CN113292496B - 一种劳拉替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。

Description

一种劳拉替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于治疗肺癌。
专利EP3415518A1公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下两种合成路线：
路线一：
Figure BDA0003069399300000011
路线二：
Figure BDA0003069399300000012
此两种方法都存在原料不易得，合成收率低，操作不方便，不利于实现工业化生产的特点。
专利CN104169286A公开了用于治疗增殖性疾病的大环衍生物，公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下合成路线：
Figure BDA0003069399300000021
此合成方法原料不易得，收率低，成本高，不利于实现工业化生产的特点。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。
本发明采用的技术方案是：
一种劳拉替尼中间体的合成方法，以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。
本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其中，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)；
(2)步骤(1)中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)；
(3)步骤(2)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)；
(4)步骤(3)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)；
(5)步骤(4)中所述4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)；
(6)步骤(5)中所述4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)；
(7)步骤(5)中所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅷ)；
Figure BDA0003069399300000031
优选地，步骤(1)中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下，0-80℃的温度下反应3～5h制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中，反应温度为0-80℃，反应时间为2-4h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。
优选地，步骤(3)中，反应温度为0-50℃；反应时间为15～17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt％氨水溶液或11wt％氨气乙醇溶液；
步骤(5)中，反应温度为0-50℃；反应时间为3～5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt％甲胺水溶液或40wt％甲胺甲醇溶液。
优选地，步骤(4)中，反应温度为0-84℃；反应时间为23～25h；所述溴试剂为NBS、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为BPO或AIBN。
优选地，步骤(6)中，反应温度为0-40℃；反应时间为1～3h；所述保护剂为(Boc)2O，所述碱性条件下的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
优选地，步骤(7)中，反应温度为0-40℃；反应时间为1～3h；所述脱水剂为三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、五氯化磷、氯化亚砜中的一种或多种；所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述温度为0-5℃，反应时间为4h，反应更温和，异构体更小；所述有机溶剂为无水乙醇；所述碱为乙醇钠，反应更完全，异构体更小；
步骤(2)中，反应温度为0-5℃，反应时间为2-4h，反应更温和，二溴产物更少；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；所述有机溶剂为乙腈；所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；
步骤(3)中，反应温度为20-30℃；反应时间为16h；所述溶剂乙醇；所述氨试剂为25wt％氨水溶液；
步骤(4)中，反应温度为84℃；反应时间为24h；所述溴试剂为NBS；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；所述引发剂为AIBN；
步骤(5)中，反应温度为20-30℃；反应时间为4h；所述溶剂为乙醇；所述甲胺试剂为40wt％甲胺水溶液；
步骤(6)中，反应温度为0-10℃；反应时间为2h；所述碱性条件下的碱为三乙胺；所述有机溶剂为二氯甲烷；
步骤(7)中，反应温度为0-5℃；反应时间为2h；所述脱水剂为三氟乙酸酐；所述反应溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。
优选地，步骤(1)中，所述丙酮草酸乙酯、甲基肼硫酸盐和碱的摩尔比为1:1.1-1.2:3.2-3.3；
步骤(2)中，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)、溴试剂和引发剂的摩尔比为1:1.0-1.1:0.10-0.12；
步骤(3)中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)和氨试剂的摩尔体积比为0.2-0.3mmol/mL；
步骤(4)中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)、溴试剂和引发剂的摩尔比为1:1.1-1.2:0.10-0.11；
步骤(5)中，所述4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)和甲胺试剂的摩尔体积比为0.4-0.5mmol/mL；
步骤(6)中，所述4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)、保护剂、碱的摩尔比为1:1.0-1.1:1.4-1.5；
步骤(7)中，所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)、脱水剂和缚酸剂的摩尔比为1:3:3。
本发明有益效果：
本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。该方法具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
一种劳拉替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)制备
Figure BDA0003069399300000061
于250ml的三口瓶中加入无水乙醇50ml，加入甲基肼硫酸盐12.2g(84.5mmol)，降温至0-5℃，滴加乙醇钠16.7g(245.9mmol)与50ml无水乙醇的混合溶液，滴毕保持温度0-5℃，滴加丙酮草酸乙酯10.0g(76.8mmol)，滴毕，0-5℃反应4h。反应后处理，加入100ml水，减压蒸去乙醇，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩得淡黄色液体13g，减压蒸馏得无色液体11.5g，收率89.0％，产物的高效液相色谱纯度为99.0％。
(2)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)制备
Figure BDA0003069399300000062
于250ml的三口反应瓶中加入乙腈100ml，加入步骤(1)中制备的1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)10.0g(59.5mmol)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)11.6g(65.4mmol)，降温至0-5℃，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.98g(6.0mmol)，于0-5℃反应2-4h。反应后处理，加入亚硫酸钠溶液淬灭，减压蒸去乙腈，加入二氯甲烷降温至0-5℃，过滤，滤液加水洗涤，干燥，浓缩得无色油状物14.5g，收率98.7％，产物的高效液相色谱纯度为98.1％。
(3)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)制备
Figure BDA0003069399300000063
于250ml三口反应瓶中加入30ml无水乙醇，加入步骤(2)中制备的4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)10.0g(40.5mmol)，搅拌溶清，于20-30℃加入25wt％氨水溶液75ml，反应8h后，再补加25wt％氨水溶液75ml，继续反应8h。反应后处理，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，干燥浓缩得到白色固体7.7g，收率87.3％，产物的高效液相色谱纯度为98.5％。
(4)4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)制备
Figure BDA0003069399300000071
于100ml三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷50ml，加入步骤(3)中制备的4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)10.0g(45.9mmol)，加入NBS 9.0g(50.5mmol)，加入AIBN0.75g(4.6mmol)，升温至84℃回流反应24h。反应后处理，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤液加入亚硫酸钠溶液洗涤，加水洗涤，干燥浓缩得类白色固体，再用乙酸乙酯和正己烷析晶得白色固体10.2g，收率74.9％，产物的高效液相色谱纯度为95.2％。
(5)4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)制备
Figure BDA0003069399300000072
于250ml三口反应瓶中加入30ml无水乙醇，加入步骤(4)中制备的4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)10.0g(33.7mmol)，搅拌溶清，于20-30℃加入40wt％甲胺水溶液75ml，反应4h。反应后处理，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，干燥浓缩得到白色固体7.1g，收率85.3％，产物的高效液相色谱纯度为97.8％。
(6)(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)制备
Figure BDA0003069399300000073
于100ml三口反应瓶中加入二氯甲烷30ml，步骤(5)中制备的4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)10.0g(40.5mmol)，三乙胺6.2g(60.7mmol)，降温至0-10℃，滴加(Boc)2O 9.7g(44.5mmol)和20ml二氯甲烷的混合溶液，滴毕，保温反应2h。反应后处理，加入50ml水洗涤两次，干燥浓缩得白色固体12.9g，收率91.8％，产物的高效液相色谱纯度为99.2％。
(7)(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅷ)制备
Figure BDA0003069399300000081
于100ml三口反应瓶中加入二氯甲烷50ml，加入步骤(6)中制备的(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)10.0g(28.8mmol)，三乙胺8.7g(86.4mmol)，降温至0-5℃，滴加三氟乙酸酐18.1g(86.4mmol)，滴毕，保温反应2h。反应后处理，加入水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得淡黄色油状物8.5g，收率89.7％，产物的高效液相色谱纯度为99.5％。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯；包括如下步骤：
（1）在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；
（2）步骤（1）中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）；
（3）步骤（2）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）；
（4）步骤（3）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）；
（5）步骤（4）中所述4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）；
（6）步骤（5）中所述4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）；
（7）步骤（5）中所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅷ）；
Figure QLYQS_1
步骤（1）中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下，0-80℃的温度下反应3~5h制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；步骤（2）中，反应温度为0-80℃，反应时间为2-4h。
2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为0-50℃；反应时间为15~17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt%氨水溶液或11wt%氨气乙醇溶液；
步骤（5）中，反应温度为0-50℃；反应时间为3~5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt%甲胺水溶液或40wt%甲胺甲醇溶液。
4.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，反应温度为0-84℃；反应时间为23~25h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（6）中，反应温度为0-40℃；反应时间为1~3h；所述保护剂为（Boc）2O，所述碱性条件下的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
6.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（7）中，反应温度为0-40℃；反应时间为1~3h；所述脱水剂为三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、二环己基碳二亚胺、五氯化磷、氯化亚砜中的一种或多种；所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述温度为0-5℃，反应时间为4h；所述有机溶剂为乙醇；所述碱为乙醇钠；
步骤（2）中，反应温度为0-5℃，反应时间为2-4h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；所述有机溶剂为乙腈；所述引发剂为偶氮二异丁腈；
步骤（3）中，反应温度为20-30℃；反应时间为16h；所述溶剂乙醇；所述氨试剂为25wt%氨水溶液；
步骤（4）中，反应温度为84℃；反应时间为24h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈；
步骤（5）中，反应温度为20-30℃；反应时间为4h；所述溶剂为乙醇；所述甲胺试剂40wt%甲胺水溶液；
步骤（6）中，反应温度为0-10℃；反应时间为2h；所述碱性条件下的碱为三乙胺；所述有机溶剂为二氯甲烷；
步骤（7）中，反应温度为0-5℃；反应时间为2h；所述脱水剂为三氟乙酸酐；所述反应溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述丙酮草酸乙酯、甲基肼硫酸盐和碱的摩尔比为1: 1.1-1.2 : 3.2-3.3；
步骤（2）中，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）、溴试剂和引发剂的摩尔比为1: 1.0-1.1 : 0.10-0.12；
步骤（3）中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）和氨试剂的摩尔体积比为0.2-0.3mmol/mL；
步骤（4）中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）、溴试剂和引发剂的摩尔比为1: 1.1-1.2 : 0.10-0.11；
步骤（5）中，所述4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）和甲胺试剂的摩尔体积比为0.4-0.5mmol/mL；
步骤（6）中，所述4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）、保护剂、碱的摩尔比为1: 1.0-1.1 : 1.4-1.5；
步骤（7）中，所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）、脱水剂和缚酸剂的摩尔比为1: 3 :3。
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