CN110105327A - 一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7,8‑二氟‑6,11‑二氢‑二苯并噻吩并‑11‑醇的制备方法，具体涉及以2，3‑二氟甲苯作为原料，经过溴化反应、氰基化反应、苄溴化反应、取代反应、水解反应、环合反应、还原反应高效合成7,8‑二氟‑6,11‑二氢‑二苯并噻吩并‑11‑醇。本发明提供的巴洛沙韦中间体7,8‑二氟‑6,11‑二氢‑二苯并[B,E]噻吩并‑11‑醇的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法。
背景技术
流感是一种急性病毒感染，传染性强、传播速度快的疾病。流感病毒在世界范围内流行，可感染任何年龄段的人群，而且常在高危人群中造成并发症和死亡，目前是一个全世界范围内的公共卫生问题，每年造成的死亡人数约30万到50万。
流感病毒是分节段的单负链RNA病毒，也就是病毒的基因组不止一条(7～8条)，但每一条基因组都是跟mRNA反向互补的。所以，病毒要通过一定的策略，才能利用宿主的蛋白质翻译系统翻译出病毒的蛋白。
(1)病毒的负链基因组不是裸露的RNA，而是由病毒蛋白包裹着的，这些蛋白包括病毒的核衣壳蛋白NP、病毒的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)复合体:PA-PB1-PB2；
(2)病毒的RdRp复合体:PA-PB1-PB2在病毒的每条基因组的末端有一个；复合体具有核酸内切酶的活性，通过将宿主细胞的mRNA前端(5‘端)的m7Cap(帽子结构)切割下来10-20nt左右的核苷，并且作为病毒基因组转录出病毒mRNA的引物，这样就可以把病毒的mRNA转录出来了；这个过程就叫做Cap-snatching，也就病毒抢夺宿主mRNA帽子的过程。
美国FDA宣布批准抗流感新药Xofluza(baloxavir marboxil)上市，用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。2018年该药首先在日本上市，Xofluza只需服用一次的剂量就可在一天内治愈流感，有专家指出，Xofluza1片就能抵得上10片当下的标准疗法，且能持续起效10天，因此也被称为“最强抗流感神药”。
7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇作为巴洛沙韦关键中间体，目前主要的合成方法如附图2所示，该方法存在的问题是原材料不易得，价格昂贵，反应过程中用到易燃易爆原料正丁基锂，安全风险较高。
发明内容
为了克服以上合成方法存在的问题，提供了一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法。
一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将原料2，3-二氟甲苯溶于溶剂，加入铁粉，缓慢滴加溴素，室温搅拌，反应结束后，加水，分层，分别用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，精馏，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入碱、催化剂以及溶剂，搅拌，加入dppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，加入中间体1，加入亚铁氰化钾，氮气保护，升温反应，中控反应，反应结束后，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，精馏，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、溶剂、NBS，BPO,升温回流反应。反应结束后，水洗分层，干燥，减压浓缩，得中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入苯硫酚，碱、溶剂，搅拌30min后加入中间体3，回流反应10个小时，反应结束后，减压蒸馏，加入水，二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体4；
步骤五：在反应瓶中加入中间体4、稀硫酸，室温搅拌，反应结束后，过滤，干燥，得中间体5；
步骤六：在反应瓶中加入多聚磷酸，加入中间体5，升温搅拌反应，反应结束后，冷却，加水，过滤，洗涤，干燥，得中间体6；
步骤七：在反应瓶中依次加入溶剂，中间体6，升温，分批加入硼氢化钠，加毕，中控反应，反应结束后，减压浓缩，加水，过滤，水洗，干燥，得产品。
优选的，步骤一中所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，所述的铁粉的摩尔当量倍数为1～2，所述的溴素的摩尔当量倍数为1.0～1.3。
优选的，步骤二中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾，步骤二中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯，所述的溶剂为DMA、DMF、NMP；所述的亚铁氰化钾的摩尔倍数当量为0.16～1；所述的升温反应温度为110～160℃。
优选的，步骤三中所述的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷二氯乙烷；所述的升温回流反应温度为20～90℃。。
优选的，步骤四中所述的碱为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述的溶剂为DMF、DMA、四氢呋喃、NMP。
优选的，步骤四中反应温度为50～110℃。
优选的，步骤六中所述的升温反应温度为50～100℃。
优选的，步骤七中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；所述的硼氢化钠的摩尔当量倍数为0.25～1。
优选的，步骤七中所述的升温反应温度为30～50℃。
本发明的有益效果在于：
(1)经对合成路线再设计，开发出一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，具体涉及以2，3-二氟甲苯作为原料，经过溴化反应、氰基化反应、苄溴化反应、取代反应、水解反应、环合反应、还原反应高效合成巴洛沙韦中间体7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇。
(2)本发明提供的巴洛沙韦中间体7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
图1为本发明实施例7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法路线图；
图2为现有技术中巴洛沙韦中间体7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇的合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：将128g 2，3-二氟甲苯溶于650mL氯仿中，加入5.6g铁粉，缓慢滴加159.8g溴素，室温搅拌12个小时，反应结束后，加650ml水，分层，分别用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，精馏，得168g中间体1，收率：81％。
步骤二：在反应瓶中加入82g碳酸钠、0.07g醋酸钯以及300ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)，搅拌，加入0.11g dppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，加入160g中间体1，加入89g亚铁氰化钾，氮气保护，中控反应，升温至140℃反应15个小时结束，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，精馏，得112.4g中间体2，收率：95％。
步骤三：在反应瓶中依次加入110g中间体2、350mL四氯化碳、134g NBS、17.4gBPO，氮气保护，升温90℃反应。反应6个小时后结束，水洗，分层，干燥，减压浓缩，得125g中间体3，收率：75％。
步骤四：在反应瓶中加入57g苯硫酚，71g碳酸钾、300mL DMF搅拌30min后加入120g中间体3，回流反应10个小时，反应结束后，减压浓缩，加入500ml水，二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，得128g中间体4，收率：95％。
步骤五：在反应瓶中加入120g中间体4、500ml稀硫酸(1mol/L)，室温搅拌，反应结束后，过滤，干燥，得122g中间体5，收率：98％。
步骤六：在反应瓶中加入600g多聚磷酸，搅拌，加入120g中间体5，升温至100℃，搅拌,4个小时，反应结束后，冷却至80℃，加2000ml水，过滤，水洗，干燥，得102g中间体6，收率：91％。
步骤七：在反应瓶中依次加入400mL异丙醇，100g中间体6，升温至40℃，分批加入5.2g硼氢化钠，加毕，反应2个小时后结束，减压浓缩，加1000ml水，过滤，水洗，干燥，得97g产品7，产率：97％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将原料2，3-二氟甲苯溶于溶剂，加入铁粉，缓慢滴加溴素，室温搅拌，反应结束后，加水，分层，分别用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，精馏，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入碱、催化剂以及溶剂，搅拌，加入dppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，加入中间体1，加入亚铁氰化钾，氮气保护，升温反应，中控反应，反应结束后，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，精馏，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、溶剂、NBS，BPO,升温回流反应。反应结束后，水洗分层，干燥，减压浓缩，得中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入苯硫酚，碱、溶剂，搅拌30min后加入中间体3，回流反应10个小时，反应结束后，减压蒸馏，加入水，二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体4；
步骤五：在反应瓶中加入中间体4、稀硫酸，室温搅拌，反应结束后，过滤，干燥，得中间体5；
步骤六：在反应瓶中加入多聚磷酸，加入中间体5，升温搅拌反应，反应结束后，冷却，加水，过滤，洗涤，干燥，得中间体6；
步骤七：在反应瓶中依次加入溶剂，中间体6，升温，分批加入硼氢化钠，加毕，中控反应，反应结束后，减压浓缩，加水，过滤，水洗，干燥，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，所述的铁粉的摩尔当量倍数为1～2，所述的溴素的摩尔当量倍数为1.0～1.3。
3.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾，步骤二中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯，所述的溶剂为DMA、DMF、NMP；所述的亚铁氰化钾的摩尔倍数当量为0.16～1；所述的升温反应温度为110～160℃。
4.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷二氯乙烷；所述的升温回流反应温度为20～90℃。。
5.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的碱为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述的溶剂为DMF、DMA、四氢呋喃、NMP。
6.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤四中反应温度为50～110℃。
7.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的升温反应温度为50～100℃。
8.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤七中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；所述的硼氢化钠的摩尔当量倍数为0.25～1。
9.根据权利要求1所述的一种7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并噻吩并-11-醇的制备方法，其特征在于：步骤七中所述的升温反应温度为30～50℃。
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