JP7105691B2 - Ｅｉｆ４ａ－阻害化合物およびそれに関連する方法 - Google Patents

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Description

本発明は、概略、eIF4AIおよびeIF4AIIのような真核生物開始因子4A (eIF4A)の阻害剤としての活性を有する化合物、ならびに、関連する組成物および、ガンの治療を含むeIF4A依存性疾患の治療用の治療剤として、本発明の化合物を利用する方法、に関する。
翻訳は、mRNAのシーケンスが特定のタンパク質の合成を指向するプロセスである。ほとんどの細胞内mRNAおよび、特に、高度構造化5’-UTRまたはIRESエレメントを含有するものの翻訳は、eIF4A、eIF4EおよびeIF4Gからなる機能的eIF4F（真核生物開始因子4F）複合体の形成に依存する。A. Marintchev et al., Cell, 2009; 136, 447-460.これらのeIF4タンパク質は、翻訳の開始期に関与し、40Sリボソームサブユニットに対するmRNAのリクルートメントの触媒作用を支援して、48S開始複合体を形成する。eIF4Fは、eIF4Eを通してmRNAの5’-末端でのcap構造を認識し、eIF4Aのヘリカーゼ活性により5’-UTR領域の二次構造を解きほぐし、eIF4GとeIF3との間の相互作用により43S複合体に結合する。A. Parsyan et al., Nature Reviews, Molecular Cell Biology, 2011; 12, 235-245.
翻訳開始因子eIF4Aは、ATP-依存性ヘリカーゼの「DEADボックス」ファミリーのメンバーであり、それは、RNA依存性ATPエースおよびATP-依存性RNAヘリカーゼとして作用して、複合体の部分としてのリボソームへのmRNA結合を容易にする。eIF4Aは、短いリンカーで接続され、いずれも機能のために求められる２つの別個のドメインからなる。eIF4Aの酵素活性は、eIF4Gとの安定な複合体の形成によって刺激される。eIF4Aのヘリカーゼ活性は、単独でまたはeIF4F複合体の一部として、eIF4Bとの過渡的相互作用により増大される。eIF4Aは、遊離体 (eIF4Af)として、および、eIF4F (eIF4Ac)サブユニットとして存在し、開始の間、eIF4F複合体により循環すると考えられている。eIF4F複合体内で結合すると、eIF4Acは、単独で結合するよりも、RNAヘリカーゼとして~20-倍以上有効であり、eIF4Acが翻訳開始に対する機能的ヘリカーゼであるという提案に辿り着く。eIF4Fの活性（eIF4Acを介する）は、mRNAの5’UTR内の局所二次構造を解きほぐして、キャップ-依存性リボソームリクルートメントを容易にすると考えられている。例えば、U. Harms et al., Nucleic Acids Research, 2014; 1-12; A. Andreou et al., RNA Biology, 2013; 10, 19-32を参照せよ。
３つのeIF4Aファミリーメンバー: eIF4AI、eIF4AII、およびeIF4AIIIが存在する。eIF4AIおよびeIF4AIIはアミノ酸レベルで90-95%類似性を示し、翻訳に関与し、成長および発達に不可欠である。翻訳開始における役割に加えて、異性体eIF4AIIは、マイクロRNA介在mRNAサイレンシングにも関わっている。eIF4AIIIは、他の２つの異性体に対して65%類似し、ナンセンス変異依存分解機構に関与する。３つ全てのeIF4A異性体は、DEAD-ボックス推定RNAヘリカーゼタンパク質ファミリーのメンバーであり、それらは、RNAリモデリングに関わる７つの高度保存アミノ酸配列モチーフによって特徴付けられる。これらのタンパク質は、事実上、リボソーム生合成、スプライシング、翻訳、およびmRNA分解を含む、細胞RNA代謝の全ての局面に関与する。
eIF4Aは、mRNAのサブセットの翻訳を選択的に調節する。この選択性は、mRNAの5’-UTR内に見出される構造エレメントよびシーケンス認識モチーフの結果である。翻訳阻害は、腫瘍抑制プログラム細胞死4 (PDCD4)によっても調節される。PDCD4は、eIF4Aに結合し、隔離する、翻訳の負調節因子である。PDCD4のeIF4Aとの関連性は、eIF4Gが翻訳開始を阻害するeIF4Aと結合することを防止する配座変化を誘発する。C. Suzuki et al., PNAS, 2008；105, 3274-3279.
翻訳の調節は、広汎な疾患に関わっているので、重要性が増大している分野である。翻訳開始は律速であり、真核生物開始因子に依存する。その活性を変化させる、eIF4Aまたは因子（すなわち、eIF4E、eIF4BおよびPDCD4）の発現における変化は、多くのガンで観察されてきた。eIF4Eは、長いまたは構造化された5’-UTRのある発ガン性mRNAの翻訳を調節する確立されたガン遺伝子である。eIF4A、eIF4EおよびeIF4Bの過剰発現は、リンパ腫、肺、結腸、肝臓、卵巣および乳房のガンを含む疾患兆候における予後不良に関連している。PDCD4の発現低下は、肺、結腸および肝臓を含むいくつかのタイプのガンの発生および進行に結び付けられている。高レベルのPDCD4は、ある種の乳房ガンの良好な結果に関連している。M. Bhat, Nature Reviews Drug Discovery, 2014; 14 261-278; A Modelska et al., Cell Death and Disease, 2015; 6, e1603を参照せよ。
よって、この分野は進歩したが、当該分野において、特に、ガン経路の調節におけるeIF4Aの役割に関するeFI4A活性を特異的に阻害しする化合物、ならびに、関連する組成物および方法に対する重要なニーズが残っている。本発明は、このニーズを満足し、さらに関連する利点を提供する。
本発明は、eIF4Aの活性を阻害または調節する化合物、ならびに、当該化合物の立体異性体、互変異性体および医薬上許容される塩を対象とする。本発明は、当該化合物を含有する医薬上許容される組成物、および、ガンなどの、eIF4A阻害から利益を受けるであろう病気を治療する関連方法も対象とする。
一つの具体例において、本発明は、式Iの化合物：
Figure 0007105691000001
 ［式中：
Xは、CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)アルキル、C(O)、C=CR6R7、N(CO)R8、S(O)またはS(O)2；
Yは、5-員ヘテロアリールまたは6-員アリールもしくはヘテロアリール；
R1およびR2は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル；
R3a、R3b、R4aおよびR4bは、独立して、H、ハロゲン、CN、C1-C8(アルキル)、(C1-C8)ハロアルキル、C2-C8(アルケニル)、(C2-C8)アルキニル、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)ハロアルキレン]OR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル；
R3aおよびR3b、ならびにR4aおよびR4bは、独立して、組み合わさって、オキソまたはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または
R3aおよびR4a、R3bおよびR4bまたはR4aおよびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または、
R2およびR3aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、バイサイクリック環系を形成し；
R5は、H、ハロゲン、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)アルキニル、NHC(O)(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリール；
R6およびR7は、独立して、H、CN、ハロゲン、OR9、SR9、(C1-C8)アルキル、NH(R9)またはNR9R9；
R8は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、シクロアルキル、O(シクロアルキル)、ヘテロシクリル、O(ヘテロシクリル)、アリール、O(アリール)、ヘテロアリールまたはO(ヘテロアリール)；
R9は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、[(C1-C8)ハロアルキレン]ヘテロシクリル、アリール、[(C1-C8)ハロアルキレン]アリールまたはヘテロアリール；
ここに、２つのR9は、所望により、それらが結合するNR9R9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9またはNR9(CO)NR9R9の窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
ここに、いずれかのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、所望により、OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)アルキル、SO2NH(C1-C4)アルキル、ハロゲン、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N[(C1-C4)アルキル]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、アセチル、(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、NH2-C(O)-ハロアルキレン、NH(Me)-C(O)-ハロアルキレン、CH2-C(O)-低級アルキル、C(O)-低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2またはCH2-アリール-アルコキシから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換され；
または、ここに、いずれかのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、所望により、オキソで置換され；
「m」および「p」は、1、2、3、4、5または6；および
ここに、Yが6-員アリールであれば、XはOではない。］、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩を対象とする。
一つの具体例において、6-員アリールまたはヘテロアリールは、
Figure 0007105691000002
 ［式中、
A1は、NまたはCR10;
A2は、NまたはCR11;
A3は、NまたはCR12;
A4は、NまたはCR13；および
R10、R11、R12およびR13は、独立して、H、ハロゲン、C1-C8(アルキル)、(C1-C8)ハロアルキル、C(O)O(C1-C8)アルキル、C(O)(C1-C8)アルキル、SO2(C1-C8)アルキル、C2-C8(アルケニル)、(C2-C8)アルキニル、OR9、NHR9、NR9R9、CN、[(C1-C8)ハロアルキレン]OR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル］
である。
一つの具体例において、5-員ヘテロアリールは、
Figure 0007105691000003
 ［式中、B1、B2およびB3のいずれかふたつは、CR14およびNであり、残りのB環原子は、N(R15)またはSであり、ここに、R14はH、CN、ハロゲン、OR9、SR9、(C1-C8)アルキル、C(O)O(C1-C8)アルキル、C(O)(C1-C8)アルキル、SO2(C1-C8)アルキル、SO2NR9R9、C(O)NR9R9、NR9R9またはNR9C(O)R8であって、R15はHまたは(C1-C8)アルキルである。］
である。
本発明は、(i) 治療上有効量の、少なくとも、式Iの化合物、または立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容されるその塩と組み合わせて(ii) 医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
本発明により、少なくともeIF4Aを過剰発現する細胞におけるeIF4Aの活性を減弱または阻害するための方法も提供され、それは、少なくとも、細胞を、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容されるその塩に接触させることを含む。
本発明の方法によれば、少なくとも、細胞は、結腸ガン細胞、胃ガン細胞、甲状腺ガン細胞、肺ガン細胞、白血病細胞、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキン (Hodgkin)リンパ腫細胞、非-ホジキン (Hodgkin)リンパ腫細胞、バーキット (Burkitt)リンパ腫細胞、膵臓ガン細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、脳ガン細胞、CNSガン細胞、腎臓ガン細胞、前立腺ガン細胞、卵巣ガン細胞、または乳房ガン細胞である。
なおもう一つの具体例によれば、本発明は、その必要がある哺乳類におけるeIF4A依存性病気を治療する方法を提供し、それは、(i) 治療上有効量の、少なくとも、請求項１の化合物、または立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容されるその塩、または(ii) 本発明による医薬組成物を当該哺乳類に投与することを含む。
本発明による化合物および医薬上許容される製剤は、結腸ガン、大腸ガン、胃ガン、甲状腺ガン、肺ガン、白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓ガン、黒色腫、多発性黒色腫、脳ガン、CNSガン、腎臓ガン、前立腺ガン、卵巣ガンまたは乳房ガンのようなeIF4A依存性病気の治療に有用である。
本発明の上記具体例およびその他の局面は、この後の詳細な説明で容易に明らかになる。様々な引用文献が記載され、それは、より詳細に、ある種の背景情報、手順、化合物および／または組成物を説明し、各々は、出典明示により、その全体が本明細書に組み込まれる。
以下の説明において、本発明の様々な具体例の徹底的な理解を与えるためにある種特別な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本発明は、これらの詳細がなくても実施することができると理解するであろう。文脈が他のことを要求しない限り、本明明細書および特許請求の範囲の全体で、単語「含む (comprise)」および「含む (comprises)」および「含んでいる (comprising)」のような変形は、開放的で包括的な意味である（すなわち、「限定されないが、含む」）と解釈される。
この明細書全体で、「一つの具体例 (one embodiment)」または「具体例 (an embodiment)」に対する言及は、その具体例に関連して記載される特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくともひとつの具体例に含まれることを意味する。かくして、この明細書全体の様々な箇所での語句「一つの具体例において (in one embodiment)」または「具体例において (in an embodiment)」の出現は、必ずしも、全てが同一の具体例を引用していない。さらに、特別の特色、構造、または特徴は、１以上の具体例でいずれかの適切な様式で組み合わせることができる。
定義
ここで用いられ、かつ、別段の断りがない限り、以下の用語または語句は下記の意味を有する。
「アミノ」は、-NH2置換基をいう。
「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2置換基をいう。
「カルボキシル」は、-CO2H置換基をいう。
「カルボニル」は、-C(O)-、-(CO)-または-C(=O)-基をいう。全ての記号は本明細書の中で交換可能に用いられる。
「シアノ」は、-C≡N置換基をいう。
「シアノハロアルキレン」は、-(ハロアルキレン）Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
「アセチル」は、-C(O)CH3置換基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、OH置換基をいう。
「ヒドロキシハロアルキレン」は、-(ハロアルキレン)OH置換基をいう。
「オキソ」は、=O置換基をいう。
「チオ」または「チオール」は、-SH置換基をいう。
「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基をいい、炭素および水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子 (C1-C12アルキル)、１から８個の炭素原子 (C1-C8アルキル)または１から６個の炭素原子 (C1-C6アルキル)を有し、それが単結合によって当該分子の残部に結合する。模範的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル (t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどを含む。
「低級アルキル」は、上記アルキルと同じ意味を有するが、１から４個の炭素原子を含む (C1-C4アルキル)。
「アルケニル」は、不飽和アルキル基をいい、少なくとも二重結合および２から１２個の炭素原 (C2-C12アルケニル)、２から８個の炭素原子(C2-C8アルケニル)または２から６個の炭素原子(C2-C6アルケニル)を含み、それが、単結合によって当該分子の残部に結合し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
「アルキニル」は、少なくとも三重結合および２から１２個の炭素原子(C2-C12アルキニル)、２から１０個の炭素原子 (C2-C10アルキニル)、２から８個の炭素原子 (C2-C8アルキニル)または２から６個の炭素原子 (C2-C6アルキニル)を有し、単結合によってその分子の残部に結合する不飽和アルキル基、例えば、エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。
「ハロアルキレン」または「ハロアルキレン鎖」は、その分子の残部をラジカル基に連結し、それぞれ、炭素および水素のみからなる、直線状または分岐状の二価炭化水素（アルキル）鎖をいう。ハロアルキレンは、１から１２個の炭素原子例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを有する。ハロアルキレン鎖は、単結合または二重結合によりその分子の残部に結合する。ハロアルキレン鎖のその分子の残部への結合点は、その鎖内の一つの炭素またはいずれか二つの炭素による。「所望により置換されたハロアルキレン」は、ハロアルキレンまたは置換されたハロアルキレンをいう。
「アルケニレン」は、二価アルケンをいう。アルケニレンの例示は、制限なく、エテニレン (-CH=CH-)およびそれらの全ての立体異性形態および配座異性形態を含む。「置換されたアルケニレン」は、二価の置換されたアルケンをいう。「所望により置換されたアルケニレン」は、アルケニレンまたは置換されたアルケニレンをいう。
「アルキニレン」は、二価アルキンをいう。アルキニレンの例示は、制限なく、エチニレン、プロペニレンを含む。「置換されたアルキニレン」は、二価の置換されたアルキンをいう。
「アルコキシ」は、式ORa ［式中、Raは、上記の指定個数の炭素原子を有するアルキルである。］の基をいう。アルコキシ基の例示は、制限なく、-O-メチル (メトキシ)、-O-エチル (エトキシ)、-O-プロピル (プロポキシ)、-O-イソプロピル (イソプロポキシ)などを含む。
「アルキルアミニル」は、式-NHRaまたは-NRaRa ［式中、各Raは、独立して、上記の指定個数の炭素原子を有するアルキル基である。］の基をいう。
「シクロアルキルアミニル」は、式-NHRaまたは-NRaRa ［式中、Raは、ここで規定するシクロアルキル基である。］の基をいう。
「アルキルカルボニルアミニル」は、式-NHC(O)Raまたは-NRaC(O)Ra ［式中、Raは、ここで規定する指定個数の炭素原子を有するアルキル基である。］の基をいう。
「シクロアルキルカルボニルアミニル」は、式NHC(O)RaまたはNRaC(O)Ra ［式中、Raは、ここで規定するシクロアルキル基である。］の基をいう。
「アルキルアミノカルボニル」は、式-C(O)NHRaまたはC(O)NRaRa ［式中、各Raは、独立して、ここで規定する指定個数の炭素原子を有するアルキル基である。］の基をいう。
「シクロルキルアミノカルボニル」は、式 -C(O)NHRa ［式中、Raは、ここで規定するシクロアルキル基である。］の基をいう。
「アリール」は、水素、6から18個の炭素原子および少なくとも芳香族環を含む炭化水素環系基をいう。模範的なアリールは、水素および6から9個の炭素原子および少なくとも芳香族環を含む炭化水素環系基；水素および9から12個の炭素原子および少なくとも芳香族環を含む炭化水素環系基；水素および12から15個の炭素原子および少なくとも芳香族環を含む炭化水素環系基；または水素および15から18個の炭素原および少なくとも芳香族環を含む炭化水素環系基である。この発明の目的のため、アリール基は、モノサイクリック、ビサイクリック、トリサイクリックまたはテトラサイクリック環系であってよく、縮合したまたは架橋した環系を含んでよい。アリール基は、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオレンセン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリール基を含む。「所望により置換されたアリール」は、アリール基または置換されたアリール基をいう。
「アリーレン」は二価アリールを示し、「置換されたアリーレン」は、置換された二価アリールをいう。
「アラルキル」または「アラアルキレン」は交換可能に用いることができ、式RbRc ［式中、Rbは、ここで規定されたハロアルキレン鎖であり、Rcは、ここで規定される１以上のアリール基である。］の基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族モノサイクリックまたはポリサイクリック炭化水素基をいい、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子、３から９個の炭素原子、３から８個の炭素原子、３から７個の炭素原子、３から６個の炭素原子、３から５個の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系、４個の炭素原子の環または３個の炭素原子の環を含むことができる。シクロアルキル環は、飽和または不飽和であってよく、単結合によってその分子の残部と結合する。モノサイクリック基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル,、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。ポリサイクリック基は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどを含む。
「シクロアルキルハロアルキレン」または「シクロアルキルアルキル」は交換可能に用いることができ、式RbRe ［式中、Rbは、ここで規定される、ハロアルキレン鎖であり、Reは、ここで規定されるシクロアルキル基である。］の基をいう。ある種の実施形態において、Rbは、シクロアルキル基でさらに置換され、シクロアルキルハロアルキレンは２個のシクロアルキル部分を含む。シクロプロピルハロアルキレンおよびシクロブチルハロアルキレンは模範的なシクロアルキルハロアルキレン基であり、それぞれ、少なくともシクロプロピル基または少なくともシクロブチル基を含む。
「縮合した」は、本発明の化合物に存在する環構造に結合した、ここに記載するいずれかの環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合したヘテロシクリル環または縮合したヘテロアリール環の一部になる存在する環構造上上のいずれかの炭素原子は窒素原子で置換されてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ（臭素）、クロロ（塩素）、フルオロ（フッ素）、またはヨード（ヨウ素）をいう。
「ハロアルキル」は、ここで規定された指定個数の炭素原子を有するアルキル基であって、そのアルキル基の１以上の水素原子が、上記するハロゲン（ハロ基）で置換されている。ハロゲン原子は、同一または異なり得る。模範的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどである。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」、または「ヘテロサイクリック環」は安定な3-から18-員飽和または不飽和基をいい、それは、２から１２個の炭素原子および、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、１から６個のヘテロ原子、例えば、１から５個のヘテロ原子、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、または１から２個のヘテロ原子からなる。模範的なヘテロサイクルは、制限なく、安定な3-15員飽和もしくは不飽和基、安定な3-12員飽和もしくは不飽和基、安定な3-9員飽和もしくは不飽和基、安定な8-員飽和もしくは不飽和基、安定な7-員飽和もしくは不飽和基、安定な6-員飽和もしくは不飽和基、または安定な5-員飽和もしくは不飽和基を含む。
明細書中、特段の断りがない限り、ヘテロシクリル基は、モノサイクリック、バイサイクリック、トリサイクリックまたはテトラサイクリック環系であってよく、それは、縮合した、スピロまたは架橋した環系を含んでよく；ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されていてよく；窒素原子は、所望により、四級化されていてよく；ヘテロシクリル基は、部分または完全飽和でよい。非芳香族ヘテロシクリル基の例示は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソチオモルホリニル、および1,1-ジオキソチオモルホリニルを含む。ヘテロシクリルは、ここに規定するヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例示は、下記のヘテロアリールの定義に列記されている。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルハロアルキレン」は、式RbRf ［式中、Rbは、ここで規定されるハロアルキレン鎖であって、Rfは、上記のヘテロシクリル基である。］の基をいい、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであれば、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキル基に結合することができる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子、および少なくとも芳香族環を含む5-から14-員環系基をいう。この発明の目的のため、ヘテロアリール基は、少なくとも1個のヘテロ原子、少なくとも2個のヘテロ原子、少なくとも3個のヘテロ原子、少なくとも4個のヘテロ原子、少なくとも5個のヘテロ原子または少なくとも6個のヘテロ原子を含む、安定な5-12員環、安定な5-10員環、安定な5-9員環、安定な5-8員環、安定な5-7員環、または安定な6員環であってよい。ヘテロアリールは、モノサイクリック、バイサイクリック、トリサイクリックまたはテトラサイクリック環系であってよく、縮合したまたは架橋した環系を含んでよく；ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されていてよく；窒素原子は、所望により、四級化されていてよい。ヘテロ原子は、芳香族または非-芳香族環のメンバーであってよいが、ただし、少なくともヘテロアリールの環は芳香族である。例示は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベインゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル (ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル (すなわち、チエニル)を含む。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールハロアルキレン」は、式RbRg ［式中、Rbは、上記のハロアルキレン鎖であって、Rgは、上記のヘテロアリール基である。］の基をいう。
「チオアルキル」は、式 -SRa ［式中、Raは、１から１２個の炭素原子、少なくとも1-10個の炭素原子、少なくとも1-8個の炭素原子、少なくとも1-6個の炭素原子、または少なくとも1-4個の炭素原子を含有する上記のアルキル基である。］の基をいう。
「ヘテロシクリルアミニル」は、式 -NHRf ［式中、Rfは、上記のヘテロシクリル基である。］の基をいう。
「チオン」は、飽和または不飽和(C3-C8)サイクリックまたは(C1-C8)非サイクリック部分の炭素原子に結合した=S基をいう。
「スルホキシド」は、硫黄原子がふたつの炭素原子に共有結合している-S(O)-基をいう。
「スルホン」は、六価硫黄が、二重結合により２つの酸素原子の各々に結合し、さらに、単共有結合によりふたつの炭素原子に結合している-S(O)2-または-(SO2)-基をいう。
用語「オキシム」は、-C(Ra)=N-ORa基 ［式中、Raは、水素、上記の低級アルキル、ハロアルキレン基またはアリーレン基］をいう。
本発明の化合物は、様々な異性形態、ならびに、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の双方を含む、１以上の互変異性形態で存在し得る。用語「異性体」は、化合物の互変異性形態を含む、この発明の化合物の全ての異性形態を包含することを意図する。
ここに記載されるいくつかの化合物は、不斉中心を有し、それゆえ、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。よって、本発明は、本発明の化合物およびそれらの光学異性体、ジアステレオマーおよび、ラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態でのここに記載された使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィーなどの公知技術によって、または光学活性分割剤の採用による立体異性体の化学分離により得られる。
特段の断りがない限り、「立体異性体」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、ひとつの立体異性体の化合物を意味する。かくして、ひとつのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の反対エナンチオマーを実質的に含まない。ふたつのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量%超の化合物のひとつの立体異性体および約20重量%未満の化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量%超の化合物のひとつの立体異性体および約10重量%未満の化合物の他の立体異性体、または約95重量%超の化合物のひとつの立体異性体および約5重量%未満の化合物の他の立体異性体、または約97重量%超の化合物のひとつの立体異性体および約3重量%未満の化合物の他の立体異性体を含む。
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に齟齬があれば、描かれた構造が支配する。なお、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、実線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部は、それの全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかしながら、ひとつを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合、構造および名称は、単一エナンチオマーを表記して、相対立体化学を説明することを支援する。有機化学の当業者は、化合物が、それらを調製するのに用いた方法から単一エナンチオマーとして調製されたか否かを知るであろう。
この明細書において、「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の医薬上許容され、有機もしくは無機の酸または塩基塩である。代表的な医薬上許容される塩は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩 (4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩 (fiunarate)、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩 リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩 (mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩 (einbonate)）、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性塩酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩 (sulfosaliculate)、スラミン酸塩 (suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性の塩を含む。医薬上許容される塩は、その構造中に、１を超える荷電原子を有し得る。この場合、医薬上許容される塩は、複数の対イオンを有し得る。かくして、医薬上許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有し得る。
用語「治療する (treat)」、「治療する (treating)」および「治療 (treat)」は、疾患または疾患に関連する症候の改善または根絶をいう。ある種の実施形態において、当該用語は、そのような疾患のある患者への１以上の予防剤または治療剤の投与による、疾患の蔓延または悪化を最小限にすることをいう。本発明の文脈において、用語「治療する (treat)」、「治療する (treating)」および「治療 (treat)」は、
(i) 特に、当該哺乳類が病気に罹患しているが、それを有しているとはまだ診断されていないときに、疾患もしくは病気が哺乳類において発生することを防止すること；
(ii) 疾患もしくは病気を阻害すること、すなわち、その病気の発症を停止すること；
(iii) 疾患もしくは病気を軽減すること、すなわち、その疾患もしくは病気の退行を引き起こすること；または
(iv) 疾患もしくは病気から生じる症候を軽減すること、すなわち、潜在的な疾患もしくは病気を停止せずに痛みを軽減すること；
もいう。ここで用いるとき、用語「疾患」および「病気」は、交換可能に用いることができ、または、特定の病または病気が既知の病原体を有さず（そのため、病因はまだ解明されていない）、それゆえ、疾患ではないが、多かれ少なかれ特定数の症候が臨床医によって確認されている望ましくない病気または症候群とだけ認識されているという点で異なって用いることもできる。用語「有効量」は、疾患の治療または予防において治療上または予防上の利点を提供すること、または、疾患に関連する症候を遅延もしくは最小限化することにおいて十分な、本発明の化合物その他の有効成分の量をいう。さらに、本発明の化合物に関して治療上の有効量は、疾患の治療および予防において治療上の利点をもたらすような、単独または他の療法との組合せでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物に関連して用いるとき、用語は、全療法を向上するか、症候もしくは疾患の原因を低減し、もしくは回避するか、または、治療効果もしくはさらなる治療薬との相乗効果を促進する量を包含する。
用語「調節する (modulate)」、「調節 (modulation)」などは、化合物が、例えば、eIF4AIおよびeIF4AIIのような真核生物開始因子4A (eIF4A)の機能または活性を増減する能力をいう。「調節」は、そのさまざまな形態で、eIF4Aに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを包含することを意図する。eIF4A阻害剤は、結合して、部分的もしくは総合的に刺激を遮断し、活性化を低減し、防止し、遅延させ、シグナル伝達を不活性化し、鈍化し、ダウンレギュレーションする化合物である。化合物がeIF4A活性を調節する能力は、酵素アッセイまたは細胞-ベースアッセイにおいて実証される。
「患者」または「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラム、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非-霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）のような哺乳類であり得る。一つの具体例において、患者は、ヒトの幼児、小児、思春期または成人のようなヒトであり得る。
用語「プロドラッグ」は薬物の前駆体をいい、化合物は、患者への投与の際、有効薬剤になる前、代謝プロセスによって化学転換を受けなければならない。式Iの化合物の模範的なプロドラッグは、エステル、アセトアミド、およびアミドである。
本発明の化合物
本発明は、式I：
Figure 0007105691000004
 による化合物または、それらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩を対象とする。
一つの具体例において、XはCR6R7またはOである。もう一つの具体例において、XはCH2またはOである。
一つの具体例において、Yは6-員ヘテロアリールであって、式中、A1はN、A2はCR11、A3はCR12、およびA4はCR13であり、式中、R11、R12およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンまたはOR9である。
もう一つの具体例において、Yは6-員ヘテロアリールであって、式中、A2はN、A1はCR10、A3はCR12、およびA4はCR13であり、ここに、R10、R12およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンまたはOR9である。もう一つの具体例において、Yは6-員ヘテロアリールであって、式中、A3はN、A1はCR10、A2はCR11、およびA4はCR13であって、ここに、R10、R11およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンまたはOR9である。
もう一つの具体例において、Yは6-員ヘテロアリールであって、式中、A4はN、A1はCR10、A2はCR11、およびA3はCR12であって、ここに、R10、R11およびR12は、独立して、H、CN、ハロゲンまたはOR9である。
もう一つの具体例において、Yは6-員ヘテロアリールであって、式中、A2およびA4はN、A1はCR10、およびA3はCR12であって、ここに、R10およびR12は、独立して、H、CN、ハロゲンまたはOR9である。一つの具体例において、Yは5-員ヘテロアリールであって、式中、B1およびB3はNまたはS、B2はCR14であって、ここに、R14はH、CN、ハロゲンまたはOR9である。
もう一つの具体例において、Yは5-員ヘテロアリールであて、式中、B1はN、B2はNR15、B3はCR14であって、ここに、R14はH、R15はOR9またはC1-C6(アルキル)である。
もう一つの具体例において、R1およびR2はアリールである。
もう一つの具体例において、R3a、R3b、R4aおよびR4bは、独立して、H、ハロゲン、C1-C8(アルキル)、(C1-C8)ハロアルキル、OH、CN、[(C1-C8)ハロアルキレン]OR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、式中、R9はC1-C8(アルキル)または(C1-C8)ハロアルキルであるか、式中、ふたつのR9は、それらが結合する、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NR9R9またはSO2NR9R9の窒素原子と一緒になって、所望により、ヘテロシクリル環を形成する。
もう一つの具体例において、R3bは[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9または[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9であって、式中、R9はC1-C8(アルキル)または(C1-C8)ハロアルキルであるか、式中、２つのR9は、それらが結合する、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9の窒素原子と一緒になって、所望により、ヘテロシクリル環を形成する。
もう一つの具体例において、R4bはOHである。
もう一つの具体例において、R4aおよびR4bは組み合わさってオキソまたはアルケニルを形成する。
もう一つの具体例において、R3aおよびR4a、R3bおよびR4bまたはR4aおよびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
もう一つの具体例において、R5はOHである。
もう一つの具体例において、R6およびR7はHまたはC1-C8(アルキル)である。
もう一つの具体例において、R9はHまたはC1-C8(アルキル)である。もう一つの具体例において、R9はCH3である。
もう一つの具体例において、式Iの化合物は、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 1F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 2F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 3F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 4F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 5F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 6F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 7F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 8F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 9F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 10F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 11F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 12F)、
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-シアノ-3a-(4-シアノフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 13F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 14F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 15F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 16F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 17F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 18F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 19F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 20F)、
Rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (Cpd. No. 21F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 22F)、
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 23F)、
Rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 24F)、
Rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 25F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 26F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 27F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 28F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 29F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 30F)、
Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (Cpd. No. 31F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 32F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fa)およびRac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fb)、
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 34F)、
Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 35F)、
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-クロロ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 36F)、
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 37F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,2’-オキセタン]-8a(5aH)-オール (Cpd. No. 38F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 39F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fc)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fc)、
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アジド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 42F)、
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-フルオロ-8-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 43F)、
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アミノ-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 44F)、
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アセトアミド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 45F)、
Rac-ジメチル 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-7-イル]メチル]プロパンジオアート (Cpd. No. 46F)、
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 47F)、
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 48F)、
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 49F)、
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 50F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 51F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 52F)、
Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-9-フェニル-1,3a,3b,8a,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 53F)、
Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-2-オキソ-9-フェニル-1,2,3a,3b,9,9a-ヘキサヒドロ-8aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 54F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 55F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 56F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-メチル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 57F)、
Rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 58F)、
Rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 59F)、
Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 60F)、
Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 61F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メトキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 62F)、
Rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン (Cpd. No. 63F)、
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 64F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 65F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 66F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 67F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 68F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 69F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)シクロヘキサ-1,3-ジエン-1-カルボニトリル (Cpd. No. 70F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 71F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 72F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 73F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 74F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 75F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 76F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 77F)、
Rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 78F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 79F)、
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 80F)、
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,3,3a,4,9b,9c-ヘキサヒドロ-4aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 81F)、
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-シアノ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 82F)、
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 83F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 84F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 85F)、
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 86F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 87F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 88F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 89F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 90F)、
Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 91F)、
Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8,8a(8H)-ジオール (Cpd. No. 92F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 93F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 94F)、
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 95F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-シアノ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 96F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 97F)、
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-クロロ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 98F),
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 99F)、
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 100F)、
Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 101F)、
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 102F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 103F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 104F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 105F)、
(4bs, 5R、6S、7S、7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 106F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 107F)、
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 108F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 109F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 110F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 111F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 112F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 113F)、
Rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 114F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 115F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 116F)、
Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 117F)、
Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 118F)、
Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 119F)、
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 120F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 121F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル) ベンゾニトリル (Cpd. No. 122F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 123F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 124F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd No. 125F)、
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 126F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 127F)、
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 128F)、
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (Cpd. No. 129F)、
Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 130F)、
Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 131F)、
Rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (Cpd. No. 132F)、
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 133F)、
Rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 134F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 135F)、
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 136F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 137F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 138F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 141F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 145F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 148F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 149F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-3-(メチルアミノ)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 150F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 151F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 154F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 155F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 156bF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156cF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158cF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160aF)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160bF)、
Rac-メチル (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-炭酸エステル (Cpd. No. 161F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 162F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 163F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 164F)、
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラ-ヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 165)、
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 166F)、
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 167F)、
Rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 168F)、
Rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-8b-ヒドロキシ-3-フェニル-3,3a,8b,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2(2aH)-オン (Cpd. No. 169F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 170F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 171F)、
Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 172F)、
Rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 173F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 174F)、
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 175F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 176F)、
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 177F)、
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 178F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 179F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 181F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシル-メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 182F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 183F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 184F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 185F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)-ベンゾニトリル (Cpd. No. 186F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 187F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 188F)、
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 189F)、
Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 190F)、
Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 191F)、
Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 192F)、
Rac-メチル (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-7a-(4-ヨードフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 193F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 194F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 195F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 198aF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 198bF)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 199F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 200F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 201F)、
Rac- 4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 202F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 203F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 204F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 205F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 207aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 207bF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 208aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 208bF)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((ジメチルアミノ)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 209F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 210F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 211aF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 211bF)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 213F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 214F)、
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 215F)、
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 216F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 217F),
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 218F)、
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メタノン (Cpd. No. 219F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 220F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 221F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 222F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 223F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 224F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 225F)、
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((tert-ブチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 226F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 227F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 228F)、
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 229F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 230F)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 232F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 233F)、
Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 234F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 235F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 236F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 237F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 238F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 239F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 240F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 241F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 242F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 243F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 244F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 245F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 246F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 247F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 248F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 249F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 250F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 251F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 252F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 253F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 254F)、
Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 255F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 256F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 257F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 258F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 259F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 260F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 261F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 262F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル塩酸エステル (Cpd. No. 263F)、
Rac-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 264F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル) メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ [4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 265F)、
Rac-((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 266F)、
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 267F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 268F)、
Rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 269F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-アミノ-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 270F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 271F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 272F)、
Rac-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 273F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 274F)、
Rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-フロ[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 275F)、
Rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 276F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 277F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 278F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 279F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 280F)、
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 281F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 282F)、
Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 283F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 284F)、
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 285F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 286F)、
Rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 287F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 288F)、
Rac-(4bR,7S,7aR)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 289F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 290F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 291F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 292F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 293F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 294F)、ならびに
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (Cpd. No. 295F)
から選択される。
もう一つの具体例において、式Iの化合物は、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 198aF)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 145F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 207bF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)、
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF)、
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F)、
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 151F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 207aF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF)、
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158cF)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F)、
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F)、
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 66F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 272F)、
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 106F)、および
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 107F)
から選択される。
もう一つの具体例において、式Iの化合物は、表１に提示されるものから選択される。
式Iによる本発明の化合物は、異なる原子質量または質量を有する原子数によって置換される１以上の原子を有することによって同位体標識することができる。式Iの化合物に組み込める同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩、またはヨウ素の同位体を含む。そのような同位体の実例は、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iである。これらの放射標識された化合物を用いて、そのような標識された化合物が投与された対象を含む生体組織由来の生体内分布、組織中濃度ならびに、輸送および分泌の動態を測定できる。標識された化合物は、治療効果、作用の部位または態様、および薬理学上重要な標的に対する候補治療薬の結合アフィニティーを決定するのも用いることができる。ある種の放射性-標識された式Iの化合物は、それゆえ、薬物および／または組織分布研究に有用である。放射性同位体トリリウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの組込みが容易であり、検出の準備が整っていることに鑑み、この目的に特に有用である。
デューテリウム、すなわち2Hのようなより重い同位体での置換は、より大きな安定性、例えば、デューテリウムを含有する化合物の増大したイン・ビボ半減期に起因するある種の治療的利点を付与する。水素のデューテリウムでの置換は、治療効果のためにひつような用量を低減し、それゆえ、発見や臨床設定において好ましい。11C、18F、15Oおよび13Nのような陽電子放出同位体での置換は、例えば、基質受容体占有率のためのポジトロン・エミッション・トモグラフィー (Positron Emission Tomography (PET))研究に有用な本発明の化合物の標識アナログを提供する。同位体標識された式Iの化合物は、通常、分野公知の従来技術によって、または、適当な同位体標識試薬を用いる下記の実施例に記載されるものと同様の方法によって、調製できる。
ここに開示される本発明の具体例は、式Iの化合物のイン・ビボ代謝産物を包含することも意味する。そのような生成物は、主に本発明の化合物の投与の際の酵素活性により、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などのプロセスで生じる。よって、本発明は、本発明の化合物に対して、代謝産物を産生するのに十分な時間、哺乳類にそのような化合物を投与することにより、酵素または非-酵素活性の副生成物として精製される化合物を含む。代謝産物、特に医薬活性代謝物は、典型的に、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの対象に対して、代謝が起こる十分な時間、検出可能な用量で本発明の放射標識された化合物を投与し、次いで、その放射標識された化合物を受容した対象から得た尿、血液またはその他の生体試料から代謝産物を単離することによって確認される。
本発明は、式I化合物の医薬上許容される塩形態も提供する。本発明の範囲に包含されるのは、医薬上適切な酸または医薬上適切な塩基を本発明の化合物に接触させることによって形成される酸付加および塩基付加塩の双方である。
この目的のため、「医薬上許容される酸付加塩」は、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および、限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロンン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸
で形成されるそれらの塩をいう。
同様に、「医薬上許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではないそれらの塩をいう。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導された塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導された塩は、限定されないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン体、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、１級、２級、および３級アミン、天然に産出される置換されたアミンを含む置換されたアミン、サイクリックアミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
しばしば、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。ここで用いるとき、用語「溶媒和物」は、１以上の分子の本発明の化合物を１以上の溶媒の分子と共に含む凝集物をいう。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。かくして、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、セミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、ならびに、対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は真の溶媒和であるが、別の場合、本発明の化合物は、単に、外来水または水＋なんらかの外来溶媒の混合物を保持することもある。
「立体異性体」は、同一結合によって結合された同一原子で作られるが、異なる三次元構造を有するが、交換可能ではない化合物をいう。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を意図し、「エナンチオマー」を含み、それは、それらの分子が互いに重ね合せることができない鏡像であるふたつの立体異性体をいう。
本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩は、１以上の不斉中心を含有することができ、絶対立体化学の観点で、(R)もしくは(S)として、または、アミノ酸については(D)もしくは(L)として規定することができる、エナンチオマー、ジアステレオマー、その他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、そのような可能な異性体の全て、ならびに、それらのラセミおよび光学純粋な形態を含むことを意味する。光学活性(+)および(-)、(R)および(S)、または(D)および(L)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製するか、従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別晶析を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、適切な光学純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いる、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ）の分割を含む。ここに記載する化合物が、オレフィン二重結合または、幾何学的非対称の他の中心を含有し、かつ、特段の断りがない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体の双方を含むことを意図する。同様に、互変異性形態も含むことを意図する。
用語「互変異性体」は、分子のひとつの原子から同一分子の他の原子へのプロトンシフトをいう。
本発明の化合物は、従来の合成法を用いて、より詳しくは、下記の一般的方法を用いて、合成される。
医薬製剤
一つの具体例において、式Iの化合物は、哺乳類への医薬組成物の投与に際し、着目する特定の疾患または病気を治療するのに有効な量にて式I化合物を含有する医薬上許容される組成物として調合される。本発明による医薬組成物は、式I化合物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、含み得る。
この点につき、「医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、制限なく、アジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面有効剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳剤のいずれかを含み、それは、ヒトまたは家畜に用いることが、United States Food and Drug Administrationによって承認されている。
さらに、「哺乳類」は、ヒトならびに、実験動物および室内ペット（例えば、ネコ、イヌs、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）のような家畜および野生生物などのような非-家畜の双方を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適当な医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製でき、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注入剤、吸入剤、ゲル剤、細粒剤、およびエアロゾル剤のような固体、半固体、液体または気体の形態で、調剤に調合することができる。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、制限なく、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬内、直腸内、膣内、および鼻腔内を含む。ここで用いるとき、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者への前記組成物の投与の際、有効成分その中に含有されて生体利用可能となるように調合される。対象または患者に投与されるであろう組成物は、１以上の投与単位の形態をとり、ここに、
例えば、錠剤は単一投与単位であり、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保有することができる。そのような剤形を調製する実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照せよ。投与される組成物は、いずれにしても、この発明の教示に従って、着目する疾患または病気の治療のための治療上有効量の本発明の化合物または医薬上許容されるその塩を含有する。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。ひとつの局面において、担体は微粒子であり、組成物は、例えば、錠剤または粉剤の形態である。担体は液体であってよく、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射可能液剤または、例えば、吸入投与に有用なエアロゾル剤である。経口投与を意図する場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体形態のいずれかであり、ここに、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態が、固体または液体として、ここで考慮される形態内に包含される。
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、粉剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューイングガム、ウエハスなどの形態に調合することができる。そのような固体組成物は、典型的に、１以上の不活性希釈剤または食用担体を含有する。さらに、１以上の以下：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのようなバインダー；デンプン、ラクトースまたはデキストリンのような賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexのような滑沢剤；コロイダルシリカのような滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味のような風味剤および着色剤が存在していてもよい。
医薬組成物が、カプセル剤の形態、例えば、ゼラチンカプセル剤の場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のような液体担体を含有することができる。
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であってよい。液体は、ふたつの例示として、経口投与されるか、または、注入により送達される。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味増強剤の１以上を含有する。注入による投与が意図された組成物に、界面有効剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１以上を含ませることができる。
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液その他の形態のいずれかで、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤；溶媒または懸濁媒体として機能する合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、その他の溶媒などの不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの、浸透圧調整剤の１以上を含むことができる。非経口調剤は、アンプル、使い捨てシリンダーまたはガラスまたはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入できる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
非経口または経口投与のいずれかを意図する本発明の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるような量の本発明の化合物を含有しなければならない。
本発明の医薬組成物は、局所投与を意図することができ、その場合、担体は、適宜、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を含むことができる。基剤、例えば、以下：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ロウ、鉱物油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳剤ならびに安定剤の１以上を含むことができる。増粘剤が局所投与用医薬組成物に存在していてもよい。経皮投与を意図するならば、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入器を含むであろう。
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸で融解して薬を放出する座薬の形態で、直腸内投与を意図することができる。直腸内投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として、油脂性基剤を含有することができる。そのような基剤は、制限なく、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。
本発明の医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理形態を変更する様々な物質を含むことができる。例えば、組成物は、有効成分周りにコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、典型的に、不活性であり、例えば、糖、シェラック、その他の腸溶性コーティング剤から選択することができる。あるいは、有効成分はゼラチンカプセル剤に包まれていてもよい。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって、化合物の送達を支援する剤を含むことができる。この能力で作用するであろう適切な剤は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投与単位からなることができる。用語「エアロゾル」を用いて、コロイド特性のものから加圧パッケージの系までの範囲に広がる様々な系を示す。送達は、液化または圧縮ガスによって、または、有効成分を分注する適切なポンプシステムによってなされる。本発明の化合物のエアロゾル剤は、単相、二相、または三相系で送達して、有効成分を送達することができる。エアロゾルの送達は、一緒になってキットを形成する必須のコンテナー、アクチベータ、バルブ、サブコンテナーなどを含む。当業者は、過度の実験することなく、好ましいエアロゾル剤を決定することができる。
本発明の医薬組成物は、医薬分野で周知ないずれかの方法論で調製することができる。例えば、注入による投与を意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌、蒸留水と組み合わせて溶液を形成することによって調製できる。界面有効剤を添加して、均質な溶液または懸濁液の形成を容易にすることができる。界面有効剤は、本発明の化合物と非共有的に相互作用して、水性送達システム中、化合物の溶解または均質な懸濁を容易にする。
ある種の実施形態において、式Iの化合物を含む医薬組成物を、投与の際、eIF4A活性を阻害する十分であり、好ましくは、許容される毒性である量にて哺乳類に投与する。式I化合物のeIF4A活性は、例えば、以下の実施例に記載されるように、当業者によって決定できる。適当な濃度および用量は、当業者によって容易に決定できる。
治療的使用
本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩は、治療上有効量で投与されるが、それは、採用する特定化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；投与の態様および時間；排出率；薬剤組合せ；特別の障害または病気の重篤度；ならびに治療を受ける対象を含む様々な要因に依存して変化する。
「有効量」または「治療上有効量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与したとき、その哺乳類、好ましくはヒトにおけるeIF4A関連病気または疾患の、下記するように、治療を有効化するのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「治療上有効量」を構築する本発明の化合物の量は、化合物、病気およびその重篤度、投与の様式、ならびに、治療する哺乳類の年齢に依存して変化するが、当業者は本人の知識およびこの開示を考慮して、日常的に決定できる。
本発明の化合物または医薬上許容されるその塩は、１以上のたの治療剤の投与と同時に、先駆けて、または後でも投与することができる。そのような組合せ療法は、本発明の化合物および１以上のさらなる有効剤を含有する単一の医薬剤形製剤の投与、ならびに、本発明の化合物および各有効剤が分離した医薬剤形製剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物および有効剤は、錠剤もしくはカプセル剤などの単一経口剤形組成物で一緒に、または、分離した経口剤形製剤で投与する各剤を患者に投与できる。分離剤形製剤を用いるとき、本発明の化合物および１以上のさらなる有効剤は、本質的に同じ時に、すなわち、同時に、または、時間をずらして別々に、すなわち、連続的に投与でき；組合せ療法は、これらの計画すべてを含むと理解される。
ある種の実施形態において、開示された化合物は、eIF4Aの活性を阻害するのに有用であり、ならびに／または、モデル系においてeIF4Aシグナリング活性を解析するのに、および／もしくは、eIF4Aに関与する疾患、障害、または病理学的病気に関連する症候、好ましくは、ヒトを悩ませるものを予防し、治療し、または改善するために有用であり得る。eIF4Aの活性を阻害する化合物は、特に、未制御細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応がeIF4Aに介在される、未制御細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患、または、未制御細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応に伴う疾患、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症 (Waldenstrom macroglobulinemia)を含む、血液学上の腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、ならびに、例えば、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、およびバーキットリンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭首腫瘍、非-小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸郭の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺を含む泌尿器系の腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはそれらの転移を含む悪性リンパ腫などの症候または進行を予防し、治療し、改善し、または低減するのに有用であろう。
さらに、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー、その他の炎症性サイトカインに関連する病気などのサイトカイン関連疾患の予防および／または治療のための候補治療薬である。模範的な炎症性疾患は、制限なく、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群 (Reiter’s syndrome)、リウマチ性外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎などの関節の炎症；日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成 (graft formation)、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹および強皮症などの炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病 (Crohn’s desease)と関連病気、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎などの消化管の炎症；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデスと関連障害、多発性硬化症、ぜん息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、ぜん息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、炎症性肺疾患および成人性呼吸促迫症候群などの呼吸器疾患、ならびにアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症の強直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛、肩の腱炎や滑液包炎、痛風、偽性痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；慢性甲状腺炎（橋本病）、川崎病、レイノー現象 (Raynaud’s phenomenon)、シェーグレン症候群 (Sjogren’s syndrome)、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、中耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー疾患 （goodpasture’s disease)、半月体形成性糸球体腎炎、膵炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頚内膜炎、子宮頸外膜炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺、サルコイドーシス、じん肺、発熱、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸管線維症、気管支拡張症および腸関節症を含む。
なおさらに、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、主的または二次的症候にかかわらず、様々な形態の線維症、筋腫、または、線維症を生じるいずれかの疾患などの線維性疾患の予防および／または治療のための候補治療薬である。模範的な線維性疾患は、制限なく、ウイルス肝炎、肝線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、住血吸虫症、脂肪性肝炎（アルコール性または非-アルコール性 (NASH)）、硬変、特発性肺線維症 (IPF)、全身性硬化症（強皮症）、腎性全身性線維症 (NSF)、糖尿病、未治療の高血圧症、心臓発作、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、黄斑変性症、網膜と硝子体網膜症、ケロイド、肥厚性瘢痕、クローン病 (Crohn’s desease)、アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease)を含む。
炎症は、これらの疾患の統一的病原性プロセスであるが、現行療法は、炎症の根本的な原因ではなく、単に、疾患の症候を治療するのみである。本発明の組成物は、炎症性疾患ならびに関係する合併症および障害の治療および／または予防に有用である。
よって、ある種の具体例は、その必要がある哺乳類におけるeIF4A依存性病気を治療する方法を対象とし、その方法は、上記したように、上記した医薬組成物（すなわち、式Iの化合物のいずれかの１以上を含む医薬組成物）の有効量を哺乳類に投与することを含む。
上記したように、タンパク質合成の脱制御はヒトガンにおける共通現象である。翻訳制御の重要な調節因子はeIF4Eであり、その活性は腫瘍原性の重要な決定因子である。eIF4Aの阻害剤は、ガンなどの細胞増殖性障害を治療するための適切な候補治療薬である。固形腫瘍、リンパ腫および白血病を含む広汎なガンは、ここに開示される組成物および方法に適している。治療することができるガンのタイプは、限定されないが：乳房、前立腺、および結腸の腺ガン；肺のすべての形態の気管支ガン；骨髄性；黒色腫；肝ガン；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；ならびに、ガン腫（例えば、ウォーカー (Walker)、基底細胞、扁平上の、ブラウンピアース (Brown-Pearce)、導管、エールリッヒ (Ehrlich)腫瘍、Krebs 2、メルケル細胞、粘液性、非-小細胞肺、燕麦細胞、乳頭状、深部、細気管支、気管支、扁平上皮細胞、および移行細胞）を含む。治療することができるガンのさらなるタイプは、限定されないが、組織球障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖小疾患 (immunoproliferative small)；非-ホジキンリンパ腫；T-細胞リンパ腫、B-細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；胚芽細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；骨芽細胞腫；セメント腺腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；栄養芽腫を含む。
本発明の化合物を用いて治療できる他のガンは、制限なく、腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫；嚢胞腺ガン；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫瘍；半陰陽性卵巣腫瘍；肝ガン；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ (Leydig)細胞腫瘍；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫瘍；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫を含む。
一つの具体例において、本発明の化合物は、被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；血管球腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；ガン肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣ガン腫；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；新生線維腫症；および子宮頸部異形成などのガンの治療のための候補治療剤である。
特別の具体例において、本開示は、結腸ガン、大腸ガン、胃ガン、甲状腺ガン、肺ガン、白血病、急性骨髄性白血病、膵臓ガン、黒色腫、多発性黒色腫、脳ガン、悪性神経膠腫および神経膠芽腫を含む原発性および続発性CNSガン、腎臓ガン、去勢抵抗性前立腺ガンを含む前立腺ガン、卵巣ガン、または、三種陰性、HER2陽性、およびホルモン受容体陽性乳房ガンを含む乳房ガンを治療するための方法を提供する。このような方法によれば、少なくとも式Iの化合物または、その立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩の治療上有効量を、ガンなどの細胞増殖性疾患と診断された対象に投与できる。あるいは、少なくとも式Iの化合物または、その立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、ガンと診断された対象に投与できる。
ある種の実施形態において、本発明の化合物を放射線療法または手術などの他の従来のガン療法と併用してガンの対象に投与する。放射線療法は分野周知であり、ガンマ-照射などのX-線療法、および照射性医薬品療法を含む。
ある種の実施形態において、本発明のeIF4A阻害剤化合物は、少なくとも抗ガン剤と共に用いられる。抗ガン剤は化学治療剤を含む。化学治療剤は、限定されないが、クロマチン機能の阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害薬、DNA損傷剤、抗代謝剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、および糖修飾アナログなど）、DNA合成阻害剤、DNA相互作用剤（挿入剤など）、およびDNA修復阻害剤を含む。
例示的な化学治療剤は、制限なく、以下の群：ピリミジンアナログ (5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリンアナログ、葉酸アンタゴニストなどの抗代謝剤/抗ガン剤および関連する阻害剤 (メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2-クロロデオキシアデノシン (クラドリビン))；ビンカアルカロイド (ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン)などの天然産生物を含む抗増殖/抗有糸分裂剤、タキサン (パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン (エトポシド、テニポシド)、DNA損傷剤 (アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、トリエチレンチオホスフォラミドおよびエトポシド (VP 16))のような微小管かく乱；ダクチノマイシン (アクチノマイシン D)、ダウノルビシン、ドキソルビシン (アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン (ミトラマイシン)およびマイトマイシンなどの抗生物質；酵素（L-アスパラギンを全身代謝し、自体のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を取り除くL-アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン (ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホン酸エステル-ブスルファン、ニトロソウレア (カルムスチン (BCNU)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン－ダカルバジニン (DTIC)などの抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸アナログ (メトトレキサート)などの抗増殖/抗有糸分裂抗代謝剤；白金配位錯体 (シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ (エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤 (レトロゾール、アナストロゾール)；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、その他トロンビンの阻害剤）；線維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤 (ブレベルジン)；免疫抑制剤 (シクロスピロン、タクロリムス (FK-506)、シロリムス (ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；抗血管新生化合物(TNP470、ゲニステイン)および成長因子阻害剤 (血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、線維芽細胞成長因子(FGF)阻害剤)；アンジオテンシン受容体遮断剤；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体 (トラスツズマブ、リツキシマブ)；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤および分化誘導物質 (トレチノイン)；mTOR阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン (アドリアマイシン)、アムサクリン,カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン (CPT-11)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能障害誘発剤、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素 (Pseudomonas exotoxin)、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素 (Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子などの毒素；ならびにクロマチンかく乱を含む。
ある種の実施形態において、本発明のeIF4A阻害剤は、同一製剤中または別個の製剤中で同時に用いるか、併用治療計画の一部としてさらなる剤と共に連続的に用いる。
それらの対応する塩を含む式IのeIF4A阻害剤よび式I化合物の医薬上許容される組成物は、患者、好ましくはヒトにおける炎症などの、サイトカイン介在障害を治療または予防するための治療剤としても有効である。一つの具体例において、本発明による化合物または組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症およびぜん息から選択される疾患を治療し、または、予防するのに特に有用である。
本発明の化合物、それらの対応する塩および医薬上許容される組成物は、制限なく、自閉症、脆弱Ｘ症候群 (FragileX-syndrome)、パーキンソン病 (Parkinson’s disease)およびアルツハイマー病を含む脳関連障害を治療するための候補治療薬である。治療は、治療が必要な対象に、式I化合物、その医薬上許容される塩形態、または式I化合物もしくはその塩の医薬上許容される組成物を投与することによって、行われる。
本発明は、また、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬上許容される製剤のeIF4A活性の阻害剤としての使用を援助する。そのような阻害は、eIF4Aを発現する細胞を化合物または医薬上許容される製剤に接触させて、eIF4A活性を低下させるか、阻害し、その必要のある哺乳類におけるeIF4A依存性病気に対する治療効果を付与することによって達成される。
式Iの化合物または式I化合物の組成物の治療上有効用量は、通常、約1から2000 mg/日、約10から約1000 mg/日、約10から約500 mg/日、約10から約250 mg/日、約10から約100 mg/日、または約10から約50 mg/日の範囲である。治療上有効用量は、一回または複数回用量で投与することができる。しかしながら、いずれかの特別の患者に対する本発明の化合物の特定用量は、治療する患者の年齢、性別、体重、全身の健康状態、食事、個別応答、投与の時間、治療する疾患の重篤度、適用する特別の化合物の活性、剤形、適用の態様および併用薬などの様々な因子に依存すると理解される。所与の状況に対する治療上有効量は、日常的な実験によって容易に決定され、通常の臨床医または医師の技術および判断の範疇である。いかなる場合も、化合物または組成物は、患者特有の病気に基づき、治療上有効量が送達されるような用量にて、様式で、投与される。
一般合成法
一般法 (「GM」) 1:
Figure 0007105691000005
I (XはO)の形成は、化合物IIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。化合物IIおよびIIIを縮合し、引き続き、エタノール中の過酸化水素および水酸化ナトリウムで処理して、中間体Vを得る。ヒドロキシフラボンVを、光環付加、ケトール転位、および指向性立体選択的還元のシーケンスに付して、フラバングラインIXおよびXのジアステレオマー混合物を得る。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作で、化合物I (XはO)を生成する。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 2:
Figure 0007105691000006
あるいは、化合物I (Xは明細書に規定されている)の形成は、直前に記載された合成シーケンスによって達成される。この合成において、化合物XIの化合物XIIへのマイケル付加は、所望のsyn-配置生成物XIIIを生成する。アルデヒドXIIIをシアン化トリメチルシリルに付して、シアノヒドリンXIVを生成する。アシロインXVの形成は、XIVへのリチウムジイソプロピルアミドの添加で開始し、引き続き、得られた混合物を炭酸カリウムで脱保護する。XVをジメチルホルムアミド中過剰なスタイルズ (Stiles)試薬で100℃にて処理して、ケトエステルXVIを形成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作で、化合物Iを生成する。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 3:
Figure 0007105691000007
I (R3a = H、かつ、R3b = -CH2NR9 2)の形成は、化合物XVIIで出発する多段合成シーケンスによって達成される。化合物XVIIをエステル加水分解し、引き続き、NHR9 2とアミドカップリングを行って、中間体XIXを得る。アミドXIXを加熱しながらボランで還元して、アミンXXを得る。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a = H、かつ、R3b = -CH2NR9 2)を生成する。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 4:
Figure 0007105691000008
I (R3a, R3bおよびR4b = H、かつ、R4a = -CH2NR9 2)の形成は、化合物XVIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。化合物XVIIをピリジン中塩化メタンスルホニルで処理して、メシラートXXIを形成する。メシラート部分のシアノ基での立体選択的置換は、シアン酸カリウムで達成する。得られたシアノエステルXXIIを加水分解し、引き続き、バートンラジカル脱炭酸 (Barton’s radical decarboxylation)して、ニトリルXXIVを生成する。シアノ部分を水素化リチウムアルミニウムで１級アミンに還元する。アミンXXVIを生成するための１級アミノ基の官能化は、標準アルキル化、イミン形成/還元またはアミド形成/還元の方法により達成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a, R3bおよびR4b = H、かつR4a = -CH2NR9 2)を得る。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 5:
Figure 0007105691000009
I (R3aおよびR4b = H、R3b = -CH2OHかつ、R4a = -CH2NR9 2)の形成は、化合物XXIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。化合物XXIIを水素化リチウムアルミニウムで還元して、化合物XXVIIを生成する。アミンXXVIIIを生成するための１級アミノ基の官能化は、標準アルキル化、イミン形成/還元またはアミド形成/還元の方法により達成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3aおよびR4b = H、R3b = -CH2OHかつR4a = -CH2NR9 2)を生成する。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 6:
Figure 0007105691000010
I (R3aまたはR3b = -SO2NR9R9)の形成は、ヒドロキシフラボンVで出発する多段合成シーケンスによって達成する。Vを、光環付加、ケトール転位、および指向性立体選択的還元のシーケンスに付して、フラバングラインXXXIおよびXXXIIのジアステレオマー混合物を得る。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3aまたはR3b = SO2NR9R9)を生成する。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 7:
Figure 0007105691000011
化合物I (R3a = HかつR3b = -SO2R9)の形成は、化合物XXXIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。XXXIIIを、臭化銅(II)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンの存在下、スルホン酸ナトリウムXXXIIIaに付して、XXXIVを得る。XXXIVを、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウムで還元して、XXXVを得る。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a = HかつR3b = SO2R9)を得る。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
化合物I (R3a = HかつR3b = -SO2R9)を用いて、化学分野で公知の従来法を用いて、化合物I (R3a = HかつR3b = -SO2NR9R9)を形成することもできる。
一般法 8:
Figure 0007105691000012
化合物I (R3a = HかつR3b = -C(CH3)2NR9 2)の形成は、化合物XXXIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。XXXIIIを、リチウムジイソプロピルアミド、引き続き、ジメチルアセタールXXXIIIbで処理して、エノンXXXVIを得る。XXXVIを、次いで、求核剤で処理して、マイケル付加体XXXVIIを得る。ケトン基をトリアセチル水素化ホウ素ナトリウムで還元して、化合物XXXVIIIを生成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a = HかつR3b = C(CH3)2NR9 2)を得る。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 9:
Figure 0007105691000013
化合物I (R3a = HかつR3b = -C(CH2)2NR9 2)の形成は、化合物XXXIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。XXXIIIのトリメチルシリルエノールエーテルは、四塩化チタンの存在下、化合物XXXIXaと反応して、化合物XLを生成する。XLをトリアセチル水素化ホウ素ナトリウムで還元して、化合物XLIを生成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a = HかつR3b = C(CH2)2NR9 2)を得る。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
一般法 10:
Figure 0007105691000014
化合物I (R3a = HかつR3b = -C(CH2CH2)NHR9)の形成は、化合物XXXIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。XXXIIIのエノレートは、化合物XXXIIIcと反応して、化合物XLIIを生成する。XLIIをトリアセチル水素化ホウ素ナトリウムで還元して、化合物XLIIIを生成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R3a = HかつR3b = C(CH2CH2)NHR9)を得る。
一般法 11:
Figure 0007105691000015
化合物Lの形成は、化合物XVIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。標準手順でのXVIIIの一炭素鎖延長は、エステルXLIVを生成する。XLIVを酸化し、引き続き、イリドXLVaで処理して、オレフィンXLVIを生成する。オレフィンを還元し、引き続き、ディークマン縮合 (Dieckmann condensation)して、化合物XLVIIIを生じる。
XLVIIIを脱炭酸し、引き続き、還元的アミノ化して、化合物Lを生成する。化合物Lのジアステレオマーおよびエナンチオマー純品は、最終的に、逆相HPLCおよびキラルHPLC分離によって得る。
一般法 12:
Figure 0007105691000016
化合物I (R4a = -CH2NR9 2かつR4b = OH)の形成は、化合物XXXIIIで出発する多段合成シーケンスによって達成する。XXXIIIをオレフィンLIIに転換し、引き続き、オスミウム四酸化物の存在下、ジヒドロキシル化して、LIIIを生成する。LIIIの１級ヒドロキシル基を選択的に酸化し、引き続き、還元的アミノ化して、アミンLVを生成する。要すれば、脱保護および／またはさらなる官能基操作して、化合物I (R4a = -CH2NR9 2かつR4b = OH)を得る。化合物Iのエナンチオマー純品は、最終的に、キラルHPLC分離によって得る。
上記方法において、中間体の合成の間に保護基を用いるか、式I化合物が１以上の保護基を含有するならば、当該保護基を化学分野で公知の方法によって取り外すと理解される。SからS(O)2へ、C=OからC=CR6R7へ、NHからN(C1-C8)アルキルへの原子Xの転換および中間体または式I化合物の医薬上許容される塩への転換などの他の官能基変換は、化学分野で公知の従来法を用いて行われる。
実施例
実施例１
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 1F)
Figure 0007105691000017
 3,5-ジメトキシピコリノニトリル (2)の合成
メタノール (80 mL)中3,5-ジフルオロピコリノニトリル (1, 50 g, 0.36 mol)の溶液に、ナトリウムメトキシド (メタノール中30%, 150 mL, 0.83 mol)を添加した。反応混合物を100℃にて12時間還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を飽和塩化アンモニウム溶液 (50 mL)で処理して、沈殿物を得た。沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、3,5-ジメトキシピコリノニトリル (2)を白色固体として得た。収量: 42 g, 72%；MS (ESI) m/z 165.23[M+1]+.
1-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)の合成
-20℃の乾燥テトラヒドロフラン (100 mL)中3,5-ジメトキシピコリノニトリル (2, 42 g, 256 mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム (255.8 mL, 767.53 mmol)を、30分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに12時間撹拌した。完了後、反応塊を6 M塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M 水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)を黄色油として得た。収量: 30.0 g, 64.72%；MS (ESI) m/z 181.61[M+1]+.
1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4)の合成
密封した試験管に1-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3, 30.0 g, 165.9 mmol)を入れ、臭化水素酸 (酢酸中33%, 300 mL)を添加し、反応混合物を150℃にて16時間加熱した。完了後、揮発性物質を減圧除去し、粗生成物を、10%水酸化ナトリウムを用いてpH ~8に中和し、酢酸エチル (300 mL)を添加した。溶液をセライトのベッドに通し、ベッドを酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。有機層をを合わせたろ液から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、を得た。1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4)を褐色油として得た。収量: 9.0 g, 35%；MS (ESI) m/z 152.0[M-1]-.
1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5)の合成
0℃のアセトン (100 mL)中1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4, 9.0 g, 58.8 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (24.3 g, 176.4 mmol)、引き続き、ヨウ化メチルを添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。完了後、溶媒を留去し、水 (20 mL)を添加した。反応塊をジクロロメタン (100 mL)中5%メタノールで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5)をオフホワイト固体として得た。収量: 8.5 g, 粗生成物.
(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7)の合成
メタノール (50 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5, 8.5 g, 50.8 mmol)および水酸化ナトリウム (6.1 g, 152.0 mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド (6, 6.9 g, 50.8 mmol)を添加した。反応物を4時間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥して、(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7)を黄色固体として得た。収量: 9.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 286.23[M+1]+.
3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (8)の合成
0℃のメタノール (50 mL)中(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (7, 9.0 g, 31.5 mmol)および水酸化ナトリウム (3.78 g, 94.7 mmol)の溶液に、過酸化水素 (10.73 mL, 94.7 mmol)を添加した。反応塊を6時間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (8)を黄色固体として得た。収量: 3.5 g, 37%；MS (ESI) m/z 452.19[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (10)の合成
ジクロロメタン (200 mL)中3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (8, 3.5 g, 11.3 mmol)およびケイ皮酸メチル (9, 19 g, 111.7 mmol)の溶液に、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を15時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (10)を得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-8a-ヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (10, 3.0 g))をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (30 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-8a-ヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11, 3.0 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12)の合成
アセトニトリル (50 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (8.27 g, 3.9 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-8a-ヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11, 3.0 g, 6.5 mmol)の溶液に、酢酸 (3.9 g, 66.5 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12)を得た。収量: 1.2 g, 39.86%；MS (ESI) m/z 464.29[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (13)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 20 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12, 1.2 g, 2.5 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.49 g, 62.2 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH 2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (13)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.9 g, 77.33%；MS (ESI) m/z 450.28[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 1F)の合成
0℃のジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (13, 0.9 g, 2.0 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.15 g, 6.0 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.8 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.55 g, 12.0 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.814 g, 10.02 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 1F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.077 g, 7.33%；MS (ESI) m/z 477.22[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.09-7.00 (m, 4H)、6.94-6.98 (m, 1H)、6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H)、5.61 (s, 1H)、5.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.84 (t, J = 6 Hz, 1H)、4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.09 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.61 (s, 3H)、3.22 (s, 3H)、2.74 (s, 3H).
実施例2
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 2F)
Figure 0007105691000018
 3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピコリノニトリル (2)の合成
窒素下のテトラヒドロフラン (500 mL)中3,5-ジクロロピコリノニトリル (1, 65.0 g, 377.2 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム (27.2 g, 1.13 mol)を0℃にて添加した。懸濁液を室温にて30分間撹拌した。ベンジルアルコール (81.37 mL, 755 mmol)を添加し、反応物をさらに3時間撹拌した。完了後、反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で0℃にて処理した。残渣を酢酸エチル (1000 mL)に溶解し、有機層を分離し、水 (2 × 200 mL)で、次いで、ブライン (100 mL)で洗浄した。有機を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固し、ペンタンでトリチュレートした。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピコリノニトリル (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 130.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 317.21[M+1]+.
1-(3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (500 mL)中3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピコリノニトリル (2, 70.0 g, 221.5 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (78.37 mL, 664.5 mmol)を、30分間の時間をかけて、-30℃にて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応塊を6M塩化水素で処理し、2時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)を黄色油として得た。収量: 82.0 g, 93.75%；MS (ESI) m/z 334.16[M+1]+.
1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4)の合成
酢酸エチル (500 mL)中1-(3,5-ビス(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3, 82.0 g, 246.2 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム (34.47 g, 246.2 mmol, 50%湿潤)を添加した。反応物を2回水素ガスで洗い流し、室温にて16時間水素圧下で撹拌した。完了後、反応塊をセライトのベッドに通し、ろ液を減圧濃縮して、1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4)を褐色油として得た。収量: 40.0 g, 88.8%；MS (ESI) m/z 152.13[M-1]-.
1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5)の合成
アセトン (250 mL)中1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4, 40.0 g, 261.4 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (72.15 g, 522.8 mmol)を窒素下で添加した。臭化ベンジル (21.7 mL, 182.9 mmol)を添加し、反応物をさらに3時間撹拌した。完了後、揮発性物質を減圧除去し、粗生成残渣を酢酸エチル (200 mL)に溶解し、水 (2 × 150 mL)およびブライン (150 mL)で洗浄した。有機を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固し、ペンタンでトリチュレートした。固体をろ過し、真空乾燥して、1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5)を褐色固体として得た。収量: 50.0 g, 94.1%；MS (ESI) m/z 244.04[M+1]+.
(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (6)の合成
メタノール (100 mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (5, 50.0 g, 205.6 mmol)および水酸化ナトリウム (24.69 g, 617.28 mmol)の溶液に、4-ブロモベンズアルデヒド (38.06 g, 205.7 mmol)を添加し、反応混合物を85℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 50.2 g, 59.64%；MS (ESI) m/z 410.05[M+1]+.
7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (7)の合成
エタノール:ジクロロメタン (1:1, 100 mL)中(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (6, 20.0 g, 48.8 mmol)および水酸化ナトリウム (13.7 g, 342.2 mmol)の溶液に、過酸化水素 (15.11 mL, 684.5 mmol)を、室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6M塩化水素の添加によって中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (7)を黄色固体として得た。収量: 11.0 g, 53%；MS (ESI) m/z 424.03[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (9)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (7, 11.0 g, 25.94 mmol)およびケイ皮酸メチル (8, 42.28 g, 259.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (9, 11.2 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (9, 11.2 g)をメタノール (100 mL)に懸濁し、メタノール (110 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を得た。収量: 11.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11)の合成
上記粗成化合物(10, 11.0 g, 粗生成物)を、アセトニトリル (80 mL)および酢酸 (11.3 mL, 188.33 mmol)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (23.4 g, 112.4 mmol)の溶液に入れ、得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11)を淡黄色固体として得た。収量: 5.7 g, 51.77%；MS (ESI) m/z 588.38[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12)の合成
ジメチルホルムアミド中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (11, 5.0 g, 8.50 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (6.12 g, 52.0 mmol)および亜鉛 (0.055 g, 0.84 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.124 g, 0.169 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.233 g, 0.254 mmol)を反応物に添加し、脱気を5分間継続し、反応混合物を125℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12)を黄色固体として得た。収量: 4.4 g, 96.9%；MS (ESI) m/z 535.13[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (13)の合成
酢酸エチル (50 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (12, 2.5 g, 4.61 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム (1.66 g, 11.6 mmol, 50%湿潤)を室温にて添加した。反応物を、水素ガスで2回洗い流し、室温にて16時間水素圧下で撹拌した。完了後、反応塊をセライトのベッドに通し、ろ液を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (13)を褐色油として得た。収量: 2.01 g, 96.9%；MS (ESI) m/z 443.15[M-1]-.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (14)の合成
窒素下のジクロロメタン (100 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (13, 2.01 g, 4.52 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.57 g, 4.41 mmol)を-78℃にて、引き続き、トリフリック酸無水物 (0.765 mL, 3.78 mmol)を添加した。反応物を-78℃にて45分間撹拌した。完了後、反応塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で0℃にて処理した。粗生成物をジクロロメタン (100 mL)で抽出し、有機層を水 (2×50 mL)で、次いで、ブライン (50 mL)で洗浄した。有機を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固し、ペンタンでトリチュレートした。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (14)を黄色固体として得た。収量: 2.01 g, 77.9%；MS (ESI) m/z 577.1[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (15)の合成
ジメチルホルムアミド中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (14, 2.0 g, 3.48 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (2.4 g, 20.09 mmol)および亜鉛 (0.027 g, 0.418 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (51.0 mg, 0.006 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (95 mg, 0.104 mmol)を反応物に添加し、5分間の脱気を継続して、反応混合物を125℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (15)を黄色固体として得た。収量: 1.9 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 454.38[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (16)の合成
テトラヒドロフラン:水 (3:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (15, 1.9 g, 3.29 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.237 g, 9.87 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1M 塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (16)を黄色固体として得た。収量: 0.55 g, 31%；MS (ESI) m/z 438.32[M-1]-.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 2F)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (16, 0.5 g, 1.1 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.46 mL, 3.4 mmol)およびジメチルアミン・塩化水素 (0.139 g, 1.17 mmol)を0℃にて添加した。混合物を5分間撹拌し、無水プロピルホスホン酸 (0.139 mL, 1.7 mmol, 酢酸エチル中50%)で同一温度にて処理し、反応物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 2F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 160 mg, 30%；Peak 1 (Cpd. No. 2F, 35 mg)、[α]D -202.0° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 5.99分、ee >99%；MS (ESI) m/z 467.37[M+1]+；UPLC: 98.66%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.5 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.95 (t, J = 8.8 Hz, 3H)、6.37 (s, 1H)、5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.36 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.79 (s, 3H)；Peak-2 (26 mg)、[α]D +242° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 8.46分、ee >95%；MS (ESI) m/z 467.37[M+1]+；UPLC: 99.95%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.5 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.95 (t, J = 9.2 Hz, 3H)、6.37 (s, 1H)、5.46 (d, J = 6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.37 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H).
実施例3
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 3F)
Figure 0007105691000019
 (E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (2)の合成
メタノール (100 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 10.0 g, 58.47 mmol)および水酸化ナトリウム (7.0 g, 175.0 mmol)の溶液に、4-ブロモベンズアルデヒド (10.75 g, 58.47 mmol)を添加し、反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、高真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (2)を黄色固体として得た。収量: 12.0 g, 63%；MS (ESI) m/z 338.95[M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3)の合成
エタノール (120 mL)およびジクロロメタン (40 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (12.0 g, 35.3 mmol)および水酸化ナトリウム (10.0 g, 249.3 mmol)の溶液に、過酸化水素 (8.97 mL, 94.7 mmol)を室温にて添加した。反応塊を室温にて1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6M塩化水素の添加によってpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3)を薄黄色固体として得た。収量: 4.0 g, 33%；MS (ESI) m/z 354.10[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3, 4.0 g, 11.39 mmol)およびケイ皮酸メチル (4, 18.46 g, 113.9 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5, 6.0 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5, 6.0 g)をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (30 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 5.0 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
上記粗成化合物(6, 5.0 g, 9.74 mmol)を、アセトニトリル (30 mL)および酢酸 (3.6 mL, 97.2 mmol)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (12.6 g, 58.4 mmol)の溶液に入れた。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.3 g, 66%；MS (ESI) m/z 516.01[M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8)の合成
メタノール:水 (3:1, 11 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 3.3 g, 6.4 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (3.68 g, 153.6 mmol)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、5M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.2 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 502.02[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (9)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8, 3.2 g, 6.39 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素 (3.6 g, 19.16 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.8 g, 19.16 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (7.3 mL, 41.9 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。ジメチルアミン・塩化水素 (2.8 g, 34.9 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (9)を白色固体として得た。収量: 2.9 g, 76%；MS (ESI) m/z 529.05[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 3F)の合成
ジメチルホルムアミド (25 mL)中(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (9, 1.5 g, 2.84 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (6.0 g, 17.0 mmol)および亜鉛 (0.022 g, 0.34 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.041 g, 0.056 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.078 g, 0.085 mmol)を上記反応物に添加し、さらに5分間脱気を継続し、引き続き、反応混合物を140℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿固体をろ過し、粗生成物を逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を真空濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 3F)をオフホワイト固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 1.1 g (85%)； Peak 1 (Cpd. No. 3F, 40 mg)、[α]D -180.5° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 7.95分、ee >99%；MS (ESI) m/z 476.35[M+1]+；UPLC: 98.31%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.97-6.91 (m, 3H)、6.15 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.34 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H). Peak 2 (41 mg)、[α]D +180° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 15.19分、ee >98.5%；MS (ESI) m/z 476.35[M+1]+；UPLC: 98.76%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.97-6.91 (m, 3H)、6.15 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H)、4.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.34 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H).
実施例4
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 4F)
Figure 0007105691000020
 (E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (2)の合成
メタノール (200 mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (42.0 g, 172.8 mmol)および水酸化ナトリウム (20.97 g, 518.5 mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド (31.97 g, 172.8 mmol)を添加し、反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オンを黄色固体として得た。収量: 62.3 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 362.32[M+1]+.
7-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3)の合成
エタノール (300 mL)中(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (2, 54.0 g, 149 mmol)および水酸化ナトリウム (47.8 g, 1.19 mol)の溶液に、過酸化水素 (27.6 mL, 747 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、0℃での6M塩化水素の添加によってpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オンを薄黄色固体として得た。収量: 20.5 g, 36%；MS (ESI) m/z 376.11[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (18.0 g, 48.0 mmol)およびケイ皮酸メチル (4, 77.8 g, 480.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5, 15.0 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-8a-ヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (5, 15.0 g)をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (30 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-8a-ヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 12.5 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
上記粗成化合物(6, 12.5 g, 6.0 mmol)を、アセトニトリル (130 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (14.8 g, 4.21 mmol)および酢酸 (13.93 mL, 23.27 mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、50%-ヘキサン中70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を薄褐色固体として得た。収量: 4.5 g, 35%；MS (ESI) m/z 540.25[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-トリヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
室温の酢酸エチル (300 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 3.0 g, 5.55 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム (0.195 g, 2.78 mmol, 50%湿潤)を添加した。反応物を、水素ガスで2回洗い流し、水素圧下室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をセライトのベッドに通し、ろ液を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-トリヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を褐色固体として得た。収量: 2.8 g, 94%；MS (ESI) m/z 450.17[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
ジクロロメタン (300 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-トリヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 2.2 g, 4.8 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.94 g, 7.3 mmol)の溶液に、窒素下-78℃にてトリフリック酸無水物 (1.79 g, 6.36 mmol)をゆっくりと添加した。反応物30分間-78℃にて撹拌し、室温に持っていき、1時間撹拌した。完了後、反応塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で0℃にて処理した。残渣をジクロロメタン (300 mL)に溶解し、有機層を分離し、水 (2 × 50 mL)で、次いで、ブライン溶液 (50 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固した。固体をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)を褐色固体として得た。収量: 2.5 g, 87.8%；MS (ESI) m/z 582.05[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
室温のジメチルホルムアミド中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 0.5 g, 0.86 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.6 g, 5.13 mmol)および亜鉛 (0.067 g, 0.10 mmol)を添加し、反応物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.023 g, 0.025 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.025 g, 0.034 mmol)を反応物に添加し、脱気をアルゴンで5分間継続し、引き続き、85℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理した。沈殿固体をろ過し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を濃縮して真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を黄色固体として得た。収量: 150 mg, 38%；MS (ESI) m/z 459.19[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)の合成
テトラヒドロフラン:水 (3:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 0.42 g, 0.91 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.066 g, 2.75 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1Mクエン酸でpH ~5に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.3 g, 73.7%；MS (ESI) m/z 445.19[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 4F)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11, 0.3 g, 0.67 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.388 g, 2.02 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.27 g, 2.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.52 mg, 4.05 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。ジメチルアミン・塩化水素(0.274 g, 3.78 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 4F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 250 mg, 75.9%；Peak 1 (Cpd. No. 4F, 35 mg)、[α]D -172.0° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 6.54分、ee >99%；MS (ESI) m/z 472.33[M+1]+；UPLC: 98.98%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.07-7.00 (m, 4H)、6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、6.60 (d, J = 8.8 Hz)、6.09 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.76 (s, 1H)、4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H)、3.59 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；Peak-2 (35 mg)、[α]D +152.0° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 10.65分、ee >99%；MS (ESI) m/z 472.34[M+1]+；UPLC: 99.58%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、7.05-7.01 (m, 4H)、6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、6.09 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.59 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例5
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 5F)
Figure 0007105691000021
 3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピコリノニトリル (2)の合成
テトラヒドロフラン (250 mL)中5-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル (1, 25.0 g, 273.2 mmol)の溶液に、窒素下水素化ナトリウム (11.0 g, 273.2 mmol)を室温にて添加した。懸濁液を30分間撹拌し、次いで、ベンジルアルコール (29.5 mL, 273.2 mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈し、有機層を分離し、水 (2 × 50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタン (100 mL)で処理して固体を得、それをろ過し、真空乾燥して、3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピコリノニトリル (2)を茶色がかった固体を得た。収量: 28.0 g, 84%；MS (ESI) m/z 245.09[M+1]+.
1-(3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (250 mL)中3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピコリノニトリル (2, 28.0 g, 114.0 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (114.0 mL, 344.0 mmol)を-30℃にて30分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応混合物を6M塩化水素 (pH ~3)で処理し、さらに2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (200 mL)で抽出し、層を分離した。有機層を1M水酸化ナトリウム溶液 (50 mL)、水 (50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、1-(3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3)を黄色油として得た。収量: 19.0 g, 29.9%；MS (ESI) m/z 262.10[M+1]+.
1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4)の合成
酢酸エチル中1-(3-(ベンジルオキシ)-5-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン (19.0 g, 72.7 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム (50%湿潤) (10.0 g, 36.3 mmol)を室温にて添加した。反応物を水素ガスで2回通気し、水素圧下で16時間撹拌した。完了後、反応塊をセライトのベッドに通し、ろ液を減圧濃縮して、1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オンを褐色油として得た。収量: 8.0 g, 64.5%；MS (ESI) m/z 170.03[M-1]-.
(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (5)の合成
メタノール (50 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (4, 8.0 g, 46.3 mmol)および水酸化ナトリウム (5.6 g, 140.0 mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド (6.9 mL, 56.1 mmol)を添加し、反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、次いで、高真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 10.5 g, 77.7%；MS (ESI) m/z 290.02[M+1]+.
7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (6)の合成
エタノール (100 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (5, 10.5 g, 36.3 mmol)および水酸化ナトリウム (10.0 g, 254.3 mmol)の溶液に、過酸化水素 (10.73 mL, 94.7 mmol)を室温にて添加た。反応塊を室温にて1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6M塩化水素の添加によってpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (6)を赤レンガ色固体として得た。収量: 6.5 g, 59%；MS (ESI) m/z 304.17[M+1]+
rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (8)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (6, 6.5 g, 21.4 mmol)およびケイ皮酸メチル (7, 34.7 g, 214.5 mmol)の溶液をUV反応器に入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (8, 4.0 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (8, 4.0 g)をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (30 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃にて1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 2.8 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
上記粗成化合物(9, 2.8 g, 6.0 mmol)を、アセトニトリル (30 mL)および酢酸 (3.6 mL, 60.2 mmol)の混合物中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (8.9 g, 42.1 mmol)の溶液に添加し、得られた反応塊を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)と酢酸エチル (100 mL)との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を黄色固体として得た。収量: 0.7 g, 25%；MS (ESI) m/z 468.11[M+1]+
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)の合成
メタノール:水 (3:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 0.7 g, 1.48 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.539 g, 22.48 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.4 g, 58.9%；MS (ESI) m/z 452.11[M-1]-.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 5F)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11, 0.4 g, 0.88 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.508 g, 2.6 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.35 g, 2.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.9 mL, 5.29 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。ジメチルアミン・塩化水素(0.357 g, 4.41 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (25 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗成化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 5F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、Chiralpak IB (4.6 × 250) mm カラムを用いて分離した。収量: 100 mg, 23.5%；Peak 1 (Cpd. No. 5F, 30 mg)、[α]D -179.0° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 6.87分、ee >99%；MS (ESI) m/z 481.33[M+1]+；UPLC: 99.92%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.04-7.02 (m, 4H)、6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、5.87 (s, 1H)、5.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.19 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.76 (s, 3H). Peak-2 (50 mg)、[α]D +180.0° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 12.16分、ee >99%；MS (ESI) m/z 481.33[M+1]+；UPLC: 99.26%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.04-7.02 (m, 4H)、6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、5.88 (s, 1H)、5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、4.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.76 (s, 3H).
実施例6
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 6F)
Figure 0007105691000022
 1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2)の合成
アセトン (50 mL)中1-(3,5-ジヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 14.0 g, 92.2 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (12.7 g, 276.3 mmol)を窒素雰囲気下添加した。ヨウ化メチル (13.07 g, 92.10 mmol)を上記懸濁液に添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、揮発物を除去し、粗生成残渣を酢酸エチル (100 mL)に溶解し、水 (2 × 50 mL)およびブライン溶液 (50 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をペンタンでトリチュレートした。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2)を茶色がかった固体として得た。収量: 8.0 g, 52%.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (120 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2, 8.0 g, 47.8 mmol)および水酸化ナトリウム (5.74 g, 143.6 mmol)の溶液に、4-ブロモベンズアルデヒド (8.85 g, 47.8 mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 14.0 g, 87.7%；MS (ESI) m/z 334.01[M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
エタノール (200 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 14.0 g, 36.3 mmol)および水酸化ナトリウム (11.73 g, 126.1 mmol)の溶液に、過酸化水素 (23.25 mL, 126.1 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6M塩化水素の添加によってpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を薄黄色固体として得た。収量: 12.0 g, 82.53%；MS (ESI) m/z 348.05[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 6.0 g, 17.24 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 27.9 g, 172.4 mmolの溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6, 3.5 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗成化合物rac-メチル (7S,8S,9R)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6, 3.5 g)をメタノール (20 mL)に懸濁し、メタノール (20 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 3.5 g, 粗生成物)を得た。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
上記粗成化合物(7, 3.5 g, 7.6 mmol)をアセトニトリル (30 mL)および酢酸 (4.57 mL, 60.2 mmol)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (9.72 g, 4.58 mmol)の溶液に入れ、得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を薄黄色固体として得た。収量: 0.8 g, 23.5%；MS (ESI) m/z 510.03[M-1]-.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
室温のジメチルホルムアミド中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 0.8 g, 1.56 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (1.123 g, 9.59 mmol)および亜鉛 (0.022 g, 0.18 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.041 g, 0.313 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.078 g, 0.470 mmol)を上記反応物に添加し、混合物をアルゴンで5分間脱気し、次いで、140℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理した。沈殿固体をろ過し、粗生成物をn-ペンタンでトリチュレートした。固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)を褐色固体として得た。収量: 0.75 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 459.35[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (10)の合成
メタノール:水 (3:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 0.75 g, 1.63 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.411 g, 9.81 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1Mクエン酸でpH ~5に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (10)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.6 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 445.35[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 6F)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (10, 0.6 g, 1.35 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.77 g, 4.05 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.54 g, 4.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.04 g, 8.10 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.55 g, 6.75 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 6F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 110 mg, 17%；Peak 1 (Cpd. No. 6F, 54 mg)、[α]D -106° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 6.86分、ee >99%；MS (ESI) m/z 472.37[M+1]+；UPLC: 96.33%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、5.88 (s, 1H)、5.16 (brs, 1H)、4.77 (brs, 1H)、4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H). Peak 2 (45 mg)、[α]D +147.1° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 12.85分、ee >99%；MS (ESI) m/z 472.37[M+1]+；UPLC: 99.95%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、5.88 (s, 1H)、5.17 (brs, 1H)、4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.27 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz 1H)、3.86 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例7
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 7F)
Figure 0007105691000023
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (30 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 6.0 g, 34.9 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (4.19 g, 104.9 mmol)および4-メチルベンズアルデヒド (2, 4.19 g, 34.9 mmol)を添加した。反応混合物を85℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 5.0 g, 52.08%；MS (ESI) m/z 274.13[M+1]+.
7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
エタノール/ジクロロメタン (1:1, 20 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 5.0 g, 18.3 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (6.45 g, 161.15 mmol)、引き続き30%過酸化水素 (4.8 mL, 161.15 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によって中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を褐色固体として得た。収量: 1.66 g, 25%；MS (ESI) m/z 288.14[M+1]+.
rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6/6a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 1.3 g, 4.5 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 6.99 g, 45.1 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を15時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6/6a)を得た。収量: 1.1 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 1.1 g)をメタノール (10 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 10 mL)を添加した。反応混合物を90℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を得た。収量: 0.9 g；粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (10 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 0.9 g)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (2.54 g, 11.9 mmol)および酢酸 (1.1 mL, 20.0 mmol)を添加した。得られた混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を淡黄色固体として得た。収量: 0.25 g, 27%；MS (ESI) m/z 452.33[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
テトラヒドロフランおよび水 (3:1, 4.0 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 0.25 g, 0.55 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.26 g, 11.0 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1M 塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)を黄色固体として得た。収量: 0.13 g, 54.0%；MS (ESI) m/z 438.32[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 7F)の合成
ジクロロメタン (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.13 g, 29.7 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.046 g, 0.50 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.067 g, 0.49 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.49 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.032 g, 0.34 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(p-トリル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 7F)を白色固体として得た。収量: 0.07 mg, 50%, MS (ESI) m/z 465.32[M+1]+.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (13 mg)；[α]D +212.0° (c 0.1, CHCl3)；Rt = 10.18分, ee >95%；MS (ESI) m/z 465.32[M+1]+；UPLC 97.1%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.11-6.94 (m, 5H)、6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、5.88 (s, 1H)、5.23 (t, J = 5.5, 1H)、4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.23-4.18 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.76 (s, 3H)、2.11 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 7F, 9 mg)；[α]D -191.1° (c 0.1, CHCl3)；Rt = 22.4分、ee >99%；MS (ESI) m/z 465.32[M+1]+；UPLC 99.8%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.03-6.94 (m, 5H)、6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、5.88 (s, 1H)、5.23 (d, J = 5.6, 1H)、4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.23-4.18 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.76 (s, 3H)、2.11 (s, 3H).
実施例8
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 8F)
Figure 0007105691000024
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (20 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 6.0 g, 35.08 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (4.2 g, 105.24 mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 6.1 g, 35.8 mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 6.0 g, 55%；MS (ESI) m/z 328.26[M+1]+.
7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
エタノール/ジクロロメタン (1:1, 200 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 6.0 g, 18.3 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム (50.1 mL, 128.4 mmol)、引き続き、30%過酸化水素 (12.5 mL, 128.4 mmol)を室温にて添加した。反応塊を30分間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和し、次いで、ジクロロメタンを留去し、沈殿固体をろ過し、エタノールおよびn-ペンタンで洗浄した。固体を真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を淡橙色固体として得た。収量: 3.5 g, 56%；MS (ESI) m/z 342.06[M+1]+.
rac-メチル (6R,7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 3.0 g, 8.79 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 14.2 g, 87.9 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を24時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (24 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6R,7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a)を褐色粘着性固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 504.39[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル (6R,7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a, 3.0 g, 5.96 mmol)をメタノール (30 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 30 mL)で処理し、混合物を90℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を褐色粘着性固体として得た。収量: 2.5 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 504.10[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (250 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 2.5 g, 4.97)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (6.0 g, 29.82 mmol)および酢酸 (3.0 mL, 49.7 mmol)を0℃にて添加した。得られた混合物を10時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.1 g, 44%；MS (ESI) m/z 506.8[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 13 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 1.1 g, 2.1 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (2.19 g, 52.2 mmol)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、6 M塩化水素でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 900 mg, 85%；MS (ESI) m/z 492.5[M+1]+
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 8F)の合成
ジクロロメタン (50 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.90 g, 1.83 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.0 g, 5.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.74 g, 5.4 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.9 mL, 10.9 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.74 g, 9.1 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を20時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 8F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.5 g, 53%;エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (50 mg)；[α]D +212.0° (c 0.1, CHCl3)；Rt = 6.26分、ee >99%；MS (ESI) m/z 519.30[M+1]+；UPLC 97%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.35 (dd, J = 13.6 Hz, 8.9 Hz, 4H)、7.04-7.00 (m, 2H)、6.96-6.91 (m, 3H)、6.13 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.34 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 8F, 50 mg)；[α]D -194.5° (c 0.1, CHCl3)；Rt = 12.49分、ee >99%；MS (ESI) m/z 519.31[M+1]+；UPLC 99%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.35 (dd, J = 13.6 Hz, 8.9 Hz, 4H)、7.04-7.00 (m, 2H)、6.96-6.91 (m, 3H)、6.13 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.34 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H).
実施例9
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 9F)
Figure 0007105691000025
 1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (100 mL)中3-ヒドロキシピコリノニトリル (1, 7.0 g, 58.2 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中3 Mメチル マグネシウム ブロミド (58.0 mL, 174.84 mmol)を添加し、30分間の時間をかけて0℃にて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応塊を6 M塩化水素でpH~ 3にまで処理し、2時間撹拌した。次いで、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2)を黄色固体として得た。収量: 6.5 g, 81.3%、粗生成物.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4)の合成
メタノール (50 mL)中1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (2, 6.5 g, 47.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (5.7 g, 142.1 mmol)、引き続き、4-ブロモベンズアルデヒド (3, 10.5 g, 56.8 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4)を淡黄色固体として得た。収量: 10.2 g, 70.7%；MS (ESI) m/z 304.09[M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5)の合成
ジクロロメタンおよびエタノール (1:1, 50 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4, 10.0 g, 46.03 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム (92.0 mL, 322.2 mmol)、引き続き30%過酸化水素 (25 mL, 322.2 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和した。溶媒を半分の堆積にまで濃縮して、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 3.7 g, 26.4%；MS (ESI) m/z 318.19[M+1]+.
rac-メチル 5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7/8)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (50 mL)およびメタノール (50 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5, 3.7 g, 11.6 mmol) およびケイ皮酸メチル (6, 13.2 g, 81.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を24時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、ヘキサン中80%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (24 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル 5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7/8)を黄色固体として得た。収量: 3.5 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
粗生成物rac-メチル 5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7/8, 3.5 g)をメタノール (20 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 13.1 mL)で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)を黄色固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
アセトニトリル (30 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (5.6 g, 31.2 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 2.5 g)の溶液に、酢酸 (3.13 g, 52.05 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、50%-ヘキサン中70%酢酸エチル溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を黄色固体として得た。収量: 0.9 g, 37%；MS (ESI) m/z 482.19[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)の合成
テトラヒドロフランおよび水 (3:1, 30 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 0.9 g, 1.87 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.80 g, 37.3 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、6M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)を淡黄色固体として得た。収量: 0.75 g, 86%；MS (ESI) m/z 466.15[M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12)の合成
ジクロロメタン (15 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11, 0.75 g, 1.60 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.614 g, 3.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.43 g, 3.20 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.85 mL, 4.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.21g, 3.20 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12)を淡黄色固体として得た。収量: 0.450 g, 56%；MS (ESI) m/z 495.21[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 9F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12, 0.25 g, 0.504 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.335 g, 3.24 mmol)および亜鉛 (0.001 g, 0.014 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.007 g, 0.010 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.014 g, 0.015 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて5時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中80%-100%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 9F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 210 mg, 93%；Peak 1 (25 mg)、[α]D +136° (c 0.23, CHCl3)、Rt = 7.70分、ee >99%；MS (ESI) m/z 442.40[M+1]+；UPLC: 98.86%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 3H)、7.36-7.29 (m, 3H)、7.05-7.01 (m, 2H)、6.97-6.91 (m, 3H)、6.05 (s, 1H)、5.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.30 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；Peak-2 (Cpd. No. 9F, 38 mg)、[α]D -166° (c 0.24, CHCl3)、Rt = 13.92分、ee >95%；MS (ESI) m/z 442.4[M+1]+；UPLC: 98.93%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 3H)、7.36-7.29 (m, 3H)、7.05-7.01 (m, 2H)、6.97-6.91 (m, 3H)、6.05(s, 1H)、5.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.30 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例10
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 10F)
Figure 0007105691000026
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (2)の合成
メタノール (25 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 5.0 g, 29.23 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.5 g, 87.71 mmol)、引き続き、4-フルオロベンズアルデヒド (4.35 g, 35.08 mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (2)を薄黄色固体として得た。収量: 4.2 g, 51.8%；MS (ESI) m/z 276.16[M-1]-.
7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3)の合成
エタノール/ジクロロメタン (1:1, 100 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (2, 3.0 g, 10.81 mmol)の溶液に、10 %水酸化ナトリウム溶液 (30.0 mL, 75.81 mmol)、引き続き過酸化水素 (30%溶液, 6.7 mL, 54.1 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を氷冷水に注ぎ、6 M塩化水素の添加によって中和し、ジクロロメタン (100 mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびn-ペンタンでトリチュレートして、7-(クロロ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 2.5 g, 79.6%；MS (ESI) m/z 290.07[M-1]-.
rac-メチル 3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (5/5a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)7-(クロロ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (3, 2.5 g, 8.59 mmol)およびケイ皮酸メチル (4, 13.9 g, 85.7 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で16時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去した。残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (24 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル 3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (5/5a)を得た。収量: 2.5 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
粗生成物rac-メチル 3-(クロロ)-5a-(4-フルオロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (5, 1.3 g)をメタノール (15 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 15 mL)で処理し、混合物を80℃にて1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)を得た。収量: 1.4 g, 粗生成物.

rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
アセトニトリル (50 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1.8 g, 2.86 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(クロロ)-5a-(4-フルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 1.3 g)の溶液に、酢酸 (1.7 mL, 28.69 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を淡黄色固体として得た。収量: 0.32 g, 24.6 %；MS (ESI) m/z 456.17[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 0.30 g, 0.65 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.158 g, 6.59 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、6 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8)を黄色固体として得た。収量: 0.25 g, 86.2%；MS (ESI) m/z 442.20[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 10F)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (8, 0.25 g, 0.566 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.32 g, 1.70 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.23 g, 1.70 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.6 mL, 3.4 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.23 g, 2.83 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 10F)を得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 100 mg, 38%；Peak 1 (26 mg)；[α]D +182.2° (c 0.3, CHCl3)；Rt = 5.88分、ee >99%；MS (ESI) m/z 469.34[M+1]+；UPLC: 99.07%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.16-7.13 (m, 2H)、7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.97-6.93 (m, 1H)、6.90-6.87 (m, 4H)、6.01 (s, 1H)、5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、4.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、4.22 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 10F, 34 mg)；[α]D -201.4° (c 0.29, CHCl3)；Rt = 10.86分、ee >99%；MS (ESI) m/z 469.34 [M+1]+；UPLC: 99.78%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.16-7.13 (m, 2H)、7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.97-6.82 (m, 4H)、6.01 (s, 1H)、5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.22 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例11
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 11F)
Figure 0007105691000027
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (20 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 4.0 g, 23.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.8 g, 70.2 mmol)、引き続き4-クロロベンズアルデヒド (2, 3.3 g, 23.4 mmol)を添加した。反応物を10分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (20 mL)で希釈した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 6.1 g, 89.0%；MS (ESI) m/z 292.15[M-1]-.
7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (400 mL)およびジクロロメタン (66 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 7.0 g, 23.9 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水 (6.7 g, 167.2 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (37.5 mL, 334.4 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。混合物酢酸エチル (100 mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を淡黄色固体として得た。収量: 2.81 g, 38.2%；MS (ESI) m/z 308.04[M+1]+.
rac-メチル 3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 2.8 g, 9.12 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 14.7 g, 91.2 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を8時間400ワットUVライトで照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル 3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)を褐色固体として得た。収量: 3.1 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル 3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 3.1 g, 6.6 mmol)をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (20 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を得た。収量: 2.35 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (60 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (6.23 g, 29.4 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 2.3 g, 4.9 mmol)の溶液に、酢酸 (3.0 g, 49.0 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中60%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を白色固体として得た。収量: 1.1 g, 25.6%；MS (ESI) m/z 472.15[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (3:2:1, 18 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 1.0 g, 2.12 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.89 g, 21.2 mmol)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)を白色固体として得た。収量: 0.55 g, 56.7%；MS (ESI) m/z 458.14[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 11F)の合成
0℃のジクロロメタン (8 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.3 g, 0.65 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (0.30 g, 1.95 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.29 g, 1.95 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.51 g, 3.94 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.27 g, 3.2 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を48時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール中2-3%ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 11F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (64 mg)、[α]D +212.3° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 9.727分、ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.05 (m, 4H)、6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、6.04 (s, 1H)、5.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、4.7 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 529.35 [M+1]+；UPLC: 99.92%. Peak-2 (Cpd. No. 11F, 68 mg)、[α]D -209.6° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 23.133分、ee >99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: : 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.03 (m, 4H)、6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、6.04 (s, 1H)、5.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 529.34 [M+1]+；UPLC: 99.83%.
実施例12
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 12F)
Figure 0007105691000028
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (20 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 4.0 g, 23.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.8 g, 70.2 mmol)、引き続き、4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド (2, 4.3 g, 23.4 mmol)を添加した。反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (20 mL)で希釈した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 5.3 g, 68.0%；MS (ESI) m/z 338.15[M+1]+.
7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (30 mL)およびジクロロメタン (6 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 5.3 g, 15.7 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水 (4.4 g, 110.1 mmol)、引き続き30%過酸化水素 (11.3 mL, 110.1 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。混合物を酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をn-ペンタンおよびエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を淡褐色固体として得た。収量: 0.80 g, 15.3%；MS (ESI) m/z 352.13[M+1]+.
rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 1.9 g, 5.4 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 8.8 g, 54.1 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で8時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6)を褐色固体として得た。収量: 2.5 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル 3-クロロ-7a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 2.5 g, 4.8 mmol)をメタノール (30 mL)に懸濁し、メタノール (15 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理し、引き続き、80℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を得た。収量: 1.6 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (30 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (3.96 g, 18.8 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 1.6 g, 3.1 mmol)の溶液に、酢酸 (1.87 g, 31.2 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール中2-3%ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を褐色固体として得た。収量: 0.6 g, 37.5%；MS (ESI) m/z 516.1[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (2:1:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 0.6 g, 1.16 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.27 g, 11.16 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.45 g, 77.5%；MS (ESI) m/z 502.04[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 12F)
0℃のジクロロメタン (8 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.3 g, 0.59 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (0.28 g, 1.79 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.27 g, 1.79 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.46 g, 3.59 mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.24 g, 2.99 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を32時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール中2-3%ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5a-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 12F)をオフホワイト固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 0.16 g, (ラセミ混合物). Peak 1 (47 mg)、[α]D +196.1° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 8.089分、ee >99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.96 (t, J = 9.6 Hz, 3H)、6.16 (bs, 1H)、5.38 (bs, 1H)、4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.35 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.78 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 529.35[M+1]+；UPLC: 99.92%. Peak-2 (Cpd. No. 12F, 44 mg)、[α]D -173.2° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 16.147分、ee >99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、6.96 (t, J = 9.6 Hz, 3H)、6.18 (bs, 1H)、5.36 (bs, 1H)、4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.35 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 529.34[M+1]+
実施例13
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-シアノ-3a-(4-シアノフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 13F)
Figure 0007105691000029
 2-(ベンジルチオ)-4-ブロモベンゾニトリル (3)の合成
テトラヒドロフラン (1500 mL)中水素化ナトリウム (30.15 g, 753.7 mmol)の撹拌懸濁液に、ベンジルメルカプタン (2, 62.4 g, 502.6 mmol)を0℃にてゆっくりと添加し、15分間撹拌した。4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (1, 100.0 g, 502.6 mmol)を同一温度にてゆっくりと添加し、次いで、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、2-(ベンジルチオ)-4-ブロモベンゾニトリル (3)を黄色固体として得た。収量: 19.3 g, 62%；MS (ESI) m/z 302.01[M-1]-.
1-(2-(ベンジルチオ)-4-ブロモフェニル)エタン-1-オン (4)の合成
テトラヒドロフラン (1000 mL)中2-(ベンジルチオ)-4-ブロモベンゾニトリル (3, 90.0 g, 297.0 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中3 Mメチル マグネシウム ブロミド (290.4 mL, 891.0 mmol)を-10℃にて滴下添加し、反応塊をゆっくりと室温に持っていき、16時間撹拌した。完了後、反応塊を飽和6 M塩化水素溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(2-(ベンジルチオ)-4-ブロモフェニル)エタン-1-オン (4)を褐色固体として得た。収量: 74.0 g, 粗生成物

1-(4-ブロモ-2-メルカプトフェニル)エタン-1-オン (5)の合成
ベンゼン (1200 mL)中塩化アルミニウム (74.79 g, 562.50 mmol)の溶液に、1-(2-(ベンジルチオ)-4-ブロモフェニル)エタン-1-オン (4, 60.0 gm, 187.5 mmol)を0℃にて添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応塊を1 N水酸化ナトリウム溶液でpH ~8-9に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を1 M塩化水素溶液でpH ~5-6に酸性化し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(4-ブロモ-2-メルカプトフェニル)エタン-1-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 31.5 g, 73.2 %；MS (ESI) m/z 229.09[M-1]-.
S-(2-アセチル-5-ブロモフェニル) 4-ブロモベンゾチオアート (7)の合成
ジクロロメタン (200 mL)中1-(4-ブロモ-2-メルカプトフェニル)エタン-1-オン (5, 21.5 g, 93.4 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (39.2 g, 28.04 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン (1.1 g, 9.3 mmol)を0℃にて、引き続き4-ブロモベンゾイルクロリド (6, 30.7 g, 140.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応塊を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、固体を得、それをペンタンでトリチュレートして、S-(2-アセチル-5-ブロモフェニル) 4-ブロモベンゾチオアート (7)を褐色固体として得た。収量: 27.9 g, 72.4 %；MS (ESI) m/z 411.04[M-1]-.
S-(5-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェニル) 4-ブロモベンゾチオアート (8)の合成
テトラヒドロフラン (300 mL)中S-(2-アセチル-5-ブロモフェニル) 4-ブロモベンゾチオアート (7, 27.0 g, 67.0 mmol)の溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド (33.2 g, 88.0 mmol)を室温にて添加した。反応塊を60℃にて16時間撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、水を添加し、引き続き、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、S-(5-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェニル) 4-ブロモベンゾチオアート (8)を黄色固体として得た。収量: 12.5 g, 粗生成物.
2-(4-ブロモ-2-((4-ブロモベンゾイル)チオ)フェニル)-2-オキソエチルベンゾアート (10)の合成
アセトン (750 mL)中安息香酸 (9, 2.98 g, 24.48 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.15 g, 24.48 mmol)を添加し、混合物を室温にて15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、S-(5-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェニル)-4-ブロモベンゾチオアート (8, 12.0 g, 24.48 mmol)を添加した。反応塊をゆっくりと室温まで持っていき、2時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチル溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュ)上カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、2-(4-ブロモ-2-((4-ブロモベンゾイル)チオ)フェニル)-2-オキソエチルベンゾアート (10)を黄色固体として得た。収量: 4.0 g, 粗生成物.
7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソチオクロマン-3-イルベンゾアート (11)の合成
テトラヒドロフラン (250 mL)中2-(4-ブロモ-2-((4-ブロモベンゾイル)チオ)フェニル)-2-オキソエチルベンゾアート (10, 4.0 g, 7.53 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中1 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (22.5 ml, 3.0 mmol)を-78℃にて添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、30分間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソチオクロマン-3-イルベンゾアート (11)を褐色固体として得た。収量: 3.2 g, 粗生成物.
7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-4H-チオクロメン-3-イルベンゾアート (12)の合成
酢酸 (6.4 mL, 2体積)中7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソチオクロマン-3-イルベンゾアート (11, 3.2 g, 6.2 mmol)の溶液に、硫酸 (3.2 mL, 1体積)を滴下添加し、混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、砕氷を反応物に添加し、沈殿固体をろ過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して、7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-4H-チオクロメン-3-イルベンゾアート (12)を褐色固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-チオクロメン-4-オン (13)の合成
エタノール (10 mL)中7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-4H-チオクロメン-3-イルベンゾアート (12, 3.0 g, 5.8 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液 (8.9 g, 2.4 mmol)を添加し、反応混合物を3時間90℃にて撹拌した。完了後、反応塊を室温に冷却し、1 M塩化水素でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-チオクロメン-4-オン (13)を褐色固体として得た。収量: 0.8 g, 34%；MS (ESI) m/z 408.98[M-1]-.
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-8-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]チエピン-4-炭酸エステル (15/16)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-チオクロメン-4-オン (13, 0.8 g, 1.95 mmol)およびケイ皮酸メチル (14, 3.16 g, 19.5 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで15時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-8-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]チエピン-4-炭酸エステル (15/16)を得た。収量: 0.6 g, 粗生成物.
rac-メチル (2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-8b-ヒドロキシ-1-オキソ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (17)の合成
粗生成物メチル (2S,3S,4S,5R)-8-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]チエピン-4-炭酸エステル (15, 16, 0.60 g)をメタノール (6 mL)に懸濁し、メタノール (6 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。混合物を、次いで、90℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-8b-ヒドロキシ-1-オキソ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (17)を得た。収量: 450 mg, 粗生成物.
rac-メチル (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (18)の合成
アセトニトリル (10.0 mL)中rac-メチル (2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-8b-ヒドロキシ-1-オキソ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (17, 0.45 g, 0.78 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.99 g, 4.71 mmol)および酢酸 (0.47 mL, 7.85 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて6時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30-40%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (18)を得た。収量: 0.12 g, 26%、MS (ESI) m/z 572.98[M-1]-.
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-酢酸 (19)の合成
テトラヒドロフラン:水 (7:3, 10 mL)中rac-メチル (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-炭酸エステル (18, 0.12 g, 0.2 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.10 g, 4.18 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-酢酸 (19)を白色固体として得た。収量: 0.10 g, 86%、MS (ESI) m/z 559.05[M-1]-.
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (20)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-酢酸 (19, 0.10 g, 0.17 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.133 g, 0.69 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.095 g, 0.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.32 mL, 1.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.10 g, 1.16 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて12時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (25 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。適切な画分を減圧濃縮して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (20)を白色固体として得た。収量: 80.0 mg, 77%、MS (ESI) m/z 588.10[M+1]+.
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-シアノ-3a-(4-シアノフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 13F)の合成
室温のジメチルホルムアミド (2 mL)中rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ブロモ-3a-(4-ブロモフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (20, 0.07 g, 0.11 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (0.083 g, 0.71 mmol)および亜鉛末 (0.011 g, 0.017 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.013 g, 0.002 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.032 g, 0.003 mmol)を上記反応物に添加し、脱気をさらに5分間継続し、引き続き、反応物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を減圧濃縮して、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過し、ヘキサン中40%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-シアノ-3a-(4-シアノフェニル)-1,8b-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 13F)を白色固体として得た。収量: 0.018 mg, 31%. MS (ESI) m/z 482.38[M+1]+；UPLC 95.7%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.60-7.57 (m, 3H)、7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07-7.06 (m, 3H)、6.78-6.76 (m, 2H)、6.08 (s, 1H)、5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H)、5.00 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H)、4.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H)、3.13 (s, 3H)、2.69 (s, 3H).
実施例14
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 14F)
Figure 0007105691000030
 6-クロロ-N,4-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (3)の合成
ジクロロメタン (300 mL)中6-クロロ-4-メトキシニコチン酸 (1, 25.0 g, 133.6 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (38.44 g, 200.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (30.40 g, 200.4 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (69.8 mL, 400.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸 (2, 19.56 g, 200.53 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をエタノール中で再結晶して、6-クロロ-N,4-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (3)を白色固体として得た。収量: 19.3 g, 62%；MS (ESI) m/z 231.17 [M+1]+.
1-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (200 mL)中6-クロロ-N,4-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (3, 17.0 g, 73.9 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (26.43 mL, 221.7 mmol)を添加し、30分間の時間をかけて0℃にて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 12.0 g, 87%；MS (ESI) m/z 186.17[M+1]+.
1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)の合成
酢酸 (30.0 mL)中1-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4, 10.0 g, 54.0 mmol)の溶液に、6 M塩化水素 (60.0 mL)を添加した。反応混合物を100℃にて16時間還流した。完了後、反応塊を減圧濃縮して、水で希釈し、0℃に冷却し、10%NaOH溶液でpH ~9-10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、出発物質を回収した。水層を0℃に冷却し、6 M塩化水素で酸性化した。沈殿固体をろ過し、乾燥して、1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)を褐色固体として得た。収量: 6.3 g, 68.4%；MS (ESI) m/z 170.08 [M-1]-.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)の合成
メタノール:ジクロロメタン (50:20 mL)中1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5, 5.5 g, 32.0 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.84 g, 96.0 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (6.5 g, 35.0 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 10.5 g, 95%；MS (ESI) m/z 338.08 [M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7)の合成
メタノール (150 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6, 10.0 g, 29.0 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム (36 mL, 88.0 mmol)を添加し、引き続き過酸化水素 (6.57 mL, 58.0 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7)を黄色固体として得た。収量: 3.1 g, 30%；MS (ESI) m/z 350.08[M-1]-.
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7, 3.1 g, 8.5 mmol)およびケイ皮酸メチル (8, 13.82 g, 85.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を24時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9)を得た。収量: 3.1 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
粗生成物rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9, 3.1 g)をメタノール (30 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 20 mL)で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を得た。収量: 2.2 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11)の合成
アセトニトリル (50 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (5.2 g, 24.0 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 2.1 g)の溶液に、酢酸 (2.4 mL, 40.0 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.21 g, 57.6%；MS (ESI) m/z 516.22 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12)の合成
テトラヒドロフランおよび水(3:1, 15 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11, 1.2 g, 2.3 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.55 g, 23.0 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.05 g, 90%；MS (ESI) m/z 502.06[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13)の合成
ジクロロメタン (50 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12, 0.7 g, 13.9 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.8 g, 4.17 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.63 g, 4.17 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.43 mL, 8.3 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.56 g, 6.9 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13)を白色固体として得た。収量: 0.52 g, 71%；MS (ESI) m/z 523.21 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 14F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13, 0.5 g, 0.94 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.66 g, 5.6 mmol)および亜鉛 (0.007 g, 0.11mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.013 g, 0.018 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.026 g, 0.028 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 14F)を白色固体として得た。収量: 0.15 g, 34%；MS (ESI) m/z 467.20 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.06-6.98 (m, 3H)、6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、6.13 (s, 1H)、5.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、4.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、4.27-4.14 (m, 2H)、3.23 (s, 3H)、2.73 (s, 3H).
実施例15
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 15F)
Figure 0007105691000031
 2-クロロ-6-メトキシニコチン酸 (2)の合成
メタノール (250 mL)中2,6-ジクロロニコチン酸 (1, 20.0 g, 105.2 mmol)の懸濁液に、窒素下、カリウムtert-ブトキシド (35.0 g, 316.0 mol)を室温にて添加した。反応混合物を80℃にて24時間撹拌するようにした。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を6 M塩化水素で処理した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-クロロ-6-メトキシニコチン酸 (2)を白色固体として得た。収量: 20.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 188.06[M+1]+.
2-クロロ-N,6-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (4)の合成
ジクロロメタン (400 mL)中2-クロロ-6-メトキシニコチン酸 (2, 20.0 g, 107.52 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (30.6 g, 161.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (21.6 g, 161.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (46.6 mL, 322.5 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸 (3, 12.4 g, 129.0 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-クロロ-N,6-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (4)を黄色固体として得た。収量: 18.0 g, 58.3%；MS (ESI) m/z 231.15[M+1]+.
1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (200 mL)中2-クロロ-N,6-ジメトキシ-N-メチルニコチンアミド (4, 18.0 g, 78.2 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中3 Mメチル マグネシウム ブロミド (52.0 mL, 156.5 mmol)を0℃にて30分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、2時間撹拌した。完了後、反応塊をた飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 14.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 186.14[M+1]+.
1-(6-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン (7)の合成
窒素下のテトラヒドロフラン (100 mL)中1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5, 14.0 g, 75.6 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム (4.5 g, 113.4 mol)を0℃にて添加し、10分間撹拌した。4-メトキシベンジルアルコール (6, 11.0 mL, 75.6 mmol)を0℃にて30分間の時間をかけて滴下添加し、室温にて2時間撹拌した。完了後、反応塊を水 (200 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (2 × 150 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュ)上カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、1-(6-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン (7)を黄色固体として得た。 収量: 10.5 g, 48.3%；MS (ESI) m/z 288.23[M+1]+.
3-アセチル-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (8)の合成
ジクロロメタン (100 mL)中1-(6-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン (7, 10.5 g, 36.6 mmol)の冷溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL)を0℃にて添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、3-アセチル-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (8)を黄色固体として得た。収量: 5.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 168.17[M+1]+.
(E)-3-(3-(4-ブロモフェニル)アクリロイル)-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (10)の合成
メタノール (30.0 mL)中3-アセチル-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (8, 4.5 g, 26.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.17 g, 79.4 mmol)および4-ブロモベンズアルデヒド (9, 5.3 g, 29.1 mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(3-(4-ブロモフェニル)アクリロイル)-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (10)を黄色固体として得た。収量: 8.5 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 332.11[M-1]-.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (11)の合成
エタノール/ジクロロメタン (1:1, 200 mL)中(E)-3-(3-(4-ブロモフェニル)アクリロイル)-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン (10, 6 g, 17.8 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (10%, 50mL, 124.6 mmol)、引き続き30%過酸化水素 (14.1 mL, 124.6 mmol)を室温にて添加した。反応塊を2時間撹拌した（過剰発熱が観察されたので、予防処置を取らなけばならない）。完了後、反応塊を0℃に冷却し、6 M塩酸を用いてpHを8に調整した。溶媒を減圧除去し、固体をろ過した。固体をエタノールに懸濁し、6 M塩化水素を0℃にて添加して中和した(pH ~6)。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (11)を黄色固体として得た。収量: 3.2 g, 41%；MS (ESI) m/z 348.16[M+1]+.
rac-メチル (2S,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-b]ピリジン-4-炭酸エステル (13/14)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (11, 3.0 g, 8.6 mmol)およびケイ皮酸メチル (12, 1.4 g, 86.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-b]ピリジン-4-炭酸エステル (13/14)を黄色固体として得た。収量: 1.3 g, 粗生成物. MS(ESI) m/z 508.33[M-1]-.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (15)の合成
粗生成物rac-メチル (2S,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-b]ピリジン-4-炭酸エステル (13/14, 1.3 g)をメタノール (13.0 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 13.0 mL)で処理し、混合物を80℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (15)を褐色固体として得た。収量: 1.1 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 508.33[M-1]-.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (16)の合成
アセトニトリル (20.0 mL)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (15, 1.0 g, 2.1 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (2.7 g, 12.9 mmol)および酢酸 (1.23 mL, 22.0 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (16)を白色固体として得た。収量: 120 mg, 12%；MS (ESI) m/z 512.32[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-酢酸 (17)の合成
メタノールおよび水 (2:1, 6.0 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-炭酸エステル (16, 110 mg, 0.21 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (20.0 mg, 0.86 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-酢酸 (17)を褐色固体として得た。収量: 100 mg, 93%；MS (ESI) m/z 496.16[M-1]-.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (18)の合成
ジクロロメタン (10.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-酢酸 (17, 100 mg, 0.20 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (96.0 mg, 0.50 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (76.0 mg, 0.50 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.213 mL, 1.2 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (81.0 mg, 1.0 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (18)をオフホワイト固体として得た。収量: 40.0 mg, 37.9%；MS (ESI) m/z 525.28[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 15F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (18, 40.0 mg, 0.076 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (18.0 mg, 0.152 mmol)および亜鉛 (25.0 mg, 0.38 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (4.0 mg, 0.015 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (7.1 mg, 0.015 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて6時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-2-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 15F)をオフホワイト固体として得た。収量: 8.0 mg, 23%；MS (ESI) m/z 472.44[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.06-6.97 (m, 3H)、6.85 (d, J = 7.12 Hz, 2H)、6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、5.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、5.57 (s, 1H)、4.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、4.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.12 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.22 (s, 3H)、2.72 (s, 3H).
実施例16
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 16F)
Figure 0007105691000032
 4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (200 mL)中1-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ベンゼン (1, 20.0 g, 96.6 mmol)の溶液に、ヘキサン中n-ブチルリチウム (2.5 M, 38.6 mL, 96.6 mmol)を30分間の時間をかけて-78℃にて滴下添加した。反応塊を1時間-78℃にて撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド (35.3 mL, 579.6 mmol)を同一温度にて添加し、反応物を1時間撹拌した。完了後、反応塊を0℃に持っていき、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中2% 酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を30℃より下で減圧濃縮して、4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2)を淡黄色液体として得た（新しく調製した化合物を用いた；非常に不安定であった）。収量: 9.0 g, 59.7%；MS (ESI) m/z: 不十分なイオン化.
(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (4)の合成
メタノール (50 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (3, 10.4 g, 60.8 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (7.3 g, 182.4 mmol)および4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 9.5 g, 60.8 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 20.0 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 308.3[M-1]-.
7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5)の合成
エタノール:ジクロロメタン (150 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (4, 20.0 g, 64.7 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム (129 mL, 323.6 mmol)、引き続き過酸化水素 (26.5 mL, 226.4 mmol)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応混合物を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和した。溶媒を留去し、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 3.0 g, 13%；MS (ESI) m/z 322.17[M-1]-.
rac-メチル (6S,7S,8S,9R)-3-クロロ-6-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (7/8)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5, 3.0 g, 8.5 mmol)およびケイ皮酸メチル (6, 13.82 g, 85.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6S,7S,8S,9R)-3-クロロ-6-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステルを(7/8) 褐色固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
粗生成物メチル (6S,7S,8S,9R)-3-クロロ-6-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (7, 8, 3.0 g)をメタノール (30 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 25 mL)で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9)を褐色固体として得た。収量: 2.5 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
アセトニトリル (50 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (5.2 g, 24.0 mmol)、メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 2.5 g)の溶液に、酢酸 (2.4 mL, 40.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.0 g, 33%；MS (ESI) m/z 486.29[M-1]-.
の合成
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 16 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 1.2 g, 2.3 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.55 g, 23.0 mmol)を添加し、反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11)をオフイエロー固体として得た。収量: 1.05 g, 93%；MS (ESI) m/z 472.2[M-1]-.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 16F)の合成
ジクロロメタン (50 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (11, 0.6 g, 13.9 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.72 g, 3.7 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.513 g, 6.33 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.34 mL, 7.59 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.514 g, 6.33 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 16F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm]によって分離した。 収量: 400 mg, 63.5%；Peak 1 (116 mg)、[α]D +218.2° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 8.37分、ee >99%；MS (ESI) m/z 501.40[M+1]+；UPLC: 99.38%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.28-7.22 (m, 4H)、7.03-6.91 (m, 5H)、6.85 (t, J = 56.0 Hz, 1H)、6.06 (s, 1H)、5.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.30 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.78 (s, 3H)；Peak-2 (Cpd. No. 16F, 129 mg)、[α]D -190° (c 0.28, CHCl3)、Rt = 18.28分、ee >99%；MS (ESI) m/z 501.40[M+1]+；UPLC: 99.29%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.28 (dd, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz, 4H)、7.03-6.91 (m, 5H)、6.85 (t, J = 56.0 Hz, 1H)、6.06 (s, 1H)、5.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.30 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、2.79 (s, 3H).
実施例17
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 17F)
Figure 0007105691000033
 (E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (35 mL)中1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 7.0 g, 40.7 mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (2, 7.75 g, 40.7 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (4.89 g, 122.3 mmol)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (50 mL)で希釈した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 7.1 g, 50.0%；MS (ESI) m/z 342.18[M-1]-.
7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (50 mL)中(E)-1-(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 5.0 g, 14.5 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水 (4.01 g, 101.5 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (11.15 mL, 101.5 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加でpH ~7に中和した。得られた固体をろ過し、エタノール、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を白色固体として得た。収量: 2.8 g, 51%；MS (ESI) m/z 356.14[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中7-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 2.8 g, 7.8 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 12.69 g, 7.8 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで24時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a)を褐色固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル (7S,8S,9R)-3-クロロ-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6/6a, 3.0 g, 5.7 mmol)をメタノール (60 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (12.4 mL)で処理した。反応物を80℃にて4時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を褐色固体として得た。収量: 3.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (60 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 3.0 g, 5.7 mmol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液に酢酸 (3.46 g, 57.7 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (7.3 g, 34.6 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を白色固体として得た。収量: 0.6 g, 20.0 %；MS (ESI) m/z 522.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (2:1:1, 12 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 0.6 g, 1.15 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.27 g, 11.5 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を濃縮し、0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.45 g, 77%；MS (ESI) m/z 506.19[M-1]-.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 17F)の合成
0℃のジクロロメタン (10 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.3 g, 0.59 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.275 g, 1.77 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.271 g, 1.77 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.58 mL, 3.54 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.241 g, 2.95 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 17F)をオフホワイト固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 0.15 g, (ラセミ混合物). Peak 1 (79 mg)、[α]D +211° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 5.982分、ee >99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.04-6.98 (m, 4H)、6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、6.10 (s, 1H)、5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 535.36 [M+1]+；UPLC: 98.9%. Peak-2 (Cpd. No. 17F, 67 mg)、[α]D -217.4° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 12.093分、ee >99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.04-6.98 (m, 4H)、6.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、6.10 (s, 1H)、5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 535.39[M+1]+；UPLC: 99.57%.
実施例18
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 18F)
Figure 0007105691000034
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 0.45 g, 0.87 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.113 g, 0.96 mmol)および亜鉛 (0.28 g, 0.43 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.012 g, 0.017 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.023 g, 0.026 mmol)を反応物に添加し、脱気を5分間継続した。反応混合物を125℃にて3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を白色固体として得た。収量: 0.31 g, 77.5%；MS (ESI) m/z 463.15[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (3)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 10 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 0.3 g, 0.649 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.077 g, 3.246 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、5%クエン酸でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (3)を白色固体として得た。収量: 0.21 g, 72.4%；MS (ESI) m/z 449.0[M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 18F)の合成
ジクロロメタン (5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (3, 0.18 g, 0.401 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.16 g, 0.803 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.108 g, 0.803 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL, 1.20 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩化アンモニウム (0.21 g, 4.01 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 18F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.14 g, 78.2%；MS (ESI) m/z 448.12[M+1]+.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 140 mg, 78%；Peak-1 (Cpd. No. 18F, 5 mg)；[α]D -184.2° (c 0.27, DMSO)；Rt = 6.41分、ee >99%；MS (ESI) m/z 448.38[M+1]+；UPLC 97.6%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.10-6.96 (m, 5H)、6.16 (s, 1H)、5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.58-4.55 (m, 1H)、3.97 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H).Peak-2 (7 mg)；[α]D +128.8° (c 0.26, DMSO)；Rt = 11.06分、ee >99%；MS (ESI) m/z 448.37[M+1]+；UPLC 99.2%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.09-6.96 (m, 5H)、6.16 (s, 1H)、5.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.57 (m, J = 7.8 Hz, 2H)、3.97 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H).
実施例19
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 19F)
Figure 0007105691000035
 3-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-アミン (2)の合成
0℃のジクロロメタン (200 mL)中2-メトキシピリジン-4-アミン (1, 20.0 g, 161.2 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (26.6 g, 161.2 mmol)を添加し、反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。完了後、混合物を氷冷水 (100 mL)でクエンチし、反応塊をジクロロメタン (300 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をn-ペンタンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、3-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-アミン (2)を黄色固体として得た。収量: 30.0 g, 92%；MS (ESI) m/z 203.09[M+1]+.
1-(4-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (3)の合成
トルエン (250 mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-アミン (2, 25.0 g, 123.7 mmol)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ (2a, 67.01 g, 185.0 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド (8.6 g, 12.3 mmol)を反応物に添加して、5分間の脱気を継続して、反応混合物を100℃にて16時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチル (300 mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を1N塩酸 (100 mL)で処理し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液でpH~7まで塩基性化し、酢酸エチル (300 mL)で抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(4-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (3)をオフホワイト固体として得た。収量: 10.0 g, 65%；MS (ESI) m/z 167.16[M+1]+.
1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4)の合成
0℃の1,4-ジオキサン (250 mL)中1-(4-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (3, 10.0 g, 59.8 mmol)の溶液に、50%硫酸水溶液 (117.3 g, 1196.9 mmol)を30分間の時間をかけて滴下添加した。水中硝酸ナトリウムの溶液 (16.5 g, 239.5 mmol)を0℃にて滴下添加し、反応混合物を50℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を10%水酸化ナトリウム溶液でクエンチしてpH ~7にし、酢酸エチル (200 mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 3.7 g, 37.2%；MS (ESI) m/z: イオン化なし
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)の合成
メタノール (40 mL)中1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (4, 3.7 g, 22.1 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.6 g, 66.3 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (5, 4.0 g, 22.1 mmol)を添加した。反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、混合物を水 (20 mL)で希釈した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 5.0 g, 68.0%；MS (ESI) m/z 334.10[M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7)の合成
0℃のエタノール (60 mL)およびジクロロメタン (10 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6, 6.0 g, 18.0 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水 (50 mL, 126.6 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (4.2 mL, 126.6 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。混合物酢酸エチル (100 mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をn-ペンタンおよびエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7)を黄色固体として得た。収量: 2.0 g, 32.2%；MS (ESI) m/z 348.07 [M+1]+.
メチル 5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (9)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (7, 2.0 g, 5.7 mmol)およびケイ皮酸メチル (8, 9.34 g, 50.7 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を8時間400ワットUVライトで照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、メチル 5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (9)を黄色の粘着性塊として得た。収量: 1.7 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10)の合成
粗生成物メチル5a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (9, 1.7 g, 3.3 mmol)をメタノール (20 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (15 mL)で処理した。反応物を80℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10)を得た。収量: 1.6 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11)の合成
アセトニトリル (20 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (3.99 g, 18.8 mmol)、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (10, 1.6 g, 3.1 mmol)の溶液に、酢酸 (1.77 g, 31.5 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC精製によって精製し、凍結乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11)を黄色固体として得た。収量: 0.03 g, 2.0%；MS (ESI) m/z 512.1[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12)の合成
テトラヒドロフランおよび水 (3:1, 4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (11, 0.03 g, 0.06 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.015 g, 0.06 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12)を黄色固体として得た。収量: 0.02 g, 69.3%；MS (ESI) m/z 498.24[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13)の合成
0℃のジクロロメタン (2 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (12, 0.02 g, 0.04 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.019 g, 0.12 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.018 g, 0.12 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 g, 0.24 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.016 g, 0.20 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、メタノール中2-3%ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13)を黄色の粘着性塊として得た。収量: 0.02 g, 95%；MS (ESI) m/z 525.15[M+1]+；
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 19F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (13, 0.02 g, 0.04 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.026 g, 0.22 mmol)および亜鉛 (0.001 g, 0.004 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.5 mg, 0.0001 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1.0 mg, 0.0001 mmol)を反応物に添加し、5分間の脱気を継続して、反応混合物を140℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥し、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 19F)を白色固体として得た。収量: 3.5 mg, 20%；MS (ESI) m/z 472.44[M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H)、6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、6.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、5.61 (s, 1H)、5.10 (bs, 1H)、4.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.26 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.28 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例20
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 20F)
Figure 0007105691000036
 5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド Cpd. No. 20F)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.13 g, 0.29 mmol)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.13 g, 0.87 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.12 g, 0.87 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL, 2.9 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。メチルアミン塩酸 (0.097 g, 1.45 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 20F)を褐色固体として得た。収量: 120 mg, 90%.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IC (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (22 mg)；[α]D +51.4° (c 0.14, CHCl3)；Rt = 5.66分、ee >99%；MS (ESI) m/z 462.41[M+1]+；UPLC: 99.09%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.17 (q, J = 4.3 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.08-6.96 (m, 5H)、6.19 (s, 1H)、5.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.52 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H)、2.55 (d, J = 4.5 Hz, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 20F, 18 mg)；[α]D -178° (c 0.13, CHCl3)；Rt = 7.24分、ee >99%；MS (ESI) m/z 462.42[M+1]+；UPLC: 99.61%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.17 (q, J = 4.3 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.08-6.96 (m, 5H)、6.19 (s, 1H)、5.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.52 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、3.96 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H)、2.56 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
実施例21
Rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (Cpd. No. 21F)
Figure 0007105691000037
 rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (Cpd. No. 21F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (1, 0.018 g, 0.037 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.026 g, 0.22 mmol)および亜鉛 (0.001 g, 0.004 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.001 g, 0.0007 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.002 g, 0.0009 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-クロロ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 21F)を白色固体として得た。収量: 0.004 g, 25%；(ラセミ混合物).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.32 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07-6.98 (m, 3H)、6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.77 (s, 1H)、5.71 (brs, 1H)、4.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.05 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.54 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 432.4[M+1]+.
実施例22
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 22F)
Figure 0007105691000038
 rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (3/3a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (1, 1.5 g, 4.27 mmol)および(E)-N,N-ジメチル-2-フェニルエテン-1-スルホンアミド (2, 4.50 g, 21.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を、3日間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (3/3a)を褐色固体として得た。収量: 0.7 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (4)の合成
粗生成物rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (3, 0.7 g)をメタノール (20 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 10 mL)で処理し、混合物を80℃に2時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (4)を褐色固体として得た。収量: 0.35 g, 粗生成物
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (5)の合成
アセトニトリル (20 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1.27 g, 3.73 mmol)およびrac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (4, 0.35 g, 0.622 mmol)の溶液に、酢酸 (4.0 mL, 6.22 mmol)を添加した。得られた混合物を15時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。得られた化合物を逆相HPLCによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (5)を淡黄色固体として得た。収量: 0.04 g, 10%. MS (ESI) m/z 565.06[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 22F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (0.03 g, 0.053 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.005 g, 0.063 mmol)および亜鉛 (0.001 g, 0.0053 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.001 g, 0.001 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.002 g, 0.002 mmol)を反応物に添加し、脱気を5分間継続した。反応混合物を140℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を、ジクロロメタン中10%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。最後に、化合物を逆相HPLCで精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 22F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.002 g, 7.3%；MS (ESI) m/z 512.45[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.49 (dd, J = 14.6 Hz, 8.9 Hz, 4H)、7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.08-6.99 (m, 3H)、6.44 (s, 1H)、5.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.95 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H)、4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、4.58 (d, J = 13.6, Hz, 1H)、2.46 (s, 6H).
実施例23
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 23F)
Figure 0007105691000039
 (E)-1-(2-メチルヒドラゾノ)プロパン-2-オン (2)の合成
酢酸 (100 mL)中2-オキソプロパナール (1, 56.0 g, 777.3 mmol, 35%水溶液)の溶液に、メチルヒドラジン (36.0 g, 777.3 mmol, 80%水溶液)を0℃にて添加した。反応物を室温にて16時間撹拌し、次いで、100℃にて6時間撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、(E)-1-(2-メチルヒドラゾノ)プロパン-2-オン (2)を褐色固体として得た。収量: 13.0 g, 16.8%；MS (ESI) m/z 101.02[M+1]+.
1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (3)の合成
グリオサール (38.0 mL, 260.0 mmol, 40%水溶液)に、(E)-1-(2-メチルヒドラゾノ)プロパン-2-オン (2, 13.0 g, 130.0 mmol)を添加し、混合物を110℃にて2時間撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (3)を褐色固体として得た。収量: 12.0 g, 65.9%；MS (ESI) m/z 141.04[M+1]+.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4)の合成
メタノール (70 mL)中1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (3, 12.0 g, 85.7 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (10.28 g, 257.1 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (15.77 g, 85.7 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて30分間加熱た。完了後、反応塊を室温に冷却し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 24.5 g, 98%；MS (ESI) m/z 307 [M+1]+.
5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (5)の合成
エタノール (240 mL)およびジクロロメタン (100 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4, 24.0 g, 78.4 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (219 mL, 549.0 mmol)、引き続き過酸化水素 (62.57 mL, 549.0 mmol, 30%)を室温にて添加した。反応塊を1時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (5)を褐色固体として得た。収量: 11.1 g, 44.4%；MS (ESI) m/z 319.09[M-1]-.
rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-メチル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (7)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (5, 11.0 g, 34.3 mmol)およびケイ皮酸メチル (6, 55.6 g, 34.3 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を8時間400ワットUVライトで照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-メチル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (7)を得た。収量: 18.1 g, 粗生成物.
rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (8)の合成
粗生成物rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-メチル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (7, 18.0 g)をメタノール (100 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 90 mL) で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (8)を得た。収量: 14.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9)の合成
アセトニトリル (100 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (18.4 g, 87.1 mmol)、rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (8, 7.0 g)の溶液に、酢酸 (9 mL, 145.0 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中80%酢酸エチル溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.4 g, 20.0%；MS (ESI) m/z 485.06[M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (10)の合成
メタノール:テトラヒドロフラン:水 (3:2:1, 18 mL)中rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9, 1.3 g, 2.68 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.12 g, 23.0 mmol)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-メチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (10)を白色固体として得た。収量: 1.21 g, 95.4%；MS (ESI) m/z 471.19[M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (11)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (10, 1.2 g, 2.55 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.18 g, 7.65 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.17 g, 7.65 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.45 mL, 15.3 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (1.04 g, 12.7 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (11)を白色固体として得た。収量: 1.0 g, 78.7%；MS (ESI) m/z 498.09[M+1]+.
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 23F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (11, 0.5 g, 1.0 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.71 g, 6.0 mmol)および亜鉛 (0.008 g, 0.12 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.011 g, 0.012 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.027 g, 0.03 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 23F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 0.26 g, (ラセミ混合物). Peak 1 (Cpd. No. 23F, 100 mg)、[α]D -100.5° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 4.419分、ee >99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.03-6.94 (m, 3H)、6.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、5.64 (s, 1H)、5.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.07 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.20 (s, 3H)、2.73 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 445.5[M+1]+. Peak-2 (95 mg)、[α]D +95.5° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 7.878分、ee >99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、6.99 (m, 3H)、6.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H)、5.64 (s, 1H)、5.21 (d, J = 6.28 Hz, 1H)、4.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H)、4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.07 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.20 (s, 3H)、2.73 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 445.5[M+1]+.
実施例24
Rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 24F)
Figure 0007105691000040
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
窒素下のピリジン (5 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 1.3 g, 2.5 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.3 mL, 3.7 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水 (20 mL)およびブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ペンタンおよびジエチル-エーテルでトリチュレートした。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を黄色固体として得た。収量: 1.4 g, 93.5%；MS (ESI) m/z 594.18[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
クロロホルム (10 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 1.3 g, 2.18 mmol) の溶液に、トリエチルアミン (5 mL)を室温にて添加した。反応混合物を85℃にて16時間撹拌した。反応の完了後、水 (50 mL)を添加し、次いで、酢酸エチル (60 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep coloumn)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)を白色固体として得た。収量: 0.65 g, 60%；MS (ESI) m/z 498.18[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 24F)の合成
窒素下のジメチルスルホキシド (15 mL)中水素化ナトリウム (72 mg, 1.8 mmol)の溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキシニウム (0.42 g, 1.92 mmol)を室温にて添加し、室温にて1時間撹拌放置した。次いで、ジメチルスルホキシド:テトラヒドロフラン (1:1)中rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (600 mg, 1.2 mmol)を上記懸濁液に0℃にて添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、水 (30 mL)を添加し、次いで、酢酸エチル (50 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。TLCおよびLCMS上で同じ保持係数 (Rf)の出発物質および所望の生成物を含有する粗生成物を逆相HPLCによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 24F)を白色固体として得た。収量: 58 mg, 10%；MS (ESI) m/z 512.34[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.18-7.11 (m, 5H)、7.02 (d, J = 8.24 Hz, 2H)、6.18 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、3.48 (s, 3H)、2.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H)、1.94 (t, J = 8 Hz, 1H)、1.87 (t, J = 3.76 Hz, 1H).
実施例25
Rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 25F)
Figure 0007105691000041
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
窒素下のピリジン (5 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 1.3 g, 2.5 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.3 mL, 3.7 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水 (20 mL)およびブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ペンタンおよびジエチル-エーテルでトリチュレートした。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を黄色固体として得た。収量: 1.4 g, 93.5%；MS (ESI) m/z 594.18[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
クロロホルム (10 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 1.3 g, 2.18 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (5 mL)を室温にて添加した。反応混合物を85℃にて16時間撹拌した。反応の完了後、水 (50 mL)を添加し、次いで、酢酸エチル (60 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)を白色固体として得た。収量: 0.65 g, 60%；MS (ESI) m/z 498.18[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (4)の合成
窒素下のジメチルスルホキシド (15 mL)中水素化ナトリウム (72 mg, 1.8 mmol)の溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキシニウム (0.42 g, 1.92 mmol)を室温にて添加し、室温にて1時間撹拌放置した。次いで、ジメチルスルホキシド:テトラヒドロフラン (1:1)中rac-メチル (5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (600 mg, 1.2 mmol)を上記懸濁液に0℃にて添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、水 (30 mL)を添加し、次いで、酢酸エチル (50 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。TLCおよびLCMS上で同じ保持係数 (Rf)の出発物質および所望の生成物を含有する粗生成物を逆相HPLCによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (4)を白色固体として得た。収量: 58 mg, 10%；MS (ESI) m/z 512.34[M+1]+；UPLC: 99.85%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.18-7.11 (m, 5H)、7.02 (d, J = 8.24 Hz, 2H)、6.18 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、3.48 (s, 3H)、2.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H)、1.94 (t, J = 8 Hz, 1H)、1.87 (t, J = 3.76 Hz, 1H).
rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 25F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (4, 20 mg, 0.039 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (10 mg, 0.156 mmol)および亜鉛 (9 mg, 0.078 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (1.0 mg, 0.018 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1.0 mg, 0.00078 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を130℃にて6時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、所望の生成物およびジシアノ（副生成物）を含有する粗生成物を得た。粗生成物を、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (Cpd. No. 25F)を白色固体として得た。収量: 3 mg, 15.7%；MS (ESI) m/z 459.40[M+1]+；UPLC: 97.51%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.19-7.09 (m, 5H)、6.28 (s, 1H)、4.59 (s, 1H)、3.48 (s, 3H)、3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、1.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、1.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
実施例26
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 26F)
Figure 0007105691000042
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジエトキシエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 1.4 g, 2.7 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸 (1.6 g, 8.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.13 g, 8.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.88 mL, 16.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジエトキシエタン-1-アミン (2, 2.35 g, 13.0 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を35℃にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジエトキシエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3)を薄茶色油として得た。収量: 1.1 g, 64%；MS (ESI) m/z 617.12[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-(2-オキソエチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (4)の合成
テトラヒドロフラン (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジエトキシエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3, 1.0 g, 1.6 mmol)の溶液に、2N塩酸 (5.0 mL)を添加した。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-(2-オキソエチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (4)を白色固体として得た。収量: 0.91 g, 粗生成物, MS (ESI) m/z 543.23[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5)の合成
ジクロロメタン (20.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-(2-オキソエチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (4, 0.9 g, 1.6 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン (0.87 g, 3.0 mmol)、ヨウ素 (0.83 g, 3.3 mmol)およびトリエチルアミン (0.86 mL, 6.4 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、有機層を水 (2 × 20 mL)およびブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.18 g, 20%, MS (ESI) m/z 525.15[M+1]+.
rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 26F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5, 0.06 g, 0.095 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.012 g, 0.1 mmol)および亜鉛 (0.014 g, 0.19 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0013 g, 0.0019 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.0026 g, 0.0028 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。得られた化合物をさらに逆相HPLCに付した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(オキサゾル-2-イル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 26F)を白色固体として得た。収量: 0.012 g, 27%；MS (ESI) m/z 472.40[M+1]+. UPLC: 99.63%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.04-6.94 (m, 6H)、6.36 (brs, 1H)、5.60 (brs, J = 5.0 Hz, 1H)、4.85(d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.68 (dd, , J = 14.0, 4.2 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
実施例27
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 27F)
Figure 0007105691000043
 rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3/3a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (1, 5.0 g, 14.25 mmol)およびケイ皮酸ニトリル (2, 18.3 g, 142.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (24 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3/3a)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g；粗生成物.
rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (4)の合成
粗生成物rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3, 6.0 g)をメタノール (60 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%、60 mL) で処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (4)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (Cpd. No. 27F)の合成
アセトニトリル (70 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (7.95 g, 37.5 mmol)およびrac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル 炭酸エステル (4, 6.0 g)の溶液に、酢酸 (7.5 mL, 125 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (Cpd. No. 27F)を淡黄色固体として得た。収量: 4.6 g, 76.0%；MS (ESI) m/z 483.35[M+1]+. UPLC 97.0%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.18-7.14 (m, 4H)、7.12-7.06 (m, 3H)、6.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、6.29 (s, 1H)、4.58 (t, J = 3.5 Hz, 1H)、4.49 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H)、4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
実施例28
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 28F)
Figure 0007105691000044
 rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3/3a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (1, 5.0 g, 14.25 mmol)およびケイ皮酸ニトリル (2, 18.3 g, 142.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (24 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3/3a)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g；粗生成物.
rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (4)の合成
粗生成物rac-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (3, 6.0 g)をメタノール (60 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 60 mL) で処理し、混合物を70℃に1時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (4)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (5)の合成
アセトニトリル (70 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (7.95 g, 37.5 mmol)およびrac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (4, 6.0 g)の溶液に、酢酸 (7.5 mL, 125 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (5)を淡黄色固体として得た。収量: 4.6 g, 76.0%；MS (ESI) m/z 483.35[M+1]+. UPLC 97.0%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.18-7.14 (m, 4H)、7.12-7.06 (m, 3H)、6.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、6.29 (s, 1H)、4.58 (t, J = 3.5 Hz, 1H)、4.49 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H)、4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 28F)の合成
ピリジン (3 mL)を含有するフラスコをrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル (5, 0.5 g, 1.03 mmol)で充填し、トリエチルアミン (0.15 mL,1.14 mmol)を室温にて添加した。混合物を0℃に冷却し、硫化アンモニウム (水中40-48重量%溶液) (0.2 mL, 1.14 mmol)を添加し、5分間撹拌した。反応混合物を50℃にて7時間加熱した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、1 M塩化水素で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70-90%酢酸エチル溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボチオアミド (Cpd. No. 28F)を白色固体として得た。収量: 76 mg, 14.2%；MS (ESI) m/z 517.31[M+1]+；UPLC 97.3%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.09-6.99 (m, 7H)、6.20 (brs, 1H)、5.56 (brs, 1H)、4.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、4.37 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H).
実施例29
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 29F)
Figure 0007105691000045
 (E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (40 mL)中1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン (1, 7.80 g, 32.06 mmol)および4-ブロモベンズアルデヒド (2, 5.83 g, 32.06 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.84 g, 96.18 mmol)を添加した。反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (50 mL)で希釈した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 12.0 g, 89.21%；MS (ESI) m/z 408.30[M-1]-.
7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (100 mL)中(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 12.0 g, 29.33 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水 (8.21 g, 205.3 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (23.26 mL, 205.3 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。得られた固体をろ過し、エタノール、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4)を白色固体として得た。収量: 5.0 g, 40%；MS (ESI) m/z 424.14[M+1]+.
rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (250 mL)、アセトニトリル (125 mL)およびメタノール (125 mL)中7-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (4, 5.0 g, 11.78 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 19.11 g, 117.8 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を24時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6)を褐色固体として得た。収量: 6.4 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル (7S,8S,9R)-3-(ベンジルオキシ)-6-(4-ブロモフェニル)-9-ヒドロキシ-10-オキソ-7-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,9-メタノオキセピノ[3,2-b]ピリジン-8-炭酸エステル (6, 6.4 g, 10.91 mmol)をメタノール (120 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (23.57 mL) で処理した。反応物を80℃にて4時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を褐色固体として得た。収量: 5.3 g, 粗生成物.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (110 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 5.3 g, 9.03 mmol)の溶液を0℃に冷却し、酢酸 (5.42 g, 90.37 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (11.49 g, 54.22 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を白色固体として得た。収量: 2.5 g, 47.0%；MS (ESI) m/z 588.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (2:1:1, 10 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 0.5 g, 0.849 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.20 g, 8.49 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、溶媒を蒸発し、粗生成物を0℃に冷却し、引き続き、1 M塩酸でpH 2-3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9)を白色固体として得た。収量: 0.42 g, 86%；MS (ESI) m/z 572.14[M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (10)の合成
0℃のジクロロメタン (8 mL)中ac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (9, 0.42 g, 0.73 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.34 g, 2.19 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.33 g, 2.19 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.78 mL, 4.38 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.298 g, 3.65 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (10)を黄色固体として得た。収量: 0.35 g, 79.7%；MS (ESI) m/z 601.3[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (11)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (7.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (10, 0.35 g, 0.582 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.409 g, 3.49 mmol)および亜鉛 (0.0045 g, 0.06 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.008 g, 0.0116 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.015 g, 0.0174 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (11)を白色固体として得た。収量: 0.26 g, 81.76%；MS (ESI) m/z 548.29[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12)の合成
酢酸エチル (6.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(ベンジルオキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (11, 0.26 g, 0.474 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム (0.13 g, 0.949 mmol, 50%湿潤)を添加した。反応物を、水素ガスで2回洗い流し、室温にて16時間水素圧下で撹拌した。完了後、反応塊をセライトベッドに通し、ろ液を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.17 g, 78.34 %；MS (ESI) m/z 456.32[M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 29F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (12, 0.15 g, 0.327 mmol)の溶液に、炭酸セシウム (0.27 g, 0.819 mmol)および1-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾ[d][1,2]ヨーダオキソル-3(1H)-オン (13, 0.31 g, 0.393 mmol)を室温にて添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-3,8,8a-トリヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 29F)を黄色固体として得た。収量: 0.18 g, 10%；MS (ESI) m/z 526.4[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H)、7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.31 (d, J =7. 4 Hz, 2H)、7.03-7.06 (m, 3H)、6.90-6.98 (m, 3H)、6.03 (s, 1H)、5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.64-4.71 (m, 2H)、4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、3.27 (s, 3H)、2.78 (s, 3H).
実施例30
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 30F)
Figure 0007105691000046
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 1.80 g, 3.50 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.33 g, 7.00 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.06 g, 7.00 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (1.80 mL, 10.00 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩化アンモニウム (1.90 g, 3.50 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、エタノールおよびn-ペンタンで固体をトリチュレートすることによって精製し、ろ過し、真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を白色固体として得た。収量: 1.10 g, 64%；MS (ESI) m/z 501.26[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 0.60 g, 1.20 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.91 mL, 12.00 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を、次いで、60-70℃にて5時間加熱した。完了後、反応塊メタノールで0℃にてクエンチした。溶媒を減圧除去して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を褐色液体として得た。収量: 0.50 g, (粗生成物)；MS (ESI) m/z 487.11[M+1]+.
rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (4)の合成
ジクロロメタン (15 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 0.306 g, 0.64 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.178 mL, 1.28 mmol)およびジ-tert-ブチル ジ炭酸エステル (0.167 g, 0.768 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (4)を白色固体として得た。収量: 0.125 g, 33.46%；MS (ESI) m/z 587.11[M+1]+.
rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (5)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (4, 0.12 g, 0.20 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (24 mg, 0.20 mmol)および亜鉛末 (26 mg, 0.40 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (2.90 mg, 0.004 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (5.70 mg, 0.006 mmol)を上記反応物に添加し、混合物をアルゴンでさらに5分間脱気し、引き続き、130℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過し、粗生成物をヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧除去して、rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (5)を白色固体として得た。収量: 0.11 g, 90%；MS (ESI) m/z 534.31[M+1]+.
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 30F)の合成
アセトニトリル (5 mL)中rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバミン酸エステル (5, 0.11 g, 0.20 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸 (0.039 g, 0.20 mmol)を添加し、反応物を35℃にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 30F)を白色固体として得た。収量: 55 mg, 60%；MS (ESI) m/z 434.40[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.10-6.99 (m, 5H)、6.04 (s, 1H)、4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、3.95 (d, J = 14 Hz, 1H)、3.12-3.07 (m, 1H)、2.66 (m, 2H).
実施例31
Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (Cpd. No. 31F)
Figure 0007105691000047
 rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-酢酸 (2)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 7 mL)中rac-メチル (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-炭酸エステル (1, 38.0 mg, 0.074 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (18.0 mg, 0.74 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、メタノールを減圧除去し、粗生成物を水で希釈し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化し、引き続き、酢酸エチル (20 mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-酢酸 (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 23.0 mg, 62%；MS (ESI) m/z 496.15[M-1]-.
rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (2 mL)中rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-酢酸 (2, 20.0 mg, 0.04 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (23.0 mg, 0.12 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (16.0 mg, 0.12 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.042 mL, 0.24 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (16.0 mg, 0.20 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (3)を黄色固体として得た。収量: 30 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 525.20[M+1]+.
rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (Cpd. No. 31F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (3, 30.0 mg, 0.05 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (17.0 mg, 0.14 mmol)および亜鉛 (7.0 mg, 0.11mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (1.0 mg, 0.001 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1.0 mg, 0.001 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を130℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。所望の化合物およびジシアノ化合物（副生成物）を逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7b-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,7a,7b-テトラヒドロシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-6a(6H)-カルボキサミド (Cpd. No. 31F)を白色固体として得た。収量: 2.5 mg, 1.9 %；MS (ESI) m/z 472.48[M+1]+. UPLC: 97.91%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.23-7.19 (m, 2H)、7.15-7.07 (m, 3H)、6.18 (brs, 1H)、4.44 (s, 1H)、2.57 (s, 6H)、2.38 (s, 1H)、1.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、1.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例32
Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 32F)
Figure 0007105691000048
 rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 26)の合成
乾燥ジクロロメタン (1.0 mL)中塩化オキサリル (0.044 mL, 0.525 mmol)の溶液に、窒素下、ジメチルスルホキシド (0.052 mL, 0.735 mmol)を-78℃にて滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、ジクロロメタン (1.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 0.1 g, 0.210 mmol)の溶液を添加し、撹拌を、さらに2時間同一温度にて継続し、次いで、混合物をトリエチルアミン (0.58 mL, 4.20 mmol) で処理した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、15分間撹拌した。混合物を水 (10 mL)およびジクロロメタン (20 mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 32F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.01 g, 38% (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 474.46[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.11-7.06 (m, 3H)、7.02-6.88 (m, 3H)、4.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、3.29 (s, 3H)、2.76 (s, 3H).
実施例33
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fa)およびRac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fb)
Figure 0007105691000049
 rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
窒素下-78℃の乾燥ジクロロメタン (7.5 mL)中塩化オキサリル (0.607 mL, 7.08 mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド (0.704 mL, 9.91 mmol)を滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、ジクロロメタン (20 mL)中(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 1.50 g, 2.83 mmol)の溶液を-78℃にて添加した。反応物をさらに2時間同一温度にて撹拌し、次いで、トリエチルアミン (3.95 mL, 28.31 mmol)を添加した。反応塊をゆっくりと室温まで持っていき、15分間撹拌した。混合物を水 (20 mL)およびジクロロメタン (40 mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.5 g, 33%；MS (ESI) m/z 525.19[M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3)の合成
乾燥ジエチルエーテル (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 0.3 g, 0.568 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (3.8 mL, 11.37 mmol)を、0℃にて5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、6時間撹拌した。完了後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチル (20 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3)を黄色半固体（ジアステレオマーの混合物）として得た。収量: 0.3 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 543.34[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fa)およびRac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fb)の合成
ジメチルホルムアミド (25 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (3, 0.3 g, 0.55 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.37 g, 3.3 mmol)および亜鉛 (0.004 g, 0.066 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.041 g, 0.011 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.078 g, 0.016 mmol)を上記反応物に添加し、脱気をさらに5分間継続し、引き続き、反応混合物を130℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトのベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿固体をろ過し、粗生成物を逆相分取HPLCによって精製して、凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fa)およびRac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N,8-トリメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 33Fb)を得た。
Cpd. No. 33Fa: 収量: 0.005 g (オフホワイト固体)、1.5%；MS (ESI) m/z 490.52[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.06 (m, 2H)、6.96 (m, 3H)、6.06 (s, 1H)、4.82 (m, 2H)、4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.40 (s, 3H)、2.88 (s, 3H)、1.46 (s, 3H).
Cpd. No. 33Fb: 収量: 0.005 g (オフホワイト固体)、1.5%；MS (ESI) m/z 490.52[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.05 (m, 3H)、6.80 (d, J = 13.0 Hz, 2H)、5.92 (brs, 2H)、4.07 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.93 (d, J =13.8 Hz, 1H)、3.45 (s, 3H)、2.78 (s, 3H)、1.24 (s, 3H).
実施例34
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 34F)
Figure 0007105691000050
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)の合成
ジメチルスルホキシド (60 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 3.0 g, 5.8 mmol)の溶液に、塩化リチウム (27.2 g, 1.13 mol)を添加し、混合物を150℃にて24時間撹拌した。完了後、氷冷水を添加し、沈殿した固体をろ過した。固体をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、水 (2 × 30 mL)およびブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.85 g, 32.6%；MS (ESI) m/z 455.92[M+1]+.
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 34F)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (2.0 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2, 0.1 g, 0.021 mmol)の溶液に、調製したてのビス(ヨード亜鉛)メタン (3, 0.17 g, 0.43 mmol)を0℃にて滴下添加した。反応塊を1.5時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラムによって精製して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 34F)を白色固体として得た。収量: 0.03 g, 30.0%；MS (ESI) m/z 453.93[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.14-7.06 (m, 5H)、6.95-6.93 (m, 2H)、5.98 (s, 1H)、5.79 (s, 1H)、5.42 (s, 1H)、3.47 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H)、3.15 (dd, J = 17.0, 13.2 Hz, 1H)、2.80 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 1H).
実施例35
Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 35F)
Figure 0007105691000051
 rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 35F)の合成
アセトン (5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 0.200 g, 0.37 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (0.102 g, 0.74 mmol)およびヨウ化メチル (0.035 mL, 0.55 mmol)を添加し、反応混合物を50℃にて16時間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、水 (25 mL)を添加し、引き続き、酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 35F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.11 g, 54%；MS (ESI) m/z 541.44[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.10-6.88 (m, 3H)、6.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H)、6.64 (s, 1H)、4.35 (s, 1H)、4.08 (s, 3H)、3.12 (s, 3H)、2.73 (s, 3H).
実施例36
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-クロロ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 36F)
Figure 0007105691000052
 rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-クロロ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 36F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (1, 0.04 g, 0.07 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.052 g, 0.45 mmol)および亜鉛 (0.001 g, 0.008 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.001 g, 0.001 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.002 g, 0.002 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-クロロ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 36F)を白色固体として得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製した。収量: 0.013 g, 36% (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 479.5 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.01 (m, 3H)、6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.85 (s, 1H)、5.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、4.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.11 (dd, J = 13.4, 7.36 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.20 (s, 3H)、2.74 (s, 3H).
実施例37
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 37F)
Figure 0007105691000053
 rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 37F)の合成
アセトニトリル (3 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (1, 0.1 g, 0.2 mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド (0.04 g, 0.30 mmol)を添加し、反応物を45℃にて4時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 37F)を白色固体として得た。収量: 0.055 g, 51.8%；(ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 532.5[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.04 (m, 5H)、6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.74 (s, 1H)、5.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H)、4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.03 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.19 (s, 3H)、2.73 (s, 3H).
実施例38
Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,2’-オキセタン]-8a(5aH)-オール (Cpd. No. 38F)
Figure 0007105691000054
 rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,2’-オキセタン]-8a(5aH)-オール (Cpd. No. 38F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中ヨウ化トリメチルスルオキソニウム (2, 0.96 g, 4.3 mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド (0.49 g, 4.3 mmol)を添加し、30分間50℃にて撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 0.35 g, 1.0 mmol)の溶液を上記混合物に50℃にて添加し、反応物を16時間50℃にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,2’-オキセタン]-8a(5aH)-オール (Cpd. No. 38F)を白色固体として得た。収量: 0.032 g, 8.6%；MS (ESI) m/z 483.92[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.10-6.99 (m, 5H)、5.78 (s, 1H)、4.62-4.57 (m, 2H)、3.62-3.51 (m, 2H)、2.78-2.72 (m, 1H)、2.66-2.53 (m, 1H).
実施例39
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 39F)
Figure 0007105691000055
 rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-ホルミル-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (2)の合成
0℃のジクロロメタン (100 mL)中rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (1, 272 mg, 0.630 mmol)の激しく撹拌する溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水 (30 mL)、水中0.5 M臭化カリウム (1.25 mL, 0.63 mmol)、次いで、TEMPO (4.9 mg, 0.030 mmol)を添加した。得られた柑子色二層混合物を0℃にて10分間激しく撹拌し、次いで、水中次亜塩素酸ナトリウムの水溶液 (0.34 mLの10-15%有効塩素)を滴下添加した。得られた橙色二層混合物を0℃にて15分間激しく撹拌した。さらなる次亜塩素酸ナトリウム (0.34 mLの10-15%有効塩素)を添加し、0℃での撹拌をさらに20分間継続した。層を分液ロートで分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで~5 mLに下がるまで濃縮した。rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-ホルミル-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (2)の溶液を次の反応でさらなる操作も精製もせずに用いた。MS (ESI) m/z 433.1[M+1]+.
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 39F)の合成
ジクロロメタン (2.5 mL)中rac-4-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-ホルミル-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-5a-イル]ベンゾニトリル (2, 135 mg, 0.310 mmol)の撹拌溶液に、連続的に：1,2-ジクロロエタン (5 mL)、メチルアミン (テトラヒドロフラン中2 M) (0.31 mL, 0.62 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (132 mg, 0.62 mmol)を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温にて1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 (2 mL)を激しく撹拌しながら添加した。層を分液ロート内で分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を蒸発乾固し、DMSOおよびメタノールに溶解し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % トリフルオロ酢酸入りの水中15-35 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール中5 %水酸化アンモニウムで連続的に溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空乾燥して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 39F)をオフホワイト固体として得た。収量: 34 mg, 24 %；MS (ESI) m/z 448.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.52 - 7.46 (m, 2H)、7.37 - 7.31 (m, 2H)、7.13 - 6.96 (m, 5H)、6.07 (s, 1H)、4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、4.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.21 (ddt, J = 13.0, 8.1, 3.6 Hz, 1H)、2.69 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H)、2.24 (s, 3H).
実施例40
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fc)
Figure 0007105691000056
 rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fc)の合成
ジクロロメタン (2.5 mL)中rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-ホルミル-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (1, 135 mg, 0.31 mmol)の撹拌溶液に、連続的に：1,2-ジクロロエタン (5 mL)、ジメチルアミン (テトラヒドロフラン中2 M) (0.31 mL, 0.62 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (132 mg, 0.62 mmol)を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温にて1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 (2 mL)を激しく撹拌しながら添加した。層を分液ロート内で分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシドおよびメタノールに溶解し、ろ過し、分取HPLC（0.1 %トリフルオロ酢酸入りの水中15-37 %アセトニトリル）で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール中5 %水酸化アンモニウムで連続的に溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空乾燥して、rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fa)を白色固体として、収量: 4 mg, 3%；MS (ESI) m/z 462.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.57 - 7.46 (m, 5H)、7.31 - 7.26 (m, 2H)、7.24 - 7.12 (m, 3H)、6.80 (s, 1H)、4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H)、4.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、2.43 (tdd, J = 11.0, 6.9, 4.0 Hz, 1H)、1.99 (s, 7H)、1.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H)；およびrac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fb) 白色固体として、収量: 30 mg, 21 %；MS (ESI) m/z 462.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.51 - 7.46 (m, 2H)、7.39 - 7.33 (m, 2H)、7.12 - 6.97 (m, 5H)、6.12 (s, 1H)、5.33 (s, 1H)、4.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H)、3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.22 (ddt, J = 13.8, 10.1, 3.4 Hz, 1H)、2.61 (dd, J = 12.3, 10.0 Hz, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.98 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H)；およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 40Fc) 白色固体として得た。収量: 8 mg, 6%；MS (ESI) m/z 462.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.68 - 7.62 (m, 2H)、7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H)、7.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 3H)、6.81 - 6.74 (m, 2H)、6.18 (s, 1H)、5.51 (s, 1H)、4.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、3.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、2.68 - 2.58 (m, 1H)、2.22 - 2.13 (m, 1H)、2.07 (s, 6H)、2.02 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H).
実施例41
Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fc)
Figure 0007105691000057
 rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fb)、およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fc)の合成
ジクロロメタン (3 mL)中rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-7-ホルミル-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (1, 200 mg, 0.46 mmol)の撹拌溶液に、連続的に：1,2-ジクロロエタン (3 mL)、1,2-ジクロロエタン (1 mL)中ピロリジン (65 mg, 0.92 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (195 mg, 0.92 mmol)を添加した。得られた混合物に蓋をし、室温にて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 (2 mL)を激しく撹拌しながら添加した。層を分液ロート内で分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシドおよびメタノールに溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製した（0.1 %トリフルオロ酢酸入りの水中15-37 %アセトニトリル）。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール中5 %水酸化アンモニウムで連続的に溶出した。所望の生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、水中50%アセトニトリルから凍結乾燥して、rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fa)を淡黄色固体として、収量: 10 mg, 4 %；MS (ESI) m/z 488.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.59 - 7.44 (m, 5H)、7.33 - 7.25 (m, 2H)、7.23 - 7.10 (m, 3H)、6.80 (s, 1H)、5.09 (s, 1H)、4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H)、4.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、2.47 - 2.39 (m, 1H)、2.39 - 2.30 (m, 2H)、2.24 - 2.05 (m, 4H)、1.64 (d, J = 4.8 Hz, 4H)；およびrac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fb)を白色固体として、収量: 30 mg, 13 %；MS (ESI) m/z 488.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H)、7.63 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H)、7.52 - 7.46 (m, 2H)、7.38 - 7.32 (m, 2H)、7.12 - 6.96 (m, 5H)、6.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H)、5.46 (s, 1H)、4.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、3.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.23 (ddt, J = 13.6, 9.6, 3.2 Hz, 1H)、2.83 (dd, J = 12.2, 9.6 Hz, 1H)、2.62 - 2.53 (m, 2H)、2.48 - 2.40 (m, 2H)、2.20 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H)、1.74 - 1.63 (m, 4H)；およびrac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 41Fc)を白色固体として得た。収量: 10 mg, 4 %；MS (ESI) m/z 488.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.68 - 7.61 (m, 2H)、7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 3H)、6.77 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H)、6.13 (s, 1H)、5.52 (s, 1H)、4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、3.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、2.69 - 2.57 (m, 1H)、2.47 - 2.18 (m, 7H)、1.58 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
実施例42
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アジド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 42F)
Figure 0007105691000058
 rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アジド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 42F)の合成
クロロホルム (1.5 mL)中rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (150 mg, 0.32 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム (61 mg, 0.95 mmol)、引き続き過塩素酸 (0.08 mL, 0.95 mmol)を添加した。橙色溶液を25℃にて90分間撹拌した。反応混合物を、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)の溶液に注意深く注いだ。不均一溶液をジクロロメタン (3 x 5 mL)で抽出した。有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アジド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 42F)を白色固体として得た。収量 89%. MS (ESI) m/z 501.2[M+1]+；NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7,12- 7.04 (m, 5H)、6.77- 6.73 (m, 4H)、6.69- 6.65 (m, 2H)、4.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、4.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.77 (s, 3H). 3.24- 2.64 (bs, 6H)
実施例43
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-フルオロ-8-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 43F)
Figure 0007105691000059
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-フルオロ-8-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 43F)の合成
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (50 mg, 0.10 mmol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解した。溶液を-10℃に冷却し、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド (47 mg, 0.29 mmol)を添加した。混合物を-10℃にて3時間撹拌し、次いで、数滴のメタノールでクエンチした。飽和塩化アンモニウム水 (5 mL)およびジクロロメタン (5 mL)を添加した。層を分離し、水性物質をジクロロメタン (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-フルオロ-8-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 43F)を白色固体として得た。収量 24%. MS (ESI) m/z 501.9[M+1]+；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (d, J = 1.8Hz, 1H)、7.51 (dd, J = 1.4, 1.4 Hz, 1H)、7.36-7.23 (m, 3H)、7.20-7.06 (m, 3H)、6.99 (dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H)、6.85-6.78 (m, 2H)、5.40 (ddd, J = 16.9, 7.1, 1.1 Hz, 1H)、4.19 (dd, J = 14.0, 1.9 Hz, 1H)、3.94 (dtd, J = 14.0, 7.2, 1.2 Hz, 1H)、3.64 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
実施例44
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アミノ-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 44F)
Figure 0007105691000060
 Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アミノ-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 44F)の合成
メタノール (1mL)中rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アジド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (55 mg, 0.11 mmol)の溶液に、炭素上パラジウム (2 mg, 0.11 mmol)を添加した。溶液を水素ガスで1分間通気し、次いで、室温にて水素雰囲気下で撹拌した。6時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをメタノールで数回洗浄した。溶媒を減圧除去し、逆相HPLCによって精製して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アミノ-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 44F)をオフホワイト固体として得た。収量 48%. MS (ESI) m/z 342.9[M+1]+；NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07- 7.01 (m, 5H) 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H)、6.67 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H)、5.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、4.64 (d, J = 7.5 Hz)、4.36 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)、3.28 (s, 3H)、2.91 (s, 3H)
実施例45
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アセトアミド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 45F)
Figure 0007105691000061
 rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アセトアミド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 45F)の合成
ジクロロメタン (0.4 ml)中rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アミノ-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (10 mg, 0.02 mmol)およびトリエチルアミン (0.01 ml, 0.07 mmol)の溶液に、塩化アセチル (0.01 ml, 0.07 mmol)をマイクロピペットで滴下添加した。1時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水 (5 mL)に注ぎ、水性物質をジクロロメタン (3 x 5 mL)を抽出した。合わせた有機物質をブライン (30 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物を逆相HPLCで精製して、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-アセトアミド-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド (Cpd. No. 45F)を得た。収量: 62%. MS (ESI) m/z 517.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.12 - 6.99 (m, 6H)、6.83 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H)、6.79 - 6.73 (m, 2H)、6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、6.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) 5.72 (s, 1H)、5.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.02 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H)、3.84 (2, 3H)、3.75 (s, 3H)、3.38 - 3.18 (bs, 3H)、2.89-2.96 (bs, 3H)、2.11 - 1.92 (m, 1H).
実施例46
Rac-ジメチル 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-7-イル]メチル]プロパンジオアート (Cpd. No. 46F)
Figure 0007105691000062
 rac-4-((5aR,6R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-8-オキソ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (2)の合成
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8-オン (95 mg, 0.21mmol)を無水テトラヒドロフラン (3 mL)中で-78℃にて撹拌し、(ジイソプロピルアミノ)リチウム (0.44 mL, 0.85 mmol)を滴下添加した。15分間後、固体ヨウ化ジメチル(メチレン)アンモニウム (192 mg, 1.04 mmol)を一括添加した。混合物を室温に次第に温まるように放置した。3時間後、この温度にて、反応混合物を酢酸エチル (20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水 (30 mL)上に注いだ。層を分離し、水性物質を酢酸エチル (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8-オン (2)を褐色残渣として得た。収量 56%. MS (ESI) m/z 415.1[M+1]+.
rac-ジメチル 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-7-イル]メチル]プロパンジオアート (Cpd. No. 46F)の合成
Rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8-オン (11 mg, 0.02 mmol)およびマロン酸ジメチル (0.01 mL, 0.11 mmol)を(0.5 mL)に溶解した。ナトリウムメトキシド(0.01 mL, 0.07 mmol)をシリンジで滴下添加し、溶液を室温にて撹拌した。2時間後、反応物を２滴の6 M塩酸で中和した。混合物を水 (5 mL)で希釈し、酢酸エチル (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。逆相HPLCによって精製して、rac-ジメチル 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-7-イル]メチル]プロパンジオアート (Cpd. No. 46F)をオフホワイト固体として得た。収量: 71%. MS (ESI) m/z 602.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.39 - 7.22 (m, 6H)、7.22 - 7.09 (m, 4H)、6.98 - 6.90 (m, 2H),6.86 -6.79 (m, 2H) 3.80 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 2H)、3.74 - 3.54 (m, 8H)、3.42 -3.27 (m, 3H)、2.10 - 1.96 (m, 2H).
実施例47
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 47F)
Figure 0007105691000063
 rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (2)の合成
0℃のピリジン (9 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 558 mg, 10.9 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.10 ml, 1.31 mmol)を添加した。反応物を室温に達するように放置し、16時間撹拌した。さらなる0.05 mlの塩化メタンスルホニルを添加し、反応物をさらに24時間撹拌し、その時点で、反応混合物を水および酢酸エチルに注いだ。水性物質を酢酸エチル (3 x 15 ml)で抽出し、合わせた有機を3 M硫酸銅水溶液 (30 ml)、ブライン (30 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (2)をオフホワイト残渣として得た。収量 39%. MS (ESI) m/z 538.1[M+1]+.
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 47F)の合成
ジメチルスルホキシド (2 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸エステル (2, 242 mg, 0.45 mmol)の溶液に、シアン酸カリウム (294 mg, 4.51 mmol)を室温にて添加した。24時間後、混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトを通してろ過し、試験管に入れ、逆相HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 47F)を得た。収量: 85%；MS (ESI) m/z 468.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H)、7.35 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H)、7.37 - 7.20 (m, 1H)、7.22 - 7.04 (m, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.08 - 6.94 (m, 3H)、4.81 (s, 1H)、4.18 - 4.06 (m, 1H)、3.88 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H)、2.95 (ddd, J = 13.1, 11.8, 7.6 Hz, 1H)、2.67 - 2.53 (m, 2H)、2.06 - 1.97 (m, 1H)、1.25 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H).
実施例48
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 48F)
Figure 0007105691000064
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (2)の合成
-78℃のジクロロメタン (1 ml)中rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (75 mg, 0.16 mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (0.32 mL, 0.32 mmol)の溶液を滴下添加した。30分間後、反応物を室温に加温して30分間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、3 M塩酸の滴下添加によってクエンチした。反応物を酢酸エチル (10 mL)および飽和ロシェル塩 (Rochell’s salt)溶液 (10 mL)で希釈した。層を分離し、水性物質を酢酸エチル (2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機物質を飽和ロシェル塩 (Rochell’s salt)水溶液(10 mL)、ブライン (20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エピマーアルデヒドの分離不可混合物を得、それを以下のステップにさらなる精製なしに続けた。MS (ESI) m/z 470.0[M+1]+.
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 48)の合成
エピマーアルデヒドat c-8 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (50 mg)およびメタノール (1 ml)の混合物を含有する溶液を0℃に冷却し、1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホニル-プロパン-2-オン (Horner-Wadsworth-Emmons 試薬、0.76 ml、0.53 mmol)、引き続き、炭酸カリウム (208 mg, 0.64 mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン (5 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水 (5 ml)に溶かした。層を分離し、水層をジクロロメタン (2 x 5ml)で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相HPLCにより精製して、アルキンrac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 48)の3:1混合物を得た。MS (ESI) m/z 468.2[M+1]+；NMR (400 MHz, CDCl3) 主ジアステレオマー: δ 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H). 7.33-7.19 (m)、7.19-7.06 (m)、7.06-6.98 (m)、6.98-6.90 (m)、3.70-3.56 (m, 2H)、2.77-2.59 (m, 3H). 副ジアステレオマー: δ 8.20 (d, J = 1.9Hz, 1H)、7.57 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H)、7..33-7.19 (m)、7.19 -7.06 (m)、7.06-6.98 (m)、6.98-6.90 m) 4.28 (dd, J = 11.7, 6.2Hz, 1H)、3.82 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H)、2.49 (ddd, J = 12.8, 6.3, 3.6 Hz, 1H)、2.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
実施例49
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 49F)
Figure 0007105691000065
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
ピリジン (4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 200 mg, 0.39 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.04 mL, 0.46 mmol)を滴下添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル (0.04 mL, 0.46 mmol)を滴下添加した。反応物を室温にて週末かけて撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタンで再希釈し、水で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 0-40%)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を白色固体として得た。収量: 201 mg, 87%；MS (ESI) m/z 596.1[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.36 - 7.22 (m, 2H)、7.20 - 7.04 (m, 5H)、7.03 - 6.91 (m, 2H)、6.76 (s, 1H)、5.76 (s, 1H)、5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、4.47 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H)、4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.15 (s, 3H).
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 49F)の合成
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 81 mg, 0.14 mmol)およびシアン酸カリウム (18 mg, 0.27 mmol)をジメチルスルホキシド (0.50mL)に溶解した。反応物を室温にて4時間撹拌した。混合物を逆相HPLC (アセトニトリル/水 = 15-75%)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 49F)をピンク色固体として得た。収量: 45 mg, 63%；MS (ESI) m/z 527.0[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.19 - 7.03 (m, 4H)、6.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H)、6.81 (s, 1H)、4.29 - 4.08 (m, 2H)、3.76 (d, J = 12 Hz, 1H)、3.54 (s, 3H).
実施例50
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 50F)
Figure 0007105691000066
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 50F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) および水 (1 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 450 mg, 0.86 mmol)、亜鉛 (30 mg, 0.47 mmol)およびシアン化亜鉛 (322 mg, 2.74 mmol)の懸濁液をアルゴンで5分間通気した。Dppf (45 mg, 0.08 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (47 mg, 0.05 mmol)を添加した。反応物を120℃にて1時間レンジ加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 0-35%)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 50F)を白色固体として得た。収量: 400 mg, 99%；MS (ESI) m/z 472.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.76 - 7.57 (m, 2H)、7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.07 (dt, J = 4.9, 1.8 Hz, 3H)、6.98 - 6.93 (m, 2H)、6.89 (s, 1H)、4.34 - 4.22 (m, 2H)、3.89 - 3.79 (m, 1H)、3.54 (s, 3H).
実施例51
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 51F)
Figure 0007105691000067
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2)の合成
テトラヒドロフラン (1 mL)およびメタノール (1 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (15 mg, 0.03 mmol)の溶液に、2 M水酸化リチウム (1 mL, 2 mmol)を添加した。反応物を室温にて5分間撹拌した。反応物を1 M塩酸で酸性化し、有機揮発性物質を蒸発した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を次のステップでさらなる精製なしで用いた。収量: 15 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 458.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 51F)の合成
0℃のジクロロメタン (4 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2, 30 mg, 0.07 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸 (39 mg, 0.20 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (31 mg, 0.20 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.46 mmol)およびN-メチルメタンアミン塩酸 (11 mg, 0.13 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 0-60%)、引き続き、逆相HPLC (アセトニトリル/水 = 15-60%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 51F)を白色固体として得た。収量: 13.7 mg, 43%；MS (ESI) m/z 485.5[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.73 - 7.65 (m, 2H)、7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.13 - 7.04 (m, 3H)、6.91 (s, 1H)、6.88 - 6.81 (m, 2H)、4.48 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz, 1H)、3.97 - 3.85 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.76 (s, 3H).
実施例52
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 52F)
Figure 0007105691000068
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 52F)の合成
ジクロロメタン (4 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (30 mg, 0.07 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸 (38 mg, 0.20 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 (30 mg, 0.20 mmol)および塩化アンモニウム (9 mg, 0.16 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.09 mL, 0.52 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 0-50%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-クロロ-8-シアノ-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 52F)を白色固体として得た。収量: 16 mg, 53%；MS (ESI) m/z 457.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.95 - 7.87 (m, 2H)、7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.6 Hz, 3H)、7.09 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 3H)、6.95 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 2H)、6.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H)、4.06 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H)、3.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H)、3.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
実施例53
Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-9-フェニル-1,3a,3b,8a,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 53F)
Figure 0007105691000069
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2)の合成
室温のテトラヒドロフラン (1 mL)およびメタノール (1 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 111 mg, 0.22 mmol)に、2 M水酸化リチウム (1.6 mL, 3.2 mmol)を添加し、混合物を40℃にて撹拌した。1時間後、混合物を室温まで冷まし、さらに1.5時間撹拌した。混合物を2 M塩酸 (1.8 mL)で酸性化し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗製物質はLCMSで純粋であり、次のステップでさらなる精製なしに用いた。収量: 120 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 502.0[M+1]+.
rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-9-フェニル-1,3a,3b,8a,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 53F)の合成
室温のトルエン (2 mL)中粗生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2, 108 mg, 0.215 mmol)に、モレキュラーシーブ (40 mg)、ジフェニルホスホリルアジド (60 μL, 0.28 mmol)およびトリエチルアミン (46 μL, 0.33 mmol)を添加し、混合物を室温にて15分間、次いで、110℃にて2時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水相を3回ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、0-10%メタノール/ジクロロメタン)、引き続き反復分取HPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-9-フェニル-1,3a,3b,8a,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 53F)を白色のふわふわした固体として得た。収量: 24 mg, 22%；MS (ESI) 499.2[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.27 (bs, 1H)、7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.17-7.11 (m, 3H)、7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.01-6.69 (m, 2H)、6.33 (s, 1H)、5.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、4.91 (dd, J = 9.3, 9.7 Hz, 1H)、3.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
実施例54
Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-2-オキソ-9-フェニル-1,2,3a,3b,9,9a-ヘキサヒドロ-8aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 54F)
Figure 0007105691000070
 rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-2-オキソ-9-フェニル-1,2,3a,3b,9,9a-ヘキサヒドロ-8aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 54F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-9-フェニル-1,3a,3b,8a,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]-フロ[3,2-b]ピリジン-2-オン (1, 13.7 mg, 0.0274 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)および水 (0.1 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (10.8 mg, 0.092 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (4.6 mg, 0.0083 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3.8 mg, 0.0042 mmol)を添加し、混合物を100℃にて30分間、さらに15分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。HPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-クロロ-3b-ヒドロキシ-2-オキソ-9-フェニル-1,2,3a,3b,9,9a-ヘキサヒドロ-8aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 54F)をオフホワイト固体として得た。収量: 5.6 mg, 46%；MS (ESI) 445.9[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.30 (s, 1H)、7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.15-7.10 (m, 3H)、7.02-6.97 (m, 2H)、6.43 (s, 1H)、5.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.97 (dd, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H)、3.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
実施例55
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 55F)
Figure 0007105691000071
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 55F)の合成
0℃のテトラヒドロフラン (4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 320 mg, 0.619 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム (LAH) (27 mg, 0.71 mmol)を添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。さらに1.5時間後、さらなる13 mg (0.34 mmol) LAHを添加し、室温での撹拌を継続した。さらに30分間後、さらなる13 mg (0.34 mmol) LAHを添加した。3時間後（総反応時間）、水およびブラインを注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカ、メタノール/ジクロロメタン、5%メタノールにて生成物が溶出)によって精製した。収量: 165 mg, 約90%純粋, 約49%収量；この物質の約25 mgを、HPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって再精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 55F)をふわふわした白色固体として得た。MS (ESI) m/z 487.9[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.14-6.97 (m, 7H)、4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H)、3.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.55 (dd, J = 10.6, 9.1 Hz, 1H)、3.43 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 1H)、3.21-3.09 (m, 1H).
実施例56
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 56F)
Figure 0007105691000072
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 56F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 24.7 mg, 0.0505 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)および水 (0.05 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (19 mg, 0.16 mmol)および亜鉛 (1.8 mg, 0.028 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (2.7 mg, 0.0049 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2.8 mg, 0.0030 mmol)を添加し、混合物を100℃にて30分間インキュベートした。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、メタノール/ジクロロメタン、5%メタノールにて生成物が溶出)、引き続きHPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 56F)を得た。収量: 15.5 mg, 71%；MS (ESI) m/z 435.3[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.14-6.96 (m, 5H)、4.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、3.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.57 (dd, J = 10.7, 9.6 Hz, 1H)、3.45 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H)、3.26-3.14 (m, 1H).
実施例57
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-メチル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 57F)
Figure 0007105691000073
 rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル メタンスルホン酸 (2)の合成
加熱乾燥バイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 60 mg, 0.12 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解した。トリエチルアミン (0.13 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物を-78℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (10.5 μL, 15.5 mg, 0.135 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、0℃に温めた。さらなる4 μL (6 mg, 0.05 mmol)塩化メタンスルホニルを添加し、混合物をさらに5分間撹拌した（転換率はTLCによってモニターした）。次いで、反応物を水でクエンチした。ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。そのようにして得た粗生成物2をさらなる精製なしに用いた。MS (ESI) m/z 566.0 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-メチル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 57F)の合成
加熱乾燥したフラスコ内で、rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル メタンスルホン酸エステル (2, 約69 mg, 0.12 mmol)をテトラヒドロフラン (1.2 mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム (LAH) (5.1 mg, 0.13 mmol)を添加し、混合物を0℃にて撹拌した。20分間後、さらなる6.5 mg (0.17 mmol) LAHを添加し、混合物を室温に温めた。さらに1時間25分間後、さらなる6 mg (0.16 mmol) LAHを添加した。2.5時間後（総反応時間）、混合物を0℃に冷まし、水を注意深く添加した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。次いで、相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、反復カラムクロマトグラフィー (シリカ、メタノール/ジクロロメタン、4%メタノールにて生成物を溶出、引き続き酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチルにて生成物を溶出)によって精製した。そのように得られた生成物をHPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって再精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-メチル-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 57F)をふわふわした白色固体として得た。収量: 6.5 mg, 11%, 2ステップ；MS (ESI) m/z 472.1[M+1]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.22-7.19 (m, 4H)、7.04-7.01 (m, 3H)、4.27 (d, J = 4 Hz, 1H)、3.80 (d, J = 14 Hz, 1H)、3.13-3.07 (m, 1H)、0.96 (d, J = 7 Hz, 3H).
実施例58
Rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 58F)
Figure 0007105691000074
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
-78℃のジクロロメタン (8 mL)中塩化オキサリル (ジクロロメタン中2 M, 0.86 mL, 1.7 mmol)に、ジメチルスルホキシド (0.14 mL, 0.15 g, 2.0 mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。次いで、8 mLジクロロメタン中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 726 mg, 1.40 mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン (1.1 mL, 0.80 g, 7.9 mmol)を添加し、混合物を1.5時間以内に室温に温まるように放置した。水を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー (シリカ、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、0%から10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。収量: 217 mg, 38%；MS (ESI) m/z 514.1[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
出発物質rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 88 mg, 0.17 mmol)をテトラヒドロフラン (1.2 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。0.2 mLテトラヒドロフラン中カリウムtert-ブトキシド (25 mg, 0.22 mmol)を滴下添加し、混合物を-78℃にて10分間、次いで、0℃にて5分間撹拌し、次いで、-78℃に再び冷却した。0.3 mLテトラヒドロフラン中-フルオロベンゼンスルホンアミド (70 mg, 0.22 mmol)を添加し、混合物を2時間以内で0℃にゆっくりと温め、この温度にてさらに1時間撹拌した。さらなる12 mg (0.038 mmol)の0.05 mLテトラヒドロフラン中N-フルオロベンゼンスルホンアミドを添加し、反応混合物を、反応が完了するまで、さらに数分間撹拌した。次いで、2 mL塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗製物質は所望の生成物を含有し (MS (ESI) m/z 532.1[M+1]+)、次のステップで直接用いた。
rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 52)の合成
粗生成物出発物質rac-メチル (5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3, 前ステップの粗生成物)をアセトニトリル (1.7 mL)および酢酸 (1.7 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (362 mg, 1.71 mmol)を添加した。混合物を室温にて撹拌した。15分間後、完全転換がLCMSにより観察された。水を注意深く添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、55%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、59 mgの物質を得、それをHPLC (C18, アセトニトリル/水 + 0.1%トリフルオロ酢酸)によって再精製して、rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 58F)をふわふわした白色固体として得た。収量: 39.5 mg, 43%, 2ステップ；MS (ESI) m/z 534.2[M+1]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.27 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.21-7.14 (m, 5 H)、5.33 (d, J = 29 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 22 Hz, 1H)、3.30 (s, 3H).
実施例59
Rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 59F)
Figure 0007105691000075
 rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 59F)の合成
0.5-2 mL MWバイアル内で、rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 56 mg, 0.10 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)および水 (0.15 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (40 mg, 0.34 mmol)および亜鉛 (2.7 mg, 0.042 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (11.6 mg, 0.0209 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (9.6 mg, 0.010 mmol)を添加し、混合物を100℃にて30分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで1回以上抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、6%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、rac-メチル (5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-フルオロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 59F)をオフホワイト固体として得た。収量: 36.5 mg, 72%；MS (ESI) m/z 481.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.60 (d, 8.6 Hz, 2H, AB-系)、7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H, AB-系)、7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.19-7.12 (m, 5H)、7.03 (s, 1H)、5.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、5.36 (dd, J = 28.6, 7.4 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 22.8 Hz, 1H)、3.31 (s, 3H).
実施例60
Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 60F)
Figure 0007105691000076
 rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル メタンスルホン酸 (2)の合成
加熱乾燥バイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 64 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解した。トリエチルアミン (0.14 mL, 0.14 g, 1.3 mmol)を添加し、混合物を-78℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (11.5 μL, 17.0 mg, 0.149 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、0℃に温め、さらに30分間撹拌し、次いで、反応物を水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接用いた。MS (ESI) m/z 566.2[M+1]+.
rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 60F)の合成
加熱乾燥バイアル内で、rac((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチルメタンスルホン酸エステル (2, 前ステップからの粗生成物、約74 mg, 0.13 mmol)をメタノール (2.6 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウム メタノラート (メタノール中25%, 0.30 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。20分間後、混合物を50℃に温めた。さらに20分間後、混合物を75℃に温めた。さらに30分間後、完全転換がLCMSにより観察された。混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、45%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 60F)を白色固体として得た。収量: 30.9 mg, 50%, 2ステップ；MS (ESI) m/z 470.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.15-7.07 (m, 3H)、7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.00-6.96 (m, 2H)、6.21 (s, 1H)、5.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H)、4.75 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H)、4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H)、3.79-3.72 (m, 1H).
実施例61
Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 61F)
Figure 0007105691000077
 rac-4-((2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-6-クロロ-8b-ヒドロキシ-3-フェニル-2a,3,8b,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3a(2H)-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 61F)の合成
0.5-2 mL MWバイアル内で、rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (1, 21.8 mg, 0.046 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (18.2 mg, 0.155 mmol)および亜鉛 (1.2 mg, 0.018 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (5.1 mg, 0.0092 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.2 mg, 0.0046 mmol)を添加し、混合物を100℃にて30分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで1回以上抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、ヘキサン/酢酸エチル、55%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-2a,3,3a,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8b(2H)-オール (Cpd. No. 61F)を白色固体として得た。収量: 7.8 mg, 40%；MS (ESI) m/z 417.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.14-7.08 (m, 3H)、7.00-6.96 (m, 2H)、6.30 (s, 1H)、5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、4.76 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H)、4.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H)、3.84-3.78 (m, 1H).
実施例62
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メトキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 62F)
Figure 0007105691000078
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メトキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 62F)の合成
加熱乾燥バイアル内で、粗生成物rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-メチル メタンスルホン酸エステル (1, 約266 mg, 0.469 mmol)をメタノール (9.4 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウム メタノラート (メタノール中25%, 1.1 mL, 4.8 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。20分間後、混合物を50℃に温めた。さらに15分間後、混合物を75℃に温めた。さらに25分間後、完全転換がLCMSにより観察された。混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)、引き続き反復分取TLC (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 2/1, 次いで、ジクロロメタン/メタノール = 9/1)によって精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メトキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 62F)を白色固体として得た。収量: 7.1 mg, 3%)；MS (ESI) m/z 502.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 2.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.13・7.08 (m, 4H)、7.06-6.99 (m, 3H)、6.02 (s, 1H)、5.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.42 (dd, J = 5.6 Hz, 4.3 Hz, 1H)、3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.52 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H)、3.30-3.18 (m, 2H)、3.23 (s, 3H).
実施例63
Rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン (Cpd. No. 63F)
Figure 0007105691000079
 rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 200 mg, 0.438 mmol)をアセトニトリル (2.2 mL)および酢酸 (2.2 mL)に溶解した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (928 mg, 4.38 mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて撹拌した。30分間後、水を注意深く添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 201 mg, 100%；MS (ESI) m/z 458.3[M+1]+.
rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3)の合成
加熱乾燥したフラスコ内で、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2, 20 mg, 0.044 mmol)をジクロロメタン (0.5 mL)に溶解した。トリエチルアミン (0.05 mL, 0.5 mmol)を添加し、混合物を-78℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (4.8 μL, 7.1 mg, 0.062 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、0℃に温めた。さらなる5 μL (7 mg, 0.06 mmol)塩化メタンスルホニル、引き続き、さらなる2 μL (3 mg, 0.03 mmol)塩化メタンスルホニルを添加した。1時間10分間後（総反応時間）、反応物を水でクエンチした。ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチルにて生成物が溶出)によって精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3)を得た。収量: 17.7 mg, 76%, 白色固体.
rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン (Cpd. No. 63F)の合成
加熱乾燥バイアル内で、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3, 17.7 mg, 0.033 mmol)をトルエン (0.5 mL)に溶解した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (25.0 μL, 25.5 mg, 0.168 mmol)を添加し、混合物を50℃にて45分間撹拌し、次いで、65℃に温めた。さらに45分間後、混合物を80℃に温めた。さらに45分間後、さらなる25 μL (25.5 mg, 0.168 mmol) 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンを添加し、80℃での撹拌をさらに15分間継続した。次いで、混合物を室温に冷まし、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン、30%酢酸エチルにて生成物が溶出)および次なる分取TLC (シリカ、酢酸エチル/ヘキサン = 1/1)によって精製して、rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン (Cpd. No. 63F)を白色固体として得た。収量: 4.0 mg, 28%；MS (ESI) m/z 440.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.18-7.08 (m, 5H)、7.07-7.03 (m, 2H)、4.60 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 1H)、4.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H)、2.72 (ddd, J = 14.8, 9.3, 3.7 Hz, 1H)、2.57 (dd, J = 14.8, 12.1 Hz, 1H).
実施例64
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 64F)
Figure 0007105691000080
 3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (2)の合成
0℃のテトラヒドロフラン (300 mL)中3,5-ジクロロイソニコチノニトリル (1, 15.00 g, 87.20 mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム (6.90 g, 174.40 mmol)、引き続き(4-メトキシフェニル)メタノール (13.20 g, 95.70 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、混合物を氷冷水 (100 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (2)を白色固体として得た。収量: 18.0 g, 75%；MS (ESI) m/z 275.16[M+1]+.
3-メトキシ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (3)の合成
メタノール (160 mL)中3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (2, 14.00 g, 51.10 mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 20 mL)を添加した。反応混合物を80℃にて2時間還流した。完了後、溶媒を減圧除去した。混合物を氷冷水 (100 mL)でクエンチし、酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、3-メトキシ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (3)を白色固体として得た。収量: 6.3 g, 45%；MS (ESI) m/z 271.23[M+1]+.
1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (4)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (250 mL)中3-メトキシ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (3, 6.30 g, 23.30 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (69.90 mL, 209.73 mmol)を30分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに12時間撹拌した。完了後、反応塊を6 M塩酸でクエンチしpH ~3にし、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (100 mL)、水 (50 mL)で希釈し、NaHCO3でpH~10まで塩基性化し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中60%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (4)を淡黄色固体として得た。収量: 2.0 g, 51.2%；MS (ESI) m/z 168.17[M+1]+.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)の合成
メタノール (10 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (4, 2.00 g, 11.90 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (1.40 g, 35.90 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (5, 2.19 g, 11.90 mmol)を添加した。反応物を10分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (20 mL)で希釈し、ジクロロメタン (100 mL)中5%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 3.2 g, 76.0%； MS (ESI) m/z 334.14[M+1]+.
(2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (7)の合成
0℃のエタノール (70 mL)およびジクロロメタン (10 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6, 4.60 g, 13.80 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (39 mL, 96.60 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (9.80 mL, 96.60 mmol)を添加した。反応塊を30分間室温にて撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。混合物を酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、(2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (7)を黄色固体として得た。収量: 1.4 g, 29.2%；MS (ESI) m/z 348.07[M+1]+.
rac-メチル (2R,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中(2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (7, 1.40 g, 4.04 mmol)およびケイ皮酸メチル (8, 6.53 g, 10.40 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで18時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2R,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9)を暗褐色固体として得た。収量: 1.80 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10)の合成
粗成化合物rac-メチル (2R,4R,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (9, 1.80 g)をメタノール (25 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (15 mL)で処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10)を褐色固体として得た。収量: 1.4 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (11)の合成
アセトニトリル (20 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (3.40 g, 16.50 mmol)、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10, 1.40 g, 2.75 mmol)の溶液に、酢酸 (1.65 g, 27.50 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (11)を褐色固体として得た。収量: 0.70 g, 50.0%；MS (ESI) m/z 512.2[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (12)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 20 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (11, 0.70 g, 1.30 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.32 g, 13.60 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (12)を白色固体として得た。収量: 0.53 g, 77.3%；MS (ESI) m/z 498.08[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (13)の合成
0℃のジクロロメタン (25 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (12, 0.53 g, 1.00 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.49 g, 3.10 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.48 g, 3.10 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.82 g, 6.30 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.43 g, 5.20 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を28時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中60-70%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (13)を白色固体として得た。収量: 0.38 g, 68%；MS (ESI) m/z 525.24[M+1]+.
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 64F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (13, 0.38 g, 0.73 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.51 g, 4.40 mmol)および亜鉛末 (0.005 g, 0.08 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (8 mg, 0.0014 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (19 mg, 0.021 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (rac-Cpd. No. 64F)を白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 0.169 g, 49% (ラセミ混合物) Peak 1 (31 mg)、[α]D +89.6° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 7.796分、ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、6.94 (m, 3H)、5.8 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.29 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 472.43 [M+1]+；Purity: 99.32%
Peak-2 (Cpd. No. 64F, 26 mg)、[α]D -89.5° (c 0.1, CHCl3)、Rt = 10.192分、ee >99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、6.94 (m, 3H)、5.8 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.25 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.29 (s, 3H)、2.77 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 472.43 [M+1]+；純度: 99.04%.
実施例65
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 65F)
Figure 0007105691000081
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.50 g, 5.02 mmol)の懸濁液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.92 g, 10.03 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.36 g, 10.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.95 g, 15.05 mmol)を添加した。混合物を0℃にて5分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム (322 mg, 6.02 mmol)を添加し、混合物を20℃にて12時間撹拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、ジクロロメタン (60 mL × 2)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン: メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)を淡黄色固体として得た。収量: 2.00 g, 80%；MS (ESI) m/z 497.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.07-6.99 (m, 8H)、5.69 (s, 1H)、5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、4.60 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、4.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.91-3.90 (m, 1H)、3.87 (s, 3H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
テトラヒドロフラン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2, 2.00 g, 4.02 mmol)の懸濁液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 4.02 mL)を0℃にて添加し、混合物を60℃に0.5時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、メタノール (20 mL)でクエンチし、減圧濃縮して、粗生成物を得、それをヘキサン/ジクロロメタン (10/1, 20 mL)中でトリチュレートし、固体をろ別して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 1.20 g, 62%；MS (ESI) m/z 483.1[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 65F)の合成
ジメチルスルホキシド (4 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 500 mg, 1.03 mmol)、亜鉛末 (67 mg, 1.03 mmol)、シアン化亜鉛 (1.21 g, 10.34 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (95 mg, 103.4 umol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (57 mg, 103.4 umol)の混合物を、130℃にて窒素下、マイクロ波照射 (150 Psi, 40 W)にて1時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、生成物を得、それをさらに分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um；移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v)-アセトニトリル]；B%: 40%-70%, 10分間)によって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アミノメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 65F)を淡黄色固体として得た。収量: 22 mg, 5%；MS (ESI) m/z 430.1 [M+1]+；HPLC: 99.89%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-7.04 (m, 2H)、7.01-6.99 (m, 3H)、5.68 (s, 1H)、4.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.06-2.90 (m, 1H)、2.67-2.60 (m, 2H).
実施例66
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 66F)
Figure 0007105691000082
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン (3 mL)中に溶解したrac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 500 mg, 0.95 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液 (10 M, 0.95 mL)を0℃にて添加し、混合物を25℃にて30分間撹拌し、次いで、混合物60℃にて2時間還流した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10:1)は、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を酢酸 (2 mL)で0℃にてクエンチし、混合物60℃にて1時間還流し、LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水 (30 mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル (10 mL × 3)で抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7 - 8に調整し、次いで、酢酸エチル (10 mL × 5)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 400 mg, 79%；MS (ESI) m/z 510.8 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 66F)の合成
ジメチルスルホキシド (3 mL)中に溶解したrac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 150 mg, 0.29 mmol)の溶液に、亜鉛 (19 mg, 0.29 mmol)、シアン化亜鉛 (344 mg, 2.93 mmol)を25℃にて添加し、反応混合物を窒素で15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (16 mg, 0.29 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (17 mg, 0.029 mmol)を添加し、混合物をレンジ (100 w, 140℃150 psi)の中で2時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物を示した。反応混合物をろ過し、ろ液真空濃縮した。粗生成物を、カラム (ジクロロメタン/メタノール = 10: 1)によって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを褐色固体として得た。収量: 120 mg, 89%.エナンチオマーをSFC カラム: AD (250mm × 30mm, 10um)；移動相: [0.1%水酸化アンモニウム/イソプロパノール]；B%: 40% - 40%, 4分: 90分)によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 66F, 17 mg)、[α]D +2.988° (c 0.08, CHCl3)、[α]D +20.078° (c 0.5, メタノール)；Rt = 3.155分、ee > 98%；MS (ESI) m/z 458.2 [M+1]+；HPLC: 98.46%；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 - 6.99 (m, 5H)、4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.26 - 3.24 (m, 1H)、2.86 - 2.80 (m, 1H)、2.38 (s, 6H)、2.26 - 2.23 (m, 1H)；Peak 2 (21 mg)； [α]D -7.394° (c 0.08, CHCl3)、[α]D -11.907° (c 0.5, メタノール)；Rt = 3.607分、ee > 98%；MS (ESI) m/z 458.2 [M+1]+；HPLC: 97.65%；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 - 6.99 (m, 5H)、4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.28 - 3.24 (m, 1H)、2.86 - 2.80 (m, 1H)、2.47 (s, 6H)、2.25 - 2.21 (m, 1H).
実施例67
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 67F)
Figure 0007105691000083
 rac-tert-ブチル 4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)ピペラジン-1-炭酸エステル (3)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素 (1.20 g, 6.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (813 mg, 6.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.60 g, 12.04 mmol, 2.1 mL)を0℃にて添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、tert-ブチル ピペラジン-1-炭酸エステル (617 mg, 3.31 mmol)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン (100 mL)で希釈し、水 (100 mL × 3)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、カラム (ジクロロメタン/メタノール = 20 : 1)によって精製して、生成物 rac-tert-ブチル 4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)ピペラジン-1-炭酸エステル (3)を黄色固体として得た。収量: 1.00 g, 47%；MS (ESI) m/z 668.1 [M+1]+.
rac-tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステル (4)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中に溶解したrac-tert-ブチル 4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)ピペラジン-1-炭酸エステル (3., 1.00 g, 1.50 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液 (10 M, 1.50 mL)を0℃にて添加し、混合物を25℃にて30分間撹拌し、次いで、混合物60℃にて2時間還流した。LCMSは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を酢酸 (3 mL) 0℃にてでクエンチし、混合物を60℃にて1時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油/酢酸エチル = 2:1 (20 mL)で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (10 mL × 2)で抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7 - 8に調整し、次いで、酢酸エチル (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、カラム (ジクロロメタン/メタノール = 20: 1)によって精製して、生成物rac-tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステル (4)を白色固体として得た。収量: 500 mg, 49%；MS (ESI) m/z 654.4 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステル (5)の合成
ジメチルスルホキシド (3 mL)中に溶解したrac-tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステル(4, 250 mg, 0.38 mmol)の溶液に、亜鉛 (25 mg, 0.38 mmol)、シアン化亜鉛 (180 mg,1.53 mmol)を25℃にて添加し、反応混合物を窒素で15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (21 mg, 0.038 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (22 mg, 38.31 umol)を添加し、混合物をレンジ (100 w, 140℃, 150 psi)の中で2時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液真空濃縮した。粗生成物を、カラム (ジクロロメタン/メタノール = 50 : 1)によって精製して、rac-tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステルを褐色固体として得た。収量: 75 mg, 粗生成物.エナンチオマーをSFC カラム: OD (250mm × 30mm, 10um)；移動相: [0.1% NH3H2O, メタノール]；B%: 25% - 25%, 4.3分間；200分間)によって分離した。Peak 1 (5, 16 mg)、MS (ESI) m/z 599.3[M+1]+；Peak 2 (19 mg)；MS (ESI) m/z 599.3 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 67F)の合成
アセトニトリル (1 mL)中tert-ブチル 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-炭酸エステル(5, 65 mg, 0.11 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (112 mg, 0.65 mmol)を25℃にて添加した。混合物を25℃にて1時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物を示した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7-8に調整した。粗生成物を、分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 250 × 21.2mm × 5um;移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル]；B%: 23% - 53%, 12分)によって精製して、生成物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 67F)を得た。収量: 20 mg, 36%. [α]D -5.430° (c 0.08, CHCl3)；Rt = 3.515分間、ee > 99%；MS (ESI) m/z 499.2 [M+1]+；HPLC: 97.40%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07 - 7.06 (m, 2H)、7.02 - 6.88 (m, 3H)、5.74 (brs, 1H)、5.15 (brs, 1H)、4.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.35 - 3.27 (m, 1H)、2.72 - 2.70 (m, 4H)、2.70 - 2.68 (m, 2H)、2.26 - 2.23 (m, 2H)、2.06 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H).
実施例68
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 68F)
Figure 0007105691000084
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.50 g, 5.02 mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.92 g, 10.03 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.36 g, 10.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.95 g, 15.05 mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した。次いで、1-メチルピペラジン (2, 553 mg, 5.52 mmol, 0.61 mL)を添加した。混合物を20℃にて11.5時間撹拌した。混合物を水 (50 mL)で希釈し、ジクロロメタン (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をブライン (50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 2.60 g, 89%；MS (ESI) m/z 580.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.11-7.01 (m, 4H)、6.99-6.89 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.21 (dd, J = 13.6 Hz, 5.2 Hz, 1H)、3.95-3.85 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.72-3.62 (m, 1H)、3.55-3.45 (m, 1H)、3.32-3.24 (m, 1H)、2.62-2.53 (m, 1H)、2.44-2.31 (m, 2H)、2.23 (s, 3H)、2.16-2.06 (m, 1H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (30 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (3, 2.60 g, 4.48 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 4.48 mL)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した。次いで、混合物を70℃に加温し、70℃にて1時間撹拌した。混合物酢酸 (9 mL) でクエンチし、次いで、70℃にて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、水 (20 mL)を添加した。混合物をメチルt-ブチルエーテル (30 mLx3)で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 8に調整した。酢酸エチル (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 2.00 g, 79%；MS (ESI) m/z 566.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.14-7.06 (m, 4H)、7.03-6.97 (m, 3H)、6.53 (s, 1H)、5.62 (s, 1H)、4.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.19-3.15 (m, 1H)、2.62-2.55 (m, 2H)、2.46-2.26 (m, 6H)、2.19 (s, 3H)、2.08-2.04 (m, 1H).
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 68F)の合成
ジメチルスルホキシド (6 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 500 mg, 0.88 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (49 mg, 0.088 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (81 mg, 0.088 mmol)、亜鉛末 (58 mg, 0.88 mmol)、シアン化亜鉛 (518 mg, 4.41 mmol)の溶液を窒素下マイクロ波 (150 psi, 40 W)にて130℃にて2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 100:1から10:1)によって精製して、生成物を得、それを、次いで、さらに分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル];B%: 23%-48%,30分,87%分)によって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 68F)を白色固体として得た。収量: 142 mg, 31%；MS (ESI) m/z 513.2 [M+1]+；HPLC:100%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.04-6.96 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、5.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.24-3.21 (m, 1H)、2.65-2.55 (m, 2H)、2.48-2.21 (m, 6H)、2.18 (s, 3H)、2.10-2.05 (m, 1H).
実施例69
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 69F)
Figure 0007105691000085
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.00 g, 4.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素 (1.54 g, 8.03 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.08 g, 8.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.07 g, 16.05 mmol, 2.8 mL)を0℃にて添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、メタンアミン (453.66 mg, 4.82 mmol, メタノール中33%)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、水 (60 mL × 3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 20: 1)によって精製して、生成物 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 1.86 g, 72% 収量；MS (ESI) m/z 511.0 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 1.86 g, 3.64 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液 (10 M, 3.64 mL)を0℃にて添加し、混合物を25℃にて30分間撹拌した。次いで、混合物60℃にて2時間還流した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10 : 1)は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を酢酸 (5 mL)で0℃にてクエンチし、混合物を60℃にて1時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油/酢酸エチル = 2: 1 (30 mL)で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (10 mL × 2)で抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7 - 8に調整し、次いで、酢酸エチル (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.45 g, 69%；MS (ESI) m/z 497.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.13 - 7.08 (m, 4 H)、7.03 - 7.01 (m, 3時間)、5.68 (s, 1 H)、4.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.89 (s, 3時間)、3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1 H)、3.23 - 3.17 (m, 3時間)、2.81-2.78 (m, 1 H)、2.57 - 2.53 (m, 1 H)、2.37 (s, 3時間).
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 69F)の合成
ジメチルスルホキシド (3 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 300 mg, 0.60 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (283 mg, 2.41 mmol)、亜鉛 (79 mg, 1.21 mmol)を25℃にて添加し、反応混合物を窒素で15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (67 mg, 0.12 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (110 mg, 0.12 mmol)を添加し、混合物をレンジ (100 w, 140℃150 psi)の中で2時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物を示した。反応混合物をろ過し、ろ液真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 10 : 1)によって精製し、LCMSでモニターした。次いで、粗生成物を、分取HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 × 50mm × 10 um；移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル]；B%: 37% - 62%, 30分, 69%分)によって精製して、生成物 rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 69F)を白色固体として得た。収量: 99 mg, 37%；MS (ESI) m/z 444.2 [M+1]+；HPLC: 99.81%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01 - 6.99 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、4.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.20 - 3.14 (m, 1H)、2.69 - 2.66 (m, 1H)、2.27 (s, 3H).
実施例70
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)シクロヘキサ-1,3-ジエン-1-カルボニトリル (Cpd. No. 70F)
Figure 0007105691000086
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.00 g, 4.01 mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.54 g, 8.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.08 g, 8.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.07 g, 16.04 mmol, 2.8 mL)を添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、エタンアミン (217 mg, 4.81 mmol)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン (30 mL)で希釈し、水 (100 mL × 3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 20 : 1)によって精製して、生成物 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 1.7 g, 78%；MS (ESI) m/z 525.0 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 1.70 g, 3.24 mmol)の溶液にボランジメチルスルフィド錯体溶液 (10 M, 3.24 mL)を0℃にて添加し、混合物を25℃にて30分間撹拌した。次いで、混合物60℃にて2時間還流した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10 : 1)は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を酢酸 (5 mL)で0℃にてクエンチし、混合物を60℃にて1時間還流した。反応混合物を濃縮し、石油/酢酸エチル = 2 : 1 (30 mL)で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (10 mL × 2)で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7-8に調整し、酢酸エチル (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を黄色固体として得た。収量: 1.20 g, 69%；MS (ESI) m/z 511.0 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)シクロヘキサ-1,3-ジエン-1-カルボニトリル (Cpd. No. 70F)の合成
ジメチルスルホキシド (2 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 500 mg, 0.98 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (459 mg, 3.91 mmol)、亜鉛 (64 mg, 0.98 mmol)を添加し、反応混合物を窒素で15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (54 mg, 0.098 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (56 mg, 0.098 mmol)を添加し、混合物をレンジ (100 w, 140℃150 psi)の中で2時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 10 : 1)によって精製して粗生成物を得、それをさらに分取HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 × 50mm × 10 um；移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル]；B%: 37% - 62%, 30分, 69%分)によって精製して、生成物rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)シクロヘキサ-1,3-ジエン-1-カルボニトリル (Cpd. No. 70F)を白色固体として得た。収量: 174 mg, 38%；MS (ESI) m/z 458.2 [M+1]+；HPLC: 97.93%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.10 - 7.05 (m, 2H)、7.01 - 6.88 (m, 3H)、5.68 (s, 1H)、4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.17 - 3.13 (m, 1H)、2.55 - 2.53 (m, 1H)、2.51 - 2.50 (m, 1H)、2.49 - 2.46 (m, 1H)、0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例71
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 71F)
Figure 0007105691000087
 rac-アゼチジン-1-イル((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 3.00 g, 6.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (3.25 g, 24.1 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素 (2.31 g, 12.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12.0 mmol, 2.1 mL)の混合物を、0℃にて15分間および25℃にて30分間撹拌した。次いで、アゼチジン (844 mg, 9.03 mmol, 塩化水素塩)を添加し、混合物を25℃にて2時間撹拌した。混合物水 (40 mL)で希釈し、ジクロロメタン (40 mL x 3)で抽出した。合わせた抽出物水 (40 mL x 2)、ブライン (40 mL) で洗浄し、真空蒸発して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーカラム (メタノール/ジクロロメタン、0%から5%)によって、rac-アゼチジン-1-イル((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3)を黄色固体として得た。収量: 2.50 g, 76%；MS(ESI+) m/z 537.0 [M+1]+；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.08-7.03 (m, 4H)、6.94-6.91 (m, 3H)、5.70 (s, 2H)、5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.54-4.50 (m, 1H)、4.39-4.35 (m, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.88-3.80 (m, 3H)、2.33-2.19 (m, 2H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-アゼチジン-1-イル((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3, 1.50 g, 2.79 mmol)の混合物に、ボラン-メチルスルフィド錯体 (10 M, 2.8 mL)を0℃にて15分間滴下添加し、混合物60℃にて4時間撹拌した。TLCによって、所望の生成物は検出されたが、出発物質は検出されなかった。混合物を0℃に冷却し、酢酸 (6 mL)で滴下してクエンチし、25℃にて0.5時間および60℃にて1時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を水 (40 mL)に溶解し、メチルtert-ブチルエーテル (40 mL x 2)で抽出した。水相炭酸水素ナトリウム（固体）でpH = 8に調整し、酢酸エチル (40 mL x 3)で抽出した。合わせた抽出物水 (40 mL x 2)、ブライン(40 mL)で洗浄し、真空蒸発して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.30 g, 88%；MS (ESI+) m/z 525.1 [M+1]+.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.21 (d, J =8.8 Hz, 2H)、7.12-7.08 (m, 4H)、7.03-6.96 (m, 3H)、5.60 (s, 1H)、4.46 (d, J =3.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.77-3.72 (m, 1H)、3.11-3.05 (m, 4H)、2.95-2.85 (m, 1H)、2.67-2.51 (m, 2H)、1.93-1.88 (m, 2H).
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 71F)の合成
ジメチルスルホキシド (3 mL)中Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 300 mg, 573 umol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (64 mg, 114 umol)、亜鉛 (38 mg, 573 umol)、シアン化亜鉛 (673 mg, 5.73 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (105 mg, 115 umol)をマイクロ波 (100℃140 W)にて2.5時間窒素下撹拌した。所望の生成物はLCMSによって検出された。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (0%から10%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、粗生成物(100 mg 褐色油として)を得た。粗生成物を、分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um；移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v)-アセトニトリル]；B%: 32%-62%, 12分)によって精製し、凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(アゼチジン-1-イルメチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 71F)を得た。収量: 10 mg, 4%；MS (ESI+) m/z 470.2 [M+1]+；HPLC: 100%；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.11-7.07 (m, 2H)、7.03-6.99 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.66 (brs, 1H)、4.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.14-3.08 (m, 4H)、2.95-2.85 (m, 1H)、2.70-2.60 (m, 1H)、2.38-2.36 (m, 1H),1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
実施例72
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 72F)
Figure 0007105691000088
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.00 g, 4.01 mmol)の懸濁液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.54 g, 8.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.08 g, 8.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.07 g, 16.04 mmol)を0℃にて添加した。1時間25℃での撹拌後、ピロリジン (570 mg, 8.02 mmol)を添加し、反応物を25℃にて14時間撹拌した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 20/1)は、R1が消費されたことを示した。反応懸濁物を水 (80 mL)およびジクロロメタン (80 mL)で希釈した。不溶物を生成物として白色固体をろ過収集した。懸濁液をジクロロメタン (30 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 20/1)によって精製して、生成物rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 2.2 g, 90%；MS (ESI) m/z 551.1 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (40 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3, 2.20 g, 3.99 mmol)の懸濁液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 1.99 mL)を25℃にて滴下添加し、10分間後、懸濁液65℃にて3時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を25℃での酢酸 (20 mL)の滴下添加によってクエンチし、得られた溶液を65℃にて1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を水 (20 mL)で希釈した。それをメチルt-ブチルエーテル (20 mL x 2)で抽出し、得られた水層を飽和炭酸水素ナトリウム水によってpH = 9に中和した。水層ジクロロメタン (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、所望の生成物rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.2 g, 51.8%；MS (ESI) m/z 537.1 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 72F)の合成
ジメチルスルホキシド (2 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 500 mg, 930 umol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (52 mg, 93 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (85 mg, 93 umol)、亜鉛末 (61 mg, 930 umol)、シアン化亜鉛 (546 mg, 4.65 mmol)の溶液を、窒素下マイクロ波 (150 psi, 40 W)にて140℃にて2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン: メタノール = 100:1から10:1)によって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 72F)をピンク色固体として得た。収量: 199 mg, 44%；MS (ESI) m/z 484.2 [M+1]+；HPLC: 95.065%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (brs, 1H)、8.10 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)、7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.15-7.03 (m, 5H)、5.92 (s, 1H)、5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H)、3.70-3.59 (m, 1H)、3.54-3.42 (m, 1H)、3.17-3.04 (m, 2H)、2.95-2.86 (m, 1H)、2.10-1.88 (m, 4H).
実施例73
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 73F)
Figure 0007105691000089
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素 (1.15 g, 6.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (813 mg, 6.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.33 g, 18.06 mmol, 3.15 mL)を0℃にて添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、N-エチルエタンアミン (495 mg, 4.51 mmol, 塩酸)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を水 (30 mL × 3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン: メタノール = 20: 1)によって精製して、生成物 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を黄色固体として得た。収量: 1.00 g, 54.82% 収量；MS (ESI) m/z 555.1 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中に溶解したrac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 1.00 g, 1.81 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液 (10 mol/L, 1.81 mL)を0℃にて添加し、混合物を25℃にて30分間撹拌した。次いで、混合物60℃にて2時間還流した。LCMSは、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を酢酸 (3 mL)で0℃にてクエンチし、混合物を60℃にて1時間還流した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油: 酢酸エチル = 2: 1 (30 mL)で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキ水 (30 mL)で希釈し、酢酸エチル (10 mL × 2)で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7 - 8に調整し、次いで、酢酸エチル (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、生成物rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 620 mg, 56.35%；MS (ESI) m/z 539.1 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 73F)の合成
ジメチルスルホキシド (1 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 30 mg, 55.6 umol)、亜鉛末 (4 mg, 55.6 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5 mg, 5.56 umol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (3 mg, 5.56 umol)およびシアン化亜鉛 (65 mg, 556 umol)の混合物を、130℃にて窒素下マイクロ波 (150 Psi, 40 W)中で1時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール = 20: 1から10: 1)によって精製して、生成物を得、それをキラル分取HPLC (AD - 3S_5_40_3.0 mL カラム: Chiralpak AD - 3 100 × 4.6mm I.D, 3um 移動相: CO2中40%エタノール (0.05% DEA) 流速: 3.0 mL/分 AD - 3S_4_5_40_3 mL；カラム: Chiralpak AD - 3 100 × 4.6 mm I.D, 3 um 移動相: CO2流速中の5%から40%のイソプロパノール (0.05% DEA) : 3 mL/分 波長: 220 nm)によって分離して、ふたつのエナンチオマーを得た。これらふたつのエナンチオマーを、さらに、分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 250 × 21.2 mm × 5 um；移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル]；B%: 41% - 71%, 12分)によって精製して、２つの純粋な生成物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジエチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 73F)を得た。；Peak 1 (Cpd. No. 73, 1.1 mg)、収量: 4.07%；[α]D -13.228° (c 0.08, CHCl3)、Rt = 0.562分、ee =100%；MS (ESI) m/z 486.2 [M+1]+；HPLC: 99.90%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 - 7.05 (m, 2H)、7.02 - 6.99 (m, 3H)、5.71 (s, 1H)、5.20 (s, 1H)、4.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.20 -3.16 (m, 1H)、2.62 - 2.52 (m, 3H)、2.49 - 2.44 (m, 2H)、2.30 - 2.25 (m, 1H)、0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H)；Peak 2 (Cpd. No. 73, 2.2 mg)、収量: 8.15%；[α]D +10.096° (c 0.08, CHCl3)、+3.039° (c 0.08, メタノール)、Rt = 1.317分、ee = 99.72%；MS (ESI) m/z 486.2 [M+1]+；HPLC: 100%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 - 7.05 (m, 2H)、7.02 - 6.99 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、5.22 (s, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.31 - 3.25 (m, 1H)、2.62 - 2.58 (m, 3H)、2.49 - 2.44 (m, 2H)、2.30 - 2.25 (m, 1H)、0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
実施例74
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 74F)
Figure 0007105691000090
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (45 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 3.00 g, 6.02 mmol)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (2.31 g, 12.04 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.63 g, 12.04 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.33 g, 18.06 mmol)を添加した。混合物を0℃にて10分間撹拌し、次いで、N-メチルエタンアミン (427 mg, 7.22 mmol)を添加し、混合物を20℃にて12時間撹拌した。混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、水 (20 mL × 2)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得、それを、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール=50:1から10:1)によって精製して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を淡黄色固体として得た。収量: 2.70 g, 83.15%；MS (ESI) m/z 539.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.22-7.20 (m, 2H)、7.08-7.05 (m, 4H)、7.04-7.02 (m, 1H)、6.89-6.57 (m, 2H)、5.69 (s, 1H)、5.11-5.08 (m, 1H)、4.75-4.71 (m, 1H)、4.49-4.41 (m, 1H)、4.16-4.11 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.70-3.56 (m, 1H)、3.26-3.23 (m, 4H)、1.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、0.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (50 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-エチル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 2.70 g, 5.01 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 5.0 mL)を0℃にて窒素雰囲気下添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、65℃にて2時間還流した。TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸 (10 mL)でクエンチした。次いで、混合物を25℃にて10分間撹拌し、60℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水 (80 mL)で希釈し、メチルターシャル-ブチルエーテル (40 mL x 2)で洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム 溶液で調整してpH8にし、酢酸エチル (50 mL × 3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.20 g, 61%；MS (ESI) m/z: 527.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.22 - 7.20 (m, 2H)、7.13 - 7.06 (m, 4H)、7.00-6.98 (m, 3H)、5.63 (s, 1H)、4.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.14-3.11 (m, 1H)、2.50-2.49 (m, 1H)、2.49-2.47 (m, 1H)、2.35-2.25 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.15-2.05 (m, 1H)、0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 74F)の合成
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 500 mg, 951.6 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (87 mg, 95.16 umol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (53 mg, 95.16 umol)、亜鉛 (62 mg, 951.6 umol)、シアン化亜鉛 (447 mg, 3.81 mmol)の混合物を、マイクロ波試験管中のジメチルスルホキシド (5 mL)に窒素下25℃にて溶かした。添加後、密封した試験管を130℃にて2時間レンジ (40 W, 20 bar)中で加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、粗生成物を得、それをメタノール (5 mL)からトリチュレートによって精製して、純粋生成物rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 74F)を白色固体として得た。収量: 138 mg, 30.5%；MS (ESI) m/z 472.2 [M+1]+；HPLC: 99.23%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.02-7.00 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、5.17 (bs, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、2.60-2.57 (m, 1H)、2.49-2.47 (m, 1H)、2.31-2.30 (m, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.12-2.11 (m, 1H)、0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例75
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 75F)
Figure 0007105691000091
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.00 g, 4.01 mmol)の懸濁液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.54 g, 8.02 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.08 g, 8.02 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.07 g, 16.04 mmol)を0℃にて添加した。1時間25℃での撹拌後、2-(メチルアミノ)エタノール (602 mg, 8.02 mmol)を添加し、反応物を25℃にて14時間撹拌した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 20/1)は、出発物質が消費されたことを示した。反応懸濁液を水 (80 mL)で希釈し、ジクロロメタン (40 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。合わせた残渣を、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 10/1)によって精製して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 1.5 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 555.0 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 2.00 g, 3.60 mmol)の懸濁液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 1.80 mL)を25℃にて滴下添加した。10分間後、懸濁液を65℃にて2時間加熱した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10/1)は、反応が完了したことを示した。反応物を25℃での酢酸 (20 mL)の滴下添加によりクエンチし、次いで、溶液を65℃にて1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン (40 mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水でpH = 9に中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン (20 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.8 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 541.1 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 75F)の合成
ジメチルスルホキシド (5 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 450 mg, 831 umol)、シアン化亜鉛 (390 mg, 3.32 mmol)、亜鉛 (54 mg, 831 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (76 mg, 83 umol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (46 mg, 83 umol)の混合物を130℃にて1.5時間窒素下マクロは照射にて撹拌した。反応を2バッチ並行して行い、一緒に仕上げた。LCMSは、反応が完了し、所望の生成物が主ピークであることを示した。反応混合物をカラム中のシリカゲル上に注ぎ、ジクロロメタン ~ ジクロロメタン/メタノール = 10/1 (0.1% アンモニア)で溶出して、粗生成物を得、それをさらに分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v)-アセトニトリル];B%: 33%-63%,10分)によって精製して、純粋な生成物rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 75F)を白色固体として得た。収量: 205 mg, 25%；MS (ESI) m/z 541.1 [M+1]+；HPLC: 99.08%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.09-6.99 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.06 (brs, 1H)、4.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.88 (s,3H)、3.80 (s, J = 14.0 Hz, 1H)、3.48-3.44 (m, 2H)、3.27-3.19 (m, 1H)、2.60-2.53 (m, 2H)、2.31-2.27 (m, 4H)、2.14 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H).
実施例76
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 76F)
Figure 0007105691000092
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (25 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.5 g, 5.02 mmol)の溶液に、カルボジイミド塩酸 (1.92 g, 10.04 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.36 g, 10.04 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (2.60 g, 20.08 mmol)を0℃にて添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次いで、1-フェニルエタンアミン (607.9 mg, 5.02 mmol)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン (30 mL)で希釈し、水 (100 mL × 3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、生成物rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 2.76 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 601.3 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 2.70 g, 4.49 mmol)の懸濁液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 3.59 mL)を25℃にて滴下添加した。10分間後、懸濁液を65℃にて1時間加熱した。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10/1)は、反応が完了したことを示した。反応物を25℃での酢酸 (20 mL)の滴下添加によりクエンチし、次いで、溶液を65℃にて1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を水 (60 mL)で希釈した。懸濁液を固体炭酸ナトリウムによって pH = 10に塩基性化した。混合物をジクロロメタン (60 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 2.30 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 587.2 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 76F)の合成
ジメチルスルホキシド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 1.0 g, 1.70 mmol)、シアン化亜鉛 (800 mg, 6.81 mmol)、亜鉛 (111 mg, 1.70 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (156 mg, 0.17 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (94 mg, 0.17 mmol)の混合物を140℃にて1.5時間窒素下でマイクロ波 (140℃, 1.5時間, 20 bar)照射にて撹拌した。反応を2バッチ並行して行い、一緒に仕上げた。LCMSは、所望の生成物が主ピークであることを示した。反応混合物をカラム中のシリカゲル上に注ぎ、ジクロロメタン ~ ジクロロメタン/メタノール = 10/1 (0.5%アンモニア)で溶出して、粗生成物を得、それを、分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v)-アセトニトリル];B%: 45%-70%,26分;83%分)によって再び精製して、純粋な生成物rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 76F)を白色固体として得た。
収量: 270 mg, 15%；MS (ESI) m/z 534.2 [M+1]+；HPLC: 99.79%;. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36-7.32 (m, 7H)、7.07-6.95 (m, 5H)、5.76 (s, 1H)、5.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.61 (s, 1H)、3.91 (s,3H)、3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.27-3.23 (m, 1H)、2.72-2.66 (m, 1H)、2.22-2.19 (m, 4H).
実施例77
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 77F)
Figure 0007105691000093
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.50 g, 5.02 mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.92 g, 10.03 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.36 g, 10.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.95 g, 15.05 mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した。次いで、フェニルメタンアミン (645.47 mg, 6.02 mmol)を添加した。混合物を20℃にて11.5時間撹拌した。混合物を水 (50 mL)で希釈し、ジクロロメタン (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をブライン (50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン: メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 2.10 g, 71.21%；MS (ESI) m/z 587.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.27-7.18 (m, 5H)、7.15-6.98 (m, 9H)、5.72 (s, 1H)、5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.63 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、4.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、4.32 (dd, J = 15.2 Hz, 6.0 Hz, 1H)、4.20 (dd, J = 15.2 Hz, 5.2 Hz, 1H)、3.99 (dd, J = 14.4 Hz, 4.8 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-ベンジル-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 2.10 g, 3.57 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 3.57 mL)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した。次いで、混合物を70℃に加温し、70℃にて1時間撹拌した。混合物酢酸 (9 mL) でクエンチし、次いで、70℃にて1時間撹拌した。混合物を濃縮した。水 (20 mL)を添加した。混合物をメチルt-ブチルエーテル (30 mL x 3)で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 8に調整した。酢酸エチル (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.00 g, 48.78%；MS (ESI) m/z 573.1 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 77F)の合成
ジメチルスルホキシド (6 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 500 mg, 872 umol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (48 mg, 87 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (80 mg, 87 umol)、亜鉛末 (57 mg, 872 umol)、シアン化亜鉛 (512 mg, 4.36 mmol)の溶液を窒素下マイクロ波 (150 psi、40 W)にて130℃にて2時間撹拌した。混合物をろ過し、カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール = 100:1から10:1)によって精製して、生成物を得、それをさらに分取HPLC (カラム: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um;移動相: [水 (0.05%水酸化アンモニウム v/v) - アセトニトリル];B%: 40%-65%,26分;73%分)によって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ベンジルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 77F)を灰色固体として得た。収量: 205 mg, 45.25%；MS (ESI) m/z 520.5 [M+1]+；HPLC: 99.69%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.31-7.25 (m, 4H)、7.23-7.17 (m, 1H)、7.07-6.92 (m, 5H)、5.69 (s, 1H)、5.41 (brs, 1H)、4.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.68 (s, 2H),3.22-3.12 (m, 1H)、2.71-2.63 (m, 1H).
実施例78
Rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 78F)
Figure 0007105691000094
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (50 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 5.00 g, 10.03 mmol)の懸濁液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (3.85 g, 20.06 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.71 g, 20.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.19 g, 40.12 mmol)を0℃にて添加し混合物を30℃にて30分間撹拌し、次いで、3-ピリジルメタンアミン (1.08 g, 10.03 mmol)を30℃にて添加し、混合物を30℃にて16時間撹拌した。溶液を水 (50 mL)に注ぎ込み、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン (20 mL x 3)で洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン: メタノール= 10: 1 (30 mL)の混合溶液でトリチュレートして、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 4.50g, 73 %；MS (ESI) m/z 588.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、8.40 (d, J = 2.8 Hz, 2H)、8.09 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.50-7.45 (m, 1H)、7.25-7.22 (m, 3H)、7.08-6.97 (m, 7H)、5.71 (s, 1H)、5.21(d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.64 (t, J = 4.4 Hz 1H)、4.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、4.31-4.25 (m, 2H)、3.98-3.96 (m, 1H)、3.88(s, 3H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 4.50 g, 7.65 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 3.64 mL)を0℃にて添加した。溶液を60℃にて1時間撹拌し、次いで、酢酸 (3 mL)で0℃にてクエンチし、次いで、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水 (100 mL)で希釈し、酢酸エチル (50 mL x 2)で洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムで0℃にてpH= 7-8に調整し、次いで、酢酸エチル (200 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 4.50g, 99 %；MS (ESI) m/z 576.0 [M+1]+.
rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 78F)の合成
ジメチルスルホキシド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 1.30 g, 2.26 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.06 g, 9.04 mmol)、亜鉛 (296 mg, 4.52 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (251 mg, 452.0 umol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (414 mg, 452.0 umol)をN2下添加した。密封した試験管を130℃にて3時間レンジ加熱下 (40 w, 20 bar)で加熱した。反応溶液をろ過した。ろ液をカラム (ジクロロメタン:メタノール = 50:1)によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取HPLCによって精製して、rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 78F)を白色固体として得た。収量: 287 mg, 24.3 %；MS (ESI) m/z 521.2 [M+1]+；HPLC: 97.52%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H)、8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.75-7.70 (m, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.31-7.28 (m, 1H)、7.05-6.94 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、5.34 (brs, 1H)、4.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.71-3.68 (m, 2H)、3.19-3.15 (m, 1H)、2.69-2.63 (m, 1H)、2.46-2.43 (m, 1H).
実施例79
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 79F)
Figure 0007105691000095
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
ジクロロメタン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.43 g, 4.88 mmol)の懸濁液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 (1.87 g, 9.75 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.32 g, 9.75 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.15 g, 24.38 mmol)を窒素雰囲気下0℃にて添加した。10分間後、2-アミノエタノール (358 mg, 5.86 mmol)を添加し、混合物を25℃にて12時間撹拌した。混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、水 (20 mL x 2)で希釈した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール=50:1から10:1)によって精製して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 1.40 g, 52.78%；MS (ESI) m/z 543.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-6.98 (m, 7H)、5.67 (s, 1H)、5.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.57 (t, J = 4.0 Hz, 1H)、4.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.97-3.93 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.33-3.20 (m, 2H)、3.11-3.07 (m, 2H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 1.40 g, 2.59 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (10 M, 2.6 mL)を0℃にて窒素雰囲気下添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、65℃にて2時間還流した。TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1)は、出発物質が完全消費されたことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸 (10 mL)でクエンチした。次いで、混合物を25℃にて10分間撹拌し、60℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水 (80 mL)で希釈し、メチルターシャルーブチルエーテルで抽出した (40 mL x 2)。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で調整してpH8にし、次いで、酢酸エチル (50 mL x 3)で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン (40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 794 mg, 56.96%；MS (ESI) m/z: 529.1 [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 79F)の合成
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 400 mg, 758.4 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (105 mg, 113.8 umol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (63 mg, 113.8 umol)、亜鉛 (50 mg, 758.4 umol)、シアン化亜鉛 (356 mg, 192.6 mmol)の混合物をマイクロ波試験管中のDMSO (4 mL)に窒素雰囲気下25℃にて溶かした。添加後、密封した試験管をレンジ加熱 (40 W, 20 bar)下135℃にて2.5時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール = 20:1から10:1)によって精製して、粗生成物を得、それをメタノール (5 mL)で粉砕することによって精製して、純粋生成物rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 79F)を白色固体として得た。収量: 76 mg, 20.97%；MS (ESI) m/z 474.2 [M+1]+；HPLC: 99.19%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)、7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.13-7.04 (m, 4H)、5.88 (s, 1H)、5.20 (s, 1H)、4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.70-3.60 (m, 2H)、3.07-2.99 (m, 3H)、2.74-2.67 (m, 1H).
実施例80
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 80F)
Figure 0007105691000096
 (E)-1-(2-イソプロピルヒドラゾノ) プロパン-2-オン (3)の合成
酢酸 (21.2 mL)中イソプロピルヒドラジン塩酸 (1, 19.5 g, 177 mmol)の溶液に、2-オキソプロパナール (2, 10.2 g, 141 mmol)を0℃にて添加した。反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、(E)-1-(2-イソプロピルヒドラゾノ)プロパン-2-オン (3)を橙色固体として得た。収量: 13.0 g, 57%；MS (ESI) m/z 不十分なイオン化.
1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル) エタン-1-オン (5)の合成
水中 (E)-1-(2-イソプロピルヒドラゾノ)プロパン-2-オン (3, 13.1 g, 102 mmol)の溶液に、オキサルアルデヒド (4, 5.93 g, 102 mmol)を室温にて添加した。反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (5)を淡黄色液体として得た。収量: 3.5 g, 20 %；MS (ESI) m/z 169 [M+1]+.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)の合成
メタノール (17.5 mL)中1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (5, 3.5 g, 20.8 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.5 g, 62.5 mmol)を室温にて、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (3.8 g, 20.8 mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて30分間加熱た。完了後、反応塊を室温に冷却し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 6.5 g, 93 %；MS (ESI) m/z 333 [M-1]-.
5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピルピラノ [3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (7)の合成
エタノール (50 mL)およびジクロロメタン (50 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (6, 5.0 g, 14.97 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (41 mL, 104.3 mmol)、引き続き過酸化水素 (11.8 mL, 104.3 mmol, 30%)を室温にて添加した。反応塊を2時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和し、ジクロロメタンを留去した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピルピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (7)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.50 g, 67 %；MS (ESI) m/z 347.24[M-1]-.
rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-イソプロピル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (9&9a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピルピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (7, 4.1 g, 11.78 mmol)およびケイ皮酸メチル (8, 19.0 g, 117.8 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を12時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-イソプロピル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (9&9a)を得た。収量: 4.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-イソプロピル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10)の合成
粗生成物rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-イソプロピル-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (9a, 4.0 g)を、メタノール (100 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 40 mL)で処理し、混合物を80℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-イソプロピル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10)を得た。収量: 4.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (11)の合成
アセトニトリル (40 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (10.0 g, 47.05 mmol)、rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-イソプロピル-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10, 4.0 g, 7.84 mmol)の溶液に、酢酸 (4.7 mL, 78.4 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (11)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.0 g, 25 %；MS (ESI) m/z 511.51[M-1]-.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (12)の合成
メタノール:水 (3:1, 16 mL)中rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (11, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.964 g, 40.16 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、メタノールを留去し、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac- (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (12)を白色固体として得た。収量: 0.9 g, 93%；MS (ESI) m/z 497.23[M-1]-.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (13)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (12, 0.9 g, 1.807 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.0 g, 5.42 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.732 g, 9.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.9 mL, 10.85 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.734 g, 9.03 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中15%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (13)を白色固体として得た。収量: 0.6 g, 63%；MS (ESI) m/z 526.36[M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 80F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (13, 0.4 g, 0.16 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.267 g, 2.28 mmol)および亜鉛 (0.006 g, 0.09 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.009 g, 0.015 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.021 g, 0.022 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4.0 g, RediSep カラム)によって精製した。化合物を逆相HPLCで再精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 80F)を白色固体として得た。収量: 0.100 g, 28%. MS (ESI) m/z 473.48[M+1]+；UPLC: 99.74%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.42 (s, 1H)、7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.02-6.94 (m, 3H)、6.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H)、5.63 (bs, 1H)、4.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、4.43-4.39 (m, 2H)、4.09 (dd, J = 7.3 Hz, 13.3 Hz 1H)、3.21 (s, 3H)、2.73 (s, 3H)、1.44-1.41 (m, 6H).
実施例81
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,3,3a,4,9b,9c-ヘキサヒドロ-4aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 81F)
Figure 0007105691000097
 rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (2)の合成
トルエン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.500 g, 1.00 mmol)の溶液に、窒素下、モレキュラーシーブ (0.125 g)、ジフェニルホスホリルアジド (0.36 g, 1.30 mmol)およびトリエチルアミン (0.152 g, 1.50 mmol)を反応混合物に添加し、反応物を15分間室温にて撹拌し、次いで、2時間加熱還流した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (2)を白色固体として得た。収量: 0.450 g, 90%；MS (ESI) m/z 493.23[M-1]-.
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,3,3a,4,9b,9c-ヘキサヒドロ-4aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 81F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (2, 0.45 g, 0.910 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.64 g, 5.46 mmol)および亜鉛末 (0.007 g, 0.109 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.010 g, 0.0182 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.025g, 0.0273 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて2時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-4%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-2-オキソ-4-フェニル-2,3,3a,4,9b,9c-ヘキサヒドロ-4aH-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.165 g, 41% (ラセミ体) m/z 442.15 [M+1]+. エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IC (4.6 x 250 mm, 5μ)] n-ヘキサン/エタノール=40/60 (v/v)を用いて分離した。 Peak 1 (Cpd. No. 81F, 85 mg)、[α]D -54.7° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 4.510分、ee : 99.28%、MS (ESI)；m/z 442.15 [M+1]+. 1HNMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.63 (d, J=8.44 Hz, 2H)、7.31(d, J= 8.44 Hz, 2H) ,7.14-7.10 (m, 3H) ,7.00-6.98 (m, 2H)、6.12(s, 1H)、5.43(d, J=8.28 Hz, 1H)、4.99(t, J=9.74 Hz, 1H)、3.97(s, 3H)、3.50(d, J=10.88 Hz, 1H). Peak 2 (72 mg)、[α]D +69.6° (c 0.398, CHCl3)、Rt = 8.676分、ee: 99.68%；MS (ESI) m/z 442.15 [M+1]+；1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.63 (d, J=8.44 Hz, 2H)、7.31 (d, J= 8.44 Hz, 2H)、7.15-7.11 (m, 3H)、7.00-6.98 (m, 2H)、6.12 (s, 1H)、5.43 (d, J=8.36 Hz, 1H)、4.99 (t, J=9.74Hz, 1H)、3.97 (s, 3H)、3.50 (d, J=10.84 Hz, 1H).
実施例82
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-シアノ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 82F)
Figure 0007105691000098
 rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (2)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (1, 0.30 g, 0.603 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.423 g, 0.362 mmol)および亜鉛末 (0.0047g, 0.0724 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0068 g, 0.0120 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.0165 g, 0.0181 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (2)を白色固体として得た。収量: 0.180 g, 67%；MS (ESI) m/z 445.42[M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ブロモ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (3)の合成
アセトニトリル (6 ml)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド、(2, 0.170 g, 0.382 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (0.081g, 0.458 mmol)を添加した。反応塊を1時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-4%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ブロモ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 0.10 g, 50%；MS (ESI) m/z 523.14 [M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-シアノ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 82F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ブロモ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (3, 0.10 g, 0.191 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.134 g, 1.14 mmol)および亜鉛末 (0.00149 g, 0.0229 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0021 g, 0.00383 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.005g, 0.00574 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて7時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-シアノ-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N,2-トリメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 82F)を白色固体として得た。収量: 0.007 g, 7%；MS (ESI) m/z 470.24 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=7.64 Hz, 2H)、7.34 (d, J=8.40 Hz, 2H)、7.08-6.96 (m, 3H)、6.83 (d, J=7.12 Hz, 2H)、6.03 (s, 1H)、5.69 (bs, 1H)、4.81 (d, J=7.04 Hz, 1H)、4.45 (d, J=13.28 Hz, 1H)、4.20-4.11 (m, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.21 (s, 3H)、2.74 (s, 3H).
実施例83
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 83F)
Figure 0007105691000099
 (E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (3)の合成
塩化スルフリル (2, 77.70 mL, 960.1 mmol)を、無水ジメチルホルムアミド (80 mL)に0℃にて窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。スチレン (1, 50.0 g, 478.4 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて2時間加熱した。完了後、混合物を氷冷水 (1000 ml)でクエンチし、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、(E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (3)を淡褐色固体として得た。収量: 60.0 g 粗生成物.
(E)-1-(スチリルスルホニル)ピロリジン (5)の合成
0℃のジクロロメタン (60 ml)中ピロリジン (4, 23.2 g, 326.6 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (113.6 mL, 816.8 mmol)およびジクロロメタン中(E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (3 55.0 g, 272.2 mmol)の溶液を15分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (500 mL)および水 (250 mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、(E)-1-(スチリルスルホニル)ピロリジン (5)を褐色固体として得た。収量: 37.0 g, 64.0 %；MS (ESI) m/z 238.19 [M+1]+.
rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]オキセピン-10-オン (7)の合成
ジクロロメタン (150 mL)、アセトニトリル (150 mL)およびメタノール (150 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (6, 4.0 g, 11.4 mmol)および(E)-1-(スチリルスルホニル)ピロリジン (5, 27.0 g, 113.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で72時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]オキセピン-10-オン (7)を黄褐色固体として得た。収量: 4.2 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 587.08[M-1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (8)の合成
粗成化合物rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノベンゾ[b]オキセピン-10-オン (7, 4.0 g, 6.8 mmol)をメタノール (100 mL)に懸濁し、メタノール (20 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗成混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (8)を褐色固体として得た。収量: 4.0 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (9)の合成
アセトニトリル (80 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (8.65 g, 40.8 mmol)、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (8, 4.0 g, 6.80 mmol)の溶液に、酢酸 (4.08 mL, 68.0 mmol)を添加した。得られた混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中1-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.4 g, 10.0 %；MS (ESI) m/z 591.27 [M+1]+.
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 83F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (7.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (9, 0.35 g, 0.593 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.105 g, 0.889 mmol)および亜鉛末 (0.004 g, 0.059 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.043 g, 0.059 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.004g, 0.0177 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を135℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.1 g, 31% (ラセミ体). エナンチオマーを、キラルHPLCによって分離した。[Chiralpak IC (4.6X 250)mm, 5μ] n-ヘキサン/EtOH=50/50(v/v). Peak 1 (22 mg)、[α]D +118.0° (c 0.44, CHCl3)、Rt = 9.946分、ee: 99.8 %；MS (ESI) m/z 538.14 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.92 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 1.92 Hz, 1H)、7.49 (bs, 4H)、7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.04 (m, 3H)、6.44 (s, 1H)、5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.93(dd, J = 13.58 Hz, 4.06 Hz, 1H)、4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.11 (bs, 2H)、2.66 (bs, 2H)、1.60 (m, 4H). Peak 2 (Cpd. No. 83F, 19 mg)、[α]D -120.9° (c 0.4, CHCl3)、Rt = 13.664分、ee: 99.9 %；MS (ESI) m/z 538.14 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.92 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 1.92 Hz, 1H)、7.49 (m, 4H)、7.14 (d, J = 7.2Hz, 2H)、7.04 (m, 3H)、6.44 (s, 1H)、5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.93(dd, J = 13.58 Hz, 4.06 Hz, 1H)、4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.11 (bs, 2H)、2.66 (bs, 2H)、1.60 (m, 4H).
実施例84
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 84F)
Figure 0007105691000100
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)の合成
ジメチルスルホキシド (10 mL)中1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (3.0 mL, 19.7 mmol)の溶液に、臭化銅(II) (51 mg, 0.23 mmol)を、室温にて空気の存在下添加した。ジメチルスルホキシド (10.0 mL)中Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 1.5 g, 3.2 mmol)およびメタンスルホン酸ナトリウム (2, 3.36 g, 32.0 mmol)を、上記反応混合物に室温にて空気の存在下で滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。完了後（MSでモニター）、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)を褐色半固体として得た。収量: 0.5 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 532 [M-1]-.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 84F)の合成
アセトニトリル (25 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1.19 g, 5.62 mmol)およびrac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3, 0.5 g, 0.938 mmol)の溶液に、酢酸 (0.562 mL, 9.38 mmol)を添加した。得られた混合物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中60%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 84F)を白色固体として得た。収量: 70 mg, 14%. MS (ESI) m/z 536.08 [M+1]+；UPLC 99.8%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.19-7.16 (m, 4H) 7.08-7.01 (m, 3H)、6.33 (bs, 1H)、6.20 (bs, 1H)、4.83 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H)、4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、2.84 (s, 3H).
実施例85
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 85F)
Figure 0007105691000101
 rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 85F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.13 g, 0.242 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.033 g, 0.291 mmol)および亜鉛 (0.0016 g, 0.024 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.013 g, 0.024 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.006 g, 0.007 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。モノシアノおよびジシアノ化合物を含有する粗生成物を逆相分取HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た。収量: 84 mg, 45%.エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH=70/30(v/v)移動相中0.1% DEAを用いるキラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (30 mg)；[α]D +48.5° (c 0.25, CHCl3)；Rt = 11.3分、ee >99%；MS (ESI) m/z 483.08 [M+1]+；UPLC: 99.70%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, J = 1.92 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.18 (d, J = 6.48 Hz, 2H)、7.07-7.00 (m, 3H)、6.45 (s, 1H)、6.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.94 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H)、4.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、2.86 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 85F, 33.0 mg)；[α]D -46.6° (c 0.30, CHCl3)；Rt = 17.2分、ee >99%；MS (ESI) m/z 483.08 [M+1]+；UPLC: 99.35%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.18 (d, J = 6.6 Hz 2H)、7.07-7.00 (m, 3H)、6.45 (s, 1H)、6.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、4.94 (dd, J = 4.0 Hz, 13.6 Hz, 1H)、4.78 (t, J = 4.52 Hz, 1H)、4.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、2.86 (s, 3H).
実施例86
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 86F)
Figure 0007105691000102
 (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 86F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.13 g, 0.242 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.033 g, 0.291 mmol)および亜鉛 (0.0016 g, 0.024 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.013 g, 0.024 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.006 g, 0.007 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。モノシアノおよびジシアノ化合物を含有する粗生成物を逆相分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 86)をオフホワイト固体として得た。収量: 15 mg, 20%；MS (ESI) m/z 474.11 [M+1]+；UPLC 99.1%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H)、7.07-7.02 (m, 3H)、6.66 (s, 1H)、6.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、4.99 (dd, J = 3.7 Hz, 13.8 Hz, 1H)、4.83-4.80 (m, 1H)、4.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、2.85 (s, 3H).
実施例87
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 87F)
Figure 0007105691000103
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 87F)の合成
0℃のジクロロメタン (2 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.07 g, 0.1404 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.080 g, 0.4214 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.056 g, 0.4214 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.126 g, 0.9832 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。モルホリン (2, 0.006 g, 0.7023 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 87F)を白色固体として得た。収量: 0.04 g, 51%；MS (ESI) m/z 567.22 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.56 Hz, 2H)、7.09-6.96 (m, 5H)、6.92 (d, J=7.36, 2H)、5.68 (s, 1H)、5.20 (d, J = 5.48 Hz, 1H)、4.69 (bs, 1H)、4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.88 (bs, 4H)、3.76-3.69 (m, 4H)、3.59 (bs, 1H)、3.45-3.42 (m, 2H)、3.11 (bs, 1H).
実施例88
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 88F)
Figure 0007105691000104
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 88F)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.4 g, 0.8 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.37 g, 2.4 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.32 g, 2.4 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.9 ml, 4.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロ-N-メチルエタン-1-アミン塩酸 (0.39 g, 3.0 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4.0 g, RediSep カラム)によって精製した。得られた粗生成物を逆相分取HPLCに付した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 88F)を白色固体として得た。収量: 12 mg, 2.5% ；MS (ESI) m/z 593.23 [M+1]+UPLC: 99.79%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H)、7.14-7.03 (m, 4H)、6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H)、6.92-6.85 (m, 2H)、5.76 (s, 1H)、5.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.31-4.23 (m, 2H)、3.97-3.88 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.42 (s, 3H).
実施例89
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 89F)
Figure 0007105691000105
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 89F)の合成
0℃のジクロロメタン (40 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.73 g, 9.05 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.38 g, 9.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.72 g, 21.12 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン (2, 0.861 g, 15.09 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 89F)を白色固体として得た。収量: 1.3 g, 86% MS (ESI) m/z 537.2 [M+1]+. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28(d, J=4.08 Hz, 1H)、8.08(s, 1H)、7.98(s, 1H)、7.22(d, J=8.56 Hz, 2H)、7.08-6.95(m, 7H)、5.65(s, 1H)、5.08(d, J=4.16 Hz, 1H)、4.54(t, J=4.18 Hz, 1H)、4.34 (d, J=14.0 Hz, 1H)、3.87(s, 3H)、3.78(dd, J=14.16 Hz, 6.16 Hz, 1H)、2.55(d, J=3.8 Hz, 1H)、0.55(d, J=6.64 Hz, 2H)、0.43-0.40(m, 1H)、0.28-0.26 (m, 1H).
実施例90
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 90F)
Figure 0007105691000106
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 90F)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.5 g, 1.0 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.47 g, 3.0 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.40 g, 3.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.9 ml, 5.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン (2, 0.30 g, 3.0 mmol)を上記溶液に添加し反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4g RediSep カラム)によって精製した。粗成化合物を逆相分取HPLCに供した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 90F)を白色固体として得た。収量: 217 mg, 40%；MS (ESI) m/z 579.21 [M+1]+、UPLC: 99.29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.06-7.02 (m, 4H)、6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、6.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、5.67 (s, 1H)、5.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H)、4.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H)、3.96 (dd, J = 4.8 Hz, 14.2 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.80 (m, 1H).
実施例91
Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 91F)
Figure 0007105691000107
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-(ブチルアミノ)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (2)の合成
ベンゼン (5.0 ml)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 0.50 g, 1.09 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.01 ml, 触媒量)、引き続きn-ブチルアミン (0.12 g, 1.64 mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル (100 mL)および水 (50 mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-(ブチルアミノ)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (2)を黄色固体として得た。収量: 0.6 g, 64%；MS (ESI) m/z 511.29 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8,8a(5aH)-トリオール (3)の合成
0℃のアセトニトリル (10 ml)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-(ブチルアミノ)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (2, 0.6 g, 1.1 mmol)の溶液に、セレクトフルオル (0.83 g, 2.3 mmol)を一括で、引き続き硫酸ナトリウム (0.6 g)を添加した。反応塊を12時間70℃にて撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル (100 mL)および水 (50 mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8,8a(5aH)-トリオール (3)を黄色固体として得た。収量: 0.37 g 粗生成物 MS (ESI) m/z 509.95 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 91F)の合成
アセトニトリル (5 mL)および酢酸 (0.5 ml, 8.14 mmol)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8,8a(5aH)-トリオール (3, 0.2 g, 0.407 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.51 g, 2.4 mmol)を添加した。得られた混合物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7,7-ジフルオロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 91F)を白色固体として得た。収量: 3 mg, 1.5 %；MS (ESI) m/z 494.34 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.19 (m, 7H)、6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、6.42 (s, 1H)、4.57(m, 1H)、4.42 (m, 1H).
実施例92
Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8,8a(8H)-ジオール (Cpd. No. 92F)
Figure 0007105691000108
 rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)の合成
テトラヒドロフラン (3 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 0.150 g, 0.32 mmol)の溶液を0℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド (THF中2.0 M) (0.48 mL, 0.96 mmol)を添加した。反応混合物を同一温度にて30分間撹拌した。ヨウ化N-メチル-N-メチレンメタンアミニウム (2, 0.207 g, 1.12 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびヘキサン中0-10%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.075 g, 49%；MS (ESI) m/z 467.90 [M+1]+.
rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8(6H)-オン (5)の合成
DMSO (2 mL)中rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3, 0.200 g, 0.42 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム (0.016 g, 0.42 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて15分間撹拌した。DMSO:THF (1:1) (2 mL)中ヨウ化トリメチルスルホキシニウム (4, 0.092 g, 0.42 mmol)の溶液を、次いで、0℃にて添加し、反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8(6H)オン (5)を薄茶色粘着性固体として得、それを、精製なしに次の反応に直接用いた。収量: 0.180 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 481.93 [M+1]+.
rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8,8a(8H)-ジオール (Cpd. No. 92F)の合成
0℃のアセトニトリル (5 mL)中rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,8a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8(6H)-オン (5, 0.180 g, 0.37 mmol)の溶液に、酢酸 (0.22 mL, 3.7 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.470 g, 2.22 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7,1’-シクロプロパン]-8,8a(8H)-ジオール (Cpd. No. 92F)を白色固体として得た。収量: 0.035 g, 19.4%；MS (ESI) m/z 484.43 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H)、7.14-7.07 (m, 3H)、7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、6.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、6.03 (s, 1H)、5.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、3.43 (s, 1H)、0.56-0.49 (m, 2H)、0.36-0.29 (m, 1H)、0.13-0.06 (m, 1H).
実施例93
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 93F)
Figure 0007105691000109
 rac-(5aR,6S,8aR)-7-ブロモ-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)の合成
臭素 (0.24 mL, 4.7 mmol)を、アセトニトリル (30 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 2.0 g, 4.3 mmol)の溶液に0℃にて添加した。反応混合物を、次いで、室温になるように放置し、40時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびヘキサン中0-30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,8aR)-7-ブロモ-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)を黄色固体として得た。収量: 1.7 g, 73.9%；MS (ESI) m/z 532.13[M-1]-.
rac-(5aR,6S,8aR)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4)の合成
ベンジルメルカプタン (3, 1 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-7-ブロモ-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2, 0.200 g, 0.37 mmol)の溶液を70℃にて2時間加熱した。反応混合物を冷却して、rac-(5aR,6S,8aR)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4)を黄色粘稠液体として得、それを精製なしに次の反応に直接用いた。収量: 0.200 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 578.03 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8aS)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5)の合成
0℃のアセトニトリル (10 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4, 0.350 g, 0.6 mmol)の溶液に、酢酸 (0.72 mL, 12.0 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.5 g, 7.2 mmol)を添加した。反応混合物を、次いで、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびヘキサン中0-30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,8aS)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5)を白色固体として得た。収量: 0.150 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 580.03 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 93F)の合成
0℃のメタノール (5 mL)中rac-(5aR,6S,8aS)-7-(ベンジルチオ)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (5, 0.210 g, 0.36 mmol)の溶液に、水 (5 mL)中オキソン (0.274 g, 1.8 mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびヘキサン中0-50%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、混合物を得、それを分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 93F)を白色固体として得た。収量: 0.026 g, 11.8%；MS (ESI) m/z 612.12 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.32-7.31 (m, 3H)、7.28-7.25 (m, 2H)、7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.17-7.12 (m, 4H)、7.10-7.05 (m, 3H)、6.4 (bs, 2H)、4.94-4.87 (m, 2H)、4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H)および4.30 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
実施例94
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 94F)
Figure 0007105691000110
 rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 94F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.018g, 0.029 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.020 g, 0.176 mmol)および亜鉛末 (0.0002 g, 0.0034 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0003 g, 0.000058 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.0008g, 0.00008 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、反応混合物を130℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(ベンジルスルホニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 94F)を白色固体として得た。収量: 0.008 g, 50%；MS (ESI) m/z 559.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.33-7.31 (m, 3H)、7.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、7.15-7.13 (m, 2H)、7.08-7.03 (m, 3H)、6.49 (s, 1H)、6.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、5.04 (dd, J = 4.4Hz, 1H)、4.91 (t, J = 6 Hz, 1H)、4.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、4.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
実施例95
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 95F)
Figure 0007105691000111
 (E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (15 mL)中1-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (1, 3.0 g, 21.89 mmol)および4-ブロモベンズアルデヒド (2, 4.05 g, 21.89 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.62 g, 65.67 mmol)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 6.0 g, 90.0%；MS (ESI) m/z 304.18 [M+1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (120 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 6.0 g, 19.72 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (5.52 g, 138.0 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (15.65 mL, 138.0 mmol)を添加した。反応塊を30分間60℃にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加でpH ~7に中和した。得られた固体をろ過し、冷エタノール、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を薄黄色固体として得た。収量: 3.2 g, 51%；MS (ESI) m/z 316.16[M-1]-.
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 3.5 g, 11.0 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 17.84 g, 110.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで24時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)を黄色固体として得た。収量: 4.0 g, 77%；MS (ESI) m/z 510.05[M+31]+.
の合成
rac-メチル (4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)の合成
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6, 4.0 g, 8.33 mmol)の溶液をメタノール (40 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (4.5 mL)で処理した。反応物を80℃にて4時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)を白色固体として得た。収量: 3.0 g, 75%；MS (ESI) m/z 480.04 [M+1]+.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (60 mL)中rac-メチル (4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 3.0 g, 6.24 mmol)の溶液を0℃に冷却し、酢酸 (3.74 g, 62.40 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (13.54 g, 6.24 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)を黄色固体として得た。収量: 1.5 g, 50.0 %；MS (ESI) m/z 482.31 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (2:1:1, 12 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 1.0 g, 2.07 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.497 g, 20.7 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を濃縮し、0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)を白色固体として得た。収量: 0.75 g, 77%；MS (ESI) m/z 468.25 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10)の合成
0℃のジクロロメタン (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9, 0.75 g, 1.59 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (0.742 g, 4.78 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.732 g, 4.78 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.71 mL, 9.57 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.650 g, 7.9 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10)をオフホワイト固体として得た。；収量: 0.50 g, 64%；MS (ESI) m/z 495.11 [M+1]+.
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 95F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10, 0.200 g, 0.40 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.285 g, 2.42 mmol)および亜鉛 (0.0031 g, 0.048 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.006 g, 0.008 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.008 g, 0.012 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミドを白色固体として得た。収量: 0.11 g, 62%. (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 442.36 [M+1]+;エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 95F, 24 mg)、[α]D -125.4° (c 0.23, CHCl3)、Rt = 4.356分、ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H)、8.24 (d, J = 4.76 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.47 (d, J = 5.00 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.05 (m, 3H)、6.8 (d, J=7.08 Hz, 2H)、5.91 (s, 1H)、5.74 (d, J = 6.08 Hz, 1H)、4.94 (t, J=7.04 Hz, 1H)、4.31 (d, J=13.2 Hz, 1H)、4.18 (dd, J=7.56 Hz, J=7.60 Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)、2.73 (s, 3H)； Peak-2 (24 mg)、[α]D +122.3° (c 0.264, CHCl3)、Rt = 14.114分、ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H)、8.24 (d, J = 4.76 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.47 (d, J = 5.00 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.05 (m, 3H)、6.8 (d, J=7.08 Hz, 2H)、5.91 (s, 1H)、5.74 (d, J = 6.00 Hz, 1H)、4.94 (t, J =7.08 Hz, 1H)、4.31 (d, J =13.2 Hz, 1H)、4.19 (dd, J =7.60, 7.48 Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)、2.73 (s, 3H).
実施例96
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-シアノ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 96F)
Figure 0007105691000112
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-シアノ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 96F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-クロロ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.2 g, 0.419 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.98 g, 8.3 mmol)および亜鉛末 (0.013 g, 0.201 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.132g, 0.117 mmol)を反応混合物に添加し、さらに5分間脱気し、反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製した。所望の画分濃縮し、凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-シアノ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 96F)を白色固体として得た。収量: 0.013 g, 6.6%；MS (ESI) m/z 467.27 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8Hz, 2H)、7.08-7.03 (m, 3H)、6.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、3.96-3.91 (m, 1H)、3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例97
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 97F)
Figure 0007105691000113
 3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル) オキシ) イソニコチノニトリル (2)の合成
0℃のテトラヒドロフラン (500 ml)中3,5-ジクロロイソニコチノニトリル (1, 50.00 g, 289.0 mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム (13.87g, 346.8 mmol)、引き続き(4-メトキシフェニル)メタノール (33.67 ml, 289.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。完了後、混合物を氷冷水 (1000 ml)でクエンチし、得られた固体化合物を、次いで、ろ過し、乾燥して、3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (2)を白色固体として得た。収量: 85.0 g, 95%；MS (ESI) m/z 275.16 [M+1]+.
1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル) エタン-1-オン (3)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (60 ml)中3-クロロ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル (2, 10.0 g, 36.4 mmol)の溶液に、メチル マグネシウム ブロミド (109.4 mL, 328.4 mmol)を添加し、30分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに12時間撹拌した。完了後、反応塊を6 M塩酸でクエンチしpH ~3にし、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (100 mL)、水 (50 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムでpH~10にまで塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中25%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (3)を淡黄色固体として得た。収量: 2.94 g, 47 %；MS (ESI) m/z 170.17[M-1]+.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル) プロプ-2-エン-1-オン (5)の合成
メタノール (13mL)中1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (3, 1.3g, 7.57 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (0.9 g, 22.7 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (4, 1.4 g, 7.57 mmol)を添加した。反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、次いで、水 (20 mL)で希釈した。得られた固体をろ過し、乾燥した。得られた固体をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 2.5 g, 98 %；MS (ESI) m/z 336.1[M-1]+.
2-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (6)の合成
0℃のエタノール (75 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (5, 2.5 g, 7.41 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (0.36 g, 8.90 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (5.88 mL, 51.9mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて30分間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。得られた固体をろ過し、乾燥して、粗成化合物を得た。得られた粗生成物をエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (6)を黄色固体として得た。収量: 0.7 g, 26.0 %；MS (ESI) m/z 351.3 [M+1]+.
rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (8)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (6, 4.0 g, 11.3 mmol)およびケイ皮酸メチル (7, 21.0 g, 113.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで18時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (8)を黄褐色固体として得た。収量: 4.9 g, 粗生成物. MS (ESI) m/z 512.42[M-1]+.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9)の合成
粗成化合物rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-5-ヒドロキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (8, 4.9 g)をメタノール (100 mL)に懸濁し、メタノール (20 mL)中25%ナトリウムメトキシド溶液で処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9)を褐色固体として得た。収量: 4.2 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10)の合成
アセトニトリル (40 mL)および酢酸 (4.6 ml, 77.9 mmol)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b-ヒドロキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9, 4.0 g, 7.79 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (16.91 g, 77.9 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.7 g, 42.5 %；MS (ESI) m/z 516.16 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (11)の合成
メタノール:THF:水 (2:1:1, 50 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (10, 1.75g, 3.39 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.63 g, 67.9 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。得られた沈殿をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (11)を白色固体として得た。収量: 1.6 g, 94%；MS (ESI) m/z 502.1 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 97F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (11, 1.6 g, 3.19 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.8 g, 9.57 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.46 g, 9.57 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.5 g, 19.1 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (1.3 g, 15.9 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 97F)を白色固体として得た。収量: 0.8 g, 48%；MS (ESI) m/z 529.16 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.09-7.02 (m, 4H)、6.96-6.93 (m, 3H)、6.05 (s, 1H)、5.45 (s, 1H)、4.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、4.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.28 (m, 1H)、3.30 (s, 3H)、2.79 (s, 3H).
実施例98
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-クロロ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 98F)
Figure 0007105691000114
 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-クロロ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 98F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.6 g, 1.13 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.129 g, 0.568 mmol)および亜鉛末 (0.0088 g, 0.13 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.012 g, 0.022 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.065g, 0.056 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-クロロ-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミドを白色固体として得た。収量: 0.35 g, 65% (ラセミ混合物).エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ] n-ヘキサン/IPA=70/30(v/v)によって分離した。；Peak 1 (84 mg)、[α]D +76.5° (c 0.4, CHCl3)、Rt = 12.226分、ee:98.08% MS (ESI) m/z 476.24 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.08-7.01 (m, 2H)、6.96-6.93 (m, 3H)、6.14 (s, 1H)、5.50 (d, J = 6 Hz, 1H)、4.77(t, J = 4.8 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.35-4.31(m, 1H)、2.80 (s, 3H)、2.50 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 98F, 74 mg)；MS (ESI) m/z 476.24 [M+1]+ [α]D -78.0°(c 0.4, CHCl3)、Rt = 17.345分、ee:97.02%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.08-7.01 (m, 2H)、6.96-6.93 (m, 3H)、6.14 (s, 1H)、5.50 (d, J = 6 Hz, 1H)、4.77(t, J = 4.8 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.35-4.31(m, 1H)、2.80 (s, 3H)、2.50 (s, 3H).
実施例99
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 99F)
Figure 0007105691000115
 (4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸 (2)の合成
エタノール (1200 ml)中1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (1, 50.0 g, 320 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物 (36.0 g, 777.3 mmol, 80% 水溶液)を0℃にて添加した。反応物90℃にて2時間撹拌した。完了後反応混合物を減圧濃縮して、粗生成残渣を得た。得られた残渣をエタノールで希釈し、6 N塩化水素でpH ~2に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸 (2)を黄色固体として得た。収量: 50.0 g.粗生成物をそのまま次のステップに用いた。MS (ESI) m/z 153.1 [M+1]+.
(E)-1-(2-(4-メトキシベンジル)ヒドラゾノ)プロパン-2-オン (3)の合成
水 (300 ml)中(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸 (2, 20.0 g, 106.0 mmol)、およびピルビンアルデヒド (16.7 g, 260.0 mmol)の溶液を室温にて2時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、(E)-1-(2-(4-メトキシベンジル)ヒドラゾノ)プロパン-2-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 18.9 g, 65.9%；MS (ESI) m/z 205.04[M-1]-.
1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (4)の合成
水 (100 ml)中(E)-1-(2-(4-メトキシベンジル)ヒドラゾノ)プロパン-2-オン (3, 18.0 g, 87.0 mmol)およびグリオサール (7.8 g, 260.0 mmol)の溶液を100℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル) エタン-1-オン (4)を淡黄色固体として得た。収量: 6.4 g, 28.9%；MS (ESI) m/z 244.9[M-1]-.
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (5)の合成
メタノール (15 mL)中1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル)エタン-1-オン (4, 3.0 g, 12.19 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (1.46 g, 36.5 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (2.24 g, 12.19 mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて30分間加熱た。完了後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (5)を黄色固体として得た。収量: 3.5 g, 70%；MS (ESI) m/z 411[M-1]-.
5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル) ピラノ [3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (6)の合成
エタノール (20 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾル-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (5, 3.50 g, 8.49 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (23 mL, 59.4 mmol)、引き続き過酸化水素 (6.7 mL, 59.4 mmol, 30%)を室温にて添加した。反応混合物を2時間撹拌した（発熱が観察された）。完了後、反応混合物を冷却し、6 M塩化水素でpH ~7に中和した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル) ピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (6)を褐色固体として得た。収量: 2.0 g, 55.4%；MS (ESI) m/z 425.31[M-1]-.
rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ [3,2-c] ピラゾル-7-炭酸エステル (8)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中5-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)ピラノ[3,2-c]ピラゾル-7(2H)-オン (6, 8.0 g, 18.69 mmol)およびケイ皮酸メチル (7, 30.4 g, 187.1 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで8時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中0-5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (8)を得た。収量: 6.0 g, 粗生成物、MS (ESI) m/z 587.1[M-1]-.
rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9)の合成
粗生成物rac-メチル (6S,7S,8R)-5-(4-ブロモフェニル)-8-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-9-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-5,8-メタノオキセピノ[3,2-c]ピラゾル-7-炭酸エステル (8, 6.00 g, 粗生成物)をメタノール (50 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 40 mL)で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9)を得た。収量: 6.1 g, 粗生成物、MS (ESI) m/z 587.3[M-1]-
rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10)の合成
アセトニトリル (80 mL)および酢酸 (6.1 mL, 102.0 mmol)中rac-メチル (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-7-オキソ-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (9, 6.0 g, 10.2 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (13.0 g, 61.2 mmol)を添加し、得られた反応混合物を18時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.49 g, 8.3%；MS (ESI) m/z 591.36 [M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (11)の合成
メタノール:テトラヒドロフラン:水 (3:2:1, 18 mL)中rac-メチル (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-炭酸エステル (10, 0.47 g, 0.79 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.33 g, 7.9 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (11)を白色固体として得た。収量: 0.41 g, 89.4%, MS (ESI) m/z 577.09 [M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (12)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-酢酸 (11, 0.4 g, 0.69 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.39 g, 2.07 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.32 g, 2.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.7 mL, 4.14 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.28 g, 3.48 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (12)を白色固体として得た。収量: 0.26 g, 62.7%；MS (ESI) m/z 604.01 [M+1]+.
rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 99F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)中rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (12, 0.100 g, 0.16 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.11 g, 0.99 mmol)および亜鉛末 (0.002 g, 0.019 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (2 mg, 0.003 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (5 mg, 0.004 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 99F)を白色固体として得た。収量: 0.068 g, 74.4% (ラセミ体) MS (ESI) m/z 551.49 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.40 (s, 1H)、7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.02-6.94 (m, 3H)、6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.69 (s, 1H)、5.22-5.14 (m, 3H)、4.79 (t, J = 6.9 Hz, 1H)、4.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.10 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.21 (s, 3H)、2.74 (s, 3H).
実施例100
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 100F)
Figure 0007105691000116
 rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 100F)の合成
化合物rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (1, 0.1 g, 0.18 mmol)に、トリフルオロ酢酸 (2 ml)を0℃にて添加し、反応混合物を100℃にて2時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得、それを、分取HPLCによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-シアノフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 100F)を白色固体として得た。収量: 0.020 g, 25.4% (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 431.24 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.28 (s, 1H)、7.02-6.95 (m, 3H)、6.80 (d, J = 6.96 Hz, 2H)、5.67 (s, 1H)、4.85 (d, J = 7.84 Hz, 1H)、4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.06 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H)、3.20 (s, 3H)、2.73 (s, 3H).
実施例101
Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 101F)
Figure 0007105691000117
 rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3)の合成
ジメチルスルホキシド (5.0 mL)中1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (0.36 mL, 2.37 mmol)の溶液に、臭化銅(II) (6.0 mg, 0.027 mmol)を、室温にて空気の存在下添加した。ジメチルスルホキシド (5.0 mL)中Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (1, 0.18 g, 0.39 mmol)およびメタンスルホン酸ナトリウム (2, 0.404 g, 3.9 mmol)を、上記反応混合物に室温にて空気の存在下で滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。完了（MSでモニター）後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3)を得た。収量: 0.1 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 528 [M-1]-.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 101F)の合成
アセトニトリル (10 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.24 g, 1.13 mmol)およびrac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3, 0.1 g, 0.18 mmol)の溶液に、酢酸 (0.1 mL, 1.81 mmol)を添加した。得られた混合物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中40%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (4.0 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 101F)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.8 mg, 0.3%. MS (ESI) m/z 532.13 [M+1]+；UPLC 99.5%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.84 Hz, 2H)、7.19 (d, J = 8.72 Hz, 2H)、7.12-7.10 (m, 2H)、7.05-7.04 (m, 3H)、6.17 (bs, 1H)、6.07 (bs, 1H)、4.81 (d, J = 3.12 Hz, 1H)、4.75 (dd, J = 4.0 Hz, 13.8 Hz, 1H)、4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.80 (s, 3H).
実施例102
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 102F)
Figure 0007105691000118
 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 102F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (1, 0.25 g, 0.47 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.081 g, 0.7 mmol)および亜鉛末 (0.003 g, 0.04 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.008 g, 0.014 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.012 g, 0.014 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を150℃にて2時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中70%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 110 mg, 48.8%. MS (ESI) m/z 479.19 [M+1]+；UPLC 98.5%;エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH=40/60(v/v) 移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 102F, 27.0 mg)；[α]D +34.8° (c 0.25, CHCl3)；Rt = 7.65分、ee >99%；MS (ESI) m/z 479.17 [M+1]+；UPLC: 98.5%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8.64 Hz, 2H)、7.44 (d, J = 8.33 Hz, 2H)、7.14-7.12 (m, 2H)、7.05-7.00 (m, 3H)、6.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H)、6.07 (s, 1H)、4.86-4.80 (m, 2H)、4.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、2.85 (s, 3H). Peak-2 (20.0 mg)；[α]D -31.5° (c 0.25, CHCl3)；Rt = 12.5分、ee >99%；MS (ESI) m/z 479.19 [M+1]+；UPLC: 99.6%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8.64 Hz, 2H)、7.45 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.14-7.12 (m, 2H)、7.04-7.02 (m, 3H)、6.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H)、6.07 (s, 1H)、4.86-4.80 (m, 2H)、4.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、2.85 (s, 3H).
実施例103
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 103F)
Figure 0007105691000119
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.80 g, 1.52 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.30 ml, 15.2 mmol)を添加した。得られた混合物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、80℃にて6時間還流した。完了後、反応塊を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.41g, 56.7%；MS (ESI) m/z 511.17 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No.103F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.4 g, 1.04 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.45 g, 3.92 mmol)および亜鉛末 (0.026 g, 0.39 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.021 g, 0.039 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.035g, 0.039 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.220 g, 62.8% (ラセミ体). MS (ESI) m/z 458.31 [M+1]+.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak ID (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (43 mg)、Rt = 10.667分、ee = 99.24%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01-6.97 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、4.48 (d, J = 3.84 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J =14.1 Hz, 1H)、3.19-3.12 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.97(d, J = 12.8 Hz, 1H)、1.89 (s, 2H). Peak 2 (Cpd. No. 103F, 38 mg)、[α]D +25.0° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 13.904分、ee >97%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01-6.99 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、4.48 (d, J = 3.96 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14 Hz, 1H)、3.19-3.16 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.97(d, J = 12.8 Hz, 1H)、1.88 (s, 2H).
実施例104
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 104F)
Figure 0007105691000120
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (30 ml)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (7, 2.0 g, 3.78 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (3.59 mL, 37.87 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、5時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中1-5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (8)を白色固体として得た。収量: 1.2 g, 61.8 %；MS (ESI) m/z 515.32 [M+1]+.
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 104F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (48 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (8, 1.2 g, 2.32 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.273 g, 2.32 mmol)および亜鉛末 (0.304 g, 4.65 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.025 g, 0.046 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.064 g, 0.069 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を130℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 104F)を白色固体として得た。収量: 0.49 g, 46.2% (ラセミ体). MS (ESI) m/z 462.23 [M+1]+. エナンチオマーを、キラルHPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ] n-ヘキサン/EtOH 20/80 V/Vによって分離した。
Peak-1 (137 mg)、[α]D -110.4° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 4.580分、ee: 98.5% MS (ESI) m/z 462.23 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.60 Hz, 1H)、7.63 (d, J=1.68 Hz, 1H)、7.48 (d, J=8.42 Hz, 2H)、7.36 (d, J=8.40 Hz, 2H)、7.15- 6.98 (m, 5H)、6.12 (s, 1H)、5.41 (bs, 1H)、4.45 (s, 1H)、3.93 (d, J=13.90 Hz, 1H)、3.24 (bs, 1H)、2.66 (s, 1H)、2.59 (s, 1H)、2.25 (s, 6H). Peak-2 (133 mg)、[α]D +105.4° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 12.693分、ee: 99.9%、MS (ESI) m/z 462.23 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.60 Hz, 1H)、7.63 (d, J=1.68 Hz, 1H)、7.48 (d, J=8.42 Hz, 2H)、7.36 (d, J=8.40 Hz, 2H)、7.15- 6.98 (m, 5H)、6.12 (s, 1H)、5.41 (bs, 1H)、4.45 (s, 1H)、3.93 (d, J=13.90 Hz, 1H)、3.24 (bs, 1H)、2.66 (s, 1H)、2.59 (s, 1H)、2.25 (s, 6H).
実施例105
5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 105F)
Figure 0007105691000121
 5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 105F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.4 g, 0.77 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.099 g, 0.85 mmol)および亜鉛末 (0.099 g, 1.55 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.011 g, 0.015 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.021 g, 0.023 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-15%メタノール溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。化合物を、再び逆相分取HPLCによって再精製した所望の画分を凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した；n-ヘキサン/IPA=80/20(v/v)中0.1% TEA；収量: 120 mg, 34%；Peak 1 (Cpd. No. 105F, 7 mg)、[α]D -71.9° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 22.203、ee >99%；MS (ESI) m/z 453.29 [M+1]+；UPLC: 98.48%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.11-7.00 (m, 5H)、6.33 (s, 1H)、4.48 (d, J = 2.84 Hz, 1H)、3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.25 (m, 1H)、2.66-2.49 (m, 1H)、2.21 (s, 6H)、2.00-1.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H). Peak 2 (4 mg)、[α]D +21.9° (c 0.266, CHCl3)、Rt = 34.931、ee >98%；MS (ESI) m/z 453.29 [M+1]+；UPLC: 99.54%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J = 1.32 Hz, 1H)、7.96 (d, J = 1.28 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.11-6.98 (m, 5H)、6.32 (s, 1H)、5.46 (brs, 1H)、4.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、3.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.41-3.25 (m, 1H)、2.60-2.4 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
実施例106
(4bs,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 106F)
Figure 0007105691000122
 4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (300 mL)中1-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ベンゼン (1, 35.0 g, 169.08 mmol)の溶液に、ヘキサン中n-ブチルリチウム (2.5 M, 67.0 mL, 169.08 mmol)を30分間の時間をかけて-78℃にて滴下添加した。反応塊を-78℃にて1時間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド (38.48 mL, 507.24 mmol)を同一温度にて添加し、反応物を-78℃にて1時間さらに撹拌した。完了後、反応混合物を0℃に持っていき、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中2%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を30℃より下で減圧濃縮して、4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2)を淡黄色液体（非常に不安定）として得た。収量: 17.0 g, 64 %；MS (ESI) m/z 不十分なイオン化.
(E)-3-(4-(ジフルオロメチル) フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル) プロプ-2-エン-1-オン (4)の合成
メタノール (50 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (3, 12.6 g, 75.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (6.03 g, 150.0 mmol)および4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 11.7 g, 75.4 mmol)を0℃にて添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、水を添加し、次いで、6M塩化水素で0℃にてpH ~ 7に中和した。得られた固体をろ過し、過剰で洗浄し、真空乾燥して、(E)-3-(4-(ジフルオロメチル) フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 20.2 g, MS (ESI) m/z 304.13[M-1]-.
2-(4-(ジフルオロメチル) フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (5)の合成
メタノール (200 mL)中(E)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (4, 20.2 g, 65.5 mmol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム (65.6 mL, 163.9 mmol)、引き続き過酸化水素 (18.6 mL, 163.9 mmol, 30%)を0℃にて添加した。反応塊を45分間0℃にて撹拌した。完了後反応混合物をおよび6 M塩化水素でpH ~7に中和した。溶媒を留去し、沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、2-(4-(ジフルオロメチル) フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (5)を薄黄色固体として得た。収量: 5.5 g, 26 %；MS (ESI) m/z 318.23[M-1]-.
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (7,7a)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (5, 5.5 g, 17.24 mmol)およびケイ皮酸メチル (6, 28.0 g, 172.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (7,7a)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
粗生成物rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (7,7a, 6.0 g)をメタノール (60 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 60 mL) で処理し、混合物を90℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)を褐色固体として得た。収量: 5.3 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9)の合成
アセトニトリル (50 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (14.0 g, 66.1 mmol)、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 5.3 g, 11 mmol)の溶液に、酢酸 (6.6 mL, 110.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中90%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 2.35 g, 44 %；MS (ESI) m/z 482.22 [M-1]-.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (10)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 24 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (9, 2.35 g, 4.86 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.16 g, 48.6 mmol)を添加し、反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、メタノールを留去し、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (10)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.97 g, 93%；MS (ESI) m/z 468.31[M-1]-.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (11)の合成
ジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (10, 0.6 g, 1.27 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.73 g, 3.83 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.518 g, 3.83 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.34 mL, 7.67 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.518 g, 6.39 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中90%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (11)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.59 g, 93%；MS (ESI) m/z 497.42 [M+1]+.
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 106F)の合成
テトラヒドロフラン (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (11, 0.59 g, 1.18 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.13 mL, 11.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を2時間60℃にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノール (5.0 mL)でクエンチし、再び、10時間60℃にて加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中20%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 75 mg, 13%.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。移動相: n-ヘキサン/EtOH=85/15(v/v)中0.1%TEA. Peak 1 (46 mg)、[α]D +9.6° (c 0.250, CHCl3)、Rt = 14.72、ee >99% MS (ESI) m/z 483.28 [M+1]+ UPLC: 98.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.07-7.03 (m, 2H)、6.97-6.90 (m, 3H)、6.83 (t, J = 55.9 Hz, 1H)、5.64 (s, 1H)、4.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.19-3.15 (m, 1H)、2.65-2.61 (m, 2H)、2.22 (s, 6H)、1.98 (s, 1H). Peak 2 (Cpd. No. 106F, 29 mg)、[α]D -2.4° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 26.39、ee >99% MS (ESI) m/z 483.33 [M+1]+、UPLC: 99.3%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.07-7.03 (m, 2H) 6.97-6.95 (m, 3H)、6.83 (t, J = 55.8 Hz, 1H)、5.641 (s, 1H)、4.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.76 (d, J= 14.1 Hz, 1H)、3.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H)、2.58-2.50 (m, 2H)、2.20 (s, 6H)、1.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
実施例107
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 107F)
Figure 0007105691000123
 (E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (50 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル) エタン-1-オン (1, 10.0 g, 59.8 mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 10.41 g, 59.8 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (7.17 g, 179.4 mmol)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、溶媒メタノールを減圧留去し、残渣を1N塩酸でpH-7まで0℃にて中和した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル) フェニル) プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 16.1 g, 83.0%；MS (ESI) m/z 324.22[M+1]+.
3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル) フェニル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (150 mL)中(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 15.0 g, 46.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.22 g, 55.68 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (36.80 mL, 324.8 mmol)を添加した。反応塊を30分間60℃にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩酸の添加によってpH ~7に中和した。得られた固体をろ過し、冷エタノール、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ [2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を薄黄色固体として得た。収量: 3.2 g, 20%；MS (ESI) m/z 338.09[M+1]+.
rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル) フェニル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 3.2 g, 9.48 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 15.38 g, 94.88 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライトで24時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)を褐色固体として得た。収量: 3.5 g, 74%；MS (ESI) m/z 499.39[M-1]-.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)の合成
rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6, 3.5 g, 7.0 mmol)の溶液をメタノール (35 mL)に懸濁し、メタノール (7.0 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて4時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)を褐色固体として得た。収量: 3.2 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 500.16[M+1]+.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (60 mL)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 3.2 g, 6.40 mmol)の溶液を0℃に冷却し、酢酸 (3.84 g, 64.07 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (8.14 g, 38.44 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)を白色固体として得た。収量: 1.2 g, 38.0 %；MS (ESI) m/z 502.19[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)の合成
メタノール、テトラヒドロフランおよび水 (2:1:1, 12 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 1.2 g, 2.39 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (0.574 g, 23.9 mmol)を添加し、反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を濃縮し、0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.90 g, 80%；MS (ESI) m/z 488.37 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10)の合成
0℃のジクロロメタン (18 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9, 0.9 g, 1.84 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.859 g, 5.53 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.846 g, 5.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.82 mL, 11.04 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.750 g, 9.2 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10)をオフホワイト固体として得た；収量: 0.60 g, 64%；MS (ESI) m/z 515.22 [M+1]+.
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 107F)の合成
テトラヒドロフラン (12 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (10, 0.6 g, 1.16 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.10 ml, 11.66 mol)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて4.0時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、70℃にて36時間還流し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5-10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た；収量: 0.310 g, 53% (ラセミ混合物)、MS (ESI) m/z 501.27 [M+1]+.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250)mm, 5μ]、n-ヘキサン/イソプロパノール 70/30 v/v中0.1%ジエチルアミンによって分離した；Peak 1 (42 mg)、[α]D +34.1° (c 0.3, CHCl3)、Rt = 7.587分、ee = 99.78%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.42-7.37 (m, 4H)、7.08 (t, J = 7.76 Hz, 2H)、7.00 (d, J = 7.32 Hz, 2H)、5.70 (s, 1H)、5.14 (d, J = 1.72 Hz, 1H)、4.51 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.92 Hz, 1H)、3.20 (d, J=21.16 Hz 1H)、2.21 (s, 6H)、1.99 (s, 2H)；Peak 2 (Cpd. No. 107F, 65 mg)、[α]D -53.2° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 15.337分、ee = 99.60%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.41-7.36 (m, 4H)、7.07 (t, J = 7.76 Hz, 2H)、7.00 (d, J = 7.32 Hz, 2H)、5.70 (s, 1H)、5.14 (s, 1H)、4.51 (d, J=3.16, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.87 (d, J = 14.04 Hz, 1H)、3.16 (s,1H)、2.20 (s, 6H)、1.99 (d, J=9.4 Hz, 2H).
実施例108
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 108F)
Figure 0007105691000124
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
0℃のジクロロメタン (15 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.47 g, 1.00 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.576 g, 3.00 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.46 g, 3.00 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.776 g, 6.00 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.408 g, 5.0 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4.0 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を淡黄色固体として得た。収量: 0.35 g, 70%；MS (ESI) m/z 501.13 [M+1]+.
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 108F)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (6.0 ml)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS) 3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 0.35 g, 0.6796 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.66 mL, 6.796 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を60-70℃にて5時間加熱した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、再び10時間60℃にて加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4.0 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオールを白色固体として得た。収量: 80 mg, 23.53%；MS (ESI) m/z 487.15 [M+1]+、UPLC: 98.5%.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]；n-ヘキサン/EtOH=75/25(v/v)によって分離した；Peak 1 (Cpd. No. 108F, 2.2 mg)；Rt = 7.69、ee >99%；MS (ESI) m/z 487.22 [M+1]+；UPLC: 98.6%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.11-6.96 (m, 5H)、6.82 (t, J = 55.6 Hz, 1H)、6.00 (s, 1H)、4.47 (s, 1H)、3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、2.73-2.61 (m, 2H)、2.12 (s, 6H)、2.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H)、1.90 (s, 1H). Peak-2 (2.1 mg)；Rt = 19.71、ee >95%；MS (ESI) m/z 487.23 [M+1]+；UPLC: 99.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H)、7.61 (s, 1H)、7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H)、7.06-6.99 (m, 5H)、6.83 (t, J = 57.1 Hz, 1H)、6.02 (s, 1H)、4.47 (s, 1H),3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H)、2.70-2.61 (m, 2H)、2.23 (s, 6H)、2.02 (bs,1H)、1.90 (s, 1H).
実施例109
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 109F)
Figure 0007105691000125
 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 109F)の合成
テトラヒドロフラン (5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 0.20 g, 0.386 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.36 mL 3.86 mmol)を0℃にて添加し、混合物を3時間60℃にて撹拌した。完了後、反応混合物メタノール (3.0 mL)でクエンチし、再び、10時間60℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中20%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12.0 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオールをオフホワイト固体として得た。収量: 32 mg, 16 %.エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH=70/30(v/v)移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 109F, 17 mg)、[α]D -93.2° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 6.12、ee >99%. MS (ESI) m/z 505.19 [M+1]+、UPLC: 97.06%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.41-7.36 (m, 4H)、7.09-6.97 (m, 5H)、6.09 (s, 1H)、5.38 (bs, 1H)、4.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.21 (m, 1H)、2.66 (m, 1H)、2.26 (s, 6H)、2.05 (m, 1H). Peak 2 (11 mg)、[α]D +99.1° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 12.18、ee >99%. MS (ESI) m/z 505.19 [M+1]+、UPLC: 97.92%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 1.84 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.41-7.38 (m, 4H)、7.09-6.96 (m, 5H)、6.09 (s, 1H)、5.34 (bs, 1H)、4.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H)、3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.23 (m, 1H)、2.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、2.29 (s, 6H)、2.02-2.00 (m, 1H).
実施例110
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 110F)
Figure 0007105691000126
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (12 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.2 g, 2.40 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.37 g, 7.22 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.97 g, 7.22 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.21 mL, 12.12 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。モルホリン (2, 0.63 g, 7.20 mmol)を同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-4%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 0.91 g, 66 %；MS (ESI) m/z 567 [M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (3, 0.8 g, 1.41 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.1 ml, 14.2 mmol)を添加した。得られた混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、80℃にて6時間還流した。完了後、反応塊を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 0.65 g, 80 %；MS (ESI) m/z 553.17 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 110F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.6 g, 1.00 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.76 g, 6.52 mmol)および亜鉛末 (0.07 g, 0.12 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.006 g, 0.02 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.003g, 0.003 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3-4%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.30 g, 55 % (ラセミ混合物).エナンチオマーを、キラル分取キラルHPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]、n-ヘキサン/EtOH=30/70 v/vによって分離した。Peak-1 (Cpd. No. 110F, 69 mg)、[α]D - 4.0° (c 0.45, CHCl3)、Rt =5.548分、ee >99.88%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96(s, 1H)、7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.0 Hz 2H)、7.09-7.00 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.61 (bs, 4H)、3.31(bs, 1H)、2.62-2.50 (m, 4H)、2.33 (bs, 1H)、2.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z 458.31 [M+1]+；Peak-2 (60 mg)、[α]D +4.3° (c 0.28, CHCl3)、Rt = 8.285分、ee >95.22%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.0 Hz 2H)、7.09-7.00 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.61 (bs, 4H)、3.31(bs, 1H)、2.62-2.50 (m, 4H)、2.33 (bs, 1H)、2.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z 458.31 [M+1]+.
実施例111
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 111F)
Figure 0007105691000127
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 111F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロリン酸エステル (2.29 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.8 ml, 10.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン塩酸 (2, 0.39 g, 3.0 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。さらなる精製を逆相分取HPLC で行った。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 111F)を褐色固体として得た。収量: 0.6 g, 54% ；MS (ESI) m/z 575.25 [M+1]+、UPLC: 99.64%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.09-7.01 (m, 4H)、6.97 (d, J = 7.01 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、6.56-6.29 (m, 1H)、5.74(s, 1H)、5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、4.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、4.24 (dd, J = 5.0 Hz, 13.6 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.68-3.56 (m, 2H)、3.38 (s, 3H).
実施例112
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 112F)
Figure 0007105691000128
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成

テトラヒドロフラン中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.6 g, 1.0 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.0 ml, 10.0 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を60℃にて5時間加熱した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、80℃にて6時間加熱した。溶媒を濃縮し、化合物を乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を褐色固体として得た。収量: 0.55 g, 95%；MS (ESI) m/z 559.57[M-1]-、UPLC: 89.48%.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 112F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.55 g, 0.98 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (690 mg, 5.89 mmol)および亜鉛末 (13 mg, 0.19 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (16.0 mg, 0.029 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (27.0 mg, 0.029 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて6時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過した。得られた固体を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。粗生成物を逆相分取HPLCに付した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。エナンチオマーを、n-ヘキサン/IPA = 80/20(v/v)0.1% TEA移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。収量: 0.12 g, 23%、Peak 1 (49 mg)、[α]D +48.8° (c 0.24, CHCl3)、Rt = 9.414分、ee >99%. MS (ESI) m/z 508.29 [M+1]+；UPLC: 99.36%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.09-6.98 (m, 5H)、6.33-6.06 (m, 1H)、4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.31-2.87 (m, 2H)、2.66-2.60 (m, 3H)、2.53 (s, 3H). Peak 2 (Cpd. No. 112F, 49 mg)、[α]D -10.8° (c 0.24, CHCl3)、Rt = 14.357分、ee >99%. MS (ESI) m/z 508.29 [M+1]+；UPLC: 96.14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H)、7.09-7.01 (m, 5H)、6.31-5.17 (m, 1H)、4.53 (d, J = 7.0 Hz ,1H)、3.90 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.8, 1H)、3.15-2.95 (m, 2H)、2.53 (s, 3H)、2.40 (s, 3H).
実施例113
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 113F)
Figure 0007105691000129
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.9 g, 1.8 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.03 g, 5.41 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.72 g, 5.41 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.65 mL, 9.12 mmol)を0℃にて添加し、5分間撹拌し、その後、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸 (2, 1.4 g, 9.12 mmol)を同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-4%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 0.67 g, 67 %；MS (ESI) m/z 601.01[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (25 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3, 0.6 g, 1.00 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.0 ml, 10.2 mmol)を添加した。得られた混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、80℃にて6時間還流した。完了後、反応塊を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中1-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 0.560 g, 95.7%；MS (ESI) m/z 587.17[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 113F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.50 g, 0.85 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.59 g, 5.12 mmol)および亜鉛末 (0.006 g, 0.10 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.009 g, 0.0025 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.023g, 0.025 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて4時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン2-4%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.325 g, 71 % (ラセミ混合物).エナンチオマーを、無勾配n-ヘキサンイソプロパノール 80/20 v/v中キラル分取HPLC [Chiralpak IC (4.6 × 250)mm, 5μ]によって分離した。Peak-1 (79 mg)、[α]D +10.0° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 10.477分、ee = 99.90%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.98 (m, 5H)、5.73 (s, 1H)、5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.51 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.32 (s, 1H)、2.70-2.49(m, 5H)、2.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H)、1.97 (bs, 4H)；MS (ESI) m/z 458.3[M+1]+；Peak-2 (Cpd. No. 113F, 74 mg)、[α]D - 4.4° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 13.904分、ee = 99.42%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.98 (m, 5H)、5.73 (s, 1H)、5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.51 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.32 (s, 1H)、2.70-2.49(m, 5H)、2.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H)、1.97 (bs, 4H)；MS (ESI) m/z 458.31[M+1]+.
実施例114
Rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 114F)
Figure 0007105691000130
 rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 114F)の合成
ジクロロメタン (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.05 g, 0.10 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (0.043 g, 0.32 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.04 g, 0.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.09 mL, 0.5 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン (0.016 g, 0.15 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて5時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 114F)を白色固体として得た。収量: 23.0 mg, 43%. MS (ESI) m/z 591.18[M+1]+；UPLC 99.6%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 高温にて VT(373K) δ: 8.11 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.05-6.94 (m, 5H)、4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.09-4.05 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.01-1.78 (m, 8H)、1.60-1.55 (m, 4H).
実施例115
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 115F)
Figure 0007105691000131
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.00 g, 2.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (1.15 g, 6.03 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.923 g, 6.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.81 g, 14.08 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (2, 0.814 g, 10.06 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 1.00 g, 83%；MS (ESI) m/z 561.14[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (60 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (3, 1.0 g, 1.78 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.35 g, 70.85 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、5時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 0.8 g, 82 %；MS (ESI) m/z 547.20[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 115F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bシクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.6 g, 1.09 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.771 g, 6.59 mmol)および亜鉛末 (0.0085 g, 0.131 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.012g, 0.021 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.030g, 0.032 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.230 g, 42% (ラセミ体)；MS (ESI) m/z 494.32[M+1]+.エナンチオマーを、ヘキサン/IPA=20/80 (v/v)中キラルHPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 115F, 113 mg)、[α]D +48.6° (c 0.283, CHCl3)、Rt = 6.441分、ee : 99.66%；MS (ESI) m/z 494.32[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.49 (d, J=8.36 Hz, 2H)、7.37 (d, J= 8.36 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m,3H)、7.00 (d, J=7.28 Hz, 2H)、6.10-5.70 (m, 1H)、5.70 (s, 1H)、5.19 (d, J=5.16 Hz, 1H)、4.54 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.75 (d, J=14.24 Hz, 1H)、3.14 (d, J=12.56 Hz, 1H)、2.88 (t, J=15.42Hz, 2H)、2.69 (t, J=11.84Hz, 1H)、2.54 (m, 1H). Peak-2 (117 mg)、[α]D -48.9° (c 0.35, CHCl3)、Rt = 19.449分、ee :99.67%；MS (ESI) m/z 494.32[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H),7.49 (d, J=8.36 Hz, 2H)、7.37 (d, J= 8.36 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m,3H)、7.00 (d, J=7.28 Hz, 2H)、6.11-5.70 (m, 1H)、5.70 (s, 1H)、5.19 (d, J=5.16 Hz, 1H)、4.54 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.75 (d, J=14.24 Hz, 1H)、3.14 (d, J=12.56 Hz, 1H)、2.88 (t, J=15.42 Hz, 2H)、2.69 (t, J=11.84 Hz, 1H)、2.54 (m,1H).
実施例116
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 116F)
Figure 0007105691000132
 rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-ブロモフェニル)-7,7a-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-フェニル-2,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピラゾル-6-カルボキサミド (Cpd. No. 116F)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.07 g, 0.14 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (0.08 g, 0.42 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.064 g, 0.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL, 0.98 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (0.057 g, 0.70 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、混合物を16時間40℃にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 116F)を白色固体として得た。収量: 0.05 g, 50.7%；MS (ESI) m/z 561.19[M+1]+；純度: 98.25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.06-7.03 (m, 4H)、6.99-6.94 (m, 3H)、6.04-5.76 (m, 1H)、5.06(d, J = 4.72 Hz, 1H)、4.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H)、4.36 (d, J = 14.08 Hz, 1H)、3.94 (dd, J = 14.16 & 4.72 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H) 3.48-3.36 (m, 2H).
実施例117
Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 117F)
Figure 0007105691000133
 4-メチルベンゼンスルホノチオS-酸、ナトリウム塩 (2)の合成
ピリジン (200 mL)中4-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム (1, 50.0 g, 280.6 mmol)および硫黄粉剤 (8.96 g, 59.8 mmol)の溶液を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、それをn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、4-メチルベンゼンスルホノチオS-酸、ナトリウム塩 (2)を褐色固体として得た。収量: 55.0 g, 92.0%；MS (ESI) m/z 186.97[M-1]-.
S-(2,2,2-トリフルオロエチル) 4-メチルベンゼンスルホノチオＳ酸エステル (4)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)中4-メチルベンゼンスルホノチオS-酸、ナトリウム塩 (2, 10.0 g, 47.39 mmol)の溶液に、K2CO3 (6.54 g, 47.39 mmol)および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸 (3, 13.14 g, 56.8 mmol)を添加した。反応塊を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中5-10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、S-(2,2,2-トリフルオロエチル) 4-メチルベンゼンスルホノチオ酸エステル (4)を無色液体として得た。収量: 2.6 g, 20.0 %；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.32, 2H)、7.37 (d, J=8.16, 2H)、3.77 (m, 2H)、2.46 (s, 3H)；
rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (6)の合成
乾燥テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (5, 1.0 g, 2.21 mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド (THF中2.0 M溶液) (1.32 mL, 2.65 mmol)を-78℃にて添加した。反応混合物を-78℃にて1.5時間撹拌した。テトラヒドロフラン中S-(2,2,2-トリフルオロエチル) 4-メチルベンゼンスルホノチオ酸エステル (4, 1.19 g, 4.42 mmol)の溶液を-78℃にて添加し、次いで、ゆっくりと反応塊を室温に持ってきた。反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、それをジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (6)を白色固体として得た。収量: 1.0 g, 80%；MS (ESI) m/z 566.35[M+1]+.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (7)の合成
アセトニトリル (20 mL)中rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (6, 1.0 g, 1.76 mmol)の溶液を0℃に冷却し、この溶液に、酢酸 (1.06 g, 17.65 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (2.25 g, 10.59 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5-6%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (7)を白色固体として得た。収量: 0.81 g, 81.0 %；MS (ESI) m/z 568.14[M+1]+.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 117F)の合成
メタノール (2 mL)中rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)チオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (7, 0.1 g, 0.175 mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、水中30%過酸化水素 (0.1 mL, 0.87 mmol)およびタングステン酸ナトリウム (0.022 g, 0.0875 mmol)を、上記溶液に添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 117F)を白色固体として得た。収量: 0.009 g, 9%；MS (ESI) m/z 600.18[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.20 (d, J = 9.4 Hz, 2H)、7.06 (m, 5H)、6.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H)、6.07 (s, 1H)、4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、4.43 (m, 3H)、3.90 (s, 3H).
実施例118
Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 118F)
Figure 0007105691000134
 rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3)の合成
-15℃のテトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (1, 1.0 g, 2.212 mmol)の溶液に、1Mテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミド (4.42 ml, 4.424 mmol)を添加し、30分間撹拌した。同一温度にて、引き続き1,2-ジフェニルジスルファン (2, 0.53 g, 2.433 mmol)およびN,N’-ジメチルプロピレン尿素 (1.1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中45%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 0.9 g, 73%；MS (ESI) m/z 560.96[M+1]+.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
0℃のアセトニトリル (36 ml)中rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (3, 0.9 g, 1.60 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (2.04 g, 9.64 mmol)を5分間の時間をかけて一括で、引き続き酢酸 (0.96 g, 16.01 mmol)を添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに12時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中65%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.6 g, 67 %；MS (ESI) m/z 562.37[M-1]+.
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (16 mL)中rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.8 g, 1.42 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.251 g, 2.14 mmol)および亜鉛末 (0.01 g, 0.14 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.104 g, 0.14 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.04 g, 0.042 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5)を黄色固体として得た。収量: 0.6 g, 83 %；MS (ESI) m/z 509.5[M-1]+.
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 118F)の合成
0℃のメタノール (2.0 mL)中rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5, 0.1 g, 0.196 mmol)の溶液に、30%過酸化水素水 (0.11 mL, 0.984 mmol)、引き続きタングステン酸ナトリウム (0.029 g, 0.098mmol)を添加した。反応塊を36時間室温にて撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を水で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(フェニルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 118F)を白色固体として得た。収量: 0.025 g, 23.5 %；MS (ESI) m/z 541.3[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、7.52-7.47 (m, 4H)、7.44-7.38 (m, 4H)、6.97-6.91 (m, 5H)、6.15-6.08 (m, 2H)、5.11 (dd, J = 13.8 Hz, 4.0 Hz 1H)、4.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H).
実施例119
Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 119F)
Figure 0007105691000135
 rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3)の合成
0℃のジクロロメタン (60 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.50 g, 5.03 mmol)および2-メルカプトピリジン 1-オキシド(2, 0.958 g, 7.54 mmol)の溶液に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.5 g, 7.54 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて暗闇で撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、n-ペンタンおよびジエチルエーテルでトリチュレートすることによって精製して、rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3)を白色固体として得た。収量: 1.80 g, 59%；MS (ESI) m/z 606.42[M+1]+.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
窒素下の乾燥ジクロロメタン中rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3, 1.80 g, 2.97 mmol)の溶液に、反応混合物をタングステンランプ (200 W)を用いて10時間還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中3%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 1.66 g, 54%；MS (ESI) m/z 563.36[M+1]+.
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.4 g, 0.711 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.499 g, 4.27mmol)および亜鉛末 (0.005 g, 0.085 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.008 g, 0.0142 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.019 g, 0.0213 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5)を白色固体として得た。収量: 0.2 g, 55 %；MS (ESI) m/z 510.41[M+1]+.
rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 119F)の合成
0℃のメタノール (75 mL)中rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルチオ)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (5, 0.20 g, 0.392 mmol)の溶液に、30%過酸化水素水 (0.066 g, 1.96 mmol)、引き続きタングステン酸ナトリウム (0.080 g, 0.275 mmol)を添加した。反応塊を18時間室温にて撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピリジン-2-イルスルホニル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 119F)を白色固体として得た。収量: 0.025 g, 11.7 %；MS (ESI) m/z 542.28[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=4.12 Hz, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.79 (t, J=7.30 Hz, 1H)、7.63 (t, J=5.56 Hz, 1H)、7.51 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.39-7.37 (m, 3H)、6.84 (t, J=7.1 Hz,1H)、6.74 (t, J=7.28 Hz, 2H)、6.58 (d, J=7.28 Hz, 2H)、6.18 (s, 1H)、6.06 (d, J=5.92 Hz, 1H)、5.24 (dd, J=15.64 Hz,4.92 Hz, 1H)、4.88 (t, J=9.8 Hz, 1H)、4.56 (d, J=13.8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H).
実施例120
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 120F)
Figure 0007105691000136
 rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (3)の合成
0℃のメタノール (20 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (1, 0.5 g, 1.105 mmol)の溶液に、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸エステル (2, 0.248 mL, 1.658 mmol)、引き続きK2CO3 (0.305 g, 2.210 mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応の完了後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (30 mL)の添加によってクエンチした。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (3)を白色固体として得た。収量: 0.4 g, 75%；MS (ESI) m/z 480.18[M+1]+；482.19[M+2]+；LCMSは、所望の塊をふたつのピークに示す (71%+20%)。
rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (4)の合成
0℃のTHF (6 mL)中rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (3, 0.4 g, 0.832 mmol)の溶液に、6N塩酸 (1 mL)を添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの添加でpH ~7にして中性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をn-ペンタンでトリチュレートし、固体をろ別し、rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (4)を薄黄色固体として得た。収量: 0.3 g, 79%；MS (ESI) m/z 464.12[M-1]-；466.13[M-2]-. LCMSは、所望の塊をふたつのピーク (57%+23%)に示す。
rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (5)の合成
0℃のメタノール (12 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (4, 0.3 g, 0.643 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.06 g, 1.608 mmol)を一括添加した。反応混合物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。沈殿固体をろ別し、水、n-ペンタンおよびペンタン中10%エーテルの混合物で洗浄し、真空乾燥して、rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (5)を白色固体として得た。収量: 0.2 g, 67%；MS (ESI) m/z 468.17[M+1]+；470.15[M+2]+. LCMSは、所望の塊をふたつのピークに示す。 (82%+7%).
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 120F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (6.0 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (5, 0.30 g, 0.64 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.112 g, 0.96 mmol)および亜鉛末 (0.0041 g, 0.064 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.046g, 0.064 mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.017 g, 0.0192 mmol)を上記反応混合物に添加し、脱気をさらに5分間脱気を継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.2 g, 75%. (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 415.42[M+1]+;エナンチオマーを、n-ヘキサン/イソプロパノール 80/20 v/v中無勾配0.1%トリエチルアミンでのキラル分取HPLC [Chiralpak IC (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 120F, 50 mg)、[α]D -74.5° (c 0.22, CDCl3)、Rt = 28.294分、ee =99.64%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 1H)、8.08(s, 1H)、7.58 (d, J=8.28 Hz, 2H)、7.41 (d, J=8.28 Hz, 2H),7.11 (m, 3H)、6.97 (d, J = 7.28 Hz, 2H)、5.49 (s, 1H)、4.60 (t, J = 5.16 Hz, 1H)、4.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.93 (t, J = 6.68 Hz, 1H)、3.54 (dd, J = 5.6 Hz, J=5.48 Hz, 1H)、2.71 (d, J=Hz 1H)、2.42 (d, J=7.12Hz, 1H)、2.25 (t, J = 6.12 Hz, 1H)；Peak-2 (45 mg)、[α]D +75.0° (c 0.20, CDCl3)、Rt = 38.405分、ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 1H)、8.08(s, 1H)、7.58 (d, J=8.36 Hz, 2H)、7.41 (d, J=8.24 Hz, 2H),7.11 (m, 3H)、6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.49 (s, 1H)、4.60 (t, J = 4.12 Hz, 1H)、4.09 (t, J = 5.72 Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.93 (t, J = 6.96 Hz, 1H)、3.54 (dd, J = 5.88 Hz, J=5.72 Hz, 1H)、2.75 (t, J=8.08 Hz 1H)、2.45 (d, J=9.4 Hz, 1H)、2.25 (t, J = 6.68 Hz, 1H).
実施例121
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 121F)
Figure 0007105691000137
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 121F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (1.72 g, 9.05 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.40 g, 9.045 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.20 g, 18.1 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸 (1.16 g, 9.05 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 121F)を白色固体として得た。収量: 1.20 g, 70%；MS (ESI) m/z 573.18[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.08-7.03 (m, 4H)、6.99 (m, 3H)、5.67 (s, 1H)、5.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、5.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、4.75 (m, 2H)、4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.22 (bs, 3H)、4.02 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H).
実施例122
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル) ベンゾニトリル (Cpd. No. 122F)
Figure 0007105691000138
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (1, 1.20 g, 2.09 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.90 ml, 20.9 mmol)を同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊メタノールで0℃にて希釈し、80℃にて6時間還流した。完了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.60 g, 51%；MS (ESI) m/z 559.24[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 122F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.60 g, 1.04 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.60 g, 5.23 mmol)および亜鉛末 (0.0079 g, 0.124 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.012 g, 0.0208 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.028g, 0.0312 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて1時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.330 g, 61% (ラセミ体)、MS (ESI) m/z 506.27 [M+1]+.エナンチオマーを、ヘキサン/イソプロパノール 80/20 v/v中無勾配0.1%トリエチルアミンでのキラル分取HPLC [Chiralpak IC (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (80 mg)、[α]D -8.1° (c 0.43, CHCl3)、Rt = 10.350分、ee = 99.54%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz 2H)、7.10 (m, 2H)、7.02 (m, 3H)、5.74 (s, 1H)、5.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H)、3.88 (s, 1H)、3.81 (d, J = 14 Hz, 1H)、3.67 (m, 4H)、3.05 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、2.50 (bs, 1H)；Peak 2 (Cpd. No. 122F, 85 mg)、[α]D +9.0° (c 0.43, CHCl3)、Rt = 14.833分、ee = 99.18%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.10 (m, 2H)、7.02 (m, 3H)、5.74 (s, 1H)、5.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H)、3.88 (s, 1H)、3.81 (d, J = 14 Hz, 1H)、3.67 (m, 4H)、3.05 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、2.50(bs, 1H).
実施例123
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 123F)
Figure 0007105691000139
 ((E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (2)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)中スチレン (1, 55.00 g, 528.0 mmol)の溶液に、塩化スルフリル (142.0 g, 1056.1 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、混合物を氷冷水 (500 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル (1000 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧濃縮して、(E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (2)を白色固体として得た。収量: 90.0 g, 粗生成物.
(E)-N-ベンジル-N-メチル-2-フェニルエテン-1-スルホンアミド (4)の合成
ジクロロメタン (100 mL)中(E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (2, 35.00 g, 173.26 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (25.0 mL, 173.26 mmol)およびN-メチル-1-フェニルメタンアミン (3, 20 mL, 156.0 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去した。混合物を炭酸水素ナトリウム (300 mL)の氷冷水溶液でクエンチし、酢酸エチル (1000 mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、(E)-N-ベンジル-N-メチル-2-フェニルエテン-1-スルホンアミド (4)を白色固体として得た。収量: 9.0 g, 18%；MS (ESI) m/z 288.23[M+1]+.
N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (6 & 6a)の合成
ジクロロメタン (100 mL)、アセトニトリル (50 mL)およびメタノール (50 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-オン (5, 3.0 g, 8.54 mmol)および(E)-N-ベンジル-N-メチル-2-フェニルエテン-1-スルホンアミド (4, 7.0 g, 25.64 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で96時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲル (100-200 メッシュ)のプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (6 & 6a)を褐色粘着性固体として得た。収量: 1.3 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,8aR)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (7)の合成
粗成化合物N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,6,7a,8-テトラヒドロ-7H-シクロブタ[5,6]ピラノ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (6 & 6a, 1.30 g)をメタノール (15 mL)に懸濁し、メタノール (15 mL)中25%ナトリウムメトキシド溶液で処理した。反応物を90℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,8aR)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (7)を褐色粘着性固体として得た。収量: 1.3 g, 粗生成物.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 123F)の合成
アセトニトリル (10 mL)中トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1.20 g, 5.64 mmol)、rac-(5aR,6S,8aR)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N-メチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (7, 0.6 g, 0.94 mmol)の溶液に、酢酸 (0.56 g, 9.40 mmol)を添加した。得られた混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 123F)を褐色固体として得た。収量: 0.23 g, 39.0%；MS (ESI) m/z 641.09[M+1]+；UPLC 98.0%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 1.9 Hz. 1H)、7.32-7.29 (m, 3H)、7.26-7.23 (m, 4H)、7.20-7.15 (m, 4H)、7.12-7.02 (m, 3H)、6.36 (s, 1H)、6.02 (s, 1H)、4.99 (dd, J = 4.7 Hz, 13.6 Hz, 1H)、4.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、4.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、4.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H)、3.75 (m,1H)、2.37 (s, 3H).
実施例124
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 124F)
Figure 0007105691000140
 rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 124F)の合成
ジクロロメタン (2 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-ベンジル-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (1, 0.190 g, 0.290 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL)およびトリフリック酸 (2.0 mL)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンで希釈し、冷炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 124F)を褐色固体として得た。収量: 0.18 g, 92.0%；MS (ESI) m/z 550.9 [M+1]+；UPLC 99.3%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 1.8 Hz. 1H)、7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.14 (d, J = 8.6 Hz, 4H)、7.08-6.95 (m, 3H)、6.28 (bs. 1H)、6.27-6.25 (m, 1H)、5.84 (bs, 1H)、4.79 (dd, J = 4.3 Hz, 13.5 Hz, 1H)、4.69 (m, 1H)、4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、2.43 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
実施例125
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd No. 125F)
Figure 0007105691000141
 rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 125F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (1, 0.065 g, 0.11 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.028 g, 0.23 mmol)および亜鉛末 (0.031 g, 0.472 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (1 mg, 0.0024 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (2 mg, 0.0024 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を125℃にて6時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、3%メタノール:ジクロロメタンを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製し、さらに、それを逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-スルホンアミド (Cpd. No. 125F)をオフホワイト固体として得た。収量: 4 mg, 4% (ラセミ混合物). MS (ESI) m/z 498.17 [M+1]+；UPLC 98.3%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H)、7.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、6.41 (s, 1H)、6.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H)、5.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、4.90 (dd, J = 4.0 Hz, 13.4 Hz, 1H)、4.69 (m, 1H)、4.60 (d, J = 13.8, 1H)、2.50 (s, 3H).
実施例126
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 126F)
Figure 0007105691000142
 (E)-4-(スチリルスルホニル)モルホリン (2)の合成
0℃のジクロロメタン (700 mL)中モルホリン、(0.65 mL, 355.3 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (109.4 mL, 888.2 mmol)および、ジクロロメタン中(E)-2-フェニルエテン-1-スルホニル クロリド (1, 60.0 mL, 296.0 mmol)の溶液を、15分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (500 mL)および水 (250 mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、(E)-4-(スチリルスルホニル)モルホリン (2)を白色固体として得た。収量: 38.0 g, 50.6 %；MS (ESI) m/z 254.19[M-1]+.
rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-10-オン (4)の合成
ジクロロメタン (150 mL)、アセトニトリル (150 mL)およびメタノール (150 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (3, 5.0 g, 14.36 mmol)および(E)-4-(スチリルスルホニル)モルホリン (2, 36.86 g, 113.4 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で72時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-10-オン (4)を黄褐色固体として得た。 収量: 4.05 g, 粗生成物. MS (ESI) m/z 601.42[M-1]+.
rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (5)の合成
rac-(3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-10-オン (4, 2.0 g, 3.32 mmol)の溶液をメタノール (40 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (7.1 mL, 33.25)で処理した。反応物を80℃にて4時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (5)を褐色固体として得た。収量: 1.8 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 601.31[M+1]+.
rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (6)の合成
アセトニトリル (40 mL)中rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (5, 2.0 g, 3.32 mmol)の溶液を0℃に冷却し、酢酸 (1.99 g, 33.25 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (7.21 g, 33.25 mmol)を添加した。得られた混合物を12時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (6)を白色固体として得た。収量: 0.4 g, 20 %；MS (ESI) m/z 601.41[M-1]-.
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 126F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL)中rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (6, 0.4 g, 0.662 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.468 g, 3.97 mmol)および亜鉛 (0.0052 g, 0.079 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0096 g, 0.0132 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.0018 g, 0.00199 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(モルホリノスルホニル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.28 g, 77%. (ラセミ混合物)；MS (ESI) m/z 550.41[M+1]+;エナンチオマーを、無勾配ヘキサン/エタノール 25/75 v/vでのキラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離して、以下を得た。Peak 1 (Cpd. No. 126F, 50 mg)、[α]D +49.5° (c 0.20, DMSO)、Rt = 8.916分, ee >99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H)、7.99(s, 1H)、7.51 (m, 4H)、7.14 (d, J = 7.28 Hz, 2H),7.06 (m, 3H)、6.02 (bs, 2H)、4.96 (dd, J = 3.88 Hz, J = 3.96 Hz, 1H)、4.72 (d, J = 3.72 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 13.72 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.41 (m, 4H)、2.96 (d, J = 12.88 Hz, 2H)、2.86 (d, J= 8.4Hz, 2H)；Peak-2 (50 mg)、[α]D -47.5° (c 0.29, DMSO)、Rt = 22.074分、ee >97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.50 (m, 4H)、7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.05 (m, 3H)、6.02 (bs, 2H)、4.95 (dd, J = 9.64 Hz, 1H)、4.72 (d, J = 4.04 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 13.68 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.40 (m, 4H)、2.97 (d, J = 9.92 Hz, 2H)、2.86 (d, J= 5.76Hz, 2H).
実施例127
Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 127F)
Figure 0007105691000143
 rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 350 mg, 0.70 mmol)および1-ヒドロキシピリジン-2(1H)-チオン (1a, 443 mg, 3.48 mmol)の混合物に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.16 mL, 1.04 mmol)を添加し、4時間激しく撹拌した。LCMS分析は、酸出発物質の完全消費を示し、所望の生成物が観察された。反応混合物をろ過して尿素を除去し、濃縮して、所望の生成物rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の粗生成物を得た。MS (ESI) m/z 611.2[M+1]+. 粗生成物を直接以下のステップに用いた。
rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 127F)の合成
ベンゼン (50 mL)中粗製物質rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)をトリブチルスズ (0.55 mL, 2.03 mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル (22 mg, 0.14 mmol)で処理し、80℃にて加熱し、光の不存在下で3時間激しく撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドに再溶解し、5ミクロン膜を通してろ過した。粗製物質を逆相HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 127F)を白色固体として得た。収量: 0.031 g, 10%；MS (ESI) m/z 460.1[M+1]+；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.30-7.26 (m, 2H)、7.21-7.13 (m, 3H)、7.05-7.01 (m, 4H)、5.01 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H)、4.20 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H)、2.89-2.78 (m, 1H).
実施例128
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 128F)
Figure 0007105691000144
 rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 128F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 1a mg, 0.020 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (17 mg, 0.14 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.015 mmol)を添加し、混合物を窒素で15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (1 mg, 0.0015 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1 mg, 0.0011 mmol)を上記反応物に添加し、さらに5分間脱気を継続し、引き続き、反応混合物を140℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を逆相分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得、次いで、分取薄層クロマトグラフィー (ジクロロメタン/MeOH)および分取HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 128F)を白色粉末として得た。
収量: 0.0015 g, 15.6%；MS (ESI) m/z 405.1[M+1]+；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.47 - 7.38 (m, 2H)、7.36 - 7.26 (m, 2H)、7.17- 7.12 (m, 3H)、7.01 - 6.97 (m, 2H)、5.00 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H)、4.23 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H)、2.87 (td, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H)、2.38 - 2.30 (m, 1H).
実施例129
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (Cpd. No. 129F)
Figure 0007105691000145
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (Cpd. No. 129F)の合成
ジメチルスルホキシド (5 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル(1, 500 mg, 0.97 mmol)および塩化リチウム (0.21 mL, 1.94 mmol)の混合物を140℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物のLCMS分析は、所望の生成物の完全転換を示した。反応混合物を、直接分取HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (Cpd. No. 129F)を白色粉末として得た。収量: 0.350 g, 79%；MS (ESI) m/z 458.1[M+1]+；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.35 - 7.30 (m, 2H)、7.21 -7.16 (m, 3H)、6.99 - 6.93 (m, 4H)、3.91 - 3.76 (m, 2H)、3.10 (dd, J = 10.9, 1.9 Hz, 2H).
実施例130
Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 130F)
Figure 0007105691000146
 rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 130F)の合成
メタノール (1 mL)およびTHF (1 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 43 mg, 0.09 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (11 mg, 0.28 mmol)を0℃にて添加した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl水 (50 mL)の添加によってクエンチした。混合物をEtOAc (3 x 50 mL)で抽出し、ブライン (50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗製物質を分取HPLCによって精製し、rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 130F)を白色固体として得た。収量: 0.023 g, 53%；MS (ESI) m/z 476.35[M+1]+；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (s, 1H)、7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.38 - 7.25 (m, 2H)、7.19 - 7.05 (m, 5H)、6.96 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H)、4.91 - 4.79 (m, 1H)、3.37 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H)、2.70 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H)、2.48 (td, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H).
実施例131
Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 131F)
Figure 0007105691000147
 rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 131F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 19.4mg, 0.04000 mmol)、シアン化亜鉛 (29.79mg, 0.25000 mmol)および亜鉛 (0.41mg, 0.01000 mmol)の混合物を、15分間窒素で脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.47mg, 0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム (1.16mg, 0 mmol)を添加し、さらに5分間脱気し、引き続き反応混合物を140℃にて1時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を逆相分取HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 131F)を白色固体として得た。収量: 0.006 g, 35%；MS (ESI) m/z 405.0[M+1]+；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H)、7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 41.6 Hz, 4H)、7.11 (t, J = 3.2 Hz, 3H)、6.96 - 6.88 (m, 2H)、4.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、3.41 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H)、2.76 - 2.63 (m, 1H)、1.25 (s, 1H).
実施例132
Rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (Cpd. No. 132F)
Figure 0007105691000148
 rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (Cpd. No. 132F)の合成
メタノール (3 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 194.mg, 0.42000 mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (2, 87.01mg, 0.47000 mmol)を添加し、反応物を6時間70℃にて撹拌放置した。冷却すると、生成物が沈殿した。生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (Cpd. No. 132F)を白色固体として得た。収量: 0.090 g, 34%；MS (ESI) m/z 476.35[M+1]+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H)、8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.98 - 7.83 (m, 3H)、7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.36 - 7.25 (m, 2H)、7.11 (qd, J = 5.4, 4.8, 3.1 Hz, 3H)、6.98 - 6.81 (m, 4H)、6.26 (s, 1H)、3.57 (dd, J = 12.1, 9.6 Hz, 1H)、3.16 - 2.90 (m, 2H)、2.45 (s, 3H).
実施例133
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 133F)
Figure 0007105691000149
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 133F)の合成
ジメチルホルムアミド (1 mL)およびスルホラン (1 mL, 0.08000 mmol)中rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (1, 50.mg, 0.08000 mmol)の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム (24.32mg, 0.64000 mmol)で処理し、反応物を110℃に4時間加熱した。LCMSによる反応物の分析は、出発物質の消費および多量の生成物を示した。水 (0.1 mL)を添加し、反応混合物を直接分取HPLC、次いで、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6-ジヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 133F)を白色固体として得た。収量: 0.002 g, 35%；MS (ESI) m/z 476.35[M+1]+；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.57 - 7.45 (m, 1H)、7.42 - 7.09 (m, 5H)、7.06 - 6.95 (m, 3H)、6.41 (ddd, J = 20.7, 5.9, 2.2 Hz, 2H)、5.32 (s, 6H)、4.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例134
Rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 134F)
Figure 0007105691000150
 (E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (1000 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (1, 200.0 g, 1.197 mol)の溶液に、水酸化ナトリウム (143.7 g, 3.59 mmol)、引き続き4-ブロモベンズアルデヒド (2, 221.56 g, 1197.57 mmol)を添加した。反応物を30分間加熱還流した。完了後、反応塊を室温に冷却し、水 (2000 mL)で希釈した。得られた固体をろ過し、乾燥した。得られた固体をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 400.0 g, 96 %；MS (ESI) m/z 332.0[M-1]-.
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (6.0 L)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 5 x 40 g, 600.06 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (28.8 g, 720.72 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (429.25 mL, 4204.2 mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて30分間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、6 M塩化水素の添加によってpH ~7に中性化した。得られた固体をろ過し、乾燥して、粗成化合物を得た。得られた粗生成物をエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 54.0 g, 26.0 %；MS (ESI) m/z 348.3[M+1]+.
rac-メチル (2R,3R,4R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (1200 mL)、アセトニトリル (600 mL)およびメタノール (600 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 50.0 g, 144.5 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 234.0 g, 1445.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で48時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2R,3R,4R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)を黄褐色固体として得た。収量: 70.0 g, 粗生成物. MS (ESI) m/z 508.42[M-1]-.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル (2R,3R,4R)-2-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6, 70.0 g)をメタノール (700 mL)に懸濁し、メタノール (222 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、沈殿した固体をろ別し、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をジエチルエーテル中で撹拌し、ろ別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)を褐色固体として得た。収量: 60.0 g, 85.7 %；MS (ESI) m/z 510.3[M+1]+.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 134F)の合成
アセトニトリル (600 mL)および酢酸 (42.0 ml, 705.0 mmol)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 60.0 g, 117.6 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (149.6 g, 705.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 134F)をオフホワイト固体として得た。収量: 26.0 g, 43.2 %；MS (ESI) m/z 512.18[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.64 Hz, 2H)、7.08-7.04 (m, 4H)、7.0-6.95 (m, 3H)、5.75 (s, 1H)、5.60 (d, J = 5.72 Hz, 1H)、4.68 (t, J = 6.18 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 14.36 Hz, 1H)、4.07 (dd, J = 14.18, 4.7 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.56 (s, 3H).
実施例135
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 135F)
Figure 0007105691000151
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 135F)の合成
ジクロロメタン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.9 g, 1.8 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 (1.03 g, 5.41 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.72 g, 5.41 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.65 mL, 9.12 mmol)を0℃にて添加し、5分間撹拌し、その後、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸 (2, 1.4 g, 9.12 mmol)を同一温度にて添加し、混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-4%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 135F)を白色固体として得た。収量: 0.67 g, 67 %；MS (ESI) m/z 601.01[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.05-7.01 (m, 2H)、6.97-6.91 (m, 3H)、5.73 (s, 1H)、5.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.26 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H)、3.97 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.79-3.69 (m, 2H)、3.38 (m, 1H)、2.20 (m, 2H)、1.88 (m, 2H).
実施例136
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 136F)
Figure 0007105691000152
 4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン (2)の合成
水素化ナトリウム (鉱物油中60%) (14.22 g, 355.6 mmol)を、４分割で、0℃にて窒素下のN,N-ジメチルホルムアミド (473 mL)中2,4,6-トリクロロピリジン (1, 58.98 g, 323.3 mmol)の撹拌溶液に添加した。5分間後、ベンジルアルコール (33.45 mL, 323.3 mmol)を、滴下ロートで1.5時間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を0℃にて窒素下2.5時間撹拌した。水 (5 mL)を、非常にゆっくりと0℃にて滴下添加し、次いで、反応混合物を、激しく撹拌する水 (580 mL)に注いだ。固体を真空ろ過で収集し、水で洗浄し、一晩空気乾燥して、65.44 gのオフホワイト固体を得た。固体を熱EtOAcに溶解し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をヘキサン中2 %EtOAcから再結晶して、4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジクロロピリジン (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 55.10 g, 67 %；MS (ESI) m/z 254.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.34 (m, 5H)、7.29 (s, 2H)、5.27 (s, 2H).
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-メトキシピリジン (3)の合成
ナトリウムメトキシド(メタノール中25 重量%) (58.04 mL, 253.9 mmol)を、トルエン (910 mL)中4-ベンジルオキシ-2,6-ジクロロ-ピリジン (2, 54.86 g, 215.9 mmol)の撹拌溶液に室温にて窒素下で添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、70℃にて還流濃縮管下窒素下9時間加熱した。得られた混合物を、水とジエチル エーテルとの間で分配した。有機を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中0.5-1-3% EtOAc)で精製して、4-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-メトキシピリジン (3)を白色固体として得た。収量: 35.51 g, 66 %；Rf = 0.33 (10 % EtOAc/ヘキサン)；MS (ESI) m/z 250.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H)、6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、6.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、3.81 (s, 3H).
1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール (4)の合成
Sigma Aldrichからの無水アセトアルデヒド (00070)を、使用前に、4オングストロームモレキュラーシーブ上で乾燥した。THF (480 mL)中4-ベンジルオキシ-2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン (3, 31.89 g, 127.7 mmol)の撹拌溶液を、乾燥氷/アセトン浴で、-75℃にて5分間冷却した。n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M) (61.3 mL, 153.3 mmol)を、ゆっくりと10分間にわたって添加した。得られた暗黄色溶液を30分間-75℃にて撹拌し、次いで、アセトアルデヒド (14.35 mL, 255.4 mmol)を添加した。10分間後、飽和塩化アンモニウム水 (45 mL)を添加し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物質をヘキサン中10%EtOAcに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中3-6-15 % EtOAc)で精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール (4)を無色油として得、それは、位置異性体の10:1混合物であった。収量: 32.24 g, 83 %；MS (ESI) m/z 294.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H)、6.93 (s, 1H)、5.25 (s, 2H)、5.14 (p, J = 6.5 Hz, 1H)、4.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 位置異性体は、シリカゲル上で注意してクロマトグラフィーで分離した。
1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)の合成
酸化マンガン(IV) (26.41 g, 303.8 mmol)を、室温のトルエン (400 mL)中1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オール (4, 29.75 g, 101.3 mmol)の撹拌溶液に、添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、窒素下還流濃縮管で60℃にて加熱した。24時間以上の後、酸化マンガン(IV) (26.41 g, 303.8 mmol)を添加し、加熱を60℃にて継続した。48時間以上後、酸化マンガン(IV) (20.00 g, 230.0 mmol)を添加し、加熱を60℃にて継続した。73時間以上にて、酸化マンガン(IV) (10.00 g, 115.0 mmol)を添加し、加熱を60℃にて90時間の総反応時間継続した。室温に冷却後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで徹底的に洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (1-4-10 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5)を白色固体として得た。収量: 23.36 g, 79 %；MS (ESI) m/z 292.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H)、7.11 (s, 1H)、5.28 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、2.38 (s, 3H).
1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (6)の合成
1-(4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (5, 23.35 g, 80.04 mmol)を、2 L丸底フラスコ内で撹拌しながら、酢酸エチル (600 mL)に溶解した。複合真空/窒素/水素マニホールドを取り付け、フラスコ内の空気を除去し、アルゴンで置換した。炭素上10 %パラジウム (188.mg, 1.88 mmol)を添加し、フラスコ内の空気を除去し、水素で置換した。得られた混合物を、室温にて水素下で3時間激しく撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで徹底的に洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (無勾配ヘキサン中1 %酢酸エチル) で精製して、1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (6)を白色固体として得た。収量: 14.15 g, 88 %；MS (ESI) m/z 202.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H)、6.70 (s, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.53 (s, 3H).
(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8)の合成
撹拌子入り1 L丸底フラスコに、連続的に：1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (6, 14.13 g, 70.09 mmol)、4-ブロモベンズアルデヒド (7, 13.34 g, 72.13 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (170 mL)、次いで、ナトリウムメトキシド (メタノール中25 重量%) (48.04 mL, 210.1 mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、50℃にて還流濃縮管下で20分間加熱した。反応混合物は、最初、透明で淡黄色であったが、次いで、多量の固体が沈殿した。さらなるN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)を添加して、反応物の撹拌を維持した。反応混合物を、水 (210 mL, 210 mmol)中の1 N塩酸および氷水 (500 mL)の激しく撹拌する混合物に注ぎ込んだ。得られた淡黄色混合物を10分間激しく撹拌し、次いで、固体を真空ろ過で収集した。固体を水で洗浄し、高真空乾燥して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8)を黄色固体として得た。収量: 25.83 g, 100 %；MS (ESI) m/z 368.0, 369.9[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.67 (m, 2H)、7.65 - 7.59 (m, 2H)、7.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H)、7.17 (d, J = 16.1 Hz, 1H)、6.60 (s, 1H)、3.81 (s, 3H).
2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (9)の合成
10 %水酸化ナトリウム水 (18.1 mL, 49.78 mmol)を、室温水浴で冷却したエタノール (160 mL)およびジクロロメタン (40 mL)中(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロプ-2-エン-1-オン (8, 8.31 g, 22.54 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。1分間後、30 %過酸化水素水 (16.19 mL, 158.5 mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら室温にて水浴で1時間冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水 (250 mL)上に注ぎ込み、ジクロロメタンで3回抽出した。有機をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣固体を、ジクロロメタン (1 L)および飽和塩化アンモニウム水 (250 mL)入りの分液ロート内で振盪した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキサン (100 mL)中10 %酢酸エチルを残渣に添加し、得られた混合物をヒートガンで加熱還流した。混合物に蓋をかけて1時間室温に放置した。固体を真空ろ過で収集し、ヘキサン中10 %酢酸エチルで洗浄し、高真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (9)を橙色固体として得た。収量: 1.61 g, 19 %；MS (ESI) m/z 382.0, 384.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H)、8.15 - 8.09 (m, 2H)、7.80 - 7.75 (m, 2H)、7.55 (s, 1H)、4.02 (s, 3H).
rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (11)の合成
500 mL丸底フラスコに、連続的に：撹拌子、2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (9, 1.61 g, 4.21 mmol)、ケイ皮酸メチル(10, 6.83 g, 42.1 mmol)、クロロホルム (80 mL)、およびトリフルオロエタノール (80 mL)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、450 W UVライトで照射しつつ、0℃冷浴で5時間冷却した。反応混合物を酢酸エチル (15 mL)中3 %トリエチルアミンで希釈し、シリカゲル入りのロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩高真空乾燥した。残渣を充填カラムに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (0-5-100% EtOAc/ヘキサン) ［カラムは、ヘキサン中3 %トリエチルアミン入りの10% EtOAcで予備平衡化し、その後、0 %ヘキサンで平衡化した。］で精製して、1.67 gの不純rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (11)を橙色残渣として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで採用した。MS (ESI) m/z 562.3, 564.2 [M]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (12)の合成
ナトリウムメトキシド(メタノール中25 重量%) (2.03 mL, 8.89 mmol)を、メタノール (60 mL)中不純rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (11, 1.67 g, 2.97 mmol)の撹拌溶液に、室温にてアルゴン下で添加した。透明な黄色溶液は暗橙色のものに変化した。反応混合物を60℃にて還流濃縮管下、アルゴン下で40分間加熱し、次いで、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空乾燥して、不純rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (12)を橙色残渣として得た。収量: 1.57 g；MS (ESI) m/z 544.0, 546.1[M+1]+. この物質をさらなる精製なしに続けた。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 136F)の合成
MeCN (50 mL)中不純 rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (12, 1.57 g, 2.88 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、酢酸 (1.65 mL, 28.8 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (3.05 g, 14.4 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で40分間激しく撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (20 mL)をゆっくりと滴下添加し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機を飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (12-22 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (Cpd. No. 136F)を淡黄色泡状-固体として得た。収量: 631 mg, ３ステップ全体で27 %；MS (ESI) m/z 546.1、548.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.19 (m, 2H)、7.09 - 6.92 (m, 8H)、5.70 - 5.64 (m, 2H)、4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、4.31 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、4.09 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.57 (s, 3H).
実施例137
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド(Cpd. No. 137F)
Figure 0007105691000153
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (2)の合成
メタノール (40 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 1.09 g, 1.99 mmol)の撹拌溶液に、水 (4 mL)、次いで、水酸化リチウム (477 mg, 19.9 mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を激しく撹拌し、50℃にて還流濃縮管下4.5時間加熱した。反応混合物を0℃冷浴で冷却し、水中1 N塩酸 (19.9 mL, 19.9 mmol)を激しく撹拌しながら添加した。さらに数滴の1 N塩酸を添加して混合物を若干酸性にした。ほとんどのメタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、40℃にて一晩高真空乾燥して、粗生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (2)を黄色不純物入りの白色固体として得た。収量: 961 mg, 90 %；MS (ESI) m/z 532.1, 534.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H)、7.24 - 7.18 (m, 2H)、7.06 (m, 2H)、7.03 - 6.94 (m, 5H)、6.93 (s, 1H)、5.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、4.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、4.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 137F)の合成
HATU (686 mg, 1.80 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (2, 915 mg, 1.72 mmol)の撹拌溶液に、添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.45 mL, 2.58 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。ジメチルアミン (THF中2 M溶液) (2.58 mL, 5.15 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてアルゴン下で3時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中90%酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (30-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 137F)を白色泡状-固体として得た。収量: 917 mg, 95 %；MS (ESI) m/z 559.1, 561.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H)、7.07 - 7.00 (m, 4H)、6.99 - 6.93 (m, 2H)、6.89 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H)、5.62 (s, 1H)、5.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)、2.77 (s, 3H).
実施例138
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 138F)
Figure 0007105691000154
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 138F)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (1.47 mL, 15.5 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (30 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 866 mg, 1.55 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (20 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で36時間加熱した。反応混合物をPhenomenexからの5本の2 g StrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中5 %水酸化アンモニウムの混合物で連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 138F)を白色固体として得た。収量: 742 mg, 88 %；MS (ESI) m/z 545.2, 547.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H)、7.13 - 7.05 (m, 4H)、7.04 - 6.94 (m, 3H)、6.86 (s, 1H)、5.56 (s, 1H)、5.15 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.08 (ddt, J = 14.0, 10.0, 3.6 Hz, 1H)、2.56 (m, 1H)、2.19 (s, 6H)、1.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H).
実施例139
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F)
Figure 0007105691000155
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 165 mg, 0.300 mmol)、シアン化亜鉛 (213 mg, 1.81 mmol)、亜鉛末 (19.8 mg, 0.300 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.9 mL)、および水 (0.09 mL)を、撹拌子入りマイクロウェーブバイアル内で合わせた。得られた混合物をアルゴンガスで5分間通気した。Pd2dba3 (27.7 mg, 0.030 mmol)およびdppf (33.5 mg, 0.060 mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンガスで5分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、120℃にて2時間レンジ加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-35 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからの3本の2 g StrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、10 %水酸化アンモニウム、20 %ジクロロメタン、および70 %メタノールの混合物で連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。収量: 91.6 mg, 63 %;エナンチオマーを、CO2:EtOH:TEA (60:40:0.1) 移動相を用いるキラル分取SFC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 139F)、[α]D -36.4° (c 0.3, CHCl3)、Rt = 1.52分、ee >99%. MS (ESI) m/z 483.15[M+1]+；UPLC: 99.75；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.51 (m, 3H)、7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.10-7.06 (m, 2H)、7.02-6.98 (m, 3H)、5.86 (s, 1H)、5.35 (bs, 1H)、4.51 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.17-3.16 (m, 1H)、2.62-2.60 (m, 1H)、2.23 (bs, 6H). 1.98 (bs, 1H). Peak 2, SOR (記録せず、溶解性問題) Rt = 2.04分、ee >99%. MS (ESI) m/z 483.15[M+1]+；UPLC: 99.78%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.50 (m, 3H)、7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 2H)、7.01-6.88 (m, 3H)、5.85 (s, 1H)、5.42 (bs, 1H)、4.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.18-3.16 (m, 1H)、2.58-2.50 (m, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
実施例140
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F)
Figure 0007105691000156
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2)の合成
tert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸 (0.82 mL, 3.56 mmol)を、室温にてアルゴン下のDCE (10 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 648 mg, 1.19 mmol)および2,6-ルチジン (0.83 mL, 7.12 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。（全ての固体が溶解した）反応混合物を、密封し、室温にて11時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル充填カラム上に直接充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-50 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2)を白色固体として得た。収量: 677 mg, 86 %；MS (ESI) m/z 661.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.12 - 6.96 (m, 7H)、6.89 (s, 1H)、5.87 (s, 1H)、4.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、4.04 - 3.97 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、0.69 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、-0.30 (s, 3H).
rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (3)の合成
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (0.26 mL, 1.45 mmol)を、室温にてアルゴン下のDCE (10 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2, 640 mg, 0.970 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.51 mL, 2.91 mmol)の撹拌混合物に、添加した。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で2.5時間加熱した。さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.51 mL, 2.91 mmol)、引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (0.26 mL, 1.45 mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で1.5時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (1-20 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (3)を白色固体として90 %純度で得た。収量: 649 mg, 81 %；MS (ESI) m/z 733.2[M+1]+.
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4)の合成
Aldrichからのシアン化p-トルエンスルホニル (248835)を、トルエン/ヘキサンから再結晶し、THFに溶解し、使用前に4オングストロームモレキュラーシーブ上で乾燥した。Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (3, 467 mg, 0.640 mmol)を、撹拌しつつアルゴン下でTHF (6 mL)に溶解した。得られた無色溶液を-78℃に乾燥氷/アセトン浴で15分間冷却した。n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M) (0.29 mL, 0.73 mmol)をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を30分間-78℃にてアルゴン下で撹拌した。シアン化p-トルエンスルホニル (THF中2 M) (0.48 mL, 0.96 mmol)を添加し、得られた混合物を-78℃にてアルゴン下で25分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (2 mL)を添加し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-25 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、不純rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4)を白色泡状固体として得た。収量: 296 mg；MS (ESI) m/z 678.4[M+1]+. この物質を、さらなる精製なしに次のステップに採用した。
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F)の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1 M) (2.60 mL, 2.60 mmol)を、THF (5 mL)中rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4, 294 mg, 0.430 mmol)の撹拌溶液に、添加した。反応混合物を密封し、撹拌し、40℃にて17時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をDMSOおよびメタノールに溶かし、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中25-35 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50 %アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、次いで、凍結乾燥乾固して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 176 mg, ２ステップ全体で56 %;エナンチオマーを、CO2:EtOH:TEA (60:40:0.2) 移動相を用いるキラル分取SFC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (320 mg),[α]D +4５° (c 0.3, CHCl3)、Rt = 1.90分、ee >99%. MS (ESI) m/z 492.2 [M+1]+；UPLC: 99.88%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01-6.97 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.67 (s, 1H)、5.27 (brs, 1H)、4.44 (s, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.18-3.14 (m, 1H)、2.57 (m, 1H)、2.22 (s, 6H)、1.99 (brs, 1H)；Peak 2 (Cpd. No. 140F, 478 mg)、[α]D -41.0° (c 0.3, CHCl3)、Rt = 3.76分、ee >99%. MS (ESI) m/z 492.24[M+1]+；UPLC: 99.68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01-6.97 (m, 3H)、6.88 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、5.22 (brs, 1H)、4.44 (s, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.17-3.14 (m, 1H)、2.57 (m,1H)、2.20 (s, 6H)、1.97 (d, J = 12.08 HZ, 1H).
実施例141
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 141F)
Figure 0007105691000157
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 141F)の合成
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (1, 27.2 mg, 0.060 mmol)、炭酸水素ナトリウム (9.3 mg, 0.11 mmol)、およびメタノール (7 mL)を、撹拌子入り25 mL丸底フラスコの内で合わせた。混合物を1分間超音波照射して、出発物質を溶解した。複合真空/水素/アルゴンマニホールドを取り付け、フラスコ中の空気を除去し、アルゴンで２回置換した。活性炭素上10 %パラジウム(5.9 mg, 0.010 mmol)を添加し、フラスコ中の空気を除去し、水素で２回置換した。反応混合物を、室温にて水素バルーン下で10時間激しく撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をDMSOおよびメタノールに溶かし、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中10-30 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール中5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50 %アセトニトリルに溶かし、凍結乾燥乾固して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 141F)を白色固体として得た。収量: 11.7 mg, 46 %；MS (ESI) m/z 458.5[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.40 - 7.34 (m, 2H)、7.12 - 7.04 (m, 2H)、7.03 - 6.95 (m, 3H)、6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、5.58 (s, 1H)、5.11 (s, 1H)、4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.17 (m, 1H)、2.62 (m, 1H)、2.27 (s, 6H)、2.06 (m, 1H).
実施例142
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F)
Figure 0007105691000158
 rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (2)の合成
AldrichからのヘキサクロロエタンをTHFに溶解し、使用前に、4オングストロームモレキュラーシーブ上で2時間乾燥した。Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (1, 205 mg, 0.280 mmol)を、撹拌しながらアルゴン下でTHF (3 mL)に溶解した。得られた無色溶液を乾燥氷/アセトン浴で15分間-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M) (0.15 mL, 0.36 mmol)をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を30分間-78℃にてアルゴン下で撹拌し、次いで、ヘキサクロロエタン (THF中0.42 M) (1.07 mL, 0.450 mmol)を添加し、得られた混合物を78℃にてアルゴン下で45分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (1 mL)を添加し、反応混合物を、撹拌しながら室温に加温した。得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (5-20 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (2)を白色固体として得た。収量: 154 mg, 80 %；MS (ESI) m/z 687.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 - 6.95 (m, 10H)、4.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.19 (m, 1H)、2.18 (s, 6H)、2.00 (m, 1H)、0.67 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、-0.16 (s, 9H)、-0.26 (s, 3H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F)の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム (1 M THF中) (0.97 mL, 0.97 mmol)を、THF (3 mL)中rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (2, 111 mg, 0.160 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を密封し、撹拌し、40℃にて14時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をDMSOおよびメタノールに溶かし、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-47 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液 をロータリーエバポレーターで濃縮し、0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F)を白色固体として得た。収量: 40.0 mg, 49 %；MS (ESI) m/z 501.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 7.11 (m, 2H)、7.09 - 7.01 (m, 4H)、7.01 - 6.90 (m, 3H)、6.83 (s, 1H)、5.54 (s, 1H)、5.17 (s, 1H)、4.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.07 (m, 1H)、2.54 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.95 (m, 1H).
実施例143
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F)
Figure 0007105691000159
 7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2)の合成
10 %水酸化ナトリウム水 (3.87 mL, 10.7 mmol)を、室温水浴で冷却したエタノール (32 mL)およびジクロロメタン (8 mL)中(E)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (1, 1.64g, 4.83 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。1分間後、30 %過酸化水素水 (3.46 mL, 33.9 mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌しつつ、室温水浴で1.5時間冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水 (50 mL)上に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣固体を、ジクロロメタン (200 mL)および飽和塩化アンモニウム水 (50 mL)入りの分液ロート内で振盪した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノールで室温にてトリチュレートし、高真空乾燥して、7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2)を黄褐色固体として得た。収量: 231 mg, 14 %；MS (ESI) m/z 354.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H)、8.34 - 8.28 (m, 2H)、7.79 - 7.73 (m, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.12 (t, J = 55.7 Hz, 1H)、4.03 (s, 3H).
の合成
rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (4)の合成
100 mL丸底フラスコに、連続的に：撹拌子、7-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2, 257 mg, 0.730 mmol)、ケイ皮酸メチル (3, 1.18 g, 7.27 mmol)、クロロホルム (12 mL)、およびトリフルオロエタノール (12 mL) (すべての物質は溶解していない)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、450 W UVライトで照射しつつ、0℃冷浴で3時間冷却した。反応混合物を酢酸エチル (15 mL)中3 %トリエチルアミンで希釈し、シリカゲル入りのロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩高真空乾燥した。残渣を充填カラムに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (0-5-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、不純rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (4)を橙色残渣として得た。収量: 280 mg；MS (ESI) m/z 534.3 [M]+. この物質を、さらなる精製なしに次のステップに採用した。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (5)の合成
ナトリウムメトキシド (メタノール中25 重量%) (0.34 mL, 1.49 mmol)を、メタノール (10 mL)中rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-2-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (4, 273 mg, 0.490 mmol)の撹拌溶液に室温にてアルゴン下で添加した。透明な黄色溶液は暗橙色のものに変化した。反応混合物を60℃にて還流濃縮管下、アルゴン下で40分間加熱し、次いで、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空乾燥して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (5)を黄色残渣として得た。収量: 240 mg；MS (ESI) m/z 534.1[M+1]+. この物質をさらなる精製なしで続けた。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (6)の合成
室温のMeCN (9 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (5, 264 mg, 0.510 mmol)の撹拌溶液に、酢酸 (0.29 mL, 5.12 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (542 mg, 2.56 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にて40分間激しく撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (5 mL)をゆっくりと滴下添加し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機を飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (12-22 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (6)を淡黄色固体として得た。収量: 100 mg, ３ステップ全体で27 %；MS (ESI) m/z 518.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 4H)、7.07 - 7.00 (m, 2H)、6.99 - 6.92 (m, 4H)、6.80 (t, J = 55.9 Hz, 1H)、5.71 - 5.66 (m, 2H)、4.67 - 4.62 (m, 1H)、4.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、4.14 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.58 (s, 3H).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (7)の合成
メタノール (4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (6, 98.2 mg, 0.190 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に、水 (0.4 mL)、次いで、水酸化リチウム (45.4 mg, 1.90 mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を撹拌し、50℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3時間加熱した。反応混合物を0℃冷浴で冷却し、水中1 N塩酸 (1.89 mL, 1.89 mmol)を激しく撹拌しながら添加した。さらに数滴の1 N塩酸を添加して混合物を若干酸性にした。ほとんどのメタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて一晩高真空乾燥して、粗生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (7)を黄色不純物入りの白色固体として得た。収量: 84.3 mg, 88 %；MS (ESI) m/z 504.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (8)の合成
HATU (66.6 mg, 0.180 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (7, 84.1 mg, 0.170 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 mL, 0.250 mmol)を添加した。得られた反応混合物に蓋をし、室温にて20分間撹拌した。ジメチルアミン (THF中2 M溶液) (0.25 mL, 0.50 mmol)を添加し、反応混合物に蓋をし、室温にて40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ジエチルエーテル、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (8)を白色泡状-固体として得た。収量: 80.1 mg, 90 %；MS (ESI) m/z 531.3[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.14 mL, 1.51 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (3.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (8, 80.1 mg, 0.150 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3.5時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2.5 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で43時間加熱した。反応混合物を、Phenomenexからの2 g StrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50 %アセトニトリルに溶かし（すべては溶解していない）、数秒間超音波照射し、次いで、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F)を白色固体として得た。収量: 67.8 mg, 87 %；MS (ESI) m/z 517.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.24 (dt, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H)、7.09 - 7.02 (m, 2H)、7.01 - 6.93 (m, 3H)、6.88 (s, 1H)、6.85 (t, J = 55.9 Hz, 1H)、5.58 (s, 1H)、5.16 (s, 1H)、4.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.72 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.14 (ddt, J = 14.0, 10.1, 3.7 Hz, 1H)、2.60 - 2.52 (m, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.99 - 1.92 (m, 1H).
実施例144
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F)
Figure 0007105691000160
 (E)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
ナトリウムメトキシド(メタノール中25 重量%) (65.8 mL, 288 mmol)を、室温にて撹拌するメタノール (300 mL)中1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン (1, 19.33 g, 95.88 mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 15.8 mL, 116 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。得られた透明黄色反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で18.5時間加熱した。反応混合物を水中1 N塩酸 (288 mL, 288 mmol)および氷水 (1 L)の撹拌混合物上に注いだ。得られた混合物を5分間激しく撹拌した。固体を真空ろ過で収集し、水、次いで、ヘキサンで洗浄し、高真空乾燥して、(E)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を淡黄色固体として得た。収量: 29.24 g, 85 %；MS (ESI) m/z 358.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H)、7.81 - 7.74 (m, 2H)、7.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H)、6.61 (s, 1H)、3.82 (s, 3H).
7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
10 %水酸化ナトリウム水 (10.2 mL, 27.9 mmol)を、室温水浴で冷却したエタノール (80 mL)およびジクロロメタン (20 mL)中(E)-1-(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 4.53 g, 12.66 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。1分間後、30 %過酸化水素水 (9.07 mL, 88.8 mmol)を添加した。反応混合物を激しく撹拌しつつ、室温水浴で2時間冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水 (125 mL)上に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノールで室温にてトリチュレートし、高真空乾燥して、7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (4)を淡黄色固体として得た。収量: 319 mg, 7 %；MS (ESI) m/z 372.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H)、8.41 - 8.35 (m, 2H)、7.97 - 7.90 (m, 2H)、7.57 (s, 1H)、4.03 (s, 3H).
rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)の合成
250 mL丸底フラスコに、連続的に：撹拌子、7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (4, 317 mg, 0.850 mmol)、ケイ皮酸メチル (5, 1.38 g, 8.53 mmol)、クロロホルム (15 mL)、およびトリフルオロエタノール (15 mL)を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、450 W UVライトで照射しつつ、0℃冷浴中で3時間冷却した。反応混合物を酢酸エチル (15 mL)中3 %トリエチルアミンで希釈し、シリカゲル入りのロータリーエバポレーターで濃縮し、2時間高真空乾燥した。残渣を充填カラムに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (0-5-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、不純rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)を橙色残渣として得た。収量: 273 mg；MS (ESI) m/z 552.2 [M]+. この物質を、さらなる精製なしに次のステップに採用した。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (7)の合成
ナトリウムメトキシド(メタノール中25 重量%) (0.34 mL, 1.49 mmol)を、室温にてアルゴン下のメタノール (10 mL)中rac-メチル (3S,4S,5R)-8-クロロ-5,10,10-トリヒドロキシ-6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6, 273 mg, 0.490 mmol)の撹拌溶液に添加した。透明な黄色溶液は暗橙色のものに変化した。反応混合物を60℃にて還流濃縮管下、アルゴン下で40分間加熱し、次いで、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空乾燥して、不純rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (7)を黄色残渣として得た。収量: 240 mg；MS (ESI) m/z 534.1[M+1]+. この物質をさらなる精製なしで続けた。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (8)の合成
室温のMeCN (9 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (7, 240 mg, 0.450 mmol)の撹拌溶液に、酢酸 (0.26 mL, 4.5 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (476 mg, 2.25 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にて40分間激しく撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (5 mL)をゆっくりと滴下添加し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機を飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (12-22 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (8)を薄黄色半固体として得た。収量: 101 mg, ３ステップ全体で22 %；MS (ESI) m/z 536.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.07 - 7.01 (m, 2H)、6.99 - 6.93 (m, 4H)、5.76 (s, 1H)、5.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H)、4.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.16 (dd, J= 14.0, 4.9 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.58 (s, 3H).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (9)の合成
メタノール (4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (8, 97.6 mg, 0.180 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に、水 (0.4 mL)、次いで、水酸化リチウム (43.6 mg, 1.82 mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を撹拌し、50℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3時間加熱した。反応混合物を0℃冷浴で冷却し、水中1 N塩酸 (1.82 mL, 1.82 mmol)を激しく撹拌しながら添加した。さらに数滴の1 N塩酸を添加して混合物を若干酸性にした。ほとんどのメタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて一晩高真空乾燥して、粗生成物 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (9)を黄色不純物入りの白色固体として得た。収量: 84.8 mg, 89 %；MS (ESI) m/z 522.3[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (10)の合成
HATU (64.9 mg, 0.171 mmol)を、室温のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (9, 84.8 mg, 0.162 mmol)の撹拌溶液に、添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 mL, 0.24 mmol)を添加した。得られた反応混合物に蓋をし、室温にて20分間撹拌した。ジメチルアミン (THF中2 M溶液) (0.24 mL, 0.49 mmol)を添加し、反応混合物に蓋をし、室温にて40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ジエチルエーテル、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (10)を白色泡状-固体として得た。収量: 83.0 mg, 93 %；MS (ESI) m/z 549.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.14 mL, 1.51 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (3.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (10, 83.0 mg, 0.150 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3.5時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2.5 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で43時間加熱した。応混合物を、Phenomenexからの2 g StrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール中5 %水酸化アンモニウム/ジクロロメタンで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50%アセトニトリルに溶かし（すべては溶解していない）、数秒間超音波照射し、次いで、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F)を白色固体として得た。収量: 74.0 mg, 91 %；MS (ESI) m/z 535.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.35 (m, 4H)、7.06 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 2H)、7.02 - 6.94 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.64 (s, 1H)、5.20 (s, 1H)、4.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.14 (ddt, J = 13.9, 9.8, 3.7 Hz, 1H)、2.62 - 2.53 (m, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
実施例145
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 145F)
Figure 0007105691000161
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (2)の合成
Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (1, 40.8 mg, 0.059 mmol)、亜鉛末 (4.5 mg, 0.069 mmol)、シアン化亜鉛 (20.9 mg, 0.178 mmol)、dppf (3.3 mg, 0.006 mmol)、Pd2dba3 (2.7 mg, 0.003 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.55 mL)、および水 (0.055 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。混合物をアルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、激しく撹拌し、100℃にてブロックヒーターで2.5時間加熱した。さらにすべての試薬（水を含む）を添加した。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、激しく撹拌し、110℃にてブロックヒーターで5.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中30-85 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (2)をオフホワイト固体として得た。収量: 17.6 mg, 44 %；MS (ESI) m/z 678.4[M+1]+.
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No.145F)の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1 M) (0.15 mL, 0.150 mmol)を、THF(1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (2, 17.0 mg, 0.025 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を密封し、撹拌し、40℃にて20時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をDMSOおよびメタノールに溶かし、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-40 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50%アセトニトリルに溶かし（すべては溶解していない）、数秒間超音波照射し、次いで、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。収量: 9.4 mg, 76 %；エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]、CO2/IPA 60/40 (v/v)中0.2% TEAで分離した。Peak 1 (Cpd. No. 145F, 2.60 g)、[α]D -71.6° (c 0.35, CHCl3)、Rt = 1.978分、ee: 99.48% MS (ESI) m/z 492.13[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.51 (s, 1H)、7.17 (d, J = 8.60 Hz, 2H)、7.11-6.96 (m, 7H)、5.74 (s, 1H)、5.29 (bs, 1H)、4.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.71 (d, J = 14.04 Hz, 1H)、3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H)、2.51 (bs, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.94 (t, J = 12.52 Hz, 1H)；Peak 2 (2.54 g)、[α]D +77.8° (c 0.30, CHCl3)、Rt = 2.332分、ee: 99.46% MS (ESI) m/z 492.15[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.51 (s, 1H)、7.17 (d, J = 8.72 Hz, 2H)、7.11-6.96 (m, 7H)、5.74 (s, 1H)、5.29 (bs, 1H)、4.47 (d, J = 3.76 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.71 (d, J = 13.96 Hz, 1H)、3.09 (t, J = 10.7 Hz, 1H)、2.53 (bs, 1H)、2.19 (s, 6H)、1.95-1.90 (m, 1H).
実施例146
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F)
Figure 0007105691000162
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 22.8 mg, 0.044 mmol)、亜鉛末 (2.9 mg, 0.044 mmol)、シアン化亜鉛 (25.9 mg, 0.221 mmol)、dppf (4.9 mg, 0.009 mmol)、Pd2dba3 (4.0 mg, 0.004 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.30 mL)、および水 (0.03 mL)を、撹拌子入りのマイクロウェーブバイアル内で合わせた。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、撹拌し、110℃にて1時間レンジ加熱した。さらなるすべての試薬および水を添加した。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、撹拌し、120℃にて2時間レンジ加熱した。さらなるすべての試薬および水を添加した。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、撹拌し、120℃にて2時間レンジ加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-40 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水/アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F)を白色固体として得た。収量: 12.7 mg, 57 %；MS (ESI) m/z 508.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.37 - 7.21 (m, 4H)、7.03 (dt, J = 28.4, 7.6 Hz, 5H)、6.86 (t, J = 55.9 Hz, 1H)、5.80 (s, 1H)、5.34 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.19 (m, 1H)、2.24 (s, 6H).
実施例147
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F)
Figure 0007105691000163
 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 22.6 mg, 0.042 mmol)、亜鉛末 (2.8 mg, 0.042 mmol)、シアン化亜鉛 (24.8 mg, 0.211 mmol)、dppf (4.7 mg, 0.008 mmol)、Pd2dba3 (3.9 mg, 0.004 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)、および水 (0.04 mL)を、撹拌子入りマイクロウェーブバイアル内で合わせた。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、撹拌し、120℃にて5時間レンジ加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-43 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水/アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。収量: 12.4 mg, 56 %；エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 x 250)mm, 5μ]、CO2/MeOH/TEA (80:20:0.2)で分離した。Peak 1 (650 mg)、Rt = 2.337分、ee : 99.92%、[α]D +74.10° (c 0.35, クロロホルム)；MS (ESI) m/z 526.16 [M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.55 (s, 1H)、7.42-7.39 (m, 4H)、7.08-6.96 (m, 5H)、5.82 (s, 1H)、5.33 (s, 1H)、4.50 (d, J = 3.2Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.12 Hz, 1H)、3.16 (m, 1H)、2.55 (s, 2H)、2.21 (s,6H)、1.95 (d, , J = 10.16 Hz, 1H). Peak-2 (Cpd. No. 147F, 650 mg)、Rt = 3.77分、ee: 99.75%、[α]D -80.4° (c 0.3, クロロホルム)；MS (ESI) m/z 495.16[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.55 (s, 1H)、7.40 (s, 4H)、7.06-6.97 (m, 5H)、5.83 (s, 1H)、5.33 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.17 (m, 1H)、2.59-2.50 (m, 2H)、2.21 (s, 6H)、1.96 (bs, 1H).
実施例148
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 148F)
Figure 0007105691000164
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 148F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 12.6 mg, 0.024 mmol)、炭酸水素ナトリウム (2.3 mg, 0.027 mmol)、およびメタノール (3 mL)を撹拌子入り10 mL三角フラスコ内で合わせた。複合真空/水素/アルゴンマニホールドを取り付け、フラスコ内の空気を除去し、アルゴンで２回置換した。活性炭素上10%パラジウム (5.2 mg, 0.005 mmol)を添加し、フラスコ内の空気を除去し、水素で２回置換した。反応混合物を、室温にて水素バルーン下で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を、Phenomenexからの1 g StrataX-Cイオン交換カラム上にシリンジフィルターでろ過した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水/アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 148F)を白色固体として得た。収量: 11.3 mg, 96 %；MS (ESI) m/z 483.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.27 - 7.21 (m, 2H)、7.09 - 7.01 (m, 2H)、7.01 - 6.94 (m, 3H)、6.85 (t, J = 56.0 Hz)、6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、5.48 (s, 1H)、5.04 (s, 1H)、4.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.17 (m, 1H)、2.61 (m, 1H)、2.27 (s, 6H)、2.04 (m, 1H).
実施例149
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 149F)
Figure 0007105691000165
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 149F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 12.5 mg, 0.023 mmol)、炭酸水素ナトリウム (2.2 mg, 0.026 mmol)、およびメタノール (3 mL)を、撹拌子入り15 mL丸底フラスコ内で合わせた。複合真空/水素/アルゴンマニホールドを取り付け、フラスコ内の空気を除去し、アルゴンで２回置換した。活性炭素上10%パラジウム (5.0 mg, 0.005 mmol)を添加し、フラスコ内の空気を除去し、水素で２回置換した。反応混合物を、室温にて水素バルーン下で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を、Phenomenexからの1 gStrataX-Cイオン交換カラム上にシリンジフィルターでろ過した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水/アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 149F)を白色固体として得た。収量: 10.9 mg, 93 %；MS (ESI) m/z 501.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、7.40 (m, 4H)、7.10 - 6.94 (m, 5H)、6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、5.56 (s, 1H)、5.10 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.18 (m, 1H)、2.28 (s, 6H).
実施例150
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-3-(メチルアミノ)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 150F)
Figure 0007105691000166
 rac-tert-ブチル ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸エステル (3)の合成
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (1, 30.9 mg, 0.046 mmol)、キサントホス (5.3 mg, 0.009 mmol)、Pd2dba3 (4.2 mg, 0.005 mmol)、炭酸セシウム (74.2 mg, 0.228 mmol)、tert-ブチル-N-メチルカルバミン酸エステル (29.9 mg, 0.227 mmol)、および1,4-ジオキサン (0.7 mL)を撹拌子入りHPLCバイアル内で合わせた。混合物を、アルゴンガスで5分間通気し、次いで、密封し、激しく撹拌し、110℃ブロックヒーターで2時間加熱した。反応混合物を、直接シリカゲル充填カラム上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (5-50 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、不純rac-tert-ブチル ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸エステル (3)を黄色泡状固体として得た。収量: 29.6 mg；MS (ESI) m/z 773.6 [M+1]+. この物質を、さらなる精製なしに次のステップで続けた。
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-3-(メチルアミノ)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 150F)の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム (1 M THF中) (0.57 mL, 0.57 mmol)を、撹拌子入り密封式バイアル内の1,4-ジオキサン (2 mL)中rac-tert-ブチル ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸エステル (3, 29.6 mg, 0.038 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を密封し、撹拌し、60℃にて9時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DMSOに溶かし、メタノール、および分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-50 %アセトニトリル)で精製した。MS (ESI) m/z 587.5 [M+1]+. 所望の中間体を含有する画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで~15 mLに濃縮減量した。アセトニトリル (5 mL)、引き続きTFA (1 mL) (総体積 ~20 mL)を添加した。反応混合物を撹拌し、40℃にて還流濃縮管下1時間10分間加熱し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をDMSO/メタノールに溶かし、分取HPLC(0.1 % TFA入り水中15-28 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-3-(メチルアミノ)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 150F)を白色固体として得た。収量: 8.6 mg, ３ステップ全体で39 % ；MS (ESI) m/z 487.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.47 (m, 2H)、7.37 - 7.32 (m, 2H)、7.07 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H)、7.03 - 6.93 (m, 3H)、6.32 (m, 1H)、5.63 (s, 1H)、5.18 (s, 1H)、4.82 (s, 1H)、4.43 (s, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.16 (m, 1H)、2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、2.33 (br s, 6H).
実施例151
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 151F)
Figure 0007105691000167
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン (2)の合成
HATU (153 mg, 0.40 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 204 mg, 0.38 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.10 mL, 0.57 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。モルホリン (66.7 mg, 0.77 mmol)を添加し、反応混合物を、室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン (2)を白色泡状-固体として得た。収量: 186 mg, 81 %；MS (ESI) m/z 601.3, 603.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.19 (m, 2H)、7.08 - 7.01 (m, 4H)、6.99 - 6.89 (m, 4H)、5.62 (s, 1H)、5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H)、4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、4.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、4.22 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H)、3.90 (m, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.82 - 3.55 (m, 4H)、3.46 (m, 2H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.29 mL, 3.06 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (5 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン (2, 184 mg, 0.310 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を、0℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3時間45分間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (5 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で40時間加熱した。反応混合物を、Phenomenexからの５グラムのStrataX-Cイオン交換カラムに直接充填した。水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5%水酸化アンモニウムの混合物で連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 163 mg, 91 %；MS (ESI) m/z 587.4, 589.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.13 - 7.05 (m, 4H)、7.04 - 6.94 (m, 3H)、6.86 (s, 1H)、5.56 (s, 1H)、5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、4.44 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.61 (m, 4H)、3.16 (m, 1H)、2.61 - 2.53 (m, 2H)、2.31 (m, 2H)、2.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 151F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 30.2 mg, 0.051 mmol)、シアン化亜鉛 (36.2 mg, 0.308 mmol)、亜鉛末 (3.4 mg, 0.051 mmol)、Pd2dba3 (4.7 mg, 0.005 mmol)、dppf (5.7 mg, 0.010 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.3 mL)、および水 (0.03 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーターで2時間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-38 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。収量: 19.5 mg, 72 %；エナンチオマーを、CO2/MeOH/TEA(60:40:0.2)中キラルSFC [Lux Amylose-1 (4.6X250) mm, 5μ]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 151F, 373 mg)、Rt = 1.379分、ee: 99.86 %、[α]D -69.0° (c 0.20, CHCl3)；MS (ESI) m/z 525.20[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.55 (s, 1H)、7.51 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.32 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 2H)、7.00-6.98 (m, 3H)、5.85 (s, 1H)、5.28 (s, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.61 (bs, 4H)、3.25 (bs, 1H)、2.57 (bs, 2H)、2.32(bs, 2H)、2.07 (bs ,1H). Peak-2 (383 mg)、Rt = 2.578分、ee: 99.90%、%、[α]D +68.8° (c 0.25, CHCl3)；MS (ESI) m/z 525.20[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.55 (s, 1H)、7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、7.36 (d, J= 7.16 Hz, 2H)、7.08-7.01 (m, 5H)、5.85 (s, 1H)、5.29 (bs, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.61 (bs, 3H)、3.50 (s, 1H)、3.26 (s, 1H)、2.57 (bs, 2H)、2.32(bs, 2H)、2.07 (bs, 1H).
実施例152
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F)
Figure 0007105691000168
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2)
Rac-tert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸 (0.16 mL, 0.67 mmol)を、室温にてアルゴン下のDCE (2 mL)中(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 132 mg, 0.225 mmol)および2,6-ルチジン (0.16 mL, 1.35 mmol)の撹拌混合物（すべては溶解していない）に添加した。（全ての固体が溶解した）反応混合物を密封し、室温にて11時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル充填カラム上に直接充填し、シリカゲルクロマトグラフィー (5-30 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2)を白色泡状-固体として得た。収量: 151 mg, 96 %；MS (ESI) m/z 701.3, 703.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.14 (m, 2H)、7.13 - 6.96 (m, 7H)、6.89 (s, 1H)、5.87 (s, 1H)、4.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、4.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.68 - 3.58 (m, 4H)、3.49 - 3.34 (m, 1H)、2.63 - 2.54 (m, 1H)、2.31 - 2.25 (m, 2H)、2.08 (dd, J = 12.2、2.8 Hz, 1H)、0.69 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、-0.30 (s, 3H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン (3)の合成
トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸 (0.06 mL, 0.32 mmol)を、DCE (2 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (2, 149 mg, 0.21 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.11 mL, 0.64 mmol)の撹拌混合物に室温にてアルゴン下で添加した。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で1.5時間加熱した。さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.11 mL, 0.64 mmol)、引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (0.06 mL, 0.32 mmol)を添加した。反応混合物を、40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (1-20 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン (3)を白色固体として得た。収量: 155 mg, 94 %；MS (ESI) m/z 773.3, 775.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H)、7.15 - 6.94 (m, 4H)、7.05 - 6.93 (m, 4H)、4.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、3.66 - 3.54 (m, 4H)、3.30 - 3.23 (m, 1H)、2.58 - 2.52 (m, 1H)、2.35 - 2.29 (m, 1H)、2.18 (dd, J= 12.5, 3.5 Hz, 1H)、0.72 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、-0.13 (s, 9H)、-0.22 (s, 3H).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4)の合成
Aldrichからのシアン化p-トルエンスルホニル (248835)を、トルエン/ヘキサンから再結晶し、THFに溶解し、使用前に4オングストロームモレキュラーシーブ上で3時間乾燥した。Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン (3, 151 mg, 0.195 mmol)を、THF (2 mL)に撹拌しながらアルゴン下で溶解した。得られた無色溶液を、-78℃に乾燥氷/アセトン浴で10分間冷却した。n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M) (0.086 mL, 0.215 mmol)をゆっくりと添加した。薄黄色反応混合物を-78℃にてアルゴン下で30分間撹拌した。シアン化p-トルエンスルホニル (THF中2 M) (0.14 mL, 0.27 mmol)を添加し、得られた混合物を-78℃にてアルゴン下で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (1 mL)を添加した。室温に加温した後、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中35-82 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンで２回抽出した。有機をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空乾燥して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4)を薄黄色泡状固体として得た。収量: 52.8 mg, 38 %；MS (ESI) m/z 720.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.48 (m, 2H)、7.24 - 7.19 (m, 2H)、7.15 - 7.08 (m, 4H)、7.03 - 6.99 (m, 2H)、4.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、4.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.67 - 3.55 (m, 4H)、3.38 - 3.33(m, 1H)、2.58 - 2.52 (m, 1H)、2.37 - 2.32 (m, 2H)、2.20 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H)、0.72 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、-0.11 (s, 9H)、-0.23 (s, 3H).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F)の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム (1 M THF中) (0.24 mL, 0.24 mmol)を、THF (2 mL)中rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-クロロ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (4, 28.9 mg, 0.040 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で14時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をDMSOおよびメタノールに溶かし、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-38 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中10 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中50 %アセトニトリルに溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F)を白色固体として得た。収量: 15.5 mg, 72 %；MS (ESI) m/z 534.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H)、7.38 - 7.33 (m, 2H)、7.10 - 7.04 (m, 2H)、7.01 - 6.97 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、5.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H)、4.46 (t, J = 4.3 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.68 - 3.55 (m, 4H)、3.22 (ddt, J = 14.0, 10.2, 3.6 Hz, 1H)、2.62 - 2.56 (m, 2H)、2.34 - 2.29 (m, 2H)、2.09 - 2.03 (m, 1H).
実施例153
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F)
Figure 0007105691000169
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
HATU (30.7 mg, 0.081 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 40.9 mg, 0.077 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.033 mL, 0.192 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。3,3-ジフルオロピロリジン塩酸 (2, 22.1 mg, 0.154 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてアルゴン下で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 47.7 mg, 99.9 %；MS (ESI) m/z 621.1, 623.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.109 mL, 1.15 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (1 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (3, 47.7 mg, 0.077 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で 時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (1 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で10時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 37.5 mg, 80 %；MS (ESI) m/z 607.1, 609.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H)、7.14 - 7.06 (m, 4H)、7.03 - 6.96 (m, 3H)、6.86 (s, 1H)、5.59 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.19 - 3.05 (m, 2H)、2.92 - 2.65 (m, 4H)、2.31 - 2.18 (m, 2H)、2.13 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 35.2 mg, 0.058 mmol)、シアン化亜鉛 (40.8 mg, 0.347 mmol)、亜鉛末 (3.8 mg, 0.058 mmol)、Pd2dba3 (5.3 mg, 0.006 mmol)、dppf (6.44 mg, 0.012 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.30 mL)、および水 (0.03 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーターで2時間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-40 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F)を白色固体として得た。収量: 20.8 mg, 66 %；MS (ESI) m/z 545.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.53 - 7.49 (m, 2H)、7.40 - 7.35 (m, 2H)、7.11 - 7.05 (m, 2H)、7.03 - 6.97 (m, 3H)、5.88 (s, 1H)、5.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、4.50 (dd, J = 5.3, 4.1 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.22 - 3.12 (m, 2H)、2.91 - 2.68 (m, 4H)、2.30 - 2.19 (m, 2H)、2.15 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H).
実施例154
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 154F)
Figure 0007105691000170
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
HATU (29.5 mg, 0.077 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 39.3 mg, 0.074 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.032 mL, 0.184 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。3,3-ジフルオロピペリジン 塩酸 (2, 23.3 mg, 0.148 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてアルゴン下で40分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 42.6 mg, 91 %；MS (ESI) m/z 635.3, 637.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.095 mL, 1.00 mmol)を、THF (1 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3, 42.6 mg, 0.067 mmol)の撹拌溶液に、室温にて還流濃縮管下アルゴン下で添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で7時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (1 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で10時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 37.5 mg, 90 %；MS (ESI) m/z 621.1, 623.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.21 (m, 2H)、7.15 - 7.05 (m, 4H)、7.02 - 6.98 (m, 3H)、6.86 (s, 1H)、5.58 (s, 1H)、5.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.41 (t, J = 4.6 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.23 - 3.13 (m, 3H)、2.92 (q, J = 11.4 Hz, 1H)、2.70 - 2.54 (m, 2H)、2.43 - 2.35 (m, 1H)、2.14 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H)、1.93 - 1.82 (m, 2H)、1.72 -1.62 (m, 2H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 154F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 35.6 mg, 0.057 mmol)、シアン化亜鉛 (40.3 mg, 0.343 mmol)、亜鉛末 (3.7 mg, 0.057 mmol)、Pd2dba3 (5.2 mg, 0.006 mmol)、dppf (6.4 mg, 0.011 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.30 mL)、および水 (0.03 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーターで2時間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-42 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 154F)を白色固体として得た。収量: 21.9 mg, 68 %；MS (ESI) m/z 559.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.53 - 7.48 (m, 2H)、7.41 - 7.36 (m, 2H)、7.11 - 7.05 (m, 2H)、7.04 - 6.97 (m, 3H)、5.86 (s, 1H)、5.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、4.50 - 4.45 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.29 - 3.22 (m, 1H)、2.96 (q, J = 11.4 Hz, 1H)、2.71 - 2.54 (m, 3H)、2.43 - 2.37 (m, 1H)、2.15 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H)、1.93 - 1.82 (m, 2H)、1.72 - 1.63 (m, 2H).
実施例155
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 155F)
Figure 0007105691000171
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3)の合成
HATU (46.4 mg, 0.122 mmol)を、室温のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 61.9 mg, 0.116 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.030 mL, 0.174 mmol)を添加した。得られた反応混合物に蓋をし、室温にて20分間撹拌した。2-メチルプロパン-2-アミン (2, 0.24 mL, 2.32 mmol)を添加し、反応混合物に蓋をし、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20-60 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3)を白色固体として得た。収量: 61.7 mg, 90 %；MS (ESI) m/z 587.3, 589.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.049 mL, 0.512 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3, 30.1 mg, 0.051 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で6時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (1 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で9.5時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 23.7 mg, 81 %；MS (ESI) m/z 573.2, 575.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 155F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 20.8 mg, 0.036 mmol)、シアン化亜鉛 (25.5 mg, 0.217 mmol)、亜鉛末 (2.4 mg, 0.036 mmol)、Pd2dba3 (3.3 mg, 0.004 mmol)、dppf (4.0 mg, 0.007 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.30 mL)、および水 (0.03 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーターで2時間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-43 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 155F)を白色固体として得た。収量: 12.6 mg, 68 %；MS (ESI) m/z 511.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H)、7.55 - 7.49 (m, 2H)、7.37 - 7.30 (m, 2H)、7.12 - 7.05 (m, 2H)、7.04 - 6.95 (m, 3H)、5.88 (s, 1H)、5.78 (s, 1H)、4.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、3.09 - 3.02 (m, 1H)、2.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、2.58 - 2.53 (m, 1H)、0.96 (s, 9H).
実施例156
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 156bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156cF)
Figure 0007105691000172
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
HATU (75.2 mg, 0.198 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 100.4 mg, 0.188 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.082 mL, 0.471 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。4-フルオロピペリジン塩酸 (2, 52.6 mg, 0.377 mmol)を添加し、反応混合物を、室温にてアルゴン下で1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)を白色泡状-固体として得た。収量: 107.6 mg, 92 %；MS (ESI) m/z 617.3, 619.3 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.165 mL, 1.74 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (2.5 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3, 107.6 mg, 0.174 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で11.5時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で3時間45分間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 102.4 mg, 97 %；MS (ESI) m/z 603.4, 605.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 156bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156cF)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 25.1 mg, 0.042 mmol)、シアン化亜鉛 (24.4 mg, 0.208 mmol)、亜鉛末 (0.3 mg, 0.004 mmol, Pd2dba3 (3.8 mg, 0.004 mmol), dppf (4.6 mg, 0.008 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.60 mL)、および水 (0.06 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーター22分間撹拌した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-44 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、所望の生成物を白色固体として得た。Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156aF): 収量: 2.6 mg, 11 %；MS (ESI) m/z 594.2, 596.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H)、7.25 - 7.22 (m, 2H)、7.14 - 7.05 (m, 4H)、7.04 - 6.96 (m, 3H)、5.74 (s, 1H)、5.21 (s, 1H)、4.76 - 4.58 (m, 1H)、4.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.71 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.20 - 3.12 (m, 1H)、2.80 - 2.71 (m, 1H)、2.57 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 2H)、2.48 - 2.38 (m, 1H)、2.30 - 2.17 (m, 1H)、2.04 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 2H)、1.99 - 1.60 (m, 4H).
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 156bF): 収量: 5.7 mg, 25 %；MS (ESI) m/z 550.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H)、7.38 - 7.33 (m, 2H)、7.10 - 7.04 (m, 2H)、7.02 - 6.96 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.67 (s, 1H)、5.16 (s, 1H)、4.67 (ddt,J = 49.0, 7.3, 3.7 Hz, 1H)、4.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.25 - 3.17 (m, 1H)、2.81 - 2.70 (m, 1H)、2.59 (dd, J = 12.6, 10.1 Hz, 1H)、2.26 - 2.19 (m, 1H)、2.10 - 2.03 (m, 1H)、1.98 - 1.62 (m, 4H).
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 156cF): 収量: 5.6 mg, 25 %；MS (ESI) m/z 541.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.53 - 7.49 (m, 2H)、7.39 - 7.34 (m, 2H)、7.10 - 7.04 (m, 2H)、7.02 - 6.97 (m, 3H)、5.85 (s, 1H)、5.28 (s, 1H)、4.76 - 4.58 (m, 1H)、4.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.27 - 3.17 (m, 1H)、2.81 - 2.70 (m, 1H)、2.59 (dd, J = 12.6, 10.1 Hz, 1H)、2.25 - 2.19 (m, 1H)、2.11 - 2.03 (m, 1H)、1.98 - 1.65 (m, 4H).
実施例157
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF)
Figure 0007105691000173
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
HATU (74.9 mg, 0.197 mmol)を、室温のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 99.9 mg, 0.188 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.049 mL, 0.281 mmol)を添加した。得られた反応混合物に蓋をし、室温にて20分間撹拌した。4,4-ジフルオロピペリジン (2, 45.4 mg, 0.375 mmol)を添加し、反応混合物に蓋をし、室温にて40分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で1回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-80 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 113.7 mg, 95 %；MS (ESI) m/z 635.3, 637.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.254 mL, 2.68 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (3 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (3, 113.7 mg, 0.179 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で17時間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で2.5時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 102.6 mg, 92 %；MS (ESI) m/z 621.2, 623.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 39.9 mg, 0.064 mmol)、シアン化亜鉛 (37.7 mg, 0.321 mmol)、亜鉛末 (0.4 mg, 0.006 mmol)、Pd2dba3 (5.9 mg, 0.006 mmol)、dppf (7.1 mg, 0.013 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.90 mL)、および水 (0.09 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、ブロックヒーターで110℃にて25分間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-46 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、所望の生成物を白色固体として得た。
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157aF): 収量: 3.2 mg, 8 %；MS (ESI) m/z 612.2、614.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H)、7.25 - 7.22 (m, 2H)、7.15 - 7.06 (m, 4H)、7.04 - 6.96 (m, 3H)、5.75 (s, 1H)、5.19 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.21 - 3.13 (m, 1H)、2.74 - 2.58 (m, 3H)、2.47 - 2.39 (m, 2H)、2.10 (dd, J = 12.5、3.1 Hz, 1H)、2.05 - 1.90 (m, 4H).
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF): 収量: 8.2 mg, 23 %；MS (ESI) m/z 568.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.48 (m, 2H)、7.39 - 7.34 (m, 2H)、7.11 - 7.04 (m, 2H)、7.02 - 6.96 (m, 3H)、6.90 (s, 1H)、5.67 (s, 1H)、5.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.46 (t, J = 4.6 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.26 - 3.17 (m, 1H)、2.76 - 2.60 (m, 3H)、2.48 - 2.42 (m, 2H)、2.13 (dd, J = 12.7、3.1 Hz, 1H)、2.04 - 1.91 (m, 4H).
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF): 収量: 6.7 mg, 19 %；MS (ESI) m/z 559.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.54 - 7.49 (m, 2H)、7.40 - 7.35 (m, 2H)、7.10 - 7.04 (m, 2H)、7.03 - 6.97 (m, 3H)、5.85 (s, 1H)、5.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.50 (t, J = 4.6 Hz, 1H、3.90 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.28 - 3.20 (m, 1H)、2.76 - 2.59 (m, 3H)、2.47 - 2.41 (m, 2H)、2.13 (dd, J = 12.5、3.1 Hz, 1H)、2.04 - 1.91 (m, 4H).
実施例158
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158cF)
Figure 0007105691000174
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3)の合成
HATU (75.2 mg, 0.198 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 100.4 mg, 0.188 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.082 mL, 0.471 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。ピロリジン (2, 26.8 mg, 0.377 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてアルゴン下で25分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3)を白色泡状-固体として得た。収量: 110 mg, 99.9 %；MS (ESI) m/z 585.2, 587.3 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.178 mL, 1.88 mmol)を、室温にて還流濃縮管下アルゴン下のTHF (3 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (3, 110 mg, 0.188 mmol)の撹拌溶液に添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で8時間45分間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で34時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 92.9 mg, 87 %；MS (ESI) m/z 571.4, 573.1.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158cF)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 39.5 mg, 0.069 mmol)、シアン化亜鉛 (40.6 mg, 0.345 mmol)、亜鉛末 (0.5 mg, 0.007 mmol)、Pd2dba3 (6.3 mg, 0.007 mmol)、dppf (7.7 mg, 0.014 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.90 mL)、および水 (0.09 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、110℃ブロックヒーターで22分間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-42 %アセトニトリル)で精製した所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、所望の生成物を白色固体として得た。
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158aF): 収量: 4.7 mg, 12 %；MS (ESI) m/z 562.2, 564.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H)、7.27 - 7.22 (m, 2H)、7.12 - 7.06 (m, 4H)、7.04 - 6.95 (m, 3H)、5.74 (s, 1H)、5.43 (brs, 1H)、4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.16 - 3.06 (m, 1H)、2.80 - 2.73 (m, 1H)、2.58 - 2.53 (m, 2H)、2.46 - 2.39 (m, 2H)、2.15 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H)、1.71 - 1.66 (m, 4H).
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF): 収量: 8.9 mg, 25 %；MS (ESI) m/z 518.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.49 (m, 2H)、7.37 - 7.32 (m, 2H)、7.10 - 7.05 (m, 2H)、7.02 - 6.96 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.67 (s, 1H)、5.38 (brs, 1H)、4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.19 - 3.12 (m, 1H)、2.80 (t, J = 11.0 Hz, 1H)、2.62 - 2.56 (m, 2H)、2.48 - 2.42 (m, 2H)、2.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、1.73 - 1.67 (m, 4H).
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No.158cF): 収量: 4.1 mg, 12 %；MS (ESI) m/z 509.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.54 - 7.49 (m, 2H)、7.37 - 7.32 (m, 2H)、7.11 - 7.05 (m, 2H)、7.03 - 6.97 (m, 3H)、5.86 (s, 1H)、4.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.22 - 3.14 (m, 1H)、2.85 - 2.78 (m, 1H)、2.65 - 2.58 (m, 2H)、2.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、1.74 - 1.67 (m, 4H).
実施例159
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF)
Figure 0007105691000175
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3)の合成
HATU (75.4 mg, 0.198 mmol)を、室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 100.6 mg, 0.189 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.082 mL, 0.472 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。ジエチルアミン (2, 0.039 mL, 0.378 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。さらなるジエチルアミン (2, 0.50 mL, 4.83 mmol)を添加した。得られた反応混合物を、室温にてアルゴン下で20分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (10-100 % EtOAc/ヘキサン)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3)を白色泡状-固体として得た。収量: 90.1 mg, 81 %；MS (ESI) m/z 587.4, 589.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.145 mL, 1.53 mmol)を、THF (2.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (3, 90.1 mg, 0.153 mmol)の撹拌溶液に、室温にて還流濃縮管下アルゴン下で添加した。多少の発泡が観察された。反応混合物を40℃にて還流濃縮管下アルゴン下で8時間45分間加熱した。室温に冷却後、湿潤メタノール (2 mL)をゆっくりと滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、65℃にて還流濃縮管下アルゴン下で11.5時間加熱した。反応混合物を、PhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に直接充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、ジクロロメタン/メタノール中5 %水酸化アンモニウムの混合物で、連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。0℃にて高真空乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た。収量: 72.3 mg, 82 %；MS (ESI) m/z 573.2, 575.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 39.9 mg, 0.070 mmol)、シアン化亜鉛 (40.8 mg, 0.348 mmol)、亜鉛末 (0.5 mg, 0.007 mmol)、Pd2dba3 (6.4 mg, 0.007 mmol)、dppf (7.7 mg, 0.014 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.90 mL)、および水 (0.09 mL)を、撹拌子入りの1 ドラムバイアル内で合わせた。反応混合物を室温にて撹拌しつつ、アルゴンガスで2分間通気した。反応混合物を密封し、撹拌し、ブロックヒーターで110℃にて25分間加熱した。反応混合物をDMSOおよびメタノールで希釈し、ろ過し、分取HPLC (0.1 % TFA入り水中15-43 %アセトニトリル)で精製した。所望の生成物を含有する画分をPhenomenexからのStrataX-Cイオン交換カラム上に充填した。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、次いで、メタノール/ジクロロメタン中の5 %水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。所望の生成物を含有する溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、数秒間超音波照射し、凍結乾燥乾固して、所望の生成物を白色固体として得た。
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159aF): 収量: 5.2 mg, 13 %；MS (ESI) m/z 564.2, 566.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H)、7.28 - 7.22 (m, 2H)、7.13 - 7.06 (m, 4H)、7.04 - 6.96 (m, 3H)、5.74 (s, 1H)、4.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.14 - 3.07 (m, 1H)、2.66 - 2.58 (m, 3H)、2.47 - 2.40 (m, 2H)、2.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H)、0.94 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF): 収量: 9.4 mg, 26 %；MS (ESI) m/z 520.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.49 (m, 2H)、7.37 - 7.32 (m, 2H)、7.10 - 7.04 (m, 2H)、7.02 - 6.97 (m, 3H)、6.89 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、5.28 (s, 1H)、4.45 (d, J= 4.1 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.18 - 3.10 (m, 1H)、2.69 - 2.56 (m, 3H)、2.47 - 2.40 (m, 2H)、2.27 - 2.19 (m, 1H)、0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF): 収量: 5.9 mg, 17 %；MS (ESI) m/z 511.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H)、7.54 - 7.49 (m, 2H)、7.38 - 7.33 (m, 2H)、7.11 - 7.05 (m, 2H)、7.03 - 6.97 (m, 3H)、5.84 (s, 1H)、4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.21 - 3.12 (m, 1H)、2.67 - 2.59 (m, 3H)、2.48 - 2.40 (m, 2H)、2.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H)、0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
実施例160
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160aF)
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160bF)
Figure 0007105691000176
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)の合成
加熱乾燥したフラスコ中、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 300 mg, 0.657 mmol)を、ジクロロメタン (4.4 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン (0.24 mL, 1.4 mmol)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (0.15 mL, 0.83 mmol)を添加し、混合物を0℃にて撹拌した。20分間後、完全転換が観察された。水を添加し、相を分離し、水相を抽出した（3 x ジクロロメタン）。合わせた有機相を、次いで、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)を白色固体として得た。収量: 292 mg, 84%；MS (ESI) m/z 527.9 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)およびrac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4)の合成
加熱乾燥したフラスコ中、N,N-ジイソプロピルアミン (0.06 mL, 0.4 mmol)をTHF (2.5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。n-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中2.5 M, 0.15 mL, 0.38 mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、次いで-78℃に冷ました。次いで、1.5 mL THF中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2, 188 mg, 0.355 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて1.5時間撹拌した。1 mL THF中2-(2-ピリジルジスルファニル)ピリジン (102 mg, 0.462 mmol)の溶液を添加し、混合物を室温までゆっくりと温まるように一晩放置した。次いで、反応をNH4Cl(aq)でクエンチした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-40% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3)を得た。収量: (87 mg, 0.14 mmol, 39%)；MS (ESI) m/z 637.0 [M+1]+、およびrac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4).収量: 46 mg (0.081 mmol)、23%；MS (ESI) m/z 565.0 [M+1]+.
(3)の脱シリル化によるrac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-8a-((トリメチルシリル)オキシ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (3, 79.3 mg, 0.124 mmol)をTHF (2.5 mL)に溶解し、0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 M THF中, 0.14 mL, 0.14 mmol)で処理した。混合物を室温にて撹拌した。15分間後、完全かつ明確な転換がTLCによって観察された。反応をクエンチし (NH4Cl(aq))、混合物をジクロロメタンで (3 x)抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製目的で、5.3 mg (0.0083 mmol) 出発物質で同じように行った反応からの粗生成物と合わせた。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4)を白色固体として得た。収量: 74.2 mg (0.131 mmol, 99%)；MS (ESI) m/z 565 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160aF)およびrac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160bF)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (4, 33 mg, 0.058 mmol)をメタノール (1 mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4 (22 mg, 0.58 mmol)を添加し、混合物を0℃にて撹拌した。10分間後、完全転換が観察された；LCMSは、むしろ、ジアステレオマーアルコール 5:6 (比率5:6 約1:9)の混合物への明確な転換を示した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-40%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、12.3 mgの若干不純なsyn-ジオール (Cpd. No. 160bF)および3 mgの若干不純なanti-ジオール (Cpd. No. 160aF)を得た。Syn-ジオール (Cpd. No. 160bF)を、逆相HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)および最後に分取TLCによって再精製して、純粋rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160bF)を白色固体として得た。収量: 4.1 mg；MS (ESI) m/z 567.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.13-8.10 (m, 1H)、7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.56 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.0 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.07 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H)、7.04-6.97 (m, 4H)、6.82-6.77 (m, 2H)、6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、5.60 (s, 1H)、4.90 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H)、4.46 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H)、3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H). Anti-ジオール (Cpd. No. 160aF)を分取TLC (SiO2, ジクロロメタン/MeOH = 19/1)によって再精製して、純粋rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 160aF)を白色固体として得た。収量: 1.2 mg；MS (ESI) m/z 567.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (bd, J = 5.1 Hz, 1H)、8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.63 (ddd, J = 7.9, 7.9, 2.1 Hz, 1H)、7.29-7.23 (m, 3H)、7.18 (bdd, J = 7.9 Hz, 5.1 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.03-6.94 (m, 5H)、6.26 (s, 1H)、5.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、5.50 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H)、4.47 (dd, J = 5.9, 4.0 Hz, 1H)、4.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H).
実施例161
Rac-メチル (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-炭酸エステル (Cpd. No. 161F)
Figure 0007105691000177
 rac-メチル (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-炭酸エステル (Cpd. No. 161F)の合成
Rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 42 mg, 0.081 mmol)を、ジクロロメタン (0.6 mL)にアルゴン下で溶解した。マーティンスルフラン (82 mg, 0.12 mmol)添加し、混合物をを室温にて撹拌した。混合物は暗赤色に変色した。6時間後、反応をNH4Cl(aq)でクエンチした。混合物をジクロロメタンで (3 x)抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-30%酢酸エチル/ヘキサン, 次いで、0-20%酢酸エチル/ヘキサン)による反復精製して、rac-メチル (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-フェニル-1a,2,3,3a-テトラヒドロ-オキシレノ[2’’,3’’:1’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2-炭酸エステル (Cpd. No. 161F)を淡い橙色固体として得た。収量: 29.6 mg (0.0594 mmol)、73%；MS (ESI) m/z 498.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.23-7.19 (m, 2H)、7.15-7.10 (m, 5H)、7.05-7.00 (m, 2H)、4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H)、4.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.72 (dd, J = 11.8, 0.6 Hz, 1H).
実施例162
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 162F)
Figure 0007105691000178
 rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8-オン (1, 209 mg, 0.458 mmol)を酢酸 (2 mL)およびMeCN (2 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.97g, 4.6 mmol)を添加した。20分間撹拌後、水を注意深く添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2)を得た。収量: 196 mg (0.427 mmol)、93%；MS (ESI) m/z 458.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3)の合成
ピリジン (4.5 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (2, 196 mg, 0.427 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.04 mL, 0.5 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。一晩撹拌後、反応物をNH4Cl(aq)でクエンチし、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3)を白色固体として得た。収量:185 mg (0.345 mmol)、81%；MS (ESI) m/z 535.9 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (4)の合成
DMSO (3.5 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (3, 185 mg, 0.345 mmol)の溶液に、シアン酸カリウム (45 mg, 0.69 mmol)を添加し、混合物を室温にてアルゴン下で撹拌した。1.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-45% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (4)をオフホワイト固体として得た。収量: 149 mg (0.319 mmol)、92%；MS (ESI) m/z 467.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (5)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (4, 20 mg, 0.043 mmol)をジクロロメタン (0.4 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。DIBAL (トルエン中1 M溶液) (0.1 mL, 0.1 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて撹拌した。2.5時間後、さらなる0.05 mL DIBAL溶液 (トルエン中1 M, 0.05 mmol)を添加した。さらに30分間後、混合物を1時間以内に-20℃に温まるように放置した。次いで、MeOH (0.1 mL)、引き続き、約2 mLの飽和ロシェル塩水溶液を添加した。混合物を1時間室温にて撹拌した。次いで、抽出した（3 x ジクロロメタン）。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物は、C1-アルデヒド (5)のジアステレオマー混合物を含有し、それを次のステップで直接用いた。
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 162F)の合成
前ステップからの粗生成物rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (5)をアルゴン下でメタノール (1 mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (16 mg, 0.42 mmol)を添加し、混合物を0℃にて20分間、次いで室温にて撹拌した。総反応時間の45分間後、反応物を水でクエンチし、得られた混合物を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。2ステップにわたる分取TLC (SiO2, EtOAC/ヘキサン = 1/1)による精製によって、rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 162F)の１級アルコールを白色固体として得た。収量: 1.3 mg (0.0028 mmol)、6%；MS (ESI) m/z 472.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.13-7.07 (m, 3H)、7.00-6.97 (m, 2H)、5.57 (s, 1H)、4.55 (bt, J = 5.4 Hz, 1H)、4.07-4.01 (m, 1H)、3.85-3.76 (m, 1H)、3.55 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H)、2.73-2.63 (m, 1H)、2.35 (ddd, J = 13, 13, 13 Hz, 1H)、2.24 (ddd, J = 13, 6.5, 6.5 Hz, 1H).
実施例163
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 163F)
Figure 0007105691000179
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2)の合成
メタノール (3 mL)およびTHF (3 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 400 mg, 0.774 mmol)に、室温にてLiOH (aq) (2 M, 6 mL, 12 mmol)を添加し、混合物を40℃にて撹拌した。1時間後、混合物を室温に冷却し、さらに1.5時間撹拌し、2M塩酸 (aq) (6.5 mL)で酸性化し、EtOAcおよび水で希釈した。水相を３回 (EtOAc)抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2)の粗生成物を得た。酸収量: 416 mg；MS (ESI) m/z 502.0 [M+1]+. 粗生成物を次のステップでさらなる精製なしに用いた。
rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
遮光バイアル内のジクロロメタン (7.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (2, 前ステップで得た416 mgの粗生成物)および1-ヒドロキシピリジン-2-チオン (112 mg, 0.881 mmol)の溶液に、DCC (176 mg, 0.851 mmol)を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。17.5時間後、混合物を濃縮し、残渣をMeCNに溶かし、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン；カラムをアルミホイルで包んだ)によって精製して、464 mg (0.758 mmol, 2ステップ全体で98%)のrac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)を黄色/緑色固体として得た；MS (ESI) m/z 611 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (4)の合成
Rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3, 56 mg, 0.092 mmol)を5 mL MWバイアル内アルゴン下でジクロロメタン (2.5 mL)に溶解した。バイアルを密封し、混合物を撹拌し、照射した (HDXXG-1026 ランプ、250 W ハロゲンバルブ、1時間)。20分間後、完全転換がLCMSにより観察された。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、42.3 mg (0.0745 mmol, 81%)のrac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (4)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 566.9 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 163F)の合成
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (4, 42.3 mg, 0.0745 mmol)をメタノール (2 mL)に溶解し、0℃に冷却した。過酸化水素 (水中30%, 0.07 mL, 0.7 mmol)、引き続き、タングステン酸ナトリウム二水和物 (12.3 mg, 0.0373 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。25時間後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、スルホキシド中間体（分離不可）が混入した生成物を得た。物質を同じ反応条件に付した。9時間後、1 mL N,N-ジメチルホルムアミドを添加して、溶解性を向上した。さらに1.5時間後、さらなる0.07 mL過酸化水素 (水中30%, 0.7 mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、さらなる0.07 mL過酸化水素 (水中30%, 0.7 mmol)を添加した。全部で2日間後、反応完了をLCMSで判断した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで (3 x)抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-40%酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、18.4 mg (41%)のRac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 163F)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 598.9 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H)、8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.79 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7, 1H)、7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.64 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H)、7.40 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、6.89-6.83 (m, 1H)、6.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、6.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H)、6.50 (s, 1H)、6.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、5.26 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H)、4.80 (dd, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H)、4.69 (d, J = 13.7 Hz).
実施例164
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 164F)
Figure 0007105691000180
 rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 164F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 50 mg, 0.083 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)および水 (0.08 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (33 mg, 0.28 mmol)および亜鉛 (3 mg, 0.05 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (14 mg, 0.025 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (11 mg, 0.012 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃に全部で1時間15分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、痕跡量のＳＭを含有する16.3 mgのrac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 164)を得た。この物質をHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)により再精製して、10 mg (0.018 mmol, 22%)の純粋rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルスルホニル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 164F)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 546.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H)、8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.81 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.65 (ddd, J = 7.8, 4.7, 1.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.43 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、6.89-6.84 (m, 1H)、6.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、6.71-6.67 (m, 2H)、6.59 (b, 1H)、6.14 (b, 1H)、5.33 (dd, J = 13.8, 4.3, 1H)、4.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H)、4.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H).
実施例165
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラ-ヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 165)
Figure 0007105691000181
 rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラ-ヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 165F)の合成
0℃のTHF (0.5 mL)中rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (1, 20 mg, 0.043 mmol)の溶液に、LAH (3.4 mg, 0.090 mmol)を添加した。混合物を室温にて撹拌した。1時間後、0.02 mL水を0℃にて、引き続き、0.02 mL 12.5 % NaOH (aq)および約60 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し（ジクロロメタンですすぎ）、濃縮した。粗生成物（約19 mg, 黄色泡状物質）をHPLC (C18, MeCN/H2O + 0.1% TFA)によって反復精製して、5.3 mg (0.0091 mmol、21%)のrac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラ-ヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 165F)のTFA塩を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 470.9 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.01 (b, 3H)、7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.16-7.08 (m, 5H)、6.96-6.92 (m, 2H)、6.01 (s, 1H)、3.74 (dd, J = 9.9、8.5 Hz, 1H)、3.56-3.47 (m, 1H)、3.20-3.10 (m, 1H)、3.08-2.97 (m, 1H)、2.60 (ddd, J = 14.0、9.9、9.9 Hz, 1H)、1.86 (ddd, J = 14.0、8.5、6.2、1H).
実施例166
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 166F)
Figure 0007105691000182
 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (2)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (1, 84 mg, 0.18 mmol)をジクロロメタン (1.8 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。DIBAL (トルエン中1.0 M溶液, 0.39 mL, 0.39 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、30分間以内で0℃に温め、さらに30分間撹拌した。次いで、2M塩酸水 (0.7 mL)を滴下添加し、混合物を飽和ロシェル塩水溶液およびジクロロメタンで希釈し、30分間激しく撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (2)の粗生成物（エピマーの混合物）を、次のステップでさらなる精製なしに直接用いた。
rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 166F)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルバルデヒド (2) (前ステップからの粗生成物)をアルゴン下でメタノール (1.8 mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (34 mg, 0.90 mmol)を添加し、混合物を0℃にて20分間次いで、室温にて5分間撹拌した。完全転換がTLC (ヘキサン/EtOAc = 1/1)によって観察された。反応物を0℃にて(水)にてクエンチし、混合物を抽出した (3x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2、0-10% 酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、14.6 mg (約0.03 mmol, 約17%)の若干不純生成物を得、それをHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)および最後に分取TLC (SiO2, EtOAc/ヘキサン = 1/1)によって再精製して、3.7 mg (0.0078 mmol)の純粋rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 166F)を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 472.0 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.12-7.07 (m, 3H)、6.97-6.92 (m, 2H)、5.98 (s, 1H)、4.79 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H)、4.05 (ddd, J = 10.8, 5.9, 4.4 Hz, 1H)、3.61 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H)、3.48-3.40 (m, 1H)、2.95-2.84 (m, 1H)、2.60-2.47 (m, 1H)、1.89 (ddd, J = 13.5, 7.6, 3.6 Hz, 1H).
実施例167
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 167F)
Figure 0007105691000183
 rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 167F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 12.7 mg, 0.0269 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)および水 (0.05 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (11 mg, 0.094 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (4.6 mg, 0.0083 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3.5 mg, 0.0039 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて1時間10分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3.8 mg (0.0091 mmol, 34%)のrac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 167F)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 419.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.12-7.03 (m, 3H)、7.00-6.96 (m, 2H)、5.66 (s, 1H)、4.59 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 1H)、4.06 (ddd, J = 11.0, 4.8, 4.8 Hz, 1H)、3.84 (ddd, J = 11.0, 7.8, 6.1 Hz, 1H)、3.63 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H)、2.74-2.65 (m, 1H)、2.40 (bddd, J = 13, 13, 13 Hz, 1H)、2.26 (bddd, J = 13, 6.5, 6.5 Hz, 1H).
実施例168
Rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 168F)
Figure 0007105691000184
 rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 168F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 12.4 mg, 0.0262 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)および水 (0.05 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (10.5 mg, 0.0894 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (4.5mg, 0.0081 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3.5mg, 0.0038 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで100℃にて1時間全部で45分間インキュベートした。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50%酢酸エチル/ヘキサン)および分取TLC (SiO2, EtOAC/ヘキサン = 2/1)によって精製して、3.8 mg (0.0091 mmol, 35%)のrac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 168F)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 419.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.13-7.06 (m, 3H)、6.96-6.92 (m, 2H)、5.77 (s, 1H)、4.79 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H)、4.07-4.01 (m, 1H)、3.69 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H)、3.49-3.41 (m, 1H)、2.98-2.89 (m, 1H)、2.65-2.54 (m, 1H)、1.93 (ddd, J = 13.4, 7.7, 3.6 Hz, 1H).
実施例169
Rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-8b-ヒドロキシ-3-フェニル-3,3a,8b,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2(2aH)-オン (Cpd. No. 169F)
Figure 0007105691000185
 rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-8b-ヒドロキシ-3-フェニル-3,3a,8b,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2(2aH)-オン (Cpd. No. 169F)の合成
出発物質rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (1, 106 mg, 0.211 mmol)をアルゴン下でジクロロメタン (3.8 mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン (0.09 mL, 0.6 mmol)および3-[クロロ-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ホスホリル]オキサゾリジン-2-オン (70 mg, 0.27 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。1時間15分間後、水およびブラインを添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2、0-30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、53.9 mg (0.111 mmol, 53%)のrac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-8b-ヒドロキシ-3-フェニル-3,3a,8b,8c-テトラヒドロオキセト[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-2(2aH)-オン (Cpd. No. 169F)を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 484.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.21-7.16 (m, 3H)、7.10-7.05 (m, 4H)、5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H)、4.89 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H)、4.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
実施例170
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 170F)
Figure 0007105691000186
 rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2)の合成
ピリジン (15 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (1, 800 mg, 1.56 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.14 mL, 1.8 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。24時間後、さらなる0.03 mL (0.4 mmol) 塩化メタンスルホニルを添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、反応物をNH4Cl(aq)でクエンチし、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2)；MS (ESI) m/z 589.9 [M+1]+;を一晩真空乾燥した。次いで、次のステップで直接用いた。
rac-メチル (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3)の合成
DMSO (15 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2, 前ステップからの粗生成物)の溶液に、シアン酸カリウム (226 mg, 3.47 mmol)を添加し、混合物を室温にてアルゴン下で撹拌した。6時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄し、次いで、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、755 mg (1.45 mmol, 2ステップにわたって93%)のrac-メチル (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3)を得た；MS (ESI) m/z 521.3 [M+1]+.
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 170F)の合成
0℃のTHF (0.8 mL)中rac-メチル (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (3, 40 mg, 0.077 mmol)の溶液に、LAH (11.7 mg, 0.306 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。1時間後、0.05 mL水を0℃にて、引き続き、0.05 mL 12.5% NaOH (aq)および約150 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し（ジクロロメタンですすぎ）、濃縮した。粗生成物(約34 mg, 白色固体)をHPLC (C18, MeCN/H2O + 0.1% TFA)によって精製して、32.5 mg (0.0532 mmol、69%)のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 170F)をTFA塩として得た；MS (ESI) m/z 497.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.21 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.72 (s, 3H)、7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.15-7.06 (m, 5H)、6.83-6.77 (m, 2H)、6.30 (s, 1H)、4.90 (b, 1H)、4.01 (s, 3H)、3.54-3.41 (m, 1H)、3.46 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H)、3.35-3.28 (m, 1H)、3.29 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、3.17 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H)、2.99 (ddd, J = 9.9, 9.9, 4.0 Hz, 1H)、2.64-2.54 (m, 1H).
実施例171
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 171F)
Figure 0007105691000187
 rac4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 171F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 91 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (3.3 mL)および水 (0.33 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (90 mg, 0.77 mmol)および亜鉛 (4.8 mg, 0.073 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (31 mg, 0.056 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (24.1mg, 0.0263 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて1.5時間インキュベートした。次いで、混合物をろ過し（MeCNですすぎ）、濃縮した。粗生成物を、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)によって精製して、46.1 mg (0.0827 mmol)、45%のrac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 171F)をTFA塩（白色固体）として得た。；MS (ESI) m/z 444.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.68 (b, 3H)、7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.12-7.06 (m, 3H)、6.83-6.78 (m, 2H)、6.36 (s, 1H)、4.88 (b, 1H)、4.01 (s, 3H)、3.56-3.49 (m, 1H)、3.49-3.44 (m, 1H)、3.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.37-3.27 (m, 1H)、3.19 (dd, J = 11.4, 5.4, 1H)、3.00 (ddd, J = 10.0, 10.0, 4.0, 1H)、2.70-2.61 (m, 1H).
実施例172
Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 172F)
Figure 0007105691000188
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (2)の合成
メタノール (4.5 mL) およびTHF (4.5 mL)中rac-メチル (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル(1, 467 mg, 0.896 mmol)に、室温にてLiOH (aq) (2M, 6.5mL, 13 mmol)を添加し、混合物を40℃にて撹拌した。40分間後混合物を室温に冷却し、2M 塩酸 (aq) (7 mL)で酸性化し、EtOAcおよび水で希釈した。水相を３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (2)を橙色固体として得た。収量: 457 mg；MS (ESI) m/z 507.2 [M+1]+. 粗生成物LCMSで精製し、さらなる精製なしに用いた。
rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル (3)の合成
8-mL-バイアル内、粗生成物 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (2, 100 mg)および1-ヒドロキシピリジン-2-チオン (37.3 mg, 0.294 mmol)をクロロホルム (2.8 mL)に懸濁した。2-メチルプロパン-2-チオール (0.67 mL, 0.56 g, 5.9 mmol)を添加し、混合物を照射し (HDXXG-1026 ランプ、250 Wハロゲンバルブ)、2 mL CHCl3中DCC (46 mg, 0.22 mmol)の溶液をアルゴン下で滴下添加した。混合物を激しく撹拌しながら、さらなる外部加熱なく照射した。10分間後、完全転換を観察した。混合物を真空で濃縮し、乾燥した。精製目的で、粗生成物を、15 mg (0.030 mmol)の出発物質を用いて同様に行った実験からの粗生成物と合わせた。HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)によって精製して、73 mg (0.16 mmol, 69%)のrac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル (3)を白色泡状物質として得た。；MS (ESI) m/z 463.1 [M+1]+.
rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 172F)の合成
0℃のTHF (1.6 mL) 中rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル (3, 73 mg, 0.16 mmol)の溶液に、LAH (16.5 mg, 0.435 mmol)を添加し、混合物
および約100 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し（ジクロロメタンですすぎ）、濃縮した。HPLC (C18, MeCN/H2O + 0.1% TFA)によって粗生成物を精製して、61.4 mg (1H-NMRにより約93%純粋、0.0982 mmol、62%収量)のrac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 172F)をTFA塩として得た。分析的に純粋なサンプルが、12 mgのこの物質を逆相HPLCによって精製して得ることができた。；MS (ESI) m/z 467.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.21 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.72 (b, 3H)、7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.15-7.05 (m, 5H)、6.96-6.92 (m, 2H)、6.05 (s, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.56-3.40 (m, 2H)、3.22-3.12 (m, 1H)、2.96-2.86 (m, 1H)、2.29-2.22 (m, 2H).
実施例173
Rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 173F)
Figure 0007105691000189
 rac-tert-ブチル (((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル)カルバミン酸エステル (2)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 35.6mg, 0.06000 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)および水 (0.15 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (30 mg, 0.26 mmol)および亜鉛 (2.1 mg, 0.032 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (10.5 mg, 0.0189 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (8.1 mg, 0.0088 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて1時間インキュベートした。次いで、混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン (0.6 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.06 mL, 0.3 mmol)およびtert-ブトキシカルボニル tert-ブチル炭酸エステル (22 mg, 0.10 mmol)を0℃にて添加した。混合物を室温にて撹拌した。1時間45分間後、水を添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。HPLC (C18, MeCN/H2O + 0.1% TFA)によって精製して、13 mg (0.025 mmol、2ステップ全体で41%)のrac-tert-ブチル (((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル)カルバミン酸エステル (2)を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 514.4 [M+1]+.
rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 173F)の合成
室温のジクロロメタン (0.8 mL)中rac-tert-ブチル N-[[(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8-イル]メチル]カルバミン酸エステル (2, 13 mg, 0.025 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.04 mL, 0.06 g, 0.5 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。1.5時間後、さらなる0.04 mL (0.06 g, 0.5 mmol) トリフルオロ酢酸を添加した。さらに30分間後、さらなる0.02 mL (0.03 g, 0.3 mmol)トリフルオロ酢酸を添加し、混合物をさらに45分間撹拌し、引き続き、反応完了はLCMSで判断した。混合物を濃縮し、MeCNおよび水に溶かし、凍らせて凍結乾燥して、11.7 mg (0.0222 mmol, 87%)のrac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 173F)のTFA塩を白色固体として得た；MS (ESI) m/z 414.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.72 (b, 3H)、7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.15-7.04 (m, 3H)、6.97-6.92 (m, 2H)、6.12 (s, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.65-3.55 (m, 1H)、3.52-3.42 (m, 1H)、3.26-3.14 (m, 1H)、2.98-2.87 (m, 1H)、2.36-2.25 (m, 2H).
実施例174
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 174F)
Figure 0007105691000190
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
ピリジン (15 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 800 mg, 1.55 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (0.15 mL, 0.22 g, 1.9 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。23.5時間後、さらなる0.08 mL (0.1 g, 1 mmol) 塩化メタンスルホニルを添加し、混合物をさらに3.5時間撹拌した。さらなる0.1 mL (0.1 g, 1 mmol) 塩化メタンスルホニルを添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、反応物をNH4Cl (aq)でクエンチし、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-50% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、775 mg (1.30 mmol, 84%)のrac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を黄色泡状物質として得た。；MS (ESI) m/z 594.1 [M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
DMSO (13 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 775 mg, 1.30 mmol)の溶液に、シアン酸カリウム (189 mg, 2.90 mmol)を添加し、混合物を室温にてアルゴン下で撹拌した。16時間撹拌後混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し (2 x)、次いで、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-45%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、469 mg (0.892 mmol, 68%)のrac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3)を黄色泡状物質として得た。；MS (ESI) m/z 525.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (4)の合成
室温のメタノール (4.5 mL)およびTHF (4.5 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (3, 460 mg, 0.875 mmol)に、LiOH (aq) (2M, 6.3mL, 12.6 mmol)を添加し、混合物を40℃にて撹拌した。1時間後、混合物を室温に冷却し、さらに15分間撹拌し、次いで、2M 塩酸 (aq) (7 mL)で酸性化し、EtOAcおよび水で希釈した。水相を３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、417 mg (0.815 mmol, 93%)のrac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (4)を得た；MS (ESI) m/z 511.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (5)の合成
スクリューキャップ式バイアル内で、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-酢酸 (4, 387 mg, 0.756 mmol)および1-ヒドロキシピリジン-2-チオン (144 mg, 1.13 mmol)をクロロホルム (7.5 mL)に懸濁した。2-メチルプロパン-2-チオール (2.1 mL, 0.168 g, 18.6 mmol)を添加し、混合物を照射し、1.5 mL CHCl3中のDCC (175 mg, 0.848 mmol)をアルゴン下で滴下添加した。混合物を激しく撹拌しながらさらなる外部加熱なしに15分間照射した。混合物を、次いで、真空で濃縮し乾燥した。カラムクロマトグラフィー (第１カラム: SiO2, 0-25%酢酸エチル/ヘキサン；第２カラム: SiO2, 0-20%酢酸エチル/ヘキサン)による反復精製して、136 mg (0.291 mmol, 38%)のrac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (5)をオフホワイト泡状物質として得た。；MS (ESI) m/z 467.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 174F)の合成
0℃のTHF (2.9 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (5, 134.mg, 0.286 mmol)の溶液に、LAH (27 mg, 0.72 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。30分間後、0.1 mL水を0℃にて、引き続き0.1 mL 12.5% NaOH (aq)および約200 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し（ジクロロメタンですすぎ）、濃縮した。粗生成物を2 mLジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸 (0.03mL, 0.04 g, 0.4 mmol)で処理し、次いで、濃縮して、176 mgの粗生成物の(Cpd. No. 174F)のTFA塩を得た。約96 mgのこの物質をさらなる誘導化のために精製なしに用いた。残りをHPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)により精製して、22 mgの純粋rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 174F)をTFA塩として白色固体で得た。；MS (ESI) m/z 471.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.81 (b, 3H)、7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.15-7.05 (m, 5H)、6.99-6.95 (m, 2H)、6.15 (s, 1H)、3.66 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H)、3.44-3.35 (m, 1H)、3.22-3.13 (m, 1H)、2.86-2.76 (m, 1H)、2.38-2.24 (m, 2H).
実施例175
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 175F)
Figure 0007105691000191
 rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 175F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 48 mg, 0.082 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (39 mg, 0.33 mmol)および亜鉛 (3 mg, 0.05 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (14.0 mg, 0.0253 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10.8 mg, 0.0118 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2.25時間インキュベートした。混合物をろ過しMeCN、DMSOおよび水で希釈し、HPLC (C18 MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、13.8 mg (32%)のrac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 175F)のTFA塩を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 418.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.82 (b, 3H)、7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.15-7.03 (m, 3H)、6.99-6.94 (m, 2H)、6.22 (s, 1H)、3.74 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H)、3.45-3.38 (m, 1H)、3.24-3.15 (m, 1H)、2.86-2.77 (m, 1H)、2.46-2.36 (m, 1H)、2.36-2.23 (m, 1H).
実施例176
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 176F)
Figure 0007105691000192
 rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 176F)の合成
0.5-2 mL MWバイアル内で、rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 48.mg, 0.08000 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (39 mg, 0.33 mmol)および亜鉛 (3 mg, 0.05 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (14.0 mg, 0.0253 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10.8 mg, 0.0118 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、140℃にて1時間インキュベートした。次いで、混合物をろ過し、DMSOおよびMeCNで希釈し、直接HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、3.6 mg (1H-NMRにより約90%純粋, 8%)のrac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 176F)のTFA塩を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 409.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H)、8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H)、7.86 (b, 3H)、7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.15-7.04 (m, 3H)、6.98-6.94 (m, 2H)、6.39 (s, 1H)、3.75 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H)、3.47-3.37 (m, 1H)、3.26-3.16 (m, 1H)、2.89-2.80 (m, 1H)、2.42 (b ddd, J = 13, 13, 13 Hz, 1H)、2.34-2.26 (m, 1H).
実施例177
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 177F)
Figure 0007105691000193
 rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 177F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)中rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 49 mg, 0.10 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.06 mL, 0.04 g, 0.3 mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (15 mL, 28 mg, 0.12 mmol)を添加し、混合物を80℃にて撹拌した。1.5時間後、さらなる5 uL ビス(ブロモエチル)エーテル (9 mg, 0.04 mmol)を室温にて添加し、80℃での撹拌をさらに30分間継続した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、トリフルオロ酢酸 (0.04 mL, 0.06 g, 0.5 mmol)で処理した。混合物を、次いで、MeCNで希釈し、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、28.6 mg (42%)のrac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 177F)をそのTFA塩として白色固体で得た。；MS (ESI) m/z 541.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.33 (b, 1H)、8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.16-7.07 (m, 5H)、7.00-6.96 (m, 2H)、6.21 (s, 1H)、4.09-3.97 (m, 2H)、3.84-3.28 (m, 8H、一部水ピークによって不明瞭)、3.25-3.13 (m, 1H)、3.12-3.01 (m, 1H)、2.44-2.32 (m, 2H).
実施例178
Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 178F)
Figure 0007105691000194
 rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 178F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 24 mg, 0.037 mmol)N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)および水 (0.05mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (18.8 mg, 0.160 mmol)および亜鉛 (1.3 mg, 0.020 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (6.3 mg, 0.011 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.8 mg, 0.0053 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。次いで、混合物をろ過しMeCN、DMSOおよび水で希釈し、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、10.6 mg (0.0176 mmol, 48%)のrac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 178F)をTFA塩として白色固体で得た。；MS (ESI) m/z 488.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (b, 1H)、8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.6 H, 2H)、7.15-7.04 (m, 3H)、7.00-6.95 (m, 2H)、6.28 (s, 1H)、4.09-3.98 (m, 2H)、3.85-3.42 (m, 7H、一部水ピークによって不明瞭)、3.42-3.30 (m, 1H)、3.25-3.14 (m, 1H)、3.14-3.02 (m, 1H)、2.47-2.38 (m, 2H).
実施例179
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 179F)
Figure 0007105691000195
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 179F)の合成
室温のトルエン (0.5 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)中粗生成物rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 53.mg, 0.11000 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム (21 mg, 0.25 mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (15 uL, 28 mg, 0.12 mmol)を添加し、混合物を50℃にて撹拌した。1時間後、部分的な生成物の形成が観察され、混合物を70℃に温めた。さらに1時間後混合物を90℃に温めた。さらに2時間後、この温度にて混合物を室温まで放冷し、次いで、反応をNaHCO3(aq)でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し (3x)；有機相を(Na2SO4)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。物質をDMSO/MeCN/水に溶かし、HPLC精製 (C18, MeCN/水+0.1% TFA)によって、7.9 mg (0.012 mmol、11%)のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 179F)をそのTFA塩として白色固体で得た。；MS (ESI) m/z 567.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (b, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.18-7.08 (m, 5H)、6.81-6.76 (m, 2H)、6.05 (s, 1H)、4.18-4.07 (m, 1H)、4.03 (s, 3H)、3.93-3.83 (m, 1H)、3.82-3.11 (m, 11H、一部水ピークによって不明瞭)、3.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、2.97-2.86 (m, 1H).
実施例180
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F)
Figure 0007105691000196
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 26 mg, 0.038 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)および水 (0.06 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (20 mg, 0.17 mmol)および亜鉛 (1.5 mg, 0.023 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (6.9 mg, 0.012 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5.2 mg, 0.0057 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で1.5時間インキュベートした。混合物をろ過しMeCN、DMSOおよび水で希釈し、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、6.1 mg (0.0097 mmol, 25%)のrac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F)のTFA塩を白色吸湿性固体として得た。；MS (ESI) m/z 514.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (b, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.39 (bd, 2H)、7.14-7.08 (m, 3H)、6.81-6.76 (m, 2H)、6.12 (s, 1H)、4.20-4.07 (m, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.94-3.83 (m, 1H)、3.83-3.11 (m, 11H、一部水ピークによって不明瞭)、3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.04-2.94 (m, 1H).
実施例181
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 181F)
Figure 0007105691000197
 rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド (2)の合成
室温のメタノール (0.8 mL)中粗生成物 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 40 mg, 0.080 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (24 mL, 17 mg, 0.17 mmol)および2,2-ジフルオロ酢酸メチル (0.2 mL, 0.3 g, 2 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。30分間後、混合物を真空濃縮した。粗生成物rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド (2) (MS (ESI) m/z 575.1 [M+1]+)をさらなる精製なしに用いた。
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ) メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ-[4,5]-フロ-[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 181F)の合成
0℃のTHF (0.4 mL)中粗生成物rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド (2, 12 mg, 0.021 mmol)の溶液に、THF中BH3-DMS錯体(0.07 mL, 0.14 mmol)を添加し、混合物を0℃にて45分間、次いで、室温にて撹拌した。2時間の総反応時間後、40℃に温め、さらに7時間、次いで、一晩室温にて撹拌した。0.4 mL MeOHを添加し、混合物を60℃にて3.5時間、次いで、70℃にて30分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、MeCN/DMSO/水 + 数滴のTFAに再溶解し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)によって精製して、4.7 mg (0.0070 mmol, 33%)のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ-[4,5]-フロ-[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 181F)をそのTFA塩として白色固体で得た。；MS (ESI) m/z 561.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (b, 1H)、8.48 (b, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.16-7.08 (m, 5H)、6.83-6.78 (m, 2H)、6.57 (tt, J = 53.8, 3.2 Hz, 1H)、6.37 (s, 1H)、5.57 (b, 1H)、4.00 (s, 3H)、3.86-3.48 (m, 4H、一部水ピークによって不明瞭)、3.47-3.42 (m, 1H)、3.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、3.20 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H)、3.08-3.00 (m, 1H)、2.72-2.63 (m, 1H).
実施例182
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシル-メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 182F)
Figure 0007105691000198
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシル-メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 182F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 65 mg, 0.096 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.9 mL)および水 (0.09 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (51 mg, 0.43 mmol)および亜鉛 (3.1 mg, 0.047 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (16 mg, 0.029 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (13 mg, 0.014 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過しMeCN、DMSOおよび水で希釈し、HPLC (C18 MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、31 mg (93%純粋, 48%)のrac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシル-メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル) (Cpd. No. 182F)のTAF塩を白色固体として得た。この物質は、1H-NMRにより93%純粋であった（主たる不純物は、還元性脱ブロモ化生成物、すなわち、4’位がCNの代わりにHであるようだ。）。この物質の一部を、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による再精製に付して、95%純度の物質を得た。；MS (ESI) m/z 508.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (b, 1H)、8.55 (b, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.37 (bd, J = 8.5 Hz, 2H)、7.13-7.07 (m, 3H)、6.83-6.79 (m, 2H)、6.57 (tt, J = 53.6, 3.0 Hz, 1H)、6.43 (s, 1H)、5.64 (b, 1H)、4.01 (s, 3H)、4.00-3.70 (m, 3H、一部水ピークによって不明瞭)、3.62-3.52 (m, 1H)、3.46 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H)、3.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.21 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H)、3.10-3.02 (m, 1H)、2.81-2.70 (m, 1H).
実施例183
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 183F)
Figure 0007105691000199
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 183F)の合成
室温のエタノール (0.7 mL)中rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 103 mg, 0.207 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム (97.5 mg, 1.16 mmol)およびメクロレタミン塩酸 (46 mg, 0.24 mmol)を添加し、混合物を80℃にて撹拌した。1時間後、混合物を初期体積のおよそ三分の一にまで濃縮し、5 mL水で処理し、0℃に冷まし、トリフルオロ酢酸 (0.14 mL, 0.21 g, 1.8 mmol)で に酸性化し、次いで、MeCN/水で希釈し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して 41.3 mg (0.0595 mmol, 29%)のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 183F)のTFA塩を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 580.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.15 (bd, J = 8.7 Hz, 2H)、7.13-7.07 (m, 3H)、6.81-6.77 (m, 2H)、5.84 (b, 1H)、4.00 (s, 3H)、3.53 (bd, J = 11 Hz, 1H)、3.20 (bdd, J = 11, 6 Hz, 1H)、3.18 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、3.00-2.93 (m, 1H) [残りのプロトンは、4.1-2.6 pmの範囲で非常にブロードなシグナルとして出現し、一部水ピークによって不明瞭であった]。
実施例184
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 184F)
Figure 0007105691000200
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 184F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 36.6 mg, 0.0527 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.9 mL)および水 (0.09 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (29 mg, 0.25 mmol)および亜鉛 (1.4 mg, 0.021 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (8.8 mg, 0.016 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (7.2 mg, 0.0079 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、14.5 mg (0.0226 mol, 43%)のrac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 184F)のTFA塩を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 527.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.39 (bd, J = 8.5 Hz, 2H)、7.13-7.04 (m, 3H)、6.83-6.76 (m, 2H)、4.02 (s, 3H)、3.55 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H)、3.41-3.33 (m, 1H)、3.26-3.22 (m, 1H)、3.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.08-3.00 (m, 1H)、2.88-2.77 (m, 1H)、2.83 (s, 3H) [残りのプロトンは6.4-4.1 ppmおよび3.83-2.77 ppmの範囲で非常にブロードなシグナルとして出現した（一部水ピークにより不明瞭）]。
実施例185
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 185F)
Figure 0007105691000201
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 185F)の合成
ジクロロメタン (1.5 mL)中rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 50 mg, 0.10 mmol)の懸濁液に、オキセタン-3-オン (7.0 mL, 8.6 mg, 0.12 mmol)、酢酸 (1.2 mL, 1.3 mg, 0.021 mmol)およびモレキュラーシーブ (約60 mg)を添加した。5分間後、溶解性の理由でTHF (1 mL)を添加し、混合物をさらに25分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (89 mg, 0.42 mmol) (STAB)を添加した。15分間後、さらなる0.03 mL (0.04 g, 0.6 mmol) 3-オキセタノンを添加した。STAB添加の2時間後、実質的に完全な転換がLCMSにより観察された。反応物をNaHCO3(aq)およびブラインの添加によってクエンチし、抽出した (3 x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)によって精製して、32.8 mg (0.049 mmol, 49%)のTFA塩のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 185F)を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 553.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.33 (b, 1H)、8.67 (b, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.15-7.07 (m, 5H)、6.81-6.77 (m, 2H)、6.29 (s, 1H)、5.12 (b, 1H)、4.82-4.76 (m, 3H)、4.67 (dd, J = 7.6, 5.8, 1H)、4.62-4.53 (m, 1H)、4.00 (s, 3H)、3.62-3.49 (m, 1H)、3.51 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H)、3.38-3.28 (m, 1H)、3.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.20 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H)、3.07-2.99 (m, 1H)、2.64-2.55 (m, 1H).
実施例186
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)-ベンゾニトリル (Cpd. No. 186F)
Figure 0007105691000202
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)-ベンゾニトリル (Cpd. No. 186F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 25 mg, 0.037 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (20.5 mg, 0.175 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (6 mg, 0.01 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5 mg, 0.01 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、11.3 mg (0.0184 mmol, 49%)のTFA塩のrac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((オキセタン-3-イルアミノ)-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)-ベンゾニトリル (Cpd. No. 186F)を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 500.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (b, 1H)、8.83 (b, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (bd, J = 8.4 Hz, 2H)、7.13-7.06 (m, 3H)、6.83-6.77 (m, 2H)、6.36 (s, 1H)、5.17 (b, 1H)、4.86-4.76 (m, 3H)、4.69 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 1H)、4.63-4.54 (m, 1H)、4.00 (s, 3H)、3.64-3.54 (m, 1H)、3.53 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H)、3.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.40-3.31 (m, 1H)、3.22 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H)、3.10-3.00 (m, 1H)、2.75-2.64 (m, 1H).
実施例187
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 187F)
Figure 0007105691000203
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 187F)の合成
THF (1 mL)中rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、ピリジン-4-カルバルデヒド (13 mL, 15 mg, 0.14 mmol)、酢酸 (1.2 mL, 1.3 mg, 0.021 mmol)およびモレキュラーシーブ (約80 mg)を添加した。混合物を30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (85 mg, 0.40 mmol)を添加した。1時間後、反応物をNaHCO3 (aq)でクエンチし、混合物を抽出した (3 x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をMeCN/DMSO/水に溶かし、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、52.6 mg (0.0749 mmol, 74%)のrac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 187F)のTFA塩を白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 588.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (b, 1H)、8.76-8.73 (m, 2H)、8.72 (b, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.66-7.63 (m, 2H)、7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.14-7.04 (m, 5H)、6.84-6.79 (m, 2H)、6.32 (s, 1H)、5.49 (b, 1H)、4.51-4.45 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.75-3.61 (m, 1H)、3.50-3.41 (m, 1H)、3.44 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H)、3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.21 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H)、3.11-3.04 (m, 1H)、2.76-2.65 (m, 1H).
実施例188
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 188F)
Figure 0007105691000204
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 188F)の合成
0.5-2 mLマイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 39.7 mg, 0.0565 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (32 mg, 0.27 mmol)および亜鉛 (1.5 mg, 0.023 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (9.4 mg, 0.017 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (7.5 mg, 0.0082 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5-(((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 188F)を得た。収量: 11.3 mg (0.0174 mmol, 31%)；MS (ESI) m/z 535.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.31 (b, 1H)、8.80 (b, 1H)、8.75-8.73 (m, 2H)、8.23 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.67-7.64 (m, 2H)、7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.34 (bd, J = 8.4 Hz, 2H)、7.13-7.06 (m, 3H)、6.84-6.80 (m, 2H)、6.37 (s, 1H)、5.58 (b, 1H)、4.52-4.45 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.76-3.65 (m, 1H)、3.52-3.42 (m, 1H)、3.46 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H)、3.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.23 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H)、3.12-3.05 (m, 1H)、2.84-2.73 (m, 1H).
実施例189
Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 189F)
Figure 0007105691000205
 rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 189F)の合成
Rac-2-チオキソピリジン-1(2H)-イル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 34 mg, 0.060 mmol)をマイクロウェーブバイアル内でジクロロメタン (1.8 mL)に溶解した。バイアルを密封し、次いで、250ワットハロゲンランプで照射し、ランプとバイアルをアルミホイルのシートで包んだ。照射条件下で一晩撹拌した後、全ての溶媒を蒸発した。この残渣のLCMSは、チオピリジン生成物が主要成分であることを示した。この残渣をRP HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-6-フェニル-7-(ピリジン-2-イルチオ)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 189F)を得た。収量: 17.9 mg, 57%；MS (ESI) m/z 514.2 (M+H) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (m, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.73 (dd, 1H)、7.56 (s, 1H). 7/52 (d, 2H)、7.43 (d, 2H)、7.41 (dd, 1H)、7.27 (dd, 1H)、7.04 - 6.97 (m, 5H)、5.45 (m, 1H)、4.35 (d, 1H)、4.37 (d, 1H).
実施例190
Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 190F)
Figure 0007105691000206
 rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 190F)の合成
Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 40.8 mg, 0.080 mmol)および加熱乾燥した塩化リチウム (26 mg, 0.62 mmol)を加熱乾燥したバイアル内でTHF (1 mL)に溶解した。混合物を-10℃に冷却し、エチニル マグネシウム ブロミド (0.97 mL 0.48 mmol)を滴下添加した。反応をLCMSでモニターした。1時間後、所望の生成物は、反応混合物の主たる成分を構成していた。反応物を、1時間後、-10℃にて飽和で飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcを添加し、層を分離し、水層を、さらなるEtOAcでx2抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をRP-HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-エチニル-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 190F)を得た。収量: 33%；MS (ESI) m/z 553.3, 555.3 (M+H) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H)、7.44 (bs, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.17 (d, J = 8 Hz, 2H))、7.09 - 7.03 (m, 5H)、2H)、6.91 (d, J = 8 Hz, 2H)、4.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、3.44 (s, 3H)、3.02 (s, 3H)、2.73 (s, 1H).
実施例191
Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 191F)
Figure 0007105691000207
 rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 191F)の合成
-10℃のTHF (1 mL)中Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (1, 39 mg, 0.060 mmol)および加熱乾燥した塩化リチウム (21.3 mg, 0.5 mmol)に、1-プロペニル マグネシウム ブロミド (0.78 mL, 0.39 mmol)を滴下添加した。1時間後、所望の生成物は、反応混合物の主たる成分を構成していた。反応物を、1時間後、-10℃にて飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcを添加し、層を分離し、水層をさらなるEtOAcでx2抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をRP-HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 191F)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 567.1, 569.1 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.10 - 7.00 (m, 4H)、6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H)、6.94 - 6.86 (m, 2H)、6.48 (s, 1H)、6.22 (s, 1H)、5.40 (s, 1H)、4.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、3.43 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、1.89 (s, 3H).
実施例192
Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 192F)
Figure 0007105691000208
 rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 192F)の合成
Rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (1, 250 mg, 0.49 mmol)および炭酸カリウム (1.596 g, 4.9 mmol)をバイアルに入れ、次いで、DMSO (5 mL)を添加した。塩酸ジメチルアミン塩 (0.04 mL) 1.47 mmol)を、溶液に添加し、混合物を130℃に加熱した。5時間後、LCMSは出発物質の完全消費を示した。ポットを室温に冷却し、溶液をEtOAcおよび飽和NH4Cl水に溶解した。層を分離し、水性物質EtOAcでx3抽出し；合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。自動化フラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタンおよびMeOHを２回溶出する)による精製は、良好な純度の生成物の単離をもたらした。少量をさらに半分取RP-HPLCによって精製し、rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 192F)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 523.1, 525.1 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 0.4 Hz, 1H)、8.12 (d, J = 0.4 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.14 - 7.01 (m, 5H)、6.97 - 6.90 (m, 2H)、6.59 (s, 1H)、4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、2.74 (s, 3H).
実施例193
Rac-メチル (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-7a-(4-ヨードフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 193F)
Figure 0007105691000209
 rac-メチル (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-7a-(4-ヨードフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 193F)の合成
シクロヘキサン-1,2-ジアミン (11.mg, 0.10000 mmol)をNMP (1 mL)と一緒にバイアルに入れた。ヨウ化ナトリウム (52.66mg, 0.35 mmol)およびrac-メチル (4bS,5R,6R,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (1, 90.mg, 0.18000 mmol)、引き続きヨウ化銅(I) (10.04mg, 0.05000 mmol)を添加した。混合物を、アルゴンバルーンで10分間通気することによって脱気した。バイアルを密封し、120℃に加熱した。反応をLCMSでモニターした。23時間の加熱後、反応物を室温に冷却し、10 mLジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を回転蒸発し、次いで、残渣をEtOAcに溶かした。飽和NH4Cl水を添加し、層を分離し、水層をEtOAcでx3抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。いかなる残渣銅も除去するために、残渣をEtOAcに溶かした。水と、1 mLのジオキサン中3M NH3とを添加し、水層をEtOAcでx3抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質を半分取RP-HPLCで精製し、rac-メチル (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-7a-(4-ヨードフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (Cpd. No. 193F)を白色固体として得た。収量 43%；MS (ESI) m/z 560.2 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.34 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.08 - 6.99 (m, 2H)、7.01 - 6.90 (m, 3H)、6.87 (d, J = 8 Hz, 2H)、5.84 (s, 1H)、5.67 (s, 1H)、4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.30 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、4.07 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H)、3.86 (d, J = 1.1 Hz, 3H)、1.21 (s, 1H).
実施例194
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 194F)
Figure 0007105691000210
 rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 194F)の合成
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (1, 25 mg, 0.05 mmol) マイクロウェーブバイアル内でジクロロメタン (0.5 mL)に溶解した。トリエチルアミン (0.03 mL, 0.2 mL)、引き続き無水酢酸 (0.01 mL, 0.06 mmol)を添加した。バイアルを密封し、室温にて撹拌した。LCMSは、30分にて、生成物への完全転換を示した。反応混合物を飽和NaHCO3水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンでx3抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物質をRP-HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 194F)を、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として得た。収量 59%；MS (ESI) m/z 494.0, 496.0 (M+H)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H)、8.08 (dd, J = 28, 2.7 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.13 - 6.95 (m, 3H)、5.90 (bs, 1H)、5.45 (bs, 1H)、4.72 (bs, 1H)、4.44 (bs, 1H)、3.98 (bs, 1H)、3.89 (d, J = 0.7 Hz, 3H)、3.85 - 3.72 (m, 2H)、3.85 - 3.72 (m, 2 H)、3.29 (m, 1H)、3.07 - 2.9 (m, 3H)、2.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
実施例195
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 195F)
Figure 0007105691000211
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 80 mg, 0.15 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (バイアル内アルゴン下で3 mL)に溶解し、HATU (60 mg, 0.16 mmol)を添加した。30分間後、DIPEA (0.08 mL, 0.45 mmol)を自動ピペットで添加し、溶液を室温にて45分間撹拌し、次いで、2,2-ジフルオロエチルアミン塩酸エステル (0.45 mmol)を一括添加した。LCMSは、3時間にて、>90%生成物に転換したことを示す。反応混合物を90% EtOAc:ヘキサンで希釈し、水で3x、次いで、ブライン洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を白色固体として得、それで次のステップを行った。MS (ESI) m/z 593.2, 595.2 (M+H).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 195F)の合成
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 96 mg, 1.6 mmol)を、アルゴン下のTHF (3 mL)中で撹拌した。ボランジメチルスルフィド錯体 (0.15 mL, 1.59 mmol)を滴下添加し、引き続き、還流冷却器を取り付け、35℃に加温した。一部分のLCMSは、5時間にて、ほとんど全てのSMが消費されたようなので、反応を2 mL MeOHで非常にゆっくりとクエンチした。それを60℃にて3時間加熱し、次いで、室温に一晩 (14時間)冷却し、次いで、さらに6時間60℃に加熱し、その時点で、LCMSは、生成物に完全転換することを示す。溶媒を回転蒸発し、精製をPhenomonexイオン交換カラムで行い:カラムを水で濡らし、次いで、粗生成残渣をDMSO/MeCN中の溶液として充填した。カラムを、水、MeCN、およびメタノールで、各2x洗浄し、生成物を75:20:5 MeOH:ジクロロメタン:NH4OH溶液 (カラムを溶液でx3洗浄した)で溶出した。これらの合わせた洗浄物を再度回転蒸発し、生成物 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 195F)を、高い純度の白色固体で単離した。収量: 82.6 mg, 82% (2ステップ全体で)；MS (ESI) m/z 581.2, 583.1 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.15 (m, 3H)、7.11 - 6.90 (m, 10H)、6.84 (s, 1H)、5.93 (t, J = 4.3 Hz, 1H)、5.50 (s, 1H)、5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、4.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H)、3.82 (s, 4H)、3.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、3.06 (s, 2H)、3.05 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 0H)、2.83 (t, J = 16.1 Hz, 3H)、2.63 (t, J = 10.8 Hz, 2H)、1.20 (s, 1H).
実施例196
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F)
Figure 0007105691000212
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 27 mg, 0.046 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.60 mL)および水 (0.060 mL)に溶解し、溶液をアルゴンで10分間通気した。シアン化亜鉛 (33 mg, 0.278 mmol)、亜鉛 (3.0 mg, 0.0464 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3.3 mg, 0.0037 mmol)、およびdppf (4.1 mg 0.0074 mmol)を添加し、混合物を110℃にて2時間加熱し、その時点で、LCMSは生成物への適度な転換を示した。混合物を、即座に室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液をRP-HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F)をふわふわした白色固体として得た。収量 10%；LCMS (ESI) m/z528.2, 530.3 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H)、8.94 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.14 - 6.98 (m, 2H)、7.00 - 6.90 (m, 2H)、6.37 (t, J = 48Hz, 1H)、5.78 (s, 1H)、5.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、4.63 (s, 1H)、3.84 (s, 2H)、3.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.55 (bs, 1H)、3.12 (bs, 1H)、2.94 (bs, 1H)、2.81 (bs, 1H).
実施例197
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F)
Figure 0007105691000213
 rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メチル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバミン酸エステル (2)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 20.2 mg, 0.029 mmol, 1当量)をジクロロメタン (0.6 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.7 mL)中で撹拌した。トリエチルアミン (0.012 mL, 0.085 mmol)、引き続きジ-tert-ブチル ジ炭酸エステル (10.0 mg, 0.0458 mmol)を添加し、混合物を室温にて40時間撹拌し、引き続き35℃に8時間加温し、その時点で、出発物質の完全消費がLCMSによって観察された。溶媒を真空除去し、残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メチル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバミン酸エステル (2)を白色残渣として得、それを次のステップに用いた。LCMS (ESI) m/z 681.3, 683.4 (M+H)
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F)の合成
Rac-tert-ブチル (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メチル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバミン酸エステル (2, 21 mg, 0.03000 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)および水 (0.070 mL)に溶解した。亜鉛末 (2.0 mg)、シアン化亜鉛 (23.5 mg, 0.2006 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1.7 mg, 0.00185 mmol)、およびdppf (2.05 mg, 0.0037 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで5分間通気した。バイアルを密封し、次いで、120℃に40分間加熱し、次いで、室温に冷却した。LCMS-生成物およびモノシアノ化合物 (20分間後、約9:1 生成物:モノシアノ化合物)への急速転換。40分間後、反応混合物を2.5 mLジクロロメタンで希釈し、シリンジフィルターでろ過した。TFA (0.03 mL)を添加し、混合物を、室温にて1時間、次いで、40℃にて18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水、MeCN、およびMeOH、(各3x)で溶出するイオン交換カラムに通し、次いで、生成物を、カラムから、MeOH:ジクロロメタン:NH4OHの75:20:5 溶液で洗い出した。物質をさらにRP-HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F)を得た。収量: 25%；LCMS (ESI) m/z 519.3 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H)、7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.13 - 6.95 (m, 4H)、6.38, t, J = 52 Hz, 1H)、5.94 (s, 1H)、5.43 (s, 1H)、4.69 (s, 1H)、3.89 (s, 2H)、3.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.64-3.54 (bs, 3H)、3.50-3.21 (bs, 3H)、3.10 (s, 1H)、2.84 (bs, 1H).
実施例198
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 198aF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 198bF)
Figure 0007105691000214
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (2)の合成
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1)を、アルゴンの雰囲気下でN,N-ジメチルホルムアミド (2.8 mL)に溶解した。HATU (124 mg, 0.33 mmol)を一括添加し、2分間後Hunig’s塩基 (0.08 mmol、0.45 mmol)を滴下添加した。20分間後、LCMS (MeOHに溶かした)は、(1)の完全消費したことを示す。1-メチルピペリジン (0.1 mL, 0.93 mmol)を添加し、反応混合物をさらに40分間撹拌し、その時点で、LCMSは、生成物への完全転換を示す。反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、90% EtOAc/ヘキサンで希釈し、有機物質をさらに3x水で洗浄した。それを、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次にステップのために十分な純度の固体を得た。
中間体アミドをTHF (3 mL)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.151 mL, 1.59 mmol)の溶液を滴下添加し、混合物を、引き続き、還流冷却下、35℃に加温した。5時間にてアリコートのLCMSは、ほぼすべての出発物質が消費されたことを示し、それで、反応物を、2 mLのメタノールで非常にゆっくりとクエンチした。それを60℃にて3時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩（14時間）撹拌し、次いで、さらに6時間60℃にて加熱し、その時点で、LCMSは生成物への完全転換を示した。溶媒を回転蒸発し、精製をPhenomonexイオン交換カラムで行い: カラムを水で濡らし、次いで、粗生成残渣をDMSO/MeCN中の溶液として充填した。カラムを水、MeCN、およびメタノールで各2x洗浄し、生成物を75:20:5 MeOH:ジクロロメタン:NH4OH溶液で溶出した （カラムは溶液でx3洗浄した）。これらの合わせた洗浄物を回転蒸発し、生成物を高純度で単離した。
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 198aF)
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 198bF)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (2, 28 mg, 0.046 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.80 mL)および水 (0.080 mL)に溶解し、溶液をアルゴンで10分間通気した。シアン化亜鉛 (35 mg, 0.30 mol)、亜鉛末 (3 mg, 0.047 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2.6 mg, 0.003 mmol)、およびdppf (3 mg, 0.005 mmol)を添加し、混合物を110℃にて30分間加熱し、その時点で、LCMSは、出発物質、モノ-およびビス-シアン化化合物の混合物への転換を示した。混合物を即座に室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液をRP-HPLCによって精製して、モノ-およびビス-シアン化生成物双方を白色固体として得た。合わせた収量 11%
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル: エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 x 250)mm, 5μ]、移動相: CO2/MeOH/TEA(60:40:0.2)]で分離した。Peak 1 (1.56 g)、Rt = 2.833分、ee: 99.92%、[α]D +47.1° (c 0.25, CHCl3)；MS (ESI) m/z 547.24[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.49 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.00-6.97 (m, 3H)、6.88 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、5.14 (bs, 1H)、4.42 (d, J = 3.72 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.04 Hz, 1H)、3.22-3.20 (m, 1H)、2.62-2.56 (m, 2H)、2.49-2.32 (m, 7H)、2.15 (s, 3H)、2.05 (d, J = 9.92 Hz, 1H)；Peak-2 (Cpd. No. 198aF, 1.55 g)、Rt = 3.83分、ee: 99.36%、[α] D -29.2° (c 0.30, CHCl3)；MS (ESI) m/z 547.24[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.49 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.00-6.97 (m, 3H)、6.88 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、5.15 (bs, 1H)、4.43 (bs, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.12, Hz, 1H)、3.22-3.20 (m, 1H)、2.62-2.56 (m, 2H)、2.49-2.32 (m, 7H)、2.15 (s, 3H)、2.05 (d, J = 9.92 Hz, 1H).
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 198bF): MS (ESI) m/z 538.7 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、7.07-6.95 (m, 5H) 5.81 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、2.96 (bs, 5H)、2.77 (bs, 3H).
実施例199
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 199F)
Figure 0007105691000215
 rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (2)の合成
ピリジン (0.40 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-d]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 20 mg, 0.037 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (4 mL, 6 mg, 0.05 mmol)を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。18時間後、さらなる2 mL (3 mg, 0.03 mmol) 塩化メタンスルホニル、引き続き、さらなる2 L (3 mg, 0.03 mmol) 塩化メタンスルホニル、引き続きさらなる3 mL (4 mg, 0.04 mmol)塩化メタンスルホニルを添加した。2日間の総反応時間後、反応物をNH4Cl(aq)でクエンチし、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (2)を得た。粗生成物[MS (ESI) m/z 624.2 [M+1]+]をさらなる生成なしに次のステップに使用した。
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (3)の合成
DMSO (0.50 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (2, 22.9 mg, 0.0367 mmol)の溶液に、シアン酸カリウム (5.3 mg, 0.082 mmol)を添加し、混合物を室温にてアルゴン下で撹拌した。17時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (3)を白色泡状物質として得た。収量: 15.9 mg (0.0286 mmol, 2 ステップ全体で77%)；MS (ESI) m/z 555.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (4)の合成
0℃のTHF (0.50 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-シアノ-8a-ヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (3, 15.9 mg, 0.0286 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム (4.3 mg, 0.11 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。45分間後、0.02 mL水を0℃にて、引き続き0.02 mL 12.5% NaOH (aq)および約50 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、ろ過し（THFおよびジクロロメタンですすぎ）、濃縮して、15.8 mgのrac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (4)の粗製の所望するノアルコールを白色固体として得た。；MS (ESI) m/z 531.2 [M+1]+. 粗製物質を次のステップでさらなる精製なしに用いた。
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 199F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)中粗生成物 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (4, 15.8 mg)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (18 mL, 13 mg, 0.10 mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (4.5 mL, 8.3 mg, 0.036 mmol)を添加し、混合物を80℃にて撹拌した。1時間45分間および2.5時間後、1.5 mL (2.8 mg, 0.012 mmol) ビス(ブロモエチル)エーテルを添加し、80℃での撹拌を継続した。3.75時間の総反応時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、MeCN/DMSO/水で希釈し、トリフルオロ酢酸 (20 mL, 30 mg, 0.26 mmol)で酸性化した。そのように得られた混合物を反復HPLC精製 (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)に付して、所望の生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 199F)をそのTFA塩として得た。収量: 2.5 mg (0.0035 mmol, 2ステップ全体で12%)、白色固体；MS (ESI) m/z 601.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (b, 1H)、7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.16-7.06 (m, 5H)、7.03 (s, 1H)、6.82-6.74 (m, 2H)、5.95 (s, 1H)、4.21-4.06 (m, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.90-3.19 (m, 12H；一部水ピークによって不明瞭)、3.17-3.10 (m, 1H)、3.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、2.94-2.84 (m, 1H).
実施例200
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 200F)
Figure 0007105691000216
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 200F)の合成
バイアル内で、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (1, 29.4 mg, 0.0411 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (0.8 mg, 0.01 mmol)およびシアン化亜鉛 (24.5 mg, 0.209 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (6.8 mg, 0.012 mmol)およびPd2dba3 (5.6 mg, 0.0062 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、予熱した加熱ブロック (110 ℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過した。ろ液および沈殿物を別々にHPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、所望の生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-8-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 200F)のTFA塩を白色固体として得た。収量: 7.0 mg, 26%；MS (ESI) m/z 539.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (b, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.65 (bd, 2H)、7.36 (b, 2H)、7.15-7.06 (m, 3H)、6.82・6.75 (m, 2H)、6.17 (s, 1H)、4.23-4.02 (m, 1H)、4.05 (s, 3H)、3.88-3.79 (m, 1H)、3.79-3.24 (m, 11H；一部水ピークによって不明瞭)、3.22-3.15 (m, 1H)、3.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.04-2.93 (m, 1H).
実施例201
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 201F)
Figure 0007105691000217
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 201F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.60 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-(ヒドロキシル-メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 51 mg, 0.10 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 45 mg, 0.34 mmol)、および0.2 mL N,N-ジメチルホルムアミド中3,3-ビス(ブロモメチル)オキセタン (17 μL, 32 mg, 0.13 mmol)を添加した。混合物を80℃にて撹拌した。3時間後、さらなる6μL (0.01 g, 0.05 mmol) ビス(ブロモエチル)オキセタンを添加した。さらに1時間後、さらなる3μL (6 mg, 0.02 mmol) ビス(ブロモエチル)オキセタンを添加した。さらに30分間後混合物を室温まで放冷し、次いで、MeCN/水で希釈し、トリフルオロ酢酸 (0.08 mL, 0.1 g, 1 mmol)で酸性化した。HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)によって精製して、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 201F)のTFA塩を白色固体として得た。収量: 31.8 mg, 45%；MS (ESI) m/z 579.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (b, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.13-7.06 (m, 5H)、6.81-6.76 (m, 2H)、6.24 (s, 1H)、5.12 (b, 1H)、4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、4.73-4.69 (m, 2H)、4.61-4.50 (m, 2H)、4.40 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H)、4.21 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H). 4.07 (s, 3H)、3.89-3.81 (m, 1H)、3.60-3.51 (m, 1H)、3.49 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H)、3.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.16 (dd, J = 11.4 Hz, 5.1 Hz, 1H)、2.95-2.88 (m, 1H)、2.51-2.42 (m, 1H).
実施例202
Rac- 4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 202F)
Figure 0007105691000218
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 202F)の合成
マイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 24.5 mg, 0.0353 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (21 mg, 0.18 mmol)および亜鉛 (0.9 mg, 0.01 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (5.7 mg, 0.010 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.7 mg, 0.0052 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水+0.1% TFA)による精製に付して、化合物rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 202F)を対応するTFA塩として得た。収量: 7.4 mg, 33%, 白色固体；MS (ESI) m/z 526.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (b, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.13-7.05 (m, 3H)、6.82-6.74 (m, 2H)、6.32 (s, 1H)、5.20 (b, 1H)、4.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、4.74-4.68 (m, 2H)、4.61-4.51 (m, 2H)、4.42 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H)、4.21 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H)、4.07 (s, 3H)、3.92-3.84 (m, 1H)、3.62-3.55 (m, 1H)、3.50 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H)、3.32 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.16 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H)、2.97-2.89 (m, 1H)、2.60-2.50 (m, 1H).
実施例203
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 203F)
Figure 0007105691000219
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 203F)の合成
THF (1 mL)中rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(アミノメチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、2-メチルピラゾル-3-カルバルデヒド (12μL, 13 mg, 0.12 mmol)、酢酸 (1.2μL、1.3 mg, 0.021 mmol)およびモレキュラーシーブ (約80 mg)を添加した。混合物を30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (85 mg, 0.40 mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。さらなる3μL (3 mg, 0.03 mmol) 2-メチルピラゾル-3-カルバルデヒドを添加した。さらに30分間後、反応をNaHCO3(aq)でクエンチし、混合物を抽出した(3 x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をMeCN/DMSO/水に溶かした。そして、HPLC (C18, MeCN/H2O+0.1% TFA)による精製に付して、生成物 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 203F)をそのTFA塩として得た。収量: 40.5 mg (0.0574 mmol, 57%)、白色固体；MS (ESI) m/z 591.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (b, 1H)、8.52 (b, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.14-7.08 (m, 5H)、6.85-6.80 (m, 2H)、6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、6.35 (s, 1H)、5.52 (b, 1H)、4.63-4.48 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、3.78-3.68 (m, 1H)、3.54-3.44 (m, 1H)、3.45 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H)、3.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.21 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H)、3.10-3.02 (m, 1H)、2.76-2.66 (m, 1H).
実施例204
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 204F)
Figure 0007105691000220
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 204F)の合成
マイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 29.7 mg, 0.0421 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (25 mg, 0.21 mmol)および亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (6.6 mg, 0.012 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5.5 mg, 0.0060 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1%TFA)による精製に付して、化合物rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 204F)をそのTFA塩として得た。収量: 13.3 mg, 48%, 白色固体；MS (ESI) m/z 538.6 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (b, 1H)、8.66 (b, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.36 (bd, J = 8.4 Hz, 2H)、7.13-7.04 (m, 3H)、6.85-6.79 (m, 2H)、6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、6.41 (s, 1H)、5.59 (b, 1H)、4.64-4.47 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、3.83-3.70 (m, 1H)、3.57-3.47 (m, 1H)、3.47 (dd, J = 11.2, 2.6, 1H)、3.34 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.22 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H)、3.12・3.03 (m, 1H)、2.84-2.74 (m, 1H).
実施例205
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 205F)
Figure 0007105691000221
 rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 205F)の合成
THF (1 mL)中粗生成物 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-b]ピリジン-8a-オール (1, 50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド (水中37%溶液, 30μL, 33 mg, 0.41 mmol)、酢酸 (1.2μL, 1.3 mg, 0.021 mmol)およびモレキュラーシーブ(約80 mg)を添加した。混合物を30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (85 mg, 0.40 mmol)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、反応をNaHCO3(aq)でクエンチし、混合物を抽出した(3 x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をMeCN/DMSO/水 + 数滴のTFAに溶かした。分取-HPLC (C18, MeCN/H2O + 0.1% TFA)によって精製して、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 205F)をTFA塩として得た。収量: 25.1 mg (0.0393 mmol, 39%)、白色固体；MS (ESI) m/z 525.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (b, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.17-7.08 (m, 5H)、6.81-6.75 (m, 2H)、6.20 (s, 1H)、5.91 (b, 1H)、4.03 (s, 3H)、3.84-3.76 (m, 1H)、3.57-3.48 (m, 1H)、3.46-3.40 (m, 1H)、3.23 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H)、3.18 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、3.16-3.09 (m, 1H)、3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H)、2.98 (d, J = 4.9 Hz, 3H)、2.75-2.66 (m, 1H).
実施例206
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F)
Figure 0007105691000222
 rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F)の合成
マイクロウェーブバイアル内で、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (1, 19.4 mg, 0.0303 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)および水 (0.07 mL)に溶解した。シアン化亜鉛 (18 mg, 0.15 mmol)および亜鉛 (0.8 mg, 0.01 mmol)を添加し、混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (4.9 mg, 0.0088 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.1 mg, 0.0044 mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気し、次いで、100℃にて全部で2時間インキュベートした。混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過した。ろ液および沈殿物の双方が所望の生成物を含有し、別々にHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、所望の生成物rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F)をそのTFA塩として得た。全収量: 11.6 mg, 65%, 白色固体；MS (ESI) m/z 472.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (b, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.39 (bd, 2H)、7.13-7.07 (m, 3H)、6.82-6.76 (m, 2H)、6.27 (s, 1H)、5.98 (s, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.86-3.78 (m, 1H)、3.61-3.51 (m, 1H)、3.44 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H)、3.28-3.21 (m, 1H)、3.23 (d, J = 13.3 Hz, 1H)、3.18-3.10 (m, 1H)、3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、2.83-2.73 (m, 1H).
実施例207
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 207aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 207bF)
Figure 0007105691000223
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)の合成
室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 41 mg, 0.077 mmol)の溶液に、HATU (32 mg, 0.084 mmol)を添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (34 uL, 25 mg, 0.20 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。さらなる34 uL (25 mg, 0.20 mmol) DIPEA、引き続き3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸 (30 mg, 0.23 mmol)を添加し、混合物を室温にて45分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで一回再抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, ジクロロメタン中0-5.5% MeOH)によって精製して、53.5 mgのrac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)を黄色泡状物質として得、それをさらなる精製なしに次のステップに用いた；MS (ESI) m/z 607.2 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
THF (0.80 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2) (前ステップで得られた不純物質 53.5 mg)の溶液に、0℃にてを添加し、THF中BH3-DMS錯体 (2M, 0.23 mL, 0.46 mmol)、混合物を40℃にて4時間撹拌した。所望の生成物のボラン付加体が観察された。1 mL MeOHを0℃にて注意深く添加し、混合物を60℃にて1.5時間撹拌した。生成物をイオン交換抽出 [Phenomenex StrataTM-X-C;カラムを水で洗浄し、生成物溶液を充填し、水 (3x)、MeCN (3x)、MeOH (3x)で洗浄し、次いで、生成物を、MeOH中5% NH4OH(aq)で(3x)溶出した]を用いて単離して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を得た。収量: 27.4 mg (0.0461 mmol, 2ステップ全体で60%)；MS (ESI) m/z 593.3 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]-ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 207aF)の合成
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ-[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 207bF)
スクリューキャップバイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 27.4 mg, 0.0461 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (0.9 mg, 0.01 mmol)およびシアン化亜鉛 (27 mg, 0.23 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (7.7 mg, 0.014 mmol)およびPd2dba3 (6.3 mg, 0.0069 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、予熱した加熱ブロック (110℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、所望の生成物 (Cpd. No. 207aFおよびCpd. No. 207bF)のTFA塩を白色固体として得た。収量および分析データ: (Cpd. No. 207aF): 17.6 mg (0.0273 mmol, 59%)；MS (ESI) m/z 531.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H)、7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.14-6.99 (m, 5H)、5.97 (bs, 1H)、5.55 (b, 1H)、4.84-4.36 (m, 4H)、4.54-4.51 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.37-3.21 (m, 2H)、3.07-2.81 (m, 1H). (Cpd. No. 207bF): 5.1 mg (0.0078 mmol, 17%)；MS (ESI) m/z 540.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.14・6.98 (m, 5H)、6.94 (s, 1H)、5.79 (bs, 1H)、5.43 (b, 1H)、4.99-4.02 (b, 4H)、4.47 (bs, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.32-3.13 (b, 2H)、3.04-2.77 (b, 1H).
実施例208
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 208aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 208bF)
Figure 0007105691000224
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (0.70 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 40 mg, 0.075 mmol)の溶液に、HATU (31 mg, 0.082 mmol)を添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (33μL, 24 mg, 0.19 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、さらなる33μL (24 mg, 0.19 mmol) DIPEA、引き続き2,2-ジフルオロ-N-メチル-エタンアミン塩酸 (29.6 mg, 0.225 mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで一回再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, ジクロロメタン中0-5 % MeOH)によって精製して、生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を含有する49 mgの物質を橙色泡状物質として得、それをさらなる精製なしに次のステップに用いた；MS (ESI) m/z 609.3 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
0℃のTHF (0.75 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2) (前ステップで得られた不純物質 49 mg)の溶液に、THF中BH3-DMS錯体 (2M, 0.22 mL, 0.44 mmol)を添加し、混合物を40℃にて4時間撹拌した。次いで、1 mL MeOHを0℃にて注意深く添加し、混合物を60℃にて1時間撹拌した。生成物をイオン交換抽出 [Phenomenex StrataTM-X-C;カラムを水で洗浄し、生成物溶液を充填し、水 (3x)、MeCN (3x)、MeOH (3x)で洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5% NH4OHで溶出した (3x)]を用いて単離して、所望の生成物であるrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を得た。収量: 30.6 mg (0.0514 mmol, 2ステップ全体で69%)、白色固体；MS (ESI) m/z 595.3 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)-メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 208aF)
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル) (メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 208bF)の合成
マイクロウェーブバイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 30.6 mg, 0.0514 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (1.2 mg, 0.018 mmol)およびシアン化亜鉛 (30.2 mg, 0.257 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。Dppf (8.6mg, 0.016 mmol)およびPd2dba3 (7.3 mg, 0.0080 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、次いで、予熱した加熱ブロック (110℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付して、所望の生成物であるrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 208aFおよびCpd. No. 208bF)を対応するTFA塩として得た。収量および分析データ: (Cpd. No. 208aF): 17.2 mg (0.0266 mmol, 52%)、白色固体；MS (ESI) m/z 533.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.15-6.99 (m, 5H)、6.43 (bt, J = 54 Hz, 1H)、5.97 (bs, 1H)、5.59 (b, 1H)、5.20-4.00 (b, 2H)、4.66 (b, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [残りのプロトンは、3.75と2.50 ppmとの間でブロードなシグナルとして出現し、一部水ピークによって不明瞭である]。(Cpd. No. 208bF): 4.4 mg (0.0067 mmol, 13%)、白色固体；MS (ESI) m/z 542.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.14・6.98 (m, 5H)、6.94 (s, 1H)、6.70-6.10 (b, 1H)、5.77 (bs, 1H)、5.70-5.00 (b, 1H)、4.58 (b, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H). [残りのプロトンは5.00と2.50 ppmとの間でブロードなシグナルとして出現し、一部水ピークによって不明瞭である]。
実施例209
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((ジメチルアミノ)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 209F)
Figure 0007105691000225
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((ジメチルアミノ)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 209F)の合成
THF (5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (1, 224 mg, 0.421 mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド (水中37%溶液) (0.34 mL, 1.7 mmol)、酢酸 (9μL, 9 mg, 0.2 mmol)およびモレキュラーシーブ (約0.5 g)を添加した。混合物を30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (358 mg, 1.69 mmol)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、反応をNaHCO3(aq)でクエンチし、混合物を抽出した(3 x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。分取HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA；生成物画分を合わせ、凍結乾燥し；そのようにして得られたふわふわした白色固体を数mLのMeCNに溶かし、再び凍らせて凍結乾燥して水を除去した。)によって精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((ジメチルアミノ)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (Cpd. No. 209F)をTFA塩として得た。収量: 143 mg, 50%, 白色固体；MS (ESI) m/z 559.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (b, 1H)、7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.15-7.07 (m, 5H)、7.04 (s, 1H)、6.81-6.76 (m, 2H)、6.11 (s, 1H)、6.10-5.70 (b, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.81-3.71 (m, 1H)、3.51 (ddd, J = 12.5, 7.5, 4.5 Hz, 1H)、3.43 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H)、3.27-3.20 (m, 1H)、3.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、3.15-3.07 (m, 1H)、3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H)、2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H)、2.76-2.65 (m, 1H).
実施例210
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 210F)
Figure 0007105691000226
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 210F)の合成
バイアル内で、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((ジメチルアミノ)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (1) (LCMSによって約86%純粋, 18.7 mg, 0.0287 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (1 mg, 0.02 mmol)およびシアン化亜鉛 (20.8 mg, 0.177 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (5.6 mg, 0.010 mmol)およびPd2dba3 (4.7 mg, 0.0051 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、次いで、予熱した加熱ブロック (110℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、DMSOで希釈し、ろ過した。ろ液は、いくらかのビス-CN生成物およびCN/プロテオ不純物 (LCMSにより判断した - プロテオ脱塩素化またはプロテオ脱臭素化から得られた)を含有していた。沈殿物はほぼ生成物からなっていた（LCMSにより判断した）。沈殿物とろ液とを別々にHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)による精製に付した。ろ液をHPLCによって精製して、所望の生成物およびCN/プロテオ不純物の9.1 mgの混合物をTFA塩として（分離不可）白色固体で得た。沈殿物をHPLCによって精製して、1.5 mgの所望の生成物およびthe CN/プロテオ不純物の混合物をTFA塩として（分離不可）白色固体で、加えて、6.2 mg (0.010 mmol, 35%)のrac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 210F)の純粋なTFA塩を白色吸湿性固体として、得た；MS (ESI) m/z 497.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (b, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.36 (bd, 2H)、7.15-7.06 (m, 3H)、6.82-6.74 (m, 2H)、6.30 (s, 1H)、6.06 (b, 1H)、4.04 (s, 3H)、2.84-3.74 (m, 1H)、3.62-3.52 (m, 1H)、3.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.19-3.12 (m, 1H)、3.08 (d, J = 4.7 Hz, 3H)、2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H)、2.86-2.76 (m, 1H). [残りのプロトンは水ピークで不明瞭である。]
実施例211
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 211aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 211bF)
Figure 0007105691000227
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)の合成
室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 50 mg, 0.094 mmol)の溶液に、HATU (40 mg, 0.11 mmol)を添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (42μL, 31 mg, 0.24 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。15分間後、さらなる42μL (31 mg, 0.24 mmol) DIPEA、引き続き3-フルオロアゼチジン塩酸 (31 mg, 0.28 mmol)を添加し、混合物を室温にて10分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで一回再抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-5% MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、63.6 mgのrac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)の依然として不純生成物を白色泡状物質として得、それをさらなる精製なしに用いた。MS (ESI) m/z 589.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
0℃のTHF (0.80 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2, 63.6 mgの前ステップの不純生成物)の溶液に、THF中BH3-DMS錯体 (2M, 0.28 mL, 0.56 mmol)を添加し、混合物を40℃にて4時間撹拌した。所望の生成物のボラン付加体がLCMSによって観測された1 mL MeOHを0℃にて注意深く添加し、混合物を60℃にて8時間、次いで、室温にてさらに1時間撹拌した。生成物をイオン交換抽出 [Phenomenex StrataTM-X-C;カラムを水で洗浄し、生成物溶液を充填し、水 (3x)、MeCN (3x)、MeOH (3x)で洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5% NH4OHで溶出した (3x)。]を用いて単離した。そのように得られたrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-5% MeOH/ジクロロメタン)によって精製した。収量: 34.7 mg (0.060 mmol, 2ステップ全体で64%)；MS (ESI) m/z 575.1 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 211aF)
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 211bF)の合成
バイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3 ,31.8 mg, 0.0552 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)および水 (0.05 mL)に溶解し、亜鉛 (1.2 mg, 0.018 mmol)およびシアン化亜鉛 (33 mg, 0.28 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (9.2 mg, 0.017 mmol)およびPd2dba3 (7.6 mg, 0.0083 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、予熱した加熱ブロック (110℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をDMSO/MeCNで希釈し、ろ過し、ろ液をHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA；生成物画分を合わせて、凍結乾燥した。）による精製に付して、所望の生成物であるrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 211aF)およびrac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 211bF)を、それらのジアステレオマーTFA塩 (シス/トランスアンモニウム-H対F, dr 約1:1)として得た。収量および分析データ: (Cpd. No. 211aF) (ジアステレオマーTFA塩の約1:1混合物): 20.1 mg (0.0321 mmol, 58%)、白色固体；MS (ESI) m/z 513.3 [M+1]+.化合物211aFおよび211bFは、ジアステレオマーTFA塩 (dr 約1:1, すなわち、各場合アンモニウム-プロトンシスおよびトランス対F)として存在するようである。これに加えて、観察されたシグナルブロードニングは、1H-NMRの詳細な分析を妨げた。それゆえ、以下、選択された特徴的なNMRシグナルのみリストする。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (b, 0.5H)、9.90 (b, 0.5H)、7.61 (s, 1H)、7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.16-6.97 (m, 5H)、6.01 (s, 0.5H)、5.99 (s, 0.5H)、5.70 (b, 0.5H)、5.59 (b, 0.5H)、5.52-5.26 (m, 1H)、3.92 (s, 3H). [残りのプロトンは4.80と2.60 ppmとの間に広いシグナルとして出現する。]. (Cpd. No. 211bF) (ジアステレオマーTFA塩の約1:1混合物): 2.3 mg (0.0036 mmol, 7%)、白色固体；MS (ESI) m/z 522.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (b, 0.5H)、9.72 (b, 0.5H)、7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36-7.31 (m, 2H)、7.17-6.93 (m, 6H)、5.84 (bs, 0.5H)、5.82 (s, 0.5H)、5.53 (bd, J = 6.3 Hz, 0.5H)、5.43 (d, J = 6.3 Hz, 0.5 H)、5.52-5.25 (m, 1H)、3.87 (s, 3H). [残りのプロトンは4.75と2.80 ppmとの間のブロードシグナルとして出現する。]
実施例212
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F)
Figure 0007105691000228
 rac-アゼチジン-1-イル((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メタノン (2)の合成
室温にてアルゴン下のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 50 mg, 0.094 mmol)の溶液に、HATU (40 mg, 0.11 mmol)を添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (42μL, 31 mg, 0.24 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、さらなる42μL (31 mg, 0.24 mmol) DIPEA、引き続きアゼチジン塩酸 (26 mg, 0.28 mmol)を添加し、混合物を室温にて45分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで一回再抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-5% MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、58.7 mgの依然として不純生成物であるrac-アゼチジン-1-イル((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メタノン (2)を白色泡状物質として得た。；MS (ESI) m/z 571.2 [M+1]+. この物質をさらなる精製なしに使用した。
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
0℃のTHF (0.80 mL)中rac-アゼチジン-1-イル((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)メタノン (2, 58.7 mgの前ステップの不純生成物)の溶液に、THF中BH3-DMS錯体 (2M, 0.28 mL, 0.56 mmol)を添加し、混合物を40℃にて4時間撹拌した。所望の生成物のボラン付加体がLCMSによって観測された。1 mL MeOHを0℃にて注意深く添加し、混合物を60℃にて8時間、次いで、室温にてさらに2時間撹拌した。次いで、生成物をイオン交換抽出 [Phenomenex StrataTM-X-C;カラムを水で洗浄し、生成物溶液を充填し、水 (3x)、MeCN (3x)、MeOH (3x)で洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5% NH4OHで溶出した (3x)]を用いて単離した。そのようにして得た物質をカラムクロマトグラフィー (SiO2, 0-10% MeOH/ジクロロメタン)によって再精製して、所望の生成物であるrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 14.1 mg (0.0253 mmol, 27%, 2 steps)；MS (ESI) m/z 557.3 [M+1]+.
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F)の合成
バイアル内で、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 14.1 mg, 0.0253 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.40 mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (0.8 mg, 0.01 mmol)およびシアン化亜鉛 (15 mg, 0.13 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (4.2 mg, 0.0076 mmol)およびPd2dba3 (3.5 mg, 0.0038 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、予熱した加熱ブロック (110 ℃)に入れた。混合物を2時間撹拌し、次いで、混合物をDMSO/MeCNで希釈し、ろ過し、ろ液をHPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA；生成物画分を合わせ、凍結乾燥した)による精製に付し、4.8 mgの若干不純生成物であるrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 14)を少量 (約10%)のモノシアン化生成物を含有するTFA塩として、および4.7 mg (31 %のrac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリルの純粋なTFA塩を白色固体として得た；エナンチオマーをCO2/IPA/TEA (60:40:0.2)中のキラルHPLC [Chiralpak IG (4.6X 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 212F, 505 mg)、Rt = 2.03分、ee: 98.76%、[α]D -101° (c 0.40, CHCl3)；MS (ESI) m/z 495.16[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.54-7.50 (m, 3H)、7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.08-7.07 (m, 2H)、7.02-6.96 (m, 3H)、5.82 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.10 (bs, 4H)、2.95 (bs, 1H)、2.62-2.59 (m, 1H)、2.32 (d, J = 5.2Hz, 1H)、1.92-1.90 (m, 2H)、1.03 (bs, 1H). Peak-2 (455 mg)、Rt = 3.77分、ee: 99.50%、[α]D +120.2° (c 0.25, CHCl3)；MS (ESI) m/z 495.16[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.54-7.50 (m, 3H)、7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.10-7.07 (m, 2H)、7.02-6.97 (m, 3H)、5.82 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.10 (bs, 4H)、2.95 (bs, 1H)、2.62-2.59 (m, 1H)、2.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、1.92-1.90 (m, 2H)、1.04-1.02 (m, 1H).
実施例213
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 213F)
Figure 0007105691000229
 3,3-ジフルオロペンタン-1,5-ジイルジメタンスルホン酸 (2)の合成
[1] エステル還元: 0℃のTHF (7 mL)中ジエチル 3,3-ジフルオロペンタンジオアート (1, 142 mg, 0.632 mmol)の溶液に、LAH (57 mg, 1.5 mmol)を添加し、混合物を室温にて撹拌した。2.5時間後、0.3 mL水を0℃にて、引き続き、0.3 mL 12.5% NaOH (aq)および約500 mgのNa2SO4を添加した。混合物を10分間室温にて撹拌し、次いで、ろ過し（THFですすぎ）、濃縮して、103 mgの3,3-ジフルオロペンタン-1,5-ジオールを濁った油として得、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H)、3.56 (dt, J = 6.9, 5.1 Hz, 4H)、2.06 (tt, J = 17.0、6.9 Hz, 4H).
[2] メシル化: -78℃のジクロロメタン (4.2 mL)中3,3-ジフルオロペンタン-1,5-ジオール (前ステップで得た103 mgの粗生成物)の溶液に、トリエチルアミン (0.35 mL, 0.25 g, 2.5 mmol)および塩化メタンスルホニル (0.12 mL, 0.18 g, 1.6 mmol)を添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、0℃に加温し、さらに1.5時間撹拌した。次いで、反応を停止（水）し、混合物を抽出した (3x ジクロロメタン)。合わせた有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、192 mgの3,3-ジフルオロペンタン-1,5-ジイルジメタンスルホン酸 (2)を黄色油として得、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 4H)、3.05 (s, 6H)、2.41 (tt, J = 16.1, 6.4 Hz, 4H).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (4)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.60 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (3, 30 mg, 0.056 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (36μL, 27 mg, 0.21 mmol)および(3,3-ジフルオロ-5-メチルスルホニルオキシ-ペンチル) メタンスルホン酸 (2, 22 mg, 0.074 mmol)の溶液を、80℃にて撹拌した。5時間後、さらなる36μLの0.30 mL N,N-ジメチルホルムアミド中(27 mg, 0.21 mmol) DIPEAおよび20 mg (0.067 mmol) ビス-メシラート (2)を添加し、80℃での撹拌を継続した。全部で7時間後、混合物を室温まで冷ました。生成物をイオン交換抽出で、SMおよびその他のアミンと一緒の混合物として単離した [Phenomenex StrataTM-X-C;カラムを水で洗浄し、生成物溶液を充填し、水 (3x)、MeCN (3x)、MeOH (3x)で洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5% NH4OHで溶出した (3x)]。そのように得られたrac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (4)の生成物混合物 (23 mg)を次のステップでさらなる精製なしに用いた。
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 213F)の合成
バイアル内で、粗生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8a-オール (前ステップで得た4, 23 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.40mL)および水 (0.04 mL)に溶解し、亜鉛 (0.9 mg, 0.01 mmol)およびシアン化亜鉛 (22 mg, 0.19 mmol)を添加した。混合物を、それに5分間アルゴンガスをバブリングすることによって脱気した。次いで、dppf (6.1 mg, 0.011 mmol)およびPd2dba3 (5.1 mg, 0.0056 mmol)を添加した。混合物を、さらに5分間それにアルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで、バイアルを密封し、次いで、予熱した加熱ブロック (110℃)に入れた。混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、MeCN、DMSOおよび水で希釈し、再びろ過し、HPLC (C18, MeCN/水 + 0.1% TFA)よる精製に付した。そのように得られた生成物（遊離塩基）を最終的に分取TLC (SiO2, ジクロロメタン/2% MeOH)により精製して、純粋な所望の生成物 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-シアノフェニル)-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8a-ヒドロキシ-7-(ヒドロキシメチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 213F)を得た。収量: 2.0 mg (6%, 2 steps)、白色固体；MS (ESI) m/z 573.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H)、7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.36 (bd, 2H)、7.12-7.03 (m, 3H)、6.82-6.75 (m, 2H)、6.10-5.90 (b, 1H)、5.88 (b, 1H)、4.00 (s, 3H)、3.47-3.38 (m, 1H)、3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.20-3.12 (m, 1H)、3.15-2.63 (b, 8H)、2.14-1.92 (b, 4H).
実施例214
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 214F)
Figure 0007105691000230
 rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)の合成
THF (3 mL)中rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (1, 95 mg, 0.008 mmol)の撹拌溶液を-78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド (THF中1.95 M, 0.43 mL, 0.85 mmol)をゆっくりと添加した。15分間後、ヨウ化ジメチル(メチレン) アンモニウム (192 mg, 1.04 mmol)を一括添加した。反応混合物を室温にまで徐々に温めた。室温にて3時間撹拌後、反応混合物を10 mLの酢酸エチルおよび10 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2)を黄褐色固体として得た。収量: 55 mg, 56%；LCMS (ESI) m/z 469.5 [M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 214F)の合成
Rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8a-ヒドロキシ-7-メチレン-6-フェニル-5a,6,7,8a-テトラヒドロ-8H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-オン (2, 26.0 mg, 0.07 mmol)をTHF (0.3 mL)に溶解し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を、次いで、窒素流下で除去した。油状残渣を室温にて撹拌しつつアセトニトリル (0.3 mL)に溶かし、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (44 mg, 0.21 mmol)を添加した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水を添加した。水性物質を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をRP-HPLCで精製した。生成物を含有する画分を、次いで、イオン交換カラムに通し、まず水で、次にメタノール、次にアセトニトリルで洗浄した。生成物を、次いで、メタノール:ジクロロメタン:NH4OH水 (75:20:5)の溶媒で溶出し、溶媒を回転蒸発した。残渣を水/アセトニトリル混合物に溶かし、凍らせて凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 214F)を白色固体として得た。収量: 4.9 mg, 17%；LCMS (ESI) m/z 586.5 [M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.17 (d, J = 8Hz, 2H)、7.09 - 7.00 (m, 7H)、5.92 (s, 1H)、4.39 (d, J = 6H)、3.88 (d, J = 12Hz, 1H)、3.67-3.65 (m, 1H)、3.57-3.55 (m, 1H)、3.16-3.09 (m, 4 H)、2.73-2.62 (m, 2H)、2.02-1.99 (m, 1H)、0.83 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
実施例215
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 215F)
Figure 0007105691000231
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 215F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.76 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.08 g, 0.14 mmol)の撹拌溶液に、HATU (55.8 mg, 0.14 mmol)を添加し、次いで、N,N-ジイソプロピルアミン (0.12mL, 0.70 mmol)を2分間滴下添加した。3-(ジフルオロメチル)アゼチジン塩酸 (60.2 mg, 0.42 mmol)を一括添加した。65分間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機相を水2xおよびブライン1xで洗浄した。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発した。粗製物質を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 215F)を白色固体として得た。収量: 82 mg, 94%；LCMS (ESI) m/z 621.3, 623.3 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.04 - 6.93 (m, 5H)、6.93 - 6.84 (m, 3H)、6.30 (t, J = 56 Hz, 1H) 5.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、5.18 (s, 1H)、4.68 - 4.58 (m, 2H)、4.53 - 4.22 (m, 3H)、3.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.84 - 3.66 (m, 6H).
実施例216
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 216F)
Figure 0007105691000232
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 216F)の合成
THF (2 mL)中rac-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[1,2-d]ピリジン-7-イル]-[3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン (0.08 g, 0.13200 mmol)の撹拌溶液に、ボランメチルスフファニルメタン (THF中2.0 M, 0.66mL, 1.32 mmol)を添加した。10分間後、反応物を40℃に加温した。14後、反応物を0℃に冷却し、メタノール (1.7 mL)をゆっくりと添加した。引き続き反応物を70℃に加熱した。3.5時間後、ポットを室温に冷却した。溶媒を回転蒸発し、残渣を、メタノールで2回、アセトニトリルで2回溶出するイオン交換クロマトグラフィーで精製し、次いで、生成物をMeOH:NH4OH:ジクロロメタン (75:5:20)溶媒システムで溶出した。溶媒を真空除去して、Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 216F)を白色泡状物質として得た。収量: 57 mg, 71%；LCMS (ESI) m/z 607.1 609.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.15 (m, 2H)、7.10 - 7.02 (m, 5H)、7.02 - 6.89 (m, 3H)、6.82 (s, 1H)、6.16 (td, J = 60 Hz, 5.3 Hz, 1H)、5.52 (s, 1H)、5.32 (s, 1H)、4.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.28 - 3.18 (m, 10H)、3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.92 - 2.73 (m, 2H)、2.63- 2.54 (m, 2H)、2.30 - 2.21 (m, 1H).
実施例217
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 217F)
Figure 0007105691000233
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 217F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03g, 0.046 mmol)、ジシアノ亜鉛 (32.45mg, 0.276 mmol)、dppf (20.4 mg, 0.037 mmol)、および亜鉛 (2.9 mg, 0.046 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.460 mL)および水 (0.040 mL)に溶解した。混合物をアルゴンバルーンで5分間通気し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (16.8 mg, 0.018 mmol)を添加し、反応物を加熱ブロック中120℃にて撹拌した。90分間後、ポットを室温に冷却した。混合物をメタノールで希釈し、セライトを通してろ過し、揮発性溶媒を真空除去した。残渣をDMSOに溶かし、RP-HPLCによって精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 217F)を得た。収量: 3.8 mg, 13%；LCMS (ESI) m/z 554.4, 556.3 [M + 1]+ ；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.13 - 6.99 (m, 6H)、6.99 - 6.92 (m, 3H)、6.75 (s, 2H)、6.03 (td, J = 56 Hz, 4.2 Hz, 1H)、4.61 - 4.53 (m, 3H)、3.94 (s, 3H)、3.87 - 3.77 (m, 2H)、3.75 (bs, 1H)、3.57 (bs, 1H)、3.03 (bs, 1H)、2.74 (bs, 1H).
実施例218
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 218F)
Figure 0007105691000234
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 218F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03g, 0.04600 mmol)、ジシアノ亜鉛 (32.4 mg, 0.276 mmol)、dppf (20.4 mg, 0.037 mmol)、および亜鉛 (2.9 mg, 0.046 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (0.460 mL)および水 (0.040 mL)に溶解した。混合物をアルゴンバルーンで5分間通気し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (16.8 mg, 0.0180 mmol)を添加し、反応物を加熱ブロック中120℃にて撹拌した。90分間後、ポットを室温に冷却した。混合物をメタノールで希釈し、セライトを通してろ過し、揮発性溶媒を真空除去した。残渣をDMSOに溶かし、RP-HPLCによって精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 218F)を得た。収量: 5.3 mg, 21%；LCMS (ESI) m/z 545.5 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 - 7.35 (m, 4H)、7.24 (d, J = 0.5 Hz, 1H)、7.11 - 6.93 (m, 5H)、5.98 (td、J = 60.0, 4.0 Hz, 1H)、4.81 - 4.67 (m, 2H)、4.63 - 4.53 (m, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.47 - 3.28 (m, 3H)、3.30 - 3.15 (m, 2H)、3.05 (t, J = 11.8 Hz, 1H)、2.88 - 2.73 (m, 1H)、2.52 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H)、1.27 (s, 1H).
実施例219
Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メタノン (Cpd. No. 219F)
Figure 0007105691000235
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メタノン (Cpd. No. 219F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.76 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.09 g, 0.169 mmol)の撹拌溶液に、HATU (67.4 mg, 0.177 mmol)を添加し、次いで、N,N-ジイソプロピルアミン (0.15 mL, 0.84 mmol)を2分間後に滴下した。20分間後、2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン塩酸 (78.8 mg, 0.510 mmol)を一括添加した。30分間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機物質を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発した。粗製物質をヘキサンおよびEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メタノン (Cpd. No. 219F)を得た。収量: 83 mg, 78%;. LCMS (ESI) m/z 633.3, 635.3[M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.14 (m, 2H)、7.07 - 6.88 (m, 8H)、5.60 (s, 1H)、5.55 (s, 1H)、5.37 - 5.29 (m, 1H)、4.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、4.70 - 4.58 (m, 2H)、4.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H)、4.32 (d, J = 13.7 Hz, 1H)、3.98 - 3.83 (m, 3H)、3.81 (d, J = 1.8 Hz, 3H)、1.80 - 1.74 (m, 2H).
実施例220
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 220F)
Figure 0007105691000236
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 220F)の合成
THF (1.76 mL)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メタノン (1, 0.08 g, 0.126 mmol)の撹拌溶液に、ジメチルスルフィドボラン溶液 (THF中2.0 M, 0.50 mL, 1 mmol)を添加した。2分間後、ポットを40℃に加温した。反応物を12時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、メタノール (1.7 mL)を5分間かけて添加して、反応をクエンチした。混合物を、次いで、60℃にて8時間加温し、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をアセトニトリルに溶かし、イオン交換クロマトグラフィーによって精製し、カラムを水、アセトニトリル、およびメタノールで連続的に洗浄し、引き続き、生成物を75:25:5 メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウムの溶液で溶出した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合物に溶かし、凍らせて凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 220F)をふわふわした白色固体として得た。収量: 61 mg, 78%；LCMS (ESI) m/z 619.3, 621.1 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.11 - 6.98 (m, 3H)、7.01 - 6.91 (m, 3H)、6.82 (s, 1H)、5.53 (bs, 1H)、5.20 (bs, 1H)、4.37 (bs, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.44-3.41 (m, 1H). 3.28-3.17 (m, 2H)、2.91 (bs, 1H)、2.69 (bs, 1H)、2.34 (bs, 1H)、1.50 (m, 2H).
実施例221
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 221F)
Figure 0007105691000237
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 221F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.040 g, 0.061 mmol)、ジシアノ亜鉛 (50.3 mg, 0.43 mmol)、dppf (27.1 mg, 0.049 mmol)、および亜鉛 (3.9 mg, 0.061 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.61 mL)および水 (0.06 mL)に溶解した。溶液をアルゴンバルーンで10分間通気し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22.4 mg, 0.024 mmol)を添加した。バイアルを密封し、120℃にて1時間撹拌し、反応物を室温に冷却した。混合物をメタノールおよび数滴のDMSで希釈し、セライトを通してろ過し、パッドを数回メタノールで洗浄した。揮発性溶媒を真空除去し、残渣をDMSOに溶かし、シリンジフィルターでろ過し、次いで、RP-HPLCで精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 221F)を得た。収量: 3.5 mg, 11%；LCMS (ESI) m/z 557.3 [M + 1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.7 Hz, 3H)、7.10 - 6.93 (m, 7H)、5.82 (s, 1H)、5.48 (s, 1H)、4.47 - 4.41 (m, 2H)、3.86 (s, 4H)、3.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.39 (dd, J = 20.5, 7.4 Hz, 3H)、3.25 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 3H)、3.04 - 2.88 (m, 1H)、2.77 - 2.64 (m, 3H)、2.44 - 2.31 (m, 2H)、2.25 - 2.17 (m, 2H)、1.71 - 1.53 (m, 3H)、1.50 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 3H).
実施例222
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 222F)
Figure 0007105691000238
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 222F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.04 g, 0.061 mmol)、ジシアノ亜鉛 (50.3 mg, 0.43 mmol)、dppf (27.1 mg, 0.049 mmol)、および亜鉛 (3.9 g, 0.061 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.61 mL)および水 (0.06 mL)に溶解した。溶液をアルゴンバルーンで10分間通気し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22.4 mg, 0.024 mmol)を添加した。バイアルを密封し、120℃にて1時間撹拌し、反応物を室温に冷却した。混合物をメタノールおよび数滴のDMSで希釈し、セライトを通してろ過し、パッドを数回メタノールで洗浄した。揮発性溶媒を真空除去し、残渣をDMSOに溶かし、シリンジフィルターでろ過し、次いで、RP-HPLCで精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((1,1-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.3]ヘキサn-4-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 222F)を得た。収量: 3.3 mg, 9%；LCMS (ESI) m/z 566.3, 568.4 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H)、7.34 - 7.27 (m, 2H)、7.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、6.97 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 3H)、6.85 (s, 1H)、5.64 (s, 1H)、5.35 (s, 1H)、4.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、3.81 (s, 4H)、3.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.38 (dd, J = 19.6, 7.5 Hz, 3H)、3.01 - 2.90 (m, 2H)、2.78 - 2.65 (m, 3H)、2.44 - 2.32 (m, 2H)、2.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.59 (s, 0H)、1.50 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H).
実施例223
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 223F)
Figure 0007105691000239
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.1g, 0.175 mmol)の撹拌溶液に、HATU (69.7 mg, 0.183 mmol)、次いで、N,N-ジイソプロピルアミン (0.15 mL, 0.87 mmol)を添加した。30分間後、メチルアミン (2.0 M 溶液, 0.90 mL, 1.8 mmol)をゆっくりと添加した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水、水、およびブラインで連続的に洗浄して、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。精製をジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行って、純粋 生成物 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を得た。収量: 97 mg, 99%；LCMS (ESI) m/z 547.3 [M + 1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 223F)の合成
THF (4.0 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-N-メチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 0.09 g, 0.166 mmol)の撹拌溶液に、ボランメチルスフファニルメタン (THF中2.0 M, 0.85 mL, 1.71 mmol)を滴下添加し、反応物を35℃に加温した。4.5時間後、反応物を室温に冷却し、メタノール (1 mL)をゆっくりと添加しつつ、発泡が収まるまで激しく撹拌し、次いで、混合物を65℃にて19時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物に溶かし、次いで、strataイオン交換カラムで精製し、まずアセトニトリル、そして、メタノールで洗浄し、次いで、75:25:5メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウムの溶液で数回洗浄して生成物を溶出した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合物に溶かし、混合物を、次いで、凍らせて凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 223F)をふわふわした白色粉末として得た。収量: 68 mg, 76%；LCMS (ESI) m/z 531.3, 533.1 [M + 1]+ ；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H)、7.17 - 6.94 (m, 8H)、6.74 (s, 1H)、4.70 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H)、4.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.97 - 3.86 (m, 1H)、2.97 (d, J = 0.5 Hz, 1H)、2.87 - 2.76 (m, 1H)、2.79 (s, 4H)、2.01 (s, 1H).
実施例224
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 224F)
Figure 0007105691000240
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 224F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03 g, 0.056 mmol)、ジシアノ亜鉛 (46.0 mg, 0.39 mmol)、dppf (31.0 mg, 0.056 mmol)、および亜鉛 (3.6 mg, 0.056 mmol)を、予めアルゴンで1時間通気した水 (0.056 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.56 mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22.4 mg, 0.024 mmol)を添加し、バイアルを密封し、120℃にて撹拌した。45分間後、反応物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライトを通してろ過し、パッドをより多くのメタノールで数回洗浄した。ろ液を回転蒸発し、DMSOに溶かし、RP-HPLCで精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 224F)を得た。収量: 3.2g, 12%；LCMS (ESI) m/z 522.4, 524.2 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.34 - 7.27 (m, 2H)、7.04 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H)、7.01 - 6.91 (m, 4H)、6.87 (s, 1H)、5.60 (s, 1H)、4.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.76 (d, J = 15 Hz, 1H)、3.16 - 3.08 (m, 1H)、2.77 - 2.69 (m, 1H)、2.69 - 2.56 (m, 1H)、2.48 - 2.30 (m, 1H)、2.23 (s, 4H)、2.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、1.63 - 1.52 (m, 1H).
実施例225
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 225F)
Figure 0007105691000241
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 225F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03 g, 0.056 mmol)、ジシアノ亜鉛 (46.0 mg, 0.39 mmol)、dppf (31.0 mg, 0.056 mmol)、および亜鉛 (3.6 mg, 0.056 mmol)を、予めアルゴンで1時間通気した水 (0.056 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.560 mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22.4 mg, 0.024 mmol)を添加し、バイアルを密封し、120℃にて45分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライトを通してろ過し、パッドをより多くのメタノールで数回洗浄した。ろ液を回転蒸発し、DMSOに溶かし、RP-HPLCで精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((メチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 225F)を得た。収量 15.3 mg (58%). LCMS (ESI) m/z 469.2 [M + 1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H)、7.51 - 7.47 (m, 2H)、7.35 - 7.27 (m, 2H)、7.09 - 6.92 (m, 6H)、5.77 (s, 1H)、4.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、3.10 (ddt, J = 13.3, 8.2, 3.7 Hz, 1H)、2.60 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H)、2.42 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H)、2.20 (s, 3H)、2.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
実施例226
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((tert-ブチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 226F)
Figure 0007105691000242
 rac-メチル (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2)の合成
Rac-メチル (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-シアノ-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (1, 100 mg, 0.192 mmol)を、酢酸 (2.0 mL)および2-メチルプロパン-2-オール (1.99 mL, 20.9 mmol)に溶解した。溶液を室温にて激しく撹拌しつつ、H2SO4 (0.06 mL)を滴下添加した。反応物を、次いで、40℃にて17時間加温し、より多くのH2SO4 (0.01 mL)を添加した。30時間後、反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水 (5 mL)をゆっくりと添加し、この物質を酢酸エチルで3回抽出し、有機物質を、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成残渣をRP-HPLCによって精製して、rac-メチル (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2)を得た。収量: 70.6 mg, 62%；LCMS (ESI) m/z 591.3, 593.2 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.35 - 7.28 (m, 3H)、7.25 - 7.17 (m, 2H)、7.09 - 7.03 (m, 4H)、6.94 (s, 1H)、6.78 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 3H)、5.99 (s, 1H)、4.08 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H)、4.04 (s, 1H)、3.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H)、3.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.39 (s, 3H)、1.35 (s, 9H).
rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((tert-ブチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 226F)の合成
Rac-メチル (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (2, 65.0 mg, 0.109 mmol)を、THF (2.7 mL)に溶解した。ボラン；メチルスルファニルメタン (1.5 6mL, 3.12 mmol)を滴下添加し、反応物を35℃に加温した。12時間撹拌後、反応物を室温に冷却し、メタノール (1.3 mL)を5分間かけて添加して、反応物をクエンチし、混合物を、次いで、60℃に加温した。6時間の撹拌後 ポットを室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を、次いで、RP-HPLCで精製して、rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-5-((tert-ブチルアミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 226F)を得た。収量: 18.0 mg, 30%；LCMS (ESI) m/z 553.4, 555.5 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、8.11 (s, 1H)、7.31 (d, J = 8.2 Hz, 3H)、7.14 - 7.04 (m, 7H)、6.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H)、6.49 (d, J = 0.5 Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、3.66 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H)、3.28 (d, J = 13.6 Hz, 2H)、3.17 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H)、2.87 (m, 2H)、2.68 - 2.62 (m, 1H)、1.37 (s, 9H).
実施例227
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 227F)
Figure 0007105691000243
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (2)の合成
ジクロロメタン (1 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 46 mg, 0.089 mmol)の溶液に、トリメチルアミン (37 μL, 0.27 mmol)および塩化メタンスルホニル (10μL, 0.13 mmol)を滴下添加した。反応物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (C18, アセトニトリル/水中0.1%トリフルオロ酢酸 = 15-50%)で精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (2, トリフルオロ酢酸エステル)を白色固体として得た。収量: 34 mg, 64%；MS (ESI) m/z 595.4[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 227F)の合成
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-イル メタンスルホン酸 (2, トリフルオロ酢酸エステル, 32 mg, 0.054 mmol)およびシアン酸カリウム (7 mg, 0.11 mmol)をジメチルスルホキシド (1 mL)に溶解した。
反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をRP-HPLC (C18, アセトニトリル/水中0.1%トリフルオロ酢酸 = 15-50%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 227F, トリフルオロ酢酸エステル)を白色固体として得た。収量: 17 mg, 61%；MS (ESI) m/z 526.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H)、8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 1.8 Hz, 2H)、6.98-6.95 (m, 2H)、6.78 (s, 1H)、4.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、3.77-3.63 (m, 1H)、3.23 (t, J = 11.9 Hz, 2H)、3.01 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H)、2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H)、2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
実施例228
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 228F)
Figure 0007105691000244
 rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 228F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)および水 (0.05 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (1, トリフルオロ酢酸エステル, 11 mg, 0.021 mmol)、亜鉛 (1 mg, 0.011 mmol) およびシアン化亜鉛 (8 mg, 0.067 mmol)の懸濁液をアルゴンで5分間通気した。Dppf (1 mg, 0.002 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1 mg, 0.001 mmol)を添加した。反応物を120℃にて0.5時間レンジ加熱した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、RP-HPLC （C18, アセトニトリル/水中0.1%トリフルオロ酢酸 = 15-45%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-クロロ-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8a-ヒドロキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-b]ピリジン-8-カルボニトリル (Cpd. No. 228F, トリフルオロ酢酸エステル)を白色固体として得た。収量: 2.5 mg, 25%；MS (ESI) m/z 471.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H)、8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.17-7.11 (m, 3H)、7.02-6.96 (m, 2H)、6.88 (s, 1H)、4.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、3.85-3.72 (m, 1H)、3.29-3.17 (m, 2H)、3.03 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H)、2.94 (d, J = 4.6 Hz, 3H)、2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
実施例229
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 229F)
Figure 0007105691000245
 2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2)の合成
N,N-ジメチルアセトアミド (9 mL)中2-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (1, 399 mg, 1.04 mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 0.72 mL, 3.13 mmol)を滴下添加した。反応物を100℃にて2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液の添加でクエンチした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2)を黄色固体として得た。収量: 226 mg, 57%；MS (ESI) m/z 380.1[M+1]+.
rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5,10,10-トリヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (3)の合成
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメトキシ-4H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-4-オン (2, 80 mg, 0.21 mmol)およびケイ皮酸メチル (2a, 343 mg, 2.12 mmol)をクロロホルム (3.5 mL)およびトリフルオロエタノール (2.8 mL)に溶解した。反応混合物を激しく撹拌し、0℃にて2時間450 W UVライトで照射した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン = 0-5%, 次いで100%)で精製して、ケイ皮酸エンを除去した。粗生成物を次のステップで直接用いた。収量: 130 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 540.2[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (4)の合成
ナトリウムメトキシド (メタノール中25%, 0.16 mL, 0.70 mmol)を、室温のメタノール (4 mL)中rac-メチル (3S,4S,5R)-2-(4-ブロモフェニル)-5,10,10-トリヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[3,2-c]ピリジン-4-炭酸エステル (3, 130 mg, 0.23 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を60℃にて40分間加熱して、次いで、溶媒を除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水とジクロロメタンとの間で分配した。有機を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。収量: 126 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 540.2[M+1]+.
rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (5)の合成
室温のアセトニトリル (4 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-ブロモフェニル)-8a-ヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-8-オキソ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (126 mg, 0.23 mmol)の撹拌溶液に、酢酸 (0.13 mL, 2.33 mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (247 mg, 1.17 mmol)を添加した。反応物を室温にて40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水 (30 mL)をゆっくりと添加し、得られた混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン = 0-45%)で精製して、rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステルを黄色固体として得た。収量: 74 mg, 58%；MS (ESI) m/z 542.1[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (6)の合成
テトラヒドロフラン (2 mL)およびメタノール (2 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (68 mg, 0.12 mmol)の溶液に、2 M水酸化リチウム溶液 (2 mL, 4 mmol)を添加した。反応物を室温にて2時間撹拌した。反応物を1 M塩酸で酸性化した。混合物を水およびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接用いた。収量: 71 mg, 粗生成物；MS (ESI) m/z 530.2[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 229F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (71 mg, 0.13 mmol)の撹拌溶液に、HATU (54 mg, 0.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.04 mL, 0.20 mmol)を添加した。反応物を室温にて15分間撹拌した。ジメチルアミン (テトラヒドロフラン中2 M 溶液) (0.2 mL, 0.40 mmol)を添加し、反応物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン = 0-90%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (Cpd. No. 229F)を淡黄色固体として得た。収量: 64 mg, 86%；MS (ESI) m/z 557.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H)、7.08 - 6.99 (m, 4H)、6.99 - 6.91 (m, 1H)、6.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H)、6.11 (s, 1H)、4.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、4.13 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.76 (s, 3H).
実施例230
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 230F)
Figure 0007105691000246
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 230F)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.08 mL, 0.86 mmol)を、室温のテトラヒドロフラン (3 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-N,N-ジメチル-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (48 mg, 0.086 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を40℃にて加熱した。室温に冷却後、メタノール (3 mL)を滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、70℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Phenomenex strataイオン交換カラムで精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 230F)を白色固体として得た。収量: 35 mg, 75%；MS (ESI) m/z 543.2[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H)、7.12 - 7.05 (m, 3H)、7.02 - 6.97 (m, 1H)、6.97 - 6.92 (m, 2H)、6.02 (s, 1H)、5.29 (s, 1H)、4.90 (s, 1H)、4.41 (s, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)、3.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.10 - 3.00 (m, 1H)、2.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H)、2.19 (s, 6H)、1.94 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H)、1.24 (s, 1H).
実施例231
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)
Figure 0007105691000247
 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)および水 (0.05 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (30 mg, 0.055 mmol)、シアン化亜鉛 (20 mg, 0.17 mmol)および亜鉛末 (4 mg, 0.055 mmol)の混合物をアルゴンで5分間通気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5 mg, 0.0055 mmol)およびdppf (6 mg, 0.011 mmol)を添加した。反応物を120℃にて1.5時間レンジ加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、RP-HPLC (C18, アセトニトリル/水 = 15-35%)で精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 11 mg, 41%；エナンチオマーをCO2/MeOH/TEA(60:40:0.2)中キラルSFC [Chiralpak IG (4.6X 250)mm,5μ]で分離し、Peak 1 (Cpd. No. 231F, 1.56 g)、Rt = 1.958分、ee: 99.74%、[α]D -38.8° (c 0.25, CHCl3)；MS (ESI) m/z 488.20[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.49 (d, J = 8.32 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.08-7.04 (m, 2H)、7.00-6.95 (m, 3H)、6.04 (s, 1H)、5.40 (s, 1H)、5.03 (bs, 1H)、4.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H)、3.84 (s, 6H)、3.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.14-3.08 (m, 1H)、2.58-2.56 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H). Peak-2 (1.55 g)、Rt = 3.90分、ee: 99.66%、[α] D +34.5° (c 0.20, CHCl3)；MS (ESI) m/z 488.20[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.49 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.48 Hz, 2H)、7.08-7.04 (m, 2H)、7.00-6.95 (m, 3H)、6.04 (s, 1H)、5.40 (s, 1H)、5.03 (bs, 1H)、4.42 (d, J = 4.12 Hz, 1H)、3.84 (s, 6H)、3.73 (d, J = 14.12 Hz, 1H)、3.14-3.08 (m, 1H)、2.58-2.56 (m, 1H)、2.20 (s, 6H)、1.97 (d, J = 9.68 Hz, 1H).
実施例232
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 232F)
Figure 0007105691000248
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
HATU (19 mg, 0.050 mmol)を、室温のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (25 mg, 0.047 mmol)の撹拌溶液に添加した。2分間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.01 mL, 0.071 mmol)を添加した。反応物を15分間室温にて撹拌した。ジエチルアミン (0.15 mL, 1.42 mmol)を添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン = 0-90%)で精製して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を淡黄色固体として得た。収量: 30 mg, 100%；MS (ESI) m/z 585.4[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
ボランジメチルスルフィド錯体 (0.05 mL, 0.51 mmol)を、室温のテトラヒドロフラン (3 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジエチル-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 30 mg, 0.051 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を40℃にて5時間加熱した。室温に冷却後、メタノール (3 mL)を滴下添加した。得られた無色透明反応混合物を激しく撹拌し、70℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Phenomenex strataイオン交換カラムで精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を淡黄色固体として得た。収量: 35 mg, 100%；MS (ESI) m/z 569.4[M+1]+;
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 232F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)および水 (0.050 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (10 mg, 0.018 mmol)、シアン化亜鉛 (6 mg, 0.053 mmol)および亜鉛末 (1 mg, 0.018 mmol)の混合物をアルゴンで5分間通気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2 mg, 0.0018 mmol)およびdppf (2 mg, 0.0035 mmol)を添加した。反応物を120℃にて2時間レンジ加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、RP-HPLC (C18, アセトニトリル/水 = 15-35%)で精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 232F)を白色固体として得た。収量: 4 mg, 44%；MS (ESI) m/z 516.3[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H)、7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.15 - 6.94 (m, 5H)、6.11 (s, 1H)、5.58 (s, 1H)、5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、4.65 - 4.56 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)、3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.52 - 3.42 (m, 2H)、3.19 - 3.08 (m, 2H)、2.71 - 2.62 (m, 1H)、1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
実施例233
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 233F)
Figure 0007105691000249
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)の合成
ジクロロメタン (10.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.65 g, 1.3 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.3 g, 1.9 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.26 g, 1.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.7 mL, 3.9 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。メチルアミン塩酸 (0.26 g, 3.9 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて5時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)を白色固体として得た。収量: 0.6 g, 90%；MS (ESI) m/z 511.36 [M+1]+、UPLC: 97.28%.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
テトラヒドロフラン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2, 0.6 g, 1.2 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.0 ml, 11.7 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、80℃にて16時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた固体を乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 0.45 g, 77%；MS (ESI) m/z 496.37[M-1]-、UPLC: 93.46%
rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド (4)の合成
ジクロロメタン (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 0.8 g, 1.6 mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸 (0.4 g, 1.9 mmol)、およびトリエチルアミン (0.7 mL, 4.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌し、次いで、反応物を室温にて30分間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30%M酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド (4)を黄色固体として得た。収量: 0.4 g, 43%；MS (ESI) m/z 579.20[M+1]+、UPLC: 82.36%.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (5)の合成
テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド (4, 0.2 g, 0.3 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.3 ml, 3.7 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を60℃にて6時間加熱した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、90℃にて16時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた固体を乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (5)を黄色固体として得た。収量: 0.15 g, 77%；MS (ESI) m/z 579.2[M+1]+、UPLC: 89.22%.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 233F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (5, 0.15 g, 0.26 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (182 mg, 1.55 mmol)および亜鉛 (3 mg, 0.05 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (4.0 mg, 0.008 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (7.0 mg, 0.08 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過した。粗生成物固体を、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。次いで、それを逆相分取HPLCに供した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.10 g, 73%.エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH(90/10) (v/v) 移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IB (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (21 mg)、[α]D -13.0° (c 0.2, CHCl3)、Rt = 12.65分、ee >99%. MS (ESI) m/z 526.45[M+1]+；UPLC: 99.29%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.11 (d, J = 5.7 Hz,1H)、4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.42-2.75 (m, 4H)、2.46 (s, 3H)、2.39 (d, J = 11.0 Hz,1H). Peak 2 (Cpd. No. 233F, 22 mg),[α]D +14.5° (c 0.2, CHCl3)、Rt = 17.019分、ee >99%. MS (ESI) m/z 526.42[M+1]+；UPLC: 99.42%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.71 (s, 1H)、5.11 (d, J = 5.4 Hz,1H)、4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.77 (d, J = 14.0, 1H)、3.42-2.73 (m, 4H)、2.46 (s, 3H)、2.39 (d, J = 11.5 Hz,1H).
実施例234
Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 234F)
Figure 0007105691000250
 rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 234F)の合成
0℃のメタノール (1 mL)中rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (1, 0.050 g, 0.120 mmol)の溶液に、塩化ニッケル (II) 六水和物 (0.028 g, 0.12 mmol)、引き続き水素化ホウ素ナトリウム (0.0091 g, 0.24 mmol)を同一温度にて添加した。反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 234F)を白色固体として得た。収量: 0.005 g, 10% (ラセミ体)；MS (ESI) m/z 419.29[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.13 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.02 (m, 5H)、7.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H)、5.23 (s, 1H)、4.59 (bs, 1H)、4.05-4.02 (dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1H)、3.95 (s, 3H)、3.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H)、3.58 (s, 2H)、2.77 (m, 1H)、2.42 (d, J = 14.9 Hz, 1H)、2.22 (m, 1H).
実施例235
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 235F)
Figure 0007105691000251
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 235F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、HATU (2.29 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.80 ml, 10.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸エステル (2, 1.44 g, 5.0 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RedisSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 235F)を白色固体として得た。収量: 0.85 g, 73% ；MS (ESI) m/z 579.25[M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.04-7.01 (m, 4H)、6.97-6.90 (m, 3H)、5.68 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、4.73-4.70 (m, 2H)、4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H)、4.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.97 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.83-3.79 (dd, J = 5.2 Hz, 13.9 Hz, 1H).
実施例236
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 236F)
Figure 0007105691000252
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン (15 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン (1, 0.89 g, 1.0 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.23 ml, 3.0 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、60℃にて4時間加熱した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中7%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.55 g, 64%；MS (ESI) m/z 565.72[M+1]+
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 236F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.55 g, 0.97 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (670 mg, 5.89 mmol)および亜鉛末 (62 mg, 0.97 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (139 mg, 0.19 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (266 mg, 0.29 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて2.5時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.15 g, 30%.エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH = 50/50 (v/v)移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 236F, 40 mg)；[α]D -99.1° (c 0.29, CHCl3)、Rt = 5.661分、ee 99.90 %. MS (ESI) m/z 512.28[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 2H)、7.01-6.97 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.40 (brs, 1H)、4.58 (d, J = 3.2 Hz, 4H)、4.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.29 (s, 4H)、2.94 (s, 1H)、2.69-2.49 (m, 1H)、2.25-2.17 (m, 1H). Peak-2 (34 mg)；[α]D + 23.0° (c 0.259, CHCl3)、Rt = 22.48分、ee 99.30%. MS (ESI) m/z 512.24 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 2H)、7.01-6.97 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.39 (bs, 1H)、4.60-4.56 (m, 4H)、4.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.29 (s, 4H)、2.94 (s, 1H)、2.69-2.50 (m, 1H)、2.25-2.17 (m, 1H).
実施例237
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 237F)
Figure 0007105691000253
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 237F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸エステル (2.29 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.80 ml, 10.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。N-メチルオキセタン-3-アミン (2, 1.44 g, 5.0 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 237F)を白色固体として得た。収量: 0.94 g, 83%；MS (ESI) m/z 567.25[M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.22-7.20 (m, 2H)、7.12-7.07 (m, 2H)、7.04-7.01 (m, 2H)、6.96-6.86 (m, 3H)、5.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H)、5.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H )、5.09-5.06 (m, 1H)、4.97- 4.75 (m, 2H)、4.63-4.53 (m, 3H)、4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.25-4.20 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.43 (s, 2H)、2.96 (s, 1H).
実施例238
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 238F)
Figure 0007105691000254
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.55 g, 0.97 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.18 ml, 1.94 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、60℃にて4時間加熱した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-7%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.16 g, 29%；MS (ESI) m/z 553.12[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 238F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.31 g, 0.56 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (0.656 g, 5.61 mmol)および亜鉛 (0.003 g, 0.05 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.093 g, 0.168 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.154 g, 0.168 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を130℃にて2.5時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-10%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を、逆相分取HPLCによってさらに精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.036 g, 13%.エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH = 70/30 (v/v) 移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (9 mg)；Rt = 7.54、ee >99%；MS (ESI) m/z 500.33[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.0-6.98 (m, 3H)、5.76 (s, 1H)、5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、4.50-4.45 (m, 3H)、4.43-4.36 (m, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.41 (t, J = 5.92 Hz, 1H)、3.19 (bs, 1H)、2.56 (bs, 1H) 2.20 (s, 3H)、1.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H)；Peak 2 (Cpd. No. 238F, 8 mg)；Rt = 11.54、ee >99%；MS (ESI) m/z 500.30[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.0-6.98 (m, 3H)、5.76 (s, 1H)、5.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、4.48-4.42 (m, 3H)、4.40-4.36 (m, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H)、3.19 (t, J = 14.0 Hz, 1H)、2.56 (brs, 1H)、2.20 (s, 3H)、1.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
実施例239
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 239F)
Figure 0007105691000255
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 239F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.5 g, 3.0 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (3.43 g, 9.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピル エチルアミン (2.7 ml, 15.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。オキセタン-3-アミン塩酸 (2, 0.82 g, 7.5 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-3%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を、逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 239F)を褐色固体として得た。収量: 1.1 g, 66% ；MS (ESI) m/z 553.19[M+1]+、UPLC: 99.82%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.07-6.94 (m, 7H)、5.67 (s, 1H)、5.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H)、4.71-4.64 (m, 4H)、4.42 (t, J = 5.8 Hz,1H)、4.34-4.31 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
実施例240
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 240F)
Figure 0007105691000256
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.0 g, 1.8 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.5 ml, 5.4 mmol)を0℃にて添加した。次いで、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、80℃にて6時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中1-5%メタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を褐色固体として得た。収量: 0.12 g, 12%；MS (ESI) m/z 539.37[M+1]+、UPLC: 50.27%
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 240F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.12 g, 0.2 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (26 mg, 2.2 mmol)および亜鉛 (14 mg, 0.2 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (36.0 mg, 0.06 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (61.0 mg, 0.06 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過した。粗生成物を、30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として用いるCombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 240F)を白色固体として得た。収量: 0.02 g, 18%、MS (ESI) m/z 486.24[M+1]+；UPLC: 94.57%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.46 (d, J = 8.34 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.05-6.94 (m, 5H)、5.69 (s, 1H)、5.30 (s, 1H)、4.59-4.52 (m, 3H)、4.29-4.22 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.80-3.70 (m, 2H)、3.06 (d, J = 3.72 Hz, 1H)、2.53-1.78 (m, 2H)、1.78 (s, 1H).
実施例241
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 241F)
Figure 0007105691000257
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド.(Cpd. No. 241F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.00 g, 2.01 mmol)の溶液に、HATU (1.14 g, 3.01 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.04 ml, 6.02 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。(1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メタンアミン (2, 0.27 ml, 3.01 mmol)を同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 241F)を白色固体として得た。収量: 0.85 g, 83%；MS (ESI) m/z 591.41[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.11 (s, 1H)、7.24 (d, J = 9.0 Hz, 3H)、7.10-7.04 (m, 4H)、7.01-6.96 (m, 3H)、6.06 (s, 1H)、5.86 (s, 1H)、5.27 (bs, 1H)、4.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、4.35-4.21 (m, 2H)、3.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.61 (s, 3H).
実施例242
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 242F)
Figure 0007105691000258
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (30 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.85 g, 1.43 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.36 ml, 14.37 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、24時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)のプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.65 g, 72%；MS (ESI) m/z 577.28[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 242F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.65 g, 1.12 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.3 g, 11.2 mmol)および亜鉛末 (0.0085 g, 0.131 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.012g, 0.021 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.693g, 0.6 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 242F)を白色固体として得た。収量: 0.59 g, 54% (ラセミ体)；エナンチオマーを、ヘキサン/エタノール=40/60 (v/v)中キラルHPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (70 mg)、[α]D +24.2° (c 0.252, CHCl3)、Rt = 5.47分、ee: 99.60%；MS (ESI) m/z 524.28[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.25 (bs, 1H)、7.05-7.03 (m, 2H)、6.98-6.92 (m, 4H)、6.09 (s, 1H)、5.70 (s, 1H)、5.29 (bs, 1H)、4.55 (s, 1H)、3.88 (s, 4H)、3.84-3.69 (m, 7H). 3.17 (bs, 1H). Peak-2 (64 mg)、[α]D -21.0° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 10.36分、ee :99.52%；MS (ESI) m/z 524.28[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.53-7.48 (m, 2H)、7.36 (d, J = 7.56 Hz, 2H)、7.25 (bs, 1H)、7.05-7.03 (m, 2H)、6.98 (bs, 4H)、6.09 (s, 1H)、5.70 (s, 1H)、5.28 (bs, 1H)、4.55 (s, 1H)、3.89 (s, 4H)、3.80-3.69 (m, 7H). 3.17 (bs, 1H).
実施例243
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 243F)
Figure 0007105691000259
 rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (2)の合成
0℃のジクロロメタン (10 mL)中rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (1, 0.41 g, 0.84 mmol)の溶液に、2,6-ルチジン (0.24 mL, 2.10 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸 (0.30 mL, 1.26 mmol)を添加し、反応混合物を1時間室温にて撹拌した。反応物をTLCによってモニターした。完了後、粗生成物反応混合物を次のステップでそのまま用いた。
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 243F)の合成
0℃のジクロロメタン (10 mL)中rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (2)（前ステップで得られた）の溶液に、p-ホルムアルデヒド (0.100 g, 3.36 mmol)、酢酸ナトリウム (0.68 g, 0.84 mmol)およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.711 g, 3.36 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタ中の10%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびジクロロメタン中0-6% 7Mメタノール性アンモニアを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.230 g, 55%；MS (ESI) m/z 500.52[M+1]+. エナンチオマーを、キラルHPLC [Chiralpak IC (4.6 x 250)mm, 5μ]、n-ヘキサン/IPA=70/30(v/v)中0.1% TEAによって分離した。Peak 1 (50 mg)、[α]D +33.2° (c 0.28, CHCl3)、Rt = 7.94分、ee : 99.88%；MS (ESI) m/z 500.37[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.02-6.96 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.32 (bs, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.93 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.13 (bs, 1H)、2.73 (bs, 1H)、2.25-2.19 (m, 3H)、1.25-1.22 (m, 1H)、0.94 (s, 9H). Peak-2 (Cpd. No. 243F, 52 mg) [α]D -35.2° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 14.67分、ee : 99.74%；MS (ESI) m/z 500.40[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.02-6.98 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.32 (bs, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.93 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.13 (bs, 1H)、2.73 (bs, 1H)、2.25-2.19 (m, 3H)、1.25-1.22 (m, 1H)、0.94 (s, 9H).
実施例244
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 244F)
Figure 0007105691000260
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (25 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.20 g, 22.3 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.1 ml, 22.3 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに18時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、3時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として化合物を溶出するシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)のプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.8 g, 68%；MS (ESI) 523.34 m/z [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 244F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.3 g, 0.57 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.40 g, 3.4 mmol)および亜鉛末 (0.0044 g, 0.068 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0063 g, 0.011 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.015 g, 0.017 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物130℃にて25分間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を、逆相HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 244F)を白色固体として得た。収量: 0.004 g, 14%；MS (ESI) m/z 470.35[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.09 (t, J = 6.96 Hz, 2H)、7.01-6.98 (m, 3H)、5.70 (s, 1H)、5.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.14 (bs, 1H)、2.74 (bs, 1H)、2.69-2.59 (m, 2H)、2.10 (bs, 1H)、0.38 (bs, 2H)、0.25 (bs, 2H).
実施例245
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 245F)
Figure 0007105691000261
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 245F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.5 g, 3.02 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.52 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.2 ml, 18.4 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。N-メチルシクロプロパンアミン (0.97 g, 9.0 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 245F)を白色固体として得た。収量: 1.3 g, 78%；MS (ESI) m/z 551.25[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.06-6.95 (m, 5H)、6.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.73 (s, 1H)、5.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、4.46 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H)、4.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.35 (bs, 1H)、3.20 (bs, 1H)、3.02 (s, 1H)、2.73 (s, 3H)、1.33-1.23 (m, 2H).
実施例246
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 246F)
Figure 0007105691000262
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-シクロプロピル-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.20 g, 2.17 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.06 ml, 21.7 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、5時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として化合物を溶出するシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.8 g, 64%；MS (ESI) 538.38 m/z [M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 246F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.5 g, 0.93 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.53 g, 4.6 mmol)および亜鉛末 (0.0071 g, 0.12 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.010g, 0.019 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.026g, 0.028 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を130℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 246F)を白色固体として得た。収量: 0.08 g, 17%；MS (ESI) m/z 484.34[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 (t, J = 14.8 Hz, 2H)、7.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、4.43-4.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.25-3.22 (m, 1H)、2.83 (t, J = 12.2 Hz, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H),1.62 (m, 1H)、0.49-0.36 (m, 4H).
実施例247
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 247F)
Figure 0007105691000263
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 247F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、HATU (1.71 g, 4.51 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.66 mL, 9.03 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。2-フルオロ-N-メチルエタン-1-アミン (1a, 0.510 g, 4.51 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 247F)を白色固体として得た。収量: 1.15 g, 69%；MS (ESI) m/z 557.41[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H)、7.08-7.01 (m, 4H)、6.98-6.89 (m, 3H)、5.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H)、5.15 (dd, J = 5.5, 17.4 Hz, 1H)、4.85-4.65 (m, 2H)、4.52-4.41 (m, 2H)、4.25-4.15 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.57-3.52 (m, 2H)、3.35 (s, 2H)、2.80 (s, 1H).
実施例248
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 248F)
Figure 0007105691000264
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.15 g, 2.06 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.56 g, 20.63 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.60 g, (粗生成物)、MS (ESI) m/z 543.25[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 248F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (24 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 1.20 g, 2.20 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.56 g, 13.24 mmol)および亜鉛末 (0.017 g, 0.264mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.032 g, 0.044 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.060 g, 0.066 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.180 g, 18%；MS (ESI) m/z 490.52[M+1]+；エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak ID (4.6 x 250) mm, 5μ]、EtOH 80/20 V/V中CO2/0.1% TEAで分離した。Peak 1 (40 mg)、[α]D -17.3° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 4.970分、ee: 99.54% MS (ESI) m/z 490.24 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.73 (s, 1H)、5.06 (d, J = 4.96 Hz 1H)、4.57 (bs, 1H)、4.50 (bs, 1H)、4.45 (bs, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 13.92 Hz, 1H)、3.22-3.19 (m, 1H)、2.85-2.78 (m, 1H)、2.67-2.55(m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.18-2.12 (m, 1H). Peak 2 (Cpd. No. 248F, 57 mg)、[α]D +18.6° (c 0.276, CHCl3)、Rt = 5.948分、ee: 95.18% MS (ESI) m/z 490.31 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.73 (s, 1H)、5.06 (d, J = 4.9 Hz 1H)、4.57 (bs, 1H)、4.50 (bs, 1H)、4.45 (bs, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.22-3.19 (m, 1H)、2.85-2.78 (m, 1H)、2.67-2.55(m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.19- 2.16(m, 1H).
実施例249
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 249F)
Figure 0007105691000265
 tert-ブチル ((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル) メチル)カルバミン酸エステル (2) の合成
0℃のジクロロメタン (10 mL)およびトリエチルアミン (0.627ml, 4.5 mmol)中 (1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メタンアミン (1, 0.5 g, 4.5 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジ炭酸エステル (0.982 g, 4.5 mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、ヘキサン中30 %酢酸エチルを溶出液として用いるcombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。合わせた純粋な画分を濃縮して、tert-ブチル ((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)カルバミン酸エステル (2)を無色液体として得た。収量: 0.61 g, 67%；MS (ESI) m/z 212.31[M+1]+.
N-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メタンアミン (3)の合成
0℃のテトラヒドロフラン中化合物tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)カルバミン酸エステル (2, 0.6 g, 2.84 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム (11.36 ml, 11.36 mmol, THF中1M)を滴下添加し、反応混合物を70℃にて4時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、15から20分間の時間をかけてゆっくりと水酸化ナトリウムを添加することによって、ゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通した。得られたろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、純粋N-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メタンアミン (3)を得た。収量 0.305 g, 85.9%.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 249F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (4, 1.00 g, 2.01 mmol)の溶液に、HATU (2.29 g, 6.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.81 g, 14.0 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。
N-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メタンアミン (3, 1.24 g, 10.06 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、次いで、反応混合物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈して、固体を得た。得られた固体をろ過し、乾燥し、ペンタンでトリチュレートして、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 249F)を白色固体として得た。収量: 0.90 g, 74%；MS (ESI) m/z 605.26[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.05-6.93 (m, 5H)、6.21 (s, 1H)、5.70 (s, 1H)、5.23 (bs, 1H)、4.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H)、4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H)、4.49-4.41 (m, 2H)、4.26-4.21 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.56 (s, 3H)、3.20 (s, 3H).
実施例250
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 250F)
Figure 0007105691000266
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.20 g, 1.98 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.7 mL, 29.8 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノール (40 ml)で0℃にてクエンチし、24時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を、ジクロロメタン中2%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を得た。収量: 0.75 g, 64%；MS (ESI) m/z 589.51[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 250F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.75 g, 1.27 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.48 g, 12.7 mmol)および亜鉛末 (0.009 g, 0.131 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.014 g, 0.025 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.044g, 0.038 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.28 g, 41%；エナンチオマーを、EtOH=(60/40)中CO2/ 0.1% TEA中のキラルSFC [Chiralpak ID (4.6X 250)mm,5μ]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 250F、83 mg), [α]D -46.0° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 2.15分、ee 99.76%；MS (ESI) m/z 538.36[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.30 (s, 1H)、7.07-7.03 (m, 2H)、6.99-6.96 (m, 3H)、6.11 (s, 1H)、5.75 (s, 1H)、5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.52 (bs, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.17 (bs, 1H)、2.73-2.66 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H)；Peak-2 (94 mg)、[α]D +39.0° (c 0.309, CHCl3)、Rt = 2.59分、ee 98.04%；MS (ESI) m/z 538.36 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H)、7.30 (s, 1H)、7.07-7.03 (m, 2H)、6.99-6.96 (m, 3H)、6.11 (s, 1H)、5.75 (s, 1H)、5.10 (d, J = 4.40 Hz, 1H)、4.52 (bs, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.18 (bs, 1H)、2.73-2.66 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
実施例251
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 251F)
Figure 0007105691000267
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 251F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.51 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.66 mL, 9.03 mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-オール (1.550 g, 15.05 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 251F)を白色固体として得た。収量: 1.315 g, 82%；MS (ESI) m/z 583.38[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.22 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.14-6.91 (m, 7H)、5.09 -4.96 (m, 1H)、4.79 (bs, 1H)、4.59-4.40 (m, 2H)、4.22 (dd, J = 4.84, 13.48 Hz, 1H)、3.88 (bs, 4H)、3.40 (s, 3H)、3.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、2.82 (s, 1H)、0.99 (s, 3H)、0.93 (s, 3H).
実施例252
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 252F)
Figure 0007105691000268
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.2 g, 2.05 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.34 g, 30.85 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 1.0 g, (粗生成物)、MS (ESI) m/z 569.46[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 252F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 1.0 g, 1.75 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.23 g, 10.53 mmol)および亜鉛末 (0.057 g, 0.875mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.097g, 0.175 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.080g, 0.087 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、反応混合物を140℃にて7時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.273 g, 30%；MS (ESI) m/z 516.53[M+1]+. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]、MeOH (60/40)中CO2/0.1% TEAで分離した。Peak 1 (88 mg)、[α]D -34.4° (c 0.45, CHCl3)、Rt = 1.929分、ee: 99.92% MS (ESI) m/z 490.24 [M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-6.98 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.15 (s, 1H)、4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.23-3.16 (m, 1H)、2.66-2.60 (m, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.29(bs, 1H)、2.20 (s, 2H)、1.13 (s, 3H)、1.02 (s, 3H). Peak 2 (Cpd. No. 252F, 95 mg)、[α]D +32.0° (c 0.30, CHCl3)、Rt = 3.157分、ee: 98.9% MS (ESI) m/z 516.53 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.15 (s, 1H)、4.61 (bs, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.22-3.20 (m, 1H)、2.66-2.60 (m, 1H)、2.43 (s, 3H)、2.29(bs, 1H)、2.20 (s, 2H)、1.13 (s, 3H)、1.02 (s, 3H).
実施例253
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 253F)
Figure 0007105691000269
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 253F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.51 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.16 g, 9.03 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (0.804 g, 9.03 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 253F)を白色固体として得た。収量: 0.80 g, 46%；MS (ESI) m/z 569.23[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.23 (bs, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.05-6.99 (m, 5H)、5.67 (s, 1H)、5.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、4.57 (bs, 1H)、4.43 (s, 1H)、4.33 (d, J = 14.16 Hz, 1H)、4.10-4.06 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.99 (d, J = 5.88 Hz, 2H)、0.98 (s, 3H)、0.93 (s, 3H).
実施例254
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 254F)
Figure 0007105691000270
 rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (14 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.7 g, 1.22 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.933 g, 12.29 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として化合物を溶出するシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)のプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.559 g, 82 %；MS (ESI) m/z 555.47[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 254F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.55 g, 0.99 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.175 g, 1.48 mmol)および亜鉛末 (0.0064 g, 0.099 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.072g, 0.099 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.027g, 0.029 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、3-ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-6-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.250 g, 51%；MS (ESI) m/z 502.29[M+1]+. エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH= 85/15 (V/V)中0.1% TEA中のキラルHPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 254F, 40 mg)、[α]D +5.20° (c 0.257, CHCl3)、Rt = 13.139分、ee : 99.88%；MS (ESI) m/z 502.28[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07-6.95 (m, 5H)、5.68 (s, 1H)、5.48 (bs, 1H)、4.55 (d, J = 3.76 Hz, 1H)、4.19 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、3.18 (bs, 1H)、2.74-2.69 (m, 1H)、2.55 (bs, 2H)、2.41 (s, 1H)、2.30 (s, 1H)、1.05 (s, 6H). Peak-2 (30 mg)、[α]D -9.2° (c 0.23, CHCl3)、Rt = 27.70分、ee :99.16%；MS (ESI) m/z 502.28[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07-6.98 (m, 5H)、5.68 (s, 1H)、5.48 (bs, 1H)、4.55 (bs, 1H)、4.18 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.28 Hz, 1H)、3.17 (bs, 1H)、2.73-2.68 (m, 1H)、2.55 (bs, 2H)、2.43 (bs, 1H)、2.30 (s, 1H)、1.05 (s, 6H).
実施例255
Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 255F)
Figure 0007105691000271
 (E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (250mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (1, 10.0 g, 59.8mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (7.1 g, 179.6 mmol)、引き続き4-メチルベンズアルデヒド (2, 7.1g, 59.8 mmol)を添加した。反応物を1時間加熱還流した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水 (200 mL)で希釈し、沈殿した固体をろ別し、真空乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンでトリチュレートし、および真空乾燥して、(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 16.0 g, 99 %；MS (ESI) m/z 270.12[M+1]+.
3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (480 mL)中(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(p-トリル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 16.0 g, 59.4 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (2.8 g, 71.3 mmol)、引き続き30%過酸化水素水 (47.1 mL, 416.2 mmol)を添加した。反応塊30分間60℃にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、pH ~7に6 M塩化水素の添加によって中和した。次いで、ろ過し、乾燥した。得られた固体をエタノールでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を黄色固体として得た。収量: 3.8 g, 23.0 %；MS (ESI) m/z 284.32[M+1]+.
rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(p-トリル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (300 mL)、アセトニトリル (150 mL)およびメタノール (150 mL)中3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(p-トリル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 3.80 g, 13.5 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 21.93 g, 135.2 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を400ワットUVライト下で12時間照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(p-トリル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エステル (6)を黄褐色固体として得た。収量: 5.0 g, 粗生成物. MS (ESI) m/z 446.46 [M+1]+.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸エステル (7)の合成
粗成化合物rac-メチル (3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(p-トリル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エステル (6, 5.0 g)をメタノール (50 mL)に懸濁し、メタノール中25%ナトリウムメトキシド (24 mL)で処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)をオフホワイト固体として得た。収量: 4.5 g, 粗生成物. MS (ESI) m/z 446.46 [M+1]+.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
0℃のアセトニトリル (45 mL)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 4.50 g, 10.11 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (21.93 g, 101.1 mmol)、および酢酸 (5 ml, 101.1 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)をオフホワイト固体として得た。収量: 2.5 g, 55.3 %；MS (ESI) m/z 448.43[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)の合成
メタノール:テトラヒドロフラン: 水 (2:1:1, 50 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 2.50 g, 5.59 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.34 g, 55.9 mmol)を添加し、反応物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。得られた沈殿をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)を白色固体として得た。収量: 2.0 g, 83%；MS (ESI) m/z 434.26[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 255F)の合成
0℃のジクロロメタン (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9, 0.5 g, 1.15 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル、(1.31 g, 3.77 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.23 ml, 6.90 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.470 g, 5.77 mmol)を同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 255F)を白色固体として得た。収量: 0.5 g, 94%；MS (ESI) m/z 461.29[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.02-6.91 (m, 5H)、6.88-6.83 (m, 4H)、5.52 (s, 1H)、5.01 (d, J = 5.08 Hz, 1H)、4.78 (t, J = 5.32 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 13.44 Hz, 1H)、4.14 (dd, J = 5.56 Hz, J = 13.48 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.76 (s, 3H)、2.11 (s, 3H).
実施例256
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 256F)
Figure 0007105691000272
 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 256F)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-7a-(p-トリル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.6 g, 1.3 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.48 ml, 19.5 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、10時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、溶出液としてジクロロメタン中0-5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(p-トリル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 0.330g. エナンチオマーを、EtOH= (60/40)中CO2/0.1% TEAの中のキラルSFC [Chiralpak IG (4.6 x 150) mm, 5μ]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 256F, 86 mg)、[α]D -32.0° (c 0.51, CHCl3)、Rt = 3.302分、ee: 99.86%；MS (ESI) m/z 447.28[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.07-7.03 (m, 4H)、6.99-6.93 (m, 3H)、6.84 (d, J = 7.76 Hz, 2H)、5.46 (s, 1H)、5.01 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.65 (d, J = 13.84 Hz, 1H)、3.17-3.06 (m, 1H)、2.55 (s, 1H)、2.18 (s, 6H)、2.10 (s, 3H)、1.92 (d, J = 11.92 Hz, 1H)；Peak-2 (87 mg)、[α]D +35.2° (c 0.269, CHCl3)、Rt = 4.149分、ee: 99.90%；MS (ESI) m/z 447.28[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.07-7.03 (m, 4H)、6.99-6.93 (m, 3H)、6.84 (d, J = 7.76 Hz, 2H)、5.46 (s, 1H)、5.01 (s, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.65 (d, J = 13.84 Hz, 1H)、3.17-3.06 (m, 1H)、2.55 (s, 1H)、2.18 (s, 6H)、2.10 (s, 3H)、1.92 (d, J = 11.92 Hz, 1H).
実施例257
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 257F)
Figure 0007105691000273
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 257F)の合成
ジクロロメタン (25.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.16 g, 6.0 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.82 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.5 mL, 12.2 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。ピペリジン (2, 0.297 g, 10.1 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて5時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 257F)を白色固体として得た。収量: 0.80 g, 70%；MS (ESI) m/z 565.26[M+1]+、UPLC: 99.79%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H)、7.07-7.02 (m, 4H)、6.97-6.93 (m, 1H)、6.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H)、5.71 (s, 1H)、5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、4.47 (d, J =13.3 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 4.9 Hz, 13.2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.73 (bs, 2H)、3.35 (m, 2H)、1.75-1.64 (m, 4H)、1.46-1.34 (m, 2H).
実施例258
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 258F)
Figure 0007105691000274
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (1, 0.80 g, 1.6 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.2 ml, 16.0 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、60℃にて4時間加熱した。溶媒溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中7%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.4 g, 60%；MS (ESI) m/z 551.1[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 258F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.4 g, 0.72 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (0.508 g, 4.34 mmol)および亜鉛 (0.047 g, 0.72 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン (0.092 g, 0.166 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.152 g, 0.166 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて2.5時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-10%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を、逆相分取HPLCによって再精製しTあ。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.350 g, 82%.エナンチオマーを、n-ヘキサン/IPA(80/20) (v/v)中0.1% TEA移動相を用いるキラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm]によって分離した。Peak 1 (31 mg)；[α]D +11.5° (c 0.34, CHCl3)、Rt = 14.5、ee >99%；MS (ESI) m/z 498.32 [M+1]+；UPLC: 97.70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.12-7.07 (m, 2H)、7.05-6.99 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、4.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、2.32-2.27 (m, 3H)、2.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、1.64 (s, 2H)、1.52-1.50 (m, 5H)、1.37 (s, 3H). Peak-2 (Cpd. No. 258F, 17 mg)；[α]D -10.4° (c 0.23, CHCl3)、Rt = 22.8、ee >99%；MS (ESI) m/z 497.91 [M+1]+；UPLC: 99.60%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.08-7.05 (m, 2H)、7.01-6.96 (m, 3H)、5.72 (s, 1H)、5.38 (bs, 1H)、4.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、2.28-2.24 (m, 2H)、2.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、1.88 (s, 4H)、1.59-1.51 (m, 4H)、1.40-1.37 (m, 2H).
実施例259
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 259F)
Figure 0007105691000275
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.350 g, 0.702 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (0.40 g, 1.05 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.34 mL, 2.10 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を5分間 にて撹拌し、2-フルオロエタン-1-アミン塩酸 (0.349 g, 3.51 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)を白色固体として得た。収量: 0.34 g, 89%；MS (ESI) m/z 543.39[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (10 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(2-フルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2, 0.34 g, 0.626 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.951 g, 12.52 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 0.250 g, 76 %；MS (ESI) m/z 529.42[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 259F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 0.25 g, 0.472 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.083 g, 0.708 mmol)および亜鉛末 (0.003 g, 0.047mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.034g, 0.047 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.012g, 0.014 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 259F)を白色固体として得た。収量: 0.015 g, 7%；MS (ESI) m/z 476.25[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.58 (d, J = 8.32 Hz, 2H)、7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.12-7.01 (m, 5H)、5.92 (s, 1H)、5.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.77 (s, 1H)、4.71 (s, 1H)、4.65 (s, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.42-3.30 (m, 4H)、3.15-3.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H)、2.85(d, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例260
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 260F)
Figure 0007105691000276
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 260F)の合成
0°CのN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシルic酸 (1, 1.50 g, 3.01 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.51 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.66 mL, 9.03 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミン (1.340 g, 15.05 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 260F)を白色固体として得た。収量: 1.315 g, 82%；MS (ESI) m/z 569.38[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.10 (d, J = 3.56 Hz, 1H)、7.99 (d, J = 3.76 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 17.24 Hz, 2H)、7.07-6.89 (m, 7H)、5.72 (s, 1H)、5.70 (d, J = 7.24 Hz, 1H)、5.09 (dd, J = 5.32,13.08 Hz, 1H)、4.74-4.69 (m, 1H)、4.46-4.35 (m, 1H)、4.19-4.13 (m, 1H)、3.88 (d, J = 3.56 Hz, 3H)、3.71-3.60 (m, 2H)、3.66 (t, J = 10.36 Hz, 1H)、3.44 (s, 2H)、3.20 (s, 1H)、2.78 (s, 3H).
実施例261
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 261F)
Figure 0007105691000277
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0°Cの乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.100 g, 1.93 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.19 g, 28.95 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.39 g, 69%；MS (ESI) m/z 555.46[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 261F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.39 g, 0.70 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.494 g, 4.21 mmol)および亜鉛末 (0.022 g, 0.35mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.038g, 0.07 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.032g, 0.035 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて9時間加熱した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.137 g, 39%；MS (ESI) m/z 502.26[M+1]+. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IC (4.6 × 250) mm, 5μ]、エタノール 80/20 (v/v)中CO2/ 0.1% TEAで分離した。Peak 1 (44 mg)、[α]D -44.1° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 6.220分、ee: 99.64% MS (ESI) m/z 502.26 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.28 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.07-7.00 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.0 (bs, 1H)、4.50 (bs, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.40 (s, 2H)、3.22 (s, 4H)、2.64-2.57 (m, 2H)、2.41-2.39 (m, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.17 (d, J = 10.72 Hz, 1H). Peak 2 (Cpd. No. 261F, 44 mg)、[α]D +31.4° (c 0.265, CHCl3)、Rt = 7.523分、ee: 97.28% MS (ESI) m/z 502.29 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.28 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.09-7.00 (m, 5H)、5.72 (s, 1H)、5.0 (bs, 1H)、4.50 (bs, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H)、3.40 (s, 2H)、3.22 (s, 4H)、2.64-2.57 (m, 2H)、2.41-2.39 (m, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.17 (d, J = 10.72 Hz, 1H).
実施例262
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 262F)
Figure 0007105691000278
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 262F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.0 g, 4.01 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (2.28 g, 6.02 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.98 mL, 12.03 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。2-メトキシエタン-1-アミン (1.50 g, 20.05 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を24時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 262F)を白色固体として得た。収量: 1.55 g, 70%；MS (ESI) m/z 555.21[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.38 (t, J = 5.12 Hz, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.24 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.08-6.96 (m, 7H)、5.66 (s, 1H)、5.03 (d, J = 3.88 Hz, 1H)、4.55 (t, J = 4.08 Hz, 1H)、4.34 (d, J = 14.24 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.29-3.15 (m, 7H).
実施例263
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル 塩酸 (Cpd. No. 263F)
Figure 0007105691000279
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.50 g, 2.70 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (3.07 g, 40.5 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中0-10%メタノール性アンモニアを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ) メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 1.00 g, 69%, MS (ESI) m/z 541.21[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (3)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.950 g, 1.75 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.23 g, 10.52 mmol)および亜鉛末 (0.057 g, 0.875mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.097g, 0.175 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.080g, 0.0875 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ) メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (3)を白色固体として得た。収量: 0.163 g, 19%；MS (ESI) m/z 488.32[M+1]+.
tert-ブチル-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバミン酸エステル (4)の合成
0℃のジクロロメタン (3 mL)中rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (3, 0.15 g, 0.37 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.08 mL, 0.61 mmol)、無水Boc (0.1 mL, 0.45 mmol)を同一温度にて添加し、混合物を1時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ペンタンで洗浄して、rac-tert-ブチル (((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバミン酸エステルを白色固体として得た。収量: 0.15 g, 83%；MS (ESI) m/z 588.56 [M+1]+. エナンチオマーを、キラルHPLC [Chiralpak IC (4.6 × 250) mm, 5μ]、n-ヘキサンイソプロパノール= 70/30 (v/v)によって分離した。Peak 1 (48 mg)およびPeak 2 (4, 45 mg).
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル塩酸 (Cpd. No. 263F)の合成
0℃のジクロロメタン (2 mL)中tert-ブチル (((4bR,5S,6R,7R,7aS)-7a-(4-シアノフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)カルバミン酸エステル (4, 0.045 g, 0.076 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン (1 mL)中4M塩酸を同一温度にて添加し、混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をエーテルとn-ペンタンの混合物でトリチュレートし、ろ過し、乾燥して、4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル 塩酸 (Cpd. No. 263F)を白色固体として得た。収量: 0.032 g, 84%；Peak 1 (32mg)、[α]D -12.0° (c 0.20, CHCl3)、Rt = 9.10分 [Chiralpak IG (4.6 x 250)mm,5μ] メタノール中CO2/0.2%トリエチルアミン =(80/20)]、ee: 99.56% MS (ESI) m/z 488.26 [M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.24 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.57 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.13-7.04 (m, 5H)、6.02 (bs, 1H)、5.44 (bs, 1H)、4.74 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)、3.81 (d, J = 14.08 Hz, 1H)、3.61 (bs, 3H)、3.31 (s, 3H)、3.15-3.05 (m, 4H)、2.77 (bs, 1H).
実施例264
Rac-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 264F)
Figure 0007105691000280
 rac-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 264F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.5 g, 3.02 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.52 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.28 ml, 18.4 mmol)を添加した。得られた反応混合物を5分間撹拌した。(1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸 (0.9 g, 6.03 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 264F)を白色固体として得た。収量: 1.70 g, 95%；MS (ESI) m/z 593.21[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.08-6.97 (m, 6H)、6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、5.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、5.20 (m, 1H)、4.71-4.63 (m, 2H)、4.52-4.46 (m, 1H)、4.31 (bs, 1H)、4.10-4.05 (m, 1H),3.88 (s, 3H)、3.79-3.70 (m, 2H)、3.52 (bs, 2H)、2.08 (bs, 2H)、1.78-1.63 (m, 2H).
実施例265
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル) メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ [4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 265F)
Figure 0007105691000281
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c] ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ [4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (1, 1.20 g, 2.02 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.90 ml, 20.2 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、10時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c] ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 1.0 g, (粗生成物)；MS (ESI) 579.21m/z [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル) メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ [4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 265F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 1.0 g, 0.17 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.98 g, 0.86 mmol)および亜鉛末 (0.013 g, 0.020 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.019 g, 0.035 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.047g, 0.052 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を130℃にて2時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.30 g；MS (ESI) m/z 526.36[M+1]+. エナンチオマーを、MeOH (80/20)中CO2/0.1% TEA中のキラルSFC [Chiralpak IA (4.6 x 250) mm, 5μ]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 265F, 72 mg)、[α]D -26.5° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 6.077分、ee : 99.84%；MS (ESI) m/z 526.26[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.96 (m, 5H)、5.71 (s, 1H)、5.38 (s, 1H)、4.61 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H)、3.38 (s, 1H)、3.15 (bs, 1H)、2.94 (s, 1H)、2.44-2.41 (m, 2H)、2.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、1.69-1.62 (m, 4H). Peak-2 (104 mg)、[α]D +39.2° (c 0.258, CHCl3)、Rt = 7.813分、ee: 99.68%；MS (ESI) m/z 526.26[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.11-6.96 (m, 5H)、5.71 (s, 1H)、5.38 (bs, 1H)、4.61 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H)、3.37 (s, 1H)、3.17 (bs, 1H),3.02 (s, 1H)、2.44-2.41 (m, 2H)、2.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、1.69-1.62 (m, 4H).
実施例266
Rac-((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 266F)
Figure 0007105691000282
 rac-((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 266F)の合成
ジクロロメタン (15 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.14 g, 6.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.37 ml, 8.0 mmol)を0℃にて添加し、反応混合物を5分間撹拌した。(1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン (0.39 g, 4.0 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた固体を氷冷水に取り、ろ過し、乾燥して、rac-((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 266F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.92 g, 79%；MS (ESI) m/z 579.25[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.10-6.93 (m, 7H)、5.74-4.73 (m, 3H)、4.65-4.16 (m, 4H)、4.01-3.73 (m, 7H )、2.57 (bs, 1H)、1.93-1.82 (m, 1H).
実施例267
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 267F)
Figure 0007105691000283
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
テトラヒドロフラン (15 mL)中rac-((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (1, 0.35 g, 1.0 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.57 ml, 6.0 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、60℃にて16時間加熱した。反応混合物を、Phenomenexからの２本の2 g StrataX-Cイオン交換カラムに直接充填した。カラムをアセトニトリル、次いで、メタノールで洗浄した。次いで、生成物を水酸化アンモニウム:ジクロロメタン:メタノールの1:2:7混合物で溶出した。所望の生成物を含有する溶出液を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.11 g, 32%；MS (ESI) m/z 565.25[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 267F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.15 g, 2.6 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (186 mg, 1.59 mmol)および亜鉛 (16 mg, 0.26 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (43 mg, 0.059 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (53 mg, 0.059 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を130℃にて1.5時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-10%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を、逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 267F)を白色固体として得た。収量: 0.075 g, 55%；MS (ESI) m/z 512.30[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.52 Hz, 2H)、7.10-7.07 (m, 2H)、7.03-7.01 (m, 3H)、6.18 (bs, 1H)、5.71 (s, 1H)、4.53 (d, J = 3.84 Hz, 1H)、3.98 (d, J = 10.84 Hz, 1H)、3.87 (bs, 4H)、3.60 (d, J = 10.16 Hz, 1H)、3.55-3.45 (m, 2H)、3.09-3.06 (m, 1H)、2.81 (dd, J = 7.9 Hz, 12.8 Hz, 1H)、2.66 (d, J = 10.64 Hz, 1H)、2.50-2.43 (m, 2H)、1.88 (s, 1H) 1.62 (d, J = 7.88 Hz, 1H).
実施例268
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 268F)
Figure 0007105691000284
 rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3)の合成
ジクロロメタン (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.05 g, 0.10 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.043 g, 0.32 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.04 g, 0.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.09 mL, 0.5 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン (2, 0.016 g, 0.15 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を室温にて5時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3)を白色固体として得た。収量: 23.0 mg, 43%. MS (ESI) m/z 591.18[M+1]+；UPLC 99.6%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 高温にて VT(373K) δ: 8.11 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.05-6.94 (m, 5H)、4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.09-4.05 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.01-1.78 (m, 8H)、1.60-1.55 (m, 4H).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中rac-((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (3, 0.50 g, 0.84 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.2 mL, 2.1 mmol)を0℃にて添加し、混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をメタノール (5.0 mL)でクエンチし、再び、10時間60℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5-20%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.45 g, 92%；MS (ESI) m/z 577.4[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 268F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (4, 0.450 g, 0.78 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.543 g, 4.6 mmol)および亜鉛 (0.005 g, 0.078 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.130 g, 0.23 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.214 g, 0.023 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-15%メタノール溶出液として用いるcombi-flash (4 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLCによって精製し、所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 140 mg, 35%.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]； n-ヘキサン/IPA = 60/40 (V/V)中0.1% TEAによって分離した；Peak 1 (9 mg)、[α]D +33.1° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 9.36、ee >99%；MS (ESI) m/z 523.93[M+1]+；UPLC: 98.8%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.68 (s, 1H)、4.6 (d, J = 3.5 Hz, 1H)、3.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.13-3.11 (m, 1H)、2.97 (bs, 1H)、1.90 (s, 2H)、1.76 (m, 1H)、1.74-1.31 (m, 10H)；Peak 2 (Cpd. No. 268F, 8 mg)、[α]D -58.9° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 14.22、ee >99%；MS (ESI) m/z 524.31[M+1]+；UPLC: 97.3%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.07-6.98 (m, 5H)、6.05 (s,1H)、5.69 (s, 1H)、4.6 (s, 1H)、3.95 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.12 (bs, 1H)、2.95 (bs, 1H)、2.60 (bs, 2H)、1.76 (m, 1H)、1.59-1.14 (m, 10H).
実施例269
Rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 269F)
Figure 0007105691000285
 rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 269F)の合成
トルエン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.5 g, 1.0 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.2 mL, 1.5 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド (0.29 ml, 1.3 mmol)を添加した。反応混合物を16時間80℃にて撹拌した。完了後、反応塊を水 (10 mL)で希釈し、沈殿した固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、次いで、乾燥して、rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 269F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.36 g, 73% ；MS (ESI) m/z 467.24[M+1]+、UPLC: 95.03%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.10-6.79 (m, 6H)、6.03 (s, 1H)、5.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、4.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H)、3.97 (s, 3H )、3.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
実施例270
Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-アミノ-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 270F)
Figure 0007105691000286
 rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-アミノ-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 270F)の合成
メタノール:水 (1:1)中rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-オキサゾロ[4’’,5’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (1, 0.35 g, 0.74 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (0.089 g, 2.2 mmol)を添加した。反応混合物を16時間90℃にて撹拌した。完了後、メタノールを濃縮し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-アミノ-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 270F)を白色固体として得た。収量: 0.19 g, 58%；MS (ESI) m/z 441.19 [M+1]+、UPLC: 97.71%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.35-6.68 (m, 10H)、5.54 (bs, 1H)、5.16 (bs, 1H)、4.21 (m, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H)、1.53 (brs, 2H).
実施例271
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 271F)
Figure 0007105691000287
 (E)-3-(4-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
メタノール (50 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (1, 5.0 g, 29.9 mmol)および4-クロロベンズアルデヒド (2, 4.2 g, 29.9 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.60 g, 89.8 mmol)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、高真空乾燥して、(E)-3-(4-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 8.0 g, 92.0%；MS (ESI) m/z 290.39[M+1]+.
2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
0℃のエタノール (500 mL)中(E)-3-(4-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 20.0 g, 69.2 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (3.30 g, 83.0 mmol)および30%過酸化水素水 (55.0 mL, 48.4 mmol)を滴下添加した。反応塊を30分間60℃にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、6 M塩化水素の添加でpH ~7に中和した。得られた固体をろ過し、冷エタノール、ペンタンで洗浄し、高真空乾燥して、2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を薄黄色固体として得た。収量: 4.8 g, 23%；MS (ESI) m/z 304.09[M+1]+.
rac-メチル (6R)-7a-(4-クロロフェニル)-5a-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-5a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロブタ[5,6]ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 4.80 g, 15.80 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 25.60 g, 158.0 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を、400ワットUVライト下で16時間0℃-15℃にて照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチルで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (6R)-7a-(4-クロロフェニル)-5a-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-5a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロブタ[5,6]ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (6)を黄褐色固体として得た。収量: 6.10 g, 粗生成物；MS (ESI) m/z 466.82[M+1]+.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)の合成
粗成化合物rac-メチル (6R)-7a-(4-クロロフェニル)-5a-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-5a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロブタ[5,6]ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (6, 6.10 g, 12.90 mmol)をメタノール (60.0 mL)に懸濁し、メタノール (30.0 mL)中25%ナトリウムメトキシドで処理した。反応物を80℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)を得た。収量: 5.56 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (55 mL)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 5.50 g, 11.80 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (15.0 g, 70.09 mmol)、および酢酸 (7.0 ml, 118.0 mmol)を添加した。得られた混合物を4時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中1-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.90 g, 71.0 %；MS (ESI) m/z 468.40[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)の合成
メタノール:テトラヒドロフラン:水 (2:1:1, 40 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 2.30 g, 4.92 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.18 g, 49.20 mmol)を添加し、反応物を2時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を0℃に冷却し、1 M塩酸でpH ~2-3に酸性化した。沈殿物をろ過し、n-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)を白色固体として得た。収量: 1.90 g, 85%；MS (ESI) m/z 454.19[M+1]+.
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 271F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9, 0.90 g, 1.98 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.12 g, 2.97 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.20 mL, 11.88 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。N,N-塩酸ジメチルアミン (0.80 g, 9.90 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 271F)を白色固体として得た。収量: 0.91 g, 81%；MS (ESI) m/z 481.20[M+1]+.
実施例272
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 272F)
Figure 0007105691000288
 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 272F)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (8 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.40 g, 0.83 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (1.60 mL, 16.6 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、48時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中1-5%メタノールで化合物を溶出するシリカゲルのプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 0.30 g 85 %；MS (ESI) m/z 467.42[M+1]+. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IA (4.6 × 150) mm, 5μ]、CO2/EtOH 60/40 V/Vで分離した。Peak 1 (Cpd. No. 272F, 120 mg)、[α]D -30.0° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 2.977分、ee: 99.9% MS (ESI) m/z 467.28[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.20 (d, J = 8.56 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 4H)、7.01-6.97 (m, 3H)、5.63 (s, 1H)、5.09 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.72 (d, J = 14.12 Hz 1H)、3.10 (bs, 1H)、2.57 (s, 1H)、2.19 (s, 6H)、1.96 (d, J = 9.88 Hz, 1H)；Peak-2 (110 mg)、[α]D +28.4° (c 0.30, CHCl3)、Rt = 3.483分、ee: 99.78%、MS (ESI) m/z 467.27[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.19 (d, J = 8.56 Hz, 2H)、7.09-7.06 (m, 4H)、7.01-6.97 (m, 3H)、5.63 (s, 1H)、5.09 (s, 1H)、4.48 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.72 (d, J = 14.12 Hz 1H)、3.10 (bs, 1H)、2.57 (s, 1H)、2.19 (s, 6H)、1.96 (d, J = 9.88 Hz, 1H).
実施例273
Rac-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 273F)
Figure 0007105691000289
 rac-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 273F)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.50 g, 3.02 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.52 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.2 ml, 18.4 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン (2, 0.613 g, 4.52 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (Cpd. No. 273F)を白色固体として得た。収量: 1.5 g, 88%；MS (ESI) m/z 579.21[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.22-7.19 (m, 2H)、7.11-7.00 (m, 4H)、6.99-6.93 (m, 3H)、5.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H)、5.23-5.20 (m, 1H)、4.85-4.79 (m, 1H)、4.74-4.69 (m, 1H)、4.59-4.50 (m, 2H)、4.45 (t, J = 26.8 Hz, 1H)、4.15-4.04 (m, 1H)、4.01-3.92 (m, 1H)、3.87 (d, J = 5.32 Hz, 3H)、3.57 (d, J = 13.92 Hz, 1H)、3.40-3.37 (m, 1H)、3.10 (t, J = 7.24 Hz, 1H)、1.88 (m,1H).
実施例274
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 274 F)
Figure 0007105691000290
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5Hシクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノン (1, 1.30 g, 2.22 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (5.0 ml, 44.9 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、5時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.3 g, (粗生成物)；MS (ESI) m/z 567.39[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 274F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.3 g, 0.53 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.3 g, 2.65 mmol)および亜鉛末 (0.004 g, 0.063 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.006 g, 0.0106 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.015g, 0.016 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を130℃にて4時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.04 g, 15%；MS (ESI) m/z 511.86[M+1]+. エナンチオマーを、ヘキサン/EtOH=50/50 (v/v)中キラルHPLC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μm]によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 274F, 3 mg)、Rt = 8.073分、ee: 99.86%；MS (ESI) m/z 511.86[M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37(d, J= 8.4 Hz, 2H)、7.10-6.98 (m, 5H)、5.75 (s, 1H)、5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.53 (bs, 1H)、4.49 (bs, 1H)、4.39 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.82 (s, 1H)、3.33 (s, 2H)、3.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、2.89-2.77 (m, 2H)、2.64-2.54 (m, 2H)、2.40-2.24 (m, 2H). Peak-2 (3 mg)、Rt = 11.833分、ee : 99.94%；MS (ESI) m/z 512.27[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.10-6.98 (m, 5H)、5.75 (s, 1H)、5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.53 (bs, 1H)、4.49 (bs, 1H)、4.39 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.82 (s, 1H)、3.33 (s, 2H)、3.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、2.89-2.77 (m, 2H)、2.64-2.54 (m, 2H)、2.40-2.24 (m, 2H).
実施例275
Rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-フロ[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 275F)
Figure 0007105691000291
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (100 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 5.0 g, 10.03 mol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (9.52 mL, 100.33 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物を60℃にて6時間加熱した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、16時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。ろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 4.5 g, 93 %；MS (ESI) m/z 484.3[M+1]+.
rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル メタンスルホン酸 (3)の合成
0℃のピリジン (90 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 4.5 g, 9.29 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル (1.60 g, 19.93 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧除去した。粗生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル メタンスルホン酸 (3)を白色固体として得た。収量: 4.20 g, 80.0%；MS (ESI) m/z 562.3 [M+1]+.
rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)アセトニトリル (4)の合成
ジメチルスルホキシド (84 mL)中rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メチル メタンスルホン酸エステル (3, 4.20 g, 7.47 mmol)の溶液に、シアン酸カリウム (4.86 g, 74.6 mmol)を添加した。得られた混合物を80℃にて16時間加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)アセトニトリル (4)を黄褐色固体として得た。収量: 2.1 g, 58%. MS (ESI) m/z 493.33[M+1]+.
rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)酢酸 (5)の合成
密封した試験管内で、テトラヒドロフラン (4 mL)中rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)アセトニトリル (4, 0.8 g, 1.6 mol)の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (16 mL)を添加した。反応混合物を125℃にて36時間加熱した。完了後、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性化し、固体を沈殿し、ろ過した。得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空乾燥して、rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)酢酸 (5)を白色固体として得た。収量: 0.75 g, 90 %；MS (ESI) m/z 512.3[M+1]+.
rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-フロ[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 275F)の合成
0℃のジクロロメタン (9 mL)中rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)酢酸 (5, 0.45 g, 0.88 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.50 g, 2.63 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.40 g, 2.63 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.09 mL, 6.15 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン (0.358 g, 4.39 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル 100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-フロ[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (Cpd. No. 275F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.40 g, 66.0%；MS (ESI) m/z 494.31[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.35 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.12-7.10 (m, 5H)、6.96 (d, J = 5.04, 2H)、6.02 (s, 1H)、5.36 (d, J = 6.48 Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.80-3.74 (m, 1H)、3.37 (s, 1H)、2.90 (dd, J = 17.88 Hz, 7.94 Hz, 1H)、1.99 (d, J = 17.8, 1H).
実施例276
Rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 276F)
Figure 0007105691000292
 rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (2)の合成
テトラヒドロフラン中ジメチルアミン (20 mL)の2M溶液中rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-ブロモフェニル)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-フロ[3’’,2’’:4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-2-オン (1, 0.25 g, 0.506 mol)の溶液に、酢酸エチル中50%無水プロピルホスホン酸溶液 (3.2 mL, 5.05 mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (2)を白色固体として得た。収量: 0.13 g, 48%. MS (ESI) m/z 539.43[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (5.2 ml)中rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (2, 0.13 g, 0.24 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (0.23 ml, 2.4 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタノール (40 ml)で0℃にてクエンチし、24時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を、ジクロロメタン中10%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を得た。収量: 0.09 g, 69%；MS (ESI) m/z 525.4[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 276F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 0.09 g, 0.171 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.12 g, 1.03 mmol)および亜鉛末 (0.00013 g, 0.002 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.0018 g, 0.00342 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.0046 g, 0.00513 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて8時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 276F)を白色固体として得た。収量: 0.015 g, 18%；MS (ESI) m/z 472.28[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.01-6.96 (m, 3H)、5.68 (s, 1H)、4.42 (d, J = 4.04 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.03 (bs, 1H)、2.41-2.37 (m, 1H)、2.32-2.26 (m, 1H)、2.12 (s, 6H)、1.48 (bs, 1H)、1.41 (bs, 1H).
実施例277
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 277F)
Figure 0007105691000293
 N-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン (2)の合成
メタノール (30 ml)中ニコチンアルデヒド (1, 1.50 g, 14 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中2.0 Mメチルアミン (21 ml, 42 mmol)を添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム (0.53 g, 14 mmol)を0℃にて添加し、六水和物および反応物を6時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンでトリチュレートし、上清層を0℃にて静かに流し出し、残渣を真空乾燥して、N-メチル-1-(ピリジン-3-イル) メタンアミン (2)を褐色油として得た。収量: 1.4 g (粗生成物) MS (ESI) m/z 123.05[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 277F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (3, 1.50 g, 3.02 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.71 g, 4.52 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.20 ml, 18.4 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。N-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン (2, 1.1 g, 9.03 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 277F)を白色固体として得た。収量: 1.30 g, 72%；MS (ESI) m/z 602.37[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)(化合物がロタマー形態で存在する) 8.65-8.42 (m, 2H)、8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.80-7.54 (m, 1H)、7.31-6.68 (m, 9H)、5.77-5.71 (m, 1H)、5.29-5.23 (m, 1H)、4.86-4.80 (m, 1H)、4.58-4.40 (m, 2H)、4.28 (dd, J = 13.72 Hz, 5.32 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.26-2.77(m, 4H).
実施例278
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 278F)
Figure 0007105691000294
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (25 ml)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-N-メチル-7-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.25 g, 2.07 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.0 ml, 20.7 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応塊をゆっくりと室温に持っていき、さらに6時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、5時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ)のプラグ上で精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)を白色固体として得た。収量: 0.65 g,；MS (ESI) m/z 588.45[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 278F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.650 g, 0.72 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.127 g, 1.079 mmol)および亜鉛末 (0.005 g, 0.072 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.053 g, 0.072 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.020 g, 0.021 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて3時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中5-10%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-6-((メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.350 g, 47%；エナンチオマーを、n-ヘキサン/EtOH=50/50 (v/v)中キラルHPLC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μm]によって分離した。Peak 1 (77 mg)、[α]D -539° (c 0.11, CHCl3)、Rt = 7.188分、ee: 99.60%；MS (ESI) m/z 534.99[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55 (s, 1H)、8.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.75 (d, J = 8.04 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.37-7.35 (m, 3H)、7.06-6.96 (m, 5H)、5.77 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.2Hz, 1H)、4.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.24 Hz, 1H)、3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.42 (d, J = 13.44 Hz, 1H)、3.32-3.23 (m, 1H)、2.72-2.66 (m, 1H)、2.19 (s, 4H)；Peak-2 (Cpd. No. 278F, 85 mg)、[α]D +554.1° (c 0.11, CHCl3) Rt = 13.72分、ee: 99.84%；MS (ESI) m/z 534.90[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55 (s, 1H)、8.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.75 (d, J = 8.04 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.37-7.35 (m, 3H)、7.06-6.96 (m, 5H)、5.77 (s, 1H)、5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.60 (t, J = 4.0 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.24 Hz, 1H)、3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.42 (d, J = 13.44 Hz, 1H)、3.32-3.23 (m, 1H)、2.72-2.66 (m, 1H)、2.19 (s, 4H).
実施例279
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 279F)
Figure 0007105691000295
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 279F)の合成
0℃のジクロロメタン (50 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 2.0 g, 4.0 mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸 (2, 0.86 g, 6.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.5 ml,16.0 mmol)および無水プロピルホスホン酸 (T3P, 6 ml, 10 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。完了後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、反応混合物に添加し、濃縮して、ジクロロメタンを除去した。沈殿した固体をろ別した。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 279F)を白色固体として得た。収量: 0.64 g, 34% ；MS (ESI) m/z 587.4 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H),7.99 (s, 1H)、7.20-7.18 (m, 2H)、7.11-7.02 (m, 4H)、6.93 (bs, 3H)、5.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、5.21 (bs, 1H)、4.80-4.76 (m, 1H)、4.65-4.30 (m, 2H)、4.13-4.02 (m, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.68-3.57 (m, 1H)、3.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H)、2.65(bs, 1H)、2.38 (bs, 1H).
実施例280
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 280F)
Figure 0007105691000296
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2)の合成
0℃のテトラヒドロフラン (15 ml)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (1, 0.630 g, 1.0 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.02 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。完了後、反応混合物をメタノールで0℃にてクエンチし、次いで、70℃にて6時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中0-5%メタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール) (2)を白色固体として得た。収量: 0.4 g, 65%；MS (ESI) m/z 573.4[M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 280F)の合成
室温のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (2, 0.4 g, 0.69 mmol)の混合物に、シアン化亜鉛 (245 mg, 2.09 mmol)および亜鉛 (65 mg, 0.69 mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (38 mg, 0.07 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (32 mg, 0.035 mmol)を反応混合物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて6時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液を濃縮し、氷冷水で処理し、沈殿した固体をろ過した。粗生成物を、5%メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として用いるcombi-flash (12 g RediSep カラム)によって精製した。得られた生成物を、逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.20 g, 55%. エナンチオマーを、CO2/MeOH = (80/20)を用いるキラルSFC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 280F, 50 mg)、[α]D +22.9° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 3.73分、ee 99.66%；MS (ESI) m/z 520.30 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97(s, 1H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.77 (s, 1H)、5.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、4.50 (t, J = 4.52 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.18-3.12 (m, 2H)、2.91-2.61 (m, 4H)、2.32-2.17 (m, 3H). Peak-2 (49 mg)、[α]D -15.0° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 6.34分、ee 99.84%；MS (ESI) m/z 520.28 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-6.97 (m, 5H)、5.77 (s, 1H)、5.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、4.50 (t, J = 4.72 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、3.19-3.11 (m, 2H)、2.91-2.66 (m, 4H)、2.30-2.19 (m, 3H).
実施例281
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 281F)
Figure 0007105691000297
 (E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)の合成
0℃のメタノール (100 mL)中1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オン (1, 20.0 g, 11.97 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム (5.70 g, 14.37 mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2, 20.8 g, 11.97 mmol)を添加した。反応混合物を、次いで、70℃にて15分間撹拌した。完了後、反応混合物を0℃に冷却し、水を添加し、pH ~7に塩化水素水で中和した。得られた固体をろ過し、過剰な水で洗浄し、真空乾燥して、(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3)を黄色固体として得た。収量: 31.0 g；MS (ESI) m/z 322.18[M-1]-.
3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)の合成
メタノール (250 mL)中(E)-1-(3-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エン-1-オン (3, 25.0 g, 77.4 mmol)の溶液に、粉砕し水酸化ナトリウム (3.71 g, 92.8 mmol)、引き続き過酸化水素 (44.0 mL, 387.0 mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を45分間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を6 M塩化水素でpH ~7に中和した。得られた固体をろ過し、真空乾燥して、3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (4)を薄黄色固体として得た。収量: 5.50 g, 21 %；MS (ESI) m/z 336.18[M-1]-.
rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)の合成
ジクロロメタン (200 mL)、アセトニトリル (100 mL)およびメタノール (100 mL)中3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ピラノ [2,3-c]ピリジン-4-オン (4, 5.50 g, 16.3 mmol)およびケイ皮酸メチル (5, 26.4 g, 163.3 mmol)の溶液をUV反応フラスコに入れた。反応混合物を16時間400ワットUVライト下で、0-15℃にて照射した。完了後、溶媒を減圧除去し、粗生成残渣を、酢酸エチルを溶出液として用いるCombi-flash (40 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6)を褐色固体として得た。収量: 6.0 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)の合成
粗生成物rac-メチル (2S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-10-オキソ-3-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2,5-メタノオキセピノ[2,3-c]ピリジン-4-炭酸エステル (6, 6.0 g)をメタノール (60 mL)に懸濁し、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%, 60 mL)で処理し、混合物を80℃に3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7)を褐色固体として得た。収量: 5.90 g, 粗生成物.
rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)の合成
アセトニトリル (60 mL)および酢酸 (7.1 mL, 118.0 mmol)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (7, 5.9 g, 11.8 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (15.0 g, 70.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成残渣を得た。粗生成残渣を、ヘキサン中30-50%酢酸エチルを溶出液として用いるcombi-flash (40 g, RediSep)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8)をオフホワイト固体として得た。収量: 3.50 g, 58.10%；MS (ESI) m/z 500.55[M-1]-.
rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)の合成
メタノールおよび水 (3:1, 30 mL)中rac-メチル (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (8, 3.50 g, 6.18 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (1.48 g, 61.8 mmol)を添加し、反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、メタノールを留去し、反応混合物を0℃に冷却し、1 M塩化水素でpH ~6に酸性化した。沈殿固体をろ過し、真空乾燥して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9)をオフホワイト固体として得た。収量: 2.80 g, 82%；MS (ESI) m/z 486.47[M-1]-.
rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 281F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (9, 0.65 g, 1.3 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.0 g, 2.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.7 ml, 4.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。モルホリン (0.17 g, 2.0 mmol)を、次いで、反応混合物を添加し、3時間25℃にて撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるCombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (Cpd. No. 281F)をオフホワイト固体として得た。収量: 0.7 g, 94% ;MS (ESI) m/z 556.89 [M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.36 (s, 4H)、7.03-7.00 (m, 2H)、6.95-6.92 (m, 3H)、5.78 (s, 1H)、5.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H)、4.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.26 (dd, J = 5.08, 13.2 Hz, 1H)、3.88 (s, 4H)、3.79-3.47 (m, 7H).
実施例282
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 282F)
Figure 0007105691000298
 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 282F)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (1, 0.7 g, 1.25 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.0 mL, 12.5 mmol)を0℃にて添加し、混合物を6時間70℃にて撹拌した。完了後、反応混合物をメタノール (10.0 mL)で0℃にてクエンチし、再び、10時間80℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中20%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。化合物を、再度、逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 50 mg, 7%. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]；EtOH=(80/20)中CO2/ 0.1% TEAで分離した。Peak 1 (Cpd. No. 282F, 12 mg)、[α]D -70.0° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 5.19分、ee : 99.76%；MS (ESI) m/z 543.31 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.39 (bs, 4H)、7.04-7.00 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、5.08 (bs, 1H)、4.52 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H)、3.61-3.50 (m, 6H)、2.32-1.89 (m, 5H)；Peak 2 (8 mg)、[α]D +50.2° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 7.89分、ee : 99.70%；MS (ESI) m/z 543.31 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.39 (d, J = 7.88 Hz, 4H)、7.06-7.00 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、5.08 (bs, 1H)、4.52 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.61-3.22 (m, 6H)、2.62-2.05 (m, 5H).
実施例283
Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 283F)
Figure 0007105691000299
 rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 283F)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 1.0 g, 1.0 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.2 g, 3.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.8 ml, 5.1 mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。1-メチルピペラジン (2, 0.25 g, 2.5 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を2時間25℃にて撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (Cpd. No. 283F)を白色固体として得た。収量: 0.55 g, 94%；MS (ESI) m/z 570.29 [M+1]+;.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.35 (s, 4H)、7.03-7.00 (m, 2H)、6.95-6.90 (m, 3H)、5.79 (s, 1H)、5.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H )、4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.26 (dd, J = 4.7, 13.2 Hz, 1H)、3.87 (s, 4H)、3.67 (bs, 1H)、3.48 (bs, 1H)、3.32 (bs, 1H)、2.54 (bs, 1H)、2.37-2.32 (m, 2H)、2.23 (s, 3H)、2.11 (bs, 1H).
実施例284
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 284F)
Figure 0007105691000300
 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 284F)の合成
0℃のテトラヒドロフラン (10 mL)中rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (1, 0.5 g, 0.87 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.7 mL, 8.7 mmol)を添加し、反応混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をメタノール (5.0 mL)で0℃にてクエンチし、10時間60℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中20%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。化合物を逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-メトキシ-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 0.210, 48%. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IA (4.6 × 250) mm, 5μ]；MeOH中CO2/0.1% TEA =60/40]で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 284F, 17 mg)、[α]D -48.1° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 1.54、ee 99.90%；MS (ESI) m/z 556.33 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.39-7.34 (m, 4H)、7.05-7.02 (m, 2H)、6.98-6.96 (m, 3H)、5.68 (s, 1H)、5.06 (bs, 1H)、4.47 (s, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.76 (d, J = 14.2, 1H)、3.22-3.19 (m, 1H)、2.60-2.57 (m, 4H)、2.30 (m, 5H)、2.15 (s, 3H)、2.06 (d, J = 11.48 Hz, 1H)；Peak 2 (16 mg)、[α]D +14.8° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 2.55、ee 99.9%；MS (ESI) m/z 556.32 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.41-7.36 (m, 4H)、7.07-7.04 (m, 2H)、7.00-6.98 (m, 3H)、5.70 (s, 1H)、5.08 (bs, 1H)、4.49 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.78 (d, J = 14.2, 1H)、3.24-3.22 (m, 1H)、2.59-2.56 (m, 4H)、2.32 (bs, 5H)、2.16 (s, 3H)、2.02 (d, J =11.12 Hz, 1H).
実施例285
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 285F)
Figure 0007105691000301
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 285F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 0.7 g, 1.0 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (1.60 g, 4.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.25 ml, 7.1 mmol)を0℃にて添加し、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (2, 0.20 mL, 2.8 mmol)を、次いで、添加し、反応混合物を2時間25℃にて撹拌した。完了後、反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中6%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (Cpd. No. 285F)を白色固体として得た。収量: 0.66 g, 83%、MS (ESI) m/z 551.18 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.04-7.01 (m, 2H)、6.96 (bs, 3H)、6.05-5.75 (m, 2H)、5.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.64 (t, J = 4.9 Hz, 1H)、4.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、4.01 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.50-3.40 (m, 1H).
実施例286
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 286F)
Figure 0007105691000302
 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 286F)の合成
テトラヒドロフラン (10 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 0.650 g, 1.18 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.1 mL, 11.8 mmol)を0℃にて添加し、混合物を3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をメタノール (5.0 mL)でクエンチし、12時間80℃にて再び加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中20%メタノールを溶出液として用いるcombi-flash (12 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。化合物を逆相分取HPLCによって再精製し、所望の画分を凍結乾燥して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオールを白色固体として得た。収量: 365 mg, 57%.エナンチオマーを、キラル分取HPLC [Chiralpak IG (4.6 × 250) mm, 5μ]；n-ヘキサン/EtOH=85/15 (V/V)によって分離した。Peak 1 (Cpd. No. 286F, 19 mg)、[α]D -9.3° (c 0.23, CHCl3)、Rt = 14.7、ee 99.52%；MS (ESI) m/z 537.23 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.39 (s, 4H)、7.07-6.98 (m, 5H)、5.83 (t, J = 56.8 Hz, 1H)、5.68 (s, 1H)、5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H)、4.56 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.76 (d, J= 14.2, 1H)、3.17 (bs, 1H)、2.89 (bs, 2H)、2.69 (bs, 2H)、2.03 (bs, 1H). Peak 2 (19 mg)、[α]D +9.0° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 20.05、ee :98.48%；MS (ESI) m/z 537.22 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.39 (s, 4H)、7.05-6.98 (m, 5H)、5.97 (t, J = 56.8 Hz, 1H)、5.68 (s, 1H)、5.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、4.56 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.74 (d, J = 14.1, 1H)、3.18 (bs, 1H)、2.89 (bs, 2H)、2.69-2.66 (m, 2H)、2.13 (bs, 1H).
実施例287
Rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 287F)
Figure 0007105691000303
 rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-7,7a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5,2’-オキシラン]-4b(6H)-オール (2)の合成
ジメチルスルホキシド (2 ml)中ヨウ化トリメチルスルホキシニウム (0.38 g, 1.76 mmol)の溶液に、室温のテトラヒドロフラン中1.0 M tert-ブトキシドカリウム(1.65 ml, 1.65 mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、次いで、-5℃に冷却し、ジメチルスルホキシド (2 ml)およびテトラヒドロフラン (2 ml)中rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (1, 0.50 g, 1.10 mmol)の混合物を、5分間の時間をかけてゆっくりと添加した。反応混合物を、次いで、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷水の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中2% メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-7,7a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5,2’-オキシラン]-4b(6H)-オール (2)を得た。収量: 0.17 g, 33%；MS (ESI) m/z 466.10[M+1]+.
rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
密封したバイアル内で、エタノール中化合物rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-7,7a-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5,2’-オキシラン]-4b(6H)-オール (2, 0.1 g, 0.215 mmol)、およびモルホリン (0.092 ml, 1.07 mmol)の溶液を、80℃にて5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を再び、ペンタンでトリチュレートし、乾燥して、rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を得た。収量 0.040 g, 34.0%；MS (ESI) m/z 553.28[M+1]+.
rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 287F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (3 ml)中ac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 0.050 g, 0.090 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (0.064 g, 0.54 mmol)および亜鉛末 (0.001 g, 0.01 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間通気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.0024 g, 0.0027 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.001 g, 0.0018 mmol)を添加し、反応混合物を140℃にて5時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製した。精製後、化合物をPhenomenex (strata-X-C)カラム上に充填し、5%メタノール性アンモニア中で溶出して、純粋rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 287F)を白色固体として得た。収量: 0.01 g, 22%；MS (ESI) m/z 500.3[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.16 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.12-7.03 (m, 5H)、5.57 (s, 1H)、5.52 (s, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.70 (dd, J = 5.6, 14.8 Hz, 1H)、3.49 (bs, 4H)、2.93-2.89 (m, 1H)、2.66-2.51 (m, 3H)、2.39-1.90 (m, 4H).
実施例288
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 288F)
Figure 0007105691000304
 rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)の合成
0℃のジクロロメタン (20 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 2.0 g, 3.76 mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロリン酸エステル (2.14 g, 5.64 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.0 ml, 22.1 mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸 (1.43 g, 11.2 mmol)を、次いで、同一温度にて添加し、反応混合物16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2)を黄色固体として得た。収量: 2.00 g, 90%；MS (ESI) m/z 605.10[M+1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 ml)中rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (2, 2.00 g, 3.6 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (3.5 ml, 36.4 mmol)を5分間の時間をかけて滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで持っていき、さらに16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチした。10時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 1.0 g, 51%；MS (ESI) m/z 593.19[M+1]+.
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 288F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (3, 1.0 g, 1.68mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.15 g, 10.1 mmol)および亜鉛末 (0.011 g, 0.168 mmol)を室温にて添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.186 g, 0.336 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.153 g, 0.168 mmol)を反応生成物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を130℃にて2時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中2-3%メタノールを溶出液として用いるシリカゲル (100-200 メッシュサイズ) カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 288F)を白色固体として得た。収量: 0.50 g, MS (ESI) m/z 531.23[M+1]+. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IA (4.6X 250)mm, 5μ]: CO2/MeOH/TEA(80:20:0.2)]で分離した。Peak 1 (160 mg),Rt = 2.416分、ee: 99.78%、[α]D -89.4° (c 0.25, CHCl3)；MS (ESI) m/z 531.23[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.56 -7.51(m, 3H)、7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.11-7.07 (m, 2H)、7.01 (d, J = 7.6 Hz, 3H)、5.88 (s, 1H)、5.42 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.64 (bs, 3H)、3.06-2.99 (m, 1H)、2.79-2.74 (m, 1H)、2.58-2.37 (m, 2H). Peak-2 (170 mg)、Rt = 4.573分、ee: 99.32%、[α]D +71.9° (c 0.35, CHCl3) MS (ESI) m/z 531.23[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.55 -7.50 (m, 3H)、7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.08-7.07(m, 2H)、7.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)、5.87 (s, 1H)、5.42 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、3.64 (bs, 3H)、3.03-2.98 (m, 1H)、2.80-2.73 (m, 1H)、2.58-2.38 (m, 2H).
実施例289
Rac-(4bR,7S,7aR)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 289F)
Figure 0007105691000305
 rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (2)の合成
ジメチルスルホキシド (20 mL)中rac-メチル (4bR,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-炭酸エステル (1, 2.0 g, 3.98 mmol)の溶液に、塩化リチウム (0.50 g, 11.9 mmol)を添加した。反応混合物を150℃にて15分間撹拌した。完了後、反応塊を室温に冷却し、冷水でクエンチした。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、次いで、ジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル (100-200 メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (2)を白色固体として得た。収量: 1.15 g, 75%；MS (ESI) m/z 442.2[M+1]+.
rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (4)の合成
0℃のメタノール (15 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-オン (2, 1.30 g, 2.94 mmol)の溶液に、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸エステル (3, 0.84 g, 4.42 mmol)、引き続き炭酸カリウム (0.81 g, 5.88 mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液 (30 mL)を添加した。沈殿固体をろ過し、水およびn-ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (4)を白色固体として得た。収量: 1.1 g, 79.7%；MS (ESI) m/z 470.25[M+1]+.
rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (5)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(20 mL)中rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-メトキシ-5-(メトキシメチレン)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (4, 1.0 g, 2.13 mmol)の溶液に、6 N塩酸 (10 mL)を添加した。反応混合物を18時間室温にて撹拌した。完了後、反応塊を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってpH ~7にまで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をn-ペンタンでトリチュレートし、ろ別して、rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (5)を薄黄色固体として得た。収量: 0.62 g, 64%；MS (ESI) m/z 454.26[M-1]-.
rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 289F)の合成
0℃のメタノール (20 mL)中rac-(4bR,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルバルデヒド (5, 0.61 g, 1.34 mmol)の溶液に、モルホリン (0.68 mL, 6.7 mmol)および酢酸 (触媒量)を添加した。反応混合物を18時間室温にて撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム (0.05 g, 1.34 mmol)を0℃にて添加し、反応混合物をさらに3時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-メトキシ-5-(モルホリノメチル)-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b-オール (Cpd. No. 289F)を白色固体として得た。収量: 10 mg, 1.4%；MS (ESI) m/z 527.27[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.17 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8.36 Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.20 Hz, 2H)、7.07-6.95 (m, 5H)、5.70 (s, 1H)、3.96 (m, 4H)、3.80-3.52 (m, 6H)、3.08-2.58 (m, 5H)、2.28 (m, 2H).
実施例290
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 290F)
Figure 0007105691000306
 rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)の合成
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-酢酸 (1, 5.0 g, 10.0 mmol)の溶液に、2-メチルプロパン-2-アミン (6.0 g, 50.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (11.0 mL, 60.0 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸 (5.70 g, 30.0 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.50 g, 30.0 mmol)を添加し、反応混合物を16時間室温にて撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈して固体を得た。この固体をろ別し、ケーキをジクロロメタン中10%メタノールに溶解した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびジクロロメタン中0-4%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2)を白色固体として得た。収量: 1.80 g, 32%；MS (ESI) m/z 553.41[M+1]+.
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
0℃の乾燥テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-N-(tert-ブチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (2, 1.8 g, 3.20 mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (4.50 mL, 48.0 mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノールで0℃にてクエンチし、6時間加熱還流した。完了後、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得、それを、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびジクロロメタン中0-15%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)を白色固体として得た。収量: 1.40 g, 82.3%；MS (ESI) m/z 539.45 [M+1]+.
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 290F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 1.40 g, 2.50 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.70 g, 15.0 mmol)および亜鉛末 (0.081 g, 1.25 mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン下で15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.114 g, 0.125 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.14 g, 0.25 mmol)を反応物に添加し、さらに5分間脱気し、混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応塊を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、シリカゲル (100-200 メッシュ)およびジクロロメタン中0-15%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-ブチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量: 0.820 g, 65% (ラセミ体)；MS (ESI) m/z 486.49 [M+1]+. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6 x 150) mm, 5μ]、EtOH中CO2/ 0.1% TEA =(60/40)で分離した。Peak 1 (Cpd. No. 290F, 55 mg)、[α]D -34.2° (c 0.25, CHCl3)、Rt = 1.73分、ee : 99.9%；MS (ESI) m/z 486.36[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.00-6.98 (m, 3H)、5.76 (s, 1H)、5.65 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.85 (s, 1H)、3.05-3.01 (m, 1H)、2.62-2.57 (m, 2H)、1.57-1.52 (s, 1H)、0.98 (s, 9H). Peak-2 (58 mg) [α]D +28.5° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 2.42分、ee : 99.88%；MS (ESI) m/z 486.32[M+1]+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.05 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.44 Hz, 2H)、7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.09-7.05 (m, 2H)、7.00-6.98 (m, 3H)、5.77 (s, 1H)、5.66 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.85 (s, 1H)、3.15-3.10 (m, 1H)、2.62-2.56 (m, 2H)、1.64 (s, 1H)、0.94 (s, 9H).
実施例291
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 291F)
Figure 0007105691000307
 rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)の合成
テトラヒドロフラン (20 mL)中rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4b,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド (1, 1.20 g, 1.9 mmol)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン (1.90 mL, 19.0 mmol)を0℃にて添加し、混合物を60℃にて3時間撹拌した。完了後、反応塊をメタノール (10.0 mL)でクエンチし、16時間60℃にて再び加熱した。反応混合物を濃縮して、rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3)をオフホワイト固体として得た。収量: 1.0 g, 85%；MS (ESI) m/z 565.1[M+1]+
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 291F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (15.0 mL)中rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-ブロモフェニル)-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (3, 1.0 g, 1.7 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (1.24 g, 10.6 mmol)および亜鉛 (0.115 g, 1.7 mmol)を室温にて添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.029 g, 0.05 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.048 g, 0.05 mmol)を反応物に添加し、脱気をさらに15分間継続した。反応混合物を140℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、セライトベッドに通した。ろ液酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中30-70%酢酸エチル溶出液として用いるcombi-flash (4.0 g, RediSep カラム)によって精製した。所望の画分を減圧濃縮した。化合物を再び逆相分取で再精製し、所望の画分を凍結乾燥し、rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 291F)を白色固体として得た。収量: 513 mg, 56%. エナンチオマーを、キラルSFC [Chiralpak IG (4.6×250)mm, 5μ]；EtOH中CO2/0.1% TEA =(60/40)で分離した；Peak 1 (108 mg)、[α]D +29.5° (c 0.26, CHCl3)、Rt = 1.84、ee >99%；MS (ESI) m/z 512.27 [M+1]+；UPLC: 98.7%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.08-6.97 (m, 5H)、5.71 (s, 1H)、5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.54 (t, J = 4.7 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.27-3.14 (m, 3H)、2.75-2.70 (m, 1H)、2.39 (bs, 1H).Peak 2 (117 mg)、[α]D -30.7° (c 0.27, CHCl3)、Rt = 2.23、ee >95%；MS (ESI) m/z 512.27 [M+1]+；UPLC: 95.7%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.08-6.97 (m, 5H)、5.71 (s, 1H)、5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、3.27-3.14 (m, 3H)、2.75-2.70 (m, 1H)、2.38 (bs, 1H).
実施例292
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 292F)
Figure 0007105691000308
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (1, 0.1 g, 0.18 mmol)の撹拌溶液に、HATU (69.77mg, 0.18300 mmol)、次いで、DIPEA (0.15mL, 0.87000 mmol)を添加した。1時間後、LCMS (メタノール中で取った)はSMの完全消費を示し、そして塩化アンモニウムを一括添加した。反応物をさらに65時間撹拌放置した。その時点で、混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。有機物質を飽和塩化アンモニウム、水、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去して、rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2)を得た。この物質を次なるステップでさらなる精製なしに行った。LCMS (ESI) m/z 531.1, 533.1 [M + 1]+.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 292F)の合成
THF (2.5 mL)中rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド (2, 0.09g, 0.16300 mmol)の撹拌溶液に、ジメチルスルフィドボラン (0.84mL, 1.68 mmol)を滴下添加した。3.5時間後、反応物を室温に冷却し、MeOH (1 mL)をゆっくりと添加したところ、ガスが激しく放出した。反応物を、次いで、60℃に加熱し、LCMSでモニターした。メタノール添加の20時間後、バイアルを室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物に溶かし、次いで、strataイオン交換カラムで精製し、まず、アセトニトリルおよびMeOH（各2回）で洗浄し、次いで、生成物を5% NH4OH、20%ジクロロメタン、および75% MeOHの溶液で数回洗浄して溶出した。溶媒を真空除去し、残渣を水とアセトニトリルの混合物に溶かした。溶液を凍らせて凍結乾燥して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 292F)を白色固体として得た。収量: 69 mg, 81%. LCMS (ESI) m/z 517.1, 519.1 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.10 - 7.00 (m, 4H)、6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H)、6.84 (s, 1H)、5.48 (s, 1H)、4.50 (s, 1H)、3.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H)、2.95 (s, 2H)、2.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H)、2.52 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H).
実施例293
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 293F)
Figure 0007105691000309
 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 293F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.56 mL)および0.056 mL水中Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03 g, 0.056 mmol)、ジシアノ亜鉛 (46 mg, 0.39 mmol)、dppf (31 mg, 0.056 mmol)および亜鉛 (4 mg, 0.056 mmol)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22 mg, 0.024 mmol)を添加し、バイアルを密封し、120℃にて撹拌した。45分間後、LCMSは生成物を示し、クロロシアノ生成物が主成分であった。混合物を室温に冷却し、1時間後、メタノール、数滴のDMSOで希釈し、次いで、セライトに通してろ過した。パッドを数回少量のDMSOを含有するメタノールで洗浄した。揮発性溶媒を真空除去し、残渣をDMSOで希釈し、RP-HPLCで精製して、rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 293F)を得た。収量: 6.0 mg, 23 %. LCMS (ESI) m/z 455.1 [M + 1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H)、7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.13 - 7.01 (m, 4H)、7.00 - 6.91 (m, 4H)、6.49 (s, 1H)、5.32 (s, 1H)、4.68 - 4.55 (m, 1H)、3.89 (s, 2H)、3.83 - 3.73 (m, 1H)、2.90 (s, 1H).
実施例294
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 294F)
Figure 0007105691000310
 rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 294F)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.56 mL)および水 (0.056 mL)中Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (1, 0.03 g, 0.056 mmol)、ジシアノ亜鉛 (46 mg, 0.39 mmol)、dppf (31 mg, 0.056 mmol)および亜鉛 (4 mg, 0.056 mmol)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22 mg, 0.024 mmol)を添加し、バイアルを密封し、120℃にて撹拌した。45分間後、LCMSは生成物を示し、ビス-シアン化生成物が主成分であった。混合物を室温に冷却し、1時間後、メタノール、数滴のDMSOで希釈し、次いで、セライトに通してろ過した。パッドを数回少量のDMSOを含有するメタノールで洗浄した。揮発性溶媒を真空除去し、残渣をDMSOで希釈し、RP-HPLCで精製して、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アミノメチル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 294F)を得た。収量: 7.5 mg, 28%. LCMS (ESI) m/z 464.2, 466.4 [M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.06 (dq, J = 13.4, 7.1 Hz, 4H)、7.00 - 6.89 (m, 2H)、6.49 (s, 1H)、5.23 (s, 1H)、4.61 - 4.52 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H)、2.91 (bs, 1H).
実施例295
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (Cpd. No. 295F)
Figure 0007105691000311
 rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (Cpd. No. 295F)の合成
メタノール (40 mL)中rac-メチル (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-炭酸エステル (1, 1.09 g, 1.99 mmol)の撹拌溶液に、水 (4 mL)、次いで、水酸化リチウム (477 mg, 19.9 mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を激しく撹拌し、50℃にて還流濃縮管下4.5時間加熱した。反応混合物を0℃冷浴で冷却し、水中1 N塩酸 (19.9 mL, 19.9 mmol)を激しく撹拌しながら添加した。さらに数滴の1 N塩酸を添加して、混合物を若干酸性にした。ほとんどのメタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、40℃にて一晩高真空乾燥して、粗生成物rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-ブロモフェニル)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-7-酢酸 (Cpd. No. 295F)を白色固体として得た。収量: 961 mg, 90%；MS (ESI) m/z 532.1, 534.0[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H)、7.24 - 7.18 (m, 2H)、7.06 (m, 2H)、7.03 - 6.94 (m, 5H)、6.93 (s, 1H)、5.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、4.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、4.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、3.95 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H).
実施例296
下記の化合物は、以下、化合物A～DQといい、一般法（「GM」）または個々の実施例（「EXP」）で示されている手順に従って当業者が合成することができる。化合物は、表1に定義される置換基Ra、RbおよびRcを含有する。例えば、以下の最初の化合物は化合物Aであり、一般法（「GM」）3またはGM3に記載されている手順に従って適切な出発物質から作ることができる。
化合物A-DQ
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実施例297
細胞増殖
ヒト腫瘍細胞系統を、ペニシリンG (100 U/ml)、ストレプトマイシン (100μg/ml)、10% FBSで補充した適切な培地（DMEMおよびRPMI）で、37℃に維持された5% CO2の加湿雰囲気内で培養した。指数関数的に増殖する細胞を、薬品処理の前に96ウェルプレートに2500細胞/ウェルで播種した。翌日、細胞を37℃で72時間、適切な用量でDMSO（媒体対照）またはeIF4A阻害剤のいずれかで処理した。化合物処理後、細胞増殖を、メーカーのプロトコルに従い、Cell Titer-Gloアッセイ（Promega, Madison, WI）によって評価した。KaleidaGraph（Synergy Software, Reading PA）およびIC50値を用いて非線型回帰（シグモイド型用量応答モデル）によって用量反応曲線を適合させた。
MDA-MB-231ヒト乳房ガン細胞でのこれらのアッセイの結果を以下の表2に示す。この目的のために、100 nM未満のIC50値は「+++」とラベル付けし、100 nMから1000 nMまでは「++」とラベル付けし、1000 nMを超えるものは「+」（NAは「不明」）とラベル付した。

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上記の様々な例は、さらなる例を提供するために組み合わせることができる。この明細書で引用され、および／または、出願データシートに列記されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。様々な特許の概念、応用および公開の概念を採用してさらなる具体例を提供する必要があれば、具体例の態様を変更することができる。
以上の詳細な説明に照らして、これらおよびその他の変更を行うことができる。概略、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲および特許請求の範囲に開示されている特定の実施例に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲に権利が与えられている等価物の全範囲と共に、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0007105691000428
     ［式中：
    Xは、O；
    Yは、5-員ヘテロアリールまたは6-員ヘテロアリール；
    R1およびR2は、独立して、アリールまたはヘテロアリール；
    R3a、R3b、R4aおよびR4bは、独立して、H、ハロゲン、CN、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)ハロアルキレン]OR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル；
    R3aおよびR3b、ならびにR4aおよびR4bは、独立して、組み合わさって、オキソまたはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または
    R3aおよびR4a、R3bおよびR4bまたはR4aおよびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または、
    R2およびR3aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、バイサイクリック環系を形成し；
    R5は、H、ハロゲン、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)アルキニル、NHC(O)(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリール；
    R8は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、シクロアルキル、O(シクロアルキル)、ヘテロシクリル、O(ヘテロシクリル)、アリール、O(アリール)、ヘテロアリールまたはO(ヘテロアリール)；
    R9は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、[(C1-C8)ハロアルキレン]ヘテロシクリル、アリール、[(C1-C8)ハロアルキレン]アリールまたはヘテロアリール；
    ここに、２つのR9は、所望により、それらが結合するNR9R9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9またはNR9(CO)NR9R9の窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
    ここに、いずれかのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、所望により、OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)アルキル、SO2NH(C1-C4)アルキル、ハロゲン、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N[(C1-C4)アルキル]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、アセチル、(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)アルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ハロアルキル、およびチオアルキルから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換され；
    または、ここに、いずれかのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、所望により、オキソで置換される。］で表される化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  2. Ｙが、下式：
    Figure 0007105691000429
     ［式中、
    A1はN、A2はCR11、A3はCR12およびA4はCR13であり、ここに、R11、R12およびR13は、独立して、H、ＣＮ、ハロゲンまたはOR9であり；
    A2およびA4はNであり、A1はCR10であり、かつ、A3はCR12であって、ここに、R10およびR12は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9であり；
    A2はNであり、A1はCR10であり、A3はCR12であり、かつ、A4はCR13であって、ここに、R10、R12およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9であり；
    A3はNであり、A1はCR10であり、A2はCR11であり、かつ、A4はCR13であって、ここに、R10、R11およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9であり；または
    A4はNであり、A1はCR10であり、A2はCR11であり、かつ、A3はCR12であって、ここに、R10、R11およびR12は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9である。］で表される6-員ヘテロアリールである、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  3. A2はNであり、A1はCR10であり、A3はCR12であり、かつ、A4はCR13であって、ここに、R10、R12およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9であり；または
    A3はNであり、A1はCR10であり、A2はCR11でありかつ、A4はCR13であって、ここに、R10、R11およびR13は、独立して、H、CN、ハロゲンもしくはOR9である、
    請求項２の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  4. R1およびR2はアリールである、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  5. R3a、R3b、R4aおよびR4bは、独立して、H、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、OH、CN、[(C1-C8)ハロアルキレン]OR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9、[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R 8 、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、ここに、R9は(C1-C8)アルキルもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、または、２つのR9は、それらが結合する[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9、C(O)NR9R9またはSO2NR9R9の窒素原子と一緒になって、所望によりヘテロシクリル環を形成する、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  6. R3bは[(C1-C8)ハロアルキレン]NHR9または[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9であって、R9は(C1-C8)アルキルもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、または、２つのR9は、それらが結合する[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9の窒素原子と一緒になって、所望によりヘテロシクリル環を形成する、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  7. R3bは[(C1-C8)ハロアルキレン]NR9R9であって、R9は(C1-C8)アルキルである、請求項６の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  8. R4bはOHであるか；またはR5はOHである、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  9. R9はHまたは(C1-C8)アルキルである、請求項１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  10. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 198aF),
    (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F),
    (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 145F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 144F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 143F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メトキシ-6-フェニル-5a,6,7,8-テトラヒドロ-8aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-8,8a-ジオール (Cpd. No. 142F),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 196F),
    (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 207bF),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 152F),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 157bF),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 158bF),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F),
    Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 159bF),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 146F),
    (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 151F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 197F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 207aF),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 157cF),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 153F),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジエチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 159cF),
    Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-7-(ピロリジン-1-イルメチル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 158cF),
    Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-5-(モルホリノ-メチル)-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 180F),
    Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-4b-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 206F),
    4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4b,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ-7-フェニル-4b,5,6,7-テトラヒドロ-7aH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-7a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 66F),
    (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 272F),
    (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 106F)、および
    (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メトキシ-7-フェニル-7a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-4bH-シクロペンタ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン-4b,5-ジオール (Cpd. No. 107F)
    から選択される化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  11. 下式：
    Figure 0007105691000430
    で表される4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)；
    下式：
    Figure 0007105691000431
    で表される(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-シアノフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 139F)；
    下式：
    Figure 0007105691000432
    で表される4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-クロロ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 140F)；
    下式：
    Figure 0007105691000433
    で表される(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 147F)；
    下式：
    Figure 0007105691000434
    で表される(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-クロロフェニル)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 145F)；および
    下式：
    Figure 0007105691000435
    で表される(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(アゼチジン-1-イルメチル)-5a-(4-シアノフェニル)-8,8a-ジヒドロキシ-1-メトキシ-6-フェニル-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (Cpd. No. 212F)
    からなる群から選択される、請求項１０の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  12. 下式：
    Figure 0007105691000436
    で表される4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)である、請求項１１の化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩。
  13. (i) 治療上有効量の、少なくともひとつの、請求項１の化合物、または立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容されるその塩と組み合わせて、(ii) 医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  14. (i) 治療上有効量の、下式：
    Figure 0007105691000437
    で表される4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)である化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩と組み合わせて、(ii) 医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、請求項１３の医薬組成物。
  15. eIF4A依存性病気を治療するための医薬の製造における、治療上有効量の、少なくともひとつの、請求項１の化合物、または立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容されるその塩の使用であって、ここに、前記eIF4A依存性病気は、未制御細胞成長、増殖および／もしくは生存の疾患、または不適切な細胞炎症反応の疾患である、使用。
  16. 前記少なくともひとつの化合物が、下式：
    Figure 0007105691000438
    で表される4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((ジメチルアミノ)メチル)-8,8a-ジヒドロキシ-1,3-ジメトキシ-6-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-5aH-シクロペンタ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-5a-イル)ベンゾニトリル (Cpd. No. 231F)である化合物、または、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容されるそれらの塩である、請求項１５の使用。
  17. eIF4A依存性病気はガンである、請求項１５の使用。
  18. eIF4A依存性病気は、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、肝細胞ガン、急性 骨髄性白血病、乳房ガン、大腸ガン、小細胞肺ガンおよび非-小細胞 肺ガンである、請求項１７の使用。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US9925269B2 (en) 2014-11-17 2018-03-27 Cellectar Biosciences, Inc. Phospholipid ether analogs as cancer-targeting drug vehicles
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
AU2016319116B2 (en) 2015-09-11 2020-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
WO2017091602A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Gilead Apollo, Llc Ester acc inhibitors and uses thereof
PL3380479T3 (pl) 2015-11-25 2023-05-08 Gilead Apollo, Llc Triazolowe inhibitory acc i ich zastosowania
CN108349995B (zh) 2015-11-25 2021-08-03 吉利德阿波罗公司 吡唑acc抑制剂及其用途
JP7105691B2 (ja) 2015-11-25 2022-07-25 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ａ－阻害化合物およびそれに関連する方法
KR20180081809A (ko) 2015-11-25 2018-07-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도
EA201890910A1 (ru) 2015-11-25 2018-11-30 Джилид Аполло, Ллс ФУНГИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ДИОКСО-1,4-ДИГИДРОТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
EP3619209A1 (en) * 2017-05-04 2020-03-11 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as nadph oxidase inhibitors
AU2018271991A1 (en) 2017-05-24 2020-01-16 Effector Therapeutics, Inc. Compositions and methods for an improved antitumor immune response
WO2019161345A1 (en) * 2018-02-19 2019-08-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Agents and methods for treating dysproliferative diseases
CN109503418B (zh) * 2018-12-11 2021-06-08 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种甲基肼的制备工艺
WO2020172086A1 (en) * 2019-02-18 2020-08-27 The University Of Toledo Targeting lasp1, eif4a1, eif4b, and cxc4 with modulators and combinations thereof for cancer therapy
CN109971762B (zh) * 2019-04-24 2022-12-20 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 日本血吸虫eIF4A基因的siRNA及其应用
CN115996716A (zh) * 2020-03-24 2023-04-21 效应治疗股份有限公司 Eif4a抑制剂组合
WO2022089514A1 (zh) * 2020-10-28 2022-05-05 上海翰森生物医药科技有限公司 多环类生物调节剂、其制备方法和应用
CN112574078B (zh) * 2020-12-14 2022-09-13 湖南工程学院 2-砜基-2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物及合成方法
CA3230542A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Krishnaraj Rajalingam Novel ras inhibitors
WO2023030687A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 KHR Biotec GmbH Cyclopenta[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as ras inhibitors for use in the treatment of hyperproliferative diseases or genetic disorders
CN115448860B (zh) * 2022-09-16 2024-04-02 上海海客宜家生物科技有限公司 一种邻甲硫基苯甲腈的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19934952A1 (de) 1998-07-30 2000-02-03 Novartis Ag Cyclopentabenzofuran-Derivate
DE10356218A1 (de) 2003-12-03 2005-06-30 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Identifizieren von fungizid wirksamen Verbindungen basierend auf Pyruvatkinasen aus Pilzen
US7816544B2 (en) 2004-03-23 2010-10-19 Trustees Of Boston University Synthesis of rocaglamide natural products via photochemical generation of oxidopyrylium species
DE102004024504A1 (de) 2004-05-18 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Neue Cylopenta[b]benzofuran-Derivate und ihre Verwendung
WO2006007634A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Cerylid Biosciences Ltd Processes and intermediates
EP1693059A1 (en) 2005-02-22 2006-08-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Use of rocaglamide derivatives as NF-AT-specific inhibitors for the treatment of certain inflammatory diseases
CN100418532C (zh) 2005-06-17 2008-09-17 吕志民 治疗多种疾病的NF-κB化合物抑制剂
US8137509B2 (en) * 2006-05-22 2012-03-20 Trustees Of Boston University Asymmetric synthesis of rocaglamides via enantioselective photocycloaddition mediated by chiral brønsted acids
EP2189453A1 (en) 2008-11-25 2010-05-26 Université Louis Pasteur Rocaglaol derivatives as cardioprotectant agents
WO2011140334A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Trustees Of Boston University Compounds, methods of making or identifying compounds, and uses thereof
EP2457907A1 (en) 2010-11-16 2012-05-30 Université de Strasbourg Flavagline derivatives as neuroprotective agents
BR112013014484A2 (pt) * 2010-12-13 2016-07-19 Viamet Pharmaceuticals Inc compostos inibidores de metaloenzimas
US20140255432A1 (en) 2011-07-27 2014-09-11 Ohio State Innovation Foundation Silvestrol, silvestrol analogs and uses thereof
US20150087598A1 (en) 2012-05-11 2015-03-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treating muc1-expressing cancers with helicase inhibitors
WO2015007714A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Sensitization of cancer cells to apoptosis induction by flavaglines and 5-hydroxy-flavones
EP3071234A1 (en) 2013-11-22 2016-09-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Translation inhibitors in high-dose chemo- and/or high-dose radiotherapy
FR3023290B1 (fr) 2014-07-04 2016-08-19 Pf Medicament Derives de flavaglines
JP7105691B2 (ja) 2015-11-25 2022-07-25 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ａ－阻害化合物およびそれに関連する方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE, I et al.，Synthesis of the Carbocyclic Analogue of (±)-Rocaglamide.，Tetrahedron Letters ，1999年，Vol. 40，pp. 4279-4282
CENCIC, R et al.，Antitumor Activity and Mechanism of Action of the Cyclopenta[b]benzofuran, Silvestrol，PLoS One，2009年，Vol. 4，e5223
PubChem CID 11691869，PubChem[online]，2006年10月26日，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11691869，検索日 2020.11.13
SUGOWDZ, G et al.，Photochemical syntheses. VI. The formation of benzosemibullvalene derivatives in the photoaddition of diphenylacetylene to methyl 2-naphthoate. A degenerate thermal isomerization of the benzosemibullvalene skeleton，Australian Journal of Chemistry，1973年，Vol. 26，pp. 147-171

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Publication number Publication date
ES2870037T3 (es) 2021-10-26
US9957277B2 (en) 2018-05-01
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