CN113387971B - 克立硼罗的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种克立硼罗的合成方法，以4‑溴‑3‑甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。该方法能够降低起始物料成本，通过优化合成工艺，在硼基关环后，再进行后续反应，有效减少副反应的发生，提高产品品质，使后处理工艺得到有效简化，反应条件温和，实现克立硼罗的制备合成，特别适合于工业化大规模生产。

Description

克立硼罗的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种克立硼罗的制备方法，属于药物合成方法与工艺领域。

背景技术

克立硼罗是一种能够治疗罕见皮肤病特应性皮炎的有效制剂。其化学名称为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈。其结构式如下所示：

克立硼罗能够有效的通过抑制磷酸二酯-4活性发挥作用，进而抑制促炎介质的产生，已经获得多个国家的上市批准，具有广阔的市场前景。

目前，克立硼罗的合成方法主要以2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛为原料，合成具有醛基保护的中间体，在正丁基锂的作用下与硼酸三甲酯在-78℃下进行反应，或者在昂贵的钯催化剂作用下与硼酸三甲酯反应，再发生闭环反应得到克立硼罗，如美国专利US2007293457A1中公开的合成工艺方法。

在目前的合成工艺路线中都还存在着一些弊端，存在原料或催化剂昂贵，或者需要在较低温度下进行反应，对生产条件设备要求较高，最终产品中也会存在重金属污染的问题，不利于工业化生产，因此，还需要进一步优化克立硼罗的合成路线，以获得反应条件相对温和，能够降低合成成本，绿色环保，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种优化的克立硼罗合成路线，以4-溴-3-甲基苯酚为原料，采用羟基保护，硼基成环后，再进行后续反应，优化合成工艺，减少副产物，提高产物收率，节约催化剂成本，反应条件温和，从而实现克立硼罗的制备合成，特别适合于工业化大规模生产。

本发明提供一种克立硼罗的合成方法，所述方法以4-溴-3-甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。

根据本发明，所述方法包括以下步骤：

步骤1、将4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：

优选地，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂。

所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种。

步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：

其中，X为氟、氯、溴或碘。

所述卤化剂选自N-卤代酰胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂。

步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：

所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐。

步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：

所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂。

步骤5、化合物Ⅳ在溶剂Ⅴ中闭环反应，得到化合物Ⅴ：

所述溶剂Ⅴ选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，优选为醚类溶剂中的一种或几种。

优选地，在浓盐酸作用下进行反应，化合物Ⅳ与浓盐酸的摩尔比为1:(6-14)，反应温度为40-55℃。

根据本发明，步骤5中，可选地，化合物Ⅳ先在碱性条件下进行水解，然后在酸性条件进行闭环反应，化合物Ⅳ与碱性物质的摩尔比为1:(2.5-5.5)。

步骤6、将化合物Ⅴ加入到溶剂Ⅵ中，还原氢化，得到化合物Ⅵ：

所述溶剂Ⅵ选自醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种。

所述还原氢化为在钯催化剂存在下通入氢气进行氢化，优选地，所述钯催化剂为钯碳催化剂，在反应结束后可回收套用。

步骤7、将化合物Ⅵ和对卤代苯腈加入到溶剂Ⅶ中，在碱性条件下进行偶联反应，得到克立硼罗。

所述溶剂Ⅶ选自酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂或醇类溶剂，优选为酰胺类溶剂。

向反应溶液中加入碱性物质，使反应溶液处于碱性条件下，优选地，所述碱性物质选自羧酸盐或碳酸盐中的一种或几种。

本发明还提供根据以上所述方法制得的克立硼罗。

附图说明

图1示出实施例4制备的克立硼罗的液相色谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。

本发明以4-溴-3-甲基苯酚为原料，采取羟基保护，硼基成环后，再进行后续反应，减少现有工艺中以3-羟基苯甲醛为起始物料的溴化副产物，并且避免硼基化、硼酸基或硼酸酯基关环反应过程中氰基发生副反应，提高产物收率和质量，并且能够降低催化剂成本，反应条件温和，容易实现工业化生产。

根据本发明，提供一种克立硼罗的合成方法，所述方法以4-溴-3-甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。所述方法包括以下步骤：

步骤1、将4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ。

所述卤化苄优选为溴化苄或氯化苄。

所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，优选选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮或乙腈中的一种或几种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或丙酮。

优选地，所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自有机碱或无机碱，优选选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种，更优选为三乙胺或碳酸钾。

所述4-溴-3-甲基苯酚与碱性物质的摩尔比为1:(1-1.8)，优选为1:(1-1.2)。

所述4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄的摩尔比为1:(0.8-2)，优选为1:(1.0-1.7)，更优选为1:(1.2-1.5)。所述反应温度为60-110℃，优选为80-100℃。

所述反应优选在催化剂下进行，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠或四丁基碘化铵中的一种。

步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ。

其中，X为氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴，更优选为溴。

所述卤化剂选自N-卤代酰胺，优选为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺。所述引发剂选自过氧类引发剂，优选为有机过氧类引发剂，更优选为BPO(过氧化二苯甲酰)。

所述化合物Ⅰ与卤化剂的摩尔比为1:(0.8-1.5)，优选为1:(1-1.3)。所述化合物Ⅰ与引发剂的摩尔比为(50-80):15，优选为(60-70):15。

所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，优选选自卤代烃类溶剂，更优选为三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。所述反应温度为50-110℃，优选为70-90℃。

步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ。

所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐。

所述化合物Ⅱ和醋酸类化合物的摩尔比为1:(3.6-6.4)，优选为1:(4.2-5.8)，更优选为1:(4.8-5.2)。

所述反应温度为50-110℃，优选为70-90℃。

步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ。

所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，优选为硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，更优选为硼酸三异丙酯和/或双联频哪醇硼酸酯。

所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。

所述化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物的摩尔比为1:(1.2-5.0)，优选为1:(1.8-4.0)。所述化合物Ⅲ和钯催化剂的摩尔比为20:(0.5-1.5)，优选为20:(0.8-1.2)。

所述溶剂选自酰胺类溶剂、醚类溶剂或砜类溶剂中的一种或几种，优选为醚类溶剂，更优选为4,6-二氧六环或四氢呋喃。

所述反应温度为70-140℃，优选为90-120℃。

步骤5、化合物Ⅳ在溶剂Ⅴ中闭环反应，得到化合物Ⅴ。

在本发明的一种实施方式中，化合物Ⅳ在浓盐酸作用下进行闭环反应，得到化合物Ⅴ。

其中，

所述溶剂Ⅴ选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，优选为醚类溶剂中的一种或几种，更优选为四氢呋喃。

所述化合物Ⅳ与浓盐酸的摩尔比为1:(6-14)，优选为1:(8-12)。所述反应温度为40-55℃，优选为45-50℃。

在本发明的另外一种实施方式中，化合物Ⅳ先在碱性条件下进行水解，然后，在酸性条件进行闭环反应，中间产物的产率更高，并且无需复杂的提纯工艺。

其中，所述溶剂Ⅴ选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，优选为醇类溶剂中的一种或几种，更优选为甲醇或异丙醇。

所述化合物Ⅳ与碱性物质的摩尔比为1:(2.5-5.5)，优选为1:(3.5-4.5)。

所述碱性条件为向反应溶液中加入可溶性强碱，如氢氧化钠。所述酸性条件为向反应溶液中加入可溶性强酸，如盐酸。

步骤6、将化合物Ⅴ加入到溶剂Ⅵ中，还原氢化，得到化合物Ⅵ。

在本发明的一种优选实施方式中，所述还原氢化为在钯催化剂存在下通入氢气进行氢化，实现苄基脱保护。

所述溶剂Ⅵ选自醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为乙醇。

所述钯催化剂优选为钯碳催化剂，在反应结束后可实现催化剂回收套用。

步骤7、将化合物Ⅵ和对卤代苯腈加入到溶剂Ⅶ中，在碱性条件下进行偶联反应，得到克立硼罗。

所述化合物Ⅵ和对卤代苯腈的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1-1.5)。

所述溶剂Ⅶ选自酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂或醇类溶剂，优选为酰胺类溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

向反应溶液中加入碱性物质，使反应溶液处于碱性条件下。所述碱性物质选自羧酸盐或碳酸盐中的一种或几种，优选为碱金属的羧酸盐或碳酸盐，如碳酸钾。

所述碱性物质与溶剂Ⅶ的摩尔体积比为(0.2-0.3):(30-70)mL，优选为(0.2-0.3):(40-60)mL。

所述反应温度为90-140℃，优选为100-120℃。

相对现有克立硼罗的合成方法，本发明提供的合成方法可取得以下有益效果：

(1)现有的成熟工艺中，通常以3-羟基苯甲醛或2-溴-5羟基苯甲醛为起始原料。3-羟基苯甲醛制备2-溴-5羟基苯甲醛的合成工艺中，苯环的溴化反应会产生副产物，目标产物的收率只有60％，因此，无论购买或生产原料的成本均较高。

本发明中以4-溴-3-甲基苯酚为起始原料，原料品质高，购买成本低，来源也相对广泛，因此，可以有效控制原料品质及成本。

(2)现有成熟工艺中，先利用对氟苯甲氰接入对氰基苯基，再进行硼酸基或硼酸酯基的接入，对氰基苯基会参与后续反应导致副产物的产生，消耗原料，降低产物收率，使副产物增多，增加后处理难度。

本发明中，采用以4-溴-3-甲基苯酚为起始原料，利用苄基保护羟基，生成稳定的中间产物，保护反应收率高，在后续反应过程中，苄醚基不会参与反应，使副产物得到有效减少，简化纯化工艺，使产品质量得到有效提高。

(3)本发明中，4-溴-3-甲基苯酚经羟基保护得到化合物Ⅰ，在对甲基进行卤化及保护，反应条件温和，收率高，并且，本发明中采用羧酸盐或乙酸酐对卤化后的卤代基团进行保护，原料成本低，反应容易进行。

(4)另外，生成的乙酸酯基可与硼酸基或硼酸酯基直接进行成环反应，并且，本发明中采用碱性条件下进行酯基水解，在加入酸进行关环，产物收率有效提高。

而现有成熟工艺中，仅用盐酸进行关环反应，收率仅为60％，最终得到的克立硼罗中杂质较多，后处理需要经萃取，多次重结晶，产率也大大降低。

因此，本发明中的关环反应条件温和，后处理工艺得到有效简化，使产品品质得到有效提高。

(5)本发明中采用苄基对化合物Ⅰ中的羟基进行保护，脱保护时，采用钯碳作为催化剂，一方面催化剂可回收套用，另外一方面，该还原反应选择性非常高，在还原反应过程中，硼环不会受到后续反应的影响导致副产物的产生。而后续的接入对氰基苯基的亲核取代反应收率高，副产物少，相比于现有工艺中，有效减少副产物种类及后处理工艺。

(6)相对于现有工艺中的先接入硼酸基或硼酸酯基，再接入对氰基苯基，最后进行关环反应的工艺，本发明采用先对甲基进行卤化反应，然后进行硼酸基或硼酸酯基的关环反应。本发明中的工艺可以减少在后续反应中氰基、硼酸基或硼酸酯基的消耗，减少副产的产生。

以下参照实施例对本发明进一步说明，所述实施例不构成对发明保护范围的任何限制。

实施例1

将3mol 4-溴-3-甲基苯酚，3000mL丙酮，3.3mol碳酸钾加入到反应釜中，搅拌下加入氯化苄3.6mol，回流反应10h，回收溶剂后，加3000mL水，打浆洗涤，过滤后，真空干燥得到固体化合物Ⅰ，摩尔收率为96.4％。

取2mol所制备的化合物Ⅰ溶于14.5L的四氯化碳中，搅拌条件下加入2mol的NBS和0.44mol的BPO，80℃下反应10h，冷却至室温，加水14L，搅拌混合后静置分层，分离有机相加入无水硫酸钠干燥，旋蒸去除溶剂，加入乙酸乙酯和石油醚进行结晶，乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1，干燥后得到化合物Ⅱ(其中X为溴)，摩尔收率为86.9％。

实施例2

取1.5mol实施例1所制备的化合物Ⅱ加入到3L的N,N-二甲基甲酰胺中溶解，搅拌条件下加入8mol的乙酸钠，80℃下搅拌反应3h。反应结束后，冷却至室温，向反应溶液中加入12.5L去离子水，搅拌后，加入乙酸乙酯萃取后，分离有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发去除溶剂，得到化合物Ⅲ，摩尔收率为90.9％。

取1.2mol所制备的化合物Ⅲ、2.4mol双联频哪醇硼酸酯、3.6mol乙酸钾加入到6L的1,4-二氧六环中，再加入60mmol的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)，在氮气保护下，105℃下反应6h，加热浓缩反应液后，加去离子水搅拌后静置，抽滤得到滤饼。将滤饼加入到正庚烷中，加热溶解，加入硅胶，搅拌0.5h后，趁热过滤，使滤液冷却至室温进行结晶，过滤后，干燥得到化合物Ⅳ，摩尔收率为88％。

实施例3

取1mol实施例2所制备的化合物Ⅳ加入到2.8L的甲醇中，搅拌条件下，加入4L的1M氢氧化钠溶液，40℃下反应2h后，向反应溶液中缓慢加入3M的盐酸溶液，调节pH值到2.5左右，使产物析出，持续反应0.5h，反应结束后，冷却至室温，抽滤，用去离子水清洗滤饼3次，干燥得到化合物Ⅴ，摩尔收率为89％。

取0.6mol所制备的化合物Ⅴ加入到3L的乙醇中，加入5％的钯碳催化剂，通入氢气，使氢气压力保持在1bar下，加热反应，反应结束后，过滤，蒸发回收乙醇，加水，过滤，干燥得到化合物Ⅵ，摩尔收率为94％。

实施例4

取0.5mol实施例3所制备的化合物Ⅵ和0.5mol的对氟苯氰加入到600mL的N,N-二甲基甲酰胺中，再加入1.6mol的碳酸钾，氮气保护下，搅拌混合，升温至100℃，保温反应15h，反应结束后，将反应液冷却至5℃，缓慢加入2L去离子水，析晶，过滤，得到克立硼罗，收率为90％，所得克立硼罗的液相色谱如图1所示，其RT为22.449min，纯度达99.8％。

以上结合具体实施方式和/或范例性实例以及附图对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种克立硼罗的合成方法，其特征在于，所述方法以4-溴-3-甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗，包括以下步骤：

步骤1、将4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：

所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ为N ,N-二甲基甲酰胺和/或丙酮，

所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质为三乙胺或碳酸钾；

所述反应在催化剂下进行，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠或四丁基碘化铵中的一种；

步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：

其中，X为氯或溴，

所述卤化剂为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ为三氯甲烷、四氯化碳或氯苯；

步骤1中，所述4-溴-3-甲基苯酚与碱性物质的摩尔比为1:(1-1.2)，所述4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄的摩尔比为1:(1.2-1.5)，反应温度为80-100℃；

步骤2中，化合物Ⅰ与卤化剂的摩尔比为1: (1-1.3) ，化合物Ⅰ与引发剂的摩尔比为(60-70):15，反应温度为70-90℃；

步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：

所述溶剂Ⅲ为N ,N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐；

步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：

所述硼酸酯类化合物为双联频哪醇硼酸酯，所述反应在钯膦催化剂存在下进行反应，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂；

步骤3中，化合物Ⅱ和醋酸类化合物的摩尔比为1:(4.2-5.8)，反应温度为70-90℃；

步骤4中，化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物的摩尔比为1:(1.8-4.0)，化合物Ⅲ和钯催化剂的摩尔比为20:(0.8-1.2)，反应温度为90-120℃；

步骤5、化合物Ⅳ在溶剂Ⅴ中闭环反应，得到化合物Ⅴ：

所述溶剂Ⅴ为醚类溶剂中的一种或几种，

步骤6、将化合物Ⅴ加入到溶剂VI中，还原氢化，得到化合物VI：

所述溶剂VI为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种，

所述还原氢化为在钯催化剂存在下通入氢气进行氢化；

步骤7、将化合物VI和对卤代苯腈加入到溶剂Ⅶ中，在碱性条件下进行偶联反应，得到克立硼罗，

所述溶剂Ⅶ为酰胺类溶剂，

向反应溶液中加入碱性物质，使反应溶液处于碱性条件下。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5中，化合物Ⅳ先在碱性条件下进行水解，然后在酸性条件进行闭环反应，化合物Ⅳ与碱性物质的摩尔比为1: (2.5-5.5)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5中，化合物Ⅳ在溶剂Ⅴ中在浓盐酸作用下进行反应，化合物Ⅳ与浓盐酸的摩尔比为1:(6-14)，反应温度为40-55℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6中，所述钯催化剂为钯碳催化剂，在反应结束后可回收套用。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7中，所述碱性物质选自羧酸盐或碳酸盐中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物VI和对卤代苯腈的摩尔比为1:(1-2)，碱性物质与溶剂Ⅶ的摩尔体积比为(0.2-0.3)mol:(30-70)mL，反应温度为90-140℃。