CN108601788A - Eif4a-抑制化合物及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐的合成、药学上可接受调配物及用途。对于式I化合物，其中X、Y、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b和R5如说明书中所定义。本发明的式I化合物为eIF4A抑制剂且可用于许多治疗应用，包括(但不限于)治疗炎症和各种癌症。

Description

EIF4A-抑制化合物及其相关方法
领域
本发明一般涉及具有作为真核起始因子4A(eIF4A)，例如eIF4AI和eIF4AII的抑制活性的化合物，以及有关利用本发明化合物作为治疗eIF4A依赖疾病，包括治疗癌症的治疗剂的组合物和方法。
背景技术
转译为其中一mRNA之序列导向特定蛋白之合成的程序。大多数细胞mRNA的转译，及特别是含有高结构5’-UTR或IRES组件，系依赖功能性eIF4F(真核起始因子4F)复合物的形成，其系由eIF4A、eIF4E和eIF4G所组成。A.Marintchev et al.,Cell,2009；136,447-460。这些eIF4蛋白系涉及转译的起始阶段并帮助催化mRNA招募至40S核糖体亚单位，形成48S起始复合物。eIF4F经由eIF4E辨识mRNA之5’-端的帽结构，经由eIF4A的螺旋酶活性展开5’-UTR区之二级结构，并经由eIF4G和eIF3间的相互作用与43S复合物结合。A.Parsyan etal.,Nature Reviews,Molecular Cell Biology,2011；12,235-245。
转译起始因子eIF4A为ATP-依赖的螺旋酶之”DEAD box”家族成员，其系作为RNA依赖的ATP酶和ATP-依赖的RNA螺旋酶，帮助mRNA与核糖体结合作为eIF4F复合物的部份。eIF4A系由二个经由短的连接符相连接的不同区所组成，二者皆为功能所需。eIF4A的酵素活性系通过与eIF4G形成一稳定的复合物所激发。单独或作为eIF4F复合物部分之eIF4A的螺旋酶活性系经由与eIF4B的过渡性相互作用而增加。eIF4A系以游离的形式(eIF4Af)存在及为eIF4F(eIF4Ac)之亚单位，且被认为是在起始期间经由eIF4F复合物循环。当以eIF4F复合物结合时，eIF4Ac作为RNA螺旋酶之效率比单独时大～20-倍，其导致了eIF4Ac为转译起始的功能性螺旋酶的提议。eIF4F的螺旋酶活性(经由eIF4Ac)被认为展开了mRNA之5’UTR中的局部二级结构，而增进帽-依赖的核糖体招募。参见，例如U.Harms et al.,Nucleic AcidsResearch,2014；1-12；A.Andreou et al.,RNA Biology,2013；10,19-32。
有三种eIF4A家族成员：eIF4AI、eIF4AII和eIF4AIII。eIF4AI和eIF4AII在胺基酸程级上显示90–95％相似性，且系涉及转译并为生长和发育所必须。除了其在转译开始中的角色外，同功型eIF4AII亦牵涉microRNA媒介的mRNA静默。eIF4AIII与其他二种同功型为65％相似性且系涉及无义媒介的降解。全部三种eIF4A同功型皆为DEAD-box推定的RNA螺旋酶蛋白家族之成员，其特征为七个高保守胺基酸序列模块系牵涉RNA重塑。这些蛋白实际上涉及各方面的细胞RNA代谢，包括核糖体生物合成、剪接、转译和mRNA降解。
eIF4A选择性调节mRNA亚群的转译。此选择性为mRNA之5’-UTR内所发现的结构组件和序列辨识模块的结果。转译抑制亦可受到肿瘤抑制剂计划性细胞死亡4(PDCD4)之调节。PDCD4为一种结合和隔离eIF4A之转译负调节剂。PDCD4与eIF4A之结合引发了构形改变，其阻止了eIF4G与eIF4A结合，抑制转译启动。C.Suzuki et al.,PNAS,2008；105,3274-3279。
转译调节为一重要性渐增的领域，因为其牵涉一范围内的疾病。转译起始为速率限制的且系依赖真核起始因子。改变其活性之eIF4A或因子(亦即eIF4E、eIF4B和PDCD4)表现的改变，已在许多癌症中观察到。eIF4E为一既定的致癌基因，其系调节带有长的或结构性5’-UTR之致癌基因mRNA的转译。eIF4A、eIF4E和eIF4B的过度表现系与疾病适应症中预后不良有关，其包括淋巴瘤、肺癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌和乳癌。PDCD4的表现降低系与数种癌症类型之发展和恶化有关，其包括肺癌、大肠癌和肝癌。高量的PDCD4系与特定乳癌类型中良好的结果有关。参见M.Bhat,Nature Reviews Drug Discovery,2014；14 261-278；AModelska et al.,Cell Death and Disease,2015；6,e1603。
因此，当在此领域取得进展时，在本项技术中对于具体上抑制eFI4A活性的化合物，特别是有关eIF4A在癌症路径调节上的角色，以及相关的组合物和方法仍有明显需求。本发明满足此需求并提供进一步的相关利益。
概述
本发明涉及抑制或调节eIF4A活性的化合物，以及所述化合物的立体异构物、互变异构物和药学上可接受盐类。本发明也涉及含有所述化合物的药物组合物以及用于治疗从eIF4A抑制中得到益处的症状，例如癌症的方法。
在一实施方式中，本发明涉及式I化合物
或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐类，其中：
X为CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)烷基、C(O)、C＝CR6R7、N(CO)R8、S(O)或S(O)2；
Y为5-员杂芳基或6-员芳基或杂芳基；
R1和R2独立地为芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、CN、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R3a和R3b，及R4a和R4b独立地组合形成侧氧基或烯基，或环烷基或杂环基环；或
R3a和R4a，R3b和R4b或R4a和R5系与其相连的碳原子共同形成一环烷基或杂环基环；或
R2和R3a与其相连的碳原子共同形成双环系；
R5为H、卤素、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或杂芳基；
R6和R7独立地为H、CN、卤素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、NH(R9)或NR9R9；
R8为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、环烷基、O(环烷基)、杂环基、O(杂环基)、芳基、O(芳基)、杂芳基或O(杂芳基)；
R9为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、[(C1-C8)亚烷基]杂环基、芳基、[(C1-C8)亚烷基]芳基或杂芳基；
其中二个R9与其连接NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9或NR9(CO)NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基环；
其中任何烷基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基视需要经1、2或3个选自下列基团取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、卤素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙酰基、(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤烷基、硫烷基、氰基亚甲基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NH(Me)-C(O)-亚烷基、CH2-C(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2或CH2-芳基-烷氧基；
或其中任何烷基、环烷基或杂环基系视需要经侧氧取代；
“m”和“p”为1、2、3、4、5或6；及
其中当Y为6-员芳基时，则X不为O。
在一实施例中，6-员芳基或杂芳基为
其中
A1为N或CR10；
A2为N或CR11；
A3为N或CR12；
A4为N或CR13；及
R10、R11、R12和R13独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
在一实施方式中，5-员杂芳基为
其中任二个B1、B2和B3为CR14和N而其余的B环原子为N(R15)或S，其中R14为H、CN、卤素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、SO2NR9R9、C(O)NR9R9、NR9R9或NR9C(O)R8，及R15为H或(C1-C8)烷基。
本发明亦提供包括(i)一治疗上有效量至少一种式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐；(ii)与药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合之药物组合物。
本发明亦提供用于至少一过度表现eIF4A的细胞中削弱或抑制eIF4A活性的方法，其系包括将至少一细胞与权利要求1的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐接触。
根据本发明方法，至少一细胞为大肠癌细胞；胃癌细胞、甲状腺癌细胞、肺癌细胞、白血病细胞、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤细胞、勃氏(Burkitt's)淋巴瘤细胞、胰脏癌细胞、黑色素瘤细胞、多发性黑色素瘤细胞、脑癌细胞、CNS癌细胞、肾脏癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞或乳癌细胞。
根据另外的实施例，本发明系于一有此需要的哺乳动物中提供治疗eIF4A依赖的症状，其包括投予该哺乳动物(i)一治疗上有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐，或(ii)依据本发明的药物组合物。
依据本发明的化合物和药学上可接受调配物可用于治疗eIF4A依赖的症状，例如大肠癌、大肠直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、勃氏淋巴瘤、胰脏癌细胞、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾脏癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌。
上述实施例及本发明其他方面已明显详细说明于下。各种参照已陈述于文中，其系更详细地描述特定的背景资料、制程、化合物及/或组合物，且其各自特此系以全文引用的方式并入。
详述
在下列说明中，描述某些特定的详情以便提供本发明各种实施例之全盘了解。然而，熟习技术者应了解，本发明可在无这些详情下施行。除非内文中需要，否则在整个本说明书和申请专利范围中，“包括”一词及其各种变化，系以开放、包容性意义来解释(亦即“包括但不限于”)。
整个说明书中有关“一实施例”指与此实施例相关联描述的特定的内容、结构或特征包括在至少一个本发明的实施例中。因此，在整个说明书的不同地方中词语“在一实施例中”的出现并非全部一定指相同的实施例。再者，此特定的内容、结构或特征可以任何适合的方式组合于一或多个实施例组合中。
定义
如文中所用，及除非表明为相反，否则下列术语和语词系具有下述的意义。
“胺基”指-NH2取代基。
“胺基羰基”指–C(O)NH2取代基。
“羧基”指–CO2H取代基。
“羰基”指–C(O)–、–(CO)–或–C(＝O)–基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
“氰基”指–C≡N取代基。
“氰基亚烷基”指-(亚烷基)C≡N取代基。
“乙酰基”指–C(O)CH3取代基。
“羟基”系指-OH取代基。
“羟基亚烷基”系指-(亚烷基)OH取代基。
“侧氧”系指＝O取代基。
“硫基”系指–SH取代基。
“烷基”指单独由碳和氢原子所组成之饱和、直链或支链烃链基，其具有1至12个碳原子(C1-C12烷基)，1至8个碳原子(C1-C8烷基)或1至6个碳原子(C1-C6烷基)，且其通过单键与分子的其余部份相连接。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(正丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等等。
“低级烷基”具有如同上述烷基之相同意义，但具有1至4个碳原子(C1-C4烷基)。
“烯基”指具有至少一个双键及2至12个碳原子(C2-C12烯基)，2至8个碳原子(C2-C8烯基)或2至6个碳原子(C2-C6烯基)之不饱和烷基基团，且其系通过单键与分子的其余部份相连接，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”指系指具有至少一个叁键及2至12个碳原子(C2-C12炔基)，2至10个碳原子(C2-C10炔基)，2至8个碳原子(C2-C8炔基)或2至6个碳原子(C2-C6炔基)之不饱和烷基基团，且其系通过单键与分子的其余部份相连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
“亚烷基”或“亚烷基链”指将分子的其余部份与一基团相连接的直链或支链二价烃(烷基)链基，其单独分别由碳和氢原子所组成。亚烷基可具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键或双键与分子的其余部份相连接。亚烷基链与分子的其余部份的连接点可通过链内一个碳或任二个碳。“视需要经取代的亚烷基”指亚烷基或经取代的亚烷基。
“亚烯基”指二价烯。亚烯基之实例包括(不限于)亚乙烯(-CH＝CH-)其所有立体异构形式及其构形异构型。“经取代亚烯基”指二价经取代的烯。“视需要经取代亚烯基”指亚烯基或经取代亚烯基。
“亚炔基”指二价炔基。亚炔基的实例包括(不限于)亚乙炔、亚丙炔。“经取代亚炔基”系指二价经取代的炔基。
“烷氧基”系指式-ORa的基，其中Ra为具有所指碳原子数目如上所定义之烷基。烷氧基基团之实例包括(不限于)–O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-异丙基(异丙氧基)等。
“烷基胺基”系指式-NHRa或-NRaRa之基，其中各Ra为，独立地，具有所指碳原子数目如上所定义之烷基。
“环烷基胺基”系指式-NHRa或-NRaRa之基，其中Ra为如上所定义的环烷基。
“烷基羰基胺基”系指式-NHC(O)Ra或-NRaC(O)Ra之基，其中Ra为具有所指碳原子数目如上所定义的烷基。
“环烷基羰基胺基”系指式-NHC(O)Ra或-NRaC(O)Ra之基，其中Ra为如上所定义的环烷基。
“烷基胺羰基”系指式-C(O)NHRa或-C(O)NRaRa之基，其中各Ra系独立地为具有所指碳原子数目如上所定义的烷基。
“环烷基胺羰基”系指式-C(O)NHRa之基，其中Ra为如上所定义的环烷基。
“芳基”系指包括氢、6至18个碳原子及至少一个芳香环的烃环系。例示的芳基有包括氢和6至9个碳原子及至少一个芳香环的烃环系；包括氢和9至12个碳原子及至少一个芳香环的烃环系；包括氢和12至15个碳原子及至少一个芳香环的烃环系；或包括氢和15至18个碳原子及至少一个芳香环的烃环系。就本发明之目的，芳基可为单环、双环、三环或四环系，其可包括稠合或桥连环系。芳基包括(但不限于)衍生自苊蒽烯、苊烯萘、苊菲、蒽、薁、苯、(chrysene)、茀蒽、茀、as-苯并二茚、s-苯并二茚、二氢茚、茚、萘、萉、菲、卜(pleiadene)、芘(pyrene)和联伸三苯之芳基。”视需要经取代芳基”系指芳基基团或经取代之芳基基团。
“亚芳基”系指二价芳基，及“经取代亚芳基”系指二价经取代的亚芳基。
“芳烷基”或“亚芳烷基”可交换使用且系指式-Rb-Rc之基，其中Rb为如文中所定义的亚烷基链而Rc为一或多个如文中所定义的芳基，例如苯甲基、二苯甲基等。
“环烷基”系指单独由碳和氢原子所组成的稳定非芳香单环或多环烃基，其可包括稠合或桥连环系，系具有3至15个碳原子，较佳地具有3至10个碳原子，3至9个碳原子，3至8个碳原子，3至7个碳原子，3至6个碳原子，3至5个碳原子，带有4个碳原子的环或带有3个碳原子的环。环烷基环可为饱和或不饱和，且系经由一单键与分子的其余部份相连接。单环基包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环壬基。多环基包括，例如金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
“环烷基亚烷基”或“环烷基烷基”可交换使用且系指式-RbRe之基，其中Rb为如文中所定义的亚烷基链而Re为如文中所定义的环烷基。在特定的实施例中，Rb系进一步经一环烷基基团取代，使得此环烷基亚烷基包括二个环烷基基团。环丙基亚烷基和烷丁基亚烷基为例示的环烷基亚烷基基团，其分别包括至少一个环丙基或至少一个环丁基基团。
“稠合”系指文中所述的任何环结构其在本发明化合物中系与一现存环结构稠合。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，存在环结构上的任何碳原子(其变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环之部份)可经氮原子取代。
“卤基”或“卤素”系指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
“卤烷基”系指具有所指碳原子数如文中所定义的烷基，其中一或多个烷基的氢原子系经如上所定义之卤素(卤基)取代。卤素原子可相同或不同。例示的卤烷基有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”或“杂环”系指由2至12个碳原子及1至6个杂原子，例如1至5个杂原子，1至4个杂原子，1至3个杂原子或1至2个由氮、氧和硫组成之群中选出的杂原子所组成的稳定3-至18-员饱和或不饱和基。例示的杂环包括(不限于)稳定的3-15员饱和或不饱和基，稳定的3-12员饱和或不饱和基，稳定的3-9员饱和或不饱和基，稳定的8-员饱和或不饱和基，稳定的7-员饱和或不饱和基，稳定的6-员饱和或不饱和基，或稳定的5-员饱和或不饱和基。
除非说明书中另有特别指出，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环，其可包括稠合环、螺环或桥连环系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可视需要氧化；氮原子可视需要四级化；且该杂环基可部份或完全饱和。非芳香杂环基的实例包括(但不限于)四氢氮唉基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环已基、十氢异喹啉基,咪唑啉基,咪唑啶基、异噻唑啶基、异噁唑啶基、吗福啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、口昆啶基、噻唑啶基、四氢呋喃基、噻呾基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗福啉基、噻吗福啉基、1-侧氧-硫吗福啉基及1,1-二侧氧-硫吗福啉基。杂环基系包括如文中所定义的杂芳基，及芳香杂环基的实例系列于下文杂芳基的定义中。
“杂环基烷基”或“杂环基亚烷基”系指式-RbRf之基，其中Rb为如文中所定义之亚烷基链而Rf为如上所定义的杂环基，且若此杂环基为含氮的杂环基时，则此杂环基可在氮原子与烷基相连接。
“杂芳基”或“亚杂芳基”系指包括氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫组成之群的杂原子及至少一个芳香环的5-至14-员环系基。就本发明之目的，此杂芳基可为稳定的5-12员环、稳定的5-10员环、稳定的5-9员环、稳定的5-8员环、稳定的5-7员环或稳定的6员环，其系包括至少1个杂原子，至少2个杂原子，至少3个杂原子，至少4个杂原子，至少5个杂原子或至少6个杂原子。杂芳基可为单环、双环、三环或四环，其可包括稠合或桥连环系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可视需要氧化；氮原子可视需要四级化。杂原子可为芳香或非芳香环的成员，其限制条件为至少一个杂芳基中的环为芳香系。实例包括(但不限于),氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二呃基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二呃基、苯并二基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、口辛啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噁唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、异吲基、异噁唑基、萘啶基、二唑基、2-侧氧氮呯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡基、1-氧化嗒基、1-苯基-1H-吡咯基、啡、啡噻基、啡基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、口昆啶基、异喹啉基、四氢喹啉基、三基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基和噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳基亚烷基”系指式-RbRg之基，其中Rb为如上所定义之亚烷基链而Rg为如上所定义之杂芳基。
“硫烷基”系指式-SRa之基，其中Ra为含有1至12个碳原子，至少1-10个碳原子、至少1-8碳原子、至少1-6个碳原子、至少1-4个碳原子之如上所定义的烷基。
“杂环基胺基”系指式–NHRf之基，其中Rf为如上所定义之杂环基。
“硫酮”系指与饱和或不饱和(C3-C8)环状或(C1-C8)非环状基团相连接之＝S基团。
“亚砜”系指–S(O)-基团，其中该硫原子系共价与二个碳原子相连接。
“砜”系指–S(O)2–或–(SO2)–基团，其中六价硫系与各二个氧原子经由双键相连接且另外系经由单价键与二个碳原子相连接。
术语”肟”系指–C(Ra)＝N-ORa基，其中Ra为氢、低级烷基、如上所定义之亚烷基或亚芳基基团。
本发明化合物可以各种异构型以及一或多种互变异构存在，包括单一互变异构物或互变异构物之混合物。术语”异构物”希望涵盖所有的本发明化合物之异构型，包括化合物的互变异构物。
某些文中所述的化合物可具有不对称中心且因此系以不同的镜像异构物和非对应异构物形式存在。本发明化合物可为光学异构物或非对应异构物之形式。因此，本发明系涵盖本发明化合物及其如文中所述以其光学异构物、非对应异构物及其混合物形式，包括外消旋混合物之用途。本发明化合物之光学异构物可通过已知的技术，例如不对称合成、对掌层析或经由应用光学活性解析剂之立体异构物的化学分离来制得。
除非另有指出，否则“立体异构物”系指一化合物之立体异构物，其实质上并无该化合物之另外的立体异构物。因此，具有一对掌中心之立体异构上纯的化合物，应实质上无此化合物之相反的镜像异构物。具有二对掌中心之立体异构上纯的化合物，应实质上无其他化合物之非对映异构物。典型的立体异构上纯的化合物系包括大于约80％重量比之化合物的一立体异构物及少于约20％重量比之化合物的另一种立体异构物，例如大于约90％重量比之化合物的一立体异构物及少于约10％重量比之化合物的另一种立体异构物，或大于约95％重量比之化合物的一立体异构物及少于约5％重量比之化合物的另一种立体异构物，或大于约97％重量比之化合物的一立体异构物及少于约3％重量比之化合物的另一种立体异构物。
若所描绘的结构和给予此结构命名之间有差异，则以所描绘之结构为主。另外，若结构或结构的部份并无例如以加黑或虚线指出，则此结构或结构之部分则被解释为涵盖所有的立体异构物。在某些情况下，当有一个以上的对掌中心存在时，结构和名称可以单一镜像异构物代表，以帮助描述相对的立体化学。熟习有机化学合成之技术者应了解，化合物是否系由用于制备此化合物之方法制备成单一镜像异构物形式。
在此说明书中，“药学上可接受盐”为本发明化合物之药学上可接受、有机或无机酸或碱盐。代表性药学上可接受盐类包括，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不可溶盐类，例如乙酸盐、安索酸盐(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二硫酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、麸胺酸盐、乙醇酰基胺基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基雷索辛酸盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、硝酸甲酯盐、硫酸甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、思波酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受盐可在其结构中具有一个以上的带电原子。就此，药学上可接受盐可具有多个相反离子。因此，药学上可接受盐可具有一或多个带电原子及/或一或多个相反离子。
术语“治疗”系指改善或根除疾病或与疾病有关的症状。在特定的实施例中，此术语系指因投予一或多种预防性或治疗性药剂给带有此疾病的病患而将疾病的传播或恶化减至最小。在本发明的内文中，术语“治疗”亦指：
(i)防止发生于哺乳动物中的疾病或症状，特别是，当此哺乳动物有此症状之倾向但尚未被诊断出具有此症状；
(ii)抑制疾病或症状，亦即抑制其发展；
(iii)减缓疾病或症状，亦即使疾病或症状恢复；或
(iv)减缓由疾病或症状所造成的症候，亦即在无针对潜藏的疾病或症状下减缓疼痛。如文中所用，术语“疾病”和“症状”可交换使用或可为不同，其中，特定的病或症状可能不具有已知的病因(所以尚未找出病因)且因此尚未辨认为疾病但仅为一不欲的症状或症状，其中或多或少特定症候群已由临床医师鉴定出。
术语“有效量”系指本发明化合物之量或其他活性成份之量在治疗或预防疾病上系足以提供治疗上或预防上利益，或延缓或减低与疾病相关的症候群。再者，有关本发明化合物之治疗上有效量系指治疗剂单独或与其他治疗剂组合之量，其在治疗或防止疾病上提供了治疗利益。与本发明化合物联合使用，此术语可涵盖改善整体治疗、降低或避免疾病之症状或成因，或增进治疗效用或与另外治疗剂协同的量。
术语”调节”及其类似术语系指化合物增加或降低，例如真核起始因子4A(eIF4A)，例如eIF4AI和eIF4AII之功能或活性。”调节”及其各种形式，希望系涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、活化、增效及/或部分增效与eIF4A有关的活性。eIF4A抑制剂为结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延缓活化、失活、去敏化或下调传导。化合物调节eIF4A之能力可通过酵素性分析或细胞为基准的分析来验证。
“病患”或”患者”包括动物，例如人类、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。动物可为哺乳动物，例如非灵长类和灵长类(例如猴子和人类)。在一实施例中，病患为人类，例如人类婴儿、孩童、青少年或成人。
术语”前药”系指药物之前驱物，在投予病患后，化合物必须通过代谢程序经历化学转化，之后变成活性药剂。例示的示I化合物之前药为酯类、乙酰胺类和酰胺类。
本发明化合物
本发明系关于式I的化合物，
或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐类。
在一实施例中，X为CR6R7或O。在另外的实施例中，X为CH2或O。
在一实施例中，Y为6-员杂芳基，其中A1为N，A2为CR11，A3为CR12而A4为CR13，其中R11、R12和R13独立地为H、CN、卤素或OR9。
在另外的实施例，Y为6-员杂芳基，其中A2为N，A1为CR10，A3为CR12而A4为CR13，其中R10，R12和R13独立地为H，CN，卤素或OR9。在另外的实施例中，Y为6-员杂芳基，其中A3为N，A1为CR10，A2为CR11而A4为CR13，其中R10，R11和R13独立地为H，CN，卤素或OR9。
在另外的实施例中，Y为a 6-员杂芳基，其中A4为N，A1为CR10，A2为CR11而A3为CR12，其中R10，R11和R12独立地为H，CN，卤素或OR9。
在另外的实施例中，Y为6-员杂芳基，其中A2和A4为N，A1为CR10而A3为CR12，其中R10和R12独立地为H，CN，卤素或OR9。在一实施例中，Y为5-员杂芳基，其中B1和B3为N或S而B2为CR14，其中R14为H，CN，卤素或OR9。
在另外的实施例中，Y为5-员杂芳基，其中B1为N，B2为NR15而B3为CR14，其中R14为H而R15为OR9或C1-C6(烷基)。
在另外的实施例中，R1和R2为芳基。
在另外的实施例中，R3a，R3b，R4a和R4b独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、OH、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、杂芳基或环烷基，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或其中二个R9系与其相连接的[(C1-C8)亚烷基]NR9R9，C(O)NR9R9或SO2NR9R9之氮原子共同视需要形成一杂环基环。
在另外的实施例中，R3b为[(C1-C8)亚烷基]NHR9或[(C1-C8)亚烷基]NR9R9，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或其中二个R9系与其相连接的[(C1-C8)亚烷基]NR9R9之氮原子共同视需要形成一杂环基环。
在另外的实施例中，R4b为OH。
在另外的实施例中，R4a和R4b组合形成侧氧或烯基。
在另外的实施例中，R3a和R4a，R3b和R4b或R4a和R5系与其相连的碳原子共同形成一环烷基或杂环基环；
在另外的实施例中，R5为OH。
在另外的实施例中，R6和R7为H或C1-C8(烷基)。
在另外的实施例中，R9为H或C1-C8(烷基)。在另外的实施例中，R9为CH3。
在另外的实施例中，式I之化合物系选自
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号1F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号2F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号3F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号4F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号5F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号6F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(对甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号7F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号8F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号9F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号10F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号11F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号12F)，
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(化合物编号13F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号14F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号15F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号16F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号17F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号18F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号19F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号20F)，
外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物编号21F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号22F)，
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号23F)，
外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号24F)，
外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号25F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号26F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号27F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号28F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号29F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号30F)，
外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(化合物编号31F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号32F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fb)，
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号34F)，
外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号35F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号36F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号37F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氢螺基[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物编号38F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号39F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fc)
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fc)，
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-迭氮基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号42F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号43F)，
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号44F)，
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙酰胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号45F)，
外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物编号46F)，
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号47F)，
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号48F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号49F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号50F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号51F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号52F)，
外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羟基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物编号53F)，
外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羟基-2-侧氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氢-8aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物编号54F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号55F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号56F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号57F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号58F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号59F)，
外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号60F)，
外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号61F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号62F)，
外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物编号63F)，
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号64F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号65F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号66F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号67F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号68F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号69F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)环己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物编号70F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(四氢氮唉-1-基甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号71F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号72F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号73F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号74F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号75F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号76F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号77F)，
外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号78F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号79F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号80F)，
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羟基-9-甲氧基-2-侧氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氢-4aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物编号81F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号82F)，
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号83F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号84F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号85F)，
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号86F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号87F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号88F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号89F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号90F)，
外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号91F)，
外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢螺基[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙]-8,8a(8H)-二醇(化合物编号92F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号93F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号94F)，(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号95F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号96F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号97F)，(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号98F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号99F)，
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号100F)，
外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号101F)，
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号102F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号103F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号104F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号105F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号106F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号107F)，
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号108F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号109F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号110F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号111F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号112F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号113F)，
外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号114F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号115F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号116F)，
外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号117F)，
外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号118F)，
外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号119F)，
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号120F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(化合物编号121F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号122F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号123F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号124F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号125F)，
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号126F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号127F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号128F)，
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物编号129F)，
外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号130F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号131F)，
外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物编号132F)，
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号133F)，
外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号134F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物编号135F)，
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号136F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号137F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号138F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号139F)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号140F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号141F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号148F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号149F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号150F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号151F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号154F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号155F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号156bF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160aF)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160bF)，
外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物编号161F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号162F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号163F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号164F)，
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号165)，
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号166F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号167F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号168F)，
外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羟基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物编号169F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号170F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号171F)，
外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号172F)，
外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号173F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号174F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号175F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号176F)，
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号177F)，
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号178F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号179F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号181F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号182F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号183F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号184F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号185F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物编号186F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号187F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号188F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号189F)，
外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号190F)，
外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号191F)，
外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号192F)，
外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羟基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号193F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙酰基哌-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号194F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号195F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号198bF)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号199F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号200F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号201F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号202F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号203F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号204F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号205F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号207aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号207bF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号208aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号208bF)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号209F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号210F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号211aF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号211bF)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号213F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基吗福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号214F)，
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号215F)，
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号216F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号217F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号218F)，
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物编号219F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号220F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号221F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号222F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号223F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号224F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号225F)，
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((tert-丁基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号226F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号227F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号228F)，
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号229F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号230F)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号231F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号232F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号233F)，
外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号234F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物编号235F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号236F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号237F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号238F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号239F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号240F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号241F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号242F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号243F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号244F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号245F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号246F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号247F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号248F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号249F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号250F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号251F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号252F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号253F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号254F)，
外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号255F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号256F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物编号257F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号258F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号259F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号260F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号261F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号262F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈盐酸盐(化合物编号263F)，
外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号264F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号265F)，
外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号266F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号267F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号268F)，
外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号269F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号270F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号271F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号272F)，
外消旋-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号273F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号274F)，
外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-呋喃并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号275F)，
外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号276F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号277F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号278F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物编号279F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号280F)，
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号281F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号282F)，
外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号283F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号284F)，
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号285F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号286F)，
外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号287F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号288F)，
外消旋-(4bR,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号289F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号290F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号291F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号292F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号293F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号294F)，及
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物编号295F)。
在另外的实施方式中，式I化合物选自
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号139F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号207bF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号231F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号140F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号151F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号207aF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158cF)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号66F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号272F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号106F)，及
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号107F).
在另外的实施方式中，式I化合物选自表1所示的化合物。
式I的本发明化合物可经具有一或多个原子其系被具有不同原子量或质量数之原子所取代之原子同位素标定。可并入式I化合物之同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘之同位素。此等同位素之例证分别有2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标定化合物可用于测量生物分布、组织浓度及从生物组织(包括投予此标定化合物的患者)转运和排泄之动力学。标定的化合物亦可用于侧定治疗效用、作用位置或模式，以及候选治疗剂与药学上重要目标之结合亲和力。特定的式I之放射性标定化合物因此可用于药物及/或组织分布研究。放射活性同位素氚亦即3H，和碳-14亦即14C就此目的有鉴于其并入的容易性和现有的侦测方法，为特别有用的。
经较重的同位素，例如氘，亦即2H取代系提供因较佳的代谢稳定性，例如增加活体内含氘化合物的半衰期所产生之利益。以氘取代氢可降低治疗效用所需的剂量，及因此在恢复或临床设置上可能较佳。经正子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N取代，提供本发明化合物之标定的类似物，其可用于正子放射造影(PET)研究，例如用于检验物质受体占有率。同位素标定的式I化合物一般可通过本项技术中已知的习用技术，或通过下文提出之制备和实例部分中所描述的类似方法使用同位素标定的试剂来制备。
揭示于文中的本发明实施方式亦指涵盖活体内化合物的代谢产物。此等产物可由，例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等程序所产生，主要系由于在投予本发明化合物后的酵素活性。因此，本发明包括其系在此一化合物投予一哺乳动物一段足以产生代谢产物的时间后，于本发明化合物上所产生的酵素或非酵素活性之副产物的化合物。代谢产物，特别是医药上活性代谢物典型地系通过将一可侦测剂量的放射性标定之本发明化合物投予一患者，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人类历经一段发生代谢的足够时间来鉴定，并从得自接受此放射性标定化合物的患者之尿液、血液或其他生物样本中分离。
本发明亦提供式I化合物的药学上可接受盐形式。涵盖在本发明范围内的为酸和碱加成盐，其系通过将一医药上适合的酸或一医药上适合的碱与本发明化合物接触所形成。
为此，”药学上可接受酸加成盐”系指该等保留游离碱之生物效用及性质的盐类，其并非生物上或其他所不欲的，且其系与无机酸，例如，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，及有机酸，例如，但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸，藻酸，抗坏血酸，天门冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麸胺酸、戊二酸、2-侧氧-戊二酸、甘油磷酸、甘醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦麸胺酸、丙酮酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等所形成的盐类。
同样地，”药学上可接受酸加成碱”系指该等保留游离酸之生物效用及性质的盐类，其并非生物上或其他所不欲的。这些盐类系通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中所制备。衍生自无机碱的盐类包括(但不限于)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。较佳的无机盐类为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱之盐类包括(但不限于)一级、二及和三级胺之盐类、经取代胺，包括天然生成的经取代胺、环胺和碱离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二环己基胺、离胺酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、苄乙胺、苄乙二胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可碱、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、呱、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺树脂等。特佳的有机碱为异丙胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶系产生本发明之溶剂化物。如文中所用，术语”溶剂化物”系指包括一或多个本发明分子与一或多个溶剂分子之聚集物。此溶剂可为水，在此情况下溶剂化物可为水合物。另一种选择，此溶剂可为有机溶剂。因此，本发明之化合物可以水合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、单水合物、单水合物、单水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂化物形式。本发明化合物可为真实的溶剂化物，当在其他情况下，本发明化合物可尽保留不定的水或水加上某些不定溶剂之混合物。
“立体异构物”系指由某些与相同的键但具有不同三维结构结合之相同原子所组成的化合物，其为不可交换的。本发明考虑各种立体异构物及其混合物并包括“镜像异构物”，其系指二种立体异构物其分子彼此为不能重迭的镜像。
本发明的化合物或其药学上可接受盐类可含有一或多个不对称中心且因此可产生镜像异构物、非对映异构物和其他的立体异构型，其可以术语绝对立体化学如(R)-或(S)-，或如胺基酸之(D)-或(L)-。本发明系包括所有可能的此等可能异构物，以及其外消旋和光学上纯的形式。光学活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构物可使用对掌合成组元或对掌试剂，或使用习用技术，例如层析和部份结晶解析，加以制备。用于制备/分离个别的镜像异构物之习用技术包括来自适合光学上纯的前驱物之对掌合成，或使用例如对掌高压液相层析(HPLC)之外消旋物(或盐或衍生物之外消旋物)解析。当文中所述之化合物含有烯系双键或其他几何不对称中心时，及除非另有指出，否则希望化合物系包括E和Z二种几何异构物。同样地，亦希望包括所有的互变异构物形式。
术语“互变异构物”系指质子从分子之一原子移位到相同分子的另一原子上。
本发明化合物系使用习用的合成方法，特别是使用下文所示的通用方法来合成。
药物制剂
在一实施例中，式I化合物系调配成药学上可接受组合物，其系含有在此药物组合物投予一哺乳动物后有效治疗特定所指疾病或症状之式I化合物。本发明之药物组合物可包括式I化合物与药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合。
就此，“药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合”包括，不限于任何经美国食品药物管理局核准为人类或家庭动物使用上可接受之佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染剂/色剂、风味增进剂、界面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、安定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
再者，“哺乳动物”系包括人类和家畜，例如实验动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，非家畜例如野生动物等。
本发明之药物组合物可通过将本发明化合物与适合的药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合组合来制备，及可调配成固体、半固体、液体或气体形式之制备物，例如锭剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和喷雾剂剂。投予此等药物组合物之典型路径包括，不限于口服、局部、经皮、吸入、非经肠、舌下、颊内、直肠、阴道和鼻内。术语非经肠，如文中所用系包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。本发明之药物组合物系经调配而得以让活性成份包含在其中，在将组合物投予病患后为生物可利用的。投予患者或病患之组合物系采一或多剂量单位形式，其中例如，锭剂可为单一剂量单位，及喷雾剂形式的本发明化合物容器可包含多数个剂量单位。此等剂型之实际的制备方法已为所知，或为所属技术领域的技术人员所了解；例如，参见：The Science andPractice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000)。欲投予的组合物，无论如何，将含有治疗上有效量之本发明化合物或其药学上可接受盐，依照本发明教导供治疗所指之疾病或症状。
本发明之药物组合物可为固体或液体形式。在一方面，载剂为微粒，使得组合物，例如为锭剂或散剂形式。载剂可为液体，其中组成为，例如口服糖浆、可注射液体或喷雾剂，其可用于，例如吸入性给药。当希望以口服给药时，药物组合物较佳地系为固体或液体形式，其中半固体、半液体悬浮液和凝胶形式系包括在文中所视为固体或液体的形式中。
作为口服给药的固体组合物，此药物组合物可调配成散剂、颗粒、压制锭剂、片剂、胶囊、口嚼剂、薄片或其类似形式。此一固体组合物典型地将含有一或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，可存有一或多种下列试剂：结着剂例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如，淀粉、乳醣或糊精，崩解剂例如，藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂例如，硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如，胶体二氧化硅；甜味剂例如，蔗糖或醣类；风味剂例如，椒薄荷、水杨酸甲酯或柳橙调味剂；及调色剂。
当药物组合物为胶囊形式，例如明胶胶囊时，其除了上述物质类型之外可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。
药物组合物可为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。液体可用于口服给药或以注射递送，为二种实例。当希望用于口服给药时，较佳的组合物，除了本发明化合物之外，系含有一或多种甜味剂、防腐剂、染剂/色剂和风味增进剂。在希望以注射给药的组合物中，可包括一或多种界面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、安定剂和等张剂。
在本发明之液体药物组合物中，无论其为溶液、悬浮液或其他类似形式，可包括一或多种下列佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、食盐水溶液，较佳地生理食盐水、林格氏液(Ringer’s solution)、等张氯化钠、不挥发油类例如合成的单或二甘油酯(其可作为溶剂或悬浮媒剂)、聚乙二醇、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂例如，苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如，乙二胺四乙酸；缓冲剂例如，乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调整渗透性之试剂，例如氯化钠或右旋糖。非经肠制备物可密封在玻璃或塑料所制造的安瓶、可丢弃注射器或多剂量小瓶中。生理食盐水为较佳的佐剂。可注射的药物组合物最好为无菌的。
希望用于非经肠或口服给药的本发明液体药物组合物应含有一定量的本发明化合物，以得到适合的剂量。
本发明之药物组合物可希望用于局部给药，在该情况下载剂适合地可包括溶液、乳液、软膏或凝胶基底。此基底，例如，可包括一或多种下列物质：矿物脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂例如，水和醇，及乳化剂和安定剂。增稠剂可存在局部给药的药物组合物中。若希望用于经皮给药，此组合物可包括经皮贴片或离子电渗装置。
本发明的药物组合物可希望以栓剂的形式用于直肠给药，其将溶于直肠中并释放药物。直肠给药之组合物可含有油质的基底作为适合的无刺激性赋形剂。此基底包括，不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包括修饰固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成份周围形成涂层壳之物质。形成涂层壳之物质典型地为惰性的，且可选自，例如糖、虫胶和其他肠膜试剂。另一种选择，此活性成分可包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可包括与本发明化合物结合且因此帮助化合物递送之试剂。可用于此能力之适合的试剂包括单株或多株抗体、蛋白或微脂体。
本发明的药物组合物可由以喷雾剂给药的剂量单位所组成，术语喷雾剂系用来指范围从胶体性质之各种系统到由加压封装所组成的系统。递送可通过分散活性成份之液化或加压气体或通过适合的帮浦系统。本发明化合物之喷雾剂可以单相、双相或三相系统来递送，用以递送活性成份。喷雾剂之递送包括必须的容器、活化剂、阀、子容器等，其共同可形成一套组。所属技术领域的技术人员，在无过度的实验下，可决定较佳的喷雾剂。
本发明的药物组合物可通过医药技术中熟知的方法来制备。例如，希望以注射给药的药物组合物可通过将本发明化合物与无菌、蒸馏水组合以形成一溶液来制备。可加入界面活性剂以帮助形成均质的溶液或悬浮液。界面活性剂为与本发明化合物非共价相互作用之化合物，而得以帮助化合物溶解或均匀悬浮于水性递送系统中。
在特定的实施例中，包括式I化合物的药物组合物系以投予后足以抑制eIF4A活性之量来给药，且较佳地对彼等具有可接受的毒性。式I化合物的eIF4A活性可由所属技术领域的技术人员来测定，例如，如下列实例中所述。适合的浓度和剂量可容易地由所属技术领域的技术人员来决定。
治疗用途
本发明化合物或其药学上可接受盐类，系以治疗上有效量给药，其将依照各种因子而定，包括所用的特定化合物之活性；化合物之代谢稳定性和作用效期；病患的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药模式和时间；排泄率；药物组合；特定病症或症状之严重度；及该进行治疗的患者。
“有效量”或“治疗上有效量”系指本发明化合物之量，当投予哺乳动物，较佳的人类时，系足以在哺乳动物，较佳的人类中发挥治疗如下所定义之eIF4A相关症状或疾病作用。构成“治疗上有效量”的本发明化合物的量将依照化合物、症状及其严重度、给药方法和所欲治疗哺乳动物的年龄而变，但可例行上由具有相关其自我知识及本揭示文之熟习本项技术的一般技术者来决定。
本发明化合物或其药学上可接受盐亦可在投予一或多种其他的治疗剂的同时、之前或之后给药。此组合治疗包括投予含有本发明化合物或一或多种另外的活性剂之单一医药剂量调配物，以及以各自分开的医药剂量调配物投予本发明化合物和各活性剂。例如，本发明之化合物和其他活性剂可以单一口服剂量组合物，例如锭剂或胶囊共同投予病患，或以分开的口服剂量调配物投予各试剂。当使用分开的剂量调配物时，本发明化合物及一或多种另外的活性剂基本上可在相同时间，亦即同时，或于分开的参差时间，亦即先后给药；组合治疗请了解系包括所有的这些疗法。
在特定的实施例中，所揭示的化合物可用于抑制elF4A活性及/或可用于模型系统中分析elF4A讯号传递活性及/或防止、治疗或改善与涉及elF4A之疾病、病症或病理症状有关的症状，较佳地罹病的人类。抑制elF4A活性之化合物将可用于防止、治疗、改善或降低不受控制细胞生长、增生及/或存活、不适当的免疫反应或不适当的细胞发炎反应之症状或疾病恶化，或伴随不受控制细胞生长、增生及/或存活及/或不适当的免疫反应或不适当的细胞发炎反应之疾病，特别是其中不受控制细胞生长、增生及/或存活、不适当的免疫反应或不适当的细胞发炎反应系由elF4A所媒介，例如血液学肿瘤、实体肿瘤及/或其转移，包括白血病和骨髓化生不良症候群、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和恶性淋巴瘤，例如B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤细胞和勃氏淋巴瘤细胞，头颈肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移癌，胸腔肿瘤，包括非小细胞和小细胞肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤，泌尿肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和恶性肉瘤及/或其转移。
再者，本发明化合物及其药物组合物为预防及/或治疗细胞激素相关疾病，例如发炎疾病、过敏或与前发炎细胞激素有关的其他症状之候选治疗剂。例示的发炎疾病包括，不限于慢性或急性发炎，关节发炎例如慢性发炎性关节炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、骨性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、类风湿性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；发炎性皮肤疾病例如晒伤、干癣、红皮性干癣、脓疱性干癣、湿疹、皮肤炎、急性或慢性接片形成、异位性皮肤炎、接触性皮肤炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道发炎，例如发炎性肠疾病、克隆氏症和相关症状、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫肌内膜炎、脊椎炎、全身性红斑性狼疮和相关病症、多发性硬化症、气喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎，呼吸疾病例如，气喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、发炎性肺疾病和成人呼吸窘迫症侯群和过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣疾病、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊柱关节病变僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩部腱炎或黏液嚢炎、痛风、假痛风、血管炎、选自肉芽肺性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎之甲状腺发炎疾病；桥本氏甲状腺炎、川崎氏症、雷诺现象(Raynaud'sphenomenon)、休格伦氏症候群(Sjogren's syndrome)、神经发炎疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎(lymphoadenitis)、鼻腭炎(nasopaharingitis)、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆嚢炎、肾小球肾炎、古帕斯捷氏疾病(goodpasture's disease)、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫肌内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘症、胃灼热、发炎性多发性关节病变、干癣性关节病变、肠纤维化、支气管扩张症和肠病变关节病。
又另外，本发明化合物及其药物组合物为预防及/或治疗纤维化疾病之候选治疗剂，例如各种形式的纤维化、纤维瘤或任何导致纤维化之疾病，无论为主要和次要症状。例示的纤维化疾病包括，不限于病毒性肝炎、肝纤维病变、肝纤维化、肾纤维化、血吸虫病、脂肪肝炎(酒精性或非酒精性(NASH))、肝硬化、特发性肺纤维化(IPF)、全身性硬化(硬皮病)、肾因性全身性纤维化(NSF)、糖尿病、未治疗高血压、心脏病发作、高血压、动脉硬化、再狭窄、黄斑部退化、视网膜和玻璃体视网膜病变、瘢痕、肥厚性瘢痕、克隆氏症和阿兹海默症。
虽然发炎为这些疾病的统一致病过程，但目前的治疗仅治疗疾病症状而并非其潜藏的发炎原因。本发明组合物可用于治疗及/或预防发炎疾病和相关的并发症及病症。
因此，特定的实施例系关于在一有此需要的哺乳动物中治疗eIF4A依赖的症状之方法，该方法包括将一有效量之如上述药物组合物(亦即包括任何一或多种式I化合物之药物组合物)投予哺乳动物。
如上述，蛋白合成不受调控为人类癌症中常见的事件。转译控制之关键调节剂为eIF4E，其活性为肿瘤发生之关键决定因素。eIF4A抑制剂为治疗细胞增生病症，例如癌症之适合的候选治疗剂。广泛的各种癌症，包括实体肿瘤、淋巴瘤和白血病应能顺应文中所揭示的组合物和方法。可治疗的癌症类型包括(但不限于)：乳房、前列腺和大肠之腺癌；所有形式的肺支气管上皮癌；骨髓；黑色素瘤；肝肿瘤；神经母细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取与脱羧细胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃瘤；恶性类癌症候群；类癌性心脏病；及癌(例如例如Walker癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、布朗－皮西二氏上皮癌(Brown-Pearce)、导管癌、埃利希肿瘤(Ehrlich tumor)、Krebs 2、默克尔细胞癌、黏蛋白癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳头状癌、硬癌、支气管癌、支气管原癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)。可治疗的另外癌症类型包括：组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞病；霍奇金氏症；免疫增生性小；非霍奇金氏淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤、浆细胞瘤；网状内皮组织增殖；黑色素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性胚胎瘤；缺陷肿；间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；造釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；崎胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。
可使用本发明化合物治疗的其他癌症包括(不限于)腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；颗粒层细胞瘤；两性母细胞瘤；肝肿瘤；汗腺瘤；胰岛细胞肿瘤；支持间质细胞瘤；乳头状瘤；支持细胞瘤；卵巢鞘细胞瘤；平滑肌瘤、平滑肌恶性肉瘤、肌母细胞瘤、肌瘤、肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜细胞瘤；神经节细胞瘤；神经胶质瘤；神经管母细胞瘤；脑脊膜瘤；神经稍瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜络副神经节瘤。
在一实施例中，本发明化合物为治疗癌症之候选治疗剂，例如血管角质瘤；嗜酸性细胞增多性血管淋巴样增生；血管瘤硬化；多发性血管瘤；血管球瘤；血管内皮瘤；肝脏血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；肿瘤；多发性神经纤维瘤；和子宫颈上皮分化不良。
在一特别的实施例中，本揭示文系提供治疗大肠癌、大肠直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、急性骨髓性白血病、胰脏癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、原发性和续发性CNS癌，包括恶性胶质瘤、胶质母细胞瘤、肾脏癌、前列腺癌，包括去势疗法阻抗的前列腺癌、卵巢癌或乳癌，包括三阴性、HER2阳性和荷尔蒙受体阳性的乳癌之方法。根据此一方法，治疗上有效量之至少一种式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐可投予经诊断患有增生性疾病，例如癌症的患者。另一种选择，包括至少一种式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐的药物组合物可投予经诊断患有癌症的患者。
在特定的实施例中，本发明化合物系与其他习用的癌症治疗，例如放射线治疗或手术结合投予患有癌症的患者。放射线治疗已为本项技术所熟知且包括X-射线治疗，例如γ-照射和放射性医药治疗。
在特定的实施例中，本发明eIF4A抑制剂化合物系与至少一种抗癌剂一起使用。抗癌剂包括化疗药物。化疗剂包括(但不限于)染色质丝之抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、微小管抑制药物、DNA损伤剂、抗代谢物(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖-修饰的类似物)、DNA合成抑制剂、DNA交互活性剂(例如插入剂)及DNA修复抑制剂。
例示性化疗剂包括，不限于下列族群：抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷(floxuridine)、截瘤达(capecitabine)、健择(gemcitabine)和阿糖胞苷(cytarabine))及嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关的抑制剂(巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine)(克拉屈滨(cladribine))；抗增生/抗有丝分裂剂，包括天然产品例如长春花生物碱类(例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine))，微小管扰乱剂，例如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、欧洲紫杉醇(docetaxel))、长春新碱(vincristin)、长春花碱(vinblastin)、诺考达唑(nocodazole、埃坡霉素(epothilones)和温诺平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))，DNA损伤剂(放线菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、蒽环类(anthracyclines)、博莱霉素(bleomycin)、硫酸布他(busulfan)、喜树碱(camptothecin)、卡铂(carboplatin)、苯丁氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、Cytoxan、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin、阿霉素(doxorubicin)、艾霉素(epirubicin)、六甲三聚氰胺奥沙利铂(hexamelamineoxaliplatin)、异环磷酰胺(iphosphamide)、美法仑(melphalan、墨罗他敏(merchlorehtamine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亚硝基脲(nitrosourea)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temozolamide)、替尼泊苷(teniposide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和依托泊苷(VP16))；抗生素如更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素)、伊达比星(idarubicin)、蒽环类、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))和丝裂霉素(mitomycin)；酵素(L-天冬酰胺酶，其系全身性代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有自身合成天冬酰胺能力的细胞)；抗血小板药物；抗增生/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥类(甲基二(氯乙基)胺、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲嘧胺和噻替派(thiotepa)、烷基磺酸盐-白消安(busulfan)、亚硝基脲(卡莫司汀carmustine(BCNU)及类似物、链佐星(streptozocin)、Trazenes-达卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂代谢拮抗剂，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤methotrexate))；铂配位错合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲、米托坦(mitotane)、胺鲁米特(glutethimide)；荷尔蒙、荷尔蒙类似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐类和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维溶酶原活化剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林(aspirin)、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)；抗迁移剂；抗分泌剂(Breveldin)；免疫抑制剂(环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(TNP-470、染料木黄酮(genistein)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、纤维母细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管收缩素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab))；嵌合抗原受体；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸tretinoin))；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、道诺霉素、更生霉素、艾霉素、表柔比星、依托泊苷、伊达比星和米托蒽醌、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan))、皮质类固醇(可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylpednisolone)、泼尼松(prednisone)、和泼尼松龙(prenisolon)；粒线体功能障碍诱发剂，毒素例如，霍乱毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)、绿脓杆菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素或白喉毒素(diphtheria toxin)和凋亡蛋白酶(caspase)活化剂；及染色质丝扰乱剂。
在特定的实施例中，本发明之eIF4A抑制剂系与作为组合治疗疗法之另外的药剂，以相同的调配物或分开的调配物，同时或先后使用。
本发明之eIF4A抑制剂，包括其对应的盐类和式I化合物之药学上可接受组合物亦为治疗或预防细胞激素媒介病症，例如病患(较佳地为人类)之发炎的有效治疗剂。在一实施例中，本发明之化合物或组合物特别可用于治疗或预防选自慢性或急性发炎、慢性发炎性关节炎、类风湿性关节炎、干癣、COPD、发炎性肠疾病、败血性休克、克隆氏症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和气喘之疾病。
本发明化合物其对应的盐类和药学上可接受组合物为用于治疗脑相关病症之候选治疗剂，该病症包括(不限于)自闭症、X染色体脆折症、帕金森氏症和阿兹海默症。治疗系通过于有此需要的患者中投予式I化合物、其药学上可接受盐形式，或式I化合物或其盐之药学上可接受组合物来作用。
本发明亦支持本发明化合物或本发明之药学上可接受调配物做为eIF4A活性抑制剂之用途。此抑制作用系通过将表现eIF4A之细胞与化合物或药学上可接受调配物接触，而达到降低或抑制eIF4A活性，用以在有此需要的哺乳动物中对eIF4A依赖的症状提供治疗效用。
式I化合物或式I化合物之组合物的治疗上有效剂量一般范围系从约1至2000mg/天、从约10至约1000mg/天、从约10至约500mg/天、从约10至约250mg/天、从约10至约100mg/天，或从约10至约50mg/天。治疗上有效剂量可以一或多剂来给药。然而，应了解，用于任何特定病患之本发明化合物的特定剂量将依照各种因素而定，例如年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、病患个体对治疗的反应、给药时间、所治疗疾病的严重度、所用之特定化合物的活性、剂型、施用模式和伴随用药。就特定状况之治疗上有效量可容易地通过例行的实验来测定且系在一般临床医师或医师的技术和判断内。在任何情况下，化合物或组合物将以剂量及以病患独特的症状为基准能递送治疗上有效剂量之方式来给药。
通用合成方法
通用方法(“GM”)1：
形成I(X为O)系通过多步骤合成程序以化合物II为起始物来进行。将化合物II和III缩合，接着以过氧化氢和氢氧化钠于乙醇中处理，得到中间物V。将羟基黄酮V进行一系列光致环加成作用、酮醇重排和直接立体选择性还原，得到flavagline IX和X之非对映异构性混合物。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(X为O)经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法2：
另一种选择，形成化合物I(X系如说明书中所定义)系通过上文所述之合成程序来进行。在此合成中化合物XI与化合物XII之麦可加成(Michael addition)产生所欲的同-排列产物XIII。将醛XIII以氰基三甲基硅烷处理，产生氰氰醇XIV。形成酰偶姻(acyloin)XV系通过将二异丙酰胺锂加到XIV中开始，接着将生成的混合物以碳酸钠去保护。以过量的Stiles试剂于二甲基甲酰胺中在100℃处理XV，使酮酯XVI形成。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法3：
形成I(R3a＝H，而R3b＝-CH2NR9 2)系通过多步骤合成程序以化合物XV II为起始物来进行。化合物XVII之酯水解，接着与NHR9 2之酰胺偶合得到中间物XIX。以硼烷在加热下将酰胺XIX还原，得到胺XX。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a＝H，而R3b＝-CH2NR9 2)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法4：
形成I(R3a、R3b和R4b＝H，而R4a＝-CH2NR9 2)系通过多步骤合成程序以化合物XVII为起始物来进行。将化合物XVII以甲磺酰氯于吡啶中处理，形成甲磺酸酯XXI。以氰化钾进行甲磺酸酯基团之氰基基团的立体选择性置换。将生成的氰基酯XXII水解，接着Barton’s自由基脱羧，产生腈XXIV。将氰基基团以氢化锂铝还原成一级胺。一级胺基团功能基化产生胺XXVI系经由标准的烷化、亚胺形成/还原或酰胺形成/还原法来进行。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a、R3b和R4b＝H，而R4a＝-CH2NR9 2)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法5：
形成I(R3a和R4b＝H，R3b＝-CH2OH及R4a＝-CH2NR9 2)系通过多步骤合成程序以化合物XXII为起始物来进行。将化合物XXII以氢化锂铝还原，产生化合物XXVII。一级胺基团功能基化产生胺XXVIII系经由标准的烷化、亚胺形成/还原或酰胺形成/还原法来进行。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a和R4b＝H，R3b＝-CH2OH及R4a＝-CH2NR9 2)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法6：
形成I(R3a或R3b＝-SO2NR9R9)系通过多步骤合成程序以羟基黄酮V为起始物来进行。将V进行一系列光致环加成作用、酮醇重排和直接立体选择性还原，得到flavaglineXXXI和XXXII之非对映异构性混合物。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a或R3b＝SO2NR9R9)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法7：
形成化合物I(R3a＝H及R3b＝-SO2R9)系通过多步骤合成程序以化合物XXXIII为起始物来进行。将XXXIII在溴化铜(II)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯的存在下以磺酸钠XXXIIIa处理并得到XXXIV。将XXXIV经由三乙酰基硼氢化钠还原，得到XXXV。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a＝H及R3b＝SO2R9)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
化合物I(R3a＝H及R3b＝-SO2R9)亦可使用化学技术中习知的方法用于形成化合物I(R3a＝H及R3b＝-SO2NR9R9)。
通用方法8：
形成化合物I(R3a＝H及R3b＝-C(CH3)2NR9 2)系通过多步骤合成程序以化合物XXXIII为起始物来进行。将XXXIII以二异丙酰胺锂处理，接着以二甲基缩醛XXXIIIb处理，产生酰酮XXXVI。然后将XXXVI以亲核剂处理，得到麦可加合物(Michael adduct)XXXVII。将酮基团经由三乙酰基硼氢化钠还原，产生化合物XXXVIII。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a＝H及R3b＝C(CH3)2NR9 2)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法9：
形成化合物I(R3a＝H及R3b＝-C(CH2)2NR9 2)系通过多步骤合成程序以化合物XXXIII为起始物来进行。将XXXIII之三甲基硅烯醇醚与化合物XXXIXa在四氯化钛之存在下反应，产生化合物XL。将XL经由三乙酰基硼氢化钠还原，产生化合物XLI。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a＝H及R3b＝C(CH2)2NR9 2)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法10：
形成化合物I(R3a＝H及R3b＝-C(CH2OCH2)NHR9)系通过多步骤合成程序以化合物XXXIII为起始物来进行。将XXXIII之烯醇酯与化合物XXXIIIc反应，产生化合物XLII。将XLII经由三乙酰基硼氢化钠还原，产生化合物XLIII。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R3a＝H及R3b＝C(CH2OCH2)NHR9)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
通用方法11：
形成化合物L系通过多步骤合成程序以化合物XVIII为起始物来进行。经由标准制程将XVIII进行一碳链延长，产生酯XLIV。将XLIV氧化，接着以鎓内盐XLVa处理，产生烯烃XLVI。将烯烃还原，接着狄克曼缩合(Dieckmann condensation)，得到化合物XLVIII。将XLVIII脱羧，接着还原性胺化，产生化合物L。经由逆相HPLC和对掌HPLC分离最终得到其非对映异构上和镜像异构上纯形式的化合物L。
通用方法12：
形成化合物I(R4a＝-CH2NR9 2及R4b＝OH)系通过多步骤合成程序以化合物XXXIII为起始物来进行。将XXXIII转变为烯烃LII，接着在四氧化锇的存在下二羟基化，产生LIII。将LIII之一级羟基基团选择性氧化，接着还原性胺化作用，产生胺LV。若需要，去保护及/或进一步功能基处理，产生化合物I(R4a＝-CH2NR9 2及R4b＝OH)。经由对掌HPLC分离最终得到其镜像异构上纯形式的式I化合物。
在上述的方法中，请了解若保护基团系在中间物的合成期间使用，或若式I化合物含有一或多个保护基团，则此等保护基团系通过化学技术中已知的方法来移除。其他的功能基团转移，例如原子X从S转变成S(O)2，从C＝O转变成C＝CR6R7，从NH转变成N(C1-C8)烷基，及中间物或式I化合物转变成药学上可接受盐系使用化学技术中已知的习用方法来进行。
实例
实例1
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号1F)
合成3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2)
于3,5-二氟吡啶甲腈(1,50g,0.36mol)之甲醇(80mL)溶液中，加入甲醇钠(30％之甲醇溶液,150mL,0.83mol)。将反应混合物于100℃回12h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗物产物以饱和的氯化铵溶液(50mL)处理，得到沉淀。将沉淀的固体过滤，以水清洗并于真空下干燥，得到3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2)为白色固体。产率：42g,72％；MS(ESI)m/z165.23[M+1]+。
合成1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
于3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2,42g,256mmol)之四氢呋喃(100mL)溶液中于-20℃于30min.的期间内逐滴加入甲基氯化镁(255.8mL,767.53mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌12h。完成后，将反应物质以6M盐酸进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以1M氢氧化钠溶液和水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3)为黄色油状物。产率：30.0g,64.72％；MS(ESI)m/z 181.61[M+1]+。
合成1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
于密封试管中装入1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3,30.0g,165.9mmol)及加入氢溴酸(33％之乙酸溶液,300mL)，并将反应于150℃加热16h。完成后，于减压下移除挥发物并将粗产物使用10％氢氧化钠中和至pH～8及加入乙酸乙酯(300mL)。将溶液通过一硅藻土床，并以乙酸乙酯(100mL)清洗硅藻土床。将有机层从混合的滤液中分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)为棕色油状物。产率：9.0g,35％；MS(ESI)m/z152.0[M-1]-。
合成1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)
于1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,9.0g,58.8mmol)之丙酮(100mL)溶液中于0℃加入碳酸钾(24.3g,176.4mmol)，接着加入碘甲烷。将反应混合物于室温下搅拌6h。完成后，蒸发溶剂并加入水(20mL)。将反应物质以5％甲醇之二氯甲烷溶液(100mL)萃取。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)为灰白色固体。产率：8.5g，粗产物。
合成(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5,8.5g,50.8mmol)和氢氧化钠(6.1g,152.0mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(6,6.9g,50.8mmol)。将反应加热回流4h。完成后，将反应物质冷却至室温。过滤固体，以水清洗及然后于真空下干燥，得到(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7)为黄色固体。产率：9.0g，粗产物；MS(ESI)m/z 286.23[M+1]+。
合成3-羟基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8)
于(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7,9.0g,31.5mmol)和氢氧化钠(3.78g,94.7mmol)之甲醇(50mL)溶液中于0℃加入过氧化氢(10.73mL,94.7mmol)。将反应物质于室温搅拌6h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到3-羟基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8)为黄色固体。产率：3.5g,37％；MS(ESI)m/z 452.19[M+1]+。
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羟基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10)
将3-羟基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8,3.5g,11.3mmol)和肉桂酸甲酯(9,19g,111.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羟基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10).产率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羟基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10,3.0g))悬浮于甲醇(30mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(30mL)处理。将反应于80℃加热2h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,3.0g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)
于三乙酰氧基硼氢化钠(8.27g,3.9mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,3.0g,6.5mmol)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(3.9g,66.5mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以50％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)。产率：1.2g,39.86％；MS(ESI)m/z 464.29[M+1]+。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12,1.2g,2.5mmol)之甲醇和水(3：1,20mL)溶液中加入氢氧化锂(1.49g,62.2mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH 2-3。将沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13)为灰白色固体。产率：0.9g,77.33％；MS(ESI)m/z 450.28[M+1]+。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号1F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13,0.9g,2.0mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.15g,6.0mmol)、羟基苯并三唑(0.8g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.55g,12.0mmol)，并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度下加入二甲基胺盐酸盐(0.814g,10.02mmol)并将反应于室温搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70-90％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号1F)为灰白色固体。产率：0.077g,7.33％；MS(ESI)m/z 477.22[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.00(m,4H),6.94-6.98(m,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,2H),6.64(d,J＝9.2Hz,2H),5.61(s,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(t,J＝6Hz,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.74(s,3H)。
实例2
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号2F)
合成3,5-双(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2)
于3,5-二氯吡啶甲腈(1,65.0g,377.2mmol)之四氢呋喃(500mL)溶液中于氮气下于0℃加入氢化钠(27.2g,1.13mol)。将悬浮液于室温下搅拌30分钟。加入苯甲基醇(81.37mL,755mmol)并将反应另再搅拌3h。完成后，将反应物质以饱和的氯化铵溶液于0℃处理。将残余物溶于乙酸乙酯(1000mL)，分离有机层并以水清洗(2×200mL)然后以盐水(100mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干及以戊烷湿磨。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到3,5-双(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2)为灰白色固体。产率：130.0g，粗产物；MS(ESI)m/z317.21[M+1]+。
合成1-(3,5-双(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
于3,5-双(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2,70.0g,221.5mmol)之四氢呋喃(500mL)溶液中于30min期间内于-30℃逐滴加入甲基溴化镁(78.37mL,664.5mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应物质以6M氯化氢处理并搅拌2h。将粗产物以乙酸乙酯萃取。将有机层以1M氢氧化钠溶液、水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(3,5-双(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3)为黄色油状物。产率：82.0g,93.75％；MS(ESI)m/z 334.16[M+1]+。
合成1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
于1-(3,5-双(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3,82.0g,246.2mmol)之乙酸乙酯(500mL)溶液中加入氢氧化钯(34.47g,246.2mmol,50％wet)。将反应通入氢气二次并于室温氢气压下搅拌16h。完成后，将反应物质通过硅藻土床并将滤液于减压下浓缩，得到1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)为棕色油状物。产率：40.0g,88.8％；MS(ESI)m/z 152.13[M-1]-.
合成1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)
于1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,40.0g,261.4mmol)之丙酮(250mL)溶液中于氮气下加入碳酸钾(72.15g,522.8mmol)。加入苯甲基溴(21.7mL,182.9mmol)并将反应另再搅拌3h。完成后，于减压下移除挥发物并将粗残余物溶于乙酸乙酯(200mL)及以水(2×150mL)和盐水(150mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干及以戊烷湿磨。过滤固体并于真空下干燥，得到1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)为棕色固体。产率：50.0g,94.1％；MS(ESI)m/z244.04[M+1]+.
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6)
于1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(5,50.0g,205.6mmol)和氢氧化钠(24.69g,617.28mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(38.06g,205.7mmol)并将反应于85℃加热2h。完成后，将反应物质冷却并过滤固体，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6)为黄色固体。产率：50.2g,59.64％；MS(ESI)m/z 410.05[M+1]+.
合成7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7)
于(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6,20.0g,48.8mmol)和氢氧化钠(13.7g,342.2mmol)之乙醇：二氯甲烷(1：1,100mL)溶液中于室温加入过氧化氢(15.11mL,684.5mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7)为黄色固体。产率：11.0g,53％；MS(ESI)m/z 424.03[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9)
将7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7,11.0g,25.94mmol)和肉桂酸甲酯(8,42.28g,259.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9,11.2g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9,11.2g)悬浮于甲醇(100mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(110mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)。产率：11.0g，粗产物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)
将上述的粗化合物(10,11.0g，粗产物)装载入三乙酰氧基硼氢化钠(23.4g,112.4mmol)之乙腈(80mL)和乙酸(11.3mL,188.33mmol)溶液中并将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物以硅胶管柱层析以50％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)为淡黄色固体。产率：5.7g,51.77％；MS(ESI)m/z 588.38[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,5.0g,8.50mmol)之二甲基甲酰胺溶液中于室温加入氰化锌(6.12g,52.0mmol)和锌(0.055g,0.84mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.124g,0.169mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.233g,0.254mmol)加到反应中，持续脱气5min并将反应混合物于125℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过一硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将沉淀的固体过滤及于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)为黄色固体。产率：4.4g,96.9％；MS(ESI)m/z535.13[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12,2.5g,4.61mmol)之乙酸乙酯(50mL)溶液中于室温加入氢氧化钯(1.66g,11.6mmol,50％重量)。将反应通入氢气二次并于室温氢气压下搅拌16h。完成后，将反应物质通过硅藻土床并将滤液于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13)为棕色油状物。产率：2.01g,96.9％；MS(ESI)m/z 443.15[M-1]-.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13,2.01g,4.52mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中于氮气下，于–78℃加入N,N-二异丙基乙基胺(0.57g,4.41mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(0.765mL,3.78mmol)。将反应于–78℃搅拌45min。完成后，将反应物质于0℃以饱和的碳酸氢钠溶液处理。将粗产物以二氯甲烷(100mL)萃取并将有机层以水(2×50mL)清洗及然后以盐水(50mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干及以戊烷湿磨。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14)为黄色固体。产率：2.01g,77.9％；MS(ESI)m/z 577.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14,2.0g,3.48mmol)之二甲基甲酰胺溶液中于室温加入氰化锌(2.4g,20.09mmol)和锌(0.027g,0.418mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(51.0mg,0.006mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(95mg,0.104mmol)加到反应中，持续脱气5min并将反应混合物于125℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将沉淀的固体过滤及于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15)为黄色固体。产率：1.9g，粗产物；MS(ESI)m/z 454.38[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15,1.9g,3.29mmol)之四氢呋喃：水(3：1,12mL)溶液中于室温加入氢氧化锂(0.237g,9.87mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16)为黄色固体。产率：0.55g,31％；MS(ESI)m/z 438.32[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号2F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16,0.5g,1.1mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入三乙胺(0.46mL,3.4mmol)和二甲胺·盐酸盐(0.139g,1.17mmol)。将混合物搅拌5min及于相同的温度以丙基膦酸酐(0.139mL,1.7mmol,50％溶于乙酸乙酯)处理，并将反应于室温搅拌4h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70-90％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号2F)为白色固体。将镜像异构物以对掌制备式HPLC分离[chiralpak IB(4.6×250)mm].产率：160mg,30％；波峰1(化合物编号2F,35mg),[α]D-202.0°(c 0.1,CHCl3),Rt＝5.99min,ee>99％；MS(ESI)m/z 467.37[M+1]+；UPLC：98.66％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.5(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,2H),6.95(t,J＝8.8Hz,3H),6.37(s,1H),5.45(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.70(d,J＝13.2Hz,1H),4.36(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.28(s,3H),2.79(s,3H)；波峰-2(26mg),[α]D+242°(c 0.1,CHCl3),Rt＝8.46min,ee>95％；MS(ESI)m/z 467.37[M+1]+；UPLC：99.95％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.5(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,2H),6.95(t,J＝9.2Hz,3H),6.37(s,1H),5.46(d,J＝6Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.70(d,J＝13.2Hz,1H),4.37(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
实例3
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号3F)
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,10.0g,58.47mmol)和氢氧化钠(7.0g,175.0mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(10.75g,58.47mmol)并将反应加热回流30分钟。完成后，将反应物质冷却并过滤固体，以水清洗并于高真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)为黄色固体。产率：12.0g,63％；MS(ESI)m/z 338.95[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(12.0g,35.3mmol)和氢氧化钠(10.0g,249.3mmol)之乙醇l(120mL)和二氯甲烷(40mL)溶液中于室温加入过氧化氢(8.97mL,94.7mmol)。将反应物质于室温搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)为淡黄色固体。产率：4.0g,33％；MS(ESI)m/z 354.10[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3,4.0g,11.39mmol)和肉桂酸甲酯(4,18.46g,113.9mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,6.0g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,6.0g)悬浮于甲醇(30mL)中并以5％甲醇钠之甲醇溶液(30mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,5.0g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将上述粗化合物(6,5.0g,9.74mmol)载入三乙酰氧基硼氢化钠(12.6g,58.4mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(3.6mL,97.2mmol)溶液中，及将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以50％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为灰白色固体。产率：3.3g,66％；MS(ESI)m/z 516.01[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.3g,6.4mmol)之甲醇：水(3：1,11mL)溶液中加入氢氧化锂(3.68g,153.6mmol)并将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以5M氯化氢酸化至pH～3。将固体沉淀滤出并于高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)为灰白色固体。产率：3.2g，粗产物；MS(ESI)m/z 502.02[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(9)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8,3.2g,6.39mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.6g,19.16mmol)、羟基苯并三唑(2.8g,19.16mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(7.3mL,41.9mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲胺·盐酸盐(2.8g,34.9mmol)及将反应于室温搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70-90％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(9)为白色固体。产率：2.9g,76％；MS(ESI)m/z 529.05[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号3F)
于(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(9,1.5g,2.84mmol)之二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氰化锌(6.0g,17.0mmol)和锌(0.022g,0.34mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.041g,0.056mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.078g,0.085mmol)加到上述反应中并另再持续脱气5min，接着将反应混合物于140℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并通过一硅藻土床。将滤液浓缩并以冰冷水处理，将沉淀的固体过滤及将粗产物以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份于真空下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号3F)为灰白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：1.1g(85％)；波峰1(化合物编号3F,40mg),[α]D-180.5°(c 0.1,CHCl3),Rt＝7.95min,ee>99％；MS(ESI)m/z476.35[M+1]+；UPLC：98.31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.15(s,1H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.66(d,J＝13.2Hz,1H),4.34(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。波峰2(41mg),[α]D+180°(c 0.1,CHCl3),Rt＝15.19min,ee>98.5％；MS(ESI)m/z476.35[M+1]+；UPLC：98.76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.15(s,1H),5.34(d,J＝5.8Hz,1H),4.73(t,J＝5.4Hz,1H),4.66(d,J＝13.2Hz,1H),4.34(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
实例4
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号4F)
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
于1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(42.0g,172.8mmol)和氢氧化钠(20.97g,518.5mmol)之甲醇(200mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(31.97g,172.8mmol)并将反应加热回流30分钟。完成后，将反应物质冷却并过滤固体，以水清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮为黄色固体。产率：62.3g，粗产物；MS(ESI)m/z 362.32[M+1]+.
合成7-(苯甲基氧基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
于(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(2,54.0g,149mmol)和氢氧化钠(47.8g,1.19mol)之乙醇(300mL)溶液中于室温加入过氧化氢(27.6mL,747mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过于0℃加入6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到7-(苯甲基氧基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮为淡黄色固体。产率：20.5g,36％；MS(ESI)m/z 376.11[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5)
将7-(苯甲基氧基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(18.0g,48.0mmol)和肉桂酸甲酯(4,77.8g,480.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,15.0g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-8a-羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,15.0g)悬浮于甲醇(30mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(30mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-8a-羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,12.5g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将上述粗化合物(6,12.5g,6.0mmol)加到三乙酰氧基硼氢化钠(14.8g,4.21mmol)之乙腈(130mL)和乙酸(13.93mL,23.27mmol)溶液中并将生成的混合物于室温搅拌6h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以50％-70％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为淡棕色固体。产率：4.5g,35％；MS(ESI)m/z 540.25[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.0g,5.55mmol)之乙酸乙酯(300mL)溶液中于室温加入氢氧化钯(0.195g,2.78mmol,50％wet)。将反应通入氢气二次并于室温氢气压下搅拌16h。完成后，将反应物质通过硅藻土床并将滤液于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为棕色固体。产率：2.8g,94％；MS(ESI)m/z 450.17[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,2.2g,4.8mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.94g,7.3mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中于–78℃氮气下缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.79g,6.36mmol)。将反应于-78℃搅拌30min及回到室温并搅拌1h。完成后，将反应物质于0℃以饱和的碳酸氢钠溶液处理。将粗产物溶于二氯甲烷(300mL)，分离有机层及以水(2×50mL)清洗然后以盐水溶液(50mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干。将固体以戊烷湿磨，过滤并于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)为棕色固体。产率：2.5g,87.8％；MS(ESI)m/z 582.05[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,0.5g,0.86mmol)之二甲基甲酰胺溶液中于室温加入氰化锌(0.6g,5.13mmol)和锌(0.067g,0.10mmol)并将反应以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.023g,0.025mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.025g,0.034mmol)加到反应中并持续以氩气脱气5min，接着于85℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并通过一硅藻土床。将滤液浓缩并以冰-冷水处理。将沉淀的固体过滤并以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份于真空下浓缩至干，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)为黄色固体。产率：150mg,38％；MS(ESI)m/z 459.19[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.42g,0.91mmol)之四氢呋喃：水(3：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.066g,2.75mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M的柠檬酸酸化至pH～5。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)为灰白色固体。产率：0.3g,73.7％；MS(ESI)m/z 445.19[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号4F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.3g,0.67mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.388g,2.02mmol)、羟基苯并三唑(0.27g,2.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.52mg,4.05mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲胺·盐酸盐(0.274g,3.78mmol)并将混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70-90％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号4F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：250mg,75.9％；波峰1(化合物编号4F,35mg),[α]D-172.0°(c 0.1,CHCl3),Rt＝6.54min,ee>99％；MS(ESI)m/z 472.33[M+1]+；UPLC：98.98％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.00(s,1H),7.07-7.00(m,4H),6.97(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz),6.09(s,1H),5.34(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.54(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；波峰-2(35mg),[α]D+152.0°(c 0.1,CHCl3),Rt＝10.65min,ee>99％；MS(ESI)m/z472.34[M+1]+；UPLC：99.58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.05-7.01(m,4H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(s,1H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.54(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
实例5
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号5F)
合成3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2)
于5-氯-3-硝基吡啶甲腈(1,25.0g,273.2mmol)之四氢呋喃(250mL)溶液中于室温氮气下加入氢化钠(11.0g,273.2mmol)。将悬浮液搅拌30分钟及然后加入苯甲醇(29.5mL,273.2mmol)并另再持续搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以饱和的氯化铵溶液处理。将混合物以乙酸乙酯(200mL)稀释，及将有机层分离出，以水(2×50mL)和盐水(50mL)清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥并于减压下移除溶剂得到粗产物。将粗产物以戊烷(100mL)处理得到固体，将其滤出并于真空下干燥，得到3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2)为近棕色固体。产率：28.0g,84％；MS(ESI)m/z 245.09[M+1]+.
合成1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
于3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2,28.0g,114.0mmol)之四氢呋喃(250mL)溶液中于30min的期间内于-30℃逐滴加入甲基溴化镁(114.0mL,344.0mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应混合物以6M氯化氢处理(pH～3)并另再搅拌2h。以乙酸乙酯(200mL)萃取混合物并分层。将有机层以1M氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(3)为黄色油状物。产率：19.0g,29.9％；MS(ESI)m/z 262.10[M+1]+.
合成1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
于1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(19.0g,72.7mmol)之乙酸乙酯溶液中于室温加入氢氧化钯(50％湿)(10.0g,36.3mmol)。将反应通入氢气二次并于氢气压下搅拌16h。完成后，将反应物质通过硅藻土床并将滤液于减压下浓缩，得到1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮为棕色油状物。产率：8.0g,64.5％；MS(ESI)m/z170.03[M-1]-.
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,8.0g,46.3mmol)和氢氧化钠(5.6g,140.0mmol)之甲醇(50mL),mmol)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(6.9mL,56.1mmol)并将反应加热回流30分钟。完成后，将反应物质冷却并过滤固体，以水清洗及然后于高真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5)为黄色固体。产率：10.5g,77.7％；MS(ESI)m/z 290.02[M+1]+.
合成7-氯-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5,10.5g,36.3mmol)和氢氧化钠(10.0g,254.3mmol)之乙醇(100mL)溶液中于室温加入过氧化氢(10.73mL,94.7mmol)。将反应物质于室温搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到7-氯-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6)为砖红色固体。产率：6.5g,59％；MS(ESI)m/z 304.17[M+1]+
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8)
将7-氯-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6,6.5g,21.4mmol)和肉桂酸甲酯(7,34.7g,214.5mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置于UV反应器中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8,4.0g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8,4.0g)悬浮于甲醇(30mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(30mL)处理，及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并以氯化铵溶液处理粗产物及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.8g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
将上述粗化合物(9,2.8g,6.0mmol)加到三乙酰氧基硼氢化钠(8.9g,42.1mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(3.6mL,60.2mmol)混合物之溶液中，将生成的反应物质于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以50％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)为黄色固体。产率：0.7g,25％；MS(ESI)m/z 468.11[M+1]+
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.7g,1.48mmol)之甲醇：水(3：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.539g,22.48mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将固体沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)为灰白色固体。产率：0.4g,58.9％；MS(ESI)m/z 452.11[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号5F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.4g,0.88mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中，于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.508g,2.6mmol)、羟基苯并三唑(0.35g,2.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.9mL,5.29mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲胺·盐酸盐(0.357g,4.41mmol)并将反应于室温搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(25mL)稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗化合物。将粗化合物以硅胶管柱层析以70-90％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号5F)为白色固体。使用chiralpak IB(4.6×250)mm管柱分离镜像异构物。产率：100mg,23.5％；波峰1(化合物编号5F,30mg),[α]D-179.0°(c 0.1,CHCl3),Rt＝6.87min,ee>99％；MS(ESI)m/z 481.33[M+1]+；UPLC：99.92％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.02(m,4H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),5.87(s,1H),5.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.75(t,J＝5.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),4.19(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),2.76(s,3H)。波峰-2(50mg),[α]D+180.0°(c 0.1,CHCl3),Rt＝12.16min,ee>99％；MS(ESI)m/z 481.33[M+1]+；UPLC：99.26％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.02(m,4H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),5.88(s,1H),5.22(d,J＝5.5Hz,1H),4.75(t,J＝5.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.6Hz,1H),4.18(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),2.76(s,3H)。
实例6
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号6F)
合成1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)
于1-(3,5-二羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,14.0g,92.2mmol)之丙酮(50mL)溶液中于氮气压下加入碳酸钾(12.7g,276.3mmol)。将碘甲烷(13.07g,92.10mmol)加到上述悬浮液中并将反应于室温搅拌6h。完成后，移除挥发物并将粗残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并以水(2×50mL)和盐水溶液(50mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥。将粗产物以戊烷湿磨。将沉淀的固体滤出并于真空下干燥，得到1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)为近棕色固体。产率：8.0g,52％.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2,8.0g,47.8mmol)和氢氧化钠(5.74g,143.6mmol)之甲醇(120mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(8.85g,47.8mmol)并将混合物加热回流2h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：14.0g,87.7％；MS(ESI)m/z 334.01[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3,14.0g,36.3mmol)和氢氧化钠(11.73g,126.1mmol)之乙醇(200mL)溶液中于室温加入过氧化氢(23.25mL,126.1mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：12.0g,82.53％；MS(ESI)m/z 348.05[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-3-甲氧基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,6.0g,17.24mmol)和肉桂酸甲酯(5,27.9g,172.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-3-甲氧基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6,3.5g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-3-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-3-甲氧基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6,3.5g)悬浮于甲醇(20mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(20mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-3-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.5g，粗产物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
将上述粗化合物(7,3.5g,7.6mmol)载入三乙酰氧基硼氢化钠(9.72g,4.58mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(4.57mL,60.2mmol)溶液中，并将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以50％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为淡黄色固体。产率：0.8g,23.5％；MS(ESI)m/z 510.03[M-1]-.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.8g,1.56mmol)溶于二甲基甲酰胺的混合物中于室温加入氰化锌(1.123g,9.59mmol)和锌(0.022g,0.18mmol)，并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.041g,0.313mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.078g,0.470mmol)加到上述反应中并将混合物以氩气脱气5min及然后于140℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过一硅藻土床。将滤液浓缩并以冰-冷水处理。将沉淀的固体过滤及以正戊烷湿磨粗产物。过滤固体并于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)为棕色固体。产率：0.75g，粗产物；MS(ESI)m/z 459.35[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(10)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,0.75g,1.63mmol)之甲醇：水(3：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.411g,9.81mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M的柠檬酸酸化至pH～5。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(10)为灰白色固体。产率：0.6g，粗产物；MS(ESI)m/z 445.35[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号6F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(10,0.6g,1.35mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.77g,4.05mmol)、羟基苯并三唑(0.54g,4.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.04g,8.10mmol)，并将混合物搅拌5min。然后加入二甲基胺盐酸盐(0.55g,6.75mmol)并将反应混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号6F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：110mg,17％；波峰1(化合物编号6F,54mg),[α]D-106°(c 0.1,CHCl3),Rt＝6.86min,ee>99％；MS(ESI)m/z 472.37[M+1]+；UPLC：96.33％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.9(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.16(brs,1H),4.77(brs,1H),4.54(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。波峰2(45mg),[α]D+147.1°(c 0.1,CHCl3),Rt＝12.85min,ee>99％；MS(ESI)m/z472.37[M+1]+；UPLC：99.95％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.9(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.17(brs,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.27(dd,J＝13.2,5.6Hz1H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
实例7
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(对甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号7F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,6.0g,34.9mmol)之甲醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(4.19g,104.9mmol)和4-甲基苯甲醛(2,4.19g,34.9mmol)。将反应于85℃加热2h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：5.0g,52.08％；MS(ESI)m/z 274.13[M+1]+.
合成7-氯-3-羟基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(对-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.0g,18.3mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,20mL)溶液中于室温加入氢氧化钠(6.45g,161.15mmol)，接着加入30％过氧化氢(4.8mL,161.15mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到7-氯-3-羟基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为棕色固体。产率：1.66g,25％；MS(ESI)m/z 288.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6/6a)
将7-氯-3-羟基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,1.3g,4.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,6.99g,45.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物使用乙酸乙酯作为溶离剂以Combi-flash(12g,RediSep管柱)纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6/6a)。产率：1.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,1.1g)悬浮于甲醇(10mL)中并加入甲醇钠(25％之甲醇溶液,10mL)。将反应混合物加热至90℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵进行骤冷及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。产率：0.9g；粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,0.9g)之乙腈(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g,11.9mmol)和乙酸(1.1mL,20.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为淡黄色固体。产率：0.25g,27％；MS(ESI)m/z 452.33[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.25g,0.55mmol)之四氢呋喃和水(3：1,4.0mL)溶液中加入氢氧化锂(0.26g,11.0mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并以水清洗及于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为黄色固体。产率：0.13g,54.0％；MS(ESI)m/z 438.32[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号7F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.13g,29.7mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.046g,0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(0.067g,0.49mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL,0.49mmol)，并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.032g,0.34mmol)并将混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(对-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号7F)为白色固体。产率：0.07mg,50％,MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。波峰1(13mg)；[α]D+212.0°(c 0.1,CHCl3)；Rt＝10.18min,ee>95％；MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+；UPLC 97.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.11-6.94(m,5H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),5.88(s,1H),5.23(t,J＝5.5,1H),4.77(t,J＝5.6Hz,1H),4.51(d,J＝13.2Hz,1H),4.23-4.18(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。波峰-2(化合物编号7F,9mg)；[α]D-191.1°(c 0.1,CHCl3)；Rt＝22.4min,ee>99％；MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+；UPLC 99.8％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0 Hz,1H),7.69(d,J＝2.0 Hz,1H),7.03-6.94(m,5H),6.90(d,J＝8.2 Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),5.88(s,1H),5.23(d,J＝5.6,1H),4.77(t,J＝5.6 Hz,1H),4.50(d,J＝13.2 Hz,1H),4.23-4.18(dd,J＝13.2,5.6 Hz,1H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。
实例8
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号8F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,6.0g,35.08mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(4.2g,105.24mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,6.1g,35.8mmol)。将反应于90℃加热1h。完成后，将反应物质冷却并将沉淀的固体滤出，以水清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：6.0g,55％；MS(ESI)m/z 328.26[M+1]+.
合成7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,6.0g,18.3mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,200mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠(50.1mL,128.4mmol)，接着加入30％过氧化氢(12.5mL,128.4mmol)。将反应物质搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并以6M氯化氢中和至pH～7，然后将二氯甲烷蒸馏出并将沉淀的固体滤出及以乙醇和正戊烷清洗。于真空下干燥固体，得到7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为淡橙色固体。产率：3.5g,56％；MS(ESI)m/z342.06[M+1]+.
合成外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)
将7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,3.0g,8.79mmol)和肉桂酸甲酯(5,14.2g,87.9mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)为棕色黏稠固体。产率：3.0g，粗产物；MS(ESI)m/z 504.39[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a,3.0g,5.96mmol)悬浮于甲醇(30mL)并以甲醇钠(25％甲醇溶液,30mL)处理及将混合物于90℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为棕色黏稠固体。产率：2.5g，粗产物；MS(ESI)m/z504.10[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,2.5g,4.97)之乙腈(250mL)溶液中于0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.0g,29.82mmol)和乙酸(3.0mL,49.7mmol)。将生成的混合物于室温搅拌10h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为灰白色固体。产率：1.1g,44％；MS(ESI)m/z 506.8[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,1.1g,2.1mmol)之甲醇和水(3：1,13mL)溶液中加入氢氧化锂(2.19g,52.2mmol)并将将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以6M氯化氢酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为灰白色固体。产率：900mg,85％；MS(ESI)m/z 492.5[M+1]+
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号8F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.90g,1.83mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.4mmol)、1-羟基苯并三唑(0.74g,5.4mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.9mL,10.9mmol)，并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.74g,9.1mmol)并将混合物于室温搅拌20h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g RediSep管柱)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号8F)为灰白色固体。产率：0.5g,53％；以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。波峰1(50mg)；[α]D+212.0°(c 0.1,CHCl3)；Rt＝6.26min,ee>99％；MS(ESI)m/z519.30[M+1]+；UPLC 97％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝13.6Hz,8.9Hz,4H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.13(s,1H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.77(t,J＝5.4Hz,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.34(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。波峰-2(化合物编号8F,50mg)；[α]D-194.5°(c0.1,CHCl3)；Rt＝12.49min,ee>99％；MS(ESI)m/z 519.31[M+1]+；UPLC 99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝13.6Hz,8.9Hz,4H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.13(s,1H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.77(t,J＝5.4Hz,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.34(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
实例9
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号9F)
合成1-(3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)
于3-羟基吡啶甲腈(1,7.0g,58.2mmol)之四氢呋喃(100mL)溶液中于30min的期间于0℃逐滴加入3M甲基溴化镁之乙醚溶液(58.0mL,174.84mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应物质以6M氯化氢处理至pH～3并搅拌2h。然后以乙酸乙酯萃取粗产物。将有机层以氢氧化钠水溶液清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)为黄色固体。产率：6.5g,81.3％，粗产物.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(4)
于1-(3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(2,6.5g,47.4mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(5.7g,142.1mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(3,10.5g,56.8mmol)并将反应于90℃加热1h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(4)为淡黄色固体。产率：10.2g,70.7％；MS(ESI)m/z 304.09[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(4,10.0g,46.03mmol)之二氯甲烷和乙醇(1：1,50mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠(92.0mL,322.2mmol)，接着加入30％过氧化氢(25mL,322.2mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并以6M氯化氢中和至pH～7。将溶剂浓缩至一半的体积，将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)为黄色固体。产率：3.7g,26.4％；MS(ESI)m/z 318.19[M+1]+.
合成外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.7g,11.6mmol)和肉桂酸甲酯(6,13.2g,81.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(50mL)和甲醇(50mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以Combi-flash(24g,RediSep管柱)使用80％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8)为黄色固体。产率：3.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
将粗外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8,3.5g)悬浮于甲醇(20mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,13.1mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂，以氯化铵溶液稀释混合物并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)为黄色固体。产率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
于三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g,31.2mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.5g)之乙腈(30mL)溶液中加入乙酸(3.13g,52.05mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用50％-70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)为黄色固体。产率：0.9g,37％；MS(ESI)m/z 482.19[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.9g,1.87mmol)之四氢呋喃和水(3：1,30mL)溶液中加入氢氧化锂(0.80g,37.3mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以6M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)为淡黄色固体。产率：0.75g,86％；MS(ESI)m/z 466.15[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.75g,1.60mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.614g,3.2mmol)、1-羟基苯并三唑(0.43g,3.20mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.85mL,4.8mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.21g,3.20mmol)并将混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12)为淡黄色固体。产率：0.450g,56％；MS(ESI)m/z495.21[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号9F)
_____________________________________________________________________
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12,0.25g,0.504mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.335g,3.24mmol)和锌(0.001g,0.014mmol)，并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.007g,0.010mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.014g,0.015mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热5h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。以乙酸乙酯稀释滤液并以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用80％-100％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号9F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpakIA(4.6×250)mm]。产率：210mg,93％；波峰1(25mg),[α]D+136°(c 0.23,CHCl3),Rt＝7.70min,ee>99％；MS(ESI)m/z 442.40[M+1]+；UPLC：98.86％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,3H),7.36-7.29(m,3H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),6.05(s,1H),5.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)；波峰-2(化合物编号9F,38mg),[α]D-166°(c 0.24,CHCl3),Rt＝13.92min,ee>95％；MS(ESI)m/z 442.4[M+1]+；UPLC：98.93％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,3H),7.36-7.29(m,3H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),6.05(s,1H),5.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)。
实例10
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号10F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,5.0g,29.23mmol)之甲醇(25mL)溶液中加入氢氧化钠(3.5g,87.71mmol)，接着加入4-氟苯甲醛(4.35g,35.08mmol)并将反应于80℃加热1h。完成后，将反应物质冷却并将沉淀的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2)为淡黄色固体。产率：4.2g,51.8％；MS(ESI)m/z 276.16[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2,3.0g,10.81mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,100mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠溶液(30.0mL,75.81mmol)，接着加入过氧化氢(30％溶液,6.7mL,54.1mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质倒在冰冷的水上并通过加入6M氯化氢中和及以二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以乙醚和正戊烷湿磨，得到7-(氯)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)为黄色固体。产率：2.5g,79.6％；MS(ESI)m/z290.07[M-1]-.
合成外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氟苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5/5a)
将7-(氯)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3,2.5g,8.59mmol)和肉桂酸甲酯(4,13.9g,85.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂。将残余物以Combi-flash(24g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氟苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5/5a)。产率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
将粗外消旋-甲基3-(氯)-5a-(4-氟o苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5,1.3g)悬浮于甲醇(15mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,15mL)处理及将混合物于80℃加热1h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)。产率：1.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
于三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,2.86mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(氯)-5a-(4-氟苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,1.3g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(1.7mL,28.69mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为淡黄色固体。产率：0.32g,24.6％；MS(ESI)m/z 456.17[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟o苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,0.30g,0.65mmol)之甲醇和水(3：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.158g,6.59mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以6M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)为黄色固体。产率：0.25g,86.2％；MS(ESI)m/z 442.20[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号10F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8,0.25g,0.566mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.32g,1.70mmol)、1-羟基苯并三唑(0.23g,1.70mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.23g,2.83mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号10F)。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。产率：100mg,38％；波峰1(26mg)；[α]D+182.2°(c 0.3,CHCl3)；Rt＝5.88min,ee>99％；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；UPLC：99.07％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,2H),6.97-6.93(m,1H),6.90-6.87(m,4H),6.01(s,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.75(t,J＝5.5Hz,1H),4.53(d,J＝13.3Hz,1H),4.22(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。波峰-2(化合物编号10F,34mg)；[α]D-201.4°(c0.29,CHCl3)；Rt＝10.86min,ee>99％；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；UPLC：99.78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,2H),6.97-6.82(m,4H),6.01(s,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.75(t,J＝5.5Hz,1H),4.53(d,J＝13.2Hz,1H),4.22(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
实例11
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号11F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,4.0g,23.4mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(2.8g,70.2mmol)，接着加入4-氯苯甲醛(2,3.3g,23.4mmol)。将反应加热回流10min。完成后，将反应物质冷却至室温并以水(20mL)稀释。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗，并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：6.1g,89.0％；MS(ESI)m/z292.15[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(3,7.0g,23.9mmol)之乙醇(400mL)和二氯甲烷(66mL)溶液中于0℃，加入10％氢氧化钠水溶液(6.7g,167.2mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(37.5mL,334.4mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取并将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。将得到的固体以乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：2.81g,38.2％；MS(ESI)m/z 308.04[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
将7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,2.8g,9.12mmol)和肉桂酸甲酯(5,14.7g,91.2mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射8h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)为棕色固体。产率：3.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,3.1g,6.6mmol)悬浮于甲醇(30mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(20mL)处理。将反应于80℃加热2h。完成后，于减压下移除溶剂并以氯化铵水溶液稀释粗产物及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。产率：2.35g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
于三乙酰氧基硼氢化钠(6.23g,29.4mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,2.3g,4.9mmol)之乙腈(60mL)溶液中加入乙酸(3.0g,49.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌18h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用60％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为白色固体。产率：1.1g,25.6％；MS(ESI)m/z 472.15[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,1.0g,2.12mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(3：2：1,18mL)溶液中加入氢氧化锂(0.89g,21.2mmol)并将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为白色固体。产率：0.55g,56.7％；MS(ESI)m/z 458.14[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号11F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.65mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.30g,1.95mmol)、羟基苯并三唑(0.29g,1.95mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.51g,3.94mmol)，并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.27g,3.2mmol)并将反应于室温搅拌48h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％二氯甲烷之甲醇溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号11F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。波峰1(64mg),[α]D+212.3°(c 0.1,CHCl3),Rt＝9.727min,ee>99％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(m,4H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),6.04(s,1H),5.28(d,J＝5.7Hz,1H),4.7(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.35[M+1]+；UPLC：99.92％。波峰-2(化合物编号11F,68mg),[α]D-209.6°(c 0.1,CHCl3),Rt＝23.133min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(m,4H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),6.04(s,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.73(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.34[M+1]+；UPLC：99.83％.
实例12
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号12F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,4.0g,23.4mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(2.8g,70.2mmol)，接着加入4-(甲基磺酰基)苯甲醛(2,4.3g,23.4mmol)。将反应加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温并以水(20mL)稀释。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：5.3g,68.0％；MS(ESI)m/z 338.15[M+1]+.
合成7-氯-3-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.3g,15.7mmol)之乙醇(30mL)和二氯甲烷(6mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠水溶液(4.4g,110.1mmol)，接着加入30％过氧化氢(11.3mL,110.1mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的固体以正戊烷和乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到7-氯-3-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为淡棕色固体。产率：0.80g,15.3％；MS(ESI)m/z 352.13[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
将7-氯-3-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,1.9g,5.4mmol)和肉桂酸甲酯(5,8.8g,54.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射8h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)为棕色固体。产率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基3-氯-7a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,2.5g,4.8mmol)悬浮于甲醇(30mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(15mL)处理，接着于80℃加热2h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。产率：1.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
于三乙酰氧基硼氢化钠(3.96g,18.8mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,1.6g,3.1mmol)之乙腈(30mL)溶液中加入乙酸(1.87g,31.2mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％二氯甲烷之甲醇溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为棕色固体。产率：0.6g,37.5％；MS(ESI)m/z 516.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.6g,1.16mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.27g,11.16mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为灰白色固体。产率：0.45g,77.5％；MS(ESI)m/z502.04[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号12F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.59mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.28g,1.79mmol)、羟基苯并三唑(0.27g,1.79mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.46g,3.59mmol)并将混合物搅拌10min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.24g,2.99mmol)并将反应于室温搅拌32h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％二氯甲烷之甲醇溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号12F)为灰白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：0.16g,(外消旋混合物)。波峰1(47mg),[α]D+196.1°(c 0.1,CHCl3),Rt＝8.089min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,3H),6.16(bs,1H),5.38(bs,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.64(d,J＝13.6Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.03(s,3H),2.78(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.35[M+1]+；UPLC：99.92％。波峰-2(化合物编号12F,44mg),[α]D-173.2°(c 0.1,CHCl3),Rt＝16.147min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,3H),6.18(bs,1H),5.36(bs,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.03(s,3H),2.98(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.34[M+1]+
实例13
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(化合物编号13F)
合成2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3)
于经搅拌的氢化钠(30.15g,753.7mmol)之四氢呋喃(1500mL)悬浮液中于0℃缓慢加入苄硫醇(2,62.4g,502.6mmol)并搅拌15min。于相同的温度缓慢加入4-溴-2-氟苯甲腈(1,100.0g,502.6mmol)及然后将反应混合物于室温下搅拌1h。完成后，将反应物质以饱和的氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3)为黄色固体。产率：19.3g,62％；MS(ESI)m/z 302.01[M-1]-.
合成1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4)
于2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3,90.0g,297.0mmol)之四氢呋喃(1000mL)溶液中于-10℃逐滴加入3M甲基溴化镁之乙醚溶液(290.4mL,891.0mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌16h。完成后，将反应物质以饱和的6M氯化氢溶液酸化及然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4)为棕色固体。产率：74.0g，粗产物
合成1-(4-溴-2-巯基苯基)乙-1-酮(5)
于三氯化铝(74.79g,562.50mmol)之苯(1200mL)溶液中于0℃加入1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4,60.0gm,187.5mmol)。将反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应物质以1N氢氧化钠溶液碱化至pH～8-9及然后以乙酸乙酯清洗。然后将水层以1M氯化氢溶液酸化至pH～5-6及然后以二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(4-溴-2-巯基苯基)乙-1-酮(5)为黄色固体。产率：31.5g,73.2％；MS(ESI)m/z 229.09[M-1]-.
合成S-(2-乙酰基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(7)
于1-(4-溴-2-巯基苯基)乙-1-酮(5,21.5g,93.4mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中于0℃加入三乙胺(39.2g,28.04mmol)和N,N-二甲基胺基吡啶(1.1g,9.3mmol)，接着缓慢加入4-溴化苯甲酰氯(6,30.7g,140.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。完成后，将反应物质以冷水进行骤冷并二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，将得到的固体以戊烷湿磨，得到S-(2-乙酰基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(7)为棕色固体。产率：27.9g,72.4％；MS(ESI)m/z411.04[M-1]-.
合成S-(5-溴-2-(2-溴乙酰基)苯基)-4-溴硫代苯甲酸酯(8)
于S-(2-乙酰基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(7,27.0g,67.0mmol)之四氢呋喃(300mL)溶液中于室温加入三甲基苯基三溴化铵(33.2g,88.0mmol)。将反应物质于60℃搅拌16h。完成后，将反应物质冷却并加入水，接着以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到S-(5-溴-2-(2-溴乙酰基)苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(8)为黄色固体。产率：12.5g，粗化合物。
合成2-(4-溴-2-((4-溴苯甲酰基)硫基)苯基)-2-侧氧乙基苯甲酸酯(10)
于苯甲酸(9,2.98g,24.48mmol)之丙酮(750mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(3.15g,24.48mmol)并将混合物于室温下搅拌15min。将混合物冷却至0℃并加入S-(5-溴-2-(2-溴乙酰基)苯基)-4-溴硫代苯甲酸酯(8,12.0g,24.48mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以水稀释及以二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以管柱层析于硅胶上(100-200mesh)使用10％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到2-(4-溴-2-((4-溴苯甲酰基)硫基)苯基)-2-侧氧乙基苯甲酸酯(10)为黄色固体。产率：4.0g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羟基-4-侧氧硫口克-3-基苯甲酸酯(11)
于2-(4-溴-2-((4-溴苯甲酰基)硫基)苯基)-2-侧氧乙基苯甲酸酯(10,4.0g,7.53mmol)之四氢呋喃(250mL)溶液中于-78℃加入1M双(三甲基硅基)酰胺锂之四氢呋喃(22.5ml,3.0mmol)溶液。让反应物质缓慢回到室温并搅拌30min。完成后，将反应混合物以饱和的氯化铵溶液进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羟基-4-侧氧硫口克-3-基苯甲酸酯(11)为棕色固体。产率：3.2g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-4-侧氧-4H-硫口克烯-3-基苯甲酸酯(12)
于7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羟基-4-侧氧硫口克-3-基苯甲酸酯(11,3.2g,6.2mmol)之乙酸(6.4mL,2volumes)溶液中逐滴加入硫酸(3.2mL,1volumes)并将混合物于室温搅拌4h。完成后，将碎冰加到反应中并将沉淀的固体过滤出，以冷水清洗及于减压下干燥，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-4-侧氧-4H-硫口克烯-3-基苯甲酸酯(12)为棕色固体。产率：3.0g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-硫口克烯-4-酮(13)
于7-溴-2-(4-溴苯基)-4-侧氧-4H-硫口克烯-3-基苯甲酸酯(12,3.0g,5.8mmol)之乙醇(10mL)溶液中加入10％氢氧化钠溶液(8.9g,2.4mmol)并将反应混合物于90℃搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至室温并以1M氯化氢酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-硫口克烯-4-酮(13)为棕色固体。产率：0.8g,34％；MS(ESI)m/z 408.98[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15/16)
将7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-硫口克烯-4-酮(13,0.8g,1.95mmol)和肉桂酸甲酯(14,3.16g,19.5mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射15h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15/16)。产率：0.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羟基-1-侧氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17)
将粗甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15,16,0.60g)悬浮于甲醇(6mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(6mL)处理。然后将混合物于90℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羟基-1-侧氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17)。产率：450mg，粗化合物。
合成外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18)
于外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羟基-1-侧氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17,0.45g,0.78mmol)之乙腈(10.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g,4.71mmol)和乙酸(0.47mL,7.85mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30-40％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18)。产率：0.12g,26％,MS(ESI)m/z 572.98[M-1]-.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸(19)
于外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18,0.12g,0.2mmol)之四氢呋喃：水(7：3,10mL)溶液中加入氢氧化锂(0.10g,4.18mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将固体沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸(19)为白色固体。产率：0.10g,86％,MS(ESI)m/z 559.05[M-1]-.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(20)
于外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-羧酸(19,0.10g,0.17mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.133g,0.69mmol)、羟基苯并三唑(0.095g,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL,1.8mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.10g,1.16mmol)并将反应于室温下搅拌12h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(25mL)稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将适当的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(20)为白色固体。产率：80.0mg,77％,MS(ESI)m/z 588.10[M+1]+.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(化合物编号13F)
于外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(20,0.07g,0.11mmol)之二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中于室温加入氰化锌(0.083g,0.71mmol)和锌粉(0.011g,0.017mmol)，并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.013g,0.002mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.032g,0.003mmol)加到上述反应中并另再持续脱气5min，接着将反应于140℃加热3h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液于减压下浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出及以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用40％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羟基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]噻吩-2-甲酰胺(化合物编号13F)为白色固体。产率：0.018mg,31％.MS(ESI)m/z 482.38[M+1]+；UPLC 95.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.57(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.06(m,3H),6.78-6.76(m,2H),6.08(s,1H),5.91(d,J＝6.5Hz,1H),5.00(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),4.32(d,J＝12.2Hz,1H),3.95(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),3.13(s,3H),2.69(s,3H)。
实例14
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号14F)
合成6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(3)
于6-氯-4-甲氧基烟碱酸(1,25.0g,133.6mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(38.44g,200.5mmol)、1-羟基苯并三唑(30.40g,200.4mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(69.8mL,400.8mmol)，并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2,19.56g,200.53mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以乙醇再结晶，得到6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(3)为白色固体。产率：19.3g,62％；MS(ESI)m/z 231.17[M+1]+.
合成1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)
于6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(3,17.0g,73.9mmol)之四氢呋喃(200mL)溶液中于30min的期间于0℃逐滴加入甲基溴化镁(26.43mL,221.7mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应物质以饱和的氯化铵溶液处理及然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)为黄色固体。产率：12.0g,87％；MS(ESI)m/z186.17[M+1]+.
合成1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
于1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4,10.0g,54.0mmol)之乙酸(30.0mL)溶液中加入6M氯化氢(60.0mL)。将反应混合物于100℃回流16h。完成后，将反应物质于减压下浓缩并以水稀释，冷却至0℃及以10％NaOH溶液碱化至pH～9-10并以乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩以回收起始物。将水层冷却至0℃并以6M氯化氢酸化。将沉淀的固体过滤并干燥，得到1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)为棕色固体。产率：6.3g,68.4％；MS(ESI)m/z170.08[M-1]-.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
于1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,5.5g,32.0mmol)之甲醇：二氯甲烷(50：20mL)溶液中加入氢氧化钠(3.84g,96.0mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(6.5g,35.0mmol)并将反应于90℃加热1h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)为黄色固体。产率：10.5g,95％；MS(ESI)m/z 338.08[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,10.0g,29.0mmol)之甲醇(150mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠(36mL,88.0mmol)，接着加入过氧化氢(6.57mL,58.0mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并以6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)为黄色固体。产率：3.1g,30％；MS(ESI)m/z 350.08[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7,3.1g,8.5mmol)和肉桂酸甲酯(8,13.82g,85.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9)。产率：3.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)
将粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9,3.1g)悬浮于甲醇(30mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,20mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂，将混合物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)。产率：2.2g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)
于三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g,24.0mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10,2.1g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(2.4mL,40.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以30％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)为灰白色固体。产率：1.21g,57.6％；MS(ESI)m/z 516.22[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11,1.2g,2.3mmol)之四氢呋喃和水(3：1,15mL)溶液中加入氢氧化锂(0.55g,23.0mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)为灰白色固体。产率：1.05g,90％；MS(ESI)m/z 502.06[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12,0.7g,13.9mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.8g,4.17mmol)、1-羟基苯并三唑(0.63g,4.17mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.43mL,8.3mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.56g,6.9mmol)并于40℃将混合物搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13)为白色固体。产率：0.52g,71％；MS(ESI)m/z 523.21[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号14F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13,0.5g,0.94mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.66g,5.6mmol)和锌(0.007g,0.11mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.013g,0.018mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.026g,0.028mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于150℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释及以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以70％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号14F)为白色固体。产率：0.15g,34％；MS(ESI)m/z467.20[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.06-6.98(m,3H),6.84(d,J＝6.8Hz,2H),6.13(s,1H),5.98(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(t,J＝6.8Hz,1H),4.27-4.14(m,2H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)。
实例15
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号15F)
合成2-氯-6-甲氧基烟碱酸(2)
于2,6-二氯烟碱酸(1,20.0g,105.2mmol)之甲醇(250mL)溶液中于室温氮气下加入第三丁醇钾(35.0g,316.0mol)。将反应混合物于80℃搅拌24h。完成后，于减压下移除溶剂并以6M氯化氢处理粗产物。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到2-氯-6-甲氧基烟碱酸(2)为白色固体。产率：20.0g，粗产物；MS(ESI)m/z188.06[M+1]+.
合成2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(4)
于2-氯-6-甲氧基烟碱酸(2,20.0g,107.52mmol)之二氯甲烷(400mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(30.6g,161.0mmol)、1-羟基苯并三唑(21.6g,161.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(46.6mL,322.5mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3,12.4g,129.0mmol)并将反应于室温下搅拌4h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(4)为黄色固体。产率：18.0g,58.3％；MS(ESI)m/z231.15[M+1]+.
合成1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
于2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(4,18.0g,78.2mmol)之四氢呋喃(200mL)溶液中于30min的期间于0℃逐滴加入3M甲基溴化镁之乙醚溶液(52.0mL,156.5mmol)。将反应物质缓慢回到室温并搅拌2h。完成后，将反应物质以饱和的氯化铵溶液处理及然后以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)为黄色固体。产率：14.0g，粗化合物；MS(ESI)m/z 186.14[M+1]+.
合成1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7)
于1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,14.0g,75.6mmol)之四氢呋喃(100mL)溶液中在0℃氮气下加入氢化钠(4.5g,113.4mol)并搅拌10min。于30min的期间在0℃逐滴加入4-甲氧基苯甲醇(6,11.0mL,75.6mmol)并于室温下搅拌2h。完成后，将反应物质以水(200mL)稀释及然后以乙酸乙酯萃取(2×150mL)。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以纯化管柱层析于硅胶上(100-200网孔)使用20％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7)为黄色固体。产率：10.5g,48.3％；MS(ESI)m/z 288.23[M+1]+.
合成3-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8)
于冷却的1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7,10.5g,36.6mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中于0℃加入三氟乙酸(2.0mL)并将反应混合物于室温下搅拌2h。完成后，饱和的碳酸氢钠溶液加到反应混合物中并以二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到3-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8)为黄色固体。产率：5.0g，粗产物；MS(ESI)m/z 168.17[M+1]+.合成(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10)
于3-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8,4.5g,26.4mmol)之甲醇(30.0mL)溶液中加入氢氧化钠(3.17g,79.4mmol)和4-溴苯甲醛(9,5.3g,29.1mmol)。将反应于80℃加热2h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10)为黄色固体。产率：8.5g，粗产物；MS(ESI)m/z 332.11[M-1]-.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11)
于(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10,6g,17.8mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,200mL)溶液中于室温加入氢氧化钠(10％,50mL,124.6mmol)，接着加入30％过氧化氢(14.1mL,124.6mmol)。将反应物质搅拌2h(观察到过度放热，所以须采防护措施)。完成后，将反应物质冷却至0℃并使用6M盐酸将pH调整至8。于减压下移除溶剂并过滤固体。将固体悬浮于乙醇中并于0℃加入6M氯化氢中和(pH～6)。将沉淀的固体过滤及于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11)为黄色固体。产率：3.2g,41％；MS(ESI)m/z 348.16[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-8-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11,3.0g,8.6mmol)和肉桂酸甲酯(12,1.4g,86.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以Combi-flash(12g,RediSep)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-8-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14)为黄色固体。产率：1.3g，粗化合物。MS(ESI)m/z 508.33[M-1]-.合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-2-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15)
将粗外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-8-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14,1.3g)悬浮于甲醇(13.0mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,13.0mL)处理及将混合物加热至80℃历时2h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-2-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15)为棕色固体。产率：1.1g，粗产物；MS(ESI)m/z 508.33[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-2-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15,1.0g,2.1mmol)之乙腈(20.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g,12.9mmol)和乙酸(1.23mL,22.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16)为白色固体。产率：120mg,12％；MS(ESI)m/z 512.32[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(17)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16,110mg,0.21mmol)之甲醇和水(2：1,6.0mL)溶液中加入氢氧化锂(20.0mg,0.86mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(17)为棕色固体。产率：100mg,93％；MS(ESI)m/z 496.16[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(18)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(17,100mg,0.20mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(96.0mg,0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(76.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.213mL,1.2mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(81.0mg,1.0mmol)并将混合物于室温搅拌6h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(18)为灰白色固体。产率：40.0mg,37.9％；MS(ESI)m/z525.28[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号15F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(18,40.0mg,0.076mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(18.0mg,0.152mmol)和锌(25.0mg,0.38mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(4.0mg,0.015mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(7.1mg,0.015mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热6h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相HPLC纯化及将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号15F)为灰白色固体。产率：8.0mg,23％；MS(ESI)m/z472.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.06-6.97(m,3H),6.85(d,J＝7.12Hz,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.92(t,J＝7.7Hz,1H),4.26(d,J＝13.1Hz,1H),4.12(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.22(s,3H),2.72(s,3H)。
实例16
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号16F)
合成4-(二氟甲基)苯甲醛(2)
于1-溴-4-(二氟甲基)苯(1,20.0g,96.6mmol)之四氢呋喃(200mL)溶液中于30min的期间于-78℃逐滴加入正丁基锂之己烷溶液(2.5M,38.6mL,96.6mmol)。将反应物质于-78℃搅拌1h及于相同的温度加入N,N-二甲基甲酰胺(35.3mL,579.6mmol)并将反应搅拌1h。完成后，让反应物质回到0℃并以饱和的氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用2％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于30℃以下减压下浓缩，得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2)淡黄色液体(使用新鲜制备化合物，高不稳定性)。产率：9.0g,59.7％；MS(ESI)m/z：离子化差。合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(3,10.4g,60.8mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(7.3g,182.4mmol)和4-(二氟甲基)苯甲醛(2,9.5g,60.8mmol)并将反应于90℃加热1h。完成后，将反应物质冷却并将得到的固体滤出，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)为黄色固体。产率：20.0g，粗产物；MS(ESI)m/z 308.3[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4,20.0g,64.7mmol)之乙醇：二氯甲烷(150mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠(129mL,323.6mmol)，接着加入过氧化氢(26.5mL,226.4mmol)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应混合物冷却并以6M氯化氢中和至pH～7。蒸发溶剂并将沉淀的固体滤出并于真空下干燥，得到7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)为黄色固体。产率：3.0g,13％；MS(ESI)m/z 322.17[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7/8)
将7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.0g,8.5mmol)和肉桂酸甲酯(6,13.82g,85.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7/8)为棕色固体。产率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
将粗甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7,8,3.0g)悬浮于甲醇(30mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,25mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂并将混合物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)为棕色固体。产率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
于三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g,24.0mmol)、甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.5g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(2.4mL,40.0mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)为灰白色固体。产率：1.0g,33％；MS(ESI)m/z 486.29[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,1.2g,2.3mmol)之甲醇和水(3：1,16mL)溶液中加入氢氧化锂(0.55g,23.0mmol)并将反应于室温下搅拌16h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)为灰黄色固体。产率：1.05g,93％；MS(ESI)m/z 472.2[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号16F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.6g,13.9mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.72g,3.7mmol)、1-羟基苯并三唑(0.513g,6.33mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.34mL,7.59mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.514g,6.33mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号16F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。产率：400mg,63.5％；波峰1(116mg),[α]D+218.2°(c 0.25,CHCl3),Rt＝8.37min,ee>99％；MS(ESI)m/z501.40[M+1]+；UPLC：99.38％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.22(m,4H),7.03-6.91(m,5H),6.85(t,J＝56.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)；波峰-2(化合物编号16F,129mg),[α]D-190°(c 0.28,CHCl3),Rt＝18.28min,ee>99％；MS(ESI)m/z 501.40[M+1]+；UPLC：99.29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝16.8Hz,8.4Hz,4H),7.03-6.91(m,5H),6.85(t,J＝56.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.79(s,3H)。
实例17
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号17F)
合成(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,7.0g,40.7mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2,7.75g,40.7mmol)之甲醇(35mL)溶液中加入氢氧化钠(4.89g,122.3mmol)并将混合物加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温并以水(50mL)稀释。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：7.1g,50.0％；MS(ESI)m/z 342.18[M-1]-.
合成7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.0g,14.5mmol)之乙醇(50mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠水溶液(4.01g,101.5mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(11.15mL,101.5mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤，以乙醇、戊烷清洗并于真空下干燥，得到7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为白色固体。产率：2.8g,51％；MS(ESI)m/z 356.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)
将7-氯-3-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,2.8g,7.8mmol)和肉桂酸甲酯(5,12.69g,7.8mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)为棕色固体。产率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a,3.0g,5.7mmol)悬浮于甲醇(60mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(12.4mL)处理。将反应于80℃加热4h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为棕色固体。产率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.0g,5.7mmol)之乙腈(60mL)溶液中于0℃冷却，于此溶液中加入乙酸(3.46g,57.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.3g,34.6mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为白色固体。产率：0.6g,20.0％；MS(ESI)m/z 522.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.6g,1.15mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.27g,11.5mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质浓缩并冷却至0℃及以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为灰白色固体。产率：0.45g,77％；MS(ESI)m/z 506.19[M-1]-.合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号17F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.59mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.275g,1.77mmol)、羟基苯并三唑(0.271g,1.77mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.58mL,3.54mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.241g,2.95mmol)并将混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号17F)为灰白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：0.15g,(外消旋混合物)。波峰1(79mg),[α]D+211°(c 0.1,CHCl3),Rt＝5.982min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-6.98(m,4H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.10(s,1H),5.31(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.4Hz,1H),4.55(d,J＝13.6Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 535.36[M+1]+；UPLC：98.9％.波峰-2(化合物编号17F,67mg),[α]D-217.4°(c 0.1,CHCl3),Rt＝12.093min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-6.98(m,4H),6.95(t,J＝6.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.10(s,1H),5.31(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝5.4Hz,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 535.39[M+1]+；UPLC：99.57％.
实例18
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号18F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,0.45g,0.87mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.113g,0.96mmol)和锌(0.28g,0.43mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.012g,0.017mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.023g,0.026mmol)加到反应中并持续脱气5min。将反应于125℃加热3h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)为白色固体。产率：0.31g,77.5％；MS(ESI)m/z 463.15[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,0.3g,0.649mmol)之甲醇和水(3：1,10mL)溶液中加入氢氧化锂(0.077g,3.246mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以5％柠檬酸酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3)为白色固体。产率：0.21g,72.4％；MS(ESI)m/z 449.0[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号18F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3,0.18g,0.401mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.16g,0.803mmol)、1-羟基苯并三唑(0.108g,0.803mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.2mL,1.20mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入氯化铵(0.21g,4.01mmol)并将混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号18F)为灰白色固体。产率：0.14g,78.2％；MS(ESI)m/z448.12[M+1]+。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：140mg,78％；波峰-1(化合物编号18F,5mg)；[α]D-184.2°(c 0.27,DMSO)；Rt＝6.41min,ee>99％；MS(ESI)m/z 448.38[M+1]+；UPLC 97.6％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-6.96(m,5H),6.16(s,1H),5.31(d,J＝4.5Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),3.97(dd,J＝14.0,4.1Hz,1H)。波峰-2(7mg)；[α]D+128.8°(c 0.26,DMSO)；Rt＝11.06min,ee>99％；MS(ESI)m/z 448.37[M+1]+；UPLC 99.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),6.16(s,1H),5.31(d,J＝4.5Hz,1H),4.57(m,J＝7.8Hz,2H),3.97(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H)。
实例19
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号19F)
合成3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2)
于2-甲氧基吡啶-4-胺(1,20.0g,161.2mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中于0℃加入N-溴琥珀酰亚胺e(26.6g,161.2mmol)并将反应混合物于0℃搅拌30min。完成后，将混合物以冰冷水(100mL)进行骤冷并以二氯甲烷(300mL)萃取反应物质。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以正戊烷和乙醚湿磨，得到3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2)为黄色固体。产率：30.0g,92％；MS(ESI)m/z 203.09[M+1]+.
合成1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(3)
于3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2,25.0g,123.7mmol)之甲苯(250mL)溶液中于室温加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2a,67.01g,185.0mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将双(三苯基膦)氯化钯(II)(8.6g,12.3mmol)加到反应中，持续脱气5min并将反应混合物于100℃加热16h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯(300mL)稀释及以水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以1N盐酸(100mL)处理并将反应混合物于室温下搅拌1h。然后将混合物以碳酸氢钠溶液碱化至pH～7及以乙酸乙酯萃取(300mL)和以水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以10％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(3)为灰白色固体。产率：10.0g,65％；MS(ESI)m/z167.16[M+1]+.合成1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)
于1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(3,10.0g,59.8mmol)之1,4-二烷(250mL)溶液中于0℃于30min的期间逐滴加入50％硫酸水溶液(117.3g,1196.9mmol)。于0℃逐滴加入亚硝酸钠水溶液(16.5g,239.5mmol)并将反应混合物于50℃加热1h。完成后，将反应物质以10％氢氧化钠溶液进行骤冷至pH～7并以乙酸乙酯萃取(200mL)。将有机层分离出并以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析以5％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)为黄色固体。产率：3.7g,37.2％；MS(ESI)m/z：无离子化
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
于1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4,3.7g,22.1mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入氢氧化钠(2.6g,66.3mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(5,4.0g,22.1mmol)。将反应加热回流30min，完成后，将反应物质冷却至室温并将混合物以水(20mL)稀释。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)为黄色固体。产率：5.0g,68.0％；MS(ESI)m/z 334.10[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,6.0g,18.0mmol)之乙醇(60mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠水溶液(50mL,126.6mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(4.2mL,126.6mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)并有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。将得到的固体以正戊烷和乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)为黄色固体。产率：2.0g,32.2％；MS(ESI)m/z 348.07[M+1]+.
合成甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7,2.0g,5.7mmol)和肉桂酸甲酯(8,9.34g,50.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射8h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9)为黄色黏稠团块。产率：1.7g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)
将粗甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9,1.7g,3.3mmol)悬浮于甲醇(20mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(15mL)处理。将反应于80℃加热2h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)。产率：1.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)
于三乙酰氧基硼氢化钠(3.99g,18.8mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10,1.6g,3.1mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(1.77g,31.5mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以纯化制备式HPLC纯化并冻干，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)为近黄色固体。产率：0.03g,2.0％；MS(ESI)m/z 512.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11,0.03g,0.06mmol)之四氢呋喃和水(3：1,4mL)溶液中加入氢氧化锂(0.015g,0.06mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)为黄色固体。产率：0.02g,69.3％；MS(ESI)m/z 498.24[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12,0.02g,0.04mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.019g,0.12mmol)、羟基苯并三唑(0.018g,0.12mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.04g,0.24mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.016g,0.20mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％二氯甲烷之甲醇溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13)为黄色黏稠团块。产率：0.02g,95％；MS(ESI)m/z 525.15[M+1]+；
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号19F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(13,0.02g,0.04mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.026g,0.22mmol)和锌(0.001g,0.004mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.5mg,0.0001mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(1.0mg,0.0001mmol)加到反应中，持续脱气5min及将反应混合物于140℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化并冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号19F)为白色固体。产率：3.5mg,20％；MS(ESI)m/z 472.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝5.6Hz,1H),5.61(s,1H),5.10(bs,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.44(d,J＝13.6Hz,1H),4.26(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)。
实例20
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号20F)
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺化合物编号20F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,0.13g,0.29mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.13g,0.87mmol)、1-羟基苯并三唑(0.12g,0.87mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL,2.9mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入甲胺盐酸盐(0.097g,1.45mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(外消旋-化合物编号20F)为棕色固体。产率：120mg,90％.以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IC(4.6×250)mm]。波峰1(22mg)；[α]D+51.4°(c 0.14,CHCl3)；Rt＝5.66min,ee>99％；MS(ESI)m/z462.41[M+1]+；UPLC：99.09％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(q,J＝4.3Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-6.96(m,5H),6.19(s,1H),5.29(d,J＝4.5Hz,1H),4.61(d,J＝14.0Hz,1H),4.52(t,J＝4.4Hz,1H),3.95(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),2.55(d,J＝4.5Hz,3H)。波峰-2(化合物编号20F,18mg)；[α]D-178°(c 0.13,CHCl3)；Rt＝7.24min,ee>99％；MS(ESI)m/z462.42[M+1]+；UPLC：99.61％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(q,J＝4.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-6.96(m,5H),6.19(s,1H),5.29(d,J＝4.5Hz,1H),4.61(d,J＝14.0Hz,1H),4.52(t,J＝4.4Hz,1H),3.96(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),2.56(d,J＝4.6Hz,3H)。
实例21
外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物编号21F)
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物编号21F)
于外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(1,0.018g,0.037mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.026g,0.22mmol)和锌(0.001g,0.004mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.001g,0.0007mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.002g,0.0009mmol)加到反应中及另再持续脱气5min。将反应于140℃加热2h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号21F)为白色固体。产率：0.004g,25％；(外消旋混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,3H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),5.77(s,1H),5.71(brs,1H),4.66(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,1H),4.05(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.54(s,3H)；MS(ESI)m/z 432.4[M+1]+.实例22
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号22F)
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(3/3a)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,1.5g,4.27mmol)和(E)-N,N-二甲基-2-苯乙烯-1-磺酰胺(2,4.50g,21.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射3天。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(3/3a)为棕色固体。产率：0.7g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(4)
将粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(3,0.7g)悬浮于甲醇(20mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,10mL)处理及将混合物加热至80℃历时2h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(4)为棕色固体。产率：0.35g，粗产物
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(5)
于三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g,3.73mmol)和外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(4,0.35g,0.622mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(4.0mL,6.22mmol)。将生成的混合物于室温搅拌15h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的化合物以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(5)为淡黄色固体。产率：0.04g,10％.MS(ESI)m/z 565.06[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号22F)
______________________________________
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(0.03g,0.053mmol)之N,N-二甲基甲酰胺溶液中于室温加入氰化锌(0.005g,0.063mmol)和锌(0.001g,0.0053mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.001g,0.001mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.002g,0.002mmol)加到反应中并持续脱气5min。将反应于140℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。最后经由逆相HPLC纯化化合物。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号22F)为灰白色固体。产率：0.002g,7.3％；MS(ESI)m/z 512.45[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(dd,J＝14.6Hz,8.9Hz,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.08-6.99(m,3H),6.44(s,1H),5.97(d,J＝6.2Hz,1H),4.95(dd,J＝13.8,4.0Hz,1H),4.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.58(d,J＝13.6,Hz,1H),2.46(s,6H)。
实例23
(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号23F)
合成(E)-1-(2-甲基亚肼基)丙-2-酮(2)
于2-侧氧丙醛(1,56.0g,777.3mmol,35％水溶液)之乙酸(100mL)溶液中于0℃加入甲肼(36.0g,777.3mmol,80％水溶液)。将反应于室温下搅拌16h及然后于100℃加热6h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用20％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到(E)-1-(2-甲基亚肼基)丙-2-酮(2)为棕色固体。产率：13.0g,16.8％；MS(ESI)m/z101.02[M+1]+.
合成1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3)
于乙二醛(38.0mL,260.0mmol,40％水溶液)中加入(E)-1-(2-甲基亚肼基)丙-2-酮(2,13.0g,130.0mmol)并将混合物于110℃搅拌2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3)为棕色固体。产率：12.0g,65.9％；MS(ESI)m/z 141.04[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4)
于1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3,12.0g,85.7mmol)之甲醇(70mL)溶液中加入氢氧化钠(10.28g,257.1mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(15.77g,85.7mmol)并将反应于90℃加热30min。完成后，将反应物质冷却至室温并将沉淀的固体过滤，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4)为黄色固体。产率：24.5g,98％；MS(ESI)m/z 307[M+1]+.合成5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4,24.0g,78.4mmol)之乙醇(240mL)和二氯甲烷(100mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠水溶液(219mL,549.0mmol)，接着加入过氧化氢(62.57mL,549.0mmol,30％)。将反应物质搅拌1h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并以6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5)为棕色固体。产率：11.1g,44.4％；MS(ESI)m/z 319.09[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-甲基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7)
将5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5,11.0g,34.3mmol)和肉桂酸甲酯(6,55.6g,34.3mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射8h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-甲基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7)。产率：18.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-甲基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8)
将粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-甲基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7,18.0g)悬浮于甲醇(100mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,90mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂，以氯化铵溶液稀释混合物及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-甲基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8)。产率：14.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)
于三乙酰氧基硼氢化钠(18.4g,87.1mmol)、外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-甲基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8,7.0g)之乙腈(100mL)溶液中加入乙酸(9mL,145.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌18h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用80％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)为灰白色固体。产率：1.4g,20.0％；MS(ESI)m/z 485.06[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(10)
于外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9,1.3g,2.68mmol)之甲醇：四氢呋喃：水(3：2：1,18mL)溶液中加入氢氧化锂(1.12g,23.0mmol)并将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(10)为白色固体。产率：1.21g,95.4％；MS(ESI)m/z 471.19[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(11)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(10,1.2g,2.55mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.18g,7.65mmol)、1-羟基苯并三唑(1.17g,7.65mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.45mL,15.3mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(1.04g,12.7mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(11)为白色固体。产率：1.0g,78.7％；MS(ESI)m/z498.09[M+1]+.
合成(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号23F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(11,0.5g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.71g,6.0mmol)和锌(0.008g,0.12mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.011g,0.012mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.027g,0.03mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(外消旋-化合物编号23F)为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：0.26g,(外消旋混合物)。波峰1(化合物编号23F,100mg),[α]D-100.5°(c 0.1,CHCl3),Rt＝4.419min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.94(m,3H),6.80(d,J＝6.8Hz,2H),5.64(s,1H),5.21(d,J＝6.2Hz,1H),4.81(t,J＝6.8Hz,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.07(dd,J＝13.4,7.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)；MS(ESI)m/z445.5[M+1]+.波峰-2(95mg),[α]D+95.5°(c 0.1,CHCl3),Rt＝7.878min,ee>99％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(m,3H),6.80(d,J＝7.0Hz,2H),5.64(s,1H),5.21(d,J＝6.28Hz,1H),4.81(t,J＝7.0Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.07(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)；MS(ESI)m/z 445.5[M+1]+.
实例24
外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号24F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,1.3g,2.5mmol)之吡啶(5mL)溶液中于室温氮气下加入甲磺酰氯(0.3mL,3.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释及以水(20mL)和盐水(20mL)清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以正戊烷和乙醚湿磨。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)为黄色固体。产率：1.4g,93.5％；MS(ESI)m/z 594.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,1.3g,2.18mmol)之氯仿(10mL)溶液中于室温加入三乙胺(5mL)。将反应混合物于85℃搅拌16h。反应完成后，加入水(50mL)及然后以乙酸乙酯萃取(60mL)。将有机层以盐水清洗及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)为白色固体。产率：0.65g,60％；MS(ESI)m/z 498.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号24F)
_____________________________________________________________________
于氢化钠(72mg,1.8mmol)之二甲基亚砜(15mL)溶液中于室温氮气下加入三甲基碘化亚砜鎓(0.42g,1.92mmol)并于室温搅拌1h。然后将外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(600mg,1.2mmol)溶于二甲基亚砜：四氢呋喃(1：1)于0℃加到上述悬浮液中并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，加入水(30mL)及然后以乙酸乙酯萃取(50mL)。将有机层以盐水清洗及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将含有起始物和所欲的产物之粗产物以相同的滞留因子(Rf)于TLC和LCMS上，以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号24F)为白色固体。产率：58mg,10％；MS(ESI)m/z 512.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.18-7.11(m,5H),7.02(d,J＝8.24Hz,2H),6.18(s,1H),4.53(s,1H),3.48(s,3H),2.58(d,J＝5.0Hz,1H),1.94(t,J＝8Hz,1H),1.87(t,J＝3.76Hz,1H)。
实例25
外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号25F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,1.3g,2.5mmol)之吡啶(5mL)溶液中于室温氮气下加入甲磺酰氯(0.3mL,3.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释并以水(20mL)和盐水(20mL)清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以正戊烷和乙醚湿磨。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)为黄色固体。产率：1.4g,93.5％；MS(ESI)m/z 594.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,1.3g,2.18mmol)之氯仿(10mL)溶液中于室温加入三乙胺(5mL)。将反应混合物于85℃搅拌16h。反应完成后，加入水(50mL)及然后以乙酸乙酯萃取(60mL)。将有机层以盐水清洗及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)为白色固体。产率：0.65g,60％；MS(ESI)m/z 498.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4)
于氢化钠(72mg,1.8mmol)之二甲基亚砜(15mL)溶液中于室温氮气下加入三甲基碘化亚砜鎓(0.42g,1.92mmol)并于室温搅拌1h。然后将外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(600mg,1.2mmol)溶于二甲基亚砜：四氢呋喃(1：1)于0℃加到上物悬浮液中并将反应混合物于室温下搅拌16h。完成后，加入水(30mL)及然后以乙酸乙酯萃取(50mL)。将有机层以盐水清洗及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将含有起始物和所欲的产物之粗产物以相同的滞留因子(Rf)于TLC和LCMS上，以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4)为白色固体。产率：58mg,10％；MS(ESI)m/z 512.34[M+1]+；UPLC：99.85％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.18-7.11(m,5H),7.02(d,J＝8.24Hz,2H),6.18(s,1H),4.53(s,1H),3.48(s,3H),2.58(d,J＝5.0Hz,1H),1.94(t,J＝8Hz,1H),1.87(t,J＝3.76Hz,1H)。
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号25F)
于外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4,20mg,0.039mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(10mg,0.156mmol)和锌(9mg,0.078mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.0mg,0.018mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(1.0mg,0.00078mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于130℃加热6h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释及以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到含有所欲产物和二氰基(副产物)之粗产物。将粗产物以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物编号25F)为白色固体。产率：3mg,15.7％；MS(ESI)m/z 459.40[M+1]+；UPLC：97.51％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.09(m,5H),6.28(s,1H),4.59(s,1H),3.48(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),1.98(t,J＝5.5Hz,1H),1.90(t,J＝8.7Hz,1H)。
实例26
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号26F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,1.4g,2.7mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.6g,8.3mmol)、1-羟基苯并三唑(1.13g,8.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.88mL,16.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入2,2-二乙氧基乙-1-胺(2,2.35g,13.0mmol)并将反应于35℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3)为淡棕色油状物。产率：1.1g,64％；MS(ESI)m/z617.12[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-(2-侧氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(4)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3,1.0g,1.6mmol)之四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入2N盐酸(5.0mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-(2-侧氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(4)为白色固体。产率：0.91g，粗化合物,MS(ESI)m/z 543.23[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-(2-侧氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(4,0.9g,1.6mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三苯基膦(0.87g,3.0mmol)、碘(0.83g,3.3mmol)和三乙胺(0.86mL,6.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并将有机层以水(2×20mL)和盐水(20mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)为灰白色固体。产率：0.18g,20％,MS(ESI)m/z 525.15[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号26F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5,0.06g,0.095mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.012g,0.1mmol)和锌(0.014g,0.19mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0013g,0.0019mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.0026g,0.0028mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于150℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释及以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。将得到的化合物进一步进行逆相HPLC。收集所欲的溶离份并冻干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(噁唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号26F)为白色固体。产率：0.012g,27％；MS(ESI)m/z472.40[M+1]+.UPLC：99.63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.04-6.94(m,6H),6.36(brs,1H),5.60(brs,J＝5.0Hz,1H),4.85(d,J＝14.0Hz,1H),4.68(dd,,J＝14.0,4.2Hz,1H),4.60(d,J＝4.1Hz,1H)。
实例27
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号27F)
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,5.0g,14.25mmol)和肉桂腈(2,18.3g,142.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)为棕色固体。产率：6.0g；粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)
将粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3,6.0g)悬浮于甲醇(60mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,60mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵进行骤冷及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)为棕色固体。产率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(化合物编号27F)
于三乙酰氧基硼氢化钠(7.95g,37.5mmol)和外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈羧酸酯(4,6.0g)之乙腈(70mL)溶液中加入乙酸(7.5mL,125mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(化合物编号27F)为淡黄色固体。产率：4.6g,76.0％；MS(ESI)m/z 483.35[M+1]+.UPLC97.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.18-7.14(m,4H),7.12-7.06(m,3H),6.43(d,J＝6.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.58(t,J＝3.5Hz,1H),4.49(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H)。
实例28
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号28F)
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,5.0g,14.25mmol)和肉桂腈(2,18.3g,142.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)为棕色固体。产率：6.0g；粗化合物.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)
将粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3,6.0g)悬浮于甲醇(60mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,60mL)处理及将混合物加热至70℃历时1h。完成后，于减压下移除溶剂并将反应以氯化铵进行骤冷及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)为棕色固体。产率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5)
于三乙酰氧基硼氢化钠(7.95g,37.5mmol)和外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4,6.0g)之乙腈(70mL)溶液中加入乙酸(7.5mL,125mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5)为淡黄色固体。产率：4.6g,76.0％；MS(ESI)m/z483.35[M+1]+.UPLC 97.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.18-7.14(m,4H),7.12-7.06(m,3H),6.43(d,J＝6.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.58(t,J＝3.5Hz,1H),4.49(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号28F)
将含有吡啶(3mL)之烧瓶装入外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5,0.5g,1.03mmol)并于室温加入三乙胺(0.15mL,1.14mmol)。将混合物冷却至0℃及加入硫化铵(40-48％重量比之水溶液)(0.2mL,1.14mmol)并搅拌5min。将反应于50℃加热7h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释及以1M氯化氢清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70-90％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(化合物编号28F)为白色固体。产率：76mg,14.2％；MS(ESI)m/z 517.31[M+1]+；UPLC 97.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.21(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-6.99(m,7H),6.20(brs,1H),5.56(brs,1H),4.79(d,J＝14.3Hz,1H),4.48(d,J＝3.9Hz,1H),4.37(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H)。
实例29
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号29F)
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,7.80g,32.06mmol)和4-溴苯甲醛(2,5.83g,32.06mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入氢氧化钠(3.84g,96.18mmol)。将反应加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温并以水(50mL)稀释。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：12.0g,89.21％；MS(ESI)m/z 408.30[M-1]-.
合成7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羟基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3,12.0g,29.33mmol)之乙醇(100mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠水溶液(8.21g,205.3mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(23.26mL,205.3mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤，以乙醇、戊烷清洗并于真空下干燥，得到7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)为白色固体。产率：5.0g,40％；MS(ESI)m/z 424.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)
将7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,5.0g,11.78mmol)和肉桂酸甲酯(5,19.11g,117.8mmol)之二氯甲烷(250mL)、乙腈(125mL)和甲醇(125mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)为棕色固体。产率：6.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羟基-10-侧氧-7-苯基-6,7,8,9-四氢-6,9-甲桥氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6,6.4g,10.91mmol)悬浮于甲醇(120mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(23.57mL)处理。将反应于80℃加热4h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)为棕色固体。产率：5.3g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,5.3g,9.03mmol)之乙腈(110mL)溶液于0℃冷却，加入乙酸(5.42g,90.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.49g,54.22mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)为白色固体。产率：2.5g,47.0％；MS(ESI)m/z 588.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.5g,0.849mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(2：1：1,10mL)溶液中加入氢氧化锂(0.20g,8.49mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，蒸发溶剂并将粗产物冷却至0℃，接着以1M盐酸酸化至pH 2-3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)为白色固体。产率：0.42g,86％；MS(ESI)m/z 572.14[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(10)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.42g,0.73mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.34g,2.19mmol)、羟基苯并三唑(0.33g,2.19mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.78mL,4.38mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.298g,3.65mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(10)为黄色固体。产率：0.35g,79.7％；MS(ESI)m/z 601.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(11)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(10,0.35g,0.582mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.409g,3.49mmol)和锌(0.0045g,0.06mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.008g,0.0116mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.015g,0.0174mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(11)为白色固体。产率：0.26g,81.76％；MS(ESI)m/z548.29[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(11,0.26g,0.474mmol)之乙酸乙酯(6.0mL)溶液中加入氢氧化钯(0.13g,0.949mmol,50％湿式)。将反应通入氢气二次并于室温氢气压下搅拌16h。完成后，将反应物质通过硅藻土床并将滤液于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12)为灰白色固体。产率：0.17g,78.34％；MS(ESI)m/z 456.32[M-1]-.合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号29F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(12,0.15g,0.327mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入碳酸铯(0.27g,0.819mmol)和1-(三氟甲基)-1-苯并[d][1,2]碘-3(1H)-酮(13,0.31g,0.393mmol)并将反应混合物于室温下搅拌2h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羟基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号29F)为黄色固体。产率：0.18g,10％；MS(ESI)m/z 526.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.03-7.06(m,3H),6.90-6.98(m,3H),6.03(s,1H),5.32(d,J＝4.4Hz,1H),4.64-4.71(m,2H),4.34(d,J＝10.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.78(s,3H)。
实例30
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号30F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,1.80g,3.50mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.33g,7.00mmol)、羟基苯并三唑(1.06g,7.00mmol)和二异丙基乙基胺(1.80mL,10.00mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入氯化铵(1.90g,3.50mmol)并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过以乙醇和正戊烷湿磨固体加以纯化，过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)为白色固体。产率：1.10g,64％；MS(ESI)m/z 501.26[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2,0.60g,1.20mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.91mL,12.00mmol)。然后将反应混合物于60-70℃加热5h。完成后，将反应物质于0℃以甲醇进行骤冷。于减压下移除溶剂，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(3)为棕色液体。产率：0.50g,(粗化合物)；MS(ESI)m/z 487.11[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4)
于外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(3,0.306g,0.64mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于室温加入三乙胺(0.178mL,1.28mmol)和二碳酸二第三丁酯(0.167g,0.768mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4)为白色固体。产率：0.125g,33.46％；MS(ESI)m/z 587.11[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5)
于外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4,0.12g,0.20mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中于室温加入氰化锌(24mg,0.20mmol)和锌粉(26mg,0.40mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.90mg,0.004mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(5.70mg,0.006mmol)加到上述反应中并将混合物以氩气另再脱气5min，接着于130℃加热3h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出，并将粗产物以硅胶管柱层析使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。于减压下移除溶剂，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5)为白色固体。产率：0.11g,90％；MS(ESI)m/z 534.31[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号30F)
于外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5,0.11g,0.20mmol)之乙腈(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸(0.039g,0.20mmol)并将反应于35℃搅拌16h。完成后，将反应混合物浓缩并将粗产物以逆相HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号30F)为白色固体。产率：55mg,60％；MS(ESI)m/z 434.40[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.10-6.99(m,5H),6.04(s,1H),4.54(d,J＝4.4Hz,1H),3.95(d,J＝14Hz,1H),3.12-3.07(m,1H),2.66(m,2H)。
实例31
外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(化合物编号31F)
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2)
于外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(1,38.0mg,0.074mmol)之甲醇和水(3：1,7mL)溶液中加入氢氧化锂(18.0mg,0.74mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，于减压下移除甲醇并将粗产物以水稀释及以1M氯化氢酸化至pH～3，接着以乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2)为灰白色固体。产率：23.0mg,62％；MS(ESI)m/z 496.15[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(3)
于外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2,20.0mg,0.04mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(23.0mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(16.0mg,0.12mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.042mL,0.24mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(16.0mg,0.20mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(3)为黄色固体。产率：30mg，粗化合物；MS(ESI)m/z 525.20[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(化合物编号31F)
于外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(3,30.0mg,0.05mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(17.0mg,0.14mmol)和锌(7.0mg,0.11mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.0mg,0.001mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(1.0mg,0.001mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于130℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释及以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将所欲的及二氰基化合物(副产物)以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氢环丙[4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲酰胺(化合物编号31F)为白色固体。产率：2.5mg,1.9％；MS(ESI)m/z 472.48[M+1]+.UPLC：97.91％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.07(m,3H),6.18(brs,1H),4.44(s,1H),2.57(s,6H),2.38(s,1H),1.74(t,J＝6.2Hz,1H),1.51(t,J＝7.6Hz,1H)。
实例32
外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号32F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号26)
于草酰氯(0.044mL,0.525mmol)之无水二氯甲烷(1.0mL)溶液中于-78℃氮气下逐滴加入二甲基亚砜(0.052mL,0.735mmol)。将反应混合物搅拌30min并加入外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,0.1g,0.210mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，及于相同的温度另再持续搅拌2h，及然后将混合物以三乙胺(0.58mL,4.20mmol)处理。让反应物质缓慢回到室温并搅拌15min。将混合物以水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号32F)为灰白色固体。产率：0.01g,38％(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 474.46[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.11-7.06(m,3H),7.02-6.88(m,3H),4.92(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(d,J＝13.0Hz,1H),3.29(s,3H),2.76(s,3H)。
实例33
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fb)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)
于草酰氯(0.607mL,7.08mmol)之无水二氯甲烷(7.5mL)溶液中于-78℃氮气下逐滴加入二甲基亚砜(0.704mL,9.91mmol)。将反应混合物搅拌30min并于-78℃加入(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,1.50g,2.83mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液。将反应于相同的温度另再搅拌2h及然后加入三乙胺(3.95mL,28.31mmol)。让反应物质缓慢回到室温并搅拌15min。将混合物以水(20mL)和二氯甲烷(40mL)稀释。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)为灰白色固体。产率：0.5g,33％；MS(ESI)m/z 525.19[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2,0.3g,0.568mmol)之无水乙醚(5.0mL)溶液中于0℃在5min的期间内逐滴加入甲基溴化镁(3.8mL,11.37mmol)。让将反应物质缓慢回到室温并搅拌6h。完成后，将反应混合物以饱和的氯化铵水溶液处理并以乙酸乙酯萃取(20mL)。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3)为黄色半固体(非对映异构物之混合物)。产率：0.3g，粗产物；MS(ESI)m/z543.34[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fb)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(3,0.3g,0.55mmol)之二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氰化锌(0.37g,3.3mmol)和锌(0.004g,0.066mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.041g,0.011mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.078g,0.016mmol)加到上述反应中并另再持续脱气5min，接着将反应混合物于130℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并通过一硅藻土床。将滤液浓缩并以冰冷水处理，将沉淀的固体过滤并将粗产物以逆相制备式HPLC纯化及冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号33Fb)
化合物编号33Fa：产率：0.005g(灰白色固体),1.5％；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(m,2H),6.96(m,3H),6.06(s,1H),4.82(m,2H),4.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.40(s,3H),2.88(s,3H),1.46(s,3H)。
化合物编号33Fb：产率：0.005g(灰白色固体),1.5％；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(m,3H),6.80(d,J＝13.0Hz,2H),5.92(brs,2H),4.07(d,J＝13.8Hz,1H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.45(s,3H),2.78(s,3H),1.24(s,3H)。
实例34
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号34F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,3.0g,5.8mmol)之二甲基亚砜(60mL)溶液中加入氯化锂(27.2g,1.13mol)并将混合物于150℃搅拌24h。完成后，加入冰冷却的水并将沉淀的固体滤出。将固体溶于二氯甲烷(100mL)，以水(2×30mL)和盐水(20mL)清洗。将有机层分离出并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩至干。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)为灰白色固体。产率：0.85g,32.6％；MS(ESI)m/z 455.92[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号34F)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,0.1g,0.021mmol)之四氢呋喃(2.0mL)溶液中于0℃逐滴加入新鲜制备的双(碘化锌)甲烷(3,0.17g,0.43mmol)。将反应物质于室温搅拌1.5h。完成后，将反应物质以饱和的氯化铵溶液处理并以乙醚萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用10％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号34F)为白色固体。产率：0.03g,30.0％；MS(ESI)m/z453.93[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.14-7.06(m,5H),6.95-6.93(m,2H),5.98(s,1H),5.79(s,1H),5.42(s,1H),3.47(dd,J＝13.4,8.2Hz,1H),3.15(dd,J＝17.0,13.2Hz,1H),2.80(dd,J＝17.4,8.2Hz,1H)。
实例35
外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号35F)
合成外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号35F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,0.200g,0.37mmol)之丙酮(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.102g,0.74mmol)和碘甲烷(0.035mL,0.55mmol)并将反应混合物于50℃加热16小时。完成后，将反应混合物冷却并加入水(25mL)，接着以乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用1％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号35F)为灰白色固体。产率：0.11g,54％；MS(ESI)m/z 541.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-6.88(m,3H),6.90(d,J＝6.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.35(s,1H),4.08(s,3H),3.12(s,3H),2.73(s,3H)。
实例36
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号36F)
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号36F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(1,0.04g,0.07mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.052g,0.45mmol)和锌(0.001g,0.008mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.001g,0.001mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.002g,0.002mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热2h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号36F)为白色固体。以制备式HPLC纯化粗化合物。产率：0.013g,36％(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 479.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(m,3H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),5.85(s,1H),5.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.78(t,J＝6.8Hz,1H),4.45(d,J＝13.4Hz,1H),4.11(dd,J＝13.4,7.36Hz,1H),3.78(s,3H),3.20(s,3H),2.74(s,3H)。
实例37
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号37F)
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号37F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(1,0.1g,0.2mmol)之乙腈(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.04g,0.30mmol)并将反应于45℃搅拌4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号37F)为白色固体。产率：0.055g,51.8％；(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 532.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(m,5H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),5.74(s,1H),5.41(d,J＝6.2Hz,1H),4.77(t,J＝6.9Hz,1H),4.38(d,J＝13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.19(s,3H),2.73(s,3H)。
实例38
外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物编号38F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物编号38F)
于三甲基碘化亚砜鎓(2,0.96g,4.3mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入第三丁醇钾(0.49g,4.3mmol)并于50℃搅拌30分钟。将外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.35g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺溶液于50℃加到上述混合物中并将反应于50℃搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却并以乙酸乙酯稀释及以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用10％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物编号38F)为白色固体。产率：0.032g,8.6％；MS(ESI)m/z 483.92[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.10-6.99(m,5H),5.78(s,1H),4.62-4.57(m,2H),3.62-3.51(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.66-2.53(m,1H)。
实例39
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号39F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲酰基-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)
于剧烈搅拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,272mg,0.630mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中于0℃加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)、0.5M溴化钾之水溶液(1.25mL,0.63mmol)及然后加入TEMPO(4.9mg,0.030mmol)。将生成的微橙色二相混合物于0℃剧烈搅拌10min及然后逐滴加入次氯酸钠水溶液(0.34mL之10-15％有效氯)。将生成的橙色二相混合物于0℃剧烈搅拌15min。再次加入次氯酸钠(0.34mL之10-15％有效氯)并于0℃另再持续搅拌20min。以分液漏斗进行分层。将水层以二氯甲烷萃取一次。将组合的有机层以硫酸钠干燥，过滤并于旋转蒸发器上浓缩至～5mL。将外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲酰基-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)用于下个反应无进一步处理或纯化。MS(ESI)m/z433.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号39F)
于经搅拌的外消旋-4-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲酰基-8,8a-二羟基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-5a-基]苯甲腈(2,135mg,0.310mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(5mL)、甲胺(2M之四氢呋喃)(0.31mL,0.62mmol)，及然后三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.62mmol)。将生成的混合物加盖并于室温下搅拌1.5h。于剧烈搅拌下加入饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。以分液漏斗进行分层并以二氯甲烷萃取水层一次。将组合的有机层蒸发至干，溶于DMSO和甲醇中，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-35％乙腈之水溶液含有0.1％三氟乙酸)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。将管柱依序以水、乙腈甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇溶液溶离。将含有所欲产物之溶离份组合，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号39F)为灰白色固体。产率：34mg,24％；MS(ESI)m/z 448.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.13–6.96(m,5H),6.07(s,1H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.21(ddt,J＝13.0,8.1,3.6Hz,1H),2.69(dd,J＝12.0,8.5Hz,1H),2.24(s,3H)。
实例40
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fc)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fc)
于经搅拌的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲酰基-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,135mg,0.31mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(5mL)、二甲胺(2M之四氢呋喃)(0.31mL,0.62mmol)，及然后三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.62mmol)。将生成的混合物加盖并于室温下搅拌1.5h。于剧烈搅拌下加入饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。以分液漏斗进行分层并以二氯甲烷萃取水层一次。将组合的有机层蒸发至干，溶于二甲基亚砜和甲醇，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-37％乙腈之水溶液含0.1％三氟乙酸)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。将管柱依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇溶液溶离。将含有所欲产物之溶离份组合，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fa)为白色固体。产率：4mg,3％；MS(ESI)m/z 462.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.57–7.46(m,5H),7.31–7.26(m,2H),7.24–7.12(m,3H),6.80(s,1H),4.40(d,J＝11.7Hz,1H),4.08(d,J＝7.1Hz,1H),2.43(tdd,J＝11.0,6.9,4.0Hz,1H),1.99(s,7H),1.90(t,J＝11.3Hz,1H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fb)为白色固体。产率：30mg,21％；MS(ESI)m/z462.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.51–7.46(m,2H),7.39–7.33(m,2H),7.12–6.97(m,5H),6.12(s,1H),5.33(s,1H),4.44(d,J＝3.8Hz,1H),3.94(d,J＝14.0Hz,1H),3.22(ddt,J＝13.8,10.1,3.4Hz,1H),2.61(dd,J＝12.3,10.0Hz,1H),2.21(s,6H),1.98(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号40Fc)为白色固体。产率：8mg,6％；MS(ESI)m/z 462.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,3H),6.81–6.74(m,2H),6.18(s,1H),5.51(s,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,1H),3.00(d,J＝13.3Hz,1H),2.68–2.58(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.07(s,6H),2.02(dd,J＝12.6,4.0Hz,1H)。
实例41
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fb)及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fc)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fb)及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fc)
于经搅拌的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲酰基-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,200mg,0.46mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(3mL)、吡咯啶(65mg,0.92mmol)之1,2-二氯乙烷(1mL)溶液及然后三乙酰氧基硼氢化钠(195mg,0.92mmol)。将生成的混合物加盖并于室温下搅拌1h。于剧烈搅拌下加入饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。以分液漏斗进行分层并以二氯甲烷萃取水层一次。将组合的有机层蒸发至干，溶于二甲基亚砜和甲醇，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-37％乙腈之水溶液含0.1％三氟乙酸)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。将管柱依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇溶液溶离。将含有所欲产物之溶离份于旋转蒸发器上浓缩并由50％乙腈之水溶液冷冻干燥至干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fa)为微黄色固体。产率：10mg,4％；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.59–7.44(m,5H),7.33–7.25(m,2H),7.23–7.10(m,3H),6.80(s,1H),5.09(s,1H),4.40(d,J＝11.7Hz,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.39–2.30(m,2H),2.24–2.05(m,4H),1.64(d,J＝4.8Hz,4H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fb)为白色固体。产率：30mg,13％；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.12–6.96(m,5H),6.11(d,J＝0.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.47(d,J＝3.9Hz,1H),3.97(d,J＝14.1Hz,1H),3.23(ddt,J＝13.6,9.6,3.2Hz,1H),2.83(dd,J＝12.2,9.6Hz,1H),2.62–2.53(m,2H),2.48–2.40(m,2H),2.20(dd,J＝12.2,2.8Hz,1H),1.74–1.63(m,4H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号41Fc)为白色固体。产率：10mg,4％；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(dd,J＝4.8,1.9Hz,3H),6.77(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),6.13(s,1H),5.52(s,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,1H),3.02(d,J＝13.3Hz,1H),2.69–2.57(m,1H),2.47–2.18(m,7H),1.58(d,J＝6.2Hz,4H)。
实例42
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-迭氮基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号42F)
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-迭氮基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号42F)
于外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-二羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg,0.32mmol)之氯仿(1.5mL)溶液中加入迭氮化钠(61mg,0.95mmol)，接着过氯酸(0.08mL,0.95mmol)。将橙色溶液于25℃搅拌90分钟。然后将反应混合物小心倒入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)中。以二氯甲烷(3x5mL)萃取此不均匀的溶液。将有机物以盐水清洗并以硫酸镁干燥，过滤及于减压下移除溶剂。以硅胶层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-迭氮基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号42F)为白色固体。产率89％.MS(ESI)m/z 501.2[M+1]+；NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d,J＝4.8Hz,1H),7,12-7.04(m,5H),6.77-6.73(m,4H),6.69-6.65(m,2H),4.82(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.04(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)。3.24-2.64(bs,6H)
实例43
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号43F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号43F)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。将溶液冷却至-10℃并加入(二乙基胺基)三氟化硫(47mg,0.29mmol)。将混合物于-10℃搅拌3h及然后以数滴甲醇进行骤冷。加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)。进行分层并以二氯甲烷(3x5mL)萃取水性物质。将组合的有机物以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤并于减压下移除溶剂。以硅胶层析纯化，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号43F)为白色固体。Yield 24％.MS(ESI)m/z 501.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝1.4,1.4Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),7.20-7.06(m,3H),6.99(dt,J＝8.6,1.6Hz,2H),6.85-6.78(m,2H),5.40(ddd,J＝16.9,7.1,1.1Hz,1H),4.19(dd,J＝14.0,1.9Hz,1H),3.94(dtd,J＝14.0,7.2,1.2Hz,1H),3.64(d,J＝1.2Hz,3H)。
实例44
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号44F)
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号44F)
于外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-迭氮基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(55mg,0.11mmol)之甲醇(1mL)溶液中加入钯碳(2mg,0.11mmol)。将溶液通入氢气1min，然后于室温氢气压下搅拌。6h后，将反应混合物经由硅藻土过滤，将滤饼以甲醇冲洗数次。于减压下移除溶剂并经由逆相HPLC纯化，产生外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号44F)为灰白色固体。产率48％.MS(ESI)m/z 342.9[M+1]+；NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.07-7.01(m,5H)6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),5.15(d,J＝5.7Hz,1H),4.64(d,J＝7.5Hz),4.36(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.28(s,3H),2.91(s,3H)
实例45
外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙酰胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号45F)
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙酰胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号45F)
将外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(10mg,0.02mmol)之二氯甲烷(0.4ml)和三乙胺(0.01ml,0.07mmol)溶液经由微量吸管逐滴加入乙酰氯(0.01ml,0.07mmol)。1h后，将混合物以二氯甲烷稀释并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，及以二氯甲烷(3x5mL)萃取水性物质。将组合的有机物以盐水清洗(30ml)，以硫酸镁干燥，过滤并于减压下移除溶剂。将产物经由逆相HPLC纯化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙酰胺基-1-羟基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物编号45F)。产率：62％.MS(ESI)m/z 517.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.12–6.99(m,6H),6.83(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),6.79–6.73(m,2H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),6.52(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H)5.72(s,1H),5.32(d,J＝9.7Hz,1H),4.60(d,J＝13.1Hz,1H),4.02(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.84(2,3H),3.75(s,3H),3.38–3.18(bs,3H),2.89-2.96(bs,3H),2.11–1.92(m,1H)。
实例46
外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物编号46F)
合成外消旋-4-((5aR,6R,8aR)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-8-侧氧-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)
将外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(95mg,0.21mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中于-78℃搅拌并逐滴加入(二异丙基胺基)锂(0.44mL,0.85mmol)。15分钟后，1次加入固体二甲基(亚甲基)碘化铵(192mg,1.04mmol)。让混合物逐渐升至室温。于此温度3h后，将反应混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释反应并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)。进行分层及以乙酸乙酯萃取(3x15mL)萃取水性物质。将组合的有机物以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤及于减压下移除溶剂。经由硅胶层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(2)为棕色残余物。产率56％.MS(ESI)m/z 415.1[M+1]+.
合成外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物编号46F)
将外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(11mg,0.02mmol)和丙二酸二甲酯(0.01mL,0.11mmol)溶于无水甲醇(0.5mL)。经由注射器加入甲醇钠(0.01mL,0.07mmol)逐滴加入并于室温下搅拌溶液。2h后，将反应通过加入2滴的6M盐酸中和。将混合物以水(5mL)稀释，及以乙酸乙酯萃取(3x5mL)。将组合的有机物以硫酸镁干燥，过滤并于减压下移除溶剂。经由逆相HPLC纯化，得到外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物编号46F)为灰白色固体。产率：71％.MS(ESI)m/z 602.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.26(s,1H),7.57(s,1H),7.39–7.22(m,6H),7.22–7.09(m,4H),6.98–6.90(m,2H)，6.86–6.79(m,2H)3.80(dd,J＝9.1,6.1Hz,2H),3.74–3.54(m,8H),3.42–3.27(m,3H),2.10–1.96(m,2H)。
实例47
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号47F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,558mg,10.9mmol)之吡啶(9mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.10ml,1.31mmol)。让反应达到室温并搅拌16h。另再加入0.05ml的甲磺酰氯并将反应另再搅拌24h，于此时将反应混合物倒入水和乙酸乙酯。以乙酸乙酯萃取(3x15ml)水性物质并将组合的有机物以3M硫酸铜水溶液(30ml)、盐水(30ml)清洗，以硫酸镁干燥，过滤并于减压下移除溶剂。将粗残余物以硅胶层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2)为灰白色残余物。产率39％.MS(ESI)m/z538.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号47F)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2,242mg,0.45mmol)之二甲基亚砜(2mL)溶液中于室温加入氰化钾(294mg,4.51mmol)。2.5h后，将混合物以乙腈稀释，经由硅藻土过滤，置入试管中并以逆相HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号47F)。产率：85％；MS(ESI)m/z 468.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.35(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.37–7.20(m,1H),7.22–7.04(m,1H),7.15(s,1H),7.08–6.94(m,3H),4.81(s,1H),4.18–4.06(m,1H),3.88(dd,J＝7.5,3.7Hz,1H),2.95(ddd,J＝13.1,11.8,7.6Hz,1H),2.67–2.53(m,2H),2.06–1.97(m,1H),1.25(td,J＝7.1,0.6Hz,1H)。
实例48
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号48F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(75mg,0.16mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液中于-78℃逐滴加入二异丁基氢化铝(0.32mL,0.32mmol)溶液。30分钟后，让反应升至室温，搅拌30分钟，然后冷却至0℃并通过逐滴加入3M盐酸进行骤冷。将反应以乙酸乙酯(10mL)和饱和的罗谢耳盐水溶液(10mL)稀释。进行分层并以乙酸乙酯(2x10mL)萃取水性物质。将组合的有机物以饱和的罗谢耳盐水溶液(10mL)、盐水(20mL)清洗，以硫酸镁干燥，过滤并于减压下移除溶剂。以硅胶层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到不可分离的表异构物醛类，将其进行后续步骤无进一步纯化。MS(ESI)m/z 470.0[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号48)
将含有c-8表异构物醛之混合物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(50mg)和甲醇(1ml)的溶液冷却至0℃并加入1-重氮-1二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(Horner-Wadsworth-Emmons试剂,0.76ml,0.53mmol)，接着加入碳酸钾(208mg,0.64mmol)。将混合物搅拌3h并于减压下移除溶剂。将残余物置于二氯甲烷(5ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)中处理。进行分层并以二氯甲烷(2x5ml)萃取水层。将组合的有机物以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤及于减压下移除溶剂。将残余物经由逆相HPLC纯化，得到3：1之炔混合物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号48)。MS(ESI)m/z 468.2[M+1]+；NMR(400MHz,CDCl3)主要的非对映异构物：δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H)。7.33-–7.19(m),7.19--7.06-(m),7.06-6.98(m),6.98-6.90(m),3.70-3.56(m,2H),2.77-2.59(m,3H)。次要的非对映异构物：δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7..33-7.19(m),7.19--7.06-(m),7.06-6.98(m),6.98-6.90m)4.28(dd,J＝11.7,6.2Hz,1H),3.82(dt,J＝6.6,3.3Hz,1H),2.49(ddd,J＝12.8,6.3,3.6Hz,1H),2.12(d,J＝3.3Hz,1H)。
实例49
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号49F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,200mg,0.39mmol)之吡啶(4mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.04mL,0.46mmol)。将反应于室温搅拌至隔夜。再逐滴加入甲磺酰氯(0.04mL,0.46mmol)。将反应于室温搅拌经过周末。将生成的混合物浓缩，以二氯甲烷再稀释及以水清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由快速层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-40％)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)为白色固体。产率：201mg,87％；MS(ESI)m/z 596.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.36–7.22(m,2H),7.20–7.04(m,5H),7.03–6.91(m,2H),6.76(s,1H),5.76(s,1H),5.69(d,J＝5.9Hz,1H),4.47(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H),4.26(d,J＝14.3Hz,1H),3.57(s,3H),3.15(s,3H)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号49F)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,81mg,0.14mmol)和氰化钾(18mg,0.27mmol)溶于二甲基亚砜(0.50mL)。将反应于室温下搅拌4h。将混合物以逆相HPLC纯化(乙腈/水＝15-75％)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号49F)为粉红色固体。产率：45mg,63％；MS(ESI)m/z527.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.19–7.03(m,4H),6.93(d,J＝9.6Hz,2H),6.81(s,1H),4.29–4.08(m,2H),3.76(d,J＝12Hz,1H),3.54(s,3H)。
实例50
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号50F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号50F)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,450mg,0.86mmol)、锌(30mg,0.47mmol)和氰化锌(322mg,2.74mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)中之悬浮液通入氩气5min。加入Dppf(45mg,0.08mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(47mg,0.05mmol)。将反应以120℃微波1h。将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由快速层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-35％)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号50F)为白色固体。产率：400mg,99％；MS(ESI)m/z472.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.57(m,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(dt,J＝4.9,1.8Hz,3H),6.98–6.93(m,2H),6.89(s,1H),4.34–4.22(m,2H),3.89–3.79(m,1H),3.54(s,3H)。
实例51
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号51F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15mg,0.03mmol)之四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液中加入2M氢氧化锂(1mL,2mmol)。将反应于室温下搅拌5分钟。将反应以1M盐酸酸化并蒸发有机挥发物。将混合物以水稀释并二氯甲烷萃取。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物用于下个步骤无进一步纯化。产率：15mg，粗产物；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号51F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2,30mg,0.07mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(39mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(31mg,0.20mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中于0℃加入N,N-二异丙基乙基胺(0.08mL,0.46mmol)和N-甲基甲胺盐酸盐(11mg,0.13mmol)。将反应于室温搅拌至隔夜。将混合物以二氯甲烷稀释并以饱和的碳酸氢钠水溶液清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由管柱层析(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-60％)，接着逆相HPLC(乙腈/水＝15-60％)纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号51F)为白色固体。产率：13.7mg,43％；MS(ESI)m/z 485.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.13–7.04(m,3H),6.91(s,1H),6.88–6.81(m,2H),4.48(dd,J＝12.7,10.4Hz,1H),3.97–3.85(m,2H),3.26(s,3H),2.76(s,3H)。
实例52
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号52F)
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合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号52F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(30mg,0.07mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(38mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(30mg,0.20mmol)和氯化铵(9mg,0.16mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.09mL,0.52mmol)。将反应于室温搅拌至隔夜。将混合物以二氯甲烷稀释并以饱和的碳酸氢钠水溶液清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-50％)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号52F)为白色固体。产率：16mg,53％；MS(ESI)m/z 457.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,3H),7.09(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),6.95(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),6.90(d,J＝0.6Hz,1H),4.06(dd,J＝13.3,10.8Hz,1H),3.89(d,J＝10.7Hz,1H),3.62(d,J＝13.3Hz,1H)。
实例53
外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羟基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物编号53F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,111mg,0.22mmol)之四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液于室温加入2M氢氧化锂(1.6mL,3.2mmol)并将混合物于40℃搅拌。1h后，将混合物冷却至室温并另再搅拌1.5h。将混合物以2M盐酸(1.8mL)酸化并以乙酸乙酯和水稀释。以乙酸乙酯萃取水层三次，并将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗物质以LCMS纯化并用于下个步骤无进一步纯化。产率：120mg，粗产物；MS(ESI)m/z502.0[M+1]+.
合成外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羟基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氢-2H-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物编号53F)
于粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2,108mg,0.215mmol)之甲苯(2mL)溶液于室温加入分子筛(40mg)、二苯基磷酰基迭氮化物(60μL,0.28mmol)和三乙胺(46μL,0.33mmol)并将混合物于室温下搅拌15分钟，然后于110℃搅拌2h.。然后让混合物冷却至室温，以二氯甲烷稀释，以盐水清洗。以二氯甲烷萃取水层三次并将组合的有机层以盐水清洗，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,0-10％甲醇/二氯甲烷)，接着重复制备式-HPLC(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羟基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物编号53F)为白色蓬松固体。产率：24mg,22％；MS(ESI)499.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(bs,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.17-7.11(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.01-6.69(m,2H),6.33(s,1H),5.49(d,J＝9.3Hz,1H),4.91(dd,J＝9.3,9.7Hz,1H),3.53(d,J＝9.7Hz,1H)。实例54
外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羟基-2-侧氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氢-8aH-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物编号54F)
合成外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羟基-2-侧氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氢-8aH-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物编号54F)
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于0.5-2mL微波瓶中将外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羟基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氢-2H-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(1,13.7mg,0.0274mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(0.1mL)。加入氰化锌(10.8mg,0.092mmol)和锌(1mg,0.02mmol)并通过通入氩气将混合物脱气5min。加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(4.6mg,0.0083mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.8mg,0.0042mmol)并将混合物于100℃培养30min，然后另再15min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层二次。然后将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以HPLC纯化(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羟基-2-侧氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氢-8aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物编号54F)为灰白色固体。产率：5.6mg,46％；MS(ESI)445.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.10(m,3H),7.02-6.97(m,2H),6.43(s,1H),5.53(d,J＝8.9Hz,1H),4.97(dd,J＝9.9,8.9Hz,1H),3.60(d,J＝9.9Hz,1H)。
实例55
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号55F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号55F)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,320mg,0.619mmol)之四氢呋喃(4mL)溶液于0℃加入氢化锂铝(LAH)(27mg,0.71mmol)并将混合物于0℃搅拌30min，然后升至室温。又1.5h后，另再加入13mg(0.34mmol)LAH，并持续于室温搅拌。又30min后，另再加入13mg(0.34mmol)LAH。3h(总反应时间)后，小心地加入水和盐水，并将混合物以乙酸乙酯稀释。进行分层，并以以乙酸乙酯萃取水层三次。将组合的有机层以盐水清洗，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物以管柱层析纯化(硅氧,甲醇/二氯甲烷,以5％甲醇溶离产物)。产率：165mg，约90％纯度，约49％产率；将约25mg的此物质以HPLC纯化(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号55F)为蓬松的白色固体。MS(ESI)m/z 487.9[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.14-6.97(m,7H),4.50(d,J＝3.8Hz,1H),3.88(d,J＝14.2Hz,1H),3.55(dd,J＝10.6,9.1Hz,1H),3.43(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H),3.21-3.09(m,1H)。
实例56
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号56F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号56F)
_______________________________________________________
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,24.7mg,0.0505mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)和水(0.05mL)。加入氰化锌(19mg,0.16mmol)和锌(1.8mg,0.028mmol)，并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(2.7mg,0.0049mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.8mg,0.0030mmol)并将混合物于100℃培养30min。然后将混合物以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩.。以管柱层析纯化(硅氧,甲醇/二氯甲烷,以5％甲醇溶离产物)及随后HPLC(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号56F)。产率：15.5mg,71％；MS(ESI)m/z 435.3[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-6.96(m,5H),4.52(d,J＝3.9Hz,1H),3.94(d,J＝14.1Hz,1H),3.57(dd,J＝10.7,9.6Hz,1H),3.45(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),3.26-3.14(m,1H)。
实例57
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号57F)
合成外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基甲磺酸酯(2)
于火焰干燥的小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入三乙胺(0.13mL,1.3mmol)并将混合物冷却至-78℃。加入甲磺酰氯(10.5μL,15.5mg,0.135mmol)并将混合物于-78℃搅拌30min，然后升温至0℃。另再加入4μL(6mg,0.05mmol)甲磺酰氯，并将混合物另再搅拌5min(以TLC监测转化)。然后将反应以水进行骤冷并以二氯甲烷稀释。进行分层，并以二氯甲烷萃取有机相三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用所产生的产物2无进一步纯化。MS(ESI)m/z566.0[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号57F)
于火焰干燥的烧瓶中，将外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基甲磺酸酯(2,ca.69mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(1.2mL)并冷却至0℃。加入氢化锂铝(LAH)(5.1mg,0.13mmol)并将混合物于0℃搅拌。20min后，另再加入6.5mg(0.17mmol)LAH，并让混合物升温至室温。又1h 25min后，另再加入6mg(0.16mmol)LAH。2.5h(总反应时间)后，将混合物冷却至0℃，并小心地加入水。将混合物以二氯甲烷稀释及过滤。然后进行分层，并以二氯甲烷萃取水层三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物以重复的管柱层析纯化(硅氧、甲醇/二氯甲烷，以4％甲醇溶离产物，接着乙酸乙酯/己烷，以50％乙酸乙酯溶离产物)。将所得到的产物以HPLC纯化(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号57F)为蓬松的白色固体。产率：6.5mg,11％,2steps；MS(ESI)m/z 472.1[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2Hz,1H),7.60(d,J＝2Hz,1H),7.20(d,J＝9Hz,2H),7.22-7.19(m,4H),7.04-7.01(m,3H),4.27(d,J＝4Hz,1H),3.80(d,J＝14Hz,1H),3.13-3.07(m,1H),0.96(d,J＝7Hz,3H)。
实例58
外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号58F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于草酰氯(2M之二氯甲烷,0.86mL,1.7mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中于-78℃加入二甲基亚砜(0.14mL,0.15g,2.0mmol)并将混合物搅拌10min。然后加入外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,726mg,1.40mmol)之8mL二氯甲烷溶液并将混合物搅拌30min。然后加入三乙胺(1.1mL,0.80g,7.9mmol)并让混合物在1.5h内升至室温。加入水及进行分层。以二氯甲烷萃取水层三次，并将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗物质以管柱层析纯化(硅氧,0％至100％乙酸乙酯/己烷,然后0％至10％甲醇/二氯甲烷)。产率：217mg,38％；MS(ESI)m/z514.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
将起始物外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,88mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(1.2mL)并冷却至-78℃。逐滴加入第三丁醇钾(25mg,0.22mmol)之0.2mL四氢呋喃溶液，并将混合物于-78℃搅拌10min，然后于0℃搅拌5min，然后再次冷却至-78℃。加入N-氟苯磺酰胺(70mg,0.22mmol)之0.3mL四氢呋喃溶液并让混合物在2h内缓慢升温至0℃及于此温度另再搅拌1h。另再加入12mg(0.038mmol)N-氟苯磺酰胺之0.05mL四氢呋喃溶液并将反应混合物搅拌数分钟直到反应完成。然后加入2mL氯化铵溶液水溶液，并以二氯甲烷稀释混合物。进行分层以二氯甲烷萃取水层三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将含有所欲产物之粗物质(MS(ESI)m/z 532.1[M+1]+)和直接用于下个步骤。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号52)
将粗起始物外消旋-甲基(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3，来自前一步骤之粗产物)溶于乙腈(1.7mL)，并加入乙酸(1.7mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(362mg,1.71mmol)。将混合物于室温下搅拌。15min后以LCMS观察到完全转化。小心地加入水，并以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物在55％乙酸乙酯溶离出)，得到59mg的物质，将其以HPLC纯化(C18,乙腈/水+0.1％三氟乙酸)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号58F)为蓬松白色固体。产率：39.5mg,43％,二步骤：MS(ESI)m/z 534.2[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2Hz,1H),7.46(d,J＝2Hz,1H),7.35(d,J＝9Hz,2H),7.27(d,J＝9Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),5.33(d,J＝29Hz,1H),4.48(d,J＝22Hz,1H),3.30(s,3H)。
实例59
外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号59F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号59F)
于0.5-2mL MW小瓶中，将外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,56mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和水(0.15mL)。加入氰化锌(40mg,0.34mmol)和锌(2.7mg,0.042mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(11.6mg,0.0209mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(9.6mg,0.010mmol)并将混合物于100℃培养30min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷再萃取水层一次。然后将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物于6％乙酸乙酯溶离)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号59F)为灰白色固体。产率：36.5mg,72％；MS(ESI)m/z 481.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,8.6Hz,2H,AB-系统),7.56(d,J＝8.6Hz,2H,AB-系统),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.12(m,5H),7.03(s,1H),5.96(d,J＝7.4Hz,1H),5.36(dd,J＝28.6,7.4Hz,1H),4.52(d,J＝22.8Hz,1H),3.31(s,3H)。
实例60
外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号60F)
合成外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基甲磺酸酯(2)
于火焰干燥的小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,64mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入三乙胺(0.14mL,0.14g,1.3mmol)并将混合物冷却至-78℃。加入甲磺酰氯(11.5μL,17.0mg,0.149mmol)并将混合物于-78℃搅拌30min，然后升温至0℃，并另再搅拌30min。然后将反应以水进行骤冷。进行分层，并以二氯甲烷萃取水层三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物直接用于下个步骤。MS(ESI)m/z 566.2[M+1]+.
合成外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号60F)
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于火焰干燥的小瓶中，将外消旋((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲磺酸甲酯(2，来自前面步骤之粗产物约74mg,0.13mmol)溶于甲醇(2.6mL)并冷却至0℃。加入甲醇钠(25％之甲醇溶液,0.30mL,1.3mmol)并将混合物于室温下搅拌。20min后将混合物升温至50℃。又再20min后，将混合物升温至75℃。又再30min后，以LCMS观察到完全转化。将混合物冷却至室温,以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层并将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物于45％乙酸乙酯溶离出)，得到外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号60F)为白色固体。产率：30.9mg,50％,two steps；MS(ESI)m/z 470.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.07(m,3H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-6.96(m,2H),6.21(s,1H),5.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.75(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),4.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),3.79-3.72(m,1H)。
实例61
外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号61F)
合成外消旋-4-((2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-6-氯-8b-羟基-3-苯基-2a,3,8b,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3a(2H)-基)苯甲腈(化合物编号61F)
于0.5-2mL MW小瓶中，将外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(1,21.8mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(18.2mg,0.155mmol)和锌(1.2mg,0.018mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(5.1mg,0.0092mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.2mg,0.0046mmol)并将混合物于100℃培养30min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷再萃取水层一次。然后将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,己烷/乙酸乙酯,产物于55％乙酸乙酯溶离出)，得到外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物编号61F)为白色固体。产率：7.8mg,40％；MS(ESI)m/z 417.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.08(m,3H),7.00-6.96(m,2H),6.30(s,1H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),4.76(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),3.84-3.78(m,1H)。
实例62
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号62F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号62F)
________________________________________________
于火焰干燥的小瓶中，将粗产物外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-甲磺酸甲酯(1,约266mg,0.469mmol)溶于甲醇(9.4mL)并冷却至0℃。加入甲醇钠(25％之甲醇溶液,1.1mL,4.8mmol)并将混合物于室温下搅拌。20min后将混合物升温至50℃。又再15min后将混合物升温至75℃。又再25min后以LCMS观察到完全转化。将混合物冷却至室温，以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层并将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷)，接着重复的制备式TLC(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝2/1,然后二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号62F)为白色固体。产率：7.1mg,3％)；MS(ESI)m/z 502.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.13-7.08(m,4H),7.06-6.99(m,3H),6.02(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.42(dd,J＝5.6Hz,4.3Hz,1H),3.88(d,J＝14.0Hz,1H),3.52(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),3.23(s,3H)。
实例63
外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物编号63F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)
将起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,200mg,0.438mmol)溶于乙腈(2.2mL)和乙酸(2.2mL)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(928mg,4.38mmol)并将生成的混合物于室温下搅拌。30min后小心地加入水，以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物于50％乙酸乙酯溶离出)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)为灰白色固体。产率：201mg,100％；MS(ESI)m/z 458.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)
于火焰干燥的烧瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2,20mg,0.044mmol溶于二氯甲烷(0.5mL)。加入三乙胺(0.05mL,0.5mmol)，并将混合物冷却至-78℃。加入甲磺酰氯(4.8μL,7.1mg,0.062mmol)并将混合物于-78℃搅拌30min,，然后升温至0℃。另再加入5μL(7mg,0.06mmol)甲磺酰氯，接着另再加入2μL(3mg,0.03mmol)甲磺酰氯。1h 10min(总反应时间)后，将反应以水进行骤冷并以二氯甲烷稀释。进行分层并以二氯甲烷萃取水层三次。将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物于50％乙酸乙酯溶离)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)。产率：17.7mg,76％,白色固体。
合成外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物编号63F)
于火焰干燥的小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3,17.7mg,0.033mmol)溶于甲苯(0.5mL)。加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(25.0μL,25.5mg,0.168mmol)并将混合物于50℃搅拌45min，及然后升温至65℃。又再45min后，将混合物升温至80℃。又再45min后，另再加入25μL(25.5mg,0.168mmol)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，并于80℃另再持续搅拌15min。然后将混合物冷却至室温并将反应以饱和的氯化铵溶液进行骤冷。以二氯甲烷萃取混合物三次并将组合的有机层干燥(硫酸钠)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷,产物于30％乙酸乙酯溶离)及随后制备式TLC(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物编号63F)为白色固体。产率：4.0mg,28％；MS(ESI)m/z 440.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.18-7.08(m,5H),7.07-7.03(m,2H),4.60(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),4.27(d,J＝3.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝14.8,9.3,3.7Hz,1H),2.57(dd,J＝14.8,12.1Hz,1H)。
实例64
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号64F)
合成3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2)
于3,5-二氯异烟碱甲腈(1,15.00g,87.20mmol)之四氢呋喃(300mL)溶液中于0℃加入60％氢化钠(6.90g,174.40mmol)，接着加入(4-甲氧基苯基)甲酮(13.20g,95.70mmol)并将反应混合物于室温下搅拌2h。完成后，将混合物以冰冷水(100mL)进行骤冷并将混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2)为白色固体。产率：18.0g,75％；MS(ESI)m/z 275.16[M+1]+.
合成3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(3)
于3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2,14.00g,51.10mmol)之甲醇(160mL)溶液中加入甲醇钠(25％之甲醇溶液,20mL)。将反应混合物于80℃回流2h。完成后，于减压下移除溶剂。将混合物以冰冷水(100mL)进行骤冷并以乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(3)为白色固体。产率：6.3g,45％；MS(ESI)m/z 271.23[M+1]+.
合成1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4)
于3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(3,6.30g,23.30mmol)之四氢呋喃(250mL)溶液中于0℃在30min.期间内逐滴加入甲基溴化镁(69.90mL,209.73mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌12h。完成后，将反应物质以6M盐酸进行骤冷至pH～3并搅拌3h。将混合物以乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)稀释并以NaHCO3碱化至pH～10。将有机层非分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用60％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4)为淡黄色固体。产率：2.0g,51.2％；MS(ESI)m/z 168.17[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(6)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4,2.00g,11.90mmol)之甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(1.40g,35.90mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(5,2.19g,11.90mmol)。将反应加热回流10min。完成后，将反应物质冷却至室温，以水(20mL)稀释及以5％甲醇之二氯甲烷溶液(100mL)萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的固体以戊烷湿磨，过滤并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(6)为黄色固体。产率：3.2g,76.0％；MS(ESI)m/z 334.14[M+1]+.
合成(2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(6,4.60g,13.80mmol)之乙醇(70mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠水溶液(39mL,96.60mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(9.80mL,96.60mmol)。将反应物质于室温搅拌30min(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的固体以乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到(2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7)为黄色固体。产率：1.4g,29.2％；MS(ESI)m/z 348.07[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(9)
将(2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7,1.40g,4.04mmol)和肉桂酸甲酯(8,6.53g,10.40mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射18h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(9)为深棕色固体。产率：1.80g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)
将粗化合物外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(9,1.80g)悬浮于甲醇(25mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(15mL)处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)为棕色固体。产率：1.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11)
于三乙酰氧基硼氢化钠(3.40g,16.50mmol)、外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10,1.40g,2.75mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(1.65g,27.50mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11)为棕色固体。产率：0.70g,50.0％；MS(ESI)m/z 512.2[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11,0.70g,1.30mmol)之甲醇和水(3：1,20mL)溶液中加入氢氧化锂(0.32g,13.60mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀滤出并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12)为白色固体。产率：0.53g,77.3％；MS(ESI)m/z 498.08[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(13)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12,0.53g,1.00mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.49g,3.10mmol)、羟基苯并三唑(0.48g,3.10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.82g,6.30mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.43g,5.20mmol)并将反应于室温搅拌28h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用60-70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(13)为白色固体。产率：0.38g,68％；MS(ESI)m/z 525.24[M+1]+.
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号64F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(13,0.38g,0.73mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.51g,4.40mmol)和锌粉(0.005g,0.08mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(8mg,0.0014mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(19mg,0.021mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热16h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(外消旋-化合物编号64F)为白色固体。将镜像异构物以对掌制备式HPLC分离[chiralpak IB(4.6×250)mm]。产率：0.169g,49％(外消旋混合物)
波峰1(31mg),[α]D+89.6°(c 0.1,CHCl3),Rt＝7.796min,ee>99％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,2H),6.94(m,3H),5.8(s,1H),5.16(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.49(d,J＝13.4Hz,1H),4.25(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 472.43[M+1]+；纯度：99.32％
波峰-2(化合物编号64F,26mg),[α]D-89.5°(c 0.1,CHCl3),Rt＝10.192min,ee>99％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,2H),6.94(m,3H),5.8(s,1H),5.16(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.49(d,J＝13.4Hz,1H),4.25(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 472.43[M+1]+；纯度：99.04％.
实例65
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号65F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)悬浮液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.92g,10.03mmol)、1-羟基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。将混合物于0℃搅拌5min，然后加入氯化铵(322mg,6.02mmol)并将将混合物于20℃搅拌12h。将混合物以水(20mL)稀释并以二氯甲烷(60mL×2)萃取。将有机层干燥并于减压下浓缩，得到残余物，将其以硅胶层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)为淡黄色固体。产率：2.00g,80％；MS(ESI)m/z 497.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.71(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-6.99(m,8H),5.69(s,1H),5.17(d,J＝4.0Hz,1H),4.60(t,J＝4.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.0Hz,1H),3.91-3.90(m,1H),3.87(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2,2.00g,4.02mmol)之四氢呋喃(40mL)悬浮液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,4.02mL)并将混合物加热至60℃历时0.5h。将混合物冷却至0℃，以甲醇(20mL)进行骤冷并于减压下浓缩，得到粗产物，将其以己烷/二氯甲烷(10/1,20mL)湿磨并将固体滤出，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)为白色固体。产率：1.20g,62％；MS(ESI)m/z 483.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号65F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,500mg,1.03mmol)、锌粉(67mg,1.03mmol)、氰化锌(1.21g,10.34mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(95mg,103.4umol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(57mg,103.4umol)之二甲基亚砜(4mL)混合物于130℃氮气下以微波(150Psi,40W)照射1h。将反应混合物以硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1至10：1)，得到产物，将其进一步以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini150*25mm*10um；移动相：[水(0.05％胺水v/v)-乙腈]；B％：40％-70％,10min)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号65F)为淡黄色固体。产率：22mg,5％；MS(ESI)m/z 430.1[M+1]+；HPLC：99.89％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.68(s,1H),4.59(d,J＝4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.67-2.60(m,2H)。
实例66
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号66F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,500mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(3mL)之溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物溶液(10M,0.95mL)并将混合物于25℃搅拌30min，然后将混合物于60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10：1)显示无起始物。将反应混合物以乙酸(2mL)于0℃进行骤冷，并将混合物于60℃回流1h，LCMS显示侦测到所欲产物。将反应混合物浓缩并将残余物以水(30mL)稀释。将生成的混合物以乙酸乙酯萃取(10mL×3)。以饱和的碳酸氢钠将水相调整至pH＝7-8，及然后以乙酸乙酯萃取(10mL×5)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥并于真空浓缩，得到产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：400mg,79％；MS(ESI)m/z 510.8[M+1]+.合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号66F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,150mg,0.29mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)之溶液中于25℃加入锌(19mg,0.29mmol)、氰化锌(344mg,2.93mmol)并将反应混合物以氮气脱气15min。加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(16mg,0.29mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(17mg,0.029mmol)并将混合物于微波下(100w,140℃,150psi)搅拌2h。LCMS显示所欲的化合物。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。以管柱纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为棕色固体。产率：120mg,89％。以SFC管柱分离镜像异构物：AD(250mm×30mm,10um)；移动相：[0.1％氢氧化铵/异丙醇]；B％：40％-40％,4min：90min)。波峰1(化合物编号66F,17mg),[α]D+2.988°(c 0.08,CHCl3),[α]D+20.078°(c 0.5,甲醇)；Rt＝3.155min,ee>98％；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：98.46％；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(d,J＝14.4Hz,1H),3.26-3.24(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.38(s,6H),2.26-2.23(m,1H)；波峰2(21mg)；[α]D-7.394°(c 0.08,CHCl3),[α]D-11.907°(c0.5,甲醇)；Rt＝3.607min,ee>98％；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：97.65％；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(d,J＝14.4Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.47(s,6H),2.25-2.21(m,1H)。
实例67
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号67F)
合成外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌-1-羧酸酯(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺氯化氢(1.20g,6.02mmol)、1-羟基苯并三唑(813mg,6.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.60g,12.04mmol,2.1mL)并将混合物于0℃搅拌30min。然后加入哌-1-羧酸第三丁酯(617mg,3.31mmol)并将混合物于25℃搅拌12h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物以二氯甲烷稀释(100mL)和以水清洗(100mL×3)。将生成的有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物以管柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌-1-羧酸酯(3)为黄色固体。产率：1.00g,47％；MS(ESI)m/z 668.1[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯(4)
于外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌-1-羧酸酯(3.,1.00g,1.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)之溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物溶液(10M,1.50mL)并将混合物于25℃搅拌30min，然后将混合物于60℃回流2h。LCMS显示无起始物留下。将反应混合物以乙酸(3mL)于0℃进行骤冷并将混合物于60℃回流1h。将反应混合物浓缩，以石油/乙酸乙酯＝2：1(20mL)清洗并过滤。以水(30mL)稀释滤饼和以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将水层以饱和的碳酸氢钠调整pH＝7-8及然后以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物以管柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯(4)为白色固体。产率：500mg,49％；MS(ESI)m/z 654.4[M+1]+.
合成第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯(5)
于外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯(4,250mg,0.38mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)之溶液中于25℃加入锌(25mg,0.38mmol)、氰化锌(180mg,1.53mmol)并将反应混合物以氮气脱气15min。加入1'-双(二苯基膦)二茂铁(21mg,0.038mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(22mg,38.31umol)并将混合物于微波下(100w,140℃,150psi)搅拌2h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物以管柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得到外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯为棕色固体。产率：75mg，粗化合物。以SFC管柱分离镜像异构物：OD(250mm×30mm,10um)；移动相：[0.1％NH3H2O,甲醇]；B％：25％-25％,4.3min；200minmin)。波峰1(5,16mg),MS(ESI)m/z 599.3[M+1]+；波峰2(19mg)；MS(ESI)m/z 599.3[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号67F)
于第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌-1-羧酸酯(5,65mg,0.11mmol)之乙腈(1mL)溶液中于25℃加入三氟乙酸(112mg,0.65mmol)。将混合物于25℃搅拌1h。LCMS显示所欲的化合物。将反应混合物以饱和的碳酸氢钠调整pH＝7-8。将粗产物以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：23％-53％,12min)，得到产物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号67F)。产率：20mg,36％.[α]D-5.430°(c 0.08,CHCl3)；Rt＝3.515min,ee>99％；MS(ESI)m/z499.2[M+1]+；HPLC：97.40％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.06(m,2H),7.02-6.88(m,3H),5.74(brs,1H),5.15(brs,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.35-3.27(m,1H),2.72-2.70(m,4H),2.70-2.68(m,2H),2.26-2.23(m,2H),2.06(dd,J＝12.4Hz,2.0Hz,1H)。
实例68
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号68F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.92g,10.03mmol)、1-羟基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。将混合物于0℃搅拌0.5h。然后加入1-甲基哌(2,553mg,5.52mmol,0.61mL)。将混合物于20℃搅拌11.5h。将混合物以水(50mL)稀释并以二氯甲烷萃取(50mLx3)。将组合的有机层以盐水清洗(50mL)，以无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物以管柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1至10：1)，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：2.60g,89％；MS(ESI)m/z 580.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.01(m,4H),6.99-6.89(m,3H),5.72(s,1H),5.17(d,J＝5.2Hz,1H),4.68(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(d,J＝13.6Hz,1H),4.21(dd,J＝13.6Hz,5.2Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.88(s,3H),3.72-3.62(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.16-2.06(m,1H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(3,2.60g,4.48mmol)之四氢呋喃(30mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,4.48mL)。将混合物于0℃搅拌0.5h。然后将混合物升温至70℃并于70℃搅拌1h。将混合物以乙酸(9mL)进行骤冷及然后于70℃搅拌1h。将混合物浓缩并加入水(20mL)。将混合物以甲基第三丁基醚(30mLx3)清洗。将水层以饱和的碳酸氢钠调整至pH＝8，以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。将组合的有机层以硫酸钠干燥并浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：2.00g,79％；MS(ESI)m/z 566.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.06(m,4H),7.03-6.97(m,3H),6.53(s,1H),5.62(s,1H),4.48(d,J＝4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(d,J＝14.0Hz,1H),3.19-3.15(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.46-2.26(m,6H),2.19(s,3H),2.08-2.04(m,1H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号68F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,0.88mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(49mg,0.088mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(81mg,0.088mmol)、锌粉(58mg,0.88mmol)、氰化锌(518mg,4.41mmol)之二甲基亚砜(6mL)于氮气下以130℃微波(150psi,40W)搅拌2h。将混合物过滤并将滤液以管柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：1至10：1)，得到产物，然后将其进一步以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：23％-48％,30min,87％min)得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号68F)为白色固体。产率：142mg,31％；MS(ESI)m/z 513.2[M+1]+；HPLC：100％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.04-6.96(m,3H),5.73(s,1H),5.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.49(s,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.24-3.21(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.48-2.21(m,6H),2.18(s,3H),2.10-2.05(m,1H)。
实例69
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号69F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺氯化氢(1.54g,8.03mmol)、1-羟基苯并三唑(1.08g,8.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.07g,16.05mmol,2.8mL)并将混合物于0℃搅拌30分钟。然后加入甲胺(453.66mg,4.82mmol,33％之甲醇溶液)并将混合物于25℃搅拌12h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物以二氯甲烷稀释(20mL)和以水清洗(60mL×3)。将有机相以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物以柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：1.86g,72％产率；MS(ESI)m/z 511.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,1.86g,3.64mmol)之四氢呋喃(40mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物溶液(10M,3.64mL)并将混合物于25℃搅拌30min。然后将混合物于60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10：1)显示无起始物留下。将反应混合物以乙酸(5mL)于0℃进行骤冷并将混合物于60℃回流1h。将反应混合物浓缩并以石油/乙酸乙酯＝2：1(30mL)清洗及过滤。将滤饼以水(30mL)稀释及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将水层以饱和的碳酸氢钠调整pH＝7-8及然后以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.45g,69％；MS(ESI)m/z497.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.08(m,4H),7.03-7.01(m,3H),5.68(s,1H),4.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.72(d,J＝14.4Hz,1H),3.23-3.17(m,3H),2.81-2.78(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.37(s,3H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号69F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,300mg,0.60mmol)之二甲基亚砜(3mL)溶液中于25℃加入氰化锌(283mg,2.41mmol)、锌(79mg,1.21mmol)并将反应混合物以氮气脱气15min。加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(67mg,0.12mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol)并将混合物于微波下(100w,140℃,150psi)搅拌2h。LCMS显示所欲的化合物。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物以柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，以LCMS监测。然后t将粗产物以制备式-HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：37％-62％,30min,69％min)，得到产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号69F)为白色固体。产率：99mg,37％；MS(ESI)m/z 444.2[M+1]+；HPLC：99.81％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.73(s,1H),4.56(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(d,J＝14.0Hz,1H),3.20-3.14(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.27(s,3H)。
实例70
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)环己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物编号70F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)、1-羟基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol,2.8mL)并将混合物于0℃搅拌30min。然后加入甲胺(217mg,4.81mmol)并将混合物于25℃搅拌12h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物以二氯甲烷稀释(30mL)及以水清洗(100mL×3)。将有机相以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物以柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：1.7g,78％；MS(ESI)m/z 525.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,1.70g,3.24mmol)之四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物溶液(10M,3.24mL)并将混合物于25℃搅拌30min。然后将混合物于60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10：1)显示无起始物留下。将反应混合物以乙酸(5mL)于0℃进行骤冷并将混合物于60℃回流1h。将反应混合物浓缩，以石油/乙酸乙酯＝2：1(30mL)清洗并过滤。将滤饼以水(30mL)稀释及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将水层以饱和的碳酸氢钠调整pH＝7-8，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为黄色固体。产率：1.20g,69％；MS(ESI)m/z511.0[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)环己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物编号70F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,0.98mmol)之二甲基亚砜(2mL)溶液中加入氰化锌(459mg,3.91mmol)、锌(64mg,0.98mmol)并将反应混合物以氮气脱气15min。加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(54mg,0.098mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(56mg,0.098mmol)并将混合物于微波下(100w,140℃,150psi)搅拌2h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物以管柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到粗产物将其进一步以制备式-HPLC纯化(PhenomenexGemini C18 250×50mm×10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：37％-62％,30min,69％min)，得到产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)环己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物编号70F)为白色固体。产率：174mg,38％；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：97.93％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-7.05(m,2H),7.01-6.88(m,3H),5.68(s,1H),4.55(d,J＝4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(d,J＝14.4Hz,1H),3.17-3.13(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.51-2.50(m,1H),2.49-2.46(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例71
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号71F)
合成外消旋-吖啶-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)。
将外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,3.00g,6.02mmol),1-羟基苯并三唑(3.25g,24.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺氯化氢(2.31g,12.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.56g,12.0mmol,2.1mL)之二氯甲烷(40mL)混合物于0℃搅拌15min并于25℃搅拌30min。然后加入吖啶(844mg,9.03mmol,盐酸盐)并将混合物于25℃搅拌2h。将混合物以水稀释(40mL)，以二氯甲烷萃取(40mLx3)。将组合的萃取液以水(40mLx2)、盐水(40mL)清洗，真空蒸发，得到粗产物。层析管柱(甲醇/二氯甲烷从0％至5％)，得到外消旋-吖啶-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)为黄色固体。产率：2.50g,76％；MS(ESI+)m/z 537.0[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-7.03(m,4H),6.94-6.91(m,3H),5.70(s,2H),5.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.39-4.35(m,2H),3.88(s,3H),3.88-3.80(m,3H),2.33-2.19(m,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-吖啶-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3,1.50g,2.79mmol)之四氢呋喃(20mL)混合物中于0℃逐滴加入硼烷甲基硫醚错合物(10M,2.8mL)历时15min并将混合物于60℃搅拌4h。通过TLC可侦测到所欲的产物且无起始物。将混合物冷却至0℃，以乙酸(6mL)逐滴进行骤冷并于25℃搅拌0.5h及于60℃搅拌1h。将生成的溶液于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于水(40mL)，以甲基第三丁基醚萃取(40mLx2)。将水层以碳酸氢钠(固体)调整pH＝8，以乙酸乙酯萃取(40mLx3)。将组合的萃取液以水(40mLx2)、盐水(40mL)清洗，真空蒸发，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.30g,88％；MS(ESI+)m/z 525.1[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.08(m,4H),7.03-6.96(m,3H),5.60(s,1H),4.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.11-3.05(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.67-2.51(m,2H),1.93-1.88(m,2H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号71F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,300mg,573umol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(64mg,114umol)、锌(38mg,573umol),氰化锌(673mg,5.73mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(105mg,115umol)之二甲基亚砜(3mL)于氮气微波下(100℃,140W)搅拌2.5h。由LCMS可侦测到所欲产物。将混合物直接以管柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷从0％至10％)，得到粗产物(100mg为棕色油状物)。将粗产物以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：32％-62％,12min)并冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖啶-1-基甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号71F)。产率：10mg,4％；MS(ESI+)m/z 470.2[M+1]+；HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.07(m,2H),7.03-6.99(m,3H),5.72(s,1H),5.66(brs,1H),4.48(d,J＝4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J＝14.0Hz,1H),3.14-3.08(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.38-2.36(m,1H)，1.92(t,J＝6.8Hz,2H)。
实例72
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号72F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)、1-羟基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol)。于25℃搅拌1h后，加入吡咯啶(570mg,8.02mmol)并将反应于25℃搅拌14h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示R1消耗。将反应悬浮液以水(80mL)和二氯甲烷(80mL)稀释。过滤收集不溶性物，产物为白色固体。将悬浮液以二氯甲烷(30mLx3)萃取并将组合的有机层浓缩，得到残余物。将残余物以管柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到产物外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：2.2g,90％；MS(ESI)m/z 551.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3,2.20g,3.99mmol)之四氢呋喃(40mL)悬浮液中于25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,1.99mL)。10min后，将悬浮液于65℃加热3h。LCMS显示反应完全。将反应通过于25℃逐滴加入乙酸(20mL)进行骤冷并将生成的溶液于65℃搅拌1h。将溶液于减压下浓缩并将残余物以水稀释(20mL)。以甲基第三丁基醚(20mLx2)萃取和将生成的水层以饱和的碳酸氢钠水溶液中和置pH＝9。将水层以二氯甲烷(20mLx3)萃取。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥，于减压下浓缩，得到所欲产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.2g,51.8％；MS(ESI)m/z 537.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号72F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,930umol)、1,1'双(二苯基膦)二茂铁(52mg,93umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(85mg,93umol)、锌粉(61mg,930umol)、氰化锌(546mg,4.65mmol)之二甲基亚砜(2mL)溶液于氮气下以140℃微波(150psi,40W)搅拌2h。将混合物过滤并将滤液以管柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1至10：1)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号72F)为粉红色固体。产率：199mg,44％；MS(ESI)m/z 484.2[M+1]+；HPLC：95.065％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(brs,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.03(m,5H),5.92(s,1H),5.36(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(d,J＝13.6Hz,2H),3.70-3.59(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.17-3.04(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.10-1.88(m,4H)。
实例73
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号73F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺氯化氢(1.15g,6.02mmol)、1-羟基苯并三唑(813mg,6.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.33g,18.06mmol,3.15mL)并将混合物于0℃搅拌30分钟。然后加入N-乙基乙胺(495mg,4.51mmol,盐酸盐)并将混合物于25℃搅拌12h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物以水清洗(30mL×3)。将有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物以柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到产物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为黄色固体。产率：1.00g,54.82％产率；MS(ESI)m/z 555.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,1.00g,1.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)之溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物溶液(10mol/L,1.81mL)并将混合物于25℃搅拌30min。然后将混合物于60℃回流2h。LCMS显示无起始物。将反应混合物以乙酸(3mL)于0℃进行骤冷并将混合物于60℃回流1h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物浓缩并将残余物以石油：乙酸乙酯＝2：1(30mL)清洗及过滤。将滤饼以水稀释(30mL)及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将水层以饱和的碳酸氢钠溶液调整pH＝7-8及然后以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：620mg,56.35％；MS(ESI)m/z 539.1[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号73F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,30mg,55.6umol)、锌粉(4mg,55.6umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5mg,5.56umol)、双(二苯基膦)二茂铁(3mg,5.56umol)和氰化锌(65mg,556umol)之二甲基亚砜(1mL)混合物于130℃氮气下微波(150Psi,40W)1h。将反应混合物直接以硅胶层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至10：1)，得到产物，将其以对掌制备式HPLC分离(AD-3S_5_40_3.0mL管柱：Chiralpak AD-3100×4.6mm I.D,3um移动相：40％乙醇(0.05％DEA)于CO2中流速：3.0mL/min AD-3S_4_5_40_3mL；管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D,3um移动相：异丙醇(0.05％DEA)于CO2中从5％至40％流速：3mL/min波长：220nm)得到二种镜像异构物。将二种镜像异构物进一步以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：41％-71％,12min)，得到二种纯产物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号73F)；波峰1(化合物编号73,1.1mg),产率：4.07％；[α]D-13.228°(c 0.08,CHCl3),Rt＝0.562min,ee＝100％；MS(ESI)m/z 486.2[M+1]+；HPLC：99.90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.02-6.99(m,3H),5.71(s,1H),5.20(s,1H),4.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(d,J＝14.4Hz,1H),3.20-3.16(m,1H),2.62-2.52(m,3H),2.49-2.44(m,2H),2.30-2.25(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)；波峰2(化合物编号73,2.2mg),产率：8.15％；[α]D+10.096°(c 0.08,CHCl3),+3.039°(c 0.08,甲醇),Rt＝1.317min,ee＝99.72％；MS(ESI)m/z 486.2[M+1]+；HPLC：100％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.02-6.99(m,3H),5.73(s,1H),5.22(s,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.84(d,J＝14.0Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),2.62-2.58(m,3H),2.49-2.44(m,2H),2.30-2.25(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)。
实例74
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号74F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,3.00g,6.02mmol)之二氯甲烷(45mL)混合物中基加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.31g,12.04mmol)、1-羟基苯并三唑(1.63g,12.04mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.33g,18.06mmol)。将混合物于0℃搅拌10min，然后加入N-甲基乙胺(427mg,7.22mmol)并将混合物于20℃搅拌12h。将混合物以二氯甲烷稀释(20mL)及以水清洗(20mL×2)。将有机层干燥并于减压下浓缩，得到残余物，将其以硅胶层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为淡黄色固体。产率：2.70g,83.15％；MS(ESI)m/z 539.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.08-7.05(m,4H),7.04-7.02(m,1H),6.89-6.57(m,2H),5.69(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.88(s,3H),3.70-3.56(m,1H),3.26-3.23(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,1H),0.95(t,J＝7.2Hz,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,2.70g,5.01mmol)之四氢呋喃(50mL)溶液中于0℃于氮气压下加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,5.0mL)。将混合物于0℃搅拌30min，然后于65℃回流2h。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示起始物完全消耗。将反应混合物冷却至0℃并以乙酸(10mL)进行骤冷。然后将混合物于25℃搅拌10min及于60℃加热1h。于减压下移除溶剂，将残余物以水(80mL)稀释。以甲基第三丁基醚(40mLx2)清洗。将水层以饱和的碳酸氢钠溶液调整pH至8，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将组合的萃取液以盐水(40mL)清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.20g,61％；MS(ESI)m/z：527.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.13-7.06(m,4H),7.00-6.98(m,3H),5.63(s,1H),4.49(d,J＝4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(d,J＝14.0Hz,1H),3.14-3.11(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.15-2.05(m,1H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号74F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,951.6umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(87mg,95.16umol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(53mg,95.16umol)、锌(62mg,951.6umol)、氰化锌(447mg,3.81mmol)之二甲基亚砜(5mL)混合物置入微波试管中于25℃氮气下处理。添加后，将试管密封于130℃微波(40W,20bar)下加热2h。将反应混合物以硅胶管柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至10：1)，得到粗产物，将其通过从甲醇(5mL)湿磨纯化，得到纯产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号74F)为白色固体。产率：138mg,30.5％；MS(ESI)m/z 472.2[M+1]+；HPLC：99.23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-7.00(m,3H),5.73(s,1H),5.17(bs,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J＝14.0Hz,1H),2.60-2.57(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.22(s,3H),2.12-2.11(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例75
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号75F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(20mL)悬浮液中于0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)、1-羟基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol)。于25℃搅拌1h后，加入2-(甲基胺基)乙醇(602mg,8.02mmol)并将反应于25℃搅拌14h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示起始物消耗。将反应悬浮液以水(80mL)稀释并以二氯甲烷萃取(40mLx3)。将组合的有机层浓缩，得到残余物。将残余物组合以管柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：1.5g，粗产物；MS(ESI)m/z 555.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,2.00g,3.60mmol)之四氢呋喃(40mL)悬浮液中于25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,1.80mL)。10min后，将悬浮液于65℃加热2h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应完全。将反应通过逐滴加入乙酸(20mL)于25℃进行骤冷及然后将溶液于65℃搅拌1hr。将溶液于减压下浓缩并将残余物以二氯甲烷稀释(40mL)及然后以饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9。将有机层分离出并以二氯甲烷(20mL)萃取水层。将组合的有机层于硫酸钠上干燥，于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.8g，粗化合物；MS(ESI)m/z 541.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号75F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,450mg,831umol)、氰化锌(390mg,3.32mmol)、锌(54mg,831umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(76mg,83umol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(46mg,83umol)之二甲基亚砜(5mL)混合物于氮气下以130℃微波照射1.5hr。平行进行2批反应并一起做后续处理。LCMS显示反应完全及所欲产物为主要波峰。将反应混合物倒入管柱的硅胶中并以二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇＝10/1(0.1％氨)溶离，得到将粗产物，将其进一步以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：33％-63％,10min)，得到纯产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号75F)为白色固体。产率：205mg,25％；MS(ESI)m/z 541.1[M+1]+；HPLC：99.08％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),5.72(s,1H),5.06(brs,1H),4.54(d,J＝4.0Hz,1H),4.49(s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,J＝14.0Hz,1H),3.48-3.44(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.31-2.27(m,4H),2.14(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H)。
实例76
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号76F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.5g,5.02mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中于0℃加入碳化二亚胺盐酸盐(1.92g,10.04mmol)、羟基苯并三唑(1.36g,10.04mmol)和二异丙基乙基胺(2.60g,20.08mmol)并将混合物于0℃搅拌30分钟。然后加入1-苯基乙胺(607.9mg,5.02mmol)并将混合物于25℃搅拌12h。LCMS显示侦测到所欲的产物。将反应混合物以二氯甲烷稀释(30mL)和以水清洗(100mL×3)。将有机相以无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：2.76g，粗产物；MS(ESI)m/z 601.3[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,2.70g,4.49mmol)之四氢呋喃(40mL)溶液中于25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,3.59mL)。10min后，将悬浮液于65℃加热1h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应完全。将反应通过逐滴加入乙酸(20mL)于25℃进行骤冷及然后将溶液于65℃搅拌1hr。将溶液于减压下浓缩并将残余物以水稀释(60mL)。将悬浮液以固体碳酸氢钠碱化至pH＝10。将混合物以二氯甲烷(60mLx2)萃取。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥，于减压下浓缩得，到将粗产物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：2.30g，粗产物；MS(ESI)m/z 587.2[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号76F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,1.0g,1.70mmol)、氰化锌(800mg,6.81mmol)、锌(111mg,1.70mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(156mg,0.17mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(94mg,0.17mmol)之二甲基亚砜(10mL)混合物于140℃氮气下微波照射1.5h(140℃,1.5h,20bar)。平行进行2批反应并一起进行后续处理。LCMS显示所欲产物为主要波峰。将反应混合物倒入管柱之硅胶中并以二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇＝0/1(0.5％氨)溶离，得到粗产物，将其再次以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：45％-70％,26MIN；83％min)，得到纯产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号76F)为白色固体。产率：270mg,15％；MS(ESI)m/z 534.2[M+1]+；HPLC：99.79％；.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.32(m,7H),7.07-6.95(m,5H),5.76(s,1H),5.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.61(s,1H),3.91(s,3H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),3.27-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.22-2.19(m,4H)。
实例77
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号77F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中于0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.92g,10.03mmol)、1-羟基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。将混合物于0℃搅拌0.5h。然后加入苯基甲胺(645.47mg,6.02mmol)。将混合物于20℃搅拌11.5h。将混合物以水(50mL)稀释及以二氯甲烷萃取(50mLx3)。将组合的有机层以盐水清洗(50mL)，以无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物以管柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：2.10g,71.21％；MS(ESI)m/z 587.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝6.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.27-7.18(m,5H),7.15-6.98(m,9H),5.72(s,1H),5.17(d,J＝4.4Hz,1H),4.63(t,J＝4.4Hz,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.32(dd,J＝15.2Hz,6.0Hz,1H),4.20(dd,J＝15.2Hz,5.2Hz,1H),3.99(dd,J＝14.4Hz,4.8Hz,1H),3.88(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,2.10g,3.57mmol)之四氢呋喃(30mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,3.57mL)。将混合物于0℃搅拌0.5h。然后将混合物升温至70℃并于70℃搅拌1h。将混合物以乙酸(9mL)进行骤冷及然后于70℃搅拌1h。将混合物浓缩。加入水(20mL)。将混合物以甲基第三丁基醚(30mLx3)清洗。将水层以饱和的碳酸氢钠调整至pH＝8，以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。将组合的有机层以硫酸钠干燥并浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.00g,48.78％；MS(ESI)m/z 573.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈
(化合物编号77F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,872umol)、1,1'双(二苯基膦)二茂铁(48mg,87umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(80mg,87umol)、锌粉(57mg,872umol)、氰化锌(512mg,4.36mmol)之二甲基亚砜(6mL)溶液于氮气130℃微波下(150psi,40W)搅拌2h。将混合物过滤并以管柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1至10：1)，得到产物，将其进一步以制备式-HPLC纯化(管柱：Phenomenex SynergiMax-RP 250*50mm*10um；移动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：40％-65％,26MIN；73％min)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号77F)为灰色固体。产率：205mg,45.25％；MS(ESI)m/z 520.5[M+1]+；HPLC：99.69％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,1H),7.07-6.92(m,5H),5.69(s,1H),5.41(brs,1H),4.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝14.4Hz,1H),3.68(s,2H)，3.22-3.12(m,1H),2.71-2.63(m,1H)。
实例78
外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号78F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.00g,10.03mmol)之二氯甲烷(50mL)悬浮液中于0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.85g,20.06mmol)、羟基苯并三唑(2.71g,20.06mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.19g,40.12mmol)。将混合物于30℃搅拌30min，然后于30℃加入3-吡啶甲胺(1.08g,10.03mmol)并将混合物于30℃搅拌16h。将反应倒入水(50mL)中并过滤。将滤饼以二氯甲烷(20mLx3)清洗，得到粗产物。将粗产物以二氯甲烷：甲醇＝10：1(30mL)混合溶液湿磨，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：4.50g,73％；MS(ESI)m/z 588.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝6.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,3H),7.08-6.97(m,7H),5.71(s,1H),5.21(d,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝4.4Hz 1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.31-4.25(m,2H),3.98-3.96(m,1H),3.88(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,4.50g,7.65mmol)之四氢呋喃溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,3.64mL)。将溶液于60℃搅拌1h，然后以乙酸(3mL)于0℃进行骤冷及然后于60℃加热1hr。将反应混合物真空浓缩并以水(100mL)稀释及以乙酸乙酯(50mLx2)清洗。将水层以饱和的碳酸氢钠于0℃调整pH＝7-8及然后以乙酸乙酯萃取(200mLx3)。将组合的有机层以无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：4.50g,99％；MS(ESI)m/z 576.0[M+1]+.
合成外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号78F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,1.30g,2.26mmol)之二甲基亚砜(10mL)溶液中于N2下加入氰化锌(1.06g,9.04mmol)、锌(296mg,4.52mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(251mg,452.0umol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(414mg,452.0umol)。将试管密封于130℃微波下(40w,20bar)加热3h。将反应溶液过滤。将滤液以管柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到粗产物。将粗产物进一步以制备式-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号78F)为白色固体。产率：287mg,24.3％；MS(ESI)m/z 521.2[M+1]+；HPLC：97.52％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.41(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,1H),7.05-6.94(m,5H),5.70(s,1H),5.34(brs,1H),4.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(d,J＝14.4Hz,1H),3.71-3.68(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.46-2.43(m,1H)。
实例79
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号79F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.43g,4.88mmol)之二氯甲烷(30mL)悬浮液中于0℃氮气下加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.87g,9.75mmol)、1-羟基苯并三唑(1.32g,9.75mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.15g,24.38mmol)。10min后，加入2-胺基乙醇(358mg,5.86mmol)并将混合物于25℃搅拌12h。将混合物以二氯甲烷稀释(20mL)和以水清洗(20mLx2)。将有机层干燥并于减压下浓缩，得到残余物，将其以硅胶层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：1.40g,52.78％；MS(ESI)m/z 543.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-6.98(m,7H),5.67(s,1H),5.05(d,J＝3.6Hz,1H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(t,J＝4.0Hz,1H),4.34(d,J＝14.0Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.33-3.20(m,2H),3.11-3.07(m,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,1.40g,2.59mmol)之四氢呋喃(30mL)溶液中于0℃氮气压下加入硼烷二甲基硫醚错合物(10M,2.6mL)。将混合物于0℃搅拌30分钟及然后于65℃回流2h。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示起始物完全消耗。将反应混合物冷却至0℃并以乙酸(10mL)进行骤冷。然后将混合物于25℃搅拌10分钟及于60℃加热1小时。于减压下移除溶剂，将残余物以水(80mL)稀释，以甲基第三丁基醚(40mLx2)萃取。将水层以饱和的碳酸氢钠溶液调整pH至8，及然后以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。将组合的萃取液以盐水(40mL)清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：794mg,56.96％；MS(ESI)m/z：529.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号79F)
将外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,400mg,758.4umol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(105mg,113.8umol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(63mg,113.8umol)、锌(50mg,758.4umol)、氰化锌(356mg,192.6mmol)混合物于25℃氮气下置入微波试管的DMSO(4mL)中。添加后，将试管密封于135℃微波下(40W,20bar)加热2.5h。将反应混合物以硅胶管柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至10：1)，得到粗产物，将其通过以甲醇(5mL)湿磨纯化，得到纯产物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号79F)为白色固体。产率：76mg,20.97％；MS(ESI)m/z 474.2[M+1]+；HPLC：99.19％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,4H),5.88(s,1H),5.20(s,1H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(d,J＝14.4Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.07-2.99(m,3H),2.74-2.67(m,1H)。
实例80
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号80F)
合成(E)-1-(2-异丙基亚肼基)丙-2-酮(3)
于异丙基肼盐酸盐(1,19.5g,177mmol)之乙酸(21.2mL)溶液中于0℃加入2-侧氧丙醛(2,10.2g,141mmol)。将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到(E)-1-(2-异丙基亚肼基)丙-2-酮(3)为橙色固体。产率：13.0g,57％；MS(ESI)m/z离子化差。
合成1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(5)
于(E)-1-(2-异丙基亚肼基)丙-2-酮(3,13.1g,102mmol)之水溶液中于室温加入草醛(4,5.93g,102mmol)。将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔)管柱层析使用5％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(5)为淡黄色液体。产率：3.5g,20％；MS(ESI)m/z 169[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
于1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(5,3.5g,20.8mmol)之甲醇(17.5mL)溶液中于室温加入氢氧化钠(2.5g,62.5mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(3.8g,20.8mmol)。将反应于90℃加热30min。完成后，将反应物质冷却至室温并将沉淀的固体过滤，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)为黄色固体。产率：6.5g,93％；MS(ESI)m/z 333[M-1]-.
合成5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-异丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(7)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,5.0g,14.97mmol)之乙醇(50mL)和二氯甲烷(50mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠水溶液(41mL,104.3mmol)，接着加入过氧化氢(11.8mL,104.3mmol,30％)。将反应物质搅拌2h(观察到放热)。完成后，将反应物质冷却并以6M氯化氢中和至pH～7及蒸出二氯甲烷。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-异丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(7)为灰白色固体。产率：3.50g,67％；MS(ESI)m/z 347.24[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-异丙基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9&9a)
将5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-异丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(7,4.1g,11.78mmol)和肉桂酸甲酯(8,19.0g,117.8mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射12h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-异丙基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9&9a)。产率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-异丙基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)
将粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-异丙基-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9a,4.0g)悬浮于甲醇(100mL)中并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,40mL)处理及将混合物加热至80℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂，以氯化铵溶液稀释混合物并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-异丙基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)。产率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11)
于三乙酰氧基硼氢化钠(10.0g,47.05mmol),外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-异丙基-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10,4.0g,7.84mmol)之乙腈(40mL)溶液中加入乙酸(4.7mL,78.4mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11)为灰白色固体。产率：1.0g,25％；MS(ESI)m/z 511.51[M-1]-.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(12)
于外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11,1.0g,2.0mmol)之甲醇：水(3：1,16mL)溶液中加入氢氧化锂(0.964g,40.16mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将甲醇蒸出，将反应物质冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(12)为白色固体。产率：0.9g,93％；MS(ESI)m/z 497.23[M-1]-.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(13)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(12,0.9g,1.807mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.42mmol)、1-羟基苯并三唑(0.732g,9.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.9mL,10.85mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.734g,9.03mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释及以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用15％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(13)为白色固体。产率：0.6g,63％；MS(ESI)m/z 526.36[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号80F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(13,0.4g,0.16mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.267g,2.28mmol)和锌(0.006g,0.09mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.009g,0.015mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.021g,0.022mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于150℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将化合物经由逆相HPLC再纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-异丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号80F)为白色固体。产率：0.100g,28％.MS(ESI)m/z473.48[M+1]+；UPLC：99.74％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.81(d,J＝7.1Hz,2H),5.63(bs,1H),4.81(d,J＝7.3Hz,1H),4.43-4.39(m,2H),4.09(dd,J＝7.3Hz,13.3Hz 1H),3.21(s,3H),2.73(s,3H)、1.44-1.41(m,6H)。
实例81
4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羟基-9-甲氧基-2-侧氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氢-4aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物编号81F)
合成外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.500g,1.00mmol)之甲苯(10mL)溶液中于氮气下，将分子筛(0.125g)、二苯基磷酰基迭氮化物(0.36g,1.30mmol)和三乙胺(0.152g,1.50mmol)加到反应混合物中并将反应于室温搅拌15min及然后加热回流2h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(2)为白色固体。产率：0.450g,90％；MS(ESI)m/z493.23[M-1]-.
合成4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羟基-9-甲氧基-2-侧氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氢-4aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物编号81F)
于外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(2,0.45g,0.910mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.64g,5.46mmol)和锌粉(0.007g,0.109mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.010g,0.0182mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.025g,0.0273mmol)加到反应中，另再脱气5min及将混合物于140℃加热2h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-4％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羟基-9-甲氧基-2-侧氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氢-4aH-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.165g,41％(外消旋)m/z 442.15[M+1]+。使用对掌制备式HPLC[chiralpakIC(4.6x250mm,5μ)]，正己烷/乙醇＝40/60(v/v)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号81F,85mg),[α]D-54.7°(c 0.25,CHCl3),Rt＝4.510min,ee：99.28％,MS(ESI)；m/z 442.15[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J＝8.44Hz,2H),7.31(d,J＝8.44Hz,2H),7.14-7.10(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.12(s,1H),5.43(d,J＝8.28Hz,1H),4.99(t,J＝9.74Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(d,J＝10.88Hz,1H)。波峰2(72mg),[α]D+69.6°(c 0.398,CHCl3),Rt＝8.676min,ee：99.68％；MS(ESI)m/z 442.15[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J＝8.44Hz,2H),7.31(d,J＝8.44Hz,2H),7.15-7.11(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.12(s,1H),5.43(d,J＝8.36Hz,1H),4.99(t,J＝9.74Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(d,J＝10.84Hz,1H)。
实例82
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号82F)
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(2)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(1,0.30g,0.603mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.423g,0.362mmol)和锌粉(0.0047g,0.0724mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0068g,0.0120mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.0165g,0.0181mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(2)为白色固体。产率：0.180g,67％；MS(ESI)m/z 445.42[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺,(2,0.170g,0.382mmol)之乙腈(6ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.081g,0.458mmol)。将反应物质搅拌1h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-4％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：0.10g,50％；MS(ESI)m/z 523.14[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号82F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(3,0.10g,0.191mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.134g,1.14mmol)和锌粉(0.00149g,0.0229mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0021g,0.00383mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.005g,0.00574mmol)加到反应中，另再脱气5min即将混合物于140℃加热7h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号82F)为白色固体。产率：0.007g,7％；MS(ESI)m/z 470.24[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝7.64Hz,2H),7.34(d,J＝8.40Hz,2H),7.08-6.96(m,3H),6.83(d,J＝7.12Hz,2H),6.03(s,1H),5.69(bs,1H),4.81(d,J＝7.04Hz,1H),4.45(d,J＝13.28Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),3.98(s,3H),3.21(s,3H),2.74(s,3H)。
实例83
4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号83F)
合成(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(3)
将硫酰氯(2,77.70mL,960.1mmol)于0℃氮气下逐滴加到无水二甲基甲酰胺(80mL)中并将反应混合物于室温下搅拌30min。加入苯乙烯(1,50.0g,478.4mmol)并将反应于90℃加热2h。完成后，将混合物以冰冷水(1000ml)进行骤冷，将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(3)为淡棕色固体。产率：60.0粗化合物。
合成(E)-1-(苯乙烯基磺酰基)吡咯啶(5)
于吡咯啶(4,23.2g,326.6mmol)之二氯甲烷(60ml)溶液中于0℃在15min时间内逐滴加入三乙胺(113.6mL,816.8mmol)和(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(3 55.0g,272.2mmol)之二氯甲烷溶液。将反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(500mL)和水(250mL)稀释。将有机层分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用20％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到(E)-1-(苯乙烯基磺酰基)吡咯啶(5)为棕色固体。产率：37.0g,64.0％；MS(ESI)m/z 238.19[M+1]+.
合成外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]氧呯-10-酮(7)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6,4.0g,11.4mmol)和(E)-1-(苯乙烯基磺酰基)吡咯啶(5,27.0g,113.4mmol)之二氯甲烷(150mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射72h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]氧呯-10-酮(7)为黄棕色固体。产率：4.2g，粗产物；MS(ESI)m/z 587.08[M-1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(8)
将粗化合物外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羟基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[b]氧呯-10-酮(7,4.0g,6.8mmol)悬浮于甲醇(100mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(20mL)处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗混合物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(8)为棕色固体。产率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(9)
于三乙酰氧基硼氢化钠(8.65g,40.8mmol)、外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(8,4.0g,6.80mmol)之乙腈(80mL)溶液中加入乙酸(4.08mL,68.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用1-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(9)为灰白色固体。产率：0.4g,10.0％；MS(ESI)m/z 591.27[M+1]+.
合成4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号83F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(9,0.35g,0.593mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.105g,0.889mmol)和锌粉(0.004g,0.059mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.043g,0.059mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.004g,0.0177mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混和戊于135℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.1g,31％(外消旋)。以对掌HPLC分离镜像异构物[Chiralpak IC(4.6x250)mm,5μ]正己烷/EtOH＝50/50(v/v)。波峰1(22mg),[α]D+118.0°(c 0.44,CHCl3),Rt＝9.946min,ee：99.8％；MS(ESI)m/z538.14[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.92Hz,1H),7.68(d,J＝1.92Hz,1H),7.49(bs,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.04(m,3H),6.44(s,1H),5.93(d,J＝6.2Hz,1H),4.93(dd,J＝13.58Hz,4.06Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.4Hz,1H),3.11(bs,2H),2.66(bs,2H)、1.60(m,4H)。波峰2(化合物编号83F,19mg),[α]D-120.9°(c 0.4,CHCl3),Rt＝13.664min,ee：99.9％；MS(ESI)m/z 538.14[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.92Hz,1H),7.68(d,J＝1.92Hz,1H),7.49(m,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.04(m,3H),6.44(s,1H),5.93(d,J＝6.2Hz,1H),4.93(dd,J＝13.58Hz,4.06Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.4Hz,1H),3.11(bs,2H),2.66(bs,2H)、1.60(m,4H)。
实例84
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号84F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)
于1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(3.0mL,19.7mmol)之二甲基亚砜(10mL)溶液中在空气的存在。于室温加入溴化铜(II)(51mg,0.23mmol)。将外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,1.5g,3.2mmol)和甲亚磺酸钠(2,3.36g,32.0mmol)之二甲基亚砜(10.0mL)溶液中在空气的存在下于室温逐滴加到上述反应混合物。将反应混合物于室温下搅拌1h。完成后(以MS监测)，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)为棕色半固体。产率：0.5g，粗产物；MS(ESI)m/z 532[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号84F)
于三乙酰氧基硼氢化钠(1.19g,5.62mmol)和外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,0.5g,0.938mmol)之乙腈(25mL)溶液中加入乙酸(0.562mL,9.38mmol)。将生成的混合物于室温搅拌6h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用60％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号84F)为白色固体。产率：70mg,14％.MS(ESI)m/z 536.08[M+1]+；UPLC 99.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.19-7.16(m,4H)7.08-7.01(m,3H),6.33(bs,1H),6.20(bs,1H),4.83(dd,J＝4.0,13.5Hz,1H),4.77(d,J＝4.4Hz,1H),4.56(d,J＝13.6Hz,1H),2.84(s,3H)。
实例85
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号85F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号85F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.13g,0.242mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.033g,0.291mmol)和锌(0.0016g,0.024mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.013g,0.024mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.006g,0.007mmol)加到反应混合物中并另再持续脱气5min。将反应于150℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将含有单氰基和二氰基化合物之粗产物以逆相制备式-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈为灰白色固体。产率：84mg,45％。将镜像异构物以对掌制备式HPLC分离[chiralpak ID(4.6×250)mm]使用0.1％DEA溶于正己烷/EtOH＝70/30(v/v)移动相。波峰1(30mg)；[α]D+48.5°(c 0.25,CHCl3)；Rt＝11.3min,ee>99％；MS(ESI)m/z 483.08[M+1]+；UPLC：99.70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.22(d,J＝1.92Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝6.48Hz,2H),7.07-7.00(m,3H),6.45(s,1H),6.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.94(dd,J＝4.0,13.8Hz,1H),4.78(t,J＝6.2Hz,1H),4.61(d,J＝13.7Hz,1H),2.86(s,3H)。波峰-2(化合物编号85F,33.0mg)；[α]D-46.6°(c 0.30,CHCl3)；Rt＝17.2min,ee>99％；MS(ESI)m/z 483.08[M+1]+；UPLC：99.35％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝6.6Hz2H),7.07-7.00(m,3H),6.45(s,1H),6.26(d,J＝6.3Hz,1H),4.94(dd,J＝4.0Hz,13.6Hz,1H),4.78(t,J＝4.52Hz,1H),4.62(d,J＝13.8Hz,1H),2.86(s,3H)。
实例86
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号86F)
合成(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号86F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.13g,0.242mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.033g,0.291mmol)和锌(0.0016g,0.024mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.013g,0.024mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.006g,0.007mmol)加到反应混合物中并另再持续脱气5min。将反应于150℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将含有单氰基和二氰基化合物之粗产物以逆相制备式-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-7-(甲基磺酰基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号86)为灰白色固体。产率：15mg,20％；MS(ESI)m/z 474.11[M+1]+；UPLC 99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝6.6Hz,2H),7.07-7.02(m,3H),6.66(s,1H),6.38(d,J＝6.3Hz,1H),4.99(dd,J＝3.7Hz,13.8Hz,1H),4.83-4.80(m,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),2.85(s,3H)。
实例87
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号87F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号87F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.07g,0.1404mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.080g,0.4214mmol)、羟基苯并三唑(0.056g,0.4214mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.126g,0.9832mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入吗福啉(2,0.006g,0.7023mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号87F)为白色固体。产率：0.04g,51％；MS(ESI)m/z 567.22[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J＝8.56Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),6.92(d,J＝7.36,2H),5.68(s,1H),5.20(d,J＝5.48Hz,1H),4.69(bs,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),3.88(bs,4H),3.76-3.69(m,4H),3.59(bs,1H),3.45-3.42(m,2H),3.11(bs,1H)。
实例88
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号88F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号88F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.4g,0.8mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.37g,2.4mmol)、羟基苯并三唑(0.32g,2.4mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.9ml,4.8mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入2,2,2-三氟-N-甲基乙-1-胺盐酸盐(0.39g,3.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的粗产物进行逆相制备式HPLC。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号88F)为白色固体。产率：12mg,2.5％；MS(ESI)m/z 593.23[M+1]+UPLC：99.79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.22(d,J＝12.2Hz,2H),7.14-7.03(m,4H),6.97(d,J＝6.7Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),5.76(s,1H),5.23(d,J＝5.4Hz,1H),4.81(t,J＝5.2Hz,1H),4.44(d,J＝13.4Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.88(s,3H),3.42(s,3H)。
实例89
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号89F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号89F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.73g,9.05mmol)、羟基苯并三唑(1.38g,9.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.72g,21.12mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入环丙胺(2,0.861g,15.09mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号89F)为白色固体。产率：1.3g,86％MS(ESI)m/z 537.2[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝4.08Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.22(d,J＝8.56Hz,2H),7.08-6.95(m,7H),5.65(s,1H),5.08(d,J＝4.16Hz,1H),4.54(t,J＝4.18Hz,1H),4.34(d,J＝14.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(dd,J＝14.16Hz,6.16Hz,1H),2.55(d,J＝3.8Hz,1H),0.55(d,J＝6.64Hz,2H),0.43-0.40(m,1H),0.28-0.26(m,1H)。
实例90
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号90F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号90F)
于(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.5g,1.0mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.47g,3.0mmol)、羟基苯并三唑(0.40g,3.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.9ml,5.0mmol)并将混合物搅拌5min。将2,2,2-三氟乙-1-胺(2,0.30g,3.0mmol)加到上述溶液并将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g RediSep管柱)使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将粗化合物进行逆相制备式HPLC。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号90F)为白色固体。产率：217mg,40％；MS(ESI)m/z 579.21[M+1]+,UPLC：99.29％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.06-7.02(m,4H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,2H),5.67(s,1H),5.08(d,J＝4.9Hz,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,1H),4.37(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝4.8Hz,14.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(m,1H)。
实例91
外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号91F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(2)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.50g,1.09mmol)之苯(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(0.01ml,cat)，接着加入正丁基胺(0.12g,1.64mmol)。将反应混合物于100℃搅拌。完成后，将混合物以乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离出并以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(2)为黄色固体。产率：0.6g,64％；MS(ESI)m/z 511.29[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇(3)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(2,0.6g,1.1mmol)之乙腈(10ml)溶液中于0℃一次性加入selectfluor(0.83g,2.3mmol)，接着加入硫酸钠(0.6g)。将反应物质于70℃搅拌12h。完成后，将混合物以乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇(3)为黄色固体。产率：0.37g粗化合物MS(ESI)m/z 509.95[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号91F)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇(3,0.2g,0.407mmol)之乙腈(5mL)和乙酸(0.5ml,8.14mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g,2.4mmol)。将生成的混合物于室温搅拌24h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号91F)为白色固体。产率：3mg,1.5％；MS(ESI)m/z 494.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2Hz,1H),7.73(d,J＝2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(m,7H),6.57(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.57(m,1H),4.42(m,1H)。
实例92
外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物编号92F)
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)
将外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.150g,0.32mmol)之四氢呋喃(3mL)溶液冷却至0℃并加入二异丙基酰胺锂(2.0M之THF溶液)(0.48mL,0.96mmol)。将反应混合物于相同的温度搅拌30min。然后加入N-甲基-N-亚甲基甲基碘化铵(2,0.207g,1.12mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3h。将反应混合物以饱和的氯化铵溶液进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将得到粗产物以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-10％乙酸乙酯之己烷溶液纯化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)为灰白色固体。产率：0.075g,49％；MS(ESI)m/z 467.90[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8(6H)-酮(5)
于外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,0.200g,0.42mmol)之DMSO(2mL)溶液中加入氢化钠(0.016g,0.42mmol)并将反应混合物于室温下搅拌15分钟。然后于0℃加入三甲基碘化亚砜鎓(4,0.092g,0.42mmol)之DMSO：THF(1：1)(2mL)溶液并将反应混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物以水进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机相以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8(6H)酮(5)为淡棕色黏稠固体，将其直接用于下个反应无纯化。产率：0.180g，粗化合物；MS(ESI)m/z 481.93[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物编号92F)
于外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,8a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8(6H)-酮(5,0.180g,0.37mmol)之乙腈(5mL)溶液中于0℃加入乙酸(0.22mL,3.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.470g,2.22mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物以饱和的碳酸氢钠溶液进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-环丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物编号92F)为白色固体。产率：0.035g,19.4％；MS(ESI)m/z 484.43[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.14-7.07(m,3H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝6.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,1H),3.43(s,1H),0.56-0.49(m,2H),0.36-0.29(m,1H),0.13-0.06(m,1H)。
实例93
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号93F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
将溴(0.24mL,4.7mmol)于0℃加到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,2.0g,4.3mmol)之乙腈(30mL)溶液中。然后让反应混合物回到室温并搅拌40h。将反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-30％乙酸乙酯之己烷溶液纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)为黄色固体。产率：1.7g,73.9％；MS(ESI)m/z 532.13[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)
将外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,0.200g,0.37mmol)之苄硫醇(3,1mL)溶液于70℃加热2h。将反应混合物冷却，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)为黄色黏稠液体，将其直接用于下个反应无纯化。产率：0.200g，粗化合物；MS(ESI)m/z 578.03[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4,0.350g,0.6mmol)之乙腈(10mL)溶液中于0℃加入乙酸(0.72mL,12.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g,7.2mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。然后将反应混合物以饱和的碳酸氢钠溶液进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-30％乙酸乙酯之己烷溶液纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)为白色固体。产率：0.150g，粗产物；MS(ESI)m/z580.03[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号93F)
于外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5,0.210g,0.36mmol)之甲醇(5mL)溶液中于0℃加入过硫酸氢钾(oxone)(0.274g,1.8mmol)之水溶液(5mL)并将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩，以水稀释并以二氯甲烷萃取。将有机层以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-50％乙酸乙酯之己烷溶液纯化，得到混合物，将其以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号93F)为白色固体。产率：0.026g,11.8％；MS(ESI)m/z 612.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.31(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.12(m,4H),7.10-7.05(m,3H),6.4(bs,2H),4.94-4.87(m,2H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.38(d,J＝13.0Hz,1H)和4.30(d,J＝12.9Hz,1H)。
实例94
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号94F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号94F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.018g,0.029mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.020g,0.176mmol)和锌粉(0.0002g,0.0034mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0003g,0.000058mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.0008g,0.00008mmol)加到反应中，另再脱气5min并将反应混合物于130℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺酰基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号94F)为白色固体。产率：0.008g,50％；MS(ESI)m/z 559.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.31(m,3H),7.19(d,J＝6.4Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.49(s,1H),6.39(d,J＝6.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.4Hz,1H),4.91(t,J＝6Hz,1H),4.70(d,J＝13.6Hz,1H),4.40(d,J＝8.2Hz,1H),4.32(d,J＝8.2Hz,1H)。
实例95
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号95F)
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,3.0g,21.89mmol)和4-溴苯甲醛(2,4.05g,21.89mmol)之甲醇(15mL)溶液中加入氢氧化钠(2.62g,65.67mmol)并将混合物加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温，将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：6.0g,90.0％；MS(ESI)m/z 304.18[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,6.0g,19.72mmol)之乙醇(120mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(5.52g,138.0mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(15.65mL,138.0mmol)。将反应物质于60℃搅拌30min。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤，以冷乙醇、戊烷清洗并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：3.2g,51％；MS(ESI)m/z 316.16[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,3.5g,11.0mmol)和肉桂酸甲酯(5,17.84g,110.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为黄色固体。产率：4.0g,77％；MS(ESI)m/z510.05[M+31]+.
合成外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,4.0g,8.33mmol)悬浮于甲醇(40mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(4.5mL)处理。将反应于80℃加热4h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)为白色固体。产率：3.0g,75％；MS(ESI)m/z 480.04[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
将外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,3.0g,6.24mmol)之乙腈(60mL)溶液于0℃冷却，加入乙酸(3.74g,62.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(13.54g,6.24mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为黄色固体。产率：1.5g,50.0％；MS(ESI)m/z 482.31[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,1.0g,2.07mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.497g,20.7mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质浓缩并冷却至0℃及以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)为白色固体。产率：0.75g,77％；MS(ESI)m/z 468.25[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.75g,1.59mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.742g,4.78mmol)、羟基苯并三唑(0.732g,4.78mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.71mL,9.57mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.650g,7.9mmol)并将混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10)为灰白色固体；产率：0.50g,64％；MS(ESI)m/z 495.11[M+1]+.
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号95F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10,0.200g,0.40mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.285g,2.42mmol)和锌(0.0031g,0.048mmol)并将混合物以氩气脱气15分钟。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.006g,0.008mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.008g,0.012mmol)加到反应并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺为白色固体。产率：0.11g,62％.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z442.36[M+1]+；以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]。波峰1(化合物编号95F,24mg),[α]D-125.4°(c 0.23,CHCl3),Rt＝4.356min,ee>99％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.24(d,J＝4.76Hz,1H),7.57(d,J＝8.52Hz,2H),7.47(d,J＝5.00Hz,1H),7.40(d,J＝8.48Hz,2H),7.05(m,3H),6.8(d,J＝7.08Hz,2H)5.91(s,1H),5.74(d,J＝6.08Hz,1H),4.94(t,J＝7.04Hz,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.18(dd,J＝7.56Hz,J＝7.60Hz,1H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)；波峰-2(24mg),[α]D+122.3°(c 0.264,CHCl3),Rt＝14.114min,ee>99％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.24(d,J＝4.76Hz,1H),7.57(d,J＝8.52Hz,2H),7.47(d,J＝5.00Hz,1H),7.40(d,J＝8.48Hz,2H),7.05(m,3H),6.8(d,J＝7.08Hz,2H),5.91(s,1H),5.74(d,J＝6.00Hz,1H),4.94(t,J＝7.08Hz,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.19(dd,J＝7.60,7.48Hz,1H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)。
实例96
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号96F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号96F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.2g,0.419mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.98g,8.3mmol)和锌粉(0.013g,0.201mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟及将肆(三苯基膦)钯(0)(0.132g,0.117mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将反应混合物于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份浓缩并冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号96F)为白色固体。产率：0.013g,6.6％；MS(ESI)m/z467.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.68(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),7.08-7.03(m,3H),6.81(d,J＝6.8Hz,2H),4.34(d,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.82(d,J＝13.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
实例97
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号97F)
合成3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2)
于3,5-二氯异烟碱甲腈(1,50.00g,289.0mmol)之四氢呋喃(500ml)溶液中于0℃加入60％氢化钠(13.87g,346.8mmol)，接着加入(4-甲氧基苯基)甲酮(33.67ml,289.0mmol)并将反应混合物于室温下搅拌10min。完成后，将混合物以冰冷水(1000ml)进行骤冷，然后将得到的固体化合物过滤及干燥，得到3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2)为白色固体。产率：85.0g,95％；MS(ESI)m/z 275.16[M+1]+.
合成1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)乙-1-酮(3)
于3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异烟碱甲腈(2,10.0g,36.4mmol)之四氢呋喃(60ml)溶液中于0℃于30min的期间逐滴加入甲基溴化镁(109.4mL,328.4mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌12h。完成后，将反应物质以6M盐酸进行骤冷至pH～3并搅拌3h。将混合物以乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)稀释并以碳酸氢钠碱化至pH～10。将有机层分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用25％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)乙-1-酮(3)为淡黄色固体。产率：2.94g,47％；MS(ESI)m/z 170.17[M-1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(5)
于1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)乙-1-酮(3,1.3g,7.57mmol)之甲醇(13mL)溶液中加入氢氧化钠(0.9g,22.7mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(4,1.4g,7.57mmol)。将反应加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温然后以水(20mL)稀释。将得到的固体过滤并干燥。将得到的固体以戊烷湿磨，过滤并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(5)为黄色固体。产率：2.5g,98％；MS(ESI)m/z 336.1[M-1]+.
合成2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(6)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羟基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(5,2.5g,7.41mmol)之乙醇(75mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(0.36g,8.90mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(5.88mL,51.9mmol)。并将反应于60℃加热30min。完成后，将反应混合物冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤并干燥，得到粗化合物。将得到的粗产物以乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(6)为黄色固体。产率：0.7g,26.0％；MS(ESI)m/z 351.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(8)
将2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羟基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(6,4.0g,11.3mmol)和肉桂酸甲酯(7,21.0g,113.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射18h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(8)为黄棕色固体。产率：4.9g，粗化合物。MS(ESI)m/z512.42[M-1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)
将粗化合物外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羟基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(8,4.9g)悬浮于甲醇(100mL)并以25％甲醇钠之甲醇(20mL)溶液处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)为棕色固体。产率：4.2g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羟基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9,4.0g,7.79mmol)之乙腈(40mL)和乙酸(4.6ml,77.9mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.91g,77.9mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)为灰白色固体。产率：1.7g,42.5％；MS(ESI)m/z516.16[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(11)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10,1.75g,3.39mmol)之甲醇：THF：水(2：1：1,50mL)溶液中加入氢氧化锂(1.63g,67.9mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将得到的沉淀过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(11)为白色固体。产率：1.6g,94％；MS(ESI)m/z 502.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号97F)。
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(11,1.6g,3.19mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.8g,9.57mmol)、羟基苯并三唑(1.46g,9.57mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.5g,19.1mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(1.3g,15.9mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号97F)为白色固体。产率：0.8g,48％；MS(ESI)m/z 529.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.02(m,4H),6.96-6.93(m,3H),6.05(s,1H),5.45(s,1H),4.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(m,1H),3.30(s,3H),2.79(s,3H)。
实例98
(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号98F)
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号98F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.6g,1.13mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.129g,0.568mmol)和锌粉(0.0088g,0.13mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.012g,0.022mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.065g,0.056mmol)加到反应中，另再脱气5min及将反应混合物于140℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺为白色固体。产率：0.35g,65％(外消旋混合物)。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]。正己烷/IPA＝70/30(v/v)；波峰1(84mg),[α]D+76.5°(c 0.4,CHCl3),Rt＝12.226min,ee：98.08％MS(ESI)m/z 476.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.96-6.93(m,3H),6.14(s,1H),5.50(d,J＝6Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.61(d,J＝13.6Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,3H)。波峰-2(化合物编号98F,74mg)；MS(ESI)m/z 476.24[M+1]+[α]D-78.0°(c 0.4,CHCl3),Rt＝17.345min,ee：97.02％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.96-6.93(m,3H),6.14(s,1H),5.50(d,J＝6Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.61(d,J＝13.6Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,3H)。
实例99
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号99F)
合成(4-甲氧基苯甲基)肼盐酸盐(2)
于1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1,50.0g,320mmol)之乙醇(1200ml)溶液中于0℃加入肼水合物(36.0g,777.3mmol,80％水溶液)。将反应于90℃搅拌2h。完成后，将反应混合物于减压下浓缩，到粗残余物。将得到的残余物以乙醇稀释并以6N氯化氢酸化至pH～2。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到(4-甲氧基苯甲基)肼盐酸盐(2)为黄色固体。产率：50.0g。将粗产物直接用于下个步骤。MS(ESI)m/z 153.1[M+1]+.
合成(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亚肼基)丙-2-酮(3)
将(4-甲氧基苯甲基)肼盐酸盐(2,20.0g,106.0mmol)和丙酮醛(16.7g,260.0mmol)之水溶液(300ml)于室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亚肼基)丙-2-酮(3)为黄色固体。产率：18.9g,65.9％；MS(ESI)m/z205.04[M-1]-.
合成1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4)
将(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亚肼基)丙-2-酮(3,18.0g,87.0mmol)和乙二醛(7.8g,260.0mmol)之水(100ml)溶液于100℃加热3h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以10％乙酸乙酯之己烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4)为淡黄色固体。产率：6.4g,28.9％；MS(ESI)m/z 244.9[M-1]-.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(5)
于1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4,3.0g,12.19mmol)之甲醇(15mL)溶液中加入氢氧化钠(1.46g,36.5mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(2.24g,12.19mmol)并将反应于90℃加热30min。完成后，将反应混合物冷却至室温并将沉淀的固体过滤，以水清洗及于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(5)为黄色固体。产率：3.5g,70％；MS(ESI)m/z 411[M-1]-.
合成5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(6)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(5,3.50g,8.49mmol)之乙醇(20mL)溶液中于室温加入10％氢氧化钠水溶液(23mL,59.4mmol)，接着加入过氧化氢(6.7mL,59.4mmol,30％)。将反应混合物搅拌2h(观察到放热)。完成后，将反应混合物冷却并以6M氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(6)为棕色固体。产率：2.0g,55.4％；MS(ESI)m/z 425.31[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(8)
将5-(4-溴苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(6,8.0g,18.69mmol)和肉桂酸甲酯(7,30.4g,187.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射8h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以0-5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(8)。产率：6.0g，粗产物,MS(ESI)m/z 587.1[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)
将粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-侧氧-6-苯基-5,6,7,8-四氢-2H-5,8-甲桥氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(8,6.00g，粗产物)悬浮于甲醇(50mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,40mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂，以氯化铵溶液稀释混合物并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)。产率：6.1g，粗产物,MS(ESI)m/z 587.3[M-1]-
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)
于外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-侧氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9,6.0g,10.2mmol)之乙腈(80mL)和乙酸(6.1mL,102.0mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.0g,61.2mmol)并将生成的反应混合物于室温搅拌18h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物以硅胶管柱层析以2％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)为灰白色固体。产率：0.49g,8.3％；MS(ESI)m/z 591.36[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(11)
于外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10,0.47g,0.79mmol)之甲醇：四氢呋喃：水(3：2：1,18mL)溶液中加入氢氧化锂(0.33g,7.9mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却至0℃并以1M氯化氢酸化至pH～3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(11)为白色固体。产率：0.41g,89.4％,MS(ESI)m/z 577.09[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(12)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(11,0.4g,0.69mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.39g,2.07mmol)、1-羟基苯并三唑(0.32g,2.07mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.7mL,4.14mmol)并将混合物搅拌5分钟。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.28g,3.48mmol)并将反应混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物以硅胶管柱层析以3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(12)为白色固体。产率：0.26g,62.7％；MS(ESI)m/z 604.01[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号99F)
于外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(12,0.100g,0.16mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.11g,0.99mmol)和锌粉(0.002g,0.019mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2mg,0.003mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(5mg,0.004mmol)加到反应混合物中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号99F)为白色固体。产率：0.068g,74.4％(外消旋)MS(ESI)m/z 551.49[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),5.69(s,1H),5.22-5.14(m,3H),4.79(t,J＝6.9Hz,1H),4.44(d,J＝13.4Hz,1H),4.10(dd,J＝13.4,7.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.21(s,3H),2.74(s,3H)。
实例100
外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号100F)
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号100F)
于化合物外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(1,0.1g,0.18mmol)中于0℃加入三氟乙酸(2ml)并将反应混合物于100℃加热2h。完成后，将反应混合物于减压下浓缩，得到粗产物，将其以制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羟基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号100F)为白色固体。产率：0.020g,25.4％(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 431.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.02-6.95(m,3H),6.80(d,J＝6.96Hz,2H),5.67(s,1H),4.85(d,J＝7.84Hz,1H),4.44(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)。
实例101
外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号101F)
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)
于1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.36mL,2.37mmol)之二甲基亚砜(5.0mL)溶液中于室温在空气的存在下加入溴化铜(II)(6.0mg,0.027mmol)。将外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.18g,0.39mmol)和甲亚磺酸钠(2,0.404g,3.9mmol)之二甲基亚砜(5.0mL)溶液在空气的存在下于室温逐滴加到上述反应混合物中。将反应混合物于室温下搅拌1h。完成后(以MS监测)，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)。产率：0.1g，粗产物；MS(ESI)m/z 528[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号101F)
于三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g,1.13mmol)和外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3,0.1g,0.18mmol)之乙腈(10mL)溶液中加入乙酸(0.1mL,1.81mmol)。将生成的混合物于室温搅拌6h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用40％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号101F)为灰白色固体。产率：3.8mg,0.3％.MS(ESI)m/z 532.13[M+1]+；UPLC99.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.26(d,J＝8.84Hz,2H),7.19(d,J＝8.72Hz,2H),7.12-7.10(m,2H),7.05-7.04(m,3H),6.17(bs,1H),6.07(bs,1H),4.81(d,J＝3.12Hz,1H),4.75(dd,J＝4.0Hz,13.8Hz,1H),4.40(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.80(s,3H)。
实例102
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号102F)
合成4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号102F)
于外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(1,0.25g,0.47mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.081g,0.7mmol)和锌粉(0.003g,0.04mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.008g,0.014mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.012g,0.014mmol)加到反应混合物中并另再持续脱气5min。将反应于50℃加热2h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：110mg,48.8％.MS(ESI)m/z 479.19[M+1]+；UPLC 98.5％；以对掌制备式HPLC[chiralpak ID(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH＝40/60(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(化合物编号102F,27.0mg)；[α]D+34.8°(c 0.25,CHCl3)；Rt＝7.65min,ee>99％；MS(ESI)m/z 479.17[M+1]+；UPLC：98.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J＝8.64Hz,2H),7.44(d,J＝8.33Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),7.05-7.00(m,3H),6.17(d,J＝6.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.46(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,3H)。波峰-2(20.0mg)；[α]D-31.5°(c 0.25,CHCl3)；Rt＝12.5min,ee>99％；MS(ESI)m/z 479.19[M+1]+；UPLC：99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.52(d,J＝8.64Hz,2H),7.45(d,J＝8.36Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),7.04-7.02(m,3H),6.17(d,J＝6.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.46(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,3H)。
实例103
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号103F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.80g,1.52mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.30ml,15.2mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质于0℃以甲醇进行骤冷并于80℃回流6h。完成后，将反应物质浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.41g,56.7％；MS(ESI)m/z511.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号103F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,1.04mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.45g,3.92mmol)和锌粉(0.026g,0.39mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.021g,0.039mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.035g,0.039mmol)加到反应中，另再脱气5分钟并将混合物于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.220g,62.8％(外消旋)。MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+.以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak ID(4.6×250)mm,5μ]。波峰1(43mg),Rt＝10.667min,ee＝99.24％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.73(s,1H),4.48(d,J＝3.84Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.1Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J＝12.8Hz,1H)、1.89(s,2H)。波峰2(化合物编号103F,38mg),[α]D+25.0°(c 0.26,CHCl3),Rt＝13.904min,ee>97％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz 2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.73(s,1H),4.48(d,J＝3.96Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14Hz,1H),3.19-3.16(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J＝12.8Hz,1H)、1.88(s,2H)。
实例104
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号104F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(7,2.0g,3.78mmol)之四氢呋喃(30ml)溶液中于0℃于5min的期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(3.59mL,37.87mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质于0℃以甲醇进行骤冷并加热回流5h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以1-5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(8)为白色固体。产率：1.2g,61.8％；MS(ESI)m/z 515.32[M+1]+.
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号104F)
于外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(8,1.2g,2.32mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(48mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.273g,2.32mmol)和锌粉(0.304g,4.65mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.025g,0.046mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.064g,0.069mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号104F)为白色固体。产率：0.49g,46.2％(外消旋)。MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+。以对掌HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]，正己烷/EtOH 20/80V/V。
波峰-1(137mg),[α]D-110.4°(c 0.26,CHCl3),Rt＝4.580min,ee：98.5％MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.60Hz,1H),7.63(d,J＝1.68Hz,1H),7.48(d,J＝8.42Hz,2H),7.36(d,J＝8.40Hz,2H),7.15-6.98(m,5H),6.12(s,1H),5.41(bs,1H),4.45(s,1H),3.93(d,J＝13.90Hz,1H),3.24(bs,1H),2.66(s,1H),2.59(s,1H),2.25(s,6H)。波峰-2(133mg),[α]D+105.4°(c0.25,CHCl3),Rt＝12.693min,ee：99.9％,MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.60Hz,1H),7.63(d,J＝1.68Hz,1H),7.48(d,J＝8.42Hz,2H),7.36(d,J＝8.40Hz,2H),7.15-6.98(m,5H),6.12(s,1H),5.41(bs,1H),4.45(s,1H),3.93(d,J＝13.90Hz,1H),3.24(bs,1H),2.66(s,1H),2.59(s,1H),2.25(s,6H)。
实例105
5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号105F)
合成5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号105F)
于外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.4g,0.77mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.099g,0.85mmol)和锌粉(0.099g,1.55mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.011g,0.015mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.021g,0.023mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-15％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。以逆相制备式HPLC再次将化合物再纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈为白色固体。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm]；0.1％TEA溶于正己烷/IPA＝80/20(v/v)；产率：120mg,34％；波峰1(化合物编号105F,7mg),[α]D-71.9°(c0.26,CHCl3),Rt＝22.203,ee>99％；MS(ESI)m/z 453.29[M+1]+；UPLC：98.48％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.11-7.00(m,5H),6.33(s,1H),4.48(d,J＝2.84Hz,1H),3.96(d,J＝13.8Hz,1H),3.25(m,1H),2.66-2.49(m,1H),2.21(s,6H),2.00-1.97(d,J＝11.0Hz,1H)。波峰2(4mg),[α]D+21.9°(c 0.266,CHCl3),Rt＝34.931,ee>98％；MS(ESI)m/z 453.29[M+1]+；UPLC：99.54％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(d,J＝1.32Hz,1H),7.96(d,J＝1.28Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-6.98(m,5H),6.32(s,1H),5.46(brs,1H),4.48(d,J＝3.3Hz,1H),3.96(d,J＝13.9Hz,1H),3.41-3.25(m,1H),2.60-2.4(m,1H),2.20(s,6H)、1.98(d,J＝10.3Hz,1H)。
实例106
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号106F)
合成4-(二氟甲基)苯甲醛(2)
于1-溴-4-(二氟甲基)苯(1,35.0g,169.08mmol)之四氢呋喃(300mL)溶液中在30min的期间内于-78℃逐滴加入正丁基锂之己烷溶液(2.5M,67.0mL,169.08mmol)。将反应物质于-78℃搅拌1h并于相同的温度加入N,N-二甲基甲酰胺(38.48mL,507.24mmol)及将反应进一步于-78℃搅拌1h。完成后，让反应混合物回到0℃并以饱和的氯化铵溶液处理及以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用2％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压30℃以下浓缩，得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2)淡黄色液体(高不稳定性)。产率：17.0g,64％；MS(ESI)m/z离子化差。
合成(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(4)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(3,12.6g,75.4mmol)之甲醇(50mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(6.03g,150.0mmol)和4-(二氟甲基)苯甲醛(2,11.7g,75.4mmol)并将反应混合物于室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物冷却，加入水然后以6M氯化氢于0℃中和至pH～7，将得到的固体过滤，以过量的水清洗并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(4)为黄色固体。产率：20.2g,MS(ESI)m/z 304.13[M-1]-.
合成2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5)
于(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(4,20.2g,65.5mmol)之甲醇(200mL)溶液中于0℃加入10％氢氧化钠(65.6mL,163.9mmol)，接着加入过氧化氢(18.6mL,163.9mmol,30％)。将反应物质于0℃搅拌45min。完成后，将反应混合物以6M氯化氢中和至pH～7。蒸发溶剂并将沉淀的固体滤出及于真空下干燥，得到2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5)为淡黄色固体。产率：5.5g,26％；MS(ESI)m/z 318.23[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(7,7a)
将2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5,5.5g,17.24mmol)和肉桂酸甲酯(6,28.0g,172.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(7,7a)为棕色固体。产率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
将粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(7,7a,6.0g)悬浮于甲醇(60mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,60mL)处理及将混合物加热至90℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂并以氯化铵溶液稀释混合物及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为棕色固体。产率：5.3g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)
于三乙酰氧基硼氢化钠(14.0g,66.1mmol),外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,5.3g,11mmol)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(6.6mL,110.0mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(40g,RediSep)使用90％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)为灰白色固体。产率：2.35g,44％；MS(ESI)m/z 482.22[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9,2.35g,4.86mmol)之甲醇和水(3：1,24mL)溶液中加入氢氧化锂(1.16g,48.6mmol)并将反应于室温下搅拌1h。完成后，蒸发甲醇并将反应物质冷却至0℃及以1M氯化氢酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10)为灰白色固体。产率：1.97g,93％；MS(ESI)m/z 468.31[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(11)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10,0.6g,1.27mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.73g,3.83mmol)、1-羟基苯并三唑(0.518g,3.83mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.34mL,7.67mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.518g,6.39mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep)使用90％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(11)为灰白色固体。产率：0.59g,93％；MS(ESI)m/z 497.42[M+1]+.
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号106F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(11,0.59g,1.18mmol)之四氢呋喃(15mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.13mL11.8mmol)并将混合物于60℃.搅拌2h。完成后，将反应物质以甲醇(5.0mL)进行骤冷及再次于60℃加热10h。将反应混合物于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep)使用20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：75mg,13％。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm]移动相：0.1％TEA溶于正己烷/EtOH＝85/15(v/v)。波峰1(46mg),[α]D+9.6°(c 0.250,CHCl3),Rt＝14.72,ee>99％MS(ESI)m/z 483.28[M+1]+UPLC：98.5％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.07-7.03(m,2H),6.97-6.90(m,3H),6.83(t,J＝55.9Hz,1H),5.64(s,1H),4.52(d,J＝3.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.19-3.15(m,1H),2.65-2.61(m,2H),2.22(s,6H)、1.98(s,1H)。波峰2(化合物编号106F,29mg),[α]D-2.4°(c 0.25,CHCl3),Rt＝26.39,ee>99％MS(ESI)m/z 483.33[M+1]+,UPLC：99.3％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.07-7.03(m,2H)6.97-6.95(m,3H),6.83(t,J＝55.8Hz,1H),5.641(s,1H),4.51(d,J＝4.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J＝14.1Hz,1H),3.18(t,J＝11.0Hz,1H),2.58-2.50(m,2H),2.20(s,6H)、1.95(d,J＝4.2Hz,1H)。
实例107
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号107F)
合成(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,10.0g,59.8mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,10.41g,59.8mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(7.17g,179.4mmol)并将混合物加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温，于减压下蒸发溶剂甲醇并将残余物于0℃以1N盐酸中和至pH-7。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：16.1g,83.0％；MS(ESI)m/z 324.22[M+1]+.
合成3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,15.0g,46.4mmol)之乙醇(150mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(2.22g,55.68mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(36.80mL,324.8mmol)。将反应物质于60℃搅拌30min。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M盐酸中和至pH～7。将得到的固体过滤，以冷乙醇、戊烷清洗并于真空下干燥，得到3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：3.2g,20％；MS(ESI)m/z338.09[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
将3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,3.2g,9.48mmol)和肉桂酸甲酯(5,15.38g,94.88mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为棕色固体。产率：3.5g,74％；MS(ESI)m/z 499.39[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,3.5g,7.0mmol)悬浮于甲醇(35mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(7.0mL)处理。将反应于80℃加热4h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)为棕色固体。产率：3.2g，粗产物；MS(ESI)m/z 500.16[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
将外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,3.2g,6.40mmol)之乙腈(60mL)溶液于0℃冷却，加入乙酸(3.84g,64.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(8.14g,38.44mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为白色固体。产率：1.2g,38.0％；MS(ESI)m/z 502.19[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,1.2g,2.39mmol)之甲醇、四氢呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氢氧化锂(0.574g,23.9mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质浓缩并冷却至0℃及以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)为灰白色固体。产率：0.90g,80％；MS(ESI)m/z 488.37[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.9g,1.84mmol)之二氯甲烷(18mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.859g,5.53mmol)、羟基苯并三唑(0.846g,5.53mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.82mL,11.04mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.750g,9.2mmol)并将混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10)为灰白色固体；产率：0.60g,64％；MS(ESI)m/z515.22[M+1]+.
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号107F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10,0.6g,1.16mmol)之四氢呋喃(12mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.10ml,11.66mol)。将反应混合物于室温下搅拌4.0h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷。然后于70℃回流36h。浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以5-10％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体；产率：0.310g,53％(外消旋混合物),MS(ESI)m/z 501.27[M+1]+。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]0.1％二乙胺溶于正己烷/异丙醇70/30v/v；波峰1(42mg),[α]D+34.1°(c 0.3,CHCl3),Rt＝7.587min,ee＝99.78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.08(t,J＝7.76Hz,2H),7.00(d,J＝7.32Hz,2H),5.70(s,1H),5.14(d,J＝1.72Hz,1H),4.51(s,1H),3.88(s,3H),3.79(d,J＝13.92Hz,1H),3.20(d,J＝21.16Hz1H),2.21(s,6H)、1.99(s,2H)；波峰2(化合物编号107F,65mg),[α]D-53.2°(c 0.27,CHCl3),Rt＝15.337min,ee＝99.60％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.36(m,4H),7.07(t,J＝7.76Hz,2H),7.00(d,J＝7.32Hz,2H),5.70(s,1H),5.14(s,1H),4.51(d,J＝3.16,1H),3.87(s,3H),3.87(d,J＝14.04Hz,1H),3.16(s,1H),2.20(s,6H)、1.99(d,J＝9.4Hz,2H)。
实例108
(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号108F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,0.47g,1.00mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.576g,3.00mmol)、羟基苯并三唑(0.46g,3.00mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.776g,6.00mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.408g,5.0mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4.0g,RediSep)使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2)为淡黄色固体。产率：0.35g,70％；MS(ESI)m/z 501.13[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号108F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(2,0.35g,0.6796mmol)之四氢呋喃(6.0ml)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.66mL,6.796mmol)。将反应于60-70℃加热5h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并再次于60℃加热10h。于减压下移除溶剂并将残余物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇为白色固体。产率：80mg,23.53％；MS(ESI)m/z 487.15[M+1]+,UPLC：98.5％.将镜像异构物以对掌制备式HPLC分离[chiralpak IA(4.6×250)mm]；正己烷/EtOH＝75/25(v/v)；波峰1(化合物编号108F,2.2mg)；Rt＝7.69,ee>99％；MS(ESI)m/z 487.22[M+1]+；UPLC：98.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-6.96(m,5H),6.82(t,J＝55.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.47(s,1H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),2.73-2.61(m,2H),2.12(s,6H),2.00(d,J＝12.6Hz,1H)、1.90(s,1H)。波峰-2(2.1mg)；Rt＝19.71,ee>95％；MS(ESI)m/z 487.23[M+1]+；UPLC：99.0％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.61(s,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.06-6.99(m,5H),6.83(t,J＝57.1Hz,1H),6.02(S,1H),4.47(s,1H)，3.89(d,J＝14.5Hz,1H),2.70-2.61(m,2H),2.23(s,6H),2.02(bs,1H)、1.90(s,1H)。
实例109
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号109F)
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号109F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,0.20g,0.386mmol)之四氢呋喃(5mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.36mL 3.86mmol)并将混合物于60℃搅拌3h。完成后，将反应混合物以甲醇(3.0mL)进行骤冷并再次于60℃加热10h。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12.0g,RediSep管柱)使用20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇为灰白色固体。产率：32mg,16％。以对掌制备式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH＝70/30(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(化合物编号109F,17mg),[α]D-93.2°(c 0.25,CHCl3),Rt＝6.12,ee>99％.MS(ESI)m/z 505.19[M+1]+,UPLC：97.06％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.41-7.36(m,4H),7.09-6.97(m,5H),6.09(s,1H),5.38(bs,1H),4.47(d,J＝3.3Hz,1H),3.92(d,J＝14.0Hz,1H),3.21(m,1H),2.66(m,1H),2.26(s,6H),2.05(m,1H)。波峰2(11mg),[α]D+99.1°(c 0.25,CHCl3),Rt＝12.18,ee>99％.MS(ESI)m/z 505.19[M+1]+,UPLC：97.92％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.18(d,J＝1.84Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.41-7.38(m,4H),7.09-6.96(m,5H),6.09(s,1H),5.34(bs,1H),4.47(d,J＝3.7Hz,1H),3.92(d,J＝14.0Hz,1H),3.23(m,1H),2.61(d,J＝9.2Hz,1H),2.29(s,6H),2.02-2.00(m,1H)。
实例110
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号110F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.2g,2.40mmol)之二氯甲烷(12mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.37g,7.22mmol)、1-羟基苯并三唑(0.97g,7.22mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.21mL,12.12mmol)并将混合物搅拌5分钟。于相同的温度加入吗福啉(2,0.63g,7.20mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以0-4％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(3)为白色固体。产率：0.91g,66％；MS(ESI)m/z 567[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(3,0.8g,1.41mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.1ml,14.2mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并于80℃回流6h。完成后，将反应物质浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：0.65g,80％；MS(ESI)m/z 553.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号110F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.6g,1.00mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.76g,6.52mmol)和锌粉(0.07g,0.12mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.006g,0.02mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.003g,0.003mmol)加到反应中，另再脱气5min及将混合物于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用3-4％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.30g,55％(外消旋混合物)。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]，正己烷/EtOH＝30/70v/v。波峰-1(化合物编号110F,69mg),[α]D-4.0°(c 0.45,CHCl3),Rt＝5.548min,ee>99.88％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz 2H),7.09-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.31(bs,1H),2.62-2.50(m,4H),2.33(bs,1H),2.09(d,J＝12.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+；波峰-2(60mg),[α]D+4.3°(c0.28,CHCl3),Rt＝8.285min,ee>95.22％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz 2H),7.09-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.31(bs,1H),2.62-2.50(m,4H),2.33(bs,1H),2.09(d,J＝12.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+.
实例111
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号111F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号111F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(2.29g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.8ml,10.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入2,2-二氟乙-1-胺盐酸盐(2,0.39g,3.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。于逆相制备式HPLC上进行进一步纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号111F)为棕色固体。产率：0.6g,54％；MS(ESI)m/z 575.25[M+1]+,UPLC：99.64％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.01(m,4H),6.97(d,J＝7.01Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),6.56-6.29(m,1H),5.74(s,1H),5.22(d,J＝5.5Hz,1H),4.79(t,J＝5.4Hz,1H),4.45(d,J＝10.0Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0Hz,13.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.38(s,3H)。
实例112
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号112F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.6g,1.0mmol)之四氢呋喃溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0ml,10.0mmol)。将反应于60℃加热5h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后并于80℃加热6h。浓缩溶剂并将化合物干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为棕色固体。产率：0.55g,95％；MS(ESI)m/z559.57[M-1]-,UPLC：89.48％.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号112F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.98mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(690mg,5.89mmol)和锌粉(13mg,0.19mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(16.0mg,0.029mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(27.0mg,0.029mmol)加到反应混合物中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热6h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出。将得到的固体以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将粗产物进行逆相制备式HPLC。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。以对掌制备式HPLC[chiralpak IB(4.6×250)mm]使用0.1％TEA溶于正己烷/IPA＝80/20(v/v)移动相，分离镜像异构物。产率：0.12g,23％,波峰1(49mg),[α]D+48.8°(c 0.24,CHCl3),Rt＝9.414min,ee>99％.MS(ESI)m/z508.29[M+1]+；UPLC：99.36％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),6.33-6.06(m,1H),4.56(d,J＝3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(d,J＝14.0Hz,1H),3.31-2.87(m,2H),2.66-2.60(m,3H),2.53(s,3H).波峰2(化合物编号112F,49mg),[α]D-10.8°(c 0.24,CHCl3),Rt＝14.357min,ee>99％.MS(ESI)m/z 508.29[M+1]+；UPLC：96.14％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.1Hz,2H),7.09-7.01(m,5H),6.31-5.17(m,1H),4.53(d,J＝7.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(d,J＝13.8,1H),3.15-2.95(m,2H),2.53(s,3H),2.40(s,3H)。
实例113
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号113F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.9g,1.8mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.03g,5.41mmol)、1-羟基苯并三唑(0.72g,5.41mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.65mL,9.12mmol)并搅拌5分钟，之后于相同的温度加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(2,1.4g,9.12mmol)并将混合物于RT搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以0-4％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：0.67g,67％；MS(ESI)m/z 601.01[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,0.6g,1.00mmol)之四氢呋喃(25mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.0ml,10.2mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并于80℃回流6h。完成后，将反应物质浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用1-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：0.560g,95.7％；MS(ESI)m/z 587.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号113F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.50g,0.85mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.59g,5.12mmol)和锌粉(0.006g,0.10mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.009g,0.0025mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.023g,0.025mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-4％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.325g,71％(外消旋混合物)。以对掌制备式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度正己烷/异丙醇80/20v/v分离镜像异构物。波峰-1(79mg),[α]D+10.0°(c 0.27,CHCl3),Rt＝10.477min,ee＝99.90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),5.73(s,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(s,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.32(s,1H),2.70-2.49(m,5H),2.15(d,J＝9.6Hz,1H)、1.97(bs,4H)；MS(ESI)m/z 458.3[M+1]+；波峰-2(化合物编号113F,74mg),[α]D-4.4°(c 0.27,CHCl3),Rt＝13.904min,ee＝99.42％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),5.73(s,1H),5.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(s,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.32(s,1H),2.70-2.49(m,5H),2.15(d,J＝9.6Hz,1H)、1.97(bs,4H)；MS(ESI)m/z458.31[M+1]+.
实例114
外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号114F)
合成外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号114F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.05g,0.10mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.043g,0.32mmol)、羟基苯并三唑(0.04g,0.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.09mL,0.5mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.016g,0.15mmol)并将反应于室温下搅拌5h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(20mL)稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以逆相HPLC纯化，得到外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号114F)为白色固体。产率：23.0mg,43％.MS(ESI)m/z 591.18[M+1]+；UPLC99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,于高温VT(373K)δ：8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.52(d,J＝13.2Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),2.01-1.78(m,8H)、1.60-1.55(m,4H)。
实例115
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号115F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.00g,2.01mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.15g,6.03mmol)、羟基苯并三唑(0.923g,6.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.81g,14.08mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入2,2-二氟乙-1-胺(2,0.814g,10.06mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3)为白色固体。产率：1.00g,83％；MS(ESI)m/z 561.14[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(3,1.0g,1.78mmol)之四氢呋喃(60ml)溶液中于0℃于5min的期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.35g,70.85mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流5h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：0.8g,82％；MS(ESI)m/z 547.20[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号115F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4b环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.6g,1.09mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.771g,6.59mmol)和锌粉(0.0085g,0.131mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.012g,0.021mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.030g,0.032mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.230g,42％(外消旋)；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+。以对掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以己烷/IPA＝20/80(v/v)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号115F,113mg),[α]D+48.6°(c 0.283,CHCl3),Rt＝6.441min,ee：99.66％；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝8.36Hz,2H),7.37(d,J＝8.36Hz,2H),7.08-7.05(m,3H),7.00(d,J＝7.28Hz,2H),6.10-5.70(m,1H),5.70(s,1H),5.19(d,J＝5.16Hz,1H),4.54(s,1H),3.89(s,3H),3.75(d,J＝14.24Hz,1H),3.14(d,J＝12.56Hz,1H),2.88(t,J＝15.42Hz,2H),2.69(t,J＝11.84Hz,1H),2.54(m,1H)。波峰-2(117mg),[α]D-48.9°(c 0.35,CHCl3),Rt＝19.449min,ee：99.67％；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.06(s,1H),7.98(s,1H)，7.49(d,J＝8.36Hz,2H),7.37(d,J＝8.36Hz,2H),7.08-7.05(m,3H),7.00(d,J＝7.28Hz,2H),6.11-5.70(m,1H),5.70(s,1H),5.19(d,J＝5.16Hz,1H),4.54(s,1H),3.89(s,3H),3.75(d,J＝14.24Hz,1H),3.14(d,J＝12.56Hz,1H),2.88(t,J＝15.42Hz,2H),2.69(t,J＝11.84Hz,1H),2.54(m,1H)。
实例116
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号116F)
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(化合物编号116F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.07g,0.14mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.08g,0.42mmol)、1-羟基苯并三唑(0.064g,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.2mL,0.98mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入2,2-二氟乙-1-胺(0.057g,0.70mmol)并将混合物于40℃搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号116F)为白色固体。产率：0.05g,50.7％；MS(ESI)m/z 561.19[M+1]+；Purity：98.25％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.06-7.03(m,4H),6.99-6.94(m,3H),6.04-5.76(m,1H),5.06(d,J＝4.72Hz,1H),4.61(t,J＝4.6Hz,1H),4.36(d,J＝14.08Hz,1H),3.94(dd,J＝14.16&4.72Hz,1H),3.87(s,3H)3.48-3.36(m,2H)。
实例117
外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号117F)
合成4-甲基苯硫代磺酸S-钠盐(2)
将4-甲基苯亚磺酸钠(1,50.0g,280.6mmol)和硫粉(8.96g,59.8mmol)之吡啶(200mL)溶液于室温下搅拌16h。完成后，于减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其以正戊烷清洗并于真空下干燥，得到4-甲基苯硫代磺酸S-钠盐(2)为棕色固体。产率：55.0g,92.0％；MS(ESI)m/z 186.97[M-1]-.
合成S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4)
于4-甲基苯硫代磺酸S-钠盐(2,10.0g,47.39mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中于0℃加入K2CO3(6.54g,47.39mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3,13.14g,56.8mmol)。将反应物质于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物以冰水稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以5-10％乙酸乙酯之己烷溶液溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4)为无色液体。产率：2.6g,20.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.32,2H),7.37(d,J＝8.16,2H),3.77(m,2H),2.46(s,3H)；
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(6)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5,1.0g,2.21mmol)之无水四氢呋喃(20mL)溶液中于-78℃加入二异丙基酰胺锂(2.0M之THF溶液)(1.32mL,2.65mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌1.5h。于-78℃加入S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4,1.19g,4.42mmol)之四氢呋喃溶液，然后缓慢地让反应物质回到室温。将反应于室温下搅拌16h。完成后，冷却至0℃，以饱和的氯化铵溶液进行骤冷，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将移于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(6)为白色固体。产率：1.0g,80％；MS(ESI)m/z 566.35[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(7)
将外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(6,1.0g,1.76mmol)之乙腈(20mL)溶液于0℃冷却，于此溶液中加入乙酸(1.06g,17.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.25g,10.59mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以5-6％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(7)为白色固体。产率：0.81g,81.0％；MS(ESI)m/z 568.14[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号117F)
将外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(7,0.1g,0.175mmol)之甲醇(2mL)溶液于0℃冷却，然后将30％过氧化氢之水溶液(0.1mL,0.87mmol)和钨酸钠(0.022g,0.0875mmol)加到上述溶液中。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号117F)为白色固体。产率：0.009g,9％；MS(ESI)m/z 600.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝9.4Hz,2H),7.06(m,5H),6.28(d,J＝5.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),4.43(m,3H),3.90(s,3H)。
实例118
外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号118F)
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,1.0g,2.212mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于-15℃加入二异丙酰胺锂之1M四氢呋喃(4.42ml,4.424mmol)溶液并于相同温度搅拌30min，接着加入1,2-二硫化苯(2,0.53g,2.433mmol)和N,N'-二甲基亚丙基脲(1.1ml)。将反应混合物于室温下搅拌6hr。完成后，将混合物以水进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用45％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)为黄色固体。产率：0.9g,73％；MS(ESI)m/z 560.96[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3,0.9g,1.60mmol)之乙腈(36ml)溶液中于0℃于5min期间内分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.04g,9.64mmol)，接着加入乙酸(0.96g,16.01mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用65％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为灰白色固体。产率：0.6g,67％；MS(ESI)m/z 562.37[M-1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)
于外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.8g,1.42mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.251g,2.14mmol)和锌粉(0.01g,0.14mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.104g,0.14mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.04g,0.042mmol)加到反应中，另再脱气5min及将混合物于140℃加热16h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)为黄色固体。产率：0.6g,83％；MS(ESI)m/z 509.5[M-1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号118F)
于外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5,0.1g,0.196mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中于0℃加入30％过氧化氢水溶液(0.11mL,0.984mmol)，接着加入钨酸钠(0.029g,0.098mmol)。将反应物质于室温搅拌36h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以水稀释并以10％甲醇之二氯甲烷萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号118F)为白色固体。产率：0.025g,23.5％；MS(ESI)m/z 541.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.47(m,4H),7.44-7.38(m,4H),6.97-6.91(m,5H),6.15-6.08(m,2H),5.11(dd,J＝13.8Hz,4.0Hz 1H),4.69(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(d,J＝13.8Hz,1H),3.87(s,3H)。
实例119
外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号119F)
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.03mmol)和2-巯基吡啶1-氧化物(2,0.958g,7.54mmol)之二氯甲烷(60mL)溶液中于0℃加入N,N'-二环己基碳化二亚胺(1.5g,7.54mmol)并将反应于室温黑暗中搅拌16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以纯化以正戊烷和乙醚湿磨得到外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)为白色固体。产率：1.80g,59％；MS(ESI)m/z 606.42[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3,1.80g,2.97mmol)之无水二氯甲烷溶液中于氮气下。使用钨灯(200W)将反应混合物回流10h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为白色固体。产率：1.66g,54％；MS(ESI)m/z 563.36[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)
于外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.4g,0.711mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.499g,4.27mmol)和锌粉(0.005g,0.085mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.008g,0.0142mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.019g,0.0213mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)为白色固体。产率：0.2g,55％；MS(ESI)m/z 510.41[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号119F)
于外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5,0.20g,0.392mmol)之甲醇(75mL)溶液中于0℃加入30％过氧化氢水溶液(0.066g,1.96mmol)，接着加入钨酸钠(0.080g,0.275mmol)。将反应物质于室温搅拌18h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以水稀释并以二氯甲烷萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺酰基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号119F)为白色固体。产率：0.025g,11.7％；MS(ESI)m/z 542.28[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝4.12Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.79(t,J＝7.30Hz,1H),7.63(t,J＝5.56Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.37(m,3H),6.84(t,J＝7.1Hz,1H),6.74(t,J＝7.28Hz,2H),6.58(d,J＝7.28Hz,2H),6.18(s,1H),6.06(d,J＝5.92Hz,1H),5.24(dd,J＝15.64Hz,4.92Hz,1H),4.88(t,J＝9.8Hz,1H),4.56(d,J＝13.8Hz,1H),3.86(s,3H)。
实例120
4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号120F)
合成外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(3)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.5g,1.105mmol)之甲醇(20mL)溶液中于0℃加入二甲基(1-二氮杂-2-侧氧丙基)磷酸酯(2,0.248mL,1.658mmol)，接着加入K2CO3(0.305g,2.210mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min，然后将反应混合物于室温下搅拌16h。反应完成后，将其通过加入饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)进行骤。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(3)为白色固体。产率：0.4g,75％；MS(ESI)m/z 480.18[M+1]+；482.19[M+2]+；LCMS显示所欲质量二个波峰(71％+20％)。
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(4)
于外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(3,0.4g,0.832mmol)之THF(6mL)溶液中于0℃加入6N盐酸(1mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质冷却并通过加入饱和碳酸氢钠中和至pH～7及以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将得到的粗产物于正戊烷中湿磨并过滤固体，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(4)为淡黄色固体。产率：0.3g,79％；MS(ESI)m/z 464.12[M-1]-；466.13[M-2]-.LCMS显示所欲质量二个波峰(57％+23％)。合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(5)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(4,0.3g,0.643mmol)之甲醇(12mL)溶液中于0℃一次加入硼氢化钠(0.06g,1.608mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却并以冷水进行骤冷。将沉淀的固体过滤出，以水、正戊烷及10％乙醚之戊烷混合物清洗并于真空下干燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(5)为白色固体。产率：0.2g,67％；MS(ESI)m/z 468.17[M+1]+；470.15[M+2]+.LCMS显示所欲质量二个波峰(82％+7％)。
合成4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号120F)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(5,0.30g,0.64mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.112g,0.96mmol)和锌粉(0.0041g,0.064mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.046g,0.064mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.017g,0.0192mmol)加到上述反应混合物中并另再持续脱气5分钟。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.2g,75％.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 415.42[M+1]+；以对掌制备式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度0.1％三乙胺溶于正己烷/异丙醇80/20v/v分离镜像异构物。波峰1(化合物编号120F,50mg),[α]D-74.5°(c 0.22,CDCl3),Rt＝28.294min,ee＝99.64％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J＝8.28Hz,2H),7.41(d,J＝8.28Hz,2H)，7.11(m,3H),6.97(d,J＝7.28Hz,2H),5.49(s,1H),4.60(t,J＝5.16Hz,1H),4.09(t,J＝5.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(t,J＝6.68Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6Hz,J＝5.48Hz,1H),2.71(d,J＝Hz 1H),2.42(d,J＝7.12Hz,1H),2.25(t,J＝6.12Hz,1H)；波峰-2(45mg),[α]D+75.0°(c 0.20,CDCl3),Rt＝38.405min,ee>99％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J＝8.36Hz,2H),7.41(d,J＝8.24Hz,2H)，7.11(m,3H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),5.49(s,1H),4.60(t,J＝4.12Hz,1H),4.09(t,J＝5.72Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(t,J＝6.96Hz,1H),3.54(dd,J＝5.88Hz,J＝5.72Hz,1H),2.75(t,J＝8.08Hz 1H),2.45(d,J＝9.4Hz,1H),2.25(t,J＝6.68Hz,1H)。
实例121
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(化合物编号121F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(化合物编号121F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.72g,9.05mmol)、羟基苯并三唑(1.40g,9.045mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.20g,18.1mmol)并将混合物搅拌5分钟。然后于相同温度加入3,3-二氟吖啶盐酸盐(1.16g,9.05mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(化合物编号121F)为白色固体。产率：1.20g,70％；MS(ESI)m/z 573.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-7.03(m,4H),6.99(m,3H),5.67(s,1H),5.34(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.75(m,2H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H),4.22(bs,3H),4.02(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.88(s,3H)。
实例122
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号122F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(1,1.20g,2.09mmol)之无水四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃，于相同的温度加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.90ml,20.9mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃稀释并于80℃回流6h。完成后，将反应混合物浓缩而得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.60g,51％；MS(ESI)m/z 559.24[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号122F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.60g,1.04mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.60g,5.23mmol)和锌粉(0.0079g,0.124mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.012g,0.0208mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.028g,0.0312mmol)加到反应中，另再脱气5分钟并将混合物于140℃加热1h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.330g,61％(外消旋),MS(ESI)m/z 506.27[M+1]+。以对掌制备式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度0.1％三乙胺溶于己烷/异丙醇80/20v/v分离镜像异构物。波峰1(80mg),[α]D-8.1°(c 0.43,CHCl3),Rt＝10.350min,ee＝99.54％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz 2H),7.10(m,2H),7.02(m,3H),5.74(s,1H),5.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(t,J＝4.8Hz,1H),3.88(s,1H),3.81(d,J＝14Hz,1H),3.67(m,4H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.50(bs,1H)；波峰2(化合物编号122F,85mg),[α]D+9.0°(c 0.43,CHCl3),Rt＝14.833min,ee＝99.18％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(m,2H),7.02(m,3H),5.74(s,1H),5.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(t,J＝4.8Hz,1H),3.88(s,1H),3.81(d,J＝14Hz,1H),3.67(m,4H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.50(bs,1H)。
实例123
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号123F)
合成((E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(2)
于苯乙烯(1,55.00g,528.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中于0℃加入磺酰氯(142.0g,1056.1mmol)并将反应混合物于室温下搅拌2h。完成后，将混合物以冰冷水(500mL)进行骤冷并将混合物以乙酸乙酯萃取(1000mL)。将有机层以水和盐水清洗，分离及以无水硫酸钠干燥，过滤然后于减压下浓缩，得到(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(2)为白色固体。产率：90.0g，粗化合物。
合成(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺酰胺(4)
于f(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(2,35.00g,173.26mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(25.0mL,173.26mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(3,20mL,156.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16h。完成后，于减压下移除溶剂。将混合物以冰冷碳酸氢钠水溶液(300mL进行骤冷并以乙酸乙酯萃取(1000mL)。将有机层以水和盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤及于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔)管柱层析使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下，浓缩，得到(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺酰胺(4)为白色固体。产率：9.0g,18％；MS(ESI)m/z 288.23[M+1]+.
合成N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(6&6a)
将2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.0g,8.54mmol)和(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺酰胺(4,7.0g,25.64mmol)之二氯甲烷(100mL)、乙腈(50mL)和甲醇(50mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射96h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上(100-200网孔)以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(6&6a)为棕色黏稠固体。产率：1.3g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(7)
将粗化合物N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氢-7H-环丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(6&6a,1.30g)悬浮于甲醇(15mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(15mL)处理。将反应于90℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(7)为棕色黏稠固体。产率：1.3g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号123F)
于三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g,5.64mmol)、外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N-甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(7,0.6g,0.94mmol)之乙腈(10mL)溶液中加入乙酸(0.56g,9.40mmol)。将生成的混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号123F)为棕色固体。产率：0.23g,39.0％；MS(ESI)m/z641.09[M+1]+；UPLC 98.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz.1H),7.32-7.29(m,3H),7.26-7.23(m,4H),7.20-7.15(m,4H),7.12-7.02(m,3H),6.36(s,1H),6.02(s,1H),4.99(dd,J＝4.7Hz,13.6Hz,1H),4.70(d,J＝3.4Hz,1H),4.59(d,J＝13.7Hz,1H),4.00(d,J＝15.8Hz,1H),3.75(m,1H),2.37(s,3H)。
实例124
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号124F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号124F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(1,0.190g,0.290mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)和三氟甲磺酸(2.0mL)并将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应以二氯甲烷稀释及以冷的碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号124F)为棕色固体。产率：0.18g,92.0％；MS(ESI)m/z550.9[M+1]+；UPLC 99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz.1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,4H),7.08-6.95(m,3H),6.28(bs.1H),6.27-6.25(m,1H),5.84(bs,1H),4.79(dd,J＝4.3Hz,13.5Hz,1H),4.69(m,1H),4.55(d,J＝13.6Hz,1H),2.43(d,J＝4.8Hz,3H)。
实例125
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号125F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号125F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(1,0.065g,0.11mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.028g,0.23mmol)和锌粉(0.031g,0.472mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1mg,0.0024mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(2mg,0.0024mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于125℃加热6h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用3％甲醇：二氯甲烷作为溶离剂纯化，另外将其以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺酰胺(化合物编号125F)为灰白色固体。产率：4mg,4％(外消旋混合物)。MS(ESI)m/z 498.17[M+1]+；UPLC98.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),7.01(t,J＝7.2Hz,3H),6.41(s,1H),6.30(d,J＝4.3Hz,1H),5.90(d,J＝5.9Hz,1H),4.90(dd,J＝4.0Hz,13.4Hz,1H),4.69(m,1H),4.60(d,J＝13.8,1H),2.50(s,3H)。
实例126
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号126F)
合成(E)-4-(苯乙烯基磺酰基)吗福啉(2)
于吗福啉(0.65mL,355.3mmol)之二氯甲烷(700mL)溶液中于0℃于15min的期间逐滴加入三乙胺(109.4mL,888.2mmol)和(E)-2-苯乙烯-1-磺酰氯(1,60.0mL,296.0mmol)之二氯甲烷溶液。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(500mL)和水(250mL)稀释。将有机层分离，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以硅胶管柱层析使用20％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到(E)-4-(苯乙烯基磺酰基)吗福啉(2)为白色固体。产率：38.0g,50.6％；MS(ESI)m/z 254.19[M-1]+.
合成外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-4-(吗福啉基磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮(4)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(3,5.0g,14.36mmol)和(E)-4-(苯乙烯基磺酰基)吗福啉(2,36.86g,113.4mmol)之二氯甲烷(150mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射72h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-4-(吗福啉基磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮(4)为黄棕色固体。产率：4.05g，粗化合物。MS(ESI)m/z601.42[M-1]+.
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5)
将外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-4-(吗福啉基磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮(4,2.0g,3.32mmol)悬浮于甲醇(40mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(7.1mL,33.25)处理。将反应于80℃加热4h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5)为棕色固体。产率：1.8g，粗产物；MS(ESI)m/z601.31[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(6)
将外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5,2.0g,3.32mmol)之乙腈(40mL)溶液于0℃冷却，加入乙酸(1.99g,33.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.21g,33.25mmol)。将生成的混合物于室温搅拌12h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(6)为白色固体。产率：0.4g,20％；MS(ESI)m/z 601.41[M-1]-.
合成4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号126F)
于外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(6,0.4g,0.662mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.468g,3.97mmol)和锌(0.0052g,0.079mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0096g,0.0132mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.0018g,0.00199mmol)加到反应中并另再持续脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以2-3％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(吗福啉基磺酰基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.28g,77％.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 550.41[M+1]+；以对掌制备式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以等度己烷/乙醇25/75v/v分离镜像异构物，得到波峰1(化合物编号126F,50mg),[α]D+49.5°(c0.20,DMSO),Rt＝8.916min,ee>99％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.51(m,4H),7.14(d,J＝7.28Hz,2H)，7.06(m,3H),6.02(bs,2H),4.96(dd,J＝3.88Hz,J＝3.96Hz,1H),4.72(d,J＝3.72Hz,1H),4.49(d,J＝13.72Hz,1H),3.88(s,3H),3.41(m,4H),2.96(d,J＝12.88Hz,2H),2.86(d,J＝8.4Hz,2H)；波峰-2(50mg),[α]D-47.5°(c 0.29,DMSO),Rt＝22.074min,ee>97％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.50(m,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.05(m,3H),6.02(bs,2H),4.95(dd,J＝9.64Hz,1H),4.72(d,J＝4.04Hz,1H),4.49(d,J＝13.68Hz,1H),3.88(s,3H),3.40(m,4H),2.97(d,J＝9.92Hz,2H),2.86(d,J＝5.76Hz,2H)。
实例127
外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号127F)
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,350mg,0.70mmol)和1-羟基吡啶-2(1H)-硫酮(1a,443mg,3.48mmol)之二氯甲烷(10mL)混合物中加入N,N'-二环己基碳化二亚胺(0.16mL,1.04mmol)并剧烈搅拌4h。LCMS分析显示酸起始物完全消耗并观察到所欲的产物。将反应混合物过滤以移除尿素及浓缩，得到粗所欲产物外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)。MS(ESI)m/z 611.2[M+1]+。将粗产物直接用于下个步骤。
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号127F)
将粗物质外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)之苯(50mL)溶液以三丁基锡烷(0.55mL,2.03mmol)和偶氮二异丁腈(22mg,0.14mmol)处理并于80℃加热及在无光下剧烈搅拌3h。此时间过后，将反应混合物真空浓缩，再溶解于N,N-二甲基甲酰胺中并经由5微米膜过滤。将粗物质以逆相HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号127F)为白色固体。产率：0.031g,10％；MS(ESI)m/z 460.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.13(m,3H),7.05-7.01(m,4H),5.01(dd,J＝5.7,3.4Hz,1H),4.20(dd,J＝11.6,6.7Hz,1H),2.89-2.78(m,1H)。
实例128
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号128F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号128F)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,1a mg,0.020mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氰化锌(17mg,0.14mmol)和锌(1mg,0.015mmol)并将混合物以氮气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1mg,0.0015mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(1mg,0.0011mmol)加到上述反应中并另再持续脱气5min，接着将反应混合物于140℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并过滤。将滤液以逆相制备式HPLC纯化，得到所欲产物，然后制备式薄层层析(二氯甲烷/MeOH)和制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号128F)为白色粉末。产率：0.0015g,15.6％；MS(ESI)m/z 405.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),7.62(s,1H),7.47–7.38(m,2H),7.36–7.26(m,2H),7.17-7.12(m,3H),7.01-6.97(m,2H),5.00(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),4.23(dd,J＝12.4,6.7Hz,1H),2.87(td,J＝13.2,5.6Hz,1H),2.38–2.30(m,1H)。
实例129
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物编号129F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物编号129F)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,500mg,0.97mmol)和氯化锂(0.21mL,1.94mmol)之二甲基亚砜(5mL)混合物加热至140℃并搅拌4h。反应混合物之LCMS分析显示完全转化为所欲化合物。将反应混合物直接以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物编号129F)为白色粉末。产率：0.350g,79％；MS(ESI)m/z458.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.99–6.93(m,4H),3.91–3.76(m,2H),3.10(dd,J＝10.9,1.9Hz,2H)。
实例130
外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号130F)
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号130F)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,43mg,0.09mmol)之甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中于0℃加入硼氢化钠(11mg,0.28mmol)。搅拌1h后，通过加入NH4Cl饱和水溶液(50mL)将反应混合物进行骤冷。将混合物以EtOAc(3x50mL)萃取，以盐水(50mL)清洗，以Na2SO4干燥。将粗物质以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号130F)为白色固体。产率：0.023g,53％；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.38–7.25(m,2H),7.19–7.05(m,5H),6.96(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),4.91–4.79(m,1H),3.37(dd,J＝14.9,6.5Hz,1H),2.70(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),2.48(td,J＝14.2,8.6Hz,1H)。
实例131
外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号131F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号131F)
将外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,19.4mg,0.04000mmol)、氰化锌(29.79mg,0.25000mmol)和锌(0.41mg,0.01000mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物以氮气脱气15min。加入双(二苯基膦)二茂铁(0.47mg,0mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)-二钯(1.16mg,0mmol)并另再脱气5min，接着将反应混合物于140℃加热1h。完成后，将反应冷却至室温并过滤。将滤液以逆相制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号131F)为白色固体。产率：0.006g,35％；MS(ESI)m/z 405.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝41.6Hz,4H),7.11(t,J＝3.2Hz,3H),6.96–6.88(m,2H),4.86(t,J＝7.7Hz,1H),3.41(dd,J＝14.7,6.7Hz,1H),2.76–2.63(m,1H)、1.25(s,1H)。
实例132
外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物编号132F)
合成外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物编号132F)
于外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,194.mg,0.42000mmol)之甲醇(3mL)溶液中加入4-甲基苯磺酰肼(2,87.01mg,0.47000mmol)并将反应于70℃搅拌6h。冷却后产物沉淀出。将产物过滤并以乙醚清洗，得到外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物编号132F)为白色固体。产率：0.090g,34％；MS(ESI)m/z476.35[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.83(m,3H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.36–7.25(m,2H),7.11(qd,J＝5.4,4.8,3.1Hz,3H),6.98–6.81(m,4H),6.26(s,1H),3.57(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),3.16–2.90(m,2H),2.45(s,3H)。
实例133
外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号133F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号133F)
将外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(1,50.mg,0.08000mmol)之二甲基甲酰胺(1mL)和环丁砜(1mL,0.08000mmol)溶液以氰基硼氢化钠(24.32mg,0.64000mmol)处理并将反应加热至110℃历时4h。LCMS之反应分析显示起始物消耗及产物物质。加入水(0.1mL)并直接以制备式HPLC纯化反应混合物，然后正相快速管柱层析，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号133F)为白色固体。产率：0.002g,35％；MS(ESI)m/z476.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),7.42–7.09(m,5H),7.06–6.95(m,3H),6.41(ddd,J＝20.7,5.9,2.2Hz,2H),5.32(s,6H),4.52(t,J＝2.2Hz,1H)。
实例134
外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号134F)
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,200.0g,1.197mol)之甲醇(1000mL)溶液中加入氢氧化钠(143.7g,3.59mmol)，接着加入4-溴苯甲醛(2,221.56g,1197.57mmol)。将反应加热回流30min。完成后，将反应物质冷却至室温，以水(2000mL)稀释。将得到的固体过滤并干燥。将得到的固体以戊烷湿磨，过滤并于真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：400.0g,96％；MS(ESI)m/z 332.0[M-1]-.
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,5x40g,600.06mmol)之乙醇(6.0L)溶液中于0℃加入氢氧化钠(28.8g,720.72mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(429.25mL,4204.2mmol)。将反应于60℃加热30min。完成后，将反应混合物冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤并干燥，得到粗化合物。将得到的粗产物以乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为黄色固体。产率：54.0g,26.0％；MS(ESI)m/z 348.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,50.0g,144.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,234.0g,1445.0mmol)之二氯甲烷(1200mL)、乙腈(600mL)和甲醇(600mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射48h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为黄棕色固体。产率：70.0g，粗化合物。MS(ESI)m/z 508.42[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,70.0g)悬浮于甲醇(700mL)中并以25％甲醇钠之甲醇溶液(222mL)处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释，将固体沉淀滤出并以水清洗及于真空下干燥。将得到的固体于乙醚中搅拌并过滤，以己烷清洗及于真空下干燥，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)为棕色固体。产率：60.0g,85.7％；MS(ESI)m/z 510.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号134F)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,60.0g,117.6mmol)之乙腈(600mL)和乙酸(42.0ml,705.0mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(149.6g,705.0mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号134F)为灰白色固体。产率：26.0g,43.2％；MS(ESI)m/z 512.18[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J＝8.64Hz,2H),7.08-7.04(m,4H),7.0-6.95(m,3H),5.75(s,1H),5.60(d,J＝5.72Hz,1H),4.68(t,J＝6.18Hz,1H),4.33(d,J＝14.36Hz,1H),4.07(dd,J＝14.18,4.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.56(s,3H)。
实例135
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物编号135F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物编号135F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.9g,1.8mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.03g,5.41mmol)、1-羟基苯并三唑(0.72g,5.41mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.65mL,9.12mmol)并搅拌5分钟，之后于相同的温度加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(2,1.4g,9.12mmol)并将混合物于RT搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析以0-4％甲醇之二氯甲烷溶液溶离纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物编号135F)为白色固体。产率：0.67g,67％；MS(ESI)m/z 601.01[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,2H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),5.73(s,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.26(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.97(m,1H),3.88(s,3H),3.79-3.69(m,2H),3.38(m,1H),2.20(m,2H)、1.88(m,2H)。
实例136
外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号136F)
合成4-(苯甲基氧基)-2,6-二氯吡啶(2)
将氢化钠(60％溶于矿物油)(14.22g,355.6mmol)于0℃氮气下分四次加到经搅拌的2,4,6-三氯吡啶(1,58.98g,323.3mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(473mL)溶液中。5min后，经由添加漏斗于1.5h内逐滴加入苯甲醇(33.45mL,323.3mmol)。将生成的反应混合物于0℃氮气下搅拌2.5h。于0℃非常缓慢地逐滴加入水(5mL)，然后将反应混合物倒入剧烈搅拌的水(580mL)中。以真空过滤收集固体，以水清洗并风干至隔夜，得到65.44g灰白色固体。将固体溶于热EtOAc并过滤。将滤液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物从2％EtOAc之己烷溶液再结晶，得到4-(苯甲基氧基)-2,6-二氯吡啶(2)为灰白色固体。产率：55.10g,67％；MS(ESI)m/z254.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.34(m,5H),7.29(s,2H),5.27(s,2H)。
合成4-(苯甲基氧基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(3)
将甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(58.04mL,253.9mmol)于室温氮气下加到经搅拌的4-苯甲基氧基-2,6-二氯-吡啶(2,54.86g,215.9mmol)之甲苯(910mL)溶液中。将生成的混合物剧烈搅拌并于70℃在回流冷凝器下氮气下加热9h。将生成的混合物置于水和乙醚间分溶。将有机层以水、盐水清洗并以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩，及经由硅胶层析纯化(0.5-1-3％EtOAc之己烷溶液)，得到4-(苯甲基氧基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(3)为白色固体。产率：35.51g,66％；Rf＝0.33(10％EtOAc/己烷s)；MS(ESI)m/z 250.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.32(m,5H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),6.46(d,J＝1.9Hz,1H),5.20(s,2H),3.81(s,3H)。
合成1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4)
将Sigma Aldrich之无水乙醛(00070)在使用前以4埃分子筛干燥。将经搅拌的4-苯甲基氧基-2-氯-6-甲氧基-吡啶(3,31.89g,127.7mmol)之THF(480mL)溶液以干冰/丙酮浴冷却至-75℃历时15min。于10min内缓慢地加入正丁基锂(2.5M之己烷溶液)(61.3mL,153.3mmol)。将生成的深黄色溶液于-75℃搅拌30min及然后加入乙醛(14.35mL,255.4mmol)。10min后，加入饱和的氯化铵水溶液(45mL)并将生成的混合物置于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤并于旋转蒸发器上浓缩。将粗物质于10％EtOAc之己烷溶液中处理并经由硅胶层析纯化(3-6-15％EtOAc之己烷溶液)，得到1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4)为无色油状物，其为10：1位置异构物之混合物。产率：32.24g,83％；MS(ESI)m/z 294.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.31(m,5H),6.93(s,1H),5.25(s,2H),5.14(p,J＝6.5Hz,1H),4.61(d,J＝6.1Hz,1H),3.84(s,3H)、1.39(d,J＝6.7Hz,3H)。位置异构物可通过小心地于硅胶上层析来分离。
合成1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
将氧化锰(IV)(26.41g,303.8mmol)于室温加到经搅拌的1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4,29.75g,101.3mmol)之甲苯(400mL)溶液中。将生成的混合物剧烈搅拌并于60℃于回流冷凝器下氮气下加热。24h后，加入更多的氧化锰(IV)(26.41g,303.8mmol)并持续于60℃加热。在48h时，加入更多的氧化锰(IV)(20.00g,230.0mmol)并于60℃持续加热。在73h时加入更多的氧化锰(IV)(10.00g,115.0mmol)并于60℃持续加热，总反应时间90h。冷却至室温后，将反应混合物经由硅藻土过滤并以EtOAc彻底清洗滤饼。将滤液于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(1-4-10％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)为白色固体。产率：23.36g,79％；MS(ESI)m/z292.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.32(m,5H),7.11(s,1H),5.28(s,2H),3.85(s,3H),2.38(s,3H)。
合成1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6)
将1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,23.35g,80.04mmol)于2L圆底烧瓶中搅拌下溶于乙酸乙酯(600mL)。装上组合的真空/氮气/氢气歧管及移除烧瓶中的气压并以氩气取代。加入10％钯碳(188.mg,1.88mmol)移除烧瓶中的气压并以氢气取代。将生成的混合物于室温氢气下剧烈搅拌3h。将反应混合物经由硅藻土过滤并将滤饼以EtOAc彻底清洗。将滤液于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(1％乙酸乙酯之己烷溶液等度)，得到1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6)为白色固体。产率：14.15g,88％；MS(ESI)m/z 202.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H)。
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8)
于带有搅拌子的1L圆底烧瓶中依序加入：1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6,14.13g,70.09mmol)、4-溴苯甲醛(7,13.34g,72.13mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(170mL)，及然后甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(48.04mL,210.1mmol)。将反应混合物剧烈搅拌并于回流冷凝器下于50℃加热20min。反应混合物起初为澄清淡黄色，但之后有一些固体沉淀。加入更多的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)并持续搅拌反应。将反应混合物倒入剧烈搅拌的1N盐酸之水溶液(210mL,210mmol)和冰水(500mL)混合物中。将生成的淡黄色混合物剧烈搅拌10min及然后以真空过滤收集固体。将固体以水清洗并于高真空下干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8)为黄色固体。产率：25.83g,100％；MS(ESI)m/z 368.0,369.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.67(m,2H),7.65–7.59(m,2H),7.40(d,J＝16.2Hz,1H),7.17(d,J＝16.1Hz,1H),6.60(s,1H),3.81(s,3H)。
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9)
将10％氢氧化钠水溶液(18.1mL,49.78mmol)加入以室温水浴冷却的经搅拌(并非全部溶解)(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8,8.31g,22.54mmol)之乙醇(160mL)和二氯甲烷(40mL)混合物中。1min后，加入30％过氧化氢水溶液(16.19mL,158.5mmol)。将反应混合物剧烈搅拌同时以室温水浴冷却1h。将反应混合物以二氯甲烷稀释，倒入饱和氯化铵水溶液(250mL)，并以二氯甲烷萃取三次。将有机层于旋转蒸发器上浓缩。将残余的固体以二氯甲烷(1L)和饱和氯化铵水溶液(250mL)于分液漏斗中震荡。进行分层并以二氯甲烷萃取水层二次。将组合的有机层以Na2SO4干燥，过滤，并于旋转蒸发器上浓缩。将10％乙酸乙酯之己烷溶液(100mL)加到残余物中并将生成的混合物至以热风器回流加热。将混合物加盖并于室温留置1h。以真空过滤收集固体，以10％乙酸乙酯之己烷溶液清洗并于高真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9)为橙色固体。产率：1.61g,19％；MS(ESI)m/z 382.0,384.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.15–8.09(m,2H),7.80–7.75(m,2H),7.55(s,1H),4.02(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11)
于500mL圆底烧瓶中依序加入：搅拌子、2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9,1.61g,4.21mmol)、肉桂酸甲酯(10,6.83g,42.1mmol)、氯仿(80mL)和三氟乙醇(80mL)。将反应混合物剧烈搅拌并以450 W UV光照射同时以0℃冷却浴冷却5h。将反应混合物以3％三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀释，于旋转蒸发器上以硅胶浓缩并于高真空下干燥至隔夜。将残余物载入承载管柱并经由硅胶层析纯化(0-5-100％EtOAc/己烷)(管柱在以0％己烷平衡之前，以含3％三乙胺的10％EtOAc之己烷溶液预平衡)，得到1.67g不纯的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11)橙色残余物，将其用于下个步骤无进一步纯化。MS(ESI)m/z 562.3,564.2[M]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12)
将甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(2.03mL,8.89mmol)于室温氩气下加入经搅拌的不纯外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11,1.67g,2.97mmol)之甲醇(60mL)溶液。澄清黄色溶液变成深橙色。将反应于60℃回流冷凝管氩气下加热40min及然后于旋转蒸发器上移除大部分的溶剂。将残余物置于饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到不纯的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12)为橙色残余物。产率：1.57g；MS(ESI)m/z 544.0,546.1[M+1]+。将此物质继续进行反应无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号136F)
于经搅拌的不纯外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12,1.57g,2.88mmol)之MeCN(50mL)溶液中于室温加入乙酸(1.65mL,28.8mmol)及然后三乙酰氧基硼氢化钠(3.05g,14.4mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下剧烈搅拌40min。缓慢地逐滴加入饱和氯化铵水溶液(20mL)并将生成的混合物至于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以饱和的碳酸氢钠水溶液及然后盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(12-22％EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物编号136F)为淡黄色泡沫固体。产率：631mg,27％于三个步骤；MS(ESI)m/z 546.1,548.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24–7.19(m,2H),7.09–6.92(m,8H),5.70–5.64(m,2H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.31(d,J＝13.9Hz,1H),4.09(dd,J＝14.0,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.57(s,3H)。
实例137
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号137F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2)
于经搅拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(1,1.09g,1.99mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入水(4mL)及然后氢氧化锂(477mg,19.9mmol)。将生成的黄色反应混合物剧烈搅拌并于50℃于回流冷凝器下加热4.5h。将反应混合物以0℃冷却浴冷却并于剧烈搅拌下加入1N盐酸之水溶液(19.9mL,19.9mmol)。加入数滴1N盐酸使混合物略呈酸性。于旋转蒸发器上移除大部分的甲醇。将残余物以二氯甲烷萃取三次。将组合的有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2)带有黄色杂质之白色固体。产率：961mg,90％；MS(ESI)m/z 532.1,534.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.24–7.18(m,2H),7.06(m,2H),7.03–6.94(m,5H),6.93(s,1H),5.62(d,J＝8.3Hz,2H),4.62(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(d,J＝13.9Hz,1H),3.95(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号137F)
将HATU(686mg,1.80mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2,915mg,1.72mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.45mL,2.58mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(2.58mL,5.15mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌3h。将反应混合物以90％乙酸乙酯之己烷溶液稀释，以水清洗三次，以盐水清洗一次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号137F)为白色泡沫固体。产率：917mg,95％；MS(ESI)m/z 559.1,561.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25–7.20(m,2H),7.07–7.00(m,4H),6.99–6.93(m,2H),6.89(dt,J＝8.2,1.2Hz,2H),5.62(s,1H),5.19(d,J＝5.7Hz,1H),4.69(t,J＝5.5Hz,1H),4.41(d,J＝13.4Hz,1H),4.18(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),2.77(s,3H)。
实例138
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号138F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号138F)
将硼烷二甲基硫醚错合物(1.47mL,15.5mmol)加入经搅拌于室温回流冷凝管下氩气下外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(1,866mg,1.55mmol)之THF(30mL)溶液。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热3h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿性甲醇(20mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热36h。将反应混合物加载五支Phenomenex之2g StrataX-C离子交换管柱。依序以乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵溶于甲醇/二氯甲烷之混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号138F)为白色固体。产率：742mg,88％；MS(ESI)m/z 545.2,547.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.21(m,2H),7.13–7.05(m,4H),7.04–6.94(m,3H),6.86(s,1H),5.56(s,1H),5.15(s,1H),4.43(s,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J＝14.1Hz,1H),3.08(ddt,J＝14.0,10.0,3.6Hz,1H),2.56(m,1H),2.19(s,6H)、1.94(d,J＝11.1Hz,1H)。
实例139
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号139F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号139F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,165mg,0.300mmol)、氰化锌(213mg,1.81mmol)、锌粉(19.8mg,0.300mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)和水(0.09mL)以搅拌子混合于微波瓶中。将生成的混合物通入氩气5min。加入Pd2dba3(27.7mg,0.030mmol)和dppf(33.5mg,0.060mmol)并将生成的混合物通入氩气5min。将反应混合物密封，搅拌及于120℃微波2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-35％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载3个2gPhenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后10％氢氧化铵、20％二氯甲烷和70％甲醇之混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离份组合，于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈为白色固体。产率：91.6mg,63％；以对掌制备式SFC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]使用CO2：EtOH：TEA(60：40：0.1)移动相分离镜像异构物。波峰1(化合物编号139F),[α]D-36.4°(c 0.3,CHCl3),Rt＝1.52min,ee>99％.MS(ESI)m/z483.15[M+1]+；UPLC：99.75；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.51(m,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.10–7.06(m,2H),7.02-6.98(m,3H),5.86(s,1H),5.35(bs,1H),4.51(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝13.9Hz,1H),3.17-3.16(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.23(bs,6H)。1.98(bs,1H)。波峰2,SOR(未记录溶解度内容)Rt＝2.04min,ee>99％.MS(ESI)m/z 483.15[M+1]+；UPLC：99.78％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.50(m,3H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.88(m,3H),5.85(s,1H),5.42(bs,1H),4.59(d,J＝3.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.18-3.16(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.21(s,6H)、1.96(d,J＝10.3Hz,1H)。
实例140
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号140F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)
将二甲基硅基三氟甲磺酸第三丁酯(0.82mL,3.56mmol)于室温氩气下加入经搅拌的(并非全部溶解)外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,648mg,1.19mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.83mL,7.12mmol)之DCE(10mL)溶液中。(所有的固体溶解)将反应混合物密封并于室温下搅拌11h。将反应混合物直接加载硅胶承载管柱并经由硅胶层析纯化(10-50％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)为白色固体。产率：677mg,86％；MS(ESI)m/z 661.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.12–6.96(m,7H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),4.46(d,J＝2.8Hz,1H),4.04–3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.25(t,J＝12.1Hz,1H),2.21(s,6H)、1.92(d,J＝12.0Hz,1H),0.69(s,9H),0.12(s,3H),-0.30(s,3H)。
合成外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3)
将三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.26mL,1.45mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2,640mg,0.970mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.51mL,2.91mmol)之DCE(10mL)混合物中。将反应于40℃在回流冷凝管下氩气下加热2.5h。加入更多的N,N-二异丙基乙基胺(0.51mL,2.91mmol)，接着三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.26mL,1.45mmol)。并将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热1.5h。将反应混合物置于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液间分溶。以二氯甲烷萃取水层。将组合的有机层浓缩至干并经由硅胶层析纯化(1-20％EtOAc/己烷)，得到外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3)为90％纯度之白色固体。产率：649mg,81％；MS(ESI)m/z733.2[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)
将Aldrich之对甲苯磺酰腈(248835)从甲苯/己烷再结晶，溶于THF并在使用前以4埃分子筛干燥。将外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3,467mg,0.640mmol)于氩气下搅拌下溶于THF(6mL)。将生成的无色溶液以干冰/丙酮浴冷却至-78℃历时15min。缓慢地逐滴加入正丁基锂(2.5M之己烷溶液)(0.29mL,0.73mmol)。将反应混合物于-78℃氩气下搅拌30min。加入对甲苯磺酰腈(2M之THF溶液)(0.48mL,0.96mmol)并将生成的混合物于-78℃氩气下搅拌25min。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)并将生成的混合物至于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经由硅胶层析纯化(10-25％EtOAc/己烷)，得到不纯的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)为白色泡沫固体。产率：296mg；MS(ESI)m/z678.4[M+1]+。将此物质进行下个步骤无进一步纯化。
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号140F)
将四丁基氟化铵(1M之THF溶液)(2.60mL,2.60mmol)加入经搅拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4,294mg,0.430mmol)之THF(5mL)溶液。将反应混合物密封，搅拌并于40℃加热17h。于旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物以DMSO和甲醇处理，过滤，并经由制备式HPLC纯化(25-35％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱，依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵溶于甲醇/二氯甲烷之混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物以50％乙腈之水溶液处理，以音波处理数秒及然后冷冻干燥至干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈为白色固体。产率：176mg,56％于二个步骤；以对掌制备式SFC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]使用CO2：EtOH：TEA(60：40：0.2)移动相，分离镜像异构物。波峰1(320mg)，[α]D+45°(c 0.3,CHCl3),Rt＝1.90min,ee>99％.MS(ESI)m/z 492.2[M+1]+；UPLC：99.88％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.36Hz,2H),7.09–7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.27(brs,1H),4.44(s,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.18-3.14(m,1H),2.57(m,1H),2.22(s,6H)、1.99(brs,1H)；波峰2(化合物编号140F,478mg),[α]D-41.0°(c 0.3,CHCl3),Rt＝3.76min,ee>99％.MS(ESI)m/z 492.24[M+1]+；UPLC：99.68％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.48Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.09–7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.22(brs,1H),4.44(s,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.17-3.14(m,1H),2.57(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J＝12.08HZ,1H)。
实例141
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号141F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号141F)
将外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,27.2mg,0.060mmol)、碳酸氢钠(9.3mg,0.11mmol)和甲醇(7mL)于25mL圆底烧瓶中以搅拌子混合。将混合物于室温以音波处理1min溶解起始物。装上组合的真空/氮气/氢气歧管及移除烧瓶中的气压并以氩气置换二次。加入10％活性碳钯(5.9mg,0.010mmol)并移除烧瓶中的气压及以氢气置换二次。将反应混合物于室温氢气球下剧烈搅拌10h。将反应混合物经由注射过器过滤器过滤并于旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物置于DMSO和甲醇中处理并经由制备式HPLC纯化(10-30％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于50％乙腈之水溶液中处理并冷冻干燥至干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号141F)为白色固体。产率：11.7mg,46％；MS(ESI)m/z 458.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.40–7.34(m,2H),7.12–7.04(m,2H),7.03–6.95(m,3H),6.75(d,J＝5.7Hz,1H),5.58(s,1H),5.11(s,1H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(d,J＝14.1Hz,1H),3.17(m,1H),2.62(m,1H),2.27(s,6H),2.06(m,1H)。
实例142
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)
合成外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2)
将Aldrich之六氯乙烷溶于THF并在使用前以4挨分子筛干燥2小时。将外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(1,205mg,0.280mmol)于氩气下搅拌下溶于THF(3mL)。将生成的无色溶液以干冰/丙酮浴冷却至-78℃历时15min。缓慢地逐滴加入正丁基锂(2.5M之己烷溶液)(0.15mL,0.36mmol)。将反应混合物于-78℃氩气下搅拌30min及然后加入六氯乙烷(0.42M之THF溶液)(1.07mL,0.450mmol)并将生成的混合物于-78℃氩气下搅拌45min。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)并让反应混合物于搅拌下升温至室温。将生成的混合物置于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(5-20％EtOAc/己烷)，得到外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2)为白色固体。产率：154mg,80％；MS(ESI)m/z 687.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12–6.95(m,10H),4.49(d,J＝3.3Hz,1H),3.95(d,J＝13.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.19(m,1H),2.18(s,6H),2.00(m,1H),0.67(s,9H),0.11(s,3H),-0.16(s,9H),-0.26(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)
将四丁基氟化铵(1M之THF溶液)(0.97mL,0.97mmol)加入经搅拌的外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2,111mg,0.160mmol)之THF溶液(3mL)。将反应混合物密封，搅拌并于40℃加热14h。于旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物置于DMSO和甲醇中处理，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-47％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵溶于甲醇/二氯甲烷清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)为白色固体。产率：40.0mg,49％；MS(ESI)m/z 501.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16–7.11(m,2H),7.09–7.01(m,4H),7.01–6.90(m,3H),6.83(s,1H),5.54(s,1H),5.17(s,1H),4.41(d,J＝4.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(d,J＝14.0Hz,1H),3.07(m,1H),2.54(m,1H),2.20(s,6H)、1.95(m,1H)。
实例143
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)
合成7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)
将10％氢氧化钠水溶液(3.87mL,10.7mmol)加入经搅拌(并非全部溶解)(E)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1,1.64g,4.83mmol)溶于乙醇(32mL)和二氯甲烷(8mL)经室温水浴冷却的混合物。1min后，加入30％过氧化氢水溶液(3.46mL,33.9mmol)。将反应混合物剧烈搅拌同时以室温水浴冷却1.5h。将反应混合物以二氯甲烷稀释，倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)并以二氯甲烷萃取三次。将有机层于旋转蒸发器上浓缩。将残余的固体以二氯甲烷(200mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)于分液漏斗中震荡。进行分层并将水层以二氯甲烷萃取二次。将组合的有机层以Na2SO4干燥，过滤并于旋转蒸发器上浓缩。将残余物以甲醇于室温湿磨并于高真空下干燥，得到7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)为褐色固体。产率：231mg,14％；MS(ESI)m/z 354.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.34–8.28(m,2H),7.79–7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.12(t,J＝55.7Hz,1H),4.03(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4)
于100mL圆底烧瓶中依序加入：搅拌子、7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2,257mg,0.730mmol)、肉桂酸甲酯(3,1.18g,7.27mmol)、氯仿(12mL)和三氟乙醇(12mL)。(并非所有的物质皆溶解)。将反应混合物剧烈搅拌并以450W UV光照射同时以0℃冷却浴冷却3h。将反应混合物以3％三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀释，以硅胶于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥至隔夜。将残余物载入一承载管柱并经由硅胶层析纯化(0-5-100％EtOAc/己烷)，得到不纯的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4)为橙色残余物。产率：280mg；MS(ESI)m/z 534.3[M]+。将此物质进行下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)
将甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(0.34mL,1.49mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4,273mg,0.490mmol)之甲醇(10mL)溶液中。澄清黄色溶液变成深橙色。将反应于60℃回流冷凝管下氩气下加热40min及然后于旋转蒸发器上移除大部分的溶剂。将残余物置于饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)为黄色残余物。产率：240mg；MS(ESI)m/z 534.1[M+1]+。将此物质继续进行反应无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6)
于经搅拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5,264mg,0.510mmol)之MeCN(9mL)溶液中于室温加入乙酸(0.29mL,5.12mmol)及然后三乙酰氧基硼氢化钠(542mg,2.56mmol)。将生成的反应混合物于室温剧烈搅拌40min。缓慢地逐滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)并将生成的混合物置于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以饱和的碳酸氢钠水溶液及然后盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(12-22％EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6)为微黄色固体。产率：100mg,27％于三个步骤；MS(ESI)m/z518.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,4H),7.07–7.00(m,2H),6.99–6.92(m,4H),6.80(t,J＝55.9Hz,1H),5.71–5.66(m,2H),4.67–4.62(m,1H),4.33(d,J＝14.1Hz,1H),4.14(dd,J＝14.0,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.58(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7)
于经搅拌的(并非全部溶解)外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6,98.2mg,0.190mmol)之甲醇(4mL)混合物中加入水(0.4mL)及然后氢氧化锂(45.4mg,1.90mmol)。搅拌所生成的黄色反应混合物并于50℃回流冷凝管下氩气下加热3h。将反应混合物以0℃冷却浴冷却并于剧烈搅拌下加入1N盐酸水溶液(1.89mL,1.89mmol)。加入数滴1N盐酸使混合物略微呈酸性。于旋转蒸发器上移除大部分的甲醇。将残余物以二氯甲烷萃取三次。将组合的有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7)为带有黄色杂质之白色固体。产率：84.3mg,88％；MS(ESI)m/z504.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(8)
将HATU(66.6mg,0.180mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7,84.1mg,0.170mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.04mL,0.250mmol)。将生成的反应混合物加盖并于室温下搅拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(0.25mL,0.50mmol)并将反应混合物加盖及于室温下搅拌40min。将反应混合物以乙酸乙酯和乙醚稀释，以水清洗三次，以盐水清洗一次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(8)为白色泡沫固体。产率：80.1mg,90％；MS(ESI)m/z 531.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.14mL,1.51mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(8,80.1mg,0.150mmol)之THF(3.5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热3.5h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2.5mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热43h。将反应混合物加载至2g Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵溶于二氯甲烷/甲醇之溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于50％乙腈之水溶液中处理(并非全部溶解)，以音速处理数秒及然后冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)为白色固体。产率：67.8mg,87％；MS(ESI)m/z 517.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(dt,J＝8.6,1.1Hz,2H),7.09–7.02(m,2H),7.01–6.93(m,3H),6.88(s,1H),6.85(t,J＝55.9Hz,1H),5.58(s,1H),5.16(s,1H),4.46(d,J＝4.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.72(d,J＝14.1Hz,1H),3.14(ddt,J＝14.0,10.1,3.7Hz,1H),2.60–2.52(m,1H),2.21(s,6H)、1.99–1.92(m,1H)。
实例144
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)
合成(E)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
将甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(65.8mL,288mmol)于室温搅拌下加入经搅拌的(并非全部溶解)1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(1,19.33g,95.88mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,15.8mL,116mmol)之甲醇(300mL)混合物中。将生成的澄清黄色反应混合物于40℃回流冷凝管下氩气下加热18.5h。将反应混合物倒入经搅拌的1N盐酸水溶液(288mL,288mmol)和冰水(1L)混合物中。将生成的混合物剧烈搅拌5min。以真空过滤收集固体，以水清洗及然后以己烷清洗并于高真空下干燥，得到(E)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为淡黄色固体。产率：29.24g,85％；MS(ESI)m/z 358.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.93(m,2H),7.81–7.74(m,2H),7.51(d,J＝16.2Hz,1H),7.27(d,J＝16.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.82(s,3H)。
合成7-氯-3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4)
将10％氢氧化钠水溶液(10.2mL,27.9mmol)加入经搅拌的(并非全部溶解)(E)-1-(6-氯-4-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,4.53g,12.66mmol)之乙醇(80mL)和二氯甲烷(20mL)经室温水浴冷却的混合物中。1min后，加入30％过氧化氢水溶液(9.07mL,88.8mmol)。将反应混合物剧烈搅拌同时以室温水浴冷却2h。将反应混合物以二氯甲烷稀释，倒入饱和氯化铵水溶液(125mL)并以二氯甲烷萃取三次。将有机层于旋转蒸发器上浓缩。将残余物以甲醇于室温湿磨并于高真空下干燥，得到7-氯-3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：319mg,7％；MS(ESI)m/z 372.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.41–8.35(m,2H),7.97–7.90(m,2H),7.57(s,1H),4.03(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
于250mL圆底烧瓶中依序加入：搅拌子、7-氯-3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4,317mg,0.850mmol)、肉桂酸甲酯(5,1.38g,8.53mmol)、氯仿(15mL)和三氟乙醇(15mL)。将反应混合物剧烈搅拌并以450W UV光照射同时以0℃冷却浴冷却3h。将反应混合物以3％三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀释，以硅胶于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥2h。将残余物载入一承载管柱并经由硅胶层析纯化(0-5-100％EtOAc/己烷)，得到不纯的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为橙色残余物。产率：273mg；MS(ESI)m/z552.2[M]+。将此物质进行下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7)
将甲醇钠(25重量％之甲醇溶液)(0.34mL,1.49mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羟基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6,273mg,0.490mmol)之甲醇(10mL)溶液中。澄清黄色溶液变成深橙色。将反应于60℃回流冷凝管下氩气下加热40min及然后于旋转蒸发器上移除大部分的溶剂。将残余物置于饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到不纯的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7)为黄色残余物。产率：240mg；MS(ESI)m/z 534.1[M+1]+。将此物质继续进行反应无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8)
于经搅拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7,240mg,0.450mmol)之MeCN(9mL)溶液中于室温加入乙酸(0.26mL,4.5mmol)及然后三乙酰氧基硼氢化钠(476mg,2.25mmol)。将生成的反应混合物于室温剧烈搅拌40min。缓慢地逐滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)并将生成的混合物置于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以饱和的碳酸氢钠水溶液及然后盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(12-22％EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8)为微黄色半固体。产率：101mg,22％于三个步骤；MS(ESI)m/z 536.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.07–7.01(m,2H),6.99–6.93(m,4H),5.76(s,1H),5.72(d,J＝5.8Hz,1H),4.65(t,J＝5.3Hz,1H),4.37(d,J＝14.0Hz,1H),4.16(dd,J＝14.0,4.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.58(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9)
于经搅拌的(并非全部溶解)外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8,97.6mg,0.180mmol)之甲醇(4mL)混合物中加入水(0.4mL)及然后氢氧化锂(43.6mg,1.82mmol)。搅拌所生成的黄色反应混合物并于50℃回流冷凝管下氩气下加热3h。将反应混合物以0℃冷却浴冷却并于剧烈搅拌下加入1N盐酸水溶液(1.82mL,1.82mmol)。加入数滴1N盐酸使混合物略呈酸性。于旋转蒸发器上移除大部分的甲醇。将残余物以二氯甲烷萃取三次。将组合的有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9)为带有黄色杂质之白色固体。产率：84.8mg,89％；MS(ESI)m/z522.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(10)
将HATU(64.9mg,0.171mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9,84.8mg,0.162mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.04mL,0.24mmol)。将生成的反应混合物加盖并于室温下搅拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(0.24mL,0.49mmol)并将反应混合物加盖及于室温下搅拌40min。将反应混合物以乙酸乙酯和乙醚稀释，以水清洗三次，以盐水清洗一次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(10)为白色泡沫固体。产率：83.0mg,93％；MS(ESI)m/z 549.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.14mL,1.51mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(10,83.0mg,0.150mmol)之THF(3.5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热3.5h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2.5mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热43h。将反应混合物加载至2gPhenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于50％乙腈之水溶液中处理(并非全部溶解)，以音速处理数秒及然后冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)为白色固体。产率：74.0mg,91％；MS(ESI)m/z 535.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.35(m,4H),7.06(dd,J＝8.3,6.3Hz,2H),7.02–6.94(m,3H),6.89(s,1H),5.64(s,1H),5.20(s,1H),4.46(d,J＝4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(d,J＝14.0Hz,1H),3.14(ddt,J＝13.9,9.8,3.7Hz,1H),2.62–2.53(m,1H),2.21(s,6H)、1.97(d,J＝12.0Hz,1H)。
实例145
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2)
将外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(1,40.8mg,0.059mmol)、锌粉(4.5mg,0.069mmol)、氰化锌(20.9mg,0.178mmol)、dppf(3.3mg,0.006mmol)、Pd2dba3(2.7mg,0.003mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.55mL)和水(0.055mL)于1dram瓶中以搅拌子混合。将混合物通入氩气5min及然后密封，剧烈搅拌及以块加热器于100℃加热2.5h。加入更多全部的试剂(包括水)。将混合物通入氩气5min及然后密封，剧烈搅拌并以加热块于100℃加热5.5h。冷却至室温后，将反应混合物以甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(30-85％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份组合并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2)为灰白色固体。产率：17.6mg,44％；MS(ESI)m/z 678.4[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)
将四丁基氟化铵(1M之THF溶液)(0.15mL,0.150mmol)加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2,17.0mg,0.025mmol)之THF(1.5mL)溶液中。将反应混合物密封，搅拌并于40℃加热20h。于旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物置于DMSO和甲醇中处理，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-40％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于50％乙腈之水溶液中处理(并非全部溶解)，以音速处理数秒及然后冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈为白色固体。产率：9.4mg,76％；以对掌SFC分离镜像异构物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]，CO2/0.2％TEA溶于IPA 60/40(v/v)。波峰1(化合物编号145F,2.60g),[α]D-71.6°(c 0.35,CHCl3),Rt＝1.978min,ee：99.48％MS(ESI)m/z 492.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.51(s,1H),7.17(d,J＝8.60Hz,2H),7.11-6.96(m,7H),5.74(s,1H),5.29(bs,1H),4.47(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J＝14.04Hz,1H),3.10(t,J＝12.0Hz,1H),2.51(bs,1H),2.20(s,6H)、1.94(t,J＝12.52Hz,1H)；波峰2(2.54g),[α]D+77.8°(c 0.30,CHCl3),Rt＝2.332min,ee：99.46％MS(ESI)m/z 492.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.51(s,1H),7.17(d,J＝8.72Hz,2H),7.11-6.96(m,7H),5.74(s,1H),5.29(bs,1H),4.47(d,J＝3.76Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J＝13.96Hz,1H),3.09(t,J＝10.7Hz,1H),2.53(bs,1H),2.19(s,6H)、1.95-1.90(m,1H)。
实例146
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,22.8mg,0.044mmol)、锌粉(2.9mg,0.044mmol)、氰化锌(25.9mg,0.221mmol)、dppf(4.9mg,0.009mmol)、Pd2dba3(4.0mg,0.004mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和水(0.03mL)于微波瓶中以搅拌子混合。将混合物通入氩气5min及然后密封，于110℃微波1h。加入更多所有的试剂和水。将混合物通入氩气5min及然后密封，搅拌及于120℃微波2h。加入更多所有的试剂和水。将混合物通入氩气5min及然后密封，搅拌及于120℃微波2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-40％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于水/乙腈中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)为白色固体。产率：12.7mg,57％；MS(ESI)m/z 508.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.37–7.21(m,4H),7.03(dt,J＝28.4,7.6Hz,5H),6.86(t,J＝55.9Hz,1H),5.80(s,1H),5.34(s,1H),4.53(s,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J＝14.0Hz,1H),3.19(m,1H),2.24(s,6H)。
实例147
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,22.6mg,0.042mmol)、锌粉(2.8mg,0.042mmol)、氰化锌(24.8mg,0.211mmol)、dppf(4.7mg,0.008mmol)、Pd2dba3(3.9mg,0.004mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)于微波瓶中以搅拌子混合。将混合物通入氩气5min及然后密封，搅拌及于120℃微波5h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-43％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于水/乙腈中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈为白色固体。产率：12.4mg,56％；以对掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(80：20：0.2)分离镜像异构物。波峰1(650mg),Rt＝2.337min,ee：99.92％,[α]D+74.10°(c 0.35,氯仿)；MS(ESI)m/z 526.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.42-7.39(m,4H),7.08-6.96(m,5H),5.82(s,1H),5.33(s,1H),4.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J＝14.12Hz,1H),3.16(m,1H),2.55(s,2H),2.21(s,6H)、1.95(d,,J＝10.16Hz,1H)。波峰-2(化合物编号147F,650mg),Rt＝3.77min,ee：99.75％,[α]D-80.4°(c0.3,氯仿)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.40(s,4H),7.06-6.97(m,5H),5.83(s,1H),5.33(s,1H),4.51(s,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.17(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.21(s,6H)、1.96(bs,1H)。
实例148
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号148F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号148F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,12.6mg,0.024mmol)、碳酸氢钠(2.3mg,0.027mmol),和甲醇(3mL)于10mL锥形瓶中以搅拌子混合。装上组合的真空/氮气/氢气歧管及移除烧瓶中的气压并以氩气置换二次。加入10％活性碳钯(5.2mg,0.005mmol)并移除烧瓶中的气压及以氢气置换二次。将反应混合物于室温氢气球下剧烈搅拌1.5h。将反应混合物经由注射过器过滤器过滤至Phenomenex之1g Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于水/乙腈中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号148F)为白色固体。产率：11.3mg,96％；MS(ESI)m/z483.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.21(m,2H),7.09–7.01(m,2H),7.01–6.94(m,3H),6.85(t,J＝56.0Hz),6.74(d,J＝5.7Hz,1H),5.48(s,1H),5.04(s,1H),4.51(d,J＝4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.69(d,J＝14.1Hz,1H),3.17(m,1H),2.61(m,1H),2.27(s,6H),2.04(m,1H)。
实例149
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号149F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号149F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,12.5mg,0.023mmol)、碳酸氢钠(2.2mg,0.026mmol)和甲醇(3mL)于15mL圆底烧瓶中以搅拌子混合。装上组合的真空/氮气/氢气歧管及移除烧瓶中的气压并以氩气置换二次。加入10％活性碳钯(5.0mg,0.005mmol)并移除烧瓶中的气压及以氢气置换二次将反应混合物于室温氢气球下剧烈搅拌1.5h。将反应混合物经由注射过器过滤器过滤至Phenomenex之1gStrata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于水/乙腈中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号149F)为白色固体。产率：10.9mg,93％；MS(ESI)m/z501.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.40(m,4H),7.10–6.94(m,5H),6.76(d,J＝5.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.10(s,1H),4.52(s,1H),3.86(s,3H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),3.18(m,1H),2.28(s,6H)。
实例150
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号150F)
合成外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3)
将外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,30.9mg,0.046mmol)、Xantphos(5.3mg,0.009mmol)、Pd2dba3(4.2mg,0.005mmol),碳酸铯(74.2mg,0.228mmol)、第三丁基-N-甲基胺甲酸酯(29.9mg,0.227mmol)和1,4-二烷(0.7mL)于HPLC小瓶中以搅拌子混合。将混合物通入氩气5min及然后密封，剧烈搅拌并以加热块于110℃加热2h。将反应混合物直接加载硅胶承载管柱并经由硅胶层析纯化(5-50％EtOAc/己烷)，得到不纯的外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3)为黄色泡沫固体。产率：29.6mg；MS(ESI)m/z 773.6[M+1]+。将此物质继续进行下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号150F)
将四丁基氟化铵(1M之THF溶液)(0.57mL,0.57mmol)加入带有搅拌子之可密封小瓶中经搅拌的外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3,29.6mg,0.038mmol)之1,4-二烷(2mL)溶液。将反应混合物密封，搅拌并于60℃加热19h。将反应混合物浓缩，于DMSO和甲醇中处理，并经由制备式HPLC纯化(15-50％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。MS(ESI)m/z 587.5[M+1]+。将含有所欲中间物之溶离份组合并于旋转蒸发器上浓缩至～15mL。加入乙腈(5mL)，接着TFA(1mL)(总体积～20mL)。搅拌反应混合物并于40℃于回流冷凝器下加热1h 10min及然后于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于DMSO/甲醇中处理并经由制备式HPLC纯化(15-28％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份组合并加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物以乙腈/水处理，以音波处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号150F)为白色固体。产率：8.6mg,39％于三个步骤；MS(ESI)m/z 487.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.47(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.07(dd,J＝8.0,6.6Hz,2H),7.03–6.93(m,3H),6.32(m,1H),5.63(s,1H),5.18(s,1H),4.82(s,1H),4.43(s,1H),3.78(s,3H),3.67(d,J＝14.0Hz,1H),3.16(m,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.33(br s,6H)。
实例151
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号151F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吗福啉基)甲酮(2)
将HATU(153mg,0.40mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,204mg,0.38mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.10mL,0.57mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入吗福啉(66.7mg,0.77mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌20min。将反应混合物以乙醚稀释，以水清洗三次，以盐水清洗一次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吗福啉基)甲酮(2)为白色泡沫固体。产率：186mg,81％；MS(ESI)m/z 601.3,603.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24–7.19(m,2H),7.08–7.01(m,4H),6.99–6.89(m,4H),5.62(s,1H),5.31(d,J＝5.8Hz,1H),4.63(t,J＝5.5Hz,1H),4.43(d,J＝13.3Hz,1H),4.22(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.82–3.55(m,4H),3.46(m,2H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.29mL,3.06mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吗福啉基)甲酮(2,184mg,0.310mmol)之THF(5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃于回流冷凝管下氩气下加热3h 45min。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(5mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热40h。将反应混合物直接加载Phenomenex之5gStrata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)为白色固体。产率：163mg,91％；MS(ESI)m/z 587.4,589.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.13–7.05(m,4H),7.04–6.94(m,3H),6.86(s,1H),5.56(s,1H),5.09(d,J＝5.1Hz,1H),4.44(t,J＝4.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J＝14.1Hz,1H),3.61(m,4H),3.16(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.31(m,2H),2.03(d,J＝11.2Hz,1H)。
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号151F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,30.2mg,0.051mmol)、氰化锌(36.2mg,0.308mmol)、锌粉(3.4mg,0.051mmol)、Pd2dba3(4.7mg,0.005mmol)、dppf(5.7mg,0.010mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和水(0.03mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。将反应混合物于室温搅拌同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-38％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之StrataX-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物至于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈为白色固体。产率：19.5mg,72％；以对掌SFC[Lux Amylose-1(4.6X250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号151F,373mg),Rt＝1.379min,ee：99.86％,[α]D-69.0°(c 0.20,CHCl3)；MS(ESI)m/z 525.20[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.51(d,J＝8.36Hz,2H),7.36(d,J＝8.32Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.85(s,1H),5.28(s,1H),4.50(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.25(bs,1H),2.57(bs,2H),2.32(bs,2H),2.07(bs,1H)。波峰-2(383mg),Rt＝2.578min,ee：99.90％,％,[α]D+68.8°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z525.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.16Hz,2H),7.08-7.01(m,5H),5.85(s,1H),5.29(bs,1H),4.50(s,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(bs,3H),3.50(s,1H),3.26(s,1H),2.57(bs,2H),2.32(bs,2H),2.07(bs,1H)。
实例152
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)
将外消旋-第三丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.16mL,0.67mmol)于室温氩气下加入经搅拌的(并非全部溶解)(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,132mg,0.225mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.16mL,1.35mmol)之DCE(2mL)混合物中。(所有的固体溶解)将反应混合物密封并于室温下搅拌11h。将反应混合物直接加载硅胶承载管柱并经由硅胶层析纯化(5-30％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)为白色泡沫固体。产率：151mg,96％；MS(ESI)m/z 701.3,703.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.14(m,2H),7.13–6.96(m,7H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),4.48(d,J＝2.8Hz,1H),4.02(d,J＝13.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.68–3.58(m,4H),3.49–3.34(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.31–2.25(m,2H),2.08(dd,J＝12.2,2.8Hz,1H),0.69(s,9H),0.13(s,3H),-0.30(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3)
将三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.06mL,0.32mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2,149mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL,0.64mmol)之DCE(2mL)混合物中。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热1.5h。加入更多的N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL,0.64mmol)，接着三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.06mL,0.32mmol)。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热1h。将反应混合物置于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液间分溶。以二氯甲烷萃取水层。将组合的有机层浓缩至干并经由硅胶层析纯化(1-20％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3)为白色固体。产率：155mg,94％；MS(ESI)m/z 773.3,775.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24–7.18(m,2H),7.15–6.94(m,4H),7.05–6.93(m,4H),4.56(d,J＝3.4Hz,1H),3.98(d,J＝13.0Hz,1H),3.66–3.54(m,4H),3.30–3.23(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.18(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),0.72(s,9H),0.14(s,3H),-0.13(s,9H),-0.22(s,3H)。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)
将Aldrich之对甲苯磺酰腈(248835)从甲苯/己烷再结晶，溶于THF并在使用前以4挨分子筛干燥3小时。将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3,151mg,0.195mmol)于氩气下搅拌下溶于THF(2mL)中。将生成的无色溶液以干冰/丙酮浴冷却至-78℃历时10min。缓慢地加入正丁基锂(2.5M之己烷溶液)(0.086mL,0.215mmol)。将微黄色反应混合物于-78℃氩气下搅拌30min。加入对甲苯磺酰腈(2M之THF溶液)(0.14mL,0.27mmol)并将生成的混合物于-78℃氩气下搅拌30min。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)。升至室温后，将生成的混合物置于水和乙酸乙酯间分溶。将有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由制备式HPLC纯化(35-82％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份组合，以饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并于旋转蒸发器上移除乙腈。将残余物以二氯甲烷萃取二次。将有机层以Na2SO4干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于高真空下干燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)为微黄色泡沫固体。产率：52.8mg,38％；MS(ESI)m/z 720.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.48(m,2H),7.24–7.19(m,2H),7.15–7.08(m,4H),7.03–6.99(m,2H),4.57(d,J＝3.3Hz,1H),4.03(d,J＝13.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.67–3.55(m,4H),3.38–3.33(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.37–2.32(m,2H),2.20(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),0.72(s,9H),0.15(s,3H),-0.11(s,9H),-0.23(s,3H)。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)
将四丁基氟化铵(1M之THF溶液)(0.24mL,0.24mmol)加入经搅拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4,28.9mg,0.040mmol)之THF(2mL)溶液中。搅拌反应混合物并于40℃回流冷凝管下氩气下加热14h。于旋转蒸发器上移除溶剂。将残余物置于DMSO和甲醇中处理，过滤，并经由制备式HPLC纯化(15-38％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后10％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于50％乙腈之水溶液中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)为白色固体。产率：15.5mg,72％；MS(ESI)m/z 534.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.47(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.01–6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.66(s,1H),5.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.46(t,J＝4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.68–3.55(m,4H),3.22(ddt,J＝14.0,10.2,3.6Hz,1H),2.62–2.56(m,2H),2.34–2.29(m,2H),2.09–2.03(m,1H)。
实例153
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3)
将HATU(30.7mg,0.081mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,40.9mg,0.077mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.033mL,0.192mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入3,3-二氟吡咯啶盐酸盐(2,22.1mg,0.154mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌40min。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：47.7mg,99.9％；MS(ESI)m/z621.1,623.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.109mL,1.15mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3,47.7mg,0.077mmol)之THF(1mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热7h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(1mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热10h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：37.5mg,80％；MS(ESI)m/z 607.1,609.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25–7.20(m,2H),7.14–7.06(m,4H),7.03–6.96(m,3H),6.86(s,1H),5.59(s,1H),5.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.43(t,J＝4.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J＝14.1Hz,1H),3.19–3.05(m,2H),2.92–2.65(m,4H),2.31–2.18(m,2H),2.13(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,35.2mg,0.058mmol)、氰化锌(40.8mg,0.347mmol)、锌粉(3.8mg,0.058mmol)、Pd2dba3(5.3mg,0.006mmol),dppf(6.44mg,0.012mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和水(0.03mL)于1dram小瓶以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-40％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)为白色固体。产率：20.8mg,66％；MS(ESI)m/z 545.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.11–7.05(m,2H),7.03–6.97(m,3H),5.88(s,1H),5.36(d,J＝5.5Hz,1H),4.50(dd,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J＝14.1Hz,1H),3.22–3.12(m,2H),2.91–2.68(m,4H),2.30–2.19(m,2H),2.15(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H)。
实例154
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号154F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)
将HATU(29.5mg,0.077mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,39.3mg,0.074mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.032mL,0.184mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入3,3-二氟哌啶盐酸盐(2,23.3mg,0.148mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌40min。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：42.6mg,91％；MS(ESI)m/z 635.3,637.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.095mL,1.00mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,42.6mg,0.067mmol)之THF(1mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热7h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(1mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热10h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：37.5mg,90％；MS(ESI)m/z 621.1,623.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24–7.21(m,2H),7.15–7.05(m,4H),7.02–6.98(m,3H),6.86(s,1H),5.58(s,1H),5.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.41(t,J＝4.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(d,J＝14.0Hz,1H),3.23–3.13(m,3H),2.92(q,J＝11.4Hz,1H),2.70–2.54(m,2H),2.43–2.35(m,1H),2.14(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H)、1.93–1.82(m,2H)、1.72–1.62(m,2H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号154F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,35.6mg,0.057mmol)、氰化锌(40.3mg,0.343mmol)、锌粉(3.7mg,0.057mmol)、Pd2dba3(5.2mg,0.006mmol)、dppf(6.4mg,0.011mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和水(0.03mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并于110℃以加热块加热2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-42％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号154F)为白色固体。产率：21.9mg,68％；MS(ESI)m/z 559.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.53–7.48(m,2H),7.41–7.36(m,2H),7.11–7.05(m,2H),7.04–6.97(m,3H),5.86(s,1H),5.27(d,J＝5.3Hz,1H),4.50–4.45(m,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.29–3.22(m,1H),2.96(q,J＝11.4Hz,1H),2.71–2.54(m,3H),2.43–2.37(m,1H),2.15(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H)、1.93–1.82(m,2H)、1.72–1.63(m,2H)。
实例155
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号155F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3)
HATU(46.4mg,0.122mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,61.9mg,0.116mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.030mL,0.174mmol)。将生成的反应混合物加盖并于室温下搅拌20min。加入2-甲基丙-2-胺(2,0.24mL,2.32mmol)并将反应混合物加盖及于室温下搅拌1h。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(20-60％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3)为白色固体。产率：61.7mg,90％；MS(ESI)m/z587.3,589.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.049mL,0.512mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3,30.1mg,0.051mmol)之THF(1.5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热6h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(1mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热9.5h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：23.7mg,81％；MS(ESI)m/z 573.2,575.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号155F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,20.8mg,0.036mmol)、氰化锌(25.5mg,0.217mmol)、锌粉(2.4mg,0.036mmol)、Pd2dba3(3.3mg,0.004mmol)、dppf(4.0mg,0.007mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和水(0.03mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热2h。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-43％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号155F)为白色固体。产率：12.6mg,68％；MS(ESI)m/z 511.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.55–7.49(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.12–7.05(m,2H),7.04–6.95(m,3H),5.88(s,1H),5.78(s,1H),4.55(d,J＝4.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(d,J＝14.3Hz,1H),3.09–3.02(m,1H),2.63(d,J＝9.2Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),0.96(s,9H)。
实例156
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号156bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156cF)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3)
将HATU(75.2mg,0.198mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.4mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.082mL,0.471mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入4-氟哌啶盐酸盐(2,52.6mg,0.377mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌1h。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3)为白色泡沫固体。产率：107.6mg,92％；MS(ESI)m/z 617.3,619.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.165mL,1.74mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3,107.6mg,0.174mmol)之THF(2.5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热11.5h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热3h 45min。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：102.4mg,97％；MS(ESI)m/z 603.4,605.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号156bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156cF)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,25.1mg,0.042mmol)、氰化锌(24.4mg,0.208mmol)、锌粉(0.3mg,0.004mmol)、Pd2dba3(3.8mg,0.004mmol)、dppf(4.6mg,0.008mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)和水(0.06mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热22min。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-44％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到所欲产物为白色固体。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156aF)：产率：2.6mg,11％；MS(ESI)m/z 594.2,596.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.25–7.22(m,2H),7.14–7.05(m,4H),7.04–6.96(m,3H),5.74(s,1H),5.21(s,1H),4.76–4.58(m,1H),4.47(d,J＝4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J＝14.1Hz,1H),3.20–3.12(m,1H),2.80–2.71(m,1H),2.57(dd,J＝12.7,10.2Hz,2H),2.48–2.38(m,1H),2.30–2.17(m,1H),2.04(dd,J＝12.6,3.1Hz,2H)、1.99–1.60(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号156bF)：产率：5.7mg,25％；MS(ESI)m/z 550.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.47(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.02–6.96(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.16(s,1H),4.67(ddt,J＝49.0,7.3,3.7Hz,1H),4.44(d,J＝4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.25–3.17(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.59(dd,J＝12.6,10.1Hz,1H),2.26–2.19(m,1H),2.10–2.03(m,1H)、1.98–1.62(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号156cF)：产率：5.6mg,25％；MS(ESI)m/z 541.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.02–6.97(m,3H),5.85(s,1H),5.28(s,1H),4.76–4.58(m,1H),4.49(d,J＝4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.27–3.17(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.59(dd,J＝12.6,10.1Hz,1H),2.25–2.19(m,1H),2.11–2.03(m,1H)、1.98–1.65(m,4H)。
实例157
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)
将HATU(74.9mg,0.197mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,99.9mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.049mL,0.281mmol)。将生成的反应混合物加盖并于室温下搅拌20min。加入4,4-二氟哌啶(2,45.4mg,0.375mmol)并将反应混合物加盖及于室温下搅拌40min。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以水清洗一次，以盐水清洗二次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-80％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)为白色固体。产率：113.7mg,95％；MS(ESI)m/z 635.3,637.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.254mL,2.68mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,113.7mg,0.179mmol)之THF(3mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热17h。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热2.5h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：102.6mg,92％；MS(ESI)m/z 621.2,623.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.9mg,0.064mmol)、氰化锌(37.7mg,0.321mmol)、锌粉(0.4mg,0.006mmol)、Pd2dba3(5.9mg,0.006mmol)、dppf(7.1mg,0.013mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.90mL)和水(0.09mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热25min。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-46％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到所欲产物为白色固体。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157aF)：产率：3.2mg,8％；MS(ESI)m/z 612.2,614.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.25–7.22(m,2H),7.15–7.06(m,4H),7.04–6.96(m,3H),5.75(s,1H),5.19(s,1H),4.49(s,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J＝14.1Hz,1H),3.21–3.13(m,1H),2.74–2.58(m,3H),2.47–2.39(m,2H),2.10(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),2.05–1.90(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)：产率：8.2mg,23％；MS(ESI)m/z 568.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.48(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.11–7.04(m,2H),7.02–6.96(m,3H),6.90(s,1H),5.67(s,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.46(t,J＝4.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),3.26–3.17(m,1H),2.76–2.60(m,3H),2.48–2.42(m,2H),2.13(dd,J＝12.7,3.1Hz,1H),2.04–1.91(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)：产率：6.7mg,19％；MS(ESI)m/z 559.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.03–6.97(m,3H),5.85(s,1H),5.26(d,J＝5.4Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H,3.90(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.28–3.20(m,1H),2.76–2.59(m,3H),2.47–2.41(m,2H),2.13(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),2.04–1.91(m,4H)。
实例158
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158cF)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)
将HATU(75.2mg,0.198mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.4mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.082mL,0.471mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入吡咯啶(2,26.8mg,0.377mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌25min。以乙酸乙酯稀释反应混合物，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)为白色泡沫固体。产率：110mg,99.9％；MS(ESI)m/z 585.2,587.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.178mL,1.88mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3,110mg,0.188mmol)之THF(3mL)溶液。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热8h 45min。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热34h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇之混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：92.9mg,87％；MS(ESI)m/z 571.4,573.1.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158cF)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.5mg,0.069mmol)、氰化锌(40.6mg,0.345mmol)、锌粉(0.5mg,0.007mmol)、Pd2dba3(6.3mg,0.007mmol)、dppf(7.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.90mL)和水(0.09mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热22min。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-42％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到所欲产物为白色固体。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158aF)：产率：4.7mg,12％；MS(ESI)m/z 562.2,564.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.27–7.22(m,2H),7.12–7.06(m,4H),7.04–6.95(m,3H),5.74(s,1H),5.43(br s,1H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J＝14.1Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),2.80–2.73(m,1H),2.58–2.53(m,2H),2.46–2.39(m,2H),2.15(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H)、1.71–1.66(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)：产率：8.9mg,25％；MS(ESI)m/z 518.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.49(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.10–7.05(m,2H),7.02–6.96(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.38(br s,1H),4.48(d,J＝4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(d,J＝14.1Hz,1H),3.19–3.12(m,1H),2.80(t,J＝11.0Hz,1H),2.62–2.56(m,2H),2.48–2.42(m,2H),2.19(d,J＝12.0Hz,1H)、1.73–1.67(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(Cpd.No.158cF)：产率：4.1mg,12％；MS(ESI)m/z 509.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.11–7.05(m,2H),7.03–6.97(m,3H),5.86(s,1H),4.53(d,J＝4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(d,J＝14.1Hz,1H),3.22–3.14(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.65–2.58(m,2H),2.21(d,J＝12.1Hz,1H)、1.74–1.67(m,4H)。
实例159
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3)
将HATU(75.4mg,0.198mmol)于室温氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.6mg,0.189mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.082mL,0.472mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入二乙基胺(2,0.039mL,0.378mmol)并将反应混合物于室温氩气下搅拌20min。加入更多的二乙基胺(2,0.50mL,4.83mmol)。将生成的反应混合物于室温氩气下搅拌20min。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，以盐水清洗三次，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并经由硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3)为白色泡沫固体。产率：90.1mg,81％；MS(ESI)m/z587.4,589.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.145mL,1.53mmol)于室温回流冷凝管下氩气下加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(3,90.1mg,0.153mmol)之THF(2.5mL)溶液中。观察到一些起泡。将反应于40℃回流冷凝管下氩气下加热8h 45min。冷却至室温后，缓慢地逐滴加入湿甲醇(2mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于65℃回流冷凝管下氩气下加热11.5h。将反应混合物直接加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体。产率：72.3mg,82％；MS(ESI)m/z 573.2,575.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.9mg,0.070mmol)、氰化锌(40.8mg,0.348mmol)、锌粉(0.5mg,0.007mmol)、Pd2dba3(6.4mg,0.007mmol)、dppf(7.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.90mL)和水(0.09mL)于1dram小瓶中以搅拌子混合。于室温搅拌反应混合物同时通入氩气2min。将反应混合物密封，搅拌并以加热块于110℃加热25min。将反应混合物以DMSO和甲醇稀释，过滤并经由制备式HPLC纯化(15-43％乙腈之水溶液含0.1％TFA)。将含有所欲产物之溶离份加载Phenomenex之Strata X-C离子交换管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然后5％氢氧化铵之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。将含有所欲产物之溶离液于旋转蒸发器上浓缩。将残余物置于乙腈/水中处理，以音速处理数秒并冷冻干燥至干，得到所欲产物为白色固体。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159aF)：产率：5.2mg,13％；MS(ESI)m/z 564.2,566.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.28–7.22(m,2H),7.13–7.06(m,4H),7.04–6.96(m,3H),5.74(s,1H),4.48(d,J＝4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(d,J＝14.1Hz,1H),3.14–3.07(m,1H),2.66–2.58(m,3H),2.47–2.40(m,2H),2.22(d,J＝12.7Hz,1H),0.94(t,J＝7.0Hz,6H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)：产率：9.4mg,26％；MS(ESI)m/z 520.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.49(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.02–6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.66(s,1H),5.28(s,1H),4.45(d,J＝4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.18–3.10(m,1H),2.69–2.56(m,3H),2.47–2.40(m,2H),2.27–2.19(m,1H),0.94(t,J＝7.1Hz,6H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)：产率：5.9mg,17％；MS(ESI)m/z 511.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.11–7.05(m,2H),7.03–6.97(m,3H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(d,J＝14.0Hz,1H),3.21–3.12(m,1H),2.67–2.59(m,3H),2.48–2.40(m,2H),2.24(d,J＝12.7Hz,1H),0.95(t,J＝7.0Hz,6H)。
实例160
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160aF)
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160bF)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
于火焰干燥的烧瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,300mg,0.657mmol)溶于二氯甲烷(4.4mL)并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(0.24mL,1.4mmol)和三甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.15mL,0.83mmol)并将混合物于0℃搅拌。20min后，观察到完全转化。加入水，进行分层，并萃取水层(3x二氯甲烷)。然后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)为白色固体。产率：292mg,84％；MS(ESI)m/z 527.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)和外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)
于火焰干燥的烧瓶中，将N,N-二异丙基胺(0.06mL,0.4mmol)溶于THF(2.5mL)并冷却至0℃。加入正丁基锂溶液(2.5M之己烷溶液,0.15mL,0.38mmol)并将混合物搅拌10min，然后冷却至-78℃。然后加入外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,188mg,0.355mmol)之1.5mL THF溶液，并将混合物于-78℃搅拌1.5h。加入2-(2-吡啶基二硫氢基)吡啶(102mg,0.462mmol)之1mL THF溶液，并将混合物缓慢地升温至rt至隔夜。然后将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷。将混合物以二氯甲烷萃取三次，并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-40％乙酸乙酯/己烷)得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)。产率：(87mg,0.14mmol,39％)；MS(ESI)m/z 637.0[M+1]+,及外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)。产率：46mg(0.081mmol),23％；MS(ESI)m/z 565.0[M+1]+.
经由(3)之去硅化合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)
将起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基硅基)氧基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,79.3mg,0.124mmol)溶于THF(2.5mL)，冷却至0℃并以四丁基氟化铵(1.0M之THF溶液,0.14mL,0.14mmol)处理。将混合物于rt搅拌。15min后，以TLC观察到完全及彻底转化。将反应以(NH4Cl(aq))进行骤冷并将混合物以二氯甲烷(3x)萃取。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物与来自以5.3mg(0.0083mmol)起始物所类似进行反应之粗产物组合，进行纯化目的。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)为白色固体。产率：74.2mg(0.131mmol,99％)；MS(ESI)m/z 565[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160aF)和外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160bF)
将起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4,33mg,0.058mmol)溶于甲醇(1mL)并冷却至0℃。加入NaBH4(22mg,0.58mmol)并将混合物于0℃搅拌。10min后，观察到完全转化；LCMS显示确切彻底转化成非对映异构物醇5：6之混合物(比率5：6约1：9)。将混合物直接进行管柱层析(SiO2,0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到12.3mg略微不纯的同-二醇(化合物编号160bF)和3mg略微不纯的逆-二醇(化合物编号160aF)。将同-二醇(化合物编号160bF)以逆相HPL(C18,MeCN/水+0.1％TFA)及最后制备式TLC纯化，得到纯的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160bF)为白色固体。产率：4.1mg；MS(ESI)m/z 567.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.6,7.6,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(ddd,J＝7.6,4.9,1.0Hz,1H),7.04-6.97(m,4H),6.82-6.77(m,2H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),5.60(s,1H),4.90(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),4.46(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),3.73(d,J＝14.2Hz,1H)。将逆-二醇(化合物编号160aF)以制备式TLC纯化(SiO2,二氯甲烷/MeOH＝19/1)，得到纯的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号160aF)为白色固体。产率：1.2mg；MS(ESI)m/z 567.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.61(bd,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(ddd,J＝7.9,7.9,2.1Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),7.18(bdd,J＝7.9Hz,5.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.03-6.94(m,5H),6.26(s,1H),5.93(d,J＝5.9Hz,1H),5.50(dd,J＝14.7,4.0Hz,1H),4.47(dd,J＝5.9,4.0Hz,1H),4.29(d,J＝14.7Hz,1H)。
实例161
外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”：1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物编号161F)
合成外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”：1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物编号161F)
将外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,42mg,0.081mmol)氩气下溶于二氯甲烷(0.6mL)。加入Martin sulfurane(82mg,0.12mmol)并将混合物于rt搅拌。混合物转为深红色。6h后，将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷。将混合物以二氯甲烷(3x)萃取并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以重复的管柱层析纯化(SiO2,0-30％乙酸乙酯/己烷，然后0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氢-氧环丙烯并[2”,3”:1',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物编号161F)为淡橙色固体。产率：29.6mg(0.0594mmol),73％；MS(ESI)m/z 498.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.10(m,5H),7.05-7.00(m,2H),4.91(d,J＝11.8Hz,1H),4.37(d,J＝0.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.72(dd,J＝11.8,0.6Hz,1H)。
实例162
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号162F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)
将起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7-二氢环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(1,209mg,0.458mmol)溶于乙酸(2mL)和MeCN(2mL)，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.97g,4.6mmol)。搅拌20min后，小心地加入水。将混合物以二氯甲烷萃取三次并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)。产率：196mg(0.427mmol),93％；MS(ESI)m/z 458.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2,196mg,0.427mmol)之吡啶(4.5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL,0.5mmol)并将混合物于rt搅拌。搅拌至隔夜后，将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷并以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)为白色固体。产率：185mg(0.345mmol),81％；MS(ESI)m/z 535.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3,185mg,0.345mmol)之DMSO(3.5mL)溶液中加入氰化钾(45mg,0.69mmol)并将混合物于rt氩气下搅拌。1.5h后，将混合物以乙酸乙酯稀释并以水和盐水清洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-45％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4)为灰白色固体。产率：149mg(0.319mmol),92％；MS(ESI)m/z 467.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(5)
将起始物外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4,20mg,0.043mmol)溶于二氯甲烷(0.4mL)并冷却至-78℃。加入DIBAL(1M之甲苯溶液)(0.1mL,0.1mmol)并将混合物于-78℃搅拌。2.5h后，另再加入0.05mL DIBAL溶液(1M之甲苯溶液,0.05mmol)。又30min后，于1h内让混合物升温至-20℃。然后加入MeOH(0.1mL)接着约2mL饱和Rochelle-盐水溶液。将混合物于rt搅拌1h，然后萃取(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将含有C1-醛(5)之非对映异构物混合物之粗产物直接用于下个步骤。
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号162F)
将来自前一步骤之粗外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(5)于氩气下溶于甲醇(1mL)并冷却至0℃。加入硼氢化钠(16mg,0.42mmol)并将混合物于0℃搅拌20min，然后于rt搅拌。45min总反应时间后，将反应以冷水进行骤，并将生成的混合物以乙酸乙酯萃取三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以制备式TL纯化(SiO2,EtOAC/己烷＝1/1)于2个步骤中得到一级醇外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号162F)为白色固体。产率：1.3mg(0.0028mmol),6％；MS(ESI)m/z472.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),7.00-6.97(m,2H),5.57(s,1H),4.55(bt,J＝5.4Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.55(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),2.73-2.63(m,1H),2.35(ddd,J＝13,13,13Hz,1H),2.24(ddd,J＝13,6.5,6.5Hz,1H)。
实例163
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号163F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,400mg,0.774mmol)之甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中于rt加入LiOH(aq)(2M,6mL,12mmol)并将混合物于40℃搅拌。1h后，将混合物冷却至rt，另再搅拌1.5h，以2M盐酸(aq)(6.5mL)酸化并以EtOAc和水稀释。萃取水层三次(EtOAc)并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到粗产物酸外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)。产率：416mg；MS(ESI)m/z 502.0[M+1]+。将粗产物用于下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
于避光小瓶中外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2,416mg前一步骤所得到的粗产物)和1-羟基吡啶-2-硫酮(112mg,0.881mmol)之二氯甲烷(7.5mL)溶液中加入DCC(176mg,0.851mmol)并将混合物于r.t搅拌至隔夜。17.5h后，将混合物浓缩并将残余物置于MeCN中处理及经由硅藻土过滤。将滤液浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷；管柱以铝箔包覆)产生464mg(0.758mmol,98％于2个步骤)的外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)为黄色/绿色固体；MS(ESI)m/z 611[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4)
将外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3,56mg,0.092mmol)于氩气下于5mL MW瓶中溶于二氯甲烷(2.5mL)。将小瓶密封并搅拌混合物及照光。(HDX XG-1026灯,250W卤素灯泡,1h)。20min后，以LCMS观察到完全转化。将混合物浓缩并将粗产物以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)产生42.3mg(0.0745mmol,81％)的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4)为白色固体；MS(ESI)m/z 566.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号163F)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4,42.3mg,0.0745mmol)溶于甲醇(2mL)并冷却至0℃。加入过氧化氢(30％之水溶液,0.07mL,0.7mmol)，接着钨酸钠二水合物(12.3mg,0.0373mmol)，及将混合物于rt搅拌。25h后，加入水并以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)产生带有亚砜中间物(不可分离的)污染物之产物。将此物质再经历相同的反应条件。9h后，加入1mL N,N-二甲基甲酰胺以改善溶解度。又再1.5h后，另再加入0.07mL过氧化氢(30％水溶液,0.7mmol)并将混合物搅拌至隔夜。然后另再加入0.07mL过氧化氢(30％水溶液,0.7mmol)。2天后，以LCMS判断整个反应完成。将混合物以水稀释并以二氯甲烷萃取(3x)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷)产生18.4mg(41％)的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号163F)为白色固体；MS(ESI)m/z 598.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.80(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(ddd,J＝7.7,7.7,1.7,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.89-6.83(m,1H),6.77(t,J＝7.3Hz,2H),6.65(d,J＝7.3Hz,2H),6.50(s,1H),6.11(d,J＝6.2Hz,1H),5.26(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),4.80(dd,J＝6.2,4.3Hz,1H),4.69(d,J＝13.7Hz)。
实例164
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号164F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号164F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,50mg,0.083mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和水(0.08mL)。加入氰化锌(33mg,0.28mmol)和锌(3mg,0.05mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(14mg,0.025mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(11mg,0.012mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养1h 15min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层二次。然后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)产生16.3mg含有微量SM的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号164)。将此物质以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到10mg(0.018mmol,22％)纯的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号164F)为白色固体；MS(ESI)m/z 546.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.80(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(ddd,J＝7.8,7.8,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.8,4.7,1.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(ddd,J＝7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.89-6.84(m,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,2H),6.71-6.67(m,2H),6.59(b,1H),6.14(b,1H),5.33(dd,J＝13.8,4.3,1H),4.80(d,J＝4.3Hz,1H),4.75(d,J＝13.8Hz,1H)。
实例165
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号165)
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号165F)
于外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(1,20mg,0.043mmol)之THF(0.5mL)溶液中于0℃加入LAH(3.4mg,0.090mmol)并将混合物于rt搅拌。1h后，于0℃加入0.02mL水，接着0.02mL 12.5％NaOH(aq)和约60mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后经由硅藻土过滤(以二氯甲烷冲洗)及浓缩。将粗产物(约19mg,黄色泡沫)以重复HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)产生5.3mg(0.0091mmol,21％)外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号165F)之TFA盐，为白色固体；MS(ESI)m/z 470.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(b,3H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.08(m,5H),6.96-6.92(m,2H),6.01(s,1H),3.74(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.60(ddd,J＝14.0,9.9,9.9Hz,1H)、1.86(ddd,J＝14.0,8.5,6.2,1H)。
实例166
外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号166F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)
将起始物外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(1,84mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)并冷却至-78℃。加入DIBAL(1.0M之甲苯溶液,0.39mL,0.39mmol)并将混合物于-78℃搅拌30min，然后于30min内升温至0℃并另再搅拌30min。然后逐滴加入2M盐酸水溶液(0.7mL)并以饱和的Rochelle盐水溶液和二氯甲烷稀释混合物及剧烈搅拌30min。然后以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层以盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物(表异构物之混合物)外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)直接用于下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号166F)
将起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)(粗产物来自前一步骤)于氩气下溶于甲醇(1.8mL)并冷却至0℃。加入硼氢化钠(34mg,0.90mmol)并将混合物于0℃搅拌20min，然后于rt搅拌5min。以TLC观察到完全转化(己烷/EtOAc＝1/1)。将反应于0℃进行骤冷(水)并萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)产生14.6mg(约0.03mmol,约17％)略微不纯的产物，将其以HPLC(C18,MeCN/水+0.1％TFA)和最后以制备式TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1/1)纯化，得到3.7mg(0.0078mmol)纯的外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号166F)为白色固体；MS(ESI)m/z 472.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.07(m,3H),6.97-6.92(m,2H),5.98(s,1H),4.79(dd,J＝6.9,4.4Hz,1H),4.05(ddd,J＝10.8,5.9,4.4Hz,1H),3.61(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.60-2.47(m,1H)、1.89(ddd,J＝13.5,7.6,3.6Hz,1H)。
实例167
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号167F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号167F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,12.7mg,0.0269mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化锌(11mg,0.094mmol)和锌(1mg,0.02mmol)，并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(4.6mg,0.0083mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.5mg,0.0039mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃培养1h 10min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层二次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)产生3.8mg(0.0091mmol,34％)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号167F)为白色固体；MS(ESI)m/z 419.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.96(m,2H),5.66(s,1H),4.59(dd,J＝6.1,4.8Hz,1H),4.06(ddd,J＝11.0,4.8,4.8Hz,1H),3.84(ddd,J＝11.0,7.8,6.1Hz,1H),3.63(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.40(b ddd,J＝13,13,13Hz,1H),2.26(b ddd,J＝13,6.5,6.5Hz,1H)。
实例168
外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号168F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号168F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羟基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,12.4mg,0.0262mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化锌(10.5mg,0.0894mmol)和锌(1mg,0.02mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(4.5mg,0.0081mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.5mg,0.0038mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养45min。然后将混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。以二氯甲烷萃取水层二次。然后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)和制备式TLC(SiO2,EtOAC/己烷＝2/1)纯化，产生3.8mg(0.0091mmol,35％)的外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(羟基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号168F)为白色固体；MS(ESI)m/z 419.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.96-6.92(m,2H),5.77(s,1H),4.79(dd,J＝6.9,4.4Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.69(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),3.49-3.41(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.65-2.54(m,1H)、1.93(ddd,J＝13.4,7.7,3.6Hz,1H)。
实例169
外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羟基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物编号169F)
合成外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羟基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物编号169F)
将起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,106mg,0.211mmol)于氩气下溶于二氯甲烷(3.8mL)并冷却至0℃。加入三乙胺(0.09mL,0.6mmol)和3-[氯-(2-侧氧噁唑啶-3-基)磷酰基]噁唑啶-2-酮(70mg,0.27mmol)并将混合物于rt搅拌。1h 15min后，加入水和盐水并以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-30％乙酸乙酯/己烷)产生53.9mg(0.111mmol,53％)的外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羟基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氢氧杂环丁烷并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物编号169F)为白色固体；MS(ESI)m/z 484.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,2H),7.21-7.16(m,3H),7.10-7.05(m,4H),5.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.89(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),4.26(d,J＝2.9Hz,1H)。
实例170
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号170F)
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-((甲基磺酰基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,800mg,1.56mmol)之吡啶(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.14mL,1.8mmol)并将混合物于rt搅拌。24h后，另再加入0.03mL(0.4mmol)甲磺酰氯，并将混合物另再搅拌1h。然后将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷并以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-((甲基磺酰基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)；MS(ESI)m/z 589.9[M+1]+；于真空下干燥至隔夜及然后直接用于下个步骤。
合成外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-((甲基磺酰基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2，粗产物来自前一步骤)之DMSO(15mL)溶液中基入氰化钾(226mg,3.47mmol)并将混合物于rt氩气下搅拌。6h后，将混合物以EtOAc稀释并以盐水清洗二次，然后干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化，产生755mg(1.45mmol,93％于2个步骤)的外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)；MS(ESI)m/z 521.3[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号170F)
于外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3,40mg,0.077mmol)之THF(0.8mL)溶液中于0℃加入LAH(11.7mg,0.306mmol)并将混合物于rt搅拌。1h后，于0℃加入0.05mL水，接着0.05mL 12.5％NaOH(aq)和约150mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后经由硅藻土过滤(以二氯甲烷冲洗)及浓缩。将粗产物(约34mg,白色固体)以HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)，产生32.5mg(0.0532mmol,69％)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号170F)为TFA盐；MS(ESI)m/z497.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.72(s,3H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.06(m,5H),6.83-6.77(m,2H),6.30(s,1H),4.90(b,1H),4.01(s,3H),3.54-3.41(m,1H),3.46(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.29(d,J＝13.7Hz,1H),3.17(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),2.99(ddd,J＝9.9,9.9,4.0Hz,1H),2.64-2.54(m,1H)。
实例171
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号171F)
合成外消旋4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号171F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,91mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)和水(0.33mL)。加入氰化锌(90mg,0.77mmol)和锌(4.8mg,0.073mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(31mg,0.056mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(24.1mg,0.0263mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃培养1.5h。然后将混合物过滤(以MeCN冲洗)和浓缩。将粗产物以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，产生46.1mg(0.0827mmol)，45％的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号171F)为TFA盐(白色固体)；MS(ESI)m/z 444.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.68(b,3H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.12-7.06(m,3H),6.83-6.78(m,2H),6.36(s,1H),4.88(b,1H),4.01(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.35(d,J＝13.5Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),3.19(dd,J＝11.4,5.4,1H),3.00(ddd,J＝10.0,10.0,4.0,1H),2.70-2.61(m,1H)。
实例172
外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号172F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(2)
于外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,467mg,0.896mmol)之甲醇(4.5mL)和THF(4.5mL)溶液中于rt加入LiOH(aq)(2M,6.5mL,13mmol)并将混合物于40℃搅拌。40min后，将混合物冷却至rt，以2M盐酸(aq)(7mL)酸化及以EtOAc和水稀释。萃取水层三次并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(2)为橙色固体。产率：457mg；MS(ESI)m/z 507.2[M+1]+.将粗物质以LCMS纯化并使用无进一步纯化。
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3)
于8-mL-小瓶中，将粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(2,100mg)和1-羟基吡啶-2-硫酮(37.3mg,0.294mmol)悬浮于氯仿(2.8mL)中。加入2-甲基丙-2-硫醇(0.67mL,0.56g,5.9mmol)，将混合物照光(HDX XG-1026灯,250W卤素灯泡)并于氩气下逐滴加入DCC(46mg,0.22mmol)溶于2mL CHCl3的溶液。将混合物于剧烈搅拌无外部热源下照光。10min后，观察到完全转化。将混合物浓缩并真空干燥。将粗产物与利用15mg(0.030mmol)起始物类似进行实验的粗产物组合，进行纯化目的。以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生73mg(0.16mmol,69％)的外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3)为白色泡沫；MS(ESI)m/z 463.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号172F)
于外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3,73mg,0.16mmol)之THF(1.6mL)溶液中于0℃加入LAH(16.5mg,0.435mmol)并将混合物于rt搅拌。30min后，于0℃加入0.05mL水，接着0.05mL 12.5％NaOH(aq)和约100mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后经由硅藻土过滤(以二氯甲烷冲洗)及浓缩。将粗产物以HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)产生61.4mg(1H-NMR约93％纯度,0.0982mmol,62％产率)的外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号172F)为TFA盐。通过将12mg的此物质以逆相HPLC再纯化可得到分析上纯的样本；MS(ESI)m/z467.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.72(b,3H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.05(m,5H),6.96-6.92(m,2H),6.05(s,1H),3.99(s,3H),3.56-3.40(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.29-2.22(m,2H)。
实例173
外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号173F)
合成外消旋-第三丁基(((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,35.6mg,0.06000mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和水(0.15mL)。加入氰化锌(30mg,0.26mmol)和锌(2.1mg,0.032mmol)，并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(10.5mg,0.0189mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(8.1mg,0.0088mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃培养1h。然后将混合物过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(0.6mL)，并于0℃加入N,N-二异丙基乙基胺(0.06mL,0.3mmol)和第三丁氧基羰基第三丁基碳酸酯(22mg,0.10mmol)。将混合物于rt搅拌。1h 45min后加入水。将混合物以二氯甲烷萃取三次并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)产生13mg(0.025mmol,41％于2个步骤)的外消旋-第三丁基(((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)为白色固体；MS(ESI)m/z 514.4[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号173F)
于外消旋-第三丁基N-[[(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-基]甲基]胺甲酸酯(2,13mg,0.025mmol)之二氯甲烷(0.8mL)溶液中于rt加入三氟乙酸(0.04mL,0.06g,0.5mmol)并将混合物于rt搅拌。1.5h后，另再加入0.04mL(0.06g,0.5mmol)三氟乙酸。又30min后，另再加入0.02mL(0.03g,0.3mmol)三氟乙酸并将混合物另再搅拌45min，之后以LCMS判断反应完成。将混合物浓缩，于MeCN和水中处理，冷冻并冻干，产生11.7mg(0.0222mmol,87％)的外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号173F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 414.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.72(b,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.04(m,3H),6.97-6.92(m,2H),6.12(s,1H),3.99(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.36-2.25(m,2H)。
实例174
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号174F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,800mg,1.55mmol)之吡啶(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.15mL,0.22g,1.9mmol)并将混合物于rt搅拌。23.5h后，另再加入0.08mL(0.1g,1mmol)甲磺酰氯并将混合物另再搅拌3.5h。另再加入0.1mL(0.1g,1mmol)甲磺酰氯并将混合物另再搅拌约1h。然后将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷及以二氯甲烷萃取混合物三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物以管柱层析纯化(SiO2,0-50％乙酸乙酯/己烷)产生775mg(1.30mmol,84％)的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)为近黄色泡沫；MS(ESI)m/z 594.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,775mg,1.30mmol)之DMSO(13mL)溶液中加入氰化钾(189mg,2.90mmol)并将混合物于rt氩气下搅拌。搅拌16h后，将混合物以EtOAc稀释并以盐水(2x)清洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-45％乙酸乙酯/己烷)产生469mg(0.892mmol,68％)的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)为近黄色泡沫；MS(ESI)m/z 525.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(4)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3,460mg,0.875mmol)之甲醇溶液(4.5mL)和THF(4.5mL)溶液中于rt加入LiOH(aq)(2M,6.3mL,12.6mmol)并将混合物于40℃搅拌。1h后，将混合物冷却至rt并另再搅拌15min，然后以2M盐酸(aq)(7mL)酸化及以EtOAc和水稀释。萃取水层三次并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到417mg(0.815mmol,93％)的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(4)；MS(ESI)m/z 511.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5)
于螺旋盖小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(4,387mg,0.756mmol)和1-羟基吡啶-2-硫酮(144mg,1.13mmol)悬浮于氯仿(7.5mL)中。加入2-甲基丙-2-硫醇(2.1mL,0.168g,18.6mmol)，将混合物照光并于氩气下逐滴加入DCC(175mg,0.848mmol)之1.5mL CHCl3溶液。将混合物于剧烈搅拌无另外的外部热源下照光15min。然后将混合物浓缩并真空干燥。以重复的管柱层析纯化(第一管柱：SiO2,0-25％乙酸乙酯/己烷；第二管柱：SiO2,0-20％乙酸乙酯/己烷)产生136mg(0.291mmol,38％)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5)为灰白色泡沫；MS(ESI)m/z 467.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号174F)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5,134.mg,0.286mmol)之THF(2.9mL)溶液中于0℃加入LAH(27mg,0.72mmol)并将混合物于rt搅拌。30min后，于0℃加入0.1mL水，接着0.1mL 12.5％NaOH(aq)和约200mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后经由硅藻土过滤(以二氯甲烷冲洗)及浓缩。将粗产物置于2mL二氯甲烷中处理并以三氟乙酸(0.03mL,0.04g,0.4mmol)处理，然后浓缩，产生176mg的粗TFA盐(化合物编号174F)。使用约96mg的此物质无纯化进行进一步衍生化。将剩余的物质以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到22mg纯的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号174F)为TFA盐白色固体；MS(ESI)m/z471.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(b,3H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.05(m,5H),6.99-6.95(m,2H),6.15(s,1H),3.66(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.38-2.24(m,2H)。
实例175
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号175F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号175F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,48mg,0.082mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(39mg,0.33mmol)和锌(3mg,0.05mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(14.0mg,0.0253mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.8mg,0.0118mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2.25h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释并以HPLC进行纯化(C18MeCN/水+0.1％TFA)，得到13.8mg(32％)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号175F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 418.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(b,3H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.03(m,3H),6.99-6.94(m,2H),6.22(s,1H),3.74(dd,J＝13.7,6.1Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.36-2.23(m,1H)。
实例176
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号176F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号176F)
于0.5-2mL MW小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,48.mg,0.08000mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(39mg,0.33mmol)和锌(3mg,0.05mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(14.0mg,0.0253mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.8mg,0.0118mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于140℃培养1h。然后将混合物过滤，以DMSO和MeCN稀释，并直接以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生3.6mg(1H-NMR约90％纯度,8％)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物编号176F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 409.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.75(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(b,3H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.04(m,3H),6.98-6.94(m,2H),6.39(s,1H),3.75(dd,J＝14.0,6.3Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.42(b ddd,J＝13,13,13Hz,1H),2.34-2.26(m,1H)。
实例177
外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号177F)
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号177F)
于外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,49mg,0.10mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.06mL,0.04g,0.3mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15mL,28mg,0.12mmol)并将混合物于80℃搅拌。1.5h后，于rt另加入5uL双(溴乙基)醚(9mg,0.04mmol)，并于80℃另再持续搅拌30min。然后将混合物冷却至0℃以水稀释并以三氟乙酸(0.04mL,0.06g,0.5mmol)处理。然后将混合物以MeCN稀释并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生28.6mg(42％)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物编号177F)为其TFA盐，白色固体；MS(ESI)m/z 541.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.33(b,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.07(m,5H),7.00-6.96(m,2H),6.21(s,1H),4.09-3.97(m,2H),3.84-3.28(m,8H,部分被水波峰隐蔽),3.25-3.13(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.44-2.32(m,2H)。
实例178
外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号178F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号178F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,24mg,0.037mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化锌(18.8mg,0.160mmol)和锌(1.3mg,0.020mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(6.3mg,0.011mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.8mg,0.0053mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。然后将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生10.6mg(0.0176mmol,48％)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羟基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号178F)为TFA盐，白色固体；MS(ESI)m/z 488.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.41(b,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.6H,2H),7.15-7.04(m,3H),7.00-6.95(m,2H),6.28(s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.85-3.42(m,7H,部分被水波峰隐蔽),3.42-3.30(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.47-2.38(m,2H)。
实例179
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号179F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(morpho-lino甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号179F)
于粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,53.mg,0.11000mmol)之甲苯(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液中于rt加入碳酸氢钠(21mg,0.25mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15uL,28mg,0.12mmol)并将混合物于50℃搅拌。1h后，观察到部分产物形成并将混合物升温至70℃。又再1h后，将混合物升温至90℃。又于此温度再2h后，让混合物冷却至rt，然后将反应以NaHCO3(aq)进行骤冷。将混合物以二氯甲烷(3x)萃取；并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将物质置于DMSO/MeCN/水中处进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生7.9mg(0.012mmol,11％)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号179F)为其TFA盐，白色固体；MS(ESI)m/z 567.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.95(b,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.18-7.08(m,5H),6.81-6.76(m,2H),6.05(s,1H),4.18-4.07(m,1H),4.03(s,3H),3.93-3.83(m,1H),3.82-3.11(m,11H,部分被水波峰隐蔽),3.09(d,J＝13.4Hz,1H),2.97-2.86(m,1H)。
实例180
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,26mg,0.038mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和水(0.06mL)。加入氰化锌(20mg,0.17mmol)和锌(1.5mg,0.023mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(6.9mg,0.012mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5.2mg,0.0057mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养1.5h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生6.1mg(0.0097mmol,25％)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)之TFA盐为白色、吸着水分固体；MS(ESI)m/z514.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.02(b,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(bd,2H),7.14-7.08(m,3H),6.81-6.76(m,2H),6.12(s,1H),4.20-4.07(m,1H),4.04(s,3H),3.94-3.83(m,1H),3.83-3.11(m,11H,部分被水波峰隐蔽),3.15(d,J＝13.5Hz,1H),3.04-2.94(m,1H)。
实例181
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号181F)
合成外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(2)
于粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,40mg,0.080mmol)之甲醇(0.8mL)溶液中于rt加入三乙胺(24mL,17mg,0.17mmol)和2,2-二氟乙酸甲酯(0.2mL,0.3g,2mmol)并于rt搅拌混合物。30min后，将混合物真空浓缩。使用此粗产物外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(2)(MS(ESI)m/z 575.1[M+1]+)无进一步纯化。
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊-[4,5]-呋喃并-[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号181F)
于粗外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(2,12mg,0.021mmol)之THF(0.4mL)溶液中于0℃加入BH3-DMS错合物之THF(0.07mL,0.14mmol)溶液并将混合物于0℃搅拌45min，然后于rt搅拌。2h总反应时间后，升温至40℃并另再搅拌7h，然后于rt搅拌至隔夜。加入0.4mL MeOH并将混合物于60℃搅拌3.5h，然后于70℃搅拌30min。然后将混合物浓缩，再溶解于MeCN/DMSO/水+数滴TFA并以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生4.7mg(0.0070mmol,33％)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊-[4,5]-呋喃并-[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号181F)为其TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 561.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.56(b,1H),8.48(b,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.16-7.08(m,5H),6.83-6.78(m,2H),6.57(tt,J＝53.8,3.2Hz,1H),6.37(s,1H),5.57(b,1H),4.00(s,3H),3.86-3.48(m,4H,部分被水波峰隐蔽),3.47-3.42(m,1H),3.26(d,J＝13.7Hz,1H),3.20(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.72-2.63(m,1H)。
实例182
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号182F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号182F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,65mg,0.096mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)和水(0.09mL)。加入氰化锌(51mg,0.43mmol)和锌(3.1mg,0.047mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(16mg,0.029mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(13mg,0.014mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释并以HPLC进行纯化(C18MeCN/水+0.1％TFA)产生31mg(93％纯度,48％)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈)(化合物编号182F)之TFA盐为白色固体。1H-NMR测定此物质为93％纯度(主要杂质似乎为还原性脱溴产物，亦及在4'位置以H取代CN)。将一部分的此物质进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生95％纯度的物质；MS(ESI)m/z 508.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.58(b,1H),8.55(b,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(bd,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.07(m,3H),6.83-6.79(m,2H),6.57(tt,J＝53.6,3.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.64(b,1H),4.01(s,3H),4.00-3.70(m,3H,部分被水波峰隐蔽),3.62-3.52(m,1H),3.46(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),3.33(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.81-2.70(m,1H)。
实例183
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号183F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号183F)
于外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,103mg,0.207mmol)之乙醇(0.7mL)溶液中于rt加入碳酸氢钠(97.5mg,1.16mmol)和甲基二(氯乙基)胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)并将混合物于80℃搅拌。1h后，将混合物浓缩至约原来体积的三分之一，以5mL水处理，冷却至0℃并以三氟乙酸(0.14mL,0.21g,1.8mmol)酸化，然后以MeCN/水稀释及进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生41.3mg(0.0595mmol,29％)外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号183F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 580.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(bd,J＝8.7Hz,2H),7.13-7.07(m,3H),6.81-6.77(m,2H),5.84(b,1H),4.00(s,3H),3.53(bd,J＝11Hz,1H),3.20(bdd,J＝11,6Hz,1H),3.18(d,J＝13.7Hz,1H),3.00-2.93(m,1H)[其余的质子显示非常广讯号，部分被水波峰隐蔽，在4.1-2.6pm范围内]。
实例184
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号184F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号184F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,36.6mg,0.0527mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)和水(0.09mL)。加入氰化锌(29mg,0.25mmol)和锌(1.4mg,0.021mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(8.8mg,0.016mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.2mg,0.0079mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生14.5mg(0.0226mol,43％)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号184F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 527.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(bd,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.83-6.76(m,2H),4.02(s,3H),3.55(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.83(s,3H)[其余的质子在范围6.4-4.1ppm和3.83-2.77ppm中显现非常广讯号(部分被水波峰隐蔽)]。
实例185
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号185F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号185F)
于外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之二氯甲烷(1.5mL)悬浮液中加入氧呾-3-酮(7.0mL,8.6mg,0.12mmol)、乙酸(1.2mL,1.3mg,0.021mmol)和分子筛(约60mg)。5min后，就溶解度因素加入THF(1mL)并将混合物另再搅拌25min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42mmol)(STAB)。15min后，另再加入0.03mL(0.04g,0.6mmol)3-氧呾酮。STAB加入2h后，以LCMS观察到几乎完全转化。将反应通过添加NaHCO3(aq)和盐水进行骤冷并萃取(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生32.8mg(0.049mmol,49％)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号185F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 553.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d9.33(b,1H),8.67(b,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.07(m,5H),6.81-6.77(m,2H),6.29(s,1H),5.12(b,1H),4.82-4.76(m,3H),4.67(dd,J＝7.6,5.8,1H),4.62-4.53(m,1H),4.00(s,3H),3.62-3.49(m,1H),3.51(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),3.30(d,J＝13.6Hz,1H),3.20(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.64-2.55(m,1H)。
实例186
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物编号186F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物编号186F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,25mg,0.037mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(20.5mg,0.175mmol)和锌(1mg,0.02mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(6mg,0.01mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5mg,0.01mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤，并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生11.3mg(0.0184mmol,49％)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物编号186F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 500.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.45(b,1H),8.83(b,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(bd,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.83-6.77(m,2H),6.36(s,1H),5.17(b,1H),4.86-4.76(m,3H),4.69(dd,J＝7.7,5.8Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.00(s,3H),3.64-3.54(m,1H),3.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.37(d,J＝13.6Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.22(dd,J＝11.5,5.8Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.75-2.64(m,1H)。
实例187
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号187F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号187F)
于外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入吡啶-4-甲醛(13mL,15mg,0.14mmol)、乙酸(1.2mL,1.3mg,0.021mmol)和分子筛(约80mg)。将混合物搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol)。1h后，将反应以NaHCO3(aq)进行骤冷并萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物置于MeCN/DMSO/水中处理并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)产生52.6mg(0.0749mmol,74％)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号187F)之TFA盐为白色固体；MS(ESI)m/z 588.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.29(b,1H),8.76-8.73(m,2H),8.72(b,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.04(m,5H),6.84-6.79(m,2H),6.32(s,1H),5.49(b,1H),4.51-4.45(m,2H),3.91(s,3H),3.75-3.61(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.44(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.26(d,J＝13.5Hz,1H),3.21(dd,J＝11.2,6.7Hz,1H),3.11-3.04(m,1H),2.76-2.65(m,1H)。
实例188
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号188F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号188F)
于0.5-2mL的微波瓶中，将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,39.7mg,0.0565mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(32mg,0.27mmol)和锌(1.5mg,0.023mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(9.4mg,0.017mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(7.5mg,0.0082mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)得到外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号188F)。产率：11.3mg(0.0174mmol,31％)；MS(ESI)m/z 535.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.31(b,1H),8.80(b,1H),8.75-8.73(m,2H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(bd,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.84-6.80(m,2H),6.37(s,1H),5.58(b,1H),4.52-4.45(m,2H),3.91(s,3H),3.76-3.65(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.46(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),3.33(d,J＝13.5Hz,1H),3.23(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),3.12-3.05(m,1H),2.84-2.73(m,1H)。
实例189
外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号189F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号189F)
于微波小瓶中将外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,34mg,0.060mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)。将小瓶密封然后以250瓦卤素灯照射并将灯和小瓶以铝箔包覆。于照射条件下搅拌至隔夜后，所有的溶剂已蒸发。残余物的LCMS显示硫吡啶产物为主要的组份。将此残于物以RP HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号189F)。产率：17.9mg,57％；MS(ESI)m/z514.2(M+H)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(m,1H),8.17(s,1H),7.73(dd,1H),7.56(s,1H)。7/52(d,2H),7.43(d,2H),7.41(dd,1H),7.27(dd,1H),7.04-–6.97(m,5H),5.45(m,1H),4.35(d,1H),4.37(d,1H)。
实例190
外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号190F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号190F)
于火焰干燥的小瓶中将外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,40.8mg,0.080mmol)和火焰干燥的氯化锂(26mg,0.62mmol)溶于THF(1mL)。将混合物冷却至-10℃并逐滴加入乙炔基溴化镁(0.97mL 0.48mmol)。以LCMS监测反应。1hr后，所欲产物构成反应混合物之主要组份。于-10℃下1hr后，将反应以饱和的NH4Cl进行骤冷，加入EtOAc，进行分层并以更多的EtOAc x2萃取水层。将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。将混合物以RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号190F)。产率：33％；MS(ESI)m/z 553.3,555.3(M+H)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.44(bs,1H),7.32(s,1H),7.17(d,J＝8Hz,2H)),7.09–7.03(m,5H),,2H),6.91(d,J＝8Hz,2H),4.86(d,J＝13.3Hz,1H),4.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.02(s,3H),2.73(s,1H)。
实例191
外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号191F)
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号191F)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-N,N-二甲基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(1,39mg,0.060mmol)和火焰干燥的氯化锂(21.3mg,0.5mmol)之THF(1mL)冷却至-10℃。逐滴加入1-丙炔基溴化镁(0.78mL,0.39mmol)。1hr后，所欲产物构成反应混合物的主要组份。于-10℃下1hr后将反应以饱和的NH4Cl进行骤冷，加入EtOAc，进行分层并以更多的EtOAc x2萃取水层。将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。将混合物以RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号191F)为白色固体。MS(ESI)m/z 567.1,569.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,2H),7.10–7.00(m,4H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),5.40(s,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.43(s,3H),2.86(s,3H)、1.89(s,3H)。
实例192
外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号192F)
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号192F)
将外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,250mg,0.49mmol)和碳酸钾(1.596g,4.9mmol)置入小瓶中及然后加入DMSO(5mL)。将二甲基胺盐酸盐(0.04mL)1.47mmol)加入溶液中并将混合物加热至130℃。5hr后，LCMS显示起始物完全消耗。将锅槽冷却至rt并将此溶液溶于EtOAc及饱和的NH4Cl水溶液中。进行分层及以EtOAcx3萃取水性物质；将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。以自动快速层析纯化(以二氯甲烷和MeOH溶离二次)分离出良好纯度的产物。将一小部分进一步以半制备RP-HPLC纯化，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号192F)为白色固体。MS(ESI)m/z 523.1,525.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝0.4Hz,1H),8.12(d,J＝0.4Hz,1H),7.33(d,J＝8Hz,2H),7.14–7.01(m,5H),6.97–6.90(m,2H),6.59(s,1H),4.72(d,J＝13.2Hz,1H),4.18(d,J＝13.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.74(s,3H)。
实例193
外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羟基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号193F)
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羟基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号193F)
将环己-1,2-二胺(11.mg,0.10000mmol)置入含有NMP(1mL)的小瓶中。加入碘化钠(52.66mg,0.35mmol)和外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,90.mg,0.18000mmol)，接着碘化铜(I)(10.04mg,0.05000mmol)。通过通入氩气球将混合物脱气10min。将小瓶密封并加热至120℃。以LCMS监测反应。加热23hr后，将反应冷却至rt并以10mL二氯甲烷稀释及经由硅藻土过滤。将滤液选转蒸发及然后将残余物置于EtOAc中处理。加入饱和NH4Cl水溶液，进行分层并以EtOAc x3萃取水层。将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。为了移除任何残余的铜，系将残余物置于EtOAc中处理。加入水和1mL 3MNH3之二烷溶液并以EtOAc x3萃取水层。将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。将粗物质于半制备式RP-HPLC上纯化，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羟基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物编号193F)为白色固体。产率43％；MS(ESI)m/z 560.2(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.34(d,J＝8Hz,2H),7.08–6.99(m,2H),7.01–6.90(m,3H),6.87(d,J＝8Hz,2H),5.84(s,1H),5.67(s,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,1H),4.30(d,J＝13.9Hz,1H),4.07(dd,J＝14.0,4.9Hz,1H),3.86(d,J＝1.1Hz,3H)、1.21(s,1H)。
实例194
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙酰基哌-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号194F)
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙酰基哌-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号194F)
于微波小瓶中将外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,25mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)。然后加入三乙胺(0.03mL,0.2mL)，接着乙酸酐(0.01mL,0.06mmol)。将小瓶密封并于rt搅拌。LCMS于30min时显示完全转化成产物。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液并以二氯甲烷稀释。以二氯甲烷x3萃取水层，将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。将粗物质以RP-HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙酰基哌-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号194F)，冻干后为蓬松白色固体。产率59％；MS(ESI)m/z494.0,496.0(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.08(dd,J＝28,2.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–6.95(m,3H),5.90(bs,1H),5.45(bs,1H),4.72(bs,1H),4.44(bs,1H),3.98(bs,1H),3.89(d,J＝0.7Hz,3H),3.85–3.72(m,2H),3.85–3.72(m,2H),3.29(m,1H),3.07–2.9(m,3H),2.02(d,J＝8.3Hz,2H)。
实例195
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号195F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,80mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(氩气下于3mL小瓶中。加入HATU(60mg,0.16mmol)。30min后，以自动吸量管加入DIPEA(0.08mL,0.45mmol)并将溶液于rt搅拌45min，然后一次加入2,2二氟乙基胺盐酸盐(0.45mmol)。LCMS于3hr时似乎有>90％转化成产物。将反应混合物以90％EtOAc：己烷稀释并以水清洗3x，然后盐水清洗及以硫酸镁干燥。将粗产物以自动快速层析纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)为白色固体，将其继续进行下个步骤。MS(ESI)m/z 593.2,595.2(M+H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号195F)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2,96mg,1.6mmol)于氩气下于THF(3mL)中搅拌。逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.15mL,1.59mmol)及随后装入一回流冷凝器并升温至35℃。一等份的LCMS在5小时看似几乎全部的SM已消耗，所以将反应以2mL MeOH非常缓慢地进行骤冷。然后加热至60℃历时3hr，然后冷却至rt至隔夜(14hr)及然后于60℃另再加热6hr，此时LCMS似乎全部转化成产物。旋转蒸发溶剂并以phenomonex离子交换管柱进行纯化：将管柱以水湿化，然后加载粗产残余物为溶于DMSO/MeCN中之溶液。各以水、MeCN和甲醇清洗管柱2x,，并以75：20：5MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液溶离产物(以此溶液x3清洗管柱。将这些组合的冲洗液旋转蒸发并分离出高纯度产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号195F)为白色固体。产率：82.6mg,82％(于2个步骤)；MS(ESI)m/z 581.2,583.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29–7.15(m,3H),7.11–6.90(m,10H),6.84(s,1H),5.93(t,J＝4.3Hz,1H),5.50(s,1H),5.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝4.9Hz,1H),3.82(s,4H),3.63(d,J＝14.3Hz,1H),3.06(s,2H),3.05(dd,J＝14.0,10.1Hz,0H),2.83(t,J＝16.1Hz,3H),2.63(t,J＝10.8Hz,2H)、1.20(s,1H)。
实例196
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,27mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)和水(0.060mL)并将溶液通入氩气10分钟。加入氰化锌(33mg,0.278mmol)、锌(3.0mg,0.0464mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.3mg,0.0037mmol)和dppf(4.1mg 0.0074mmol)并将混合物于110℃加热2小时，于此时LCMS最适度转化成产物。将混合物立即冷却至rt，经由硅藻土过滤，并将滤液以RP-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)为蓬松的白色固体。产率10％；LCMS(ESI)m/z528.2,530.3(M+H)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.94(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.14–6.98(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.37(t,J＝48Hz,1H),5.78(s,1H),5.28(d,J＝6.2Hz,1H),4.63(s,1H),3.84(s,2H),3.76(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(bs,1H),3.12(bs,1H),2.94(bs,1H),2.81(bs,1H)。
实例197
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,20.2mg,0.029mmol,1eq.)于二氯甲烷(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中搅拌。加入三乙胺(0.012mL,0.085mmol)，接着二碳酸二第三丁酯(10.0mg,0.0458mmol)并将混合物于rt搅拌40及随后升温至35℃历时8hr，于此时以LCMS观察到起始物完全消耗。真空移除溶剂并将残余物以快速层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2)为白色残余物，将其继续进行下个步骤。LCMS(ESI)m/z 681.3,683.4(M+H)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)
将外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2,21mg,0.03000mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)和水(0.070mL)。加入锌粉(2.0mg)、氰化锌(23.5mg,0.2006mmol)叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.7mg,0.00185mmol)和dppf(2.05mg,0.0037mmol)并将混合物通入氩气5min。将小瓶密封及然后加热至120℃历时40min及然后冷却至rt。LCMS-快速转化成产物及单氰基化合物(20min后约9：1产物：单氰基)。40分钟后，将反应混合物以2.5mL二氯甲烷稀释并以注射器过滤器过滤。加入TFA(0.03mL)并将混合物于rt搅拌1hr，然后于40℃搅拌18hr。将反应冷却至rt并通过一离子交换管柱，以水、MeCN和MeOH(各3x)溶离及然后将产物以75：20：5之MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液冲洗出管柱。将此物质进一步以RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)。产率：25％；LCMS(ESI)m/z 519.3(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–6.95(m,4H),6.38,t,J＝52Hz,1H),5.94(s,1H),5.43(s,1H),4.69(s,1H),3.89(s,2H),3.76(d,J＝14.2Hz,1H),3.64-3.54(bs,3H),3.50-3.21(bs,3H),3.10(s,1H),2.84(bs,1H)。
实例198
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号198bF)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(2)
于氩气下将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.8mL)。一次性加入HATU(124mg,0.33mmol)及2分钟后逐滴加入Hunig’s碱(0.08mmol,0.45mmol)。20min后，LCMS(置于MeOH中)看似(1)完全消耗。加入1-甲基哌(0.1mL,0.93mmol)并将反应混合物另再搅拌40min，于此时LCMS显示完全转化成产物。将反应混合物冷却，倒入水，以90％EtOAc/己烷稀释并将有机物质以另外的3x水冲洗，然后将其以盐水清洗并以硫酸镁干燥。以快速层析纯化产物，得到足够纯度用于下个步骤的固体。
将中间物酰胺溶于THF(3mL)并逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.151mL,1.59mmol)及随后将混合物于回流冷凝管下升温至35℃。一等份之LCMS于5小时看似几乎全部的物质皆已消耗，所以将反应以2mL的甲醇非常缓慢地进行骤冷。然后将其加热至60℃历时3hr，然后冷却至室温并搅拌至隔夜(14hr)及然后于60℃另再加热6hr，于此时LCMS看似完全转化成产物。旋转蒸发溶剂并以phenomonex离子交换管柱进行纯化：将管柱以水湿化，然后加载粗残余物为DMSO/MeCN中之溶液。各以水、MeCN和甲醇清洗管柱2x，并以75：20：5MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液溶离(以此溶液清洗管柱x3。将这些组合的清洗液旋转蒸发并分离出高纯度产物。
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号198bF)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(2,28mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.80mL)和水(0.080mL)并将溶液通入氩气10分钟。加入氰化锌(35mg,0.30mol)、锌粉(3mg,0.047mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.6mg,0.003mmol)和dppf(3mg,0.005mmol)并将混合物于110℃加热30分钟，于此时LCMS显示起始物混合物转化成单-和双-氰化化合物。将混合物立即冷却至rt，经由硅藻土过滤，并将滤液以RP-HPLC纯化，得到单-和双-氰化产物为白色固体。组合产率11％
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈：以对掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]，移动相：CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)]分离镜像异构物，波峰1(1.56g),Rt＝2.833min,ee：99.92％,[α]D+47.1°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z547.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.34(d,J＝8.48Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.14(bs,1H),4.42(d,J＝3.72Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(d,J＝14.04Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.49-2.32(m,7H),2.15(s,3H),2.05(d,J＝9.92Hz,1H)；波峰-2(化合物编号198aF,1.55g),Rt＝3.83min,ee：99.36％,[α]D-29.2°(c 0.30,CHCl3)；MS(ESI)m/z 547.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.34(d,J＝8.48Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.15(bs,1H),4.43(bs,1H),3.84(s,3H),3.77(d,J＝14.12,Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.49-2.32(m,7H),2.15(s,3H),2.05(d,J＝9.92Hz,1H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号198bF)：MS(ESI)m/z 538.7(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.07-6.95(m,5H)5.81(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.73(d,J＝14.1Hz,1H),2.96(bs,5H),2.77(bs,3H)。
实例199
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号199F)
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-d]吡啶-7-羧酸酯(1,20mg,0.037mmol)之吡啶(0.40mL)溶液中加入甲磺酰氯(4mL,6mg,0.05mmol)并将混合物于rt搅拌至隔夜。18h后，另再加入2mL(3mg,0.03mmol)甲磺酰氯，接着另再加入3mL(4mg,0.04mmol)甲磺酰氯。总反应时间2天后，将反应以NH4Cl(aq)进行骤冷并将混合物以二氯甲烷萃取三次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2)。于下个步骤使用此粗产物[MS(ESI)m/z 624.2[M+1]+]无进一步纯化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-1-甲氧基-8-((甲基磺酰基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2,22.9mg,0.0367mmol)之DMSO(0.50mL)溶液中加入氰化钾(5.3mg,0.082mmol)并将混合物于rt氩气下搅拌。17h后，将混合物以EtOAc稀释并以盐水清洗。以EtOAc再萃取水层并将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-35％乙酸乙酯/己烷)，得到所欲产物外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3)为白色泡沫。产率：15.9mg(0.0286mmol,77％于2个步骤)；MS(ESI)m/z 555.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3,15.9mg,0.0286mmol)之THF(0.50mL)溶液中于0℃加入氢化锂铝(4.3mg,0.11mmol)并将混合物于rt搅拌。45min后，于0℃加入0.02mL水，接着0.02mL 12.5％NaOH(aq)和约50mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后过滤(以THF和二氯甲烷冲洗)并浓缩，得到15.8mg的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)之粗所欲胺基醇为白色固体；MS(ESI)m/z 531.2[M+1]+。将粗物质用于下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号199F)
于粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4,15.8mg)之N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(18mL,13mg,0.10mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(4.5mL,8.3mg,0.036mmol)并将混合物于80℃搅拌。1h 45min和2.5h后，另再加入1.5mL(2.8mg,0.012mmol)双(溴乙基)醚，并持续于80℃搅拌。总反应时间3.75h后，让混合物冷却至rt，然后以MeCN/DMSO/水稀释并以三氟乙酸(20mL,30mg,0.26mmol)酸化。将所得到的混合物以重复的HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到所欲产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号199F)为其TFA盐。产率：2.5mg(0.0035mmol,12％于2个步骤),白色固体；MS(ESI)m/z601.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(b,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.16-7.06(m,5H),7.03(s,1H),6.82-6.74(m,2H),5.95(s,1H),4.21-4.06(m,1H),3.99(s,3H),3.90-3.19(m,12H；部分被水波峰隐蔽),3.17-3.10(m,1H),3.14(d,J＝13.6Hz,1H),2.94-2.84(m,1H)。
实例200
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号200F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号200F)
于一小瓶中，将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1,29.4mg,0.0411mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，并加入锌(0.8mg,0.01mmol)和氰化锌(24.5mg,0.209mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(6.8mg,0.012mmol)和Pd2dba3(5.6mg,0.0062mmol)。将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封并置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后过滤混合物，以MeCN、DMSO和水稀释，并再次过滤。将滤液和沉淀分开进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到所欲产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-8-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号200F)之TFA盐为白色固体。产率：7.0mg,26％；MS(ESI)m/z 539.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(b,1H),7.72(s,1H),7.65(bd,2H),7.36(b,2H),7.15-7.06(m,3H),6.82-6.75(m,2H),6.17(s,1H),4.23-4.02(m,1H),4.05(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.24(m,11H；部分被水波峰隐蔽),3.22-3.15(m,1H),3.19(d,J＝13.6Hz,1H),3.04-2.93(m,1H)。
实例201
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号201F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号201F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-7-(羟基-甲基)-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8a-醇(1,51mg,0.10mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.060mL,45mg,0.34mmol)和3,3-双(溴甲基)氧呾(17μL,32mg,0.13mmol)之0.2mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，并将混合物于80℃搅拌。3h后，另再加入6μL(0.01g,0.05mmol)双(溴乙基)氧呾。又1h后，另再加入3μL(6mg,0.02mmol)双(溴乙基)氧呾。又再30min后，让混合物冷却至rt，然后以MeCN/水稀释并以三氟乙酸(0.08mL,0.1g,1mmol)酸化。以HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号201F)之TFA盐为白色固体。产率：31.8mg,45％；MS(ESI)m/z 579.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(b,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.13-7.06(m,5H),6.81-6.76(m,2H),6.24(s,1H),5.12(b,1H),4.83(d,J＝7.1Hz,1H),4.76(d,J＝7.1Hz,1H),4.73-4.69(m,2H),4.61-4.50(m,2H),4.40(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),4.21(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H)。4.07(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.49(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.26(d,J＝13.4Hz,1H),3.16(dd,J＝11.4Hz,5.1Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.51-2.42(m,1H)。
实例202
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号202F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号202F)
于微波瓶中将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,24.5mg,0.0353mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(21mg,0.18mmol)和锌(0.9mg,0.01mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(5.7mg,0.010mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.7mg,0.0052mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到化合物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号202F)为对应的TFA盐。产率：7.4mg,33％,白色固体；MS(ESI)m/z 526.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(b,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.13-7.05(m,3H),6.82-6.74(m,2H),6.32(s,1H),5.20(b,1H),4.83(d,J＝7.2Hz,1H),4.76(d,J＝7.2Hz,1H),4.74-4.68(m,2H),4.61-4.51(m,2H),4.42(dd,J＝11.1,5.8Hz,1H),4.21(dd,J＝10.7,5.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.92-3.84(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.50(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.32(d,J＝13.6Hz,1H),3.16(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.60-2.50(m,1H)。
实例203
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号203F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号203F)
于外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入2-甲基吡唑-3-甲醛(12μL,13mg,0.12mmol)、乙酸(1.2μL,1.3mg,0.021mmol)和分子筛(约80mg)。将混合物搅拌30min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol)并将混合物搅拌30min。另再加入3μL(3mg,0.03mmol)2-甲基吡唑-3-甲醛又再30min后，将反应以NaHCO3(aq)进行骤冷并萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物置于MeCN/DMSO/水中处理。进行HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)，得到产物外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号203F)为其TFA盐。产率：40.5mg(0.0574mmol,57％),白色固体；MS(ESI)m/z 591.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(b,1H),8.52(b,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-7.08(m,5H),6.85-6.80(m,2H),6.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.35(s,1H),5.52(b,1H),4.63-4.48(m,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.45(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),3.27(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.76-2.66(m,1H)。
实例204
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号204F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号204F)
于微波瓶中将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,29.7mg,0.0421mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(25mg,0.21mmol)和锌(1mg,0.02mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(6.6mg,0.012mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5.5mg,0.0060mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到化合物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号204F)为其TFA盐。产率：13.3mg,48％,白色固体；MS(ESI)m/z 538.6[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.23(b,1H),8.66(b,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(bd,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.85-6.79(m,2H),6.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.41(s,1H),5.59(b,1H),4.64-4.47(m,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.83-3.70(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.47(dd,J＝11.2,2.6,1H),3.34(d,J＝13.5Hz,1H),3.22(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.84-2.74(m,1H)。
实例205
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号205F)
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号205F)
于粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8a-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入甲醛(37％s之水溶液,30μL,33mg,0.41mmol)、乙酸(1.2μL,1.3mg,0.021mmol)和分子筛(约80mg)。将混合物搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol)并将混合物另再搅拌30min。然后将反应以NaHCO3(aq)进行骤冷及萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物置于MeCN/DMSO/水+数滴TFA中处理。以制备式-HPLC纯化(C18,MeCN/H2O+0.1％TFA)，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号205F)为TFA盐。产率：25.1mg(0.0393mmol,39％)，白色固体；MS(ESI)m/z 525.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.81(b,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.17-7.08(m,5H),6.81-6.75(m,2H),6.20(s,1H),5.91(b,1H),4.03(s,3H),3.84-3.76(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.23(dd,J＝11.0,7.5Hz,1H),3.18(d,J＝13.7Hz,1H),3.16-3.09(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H),2.75-2.66(m,1H)。
实例206
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)
于微波瓶中将外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,19.4mg,0.0303mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化锌(18mg,0.15mmol)和锌(0.8mg,0.01mmol)并将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(4.9mg,0.0088mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.1mg,0.0044mmol)并将混合物另再脱气5min，然后于100℃总计培养2h。将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，并再次过滤。滤液和沉淀含有所欲产物并将其分开进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到所欲产物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)为其TFA盐。总产率：11.6mg,65％,白色固体；MS(ESI)m/z 472.4[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(b,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(bd,2H),7.13-7.07(m,3H),6.82-6.76(m,2H),6.27(s,1H),5.98(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.78(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.44(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.28-3.21(m,1H),3.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.98(d,J＝4.8Hz,3H),2.83-2.73(m,1H)。
实例207
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号207aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号207bF)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,41mg,0.077mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)溶液中于rt氩气下加入HATU(32mg,0.084mmol)。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(34uL,25mg,0.20mmol)并将混合物搅拌15min。另再加入34uL(25mg,0.20mmol)DIPEA，接着3,3-二氟吖啶盐酸盐(30mg,0.23mmol)并将混合物于rt搅拌45min。然后将混合物以乙酸乙酯稀释及以盐水清洗。以EtOAc再萃取水层一次。之后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-5.5％MeOH之二氯甲烷溶液)，得到53.5mg的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2)为黄色泡沫，将其用于下个步骤无进一步纯化；MS(ESI)m/z 607.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2)(于前一步骤所得来的不纯物质,53.5mg)之THF(0.80mL)溶液中于0℃加入BH3-DMS错合物之THF溶液(2M,0.23mL,0.46mmol)并将混合物于40℃搅拌4h。观察到所欲的产物硼烷加合物。小心地于0℃加入1mL MeOH并将混合物于60℃搅拌1.5h。使用离子交换萃取分离产物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，载入产物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然后以5％NH4OH(aq)之MeOH溶液溶离产物(3x)]，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)。产率：27.4mg(0.0461mmol,60％于2个步骤)；MS(ESI)m/z593.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]-吡啶-3-甲腈(化合物编号207aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并-[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号207bF)
于螺旋盖小瓶中将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,27.4mg,0.0461mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，及加入锌(0.9mg,0.01mmol)和氰化锌(27mg,0.23mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(7.7mg,0.014mmol)和Pd2dba3(6.3mg,0.0069mmol)。将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封并置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到所欲产物(化合物编号207aF和化合物编号207bF)之TFA盐为白色固体。产率和分析数据：(化合物编号207aF)：17.6mg(0.0273mmol,59％)；MS(ESI)m/z 531.4[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.14-6.99(m,5H),5.97(bs,1H),5.55(b,1H),4.84-4.36(m,4H),4.54-4.51(m,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.37-3.21(m,2H),3.07-2.81(m,1H)。(化合物编号207bF)：5.1mg(0.0078mmol,17％)；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.14 6.98(m,5H),6.94(s,1H),5.79(bs,1H),5.43(b,1H),4.99-4.02(b,4H),4.47(bs,1H),3.86(s,3H),3.78(d,J＝13.5Hz,1H),3.32-3.13(b,2H),3.04-2.77(b,1H)。
实例208
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号208aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号208bF)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,40mg,0.075mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)溶液中于rt氩气下加入HATU(31mg,0.082mmol)。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(33μL,24mg,0.19mmol)并将混合物搅拌15min。然后另再加入33μL(24mg,0.19mmol)DIPEA，接着2,2-二氟-N-甲基-乙胺盐酸盐(29.6mg,0.225mmol)并将混合物搅拌2h，然后以EtOAc稀释及以盐水清洗。以EtOAc萃取水层一次并将组合的有机层干燥，过滤及浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-5％MeOH之二氯甲烷)，得到49mg含有产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)之物质为橙色泡沫，将其用于下个步骤无进一步纯化；MS(ESI)m/z 609.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)(于前一步骤所得来的不纯物,49mg)之THF(0.75mL)溶液中于0℃加入BH3-DMS错合物之THF溶液(2M,0.22mL,0.44mmol)并将混合物于40℃搅拌4h。然后小心地于0℃加入1mL MeOH并将混合物于60℃搅拌1h。使用离子交换萃取分离产物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，载入产物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然后以5％NH4OH之MeOH(3x)溶液溶离产物]，得到所欲产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)。产率：30.6mg(0.0514mmol,69％于2个步骤)，白色固体；MS(ESI)m/z 595.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)-甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号208aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号208bF)
于微波瓶中将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,30.6mg,0.0514mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，并加入锌(1.2mg,0.018mmol)和氰化锌(30.2mg,0.257mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。加入Dppf(8.6mg,0.016mmol)和Pd2dba3(7.3mg,0.0080mmol)。将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封，然后置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)，得到所欲产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号208aF和化合物编号208bF)为对应的TFA盐。产率和分析资料：(化合物编号208aF)：17.2mg(0.0266mmol,52％),白色固体；MS(ESI)m/z533.3[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-6.99(m,5H),6.43(bt,J＝54Hz,1H),5.97(bs,1H),5.59(b,1H),5.20-4.00(b,2H),4.66(b,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J＝13.9Hz,1H)。[其余的质子在3.75和2.50ppm之间显现广讯号，部分与水波峰重迭]。(化合物编号208bF)：4.4mg(0.0067mmol,13％),白色固体；MS(ESI)m/z 542.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.14-6.98(m,5H),6.94(s,1H),6.70-6.10(b,1H),5.77(bs,1H),5.70-5.00(b,1H),4.58(b,1H),3.89(s,3H),3.78(d,J＝13.9Hz,1H)。[其余的质子在5.00和2.50ppm之间显现广讯号，部分与水波峰重迭]。
实例209
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号209F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号209F)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1,224mg,0.421mmol)之THF(5mL)溶液中加入甲醛(37％水溶液)(0.34mL,1.7mmol)、乙酸(9μL,9mg,0.2mmol)和分子筛(约0.5g)。将混合物搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg,1.69mmol)并将混合物另再搅拌30min。然后将反应以NaHCO3(aq)进行骤冷并萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。以制备式HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA；将产物溶离份组合并冻干；将所得到的蓬松白色固体置于数毫升的MeCN中处理，冷冻并冻干，再次移除水份)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物编号209F)为TFA盐。产率：143mg,50％,白色固体；MS(ESI)m/z 559.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.63(b,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.07(m,5H),7.04(s,1H),6.81-6.76(m,2H),6.11(s,1H),6.10-5.70(b,1H),3.99(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.51(ddd,J＝12.5,7.5,4.5Hz,1H),3.43(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.21(d,J＝13.5Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),3.07(d,J＝4.7Hz,3H),2.98(d,J＝4.7Hz,3H),2.76-2.65(m,1H)。
实例210
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号210F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号210F)
于小瓶中将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1)(以LCMS测定约86％纯度,18.7mg,0.0287mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，并加入锌(1mg,0.02mmol)和氰化锌(20.8mg,0.177mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(5.6mg,0.010mmol)和Pd2dba3(4.7mg,0.0051mmol)，将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封，然后置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后将混合物冷却至rt，以DMSO稀释并过滤。滤液含有一些双-CN产物及CN/proteo不纯物(以LCMS判断–由proteo脱溴或proteo脱氯所产生)。沉淀大部分系由产物组成(以LCMS判断)。将沉淀和滤液分开进行HPLC纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)。滤液之HPLC纯化得到9.1mg所欲产物和CN/proteo不纯物为TFA盐(不可分离的)混合物为白色固体。沉淀之HPLC纯化得到1.5mg所欲产物和CN/proteo不纯物为TFA盐(不可分离的)混合物为白色固体，加上6.2mg(0.010mmol,35％)纯的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号210F)之TFA盐为白色吸着水份固体；MS(ESI)m/z 497.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.95(b,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(bd,2H),7.15-7.06(m,3H),6.82-6.74(m,2H),6.30(s,1H),6.06(b,1H),4.04(s,3H),2.84-3.74(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.16(d,J＝13.4Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),3.08(d,J＝4.7Hz,3H),2.98(d,J＝4.7Hz,3H),2.86-2.76(m,1H)。[其余的质子被水波峰隐蔽]
实例211
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号211aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号211bF)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖啶-1-基)甲酮(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,50mg,0.094mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中于rt氩气下加入HATU(40mg,0.11mmol)。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(42μL,31mg,0.24mmol)并将混合物于rt搅拌。15min后，另再加入42μL(31mg,0.24mmol)DIPEA，接着3-氟吖啶盐酸盐(31mg,0.28mmol)并将混合物于rt搅拌10min。然后将混合物以乙酸乙酯稀释及以盐水清洗。以EtOAc萃取水层一次。然后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到63.6mg仍为不纯产物之外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖啶-1-基)甲酮(2)为白色泡沫，使用时无进一步纯化。MS(ESI)m/z 589.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖啶-1-基)甲酮(2,63.6mg前一步骤之不纯产物)之THF(0.80mL)溶液中于0℃加入BH3-DMS错合物之THF溶液(2M,0.28mL,0.56mmol)并将混合物于40C搅拌4h。以LCMS观察到所欲产物之硼烷加合物。于0℃小心地加入1mL MeOH并将混合物于60℃搅拌8h，然后于rt另再搅拌1h。使用离子交换萃取分离产物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，载入产物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然后以5％NH4OH之MeOH溶液(3x)溶离产物]。将所得到的产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)以管柱层析纯化(SiO2,0-5％MeOH/二氯甲烷)。产率：34.7mg(0.060mmol,64％于2个步骤)；MS(ESI)m/z575.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号211aF)
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号211bF)
于小瓶中将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,31.8mg,0.0552mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)和水(0.05mL)，并加入锌(1.2mg,0.018mmol)和氰化锌(33mg,0.28mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(9.2mg,0.017mmol)和Pd2dba3(7.6mg,0.0083mmol)。将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封并置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后将混合物以DMSO/MeCN稀释及过滤，并将滤液以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA；将产物溶离份组合并冻干)，得到所欲产物之外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号211aF)和外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号211bF)为其非对映异构性TFA盐(顺/反铵-H相对于F,dr约1：1)。产率和分析数据：(化合物编号211aF)(dr约1：1非对映异构性TFA盐之混合物)：20.1mg(0.0321mmol,58％),白色固体；MS(ESI)m/z 513.3[M+1]+。化合物211aF和211bF似乎以非对映异构性TFA盐存在(dr约1：1，亦即在各情况下相对于F，铵-质子顺式和反式)。除此之外，观察到的讯号展宽阻碍了1H-NMR之详细分析。因此，下列仅将所选的特征NMR讯号列出。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.56(b,0.5H),9.90(b,0.5H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.16-6.97(m,5H),6.01(s,0.5H),5.99(s,0.5H),5.70(b,0.5H),5.59(b,0.5H),5.52-5.26(m,1H),3.92(s,3H)。[其余的质子在4.80和2.60ppm之间显现广讯号]。(化合物编号211bF)(约1：1非对映异构性TFA盐之混合物)：2.3mg(0.0036mmol,7％)，白色固体；MS(ESI)m/z 522.4[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.44(b,0.5H),9.72(b,0.5H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),7.17-6.93(m,6H),5.84(bs,0.5H),5.82(s,0.5H),5.53(bd,J＝6.3Hz,0.5H),5.43(d,J＝6.3Hz,0.5H),5.52-5.25(m,1H),3.87(s,3H)。其余的质子在4.75和2.80ppm之间显现广讯号]
实例212
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)
合成外消旋-吖啶-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲酮(2)
于6外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,50mg,0.094mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中于rt氩气下加入HATU(40mg,0.11mmol)。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(42μL,31mg,0.24mmol)并将混合物搅拌15min。然后另再加入42μL(31mg,0.24mmol)DIPEA，接着吖啶盐酸盐(26mg,0.28mmol)并将混合物于rt搅拌45min。然后将混合物以乙酸乙酯稀释及以盐水清洗。以EtOAc萃取水层一次。然后将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。以管柱层析纯化(SiO2,0-5％MeOH/二氯甲烷)产生58.7mg仍为不纯产物外消旋-吖啶-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲酮(2)为白色泡沫；MS(ESI)m/z 571.2[M+1]+，使用此物质无进一步纯化。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-吖啶-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲酮(2,58.7mg前一步骤之不纯产物)之THF(0.80mL)溶液中于0℃加入BH3-DMS错合物之THF溶液(2M,0.28mL,0.56mmol)并将混合物于40℃搅拌4h。以LCMS观察到硼烷加合物之所欲产物。于0℃小心地加入1mL MeOH并将混合物于60℃搅拌8h。然后于rt另再搅拌2h。然后使用离子交换萃取分离产物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，载入产物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然后以5％NH4OH之MeOH(3x)溶液溶离产物]。将所得到的物质以管柱层析再纯化(SiO2,0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到所欲产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)为白色固体。产率：14.1mg(0.0253mmol,27％,2步骤)；MS(ESI)m/z 557.3[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)
于小瓶中将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,14.1mg,0.0253mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，并加入锌(0.8mg,0.01mmol)和氰化锌(15mg,0.13mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(4.2mg,0.0076mmol)和Pd2dba3(3.5mg,0.0038mmol)。将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封并置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h，然后将混合物以DMSO/MeCN稀释并过滤，及将滤液以HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA；将产物溶离份组合并冻干)，得到4.8mg略微不纯产物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号14)为含小量单氰化产物之TFA盐，及4.7mg(31％)纯的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈之TFA盐为白色固体；以对掌HPLC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]以CO2/IPA/TEA(60：40：0.2)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号212F,505mg),Rt＝2.03min,ee：98.76％,[α]D-101°(c 0.40,CHCl3)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.54-7.50(m,3H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.08-7.07(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.82(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.10(bs,4H),2.95(bs,1H),2.62-2.59(m,1H),2.32(d,J＝5.2Hz,1H)、1.92-1.90(m,2H)、1.03(bs,1H)。波峰-2(455mg),Rt＝3.77min,ee：99.50％,[α]D+120.2°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.54-7.50(m,3H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.10-7.07(m,2H),7.02-6.97(m,3H),5.82(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),3.10(bs,4H),2.95(bs,1H),2.62-2.59(m,1H),2.32(d,J＝5.2Hz,1H)、1.92-1.90(m,2H)、1.04-1.02(m,1H)。
实例213
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号213F)
合成3,3-二氟戊-1,5-二基二甲磺酸酯(2)
[1]酯还原：于3,3-二氟戊二酸二乙基酯(1,142mg,0.632mmol)之THF(7mL)溶液中于0℃加入LAH(57mg,1.5mmol)并将混合物于rt搅拌。2.5h后于0℃加入0.3mL水，接着0.3mL12.5％NaOH(aq)和约500mg的Na2SO4。将混合物于rt搅拌10min，然后过滤(以THF冲洗)并浓缩，得到103mg的3,3-二氟戊-1,5-二醇为混浊油状物，使用时无进一步纯化。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ4.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.56(dt,J＝6.9,5.1Hz,4H),2.06(tt,J＝17.0,6.9Hz,4H)。
[2]甲磺酰化：于3,3-二氟戊-1,5-二醇(103mg前一步骤所得到的粗产物)之二氯甲烷(4.2mL)溶液中于-78℃加入三乙胺(0.35mL,0.25g,2.5mmol)和甲磺酰氯(0.12mL,0.18g,1.6mmol)并将混合物于-78℃搅拌30min，然后升温至0℃并另再搅拌1.5h。然后将反应进行骤冷(水)并萃取混合物(3x二氯甲烷)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物置于EtOAc中处理并以水和盐水清洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到192mg的3,3-二氟戊-1,5-二基二甲磺酸酯(2)为近黄色油状物，使用时无进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.44(t,J＝6.4Hz,4H),3.05(s,6H),2.41(tt,J＝16.1,6.4Hz,4H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(3,30mg,0.056mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(36μL,27mg,0.21mmol)和(3,3-二氟-5-甲基磺酰基氧基-戊基)甲磺酸酯(2,22mg,0.074mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)溶液于80℃搅拌。5h后，另再加入36μL(27mg,0.21mmol)DIPEA和20mg(0.067mmol)双-甲磺酸酯(2)之0.30mL N,N-二甲基甲酰胺溶液并于80C持续搅拌。总计7h后，将混合物冷却至rt。以离子交换萃取分离产物为带有SM和其他胺类之混合物[Phenomenex StrataTM-X-C；管柱以水清洗，载入产物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然后以5％NH4OH之MeOH(3x)溶液溶离产物]。将所得到的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)之产物混合物(23mg)用于下个步骤无进一步纯化。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号213F)
于小瓶中，将粗产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4,23mg前一步骤所得到的)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)和水(0.04mL)，并加入锌(0.9mg,0.01mmol)和氰化锌(22mg,0.19mmol)。将混合物通过通入氩气脱气5min。然后加入dppf(6.1mg,0.011mmol)和Pd2dba3(5.1mg,0.0056mmol)并将混合物通过通入氩气另再脱气5min，然后将小瓶密封，然后置于预热过的加热块(110℃)。将混合物搅拌2h。然后将混合物过滤，以MeCN、DMSO和水稀释，再次过滤并以重复的HPLC进行纯化(C18,MeCN/水+0.1％TFA)。将所得到的产物(游离碱)最后以制备式TLC纯化(SiO2,二氯甲烷/2％MeOH)，得到纯的所欲产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羟基-7-(羟基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号213F)。产率：2.0mg(6％,2步骤)，白色固体；MS(ESI)m/z 573.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(bd,2H),7.12-7.03(m,3H),6.82-6.75(m,2H),6.10-5.90(b,1H),5.88(b,1H),4.00(s,3H),3.47-3.38(m,1H),3.24(d,J＝13.6Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),3.15-2.63(b,8H),2.14-1.92(b,4H)。
实例214
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基吗福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号214F)
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
将经搅拌的外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,95mg,0.008mmol)之THF(3mL)溶液冷却至-78℃并缓慢加入二异丙基酰胺锂(1.95M之THF溶液,0.43mL,0.85mmol)。15分钟后，一次性加入二甲基(亚甲基)碘化铵(192mg,1.04mmol)。让反应混合物逐渐升至室温。于室温搅拌3小时后，将反应混合物以10mL的乙酸乙酯和10mL的饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。进行分层并以乙酸乙酯萃取水层三次。将组合的有机物质以盐水清洗并以硫酸镁干燥。以硅胶层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)为褐色固体。产率：55mg,56％；LCMS(ESI)m/z 469.5[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基吗福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号214F)
将外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羟基-7-亚甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氢-8H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,26.0mg,0.07mmol)溶于THF(0.3mL)并将混合物搅拌3h。然后于氮气下移除溶剂。将油状残余物置于乙腈(0.3mL)中处理并于rt搅拌。2hr后，将混合物以乙酸乙酯稀释并加入饱和氯化铵水溶液。以乙酸乙酯萃取水层3次，并将组合的有机物质以盐水清洗及以硫酸镁干燥。真空移除溶剂及以RP-HPLC纯化残余物。然后将含有产物的溶离份通过离子交换管柱，先以水冲洗此物质，然后甲醇，然后乙腈。然后以甲醇：二氯甲烷：NH4OH水溶液(75：20：5)之溶液溶离产物，并旋转蒸发溶剂。将残余物置于水/乙腈混合物中处理，冷冻并冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基吗福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号214F)为白色固体。产率：4.9mg,17％；LCMS(ESI)m/z 586.5[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J＝8Hz,2H),7.09–7.00(m,7H),5.92(s,1H),4.39(d,J＝6H),3.88(d,J＝12Hz,1H),3.67-3.65(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.16-3.09(m,4H),2.73-2.62(m,2H),2.02-1.99(m,1H),0.83(s,3H),0.76(s,3H)。
实例215
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号215F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号215F)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.08g,0.14mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.76mL)溶液中加入HATU(55.8mg,0.14mmol)及然后2分钟后逐滴加入N,N二异丙基胺(0.12mL,0.70mmol)。一次性加入3-(二氟甲基)吖啶盐酸盐(60.2mg,0.42mmol)。65分钟后，以水和EtOAc稀释混合物并以水2x和盐水1x清洗有机层。将有机物质以硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。将粗物质以硅胶管柱层析以己烷和乙酸乙酯溶离纯化，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号215F)为白色固体。产率：82mg,94％；LCMS(ESI)m/z 621.3,623.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.04–6.93(m,5H),6.93–6.84(m,3H),6.30(t,J＝56Hz,1H)5.57(d,J＝13.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.68–4.58(m,2H),4.53–4.22(m,3H),3.87(d,J＝8.7Hz,1H),3.84–3.66(m,6H)。
实例216
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号216F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号216F)
于经搅拌的外消旋-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[1,2-d]吡啶-7-基]-[3-(二氟甲基)吖啶-1-基]甲醇(0.08g,0.13200mmol)之THF(2mL)溶液中加入硼烷甲基甲硫醚(2.0M之THF溶液,0.66mL,1.32mmol)。10min后，让反应升温至40℃。14后，将反应冷却至室温并缓慢加入甲醇(1.7mL)。随后将反应加热至70℃。3.5小时后，将锅槽冷却至rt。旋转蒸发溶剂并将残余物经由离子交换层析以甲醇溶离二次，以乙腈溶离二次及然后以MeOH：NH4OH：二氯甲烷(75：5：20)溶剂系统溶离纯化。真空移除溶剂，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲酮(化合物编号216F)为白色泡沫。产率：57mg,71％；LCMS(ESI)m/z 607.1 609.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.24–7.15(m,2H),7.10–7.02(m,5H),7.02–6.89(m,3H),6.82(s,1H),6.16(td,J＝60Hz,5.3Hz,1H),5.52(s,1H),5.32(s,1H),4.35(d,J＝4.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.28–3.18(m,10H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.92–2.73(m,2H),2.63–2.54(m,2H),2.30-–2.21(m,1H)。
实例217
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号217F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号217F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.046mmol)、二氰基锌(32.45mg,0.276mmol)、dppf(20.4mg,0.037mmol)和锌(2.9mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.460mL)及水(0.040mL)。将混合物通入氩气球5min，然后加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16.8mg,0.018mmol)并将反应于加热块中于120℃搅拌。90分钟后，将锅槽冷却至室温。以甲醇稀释混合物，经由硅藻土过滤并真空移除挥发溶剂。将残余物置于DMSO中处理并以RP-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号217F)。产率：3.8mg,13％；LCMS(ESI)m/z 554.4,556.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13–6.99(m,6H),6.99–6.92(m,3H),6.75(s,2H),6.03(td,J＝56Hz,4.2Hz,1H),4.61–4.53(m,3H),3.94(s,3H),3.87–3.77(m,2H),3.75(bs,1H),3.57(bs,1H),3.03(bs,1H),2.74(bs,1H)。
实例218
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号218F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号218F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.04600mmol)、二氰基锌(32.4mg,0.276mmol)、dppf(20.4mg,0.037mmol)和锌(2.9mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.460mL)和水(0.040mL)中。以氩气球喷洒混合物5min，然后加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16.8mg,0.0180mmol)并将反应于加热块中于120℃搅拌。90分钟后，将锅槽冷却至室温。以甲醇稀释混合物，经由硅藻土过滤并真空移除挥发溶剂。将残余物置于DMSO中处理并以RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号218F)。产率：5.3mg,21％；LCMS(ESI)m/z545.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.46–7.35(m,4H),7.24(d,J＝0.5Hz,1H),7.11–6.93(m,5H),5.98(td,J＝60.0,4.0Hz,1H),4.81–4.67(m,2H),4.63–4.53(m,2H),3.98(s,3H),3.82(d,J＝14.4Hz,1H),3.47–3.28(m,3H),3.30–3.15(m,2H),3.05(t,J＝11.8Hz,1H),2.88–2.73(m,1H),2.52(dd,J＝12.5,3.0Hz,1H)、1.27(s,1H)。
实例219
外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物编号219F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物编号219F)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.09g,0.169mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.76mL)溶液中加入HATU(67.4mg,0.177mmol)及然后2分钟后逐滴加入N,N二异丙基胺(0.15mL,0.84mmol)。20分钟后，一次加入2,2-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(78.8mg,0.510mmol)。30min后，将混合物以水和EtOAc稀释并以水清洗有机物质二次及以盐水清洗一次。将有机物质以硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。将粗物质以硅胶层析以己烷和EtOAc溶离纯化，得到产物外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物编号219F)。产率：83mg,78％；.LCMS(ESI)m/z 633.3,635.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.21–7.14(m,2H),7.07–6.88(m,8H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),5.37–5.29(m,1H),4.77(d,J＝8.5Hz,1H),4.70–4.58(m,2H),4.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.32(d,J＝13.7Hz,1H),3.98–3.83(m,3H),3.81(d,J＝1.8Hz,3H)、1.80–1.74(m,2H)。
实例220
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号220F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号220F)
于经搅拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲酮(1,0.08g,0.126mmol)之THF(1.76mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚溶液(2.0M之THF溶液,0.50mL,1mmol)。2分钟后，将锅槽升温至40 ℃。将反应搅拌12hr及然后冷却至rt并于5min内加入甲醇(1.7mL)使反应骤冷。然后让混合物升温至60℃历时8小时并将反应冷却至室温及真空移除溶剂。将残余物置于乙腈中处理并以离子交换层析，依序以水、乙腈和甲醇清洗管柱及随后以75：25：5甲醇：二氯甲烷：氢氧化铵之溶液溶离产物纯化。真空移除溶剂并将残余物置于乙腈和水混合物中处理，冷冻并冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号220F)为蓬松的白色固体。产率：61mg,78％；LCMS(ESI)m/z 619.3,621.1[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.11–6.98(m,3H),7.01–6.91(m,3H),6.82(s,1H),5.53(bs,1H),5.20(bs,1H),4.37(bs,1H),3.81(s,3H),3.67(d,J＝14.2Hz,1H),3.44-3.41(m,1H)。3.28-3.17(m,2H),2.91(bs,1H),2.69(bs,1H),2.34(bs,1H)、1.50(m,2H)。
实例221
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号221F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号221F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.040g,0.061mmol)、二氰基锌(50.3mg,0.43mmol)、dppf(27.1mg,0.049mmol)和锌(3.9mg,0.061mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.61mL)和水(0.06mL)。以氩气球喷洒溶液10分钟，然后加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22.4mg,0.024mmol)。将小瓶密封并于120℃搅拌1hr并将反应冷却至rt。将混合物以甲醇和数滴的DMSO稀释并经由硅藻土过滤，以甲醇冲洗滤垫数次。真空移除挥发的溶剂并将残余物置于DMSO中处理，经由注射器过滤器过滤，然后于RP-HPLC上纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号221F)。产率：3.5mg,11％；LCMS(ESI)m/z 557.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,3H),7.10–6.93(m,7H),5.82(s,1H),5.48(s,1H),4.47–4.41(m,2H),3.86(s,4H),3.74(d,J＝14.2Hz,1H),3.39(dd,J＝20.5,7.4Hz,3H),3.25(dd,J＝14.5,7.5Hz,3H),3.04–2.88(m,1H),2.77–2.64(m,3H),2.44–2.31(m,2H),2.25–2.17(m,2H)、1.71–1.53(m,3H)、1.50(dd,J＝9.9,7.2Hz,3H)。
实例222
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号222F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号222F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.04g,0.061mmol)、二氰基锌(50.3mg,0.43mmol)、dppf(27.1mg,0.049mmol)和锌(3.9g,0.061mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.61mL)和水(0.06mL)。以氩气球喷洒溶液10min，然后加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22.4mg,0.024mmol)。将小瓶密封并于120℃搅拌1hr并将反应冷却至rt。将混合物以甲醇和数滴的DMSO稀释并经由硅藻土过滤，以甲醇冲洗滤垫数次。真空移除挥发的溶剂并将残余物置于DMSO中处理，经由注射器过滤器过滤，然后于RP-HPLC上纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮杂螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号222F)。产率：3.3mg,9％；LCMS(ESI)m/z 566.3,568.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.50–7.43(m,2H),7.34–7.27(m,2H),7.05(t,J＝7.3Hz,3H),6.97(dd,J＝9.7,7.4Hz,3H),6.85(s,1H),5.64(s,1H),5.35(s,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.73(d,J＝14.1Hz,1H),3.38(dd,J＝19.6,7.5Hz,3H),3.01–2.90(m,2H),2.78–2.65(m,3H),2.44–2.32(m,2H),2.21(t,J＝6.3Hz,2H)、1.59(s,0H)、1.50(dd,J＝9.7,7.4Hz,2H)。
实例223
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号223F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.1g,0.175mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入HATU(69.7mg,0.183mmol)及然后N,N二异丙基胺(0.15mL,0.87mmol)。30分钟后缓慢加入甲胺(2.0M溶液,0.90mL,1.8mmol)。2hr后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并依序以饱和NH4Cl水溶液、水和盐水清洗，及然后以硫酸镁干燥。经由硅胶层析以二氯甲烷和乙酸乙酯溶离进行纯化，得到纯产物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)。产率：97mg,99％；LCMS(ESI)m/z547.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号223F)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2,0.09g,0.166mmol)之THF(4.0mL)溶液中逐滴加入硼烷甲基甲硫醚(2.0M之THF溶液,0.85mL,1.71mmol)并让反应升温至35℃。4.5hr后，将反应冷却至rt并缓慢加入甲醇(1mL)同时剧烈搅拌直到停止起泡，然后将混合物加热至65℃历时19小时。将小瓶冷却至室温及真空移除溶剂。将残余物置于二氯甲烷和甲醇之混合物中处理，然后于strata离子交换管柱，先以乙腈和甲醇清洗，然后以75：25：5甲醇：二氯甲烷：氢氧化铵溶液清洗数次溶离产物纯化。真空移除溶剂，将残余物置于乙腈和水之混合物中处理，及然后将混合物冷冻并冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号223F)为蓬松白色粉末。产率：68mg,76％；LCMS(ESI)m/z 531.3,533.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.22–7.14(m,2H),7.17–6.94(m,8H),6.74(s,1H),4.70(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),4.40(d,J＝14.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.97–3.86(m,1H),2.97(d,J＝0.5Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.79(s,4H),2.01(s,1H)。
实例224
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号224F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号224F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基锌(46.0mg,0.39mmol)、dppf(31.0mg,0.056mmol)和锌(3.6mg,0.056mmol)溶于水(0.056mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.56mL)，其先前已通入氩气1hr。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22.4mg,0.024mmol)，将小瓶密封并于120℃搅拌。45分钟后，将反应冷却至室温，以稀释甲醇并经由硅藻土过滤，以更多的甲醇清洗滤垫数次。将滤液旋转蒸发，置于DMSO中处理并经由RP-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号224F)。产率：3.2g,12％；LCMS(ESI)m/z522.4,524.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.34–7.27(m,2H),7.04(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),7.01–6.91(m,4H),6.87(s,1H),5.60(s,1H),4.46(d,J＝4.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝15Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),2.77–2.69(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.48–2.30(m,1H),2.23(s,4H),2.19(d,J＝6.2Hz,1H)、1.63–1.52(m,1H)。
实例225
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号225F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号225F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基锌(46.0mg,0.39mmol)、dppf(31.0mg,0.056mmol)和锌(3.6mg,0.056mmol)溶于水(0.056mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.560mL)，其先前已通入氩气1小时。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22.4mg,0.024mmol)，将小瓶密封并于120℃搅拌45分钟。将反应冷却至室温，以甲醇稀释并经由硅藻土过滤，以更多的甲醇清洗滤垫数次。将滤液旋转蒸发，置于DMSO中处理并经由RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号225F)。产率15.3mg(58％)。LCMS(ESI)m/z469.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.51–7.47(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.09–6.92(m,6H),5.77(s,1H),4.51(d,J＝4.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝14.3Hz,1H),3.10(ddt,J＝13.3,8.2,3.7Hz,1H),2.60(dd,J＝12.0,8.6Hz,1H),2.42(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.18(d,J＝7.3Hz,1H)。
实例226
外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号226F)
合成外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲酰基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)
将外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,100mg,0.192mmol)溶于乙酸(2.0mL)和2-甲基丙-2-醇(1.99mL,20.9mmol)。将溶液于室温剧烈搅拌同时逐滴加入H2SO4(0.06mL)。然后将反应回温至40℃历时17小时并加入更多的H2SO4(0.01mL)。30小时后，将反应冷却至室温并缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液(5mL)及将此物质以乙酸乙酯萃取三次，然后将有机物质以硫酸镁干燥，过滤并于真空移除溶剂。将粗残余以RP-HPLC纯化，得到外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲酰基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)。产率：70.6mg,62％；LCMS(ESI)m/z 591.3,593.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.19(s,1H),7.35–7.28(m,3H),7.25–7.17(m,2H),7.09–7.03(m,4H),6.94(s,1H),6.78(dd,J＝6.7,3.0Hz,3H),5.99(s,1H),4.08(dd,J＝13.9,10.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.55(d,J＝10.5Hz,1H),3.47(d,J＝13.9Hz,1H),3.39(s,3H)、1.35(s,9H)。
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号226F)
将外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲酰基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2,65.0mg,0.109mmol)溶于THF(2.7mL)。逐滴加入硼烷；甲基甲硫醚(1.5 6mL,3.12mmol)并将反应升温至35℃。搅拌12小时后，将反应冷却至室温并于5分钟内加入甲醇(1.3mL)使反应骤冷，然后将混合物升温至60℃。搅拌6小时后，将锅槽冷却至室温并真空移除溶剂。然后将残余物经由RP-HPLC纯化，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号226F)。产率：18.0mg,30％；LCMS(ESI)m/z 553.4,555.5[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,3H),7.14–7.04(m,7H),6.78(d,J＝6.6Hz,3H),6.49(d,J＝0.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.98(d,J＝1.9Hz,1H),3.66(m,2H),3.47(d,J＝11.1Hz,1H),3.28(d,J＝13.6Hz,2H),3.17(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),2.87(m,2H),2.68–2.62(m,1H)、1.37(s,9H)。
实例227
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号227F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2)
于外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,46mg,0.089mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中逐滴加入三甲胺(37μL,0.27mmol)和甲磺酰氯(10μL,0.13mmol)。将反应于室温下搅拌2h。将生成的混合物以甲醇稀释并经由RP-HPLC纯化(C18,0.1％三氟乙酸之乙腈/水＝15-50％)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2,三氟乙酸盐)为白色固体。产率：34mg,64％；MS(ESI)m/z 595.4[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号227F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2,三氟乙酸盐,32mg,0.054mmol)和氰化钾(7mg,0.11mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)。将反应于室温搅拌至隔夜。于RP-HPLC上纯化混合物(C18,0.1％三氟乙酸之乙腈/水＝15-50％)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号227F,三氟乙酸盐)为白色固体。产率：17mg,61％；MS(ESI)m/z 526.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,2H),6.98-6.95(m,2H),6.78(s,1H),4.44(d,J＝7.1Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),3.23(t,J＝11.9Hz,2H),3.01(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),2.93(d,J＝4.5Hz,3H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H)。
实例228
外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号228F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号228F)
将外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(1,三氟乙酸盐,11mg,0.021mmol)、锌(1mg,0.011mmol)和氰化锌(8mg,0.067mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.05mL)悬浮液通入氩气5min。加入Dppf(1mg,0.002mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1mg,0.001mmol)。将反应于120℃微波0.5h。将混合物经由硅藻土垫过滤并将经由RP-HPLC纯化(C18,0.1％三氟乙酸之乙腈/水＝15-45％)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羟基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物编号228F,三氟乙酸盐)为白色固体。产率：2.5mg,25％；MS(ESI)m/z 471.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.17-7.11(m,3H),7.02-6.96(m,2H),6.88(s,1H),4.53(d,J＝7.1Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.03(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),2.94(d,J＝4.6Hz,3H),2.85(d,J＝4.6Hz,3H)。
实例229
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号229F)
合成2-(4-溴苯基)-3-羟基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)
于2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(1,399mg,1.04mmol)之N,N-二甲基乙酰胺(9mL)溶液中逐滴加入甲醇钠(25％之甲醇溶液,0.72mL,3.13mmol)。将反应于100℃搅拌2h。将生成的混合物冷却至室温并经由加入饱和的氯化铵溶液进行骤冷。将沉淀滤出，以水清洗并于真空下干燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羟基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)为黄色固体。产率：226mg,57％；MS(ESI)m/z 380.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5,10,10-三羟基-6,8-二甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(3)
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2,80mg,0.21mmol)和肉桂酸甲酯(2a,343mg,2.12mmol)溶于氯仿(3.5mL)和三氟乙醇(2.8mL)。将反应混合物剧烈搅拌并以450W UV光于0℃照射2h。将反应混合物浓缩及经由管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-5％然后100％)以移除肉桂酸酯。将粗产物直接用于下个步骤。产率：130mg，粗产物；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-1,3-二甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(4)
将甲醇钠(25％之甲醇溶液,0.16mL,0.70mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5,10,10-三羟基-6,8-二甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(3,130mg,0.23mmol)之甲醇溶液(4mL)。将反应于60℃加热40min及然后移除溶剂。将残余物置于饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷间分溶。将有机层组合，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。产率：126mg，粗产物；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)
于经搅拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羟基-1,3-二甲氧基-8-侧氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(126mg,0.23mmol)之乙腈(4mL)溶液中于室温加入乙酸(0.13mL,2.33mmol)及然后三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)。将反应于室温下搅拌40min。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(30mL)并将生成的混合物置于水和二氯甲烷间分溶。将有机层组合，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-45％)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯为黄色固体。产率：74mg,58％；MS(ESI)m/z 542.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(6)
于外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(68mg,0.12mmol)之四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入2M氢氧化锂溶液(2mL,4mmol)。于室温下将反应搅拌2h。将反应以1M盐酸酸化。以水和二氯甲烷萃取混合物。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物直接用于下个步骤。产率：71mg，粗产物；MS(ESI)m/z530.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号229F)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(71mg,0.13mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中于室温加入HATU(54mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.04mL,0.20mmol)。将反应于室温下搅拌15min。加入二甲胺(2M之四氢呋喃溶液)(0.2mL,0.40mmol)并将反应于室温下搅拌1h。将反应混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-90％)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(化合物编号229F)为淡黄色固体。产率：64mg,86％；MS(ESI)m/z 557.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.25–7.18(m,2H),7.08–6.99(m,4H),6.99–6.91(m,1H),6.87(dd,J＝7.8,1.4Hz,2H),6.11(s,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,1H),4.35(d,J＝13.5Hz,1H),4.13(dd,J＝13.5,5.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.26(s,3H),2.76(s,3H)。
实例230
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号230F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号230F)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.08mL,0.86mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(48mg,0.086mmol)之四氢呋喃溶液(3mL)。将反应于40℃加热。冷却至室温后，逐滴加入甲醇(3mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于70℃加热至隔夜。将反应混合物冷却至室温并经由PhenomenexStrata离子交换管柱纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号230F)为白色固体。产率：35mg,75％；MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.27–7.17(m,2H),7.12–7.05(m,3H),7.02–6.97(m,1H),6.97–6.92(m,2H),6.02(s,1H),5.29(s,1H),4.90(s,1H),4.41(s,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.66(d,J＝14.0Hz,1H),3.10–3.00(m,1H),2.55(d,J＝11.9Hz,1H),2.19(s,6H)、1.94(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H)、1.24(s,1H)。
实例231
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号231F)
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号231F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(30mg,0.055mmol)、氰化锌(20mg,0.17mmol)和锌粉(4mg,0.055mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)和水(0.05mL)混合物通入氩气5min。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5mg,0.0055mmol)和dppf(6mg,0.011mmol)。将反应于120℃微波1.5h。将混合物冷却至室温，过滤并经由RP-HPLC纯化(C18,乙腈/水＝15-35％)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈为白色固体。产率：11mg,41％；以对掌SFC[CHIRALPAKIG(4.6x250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)分离镜像异构物，波峰1(化合物编号231F,1.56g),Rt＝1.958min,ee：99.74％,[α]D-38.8°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z488.20[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.49(d,J＝8.32Hz,2H),7.34(d,J＝8.36Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.00-6.95(m,3H),6.04(s,1H),5.40(s,1H),5.03(bs,1H),4.42(d,J＝3.8Hz,1H),3.84(s,6H),3.73(d,J＝14.0Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.20(s,6H)、1.96(d,J＝10.7Hz,1H)。波峰-2(1.55g),Rt＝3.90min,ee：99.66％,[α]D+34.5°(c 0.20,CHCl3)；MS(ESI)m/z 488.20[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.49(d,J＝8.48Hz,2H),7.34(d,J＝8.48Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.00-6.95(m,3H),6.04(s,1H),5.40(s,1H),5.03(bs,1H),4.42(d,J＝4.12Hz,1H),3.84(s,6H),3.73(d,J＝14.12Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J＝9.68Hz,1H)。
实例232
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号232F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)
将HATU(19mg,0.050mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(25mg,0.047mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。2min后，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.01mL,0.071mmol)。将反应于室温搅拌15min。加入二乙胺(0.15mL,1.42mmol)并将反应于室温搅拌至隔夜。将反应混合物以二氯甲烷稀释并以水清洗。将组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩及经由管柱层析纯化(硅氧,乙酸乙酯/己烷＝0-90％)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)为淡黄色固体。产率：30mg,100％；MS(ESI)m/z 585.4[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
将硼烷二甲基硫醚错合物(0.05mL,0.51mmol)于室温加入经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2,30mg,0.051mmol)之四氢呋喃(3mL)溶液中。将反应于40℃加热5h。冷却至室温后，逐滴加入甲醇(3mL)。将生成的澄清无色反应混合物剧烈搅拌并于70℃加热至隔夜。将反应混合物冷却至室温并经由PhenomenexStrata离子交换管柱纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)为淡黄色固体。产率：35mg,100％；MS(ESI)m/z 569.4[M+1]+；
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号232F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(10mg,0.018mmol)、氰化锌(6mg,0.053mmol)和锌粉(1mg,0.018mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)和水(0.050mL)混合物通入氩气5min。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2mg,0.0018mmol)和dppf(2mg,0.0035mmol)。将反应于120℃微波2h。将混合物冷却至室温，过滤并经由RP-HPLC纯化(C18,乙腈/水＝15-35％)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号232F)为白色固体。产率：4mg,44％；MS(ESI)m/z 516.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.15–6.94(m,5H),6.11(s,1H),5.58(s,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),4.65–4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.80(d,J＝13.9Hz,1H),3.52–3.42(m,2H),3.19–3.08(m,2H),2.71–2.62(m,1H)、1.19(t,J＝7.1Hz,6H)。
实例233
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号233F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.65g,1.3mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.3g,1.9mmol)、羟基苯并三唑(0.26g,1.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.7mL,3.9mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入甲胺盐酸盐(0.26g,3.9mmol)并将反应于室温下搅拌5h。完成后，将反应物质以二氯甲烷(20mL)稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)为白色固体。产率：0.6g,90％；MS(ESI)m/z 511.36[M+1]+,UPLC：97.28％.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2,0.6g,1.2mmol)之四氢呋喃(30mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0ml,11.7mmol)。将反应于60℃加热3h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后于80℃加热16h。浓缩溶剂并将得到的固体干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)为白色固体。产率：0.45g,77％；MS(ESI)m/z 496.37[M-1]-,UPLC：93.46％
合成外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(4)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.8g,1.6mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中于0℃加入三氟乙酸酐(0.4g,1.9mmol)和三乙胺(0.7mL,4.8mmol)并将混合物搅拌5minute及然后将反应于室温下搅拌30min。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释(20mL)并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(4)为黄色固体。产率：0.4g,43％；MS(ESI)m/z 579.20[M+1]+,UPLC：82.36％.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(5)
于外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(4,0.2g,0.3mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚(0.3ml,3.7mmol)。将反应于60℃加热6h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后于90℃加热16h。浓缩溶剂并将得到的固体干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(5)为黄色固体。产率：0.15g,77％；MS(ESI)m/z579.2[M+1]+,UPLC：89.22％.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号233F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(5,0.15g,0.26mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(182mg,1.55mmol)和锌(3mg,0.05mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(4.0mg,0.008mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(7.0mg,0.08mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热16h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出。将粗固体以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。然后将其进行逆相制备式HPLC。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.10g,73％。以对掌制备式HPLC[chiralpak IB(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH(90/10)(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(21mg),[α]D-13.0°(c 0.2,CHCl3),Rt＝12.65min,ee>99％.MS(ESI)m/z 526.45[M+1]+；UPLC：99.29％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.72(s,1H),5.11(d,J＝5.7Hz,1H),4.59(t,J＝5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.42-2.75(m,4H),2.46(s,3H),2.39(d,J＝11.0Hz,1H)。波峰2(化合物编号233F,22mg)，[α]D+14.5°(c 0.2,CHCl3),Rt＝17.019min,ee>99％.MS(ESI)m/z 526.42[M+1]+；UPLC：99.42％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.11(d,J＝5.4Hz,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(d,J＝14.0,1H),3.42-2.73(m,4H),2.46(s,3H),2.39(d,J＝11.5Hz,1H)。
实例234
外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号234F)
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号234F)
于外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羟基-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,0.050g,0.120mmol)之甲醇(1mL)溶液中于0℃加入氯化镍(II)六水合物(0.028g,0.12mmol)，接着于相同的温度加入硼氢化钠(0.0091g,0.24mmol)。将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应物质以冰水进行骤冷，以乙酸乙酯萃取并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相制备式-HPLC纯化并将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号234F)为白色固体。产率：0.005g,10％(外消旋)；MS(ESI)m/z 419.29[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.02(m,5H),7.00(d,J＝7.3Hz,2H),5.23(s,1H),4.59(bs,1H),4.05-4.02(dd,J＝6.8,10.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(t,J＝10.5Hz,1H),3.58(s,2H),2.77(m,1H),2.42(d,J＝14.9Hz,1H),2.22(m,1H)。
实例235
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物编号235F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物编号235F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入HATU(2.29g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.80ml,10.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(2,1.44g,5.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌2h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RedisSep管柱)使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物编号235F)为白色固体。产率：0.85g,73％；MS(ESI)m/z 579.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.04-7.01(m,4H),6.97-6.90(m,3H),5.68(s,1H),5.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.77(t,J＝6.8Hz,2H),4.73-4.70(m,2H),4.67(d,J＝5.4Hz,2H),4.49(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(d,J＝13.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.87(s,3H),3.83-3.79(dd,J＝5.2Hz,13.9Hz,1H)。
实例236
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号236F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(1,0.89g,1.0mmol)之四氢呋喃(15mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.23ml,3.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后于60℃加热4h。浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用7％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.55g,64％；MS(ESI)m/z 565.72[M+1]+
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号236F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.97mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)混合中于室温加入氰化锌(670mg,5.89mmol)和锌粉(62mg,0.97mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(139mg,0.19mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(266mg,0.29mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热2.5h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.15g,30％。以对掌制备式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH＝50/50(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(化合物编号236F,40mg)；[α]D-99.1°(c0.29,CHCl3),Rt＝5.661min,ee99.90％.MS(ESI)m/z 512.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.72(s,1H),5.40(brs,1H),4.58(d,J＝3.2Hz,4H),4.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.1Hz,1H),3.29(s,4H),2.94(s,1H),2.69-2.49(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。波峰-2(34mg)；[α]D+23.0°(c 0.259,CHCl3),Rt＝22.48min,ee99.30％.MS(ESI)m/z 512.24[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.72(s,1H),5.39(bs,1H),4.60-4.56(m,4H),4.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.1Hz,1H),3.29(s,4H),2.94(s,1H),2.69-2.50(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。
实例237
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号237F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号237F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于0℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(2.29g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.80ml,10.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入N-甲基氧呾-3-胺(2,1.44g,5.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号237F)为白色固体。产率：0.94g,83％；MS(ESI)m/z567.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.04-7.01(m,2H),6.96-6.86(m,3H),5.71(d,J＝11.3Hz,1H),5.24(d,J＝5.3Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),4.97-4.75(m,2H),4.63-4.53(m,3H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.87(s,3H),3.43(s,2H),2.96(s,1H)。
实例238
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号238F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.55g,0.97mmol)之四氢呋喃(15mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.18ml,1.94mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷及然后于60℃加热4h。浓缩溶剂，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用0-7％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.16g,29％；MS(ESI)m/z 553.12[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号238F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.31g,0.56mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(0.656g,5.61mmol)和锌(0.003g,0.05mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.093g,0.168mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.154g,0.168mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于130℃加2.5h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物进一步以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.036g,13％。以对掌制备式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH＝70/30(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(9mg)；Rt＝7.54,ee>99％；MS(ESI)m/z 500.33[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.0-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.22(d,J＝5.7Hz,1H),4.50-4.45(m,3H),4.43-4.36(m,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝14.1Hz,1H),3.41(t,J＝5.92Hz,1H),3.19(bs,1H),2.56(bs,1H)2.20(s,3H)、1.84(d,J＝11.6Hz,1H)；波峰2(化合物编号238F,8mg)；Rt＝11.54,ee>99％；MS(ESI)m/z500.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.0-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.22(d,J＝5.3Hz,1H),4.48-4.42(m,3H),4.40-4.36(m,2H),3.89(s,3H),3.80(d,J＝14.2Hz,1H),3.41(t,J＝6.7Hz,1H),3.19(t,J＝14.0Hz,1H),2.56(brs,1H),2.20(s,3H)、1.84(d,J＝11.2Hz,1H)。
实例239
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号239F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号239F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(3.43g,9.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.7ml,15.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入氧呾-3-胺盐酸盐(2,0.82g,7.5mmol)并将反应混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用0-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相制备式HPLC再纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号239F)为棕色固体。产率：1.1g,66％；MS(ESI)m/z 553.19[M+1]+,UPLC：99.82％,1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(d,J＝6.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.07-6.94(m,7H),5.67(s,1H),5.14(d,J＝4.7Hz,1H),4.71-4.64(m,4H),4.42(t,J＝5.8Hz,1H),4.34-4.31(m,2H),3.87(s,3H),3.84(d,J＝4.8Hz,1H)。
实例240
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号240F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.0g,1.8mmol)之四氢呋喃(30mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.5ml,5.4mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后于80℃加热6h。浓缩溶剂并将残余物以快速管柱层析以1-5％甲醇之二氯甲烷溶液的梯度溶离纯化。将含有所欲产物之溶离份浓缩并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为棕色固体。产率：0.12g,12％；MS(ESI)m/z 539.37[M+1]+,UPLC：50.27％
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号240F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.12g,0.2mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(26mg,2.2mmol)和锌(14mg,0.2mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(36.0mg,0.06mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(61.0mg,0.06mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出。将粗产物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯：己烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相制备式HPLC再纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号240F)为白色固体。产率：0.02g,18％,MS(ESI)m/z 486.24[M+1]+；UPLC：94.57％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.46(d,J＝8.34Hz,2H),7.34(d,J＝8.36Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),5.69(s,1H),5.30(s,1H),4.59-4.52(m,3H),4.29-4.22(m,2H),3.87(s,3H),3.80-3.70(m,2H),3.06(d,J＝3.72Hz,1H),2.53-1.78(m,2H)、1.78(s,1H)。
实例241
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号241F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺.(化合物编号241F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.00g,2.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于0℃加入HATU(1.14g,3.01mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.04ml,6.02mmol)并将混合物搅拌5min。于相同的温度加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(2,0.27ml,3.01mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号241F)为白色固体。产率：0.85g,83％；MS(ESI)m/z 591.41[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.62(t,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,3H),7.10-7.04(m,4H),7.01-6.96(m,3H),6.06(s,1H),5.86(s,1H),5.27(bs,1H),4.63(d,J＝4.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.0Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),3.97(d,J＝4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(s,3H)。
实例242
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号242F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.85g,1.43mmol)之四氢呋喃(30ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.36ml,14.37mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流24h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上(100-200网孔大小)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.65g,72％；MS(ESI)m/z 577.28[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号242F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.65g,1.12mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.3g,11.2mmol)和锌粉(0.0085g,0.131mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.012g,0.021mmol)和肆(三苯基膦)钯(0.693g,0.6mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号242F)为白色固体。产率：0.59g,54％(外消旋)；以对掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以己烷/乙醇＝40/60(v/v)分离镜像异构物。波峰1(70mg),[α]D+24.2°(c 0.252,CHCl3),Rt＝5.47min,ee：99.60％；MS(ESI)m/z524.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.36(d,J＝8.40Hz,2H),7.25(bs,1H),7.05-7.03(m,2H),6.98-6.92(m,4H),6.09(s,1H),5.70(s,1H),5.29(bs,1H),4.55(s,1H),3.88(s,4H),3.84-3.69(m,7H)。3.17(bs,1H)。波峰-2(64mg),[α]D-21.0°(c 0.27,CHCl3),Rt＝10.36min,ee：99.52％；MS(ESI)m/z524.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.36(d,J＝7.56Hz,2H),7.25(bs,1H),7.05-7.03(m,2H),6.98(bs,4H),6.09(s,1H),5.70(s,1H),5.28(bs,1H),4.55(s,1H),3.89(s,4H),3.80-3.69(m,7H)。3.17(bs,1H)。
实例243
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号243F)
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-5-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(2)
于外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,0.41g,0.84mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入2,6-二甲基吡啶(0.24mL,2.10mmol)和第三丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.30mL,1.26mmol)并将反应混合物搅拌1h于室温。以LTC监测反应。完成后，将粗反应混合物直接用于下个步骤。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号243F)
将外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-5-((第三丁基二甲基硅基)氧基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(2)(得自前一步骤)之二氯甲烷(10mL)溶液于0℃加入对甲醛(0.100g,3.36mmol)、乙酸钠(0.68g,0.84mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.711g,3.36mmol)并将反应混合物于室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物以水稀释，以碳酸氢钠溶液中和并以10％甲醇之二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-6％7M甲醇氨之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.230g,55％；MS(ESI)m/z 500.52[M+1]+。以对掌HPLC[Chiralpak IC(4.6x250)mm,5μ]以0.1％TEA溶于正己烷/IPA＝70/30(v/v)分离镜像异构物，波峰1(50mg),[α]D+33.2°(c 0.28,CHCl3),Rt＝7.94min,ee：99.88％；MS(ESI)m/z 500.37[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.72(s,1H),5.32(bs,1H),4.50(s,1H),3.93(s,1H),3.87(s,3H),3.13(bs,1H),2.73(bs,1H),2.25-2.19(m,3H)、1.25-1.22(m,1H),0.94(s,9H)。波峰-2(化合物编号243F,52mg)[α]D-35.2°(c 0.25,CHCl3),Rt＝14.67min,ee：99.74％；MS(ESI)m/z 500.40[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.44Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-6.98(m,3H),5.72(s,1H),5.32(bs,1H),4.50(s,1H),3.93(s,1H),3.87(s,3H),3.13(bs,1H),2.73(bs,1H),2.25-2.19(m,3H)、1.25-1.22(m,1H),0.94(s,9H)。
实例244
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号244F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.20g,22.3mmol)之四氢呋喃(25ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.1ml,22.3mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌18h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流3h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上(100-200网孔大小)以5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.8g,68％；MS(ESI)523.34m/z[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号244F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.3g,0.57mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.40g,3.4mmol)和锌粉(0.0044g,0.068mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0063g,0.011mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.015g,0.017mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热25min。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号244F)为白色固体。产率：0.004g,14％；MS(ESI)m/z470.35[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(t,J＝6.96Hz,2H),7.01-6.98(m,3H),5.70(s,1H),5.27(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(d,J＝4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.14(bs,1H),2.74(bs,1H),2.69-2.59(m,2H),2.10(bs,1H),0.38(bs,2H),0.25(bs,2H)。
实例245
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号245F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号245F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.2ml,18.4mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入N-甲基环丙胺(0.97g,9.0mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号245F)为白色固体。产率：1.3g,78％；MS(ESI)m/z 551.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.06-6.95(m,5H),6.80(d,J＝7.2Hz,2H),5.73(s,1H),5.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.46(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.35(bs,1H),3.20(bs,1H),3.02(s,1H),2.73(s,3H)、1.33-1.23(m,2H)。
实例246
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号246F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-环丙基-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.20g,2.17mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.06ml,21.7mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流5h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析以5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.8g,64％；MS(ESI)538.38m/z[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号246F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.5g,0.93mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.53g,4.6mmol)和锌粉(0.0071g,0.12mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.010g,0.019mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.026g,0.028mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((环丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号246F)为白色固体。产率：0.08g,17％；MS(ESI)m/z 484.34[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(t,J＝14.8Hz,2H),7.01(d,J＝6.4Hz,3H),5.72(s,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,1H),4.43-4.41(t,J＝5.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝14.1Hz,1H),3.25-3.22(m,1H),2.83(t,J＝12.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(d,J＝10.4Hz,1H)，1.62(m,1H),0.49-0.36(m,4H)。
实例247
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号247F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号247F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中于0℃加入HATU(1.71g,4.51mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入2-氟-N-甲基乙-1-胺(1a,0.510g,4.51mmol)并将反应搅拌24h于室温。完成后，将反应混合物以冷水稀释。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号247F)为白色固体。产率：1.15g,69％；MS(ESI)m/z 557.41[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.08-7.01(m,4H),6.98-6.89(m,3H),5.73(d,J＝16.5Hz,1H),5.15(dd,J＝5.5,17.4Hz,1H),4.85-4.65(m,2H),4.52-4.41(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.88(s,3H),3.57-3.52(m,2H),3.35(s,2H),2.80(s,1H)。
实例248
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号248F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.15g,2.06mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.56g,20.63mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.60g,(粗),MS(ESI)m/z 543.25[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号248F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.20g,2.20mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(24mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.56g,13.24mmol)和锌粉(0.017g,0.264mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.032g,0.044mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.060g,0.066mmol)加到反应中，另再脱气5min并将反应于140℃加热3h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式-HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.180g,18％；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；以对掌SFC[chiralpak ID(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1％TEA之EtOH溶液80/20V/V分离镜像异构物。波峰1(40mg),[α]D-17.3°(c 0.25,CHCl3),Rt＝4.970min,ee：99.54％MS(ESI)m/z 490.24[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.44Hz,2H),7.37(d,J＝8.40Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.73(s,1H),5.06(d,J＝4.96Hz 1H),4.57(bs,1H),4.50(bs,1H),4.45(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝13.92Hz,1H),3.22-3.19(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.32(s,3H),2.18-2.12(m,1H)。波峰2(化合物编号248F,57mg),[α]D+18.6°(c 0.276,CHCl3),Rt＝5.948min,ee：95.18％MS(ESI)m/z490.31[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.73(s,1H),5.06(d,J＝4.9Hz 1H),4.57(bs,1H),4.50(bs,1H),4.45(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝13.9Hz,1H),3.22-3.19(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.32(s,3H),2.19-2.16(m,1H)。
实例249
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号249F)
合成第三丁基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)
于(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(1,0.5g,4.5mmol)之二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.627ml,4.5mmol)溶液中于0℃逐滴加入二碳酸二第三丁酯(0.982g,4.5mmol)并将反应混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将得到的粗产物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将组合的纯溶离份浓缩，得到第三丁基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)为无色液体。产率：0.61g,67％；MS(ESI)m/z212.31[M+1]+.
合成N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(3)
于化合物第三丁基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯(2,0.6g,2.84mmol)之四氢呋喃溶液中于0℃逐滴加入氢化锂铝(11.36ml,11.36mmol,1M之THF溶液)并将反应混合物于70℃加热4h。将反应混合物冷却至0℃并通过于15至20分钟期间内缓慢地加入氢氧化钠水溶液进行骤冷。将生成的悬浮液以乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫。将得到的滤液以无水硫酸钠干燥过滤及浓缩，得到纯的N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(3)。产率0.305g,85.9％.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号249F)。
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(4,1.00g,2.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中于0℃加入HATU(2.29g,6.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.81g,14.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(3,1.24g,10.06mmol)及然后将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以冷水稀释，得到固体。将得到的固体过滤，干燥并以戊烷湿磨，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号249F)为白色固体。产率：0.90g,74％；MS(ESI)m/z605.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.05-6.93(m,5H),6.21(s,1H),5.70(s,1H),5.23(bs,1H),4.78(t,J＝4.8Hz,1H),4.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.49-4.41(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.88(s,3H),3.56(s,3H),3.20(s,3H)。
实例250
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号250F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.20g,1.98mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.7mL,29.8mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇(40ml)于0℃进行骤冷并加热回流24h。完成后，于减压下移除溶剂并将得到的粗物质以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)产率：0.75g,64％；MS(ESI)m/z 589.51[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号250F)
于外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.75g,1.27mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.48g,12.7mmol)和锌粉(0.009g,0.131mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.014g,0.025mmol)和肆(三苯基膦)钯(0.044g,0.038mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.28g,41％；以对掌SFC[CHIRALPAK ID(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1％TEA之EtOH溶液＝(60/40)分离镜像异构物，波峰1(化合物编号250F,83mg),[α]D-46.0°(c 0.25,CHCl3),Rt＝2.15min,ee 99.76％；MS(ESI)m/z 538.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.99-6.96(m,3H),6.11(s,1H),5.75(s,1H),5.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.52(bs,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.43(d,J＝13.8Hz,1H),3.17(bs,1H),2.73-2.66(m,1H),2.21(s,3H),2.14(d,J＝11.2Hz,1H)；波峰-2(94mg),[α]D+39.0°(c 0.309,CHCl3),Rt＝2.59min,ee 98.04％；MS(ESI)m/z 538.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.99-6.96(m,3H),6.11(s,1H),5.75(s,1H),5.10(d,J＝4.40Hz,1H),4.52(bs,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.43(d,J＝13.8Hz,1H),3.18(bs,1H),2.73-2.66(m,1H),2.21(s,3H),2.14(d,J＝11.2Hz,1H)。
实例251
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号251F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号251F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.51mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)并将反应混合物搅拌5min。然后于相同温度加入2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(1.550g,15.05mmol)并将反应于室温搅拌24h。完成后，将反应混合物以冷水稀释。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号251F)为白色固体。产率：1.315g,82％；MS(ESI)m/z583.38[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22(d,J＝8.44Hz,2H),7.14-6.91(m,7H),5.09-4.96(m,1H),4.79(bs,1H),4.59-4.40(m,2H),4.22(dd,J＝4.84,13.48Hz,1H),3.88(bs,4H),3.40(s,3H),3.12(d,J＝7.4Hz,1H),2.82(s,1H),0.99(s,3H),0.93(s,3H)。
实例252
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号252F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.2g,2.05mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.34g,30.85mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：1.0g,(粗化合物),MS(ESI)m/z 569.46[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号252F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.0g,1.75mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.23g,10.53mmol)和锌粉(0.057g,0.875mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.097g,0.175mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.080g,0.087mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将反应混合物于140℃加热7h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.273g,30％；MS(ESI)m/z 516.53[M+1]+。以对掌SFC[chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]，CO2/0.1％TEA之MeOH溶液(60/40)分离镜像异构物。波峰1(88mg),[α]D-34.4°(c 0.45,CHCl3),Rt＝1.929min,ee：99.92％MS(ESI)m/z 490.24[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-6.98(m,5H),5.72(s,1H),5.15(s,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝13.8Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.29(bs,1H),2.20(s,2H)、1.13(s,3H)、1.02(s,3H)。波峰2(化合物编号252F,95mg),[α]D+32.0°(c 0.30,CHCl3),Rt＝3.157min,ee：98.9％MS(ESI)m/z 516.53[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.72(s,1H),5.15(s,1H),4.61(bs,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝13.8Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.29(bs,1H),2.20(s,2H)、1.13(s,3H)、1.02(s,3H)。
实例253
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号253F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号253F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.51mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.16g,9.03mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.804g,9.03mmol)并将反应于室温搅拌24h。完成后，将反应物质以冷水稀释。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号253F)为白色固体。产率：0.80g,46％；MS(ESI)m/z569.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.23(bs,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.05-6.99(m,5H),5.67(s,1H),5.03(d,J＝3.4Hz,1H),4.57(bs,1H),4.43(s,1H),4.33(d,J＝14.16Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.87(s,3H),2.99(d,J＝5.88Hz,2H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。
实例254
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号254F)
合成外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.7g,1.22mmol)之四氢呋喃(14ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.933g,12.29mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上(100-200网孔大小)以5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.559g,82％；MS(ESI)m/z 555.47[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号254F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.99mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.175g,1.48mmol)和锌粉(0.0064g,0.099mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.072g,0.099mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.027g,0.029mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用3-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-6-(((2-羟基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.250g,51％；MS(ESI)m/z 502.29[M+1]+。以对掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以0.1％TEA溶于正己烷/EtOH＝85/15(V/V)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号254F,40mg),[α]D+5.20°(c 0.257,CHCl3),Rt＝13.139min,ee：99.88％；MS(ESI)m/z 502.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.40Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.95(m,5H),5.68(s,1H),5.48(bs,1H),4.55(d,J＝3.76Hz,1H),4.19(s,1H),3.86(s,3H),3.82(d,J＝14.4Hz,1H),3.18(bs,1H),2.74-2.69(m,1H),2.55(bs,2H),2.41(s,1H),2.30(s,1H)、1.05(s,6H)。波峰-2(30mg),[α]D-9.2°(c 0.23,CHCl3),Rt＝27.70min,ee：99.16％；MS(ESI)m/z 502.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.40Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,5H),5.68(s,1H),5.48(bs,1H),4.55(bs,1H),4.18(s,1H),3.86(s,3H),3.82(d,J＝14.28Hz,1H),3.17(bs,1H),2.73-2.68(m,1H),2.55(bs,2H),2.43(bs,1H),2.30(s,1H)、1.05(s,6H)。
实例255
外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号255F)
合成(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(对-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,10.0g,59.8mmol)之甲醇(250mL)溶液中加入氢氧化钠(7.1g,179.6mmol)，接着加入4-甲基苯甲醛(2,7.1g,59.8mmol)。将反应加热回流1h，完成后，将反应混合物冷却至室温，以水(200mL)稀释。将沉淀出的固体过滤并于真空干燥，得到粗产物。将粗产物以戊烷湿磨并于真空下干燥，得到(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(对-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：16.0g,99％；MS(ESI)m/z 270.12[M+1]+.
合成3-羟基-5-甲氧基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(对-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3,16.0g,59.4mmol)之乙醇(480mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(2.8g,71.3mmol)，接着加入30％过氧化氢水溶液(47.1mL,416.2mmol)。将反应物质于60℃搅拌30min。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。然后过滤及干燥。将得到的固体以乙醇湿磨，过滤并于真空下干燥，得到3-羟基-5-甲氧基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为黄色固体。产率：3.8g,23.0％；MS(ESI)m/z284.32[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(对-甲苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
将3-羟基-5-甲氧基-2-(对-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,3.80g,13.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,21.93g,135.2mmol)之二氯甲烷(300mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光照射12h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(对-甲苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为黄棕色固体。产率：5.0g，粗化合物。MS(ESI)m/z 446.46[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将粗化合物外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(对-甲苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,5.0g)悬浮于甲醇(50mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(24mL)处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗残余物以氯化铵水溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)为灰白色固体。产率：4.5g，粗化合物。MS(ESI)m/z 446.46[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,4.50g,10.11mmol)之乙腈(45mL)溶液中于0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.93g,101.1mmol)和乙酸(5ml,101.1mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为灰白色固体。产率：2.5g,55.3％；MS(ESI)m/z 448.43[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,2.50g,5.59mmol)之甲醇：四氢呋喃：水(2：1：1,50mL)溶液中加入氢氧化锂(1.34g,55.9mmol)并将反应于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将得到的沉淀过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)为白色固体。产率：2.0g,83％；MS(ESI)m/z 434.26[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号255F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.5g,1.15mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.31g,3.77mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.23ml,6.90mmol)并将混合物搅拌5min。于相同的温度加入二甲基胺盐酸盐(0.470g,5.77mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冰冷水清洗。将有机层分离出及以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号255F)为白色固体。产率：0.5g,94％；MS(ESI)m/z 461.29[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.02-6.91(m,5H),6.88-6.83(m,4H),5.52(s,1H),5.01(d,J＝5.08Hz,1H),4.78(t,J＝5.32Hz,1H),4.33(d,J＝13.44Hz,1H),4.14(dd,J＝5.56Hz,J＝13.48Hz,1H),3.87(s,3H),3.26(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。
实例256
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号256F)
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号256F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.6g,1.3mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.48ml,19.5mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流10h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)以0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(对-甲苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：0.330g。以对掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x150)mm,5μ]以CO2/0.1％TEA之EtOH溶液＝(60/40)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号256F,86mg),[α]D-32.0°(c 0.51,CHCl3),Rt＝3.302min,ee：99.86％；MS(ESI)m/z 447.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.07-7.03(m,4H),6.99-6.93(m,3H),6.84(d,J＝7.76Hz,2H),5.46(s,1H),5.01(s,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.65(d,J＝13.84Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.55(s,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H)、1.92(d,J＝11.92Hz,1H)；波峰-2(87mg),[α]D+35.2°(c 0.269,CHCl3),Rt＝4.149min,ee：99.90％；MS(ESI)m/z 447.28[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.07-7.03(m,4H),6.99-6.93(m,3H),6.84(d,J＝7.76Hz,2H),5.46(s,1H),5.01(s,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.65(d,J＝13.84Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.55(s,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H)、1.92(d,J＝11.92Hz,1H)。
实例257
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物编号257F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物编号257F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(1.16g,6.0mmol)、羟基苯并三唑(0.82g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.5mL,12.2mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入哌啶(2,0.297g,10.1mmol)并将反应于室温下搅拌5h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释(20mL)并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以逆相HPLC纯化，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物编号257F)为白色固体。产率：0.80g,70％；MS(ESI)m/z 565.26[M+1]+,UPLC：99.79％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.02(m,4H),6.97-6.93(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),5.71(s,1H),5.11(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(t,J＝5.1Hz,1H),4.47(d,J＝13.3Hz,1H),4.18(dd,J＝4.9Hz,13.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(bs,2H),3.35(m,2H)、1.75-1.64(m,4H)、1.46-1.34(m,2H)。
实例258
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号258F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(1,0.80g,1.6mmol)之四氢呋喃溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.2ml,16.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷及然后于60℃加热4h。浓缩溶剂得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用7％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.4g,60％；MS(ESI)m/z 551.1[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号258F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,0.72mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(0.508g,4.34mmol)和锌(0.047g,0.72mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.092g,0.166mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.152g,0.166mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热2.5h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相制备式HPLC再纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.350g,82％。以对掌制备式HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm]使用0.1％TEA溶于正己烷/IPA(80/20)(v/v)移动相分离镜像异构物。波峰1(31mg)；[α]D+11.5°(c 0.34,CHCl3),Rt＝14.5,ee>99％；MS(ESI)m/z 498.32[M+1]+；UPLC：97.70％.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),7.05-6.99(m,3H),5.72(s,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),2.32-2.27(m,3H),2.09(d,J＝11.6Hz,1H)、1.64(s,2H)、1.52-1.50(m,5H)、1.37(s,3H)。波峰-2(化合物编号258F,17mg)；[α]D-10.4°(c 0.23,CHCl3),Rt＝22.8,ee>99％；MS(ESI)m/z 497.91[M+1]+；UPLC：99.60％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.01-6.96(m,3H),5.72(s,1H),5.38(bs,1H),4.50(d,J＝3.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,1H),2.28-2.24(m,2H),2.06(d,J＝11.2Hz,1H)、1.88(s,4H)、1.59-1.51(m,4H)、1.40-1.37(m,2H)。
实例259
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号259F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.350g,0.702mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.40g,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL,2.10mmol)。将反应混合物搅拌5min及然后于相同温度加入2-氟乙-1-胺盐酸盐(0.349g,3.51mmol)并将反应于室温搅拌24h。完成后，将反应混合物以冷水稀释。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)为白色固体。产率：0.34g,89％；MS(ESI)m/z 543.39[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2,0.34g,0.626mmol)之四氢呋喃(10ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.951g,12.52mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)为白色固体。产率：0.250g,76％；MS(ESI)m/z529.42[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号259F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.25g,0.472mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.083g,0.708mmol)和锌粉(0.003g,0.047mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.034g,0.047mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.012g,0.014mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以逆相制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号259F)为白色固体。产率：0.015g,7％；MS(ESI)m/z 476.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.58(d,J＝8.32Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.12-7.01(m,5H),5.92(s,1H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.71(s,1H),4.65(s,1H),3.91(s,3H),3.84(d,J＝14.2Hz,1H),3.42-3.30(m,4H),3.15-3.10(t,J＝9.0Hz,1H),2.85(d,J＝7.6Hz,1H)。
实例260
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号260F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号260F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.51mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(1.340g,15.05mmol)并将反应于室温搅拌24h。完成后，以冷水稀释反应混合物。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号260F)为白色固体。产率：1.315g,82％；MS(ESI)m/z 569.38[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.10(d,J＝3.56Hz,1H),7.99(d,J＝3.76Hz,1H),7.24(d,J＝17.24Hz,2H),7.07-6.89(m,7H),5.72(s,1H),5.70(d,J＝7.24Hz,1H),5.09(dd,J＝5.32,13.08Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.19-4.13(m,1H),3.88(d,J＝3.56Hz,3H),3.71-3.60(m,2H),3.66(t,J＝10.36Hz,1H),3.44(s,2H),3.20(s,1H),2.78(s,3H)。
实例261
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号261F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.100g,1.93mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.19g,28.95mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上纯化以5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.39g,69％；MS(ESI)m/z 555.46[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号261F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.39g,0.70mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.494g,4.21mmol)和锌粉(0.022g,0.35mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.038g,0.07mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.032g,0.035mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热9h。完成后，将反应物质以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.137g,39％；MS(ESI)m/z 502.26[M+1]+。以对掌SFC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以CO2/0.1％TEA之乙醇溶液80/20(v/v)分离镜像异构物。波峰1(44mg),[α]D-44.1°(c 0.27,CHCl3),Rt＝6.220min,ee：99.64％MS(ESI)m/z502.26[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.28Hz,2H),7.37(d,J＝8.40Hz,2H),7.07-7.00(m,5H),5.72(s,1H),5.0(bs,1H),4.50(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝13.8Hz,1H),3.40(s,2H),3.22(s,4H),2.64-2.57(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.17(d,J＝10.72Hz,1H)。波峰2(化合物编号261F,44mg),[α]D+31.4°(c0.265,CHCl3),Rt＝7.523min,ee：97.28％MS(ESI)m/z 502.29[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝8.40Hz,2H),7.09-7.00(m,5H),5.72(s,1H),5.0(bs,1H),4.50(bs,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),3.40(s,2H),3.22(s,4H),2.64-2.57(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.17(d,J＝10.72Hz,1H)。
实例262
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号262F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号262F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.0g,4.01mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(2.28g,6.02mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.98mL,12.03mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入2-甲氧基乙-1-胺(1.50g,20.05mmol)并将反应于室温搅拌24h。完成后，以冷水稀释反应混合物。将固体沉淀滤出并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号262F)为白色固体。产率：1.55g,70％；MS(ESI)m/z 555.21[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.38(t,J＝5.12Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J＝8.52Hz,2H),7.08-6.96(m,7H),5.66(s,1H),5.03(d,J＝3.88Hz,1H),4.55(t,J＝4.08Hz,1H),4.34(d,J＝14.24Hz,1H),3.95(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.29-3.15(m,7H)。
实例263
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈盐酸盐(化合物编号263F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.50g,2.70mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(3.07g,40.5mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)使用0-10％甲醇氨之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：1.00g,69％,MS(ESI)m/z541.21[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(3)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.950g,1.75mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.23g,10.52mmol)和锌粉(0.057g,0.875mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.097g,0.175mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.080g,0.0875mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热16h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(3)为白色固体。产率：0.163g,19％；MS(ESI)m/z 488.32[M+1]+.
合成第三丁基-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(4)
于外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(3,0.15g,0.37mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中于0℃，在相同的温度加入三乙胺(0.08mL,0.61mmol)、Boc酸酐(0.1mL,0.45mmol)并将混合物于室温搅拌1h。完成后，将反应混合物以冷水稀释，以二氯甲烷萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以正戊烷清洗，得到外消旋-第三丁基(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯为白色固体。产率：0.15g,83％；MS(ESI)m/z 588.56[M+1]+。以对掌HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以正己烷/异丙醇＝70/30(v/v)分离镜像异构物。波峰1(48mg)和波峰2(4,45mg)。
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈盐酸盐(化合物编号263F)
于第三丁基(((4bR,5S,6R,7R,7aS)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(4,0.045g,0.076mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中于0℃，于相同的温度加入4M盐酸之1,4-二烷(1mL)溶液，并将混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物浓缩，得到残余物。将得到的残余物以乙醚和正戊烷之混合物湿磨，过滤并干燥，得到4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈盐酸盐(化合物编号263F)为白色固体。产率：0.032g,84％；波峰1(32mg),[α]D-12.0°(c 0.20,CHCl3),Rt＝9.10min[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]CO2/0.2％三乙胺之甲醇溶液＝(80/20)],ee：99.56％MS(ESI)m/z488.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.57(d,J＝8.44Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,5H),6.02(bs,1H),5.44(bs,1H),4.74(s,1H),3.94(s,3H),3.81(d,J＝14.08Hz,1H),3.61(bs,3H),3.31(s,3H),3.15-3.05(m,4H),2.77(bs,1H)。
实例264
外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号264F)
合成外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号264F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.28ml,18.4mmol)。将生成的反应混合物搅拌5min。然后于相同温度加入(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.9g,6.03mmol)并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号264F)为白色固体。产率：1.70g,95％；MS(ESI)m/z 593.21[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-6.97(m,6H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),5.73(d,J＝6.8Hz,1H),5.20(m,1H),4.71-4.63(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.31(bs,1H),4.10-4.05(m,1H)，3.88(s,3H),3.79-3.70(m,2H),3.52(bs,2H),2.08(bs,2H)、1.78-1.63(m,2H)。
实例265
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号265F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(1,1.20g,2.02mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.90ml,20.2mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流10h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：1.0g,(粗化合物)；MS(ESI)579.21m/z[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号265F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.0g,0.17mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.98g,0.86mmol)和锌粉(0.013g,0.020mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.019g,0.035mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.047g,0.052mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.30g；MS(ESI)m/z526.36[M+1]+。以对掌SFC[CHIRALPAK IA(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1％TEA溶于MeOH分离镜像异构物(80/20)。波峰1(化合物编号265F,72mg),[α]D-26.5°(c 0.25,CHCl3),Rt＝6.077min,ee：99.84％；MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),5.71(s,1H),5.38(s,1H),4.61(s,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J＝14.2Hz,1H),3.56(d,J＝7.6Hz,2H),3.50(t,J＝12.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.15(bs,1H),2.94(s,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23(d,J＝11.2Hz,1H)、1.69-1.62(m,4H)。波峰-2(104mg),[α]D+39.2°(c 0.258,CHCl3),Rt＝7.813min,ee：99.68％；MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-6.96(m,5H),5.71(s,1H),5.38(bs,1H),4.61(s,1H),3.88(s,3H),3.84(d,J＝13.6Hz,1H),3.56(d,J＝7.6Hz,2H),3.50(t,J＝12.0Hz,1H),3.37(s,1H),3.17(bs,1H)，3.02(s,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23(d,J＝11.2Hz,1H)、1.69-1.62(m,4H)。
实例266
外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号266F)
合成外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号266F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.14g,6.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.37ml,8.0mmol)并将反应混合物搅拌5min。然后加入(1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷(0.39g,4.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩并将得到的固体置于冰冷水中处理，过滤及干燥，得到外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号266F)为灰白色固体。产率：0.92g,79％；MS(ESI)m/z 579.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.10-6.93(m,7H),5.74-4.73(m,3H),4.65-4.16(m,4H),4.01-3.73(m,7H),2.57(bs,1H)、1.93-1.82(m,1H)。
实例267
外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号267F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(1,0.35g,1.0mmol)之四氢呋喃(15mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.57ml,6.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌6h。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷及然后于60℃加热16h。将反应混合物直接加载二支Phenomenex之2gStrata X-C离子交换管柱。以乙腈及然后甲醇清洗管柱。然后以1：2：7之氢氧化铵：二氯甲烷：甲醇混合物溶离产物。将含有所欲产物之溶离液浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.11g,32％；MS(ESI)m/z 565.25[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号267F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.15g,2.6mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(186mg,1.59mmol)和锌(16mg,0.26mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(43mg,0.059mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(53mg,0.059mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于130℃加热1.5h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号267F)为白色固体。产率：0.075g,55％；MS(ESI)m/z 512.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝8.44Hz,2H),7.38(d,J＝8.52Hz,2H),7.10-7.07(m,2H),7.03-7.01(m,3H),6.18(bs,1H),5.71(s,1H),4.53(d,J＝3.84Hz,1H),3.98(d,J＝10.84Hz,1H),3.87(bs,4H),3.60(d,J＝10.16Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.81(dd,J＝7.9Hz,12.8Hz,1H),2.66(d,J＝10.64Hz,1H),2.50-2.43(m,2H)、1.88(s,1H)1.62(d,J＝7.88Hz,1H)。
实例268
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号268F)
合成外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.05g,0.10mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.043g,0.32mmol)、羟基苯并三唑(0.04g,0.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.09mL,0.5mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同的温度加入(1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2,0.016g,0.15mmol)并将反应于室温下搅拌5h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释(20mL)并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以逆相HPLC纯化，得到外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)为白色固体。产率：23.0mg,43％.MS(ESI)m/z 591.18[M+1]+；UPLC99.6％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6,于高温VT(373K)δ：8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.52(d,J＝13.2Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),2.01-1.78(m,8H)、1.60-1.55(m,4H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
于外消旋-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3,0.50g,0.84mmol)之四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.2mL,2.1mmol)并将混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应物质以甲醇(5.0mL)进行骤冷并再次于60℃加热10h。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用5-20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)为灰白色固体。产率：0.45g,92％；MS(ESI)m/z577.4[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号268F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.450g,0.78mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.543g,4.6mmol)和锌(0.005g,0.078mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.130g,0.23mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.214g,0.023mmol)加到反应中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热3h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用0-15％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。将粗产物以逆相制备式HPLC纯化并将所欲的溶离冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：140mg,35％。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]；0.1％TEA溶于正己烷/IPA＝60/40(V/V)；波峰1(9mg),[α]D+33.1°(c0.27,CHCl3),Rt＝9.36,ee>99％；MS(ESI)m/z 523.93[M+1]+；UPLC：98.8％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.68(s,1H),4.6(d,J＝3.5Hz,1H),3.95(d,J＝13.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.13-3.11(m,1H),2.97(bs,1H)、1.90(s,2H)、1.76(m,1H)、1.74-1.31(m,10H)；波峰2(化合物编号268F,8mg),[α]D-58.9°(c 0.25,CHCl3),Rt＝14.22,ee>99％；MS(ESI)m/z 524.31[M+1]+；UPLC：97.3％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,5H),6.05(s,1H),5.69(s,1H),4.6(s,1H),3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.12(bs,1H),2.95(bs,1H),2.60(bs,2H)，1.76(m,1H)、1.59-1.14(m,10H)。
实例269
外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号269F)
合成外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号269F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.5g,1.0mmol)之甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL,1.5mmol)和二苯基磷酰基迭氮化物(0.29ml,1.3mmol)。将反应混合物于80℃搅拌16h。完成后，将反应物质以水(10mL)稀释并将沉淀的固体过滤及以戊烷清洗然后干燥，得到外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号269F)为灰白色固体。产率：0.36g,73％；MS(ESI)m/z 467.24[M+1]+,UPLC：95.03％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-6.79(m,6H),6.03(s,1H),5.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.97(t,J＝9.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.46(d,J＝10.8Hz,1H)。
实例270
外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号270F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号270F)
于外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-噁唑并[4”,5”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(1,0.35g,0.74mmol)之甲醇：水(1：1)溶液中加入氢氧化钠(0.089g,2.2mmol)。将反应混合物于90℃搅拌16h。完成后，浓缩甲醇并将得到的固体滤出及以乙醚清洗，于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号270F)为白色固体。产率：0.19g,58％；MS(ESI)m/z 441.19[M+1]+,UPLC：97.71％；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.35-6.68(m,10H),5.54(bs,1H),5.16(bs,1H),4.21(m,2H),3.88(s,3H),3.70(d,J＝9.8Hz,1H)、1.53(brs,2H)。
实例271
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号271F)
合成(E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,5.0g,29.9mmol)和4-氯苯甲醛(2,4.2g,29.9mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(3.60g,89.8mmol)并将混合物加热回流30min。完成后，将反应混合物冷却至室温，将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于高真空下干燥，得到(E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：8.0g,92.0％；MS(ESI)m/z 290.39[M+1]+.
合成2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,20.0g,69.2mmol)之乙醇(500mL)溶液中于0℃逐滴加入氢氧化钠(3.30g,83.0mmol)和30％过氧化氢水溶液(55.0mL,48.4mmol)。将反应物质于60℃搅拌30min。完成后，将反应物质冷却并通过加入6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤，以冷乙醇、戊烷清洗并于高真空下干燥，得到2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：4.8g,23％；MS(ESI)m/z 304.09[M+1]+.
合成外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氢-5H-环丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(6)
将2-(4-氯苯基)-3-羟基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,4.80g,15.80mmol)和肉桂酸甲酯(5,25.60g,158.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物于0℃-15℃以400瓦UV光照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以乙酸乙酯溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氢-5H-环丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(6)为黄棕色固体。产率：6.10g，粗产物；MS(ESI)m/z 466.82[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将粗化合物外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氢-5H-环丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(6,6.10g,12.90mmol)悬浮于甲醇(60.0mL)并以25％甲醇钠之甲醇溶液(30.0mL)处理。将反应于80℃加热3h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以氯化铵溶液稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)产率：5.56g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,5.50g,11.80mmol)之乙腈(55mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.0g,70.09mmol)和乙酸(7.0ml,118.0mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用1-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为灰白色固体。产率：3.90g,71.0％；MS(ESI)m/z 468.40[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,2.30g,4.92mmol)之甲醇：四氢呋喃：水(2：1：1,40mL)溶液中加入氢氧化锂(1.18g,49.20mmol)并将反应于室温搅拌2h。完成后，将反应物质冷却至0℃并以1M盐酸酸化至pH～2-3。将沉淀滤出及以正戊烷清洗并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)为白色固体。产率：1.90g,85％；MS(ESI)m/z454.19[M+1]+.
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号271F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.90g,1.98mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.12g,2.97mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.20mL,11.88mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入N,N-二甲基胺盐酸盐(0.80g,9.90mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以水稀释，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。以正戊烷清洗粗产物并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号271F)为白色固体。产率：0.91g,81％；MS(ESI)m/z481.20[M+1]+.
实例272
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号272F)
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号272F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.40g,0.83mmol)之四氢呋喃(8ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(1.60mL,16.6mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流48h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上以1-5％甲醇之二氯甲烷溶液溶离化合物纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：0.30g 85％；MS(ESI)m/z 467.42[M+1]+。以对掌SFC[Chiralpak IA(4.6×150)mm,5μ]，CO2/EtOH 60/40V/V分离镜像异构物。波峰1(化合物编号272F,120mg),[α]D-30.0°(c 0.26,CHCl3),Rt＝2.977min,ee：99.9％MS(ESI)m/z 467.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.20(d,J＝8.56Hz,2H),7.09-7.06(m,4H),7.01-6.97(m,3H),5.63(s,1H),5.09(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J＝14.12Hz 1H),3.10(bs,1H),2.57(s,1H),2.19(s,6H)、1.96(d,J＝9.88Hz,1H)；波峰-2(110mg),[α]D+28.4°(c 0.30,CHCl3),Rt＝3.483min,ee：99.78％,MS(ESI)m/z467.27[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.19(d,J＝8.56Hz,2H),7.09-7.06(m,4H),7.01-6.97(m,3H),5.63(s,1H),5.09(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J＝14.12Hz 1H),3.10(bs,1H),2.57(s,1H),2.19(s,6H)、1.96(d,J＝9.88Hz,1H)。
实例273
外消旋-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号273F)
合成外消旋-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号273F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.2ml,18.4mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(2,0.613g,4.52mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物编号273F)为白色固体。产率：1.5g,88％；MS(ESI)m/z 579.21[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.11-7.00(m,4H),6.99-6.93(m,3H),5.70(d,J＝15.8Hz,1H),5.23-5.20(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.74-4.69(m,1H),4.59-4.50(m,2H),4.45(t,J＝26.8Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.87(d,J＝5.32Hz,3H),3.57(d,J＝13.92Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),3.10(t,J＝7.24Hz,1H)、1.88(m,1H)。
实例274
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号274F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(1,1.30g,2.22mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(5.0ml,44.9mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以于0℃进行骤冷甲醇并加热回流5h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.3g,(粗)；MS(ESI)m/z 567.39[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号274F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.3g,0.53mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.3g,2.65mmol)和锌粉(0.004g,0.063mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.006g,0.0106mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.015g,0.016mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热4h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.04g,15％；MS(ESI)m/z511.86[M+1]+。以对掌HPLC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μm]以己烷/EtOH＝50/50(v/v)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号274F,3mg),Rt＝8.073min,ee：99.86％；MS(ESI)m/z511.86[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-6.98(m,5H),5.75(s,1H),5.13(d,J＝5.2Hz,1H),4.53(bs,1H),4.49(bs,1H),4.39(s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,1H),3.33(s,2H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H)。波峰-2(3mg),Rt＝11.833min,ee：99.94％；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-6.98(m,5H),5.75(s,1H),5.13(d,J＝5.2Hz,1H),4.53(bs,1H),4.49(bs,1H),4.39(s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,1H),3.33(s,2H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H)。
实例275
外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-呋喃并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号275F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.0g,10.03mol)之四氢呋喃(100mL)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(9.52mL,100.33mmol)。将反应于60℃加热6h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流16h。完成后，于减压下移除溶剂得到粗产物。将得到的粗产物以乙醚湿磨，过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：4.5g,93％；MS(ESI)m/z 484.3[M+1]+.
合成外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯(3)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,4.5g,9.29mmol)之吡啶(90mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(1.60g,19.93mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌16h。完成后，于减压下移除溶剂。将粗产物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯(3)为白色固体。产率：4.20g,80.0％；MS(ESI)m/z 562.3[M+1]+.
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈(4)
于外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯(3,4.20g,7.47mmol)之二甲基亚砜(84mL)溶液中加入氰化钾(4.86g,74.6mmol)。将生成的混合物于80℃加热16h。完成后，将反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层以冰冷水和盐水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈(4)为黄棕色固体。产率：2.1g,58％.MS(ESI)m/z 493.33[M+1]+.
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸(5)
于一密封的试管中于外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈(4,0.8g,1.6mol)之四氢呋喃(4mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(16mL)。将反应于125℃加热36h。完成后，将反应混合物使用1N盐酸酸化，有固体沉淀出并过滤。将得到的粗产物以乙醚湿磨并于真空下干燥，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸(5)为白色固体。产率：0.75g,90％；MS(ESI)m/z 512.3[M+1]+.
合成外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-呋喃并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号275F)
于外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸(5,0.45g,0.88mmol)之二氯甲烷(9mL)溶液中于0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(0.50g,2.63mmol)、羟基苯并三唑(0.40g,2.63mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.09mL,6.15mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入二甲基胺盐酸盐(0.358g,4.39mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出并以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-呋喃并[3”,2”:4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物编号275F)为灰白色固体。产率：0.40g,66.0％；MS(ESI)m/z 494.31[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.35(d,J＝8.36Hz,2H),7.12-7.10(m,5H),6.96(d,J＝5.04,2H),6.02(s,1H),5.36(d,J＝6.48Hz,1H),3.96(s,3H),3.80-3.74(m,1H),3.37(s,1H),2.90(dd,J＝17.88Hz,7.94Hz,1H)、1.99(d,J＝17.8,1H)。
实例276
外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号276F)
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙酰胺(2)
于外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羟基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氢-2H-呋喃并[3”,2”：4',5']环戊[1',2':4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(1,0.25g,0.506mol)溶于2M甲基胺溶液(20mL)之四氢呋喃溶液中，加入50％丙基膦酐之乙酸乙酯(3.2mL,5.05mmol)溶液。将反应于80℃加热16h。完成后，将反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。以盐水清洗有机层。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙酰胺(2)为白色固体。产率：0.13g,48％.MS(ESI)m/z 539.43[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙酰胺(2,0.13g,0.24mmol)之四氢呋喃(5.2ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(0.23ml,2.4mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应混合物以甲醇(40ml)于0℃进行骤冷并加热回流24h。完成后，于减压下移除溶剂并将得到的粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)。产率：0.09g,69％；MS(ESI)m/z 525.4[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号276F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.09g,0.171mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.12g,1.03mmol)和锌粉(0.00013g,0.002mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.0018g,0.00342mmol)和肆(三苯基膦)钯(0.0046g,0.00513mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热8h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号276F)为白色固体。产率：0.015g,18％；MS(ESI)m/z 472.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.96(m,3H),5.68(s,1H),4.42(d,J＝4.04Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J＝14.1Hz,1H),3.03(bs,1H),2.41-2.37(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.12(s,6H)、1.48(bs,1H)、1.41(bs,1H)。
实例277
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号277F)
合成N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(2)
于烟碱醛(1,1.50g,14mmol)之甲醇(30ml)溶液中加入2.0M甲胺(21ml,42mmol)之四氢呋喃溶液并将反应于室温搅拌16h。于0℃分次加入硼氢化钠(0.53g,14mmol)并将反应于室温搅拌6h。完成后，将反应物质浓缩，得到粗产物。将粗产物以戊烷湿磨，于0℃将上层倒出并将残余物于真空下干燥，得到N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(2)为棕色油状物。产率：1.4g(粗)MS(ESI)m/z 123.05[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号277F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(3,1.50g,3.02mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1.71g,4.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.20ml,18.4mmol)并将混合物搅拌5min。然后于相同温度加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(2,1.1g,9.03mmol)并将反应于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号277F)为白色固体。产率：1.30g,72％；MS(ESI)m/z 602.37[M+1]+；1HNMR(400MHz、DMSO-d6)(化合物系以旋转异构物形式存在)8.65-8.42(m,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.80-7.54(m,1H),7.31-6.68(m,9H),5.77-5.71(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.86-4.80(m,1H),4.58-4.40(m,2H),4.28(dd,J＝13.72Hz,5.32Hz,1H),3.89(s,3H),3.26-2.77(m,4H)。
实例278
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号278F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.25g,2.07mmol)之四氢呋喃(25ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(2.0ml,20.7mmol)。让反应物质缓慢回到室温并另再搅拌6h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流5h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物于硅胶塞上(100-200网孔大小)使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)为白色固体。产率：0.65g,；MS(ESI)m/z588.45[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号278F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.650g,0.72mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于室温加入氰化锌(0.127g,1.079mmol)和锌粉(0.005g,0.072mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.053g,0.072mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.020g,0.021mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5-10％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.350g,47％；以对掌HPLC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μm]以正己烷/EtOH＝50/50(v/v)分离镜像异构物。波峰1(77mg),[α]D-539°(c0.11,CHCl3),Rt＝7.188min,ee：99.60％；MS(ESI)m/z 534.99[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.55(s,1H),8.47(d,J＝3.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝8.04Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),7.06-6.96(m,5H),5.77(s,1H),5.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.59(t,J＝4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝14.24Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.42(d,J＝13.44Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.19(s,4H)；波峰-2(化合物编号278F,85mg),[α]D+554.1°(c 0.11,CHCl3)Rt＝13.72min,ee：99.84％；MS(ESI)m/z 534.90[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.55(s,1H),8.46(d,J＝3.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝8.04Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),7.06-6.96(m,5H),5.77(s,1H),5.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.60(t,J＝4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝14.24Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.42(d,J＝13.44Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.19(s,4H)。
实例279
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物编号279F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物编号279F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.0g,4.0mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中于0℃加入3,3-二氟吡咯啶盐酸盐(2,0.86g,6.0mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.5ml,16.0mmol)和丙基膦酸酐(T3P,6ml,10mmol)。将反应混合物于室温下搅拌至隔夜。完成后，将饱和的碳酸氢钠溶液加到反应混合物中并浓缩以移除二氯甲烷。将固体沉淀滤出。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物编号279F)为白色固体。产率：0.64g,34％；MS(ESI)m/z 587.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.10(s,1H)，7.99(s,1H),7.20-7.18(m,2H),7.11-7.02(m,4H),6.93(bs,3H),5.69(d,J＝10.0Hz,1H),5.21(bs,1H),4.80-4.76(m,1H),4.65-4.30(m,2H),4.13-4.02(m,2H),3.88(s,3H),3.68-3.57(m,1H),3.47(t,J＝7.3Hz,1H),2.65(bs,1H),2.38(bs,1H)。
实例280
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号280F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(1,0.630g,1.0mmol)之四氢呋喃(15ml)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.02mL,10.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌至隔夜。完成后，将反应混合物以甲醇于0℃进行骤冷及然后于70℃加热6h。浓缩溶剂并将残余物以快速管柱层析以0-5％甲醇之二氯甲烷溶液之梯度溶离纯化，得到外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇)(2)为白色固体。产率：0.4g,65％；MS(ESI)m/z573.4[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号280F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,0.69mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)混合物中于室温加入氰化锌(245mg,2.09mmol)和锌(65mg,0.69mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(38mg,0.07mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(32mg,0.035mmol)加到反应混合物中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热6h。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液浓缩并以冰水处理，将固体沉淀滤出。将粗产物以combi-flash(12g RediSep管柱)使用5％甲醇和二氯甲烷作为溶离剂纯化。将得到的产物以逆相制备式HPLC纯化。将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.20g,55％。以对掌SFC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]使用CO2/MeOH＝(80/20)分离镜像异构物,波峰1(化合物编号280F,50mg),[α]D+22.9°(c0.27,CHCl3),Rt＝3.73min,ee 99.66％；MS(ESI)m/z 520.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.77(s,1H),5.18(d,J＝5.3Hz,1H),4.50(t,J＝4.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.18-3.12(m,2H),2.91-2.61(m,4H),2.32-2.17(m,3H)。波峰-2(49mg),[α]D-15.0°(c 0.25,CHCl3),Rt＝6.34min,ee 99.84％；MS(ESI)m/z 520.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.77(s,1H),5.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(t,J＝4.72Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.2Hz,1H),3.19-3.11(m,2H),2.91-2.66(m,4H),2.30-2.19(m,3H)。
实例281
外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号281F)
合成(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
于1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,20.0g,11.97mmol)之甲醇(100mL)溶液中于0℃加入氢氧化钠(5.70g,14.37mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,20.8g,11.97mmol)。然后将反应混合物于70℃搅拌15min。完成后，将反应混合物冷却至0℃并加入水，及以6M氯化氢水溶液中和至pH～7。将得到的固体过滤，以过量的水清洗并于真空下干燥，得到(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)为黄色固体。产率：31.0g；MS(ESI)m/z 322.18[M-1]-.
合成3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)
于(E)-1-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,25.0g,77.4mmol)之甲醇(250mL)溶液中于0℃加入碎氢氧化钠(3.71g,92.8mmol)，接着加入过氧化氢(44.0mL,387.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌45min。完成后，将反应混合物以6M氯化氢中和至pH～7。将得到的固体过滤并于真空下干燥，得到3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)为淡黄色固体。产率：5.50g,21％；MS(ESI)m/z 336.18[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
将3-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,5.50g,16.3mmol)和肉桂酸甲酯(5,26.4g,163.3mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反应器烧瓶中。将反应混合物以400瓦UV光于0-15℃照射16h。完成后，于减压下移除溶剂并将粗残余物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)为棕色固体。产率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)
将粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羟基-6-甲氧基-10-侧氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,6.0g)悬浮于甲醇(60mL)并以甲醇钠(25％之甲醇溶液,60mL)处理及将混合物加热至80℃历时3h。完成后，于减压下移除溶剂并将混合物以氯化铵溶液稀释及以乙酸乙酯萃取。将有机相分离出，以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)为棕色固体。产率：5.90g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,5.9g,11.8mmol)之乙腈(60mL)和乙酸(7.1mL,118.0mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.0g,70.8mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物置于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分溶。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产残余物。将粗残余物以combi-flash(40g,RediSep)使用30-50％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)为灰白色固体。产率：3.50g,58.10％；MS(ESI)m/z500.55[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)
于外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,3.50g,6.18mmol)之甲醇和水(3：1,30mL)溶液中加入氢氧化锂(1.48g,61.8mmol)并将反应于室温下搅拌1h。完成后，蒸发甲醇并将反应混合物冷却至0℃，以1M氯化氢酸化至pH～6。将沉淀的固体过滤并于真空下干燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)为灰白色固体。产率：2.80g,82％；MS(ESI)m/z 486.47[M-1]-.
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号281F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.65g,1.3mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭-3-氧化物六氟磷酸盐(1.0g,2.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.7ml,4.0mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入吗福啉(0.17g,2.0mmol)并将反应混合物于25℃搅拌3h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(化合物编号281F)为灰白色固体。产率：0.7g,94％；MS(ESI)m/z 556.89[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.36(s,4H),7.03-7.00(m,2H),6.95-6.92(m,3H),5.78(s,1H),5.29(d,J＝5.4Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.50(d,J＝13.4Hz,1H),4.26(dd,J＝5.08,13.2Hz,1H),3.88(s,4H),3.79-3.47(m,7H)。
实例282
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号282F)
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号282F)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吗福啉基)甲酮(1,0.7g,1.25mmol)之四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0mL,12.5mmol)并将混合物于70℃搅拌6h。完成后，将反应混合物以甲醇(10.0mL)于0℃进行骤冷并再次于80℃加热10h。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。将化合物以逆相制备式HPLC再次纯化并将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：50mg,7％。以对掌SFC分离镜像异构物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1％TEA溶于EtOH＝(80/20)波峰1(化合物编号282F,12mg),[α]D-70.0°(c 0.26,CHCl3),Rt＝5.19min,ee：99.76％；MS(ESI)m/z 543.31[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.39(bs,4H),7.04-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.52(s,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.7Hz,1H),3.61-3.50(m,6H),2.32-1.89(m,5H)；波峰2(8mg),[α]D+50.2°(c 0.25,CHCl3),Rt＝7.89min,ee：99.70％；MS(ESI)m/z 543.31[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.39(d,J＝7.88Hz,4H),7.06-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.52(s,1H),3.88(s,3H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.61-3.22(m,6H),2.62-2.05(m,5H)。
实例283
外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号283F)
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(化合物编号283F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭-3-氧化物六氟磷酸盐(1.2g,3.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.8ml,5.1mmol)并将反应混合物搅拌5min。然后加入1-甲基哌(2,0.25g,2.5mmol)并将反应混合物于25℃搅拌2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(化合物编号283F)为白色固体。产率：0.55g,94％；MS(ESI)m/z570.29[M+1]+；.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.35(s,4H),7.03-7.00(m,2H),6.95-6.90(m,3H),5.79(s,1H),5.22(d,J＝5.3Hz,1H),4.70(t,J＝5.1Hz,1H),4.52(d,J＝13.4Hz,1H),4.26(dd,J＝4.7,13.2Hz,1H),3.87(s,4H),3.67(bs,1H),3.48(bs,1H),3.32(bs,1H),2.54(bs,1H),2.37-2.32(m,2H),2.23(s,3H),2.11(bs,1H)。
实例284
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号284F)
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号284F)
于外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(1,0.5g,0.87mmol)之四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.7mL,8.7mmol)并将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物以甲醇(5.0mL)于0℃进行骤冷并于60℃加热10h。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂。将所纯化欲的溶离份于减压下浓缩。将化合物以逆相制备式HPLC再纯化并将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：0.210,48％。以对掌SFC分离镜像异构物[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1％TEA之MeOH溶液＝60/40]，波峰1(化合物编号284F,17mg),[α]D-48.1°(c 0.27,CHCl3),Rt＝1.54,ee99.90％；MS(ESI)m/z 556.33[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.39-7.34(m,4H),7.05-7.02(m,2H),6.98-6.96(m,3H),5.68(s,1H),5.06(bs,1H),4.47(s,1H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝14.2,1H),3.22-3.19(m,1H),2.60-2.57(m,4H),2.30(m,5H),2.15(s,3H),2.06(d,J＝11.48Hz,1H)；波峰2(16mg),[α]D+14.8°(c 0.25,CHCl3),Rt＝2.55,ee 99.9％；MS(ESI)m/z 556.32[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.36(m,4H),7.07-7.04(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝14.2,1H),3.24-3.22(m,1H),2.59-2.56(m,4H),2.32(bs,5H),2.16(s,3H),2.02(d,J＝11.12Hz,1H)。
实例285
外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号285F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号285F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.7g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭-3-氧化物六氟磷酸盐(1.60g,4.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.25ml,7.1mmol)并将混合物搅拌5min。然后加入2,2-二氟乙-1-胺(2,0.20mL,2.8mmol)并将反应混合物于25℃搅拌2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物编号285F)为白色固体。产率：0.66g,83％；,MS(ESI)m/z 551.18[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.04-7.01(m,2H),6.96(bs,3H),6.05-5.75(m,2H),5.13(d,J＝4.5Hz,1H),4.64(t,J＝4.9Hz,1H),4.41(d,J＝14.3Hz,1H),4.01(dd,J＝4.4,14.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.50-3.40(m,1H)。
实例286
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号286F)
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号286F)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,0.650g,1.18mmol)之四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.1mL,11.8mmol)并将混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物以甲醇(5.0mL)进行骤冷并再次于80℃加热12h。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。将化合物以逆相制备式HPLC再纯化，将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇为白色固体。产率：365mg,57％。以对掌制备式HPLC分离镜像异构物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；正己烷/EtOH＝85/15(V/V)波峰1(化合物编号286F,19mg),[α]D-9.3°(c 0.23,CHCl3),Rt＝14.7,ee 99.52％；MS(ESI)m/z 537.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,4H),7.07-6.98(m,5H),5.83(t,J＝56.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.19(d,J＝5.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J＝14.2,1H),3.17(bs,1H),2.89(bs,2H),2.69(bs,2H),2.03(bs,1H)。波峰2(19mg),[α]D+9.0°(c 0.26,CHCl3),Rt＝20.05,ee：98.48％；MS(ESI)m/z537.22[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,4H),7.05-6.98(m,5H),5.97(t,J＝56.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.19(d,J＝4.5Hz,1H),4.56(s,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J＝14.1,1H),3.18(bs,1H),2.89(bs,2H),2.69-2.66(m,2H),2.13(bs,1H)。
实例287
外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号287F)
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-环氧乙烷]-4b(6H)-醇(2)
于三甲基碘化亚砜鎓(0.38g,1.76mmol)之二甲基亚砜(2ml)溶液中于室温加入1.0M第三丁醇钾(1.65ml,1.65mmol)之四氢呋喃溶液并将反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-5℃并于5min期间内缓慢加入外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.50g,1.10mmol)溶于二甲基亚砜(2ml)和四氢呋喃(2ml)之混合物。然后将反应混合物于0℃搅拌2h。通过加入冷水将反应混合物进行骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以冷水、盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-环氧乙烷]-4b(6H)-醇(2)。产率：0.17g,33％；MS(ESI)m/z 466.10[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于密封的小瓶中将化合物外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氢螺[环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-环氧乙烷]-4b(6H)-醇(2,0.1g,0.215mmol)和吗福啉(0.092ml,1.07mmol)之乙醇溶液于80℃加热5h。将反应混合物于减压下浓缩。将得到的粗产物以乙醚湿磨。将得到的固体再度以戊烷湿磨并干燥，得到外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)。产率0.040g,34.0％；MS(ESI)m/z553.28[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号287F)
于外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.050g,0.090mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中于室温加入氰化锌(0.064g,0.54mmol)和锌粉(0.001g,0.01mmol)并将反应混合物以氩气脱气15分钟，加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.0024g,0.0027mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.001g,0.0018mmol)并将反应混合物于140℃加热5h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化。纯化后，将化合物载入Phenomenex(strata-X-C)管柱并以5％甲醇氨溶液溶离，得到纯的外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号287F)为白色固体。产率：0.01g,22％；MS(ESI)m/z 500.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.03(m,5H),5.57(s,1H),5.52(s,1H),3.90(s,3H),3.70(dd,J＝5.6,14.8Hz,1H),3.49(bs,4H),2.93-2.89(m,1H),2.66-2.51(m,3H),2.39-1.90(m,4H)。
实例288
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号288F)
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2)
于外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,2.0g,3.76mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于0℃加入1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭-3-氧化物六氟磷酸盐(2.14g,5.64mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(4.0ml,22.1mmol)并将反应混合物搅拌5min。然后于相同温度加入3,3-二氟吖啶盐酸盐(1.43g,11.2mmol)并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用0-5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2)为黄色固体。产率：2.00g,90％；MS(ESI)m/z605.10[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
于外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖啶-1-基)甲酮(2,2.00g,3.6mmol)之四氢呋喃(20ml)溶液中于0℃于5min期间内逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(3.5ml,36.4mmol)。让反应混合物缓慢回到室温并另再搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流10h。完成后，于减压下移除溶剂并将残余物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用5％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)为白色固体。产率：1.0g,51％；MS(ESI)m/z 593.19[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号288F)
于外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,1.0g,1.68mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.15g,10.1mmol)和锌粉(0.011g,0.168mmol)并将反应混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.186g,0.336mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.153g,0.168mmol)加到反应混合物中，另再脱气5min并将混合物于130℃加热2h。完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释并以冷水清洗。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200网孔大小)管柱层析使用2-3％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号288F)为白色固体。产率：0.50g,MS(ESI)m/z 531.23[M+1]+。以对掌SFC分离镜像异构物[CHIRALPAK IA(4.6x250)mm,5μ]：CO2/MeOH/TEA(80：20：0.2)]。波峰1(160mg)，Rt＝2.416min,ee：99.78％,[α]D-89.4°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z531.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.56-7.51(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-7.07(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,3H),5.88(s,1H),5.42(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(bs,3H),3.06-2.99(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.58-2.37(m,2H)。波峰-2(170mg),Rt＝4.573min,ee：99.32％,[α]D+71.9°(c 0.35,CHCl3)MS(ESI)m/z531.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)7.55-7.50(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.07(m,2H),7.01(d,J＝6.8Hz,3H),5.87(s,1H),5.42(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(bs,3H),3.03-2.98(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.38(m,2H)。
实例289
外消旋-(4bR,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号289F)
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(2)
于外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-5-侧氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,2.0g,3.98mmol)之二甲基亚砜(20mL)溶液中加入氯化锂(0.50g,11.9mmol)。将反应混合物于150℃搅拌15min。完成后，将反应物质冷却至室温并以冷水进行骤冷。将得到的固体过滤，以水清洗及然后溶于二氯甲烷。将二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以硅胶(100-200mesh)管柱层析以二氯甲烷溶离纯化，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(2)为白色固体。产率：1.15g,75％；MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(4)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(2,1.30g,2.94mmol)之甲醇(15mL)溶液中于0℃加入二甲基(1-二氮杂-2-侧氧丙基)膦酸酯(3,0.84g,4.42mmol)，接着碳酸钾(0.81g,5.88mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min，然后将反应混合物于室温下搅拌16h。完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)。将沉淀的固体过滤，以水、正戊烷清洗并于真空下干燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(4)为白色固体。产率：1.1g,79.7％；MS(ESI)m/z470.25[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(5)
于外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基亚甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(4,1.0g,2.13mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃加入6N盐酸(10mL)。将反应混合物于室温搅拌18h。完成后，将反应物质冷却并通过加入饱和碳酸氢钠中和至pH～7及以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将得到的粗产物以正戊烷湿磨并过滤，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(5)为淡黄色固体。产率：0.62g,64％；MS(ESI)m/z 454.26[M-1]-.
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号289F)
于外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羟基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(5,0.61g,1.34mmol)之甲醇(20mL)溶液中于0℃加入吗福啉(0.68mL,6.7mmol)和乙酸(催化量)。将反应混合物于室温搅拌18h。然后于0℃加入硼氢化钠(0.05g,1.34mmol)并将反应混合物于室温另再搅拌3h。完成后，将反应混合物以冰水进行骤冷及以二氯甲烷萃取。将有机层分离出及以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以制备式HPLC纯化，得到外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(吗福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物编号289F)为白色固体。产率：10mg,1.4％；MS(ESI)m/z 527.27[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.47(d,J＝8.36Hz,2H),7.40(d,J＝8.20Hz,2H),7.07-6.95(m,5H),5.70(s,1H),3.96(m,4H),3.80-3.52(m,6H),3.08-2.58(m,5H),2.28(m,2H)。
实例290
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号290F)
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.0g,10.0mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中于0℃加入2-甲基丙-2-胺(6.0g,50.0mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(11.0mL,60.0mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.70g,30.0mmol)和1-羟基苯并三唑(4.50g,30.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物以冰冷水稀释，得到固体。将此固体过滤并将滤饼溶于10％甲醇之二氯甲烷溶液。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-4％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2)为白色固体。产率：1.80g,32％；MS(ESI)m/z553.41[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(2,1.8g,3.20mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚错合物(4.50mL,48.0mmol)并将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应物质以甲醇于0℃进行骤冷并加热回流6h。完成后，于减压下移除溶剂，得到粗产物，将其以管柱层析使用硅胶(100-200网孔)和0-15％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)为白色固体。产率：1.40g,82.3％；MS(ESI)m/z 539.45[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号290F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,1.40g,2.50mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入氰化锌(1.70g,15.0mmol)和锌粉(0.081g,1.25mmol)并将反应混合物于氩气下脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.114g,0.125mmol)和叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.14g,0.25mmol)加到反应中，另再脱气5min并将混合物于140℃加热16h。完成后，将反应物质以冰冷水稀释并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其以管柱层析使用硅胶(100-200mesh)和0-15％甲醇之二氯甲烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份浓缩，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈为白色固体。产率：0.820g,65％(外消旋)；MS(ESI)m/z486.49[M+1]+.以对掌SFC[chiralpak IG(4.6x150)mm,5μ],CO2/0.1％TEA之EtOH溶液＝(60/40)分离镜像异构物。波峰1(化合物编号290F,55mg),[α]D-34.2°(c 0.25,CHCl3),Rt＝1.73min,ee：99.9％；MS(ESI)m/z 486.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.65(s,1H),4.54(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,1H),3.05-3.01(m,1H),2.62-2.57(m,2H)、1.57-1.52(s,1H),0.98(s,9H)。波峰-2(58mg)[α]D+28.5°(c 0.27,CHCl3),Rt＝2.42min,ee：99.88％；MS(ESI)m/z486.32[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.44Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.77(s,1H),5.66(s,1H),4.54(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,1H),3.15-3.10(m,1H),2.62-2.56(m,2H)、1.64(s,1H),0.94(s,9H)。
实例291
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号291F)
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
于外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氢-5H-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲酰胺(1,1.20g,1.9mmol)之四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.90mL,19.0mmol)并将混合物于60℃搅拌3h。完成后，将反应物质以甲醇(10.0mL)进行骤冷并再次于60℃加热16h。将反应混合物浓缩，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)为灰白色固体。产率：1.0g,85％；MS(ESI)m/z565.1[M+1]+
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号291F)
于外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,1.0g,1.7mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中于室温加入氰化锌(1.24g,10.6mmol)和锌(0.115g,1.7mmol)并将混合物以氩气脱气15min。将1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.029g,0.05mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.048g,0.05mmol)加到反应中并持续另再脱气5min。将反应于140℃加热16h。完成后，将反应冷却至室温并通过硅藻土床。将滤液以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物以combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用30-70％乙酸乙酯之己烷溶液作为溶离剂纯化。将所欲的溶离份于减压下浓缩。将化合物再次以逆相制备式再纯化并将所欲的溶离份冻干，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号291F)为白色固体。产率：513mg,56％。以对掌SFC分离镜像异构物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1％TEA之EtOH溶液＝(60/40)；波峰1(108mg),[α]D+29.5°(c 0.26,CHCl3),Rt＝1.84,ee>99％；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+；UPLC：98.7％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.08-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝4.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.73(d,J＝14.1Hz,1H),3.27-3.14(m,3H),2.75-2.70(m,1H),2.39(bs,1H)。波峰2(117mg),[α]D-30.7°(c 0.27,CHCl3),Rt＝2.23,ee>95％；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+；UPLC：95.7％；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.08-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.73(d,J＝14.1Hz,1H),3.27-3.14(m,3H),2.75-2.70(m,1H),2.38(bs,1H)。
实例292
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号292F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.1g,0.18mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入HATU(69.77mg,0.18300mmol)及然后DIPEA(0.15mL,0.87000mmol)。1hr后，LCMS(至于甲醇溶液中)显示SM完全转化，所以一次性加入氯化铵。将反应另再搅拌65hr，于此时将混合物倒入水中并以乙酸乙酯稀释。将有机物质以饱和氯化铵、水和盐水清洗，然后以硫酸镁干燥，过滤并真空移除溶剂，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2)。将此物质继续于后续步骤进行反应无进一步纯化。LCMS(ESI)m/z 531.1,533.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号292F)
于经搅拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(2,0.09g,0.16300mmol)之THF(2.5mL)溶液中逐滴加入硼烷二甲基硫醚(0.84mL,1.68mmol)。3.5hr后，将反应冷却至rt并缓慢加入MeOH(1mL)伴随剧烈气体产出。然后将反应加热至60℃并以LCMS监测。20hr后，加入甲醇，将小瓶冷却至rt并真空移除溶剂。将残余物置于二氯甲烷和甲醇之混合物中处理，然后于strata离子交换管柱上纯化，先以乙腈和MeOH清洗(各二次)，然后以5％NH4OH、20％二氯甲烷和75％MeOH之溶液清洗数次溶离产物。真空移除溶剂，并将残余物置于水和乙腈之混合物中处理。将此溶液冷冻并冻干，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号292F)为白色固体。产率：69mg,81％.LCMS(ESI)m/z 517.1,519.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.10–7.00(m,4H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,2H),6.84(s,1H),5.48(s,1H),4.50(s,1H),3.63(d,J＝14.4Hz,1H),2.95(s,2H),2.59(d,J＝9.8Hz,1H),2.52(dd,J＝12.7,3.5Hz,1H)。
实例293
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号293F)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号293F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基锌(46mg,0.39mmol)、dppf(31mg,0.056mmol)和锌(4mg,0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.56mL)和0.056mL水中。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22mg,0.024mmol)，将小瓶密封并于120℃搅拌。45min后，LCMS显示产物和氯氰基产物为主要组份。1h后，将混合物冷却至rt，以甲醇和数滴DMSO稀释，然后经由硅藻土过滤。以含有小量DMSO之甲醇冲洗滤垫数次。真空移除挥发溶剂，将残余物以DMSO稀释并经由RP-HPLC纯化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号293F)。产率：6.0mg,23％.LCMS(ESI)m/z 455.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.13–7.01(m,4H),7.00–6.91(m,4H),6.49(s,1H),5.32(s,1H),4.68–4.55(m,1H),3.89(s,2H),3.83–3.73(m,1H),2.90(s,1H)。
实例294
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号294F)
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号294F)
将外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基锌(46mg,0.39mmol)、dppf(31mg,0.056mmol)和锌(4mg,0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.56mL)和水(0.056mL)。加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22mg,0.024mmol)，将小瓶密封并于120℃搅拌。45min后，LCMS显示产物和双氰化产物为主要组份。1h后，将混合物冷却至rt，以甲醇和数滴DMSO稀释，然后经由硅藻土过滤。以含有小量DMSO之甲醇冲洗滤垫数次。真空移除挥发溶剂，将残余物以DMSO稀释并经由RP-HPLC纯化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号294F)。产率：7.5mg,28％.LCMS(ESI)m/z 464.2,466.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(dq,J＝13.4,7.1Hz,4H),7.00–6.89(m,2H),6.49(s,1H),5.23(s,1H),4.61–4.52(m,1H),3.83(s,3H),3.79(d,J＝14.5Hz,1H),2.91(bs,1H)。
实例295
外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物编号295F)
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物编号295F)
于经搅拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(1,1.09g,1.99mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入水(4mL)及然后氢氧化锂(477mg,19.9mmol)。将生成的黄色反应混合物剧烈搅拌并于50℃于回流冷凝器下加热4.5h。将反应混合物以0℃冷却浴冷却并于剧烈搅拌下加入1N盐酸水溶液(19.9mL,19.9mmol)。加入数滴1N盐酸使混合物略呈酸性。于旋转蒸发器上移除大部分的甲醇。将残余物以二氯甲烷萃取三次。将组合的有机层以盐水清洗，以硫酸镁干燥，过滤，于旋转蒸发器上浓缩并于40℃高真空下干燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物编号295F)为白色固体。产率：961mg,90％；MS(ESI)m/z 532.1,534.0[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.24–7.18(m,2H),7.06(m,2H),7.03–6.94(m,5H),6.93(s,1H),5.62(d,J＝8.3Hz,2H),4.62(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(d,J＝13.9Hz,1H),3.95(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
实例296
下列化合物，以下称为化合物A至DQ，可由所属技术领域的技术人员根据通用方法(“GM”)及/或个别实例(“EXP”)中所指的制程来合成。含有取代基Ra、Rb和Rc之化合物其系如表1中所定义。下列第一个化合物为化合物A，且其可由适当的起始物根据通用方法(“GM”)3或GM3所述之制程来制造。
化合物A-DQ
表1
实例297
细胞增生
将人类肿瘤细胞株置于添加青霉素G(penicillin G)(100U/ml)、链霉素(streptomycin)(100μg/ml)、10％FBS之适当的培养基中，于湿化的5％CO2气压下维持在37℃培养。将指数生长中的细胞以2,500个细胞/孔植入96孔盘中，之后以药物处理。隔天，将以DMSO(媒剂对照组)或eIF4A抑制剂以适当的剂量于37℃处理细胞72小时。在化合物处理后，以CellTiter-Glo分析(Promega,Madison WI)根据制造商的方法评估细胞增生。以非线性回归(S型剂量反应模型)使用KaleidaGraph(Synergy Software,Reading PA)拟合剂量-依赖曲线并计算IC50值。
就这些MDA-MB-231人类乳癌细胞之分析结果系如下表2所示。就此，IC50值低于100nM系标示为”+++”，从100nM至1000nM系标示为”++”，而大于1000nM系标示为”+”(NA系指”不提供”)。
表2
MDA-MB-231细胞增生分析(IC50)
上述各种实施例可组合以提供进一步的实施例。所有的美国专利、美国专利申请公开案、美国申请案、外国专利、外国专利申请案和与本说明书相关及/或列于申请数据表中的非专利公开案系以全文引用的方式并入本文中。若需要，申请书的态样可经修改以应用各种专利、申请案和公开案的观念，提供更进一步的实施例。
按照上述详细说明，可对实施例作此等和其他变化。一般而言，在下列权利要求中，所用的术语不应被理解为将申请专利范围限制在说明书所揭示的实施方式和权利要求中，而应理解为包括等同所述权利要求范围所赋予的完整范围的所有可能实施方式。

Claims (20)

1.一种根据式(I)的化合物：
或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐类，其中：
X为CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)烷基、C(O)、C＝CR6R7、N(CO)R8、S(O)或S(O)2；
Y为5-员杂芳基或6-员芳基或杂芳基；
R1和R2独立地为芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、CN、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R3a和R3b，及R4a和R4b系独立地组合形成侧氧或烯基，或环烷基或杂环基环；或
R3a和R4a，R3b和R4b，或R4a和R5与其相连的碳原子共同形成一环烷基或杂环基环；或
R2和R3a与其相连的碳原子共同形成一双环系；
R5为H、卤素、OH、CN、N3、SR9,(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或杂芳基；
R6和R7独立地为H、CN、卤素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、NH(R9)或NR9R9；
R8为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、环烷基、O(环烷基)、杂环基、O(杂环基)、芳基、O(芳基)、杂芳基或O(杂芳基)；
R9为H、(C1-C8)烷基,(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、[(C1-C8)亚烷基]杂环基、芳基、[(C1-C8)亚烷基]芳基或杂芳基；
其中二个R9与其连接NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9或NR9(CO)NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基环；
其中任何烷基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基视需要经1、2或3个选自下列基团取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、卤素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙酰基,(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基,(C2-C8)烯基,(C2-C8)炔基、卤烷基、硫烷基、氰基亚甲基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NH(Me)-C(O)-亚烷基、CH2-C(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2或CH2-芳基-烷氧基；
或其中任何的烷基、环烷基或杂环基视需要经侧氧取代；
“m”和“p”为1、2、3、4、5或6；及
其中当Y为6-员芳基时，则X不为O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中该6-员芳基或杂芳基为
其中
A1为N或CR10；
A2为N或CR11；
A3为N或CR12；
A4为N或CR13；及
R10、R11、R12和R13独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)，(C1-C8)卤烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、C1-C8(烯基)、(C1-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2N(H)(R9)、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
A2和A4为N，A1为CR10及A3为CR12，其中R10和R12独立地为H、CN、卤素或OR9；
A2为N，A1为CR10，A3为CR12及A4为CR13，其中R10、R12和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；
A3为N，A1为CR10，A2为CR11及A4为CR13，其中R10、R11和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；或
A4为N，A1为CR10，A2为CR11及A3为CR12，其中R10、R11和R12独立地为H、CN、卤素或OR9。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A2为N，A1为CR10，A3为CR12及A4为CR13，其中R10、R12和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；或
A3为N，A1为CR10，A2为CR11及A4为CR13，其中R10、R11和R13独立地为H、CN、卤素或OR9。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2为芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)，(C1-C8)卤烷基、OH、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、杂芳基或环烷基，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或二个R9与其连接[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9或SO2NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3b为[(C1-C8)亚烷基]NHR9或[(C1-C8)亚烷基]NR9R9，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或其中二个R9与其连接[(C1-C8)亚烷基]NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3b为[(C1-C8)亚烷基]NR9R9而R9为C1-C8(烷基)。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4b为OH。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为OH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7为H或C1-C8(烷基)。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R9为H或C1-C8(烷基)。
14.根据权利要求1所述的化合物，它选自
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号143F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号142F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号196F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号139F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号207bF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号152F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号157bF)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号158bF)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号231F)，
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号159bF)，
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号140F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号146F)，
(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-(吗福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号151F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号197F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号207aF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号157cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号153F)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号159cF)，
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号158cF)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-5-(吗福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号180F)，
外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羟基-6-(羟基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号206F)，
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羟基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氢-7aH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物编号66F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号272F)，
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号106F)，及
(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氢-4bH-环戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物编号107F)。
15.一种药物组合物，包括(i)一治疗上有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐；(ii)与药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合。
16.一种用于有此需要的哺乳动物中治疗eIF4A依赖症状的方法，其包括投予该哺乳动物(i)一治疗上有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐，或(ii)权利要求15所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该eIF4A依赖症状为不受控制的细胞生长、增生及/或存活，或不当的细胞发炎反应的疾病。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该eIF4A依赖症状为癌症。
19.根据权利要求17所述的方法，其中该eIF4A依赖症状为实体肿瘤、大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、恶性胶质瘤、纤维化疾病、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、胰脏恶性肿瘤、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、去势疗法阻抗的前列腺癌、卵巢癌、乳癌、三阴性乳癌、白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、弥漫大B-细胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、多发性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、阿兹海默症、帕金森氏症、X染色体脆折症和自闭症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该eIF4A依赖症状为弥漫大B-细胞淋巴瘤、肝细胞癌、急性骨髓性白血病、乳癌、大肠直肠癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
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