CN112939932A - 一种含硫杂七元环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含硫杂七元环化合物的制备方法，该方法为：式(1)化合物经过卤代反应、亲核取代、酰基化、环合、还原等步骤，制备得到含硫杂七元环化合物。与现有技术相比，本发明制备方法具有成本低、安全、环境友好等优点；以式(4)化合物进行环合得到式(5)化合物，该路线与现有技术相比，使用了更少量的多聚磷酸，且反应产率更高，纯度更高，反应条件更温和，反应时间更短，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种含硫杂七元环化合物的制备方法。
背景技术
含氮、氧、硫的杂环分子是杂环类化合物的最重要组成部分，其不仅具有特殊的气味，具有杀虫、除草、抗菌、抗病毒等生物活性，而且毒性低，水溶性好，内吸收性高，易排出体外，常被用作香料、医药、农药、染料以及一些精细化工品的主要结构单元。例如：含硫杂环药物氟奋乃静(fluphenazine)用于妄想、紧张型精神分裂症，噻吗洛尔(Timolol)用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。
目前，含硫杂七元环化合物的制备主要利用羧基与苯硫基脱水环合的方式制备而成，但该合成路线需要使用大量的多聚磷酸，会产生大量的工业磷废水，增大了废水处理难度。
发明内容
本发明的目的是提供一种含硫杂七元环化合物的制备方法，能够高效合成含硫杂七元环化合物，减少多聚磷酸的使用，具有广泛的应用前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种含硫杂七元环化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式(1)化合物与卤代试剂混合并进行反应，得到式(2)化合物；
2)将式(2)化合物与亲核试剂混合并进行反应，得到式(3)化合物；
3)将式(3)化合物与酰卤试剂混合并进行反应，得到式(4)化合物；
4)将式(4)化合物与环合试剂混合并进行反应，得到式(5)化合物；
5)将式(5)化合物与还原剂混合并进行反应，得到式(6)化合物，即为所述的含硫杂七元环化合物；
所述的式(1)化合物的化学结构式为：
所述的式(2)化合物的化学结构式为：
所述的式(3)化合物的化学结构式为：
所述的式(4)化合物的化学结构式为：
所述的式(5)化合物的化学结构式为：
所述的式(6)化合物的化学结构式为：
反应过程如下：
进一步地，R1选自苯基、萘基、取代苯基、烷基或杂环基，所述的取代苯基中的取代基选自氢、氟、溴、氯、三氟甲氧基、甲氧基、甲基或苯基中的一种或更多种；
R2选自氢、氟、溴、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基或烷基(如甲基)；
R3选自氢、氟、溴、氯或烷基(如甲基)；
R4选自氢、氟、溴、氯或烷基(如甲基)；
X为Cl、Br或I。
进一步地，步骤1)中，反应体系中还加入溶剂及引发剂，所述的卤代试剂包括碘乙酰胺(IAM)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)中的一种，所述的溶剂包括二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、二甲醚(DME)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、四氯化碳、环己烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种，所述的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；所述的式(1)化合物、卤代试剂、引发剂与溶剂的摩尔比为1:(1-1.5):(0.05-0.8):(30-50)。所述的溶剂优选为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等卤代烃溶剂，进一步优选为四氯化碳。
进一步地，步骤1)中，反应温度为60-90℃，反应时间为10-12h。
进一步地，步骤2)中，反应体系中还加入溶剂，所述的亲核试剂包括苯硫、苯硫酚钠、苯硫酚钾或二苯二硫醚中的一种，所述的溶剂包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯乙烷(DCE)或乙腈中的一种；所述的式(2)化合物、亲核试剂与溶剂的摩尔比为1:(0.5-0.7):(15-20)。所述的溶剂优选为四氢呋喃。
进一步地，步骤2)中，反应温度为60-90℃，反应时间为10-12h。
进一步地，步骤3)中，反应体系中还加入溶剂，所述的酰卤试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯中的一种，所述的溶剂包括二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、氯仿、四氯化碳或氯苯中的一种；所述的式(3)化合物、酰卤试剂与溶剂的摩尔比为1:(1.5-2.0):(20-30)。所述的溶剂优选为二氯甲烷。
进一步地，步骤3)中，反应温度为30-50℃，反应时间为4-6h。
进一步地，步骤4)中，所述的环合试剂为多聚磷酸(PPA)，所述的式(4)化合物与环合试剂的质量比为1:(3-3.5)，反应温度为100-140℃，反应时间为4-6h。
进一步地，步骤5)中，反应体系中还加入溶剂，所述的还原剂包括四氢化铝锂或硼氢化钠中的一种，所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇中的一种；所述的式(5)化合物、还原剂与溶剂的摩尔比为1:(0.3-1.0):(20-30)；反应温度为30-50℃，反应时间为3-5h。所述的还原剂优选为硼氢化钠，所述的溶剂优选为异丙醇。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)式(1)化合物经过卤代反应、亲核取代、酰基化、环合、还原等步骤，制备得到含硫杂七元环化合物，该制备方法具有成本低、安全、环境友好等优点。
2)本发明以式(4)化合物进行环合得到式(5)化合物，该路线与现有技术相比，使用了更少量的多聚磷酸，且反应产率更高，纯度更高，反应条件更温和，反应时间更短，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
一种含硫杂七元环化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)
在500mL三口烧瓶加入式(1)化合物(20g，0.116mol)、200ml乙腈、AIBN(0.952g，0.0058mol)和NBS(21.7g，0.12mol)，升温至85℃回流反应12h，HPLC跟踪反应完全。反应结束后，加入5wt％的NaHSO3水溶液(100mL)淬灭反应，反应液减压浓缩除去乙腈，旋干物加入二氯甲烷(3×100mL)萃取3次，有机相合并后用水(100mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩即得式(2)化合物(31.9g，98％)。
HRMS(ESI):[M+Na]+:272.933284.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.65(br,1H),7.78(q,1H),7.48(q,1H),5.06(s,2H).
2)
在500mL三口烧瓶中加入二苯二硫醚(12.7g，0.058mol)、100ml THF溶解，搅拌下加入NaOH(11.6g，0.29mol)水溶液，分批次加入NaBH4(13.16g，0.348mol)，升温至60℃回流10h，HPLC监测二苯二硫醚反应完全。加入式(2)化合物(31.9g，0.116mol)的THF(50mL)溶液，加毕，升温至70℃回流12h，HPLC监测反应完全。旋干反应液中的THF，剩余液用10wt％盐酸水溶液调pH至1-2，大量淡黄色固体析出，室温下搅拌1h，过滤，用100mL水洗涤滤饼2次，烘干即得式(3)化合物(32g，92％)。
HRMS(ESI):[M+Na]+:303.026178.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.94(br,1H),7.91(q,1H),7.4(q,2H),7.29(t,3H),7.15(q,1H),4.65(s,2H).
3)
在500mL三口烧瓶加入式(3)化合物(32g，0.114mol)、氯化亚砜(20.3g，0.171mol)、150mL二氯甲烷，升温至50℃回流反应4h，TLC跟踪反应完全。反应结束，旋干溶剂即得式(4)化合物(33g，99％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.05(q,1H),7.36(t,2H),7.3(s,3H),7.20(q,1H),4.47(s,2H).
4)
在500mL单口烧瓶中加入式(4)化合物(33g，0.107mol)、100g PPA，搅拌下缓慢升温至120℃，保温搅拌4h，TLC监测反应完全。反应结束降温至80℃，加入水100mL，缓慢搅拌，反应液继续降温至30℃加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取混合物。有机相用水(150mL)和10wt％碳酸氢钠水溶液(150mL)分别洗涤1次，分离有机相，有机相减压浓缩至干后，继续用正庚烷(200mL)共沸除溶剂。旋干物加入正庚烷(30mL)并在10℃以下打浆1小时后，抽滤混悬液，滤饼用正庚烷(15mL)洗涤1次即得式(5)化合物(27.7g，99％)。
HRMS(ESI):[M+Na]+:285.015613.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,1H),7.4(m,5H),4.31(s,2H).
5)
冰浴下，在250mL三口烧瓶中加入式(5)所示化合物(27.7g，0.105mol)、150mL异丙醇、15mL水和1.5mL 0.5wt％氢氧化钠水溶液，分批次加入NaBH4(共2.63g)，加毕，升温至40℃反应4h，TLC监测反应完全。反应结束，降温至0℃，加入10wt％盐酸水溶液调pH至1-2，大量固体析出，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤2次即可，滤饼烘干即得式(6)化合物(26.3g，95％)。
HRMS(ESI):[M+Na]+:287.031263.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,1H),7.3(s,2H),7.1(s,2H),7.05(s,1H),6.40(s,1H),6.18(s,1H),4.54(s,2H).
实施例2：
一种含硫杂七元环化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将式(1)化合物与卤代试剂混合并进行反应，得到式(2)化合物；
2)将式(2)化合物与亲核试剂混合并进行反应，得到式(3)化合物；
3)将式(3)化合物与酰卤试剂混合并进行反应，得到式(4)化合物；
4)将式(4)化合物与环合试剂混合并进行反应，得到式(5)化合物；
5)将式(5)化合物与还原剂混合并进行反应，得到式(6)化合物，即为含硫杂七元环化合物；
式(1)化合物的化学结构式为：
式(2)化合物的化学结构式为：
式(3)化合物的化学结构式为：
式(4)化合物的化学结构式为：
式(5)化合物的化学结构式为：
式(6)化合物的化学结构式为：
其中，R1选自苯基、萘基、取代苯基、烷基或杂环基，取代苯基中的取代基选自氢、氟、溴、氯、三氟甲氧基、甲氧基、甲基或苯基中的一种或更多种；
R2选自氢、氟、溴、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基或烷基；
R3选自氢、氟、溴、氯或烷基；
R4选自氢、氟、溴、氯或烷基；
X为Cl、Br或I。
步骤1)中，反应体系中还加入溶剂及引发剂，卤代试剂包括碘乙酰胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种，溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳、环己烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种，引发剂为偶氮二异丁腈；式(1)化合物、卤代试剂、引发剂与溶剂的摩尔比为1:1:0.1:30。反应温度为90℃，反应时间为10h。
步骤2)中，反应体系中还加入溶剂，亲核试剂包括苯硫、苯硫酚钠、苯硫酚钾或二苯二硫醚中的一种，溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷或乙腈中的一种；式(2)化合物、亲核试剂与溶剂的摩尔比为1:0.7:15。反应温度为90℃，反应时间为10h。
步骤3)中，反应体系中还加入溶剂，酰卤试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯中的一种，溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯中的一种；式(3)化合物、酰卤试剂与溶剂的摩尔比为1:2.0:20。反应温度为50℃，反应时间为4h。
步骤4)中，环合试剂为多聚磷酸，式(4)化合物与环合试剂的质量比为1:3.5，反应温度为100℃，反应时间为6h。
步骤5)中，反应体系中还加入溶剂，还原剂包括四氢化铝锂或硼氢化钠中的一种，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇中的一种；式(5)化合物、还原剂与溶剂的摩尔比为1:0.3:30；反应温度为30℃，反应时间为5h。
实施例3：
本实施例中：
步骤1)中，式(1)化合物、卤代试剂、引发剂与溶剂的摩尔比为1:1.5:0.05:50。反应温度为60℃，反应时间为12h。
步骤2)中，式(2)化合物、亲核试剂与溶剂的摩尔比为1:0.5:20。反应温度为60℃，反应时间为12h。
步骤3)中，式(3)化合物、酰卤试剂与溶剂的摩尔比为1:1.5:30。反应温度为30℃，反应时间为6h。
步骤4)中，式(4)化合物与环合试剂的质量比为1:3，反应温度为140℃，反应时间为4h。
步骤5)中，式(5)化合物、还原剂与溶剂的摩尔比为1:1.0:20；反应温度为50℃，反应时间为3h。
其余同实施例2。
实施例4：
本实施例中：
步骤1)中，式(1)化合物、卤代试剂、引发剂与溶剂的摩尔比为1:1.2:0.07:40。反应温度为70℃，反应时间为11h。
步骤2)中，式(2)化合物、亲核试剂与溶剂的摩尔比为1:0.6:17。反应温度为70℃，反应时间为11h。
步骤3)中，式(3)化合物、酰卤试剂与溶剂的摩尔比为1:1.7:25。反应温度为40℃，反应时间为5h。
步骤4)中，式(4)化合物与环合试剂的质量比为1:3.2，反应温度为120℃，反应时间为5h。
步骤5)中，式(5)化合物、还原剂与溶剂的摩尔比为1:0.7:25；反应温度为40℃，反应时间为4h。
其余同实施例2。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将式(1)化合物与卤代试剂混合并进行反应，得到式(2)化合物；
2)将式(2)化合物与亲核试剂混合并进行反应，得到式(3)化合物；
3)将式(3)化合物与酰卤试剂混合并进行反应，得到式(4)化合物；
4)将式(4)化合物与环合试剂混合并进行反应，得到式(5)化合物；
5)将式(5)化合物与还原剂混合并进行反应，得到式(6)化合物，即为所述的含硫杂七元环化合物；
所述的式(1)化合物的化学结构式为：
所述的式(2)化合物的化学结构式为：
所述的式(3)化合物的化学结构式为：
所述的式(4)化合物的化学结构式为：
所述的式(5)化合物的化学结构式为：
所述的式(6)化合物的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，
R1选自苯基、萘基、取代苯基、烷基或杂环基，所述的取代苯基中的取代基选自氢、氟、溴、氯、三氟甲氧基、甲氧基、甲基或苯基中的一种或更多种；
R2选自氢、氟、溴、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基或烷基；
R3选自氢、氟、溴、氯或烷基；
R4选自氢、氟、溴、氯或烷基；
X为Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应体系中还加入溶剂及引发剂，所述的卤代试剂包括碘乙酰胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种，所述的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳、环己烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种，所述的引发剂为偶氮二异丁腈；所述的式(1)化合物、卤代试剂、引发剂与溶剂的摩尔比为1:(1-1.5):(0.05-0.1):(30-50)。
4.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为60-90℃，反应时间为10-12h。
5.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应体系中还加入溶剂，所述的亲核试剂包括苯硫、苯硫酚钠、苯硫酚钾或二苯二硫醚中的一种，所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷或乙腈中的一种；所述的式(2)化合物、亲核试剂与溶剂的摩尔比为1:(0.5-0.7):(15-20)。
6.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为60-90℃，反应时间为10-12h。
7.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应体系中还加入溶剂，所述的酰卤试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯中的一种，所述的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯中的一种；所述的式(3)化合物、酰卤试剂与溶剂的摩尔比为1:(1.5-2.0):(20-30)。
8.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应温度为30-50℃，反应时间为4-6h。
9.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述的环合试剂为多聚磷酸，所述的式(4)化合物与环合试剂的质量比为1:(3-3.5)，反应温度为100-140℃，反应时间为4-6h。
10.根据权利要求1所述的一种含硫杂七元环化合物的制备方法，其特征在于，步骤5)中，反应体系中还加入溶剂，所述的还原剂包括四氢化铝锂或硼氢化钠中的一种，所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇中的一种；所述的式(5)化合物、还原剂与溶剂的摩尔比为1:(0.3-1.0):(20-30)；反应温度为30-50℃，反应时间为3-5h。
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