CN104829514A - 一种药物中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种药物中间体的合成方法。本发明是将化合物Ⅰ先与草酰氯反应制备化合物Ⅱ，并且该反应液可经过处理或者不经过处理直接加入到化合物Ⅲ中，从而得到化合物Ⅳ。采用本发明所公开的合成路线，生产工艺简单、产品收率高、纯化处理简单，简单处理后产品纯度高，制备成本低，适合于工业化生产。

Description

一种药物中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术
化合物Ⅳ的化学结构如下：
是一类重要的药物中间体。
目前现有技术中采用吗啉取代后，产品再与格式试剂对接制备。这种合成方式具有反应路线长、反应条件苛刻、生产安全性低、转化率低等一系列缺陷。因而，在产业化生产中极大地限制了以化合物Ⅳ为药物中间体的药品工业化发展。
发明内容
本发明的目的在于对化合物Ⅳ的合成路径进行改进，从而得到一种工艺简单、产品收率高、纯化容易、终产品纯度高、工艺成本低的新的合成方法。
为了实现这一发明目的，我们公开了一种药物中间体的合成方法，合成路线如下：
。
进一步地，这一合成方法可以描述为：在-5~0℃的条件下，将化合物Ⅲ滴入路易斯酸的有机溶液中，滴加完毕后，将式Ⅱ化合物滴入混合溶液中，滴加完毕后，室温搅拌反应3~5小时，向反应后体系中加入水，静置分液，取有机相即为目标化合物Ⅳ，其中化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、路易斯酸的摩尔比为1：（1~1.2）：（3.5~4.5）。
优选地，其中路易斯酸为AlCl3，FeCl3，H2SO4，H3PO4，BF3或者HF中的任意一种；用于溶解路易斯酸的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或者硝基苯中的任意一种。
同时，我们还公开了另一药物中间体的合成方法，合成路线如下：
。
进一步地，这一合成方法可以描述为：将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，-5~0℃的条件下，加入催化剂，然后将草酰氯的有机溶剂滴入反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应1.5~2.5小时，即得到目标化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ、草酰氯、催化剂的摩尔比为1：（1~1.2）：（0.05~0.15）。
优选地，其中催化剂为DMF或者DMA；用于溶解化合物Ⅰ、催化剂、草酰氯的有机溶剂为同一溶剂，且均为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或者THF中的任意一种。
同时，我们还公开了化合物Ⅳ的一锅法合成方法，其合成路线如下：
。
具体说来，是将化合物Ⅰ先与草酰氯反应，并且在反应后的体系中直接加入化合物Ⅲ，从而得到化合物Ⅳ。
其中，化合物Ⅰ与草酰氯的反应条件及优选条件可以参考前述的反应条件和优选条件。
同样地，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的反应条件及优选条件可以参考前述的反应条件和优选条件。
进一步地，在将化合物Ⅰ先与草酰氯反应，并且在反应后的体系中直接加入化合物Ⅲ，从而得到化合物Ⅳ的整个反应体系中，还包括将粗品用体积比为1:2的THF/庚烷混合溶液重结晶；化合物Ⅳ质量与THF/烷溶液体积比为1：（5~10）。
需要说明的是，在本发明中THF是指四氢呋喃，DMF是指二甲基甲酰胺，DMA是指N，N-二甲基乙酰胺。
在本发明中室温是指15~25℃。
采用本发明所公开的合成路线，生产工艺简单、产品收率高、纯化处理简单，简单处理后产品纯度高，制备成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
在以下实施例中除非特别声明，否则所有使用到的溶剂均为市售的化学纯溶剂。TLC是指薄层色谱法。
实施例1
将化合物Ⅰ（6.78g，52.5mmol）溶于二氯甲烷（150ml）中，-5~0℃加入催化量的DMF（0.035g，0.48mmol），30min内向体系中滴加草酰氯（7.2g，56.8mmol）的二氯甲烷溶液（60ml），滴加完毕室温搅拌2h。TLC点板，原料完全反应。
减压浓缩干溶剂，向残留物中加入二氯甲烷（50ml×2），减压浓缩干，得到化合物Ⅱ。
实施例2
-5~0℃条件下，向三氯化铝（23.3g，174.8mmol）的二氯甲烷溶液（180ml）滴加化合物Ⅲ（6.74g，43.7mmol）的二氯甲烷溶液（80ml），滴加完毕。室温下，向该反应液中滴加实施例1中得到的化合物Ⅱ，滴加完毕，室温搅拌3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入水（500ml），分液，有机相干燥浓缩。得到化合物Ⅳ的粗品。
粗品用THF/庚烷（1：2，70ml）重结晶，得到灰白色固体10.91g，收率94%。
实施例3
（1）将化合物Ⅰ（6.78g，52.5mmol）溶于二氯甲烷（150ml）中，-5~0℃加入催化量的DMF（0.35g，4.8mmol），30min内向体系中滴加草酰氯（7.2g，56.8mmol）的二氯甲烷溶液（60ml），滴加完毕室温搅拌2h。备用。
（2）-5~0℃条件下，向三氯化铝（23.3g，174.8mmol）的二氯甲烷溶液（180ml）滴加化合物Ⅲ（6.74g，43.7mmol）的二氯甲烷溶液（80ml），滴加完毕。室温下，向该反应液中滴加步骤（1）得到的反应后溶液，滴加完毕，室温搅拌3h。TLC点板，原料完全反应。
向体系中加入水（500ml），分液，有机相干燥浓缩。得到化合物Ⅳ的粗品。
（3）粗品用THF/庚烷（1：2，70ml）重结晶，得到灰白色固体10.85g，收率93.6%。
实施例4
（1）将化合物Ⅰ（6.78g，52.5mmol）溶于二氯甲烷（150ml）中，-5~0℃加入催化量的DMF（0.35g，4.8mmol），30min内向体系中滴加草酰氯（7.2g，56.8mmol）的二氯甲烷溶液（60ml），滴加完毕室温搅拌2h。备用。
（2）-5~0℃条件下，向三氯化铁（28.35g，174.8mmol）的二氯甲烷溶液（180ml）滴加化合物Ⅲ（6.74g，43.7mmol）的二氯甲烷溶液（80ml），滴加完毕。室温下，向该反应液中滴加步骤（1）得到的反应后溶液，滴加完毕，室温搅拌3h。TLC点板，原料完全反应。
向体系中加入水（500ml），分液，有机相干燥浓缩。得到化合物Ⅳ的粗品。
（3）粗品用THF/庚烷（1：2，70ml）重结晶，得到灰白色固体10.57g，收率91.2%。
实施例5
（1）将化合物Ⅰ（6.78g，52.5mmol）溶于甲苯（150ml）中，-5~0℃加入催化量的DMF（0.35g，4.8mmol），30min内向体系中滴加草酰氯（7.2g，56.8mmol）的二氯甲烷溶液（60ml），滴加完毕室温搅拌2h。备用。
（2）-5~0℃条件下，向三氯化铝（23.3g，174.8mmol）的甲苯溶液（180ml）滴加化合物Ⅲ（6.74g，43.7mmol）的甲苯溶液（80ml），滴加完毕。室温下，向该反应液中滴加步骤（1）得到的反应后溶液，滴加完毕，室温搅拌3h。TLC点板，原料完全反应。
向体系中加入水（500ml），分液，有机相干燥浓缩。得到化合物Ⅳ的粗品。
（3）粗品用THF/庚烷（1：2，70ml）重结晶，得到灰白色固体10.51g，收率90.7%。
实施例6
（1）将化合物Ⅰ（6.78g，52.5mmol）溶于二氯甲烷（150ml）中，-5~0℃加入催化量的DMA（0.42g，4.8mmol），30min内向体系中滴加草酰氯（7.2g，56.8mmol）的二氯甲烷溶液（60ml），滴加完毕室温搅拌2h。备用。
（2）-5~0℃条件下，向三氯化铝（23.3g，174.8mmol）的二氯甲烷溶液（180ml）滴加化合物Ⅲ（6.74g，43.7mmol）的二氯甲烷溶液（80ml），滴加完毕。室温下，向该反应液中滴加步骤（1）得到的反应后溶液，滴加完毕，室温搅拌3h。TLC点板，原料完全反应。
向体系中加入水（500ml），分液，有机相干燥浓缩。得到化合物Ⅳ的粗品。
（3）粗品用THF/庚烷（1：2，60ml）重结晶，得到灰白色固体10.44g，收率90.1%。

Claims (8)

1.一种药物中间体的合成方法，其特征是化合物Ⅳ的合成路线如下：
。
2.一种药物中间体的合成方法，其特征是化合物Ⅱ的合成路线如下：
。
3.根据权利要求1所述的药物中间体的合成方法，其特征是，在-5~0℃的条件下，将化合物Ⅲ滴入路易斯酸的有机溶液中，滴加完毕后，将式Ⅱ化合物滴入混合溶液中，滴加完毕后，室温搅拌反应3~5小时，向反应后体系中加入水，静置分液，取有机相即为目标化合物Ⅳ，其中化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、路易斯酸的摩尔比为1：（1~1.2）：（3.5~4.5）。
4.根据权利要求3所述的药物中间体的合成方法，其特征是，其中路易斯酸为AlCl3，FeCl3，H2SO4，H3PO4，BF3或者HF中的任意一种；用于溶解路易斯酸的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或者硝基苯中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的药物中间体的合成方法，其特征是，将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，-5~0℃的条件下，加入催化剂，然后将草酰氯的有机溶剂滴入反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应1.5~2.5小时，即得到目标化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ、草酰氯、催化剂的摩尔比为1：（1~1.2）：（0.05~0.15）。
6.根据权利要求5所述的药物中间体的合成方法，其特征是，其中催化剂为DMF或者DMA；用于溶解化合物Ⅰ、催化剂、草酰氯的有机溶剂为同一溶剂，且均为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或者THF中的任意一种。
7.一种根据权利要求1至6中任意一项所述的药物中间体的合成方法，其特征是，为一锅法合成，合成路线如下：
。
8.根据权利要求7所述的药物中间体的合成方法，其特征是，还包括将粗品用体积比为1:2的THF/庚烷溶液重结晶，化合物Ⅳ质量与THF/烷混合溶液体积比为1：（5~10）。
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