢｕ４ＮＢＦ４を０．３Ｍの濃度で添加する。この際、支持電解質由来のＢＦ４イオンは、生成するカチオンの対アニオンとなり比較的安定なカチオンを形成する手助けになる。陰極での還元を促進し電解の効率化を図る目的で、ＴｆＯＨ（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を陰極側に添加する。
【００４１】
【化１１】
【００４２】
表１に示した条件下で、具体的に式１１に示されるＮ−アシルイミニウムイオン４のカチオンプールの調製を述べる。ケイ素置換カルバメート１をＣＨ２Ｃｌ２中、Ｂｕ４ＮＢＦ４を支持電解質として隔膜付セル（陽極：カーボンフェルト、陰極：Ｐｔ板）を用いて−７８℃で電解酸化する。この方法で得られるＮ−アシルイミニウムイオン４は、単一の化学種として、ＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ：８．５６ａｎｄ８．８３ｐｐｍ メチレンプロトン，１３Ｃ ＮＭＲ：１７７．０ｐｐｍ メチレンプロトン）で観測される。
【００４３】
Ｎ−アシルイミニウムイオン４のＮＭＲ測定について述べる。
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ測定は重塩化メチレン中で日本電子株式会社製ＮＭＲ装置（Ａ−５００）を用いて行った。化学シフトは塩化メチレンのメチレンシグナルを基準（１Ｈ ＮＭＲでは５．３２ｐｐｍおよび１３Ｃ ＮＭＲでは５３．８０ｐｐｍ）とした。電解反応は陽極にカーボンフェルト、陰極に白金板を取付けた隔膜付の電解セルを用いて行った。陽極室に０．３Ｍテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート（Ｂｕ４ＮＢＦ４）の重塩化メチレン溶液４．０ｍＬおよびケイ素置換カルバメート１（４５．０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、陰極室に０．３ＭＢｕ４ＮＢＦ４の重塩化メチレン溶液４．０ｍＬおよびトリフルオロメタンスルホン酸（７２．３ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた後、マグネティックスターラーで撹拌しながら、−７８℃で定電流電解（５．０ｍＡ）を行った。２．５Ｆ／ｍｏｌの電気量を流した後、陽極室の溶液を、セプタムラバーでシールし、−７８℃に冷却したＮＭＲ管へカニュラーを用いて素早く移し、この溶液のＮＭＲ測定を−８０℃で行った。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，ｓｅｌｅｃｔｅｄ）のｄ値は、４．０１−４．２０（ｍ， ５Ｈ），８．５６（ｓ， １Ｈ），８．８３（ｓ， １Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，ｓｅｌｅｃｔｅｄ）のｄ値は、１７７．０，１４７．３，５８．６，５７．２，２９．３であった。１Ｈ ＮＭＲで８．５６および８．８３、１３Ｃ ＮＭＲで１７７．０に観測されるシグナルがイミニウムイオンのメチレン水素および炭素に帰属される（このスペクトルにおいて、この他のシグナルは支持電解質であるＢｕ４ＮＢＦ４のシグナルと重なってしまい、帰属できなかった）。
【００４４】
また、このＮ−アシルイミニウムイオン４はさまざまな求核剤に対して極めて高い反応活性を示し、アリルトリメチルシランとは−７８℃で速やかに反応する。
【００４５】
カチオン前駆体の化合物１から発生させたイミニウムイオン４のカチオンプールは、−２５℃では熱的にかなり安定であり、−２５℃で保存した化合物１の電解を行った日から３日間−２５℃で保存したカチオンプールを使って、式１２のようにアリルシランと反応させた場合の収率は、電解を行った直後の収率と全く変化がなかった。
【化１２】
イミニウムイオンがカチオン前駆体の化合物１，２，３から好ましい収率で得られるかどうかについて、式１３によってアリルシランとの反応を確認した。
【化１３】
式１３に関する具体的な実験結果を式１４〜１６に述べる。
【化１４】
ここで、Ｘ（ｅｑ．）は、式１３に示される反応において、用いたアリルシランの当量を示す。
【００４９】
カチオン前駆体として化合物１，２，３を用いた際には、原料が完全に消失し、目的の生成物であるアリル化体７，８，９が、表２のようにそれぞれ７２，５７，７０％の収率で得られた。
【００５０】
【表２】
なお、これらのケイ素を導入したカチオン前駆体１，２，３は、カラムクロマトグラフィーおよび蒸留によって精製した。このように収率が好ましい値で得られることによって、カチオン前駆体の化合物１，２，３が使用可能であることが確認された。
【００５２】
供給源１０１から供給される第１溶液に含まれる芳香族化合物と、第２供給源１０２から供給される第２溶液に含まれるアルキル化剤とは、等当量でなければならない。このアルキル化剤として前述のカチオンプールによって得られるＮ−アシルイミニウムイオン化合物４の当量が反応の選択性に重要な影響を与える。したがって、カチオン前駆体の当量の検討を行った。
【００５３】
式１４において、その結果を示す表２から、カチオンプールとアリルシランとの反応で収率が７２％であるので、カチオン前駆体からカチオンへの変換率は約７〜８割であると考えられる。つまり、実際に、カチオン前駆体と芳香族化合物とを１：１の比率で混合した場合には、芳香族化合物の方がカチオンに対して過剰になっていると考えられる。そこで、式１７に示される反応において、カチオンを発生させるためのカチオン前駆体の当量の検討を、表３のように行った。
【化１７】
式１７に示される反応について述べる。モノ置換体の化合物（１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−２，４，６−トリメトキシベンゼン）（化合物１０）およびジ置換体の化合物（１，３−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−２，４，６−トリメトキシベンゼン（化合物１１）は、化合物１（０．５００ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール（１０ ｍＬ）と１，３，５−トリメトキシベンゼン（７０．１ ｍｇ，０．４１６ ｍｍｏｌ）とを以下に示す方法で反応させることにより合成した。芳香族化合物である１，３，５−トリメトキシベンゼン（０．４１７ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ，−７８ｏＣに冷却したもの）とアルキル化剤である化合物１（０．５００ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール（１０ ｍＬ、−７８ ｏＣに冷却したもの）とを、−７８ｏＣに冷却された低温バスに浸したマイクロミキサ１０３にシリンジポンプ（ハーバード社製モデル１１，流速５．０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて同時に導入した。マイクロミキサ１０３（ＩＭＭ社製ＬＩＧＡ Ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ）、流路幅Ｄ１，Ｄ２が２５μｍ）から出てきた反応混合物を−７８ｏＣに冷却された低温バスに浸した丸底フラスコで受け、これにトリエチルアミン（１ ｍＬ）をすばやく加えた。得られた溶液から減圧下で溶媒を留去したのち、１０ｃｍのシリカゲルショートカラム（エーテル３００ｍＬで溶出）に供することでＢｕ４ＮＢＦ４を除去した。得られた溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製することで目的生成物を得た。このときの収率はＧＣ（ガスクロマトグラフィ）で求めた。モノ置換体の化合物１０の収率は、９２％（１１８．５ｍｇ，ｔＲ １１．７分，カラムＯＶ−１；０．８０ｍｍ ｘ １ｍ；オーブン温度は１００ｏＣ；１０ｏＣ／ｍｉｎで昇温）であった。また、ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．４９（溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．１１−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、１３．８， １９．９， ２９．５および３０．１， ３７．７および３７．８， ４４．２および４４．７， ５２．１， ５５．２， ５５．５， ９０．１， １０５．８， １５６． ８， １５６．０， １６０．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １６９７， １６０８， １４９８， １１５１ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ（ＬｏｗＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＥＩ） は、ｍ／ｅ ３１１ （Ｍ＋）， ２８０ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ２５２ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， １８１ （Ｍ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）で、ＨＲＭＳ（Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ５ （Ｍ＋）： ３１１．１７３３， ｆｏｕｎｄ： ３１１．１７３３であった。
【００５５】
ジ置換体の化合物１１の収率は、４％（７．６ ｍｇ， ｔＲ １６．７ ｍｉｎ， カラム ＯＶ−１； ０．８０ ｍｍ ｘ １ ｍ； オーブン温度， １００ ｏＣ； １０ ｏＣ／ｍｉｎで昇温）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３７（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝１：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、０．８１ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．０９−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９−３．７９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５０ （ｓ） および ４．５５ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるδ値は、１４．０， ２０．２， ２９．８および３０．３， ３８．８， ４４．５および４５．１， ５２．６， ５５．８， ６２．６， ９１．３， １１１．２， １５７．１， １６０．０であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７，１６９８， １６０９， １１５２ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ） は、ｍ／ｅ ４５４ （Ｍ＋）， ４２３ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ３９５ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ） は、ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ７ （Ｍ＋）： ４５４．２６７９， ｆｏｕｎｄ： ４５４．２６８２であった。
【００５６】
【表３】
ここで、Ｘ（ｅｑ．）は、式１７に示される反応において用いたカチオン前駆体の当量を示す。
【００５８】
表３に示されるように、カチオン前駆体の当量を１．０から１．２に増加させると、モノ置換体の化合物１０の収率が９２％まで向上した。この時も、ジ置換体の化合物１１はわずか４％であった。カチオン前駆体の当量をさらに増やして１．５とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が９２％、ジ置換体の化合物１１の収率が５％、２．０とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が７１％、ジ置換体の化合物１１の収率が１９％、２．５とした場合、モノ置換体の化合物１０の収率が６２％、ジ置換体の化合物１１の収率が３０％となり、反応はモノ置換体で止まらず、ジ置換体が徐々に増加した。これは、過剰のカチオンがモノ置換体の化合物１０とさらに反応し、ジ置換体の化合物１１が生成してしまったためであると考えられる。したがって、カチオン前駆体を１．２当量用いる条件が、実際のカチオンとトリメトキシベンゼンの当量の比が１：１に最も近いことを示していると考えられる。以上の結果から以降の実験は、１．２当量のカチオン前駆体の化合物１を用いて行うこととした。
【００５９】
モノアルキル化体の収率における混合方法の比較を行った。
表４の実施例１に示すように、本発明の方法であるマイクロミキサ１０３を用いた混合（図５のステップ２０３および２０４）の場合、収率９２％でモノアルキル化体１０が得られ、ジアルキル化体１１はわずか４％の収率に抑えることができた。また、流路１３，１４の幅Ｄ１，Ｄ２が４０μｍのマイクロミキサ１０３を用いて同様の反応を行った場合にも、収率、選択性は流路幅Ｄ１，Ｄ２が２５μｍのマイクロミキサ１０３と全く同じであった。表４の比較例１に示すように、後述のバッチ型反応器で行うと、モノアルキル化体１０が３７％、ジアルキル化体１１が３２％の収率で得られ、後述のＴ字管で行うと、モノ置換体１０が３６％、ジ置換体１１が３１％の収率で得られた。これら（後述のバッチ型反応器を用いた場合および後述のＴ字型のミキサを用いた場合）いずれもマイクロミキサ１０３を用いた場合に見られた選択性は発現しなかった。これらの結果から、効率的なモノアミノメチル化には、マイクロオーダの流路の幅Ｄ１，Ｄ２で混合を行うことが重要であることが判った。また、反応がマイクロミキサ１０３内で完結していることを確認するため、マイクロミキサ１０３で混合した後、１時間後にトリエチルアミンでクエンチを行ったが、すぐにクエンチしたものと比べて、収率、選択性に変化がなかった。このことから反応終了後、トリエチルアミンでクエンチする時間が収率、選択性に影響しないことが判った。
【００６０】
【表４】
反応温度も選択性を支配する因子として重要である。−７８℃ではモノアルキル化体１０の収率は非常に高かったが、温度を上げるにしたがって収率は著しく低下し、ジアルキル化体１１が大量に生成した。０℃ではこれら（モノアルキル化体１０あるいはジアルキル化体１１）以外の構造未知の副生成物も生成しているようであった。したがって反応温度としては−７８℃が好ましい。
【００６２】
また、溶液の流速も選択性を支配する因子として重要である。流速を表５のように１，３および５ｍＬ／分にそれぞれ設定して比較を行った。その結果、１および３ｍＬ／分などの遅い流速では選択性が著しく低下するのに対して、流速を５ｍＬ／分に上げることで、初めて、モノアルキル化体１０が高収率で得られることが明らかとなった。つまり、高選択的なモノアミノメチル化には速い流速、つまり、効率的な高速混合が非常に重要であることが判った。
【００６３】
【表５】
これらのことから、マイクロミキサ１０３を用いることでカチオンと芳香族化合物の効率的な１：１高速混合が可能となっているということが、選択性の発現に大きくかかわっていることが判る。
【００６５】
比較例の混合方法である前述のバッチとＴ字管の各方法を説明する。
図６は、先行技術のバッチ混合方法を説明するための図である。バッチで混合する方法は、反応容器中のスターラを用いて混合を行う方法である。一定の温度に冷却した芳香族化合物の溶液の入った反応容器中に対して、イミニウムイオン溶液を滴下して加えることで混合が起きる。この際、反応容器を恒温バスに入れ、そのバス温度を反応温度とする。Ｎ−アシルイミニウムイオン４を芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）に加えるとモノアルキル化された化合物１０とジアルキル化された化合物１１がほぼ１：１の比率で得られた。芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）を化合物４に加えた場合（ｒｅｖｅｒｓｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）も、化合物４と芳香族化合物（トリメトキシベンゼン）を同時にバッチ型反応器に加えて反応を行った場合も同様な結果であった。これらのことから従来型のバッチ型反応器を用いる場合には、モノアルキル化された化合物１０と化合物４の反応が非常に速いため、モノアルキル化で反応を止めること（ジアルキル化生成物１１の生成を抑えること）は非常に難しいことがわかる。
【００６６】
図７は、Ｔ字管の混合方法を説明するための図である。
Ｔ字管で混合する方法は、カチオンと芳香族化合物を直径約０．５ｍｍのＴ字管で混合を行う方法である。この際、Ｔ字管を恒温バスに入れ、そのバス温度を反応温度とする。Ｔ字管への溶液の導入はシリンジポンプを用いた。また、シリンジポンプに装着するシリンジには２３番の針を付け、テフロンチューブ（テフロンは登録商標）（１／１６×０．５インチ）を用いることでＴ字管に連結し溶液を導入した。Ｔ字管から出た溶液は、テフロンチューブ（テフロンは登録商標）（１／１６×０．５インチ）でナスフラスコに導入した。Ｔ字管を用いた方法では、モノアルキル化された化合物１０が３６％、ジアルキル化された化合物１１が３１％の収率で得られ、バッチと同様にほとんど選択性はえられなかった。
【００６７】
以上のように、Ｎ−アシルイミニウムイオン４（１．２当量の１から調製したもの）と１，３，５−トリメトキシベンゼンとを、バッチ型反応器およびＴ字管を使って反応した場合、モノアルキル化生成物１０がジアルキル化生成物１１とともに得られた。これに対して、マイクロミキサ１０３を使用した場合には、モノアルキル化生成物１２が極めて高い選択性で得られた。バッチ、Ｔ字管およびマイクロミキサ１０３を使ったいずれの反応も、同じ流速（５．０ｍＬ／分）で混合を行った。
【００６８】
このマイクロミキシングにおける劇的な効果は、Ｎ−アシルイミニウムイオンの化合物２と、ヘテロ原子を持つ芳香族化合物として、チオフェン、フラン、Ｎ−メチルピロールを用いて、式１８のように、トリメトキシベンゼンと同様のアミノメチル化反応を行った場合にも観測される。
【化１８】
表６に示されるように、化合物４とチオフェンの反応では、バッチ型反応器を用いた場合には、ジアルキル化生成物１３がかなりの量得られるのに対し、マイクロミキサ１０３で反応すると、モノアルキル化生成物１２のみが選択的に得られた。その他の芳香族化合物としてフランおよびＮ−メチルピロールを用いた反応においても同様の傾向が見られた。Ｎ−メチルピロールを用いた反応においては、２−および３−位で置換した（モノアルキル化した）化合物が約２：１の比率で得られた。
【００７０】
【表６】
表６における生成物１２（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、化合物１（０．５０１ ｍｍｏｌ） から発生させたカチオンプール４（１０ｍＬ）とチオフェン（３４．９ ｍｇ， ０．４１５ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。収率は、８４％（７９．２ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製， ヘキサン／酢酸エチル １５：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．６３ （溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｓ） ａｎｄ ４．６０ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ２Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．８３−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２２ （ｍ １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．５， １９．６， ２９．６および２９．９， ４４．９， ４５．５および４６．２， ５２．２， １２４．８， １２５．５および１２６．０， １２６．２， １４０．４， １５６．０および１５６．６であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７４， １２２３ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２２７ （Ｍ＋）， ２１２ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， １８４ （Ｍ＋ − Ｃ３Ｈ７）， ９７ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｓ （Ｍ＋）： ２２７．０９８０， ｆｏｕｎｄ： ２２７．０９７９であった。
【００７２】
生成物１３（２，５−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、バッチ法で化合物２２を生成する際の副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ４．４９ （ｓ） ａｎｄ ４．５４ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体）， ６．７０−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８， １９．９， ２９．８ ａｎｄ ３０．２， ４５．３および４５．５， ４５．９および４６．５， ５２．６， １２５．３および１２５．７， １４０．６， １５６．３および１５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７１， １２３０ｃｍ−１であった。Ｌ ＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｍ／ｅ ３７１ （ＭＨ＋）， ２４０ （ＭＨ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）： ３７１．２００５， ｆｏｕｎｄ： ３７１．２００６であった。
【００７３】
また、バッチ法では化合物１８（Ｎ，Ｎ’−ジメトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ’−ジブチル−２，３−ジアミノエタン）も同時に得られた。収率は、１８％（フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３７（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９２（ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８， １９．９， ３０．３および３０．８， ４４．９および４５．４および４５．６および４６．３および４７．７， ４７．９および４８．０， ５２．４， １５６．６および１５７．０であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４８０， １２２９ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ（ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２８８ （Ｍ＋）， ２５７ （Ｍ＋ − ＯＭｅ）， ２２９ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋）： ２８８．２０４９， ｆｏｕｎｄ： ２８８．２０４５であった。
【００７４】
表６の生成物１４（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）フラン）は、化合物１（０．２４９ ｍｍｏｌ） から発生させたカチオンプール（５．０ ｍＬ）とフラン（１８．９ ｍｇ， ０．２０５ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。収率は、３９％（１６．９ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製、ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．５９（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５−６．３０ （ｍ １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２９．７および３０．１， ４３．３， ４６．１および４６．８， ５２．５， １０７．５および１０８．０， １１０．２， １４１．９， １５１．５， １５５．８および１５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９６３， １６９０， １４８２， １２３８ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ） は、ｍ／ｅ ２１１ （Ｍ＋）， １９６ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， １６８ （Ｍ＋ − Ｃ３Ｈ７）， ８１ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３ （Ｍ＋）： ２１１．１２０８， ｆｏｕｎｄ： ２１１．１２０５であった。
【００７５】
生成物１５（２，５−ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）フラン）は、バッチ法で化合物１４を生成する際の副生成物として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．９０ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３４ （ｓ）および４．４１ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ４Ｈ， 二種類の回転異性体） ６．０５−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３ＣＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２９．８および３０．２， ４３．３および４３．５， ４６．２および４６．９， ５２．５， １０８．２および１０８．８， １５１．１， １５６．５および１５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４７４， １２２１ ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ３５４ （Ｍ＋）， ２９５ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， ２２３ （Ｍ＋ − ＮＢｕＣＯ２Ｍｅ）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋）： ３５４．２１５５， ｆｏｕｎｄ： ３５４．２１５３であった。
【００７６】
表６の生成物１６（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−Ｎ−メチルピロール）、１７（ビス（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−Ｎ−メチルピロール）は、化合物１（０．２４９ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール４（５．０ ｍＬ）とＮ−メチルピロール（１６．８ ｍｇ， ０．２０７ ｍｍｏｌ）とを式１７の反応に用いた方法と同様の方法を用いて反応させて合成した。
【００７７】
生成物１６（２位および３位置換体の混合物）の収率は６０％（２８．０ ｍｇ， フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製，ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）であった。２位置換体の化合物データは以下の通りである。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．４３（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８７（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．１８−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ，３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１−６．０７ （ｍ ２Ｈ）， ６．５９−６．６１ （ｍ， １Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．６および１３．８， １９．９および２０．１， ２９．６， ３３．８， ４１．６， ４４．１， ５２．５， １０６．７および１０７．８， １１０．０， １２２．５および１２３．８， １２７．８， １５６．９であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５７， １７００， １４７２， １２２１ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＥＩ）は、 ｍ／ｅ ２２４ （Ｍ＋）， ２０９ （Ｍ＋ − ＣＨ３）， ９４ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＥＩ）は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋）： ２２４．１５２５， ｆｏｕｎｄ： ２２４．１５２６であった。
【００７８】
生成物１７（位置異性体の混合物）は、バッチ法で化合物１６を生成する際の副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８８−０．９８ （ｍ， ６Ｈ） １．１５−１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９２−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ）および３．５０ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｉｓｏｍｅｒ）， ３．６３−３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８−４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ （ｓ）および６．５３ （ｓ）および６．５４ （ｓ） （ｔｏｔａｌ ２Ｈ， ｉｓｏｍｅｒ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．８ および１３．８， １９．９および２０．０， ２９．７および３０．７， ４１．７および４２．１， ４４．２および４５．２， ５２．３および５２．４および５２．６， １０８．８， １１９．１および１１９．８，１２２．３， １２９．０， １５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９５９， １７００， １４７５， １２２９ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＦＡＢ）は、 ｍ／ｅ ３６８ （ＭＨ＋）， ３６７ （Ｍ＋ − Ｈ）， ２３７ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３４Ｎ３Ｏ４ （ＭＨ＋）： ３６８．２５４９， ｆｏｕｎｄ： ３６７．２４７５であった。
【００７９】
表６に示される実施例２〜４および比較例２〜４による生成物１２〜１８の収率は、表７のとおりである。表７における（ ）内の数字は、表６に示される生成物を示す。
【００８０】
【表７】
芳香族化合物として、チオフェンを用いた結果、バッチでは収率、選択性とも非常に低いのに対して、マイクロミキサ１０３を用いることで、極めて高い選択性でモノ置換体１２のみを高収率で得ることに成功した。フランおよびＮ−メチルピロールを用いた場合にも、収率は幾分悪いものの、バッチに比べて高い選択性でモノ体１４、１６を得ることに成功した。また、チオフェンおよびフランを用いたバッチ系では、化合物１８が副生成物として得られた。この理由としては、チオフェン、フランが還元剤となり、カチオンを還元することで得られたのではないかと考えられる。
【００８２】
さらに本件発明者は、連続的アミノメチル化反応を実現した。前述の実験によって、最も高い収率が得られたチオフェンを用いて、連続的に２つのアミノメチル基を導入する反応を試み、チオフェンの連続的なジアルキル化、すなわち異なるアルキル基を連続的に導入する反応を可能とした。
【００８３】
以下に連続的アミノメチル化反応について述べる。式１９のように、チオフェンと１つめのイミニウムイオン化合物４とをマイクロミキサ１０３で混合した溶液に、２つめのイミニウムイオン化合物５を加えた。
【００８４】
式１９のマイクロリアクタは、マイクロミキサ１０３である。
先ず、マイクロミキサ１０３を使い、Ｎ−アシルイミニウムイオン４とチオフェンを混合すると、モノアルキル化生成物１２が生成する。この溶液の入ったバッチ型反応器にＮ−アシルイミニウムイオン５を、２番目のアルキル化剤として直接加えることで、ジアルキル化生成物１９が選択的に得られた。このように、本方法を用いて、２つの異なるアルキル基を芳香環の上に選択的に導入するシンプルかつ直接的な方法が可能となった。
【化１９】
生成物１９（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン）は、以下の方法で生成した。チオフェン（３４．６ ｍｇ， ０．４１２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ ｍＬ， −７８ ｏＣに冷却）および化合物１（０．４９８ ｍｍｏｌ）から発生させたカチオンプール４（１０ ｍＬ， −７８ ｏＣに冷却）を、−７８ ｏＣ の低温バスに浸したマイクロミキサ１０３にシリンジポンプ（ハーバード社製モデル１１，流速５．０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて同時に導入した。マイクロミキサ１０３の出口から出てきた反応混合物を−７８ ｏＣ の低温バスに浸した丸底フラスコで受け１分間撹拌した後、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）シクロヘキシルアミン２（０．６２０ ｍｍｏｌ）を低温電解することで発生させたカチオンプール５（１２．５ｍＬ，−７８ ｏＣに冷却） を−７８ ｏＣのまますばやく加えた。ついで、この混合溶液にトリエチルアミンを加えた後、室温まで昇温した。得られた溶液から減圧下で溶媒を留去したのち、長さ１０ｃｍのシリカゲルショートカラム（エーテル３００ ｍＬで溶出）に供することでＢｕ４ＮＢＦ４を除去した。得られた溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）で精製することで目的の生成物１９を得た。収率は６４％（１０５．２ ｍｇ）であった。ＴＬＣにおけるＲｆ値は、０．３２（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、０．８９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ０．９０−１．８２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１２−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９０−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６３−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）であった。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）におけるｄ値は、１３．７， １９．８， ２５．３， ２５．８， ３０．０および３０．１， ３０．９および３１．３， ４２．０， ４５．３， ４５．７および４６．４， ５２．５， ５６．４， ５６．４， １２４．５， １２５．１および１２５．５， １３９．８， １４２．９， １５６．２， １５６．８であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）における吸収帯は、２９３２，１７０１， １４５３， １２４４ｃｍ−１であった。ＬＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｍ／ｅ ３９７ （ＭＨ＋）， ３３７ （Ｍ＋ − ＣＯ２Ｍｅ）， ２６６ （Ｍ＋ − Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２）であり、ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） は、ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｓ （ＭＨ＋）： ３９７．２１６１， ｆｏｕｎｄ： ３９７．２１５８であった。
【００８６】
この結果、２つの異なる置換基が導入された生成物１９を６４％の収率で得ることに成功した。このように、マイクロミキサ１０３を用いることで、芳香族化合物に２つの異なるアミノメチル基を連続的に導入することができた。
【００８７】
【発明の効果】
本発明によれば、第１および第２溶液を、微細な流路に連続的に供給することによって、第１および第２物質を効率よく混合して高い収率で第３物質を選択的に生成することができるようになり、しかも原料となる第１および第２物質のロスをなくすことができる。こうして特にフリーデル・クラフツ型モノアルキル化生成物を、高い選択性で、製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の一形態の全体の構成を簡略化して示す斜視図である。
【図２】マイクロミキサ１０３の断面図である。
【図３】保持部材１０７に装着された流路部材１０６の平面図である。
【図４】流路部材１０６の一部を拡大して示す平面図である。
【図５】本発明の実施の一形態の図１に示される装置を用いてフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応生成物を得る工程を示す図である。
【図６】先行技術のバッチ混合方法を説明するための図である。
【図７】先行技術のＴ字管の混合方法を説明するための図である。
【符号の説明】
１０１ 第１供給源
１０２ 第２供給源
１０３ マイクロミキサ
１１３ 第１流路
１１４ 第２流路
１１５ 混合空間
１１６ 隔壁
Claims (8)
- 第１物質を溶解させた第１溶液と、第２物質を溶解させた第２溶液とを、
微細な各流路をそれぞれ経て、混合空間に、
第１および第２物質の化学反応によって第３物質が選択的に収率よく生成する流量で、
第１および第２物質が等当量となるように、
それぞれ供給することを特徴とする物質の製造方法。 - 第１および第２溶液は、幅１〜５００μｍを有する各流路から、層状に形成されて混合空間に供給されることを特徴とする請求項１記載の物質の製造方法。
- 前記流量は、５〜２０ｍＬ／分に選ばれることを特徴とする請求項２記載の物質の製造方法。
- 第１溶液の複数の流路と、第２溶液の複数の流路とは、幅方向に交互に設けられることを特徴とする請求項２または３記載の物質の製造方法。
- 第１物質は、芳香族化合物であり、
第２物質は、アルキル化剤であり、
芳香族化合物とアルキル化剤との化学反応によって、第３物質であるフリーデル・クラフツ型モノアルキル化反応物質を製造することを特徴とする請求項１〜４のうちの１つに記載の物質の製造方法。 - 芳香族化合物は、ベンゼン環またはヘテロ芳香環を有することを特徴とする請求項５記載の物質の製造方法。
- アルキル化剤溶液として、イミニウムイオンを用いることを特徴とする請求項５または６記載の物質の製造方法。
- 芳香族化合物は、イミニウムイオンに対するトリメトキシベンゼンと同程度あるいはそれ以上の反応性を有することを特徴とする請求項項５〜７のうちの１つに記載の物質の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| WO2006073124A1 (ja) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | 芳香族ヨウ素化合物の製造方法 |
| WO2006077854A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | イミドエーテル化合物の製造方法 |
| WO2006080576A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Japan Science And Technology Agency | α−イミノ酸類の不斉アリル化反応方法 |
| JP2006320877A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Univ Of Tokyo | マイクロミキサーおよび流体の撹拌方法並びに流体の混合方法 |
| JP2007050320A (ja) * | 2005-08-16 | 2007-03-01 | Univ Of Tokushima | 深溝型マイクロリアクタ |
| JP2009095770A (ja) * | 2007-10-17 | 2009-05-07 | Hitachi Plant Technologies Ltd | マイクロリアクタ |
| JP2011178678A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Dic Corp | アルキル置換ベンゼンジオールの製造方法 |
-
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006073124A1 (ja) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | 芳香族ヨウ素化合物の製造方法 |
| US7514589B2 (en) | 2005-01-06 | 2009-04-07 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | Method for producing aromatic iodides |
| WO2006077854A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | イミドエーテル化合物の製造方法 |
| US7705175B2 (en) | 2005-01-18 | 2010-04-27 | Nippoh Chemicals Co., Ltd. | Method for producing imide ether compound |
| JP4861835B2 (ja) * | 2005-01-18 | 2012-01-25 | 日宝化学株式会社 | イミドエーテル化合物の製造方法 |
| WO2006080576A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Japan Science And Technology Agency | α−イミノ酸類の不斉アリル化反応方法 |
| JP4714730B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2011-06-29 | 独立行政法人科学技術振興機構 | α−イミノ酸類の不斉アリル化反応方法 |
| JP2006320877A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Univ Of Tokyo | マイクロミキサーおよび流体の撹拌方法並びに流体の混合方法 |
| JP4590557B2 (ja) * | 2005-05-20 | 2010-12-01 | 国立大学法人 東京大学 | マイクロミキサーおよび流体の撹拌方法並びに流体の混合方法 |
| JP2007050320A (ja) * | 2005-08-16 | 2007-03-01 | Univ Of Tokushima | 深溝型マイクロリアクタ |
| JP2009095770A (ja) * | 2007-10-17 | 2009-05-07 | Hitachi Plant Technologies Ltd | マイクロリアクタ |
| JP2011178678A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Dic Corp | アルキル置換ベンゼンジオールの製造方法 |
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