EA015237B1 - Способ осуществления реакций обмена лития - Google Patents
Способ осуществления реакций обмена лития Download PDFInfo
- Publication number
- EA015237B1 EA015237B1 EA200901037A EA200901037A EA015237B1 EA 015237 B1 EA015237 B1 EA 015237B1 EA 200901037 A EA200901037 A EA 200901037A EA 200901037 A EA200901037 A EA 200901037A EA 015237 B1 EA015237 B1 EA 015237B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- reaction
- lithium
- group
- lithium exchange
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 96
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 1 0 C 3- cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 3
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPVVNRNAHRJOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical group C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(C)C=C1 RHPVVNRNAHRJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical group NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005240 diheteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=N1 HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical group [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0002—Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу осуществления реакций обмена лития, включающему смешивание по меньшей мере двух текучих сред в микрореакторе, содержащем по меньшей мере два места ввода реагента.
Description
Настоящее изобретение представляет собой способ осуществления реакций обмена лития в микрореакторе.
Реакции обмена лития представляют собой очень важные реакции в препаративной химии.
В патенте ЕР-А-1500649 описаны реакции с закаливанием ίη ыШ. в которых в микрореакторе смешивают литийорганическое соединение (РГ) с исходным соединением (УР) и вторым реагирующим соединением (реакционным партнером. РП). при этом исходный материал превращается в реакционноспособный интермедиат (ΖΡ). который реагирует ίη-δίΐιι внутри микрореактора с уже присутствующим в нем вторым реагирующим соединением (реакционным партнером. РП) с получением конечного продукта.
Неизменная цель химической промышленности состоит в постоянном улучшении и регулировании химических реакций. Улучшенное регулирование реакций может приводить. например. к повышению безопасности. увеличению выхода продукта реакции и/или чистоты. или. другими словами. к повышению селективности. Это применимо к конечным продуктам или ценным высоко реакционноспособным промежуточным продуктам. Конкретно. желательно осуществлять улучшенное регулирование смешивания реагентов. расхода жидкости. теплоотвода/подачи тепла. а также эффективности катализаторов.
Поэтому выгодной была бы разработка общего способа. который позволял бы обеспечивать такое улучшенное регулирование реакций. Конкретно. необходима разработка способов осуществления экзотермических реакций в крупном масштабе с высокой эффективностью.
На фиг. 1 представлен схематический чертеж микрореактора (6). включающего канал для текучих сред (1). проходящий через весь микрореактор. и включающий три участка проведения реакции (2). каждый из которых включает место подачи реагентов (3). зону смешивания 4) и реакционную зону (5). в которой текучая среда В подается в текучую среду А. В соответствии с п.1 формулы изобретения для осуществления реакции подходит любой микрореактор. содержащий по меньшей мере два места ввода реагентов. Предпочтительно количество мест ввода реагентов (2) ограничено десятью или менее. более предпочтительно семью или менее.
На фиг. 2 показан схематический чертеж микрореактора. включающего два таких канала для текучих сред. на этом чертеже обозначения А. В. а также с (1) по (5) такие же. как и на фиг. 1.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ осуществления реакции обмена лития. включающий смешивание по крайней мере двух текучих сред. одна из этих по меньшей мере двух текучих сред включает соединение. способное реагировать с реагентом литиевого обмена в реакции обмена лития (первый реагент). а другая из этих по меньшей мере двух текучих сред включает реагент литиевого обмена (второй реагент). Указанное смешивание проводят в микрореакторе (6). включающем по меньшей мере один канал для текучих сред (1) для одной из по меньшей мере двух текучих сред (А). содержащей первый или второй реагент. Указанный канал (каналы) для текучих сред включает по меньшей мере два участка проведения реакции (2). причем каждый участок проведения реакции включает место ввода реагентов (3) для подачи другой из по меньшей мере двух текучих сред (В). включающей второй или первый реагент. зону смешивания (4). в которой по меньшей мере две текучие среды контактируют друг с другом. и реакционную зону (5). Указанный микрореактор (6) необязательно обеспечивает одну или более емкостей для обеспечения дополнительного времени пребывания реагентов или содержит дополнительные присоединенные к нему емкости для обеспечения дополнительного времени пребывания реагентов. В описанном в формуле изобретения способе одна из по меньшей мере двух текучих сред. содержащих первый или второй реагент. образует первый поток. а другую из по меньшей мере двух текучих сред. содержащую второй или первый реагент. вводят в указанный первый поток в по меньшей мере двух местах ввода (3). расположенных вдоль указанного канала (каналов) для текучих сред (1) так. чтобы в каждом месте ввода в поток поступала только часть количества. необходимого для завершения реакции обмена лития.
На фиг. 1 и 2 представлены два примера подачи потока В в различных местах ввода в поток А. Микрореактор (6) на фиг. 1 включает один канал для текучих сред. содержащий три места ввода. микрореактор (6) на фиг. 2 включает два канала для текучих сред. каждый из которых содержит три места ввода. В реакторе могут содержаться более двух каналов для текучих сред. а также более трех мест ввода в каждом канале для текучих сред. Так. второй реагент можно подавать в местах ввода в первый поток. образованный текучей средой. включающей первый реагент. По экономическим соображениям выгодно вводить более дорогой и/или более реакционноспособный реагент в качестве второго потока в первый поток. содержащий более дешевый и/или менее реакционноспособный реагент. В большинстве случаев реагент литиевого обмена будет представлять собой по меньшей мере более реакционноспособный реагент.
Кроме того. не существует конструкционных ограничений. касающихся мест ввода. зон смешивания и/или реакционных зон. Только в целях лучшего понимания составляющих частей микрореактора. используемого в настоящем изобретении. на фиг. 1 и 2 микрореакторы изображены как узкие длинные расположенные последовательно пустые пространства. Однако. как известно в данной области техники. канал (каналы) для текучих сред (1) может быть извилистым. Кроме того. размеры по ширине и высоте различных зон смешивания и/или зон реакции необязательно делать одинаковыми. Также отсутствует необходимость при
- 1 015237 менять микрореактор, который содержит все детали, упомянутые выше, в одном физическом объекте. Можно также соединить места ввода, зоны смешивания, реакционные зоны в канал для текучих сред при помощи внешних соединений, необязательно охлаждаемых или нагреваемых.
Подача только части количества, необходимого для полного осуществления реакции обмена лития, с использованием более одного места ввода приводит к увеличению числа горячих зон в микрореакторе; одновременно повышение температуры в каждой горячей зоне снижается по сравнению с обычным микрореактором, содержащим только одну зону смешивания и одну зону реакции. К тому же, поскольку одно из двух соединений разбавлено в первом потоке, включающем другое соединение, образование побочных продуктов происходит в меньшей степени, а выходы увеличиваются. Таким образом, способ по настоящему изобретению прямо позволяет осуществлять улучшенное регулирование реакций.
В настоящем изобретении каждая из по крайней мере двух текучих сред независимо может представлять собой жидкость, газ или сверхкритический флюид. В зависимости от параметров смешивания в зоне смешивания не является необходимым условием смешиваемость двух текучих сред. Предпочтительно они смешиваются друг с другом.
Кроме по меньшей мере одного общего канала для текучих сред, по меньшей мере одного места ввода, по меньшей мере одной зоны смешивания и по меньшей мере одной реакционной зоны, подходящий микрореактор для осуществления способа по настоящему изобретению может включать дополнительные элементы конструкции, например, регулируемые по температуре удерживающие емкости, регулируемые по температуре емкости для предварительного смешивания, и другие, известные в данной области техники.
Было найдено, что применение так называемого микрореактора, который представляет собой реактор, имеющий реакционные объемы, размеры которых в направлении, перпендикулярном направлению потока, составляют примерно 10000 мкм и менее, особенно выгодно в реакциях обмена лития, если реактор содержит многочисленные места ввода. В соответствии со способом по настоящему изобретению можно достигать улучшенного регулирования жидкофазной реакции литиевого обмена, что приводит к значительному повышению выхода и/или чистоты продукта реакции, а также и к другим преимуществам. Реакция начинается после контактирования реагирующих текучих сред А и В в зоне смешивания (3) и продолжается в реакционной зоне (5). В особенно предпочтительном варианте канал (каналы) для текучих сред (1) имеет/имеют ширину, составляющую от 10 до 10000 мкм, и поперечное сечение 0,1 см2 или менее. Более предпочтительно ширина канала для текучих сред составляет от 10 до 500 мкм, или еще более предпочтительно от 10 до 200 мкм.
В еще одном особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения обеспечивается независимое нагревание или охлаждение резервуара для реагентов, места ввода (мест ввода) (3), зоны (зон) смешивания (4) и/или реакционной зоны (зон) (5), или любой другой конструкционной единицы используемого микрореактора. Предпочтительно нагревание или охлаждение обеспечивается с помощью внешнего источника. Указанное нагревание или охлаждение осуществляется с целью инициирования, поддержания и/или замедления реакции. Предпочтительно для инициирования и/или поддержания реакции применяют нагревание, а для замедления реакции применяют охлаждение. В редких случаях нагревание применяют для замедления реакции, а охлаждение можно применять для инициирования и/или поддержания реакции.
В случае быстрых реакций, которые происходят в большей или меньшей степени в зоне смешивания, реакционную зону можно применять для регулирования температуры реакционной смеси перед введением следующей части соединения, которое реагирует в реакции обмена лития с соединением, уже присутствующим в первом потоке.
Обычно первый поток (1) жидких текучих сред, содержащий продукт реакции, закаливают после выгрузки из микрореактора. Быстрые экзотермические реакции, которые практически завершились при прохождении реакционной смеси через зону смешивания, могут требовать дополнительного охлаждения при прохождении потока через реакционную зону с целью подавления образования побочных продуктов. Осуществление медленных реакций с целью достижения полного превращения часто ведет к образованию побочных продуктов. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения продукт выделяют после закаливания реакции. В случае, когда реакция не проходит полностью в зоне смешивания, для некоторых реакций обмена лития может быть приемлемо собрать выгруженный первый поток из реакционной зоны или микрореактора в удерживающую емкость с целью дальнейшего осуществления реакции, для других реакций литиевого обмена может быть приемлемо после первого места ввода закалить первый поток непосредственно после выгрузки из реакционной зоны или микрореактора до достижения завершения реакции, чтобы избежать продолжения реакции.
В примерах, приведенных ниже, мы показали, что в реакциях обмена лития выход увеличивается с увеличением числа мест ввода. При сравнении выгоды от каждого места ввода с усилиями, необходимыми для подсоединения или создания дополнительного места ввода (новая конструкция микрореактора, обычно увеличение необходимых металлических частей, дополнительная работа по программированию, повышенное давление жидкости, повышенная опасность утечек), было обнаружено, что способ по настоящему изобретению предпочтительно применять с использованием микропроцессора, включающего
- 2 015237 не более 7 участков проведения реакции (места ввода реагента, зоны смешивания, реакционные зоны), предпочтительно 3-6 участков проведения реакции.
Дополнительные цели, преимущества и особенности можно понять из приложенной формулы изобретения и описанных предпочтительных вариантов настоящего изобретения.
В общем, реакцию обмена лития можно определить как реакцию реагента литиевого обмена с соединением, способным реагировать с указанным реагентом литиевого обмена, с получением содержащего литий продукта или промежуточного литиевого комплекса, который можно применять как таковой в реакциях сочетания углерода с углеродом, или подвергать гидролизу в воде для превращения в спирт. В зависимости от донорно-акцепторных свойств органического заместителя, реагент литиевого обмена представляет собой вещество типа соли, включающее положительные и отрицательные ионы, или литийорганическое соединение, содержащее сильно поляризованную связь углерод-литий. Так, подходящей солью лития является, например, ди-С1-6алкиламид лития, тетра- или пента-С1-6алкилпиперидид лития, или гексаметилдисилазид лития.
С другой стороны, подходящими металлоорганическими соединениями являются соединения формулы κΖ-Ιλ 1, в которой В1 представляет собой С1-6алкил или фенил.
Предпочтительно реагент литиевого обмена выбирают из группы, включающей диизопропиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития, 2,2,4,6,6-пентаметилпиперидид лития, 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазид лития, а также соединение формулы 1, в котором значение В1 определено выше. Еще более предпочтительно реагент литиевого обмена представляет собой фениллитий, метиллитий, нбутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или н-гексиллитий.
Реакции (а)-(в) описывают особенно предпочтительные реакции обмена лития, которые можно осуществлять в микрореакторе с несколькими местами ввода, в соответствии со способом по настоящему изобретению.
(а) Реакция реагента литиевого обмена, определенного выше, с производным ацетилена, включающим кислый атом водорода и имеющим формулу
1Г-ОС-Н 2, в которой В2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С1-6алкил, С3-10циклоалкил, арил, гетероарил и аралкил, и в которой каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная или аралкильная группа может содержать один или боле дополнительных заместителей, выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкоксил, три-С1-6алкилсилоксил, с получением соединения формулы
К2-С=С-Ь1 3, в которой В2 имеет значения, определенные выше.
Соединения формулы 3 представляют собой важные реакционноспособные исходные материалы для проведения дальнейших реакций С-С-сочетания в препаративной химии. Эти вещества могут напрямую реагировать с другим соединением. Предпочтительно такую реакцию осуществляют в дополнительном микрореакторе с одним или несколькими местами подачи реагента.
(б) Реакция реагента литиевого обмена, определенного выше, с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом формулы 4
Β3-Υ 4, в которой В3 выбирают из группы, включающей арил и гетероарил, а Υ представляет собой атом галогена, выбранный из группы, включающей хлор, бром и иод, с получением соединения формулы
К3- Ы 5, в которой значение В3 такое, как определено выше.
Соединения формулы 5 представляют собой важные реакционноспособные исходные материалы в препаративной химии, предназначенные для дальнейшего осуществления реакций С-С-сочетания. Они могут непосредственно реагировать с другим соединением. Предпочтительно такую реакцию осуществляют в дополнительном микрореакторе с одним или несколькими местами подачи реагента.
(в) Дополнительно реагент литиевого обмена, определенный выше, может реагировать с альдегидом, кетоном или активированным производным карбоновой кислоты. При этом образуется промежуточный комплекс лития, из которого в результате гидролиза получают вторичный (из альдегида) или третичный спирт (из кетона или активированного производного карбоновой кислоты), соответственно. Необязательно такой спирт можно подвергать реакции удаления гидроксильной группы.
Таким образом, особенно предпочтительный вариант включает реакцию реагента обмена лития, определенного выше, с альдегидом, кетоном или активированным производным карбоновой кислоты, например сложным эфиром, лактоном, амидом, лактамом или производным мочевины, имеющим формулу К4(СО)В5 6, в которой В4 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, С3-10циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил и диалкиламиногруппу, и в которой В5 представляет собой С1-6-алкил,
- 3 015237 алкенил, алкинил, С3_ю-циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, диалкиламиногруппу, ди-С3-10циклоалкиламиногруппу, диариламиногруппу и дигетероариламиногруппу, при этом получают промежуточное содержащее литий соединение формулы
в которой К1, К4 и К5 определены выше, и которое можно подвергнуть гидролизу с получением соответствующего вторичного спирта формулы
в которой К1, К4 и К5 определены выше.
Гидроксильную группу в соединении формулы 8, в которой К1 представляет собой С1-6алкил, а К4 и К5 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил, алкенил, алкинил, С3-10циклоалкил, можно легко удалить с получением соединений формул
в которых один протон в соответствующем остатке К1, К4 или К5 удален и образована двойная связь углерод-углерод, как показано в формулах с 9 по 11.
Особенно предпочтительным примером подходящего соединения формулы 6 является производное мочевины, обладающее формулой
Здесь и далее под выражением «алкил» понимают линейную или разветвленную алкильную группу. Выражение С1-Палкил обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до η атомов углерода. С1-6алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Здесь и далее под выражением циклоалкил понимают циклоалифатическую группу, содержащую три или более атомов углерода. С3-10циклоалкил представляет собой моно- и полициклические кольцевые системы, например циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или норборнил.
Здесь и далее под выражением алкенил понимают линейный или разветвленный радикал, включающий двойную связь С=С, необязательно замещенную одним или более атомов галогена и/или необязательно замещенную С1-6алкильными, С1-6алкоксильными или ди-С1-6алкиламиновыми группами. Примерами служат этиленил, 1-пропенил, 2-бутенил или изопропенил.
Здесь и далее под выражением алкинил понимают линейный или разветвленный радикал, включающий тройную связь С=С, необязательно замещенную одним или более атомов галогена и/или необязательно замещенную С1-6алкильными, С1-6алкоксильными или ди-С1-6алкиламиновыми группами. Примерами служат ацетиленил, 1-пропинил, 1-бутинил и 1-пентинил.
Здесь и далее под выражением арил понимают ароматическую группу, предпочтительно фенил или нафтил, необязательно дополнительно замещенную одним или более атомом фтора, С1-6алкильными, С1-6алкоксильными, ди-С1-6алкиламиновыми группами или нитрогруппами.
Здесь и далее под выражением аралкил понимают ароматическую группу, содержащую семь или более атомов углерода, включающую алкильную и арильную группировку, в которой алкильная группировка аралкильного остатка представляет собой С1-6алкильную группу, а арильную группировку выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, тиенил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиенил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, аминогруппами, и/или необязательно замещенную С1-6алкильными, С1-6алкоксильными или ди-С1-6алкиламиновыми группами.
Здесь и далее под выражением алкоксил понимают линейную или разветвленную алкоксильную
- 4 015237 группу. При использовании формы С1_палкоксил подразумевают, что алкоксильная группа содержит от 1 до п атомов углерода. С1.6алкоксильная группа представляет собой, например, метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, трет-бутоксильную, пентилоксильную и гексилоксильную группу.
Здесь и далее под выражением ди-С1-6алкиламиновая группа понимают диалкиламиновую группу, включающую две алкильные группировки, независимо содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Ди-С1-6алкиламиновая группа представляет собой, например, Ν,Ν-диметиламиновую, Ν,Ν-диэтиламиновую, Ν-τγήί-Νметиламиновую, №метил-Ы-пропиламиновую, №этил-Ы-гексиламиновую или Ν,Ν-дигексиламиновую группу.
Здесь и далее под выражением дициклоалкиламиновая группа понимают дициклоалкиламиновую группу, включающую две циклоалкильные моно- и полициклические кольцевые группировки, независимо содержащие три атома углерода или более. Ди-С3-10циклоалкиламиновая группа представляет собой, например, Ν,Ν-дициклопропиламиновую, Ν,Ν-дициклопентиламиновую, Ν,Ν-дициклогексиламиновую, Ν,Ν-дициклогептиламиновую, Ν,Ν-дициклооктиламиновую, Ν,Ν-диадамантиламиновую или Ν,Νдинорборниламиновую, №циклопентил-№-циклопропиламиновую и №циклогексил-№циклопентиламиновую группу.
Здесь и далее под выражением диариламиновая группа понимают аминогруппу, включающую две арильные группировки. Так, диариламиногруппа представляет собой, например, Ν,Ν-дифениламиновую или А^бис-(4-метилфенил)аминовую группу.
Здесь и далее под выражением дигетероариламиновая группа понимают аминовую группу, включающую две гетероарильные группировки. Так, диариламиновая группа представляет собой, например, А^ди(пиридин-2-ил)аминовую или А^бис(4-метил-2-пиридинил)аминовую группу.
Примеры
В примерах с 1.1 по 1.3 и сравнительных примерах с 1.1 по 1.3 осуществляли представленную ниже реакцию в соответствии с предпочтительным вариантом реакции (в)
После прохождения реакционной смеси через микрореактор выходящую из него смесь собирали в емкость с водой с целью проведения гидролиза промежуточного соединения с получением продукта по уравнению:
В примере и сравнительном примере применяли микрореактор (МТ06), приобретенный в фирме Согшпд 8.Ά., Эйвон, Франция, содержащий объединенную охлаждающую и нагревающую жидкость. В процессе реакции температуру микрореактора регулировали путем его погружения в баню с регулируемой температурой без применения дополнительных устройств для регулирования температуры. Чтобы ускорить оценку влияния числа мест ввода, во всех примерах реагент литиевого обмена (второй реагент) подавали в первый реагент в пропорциях, соответствующих числу мест ввода. Если количество мест ввода составляло два, три, четыре, пять или шесть, в каждом пункте ввода подавали в систему примерно 50, 33,3, 25, 20 или 16,6 мол.% от количества второго реагента, необходимого для полного протекания реакции, соответственно. Тем не менее, принципиальная необходимость в подаче равных количеств реагента в каждом из мест ввода отсутствует. Возможно также использование регулируемых независимо систем ввода, например шприцевых насосов или линий подачи различных размеров.
Определение распределения тепла в микрореакторе (сравнительный пример 1) дало возможность обнаружить зоны перегрева с температурой от примерно 60 до 70°С в реакторе с одним местом ввода реагента. Внутри горячих зон растворитель в течение короткого времени кипит. Применение микрореактора с многоточечным вводом (пример 1) предотвращает кипение растворителя, поскольку позволяет избежать образования зон перегрева. В сравнительном примере 1 в реакционной смеси можно обнаружить шесть побочных продуктов, в то время как в примере 1 обнаруживается только четыре побочных продукта в низкой концентрации. При использовании многоточечной системы ввода конверсия немного снижается, однако селективность реакции и чистота продукта увеличиваются. Кроме того, существование зон перегрева, в которых растворитель кипит, сопровождается интенсивной пульсацией давления, что можно зафиксировать с помощью кориолисового расходомера. Такие пульсации давления отрицательным образом воздействуют на соединения и на сам микрореактор. Таким образом, кипение растворителя в микрореакторе не только приводит к образованию большего количества побочных продуктов, но также повышает риск повреждения микрореактора, вплоть до взрывов.
- 5 015237
Общие условия
Во всех примерах и сравнительных примерах первый поток состоял из раствора 4фторбензальдегида (4Р-БЗА) (20 мас.%) в ТГФ (80 мас.%), скорость подачи составляла 29 г/мин, для подачи применяли шестеренчатый насос (18ша1ес, Вертхайм-Мондфелд, Германия) с кориолисовым расходомером. Соответственно во всех случаях второй поток состоял из раствора н-гексиллития (Гекс-Ы) (33 мас.%) в гексане (67 мас.%), подачу регулировали шприцевым насосом 81Ргосезз (81ешепз, Германия). Стехиометрическое соотношение Гекс-Ι,ί к 4Р-БЗА составляло 1. Подача первого потока составляла 29,0 г/мин, подача второго потока составляла примерно 9,0 г/мин, если реактор содержал одно место ввода, и примерно 3,0 г/мин, если поток разделяли на три места ввода. Температура была установлена равной -30, -20 или -10°С.
Использованные микрореакторы с несколькими местами ввода включали основной порт для ввода реагента, четыре участка осуществления реакции (каждый содержал одно место ввода реагента, одну зону смешивания и одну реакционную зону, внутренний реакционный объем составлял 1,08 мл). Обычно первый реагент подавали через основной порт, а второй реагент подавали через один или более дополнительных портов для ввода (порт-1, порт-2, порт-3 и порт-4). Каждый порт можно было открывать и закрывать независимо от других портов. Когда микрореактор применяли как реактор с одним местом ввода, использовали только порт-1.
Пример 2 осуществляли практически так же, как и пример 1, различие состояло в том, что в примере 2 был добавлен дополнительный удерживающий модуль (КТ) (Сой-Н1), который действовал при температурах от -30 до +10°С и был предназначен для завершения реакции. Полученные выходы были выше, чем в примере 1, без потери селективности.
Пример 1.
Первый поток подавали через основной порт. Второй поток подавали в эквивалентных пропорциях через порт-1, порт-2 и порт-3, при закрытом порте-4, таким образом, фактически реактор содержал три действующие зоны смешивания. Проводили три испытания. Средние результаты приведены в табл. 1.
Сравнительный пример 1.
Первый поток подавали через основной порт. Второй поток подавали в эквивалентных пропорциях через порт-1. Порт-2, порт-3 и порт-4 были закрыты, то есть фактически микрореактор содержал только одну действующую зону смешивания. Проводили три испытания. Средние результаты приведены в табл. 1.
| Т микрореактора [°С] | Продукт [% суммарной площади пиков] | |
| Пример 1.1 | -30 | 89,5 |
| Пример 1.2 | -20 | 90,2 |
| Пример 1.3 | -10 | 91,7 |
| Сравн. пример 1.1 | -30 | 91,9 |
| Сравн. пример 1.2 | -20 | 92,5 |
| Сравн. пример 1.3 | -10 | 91,7 |
Таблица 1
| Побочные продукты [% суммарной площади пиков] | Конверсия [% суммарной площади пиков] | Селективность [% суммарной площади пиков] |
| 3,5 | 93,0 | 96,2 |
| 5,5 | 95,7 | 94,3 |
| 6,1 | 93,0 | 96,2 |
| 7,3 | 99,2 | 92,6 |
| 7,0 | 99,5 | 92,9 |
| 7,8 | 99,5 | 92,2 |
В таблице не приведены количества непревращенного исходного материала. Результаты показывают, что, хотя скорость конверсии при осуществлении подачи реагента в нескольких местах, как в примере 1, несколько ниже, чем при осуществлении подачи только в одном месте, как в сравнительном примере 1, соотношение побочный продукт/продукт, составляющее 7,6% в сравнительном примере 1, можно снизить до 4,4-6,6% в примере 1. Т микрореактора представляет собой температуру жидкости, предназначенной для регулирования температуры микрореактора.
Пример 2.
Первый поток подавали через основной порт. Второй поток подавали в эквивалентных соотношениях через порт-1, порт-2 и порт-3, при закрытом порте-4; таким образом, фактически микрореактор содержал три работающие зоны смешивания. Результаты представлены в табл. 2.
Зафиксированы только четыре побочных продукта, по сравнению с шестью побочными продуктами в сравнительных примерах.
- 6 015237
Таблица 2
Τ микрореактора [°С]
Т в уд.
Модуле [°С]
Продукт [% суммарной площади пиков]
Пример 2.1
Пример 2,2
Пример 2.3
Пример 2.4
Пример 2.5
-10 +0 +10
90,6
91,5
92.4
93,1
94.4
Побочные продукты [% суммарной площади пиков] 4,3 5,1 3,6 4,3 4,3
Конверсия [% суммарной площади пиков]
94,9
96,5
96,4
97,7
99,1
Селективность [% суммарной площади пиков]
Т микрореактора представляет собой температуру жидкости, предназначенной для регулирования температуры микрореактора.
Т в уд. модуле представляет собой температуру жидкости, предназначенной для регулирования температуры в удерживающем модуле.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ проведения реакции обмена лития, включающий смешивание по меньшей мере двух текучих сред, одна из которых включает соединение, способное реагировать с реагентом литиевого обмена в реакции обмена лития, а другая текучая среда включает реагент обмена лития, указанное смешивание проводят в микрореакторе (6), включающем по меньшей мере один канал (1) для одной из указанных текучих сред (А), содержащий по меньшей мере два участка осуществления реакции (2), каждый из которых содержит место ввода (3), предназначенное для подачи другой текучей среды (В), зону смешивания (4), в которой по меньшей мере две текучие среды контактируют между собой, и реакционную зону (5).
- 2. Способ в соответствии с п.1, в котором канал или каналы (1) имеют ширину, составляющую от 10 до 10000 мкм, и поперечное сечение, составляющее 0,1 см2 или менее.
- 3. Способ в соответствии с п.2, в котором ширина канала составляет от 10 до 500 мкм.
- 4. Способ в соответствии с п.3, в котором ширина канала составляет от 10 до 200 мкм.
- 5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4, в котором обеспечивается независимое нагревание или охлаждение места(мест) ввода (3), зоны(зон) смешивания (4) и/или реакционной зоны(реакционных зон) (5).
- 6. Способ в соответствии с п.5, в котором для инициирования, поддержания и/или замедления реакции осуществляют нагревание или охлаждение.
- 7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, в котором микрореактор (6) включает от 3 до 6 участков осуществления реакции (2).
- 8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7, в котором для медленных реакций применяют закаливание реакции после последней реакционной зоны до достижения полного завершения реакции.
- 9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, в котором реагент литиевого обмена выбирают из группы, включающей ди-С1-6алкиламид лития, тетра- или пента-С1-6алкилпиперидид лития, гексаметилдисилазид лития и соединение формулы к’-Ы 1, в которой К1 представляет собой С1-6алкил или фенил.
- 10. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, в котором первый реагент представляет собой соединение формулы к2-С=С-н 2, в которой К2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С1-6алкил, С3-10циклоалкил, арил, гетероарил и аралкил, и в которой каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная или аралкильная группа может содержать один или более дополнительных заместителей, выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С^алкоксил и три-С1-6алкилсилоксил.
- 11. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, в котором соединение, способное реагировать с реагентом литиевого обмена в реакции обмена лития, представляет собой соединение формулы !<’-¥ 4, в которой К3 представляет собой арил или гетероарил, а Υ представляет собой атом галогена, выбранный из группы, включающей хлор, бром или иод.
- 12. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, в котором соединение, способное реагировать с реагентом литиевого обмена в реакции обмена лития, представляет собой соединение формулыК4(СО)К5 6, в которой К4 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, алкенил, алкинил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил и диалкиламиногруппу, а К5 представляет собой С1-6алкил, алкенил, алкинил, С3-10циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, диалкиламиногруппу, ди-С3-10циклоалкиламиногруппу, диариламиногруппу и дигетероариламиногруппу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07002522A EP1956023A1 (en) | 2007-02-06 | 2007-02-06 | Method for lithium exchange reactions |
| PCT/EP2008/000808 WO2008095646A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-02-01 | Method for lithium exchange reactions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901037A1 EA200901037A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA015237B1 true EA015237B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=38179681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901037A EA015237B1 (ru) | 2007-02-06 | 2008-02-01 | Способ осуществления реакций обмена лития |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8198487B2 (ru) |
| EP (2) | EP1956023A1 (ru) |
| JP (1) | JP5394258B2 (ru) |
| CN (1) | CN101605800B (ru) |
| AT (1) | ATE478877T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0807155A2 (ru) |
| CA (1) | CA2674560A1 (ru) |
| DE (1) | DE602008002321D1 (ru) |
| EA (1) | EA015237B1 (ru) |
| ES (1) | ES2351376T3 (ru) |
| HK (1) | HK1138008A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20100627T1 (ru) |
| IL (1) | IL199749A (ru) |
| MX (1) | MX2009008352A (ru) |
| PL (1) | PL2109616T3 (ru) |
| PT (1) | PT2109616E (ru) |
| SI (1) | SI2109616T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008095646A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2647504T3 (es) | 2007-09-10 | 2017-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| CN102482250B (zh) | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
| CN102648196B (zh) * | 2009-10-14 | 2016-04-27 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| CN108354930A (zh) | 2010-05-11 | 2018-08-03 | 詹森药业有限公司 | 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂 |
| US10544135B2 (en) | 2011-04-13 | 2020-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2 |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| JP2021502985A (ja) * | 2017-11-14 | 2021-02-04 | アルベマール・ジャーマニー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 連続フロー条件下での有機リチウムプロセス |
| DE102019008481A1 (de) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Merck Patent Gmbh | Kontinuierliches Verfahren zur Funktionalisierung von fluorierten Benzolverbindungen im Strömungsrohr |
| CN110510637B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-23 | 山东师范大学 | 一种锂循环合成氨的系统及工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1500649A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-01-26 | CPC Cellular Process Chemistry Systems GmbH | Verfahren zur Durchführung einer In-Situ-Quench Reaktion |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19858856A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen |
| DE10028754A1 (de) * | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von alkoholischen Lösungen von Alkalialkoholaten |
| JP4639042B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2011-02-23 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法 |
| JP4794873B2 (ja) * | 2005-03-03 | 2011-10-19 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法 |
| AT501927B1 (de) * | 2005-05-23 | 2007-06-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verbessertes verfahren zur durchführung von ritterreaktionen, elektrophilen additionen an alkenen oder friedel-crafts-alkylierungen |
| US20100022771A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-01-28 | Noriyuki Yoneda | Reaction apparatus, and reaction method |
-
2007
- 2007-02-06 EP EP07002522A patent/EP1956023A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-01 DE DE602008002321T patent/DE602008002321D1/de active Active
- 2008-02-01 US US12/524,910 patent/US8198487B2/en active Active
- 2008-02-01 BR BRPI0807155-1A2A patent/BRPI0807155A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-01 AT AT08707494T patent/ATE478877T1/de active
- 2008-02-01 MX MX2009008352A patent/MX2009008352A/es active IP Right Grant
- 2008-02-01 CN CN200880004269XA patent/CN101605800B/zh active Active
- 2008-02-01 EA EA200901037A patent/EA015237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-01 CA CA002674560A patent/CA2674560A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-01 JP JP2009548607A patent/JP5394258B2/ja active Active
- 2008-02-01 PT PT08707494T patent/PT2109616E/pt unknown
- 2008-02-01 EP EP08707494A patent/EP2109616B1/en active Active
- 2008-02-01 SI SI200830092T patent/SI2109616T1/sl unknown
- 2008-02-01 WO PCT/EP2008/000808 patent/WO2008095646A1/en active Application Filing
- 2008-02-01 ES ES08707494T patent/ES2351376T3/es active Active
- 2008-02-01 PL PL08707494T patent/PL2109616T3/pl unknown
-
2009
- 2009-07-07 IL IL199749A patent/IL199749A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-23 HK HK10104030.2A patent/HK1138008A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-11-19 HR HR20100627T patent/HRP20100627T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1500649A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-01-26 | CPC Cellular Process Chemistry Systems GmbH | Verfahren zur Durchführung einer In-Situ-Quench Reaktion |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2109616E (pt) | 2010-11-29 |
| DE602008002321D1 (de) | 2010-10-07 |
| EA200901037A1 (ru) | 2010-02-26 |
| CA2674560A1 (en) | 2008-08-14 |
| PL2109616T3 (pl) | 2011-05-31 |
| ATE478877T1 (de) | 2010-09-15 |
| JP5394258B2 (ja) | 2014-01-22 |
| HK1138008A1 (en) | 2010-08-13 |
| CN101605800B (zh) | 2013-01-09 |
| CN101605800A (zh) | 2009-12-16 |
| US20100113839A1 (en) | 2010-05-06 |
| BRPI0807155A2 (pt) | 2014-04-22 |
| JP2010518035A (ja) | 2010-05-27 |
| SI2109616T1 (sl) | 2010-12-31 |
| EP2109616B1 (en) | 2010-08-25 |
| EP2109616A1 (en) | 2009-10-21 |
| ES2351376T3 (es) | 2011-02-03 |
| EP1956023A1 (en) | 2008-08-13 |
| HRP20100627T1 (hr) | 2010-12-31 |
| WO2008095646A1 (en) | 2008-08-14 |
| IL199749A0 (en) | 2010-04-15 |
| IL199749A (en) | 2013-02-28 |
| MX2009008352A (es) | 2009-10-30 |
| US8198487B2 (en) | 2012-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015237B1 (ru) | Способ осуществления реакций обмена лития | |
| Dolbier Jr et al. | A new zinc difluorocarbenoid reagent | |
| JP2020045341A (ja) | 連続流のカルボキシル化反応 | |
| TW201934565A (zh) | 用於製備含磷的α-胺基腈之方法 | |
| JP4861835B2 (ja) | イミドエーテル化合物の製造方法 | |
| CN110511157A (zh) | 一种利用微通道反应技术制备三氟乙酰胺的方法 | |
| CN108212044A (zh) | 金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用 | |
| CN113861027A (zh) | 一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法 | |
| CN102796030A (zh) | 由甲硫醇和丙烯醛液液反应制备3-甲硫基丙醛的方法及装置 | |
| KR20220101115A (ko) | 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스 | |
| JP4471078B2 (ja) | アルキルベンズアルデヒド類の製造方法 | |
| Hafner et al. | Continuous Manufacturing as an Enabling Technology for Low‐Temperature Organometallic Chemistry | |
| CN104211652B (zh) | 一种制备普乐沙福的方法 | |
| JPH03232535A (ja) | パラジウムに基づく新規触媒及びその使用 | |
| CN101613364B (zh) | 七甲基二硅氮烷的制备方法 | |
| CN107867979B (zh) | 一种连续制备4-(6-羟基己氧基)苯酚的方法 | |
| KR20200131065A (ko) | 연속식 반응공정을 사용하는 알킬 3-알콕시프로피오네이트의 제조방법 | |
| CN110294688A (zh) | 一种γ-位氯取代的叠氮化合物的制备方法 | |
| JP3892257B2 (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン類の製造方法 | |
| CN106674208A (zh) | 2，2′‑n, n‑双吡唑基联苯多羧酸的制备方法 | |
| RU2128639C1 (ru) | Способ получения аллилхлорида | |
| CN104557745A (zh) | 4,5-二苯基-1,4,5-三氢-1,2,3-三氮唑的合成方法 | |
| Choe et al. | Continuous production of 1-methyl-1-cyclopenten-3-one using a micro module combined with tubular mixers | |
| CN116120378A (zh) | 一种二茂铁双齿膦配体催化丁二烯制备己二腈的方法 | |
| CN116120207A (zh) | 一种手性单齿膦配体催化丁二烯制备己二腈的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |