CN105130869B - 一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法 - Google Patents

一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法：以(S)‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮和卤化苄为原料，溶解在有机溶剂中，在碱的作用下得到(S)‑1‑苄基‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮，然后再与4‑联苯基溴化镁的有机溶液反应，经脱苄基反应生成Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮。本发明所采用的合成方法显著减少了联苯基溴化镁的用量，使得生产成本明显降低，生产周期也大大缩短；在制作联苯基溴化镁格氏剂的过程收率较低，本方法由于使用联苯基溴化镁的量的减少，也使得(生产更加安全)危险系数同样降低，更适于工业化生产。

Description

一种Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合 成方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计，特别涉及原料药和中间体制备技术领域，具体涉及的是血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶双重抑制剂药物的(工业)生产方法。
背景技术
Entresto是由诺华公司研制的一种新型用于治疗心力衰竭的药物，可减少射血分数下降导致心衰的死亡率，该药是由缬沙坦和实验性药物Sacubitril(AHU377)两种组分组成，是血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶双重抑制剂药物。该药临床上具有独特的作用模式以及优异的降压效果获得美国FDA和欧盟EMEA快速审批并于2015年7月上市。
其中Entresto组成成分Sacubitril(AHU377)结构如下：
该方法涉及的中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮，其结构式如下：
目前，涉及(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮制备方法的国际专利WO2011088787、WO2008083967和WO2012025502等报道的方法是，以(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮为原料，直接与4-联苯基溴化镁反应生成(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮，合成路线如下：
该方法涉及中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合成方法，所需要2.2当量的4-联苯基溴化镁，用量较大，而4-联苯基溴化镁合成收率较低，由于使用量的增加，危险系数也同样变大，使得工业化生产操作困难、成本增加。
发明内容
为了减少联苯基溴化镁的用量，降低生产成本，缩短生产周期，降低工业化生产的危险系数，本发明提供了一种制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，合成路线如下：
上述制备方法的具体合成过程为：
S1、将(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮溶于有机溶剂中，加入碱源，在50～60℃滴加卤化苄，升温至反应温度60～80℃，反应3～5小时，至HPLC检测原料(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于6％停止反应，生成(S)-1-苄基-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮、有机溶剂、碱源及卤化苄的摩尔比为1:1～5:1.02～1.10:0.985～1.105；
所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述卤化苄为氯化苄或溴化苄；所述碱源为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺等有机碱。
优选方式下，所述反应温度为80℃，反应为4小时。
S2、将反应液降温至-20～-15℃，加入4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应4～7小时，得到含有(S)-5-([1,1'-联苯]-4-羰基)-1-苄基吡咯烷-2-酮的混合反应液；
所述4-联苯基溴化镁、四氢呋喃与步骤S1所述(S)-1-苄基-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩尔比为1.05～1.30:5.25～13:1。
S3、向步骤S2所述的混合反应液中加入脱苄基试剂，进行脱苄基反应1～2小时，收集产物，得到Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。
优选方式下，步骤S3所述脱苄基试剂为钯试剂加供氢源；最优方式下，所述钯试剂加供氢源为钯碳类试剂加供氢源。特别优选方式为，所述钯试剂加供氢源为Pd/C-H2、Pd(OH)2/C-HCOONH4或PdCl2-H2。。
当脱苄基试剂为钯碳类试剂加供氢源时，步骤S3具体为：
向步骤S2所述的混合反应液中加入钯碳类试剂，通入氢源，15～30℃反应1～2小时后，滤除钯碳类试剂，真空浓缩至干，得到产品Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
所述钯碳类脱苄试剂与步骤S1所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的质量比1:5～10。
优选方式下，步骤S3所述脱苄基试剂还可以为路易斯酸。特别优选方式为，所述路易斯酸为AlCl3或TiCl4
当所述的脱苄基试剂为路易斯酸时，步骤S3具体为：
向步骤S2所述的混合反应液中加入路易斯酸，-20～-15℃反应1～2小时后，将反应液滴入到2mol/L HCl水溶液中淬灭反应液，静置分层，得到水相与有机相；萃取所述水相中的产物，将萃取相与所述有机相合并，干燥，得到Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
其中所述路易斯酸与步骤S1所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩尔比为1.2～1.5:1；所述2mol/L HCl水溶液与路易斯酸试剂的质量比为15～20:1。
本发明与现有技术相比其有益效果：
(1)本发明以先与氯化苄反应取代了氮上的氢原子，减少了吡咯烷氮上氢所消耗的1当量4-联苯基溴化镁，与现有技术使用4-联苯基溴化镁的用量2.2当量减少至1.2当量，明显减少生产成本，更适于工业化放大生产。
(2)同时该方法缩短了反应周期，提高了生产效率。
具体实施方式
本合成方法的优选方法为：
(1)反应瓶中加入(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮，在50～60℃缓慢滴加氯化苄，30min滴毕，用甲苯作溶剂，在三乙胺的作用下控温80℃反应4h，HPLC检测A小于6％停止反应，(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮和卤化苄的摩尔比1：0.985～1:1.105。
(2)将(1)所得反应液降温到-20～-15℃，与4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，维持温度-20～-15℃反应5小时；所述4-联苯基溴化镁与所述(S)-1-苄基-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩尔比为1.05～1.30:1。
(3)向反应液中加入适量的三氯化铝，反应1小时，再将反应液缓慢滴入到2mol/LHCl的水溶液中淬灭反应液，静置分层，有机溶剂萃取水相，合并有机相干燥、真空浓缩至干得到产品。
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
(1)(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮19.8g(0.1mol)加入到250mL三口瓶中，加入溶剂甲苯(100mL)，搅拌，加入三乙胺10.6g(0.105mol)，开启加热，50～60℃滴加氯化苄12.6g(0.1mol)，升高温度至80℃反应4小时，HPLC检测(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于2％。
(2)将(1)所得反应液降温至-15～-20℃，在此温度下，滴加联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液30.71g(0.12mol)，加完后保温反应5小时，然后在此条件分批加入三氯化铝20.0g(0.15mol)，反应1小时，再将反应液缓慢滴入到2N HCl的水溶液中淬灭反应液，静止分层，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空浓缩至干，得到产品20g，收率：75.5％，对映体过量(ee)98.15％，通过HPLC测定。
实施例2
(1)(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮19.8g(0.1mol)加入到250mL三口瓶中，加入溶剂甲苯(100mL)，搅拌，加入三乙胺10.6g(0.105mol)，开启加热，50～60℃滴加溴化苄16.9g(0.1mol)，加完升高温度至80℃反应4小时，HPLC检测(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于2％。
(2)将(1)所得反应液降温至-15～-20℃，在此温度下，滴加联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液30.71g(0.12mol)，加完后保温反应5小时，然后在此条件分批加入三氯化铝20.0g(0.15mol)，反应1小时，再将反应液缓慢滴入到2N HCl的水溶液中淬灭反应液，静止分层，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空浓缩至干，得到产品19.3g，收率：72.8％，对映体过量(ee)97.85％，通过HPLC测定。
实施例3
(1)(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮19.8g(0.1mol)，加入到250mL三口瓶中，加入甲苯(100mL)，搅拌，加入三乙胺10.6g(0.105mol)，开启加热，50～60℃滴加氯化苄12.6g(0.1mol)，加完升高温度至80℃反应4小时，HPLC检测(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于2％，
(2)将(1)所得反应液降温至-15～-20℃，在此温度下，滴加联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液30.71g(0.12mol)，加完后保温反应5小时，然后在此条件下加入钯碳0.2g，通入氢气，室温反应2小时，反应完成后将将钯碳滤除，真空浓缩至干，得到产品19.55g，收率：73.6％，对映体过量(ee)98.15％，通过HPLC测定。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，制备过程如下：
S1、将(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮溶于有机溶剂中，加入碱源，在50～60℃滴加卤化苄，升温至60～80℃，反应3～5小时；HPLC检测原料(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于6％时，停止反应，生成(S)-1-苄基-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮、有机溶剂、碱源及卤化苄的摩尔比为1:1～5:1.02～1.10:0.985～1.105；
所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述卤化苄为氯化苄或溴化苄；所述碱源为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；
S2、将反应液降温至-20～-15℃，加入4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应4～7小时，得到含有(S)-5-([1,1'-联苯]-4-羰基)-1-苄基吡咯烷-2-酮的混合反应液；
所述4-联苯基溴化镁、四氢呋喃与步骤S1所述(S)-1-苄基-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩尔比为1.05～1.30:5.25～13:1；
S3、向步骤S2所述的混合反应液中加入脱苄基试剂，进行脱苄基反应1～2小时，收集产物，得到Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。
2.根据权利要求1所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S1所述反应温度为80℃，反应4小时。
3.根据权利要求1所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3所述脱苄基试剂为钯试剂加供氢源。
4.根据权利要求3所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3所述脱苄基试剂为钯碳类试剂加供氢源；步骤S3具体为：
向步骤S2所述的混合反应液中加入钯碳类试剂，通入氢源，15～30℃反应1～2小时后，滤除钯碳类试剂，真空浓缩至干，得到产品Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
所述钯碳类脱苄试剂与步骤S1所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的质量比1:5～10。
5.根据权利要求3所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3所述脱苄基试剂为Pd(OH)2/C-HCOONH4、Pd/C-H2或PdCl2-H2。
6.根据权利要求1所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3所述脱苄基试剂为路易斯酸；步骤S3具体为：
向步骤S2所述的混合反应液中加入路易斯酸，-20～-15℃反应1～2小时后，将反应液滴入到2mol/L HCl水溶液中淬灭反应液，静置分层，得到水相与有机相；萃取所述水相中的产物，将萃取相与所述有机相合并，干燥，得到Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；
其中所述路易斯酸与步骤S1所述(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩尔比为1.2～1.5:1；所述2mol/L HCl水溶液与路易斯酸试剂的质量比为15～20:1。
7.根据权利要求1所述制备Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3所述脱苄基试剂为AlCl3或TiCl4。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN108752346A (zh) * 2018-05-22 2018-11-06 东南大学 一种有机合成5,6-二甲基-7h-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法
CN112457327A (zh) * 2020-10-27 2021-03-09 安徽泰格维生素实业有限公司 一种d-生物素的制备方法
CN112390815B (zh) * 2020-11-03 2022-07-26 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101631765A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 诺瓦提斯公司 用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法
CN104829514A (zh) * 2015-05-12 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101631765A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 诺瓦提斯公司 用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法
CN104829514A (zh) * 2015-05-12 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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"A general method for the asymmetric synthesis of both enantiomers of 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolines employing pyroglutamic acid derivatives as chiral auxiliaries";Takashi Itoh et al.;《Tetrahedron》;20031231;第59卷;第3527-3536页 *

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