CN109721585A - 一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,将式(I)所示的多取代2,3‑二氟‑6‑卤代苄醇经亲核取代反应合成得到式(II)所示的2,3‑二氟‑6‑卤代苄卤,式(II)所示的多取代苄卤经亲核取代反应合成得到式(III)所示的2,3‑二氟‑6‑卤代苄基苯硫醚,式(III)所示的多取代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式(IV)所示的3,4‑二氟‑2‑((苯硫基)甲基)苯甲酸,式(IV)所示的多取代苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8‑二氟二苯并[b,e]噻吩‑11(6H)‑酮;式(I)、式(II)和式(III)中,X1和X2分别独立地选自氯、溴或碘。本发明以多取代苄醇起始原料,经过两步亲核取代、格氏交换、傅克酰基化等步骤,制备抗流感药物巴洛沙韦关键中间体方法,具有原创性。
Description
技术领域
本发明涉及一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。
背景技术
流感,全称流行性感冒,是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病,其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。
抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗,但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药,而不能替代疫苗接种。目前包括M2抑制剂(金刚胺与金刚乙胺)与神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防,有效率为70~90%。
巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂,它是由日本盐野义制药(Shionogi)研发,用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数短,疗效时间长。其化学结构式如下:
如下式所示化合物为Baloxavir marboxil的关键中间体;
目前,针对该化合物的合成方法报道较少,其中WO2017221869报道了该中间体的合成方法如下:
鉴于近些年来流感发病率在逐年上升,抗流感药物也越来越受到科学家的关注,因此需求一条更为安全、简便、成本较低的合成路线是十分必要的。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题,本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。
一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇经亲核取代反应合成得到如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤,如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤经亲核取代反应合成得到如式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚,式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸,式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b,e]噻吩-11(6H)-酮,即制得所述巴洛沙韦关键中间体;
式(I)、式(II)和式(III)中,X1和X2分别独立地选自氯、溴或碘。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇置于溶剂A中,加入卤化物,在0-50℃下搅拌反应2-8小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤;
2)将二苯二硫醚置于溶剂B中,惰性气体保护下搅拌混合,加入碱和还原剂并于30~80℃下密闭反应10-30分钟,再加入步骤1)所得式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤,继续反应2-6小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚;
3)将式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚置于溶剂C中,惰性气体保护下加入格氏试剂,与-78℃~0℃下反应2-5h,再通入CO2继续反应1-3h,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸;
4)将式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸置于溶剂D中,滴加酰氯,室温反应1-4小时后,将反应液加入到含有路易斯酸的溶剂D中室温反应3-7小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经碱洗、水洗、干燥,得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b,e]噻吩-11(6H)-酮。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,卤化物为三溴化磷、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯水、溴水、氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或两种以上混合物;溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇与卤化物投料摩尔比为1:1.5-10;溶剂A的体积与式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇的物质的量的比为1.5-3:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、氢氧化钙中的一种或两种以上混合物;还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉中的一种或两种以上混合物;溶剂B为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤与二苯二硫醚物质的量比为1:0.4-0.6,二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2:0.5-2;溶剂B的体积与式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤的物质的量之比为2.5-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,格氏试剂为氯丙烯镁、烯丙基溴化镁、苄基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-丁烯基氯化镁、环丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁;溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种混合物。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚与格氏试剂的物质的量之比为1:1.3-5;溶剂C的体积与式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚的物质的量之比为2-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、乙酰氯的一种或两种以上混合物;路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、三氯化氯、氯化锌的一种或两种以上混合物;溶剂D为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水中的一种或两种以上混合物。
所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,所述式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯、路易斯酸的物质的量之比为1:1-3:10-30。
相对于现有技术,本发明取得的有益效果是:
1)以式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇为起始原料,经过两步亲核取代、格氏交换、傅克酰基化等步骤,制备抗流感药物巴洛沙韦关键中间体,本发明制备方法具有合成路线短、收率高、原创性等优点;
2)本发明制备式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤、式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚和式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的步骤过程中,反应产物均可不经过精制,除去溶剂可直接用于本步反应的下一阶段,后处理简单方便;
3)本发明各步使用的溶剂较为环保、操作简便、生产危险因素少,可用于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1:1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备
于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g,20mmol)、40%氢溴酸(8.1g,40mmol)、乙腈70mL,于室温下搅拌反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入水(水与反应液的体积相同),再加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相经水洗、干燥后减压浓缩除去乙腈和乙酸乙酯溶剂,得棕黄色液体5.12g,收率89.5%。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35(ddd,J=8.3,4.1,1.9Hz,1H),7.06(q,J=8.3Hz,1H),4.62(q,J=1.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.81(dd,J=54.0,13.4Hz),148.30(dd,J=59.0,13.4Hz),128.43(dd,J=6.1,4.5Hz),127.74(d,J=13.2Hz),118.98(dd,J=3.8,1.9Hz),118.35(d,J=18.1Hz),24.64(dd,J=4.5,2.4Hz)。
实施例2:1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备
于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g,20mmol)、三溴化磷(8.12g,30mmol)、干乙醚70mL,于0℃下搅拌反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,将反应液倒入冰水中,再加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相水洗、干燥后减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂,得棕黄色液体3.32g,收率58.1%。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35(ddd,J=8.3,4.1,1.9Hz,1H),7.06(q,J=8.3Hz,1H),4.62(q,J=1.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.81(dd,J=54.0,13.4Hz),148.30(dd,J=59.0,13.4Hz),128.43(dd,J=6.1,4.5Hz),127.74(d,J=13.2Hz),118.98(dd,J=3.8,1.9Hz),118.35(d,J=18.1Hz),24.64(dd,J=4.5,2.4Hz)。
实施例3:1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备
于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g,20mmol)、40%氢溴酸(8.1g,40mmol)、乙酸乙酯70mL,于室温下搅拌反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入水(水与反应液的体积相同),再加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相水洗、干燥后减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂,得棕黄色液体4.3g,收率75%。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35(ddd,J=8.3,4.1,1.9Hz,1H),7.06(q,J=8.3Hz,1H),4.62(q,J=1.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.81(dd,J=54.0,13.4Hz),148.30(dd,J=59.0,13.4Hz),128.43(dd,J=6.1,4.5Hz),127.74(d,J=13.2Hz),118.98(dd,J=3.8,1.9Hz),118.35(d,J=18.1Hz),24.64(dd,J=4.5,2.4Hz)。
实施例4:1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备
于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g,20mmol)、40%氢溴酸(8.1g,40mmol)、乙腈70mL,于50℃下搅拌反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入水(水与反应液的体积相同),再加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相经水洗、干燥后减压浓缩除去乙腈和乙酸乙酯溶剂,得棕黄色液体3.72g,收率65%。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35(ddd,J=8.3,4.1,1.9Hz,1H),7.06(q,J=8.3Hz,1H),4.62(q,J=1.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.81(dd,J=54.0,13.4Hz),148.30(dd,J=59.0,13.4Hz),128.43(dd,J=6.1,4.5Hz),127.74(d,J=13.2Hz),118.98(dd,J=3.8,1.9Hz),118.35(d,J=18.1Hz),24.64(dd,J=4.5,2.4Hz)。
实施例5:(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备
将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中,室温置换氩气三次(将空气排尽),加入四氢呋喃10mL,加入硼氢化钠(0.60g,1.8eq)、氢氧化钠2g和加水16mL,升温至70℃回流反应,回流溶液从浑浊到澄清透明后,再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol),反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相水洗、干燥后减压浓缩旋干溶剂,得淡黄色液体5.59g,收率95%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dt,J=6.8,3.4Hz,2H),7.31(d,J=5.0Hz,4H),6.99(q,J=8.5Hz,1H),4.26(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.72(dd,J=56.4,13.6Hz),148.22(dd,J=59.3,13.6Hz),134.44,132.56,128.97,128.10(dd,J=5.9,4.5Hz),127.78,119.10–118.93(m),116.87(d,J=18.2Hz),33.94。
实施例6:(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备
将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中,室温置换氩气三次(将空气排尽),加入丙酮10mL,加入硼氢化钠(0.60g,1.8eq)、氢氧化钠2g和加水16mL,升温至70℃回流反应,回流溶液从浑浊到澄清透明后,再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol),反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相水洗、干燥后减压浓缩旋干溶剂,得淡黄色液体5.59g,收率95%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dt,J=6.8,3.4Hz,2H),7.31(d,J=5.0Hz,4H),6.99(q,J=8.5Hz,1H),4.26(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.72(dd,J=56.4,13.6Hz),148.22(dd,J=59.3,13.6Hz),134.44,132.56,128.97,128.10(dd,J=5.9,4.5Hz),127.78,119.10–118.93(m),116.87(d,J=18.2Hz),33.94。
实施例7:(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备
将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中,室温置换氩气三次(将空气排空),加入四氢呋喃10mL,加入锌(1.03g,1.8eq),氢氧化钠2g,加水16mL。升温至70℃回流反应,回流溶液从浑浊到澄清透明后,再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol),继续反应4小时。反应结束后,向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相经水洗、干燥后减压浓缩旋干乙酸乙酯溶剂,得淡黄色液体3.46g,收率60%。熔点34.2-36.8℃;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dt,J=6.8,3.4Hz,2H),7.31(d,J=5.0Hz,4H),6.99(q,J=8.5Hz,1H),4.26(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.72(dd,J=56.4,13.6Hz),148.22(dd,J=59.3,13.6Hz),134.44,132.56,128.97,128.10(dd,J=5.9,4.5Hz),127.78,119.10–118.93(m),116.87(d,J=18.2Hz),33.94.MS(EI):m/z[M+H]+316。
实施例8:3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚(0.63g,2mmol)加入到50mL三口烧瓶中,室温置换氩气三次(将空气排尽),加入四氢呋喃4mL,在-35℃下逐滴缓慢加入1mol/L的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.6mL),反应2小时,再通入CO2反应2小时,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,静置分层为有机层和水层,将有机层旋干,所得白色固体用浓盐酸调节pH到1-2后,用水和正己烷各洗一次,得到最终固体产物0.25g,收率45%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(ddd,J=8.8,5.1,1.8Hz,1H),7.39(dd,J=6.5,3.1Hz,2H),7.29(h,J=1.9Hz,3H),7.15(td,J=8.9,7.4Hz,1H),4.64(d,J=2.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.00,153.28(dd,J=257.9,14.2Hz),148.98(dd,J=248.7,12.9Hz),134.40,132.90,132.08(d,J=12.6Hz),128.92,128.46(dd,J=7.7,4.1Hz),127.84,124.73,115.45(d,J=17.4Hz),29.98(dd,J=3.8,1.9Hz)。
实施例9:3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚(0.63g,2mmol)加入到50mL三口烧瓶中,室温置换氩气三次(将空气排尽),加入正己烷4mL,在-35℃下逐滴缓慢加入1mol/L的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.6mL),反应2小时,再通入CO2反应2小时,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,静置分层为有机层和水层,将有机层旋干,所得白色固体用浓盐酸调节pH到1-2后,用水和正己烷各洗一次,得到最终固体产物0.63g,收率70%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(ddd,J=8.8,5.1,1.8Hz,1H),7.39(dd,J=6.5,3.1Hz,2H),7.29(h,J=1.9Hz,3H),7.15(td,J=8.9,7.4Hz,1H),4.64(d,J=2.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.00,153.28(dd,J=257.9,14.2Hz),148.98(dd,J=248.7,12.9Hz),134.40,132.90,132.08(d,J=12.6Hz),128.92,128.46(dd,J=7.7,4.1Hz),127.84,124.73,115.45(d,J=17.4Hz),29.98(dd,J=3.8,1.9Hz)。
实施例10:7,8-二氟二苯并[b,e]噻吩-11(6H)-酮的制备
3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸(1.02g,3.57mmol)加入到50mL三口烧瓶中,加入二氯甲烷5mL,滴加草酰氯(0.45g,3.62mmol),室温反应1小时。反应结束后,将反应液加入到含有三氯化铝(2.19g,16.4mmol的二氯甲烷中反应4小时,TLC跟踪至反应完毕后,向反应液中加入二氯甲烷进行萃取,静置分层为有机相和水相,有机相经碱洗、水洗、干燥后减压浓缩旋干,得褐色固体0.56g,收率60%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.47–7.36(m,3H),7.32(ddd,J=8.3,6.6,1.8Hz,1H),7.22–6.97(m,1H),4.16(d,J=1.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ193.47,152.52(dd,J=254.9,13.4Hz),144.02(dd,J=13.5Hz),140.47,137.52,134.96,133.04,132.65,129.32,127.90(d,J=13.5Hz),125.94,125.67(dd,J=7.5,4.5Hz),116.30(d,J=17.8Hz),27.21(dd,J=4.6,2.3Hz)。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (10)
1.一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇经亲核取代反应合成得到如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤,如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤经亲核取代反应合成得到如式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚,式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸,式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b,e]噻吩-11(6H)-酮,即制得所述巴洛沙韦关键中间体;
式(I)、式(II)和式(III)中,X1和X2分别独立地选自氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇置于溶剂A中,加入卤化物,在0-50℃下搅拌反应2-8小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤;
2)将二苯二硫醚置于溶剂B中,惰性气体保护下搅拌混合,加入碱和还原剂并于30~80℃下密闭反应10-30分钟,再加入步骤1)所得式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤,继续反应2-6小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚;
3)将式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚置于溶剂C中,惰性气体保护下加入格氏试剂,与-78℃~0℃下反应2-5h,再通入CO2继续反应1-3h,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸;
4)将式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸置于溶剂D中,滴加酰氯,室温反应1-4小时后,将反应液加入到含有路易斯酸的溶剂D中室温反应3-7小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经碱洗、水洗、干燥,得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b,e]噻吩-11(6H)-酮。
3.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,卤化物为三溴化磷、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯水、溴水、氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或两种以上混合物;溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇与卤化物投料摩尔比为1:1.5-10;溶剂A的体积与式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇的物质的量的比为1.5-3:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
5.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、氢氧化钙中的一种或两种以上混合物;还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉中的一种或两种以上混合物;溶剂B为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
6.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤与二苯二硫醚物质的量比为1:0.4-0.6,二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2:0.5-2;溶剂B的体积与式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤的物质的量之比为2.5-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
7.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,格氏试剂为氯丙烯镁、烯丙基溴化镁、苄基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-丁烯基氯化镁、环丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁;溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种混合物。
8.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚与格氏试剂的物质的量之比为1:1.3-5;溶剂C的体积与式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚的物质的量之比为2-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
9.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、乙酰氯的一种或两种以上混合物;路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、三氯化氯、氯化锌的一种或两种以上混合物;溶剂D为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水中的一种或两种以上混合物。
10.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,所述式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯、路易斯酸的物质的量之比为1:1-3:10-30。
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