JP2020045341A - 連続流のカルボキシル化反応 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、連続流反応条件を使用した、アリール基の2ステップのカルボキシル化反応に関する。このプロセスは、高収率での有用な反応生成物の大規模合成を可能にする。
グリニャールまたはリチウムアニオンに二酸化炭素を付加することによる、アリール基へのカルボキシル酸の取込みは、化学および医薬工業で広く使用されている周知の変換である。グリニャール試薬またはその他の有機金属種の形成の大規模化に関していくつかの主要な安全性に関する懸念が報告されているが、バッチモードおよびその後に続く二酸化炭素によるクエンチで有機金属種を形成することは、依然として一般的な実施方法である。一般に、これらの反応のほとんどは低温で実施され、非効率な混合に起因する二酸化炭素クエンチ中の温度での押出しはしばしば数種の副生成物をもたらす。
(発明の要旨)
一部の実施形態では、本発明は、式I
式II
式IIIの化合物を、気体状二酸化炭素でクエンチして、式IV
式IVの化合物をHClで処理して、式Iの化合物を得るステップと
を含み、連続流反応条件を使用して行われる、方法に関する。
特定の態様において、例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
式I
の化合物を調製する方法であって、
式II
の化合物と、n−BuLiおよびTMEDAとを、−78℃で反応させて、式III
の化合物を得るステップと、
式IIIの前記化合物を、気体状二酸化炭素でクエンチして、式IV
の化合物を得るステップと、
式IVの前記化合物をHClで処理して、式Iの化合物を得るステップと
を含み、連続流反応条件を使用して行われる、方法。
(項目2)
式IIの化合物とnBuLiおよびTMEDAとを−78℃で反応させる前記ステップが、極性非プロトン溶媒中で行われる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記極性非プロトン溶媒がTHFである、項目2に記載の方法。
(項目4)
反応温度が、気体状二酸化炭素でクエンチする前記ステップ中に−65℃未満で維持される、項目1に記載の方法。
(項目5)
式IVの化合物とHClとを反応させる前記ステップが、極性溶媒中で行われる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記極性溶媒が1,4−ジオキサンである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記HClが4N HClである、項目1に記載の方法。
(項目8)
式Iの前記化合物が、リフィテグラストの合成で使用される中間体である、項目1に記載の方法。
(項目9)
連続流バッチ反応器で実施される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記連続流バッチ反応器が、ステンレス鋼反応器管を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
項目1に記載の方法で使用される、連続流バッチ反応器。
本発明は、連続流化学を使用して式Iの化合物を調製するための改善されたプロセスを提供する。出願人らは驚くべきことに、本発明のプロセスが:a)低温反応を行う容易さ、b)気−液相の高度な混合、およびc)流動条件下での優れた熱伝達容量、およびd)規模とは無関係の一貫した収率が促進されることを発見した。
一実施形態では、カルボキシル化反応に関するバッチ手順は、−78℃でTMEDAの存在下、2のTHF溶液へのBuLi(2.5M溶液)の添加を含む。次いでリチウムアニオン3を気体状二酸化炭素でクエンチして、生成物を得る。反応混合物へのCO2の添加は発熱反応であり、バッチ温度を<−65℃に維持するための制御された追加は、リチウム化種の分解を最小限に抑え、選択性を改善するのに使用することができる。サブ表面追加にともなう温度スパイクを回避するために、CO2のブランケットが維持される。アニオンのプロセス内分析は実用的ではないので、転化は、CO2によるクエンチ後にモニターすることができる。アニオンの形成とCO2でのクエンチの両方が確実に即時になされるように、In−Situ ReactIRプローブを使用して条件への移行前に動態研究を行うことができる。
一実施形態において、本発明のプロセスで使用される反応器を図1に示す。図1に示されるように、反応器は、3つのループ(A、B、およびC)を含むことができ、ループAは、2とTMEDAの混合物をTHF中−78℃に冷却するのに使用される。ループAの直後、塩基を添加することができ、ループBは、アニオン形成に必要な滞留時間を提供することができ、その後、二酸化炭素を、ループCを通過する気体として添加して、生成物を得ることができる。反応器全体を、ドライアイスアセトン浴に沈めることができる。一実施形態では、ループは、試薬用の2つのHPLCポンプを備えた、1/16インチの高密度ポリエチレン(HDPE)管材で作製される。
カルボキシル化反応の反応条件の最適化。
反応器の設計の最適化
この実施例では、実施例1で記述した反応器を最適化した。HDPE管の代わりにステンレス鋼管を使用したこと以外、実施例1と同一のユニットを調製した。ステンレス鋼の場合の熱交換はHDPE管よりも高いので、非常に短い滞留時間(t1)が必要になる可能性があると考えられた。完全な熱放散に必要な、最大限操作可能な流量での最短の管の長さを決定した。l1が、所望の滞留時間を実現するのに必要な長さであり、l2が、完全な熱放散に必要な長さである場合、管の長さは、2つのうちの長いほうであると見なされる。l1の長さは、流量および管の直径に基づいて計算される。既知の流量に関して、完全な熱放散に必要な長さ(l2)は、下記の方程式から計算することができる:
Q=UAΔTlm
ΔTlm−プロセス流体(tinおよびtout)と冷却剤(TinおよびTout)との間の対数温度差、°F
最適化された反応器を使用した反応の規模拡大。生成反応器の設定
この実施例では、実施例2で製造された反応器を使用して、大規模反応を行った。静止ミキサーを使用した混合は、より効率的であったので、出願人らは、流量を増加させることによって滞留時間をさらに削減することができた。表3は、規模拡大実験の詳細をまとめる。
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