CN113292496B - 一种劳拉替尼中间体的合成方法 - Google Patents

一种劳拉替尼中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113292496B
CN113292496B CN202110554716.6A CN202110554716A CN113292496B CN 113292496 B CN113292496 B CN 113292496B CN 202110554716 A CN202110554716 A CN 202110554716A CN 113292496 B CN113292496 B CN 113292496B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrazole
bromo
reagent
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110554716.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113292496A (zh
Inventor
吴其华
葛德培
李强
韩明超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Lianchuang Biological Medicine Co ltd
Original Assignee
Anhui Lianchuang Biological Medicine Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Lianchuang Biological Medicine Co ltd filed Critical Anhui Lianchuang Biological Medicine Co ltd
Priority to CN202110554716.6A priority Critical patent/CN113292496B/zh
Publication of CN113292496A publication Critical patent/CN113292496A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113292496B publication Critical patent/CN113292496B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。

Description

一种劳拉替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于治疗肺癌。
专利EP3415518A1公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下两种合成路线：
路线一：
Figure BDA0003069399300000011
路线二：
Figure BDA0003069399300000012
此两种方法都存在原料不易得，合成收率低，操作不方便，不利于实现工业化生产的特点。
专利CN104169286A公开了用于治疗增殖性疾病的大环衍生物，公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下合成路线：
Figure BDA0003069399300000021
此合成方法原料不易得，收率低，成本高，不利于实现工业化生产的特点。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。
本发明采用的技术方案是：
一种劳拉替尼中间体的合成方法，以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。
本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其中，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)；
(2)步骤(1)中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)；
(3)步骤(2)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)；
(4)步骤(3)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)；
(5)步骤(4)中所述4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)；
(6)步骤(5)中所述4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)；
(7)步骤(5)中所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅷ)；
Figure BDA0003069399300000031
优选地，步骤(1)中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下，0-80℃的温度下反应3～5h制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中，反应温度为0-80℃，反应时间为2-4h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。
优选地，步骤(3)中，反应温度为0-50℃；反应时间为15～17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt％氨水溶液或11wt％氨气乙醇溶液；
步骤(5)中，反应温度为0-50℃；反应时间为3～5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt％甲胺水溶液或40wt％甲胺甲醇溶液。
优选地，步骤(4)中，反应温度为0-84℃；反应时间为23～25h；所述溴试剂为NBS、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为BPO或AIBN。
优选地，步骤(6)中，反应温度为0-40℃；反应时间为1～3h；所述保护剂为(Boc)2O，所述碱性条件下的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
优选地，步骤(7)中，反应温度为0-40℃；反应时间为1～3h；所述脱水剂为三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、五氯化磷、氯化亚砜中的一种或多种；所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述温度为0-5℃，反应时间为4h，反应更温和，异构体更小；所述有机溶剂为无水乙醇；所述碱为乙醇钠，反应更完全，异构体更小；
步骤(2)中，反应温度为0-5℃，反应时间为2-4h，反应更温和，二溴产物更少；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；所述有机溶剂为乙腈；所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；
步骤(3)中，反应温度为20-30℃；反应时间为16h；所述溶剂乙醇；所述氨试剂为25wt％氨水溶液；
步骤(4)中，反应温度为84℃；反应时间为24h；所述溴试剂为NBS；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；所述引发剂为AIBN；
步骤(5)中，反应温度为20-30℃；反应时间为4h；所述溶剂为乙醇；所述甲胺试剂为40wt％甲胺水溶液；
步骤(6)中，反应温度为0-10℃；反应时间为2h；所述碱性条件下的碱为三乙胺；所述有机溶剂为二氯甲烷；
步骤(7)中，反应温度为0-5℃；反应时间为2h；所述脱水剂为三氟乙酸酐；所述反应溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。
优选地，步骤(1)中，所述丙酮草酸乙酯、甲基肼硫酸盐和碱的摩尔比为1:1.1-1.2:3.2-3.3；
步骤(2)中，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)、溴试剂和引发剂的摩尔比为1:1.0-1.1:0.10-0.12；
步骤(3)中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)和氨试剂的摩尔体积比为0.2-0.3mmol/mL；
步骤(4)中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)、溴试剂和引发剂的摩尔比为1:1.1-1.2:0.10-0.11；
步骤(5)中，所述4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)和甲胺试剂的摩尔体积比为0.4-0.5mmol/mL；
步骤(6)中，所述4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)、保护剂、碱的摩尔比为1:1.0-1.1:1.4-1.5；
步骤(7)中，所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)、脱水剂和缚酸剂的摩尔比为1:3:3。
本发明有益效果：
本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。该方法具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
一种劳拉替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)制备
Figure BDA0003069399300000061
于250ml的三口瓶中加入无水乙醇50ml，加入甲基肼硫酸盐12.2g(84.5mmol)，降温至0-5℃，滴加乙醇钠16.7g(245.9mmol)与50ml无水乙醇的混合溶液，滴毕保持温度0-5℃，滴加丙酮草酸乙酯10.0g(76.8mmol)，滴毕，0-5℃反应4h。反应后处理，加入100ml水，减压蒸去乙醇，加入二氯甲烷萃取，干燥浓缩得淡黄色液体13g，减压蒸馏得无色液体11.5g，收率89.0％，产物的高效液相色谱纯度为99.0％。
(2)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)制备
Figure BDA0003069399300000062
于250ml的三口反应瓶中加入乙腈100ml，加入步骤(1)中制备的1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)10.0g(59.5mmol)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)11.6g(65.4mmol)，降温至0-5℃，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.98g(6.0mmol)，于0-5℃反应2-4h。反应后处理，加入亚硫酸钠溶液淬灭，减压蒸去乙腈，加入二氯甲烷降温至0-5℃，过滤，滤液加水洗涤，干燥，浓缩得无色油状物14.5g，收率98.7％，产物的高效液相色谱纯度为98.1％。
(3)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)制备
Figure BDA0003069399300000063
于250ml三口反应瓶中加入30ml无水乙醇，加入步骤(2)中制备的4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)10.0g(40.5mmol)，搅拌溶清，于20-30℃加入25wt％氨水溶液75ml，反应8h后，再补加25wt％氨水溶液75ml，继续反应8h。反应后处理，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，干燥浓缩得到白色固体7.7g，收率87.3％，产物的高效液相色谱纯度为98.5％。
(4)4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)制备
Figure BDA0003069399300000071
于100ml三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷50ml，加入步骤(3)中制备的4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)10.0g(45.9mmol)，加入NBS 9.0g(50.5mmol)，加入AIBN0.75g(4.6mmol)，升温至84℃回流反应24h。反应后处理，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤液加入亚硫酸钠溶液洗涤，加水洗涤，干燥浓缩得类白色固体，再用乙酸乙酯和正己烷析晶得白色固体10.2g，收率74.9％，产物的高效液相色谱纯度为95.2％。
(5)4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)制备
Figure BDA0003069399300000072
于250ml三口反应瓶中加入30ml无水乙醇，加入步骤(4)中制备的4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)10.0g(33.7mmol)，搅拌溶清，于20-30℃加入40wt％甲胺水溶液75ml，反应4h。反应后处理，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，干燥浓缩得到白色固体7.1g，收率85.3％，产物的高效液相色谱纯度为97.8％。
(6)(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)制备
Figure BDA0003069399300000073
于100ml三口反应瓶中加入二氯甲烷30ml，步骤(5)中制备的4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)10.0g(40.5mmol)，三乙胺6.2g(60.7mmol)，降温至0-10℃，滴加(Boc)2O 9.7g(44.5mmol)和20ml二氯甲烷的混合溶液，滴毕，保温反应2h。反应后处理，加入50ml水洗涤两次，干燥浓缩得白色固体12.9g，收率91.8％，产物的高效液相色谱纯度为99.2％。
(7)(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅷ)制备
Figure BDA0003069399300000081
于100ml三口反应瓶中加入二氯甲烷50ml，加入步骤(6)中制备的(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)10.0g(28.8mmol)，三乙胺8.7g(86.4mmol)，降温至0-5℃，滴加三氟乙酸酐18.1g(86.4mmol)，滴毕，保温反应2h。反应后处理，加入水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得淡黄色油状物8.5g，收率89.7％，产物的高效液相色谱纯度为99.5％。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯；包括如下步骤：
（1）在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；
（2）步骤（1）中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）；
（3）步骤（2）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）；
（4）步骤（3）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）；
（5）步骤（4）中所述4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）；
（6）步骤（5）中所述4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）；
（7）步骤（5）中所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅷ）；
Figure QLYQS_1
步骤（1）中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下，0-80℃的温度下反应3~5h制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；步骤（2）中，反应温度为0-80℃，反应时间为2-4h。
2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为0-50℃；反应时间为15~17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt%氨水溶液或11wt%氨气乙醇溶液；
步骤（5）中，反应温度为0-50℃；反应时间为3~5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt%甲胺水溶液或40wt%甲胺甲醇溶液。
4.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，反应温度为0-84℃；反应时间为23~25h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（6）中，反应温度为0-40℃；反应时间为1~3h；所述保护剂为（Boc）2O，所述碱性条件下的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
6.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（7）中，反应温度为0-40℃；反应时间为1~3h；所述脱水剂为三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、二环己基碳二亚胺、五氯化磷、氯化亚砜中的一种或多种；所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述温度为0-5℃，反应时间为4h；所述有机溶剂为乙醇；所述碱为乙醇钠；
步骤（2）中，反应温度为0-5℃，反应时间为2-4h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；所述有机溶剂为乙腈；所述引发剂为偶氮二异丁腈；
步骤（3）中，反应温度为20-30℃；反应时间为16h；所述溶剂乙醇；所述氨试剂为25wt%氨水溶液；
步骤（4）中，反应温度为84℃；反应时间为24h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈；
步骤（5）中，反应温度为20-30℃；反应时间为4h；所述溶剂为乙醇；所述甲胺试剂40wt%甲胺水溶液；
步骤（6）中，反应温度为0-10℃；反应时间为2h；所述碱性条件下的碱为三乙胺；所述有机溶剂为二氯甲烷；
步骤（7）中，反应温度为0-5℃；反应时间为2h；所述脱水剂为三氟乙酸酐；所述反应溶剂为二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述丙酮草酸乙酯、甲基肼硫酸盐和碱的摩尔比为1: 1.1-1.2 : 3.2-3.3；
步骤（2）中，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）、溴试剂和引发剂的摩尔比为1: 1.0-1.1 : 0.10-0.12；
步骤（3）中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）和氨试剂的摩尔体积比为0.2-0.3mmol/mL；
步骤（4）中，所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）、溴试剂和引发剂的摩尔比为1: 1.1-1.2 : 0.10-0.11；
步骤（5）中，所述4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）和甲胺试剂的摩尔体积比为0.4-0.5mmol/mL；
步骤（6）中，所述4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）、保护剂、碱的摩尔比为1: 1.0-1.1 : 1.4-1.5；
步骤（7）中，所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）、脱水剂和缚酸剂的摩尔比为1: 3 :3。
CN202110554716.6A 2021-05-17 2021-05-17 一种劳拉替尼中间体的合成方法 Active CN113292496B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110554716.6A CN113292496B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种劳拉替尼中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110554716.6A CN113292496B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种劳拉替尼中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113292496A CN113292496A (zh) 2021-08-24
CN113292496B true CN113292496B (zh) 2023-03-10

Family

ID=77323342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110554716.6A Active CN113292496B (zh) 2021-05-17 2021-05-17 一种劳拉替尼中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113292496B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2916605C (en) * 2013-06-28 2018-04-24 Pfizer Inc. Solid forms of a macrocyclic kinase inhibitor
EP3619209A1 (en) * 2017-05-04 2020-03-11 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as nadph oxidase inhibitors
US11447504B2 (en) * 2017-11-17 2022-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives
CN112390758A (zh) * 2020-12-02 2021-02-23 南京哈柏医药科技有限公司 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN113292496A (zh) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2616608C2 (ru) Способ получения производных 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина
CN108467360B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法及其中间体
CN106459014B (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN112125805B (zh) 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN113292496B (zh) 一种劳拉替尼中间体的合成方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
WO2019223764A1 (zh) 一种用于制备炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的方法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN111518073B (zh) 一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法
CN112724089B (zh) 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺
CN112979529B (zh) 一种芳香胺吲哚萘醌衍生物及其制备方法
JP6289177B2 (ja) 含窒素複素環化合物の製造方法
CA2867936C (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozolin
CN110407902B (zh) 一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN111718334B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物
CN108503583B (zh) 一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用
Guravaiah et al. Facile polyethylene glycol (PEG-400) promoted synthesis of some new heteryl (E)-styryl sulfones
SU1578129A1 (ru) Способ получени 5,5 @ -дибромдипиррометенгидробромидов

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant