FI77236B - Foerfarande foer framstaellning av bensimidazolderivat. - Google Patents

Description

1 77236

Menetelmä bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 803278 (patentti 74 277) 5 Keksintö koskee menetelmää bentsimidatsoli- johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

ÄX

jossa R on vety, halogeeni, C -alkyyli, C1 --alkoksi 5 1“4 i“j tai trifluorimetyyli ja R on amino tai _^-alkoksikar-15 bonyyliamino.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R5 on amino, ovat uusia.

On tunnettua, että eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokas matolääkevaikutus. Toiset kaavan I 20 mukaisista yhdisteistä ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa mainittuja matolääkevaikutuksen omaavia yhdisteitä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ei ole teollisessa mittakaavassa käyttökelpoista menetelmää.

25 Erästä näiden yhdisteiden valmistusmenetelmää on kuvattu HU-patenttijulkaisussa 169 272. Tämän menetelmän mukaisesti 5(6)-tiosyanaatto-2-metoksikarbonyyli-aminobentsimi-datsolia valmistetaan siten, että 1-amino-2-nitro-4-tio-syanaatto-bentseeni pelkistetään väkevässä suolahapossa 30 -40°C:n lämpötilassa suurin ylimäärin käytettävällä tina (II)kloridilla. Muodostunut 1,2-diamino-4-tiosyanaatto-bentseeni uutetaan reaktioseoksesta kloroformilla ja saatetaan reagoimaan vesipitoisessa etikkahappopitoisessa väliaineessa 1,3-bis-(metoksikarbonyyli)-S-metyyli-iso-35 tiokarbamidin kanssa, jolloin kehittyy merkaptaania. Me- 2 77236 menetelmään liittyy toisaalta reagenssien £tina(II)kloridi, 1,3-bis-(metoksikarbonyyli)-S-metyyli-isotiokarbamidI7 korkeasta hinnasta, toisaalta ympäristönsuojeluongelmista johtuen haittapuolia, eikä sitä voi sen vuoksi käyttää teolli-5 sessa mittakaavassa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on '©ζΧ.»

H

jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 15 reagoimaan kloorikaasun ja rodanidin kanssa, jonka kaava on R-SCN (III) jossa R on alkalimetalliatomi tai ammoniumryhmä.

Kaavan II mukaisten 2-substituoitujen bentsimidatsoli-20 johdannaisten suoraa rodanointia ei ole aikaisemmin kuvattu. Vaikkakin kirjallisuudessa £S. Patai: "The Chemistry of Cyanates and their Thio Derivates", Part 2. s. 837 (1977), Wiley: Pharmazie 32 (4), 195 (1977).7 on selostettu lukuisten heterosyklisten yhdisteiden rodanointia, bentsimidatsolijoh-25 dannaisten osalta ei ole toistaiseksi suoritettu rodanointi-reaktiota. Myöskään kaavan II mukaisten yhdisteiden haloge-nointia, joka muistuttaa rodanointia, ei ole mainittu kirjallisuudessa. Tosin on kuvattu toisen tyyppisten 2-substituoitujen bentsimidatsolien halogenointia, halogenoinnin 30 johtaessa kuitenkin erilaisten tuotteiden seoksen, esim.

4(7)-halogeeni- ja 4,6(5,7)-dihalogeeni-bentsimidatsolien muodostumiseen.

Menetelmässä käytetään rodanointireagenssina kloori-rodaania, jota valmistetaan kaavan III mukaisesta rodanidis-35 ta ja kloorikaasusta. Tarkoituksen mukaisesti menetellään siten, että kloorirodaania valmistetaan antamalla kaavan 3 77236 III mukaisen rodanidin ja kloorikaasun reagoida vedettömässä orgaanisessa liuottimessa ja liuos lisätään sen jälkeen liuokseen, jossa kaavan II mukainen yhdiste on orgaanisessa liuottimessa. Kaavan II mukaisen yhdisteen liuos voidaan 5 luonnollisesti myös lisätä kloorirodaaniliuokseen.

Menetelmä voidaan suorittaa myös siten, että kloori-kaasua johdetaan kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden orgaanisen liuottimen kanssa valmistettuun liuokseen tai suspensioon. Tässä tapauksessa in situ nascendi syntynyt kloo-10 rirodaani reagoi heti kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukaista yhdistettä ja kloorirodaania käytetään moolisuhteessa 1:1 -1:5, edullisesti 1:1 - 1:3.

Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti vedettömän or-15 gaanisen liuottimen tai liuotinseoksen kanssa muodostettuun liuokseen, jossa on 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä, lisätään 1-3 moolia kaavan III mukaista rodanidia, minkä jälkeen liuokseen johdetaan lämpötilassa 15-40°C 1-4 moolia kuivaa kloorikaasua.

20 Kloorikaasu voidaan lisätä kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden liuokseen tai suspensioon myös orgaanisen liuottimen kanssa muodostetun liuoksen muodossa. Kloorikaasu tai sen liuos lisätään edullisesti lyhyen ajan kuluessa.

Yleiskaavan III mukaisina rodanidiena voidaan käyttää 25 alkalimetallirodanideja tai ammoniumrodanidia, edullisesti kaliumrodanidia, natriumrodanidia tai ammoniumrodanidia.

Sopivia orgaanisia liuottimia ja/tai laimentimia ovat dipolaariset, aproottiset liuottimet, joihin komponentit liukenevat hyvin, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfok-30 sidi, heksametyylifosforihappotriamidi, pienimolekyyliset karboksyylihapot, esterit, etenkin asetaatit tai formiaatit, C^_4~alkoholit, klooratut hiilivedyt, etenkin kloroformi, dikloorimetaani tai dikloorietaani, edelleen nitrometaani tai asetonitriili. Erityisen edullinen liuotin on etikka-3 5 happo.

4 77236

Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100°C, edullisesti 15-40°C.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 5 Liuokseen, jossa on 5 g 2-(metoksikarbonyyli-amino)- bentsimidatsolia ja 7,5 g kuivaa kaliumrodanidia 100 ml:ssa etikkahappoa, johdetaan 5,5 g kuivaa kloorikaasua. Reaktio-seos laimennetaan 100 ml :11a vettä, ja liuoksen pH säädetään 5-norm. natriumhydroksidiliuoksella arvoon 4. Erottunut sak-10 ka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 5,6 g (saanto: 90 %) 5(6)-tiosyanaatto-2-(metoksikarbonyyli-amino)bentsimidatsolia; sp. 252-254°C (hajoten).

Esimerkki 2 15 70 ml:aan hiilitetrakloridia, jossa on 5,32 g klooria, lisätään 10-15°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 7,5 g kuivaa kaliumrodanidia 60 ml:ssa vedetöntä etikkahappoa. Reak-tioseosta sekoitetaan edelleen vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 5 g 2-(metoksikarbonyyli-amino)-bentsimid-20 atsolia 25 ml:ssa vedetöntä etikkahappoa. Huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen. Hiilitetrakloridi-faasi erotetaan, minkä jälkeen, ja aktiivihiilellä suoritetun värin poistamisen jälkeen, vesiliuoksen pH säädetään 5-norm. natriumhydroksidiliuoksella arvoon 25 4. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Siten saadaan 5(6)-tiosyanaatto-2-(metoksikarbonyyli-amino) -bentsimidatsolia; sp. 248-250°C (hajoten) .

Claims (3)

1. 5 77236 Patenttivaatimus Menetelmä bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 Rfeci s
2. 10 H jossa R* on vety, halogeeni, C-j^-alkyyli, Cj_3~alkoksi tai trifluorimetyyli ja R on amino tai C^.^-alkoksikarbonyyli-amino, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 15 ‘mTi, H R 20 jossa R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorikaasun ja rodanidin kanssa, jonka kaava on
3. 25 R-SCN (III) jossa R on alkalimetalliatomi tai ammoniumryhmä.