CN109721585A

CN109721585A - 一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法

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Publication number: CN109721585A
Application number: CN201811567013.1A
Authority: CN
Inventors: 俞传明; 郑祥云; 卫禾耕; 姜昕鹏; 邵鸿鸣; 金逸中
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2019-05-07
Anticipated expiration: 2038-12-19
Also published as: CN109721585B

Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，将式（I）所示的多取代2,3‑二氟‑6‑卤代苄醇经亲核取代反应合成得到式（II）所示的2,3‑二氟‑6‑卤代苄卤，式（II）所示的多取代苄卤经亲核取代反应合成得到式（III）所示的2,3‑二氟‑6‑卤代苄基苯硫醚，式（III）所示的多取代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式（IV）所示的3,4‑二氟‑2‑（（苯硫基）甲基）苯甲酸，式（IV）所示的多取代苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式（Ⅴ）所示的7,8‑二氟二苯并[b，e]噻吩‑11(6H)‑酮；式（I）、式（II）和式（III）中，X₁和X₂分别独立地选自氯、溴或碘。本发明以多取代苄醇起始原料，经过两步亲核取代、格氏交换、傅克酰基化等步骤，制备抗流感药物巴洛沙韦关键中间体方法，具有原创性。

Description

一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。

背景技术

流感，全称流行性感冒，是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病，其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。

抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗，但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药，而不能替代疫苗接种。目前包括M2抑制剂(金刚胺与金刚乙胺)与神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防，有效率为70～90％。

巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，它是由日本盐野义制药(Shionogi)研发，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数短，疗效时间长。其化学结构式如下：

如下式所示化合物为Baloxavir marboxil的关键中间体；

目前，针对该化合物的合成方法报道较少，其中WO2017221869报道了该中间体的合成方法如下：

鉴于近些年来流感发病率在逐年上升，抗流感药物也越来越受到科学家的关注，因此需求一条更为安全、简便、成本较低的合成路线是十分必要的。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。

一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇经亲核取代反应合成得到如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤，如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤经亲核取代反应合成得到如式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚，式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸，式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6H)-酮，即制得所述巴洛沙韦关键中间体；

式(I)、式(II)和式(III)中，X₁和X₂分别独立地选自氯、溴或碘。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇置于溶剂A中，加入卤化物，在0-50℃下搅拌反应2-8小时，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗、干燥，得到式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤；

2)将二苯二硫醚置于溶剂B中，惰性气体保护下搅拌混合，加入碱和还原剂并于30～80℃下密闭反应10-30分钟，再加入步骤1)所得式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤，继续反应2-6小时，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗、干燥，得到式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚；

3)将式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚置于溶剂C中，惰性气体保护下加入格氏试剂，与-78℃～0℃下反应2-5h，再通入CO₂继续反应1-3h，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经水洗、干燥，得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸；

4)将式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸置于溶剂D中，滴加酰氯，室温反应1-4小时后，将反应液加入到含有路易斯酸的溶剂D中室温反应3-7小时，TLC跟踪至反应完毕后，反应液经碱洗、水洗、干燥，得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6H)-酮。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中，卤化物为三溴化磷、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯水、溴水、氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或两种以上混合物；溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中，式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇与卤化物投料摩尔比为1:1.5-10；溶剂A的体积与式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇的物质的量的比为1.5-3:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中，碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、氢氧化钙中的一种或两种以上混合物；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉中的一种或两种以上混合物；溶剂B为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中，式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤与二苯二硫醚物质的量比为1:0.4-0.6，二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2:0.5-2；溶剂B的体积与式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤的物质的量之比为2.5-5:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤3)中，格氏试剂为氯丙烯镁、烯丙基溴化镁、苄基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-丁烯基氯化镁、环丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁；溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种混合物。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤3)中，式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚与格氏试剂的物质的量之比为1:1.3-5；溶剂C的体积与式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚的物质的量之比为2-5:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤4)中，酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、乙酰氯的一种或两种以上混合物；路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、三氯化氯、氯化锌的一种或两种以上混合物；溶剂D为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水中的一种或两种以上混合物。

所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤4)中，所述式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯、路易斯酸的物质的量之比为1:1-3:10-30。

相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：

1)以式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇为起始原料，经过两步亲核取代、格氏交换、傅克酰基化等步骤，制备抗流感药物巴洛沙韦关键中间体，本发明制备方法具有合成路线短、收率高、原创性等优点；

2)本发明制备式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤、式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚和式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的步骤过程中，反应产物均可不经过精制，除去溶剂可直接用于本步反应的下一阶段，后处理简单方便；

3)本发明各步使用的溶剂较为环保、操作简便、生产危险因素少，可用于工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备

于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g，20mmol)、40％氢溴酸(8.1g，40mmol)、乙腈70mL，于室温下搅拌反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入水(水与反应液的体积相同)，再加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经水洗、干燥后减压浓缩除去乙腈和乙酸乙酯溶剂，得棕黄色液体5.12g，收率89.5％。

¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35(ddd,J＝8.3,4.1,1.9Hz,1H),7.06(q,J＝8.3Hz,1H),4.62(q,J＝1.6Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.81(dd,J＝54.0,13.4Hz),148.30(dd,J＝59.0,13.4Hz),128.43(dd,J＝6.1,4.5Hz),127.74(d,J＝13.2Hz),118.98(dd,J＝3.8,1.9Hz),118.35(d,J＝18.1Hz),24.64(dd,J＝4.5,2.4Hz)。

实施例2：1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备

于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g，20mmol)、三溴化磷(8.12g，30mmol)、干乙醚70mL，于0℃下搅拌反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，将反应液倒入冰水中，再加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相水洗、干燥后减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得棕黄色液体3.32g，收率58.1％。

实施例3：1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备

于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g，20mmol)、40％氢溴酸(8.1g，40mmol)、乙酸乙酯70mL，于室温下搅拌反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入水(水与反应液的体积相同)，再加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相水洗、干燥后减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得棕黄色液体4.3g，收率75％。

实施例4：1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯的制备

于250ml两颈瓶中加入(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(4.46g，20mmol)、40％氢溴酸(8.1g，40mmol)、乙腈70mL，于50℃下搅拌反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入水(水与反应液的体积相同)，再加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经水洗、干燥后减压浓缩除去乙腈和乙酸乙酯溶剂，得棕黄色液体3.72g，收率65％。

实施例5：(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备

将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中，室温置换氩气三次(将空气排尽)，加入四氢呋喃10mL，加入硼氢化钠(0.60g,1.8eq)、氢氧化钠2g和加水16mL，升温至70℃回流反应，回流溶液从浑浊到澄清透明后，再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol)，反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相水洗、干燥后减压浓缩旋干溶剂，得淡黄色液体5.59g,收率95％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dt,J＝6.8,3.4Hz,2H),7.31(d,J＝5.0Hz,4H),6.99(q,J＝8.5Hz,1H),4.26(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.72(dd,J＝56.4,13.6Hz),148.22(dd,J＝59.3,13.6Hz),134.44,132.56,128.97,128.10(dd,J＝5.9,4.5Hz),127.78,119.10–118.93(m),116.87(d,J＝18.2Hz),33.94。

实施例6：(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备

将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中，室温置换氩气三次(将空气排尽)，加入丙酮10mL，加入硼氢化钠(0.60g,1.8eq)、氢氧化钠2g和加水16mL，升温至70℃回流反应，回流溶液从浑浊到澄清透明后，再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol)，反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相水洗、干燥后减压浓缩旋干溶剂，得淡黄色液体5.59g,收率95％。

实施例7：(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚的制备

将二苯二硫醚(1.9g,8.75mmol)加入到100mL三口烧瓶中，室温置换氩气三次(将空气排空)，加入四氢呋喃10mL，加入锌(1.03g,1.8eq)，氢氧化钠2g，加水16mL。升温至70℃回流反应，回流溶液从浑浊到澄清透明后，再加入1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯(5.3g,17.6mmol)，继续反应4小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经水洗、干燥后减压浓缩旋干乙酸乙酯溶剂，得淡黄色液体3.46g,收率60％。熔点34.2-36.8℃；

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dt,J＝6.8,3.4Hz,2H),7.31(d,J＝5.0Hz,4H),6.99(q,J＝8.5Hz,1H),4.26(s,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.72(dd,J＝56.4,13.6Hz),148.22(dd,J＝59.3,13.6Hz),134.44,132.56,128.97,128.10(dd,J＝5.9,4.5Hz),127.78,119.10–118.93(m),116.87(d,J＝18.2Hz),33.94.MS(EI):m/z[M+H]+316。

实施例8：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备

(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚(0.63g，2mmol)加入到50mL三口烧瓶中，室温置换氩气三次(将空气排尽)，加入四氢呋喃4mL，在-35℃下逐滴缓慢加入1mol/L的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.6mL)，反应2小时，再通入CO₂反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，静置分层为有机层和水层，将有机层旋干，所得白色固体用浓盐酸调节pH到1-2后，用水和正己烷各洗一次，得到最终固体产物0.25g，收率45％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(ddd,J＝8.8,5.1,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),7.29(h,J＝1.9Hz,3H),7.15(td,J＝8.9,7.4Hz,1H),4.64(d,J＝2.0Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.00,153.28(dd,J＝257.9,14.2Hz),148.98(dd,J＝248.7,12.9Hz),134.40,132.90,132.08(d,J＝12.6Hz),128.92,128.46(dd,J＝7.7,4.1Hz),127.84,124.73,115.45(d,J＝17.4Hz),29.98(dd,J＝3.8,1.9Hz)。

实施例9：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备

(6-溴-2,3-二氟苄基)苯硫醚(0.63g，2mmol)加入到50mL三口烧瓶中，室温置换氩气三次(将空气排尽)，加入正己烷4mL，在-35℃下逐滴缓慢加入1mol/L的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.6mL)，反应2小时，再通入CO₂反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，静置分层为有机层和水层，将有机层旋干，所得白色固体用浓盐酸调节pH到1-2后，用水和正己烷各洗一次，得到最终固体产物0.63g，收率70％。

实施例10：7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6H)-酮的制备

3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸(1.02g，3.57mmol)加入到50mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷5mL，滴加草酰氯(0.45g，3.62mmol)，室温反应1小时。反应结束后，将反应液加入到含有三氯化铝(2.19g，16.4mmol的二氯甲烷中反应4小时，TLC跟踪至反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷进行萃取，静置分层为有机相和水相，有机相经碱洗、水洗、干燥后减压浓缩旋干，得褐色固体0.56g，收率60％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.47–7.36(m,3H),7.32(ddd,J＝8.3,6.6,1.8Hz,1H),7.22–6.97(m,1H),4.16(d,J＝1.0Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ193.47,152.52(dd,J＝254.9,13.4Hz),144.02(dd,J＝13.5Hz),140.47,137.52,134.96,133.04,132.65,129.32,127.90(d,J＝13.5Hz),125.94,125.67(dd,J＝7.5,4.5Hz),116.30(d,J＝17.8Hz),27.21(dd,J＝4.6,2.3Hz)。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims

1.一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇经亲核取代反应合成得到如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤，如式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤经亲核取代反应合成得到如式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚，式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚经格氏反应合成得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸，式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6H)-酮，即制得所述巴洛沙韦关键中间体；

2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中，卤化物为三溴化磷、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯水、溴水、氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或两种以上混合物；溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。

4.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中，式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇与卤化物投料摩尔比为1:1.5-10；溶剂A的体积与式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇的物质的量的比为1.5-3:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

5.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中，碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、氢氧化钙中的一种或两种以上混合物；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉中的一种或两种以上混合物；溶剂B为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。

6.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中，式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤与二苯二硫醚物质的量比为1:0.4-0.6，二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2:0.5-2；溶剂B的体积与式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤的物质的量之比为2.5-5:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

7.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤3)中，格氏试剂为氯丙烯镁、烯丙基溴化镁、苄基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-丁烯基氯化镁、环丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁；溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种混合物。

8.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤3)中，式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚与格氏试剂的物质的量之比为1:1.3-5；溶剂C的体积与式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚的物质的量之比为2-5:1，体积的单位为mL，物质的量的单位为mmol。

9.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤4)中，酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、乙酰氯的一种或两种以上混合物；路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、三氯化氯、氯化锌的一种或两种以上混合物；溶剂D为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水中的一种或两种以上混合物。

10.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤4)中，所述式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯、路易斯酸的物质的量之比为1:1-3:10-30。