ES2857730T3 - Reacción de carboxilación de flujo continuo - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** que incluye: hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula II: **(Ver fórmula)** con n-BuLi y TMEDA a -78 °C en un solvente aprótico polar para obtener un compuesto con la Fórmula III: **(Ver fórmula)** enfriar el mencionado compuesto con la Fórmula III con dióxido de carbono gaseoso para obtener un compuesto con la Fórmula IV: **(Ver fórmula)** y tratar el mencionado compuesto con la Fórmula IV con HCl para obtener el compuesto con la Fórmula I, de manera que el mencionado método se lleva a cabo usando condiciones de reacción de flujo continuo, y de manera que la temperatura de reacción se mantiene a menos de -65ºC durante el mencionado enfriamiento con dióxido de carbono gaseoso.

Description

DESCRIPCIÓN

Reacción de carboxilación de flujo continuo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención está relacionada con una reacción de carboxilación -de dos pasos- de un grupo arilo que utiliza unas condiciones de reacción de flujo continuo. Este proceso permite sintetizar a gran escala productos de reacción útiles con un alto rendimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La incorporación de un ácido carboxilo o ácido carboxílico a un grupo arilo mediante la adición de dióxido de carbono a un anión de litio (o anión de Grignard) es una transformación muy conocida que se usa ampliamente en la industria química y la industria farmacéutica. Si bien se ha informado de diversos problemas importantes de seguridad en la formación a gran escala de reactivos de Grignard u otros compuestos organometálicos, sigue siendo una práctica habitual la formación u obtención de un compuesto organometálico por lotes y el posterior enfriamiento con dióxido de carbono. En general, la mayoría de estas reacciones se llevan a cabo a bajas temperaturas y las extrusiones de temperatura -o extrusiones térmicas- durante el enfriamiento con dióxido de carbono, debido a un mezclado ineficiente, a menudo dan lugar a diversos subproductos.

[0003] El compuesto 1, que se muestra en el esquema 1, es un intermediario que se usa en la preparación de un ingrediente farmacéutico activo (o un API, por sus siglas en inglés). Se necesitan cantidades de varios kilos de este intermediario para garantizar o soportar la producción del API para el trabajo de la fase inicial. El compuesto 1 puede prepararse añadiendo dióxido de carbono al anión de litio (3), que se produce a partir del compuesto 2 a -78° C con un rendimiento del 75%. Esta reacción es sensible a la temperatura y las cosechas aisladas obtenidas a partir de ciclos de producción a gran escala son bajas, de manera que durante el proceso o tratamiento se aíslan cantidades significativas de un material oscuro similar al alquitrán. Asimismo, a temperaturas más elevadas (>-65° C) se forman diversas impurezas debido a la inestabilidad del anión. A gran escala, estas reacciones incontroladas pueden provocar la formación de intermediarios reactivos del tipo del bencino que polimerizan violentamente.

Esquema 1. Síntesis del Intermediario 1

[0004] Por consiguiente, en este campo existe una gran necesidad de contar con métodos nuevos y eficaces para sintetizar intermediarios de ácido carboxílico con un gran rendimiento o producción y en condiciones que sean adecuadas para una escala de kilogramos. La presente invención da respuesta a estas y otras necesidades.

[0005] El documento US 2014/031387 está relacionado con diversos métodos para preparar y purificar un compuesto con la Fórmula I, tal y como se especifica en dicho documento. También se desvelan sus usos y formulaciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por LFA-1.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0006] En algunas realizaciones, la presente invención está relacionada con un proceso para preparar un compuesto con la Fórmula I:

que incluye:

hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula II:

con n-BuLi y TMEDA a -78 °C para obtener un compuesto con la Fórmula III:

enfriar el compuesto con la Fórmula III con dióxido de carbono gaseoso para obtener un compuesto con la Fórmula IV:

y tratar el compuesto con la Fórmula IV con HCl para obtener el compuesto con la Fórmula I, de manera que el método se lleva a cabo usando condiciones de reacción de flujo continuo.

[0007] El paso o fase de hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula II con n-BuLi y TMEDA a -78 °C se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. En algunas realizaciones, el solvente aprótico polar es THF.

[0008] La temperatura de reacción se mantiene a menos de -65°C durante el paso o fase de enfriamiento con dióxido de carbono gaseoso.

[0009] En algunas realizaciones, el paso de hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula IV con HCl se lleva a cabo en un solvente polar. En algunas realizaciones, el solvente polar es 1,4-dioxano.

[0010] En algunas realizaciones, el HCl usado en la reacción es 4N HCl.

[0011] En algunas realizaciones, la Fórmula I puede usarse como un intermediario en la síntesis de lifitegrast.

[0012] En algunas realizaciones de la invención, el proceso se lleva a cabo en un reactor discontinuo -o reactor por lotes- de flujo continuo. En algunas realizaciones, el reactor discontinuo de flujo continuo contiene tubos de acero inoxidable.

[0013] La presente invención también está dirigida al uso de un reactor discontinuo de flujo continuo para preparar el compuesto con la Fórmula I en condiciones de reacción de flujo continuo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS ILUSTRACIONES

[0014]

La Figura 1 (Figure 1) muestra un reactor de la invención.

La Figura 2A muestra una unidad de mezclado que se usa en un reactor de la invención. La Figura 2B muestra una vista ampliada de la unidad de mezclado.

La Figura 3A muestra diversos tubos de acero inoxidable que se usan en un reactor de la invención. La Figura 3B muestra un compartimento de enfriamiento para los tubos de acero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0015] La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar el compuesto con la Fórmula I usando química de flujo continuo. De manera sorprendente, los solicitantes de la patente han descubierto que el proceso de la invención facilita: a) la capacidad de llevar a cabo reacciones a baja temperatura; b) el buen mezclado de la fase gas-líquido; c) una excelente capacidad de transferencia de calor en condiciones de flujo; y d) un rendimiento o producción constante independientemente de la escala.

Reacción por lotes

[0016] En una realización, el procedimiento por lotes -o procedimiento discontinuo- para la reacción de carboxilación incluye la adición de BuLi (solución de 2,5 M) a una solución de THF de 2 en presencia de TMEDA a -78° C. Después, el anión de litio 3 se enfría con dióxido de carbono gaseoso para obtener el producto. La adición de CO2 a la mezcla de reacción es una reacción exotérmica, y la adición controlada para mantener la temperatura del lote a <-65° C puede usarse para minimizar la descomposición de los compuestos litiados y mejorar la selectividad. A fin de evitar los picos de temperatura con las adiciones subsuperficiales, se mantiene un manto o capa de CO2. Puesto que un análisis en marcha del anión no resulta práctico, la conversión puede monitorizarse tras el enfriamiento con CO2. Pueden realizarse estudios cinéticos antes de pasar a las condiciones reales usando una sonda ReactIR 'in situ' para garantizar que tanto la formación de aniones como el enfriamiento con CO2 son instantáneos.

Diseño inicial del reactor

[0017] En una realización, en la Figura 1 se muestra un reactor que se usa en el proceso de la invención. Tal y como se muestra en la Figura 1, el reactor puede contener tres bucles o circuitos (A, B y C), de manera que el bucle A se usa para enfriar una mezcla de 2 y TMEDA en THF a -78° C. Justo después del bucle A, puede añadirse la base y el bucle B puede proporcionar el tiempo de permanencia necesario para la formación de aniones; después puede añadirse dióxido de carbono en forma de gas, que se hace pasar a través del bucle C para obtener el producto. Puede sumergirse el reactor entero en un baño de acetona con hielo seco. En una realización, los bucles los bucles están hechos de tubos de polietileno de alta densidad (HDPE) de 1/16 de pulgada (0,158 cm) con dos bombas de HPLC para los reactivos.

[0018] Tal y como se muestra en la Figura 2, en algunas realizaciones las unidades de mezclado pueden consistir en tubos con un diámetro interior de % de pulgada (0,63 cm) que incluyen en su interior dos pequeñas barras agitadoras. Las barras agitadoras pueden moverse o agitarse usando una placa agitadora magnética, de manera que se proporciona la suficiente turbulencia para mezclar los reactivos. En algunas realizaciones, la unidad de contrapresión -o presión trasera- situada al final del flujo o corriente del producto puede ajustarse a 10 psi.

[0019] En algunas realizaciones, los tiempos de permanencia para los ensayos o ciclos de prueba se basan en la monitorización de la reacción en un 'modo de lotes' o modo discontinuo (que se determina mediante un análisis de HPLC). De manera interesante, la adición de la base a 2 en THF se caracteriza por un cambio de color de naranja pálido a rojo oscuro, que se descolora tras el enfriamiento con dióxido de carbono. Las tasas de flujo pueden ajustarse para obtener una estequiometría de base dos veces mayor que el material inicial. Para los primeros experimentos, puede conectarse un pequeño cilindro de CO2 directamente al reactor de flujo. El flujo de producto puede recogerse una vez alcanzada la fase estable o etapa de estabilización (pueden desecharse la primera fracción o las dos primeras fracciones debido a una conversión deficiente) y se puede procesar en un modo por lotes enfriándolo con HCl 2N, extrayéndolo con acetato de etilo y pasándolo al siguiente paso para aislar 1.

Ejemplo 1. Optimizar las condiciones reactivas de la reacción de carboxilación

[0020] Este ejemplo se llevó a cabo usando el reactor y las unidades de mezclado que se muestran en las Figuras 1 y 2. Tal y como se muestra en la Tabla 1, se realizó un experimento para optimizar las tasas de flujo y los tiempos de permanencia durante la reacción de carboxilación. Se descubrió que aumentar el tiempo de permanencia para el enfriamiento con dióxido de carbono de 1 minuto a 5 minutos proporciona un drástico aumento de la conversión. La calidad del 1.5 MBuLi disponible comercialmente variaba significativamente de un lote a otro, de manera que tuvo que ajustarse el ritmo o tasa de flujo teniendo en cuenta la menor potencia del reactivo. Este problema se resolvió usando una solución de 2,5 M que tenía una calidad mucho más constante o consistente. Las condiciones se optimizaron aún más aumentando la concentración de 2 en THF hasta un 10% y disminuyendo a 10 minutos el tiempo de permanencia para la formación de aniones, lo cual mostró una conversión de un >90%. En un intento por mejorar aún más el rendimiento o producción para procesar cantidades más grandes de material, se diseñó la misma configuración utilizando tubos de HDPE con un diámetro interior de % de pulgada (0,635 cm). Se repitieron las condiciones optimizadas para los tubos de 1/16 de pulgada (0,158 cm) y se obtuvieron resultados idénticos.

Tabla 1. Optimización de la reacción de carboxilación

[0021] No obstante, se constató que los tubos de HDPE bañados o sumergidos en hielo seco no eran lo ideal para los tiempos de procesamiento más largos, ya que el material se filtraba de los tubos al baño refrigerante a las pocas horas del procesamiento. Asimismo, las temperaturas más bajas volvieron los tubos quebradizos y se observaron fugas importantes en las juntas. A menudo, el butil litio se congelaba en el puerto o abertura de adición y provocaba una contrapresión considerable. Estos problemas, junto con la urgente necesidad de procesar cantidades de material de varios kilos, nos llevaron a rediseñar un reactor más robusto que abordara estos problemas con un mayor rendimiento o producción y fuera capaz de procesar cantidades de material de varios kilos.

Ejemplo 2. Optimización del diseño del reactor

[0022] En este ejemplo se optimizó el reactor que se describe en el ejemplo 1. Se preparó una unidad idéntica a la del ejemplo 1, salvo que se usaron tubos de acero inoxidable en vez de tubos de HDPE. Puesto que el intercambio térmico o intercambio de calor es mayor en el caso del acero inoxidable que en los tubos de HDPe , se previó que sería necesario un tiempo de permanencia (t1) mucho menor. Se determinó la longitud de tubo mínima con la tasa de flujo o el caudal máximo operable que se requería para una disipación completa del calor. Si /1 es la longitud necesaria para obtener el tiempo de permanencia deseado y /2 es la longitud necesaria para completar la disipación del calor, la longitud del tubo se considera la más alta de ambas. La longitud /1 se calcula basándose en el caudal o tasa de flujo y el diámetro del tubo. La longitud necesaria para completar la disipación del calor (/2) para una tasa de flujo conocida puede calcularse mediante la siguiente ecuación:

Q= UA ATim

Q: tasa de calor o velocidad de calentamiento, BTU/hr; Q puede calcularse de acuerdo con las propiedades térmicas del fluido del proceso (para un proceso en el que no se está produciendo ninguna reacción en el bucle o circuito) o la entalpía de la reacción producida en el bucle.

U: coeficiente de transferencia de calor, BTU/(h-ftA2-F); U puede obtenerse de acuerdo con los datos de la literatura en este campo para la construcción de tubos con materiales conocidos y de acuerdo con la naturaleza del medio de transferencia de calor y el fluido del proceso en los tubos.

A: superficie, (ftA2); A puede expresarse usando la longitud de los tubos y el diámetro interno de los tubos.

ATlm: diferencia de temperatura logarítmica entre el fluido del proceso (tin y W ) y el refrigerante (Tin y Tout), °F

[0023] El bucle o circuito A sólo es un bucle de enfriamiento, de manera que en esta operación no se libera calor alguno. Se calculó la longitud necesaria para enfriarse desde la temperatura ambiente hasta -78° C. No obstante, para la formación de aniones, es necesario disipar el calor de la reacción antes del enfriamiento con dióxido de carbono. En ausencia de esta longitud, el enfriamiento con dióxido de carbono puede realizarse a una mayor temperatura, fuera de la ventana de estabilidad para el anión. El calor de reacción se calculó mediante un experimento de RC1. Basándose en el calor que hay que extraer o eliminar para el bucle A y el bucle B, se descubrió que la longitud mínima con la tasa de flujo máxima que se necesitaba para disipar completamente el calor era de 14 pies y 22 pies (4,26 metros y 6,70 metros). El enfriamiento con CO2 era la longitud necesaria para la reacción.

Tabla 2. Cálculo de la longitud del tubo

[0024]_Se construyeron tres tubos con un diámetro de 5/16'' (0,79 cm) hechos de acero inoxidable (Figura 3A), se enrollaron y se sumergieron en una garrafa llena de acetona con hielo seco (Figura 3B). Tras la formación de aniones y el enfriamiento con dióxido de carbono, se introdujeron seis mezcladores estáticos en los tubos para obtener el mezclado requerido.

Ejemplo 3. Reacción a gran escala mediante un reactor optimizado. Configuración del reactor de generación [0025] En este ejemplo se llevaron a cabo reacciones a gran escala usando el reactor preparado en el ejemplo 2. Puesto que el mezclado con los mezcladores estáticos era más eficiente, los solicitantes pudieron reducir aún más el tiempo de permanencia aumentando las tasas de flujo. La Tabla 3 resume los detalles de las tandas u operaciones a mayor escala.

Tabla 3. Resultados de las operaciones a mayor escala

[0026] Tal y como se muestra en la Tabla 3, el tiempo de permanencia para la formación de aniones se redujo en 3,6 minutos y el enfriamiento con dióxido de carbono en 1,6 minutos, lo cual proporcionó una pureza más alta de 1.

[0027] Sólo se observaron dos problemas menores con la síntesis. Por ejemplo, (1) durante la síntesis, el ácido valérico (un subproducto de la reacción de BuLi con dióxido de carbono cuyo punto de congelación es de -20° C) se congelaba en las líneas e interrumpía el flujo. No obstante, esto sólo sucedía cuando había una variación en el ritmo o tasa de bombeo de los reactivos. Esto dependía de la capacidad de la bomba para bombear durante un tiempo prolongado. Mientras se mantuvo un estado constante, no se observó este problema; (2) el BuLi disponible comercialmente contenía cantidades significativas de residuos y, a falta de un filtro, el reactivo detenía las bombas.

[0028] En resumen, se desarrolló una carboxilación de flujo continuo de dos pasos y se produjeron con éxito veintidós kilogramos de material.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto con la Fórmula I:

que incluye:

hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula II:

con n-BuLi y TMEDA a -78 °C en un solvente aprótico polar para obtener un compuesto con la Fórmula III:

enfriar el mencionado compuesto con la Fórmula III con dióxido de carbono gaseoso para obtener un compuesto con la Fórmula IV:

y

tratar el mencionado compuesto con la Fórmula IV con HCl para obtener el compuesto con la Fórmula I, de manera que el mencionado método se lleva a cabo usando condiciones de reacción de flujo continuo, y de manera que la temperatura de reacción se mantiene a menos de -65°C durante el mencionado enfriamiento con dióxido de carbono gaseoso.

2. El proceso de la reivindicación 1, de manera que el mencionado solvente aprótico polar es THF.

3. El proceso de la reivindicación 1, de manera que el mencionado paso de hacer reaccionar un compuesto con la Fórmula IV con HCl se lleva a cabo en un solvente polar.

4. El proceso de la reivindicación 3, de manera que el mencionado solvente polar es 1,4-dioxano.

5. El proceso de la reivindicación 1, de manera que el mencionado HCl es HCl de 4N.

6. El proceso de la reivindicación 1, de manera que el compuesto con la Fórmula I es un intermediario que se usa en la síntesis de lifitegrast.

7. El proceso de la reivindicación 1, de manera que el mencionado proceso se lleva a cabo en un reactor discontinuo -o reactor por lotes- de flujo continuo.

8. El proceso de la reivindicación 7, de manera que el mencionado reactor por lotes de flujo continuo contiene tubos de acero inoxidable.

9. El uso de un reactor por lotes de flujo continuo para llevar a cabo el proceso de la reivindicación 1.