JP2020518624A - Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としての置換二環式複素環式化合物 - Google Patents

Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としての置換二環式複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

本出願は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ阻害剤（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤）として有用な置換縮合ヘテロアリール及び複素環式化合物、それらの調製のためのプロセス、その化合物を含む薬学的組成物、及びＮＡＤＰＨオキシダーゼによって媒介される様々な疾患、症状及び／または障害の治療または予防におけるその化合物または組成物の使用に関する。（式Ｉ）

Description

関連出願
本出願は、２０１７年５月４日に出願されたインド仮出願第２０１７２１０１５７８７号の利益を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ阻害剤（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤）として有用な置換縮合ヘテロアリール及び複素環式化合物、それらの調製のためのプロセス、その化合物を含む薬学的組成物、及びＮＡＤＰＨオキシダーゼによって媒介される様々な疾患、症状及び／または障害の治療または予防におけるその化合物または組成物の使用に関する。
ＮＯＸファミリーのＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）は、多くの疾患背景において酸化ストレスの源としてますます認識されている反応性酸素種（ＲＯＳ）生成酵素のファミリーを含む。食細胞オキシダーゼであるＮＯＸ２（ｇｐ９１ｐｈｏｘとしても知られる）は、酸化的破壊及び関連する殺菌活性の原因となる酵素として数十年間知られている一方で、その遺伝子ファミリーの他のメンバーはごく最近特定された。ＮＯＸファミリーは現在、７種のメンバー（ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、及びＤＵＯＸ２）からなり、各々が異なる組織分布を有する。ＮＯＸ酵素は白血球に限定されないという発見以来、科学報告の指数関数的増加は、炎症、高血圧、虚血／再灌流、糖尿病、心血管疾患及び神経変性などの多数の病的症状においてＮＯＸ酵素がどのようにＲＯＳ生成の増加の原因となっているかを記載している（Ｌａｍｂｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ３０：３３９−３６３，２００８）。ＲＯＳ生成の上昇は、これらの症状の多くの病理生物学に結び付けられている（Ｌａｍｂｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ３０：３３９−３６３，２００８）。
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、細胞内のＮＡＤＰＨから電子を膜を超えて移動させ、これらを分子酸素に結合させて反応性フリーラジカルであるスーパーオキシドアニオンを生成することによってスーパーオキシドを生成する。スーパーオキシドは、摂取された細菌及び真菌を含有するファゴソームで生成され得るか、またはそれは細胞の外で生成され得る。ファゴソームでは、スーパーオキシドは、自発的に過酸化水素を形成し得、それはさらに反応を受けて反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成する。
反応性酸素種は、酸素ラジカル［スーパーオキシド（Ｏ２・−）、ヒドロキシル（・ＯＨ）、ペルオキシル（ＲＯ２ ・）、及びアルコキシル（ＲＯ・）］及び酸化剤であるか及び／または容易にラジカルに転化する所定の非ラジカル、例えば次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、オゾン（Ｏ３）、一重項酸素（１Ｏ２）、及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を含む酸素由来小分子である。酸化窒素などの窒素含有酸化剤は、反応性窒素種（ＲＮＳ）と呼ばれる。ＲＯＳの生成は一般に、スーパーオキシドの生成から開始する反応カスケードである。スーパーオキシドは、特に低ｐＨで自発的に、またはスーパーオキシドジスムターゼによって触媒されて急速に過酸化水素に不均化する。ＲＯＳ生成のカスケードにおける他の要素には、スーパーオキシドと一酸化窒素との反応によるペルオキシナイトライトの形成、ペルオキシダーゼで触媒される過酸化水素からの次亜塩素酸の形成、及びヒドロキシルラジカルの生成につながる鉄で触媒されるフェントン反応が含まれる（Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１９８０，９３：４８０−４８９；Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，２７９：Ｌ１００５−Ｌ１０２８）。ＲＯＳは、ＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物及び核酸と同様に他の小さな無機分子を含む多数の分子と強く相互作用する。この初期の反応は、第２のラジカルを生成し、それ故、潜在的な損傷を増大させ得る。ＲＯＳは、細胞損傷及び病原体の殺傷だけでなく、事実上全ての細胞及び組織における多数の可逆的調節プロセスにも関与している。しかしながら、基本的な生理学的プロセスの調節におけるＲＯＳの重要性にもかかわらず、ＲＯＳ生成はまた、標的分子の機能を不可逆的に破壊または変化させ得る。結果的に、ＲＯＳは、生物学的生命体における損傷、いわゆる「酸化ストレス」に対する主要な寄与因子としてますます同定されている。
炎症の間、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症症状下で血管細胞におけるＲＯＳ生成の最も重要な源の１つである（Ｔｈａｂｕｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７：２２８１４−２２８２１）。肺では、組織は、代謝反応によって（例えば、ミトコンドリア呼吸または動員された炎症細胞の活性化によって）内因的に、または空気中で外因的に（例えば、タバコの煙または大気汚染物質）のいずれかで生成する酸化剤に絶えず曝露されている。さらに、他の組織と比較して高い酸素圧に絶えず曝露される肺は、かなりの表面積及び血液供給を有し、ＲＯＳによって媒介される損傷を特に受けやすい（Ｂｒｉｇｈａｍ，Ｃｈｅｓｔ，１９８６，８９（６）：８５９−８６３）。肺内皮細胞及び平滑筋細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性ＲＯＳの生成が記載されている。刺激に対するＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化は、肺高血圧及び肺血管収縮の増進などの呼吸障害の発症に関与していると考えられている（Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ，２００５，２５，５１９−５２５；Ｌｉｕａ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ，Ｃｅｌｌ．ＭｏＩ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８７：Ｌｌｌｌ−１１８）。さらに、肺線維症は、肺の炎症及び過剰なＲＯＳ生成が特徴とされてきた。骨のターンオーバー（例えば、骨吸収）に肝要な役割を果たすマクロファージ様細胞である破骨細胞は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性メカニズムを介してＲＯＳを生成する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，８４，６４５−６５４）。糖尿病は、ヒト及び動物の両方で酸化ストレスを増加させることが知られており（例えば、グルコースの自動酸化によるＲＯＳの生成の増加）、酸化ストレスの増加は、糖尿病合併症の発症に重要な役割を果たすと言われている。糖尿病のラットの中心網膜における過酸化物局在化の増加及び内皮細胞機能不全は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の領域に一致することが示されている（Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０００，２８：９１−１０１）。さらに、ミトコンドリア及び／または炎症において酸化ストレス（ＲＯＳ）を制御することは、糖尿病の治療のための有益なアプローチであり得ることが示唆されている（Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８（５）：４０１−４０８）。
ＲＯＳはまた、一般にアテローム性動脈硬化、細胞増殖、高血圧及び再灌流損傷心血管疾患の病因に強く関係している（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＳｃＬ，２００３，２４：４７１−４７８）。例えば動脈壁において、アテローム性動脈硬化の全ての危険因子によってスーパーオキシド生成が増加するだけでなく、ＲＯＳは多くの「アテローム生成促進的（ｐｒｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ）」インビトロ細胞応答も誘発する。バルーン損傷後の血管壁におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の増加が報告されている（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ，２００１，２１，７３９−７４５）。
酸化ストレスまたはフリーラジカル損傷も神経変性疾患における主要な原因因子であると考えられている。そのような損傷には、ミトコンドリア異常、神経脱髄、アポトーシス、神経細胞死及び潜在的に進行性神経変性障害の発症につながる認知能力の低下が含まれ得る（Ｎｕｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ，２００１，６０：７５９−７６７；Ｇｉｒｏｕａｒｄ，Ｊ．Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６，１００：３２８−３３５）。
それ故、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに由来するＲＯＳは、多数の疾患、特に心血管疾患または障害、呼吸障害または疾患、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、骨障害、神経変性疾患、炎症性疾患、生殖障害または疾患、疼痛、がん及び胃腸系の疾患または障害の発病の一因である。そのため、ＲＯＳシグナル伝達カスケード、特にＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）に焦点を当てた新しい活性剤を開発することが非常に望ましいであろう。
いくつかの特許出願は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤として有用な様々な母核及び化合物に関する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８１１３８５６、ＷＯ２０１００３５２１７、ＷＯ２０１００３５２１９、ＷＯ２０１００３５２２０及びＷＯ２０１００３５２２１は、心血管疾患、呼吸障害及び代謝に影響を及ぼす障害、皮膚及び／または骨疾患、神経変性疾患、腎臓疾患、生殖障害、炎症性障害ならびにがんの治療においてＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。
ＷＯ２００８１１３８５６ ＷＯ２０１００３５２１７ ＷＯ２０１００３５２１９ ＷＯ２０１００３５２２０ ＷＯ２０１００３５２２１
Ｌａｍｂｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ３０：３３９−３６３，２００８ Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１９８０，９３：４８０−４８９ Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，２７９：Ｌ１００５−Ｌ１０２８ Ｔｈａｂｕｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７：２２８１４−２２８２１ Ｂｒｉｇｈａｍ，Ｃｈｅｓｔ，１９８６，８９（６）：８５９−８６３ Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ，２００５，２５，５１９−５２５ Ｌｉｕａ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ，Ｃｅｌｌ．ＭｏＩ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８７：Ｌｌｌｌ−１１８ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，８４，６４５−６５４ Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０００，２８：９１−１０１ Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８（５）：４０１−４０８ Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＳｃＬ，２００３，２４：４７１−４７８ Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ，２００１，２１，７３９−７４５ Ｎｕｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ，２００１，６０：７５９−７６７ Ｇｉｒｏｕａｒｄ，Ｊ．Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６，１００：３２８−３３５
本発明の目的はまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドオキシダーゼ阻害剤（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤）としての化合物、及びＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害が必要とされる疾患または障害の治療または改善におけるそのような化合物の使用のための方法を提供することである。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020518624
 またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
環内の点線［−−−−］は、任意の単結合を表し；
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｚ１は、ＣＨまたはＳであり；
Ｚ２は、ＣＨであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ４は、ＣＨであり；
Ｚ５は、ＣＨまたは非存在であり；
環Ａは、
Figure 2020518624
 （式中、ｘ及びｙは、結合点を表す）から選択され；
各場合において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルから選択され；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール及び５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキルから選択され；Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ４は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ５は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ７は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ８は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
‘ｍ’は、０〜４（両方含む）の範囲の整数であり；
‘ｎ’は、０〜５（両方含む）の範囲の整数であり；
‘ｐ’は、０〜２（両方含む）の範囲の整数である）に関する。
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の実施形態を含み得る。式（Ｉ）の実施形態には、後に記載されるように、式（ＩＩ）の化合物が含まれる。以下の実施形態は、本発明の実例であり、例示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書に定義される実施形態は、独立して、または本明細書に定義される任意の他の実施形態の任意の定義と併せて使用され得ることも理解されたい。それ故、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の全ての可能な組み合わせ及び変更を企図している。例えば、本発明は、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（以下に定義される実施形態による）であり、Ｘは、ＮＨまたはＯ（以下に定義される別の実施形態による）であり、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イル（以下に定義されるさらに別の実施形態による）である）を提供する。
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である）が具体的に提供される。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）が具体的に提供される。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、メチルである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、ＮＨまたはＯである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、ＮＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、Ｏである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、ＣＨまたはＳであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨまたは非存在である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、ＣＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、ＣＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、ＣＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、Ｎであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、Ｎであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、非存在である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、Ｓである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ３は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ５は、ＣＨである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ３は、Ｎである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ５は、非存在である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシル（例えば、ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ６−１４アリール（例えば、フェニル）及び５〜１４員ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ３−１２シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり、‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシル（例えば、ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 ）または５〜１４員ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素または
Figure 2020518624
 であり、Ｒ６は、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、メチルであり、‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、‘ｎ’は、０である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、‘ｎ’は、１である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、‘ｎ’は、２である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、‘ｎ’は、３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａは、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 またはＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、２−メチルプロピルまたはプロプ−２−イル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）及び３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ６は、水素であり；‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 またはＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、Ｃｌ、Ｆ、メチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、シクロプロピル及びオキセタンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ６は、水素であり；‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 または−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、オキソ（例えば、＝Ｏ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）及びＣ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；ｍ’は、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 または−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、メチル、エチル及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、メチルであり；Ｒ８は、メチルであり；ｍ’は、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は、水素である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａは、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 またはＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 または−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 であり；Ｒ４は、水素であり；‘ｍ’は、０、１、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａは、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 2020518624
 であり；Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2020518624
 であり；Ｒ４は、水素であり；‘ｍ’は、０、１、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａは、
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中
Ｒは、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｚ１は、ＣＨまたはＳであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨまたは非存在であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
環Ａは、
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
 であり；
‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（式中
Ｒは、水素であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｚ１は、ＣＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
環Ａは、
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
 であり；
‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
実施形態によれば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤活性について、１１００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、環Ａ及びｎ（及びそれらの中で定義されている基）に関するさらなる実施形態は、式（ＩＩ）の化合物に関して後に記載されている。これらの実施形態は、式（ＩＩ）と併せて使用することに限定されないが、式（Ｉ）の化合物に独立して個々に適用されることを理解されたい。例えば、後に記載される実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＸはＮＨである）を具体的に提供し、結果的に、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮＨである）も提供される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の実施形態である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2020518624
 またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
各場合において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルから選択され；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール及び５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキルから選択され；Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
各場合において、Ｒ５は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ７は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
各場合において、Ｒ８は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
‘ｍ’は、０〜４（両方含む）の範囲の整数であり；
‘ｎ’は、０〜５（両方含む）の範囲の整数であり；
‘ｐ’は、０〜２（両方含む）の範囲の整数である）を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は１つ以上の実施形態を含み得る。以下の実施形態は、本発明の実例であり、例示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。本明細書に定義される実施形態は、独立して、または本明細書に定義される任意の他の実施形態の任意の定義と併せて使用され得ることも理解されたい。それ故、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の全ての可能な組み合わせ及び変更を企図している。例えば、本発明は、上記で定義されている式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｚ３は、ＣＨ（以下に定義される実施形態による）であり、Ｚ３は、Ｎ（以下に定義される別の実施形態による）であり、‘ｎ’は、０、１、２または３（以下に定義されるさらに別の実施形態による）である）を提供する。
一実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｚ３は、ＣＨである）が具体的に提供される。
別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｚ３は、Ｎである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシル（例えば、ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ６−１４アリール（例えば、フェニル）及び５〜１４員ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ３−１２シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり、‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ヒドロキシル（例えば、ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６（例えば、
Figure 2020518624
 −（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 または５〜１４員ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素または
Figure 2020518624
 であり、Ｒ６は、
Figure 2020518624
 であり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、メチルであり、‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルである）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、‘ｎ’は、０である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、‘ｎ’は、１である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、‘ｎ’は、２である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、‘ｎ’は、３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 またはＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、２−メチルプロピルまたはプロプ−２−イル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）及び３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、オキセタン）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ６は、水素であり；‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 またはＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 であり；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、Ｃｌ、メチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル及びオキセタンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルであり；Ｒ６は、水素であり；‘ｐ’は、２であり、‘ｍ’は、０または１である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 または−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、オキソ（例えば、＝Ｏ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）及びＣ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；ｍ’は、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロエチル）、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2020518624
 ３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリール（例えば、
Figure 2020518624
 Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2020518624
 ５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキル（例えば、
Figure 2020518624
 または−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８（例えば、
Figure 2020518624
 であり、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、メチル、エチル及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ５は、メチルであり；Ｒ８は、メチルであり；ｍ’は、２または３であり、‘ｐ’は、２である。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2020518624
 である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Figure 2020518624
 であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2020518624
 であり；
‘ｎ’は、０、１、２または３である）が具体的に提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中
Ｚ３は、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
Figure 2020518624
 または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Figure 2020518624
 であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2020518624
 であり；
‘ｎ’は、１、２または３である）が具体的に提供される。
実施形態によれば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤活性について、１１００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（ＩＩ）の化合物が具体的に提供される。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）は、構造的に、本明細書に記載の一般式の化学構造から企図され得る全ての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、ならびに薬学的に許容可能な塩を包含することが理解されるべきである。
実施形態によれば、式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨである）または式（ＩＩ）（式中、ＸはＮＨである）の化合物は、構造的に、そのような互変異性体が平衡状態でまたは主に１つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性型を包含する。そのような互変異性型は、化合物がＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素に結合している場合は、異なり得るか、または同一であり得る。
Figure 2020518624
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤（薬学的に許容可能な担体または希釈剤など）を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、治療的有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む。本特許出願に記載の化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤（担体または希釈剤など）と組み合わされ得るか、または担体によって希釈され得るか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。
本発明の化合物及び薬学的組成物は、様々な疾患状態に関連するＮＡＤＰＨの活性を阻害するのに有用である。
本発明はさらに、ＮＡＤＰＨの阻害を引き起こすのに有効な量で本明細書に記載の１つ以上の化合物を対象に投与することによってＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害をそれを必要とする対象において行う方法を提供する。
本発明の詳細な説明
定義
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
用語「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を有する骨格中に炭素及び水素原子のみを含み、かつ単結合によって分子の残部に結合される直鎖または分枝状の炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル（イソブチル）、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）及び２，２−ジメチルプロピルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残部に結合したアルキル基（すなわち、Ｃ１−８アルコキシ）を意味する。そのような基の代表的な例は、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５である。
用語「アルコキシアルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残部に結合したアルコキシ基（すなわち、Ｃ１−８アルコキシ）を意味する。そのようなアルコキシアルコキシ部分の例には、−ＯＣＨ２−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５が含まれるがこれらに限定されない。
用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基に連結された少なくとも１つのハロ基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）（すなわち、ハロＣ１−８アルキル）を指す。そのようなハロアルキル部分の例には、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチル基が含まれるがこれらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基（すなわち、ハロＣ１−８アルコキシ）を指す。「ハロアルコキシ」の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ及び１−ブロモエトキシが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている上記で定義されたアルキル基（すなわち、ヒドロキシＣ１−８アルキル）を指す。ヒドロキシアルキル部分の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ２Ｈ４ＯＨが含まれるがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族の単または多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどのＣ３−１２シクロアルキルを意味する。多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル基が含まれるがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した３〜約８個の炭素原子を有する環式環含有基、例えば、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキルを指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合され得る。そのような基の非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが含まれる。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルなどの単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基（すなわち、Ｃ６−１４アリール）を指す。
用語「アリールアルキル」は、上記で定義したアルキル基に直接結合した上記で定義したアリール基、すなわち、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５などのＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルを指す。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、別段特定されない限り、炭素原子ならびに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる置換または非置換の非芳香族３〜１５員環基を指す。複素環式環基は、縮合、架橋またはスピロ環系を含み得る単環式、二環式または三環式環系であり得、複素環式環基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、様々な酸化状態に任意に酸化されていてもよい。また、窒素原子は任意に四級化されていてもよく；また、定義によって別段制約されない限り、複素環式環またはヘテロシクリルは、１つ以上のオレフィン性結合（複数可）を任意に含有し得る。そのような複素環式環基の例には、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びチアモルホリニルスルホンが含まれるがこれらに限定されない。複素環式環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合され得る。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合した複素環式環基（すなわち、ヘテロシクリルＣ１−８アルキル）を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合され得る。
用語「ヘテロアリール」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）を有する置換または非置換の５〜１４員の芳香族複素環式環基を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であり得る。ヘテロアリール環基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合され得る。そのようなヘテロアリール環基の例には、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル及びフタラジニルが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環基（すなわち、ヘテロアリールＣ１−８アルキル）を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合され得る。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含む薬学的に許容可能な塩基または酸から調製される塩を含む。そのような塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれるがこれらに限定されない。無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれるがこれらに限定されない。
状態、障害または症状の「治療すること」または「治療」という用語には、（ａ）状態、障害または症状に悩まされているかまたはかかりやすい可能性があるが、状態、障害または症状の臨床的または亜臨床的症候をまだ経験しておらず、示してもいない対象において発症する状態、障害または症状の臨床的症候の出現を防止するかまたは遅らせること；（ｂ）状態、障害または症状を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症候の発症を阻止するかまたは低減すること；または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、状態、障害もしくは症状またはその臨床的もしくは亜臨床的症候の少なくとも１つの退行を引き起こすことが含まれる。
用語「対象」には、哺乳動物（特にヒト）ならびに家庭用動物（例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット）及び非家庭用動物（野生生物など）などの他の動物が含まれる。
「治療的有効量」は、状態、障害または症状を治療するために対象に投与された場合に、そのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度ならびに治療される対象の年齢、体重、身体状態及び反応性に応じて変わる。
本特許出願に記載の化合物は塩を形成し得る。本特許出願の一部を形成する薬学的に許容可能な塩の非限定的な例には、キラル塩基の有機塩基塩または無機塩基塩に由来する塩、天然アミノ酸の塩及び非天然アミノ酸の塩が含まれる。
本特許出願の所定の化合物は、立体異性型（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）で存在することが可能である。一般式（Ｉ）によって表される化合物全体について、本特許出願はこれらの立体異性型及びそれらの混合物にまで及ぶ。先行技術が特定の立体異性体の合成または分離を教示する範囲で、本特許出願の異なる立体異性型は、当該技術技術で知られている方法によって互いに分離され得るか、または所与の異性体が立体特異的もしくは不斉合成によって得られ得る。本明細書に記載の化合物の互変異性型及び混合物も企図される。また、本発明の化合物は、溶媒和形態（水和物など）及び非溶媒和形態で存在し得、本発明は全てのそのような形態を包含することを理解されたい。
薬学的組成物
本発明の化合物は典型的には薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野でよく知られている手順を使用して調製され得、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本特許出願の薬学的組成物は、本明細書に記載の１つ以上の化合物及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局によって承認されているか、またはヒトもしくは動物の使用にとって安全と一般的に見なされている。薬学的に許容可能な賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒などが含まれるがこれらに限定されない。
好適な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが含まれるがこれらに限定されない。
薬学的組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な助剤、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤または前述のものの任意の組み合わせを含み得る。
薬学的組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤または局所適用用の製品であり得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化され得る。
純粋な形態または適切な薬学的組成物での本発明の化合物の投与は、薬学的組成物の許容される投与経路のいずれかを使用して行われ得る。投与経路は、特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。好適な投与経路には、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内または局所が含まれるがこれらに限定されない。
固体経口製剤には、錠剤、カプセル（軟または硬ゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレット形態の有効成分を含有する）、トローチ及びロゼンジが含まれるがこれらに限定されない。
液体製剤には、シロップ、エマルション、及び滅菌注射液、例えば懸濁液または溶液が含まれるがこれらに限定されない。
化合物の局所剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼剤または点耳剤、含浸包帯が含まれ、適切な従来の添加剤、例えば防腐剤、薬物浸透を支援する溶媒を含有し得る。
本特許出願の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，２００３（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されているように、従来の技術によって調製され得る。
本明細書に記載の疾患及び障害の治療に使用するための化合物の好適な用量は、関連分野の当業者によって決定され得る。治療用量は一般に、動物試験に由来する予備的証拠に基づいてヒトにおける用量範囲試験を通じて特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。投与様式、剤形、及び好適な薬学的賦形剤も、当業者によって十分に使用及び調整され得る。全ての変更及び改変は、本特許出願の範囲内で想定される。
治療方法
本特許出願の化合物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ）の活性を阻害する、すなわち、それらはＮＡＤＰＨオキシダーゼの作用を防止または抑制し、及び／またはＮＡＤＰＨオキシダーゼ調節効果を誘発し、それによって反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を低減する。それ故、本発明の化合物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに由来するＲＯＳによって媒介される多数の疾患及び障害の治療に有用である。
それ故、本特許出願の化合物は、疼痛、炎症性障害、骨障害、自己免疫疾患、心血管障害、内分泌障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚障害、神経炎症性及び／または神経変性障害、腎臓疾患、生殖障害、内分泌障害、目及び／または水晶体に影響を及ぼす疾患及び／または内耳に影響を及ぼす症状、肝疾患、がん、アレルギー障害、外傷、敗血症、出血性及びアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存症状、ならびに肺感染症、急性肺損傷、肺動脈高血圧、閉塞性肺障害、線維性肺疾患、及びがんの治療に有用であることが期待される。
用語「疼痛」には、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血性心疾患から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛（例えば、ヘルペス後神経痛または三叉神経痛）による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、腰痛及び頚部痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防的治療）、歯痛、捻挫及び緊張、急性、亜急性及び慢性筋骨格疼痛症候群、例えば滑液包炎、火傷、怪我、手術後の疼痛（術後疼痛）及び歯科処置後の疼痛ならびに手術疼痛、がん疼痛及び炎症性疼痛症状、例えば筋炎、滑膜炎、急性痛風及び強直性脊椎炎及び関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ及び変形性関節症を含む）の先制的治療が含まれるがこれらに限定されない。
用語「炎症性障害」には、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷にって誘発されるショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、肝線維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎もしくは若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎もしくは感染後関節炎、淋菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」によって誘発される関節炎、結節性多発動脈炎、アナフィラキシー性血管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、非関節リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、反復使用（タイピング）による障害、混合型関節炎、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患によって誘発される関節炎、血液色素沈着、鎌状赤血球病及び他のヘモグロビン異常、高リポタンパク血症、ガンマグロブリン異常症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患エリテマトーデス、多発性硬化症及びクローン病または再発性多発性軟骨炎もしくは慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患が含まれるがこれらに限定されない。
用語「自己免疫疾患」は、免疫系が、健康な身体組織を誤って攻撃し、破壊するときに生じる症状を指すものと当業者によって理解される。自己免疫障害は、１種類以上の身体組織の破壊、器官の異常な成長、及び器官機能の変化をもたらし得る。自己免疫障害は、血管、結合組織、甲状腺または膵臓などの内分泌腺、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚を含むがこれらに限定されない１つ以上の器官または組織の種類に影響を及ぼし得る。自己免疫（または自己免疫に関連した）障害の例には、多発性硬化症、関節炎、強皮症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ぶどう膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、アレルギー、変形性関節症、川崎病、粘膜リーシュマニア症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、反応性関節炎、セリアック病−スプルー（グルテン過敏性腸症）、グレーブス病、胸腺細胞増殖及び狼瘡が含まれる。
用語「骨障害」には、骨粗鬆症、骨硬化症、歯周炎、及び副甲状腺機能亢進症が含まれるがこれらに限定されない。
用語「心血管障害」は、アテローム性動脈硬化症、特に、高血圧、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の心血管合併症、内膜過形成、冠動脈性心疾患、脳、冠動脈または動脈性血管攣縮、内皮機能不全、鬱血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステントによって引き起こされる外傷、脳卒中、虚血発作、臓器移植後のような血管合併症、心筋梗塞、高血圧、アテローム性動脈硬化プラークの形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心臓肥大、肺動脈塞栓、深部静脈血栓症を含む血栓性事象、臓器移植におけるもののような血流または酸素運搬の回復による局所貧血後に引き起こされる損傷、心臓切開手術、血管形成術、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜及び腸を含む虚血性臓器の血管形成術を含むがこれらに限定されない内皮機能不全に関連する疾患または障害を含む。
用語「呼吸障害」には、喘息、咳、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びＣＯＰＤ増悪が含まれるがこれらに限定されない。
「アレルギー障害」には、咳、花粉症及び喘息が含まれるがこれらに限定されない。「代謝障害」には、肥満、メタボリックシンドローム及びＩＩ型糖尿病が含まれるがこれらに限定されない。「皮膚障害」には、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒及び瘢痕形成が含まれるがこれらに限定されない。
「神経変性障害」は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び筋ジストロフィーなどのニューロンのレベルでの、中枢神経系（ＣＮＳ）の変性または変化を特徴とする疾患または状態を含む。それはさらに、神経炎症及び脱髄状態または白質脳症、及び白質ジストロフィーなどの疾患を含む。用語「脱髄」は、軸索周囲のミエリンの分解を含むＣＮＳの状態または疾患を指す。本発明の文脈において、脱髄疾患という用語は、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脊髄症、ＣＮＳ内の自己反応性白血球が関与する任意の神経炎症性症状、先天性代謝障害、異常髄鞘形成を伴う神経障害、薬物誘発性脱髄、放射線誘発性脱髄、遺伝性脱髄症状、プリオン誘発性脱髄症状、脳炎誘発性脱髄または脊髄損傷などの脱髄細胞のプロセスを含む症状を含むことが意図されている。好ましくは、症状は多発性硬化症である。
「腎臓疾患」には、糖尿病性腎症、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎臓毒性ならびに過活動膀胱が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、本発明による用語は、慢性腎臓疾患または障害が含まれる。「生殖障害」には、勃起不全、受胎障害、前立腺肥大及び良性前立腺肥大が含まれるがこれらに限定されない。
「眼及び／または水晶体に影響を及ぼす疾患」には、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再混濁、糖尿病性及び他の形態の網膜症が含まれるがこれらに限定されない。「内耳に影響を及ぼす症状」には、老人性難聴、耳鳴、メニエール病及び他の平衡障害、卵形嚢結石症（ｕｔｒｉｃｕｌｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、前庭性偏頭痛、ならびに騒音誘発性難聴及び薬物誘発性難聴（中毒性難聴）が含まれる。
用語「がん」には、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌または肝細胞癌が含まれるがこれらに限定されない。
用語「肝疾患」には、肝炎、肝線維症、アルコール性肝疾患、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変または肝硬変が含まれるがこれらに限定されない。
本出願の化合物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに由来するＲＯＳによって媒介される疾患または障害の治療に有用である。
本特許出願の化合物は、疼痛、炎症性障害、骨障害、心血管障害、内分泌障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚障害、神経炎症性及び／または神経変性障害、腎臓疾患、生殖障害、内分泌障害、目及び／または水晶体に影響を及ぼす疾患及び／または内耳に影響を及ぼす症状、肝疾患、がん、アレルギー障害、外傷、敗血症、出血性及びアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存症状、ならびに肺感染症、急性肺損傷、肺動脈高血圧、閉塞性肺障害、線維性疾患、線維性肺疾患及びがんの治療に有用である。
実施形態では、本特許出願の化合物は、疼痛、特に、侵害受容性疼痛、歯痛、虚血性心疾患から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛（例えば、ヘルペス後神経痛または三叉神経痛）による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、歯痛、腰痛及び頚部痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防的治療）、歯痛、捻挫及び緊張、急性、亜急性及び慢性筋骨格疼痛症候群、例えば滑液包炎、火傷、怪我、手術後の疼痛（術後疼痛）及び歯科処置後の疼痛の治療ならびに手術疼痛、がん疼痛及び炎症性疼痛症状、例えば筋炎、滑膜炎、急性痛風及び強直性脊椎炎及び関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ及び変形性関節症を含む）の先制的治療に有用である。
別の実施形態では、本特許出願の化合物は、疼痛、炎症性障害、自己免疫疾患、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚障害、腎臓疾患、肝疾患またはアレルギー障害の治療に有用である。
別の実施形態では、本特許出願の化合物は、疼痛または炎症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、疼痛の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、慢性疼痛、急性疼痛または神経因性疼痛の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、炎症性疼痛症状の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、炎症性障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、代謝障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、糖尿病の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、呼吸障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、嚢胞性線維症、咳、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはＣＯＰＤ増悪の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、嚢胞性線維症または特発性肺線維症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、特発性肺線維症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、アレルギー障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、喘息の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、咳の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、自己免疫疾患の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、強皮症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、腎臓障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、糖尿病性腎症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、糖尿病性腎症による疼痛の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、骨障害の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、骨粗鬆症の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、疼痛、糖尿病、嚢胞性線維症、骨粗鬆症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ増悪、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または肝硬変などの疾患または疾患症状の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、嚢胞性線維症、咳、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患またはＣＯＰＤ増悪の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または肝硬変の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、原発性胆汁性肝硬変の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、肝硬変の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、非小細胞肺癌、乳癌または前立腺癌の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、肺癌の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、非小細胞肺癌の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、乳癌の治療に有用である。
さらに別の実施形態では、本特許出願の化合物は、前立腺癌の治療に有用である。
本特許出願は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに由来するＲＯＳによって媒介される疾患の治療のための薬剤の調製における化合物の使用に関する。
本特許出願の化合物は、上記の症状の治療的及び／または予防的処置の両方で適応される。上記の治療的使用のために、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物、投与様式、所望の治療及び適応される障害に応じて変わる。本発明の化合物の１日投薬量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び特定の例の化合物を含む本明細書に記載の化合物は、スキーム１〜２０に図示された反応順序を通して及び他の方法によって当業者に知られている技術を使用して調製される。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される以下の合成スキームでは、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤などが使用され得、本発明の範囲内に含まれることが理解される。一般的な反応順序を使用することによって得られた化合物は、不十分な純度のものであり得る。これらの化合物は、当業者に知られている有機化合物の精製のための方法のいずれか、例えば、好適な比で異なる溶媒を使用する結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィを使用することによって精製され得る。
一般式（ＩＩａ）［式中、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１に図示されている。
Figure 2020518624
 好適な溶媒中での高温での式（１）のアルキルシアノアセテートと式（２）の適切なアセタールとの反応により、式（３）の対応するエナミンが得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、エタノール、メタノール及びＤＭＦから選択され得る。実施形態では、式（２）の適切なアセタール化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールから選択され得る。実施形態では、反応は高温で行われ得る。実施形態では、高温は、５０℃〜１５０℃の範囲内であり得る。好適な溶媒中での式（３）のエナミンと式（４）の好適に置換されたヒドラジンとの分子間環化により、式（６）のアミノピラゾールエステルが得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。代替的に、式（６）のアミノピラゾールエステルは、好適な塩基の存在下での式（３）のエナミンと式（５）の好適に置換されたヒドラジン塩との分子間環化によって調製され得る。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択され得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、乾燥エタノール及び乾燥メタノールから選択され得る。実施形態では、好適な溶媒は乾燥エタノールである。実施形態では、好適に置換されたヒドラジン塩はメチルヒドラジン硫酸塩である。好適な溶媒の混合物中で好適な塩基を使用する式（６）のアミノピラゾールエステルのエステル加水分解により、式（７）の対応するアミノピラゾールカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の混合物の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒の混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである。実施形態では、好適な溶媒の混合物は適切な割合のものである。実施形態では、適切な割合は１：３である。好適な溶媒の存在下で好適な塩基を使用する、式（７）のアミノピラゾールカルボン酸と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリング反応により、式（９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤を使用する式（９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩａ）のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物が提供される。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（ＩＩａ）［式中、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための別のアプローチは、合成スキーム２に図示されている。
Figure 2020518624
 好適な塩基を使用する式（１０）の適切に置換されたエステル及び式（１）のアルキルシアノアセテートの縮合により、式（１１）の対応する不飽和ヒドロキシエステルのナトリウム塩が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドである。トリフルオロ酢酸及び好適な溶媒の存在下での式（１１）の化合物と式（５）の好適に置換されたヒドラジン塩との分子間環化により、式（６）のアミノピラゾールエステルが得られる。実施形態では、好適に置換されたヒドラジン塩はメチルヒドラジン硫酸塩である。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、炭酸ジエチルまたは炭酸ジメチルであり得る。好適な溶媒の混合物中で好適な塩基を使用する式（６）のアミノピラゾールエステルのエステル加水分解により、式（７）の対応するアミノピラゾールカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の混合物の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒の混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである。実施形態では、好適な溶媒の混合物は適切な割合のものである。実施形態では、適切な割合は１：３である。好適な塩基を使用する好適な溶媒中での式（７）のアミノピラゾールカルボン酸と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリング反応により、式（９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤を使用する式（９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩａ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（ＩＩａ）［式中、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための別のアプローチは、合成スキーム３に図示されている。
Figure 2020518624
 好適な試薬を使用する式（１）のアルキルシアノアセテートと式（１２）［式中、Ｒ’は、Ｃ１−４アルキルである］のトリアルキルオルト誘導体との反応により、式（１３）のアルキル２−シアノ−３−アルコキシアクリレートが得られる。実施形態では、反応は、好適な試薬中で行われる。実施形態では、好適な試薬は無水酢酸である。好適な塩基の存在下での式（１３）の化合物と式（５）のアルキルもしくはアリールヒドラジンまたはその塩、例えば硫酸塩もしくは塩酸塩との分子間環化により、式（６）のアミノピラゾールエステルが得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な塩基を使用する式（６）のアミノピラゾールエステルのエステル加水分解により、式（７）の対応するアミノピラゾールカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。好適な塩基を使用する式（７）のアミノピラゾールカルボン酸と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリング反応により、式（９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤を使用する式（９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩａ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（ＩＩａ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための代替的なアプローチは、合成スキーム４に図示されている。
Figure 2020518624
 出発材料（１４）は、好適な溶媒中で好適な塩基を使用するマロノニトリルと適切に置換された酸塩化物との反応から既知の方法によって調製され得る。好適な塩基の存在下で硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルを使用するヒドロキシジシアノ（１４）のメチル化により、式（１５）の対応するメトキシジシアノ誘導体化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムであり得る。好適な塩基及び好適な溶媒の存在下での式（１５）の化合物と式（５）の好適に置換されたヒドラジン塩との分子間環化により、式（１６）の５−アミノ−４−シアノピラゾール化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、反応のための好適な塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンから選択され得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な塩基を使用する式（１６）の化合物の水性加水分解により、式（７）のピラゾールカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。好適な溶媒中で好適な塩基を使用するピラゾールカルボン酸（７）と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤の存在下での式（９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩａ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（ＩＩａ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための別のアプローチは、合成スキーム５に図示されている。
Figure 2020518624
 好適な塩基を使用する式（１７）の適切に置換されたアルデヒドとマロノニトリルとの反応と、それに続くヨウ素の存在下で式（５）の好適に置換されたヒドラジン塩を使用する分子間環化により、５−アミノ−４−シアノピラゾール（１６）が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。塩基性または酸性条件を使用する５アミノピラゾールニトリル（１６）の水性加水分解により、式（７）のピラゾールカルボン酸が得られる。好適な塩基を使用するピラゾールカルボン酸（７）と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤の存在下での式（９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩａ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の置換５−ヒドロキシ−６−アリールピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オンの合成のためのアプローチは、合成スキーム６に図示されている。
Figure 2020518624
 好適な塩基の存在下での式（１８）のβ−ケトエステル誘導体と式（４）の適切に置換されたヒドラジン化合物との反応により、式（１９）のピラゾロン誘導体が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。実施形態では、反応は、好適に置換されたヒドラジンの存在下で行われ得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な塩基の存在下での式（１９）のピラゾロン誘導体とメトキシアセチルクロリドとの反応により、ピラゾロ−２−メトキシエタノン誘導体（２０）が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は水酸化カルシウムである。好適な塩基の存在下でのピラゾロ−２−メトキシエタノン（２０）と式（２１）のアリールカルボン酸エステルとのクライゼン縮合により、式（２２）の５−ヒドロキシ−ピラゾロ−２−メトキシ−３−アリールプロパン−１，３−ジオンが得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は水素化ナトリウムである。好適な試薬を使用する（２２）の分子内環化により、５−メトキシ−６−アリールピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン誘導体（２３）が得られる。実施形態では、反応は、好適な試薬の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な試薬は、硫酸と酢酸の混合物であり得る。好適な試薬を使用する式（２３）の化合物の脱メチル化により、一般式（Ｉａ）の５−ヒドロキシ−６−アリールピラノ［２，３−ｃ］ピラゾールが提供される。実施形態では、反応は、好適な試薬の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な試薬は、三臭化ホウ素または水性臭化水素酸であり得る。
一般式（ＩＩｂ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりであり、Ｒ’’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−８アルキルなどである］の置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための一般的アプローチは、合成スキーム７に図示されている。
Figure 2020518624
 式（２５）のヒドロキシシアノ中間体は、好適な塩基の存在下でのエチルシアノアセテートと式（２４）の適切に置換されたエステルとの反応によって容易に調製され得る。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンであり得る。（２５）とオキシ塩化リンとの反応により、式（２６）の対応する塩化物化合物が得られる。好適な塩基の存在下での式（２６）の化合物と式（５）のアルキルもしくはアリールヒドラジンまたはその塩、例えば硫酸塩もしくは塩酸塩との分子間環化により、式（２７）のアミノピラゾールエステルが得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、反応のための好適な塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンから選択され得る。実施形態では、反応は、好適に置換されたヒドラジンの存在下で行われ得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な塩基を使用するアミノピラゾールエステル（２７）のエステル加水分解により、式（２８）のアミノピラゾールカルボン酸誘導体が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。好適な塩基を使用する式（２８）のアミノピラゾールカルボン酸誘導体と式（８）の好適に置換されたフェナシルハライドとのカップリングにより、式（２９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。好適な脱水剤を使用する式（２９）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩｂ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛または硫酸から選択され得る。
一般式（ＩＩｃ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための別のアプローチは、合成スキーム８に図示されている。
Figure 2020518624
 ２−［ビス（メチルチオ）］メチレン］マロノニトリルは、乾燥ＤＭＦ中で塩基としてフッ化カリウムを使用するマロノニトリルと二硫化炭素及びヨウ化メチルとの反応によって容易に調製され得る。好適な塩基及び溶媒を使用する２−［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルと式（３０）のアミンとの置換反応により、式（３１）のビスニトリル化合物が得られる。好適な塩基及び好適な溶媒の存在下での式（３１）の化合物と式（５）の好適に置換されたヒドラジン塩との分子間環化により、式（３２）の５−アミノ−４−シアノピラゾール化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、反応のための好適な塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンから選択され得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な溶媒の混合物中での好適な塩基の存在下での式（３１）の化合物のシアノ基の加水分解により、式（３３）のカルボン酸化合物が得られる。実施形態では、反応のための好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の混合物の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒の混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである。実施形態では、好適な溶媒の混合物は適切な割合のものである。実施形態では、適切な割合は１：３である。好適な塩基を使用するピラゾールカルボン酸（３３）と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（３４）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤の存在下での式（３４）の化合物の分子内環化により、一般式（ＩＩｃ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための別のアプローチは、合成スキーム９に図示されている。
Figure 2020518624
 式（ＩＩａ）の化合物中のアミン基は、好適な溶媒中で好適な塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）と反応することにより、式（３５）の保護されたアミン化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、ＤＭＡＰである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はＴＨＦである。好適な溶媒中での好適な塩基の存在下での式（３６）［式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、ＦまたはＩである］の好適なアルキルハライドを使用する化合物（３５）のＯ−アルキル化により、式（３７）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、炭酸カリウムである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。酸性条件下での好適な溶媒中でのトリフルオロ酢酸を使用する式（３７）の化合物の脱保護により、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はジクロロメタンである。
一般式（Ｉｃ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１０に図示されている。
Figure 2020518624
 出発材料（３８）は、好適な溶媒中で好適な塩基を使用するエチルシアノアセテートと適切に置換された酸塩化物との反応によって調製され得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦであり得る。ヒドロキシルシアノエステル（３８）とオキシ塩化リンとの反応により、式（３９）の対応する塩化物化合物が得られる。好適な塩基の存在下での式（３９）の化合物と式（５）のアルキルもしくはアリールヒドラジンまたはその塩、例えば硫酸塩または塩酸塩との分子間環化により、式（４０）のアミノピラゾールエステルが得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。実施形態では、反応は、好適に置換されたヒドラジンの存在下で行われ得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。好適な溶媒の混合物中での好適な塩基を使用するアミノピラゾールエステル（４０）のエステル加水分解により、式（４１）のアミノピラゾールカルボン酸誘導体が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の混合物の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒の混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである。実施形態では、好適な溶媒の混合物は適切な割合のものである。実施形態では、適切な割合は１：３である。好適な塩基を使用する式（４１）のアミノピラゾールカルボン酸誘導体と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリングにより、式（４２）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。好適な脱水剤を使用する式（４２）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｃ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｃ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための代替的なアプローチは、合成スキーム１１に図示されている。
Figure 2020518624
 式（１３）［式中、Ｒ’は、Ｃ１−８アルキルである］のエチル２−シアノ−３−アルコキシアクリレートと式（４３）の適切に置換されたヒドラゾン化合物との反応により、式（４４）の化合物が得られる。酸性条件下での（４４）の環化により、アミノピラゾールエステル（４０）が得られ、これは、スキーム１０に記載されているようにエステル加水分解してアミノピラゾールカルボン酸誘導体（４１）が得られる。好適なを使用するピラゾールカルボン酸（４１）と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリング反応により、式（４２）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤を使用する式（４２）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｃ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｄ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］のチエノ［２，３−ｂ］ピリジノンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１２に図示されている。
Figure 2020518624
 式（４６）の２−アミノ−チオフェンエステルは、硫黄粉末を使用して式（４５）の化合物をエチルシアノアセテートと共に使用して調製された。好適な塩基を使用する式（４６）の２−アミノチオフェンエステル化合物のエステル加水分解により、式（４７）のアミノチオフェンカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。実施形態では、反応は、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で行われ得る。好適な塩基を使用するチオフェンカルボン酸（４７）と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライド化合物とのカップリング反応により、式（４８）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり得る。好適な脱水剤を使用する式（４８）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｄ）のチエノ［２，３−ｂ］ピリジノン化合物が提供される。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｅ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノン化合物の合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１３に図示されている。
Figure 2020518624
 式（４９）のジケトエステルと式（４）の適切に置換されたヒドラジン化合物との環化により、式（５０）のピラゾール−５−カルボキシレート化合物が得られる。好適な塩基を使用するピラゾール−５−カルボキシレート（５０）のエステル加水分解により、式（５１）の対応するピラゾールカルボン酸が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。濃硫酸及び発煙硝酸を使用する式（５１）の化合物のニトロ化は、対応する４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸誘導体（５２）の形成をもたらす。好適な塩基を使用するニトロピラゾール酸（５２）と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライドとのカップリング反応により、式（５３）のニトロピラゾール誘導体が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。適切な溶媒中での接触水素化でのニトロピラゾールエステル誘導体（５３）の還元により、式（５４）のアミノピラゾールエステル誘導体が得られる。実施形態では、反応は、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどの溶媒の存在下で行われ得る。好適な脱水剤を使用するアミノピラゾールエステル（５４）の分子内環化により、一般式（Ｉｅ）のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジノンが得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｆ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジノンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１４に図示されている。
Figure 2020518624
 塩基の存在下での式（５５）の好適な無水物でのエチル２−アミノ−２−シアノアセテートのアシル化により、２−アミノ−２−シアノアセテートのアシル誘導体（５６）が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、乾燥ピリジンであり得る。ローソン試薬を使用する式（５６）のアシルアミノ誘導体の環化により、５−アミノ−２−アルキルチアゾール−４−カルボキシレート（５７）が得られる。実施形態では、反応は、溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、ピリジン、トルエン、ＴＨＦなどから選択され得る。好適な塩基を使用することによる化合物（５７）のエステル加水分解により、５−アミノ−２−アルキルチアゾール−４−カルボン酸（５８）が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。好適な塩基を使用するアミノチアゾールカルボン酸（５８）と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライド化合物とのカップリング反応により、式（５９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムであり得る。好適な脱水剤を使用する式（５９）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｆ）のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンが提供される。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛または硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｇ）［式中、Ｒ１、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の置換６−ヒドロキシ−３−メチル−５−アリールピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７−オン化合物の合成のためのアプローチは、合成スキーム１５に図示されている。
Figure 2020518624
 式（６０）の４−ヒドロキシル−３−アセチルピラゾール誘導体は、酢酸の存在下でメチルグリオキサールと式（４）の適切に置換されたヒドラジン化合物との反応により調製され得る。好適な塩基の存在下での４−ヒドロキシル−３−アセチルピラゾール（６０）と置換芳香族アルデヒド（６１）との反応により、式（６２）の置換ピラゾロカルコン誘導体が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。実施形態では、反応は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で行われ得る。過酸化水素及び好適な塩基を使用する式（６２）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｇ）の６−ヒドロキシ−３−メチル−５−アリールピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７−オンが提供される。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。
一般式（Ｉｈ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］の５−ヒドロキシ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−オンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１６に図示されている。
Figure 2020518624
 式（６３）のエチル５−アミノ−３−アルキルイソキサゾール−４−カルボキシレートは、好適な塩基及び溶媒を使用する２−シアノ−３−エトキシアルキル−２−エノエート誘導体（１３）とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって調製され得る。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。式（６３）の化合物の塩基媒介水性加水分解により、式（６４）の対応するアミノイソキサゾールカルボン酸化合物が得られる。好適な塩基を使用する式（６４）のアミノイソキサゾール酸化合物と式（８）の適切に置換されたフェナシルハライド化合物とのカップリング反応により、式（６５）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。好適な脱水剤を使用する式（６５）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｈ）の５−ヒドロキシ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−オンが提供される。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｉ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１７に図示されている。
Figure 2020518624
 式（６７）の５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、好適な溶媒を使用して還流条件下でエチル２−アミノ−２−シアノアセテートと式（６６）のアミン及び式（１２）のトリアルキルオルト誘導体とのカップリング反応によって調製された。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はアセトニトリルである。好適な塩基を使用する化合物（６７）のエステル加水分解により、式（６８）の対応するカルボン酸化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。好適な塩基を使用する式（６８）のカルボン酸化合物と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（６９）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。好適な脱水剤を使用する式（６９）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｉ）のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オン化合物が提供される。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛または硫酸から選択され得る。
一般式（Ｉｊ）［式中、Ｚ３、Ｒ１及び‘ｎ’は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］のチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物の合成のためのアプローチは、合成スキーム１８に図示されている。
Figure 2020518624
 ２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソ−Ｎ−（トシルオキシ）アセトイミドイルシアニド（７０）は、酢酸及び水の存在下での２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドとＮａＮＯ２との反応、ならびにそれに続く好適な塩基の存在下でのｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用するトシル化から調製され得る。好適な塩基の存在下での２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソ−Ｎ−（トシルオキシ）アセトイミドイルシアニド（７０）とエチル２−メルカプトアセテートとの反応により、エトキシメチル４−アミノ−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１，２−チアゾール−５−カルボキシレート（７１）が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。実施形態では、反応は、エタノール、メタノール、またはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で行われ得る。好適な塩基を使用する化合物（７１）のエステル加水分解により、式（７２）の対応するカルボン酸化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。実施形態では、反応は、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で行われ得る。好適な塩基を使用する式（７２）のカルボン酸化合物と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（７３）の化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。好適な脱水剤を使用する式（７３）の化合物の分子内環化により、一般式（Ｉｊ）のチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。
式（ＩＩｅ）［式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム１９に図示されている。
Figure 2020518624
 出発材料（７４）は、好適な溶媒中で好適な塩基を使用するマロノニトリルとメトキシアセチルクロリドとの反応から既知の方法によって調製され得る。好適な塩基の存在下で硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルを使用するヒドロキシジシアノ（７４）のメチル化により、２−（１，２−ジメトキシエチリデン）マロノニトリル（７５）が得られる。実施形態では、好適な塩基は、水素化ナトリウムまたはカリウム第３級ブトキシドまたはナトリウム第３級ブトキシドであり得る。好適な塩基及び好適な溶媒の存在下での（７５）と式（５）の好適に置換されたヒドラジンまたはその塩との環化により、式（７６）の５−アミノ−４−シアノピラゾール化合物が得られる。実施形態では、反応は、好適な溶媒の存在下で行われ得る。実施形態では、好適な溶媒はエタノールである。実施形態では、反応のための好適な塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンから選択され得る。実施形態では、好適に置換されたヒドラジンはメチルヒドラジンである。スキーム４に記載された手順を使用する式（７６）の化合物の水性加水分解により、式（７７）のピラゾールカルボン酸が得られる。好適な溶媒中で好適な塩基を使用するピラゾールカルボン酸（７７）と式（８）の適切に置換されたハライド化合物とのカップリング反応により、式（７８）の化合物が得られる。好適な脱水剤の存在下での式（７８）の化合物の環化により、一般式（ＩＩｄ）の化合物が得られる。実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛及び硫酸から選択され得る。式（ＩＩｄ）の化合物と式（７９）［式中、環Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキルである］の化合物との光延反応により、式（ＩＩｅ）のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノンが得られる。実施形態では、反応に好適な試薬は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）から選択され得る。実施形態では、反応のための好適な溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンなどから選択され得る。
一般式（ＩＩ）［式中、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び‘ｎ’は、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノンの合成のための一般的アプローチは、合成スキーム２０に図示されている。
Figure 2020518624
 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のためのプロセスであって、そのプロセスは、
（ｉ）式（６’）の化合物を加水分解して式（７’）の化合物を得ること；
Figure 2020518624
 （ｉｉ）式（７’）の化合物を式（８’）の化合物と反応させて式（９’）の化合物を得ること
Figure 2020518624
 （ｉｉｉ）式（９’）の化合物を転化して一般式（ＩＩａ）の化合物を得ること；
Figure 2020518624
 （ｉｖ）任意に、一般式（ＩＩ）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に転化すること、
を含む。
実施形態では、式（６’）の化合物の反応は、好適な塩基の存在下で行われる。
別の実施形態では、好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである。
さらに別の実施形態では、式（６’）の化合物の反応は、好適な溶媒の混合物の存在下で行われる。
さらに別の実施形態では、好適な溶媒の混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである。
さらに別の実施形態では、好適な溶媒の混合物は適切な割合のものである。
さらに別の実施形態では、適切な割合は１：３である。
さらに別の実施形態では、式（７’）の化合物の反応は、好適な塩基の存在下で行われる。
さらに別の実施形態では、好適な塩基は、フッ化カリウムである。
さらに別の実施形態では、式（７’）の化合物の反応は、好適な溶媒の存在下で行われる。
さらに別の実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。
さらに別の実施形態では、式（９’）の化合物の反応は、好適な脱水剤の存在下で行われる。
さらに別の実施形態では、好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛または硫酸である。
実験
別段記述されない限り、後処理は次の操作を意味する：有機相と水相間の反応混合物の分配、層の分離、硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、有機溶媒の濾過及び蒸発。精製は、別段記載しない限り、一般的に移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィ技術による精製を意味する。次の略語が文章で使用されている：ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＭＳ：質量スペクトル；Ｅｘ．：例；ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＣＯＣＤ３：重水素化アセトン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｊ：Ｈｚ単位の結合定数；ＲＴまたはｒｔ：室温（２２〜２６℃）；ｈ：時間（複数可）；ｍｉｎ：分（複数可）；本明細書で使用される出発材料は、市販されているか、または当業者に知られている方法によってもしくは本明細書で開示される方法によって調製された。
以下に記載される中間体は、上記で図示した合成スキーム１〜２０を使用して調製した。
中間体
中間体１
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート
エチルシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５．３１ｍＬ、１１４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥メタノール（１００ｍＬ）中で３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１５．２ｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
工程１の中間体（６．０ｇ、３５．６７０ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（１．９ｍＬ、３５．６７０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥エタノール（６０ｍＬ）中で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、これにより得られた残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、これにより得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４．８２ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２８ｍＬ）中の工程２の中間体（４．８ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、２８ｍＬ、４２．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１．０Ｎのクエン酸（８０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて３．５９ｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７４ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中の工程３の中間体（８００ｍｇ、５．６６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．３２ｇ、５．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフッ化カリウム（５００ｍｇ、８．４９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して９１２ｍｇの所望の生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）。
中間体２
２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４３０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（１．３８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）とを反応させて６８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）。
中間体３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４９４ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．８１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１８ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）。
中間体４
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．２１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）とを反応させて５９７ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５−８．４３ （ｍ， １Ｈ）。
中間体５
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（４０１ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタノン（１．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）とを反応させて６７０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）。
中間体６
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でエチル２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（２．５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）及び（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（１．６９ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を反応させて１．４２ｇの生成物を固体として得ることによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、６ｍＬ、８．８５３ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．４ｇ、５．９０２ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して６８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， １１．９０ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７２４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とを反応させて４１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシプロプ−２−エノエート
無水酢酸（１００ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルオルトホルメート（１６．７ｍＬ、９７．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して８．０ｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２０−４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中の工程１の中間体（２．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９７ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２．６５ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
イソプロピルアルコール（３５ｍＬ）中の工程２の中間体（２．６ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化カリウム（８８０ｍｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を硝酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて１．８０ｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２２０ （Ｍ−Ｈ）−。
工程４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中でフッ化カリウム（３１６ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、１．０５ｍｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３７４ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中でフッ化カリウム（３１５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の存在下で５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を反応させて１．０５ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７６−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３７２ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 方法−Ｉ：
工程１：エチル−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノエート
中間体１の工程１に記載された手順のとおりにメタノール（３０ｍＬ）の存在下でエチルシアノアセテート（３．０ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０ｍＬ、３４．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて５．１ｇの生成物を油として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）を使用して工程１の中間体（５．０ｇ、２７．４３ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（１．５ｍＬ、２７．４３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．６６ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（９．０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、８．７ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して５６３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６９ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０８ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（５５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８２６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて６０４ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
方法−ＩＩ：
工程１：（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート
エチルシアノアセテート（５０．０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（８６．０ｇ、５３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱することによって標記中間体を調製した。反応で形成したエタノールを減圧下で蒸留除去し、トリエチルオルトアセテート（８６．０ｇ、５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で４時間加熱した。得られた生成物を石油エーテル−酢酸エチル（９０：１０）を使用してカラムクロマトグラフィによって精製して４０ｇの標記生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５−４．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
乾燥エタノール（１７５ｍＬ）中でＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（３１．７ｍｌ、１８５．５３ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１７．０ｇ、９２．７９ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（１３．３ｇ、９２．７９ｍｍｏｌ）との混合物を還流温度で一晩加熱することによって標記中間体を調製した。余剰のエタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１４．１の生成物を固体として生成した；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（８．７ｍＬ）中の工程２の中間体（１．６ｇ、８．７３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、８．７ｍＬ、１３．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１．０Ｎのクエン酸（８０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて５６０ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６９ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０８ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（５５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８２６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて６０４ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１０
２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９３ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）とを反応させて７１６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１１
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（１．１６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）とを反応させて７４３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）とを反応させて８２５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と１−［（ブロモオキシ）カルボニル］−２，４−ジフルオロベンゼン（７５７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とを反応させて５２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−８．０３ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１４
２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）エタノン（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）とを反応させて７３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１５
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（８７８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて７１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体１６
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）とを反応させて６９８ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（８４７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を反応させて６９０ｍｇの化合物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１８
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４４９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）とを反応させて６７０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９
２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（８６０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とを反応させて５１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３４２ （Ｍ）＋。
中間体２０
２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２２４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（８８１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とを反応させて４８５ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．１０ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２１
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９１２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で反応させて６１３ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９５−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２−８．１２ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３６０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２
２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の存在下で２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）エタノン（８４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で反応させて３８７ｍｇの化合物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２３
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とを反応させて５１３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５−８．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２４
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（１．１６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）とを反応させて８５０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２５
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を使用してエチル２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノエート（２．５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（２．０ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）とを反応させて９８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１６ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（１．２５Ｍ、７．３０ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（９６０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（４７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７７９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とを反応させて７２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２６
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりにエタノール（２５ｍＬ）中でエチル２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノエート（２．５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）及び（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（水中７０％、２．２ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）を反応させて１．１２ｇの生成物を無色の油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水及びエタノール（１：１、９．０ｍＬ）中で水酸化カリウム（３６７ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルブロミド（７３１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、３１９ｍｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８０−４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．８２ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を使用してエチル２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノエート（２．５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）とイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１．５１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．８７ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（８．５ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、８．５ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．８ｇ、８．５２０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して８１２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．０１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０３ｇの生成物を粘性の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．２８ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を反応させて２．７０ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１２ｍＬ）及びエタノール（３６ｍＬ）中で水酸化カリウム（８０８ｍｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．６５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．８１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １１．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて７１０ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７３ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（ピリジン−２−イル））−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（１５ｍＬ）中でトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及び２−ヒドラジニルピリジン（１．０７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を反応させて２．０２ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２−８．４４ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（６．５ｍＬ）及びエタノール（２７ｍＬ）中で水酸化カリウム（６８２ｍｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．３０ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８０−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２１９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３１８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．０２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、７８０ｍｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４−８．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３０
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を使用して（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１．７ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）とエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−メトキシブト−２−エノエート（１．９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．８３ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２８２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（９．０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（６２６ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．５ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（５５３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、６２６ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．１３ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を反応させて２．６８ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１２ｍＬ）及びエタノール（３２ｍＬ）中で水酸化カリウム（８２９ｍｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．０１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １２．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
中間体１の工程４に記載された手順のとおりにＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の存在下で工程２の中間体（７００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロフェナシルブロミド（７０１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）とを反応させて７５６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中でフッ化カリウム（２９６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７９３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）とを反応させて９６５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８８ （Ｍ）＋。
中間体
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（１５ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−メトキシブト−２−エノエート（１．５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−フルオロフェニルヒドラジン（１．６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて１．８２ｇの標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０２−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４８ （ｍ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２２ｍＬ）中の工程１の中間体（１．８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（８．０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５７４ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で回収した。濃縮した水性混合物を１Ｎのクエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて１．３１ｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， １２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２９６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と２−クロロフェナシルブロミド（９３５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１ｇの生成物を油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８８ （Ｍ）＋。
中間体３４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１７２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の存在下で５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロフェナシルブロミド（５５７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とを室温で反応させて６６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（３４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０８ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体３６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７５ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の存在下で５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロフェナシルブロミド（７４３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とを室温で反応させて７６７ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３７０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とを反応させて８６６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３８
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３２７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（９２７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とを反応させて８７９ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体３９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：ナトリウム−３−シアノ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソブト−２−エン−２−オレート．
エタノール（１９ｍＬ）中のナトリウム金属（１．１８ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エチルシアノアセテート（５．２ｍＬ、４９．２６ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加し、混合物を１時間撹拌した。エチルトリフルオロアセテート（７．０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕した。溶媒を真空下で蒸発させて１１．３ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＯＣＤ３）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：エチル−５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
炭酸ジメチル（９０ｍＬ）中の工程１の中間体（１１．０ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルヒドラジン硫酸塩（１３．７２ｇ、９５．１９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（１２ｇ）及びトリフルオロ酢酸（３．６４ｍＬ、４７．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、モレキュラーシーブを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮して３．８７ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１６ｍＬ）中の工程２の中間体（３．８ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、１６ｍＬ、２４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を１Ｎのクエン酸でｐＨ３〜４まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて２．３ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の工程３の中間体（９００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３７５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して１．０３ｇの標記中間体を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体４０
２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（６２２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて６４２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体４１
２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６２２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて６２２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体４２
２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（６６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて７６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体４３
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（８６６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）とを反応させて７２２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体４４
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２９１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とを反応させて５６７ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体４５
２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにアセトニトリル（２４ｍＬ）中でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−４−イル）エタノン（２．１２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０６ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０−８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体４６
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９６ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．３４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３７７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４７
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３７５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）とを反応させて２５６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４８
２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）エタノン（１．８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体４９
２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を使用して２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（１．２７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）。
中間体５０
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにアセトニトリル（１０ｍＬ）中でトリエチルアミン（５４５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１．１１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）とを反応させて９４０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８−６．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８８ （Ｍ）＋。
中間体５１
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を使用して（５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５２
２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（８３３ｍｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）とを反応させて２．３１ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体５３
２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにアセトニトリル（２４ｍＬ）中でトリエチルアミン（５．３３ｍＬ、３８．２４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］エタノン臭化水素酸塩（１．６５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて２８６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）。
中間体５４
２−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）エチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにアセトニトリル（１５ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（８０３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて３５８ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体５５
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート
無水酢酸（６０ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（６．０ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルオルトプロピオネート（１１．７３ｍＬ、５８．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１４０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して５．１ｇの標記生成物を粘性の液体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２７ｍＬ）中で工程１の中間体（２．７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（７４２μＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７１ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１７ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、６ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．５１ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（７８０ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（１．５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（２．４８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）とを反応させて６５０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体５６
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
Figure 2020518624
 工程１：エチル（２Ｚ）−２−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブト−２−エノエート
ジクロロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−フルオロフェニル）酢酸（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（４．２ｍＬ、４８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド（５．６ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）を得た。エチルシアノアセテート（３．４６ｍＬ、３２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（６０％ｗ／ｗ、２．６ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド（５．６ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎの硫酸でｐＨ２〜３までクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して７．０２ｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １３．７４ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：エチル３−クロロ−２−シアノ−４−［２−（フルオロメチル）フェニル］ブト−２−エノエート
ジクロロロメタン（５７ｍＬ）中のエチル２−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブト−２−エノエート（５．７ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（２．３ｍＬ、２５．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７８ｍＬ、３４．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．９６ｇの標記生成物を粘性の液体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３：エチル３−アミノ−５−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに１０％の水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）中で工程１の中間体（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と水性メチルヒドラジン（８６％、８００μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。その化合物を精製も特性化もせずに次の工程に進めた。
工程４：３−アミノ−５−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（４．０ｍＬ）中で水性水酸化カリウム（４．０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（１．１８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を使用して工程４の中間体（７３０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６８３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）とを反応させて４４６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体５７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロプ−２−エノエート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（２０ｇ、１４２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２５ｍＬ、２８５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（３００ｍＬ）で希釈した。エチルシアノアセテート（８．０７ｇ、７１．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４２．７３ｍｍｏｌ）を室温で混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１７．２５ｇの標記生成物を油として生成した。中間体を次の工程で直接使用した。
工程２：エチル３−クロロ−２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エノエート
乾燥ジクロロメタン（１７３ｍＬ）中の工程１の中間体（１７．２２ｇ、７３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化ホスホリル（７．４ｍＬ、８０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．５ｍＬ、１０９．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、５．０ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の完全蒸発により、７．０ｇの標記生成物を油として得た。中間体をそのまま次の工程で使用した。
工程３：エチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
１．０Ｎの水性水酸化ナトリウム（６７ｍＬ）中の工程２の中間体（６．７ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルヒドラジン硫酸塩（３．８ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して８８０ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程４：３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（３．３ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、３．３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（８７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して６９９ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １１．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を使用して工程４の中間体（６９０ｍｇ、２．９３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８２１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とを反応させて５６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体５８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジン
乾燥エタノール（６．３ｍＬ）中のベンズアルデヒド（４．０ｇ、３７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（２．０ｍＬ、３７．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３．５ｇの標記生成物を無色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ，） ７．２０−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）。
工程２：エチル２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート
無水酢酸（１００ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（１７．９０ｍＬ、９６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を２４時間還流した。余剰の無水酢酸を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２．７ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５−４．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３：エチル３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
乾燥トルエン（１１ｍＬ）中の工程２の中間体（２．７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、工程１の中間体（１．５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）及び濃塩酸（１．５ｍＬ）の混合物中で１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１．０ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７３０ｍｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程４：３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（４．０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、３．９ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（７２０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して５１５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル−３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を使用して工程４の中間体（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（９０２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて２６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．４１−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体５９
３−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2020518624
 工程１：１−（４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン
ピルビンアルデヒド（水中４０％、１４．９ｍＬ、８３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）及び水（２２ｍＬ）の撹拌混合物にメチルヒドラジン硫酸塩（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１．７０ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程２：３−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
乾燥エタノール（５．０ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（３８０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、工程１の中間体（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びエタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５５７ｍｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で回収し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４５５ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．３８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体６０
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）、硫黄（２．８３ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．５ｍＬ）の撹拌混合物にエタノール（３．２ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（７．０ｍＬ、９７．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で徐々に添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して１２ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２５ｍＬ）、水（８．０ｍＬ）及びメタノール（１６．５ｍＬ）中の工程１の中間体（２．５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウムの水溶液［水酸化リチウム（２．８３ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）を水（４２．５ｍＬ）に溶解することによって調製した］を室温で添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ４．０まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて１．４ｇの標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．７４ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル−２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１．１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（３．５６ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）とを反応させて３．０５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体６１
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を使用して２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９９８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とを反応させて８１７ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体６２
（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2020518624
 工程１：１−［４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
水（１１ｍＬ）中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でピルビンアルデヒド水溶液（４０％、１０ｍＬ、５４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（７７６μＬ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７１５ｍｇの標記生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １８２ （Ｍ）＋。
工程２：（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン
エタノール（３．５ｍＬ）中の工程１の中間体（３６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロベンズアルデヒド（２７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びエタノール（３．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３３９ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３４０ｍｇの標記生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）。
中間体６３
（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（１−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Figure 2020518624
 エタノール（５．０ｍＬ）中の１−（１−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンズアルデヒド（３５０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５１１ｍｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して５４１ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５−８．４０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体６４
６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
Figure 2020518624
 工程１：１−（５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシエタノン
乾燥１，４ジオキサン（６０ｍＬ）中の２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．６ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化カルシウム（６．９ｇ、９２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メトキシアセチルクロリド（２．１３ｍｌ、２３．１８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）中で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（５．０ｍＬ）で結晶化して２．２ｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：エチル２−クロロベンゾエート
エタノール（６０ｍＬ）中の２−クロロ安息香酸（６．０ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の硫酸を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で回収し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して６．４ｇの標記化合物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３：１−（２−クロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシプロパン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８００ｍｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１の中間体（９２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。工程２の中間体（１．２８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、クロロホルム（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４４７ｍｇの標記化合物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程４：６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
硫酸及び酢酸（５．５ｍＬ、１：１０）の混合物中の工程３の中間体（４３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）中で抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２０７ｍｇの標記化合物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７−３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６５
６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
Figure 2020518624
 工程１：２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
中間体１の工程２に記載された手順のとおりにエタノール（３５ｍＬ）中でエチルアセトアセテート（６．３ｇ、４８．４０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４９．１２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルヒドラジン（７．８７ｇ、４８．４０ｍｍｏｌ）とを室温で反応させて４．８３ｇの標記化合物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） １９３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシエタノン
中間体６４の工程１に記載された手順のとおりに乾燥１，４ジオキサン（６０ｍＬ）中で水酸化カルシウム（６．６３ｇ、８９．４９ｍｍｏｌ）の存在下で工程１の中間体（４．３ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）とメトキシアセチルクロリド（２．０ｍＬ）とを反応させて３．８ｇの所望の生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３：１−（２−クロロフェニル）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシプロパン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１．２１ｇ、５０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程２の中間体（２．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。エチル２−クロロベンゾエート（１．９４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．４４ｇの標記化合物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １５．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０１ （Ｍ−Ｈ）−。
工程４：６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
工程３の中間体（１．４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に、硫酸及び酢酸（１４ｍＬ、１：１０）の混合物を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２７８ｍｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８５ （Ｍ）＋。
中間体６６
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル２−アセトアミド−２−シアノアセテート
氷酢酸（５０ｍＬ）中のエチルシアノグルコキサレート−２−オキシム（１０ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１８ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛末（１４．８ｇ、２２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで撹拌し、濾過して２．３ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：エチル５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ローソン試薬（２．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の工程１の中間体（２．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．０１ｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１８ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、６．４ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して５３２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １５９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８８５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とを反応させて４８３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチルアミノ（シアノ）アセテート
水（６０ｍＬ）中のエチルシアノグリオキシレート−２−オキシム（１０ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、続いてナトリウムジチオネート（３４．３０ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をクロロホルム（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３．８５ｇの標記生成物を油として得た。得られた生成物をすぐに次の工程に使用した。
工程２：エチルシアノ［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
乾燥ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の工程１の中間体（３．７５ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ピリジン（４．７１ｍＬ、５８．５２ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ、３０．７３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性飽和重炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮して４．０１ｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３：エチル５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
トルエン（６０ｍＬ）中の工程２の中間体（４．９ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（５．３０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．２０ｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）。
工程４：５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１６ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、５．７ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（１．１５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して６３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を使用して工程４の中間体（６２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（８２０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）とを反応させて４７０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）。
中間体６８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（３０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．６６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．２５Ｍの水酸化カリウム水溶液（８ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で回収し、残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ−２まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて８５０ｍｇの標記化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の工程１の中間体（８４０ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、フッ化カリウム（５１６ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．６６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて１．３５ｇの標記化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６９
２−［２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体９の工程３（２５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフッ化カリウム（１４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸留除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して３６０ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３８０ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体７０
２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりにＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（１．１１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１８ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体７１
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．０２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて５７９ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体７２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６９３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸留除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して９１２ｍｇの所望の生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３２２ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体７３
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（８７５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて６３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１−３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体７４
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中でフッ化カリウム（５０７ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．４３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）とを反応させて９１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８１−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．８９ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３８８ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体７５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（３８ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（３．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメチルヒドラジン硫酸塩（２．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で塩基性化した。水性混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．６８ｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１７ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、６ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．６５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して３．１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．３９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて８４０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体７６
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（７７５ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２．２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とを反応させて９００ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３５２ （Ｍ）＋。
中間体７８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とを反応させて２５２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体７９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−エノエート
乾燥ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３．７５ｇ、９３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルシアノアセテート（５ｍＬ、４６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに塩化イソブチリル（５．０ｇ、４６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を２Ｎの硫酸でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して８．９ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １３．７８ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：エチル（２Ｚ）−３−クロロ−２−シアノ−４−メチルペント−２−エノエート
ジクロロロメタン（９０ｍＬ）中の工程１の中間体（８．９ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ）の反応物の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（４．８ｍＬ、５３．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．１５ｍＬ、７２．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４．１ｇの標記生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程３：３−アミノ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１０％のＮａＯＨ（４０ｍｌ）中の工程２の中間体（４ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（９１３μＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過によって収集して１．３の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１０−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １１．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） １８４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル３−アミノ−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７６１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）とを反応させて５４５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１１−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３３５ （Ｍ）＋。
中間体８０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でベンジルヒドラジン二塩酸塩（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発によって除去し、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４．４５ｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、３３．９６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（４．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して３．３ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １１．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４５ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８１
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３８０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．０７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３９８ （Ｍ）＋。
中間体８２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル４−アミノ−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１，２−チアゾール−５−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド
５〜１０℃の水（７０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６．９４ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（５．０ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を滴下して添加した。反応物を１０℃で８時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて１．５３ｇの標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．５６−０．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， １４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程２：（２Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝イミノエタンアミド
５℃のピリジン（４．０ｍＬ）中の工程１の中間体（１．５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化トシル（２．０１ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。エタノール（１５ｍＬ）を上記混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて１．６９ｇの所望の生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．６０−０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：エチル４−アミノ−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１，２−チアゾール−５−カルボキシレート
０℃のエタノール（３．０ｍＬ）中の工程２の中間体（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びエチル−２−メルカプトアセテート（３００μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にモルホリン（３００μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して６７８ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：４−アミノ−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１，２−チアゾール−５−カルボン酸
エタノール（２．５ｍＬ）中の工程３の中間体（６５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（２１３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて４６２ｍｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．６１−０．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２２６ （Ｍ−Ｈ）−。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル４−アミノ−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１，２−チアゾール−５−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１７２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を使用して工程４の中間体（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（５５２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）とを反応させて５６５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（３０ｍＬ）中でＮ，Ｎ’−ＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．８５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）とプロピルヒドラジン（１．３８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて３．１５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、２９．４４ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（３．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．２５ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（５７０ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．８５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７５ｇの生成物を油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８４
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（７０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７６．４１ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（７．０ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４．７３ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ）とを反応させて７．０ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２４１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．０４ｇの生成物を液体として生成することによって標記中間体を調製した。中間体をいかなるさらなる生成及び特性化をせずにそのまま次の工程に使用した。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（８２０ｍｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）とを反応させて８９０ｍｇの生成物を粘調な液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８６−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ。
中間体８５
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（９７２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）とを反応させて６６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３２２ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体８６
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４８０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．６２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ジクロロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソバレレート（５．０ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン（８５％、１．４５ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で１時間滴下して添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、さらに２４時間還流した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５．３ｇの生成物を油として得た。生成物をいかなる精製及び特性化もせずにそのまま次の工程に使用した。
工程２：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水性水酸化ナトリウム（５％、３２ｍＬ）中の工程１の中間体（５．３ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて３．６７ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：１，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
濃硫酸（２６ｍＬ）中の工程２の中間体（３．６ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃硝酸（２．３ｍＬ）を−５℃で添加した。混合物を０℃で１５分間及び室温で３０分間撹拌した。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて３．２ｇの生成物の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル１，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（５６４ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を使用して工程３で得られた混合物の中間体（１．２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）とを反応させて４．１９ｇの生成物の混合物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の工程４の中間体（２．５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にパラジウム担持炭素（１０％、２５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して５６９ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３０８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程２に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１．６５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）と（４−フルオロベンジル）ヒドラジン（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とを反応させて２．４０ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）を使用して工程１の中間体（２．３５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．５ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １１．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３５０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４５ｇの生成物を油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：ナトリウム（Ｚ）−３−シアノ−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−４−オキソブト−２−エン−２−オレート
エタノール（２６ｍＬ）中のナトリウム（２．８５ｇ、１２４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチルシアノアセテート（１２．６ｍＬ、１１８．１１ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にメチルジフルオロアセテート（１３．０ｇ、１１８．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘキサン（７５ｍＬ）で粉砕した。溶媒を真空下で蒸発させて２５．３ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５５Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
炭酸ジメチル（２５ｍＬ）中の工程１の中間体（２５．０ｇ、１１７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヒドラジン硫酸塩（３３．８ｇ、２３４．６２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（２５ｇ）及びトリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ、１１７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して８．１ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３：５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１２０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、４３ｍＬ、５４．７９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８．０ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して４．３ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（９１２ｍｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（２．４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて３．３１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体９０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（５４７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４１ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．７３ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３４４ （Ｍ−Ｈ）−。
中間体９１
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（１８５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１８．５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドラジニルエチル）モルホリン（１７．５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とを反応させて２２．２ｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１５５ｍｌ）中の工程１の中間体（２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、７７ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を加熱して一晩還流し、追加の水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、７７ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を還流温度でさらに２４時間継続した。溶媒を完全に蒸発させ、氷浴中で冷却し、２Ｎのクエン酸で酸性化し（ｐＨ６〜７）、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させて１３．１ｇの生成物を粘着質の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４．４６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１３ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１３．１４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを反応させて１５．１ｇの生成物を粘調な液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥エタノール（５０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてエタノール（５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４．０ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．０５−１．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３０ｍＬ）中の工程１の中間体（３．９ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化カリウムの水溶液（３．０Ｍ、１０ｍＬ、３７．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩還流した。エタノールを減圧下で除去し、得られた残渣を水（２５ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎのクエン酸でｐＨ３〜４まで酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集して２．０ｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８６−０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） １８２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程２の中間体（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．５５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（４８０ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化し、沈殿した固体を濾過した。固体を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１．１５ｇの所望の生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８６−０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（５０２ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中でフッ化カリウム（４２０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて２．５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ，ＤＭＳＯと重複）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３６７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２１．８５ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と（２−メトキシエチル）ヒドラジン（１．０８ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３５ｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１３ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、４．０ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して６９０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９２０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて２６０ｍｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．３２ｍｍｏｌ）を使用して（１−メトキシ−２−メチルプロピリデン）プロパンジニトリル（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（１．９１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７４−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程１の中間体（１．３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．１６ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウムの別の同じバッチを添加し、混合物を１８時間さらに撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎのクエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７２５ｍｇの生成物を粘着質の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１９−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９９０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とを反応させて６２５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１２−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体９７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（３５ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３８．２５ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（３．５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）と（２−メトキシプロピル）ヒドラジン（１．９９ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）とを反応させて２．７０ｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（２７ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、１２．５ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．７０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．８５ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７５ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１８ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体９８
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）エタノン（８２６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とを反応させて７７５ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．０７−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９９
２−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２９０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）エタノン（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）とを反応させて８８０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．０６−１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体１００
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（６８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とを反応させて６３５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．７８ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３２４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０１
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（８８０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とを反応させて６９６ｍｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１０２
２−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（９１０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とを反応させて８８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３４２．２６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（４５ｍＬ）中でトリエチルアミン（５．５ｍｌ、３９．５６ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（４．５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）とを反応させて１．６２ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．０９−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（２７ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、４．２ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．６７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．１８ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９５−１．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４２６ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．１５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．３８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３４ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９３−１．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．７３ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル（２Ｅ）−３−クロロ−２−シアノ−４，４−ジフルオロブト−２−エノエート
中間体３９の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でナトリウム金属（１．０ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）を使用してエチルシアノアセテート（５．０ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）とエチルジフルオロアセテート（５．７ｍＬ、５４．３１ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてジクロロロメタン（５０ｍＬ）中の五塩化リン（９．２ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）で処理して３．２ｇの所望の生成物を油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５３ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．９１ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（１．７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３：４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、５．０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．６７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して６６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（６５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（７４５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とを反応させて７５０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３０ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（３．０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（１．９７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）とを反応させて９００ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（９．０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して５６５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（５５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６９５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とを反応させて２７５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７４ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
中間体７の工程１に記載された手順のとおりにシアン化メチル（７０ｍＬ）中でエチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１４．５ｍＬ、２８．０９ｍｍｏｌ）を使用してエチルアミノ（シアノ）アセテート（３．６ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトホルメート（４．７ｍＬ、２８．０９ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（６．０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して９５０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。生成物を特性化せずにそのまま次の工程に使用した。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４２０ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（９３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．３５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）とを反応させて９２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０−７．７８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を使用して（１，２−ジメトキシエチリデン）プロパンジニトリル（１．９５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（１．８４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）とを反応させて９８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（１０ｍＬ）中の工程１の中間体（９８０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎのクエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して４５０ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（４３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて３８０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４７ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（１００ｍＬ）中でトリエチルアミン（１４．５ｍＬ、１０１．４０ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（１０ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（７．６１ｇ、５０．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて７．４ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５−１．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（４０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ、６９．１９ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（７．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．８ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて８２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１０９
２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて７４５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１１０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．７８ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｚ）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（２．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（２．１４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）とを反応させて２．１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２５−１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、７．０ｍＬ、２３．６６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して８２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， １１．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とを反応させて８１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１１１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（５０ｍＬ）中でＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．４５ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）とを反応させて５．５６ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（６０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、１８ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（５．５ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．０７ｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７６ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２２０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（７１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とを反応させて６９５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１１２
２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２−フルオロ−フェニル］エタノン（７７０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて５１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１１３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．８５ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．００ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）と（２−メチルプロピル）ヒドラジン（１．１５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１７ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１１ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、４．０ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して３３６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（１４５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（３３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（４７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とを反応させて２７５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１１４
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７５５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とを反応させて６５３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１１５
２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（８１２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて６５６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１１６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（６０ｍＬ）中でトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５６．７２ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（６．４５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）と（２−メチルプロピル）ヒドラジン（２．５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１５ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、５．０ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１７３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（５６１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とを反応させて４３５ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１１７
２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−フルオロフェニル］エタノン（７７０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて６５０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１１８
２−オキソ−２−フェニルエチル５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
メタノール（８０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でヨウ素（８２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてマロニトリル（１．１ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。この混合物にメチルヒドラジン硫酸塩（２．３５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して４７０ｍｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（５０ｍＬ）中で工程１の中間体（２．４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）とを反応させて２．１ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−オキソ−２−フェニルエチル５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（７７０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）とを反応させて４９０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体１１９
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（３２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とを反応させて２５６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９０−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１２０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（６５ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を使用して（１−メトキシ−２−フェニルエチリデン）プロパンジニトリル（６．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（４．７０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とを反応させて２．４５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（５０ｍＬ）中で工程１の中間体（２．４ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）とを反応させて２．１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １１．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）とを反応させて９００ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６４−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１２１
２−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．０７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて３３８ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３−８．２９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１２２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：［（メチルスルファニル）（モルホリン−４−イル）メチリデン］プロパンジニトリル
イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の２−［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル（７．３ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３．８ｍＬ、４２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して８．２３ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．９５ （ｍ， ８Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中でトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（３．８ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（２．６ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）とを反応させて６３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．００−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（３０ｍＬ）中で工程２の中間体（１．４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）とを反応させて３４２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．００−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（３４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（４２４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とを反応させて１２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．００−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．６５ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１２３
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１２ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．２５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９−３．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体１２４
２−｛２−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（ブロモアセチル）−３−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１．４０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１０ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１２５
２−｛２，６−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（ブロモアセチル）−３，５−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１．６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）とを反応させて６１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体１２６
２−｛２−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（ブロモアセチル）−３−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とを反応させて７６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１２７
２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２８
２−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３０８ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］エタノン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．３０−０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３７５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（７０ｍＬ）中でトリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を使用して２−（１−メトキシ−３−メチルブチリデン）マロノニトリル（６．７ｇ、４０．８５ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンオキサレート（６．１ｇ、４０．８５ｍｍｏｌ）とを反応させて５．６７ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
水性水酸化ナトリウム（６０ｍＬ、１１．６ｇ、２９１．３ｍｍｏｌ）中の工程１の中間体（５．６ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して４．３ｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４−２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水性水酸化ナトリウム（６０ｍＬ、８．０ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）中の工程２の中間体（４．３ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水層を１Ｎのクエン酸でｐＨ３〜４まで酸性化した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して３．２ｇの標記生成物を油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（８０１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とを反応させて２５１ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３６６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３０
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタノン（８２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）とを反応させて５６０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３１
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１４５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタノン（４１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とを反応させて２４０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８５−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６４５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて８８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８６−０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１３３
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．０４ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．２ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）とを反応させて２．９３ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（３０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．７ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とを反応させて８００ｍｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１３４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（４２ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ、４５．７６ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（４．２０ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）とシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（３．１ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）とを反応させて４．０８ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）及びエタノール（５５ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．４ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（４．０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．７２ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４８−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２５ｇの生成物を粘着質の固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４７−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍＬ、３４．１５ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．５ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（２．５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）とを反応させて２．７ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１３ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．２０ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．２ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６３−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とを反応させて７３０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６２−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３６
２−（２−クロロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１３８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−クロロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（５５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とを反応させて５２０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
中間体１３７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（８０ｍＬ）中でトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を使用してエチル−３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（８．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（５．３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とを反応させて３．３ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３０８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．１５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（３．２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．５ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７０−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２７８ （Ｍ−Ｈ）−。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７４−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（６５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１０９．１７ｍｍｏｌ）を使用してエチルエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１０．０ｇ、５４．５８ｍｍｏｌ）とシクロブチルヒドラジン塩酸塩（６．５５ｇ、５４．５８ｍｍｏｌ）とを反応させて２．７９ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．４０ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．７５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．７２ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７２ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のフッ化カリウム（７６０ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．０５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．９７ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６２−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７３ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３９
２−（２−クロロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４８２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−クロロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とを反応させて７８０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４０
２−（２−クロロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２０３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−クロロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（８１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とを反応させて７３０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７−０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
中間体１４１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６３５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて８５５ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７５−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７８ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４２
２−（２−フルオロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９６ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−フルオロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５７ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
中間体１４３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（５６ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７５．３７ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（５．６０ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（６．９ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）とを反応させて７．１ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２−１．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（３５ｍＬ）及びエタノール（９０ｍＬ）中で水酸化カリウム（２．４ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（７．０ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．９７ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１−１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８−１．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１２ｇの生成物を粘着質の油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７−１．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２８ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０．４２ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．７８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）と（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）とを反応させて４．３ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１８ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中で水酸化カリウム（２．６ｇ、４６．４２ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（４．３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．９ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７５−２．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９０７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２３ｇの生成物を粘着質の固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７８−２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１７−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．６７ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１４５
２−（２−フルオロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−フルオロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とを反応させて７３０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
中間体１４６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２５ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．８９ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（２．３２ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）と（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて３．５７ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．７４ （ｍ， １Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１７．５ｍＬ）及びエタノール（３５ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．３１ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（３．５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．８ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３２３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（８７１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）とを反応させて９８０ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４２４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３２ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．４４ｍｍｏｌ）を使用してエチルエチル−２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（３．２ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（２．１１ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）とを反応させて２．３５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２２４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（３．０ｍＬ）及びエタノール（２３ｍＬ）中で水酸化カリウム（１．１５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．３ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．１０ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８７−０．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４３０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（９５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０５ｇの生成物を粘着質の油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８８−１．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３２３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８６６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０１ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４２４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４９
２−（２−クロロ−５−（ピバルアミドメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１８１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ブロモアセチル）−４−クロロベンジル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７２３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とを反応させて７０５ｍｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５０
２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４１１ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．１１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２３ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９−７．９５ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体１５１
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（８３０ｍｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を使用して５−アミノ−１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．８５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（２．４５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）とを反応させて２．０６ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６２−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５−４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１５２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を使用して［２−（２−クロロフェニル）−１−メトキシエチリデン］プロパンジニトリル（２．８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（１．７３ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３９−７．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２４５ （Ｍ−Ｈ）−。
工程２：５−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（４０ｍＬ）中の工程１の中間体（２．３５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３．８５ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水層を収集し、１Ｎのクエン酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて２．０６ｇの標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， １１．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２６４ （Ｍ−Ｈ）−。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（９７０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３ｇの生成物を固体として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６）： δ ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４１８ （Ｍ）＋。
中間体１５３
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（４５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４０．６０ｍｍｏｌ）を使用してエチル−２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（４．０ｇ、２０．３０４ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドラジニルエチル）モルホリン（３．５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）とを反応させて２．８５ｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９１の工程２に記載された手順のとおりに水酸化カリウムの水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、３７．９１８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）を使用して工程１の中間体（２．８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．０５ｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７４ （ｂｒ． Ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（６５０ｍｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）とを反応させて２．２４ｇの生成物を粘調な液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１５４
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５７ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（５．７ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）と４−（３−ヒドラジニルプロピル）モルホリン（６．０ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）とを反応させて３．１２ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、２．３４ｇ、２０ｍＬの水中に４１．７０ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（３．１０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７４０ｍｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６８−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とを反応させて５３７ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７５−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５４−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１５５
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３７ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０．３８ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（３．７０ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドラジニルエチル）−２，６−ジメチルモルホリン（４．２ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）とを反応させて３．０ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（２０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、２．２ｇ、１０ｍＬの水中に３９．２８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．７５ｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８３ （ｍ， ， ２Ｈ）， ３．４２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２８１ （Ｍ−Ｈ）−
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２５ｍｇ、５２５ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．７０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７２ｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１５６
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：ベンジル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（１５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−ベンジル２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドラジニルエチル）ピペリジン（１．１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３０−１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体８７の工程５に記載された手順のとおりにメタノール（１０ｍＬ）中でパラジウム担持炭素（１０％、３００ｍｇ）を使用して工程１の中間体（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を脱保護して７４０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６８−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７３０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８１２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて３１０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２８−１．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５７
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：（Ｅ）−エチル３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート
中間体３９の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でナトリウム金属（２．１ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）を使用してエチルシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）とエチルトリフルオロアセテート（１５．５ｇ、１０８．７３ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてジクロロロメタン（１００ｍＬ）中で五塩化リン（１８．４ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ）で処理して５．０ｇの所望の生成物を油として得ることによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３３−１．４９ （ｍ， ３Ｈ）． ４．３７−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：エチル５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５３．８４ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（４．９ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドラジニルエチル）モルホリン（３．５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、０．４４０ｇ、６．５ｍＬの水中に７．７３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．３０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して９６０ｍｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．４７−２．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １２．１２−１３．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（９４０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（７９０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とを反応させて７２０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６０−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７−４．２４ （ｓｍ ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１５８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：ベンジル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５８ｍＬ、３２．６５ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−ベンジル２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（４．０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドラジニルエチル）ピロリジン（２．５２ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）とを反応させて１．９５ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６０−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体８７の工程５に記載された手順のとおりにメタノール（２０ｍＬ）中でパラジウム担持炭素（１０％、６００ｍｇ）を使用して工程１の中間体（１．９０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を脱保護して１．２１ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．８４−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４−２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１７−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２１９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６５３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とを反応させて２８９ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６３−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１５９
２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を使用して中間体９１の工程２（７５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（７６８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）とを反応させて９４０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８−７．９５ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体１６０
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を使用して中間体９１の工程２の５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（９８７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６１
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥メタノール（１００ｍＬ）中でトリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ）を使用してエチル（Ｅ）−エチル３−クロロ−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（１０ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４．３ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．６８ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにエタノール（１６ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（６０９ｍｇ、６．０ｍＬの水中に１０．８８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して７４５ｍｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２６７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（７３５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６４５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とを反応させて５３３ｍｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（１５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ）を使用してエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノエート（１．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドラジニルエチル）−４−メチルピペラジン（１．５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５−２．８０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＩＰＡ（１５ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（５５０ｍｇ、６ｍＬの水中に９．８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．４５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてイソプロパノール（３×７５ｍＬ）と共蒸留することにより粗生成物を生成し、これを次の工程に直接使用した。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．２０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．１１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）とを反応させて９１０ｍｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．７７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．００−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６３
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソプロピル５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５６０ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を使用して中間体１５３の工程２（１．９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．５１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．９４ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８−２．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１６４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにＩＰＡ（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９４、４０．５９ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（４．０ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドラジニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）とを反応させて２．８８ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７−４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）
工程２：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＩＰＡ（２８ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２Ｍ、１．１９ｇ、１２ｍＬの水中に２１．２５ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．８ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．０ｇの生成物を固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３５０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９４０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１９ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１５−６．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１６５
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３５０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を使用して中間体１６４の工程２（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（９３６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６６
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を使用して中間体７５の工程２（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．８５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３０ｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６−８．４４ （ｍ， １Ｈ）
中間体１６７
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（４４０ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を使用して中間体７５の工程２（８５０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１５ｇの生成物を白色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６８
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（５１５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を使用して中間体７５の工程２（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４５ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１６９
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を使用して中間体７５の工程２（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０６ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３２４ （Ｍ＋Ｈ）。
中間体１７０
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を使用して中間体７５の工程２（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて４２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４０−７．７５ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体１７１
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中でフッ化カリウム（５６９ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を使用して中間体１５３の工程２（１．７５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２．０４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５４ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１７２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０５６ｍｍｏｌ）を使用してエチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（４．０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）と１−（２−ヒドラジニルエチル）−４−メチルピペラジン（３．８５ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．６５ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（７６０ｍｇ、２．５ｍＬの水中に１３．５８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（２．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてイソプロパノール（３×７５ｍｌ）と共蒸留することにより粗生成物を生成し、これを次の工程に直接使用した。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（５１０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．６５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３０ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（６２０ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を使用して中間体１７２の工程２（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．６７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１０ｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９２−４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１７４
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（１．３０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドラジニルエチル）モルホリン−３−オン（２．５０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１０ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（５４３ｍｇ、５．５ｍＬの水中に９．７０ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、凍結乾燥させるかまたはイソプロパノール（３×７５ｍｌ）と共蒸留して粗生成物を得、得られたものを次の反応に進めた。
工程３：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（３７２ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．２０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）とを反応させて５６０ｍｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（４６３ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を使用して１７４の工程２の中間体（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）とを反応させて２４０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１７６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３３０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を使用して中間体１６２の工程２（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９６５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）とを反応させて７７０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４２１．９６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７７
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（２５０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（２５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）とプロピルヒドラジン（９．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）とを反応させて１９．０ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（９．５ｇ、１４０ｍＬの水中に１６８．８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１９．０ｇ、８４．４４ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を次の工程に進めた。
工程３：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（８８４ｍｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（２．６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．４ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１７８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（８８４ｍｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体１７７の工程２（２．０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．９ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．７１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１７９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにエタノール（６７ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７０ｍＬ、６７．８３ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（６．７ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）と１−エチル−４−（２−ヒドラジニルエチル）ピペラジン（７．０ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０５ｇの生成物を油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９１−１．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４８−２．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（３４６ｍｇ、２ｍＬの水中に６．１８ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させて混合物を得、これを次の反応に進めた。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中でフッ化カリウム（２６６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（３００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（８６３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）とを反応させて４２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１−２．６ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ １Ｈ）。
中間体１８０
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（３５５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を使用して中間体１７９の工程２（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）とを反応させて６１５ｍｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８９−１．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３−２．８４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１８１
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（９０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．６ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（９．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）と４−（３−ヒドラジニルプロピル）モルホリン（８．８ｇ、５４．７５ｍｍｏｌ）とを反応させて５．１５ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（１．８４ｇ、９．０ｍＬの水中に３２．８９ｍｍｏｌ）を使用して工程１の中間体（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を蒸発させ、イソプロパノール（４×２５ｍｌ）と共蒸留して２．１５ｇの生成物を粘着質の油として生成し、これを次の工程に直接使用した。
工程３：２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４０１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とを反応させて７３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を使用して中間体１８１の工程２（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（８２５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）とを反応させて３５０ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ １．１９−１．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１８３
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を使用して中間体１８１の工程２（８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（７３５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とを反応させて３９５ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１８４
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
エタノール（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１９．５ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ×４）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して９．６ｇの所望の生成物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３８−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ， ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．６９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（６５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（８．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（工程１の中間体、１１．７ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）とを反応させて１３ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程３：５−アミノ−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（９５ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（２．８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、２０ｍＬの水）を使用して工程２の中間体（９．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって標記中間体を調製した。次いで溶媒を蒸発させ、イソプロパノール（４×２５ｍｌ）と共蒸留して８．７ｇの生成物を粘着質の油として生成し、これを次の工程に直接使用した。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−アミノ−４−（（２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（８５ｍＬ）中でフッ化カリウム（２．２ｇ、３６．９２ｍｍｏｌ）を使用して工程３の中間体（８．７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６．４ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）とを反応させて８．９ｇの生成物を液体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７−７．４２ （ｍ， １７．４５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
工程５：２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
乾燥酢酸エチル（５０ｍｌ）中の工程４の中間体（１１．３ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸エチル（２００ｍｌ）中の乾燥飽和塩酸を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して８．９の生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）。ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８５
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３２６ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を使用して中間体１６２の工程２（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．１７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）とを３時間反応させて３３０ｍｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。
中間体１８６
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（６２０ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を使用して中間体１７２の工程２（１．８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）とを４時間反応させて８００ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．６５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりにＩＰＡ（６０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、６５．３８ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（６．０ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）とイソペンチルヒドラジン（２．９ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．６１ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（７１９ｍｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬの水）を使用して工程１の中間体（１．６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して１．１０ｇの生成物をオフホワイト色の固体として生成することによって標記中間体を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４３２ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．２８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて１．２５ｇの生成物を茶色に着色された油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１−１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１８８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３９４ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を使用して中間体１８７の工程２の５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．１６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）とを４時間反応させて９５０ｍｇの生成物を生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５−１．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体１８９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（８０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．６ｍＬ、１０７．９ｍｍｏｌ）を使用して２−（１，２−ジメトキシエチリデン）マロノニトリル（８．２ｇ、５３．９６ｍｍｏｌ）とプロピルヒドラジン（４．０ｇ、５３．９６ｍｍｏｌ）とを反応させて７．３０ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） １９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（９０ｍＬ）中の工程１の中間体（７．３ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（９．０ｇ、２２５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎのクエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して３．８ｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（７３５ｍｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（２．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とを反応させて２．２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６−７．７４０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（８３ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を使用して２−（１，２−ジメトキシエチリデン）マロノニトリル（８．０ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン（６．８５ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）とを反応させて４．９ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．１３−１．１５ （ｍ， ２）， １．６８−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０−４．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（５０ｍＬ）中で工程１の中間体（４．９ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（６．１９ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）とを反応させて２．１ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９５−０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（８６６ｍｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．５７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９３−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６９８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（７７ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．４ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を使用して２−（１，２−ジメトキシエチリデン）マロノニトリル（７．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドラジニルエチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン（９．５ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）とを反応させて２．７４ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりにＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で水酸化カリウムの水溶液（１．９９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、６．０ｍＬの水）を使用して工程１の中間体（３．０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をエステル加水分解して２．４ｇの粗生成物を生成することによって標記中間体を調製し、そのまま次の工程に進めた。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中でフッ化カリウム（１．９８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．３７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（６６７ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）を使用して２−（メトキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチレン）マロノニトリル（４．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（２．５２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）とを反応させて１．８３ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．６２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）中で工程１の中間体（１．９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３７ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６３−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−３．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０８−６．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．７８−１２．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３７４ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０６ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７−７．７１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を使用して２−（メトキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチレン）マロノニトリル（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（２．１４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）とを反応させて１．４１ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ ０．９３−０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（１５ｍＬ）中で工程１の中間体（１．４ｇ、４．５２０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．０８ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）とを反応させて４３０ｍｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９３−１．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−３．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０−６．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．７６−１１．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（４２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（３３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とを反応させて４２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９６−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ７．６５−７．７２ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９４
２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４９７ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を使用して中間体５５の工程２（８８０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノン（２．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．８１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を使用して中間体１０７の工程２（４９０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（７４６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とを反応させて３１０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）を使用して２−（メトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）マロノニトリル（４．６ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（３．７ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）とを反応させて２．８１ｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４２−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８６−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（３３ｍＬ）中で工程１の中間体（２．８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８１．５４ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３０ｇの所望の生成物を白色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９１−１１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（６６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（７５８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とを反応させて５０３ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（４０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４１．６６ｍｍｏｌ）を使用して２−（メトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）マロノニトリル（４．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）とを反応させて２．３１ｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９０−１．０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）中で工程１の中間体（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．０６ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０７ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９０−１．０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １２．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（１７３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（５６１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）とを反応させて５５１ｍｇの生成物を茶色の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９１−０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を使用して中間体１９６の工程２の５−アミノ−３−エチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（９３０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とを４時間反応させて８５０ｍｇの生成物を粘着質の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５８−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１９９
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２７４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を使用して中間体１９２の工程２（９５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（８０６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とを反応させて６３０ｍｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２００
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４７０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を使用して中間体１０７の工程２（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とを反応させて８７０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２０１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２６ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（５．３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，６Ｓ）−４−（ヒドラジニルメチル）−２，６−ジメチルモルホリン（５．５７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とを反応させて４．７ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１７ｍＬ）及びエタノール（３４ｍＬ）中で工程１の中間体（４．６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．６７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）とを反応させて２．８３ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でフッ化カリウム（４４１ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．４２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０３ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．０３−１．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２０２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中でフッ化カリウム（３８２ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を使用して中間体２０１の工程２（１．３０ｇ、４．３９ｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．２３ｇ、５．２７ｍｏｌ）とを反応させて１．１ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３−１．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２０３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（５０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペント−２−エノエート（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）と２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２．３１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）とを反応させて４．４６ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．１１ （ｄｔ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄｔ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１５ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中で工程１の中間体（４．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と水酸化カリウム（２．１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）とを反応させて２．７３ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８０ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２７ｍＬ）中でフッ化カリウム（１．１８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２．７０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（３．８２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）とを反応させて１．７８ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）
中間体２０４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３２ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を使用して２−（メトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）マロノニトリル（３．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とを反応させて３．５８ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．７０−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（２９ｍＬ）中で工程１の中間体（３．５ｇ、１２．２ｍｎｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．９ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）とを反応させて２．７３ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６７−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １２．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（２８５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（９２４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）とを反応させて９０５ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６４−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．７２ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２０５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２５ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−メトキシペント−２−エノエート（２．５ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）と４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドラジニルエチル）ピペリジン（２．７２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１．５５ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．２１−１．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−アミノ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（５０ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）中で工程１の中間体（１．５ｇ、４．５ｍｎｍｏｌ）と水酸化カリウム（５１０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）とを反応させて１９０ｍｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．７２ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３０３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中でフッ化カリウム（２５０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８７０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（８２０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）とを反応させて３４０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−１−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（７０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−メトキシペント−２−エノエート（７．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）と（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−ヒドラジニルプロピル）−２，６−ジメチルモルホリン（７．９６ｇ、０．０４２ｍｏｌ）とを反応させて３．０ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０２−１．０６ （ｍ， ８Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１２ｍＬ）及びエタノール（２３ｍＬ）中で工程１の中間体（３．０ｇ、９．２５ｍｎｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．０３ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３２ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３６５ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．３０ｇ、４．１９ｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１８ｇ、５．０３ｍｏｌ）とを反応させて３１４ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８４−１．１０ （ｍ， ９Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２０７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（７３２ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．４４ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−メトキシペント−２−エノエート（３．２ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）と（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ヒドラジン（２．５３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて３．０２ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．１８−１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．９９−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）及びエタノール（３５ｍＬ）中で工程１の中間体（３．５０ｇ、１２．４５ｍｎｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．７ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて３．０５ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４−１．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９８−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３４４ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．０ｇ、３．９５ｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．１０ｇ、４．７４ｍｏｌ）とを反応させて４６２ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２０８
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中でフッ化カリウム（３４４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を使用して中間体２０７の工程２（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．２３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とを反応させて５８３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−２．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．８０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２０９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−１−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（２０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）を使用して２−（１−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）マロノニトリル（１．８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン硫酸塩（１．３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）とを反応させて１．１２ｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２６−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−２．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５−４．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−１−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（１２ｍＬ）中で工程１の中間体（１．１０ｇ、４．９９ｍｎｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．２ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）とを反応させて８７０ｍｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０−１．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中でフッ化カリウム（３１０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（８５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）とを反応させて５０６ｍｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１３−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２１０
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中でフッ化カリウム（９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２０５の工程２（３３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（２８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とを反応させて３３０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２１１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３２ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．４４ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−メトキシペント−２−エノエート（３．２ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）と（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ヒドラジン（２．８０ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて４．０３ｇの生成物を粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ６．１７ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（１０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）中で工程１の中間体（４．０ｇ、１３．６０ｍｎｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．８ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）とを反応させて２．４２ｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７−１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（３２５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を使用して中間体２０７の工程２（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３２ｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５−１．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２１２
２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中でフッ化カリウム（５２０ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を使用して中間体２１１の工程２（１．２０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．６０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）とを反応させて９８０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５−１．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．８０ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２１３
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でフッ化カリウム（４３４ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２１１の工程２（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）とを反応させて１．３５ｇの生成物を黄色の固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３−１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体２１４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を使用して２−（１−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−メトキシエチリデン）マロノニトリル（２．１４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）と（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ヒドラジン（１．６ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．７２ｇの生成物を茶色の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： ｄ １．２０−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（４４ｍＬ）中で工程１の中間体（２．２ｇ、８．８０ｍｎｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．５２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．９２ｍｇの所望の生成物を茶色の粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ １．１７−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９４ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２６９ （Ｍ）＋。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中でフッ化カリウム（６１５ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）とを反応させて８３６ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ １．２０−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８−４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ． ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４２４ （Ｍ）＋。
中間体２１５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．４６ｍｍｏｌ）を使用して２−（１，２−ジメトキシエチリデン）マロノニトリル（２．８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）と（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ヒドラジン（２．８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）とを反応させて２．０ｇの生成物を茶色の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．１２−１．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１６−３．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体９６の工程２に記載された手順のとおりに水（２０ｍＬ）中で工程１の中間体（２．０ｇ、７．９３ｍｎｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．１７ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）とを反応させて３５３ｍｇの所望の生成物を茶色の粘着質の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１５−１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．９４ （ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−（メトキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（１１ｍＬ）中でフッ化カリウム（４５０ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１．３７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）とを反応させて３５３ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１５−１．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１６−３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７２ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２１６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Figure 2020518624
 工程１：エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体７５の工程１に記載された手順のとおりに乾燥エタノール（３０ｍＬ）中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２４ｍＬ、３０．４０ｍｍｏｌ）を使用して（Ｚ）−エチル２−シアノ−３−メトキシペント−２−エノエート（３．０ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）と（２−（メチルスルホニル）エチル）ヒドラジン（２．５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）とを反応させて１．０ｇの生成物を茶色の油として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６））： δ １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）。
工程２：５−アミノ−３−エチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１の工程３に記載された手順のとおりに水（５ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中で工程１の中間体（１．０ｇ、３．４６ｍｎｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３８７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）とを反応させて４３０ｍｇの所望の生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １２．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体１の工程４に記載された手順のとおりに乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中でフッ化カリウム（６７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して工程２の中間体（２００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２１５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）とを反応させて２２０ｍｇの生成物を固体として生成することによって標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７２ （ｍ， １Ｈ）。
以下に示される本発明の化合物は、合成スキーム１〜２０を使用して上述した中間体から調製される。本発明の化合物の調製のための一般的手順を以下に提供する。
方法Ａ：
実施例１
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オンの合成
Figure 2020518624
 ２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（６．０ｍＬ）の混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１１２ｍｇの標記生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４５−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， １１．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２９０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｂ：
実施例２
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンの合成
Figure 2020518624
 濃硫酸（３０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体−９１、４．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（３５ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて１．５６ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３９−２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３８９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
表１に提供される実施例３〜１９０、１９３〜１９４、１９８、２００、２０２〜２１３、２１５及び２１７〜２１８は、上記の手順のいずれかに従うことによって調製された。構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表１に提供する。
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
方法Ｐ：
実施例１９１
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン
Figure 2020518624
 乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のモルホリン（２８．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン）（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６１．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を０℃で冷却し、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４６．８μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２滴）でクエンチし、次いで蒸発させ、カラムによって精製して１８ｍｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．７７−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３７７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
表２に提供される実施例１９２、１９５〜１９７、１９９、２０１、２１４、２１６及び２１９〜２２４は、上記の手順のいずれかに従うことによって調製された。構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表２に提供する。
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
方法Ｃ：
実施例２２５
５−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オンの合成
Figure 2020518624
 水性臭化水素（３．０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）中で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１４ｍｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３２６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｄ：
実施例２２６
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチルカーボネートの合成
Figure 2020518624
 ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（８．３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（９．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２２ｍｇの生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｅ：
実施例２２７
５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７（２Ｈ）−オンの合成
Figure 2020518624
 エタノール（５．０ｍＬ）中の３−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体−５９、４４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（３５％、３３９μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を同じ温度で徐々に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を残渣に添加した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて１９０ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２８〜２２９は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２２８〜２２９の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表３に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｆ：
実施例２３０
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2020518624
 ジクロロロメタン（１．０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素を室温で添加した。混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させた。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１１８ｍｇの標記生成物を固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３１〜２３２は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２３１〜２３２の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表４に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｇ：
実施例２３３
６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンの合成
Figure 2020518624
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温でＢＯＣ無水物（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２７０ｍｇの生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， １２．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の工程１の中間体（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で炭酸カリウム（６３．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（２６．５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。混合物を１Ｎのクエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、よく乾燥させて１１２ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２６−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３：６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン
ジクロロロメタン（２．０ｍＬ）中の工程２の中間体（１３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１２３μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して３１ｍｇの所望の生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ３０４ （Ｍ）＋。
表５に提供される実施例は、上記の手順に従うことによって調製された。その実施例の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを以下の表５に提供する。
実施例２３４は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２３４の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表５に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｈ：
実施例２３５
Ｎ−［４−（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］メタンスルホンアミドの合成
Figure 2020518624
 ジクロロロメタン（２．０ｍＬ）中の６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。これにより得られた固体の化合物をメタノール中で撹拌し、濾過し、乾燥させて４５ｍｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．４８ （ｓ， １Ｈ）；ＡＰＣＩ （ｍ／ｚ） ３８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３６〜２３７は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２３６〜２３７の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表６に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｉ：
実施例２３８
６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 2020518624
 乾燥酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル（３ｍｌ）中の乾燥塩酸の飽和溶液を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥ジイソプロピルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて９０ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０−４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， １１．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ４０３ （Ｍ）＋。
実施例２３９〜２４２は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２３９〜２４２の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表７に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｊ：
実施例２４３
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンフマル酸塩の合成
Figure 2020518624
 アセトン（２．０ｍｌ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フマル酸（２８．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて１２５ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４４〜２４５は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２４４〜２４５の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表８に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｋ：
実施例２４６
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミフマル酸塩の合成
Figure 2020518624
 アセトン（４．０ｍｌ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フマル酸（２６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、よく乾燥させて１５３ｍｇの標記生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４７〜２４８は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２４７〜２４８の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表９に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｌ：
実施例２４９
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オントリメタンスルホン酸塩の合成
Figure 2020518624
 アセトン（４ｍｌ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１６０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて４４０ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例２５０〜２５１は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２５０〜２５１の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表１０に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｍ：
実施例２５２
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミ２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩の合成
Figure 2020518624
 水（０．５ｍＬ）中のクエン酸（７２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（３ｍｌ）に室温で添加した。アセトン（３ｍｌ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２２５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を上記溶液に添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて２３０ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−３．５０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２５３〜２５４は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２５３〜２５４の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表１１に提供する。
Figure 2020518624
方法Ｎ：
実施例２５５
６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩の合成
Figure 2020518624
 水（０．２５ｍＬ）中のクエン酸（４８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（２ｍｌ）に室温で添加した。アセトン（２ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を上記溶液に添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、よく乾燥させて１２９ｍｇの所望の生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．４３ （ｓ， ３Ｈ） ２．４８−２．６５ （ｍ， １５Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．７２−１０．９６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２５６〜２５７は、上記の手順に従うことによって調製された。実施例２５６〜２５７の構造式、化学名、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータを表１２に提供する。
Figure 2020518624
薬理学的活性
ＮＯＸ４活性の阻害は、無細胞アッセイにおいて酸素からの反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成の阻害として測定した。スーパーオキシドの不安定性及び反応性の性質のため、読み出し技術はより安定な生成物であるＨ２Ｏ２の検出を含む。ヒトＮＯＸ４を安定的に過剰発現する細胞から膜を調製することによって無細胞膜をベースとするインビトロアッセイを展開した。ｈＮＯＸ４／ＨＥＫ安定細胞株をこの目的のためにインハウスで生成した。ヒトＮＯＸ４を過剰発現する安定的にトランスフェクトされた細胞からの膜を、緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．５％のプロテアーゼ阻害剤カクテル、１ｍＭのＰＭＳＦ、ｐＨ７．６）中で細胞をホモジナイズし、続いて１６００００ｇで３０分間遠心分離することによって調製した。膜画分（ペレット）を保存緩衝液（１０の％グリセロール及び１００ｍＭのＮａＣｌを有する均質化緩衝液）に再懸濁し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬によって決定した。ヒトＮＯＸ４を発現する膜によるＨ２Ｏ２生成は、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して製造者の取扱説明書のわずかに修正されたバージョンに従うことによって測定した。簡潔には、Ｈｏｒｓｅ Ｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）及びＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを有するアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１２ＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で膜をインキュベートした。膜混合物にＮＡＤＰＨオキシダーゼを添加することによって反応を開始させた。ＮＡＤＰＨを添加する前にプレート振盪機上で２０分間、阻害剤の濃度を増加させながら膜をインキュベートすることによってＮＯＸ４阻害剤の拮抗作用を測定した。それぞれ５４４ｎｍ及び５９０ｎｍの励起波長及び発光波長を用いてＢＭＧ ＦｌｕｏｓｔａｒマイクロプレートリーダーにおいてＨ２Ｏ２レベルを１０分間測定した。濃度応答曲線は、阻害剤の非存在下で得られた最大応答の％としてプロットした。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して非線形回帰分析による濃度応答曲線から計算した。
調製した化合物を上記アッセイ手順を使用して試験し、得られた結果を表１３に提供する。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害百分率を、選択された実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に表に提供する。調製した化合物を上記アッセイ手順を使用して試験したところ、１１００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。
化合物のいくつかのＩＣ５０（ｎＭ）値は表１３に示されており、その表において、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は１００．０１〜１５０．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｄ」は１５０ｎＭを超えるＩＣ５０値を指す。
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624
Figure 2020518624

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2020518624
     またはその薬学的に許容可能な塩
    （式中、
    前記環内の点線［−−−−］は、任意の単結合を表し；
    Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
    Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
    Ｚ１は、ＣＨまたはＳであり；
    Ｚ２は、ＣＨであり；
    Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚ４は、ＣＨであり；
    Ｚ５は、ＣＨまたは非存在であり；
    環Ａは、
    Figure 2020518624
     （式中、ｘ及びｙは、結合点を表す）から選択され；
    各場合において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルから選択され；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール及び５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキルから選択され；Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ４は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ５は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ７は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ８は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    ‘ｍ’は、０〜４（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｎ’は、０〜５（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｐ’は、０〜２（両方含む）の範囲の整数である）。
  2. Ｒは、水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
    Ｚ１は、ＣＨまたはＳであり、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ４は、ＣＨであり、Ｚ５は、ＣＨまたは非存在であり；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    Figure 2020518624
     または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
    環Ａは、
    Figure 2020518624
    Figure 2020518624
    Figure 2020518624
     であり；
    ‘ｎ’は、０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2020518624
     またはその薬学的に許容可能な塩
    （式中、
    Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
    各場合において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルから選択され；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール及び５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキルから選択され；Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ５は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ７は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ８は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    ‘ｍ’は、０〜４（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｎ’は、０〜５（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｐ’は、０〜２（両方含む）の範囲の整数である）。
  4. Ｚ３は、ＣＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚ３は、Ｎである、請求項３または４に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    Figure 2020518624
     または１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ‘ｎ’は、０、１、２または３である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    Figure 2020518624
     または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、‘ｎ’は、０、１、２または３である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
    Figure 2020518624
     である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2020518624
     である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    Figure 2020518624
     または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
    Figure 2020518624
     であり；
    Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2020518624
     であり；
    ‘ｎ’は、０、１、２または３である、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｚ３は、ＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    Figure 2020518624
     または１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり；
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
    Figure 2020518624
     であり；
    Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2020518624
     であり；
    ‘ｎ’は、１、２または３である、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩；
    ６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ５−ヒドロキシ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ５−ヒドロキシ−１−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−２，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−エチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−ベンジル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−ベンジル−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−（ジフルオロメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−（ジフルオロメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ジエチル−５−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−エチル−６−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−ベンジル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−エチル−６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−シクロペンチル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル）ピバルアミド；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロブチル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル）ピバルアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル）ピバルアミド；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル）ピバルアミド；
    １−シクロヘキシル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    Ｎ−（３−（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロベンジル）ピバルアミド；
    １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル）ピバルアミド；
    １−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−シクロブチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−（２−クロロベンジル）−６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ４−（２−（６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）モルホリン−３−オン；
    ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）モルホリン−３−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−１−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ４−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    １−シクロプロピル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−フルオロ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（（４−イソブチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ３−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ５−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチルカーボネート；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７（２Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７（２Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチルピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−７（２Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−エチル−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン；
    Ｎ−［４−（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（１−エチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−フルオロ−４−［５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン塩酸塩；
    ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン二塩酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン三塩酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン三塩酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン二塩酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンフマル酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンフマル酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンフマル酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミフマル酸塩；
    ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミフマル酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミフマル酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オントリメタンスルホン酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オントリメタンスルホン酸塩；
    ３−エチル−６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ヒドロキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オントリメタンスルホン酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミ２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミ２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンヘミ２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；
    ６−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；
    ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；または
    ６−（２−クロロフェニル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩；
    及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
  14. 式
    Figure 2020518624
     の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 式
    Figure 2020518624
     の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 式
    Figure 2020518624
     の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 式
    Figure 2020518624
     の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
  19. 前記薬学的に許容可能な賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 対象におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ媒介疾患、障害、症候群、または症状を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  21. 前記疾患、障害、症候群または症状は、疼痛、糖尿病、嚢胞性線維症骨粗鬆症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ増悪、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または肝硬変である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記疾患、障害、症候群または症状は、嚢胞性線維症、咳、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患またはＣＯＰＤ増悪である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記疾患、障害、症候群または症状は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または肝硬変である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記疾患、障害、症候群または症状は、非小細胞肺癌、乳癌または前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
  25. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2020518624
     またはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
    （ｉ）式（６’）の化合物を加水分解して式（７’）の化合物を得ること；
    Figure 2020518624
     （ｉｉ）式（７’）の前記化合物を式（８’）の化合物と反応させて式（９’）の化合物を得ること
    Figure 2020518624
     （ｉｉｉ）式（９’）の前記化合物を転化して一般式（ＩＩａ）の化合物を得ること；
    Figure 2020518624
     （ｉｖ）任意に、一般式（ＩＩ）の前記化合物をその薬学的に許容可能な塩に転化すること；
    を含み、
    Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
    各場合において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルから選択され；３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル及び３〜１５員ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−（ＣＨ）２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ＰＲ８、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−８アルキル、５〜１４員ヘテロアリール及び５〜１４員ヘテロアリールＣ１−８アルキルから選択され；Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
    各場合において、Ｒ５は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ６は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ７は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    各場合において、Ｒ８は、独立して、水素及びＣ１−８アルキルから選択され；
    ‘ｍ’は、０〜４（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｎ’は、０〜５（両方含む）の範囲の整数であり；
    ‘ｐ’は、０〜２（両方含む）の範囲の整数である、前記プロセス。
  26. 式（６’）の前記化合物の前記反応は、前記好適な塩基の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記好適な塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項２６に記載のプロセス。
  28. 式（６’）の前記化合物の前記反応は、前記好適な溶媒の混合物の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
  29. 前記好適な溶媒の前記混合物は、水及びエタノールまたは水及びメタノールである、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 前記好適な溶媒の前記混合物は、適切な割合のものである、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記適切な割合は、１：３である、請求項３０に記載のプロセス。
  32. 式（７’）の化合物の前記反応は、前記好適な塩基の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
  33. 前記好適な塩基は、フッ化カリウムである、請求項３２に記載のプロセス。
  34. 式（７’）の化合物の前記反応は、前記好適な溶媒の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
  35. 前記好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである、請求項３４に記載のプロセス。
  36. 式（９’）の化合物の前記反応は、前記好適な脱水剤の存在下で行われる、請求項２５に記載のプロセス。
  37. 前記好適な脱水剤は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛または硫酸である、請求項３６に記載のプロセス。
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