TWI731899B - Eif4a-抑制化合物及其相關方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽之合成、醫藥上可接受調配物及用途。
Figure 105138486-A0305-02-0001-1
就式I化合物，X、Y、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b和R5係如說明書中所定義。本發明之式I化合物為eIF4A之抑制劑且可用於許多治療應用，包括(但不限於)治療發炎和各種癌症。

Description

EIF4A-抑制化合物及其相關方法
本發明一般係關於具有作為真核起始因子4A(eIF4A)，例如eIF4AI和eIF4AII之抑制劑活性的化合物，以及有關利用本發明化合物作為治療eIF4A依賴疾病，包括治療癌症之治療劑的組合物和方法。
轉譯為其中一mRNA之序列導向特定蛋白之合成的程序。大多數細胞mRNA的轉譯，及特別是含有高結構5’-UTR或IRES元件，係依賴功能性eIF4F(真核起始因子4F)複合物的形成，其係由eIF4A、eIF4E和eIF4G所組成。A.Marintchev et al.,Cell,2009；136,447-460。這些eIF4蛋白係涉及轉譯的起始階段並幫助催化mRNA招募至40S核糖體亞單位，形成48S起始複合物。eIF4F經由eIF4E辨識mRNA之5’-端的帽結構，經由eIF4A的螺旋酶活性展開5’-UTR區之二級結構，並經由eIF4G和eIF3間的相互作用與43S複合物結合。A.Parsyan et al.,Nature Reviews,Molecular Cell Biology,2011；12,235-245。
轉譯起始因子eIF4A為ATP-依賴的螺旋酶之「DEAD box」家族成員，其係作為RNA依賴的ATP酶和ATP-依賴的RNA螺旋酶，幫助mRNA與核糖體結合作為eIF4F複合物的部份。eIF4A係由二個經由短的連接子相連接的不同區所組成，二者皆為功能所需。eIF4A的酵素活性係藉由與eIF4G形成一穩定的複合物所激發。單獨或作為eIF4F複合物部分之eIF4A的螺旋酶活性係經由與eIF4B的過渡性相互作用而增加。eIF4A係以游離的形式(eIF4Af)存在及為eIF4F(eIF4Ac)之亞單位，且被認為是在起始期間經由eIF4F複合物循環。當以eIF4F複合物結合時，eIF4Ac作為RNA螺旋酶之效率比單獨時大~20-倍，其導致了eIF4Ac為轉譯起始之功能性螺 旋酶的提議。eIF4F之螺旋酶活性(經由eIF4Ac)被認為展開了mRNA之5’UTR中的局部二級結構，而增進帽-依賴的核糖體招募。參見，例如U.Harms et al.,Nucleic Acids Research,2014；1-12；A.Andreou et al.,RNA Biology,2013；10,19-32。
有三種eIF4A家族成員：eIF4AI、eIF4AII和eIF4AIII。eIF4AI和eIF4AII在胺基酸程級上顯示90-95%相似性，且係涉及轉譯並為生長和發育所必須。除了其在轉譯開始中的角色外，同功型eIF4AII亦牽涉microRNA媒介的mRNA靜默。eIF4AIII與其他二種同功型為65%相似性且係涉及無義媒介的降解。全部三種eIF4A同功型皆為DEAD-box推定的RNA螺旋酶蛋白家族之成員，其特徵為七個高保守胺基酸序列模組係牽涉RNA重塑。這些蛋白實際上涉及各方面的細胞RNA代謝，包括核糖體生物合成、剪接、轉譯和mRNA降解。
eIF4A選擇性調節mRNA亞群的轉譯。此選擇性為mRNA之5’-UTR內所發現的結構元件和序列辨識模組之結果。轉譯抑制亦可受到腫瘤抑制劑計畫性細胞死亡4(PDCD4)之調節。PDCD4為一種結合和隔離eIF4A之轉譯負調節劑。PDCD4與eIF4A之結合引發了構形改變，其阻止了eIF4G與eIF4A結合，抑制轉譯啟動。C.Suzuki et al.,PNAS,2008；105,3274-3279。
轉譯調節為一重要性漸增的領域，因為其牽涉一範圍內的疾病。轉譯起始為速率限制的且係依賴真核起始因子。改變其活性之eIF4A或因子(亦即eIF4E、eIF4B和PDCD4)表現的改變，已在許多癌症中觀察到。 eIF4E為一既定的致癌基因，其係調節帶有長的或結構性5’-UTR之致癌基因mRNA的轉譯。eIF4A、eIF4E和eIF4B的過度表現係與疾病適應症中預後不良有關，其包括淋巴瘤、肺癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌和乳癌。PDCD4的表現降低係與數種癌症類型之發展和惡化有關，其包括肺癌、大腸癌和肝癌。高量的PDCD4係與特定乳癌類型中良好的結果有關。參見M.Bhat,Nature Reviews Drug Discovery,2014；14 261-278；A Modelska et al.,Cell Death and Disease,2015；6,e1603。
因此，當在此領域取得進展時，在本項技術中對於具體上抑 制eFI4A活性之化合物，特別是有關eIF4A在癌症路徑調節上的角色，以及相關的組成物和方法仍有明顯需求。本發明滿足此需求並提供進一步的相關利益。
本發明係關於抑制或調節eIF4A活性之化合物，以及此等化合物之立體異構物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥組成物以及用於治療從eIF4A抑制可得利的症狀，例如癌症之方法。
在一實施例中，本發明係關於式I之化合物
Figure 105138486-A0305-02-0005-7
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中：X為CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)烷基、C(O)、C=CR6R7、N(CO)R8、S(O)或S(O)2；Y為5-員雜芳基或6-員芳基或雜芳基；R1和R2獨立地為芳基、雜環基、雜芳基或環烷基；R3a、R3b、R4a和R4b獨立地為H、鹵素、CN、C1-C8(烷基)、(C1-C8)鹵烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)伸烷基]OR9、[(C1-C8)伸烷基]NHR9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；R3a和R3b，及R4a和R4b獨立地組合形成側氧基或烯基，或環烷基或雜環基環；或 R3a和R4a，R3b和R4b或R4a和R5係與其相連的碳原子共同形成一環烷基或雜環基環；或 R2和R3a係與其相連的碳原子共同形成雙環系； R5為H、鹵素、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或雜芳基； R6和R7獨立地為H、CN、鹵素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、NH(R9)或NR9R9； R8為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、環烷基、O(環烷基)、雜環基、O(雜環基)、芳基、O(芳基)、雜芳基或O(雜芳基)； R9為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、環烷基、雜環基、[(C1-C8)伸烷基]雜環基、芳基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或雜芳基； 其中二個R9係與其連接NR9R9、[(O1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9或NR9(CO)NR9R9的氮原子共同，視需要形成一雜環基環； 其中任何烷基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要係經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、鹵素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙醯基、(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、鹵烷基、硫烷基、氰基伸甲基、烷基胺基、NH2-C(O)-伸烷基、NH(Me)-C(O)-伸烷基、CH2-C(O)-低碳烷基、C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2或CH2-芳基-烷氧基； 或其中任何烷基、環烷基或雜環基係視需要經側氧取代； 「m」和「p」為1、2、3、4、5或6；及 其中當Y為6-員芳基時，則X不為O。
在一實施例中，6-員芳基或雜芳基為
Figure 105138486-A0305-02-0007-8
其中A1為N或CR10；A2為N或CR11；A3為N或CR12；A4為N或CR13；及R10、R11、R12和R13獨立地為H、鹵素、C1-C8(烷基)、(C1-C8)鹵烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、CN、[(C1-C8)伸烷基]OR9、[(C1-C8)伸烷基]NHR9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。
在一實施例中，5-員雜芳基為
Figure 105138486-A0305-02-0007-9
其中任二個B1、B2和B3為CR14和N而其餘的B環原子為N(R15)或S，其中R14為H、CN、鹵素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、SO2NR9R9、C(O)NR9R9、NR9R9或NR9C(O)R8，及R15為H或(C1-C8)烷基。
本發明亦提供包括(i)一治療上有效量之至少一種式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽；(ii)與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合之醫藥組成物。
本發明亦提供用於至少一過度表現eIF4A之細胞中削弱或抑制eIF4A活性之方法，其係包括將至少一細胞與請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽接觸。
根據本發明方法，至少一細胞為大腸癌細胞；胃癌細胞、甲狀腺癌細胞、肺癌細胞、白血病細胞、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤細胞、非霍奇金氏淋巴瘤細胞、勃氏(Burkitt's)淋巴瘤細胞、胰臟癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性黑色素瘤細胞、腦癌細胞、CNS癌細胞、腎臟癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞或乳癌細胞。
根據另外的實施例，本發明係於一有此需要的哺乳動物中提供治療eIF4A依賴的症狀，其包括投予該哺乳動物(i)一治療上有效量之至少一種如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，或(ii)依據本發明之醫藥組成物。
依據本發明之化合物和醫藥上可接受調配物可用於治療eIF4A依賴的症狀，例如大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、勃氏淋巴瘤、胰臟癌細胞、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、CNS癌、腎臟癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌。
上述實施例及本發明其他方面已明顯詳細說明於下。各種參照已陳述於文中，其係更詳細地描述特定的背景資料、製程、化合物及或組成物，且其各自特此係以全文引用的方式併入。
在下列說明中，係描述某些特定的詳情以便提供本發明各種實施例之全盤了解。然而，熟習技術者應了解，本發明可在無這些詳情下施行。除非內文中需要，否則在整個本說明書和申請專利範圍中，「包括」一詞及其各種變化，係以開放、包容性意義來解釋(亦即「包括但不限於」)。
整個說明書中有關「一實施例」係指與此實施例相關聯描述之特定的內容、結構或特徵係包括在至少一個本發明之實施例中。因此，在整個說明書之不同地方中詞語「在一實施例中」的出現並非全部一定係 指相同的實施例。再者，此特定的內容、結構或特徵可以任何適合的方式組合於一或多個實施例組合中。
定義
如文中所用，及除非表明為相反，否則下列術語和語詞係具有下述之意義。
「胺基」係指-NH2取代基。
「胺基羰基」係指-C(O)NH2取代基。
「羧基」係指-CO2H取代基。
「羰基」係指-C(O)-、-(CO)-或-C(=O)-基團。所有的標記在說明書中可交換使用。
「氰基」係指-C≡N取代基。
「氰基伸烷基」係指-(伸烷基)C≡N取代基。
「乙醯基」係指-C(O)CH3取代基。
「羥基」係指-OH取代基。
「羥基伸烷基」係指-(伸烷基)OH取代基。
「側氧」係指=O取代基。
「硫基」係指-SH取代基。
「烷基」係指單獨由碳和氫原子所組成之飽和、直鏈或支鏈烴鏈基，其具有1至12個碳原子(C1-C12烷基)，1至8個碳原子(C1-C8烷基)或1至6個碳原子(C1-C6烷基)，且其係藉由單鍵與分子的其餘部份相連接。 烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(正丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等等。
「低碳烷基」具有如同上述烷基之相同意義，但具有1至4個碳原子(C1-C4烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵及2至12個碳原子(C2-C12烯基)，2至8個碳原子(C2-C8烯基)或2至6個碳原子(C2-C6烯基)之不飽和烷基基團，且其係藉由單鍵與分子的其餘部份相連接，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
「炔基」係指係指具有至少一個叁鍵及2至12個碳原子(C2-C12炔基)，2至10個碳原子(C2-C10炔基)，2至8個碳原子(C2-C8炔基)或2至6個碳原子(C2-C6炔基)之不飽和烷基基團，且其係藉由單鍵與分子的其餘部份相連接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子的其餘部份與一基團相連接之直鏈或支鏈二價烴(烷基)鏈基，其係單獨分別由碳和氫原子所組成。 伸烷基可具有1至12個碳原子，例如伸甲基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基等。伸烷基鏈係經由單鍵或雙鍵與分子的其餘部份相連接。伸烷基鏈與分子的其餘部份的連接點可經由鏈內一個碳或任二個碳。「視需要經取代之伸烷基」係指伸烷基或經取代之伸烷基。
「伸烯基」係指二價烯。伸烯基之實例包括(不限於)伸乙烯(-CH=CH-)其所有立體異構形式及其構形異構型。「經取代伸烯基」係指二價經取代之烯。「視需要經取代伸烯基」係指伸烯基或經取代伸烯基。
「伸炔基」係指二價炔基。伸炔基之實例包括(不限於)伸乙炔、伸丙炔。「經取代伸炔基」係指二價經取代的炔基。
「烷氧基」係指式-ORa之基，其中Ra為具有所指碳原子數目如上所定義之烷基。烷氧基基團之實例包括(不限於)-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)等。
「烷基胺基」係指式-NHRa或-NRaRa之基，其中各Ra為，獨立地，具有所指碳原子數目如上所定義之烷基。
「環烷基胺基」係指式-NHRa或-NRaRa之基，其中Ra為如上所定義之環烷基。
「烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)Ra或-NRaC(O)Ra之基，其中Ra為具有所指碳原子數目如上所定義之烷基。
「環烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)Ra或-NRaC(O)Ra之基，其中Ra為如上所定義之環烷基。
「烷基胺羰基」係指式-C(O)NHRa或-C(O)NRaRa之基，其中各Ra係獨立地為具有所指碳原子數目如上所定義之烷基。
「環烷基胺羰基」係指式-C(O)NHRa之基，其中Ra為如上所定義之環烷基。
「芳基」係指包括氫、6至18個碳原子及至少一個芳香環之烴環系。例示的芳基有包括氫和6至9個碳原子及至少一個芳香環之烴環系；包括氫和9至12個碳原子及至少一個芳香環之烴環系；包括氫和12至15個碳原子及至少一個芳香環之烴環系；或包括氫和15至18個碳原子及至少一個芳香環之烴環系。就本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環系，其可包括稠合或橋連環系。芳基包括(但不限於)衍生自苊蒽烯、苊烯萘、苊菲、蒽、薁、苯、
Figure 105138486-A0305-02-0011-614
(chrysene)、茀蒽、茀、as-苯并二茚、s-苯并二茚、二氫茚、茚、萘、萉、菲、卜(pleiadene)、芘(pyrene)和聯伸三苯之芳基。「視需要經取代芳基」係指芳基基團或經取代之芳基基團。
「伸芳基」係指二價芳基，及「經取代伸芳基」係指二價經取代之伸芳基。
「芳烷基」或「伸芳烷基」可交換使用且係指式-Rb-Rc之基，其中Rb為如文中所定義之伸烷基鏈而Rc為一或多個如文中所定義之芳基，例如苯甲基、二苯甲基等。
「環烷基」係指單獨由碳和氫原子所組成之穩定非芳香單環或多環烴基，其可包括稠合或橋連環系，係具有3至15個碳原子，較佳地具有3至10個碳原子，3至9個碳原子，3至8個碳原子，3至7個碳原子，3至6個碳原子，3至5個碳原子，帶有4個碳原子之環或帶有3個碳原子之環。環烷基環可為飽和或不飽和，且係經由一單鍵與分子的其餘部份相連接。單環基包括，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環壬基。多環基包括，例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基等。
「環烷基伸烷基」或「環烷基烷基」可交換使用且係指式-RbRe之基，其中Rb為如文中所定義之伸烷基鏈而Re為如文中所定義之環烷基。在特定的實施例中，Rb係進一步經一環烷基基團取代，使得此環烷基伸烷基包括二個環烷基基團。環丙基伸烷基和烷丁基伸烷基為例示的環烷基伸烷基基團，其分別包括至少一個環丙基或至少一個環丁基基團。
「稠合」係指文中所述的任何環結構其在本發明化合物中係與一現存環結構稠合。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，存在環結構上的任何碳原子(其變成稠合雜環基環或稠合雜芳基環之部份)可經氮原子取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
「鹵烷基」係指具有所指碳原子數如文中所定義之烷基，其中一或多個烷基之氫原子係經如上所定義之鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可相同或不同。例示的鹵烷基有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
「雜環基」或「雜環」係指由2至12個碳原子及1至6個雜原子，例如1至5個雜原子，1至4個雜原子，1至3個雜原子或1至2個由氮、氧和硫組成之群中選出的雜原子所組成之穩定3-至18-員飽和或不飽和基。例示的雜環包括(不限於)穩定的3-15員飽和或不飽和基，穩定的3-12員飽和或不飽和基，穩定的3-9員飽和或不飽和基，穩定的8-員飽和或不飽和基，穩定的7-員飽和或不飽和基，穩定的6-員飽和或不飽和基，或穩定的5-員飽和或不飽和基。
除非說明書中另有特別指出，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環，其可包括稠合環、螺環或橋連環系；且雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化；且該雜環基可部份或完全飽和。非芳香雜環基之實例包括(但不限於)四氫氮唉基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二硫雜環已基、十氫異喹啉基，咪唑啉基，咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure 105138486-A0305-02-0012-622
唑啶基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌
Figure 105138486-A0305-02-0012-621
基、2-哌啶基、2-吡咯啶基、
Figure 105138486-A0305-02-0012-610
唑啶基、、哌啶基、哌
Figure 105138486-A0305-02-0012-612
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 105138486-A0305-02-0012-613
定基、噻唑啶基、四氫呋喃基、噻呾基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎福啉基、噻嗎福啉基、1-側氧-硫嗎福啉基及1,1-二側氧-硫嗎福啉基。雜環基係包括如文中所定義之雜芳基，及芳香雜環基之實例係列於下文雜芳基之定義中。
「雜環基烷基」或「雜環基伸烷基」係指式-RbRf之基，其中Rb為如文中所定義之伸烷基鏈而Rf為如上所定義之雜環基，且若此雜環基為含氮的雜環基時，則此雜環基可在氮原子與烷基相連接。
「雜芳基」或「伸雜芳基」係指包括氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自氮、氧和硫組成之群之雜原子及至少一個芳香環的5-至14-員環系基。就本發明之目的，此雜芳基可為穩定的5-12員環、穩定的5-10員環、穩定的5-9員環、穩定的5-8員環、穩定的5-7員環或穩定的6員環，其係包括至少1個雜原子，至少2個雜原子，至少3個雜原子，至少4個雜原子，至少5個雜原子或至少6個雜原子。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環，其可包括稠合或橋連環系；且雜芳基中的氮、碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化。雜原子可為芳香或非芳香環的成員，其限制條件為至少一個雜芳基中的環為芳香系。實例包括(但不限於)，氮呯基、吖呾基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二
Figure 105138486-A0305-02-0013-583
呃基、苯并呋喃基、苯并
Figure 105138486-A0305-02-0013-584
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二
Figure 105138486-A0305-02-0013-585
烷基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure 105138486-A0305-02-0013-586
唑基、苯并二
Figure 105138486-A0305-02-0013-587
呃基、苯并二
Figure 105138486-A0305-02-0013-588
基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、
Figure 105138486-A0305-02-0013-589
啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異
Figure 105138486-A0305-02-0013-590
唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、異吲
Figure 105138486-A0305-02-0013-591
基、異
Figure 105138486-A0305-02-0013-592
唑基、萘啶基、
Figure 105138486-A0305-02-0013-594
二唑基、2-側氧氮呯基、
Figure 105138486-A0305-02-0013-595
唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡
Figure 105138486-A0305-02-0013-596
基、1-氧化嗒
Figure 105138486-A0305-02-0013-597
基、1-苯基-1H-吡咯基、啡
Figure 105138486-A0305-02-0013-598
、啡噻
Figure 105138486-A0305-02-0013-599
基、啡
Figure 105138486-A0305-02-0013-600
基、呔
Figure 105138486-A0305-02-0013-601
基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 105138486-A0305-02-0013-602
基、嘧啶基、嗒
Figure 105138486-A0305-02-0013-603
基、喹唑啉基、喹
Figure 105138486-A0305-02-0013-604
啉基、喹啉基、
Figure 105138486-A0305-02-0013-605
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、三
Figure 105138486-A0305-02-0013-607
基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 105138486-A0305-02-0013-606
基和噻吩基。
「雜芳基烷基」或「雜芳基伸烷基」係指式-RbRg之基，其中Rb為如上所定義之伸烷基鏈而Rg為如上所定義之雜芳基。
「硫烷基」係指式-SRa之基，其中Ra為含有1至12個碳原子，至少1-10個碳原子、至少1-8碳原子、至少1-6個碳原子、至少1-4個碳原子之如上所定義的烷基。
「雜環基胺基」係指式-NHRf之基，其中Rf為如上所定義之雜環基。
「硫酮」係指與飽和或不飽和(C3-C8)環狀或(C1-C8)非環狀基團相連接之=S基團。
「亞碸」係指-S(O)-基團，其中該硫原子係共價與二個碳原子相連接。
「碸」係指-S(O)2-或-(SO2)-基團，其中六價硫係與各二個氧原子經由雙鍵相連接且另外係經由單價鍵與二個碳原子相連接。
術語「肟」係指-C(Ra)=N-ORa基，其中Ra為氫、低碳烷基、如上所定義之伸烷基或伸芳基基團。
本發明化合物可以各種異構型以及一或多種互變異構存在，包括單一互變異構物或互變異構物之混合物。術語「異構物」希望涵蓋所有的本發明化合物之異構型，包括化合物的互變異構物。
某些文中所述的化合物可具有不對稱中心且因此係以不同的鏡像異構物和非對應異構物形式存在。本發明化合物可為光學異構物或非對應異構物之形式。因此，本發明係涵蓋本發明化合物及其如文中所述以其光學異構物、非對應異構物及其混合物形式，包括外消旋混合物之用途。本發明化合物之光學異構物可藉由已知的技術，例如不對稱合成、對掌層析或經由應用光學活性解析劑之立體異構物的化學分離來製得。
除非另有指出，否則「立體異構物」係指一化合物之立體異構物，其實質上並無該化合物之另外的立體異構物。因此，具有一對掌中心之立體異構上純的化合物，應實質上無此化合物之相反的鏡像異構物。 具有二對掌中心之立體異構上純的化合物，應實質上無其他化合物之非對映異構物。典型的立體異構上純的化合物係包括大於約80%重量比之化合物的一立體異構物及少於約20%重量比之化合物的另一種立體異構物，例如大於約90%重量比之化合物的一立體異構物及少於約10%重量比之化合 物的另一種立體異構物，或大於約95%重量比之化合物的一立體異構物及少於約5%重量比之化合物的另一種立體異構物，或大於約97%重量比之化合物的一立體異構物及少於約3%重量比之化合物的另一種立體異構物。
若所描繪的結構和給予此結構命名之間有差異，則以所描繪之結構為主。另外，若結構或結構的部份並無例如以加黑或虛線指出，則此結構或結構之部分則被解釋為涵蓋所有的立體異構物。在某些情況下，當有一個以上的對掌中心存在時，結構和名稱可以單一鏡像異構物代表，以幫助描述相對的立體化學。熟習有機化學合成之技術者應了解，化合物是否係由用於製備此化合物之方法製備成單一鏡像異構物形式。
在此說明書中，「醫藥上可接受鹽」為本發明化合物之醫藥上可接受、有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥上可接受鹽類包括，例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性和水不可溶鹽類，例如乙酸鹽、安索酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二硫酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺基苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基雷索辛酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、硝酸甲酯鹽、硫酸甲酯、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、思波酸鹽(1,1-伸甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉明酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。醫藥上可接受鹽可在其結構中具有一個以上的帶電原子。就此，醫藥上可接受鹽可具有多個相反離子。因此，醫藥上可接受鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相反離子。
術語「治療」係指改善或根除疾病或與疾病有關的癥狀。在特定的實施例中，此術語係指因投予一或多種預防性或治療性藥劑給帶有此疾病的病患而將疾病的傳播或惡化減至最小。在本發明的內文中，術語「治療」亦指：(i)防止發生於哺乳動物中的疾病或症狀，特別是，當此哺乳動物有此症狀之傾向但尚未被診斷出具有此症狀；(ii)抑制疾病或症狀，亦即抑制其發展；(iii)減緩疾病或症狀，亦即使疾病或症狀恢復；或(iv)減緩由疾病或症狀所造成的癥候，亦即在無針對潛藏的疾病或症狀下減緩疼痛。如文中所用，術語「疾病」和「症狀」可交換使用或可為不同，其中，特定的病或症狀可能不具有已知的病因(所以尚未找出病因)且因此尚未辨認為疾病但僅為一不欲的症狀或癥狀，其中或多或少特定症候群已由臨床醫師鑑定出。
術語「有效量」係指本發明化合物之量或其他活性成份之量在治療或預防疾病上係足以提供治療上或預防上利益，或延緩或減低與疾病相關的症候群。再者，有關本發明化合物之治療上有效量係指治療劑單獨或與其他治療劑組合之量，其在治療或防止疾病上提供了治療利益。與本發明化合物聯合使用，此術語可涵蓋改善整體治療、降低或避免疾病之癥狀或成因，或增進治療效用或與另外治療劑協同之量。
術語「調節」及其類似術語係指化合物增加或降低，例如真核起始因子4A(eIF4A)，例如eIF4AI和eIF4AII之功能或活性。「調節」及其各種形式，希望係涵蓋抑制、拮抗、部分拮抗、活化、增效及/或部分增效與eIF4A有關的活性。eIF4A抑制劑為結合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、延緩活化、失活、去敏化或下調傳導。化合物調節eIF4A之能力可藉由酵素性分析或細胞為基準的分析來驗證。
「病患」或「患者」包括動物，例如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。動物可為哺乳動物，例如非靈長類和靈長類(例如猴子和人類)。在一實施例中，病患為人類，例如人類嬰兒、孩童、青少年或成人。
術語「前藥」係指藥物之前驅物，在投予病患後，化合物必須藉由代謝程序經歷化學轉化，之後變成活性藥劑。例示的示I化合物之前藥為酯類、乙醯胺類和醯胺類。
本發明化合物
本發明係關於式I之化合物，
Figure 105138486-A0305-02-0017-10
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
在一實施例中，X為CR6R7或O。在另外的實施例中，X為CH2或O。
在一實施例中，Y為6-員雜芳基，其中A1為N，A2為CR11，A3為CR12而A4為CR13，其中R11、R12和R13獨立地為H、CN、鹵素或OR9。
在另外的實施例，Y為6-員雜芳基，其中A2為N，A1為CR10，A3為CR12而A4為CR13，其中R10，R12和R13獨立地為H，CN，鹵素或OR9。在另外的實施例中，Y為6-員雜芳基，其中A3為N，A1為CR10，A2為CR11而A4為CR13，其中R10，R11和R13獨立地為H，CN，鹵素或OR9。
在另外的實施例中，Y為a6-員雜芳基，其中A4為N，A1為CR10，A2為CR11而A3為CR12，其中R10，R11和R12獨立地為H，CN，鹵素或OR9。
在另外的實施例中，Y為6-員雜芳基，其中A2和A4為N，A1為CR10而A3為CR12，其中R10和R12獨立地為H，CN，鹵素或OR9。 在一實施例中，Y為5-員雜芳基，其中B1和B3為N或S而B2為CR14，其中R14為H，CN，鹵素或OR9。
在另外的實施例中，Y為5-員雜芳基，其中B1為N，B2為NR15而B3為CR14，其中R14為H而R15為OR9或C1-C6(烷基)。
在另外的實施例中，R1和R2為芳基。
在另外的實施例中，R3a，R3b，R4a和R4b獨立地為H、鹵素、C1-C8(烷基)、(C1-C8)鹵烷基、OH、CN、[(C1-C8)伸烷基]OR9、[(C1-C8)伸烷基]NHR9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、雜芳基或環烷基，其中R9為C1-C8(烷基)或(C1-C8)鹵烷基，或其中二個R9係與其相連接的[(C1-C8)伸烷基]NR9R9，C(O)NR9R9或SO2NR9R9之氮原子共同視需要形成一雜環基環。
在另外的實施例中，R3b為[(C1-C8)伸烷基]NHR9或[(C1-C8)伸烷基]NR9R9，其中R9為C1-C8(烷基)或(C1-C8)鹵烷基，或其中二個R9係與其相連接的[(C1-C8)伸烷基]NR9R9之氮原子共同視需要形成一雜環基環。
在另外的實施例中，R4b為OH。
在另外的實施例中，R4a和R4b組合形成側氧或烯基。
在另外的實施例中，R3a和R4a，R3b和R4b或R4a和R5係與其相連的碳原子共同形成一環烷基或雜環基環；在另外的實施例中，R5為OH。
在另外的實施例中，R6和R7為H或C1-C8(烷基)。
在另外的實施例中，R9為H或C1-C8(烷基)。在另外的實施例中，R9為CH3。
在另外的實施例中，式I之化合物係選自外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號1F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號2F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號3F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號 4F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號5F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號6F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(對甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號7F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號8F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號9F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號10F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號11F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號12F)，外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(化合物編號13F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號14F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號15F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號16F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號17F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號18F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號19F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號20F)，外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物編號21F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號22F)，(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號23F)，外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號24F)，外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號25F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0020-581
唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號26F)， 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號27F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號28F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號29F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號30F)，外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(化合物編號31F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號32F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fb)，外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號34F)，外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號35F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號36F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號 37F)，外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氫螺基[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物編號38F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號39F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fc)外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fc)，外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號42F)，外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號43F)，外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號44F)， 外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙醯胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號45F)，外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物編號46F)，外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號47F)，外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號48F)，外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號49F)，外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號50F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號51F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號52F)，外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0023-619
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物編號53F)，外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羥基-2-側氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氫-8aH-
Figure 105138486-A0305-02-0023-618
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物編號54F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號55F)， 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號56F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號57F)，外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號58F)，外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號59F)，外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號60F)，外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號61F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號62F)，外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物編號63F)，(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號64F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號65F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌
Figure 105138486-A0305-02-0025-617
-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號67F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0025-616
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號68F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號69F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)環己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物編號70F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號71F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號72F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號73F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號74F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號75F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化 合物編號76F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號77F)，外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號78F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號79F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號80F)，4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羥基-9-甲氧基-2-側氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氫-4aH-
Figure 105138486-A0305-02-0026-615
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物編號81F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號82F)，4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號83F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號84F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號85F)，(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基 -5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號86F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號87F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號88F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號89F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號90F)，外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號91F)，外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫螺基[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙]-8,8a(8H)-二醇(化合物編號92F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號93F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號94F)，(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號95F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號96F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯 基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號97F)，(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號98F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號99F)，外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號100F)，外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號101F)，4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號102F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號103F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號104F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號105F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基) 苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)，(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號108F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號109F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號110F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號111F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號112F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號113F)，外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號114F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號115F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號116F)， 外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號117F)，外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號118F)，外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號119F)，4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號120F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(化合物編號121F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號122F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號123F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號124F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號125F)，4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號126F)， 外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號127F)，外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號128F)，外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物編號129F)，外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號130F)，外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號131F)，外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(化合物編號132F)，外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號133F)，外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號134F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物編號135F)，外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號136F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號137F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物 編號138F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號141F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1- 甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號148F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號149F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號150F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號151F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號154F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((tert-丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號155F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號156bF)， 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈 (化合物編號159cF)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160aF)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160bF)，外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物編號161F)，外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號162F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號163F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164F)，外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號165)，外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號166F)，外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號167F)，外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號168F)，外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物編號169F)， 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號170F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號171F)，外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號172F)，外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號173F)，外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號174F)，外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號175F)，外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號176F)，外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號177F)，外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號178F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號179F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號181F)， 外消旋4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號182F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0037-579
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號183F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌
Figure 105138486-A0305-02-0037-580
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號184F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號185F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物編號186F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號187F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號188F)，外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號189F)，外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號190F)，外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺 (化合物編號191F)，外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號192F)，外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羥基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號193F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙醯基哌
Figure 105138486-A0305-02-0038-623
-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號194F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號195F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0038-577
-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0038-578
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號198bF)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號199F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基 -8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號200F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號201F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號202F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號203F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號204F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號205F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號208aF)， 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號208bF)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號209F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號210F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號211aF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號211bF)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號213F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基嗎福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號214F)，外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號215F)，外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1- 基)甲酮(化合物編號216F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號217F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號218F)，外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物編號219F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號220F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號221F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號222F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號223F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號224F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號225F)，外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((tert-丁基胺基)甲基)-6-(羥基甲 基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號226F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號227F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號228F)，外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號229F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號230F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號232F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號233F)，外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號234F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物編號235F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二 羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號236F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號237F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號238F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號239F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號240F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號241F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號242F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((tert-丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號243F)，外消旋4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號244F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號245F)， 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號246F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號247F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號248F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號249F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號250F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號251F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號252F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號253F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號254F)，外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號 255F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號256F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號257F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號258F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號259F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號260F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號261F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號262F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物編號263F)，外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號264F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲 基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號265F)，外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號266F)，外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號267F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號268F)，外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0046-575
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號269F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號270F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號271F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)，外消旋-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號273F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號274F)， 外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號275F)，外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號276F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號277F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號278F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號279F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號280F)，外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號281F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號282F)，外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0047-573
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號283F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0047-574
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物 編號284F)，外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號285F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號286F)，外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號287F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號288F)，外消旋-(4bR,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號289F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號290F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號291F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號292F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號293F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基 -6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號294F)，及外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物編號295F)。
在另外的實施例中，式I之化合物係選自(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0049-572
-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編 號151F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基 -5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)，及(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F).
在另外的實施例中，式I化合物係選自表1所示之化合物。
式I之本發明化合物可經具有一或多個原子其係被具有不同原子量或質量數之原子所取代之原子同位素標定。可併入式I化合物之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘之同位素。此等同位素之例證分別有2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。這些同位素標定化合物可用於測量生物分布、組織濃度及從生物組織(包括投予此標定化合物的患者)轉運和排泄之動力學。標定的化合物亦可用於側定治療效用、作用位置或模式，以及候選治療劑與藥學上重要目標之結合親和力。特定的式I之放射性標定化合物因此可用於藥物及/或組織分布研究。放射活性同位素氚亦即3H，和碳-14亦即14C就此目的有鑑於其併入的容易性和現有的偵測方法，為特別有用的。
經較重的同位素，例如氘，亦即2H取代係提供因較佳的代謝穩定性，例如增加活體內含氘化合物的半衰期所產生之利益。以氘取代氫可降低治療效用所需的劑量，及因此在恢復或臨床設置上可能較佳。經正子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N取代，提供本發明化合物之標定的類似物，其可用於正子放射造影(PET)研究，例如用於檢驗物質受體佔有率。同位素標定的式I化合物一般可藉由本項技術中已知的習用技術，或藉由下文提出之製備和實例部分中所描述的類似方法使用同位素標定的試劑來製備。
揭示於文中之本發明實施例亦指涵蓋活體內化合物之代謝產物。此等產物可由，例如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等程序所產 生，主要係由於在投予本發明化合物後的酵素活性。因此，本發明係包括其係在此一化合物投予一哺乳動物一段足以產生代謝產物的時間後，於本發明化合物上所產生的酵素或非酵素活性之副產物的化合物。代謝產物，特別是醫藥上活性代謝物典型地係藉由將一可偵測劑量的放射性標定之本發明化合物投予一患者，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人類歷經一段發生代謝的足夠時間來鑑定，並從得自接受此放射性標定化合物的患者之尿液、血液或其他生物樣本中分離。
本發明亦提供式I化合物的醫藥上可接受鹽形式。涵蓋在本發明範圍內的為酸和鹼加成鹽，其係藉由將一醫藥上適合的酸或一醫藥上適合的鹼與本發明化合物接觸所形成。
為此，「醫藥上可接受酸加成鹽」係指該等保留游離鹼之生物效用及性質的鹽類，其並非生物上或其他所不欲的，且其係與無機酸，例如，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，及有機酸，例如，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸，藻酸，抗壞血酸，天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧-戊二酸、甘油磷酸、甘醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等所形成的鹽類。
同樣地，「醫藥上可接受酸加成鹼」係指該等保留游離酸之生物效用及性質的鹽類，其並非生物上或其他所不欲的。這些鹽類係藉由將無機鹼或有機鹼添加到游離酸中所製備。衍生自無機鹼的鹽類包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。較佳的無機鹽類為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽類包括(但不限於)一級、二及和三級胺之鹽類、經取代胺，包括天然 生成的經取代胺、環胺和鹼離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、苄乙胺、苄乙二胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可哥鹼、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、呱
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、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂等。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺、膽鹼和咖啡因。
通常結晶係產生本發明之溶劑化物。如文中所用，術語「溶劑化物」係指包括一或多個本發明分子與一或多個溶劑分子之聚集物。此溶劑可為水，在此情況下溶劑化物可為水合物。另一種選擇，此溶劑可為有機溶劑。因此，本發明之化合物可以水合物，包括單水合物、二水合物、半水合物、單水合物、單水合物、單水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及對應的溶劑化物形式。本發明化合物可為真實的溶劑化物，當在其他情況下，本發明化合物可儘保留不定的水或水加上某些不定溶劑之混合物。
「立體異構物」係指由某些與相同的鍵但具有不同三維結構結合之相同原子所組成的化合物，其為不可交換的。本發明考量各種立體異構物及其混合物並包括「鏡像異構物」，其係指二種立體異構物其分子彼此為不能重疊的鏡像。
本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽類可含有一或多個不對稱中心且因此可產生鏡像異構物、非對映異構物和其他的立體異構型，其可以術語絕對立體化學如(R)-或(S)-，或如胺基酸之(D)-或(L)-。本發明係包括所有可能的此等可能異構物，以及其外消旋和光學上純的形式。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構物可使用對掌合成組元或對掌試劑，或使用習用技術，例如層析和部份結晶解析，加以製備。 用於製備/分離個別的鏡像異構物之習用技術包括來自適合光學上純的前驅物之對掌合成，或使用例如對掌高壓液相層析(HPLC)之外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)解析。 當文中所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，及除非另有指出，否則希望化合物係包括E和Z二種幾何異構物。同樣地，亦希望包括所有的互變異構物形式。
術語「互變異構物」係指質子從分子之一原子移位到相同分子的另一原子上。
本發明化合物係使用習用的合成方法，及更特言之係使用下文所示之通用方法來合成。
醫藥調配物
在一實施例中，式I化合物係調配成醫藥上可接受組成物，其係含有在此醫藥組成物投予一哺乳動物後有效治療特定所指疾病或症狀之式I化合物。本發明之醫藥組成物可包括式I化合物與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
就此，「醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合」包括，不限於任何經美國食品藥物管理局核准為人類或家庭動物使用上可接受之佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染劑/色劑、風味增進劑、介面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。
再者，「哺乳動物」係包括人類和家畜，例如實驗動物和家庭寵物(例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)，非家畜例如野生動物等。
本發明之醫藥組成物可藉由將本發明化合物與適合的醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合組合來製備，及可調配成固體、半固體、液體或氣體形式之製備物，例如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球和噴霧劑劑。投予此等醫藥組成物之典型路徑包括，不限於口服、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、頰內、直腸、陰道和鼻內。術語非經腸，如文中所用係包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。本發明之醫藥組成物係經調配而得以讓活性成份包含在其中，在將組成物投予病患後為生物可利用的。投予患者或病患之組成物係採一或多劑量單位形式，其中例如，錠劑可為單一劑量單位，及噴霧劑形式的本發明化合物容器可包含多數個劑量單位。此等劑型之實際的製備方法已為所知，或為熟習本項技術者所了解；例如，參見：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。欲投予的組成物，無論如何，將含有治療上有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽，依照本發明教導供治療所指之疾病或症狀。
本發明之醫藥組成物可為固體或液體形式。在一方面，載劑為微粒，使得組成物，例如為錠劑或散劑形式。載劑可為液體，其中組成為，例如口服糖漿、可注射液體或噴霧劑，其可用於，例如吸入性給藥。 當希望以口服給藥時，醫藥組成物較佳地係為固體或液體形式，其中半固體、半液體懸浮液和凝膠形式係包括在文中所視為固體或液體的形式中。
作為口服給藥之固體組成物，此醫藥組成物可調配成散劑、顆粒、壓製錠劑、片劑、膠囊、口嚼劑、薄片或其類似形式。此一固體組成物典型地將含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，可存有一或多種下列試劑：結著劑例如，羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如，澱粉、乳醣或糊精，崩解劑例如，藻酸、藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑例如，硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑例如，膠體二氧化矽；甜味劑例如，蔗糖或醣類；風味劑例如，椒薄荷、水楊酸甲酯或柳橙調味劑；及調色劑。
當醫藥組成物為膠囊形式，例如明膠膠囊時，其除了上述物質類型之外可含有液體載劑，例如聚乙二醇或油。
醫藥組成物可為液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。液體可用於口服給藥或以注射遞送，為二種實例。當希望用於口服給藥時，較佳的組成物，除了本發明化合物之外，係含有一或多種甜味劑、防腐劑、染劑/色劑和風味增進劑。在希望以注射給藥的組成物中，可包括一或多種界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、安定劑和等張劑。
在本發明之液體醫藥組成物中，無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，可包括一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑，例如注射用水、食鹽水溶液，較佳地生理食鹽水、林格氏液(Ringer’s solution)、等張氯化鈉、不揮發油類例如合成的單或二甘油酯(其可作為溶劑或懸浮媒劑)、聚乙二醇、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑例如，苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化 劑例如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如，乙二胺四乙酸；緩衝劑例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用於調整滲透性之試劑，例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製備物可密封在玻璃或塑膠所製造的安瓶、可丟棄注射器或多劑量小瓶中。生理食鹽水為較佳的佐劑。可注射的醫藥組成物最好為無菌的。
希望用於非經腸或口服給藥之本發明液體醫藥組成物應含有一定量之本發明化合物，以得到適合的劑量。
本發明之醫藥組成物可希望用於局部給藥，在該情況下載劑適合地可包括溶液、乳液、軟膏或凝膠基底。此基底，例如，可包括一或多種下列物質：礦物脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑例如，水和醇，及乳化劑和安定劑。增稠劑可存在局部給藥的醫藥組成物中。若希望用於經皮給藥，此組成物可包括經皮貼片或離子電滲裝置。
本發明之醫藥組成物可希望以栓劑之形式用於直腸給藥，其將溶於直腸中並釋放藥物。直腸給藥之組成物可含有油質的基底作為適合的無刺激性賦形劑。此基底包括，不限於羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發明之醫藥組成物可包括修飾固體或液體劑量單位之物理形式之各種物質。例如，此組成物可包括在活性成份周圍形成塗層殼之物質。形成塗層殼之物質典型地為惰性的，且可選自，例如糖、蟲膠和其他腸膜試劑。另一種選擇，此活性成分可包入明膠膠囊中。
固體或液體形式的本發明醫藥組成物可包括與本發明化合物結合且因此幫助化合物遞送之試劑。可用於此能力之適合的試劑包括單株或多株抗體、蛋白或微脂體。
本發明之醫藥組成物可由以噴霧劑給藥之劑量單位所組成術語噴霧劑係用來指範圍從膠體性質之各種系統到由加壓封裝所組成之系統。遞送可藉由分散活性成份之液化或加壓氣體或藉由適合的幫浦系統。 本發明化合物之噴霧劑可以單相、雙相或三相系統來遞送，用以遞送活性成份。噴霧劑之遞送包括必須的容器、活化劑、閥、子容器等，其共同可形成一套組。熟習本項技術者，在無過度的實驗下，可決定較佳的噴霧劑。
本發明之醫藥組成物可藉由醫藥技術中熟知的方法來製備。 例如，希望以注射給藥之醫藥組成物可藉由將本發明化合物與無菌、蒸餾水組合以形成一溶液來製備。可加入界面活性劑以幫助形成均質的溶液或懸浮液。界面活性劑為與本發明化合物非共價相互作用之化合物，而得以幫助化合物溶解或均勻懸浮於水性遞送系統中。
在特定的實施例中，包括式I化合物之醫藥組成物係以投予後足以抑制eIF4A活性之量來給藥，且較佳地對彼等具有可接受的毒性。 式I化合物之eIF4A活性可由熟習本項技術者來測定，例如，如下列實例中所述。適合的濃度和劑量可容易地由熟習本項技術者來決定。
治療用途
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，係以治療上有效量給藥，其將依照各種因子而定，包括所用的特定化合物之活性；化合物之代謝穩定性和作用效期；病患的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥模式和時間；排泄率；藥物組合；特定病症或症狀之嚴重度；及該進行治療的患者。
「有效量」或「治療上有效量」係指本發明化合物之量，當投予哺乳動物，較佳的人類時，係足以在哺乳動物，較佳的人類中發揮治療如下所定義之eIF4A相關症狀或疾病作用。構成「治療上有效量」之本發明化合物之量將依照化合物、症狀及其嚴重度、給藥方法和所欲治療哺乳動物之年齡而變，但可例行上由具有相關其自我知識及本揭示文之熟習本項技術的一般技術者來決定。
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽亦可在投予一或多種其他的治療劑的同時、之前或之後給藥。此組合治療包括投予含有本發明化合物或一或多種另外的活性劑之單一醫藥劑量調配物，以及以各自分開的醫藥劑量調配物投予本發明化合物和各活性劑。例如，本發明之化合物和其他活性劑可以單一口服劑量組成物，例如錠劑或膠囊共同投予病患，或以分開的口服劑量調配物投予各試劑。當使用分開的劑量調配物時，本發明化合物及一或多種另外的活性劑基本上可在相同時間，亦即同時，或於分開的參差時間，亦即先後給藥；組合治療請了解係包括所有的這些療法。
在特定的實施例中，所揭示的化合物可用於抑制elF4A活性及/或可用於模型系統中分析elF4A訊號傳遞活性及/或防止、治療或改善與涉及elF4A之疾病、病症或病理症狀有關的癥狀，較佳地罹病的人類。抑制elF4A活性之化合物將可用於防止、治療、改善或降低不受控制細胞生長、增生及/或存活、不適當的免疫反應或不適當的細胞發炎反應之癥狀或疾病惡化，或伴隨不受控制細胞生長、增生及/或存活及或不適當的免疫反應或不適當的細胞發炎反應之疾病，特別是其中不受控制細胞生長、增生及/或存活、不適當的免疫反應或不適當的細胞發炎反應係由elF4A所媒介，例如血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，包括白血病和骨髓化生不良症候群、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和惡性淋巴瘤，例如B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤細胞、非霍奇金氏淋巴瘤細胞和勃氏淋巴瘤細胞，頭頸腫瘤，包括腦腫瘤和腦轉移癌，胸腔腫瘤，包括非小細胞和小細胞腫瘤、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤，泌尿腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤和惡性肉瘤及/或其轉移。
再者，本發明化合物及其醫藥組成物為預防及/或治療細胞激素相關疾病，例如發炎疾病、過敏或與前發炎細胞激素有關的其他症狀之候選治療劑。例示的發炎疾病包括，不限於慢性或急性發炎，關節發炎例如慢性發炎性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、類風濕性創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎和痛風性關節炎；發炎性皮膚疾病例如曬傷、乾癬、紅皮性乾癬、膿皰性乾癬、濕疹、皮膚炎、急性或慢性接片形成、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹和硬皮病；胃腸道發炎，例如發炎性腸疾病、克隆氏症和相關症狀、潰瘍性結腸炎、結腸炎和憩室炎；腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡和相關病症、多發性硬化症、氣喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎，呼吸疾病例如，氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、發炎性肺疾病和成人呼吸窘迫症侯群和過敏性鼻炎；心內膜炎、骨髓炎、風濕熱、風濕性心包炎、風濕性心內膜炎、風濕 性心肌炎、風濕性二尖瓣疾病、風濕性主動脈瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊柱關節病變僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、風濕性多肌痛、肩部腱炎或黏液嚢炎、痛風、假痛風、血管炎、選自肉芽肺性甲狀腺炎、淋巴細胞性甲狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急性甲狀腺炎之甲狀腺發炎疾病；橋本氏甲狀腺炎、川崎氏症、雷諾現象(Raynaud's phenomenon)、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、神經發炎疾病、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經炎、耳炎、淋巴結炎(lymphoadenitis)、鼻齶炎(nasopaharingitis)、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會厭炎、支氣管炎、肺炎、口腔炎、牙齦炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽結石、膽嚢炎、腎小球腎炎、古帕斯捷氏疾病(goodpasture's disease)、新月體性腎小球腎炎、胰腺炎、子宮肌內膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內膜炎、外宮頸炎、子宮旁炎、結核病、陰道炎、外陰炎、矽肺病、結節病、肺塵症、胃灼熱、發炎性多發性關節病變、乾癬性關節病變、腸纖維化、支氣管擴張症和腸病變關節病。
又另外，本發明化合物及其醫藥組成物為預防及/或治療纖維化疾病之候選治療劑，例如各種形式的纖維化、纖維瘤或任何導致纖維化之疾病，無論為主要和次要癥狀。例示的纖維化疾病包括，不限於病毒性肝炎、肝纖維病變、肝纖維化、腎纖維化、血吸蟲病、脂肪肝炎(酒精性或非酒精性(NASH))、肝硬化、特發性肺纖維化(IPF)、全身性硬化(硬皮病)、腎因性全身性纖維化(NSF)、糖尿病、未治療高血壓、心臟病發作、高血壓、動脈硬化、再狹窄、黃斑部退化、視網膜和玻璃體視網膜病變、瘢痕、肥厚性瘢痕、克隆氏症和阿茲海默症。
雖然發炎為這些疾病的統一致病過程，但目前的治療僅治療疾病癥狀而並非其潛藏的發炎原因。本發明組成物可用於治療及/或預防發炎疾病和相關的併發症及病症。
因此，特定的實施例係關於在一有此需要的哺乳動物中治療eIF4A依賴的症狀之方法，該方法包括將一有效量之如上述醫藥組成物(亦即包括任何一或多種式I化合物之醫藥組成物)投予哺乳動物。
如上述，蛋白合成不受調控為人類癌症中常見的事件。轉譯控制之關鍵調節劑為eIF4E，其活性為腫瘤發生之關鍵決定因素。eIF4A抑制劑為治療細胞增生病症，例如癌症之適合的候選治療劑。廣泛的各種癌症，包括實體腫瘤、淋巴瘤和白血病應能順應文中所揭示的組成物和方法。 可治療的癌症類型包括(但不限於)：乳房、前列腺和大腸之腺癌；所有形式的肺支氣管上皮癌；骨髓；黑色素瘤；肝腫瘤；神經母細胞瘤；乳頭狀瘤；胺前體攝取與脫羧細胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鰓瘤；惡性類癌症候群；類癌性心臟病；及癌(例如例如Walker癌、基底細胞癌、基底鱗狀細胞癌、布朗-皮西二氏上皮癌(Brown-Pearce)、導管癌、埃利希腫瘤(Ehrlich tumor)、Krebs 2、默克爾細胞癌、黏蛋白癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、乳頭狀癌、硬癌、支氣管癌、支氣管原癌、鱗狀細胞癌和移行細胞癌)。可治療的另外癌症類型包括：組織細胞病症；白血病；惡性組織細胞病；霍奇金氏症；免疫增生性小；非霍奇金氏淋巴瘤；T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤、漿細胞瘤；網狀內皮組織增殖；黑色素瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；粘液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；缺陷腫；間質瘤；中腎瘤；肌肉瘤；造釉細胞瘤；牙骨質瘤；牙瘤；崎胎瘤；胸腺瘤；滋養細胞腫瘤。
可使用本發明化合物治療的其他癌症包括(不限於)腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；顆粒層細胞瘤；兩性母細胞瘤；肝腫瘤；汗腺瘤；胰島細胞腫瘤；支持間質細胞瘤；乳頭狀瘤；支持細胞瘤；卵巢鞘細胞瘤；平滑肌瘤、平滑肌惡性肉瘤、肌母細胞瘤、肌瘤、肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜細胞瘤；神經節細胞瘤；神經膠質瘤；神經管母細胞瘤；腦脊膜瘤；神經稍瘤；神經母細胞瘤；神經上皮瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜絡副神經節瘤。
在一實施例中，本發明化合物為治療癌症之候選治療劑，例如血管角質瘤；嗜酸性細胞增多性血管淋巴樣增生；血管瘤硬化；多發性血管瘤；血管球瘤；血管內皮瘤；肝臟血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤； 葉狀囊肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；腫瘤；多發性神經纖維瘤；和子宮頸上皮分化不良。
在一特別的實施例中，本揭示文係提供治療大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、急性骨髓性白血病、胰臟癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、原發性和續發性CNS癌，包括惡性膠質瘤、膠質母細胞瘤、腎臟癌、前列腺癌，包括去勢療法阻抗的前列腺癌、卵巢癌或乳癌，包括三陰性、HER2陽性和荷爾蒙受體陽性的乳癌之方法。 根據此一方法，治療上有效量之至少一種式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽可投予經診斷患有增生性疾病，例如癌症的患者。 另一種選擇，包括至少一種式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽的醫藥組成物可投予經診斷患有癌症的患者。
在特定的實施例中，本發明化合物係與其他習用的癌症治療，例如放射線治療或手術結合投予患有癌症的患者。放射線治療已為本項技術所熟知且包括X-射線治療，例如γ-照射和放射性醫藥治療。
在特定的實施例中，本發明eIF4A抑制劑化合物係與至少一種抗癌劑一起使用。抗癌劑包括化療藥物。化療劑包括(但不限於)染色質絲之抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、微小管抑制藥物、DNA損傷劑、抗代謝物(例如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和糖-修飾的類似物)、DNA合成抑制劑、DNA交互活性劑(例如插入劑)及DNA修復抑制劑。
例示性化療劑包括，不限於下列族群：抗代謝物/抗癌劑，例如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、5-氟去氧尿苷(floxuridine)、截瘤達(capecitabine)、健擇(gemcitabine)和阿糖胞苷(cytarabine))及嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關的抑制劑(巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)和2-氯去氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine)(克拉屈濱(cladribine))；抗增生/抗有絲分裂劑，包括天然產品例如長春花生物鹼類(例如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine))，微小管擾亂劑，例如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel))、長春新鹼(vincristin)、長春花鹼(vinblastin)、諾考達唑(nocodazole、 埃坡黴素(epothilones)和溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))，DNA損傷劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、蒽環類(anthracyclines)、博萊黴素(bleomycin)、硫酸布他(busulfan)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、苯丁氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、Cytoxan、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin、阿黴素(doxorubicin)、艾黴素(epirubicin)、六甲三聚氰胺奧沙利鉑(hexamelamineoxaliplatin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan、墨羅他敏(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temozolamide)、替尼泊苷(teniposide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和依託泊苷(VP16))；抗生素如更生黴素(放線菌素D)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿黴素)、伊達比星(idarubicin)、蒽環類、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))和絲裂黴素(mitomycin)；酵素(L-天冬醯胺酶，其係全身性代謝L-天冬醯胺並剝奪不具有自身合成天冬醯胺能力的細胞)；抗血小板藥物；抗增生/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥類(甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(六甲嘧胺和噻替派(thiotepa)、烷基磺酸鹽-白消安(busulfan)、亞硝基脲(卡莫司汀carmustine(BCNU)及類似物、鏈佐星(streptozocin)、Trazenes-達卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂代謝拮抗劑，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺魯米特(glutethimide)；荷爾蒙、荷爾蒙類似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽類和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿斯匹靈(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)；抗遷移劑；抗 分泌劑(Breveldin)；免疫抑制劑(環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(TNP-470、染料木黃酮(genistein)和生長因數抑制劑(血管內皮生長因數(VEGF)抑制劑、纖維母細胞生長因數(FGF)抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab))；嵌合抗原受體；細胞週期抑制劑和分化誘導劑(維甲酸tretinoin))；mTOR抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(多柔比星(阿黴素)、安吖啶、喜樹鹼、道諾黴素、更生黴素、艾黴素、表柔比星、依託泊苷、伊達比星和米托蒽醌、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan))、皮質類固醇(可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基強的松龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)、和潑尼松龍(prenisolon)；粒線體功能障礙誘發劑，毒素例如，霍亂毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳桿菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素或白喉毒素(diphtheria toxin)和凋亡蛋白酶(caspase)活化劑；及染色質絲擾亂劑。
在特定的實施例中，本發明之eIF4A抑制劑係與作為組合治療療法之另外的藥劑，以相同的調配物或分開的調配物，同時或先後使用。
本發明之eIF4A抑制劑，包括其對應的鹽類和式I化合物之醫藥上可接受組成物亦為治療或預防細胞激素媒介病症，例如病患(較佳地為人類)之發炎的有效治療劑。在一實施例中，本發明之化合物或組成物特別可用於治療或預防選自慢性或急性發炎、慢性發炎性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、COPD、發炎性腸疾病、敗血性休克、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症和氣喘之疾病。
本發明化合物其對應的鹽類和醫藥上可接受組成物為用於治療腦相關病症之候選治療劑，該病症包括(不限於)自閉症、X染色體脆折症、帕金森氏症和阿茲海默症。治療係藉由於有此需要的患者中投予式I 化合物、其醫藥上可接受鹽形式，或式I化合物或其鹽之醫藥上可接受組成物來作用。
本發明亦支持本發明化合物或本發明之醫藥上可接受調配物做為eIF4A活性抑制劑之用途。此抑制作用係藉由將表現eIF4A之細胞與化合物或醫藥上可接受調配物接觸，而達到降低或抑制eIF4A活性，用以在有此需要的哺乳動物中對eIF4A依賴的症狀提供治療效用。
式I化合物或式I化合物之組成物的治療上有效劑量一般範圍係從約1至2000mg/天、從約10至約1000mg/天、從約10至約500mg/天、從約10至約250mg/天、從約10至約100mg/天，或從約10至約50mg/天。治療上有效劑量可以一或多劑來給藥。然而，應了解，用於任何特定病患之本發明化合物的特定劑量將依照各種因素而定，例如年齡、性別、體重、一般健康狀況、飲食、病患個體對治療的反應、給藥時間、所治療疾病的嚴重度、所用之特定化合物的活性、劑型、施用模式和伴隨用藥。 就特定狀況之治療上有效量可容易地藉由例行的實驗來測定且係在一般臨床醫師或醫師的技術和判斷內。在任何情況下，化合物或組成物將以劑量及以病患獨特的症狀為基準能遞送治療上有效劑量之方式來給藥。
通用合成方法 通用方法(“GM”)1：
Figure 105138486-A0305-02-0066-11
形成I(X為O)係藉由多步驟合成程序以化合物II為起始物來進行。將化合物II和III縮合，接著以過氧化氫和氫氧化鈉於乙醇中處理，得到中間物V。將羥基黃酮V進行一系列光致環加成作用、酮醇重排和直接立體選擇性還原，得到flavagline IX和X之非對映異構性混合物。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(X為O)經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
通用方法2：
Figure 105138486-A0305-02-0067-562
另一種選擇，形成化合物I(X係如說明書中所定義)係藉由上文所述之合成程序來進行。在此合成中化合物XI與化合物XII之麥可加成(Michael addition)產生所欲的同-排列產物XIII。將醛XIII以氰基三甲基矽烷處理，產生氰氰醇XIV。形成醯偶姻(acyloin)XV係藉由將二異丙醯胺鋰加到XIV中開始，接著將生成的混合物以碳酸鈉去保護。以過量的Stiles試劑於二甲基甲醯胺中在100℃處理XV，使酮酯XVI形成。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0067-563
形成I(R3a=H，而R3b=-CH2NR9 2)係藉由多步驟合成程序以化合物XV II為起始物來進行。化合物XVII之酯水解，接著與NHR9 2之醯胺偶合得到中間物XIX。以硼烷在加熱下將醯胺XIX還原，得到胺XX。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a=H，而R3b=-CH2NR9 2)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0068-564
形成I(R3a、R3b和R4b=H，而R4a=-CH2NR9 2)係藉由多步驟合成程序以化合物XVII為起始物來進行。將化合物XVII以甲磺醯氯於吡啶中處理，形成甲磺酸酯XXI。以氰化鉀進行甲磺酸酯基團之氰基基團的立體選擇性置換。將生成的氰基酯XXII水解，接著Barton’s自由基脫羧，產生腈XXIV。將氰基基團以氫化鋰鋁還原成一級胺。一級胺基團功能基化產生胺XXVI係經由標準的烷化、亞胺形成/還原或醯胺形成/還原法來進行。 若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a、R3b和R4b=H，而R4a=-CH2NR9 2)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0069-565
形成I(R3a和R4b=H，R3b=-CH2OH及R4a=-CH2NR9 2)係藉由多步驟合成程序以化合物XXII為起始物來進行。將化合物XXII以氫化鋰鋁還原，產生化合物XXVII。一級胺基團功能基化產生胺XXVIII係經由標準的烷化、亞胺形成/還原或醯胺形成/還原法來進行。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a和R4b=H，R3b=-CH2OH及R4a=-CH2NR9 2)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0069-566
形成I(R3a或R3b=-SO2NR9R9)係藉由多步驟合成程序以羥基黃酮V為起始物來進行。將V進行一系列光致環加成作用、酮醇重排和直接立體選擇性還原，得到flavagline XXXI和XXXII之非對映異構性混合物。 若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a或R3b=SO2NR9R9)。 經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0070-567
形成化合物I(R3a=H及R3b=-SO2R9)係藉由多步驟合成程序以化合物XXXIII為起始物來進行。將XXXIII在溴化銅(II)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯的存在下以磺酸鈉XXXIIIa處理並得到XXXIV。將XXXIV經由三乙醯基硼氫化鈉還原，得到XXXV。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a=H及R3b=SO2R9)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
化合物I(R3a=H及R3b=-SO2R9)亦可使用化學技術中習知的方法用於形成化合物I(R3a=H及R3b=-SO2NR9R9)。
通用方法8：
Figure 105138486-A0305-02-0071-18
形成化合物I(R3a=H及R3b=-C(CH3)2NR9 2)係藉由多步驟合成程序以化合物XXXIII為起始物來進行。將XXXIII以二異丙醯胺鋰處理，接著以二甲基縮醛XXXIIIb處理，產生醯酮XXXVI。然後將XXXVI以親核劑處理，得到麥可加合物(Michael adduct)XXXVII。將酮基團經由三乙醯基硼氫化鈉還原，產生化合物XXXVIII。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a=H及R3b=C(CH3)2NR9 2)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0071-568
形成化合物I(R3a=H及R3b=-C(CH2)2NR9 2)係藉由多步驟合成程序以化合物XXXIII為起始物來進行。將XXXIII之三甲基矽烯醇醚與化合物XXXIXa在四氯化鈦之存在下反應，產生化合物XL。將XL經由三乙 醯基硼氫化鈉還原，產生化合物XLI。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a=H及R3b=C(CH2)2NR9 2)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
Figure 105138486-A0305-02-0072-569
形成化合物I(R3a=H及R3b=-C(CH2OCH2)NHR9)係藉由多步驟合成程序以化合物XXXIII為起始物來進行。將XXXIII之烯醇酯與化合物XXXIIIc反應，產生化合物XLII。將XLII經由三乙醯基硼氫化鈉還原，產生化合物XLIII。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R3a=H及R3b=C(CH2OCH2)NHR9)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
通用方法11：
Figure 105138486-A0305-02-0073-21
形成化合物L係藉由多步驟合成程序以化合物XVIII為起始物來進行。經由標準製程將XVIII進行一碳鏈延長，產生酯XLIV。將XLIV氧化，接著以鎓內鹽XLVa處理，產生烯烴XLVI。將烯烴還原，接著狄克曼縮合(Dieckmann condensation)，得到化合物XLVIII。將XLVIII脫羧，接著還原性胺化，產生化合物L。經由逆相HPLC和對掌HPLC分離最終得到其非對映異構上和鏡像異構上純形式的化合物L。
通用方法12：
Figure 105138486-A0305-02-0074-22
形成化合物I(R4a=-CH2NR9 2及R4b=OH)係藉由多步驟合成程序以化合物XXXIII為起始物來進行。將XXXIII轉變為烯烴LII，接著在四氧化鋨的存在下二羥基化，產生LIII。將LIII之一級羥基基團選擇性氧化，接著還原性胺化作用，產生胺LV。若需要，去保護及/或進一步功能基處理，產生化合物I(R4a=-CH2NR9 2及R4b=OH)。經由對掌HPLC分離最終得到其鏡像異構上純形式的式I化合物。
在上述的方法中，請了解若保護基團係在中間物的合成期間使用，或若式I化合物含有一或多個保護基團，則此等保護基團係藉由化學技術中已知的方法來移除。其他的功能基團轉移，例如原子X從S轉變成S(O)2，從C=O轉變成C=CR6R7，從NH轉變成N(C1-C8)烷基，及中間物或式I化合物轉變成醫藥上可接受鹽係使用化學技術中已知的習用方法來進行。
實例 實例1 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化 合物編號1F)
Figure 105138486-A0305-02-0075-23
合成3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2)
於3,5-二氟吡啶甲腈(1,50g,0.36mol)之甲醇(80mL)溶液中，加入甲醇鈉(30%之甲醇溶液，150mL,0.83mol)。將反應混合物於100℃回12h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗物產物以飽和的氯化銨溶液(50mL)處理，得到沉澱。將沉澱的固體過濾，以水清洗並於真空下乾燥，得到3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2)為白色固體。產率：42g,72%；MS(ESI)m/z 165.23[M+1]+.
合成1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
於3,5-二甲氧基吡啶甲腈(2,42g,256mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中於-20℃於30min.的期間內逐滴加入甲基氯化鎂(255.8mL,767.53mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌12h。完成後，將反應物質以6M鹽酸進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M氫氧化鈉溶液和水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3)為黃色油狀物。產率：30.0g,64.72%；MS(ESI)m/z 181.61[M+1]+.
合成1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
於密封試管中裝入1-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(3,30.0g,165.9mmol)及加入氫溴酸(33%之乙酸溶液，300mL)，並將反應於150℃加熱16h。完成後，於減壓下移除揮發物並將粗產物使用10%氫氧化鈉中和至pH~8及加入乙酸乙酯(300mL)。將溶液通過一矽藻土床，並以乙酸乙酯(100mL)清洗矽藻土床。將有機層從混合的濾液中分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)為棕色油狀物。產率：9.0g,35%；MS(ESI)m/z 152.0[M-1]-.
合成1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)
於1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,9.0g,58.8mmol)之丙酮(100mL)溶液中於0℃加入碳酸鉀(24.3g,176.4mmol)，接著加入碘甲烷。將反應混合物於室溫下攪拌6h。完成後，蒸發溶劑並加入水(20mL)。將反應物質以5%甲醇之二氯甲烷溶液(100mL)萃取。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)為灰白色固體。產率：8.5g，粗產物。
合成(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(5,8.5g,50.8mmol)和氫氧化鈉(6.1g,152.0mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(6,6.9g,50.8mmol)。將反應加熱回流4h。完成後，將反應物質冷卻至室溫。過濾固體，以水清洗及然後於真空下乾燥，得到( E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7)為黃色固體。產率：9.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 286.23[M+1]+.
合成3-羥基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8)
於(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(7,9.0g,31.5mmol)和氫氧化鈉(3.78g,94.7mmol)之甲醇(50mL)溶液中於0℃加入過氧化氫(10.73mL,94.7mmol)。將反應物質於室溫攪拌6h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到3-羥基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8)為黃色固體。產率：3.5g,37%；MS(ESI)m/z 452.19[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羥基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10)
將3-羥基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(8,3.5g,11.3mmol)和肉桂酸甲酯(9,19g,111.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羥基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10).產率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-9-羥基-3-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(10,3.0g))懸浮於甲醇(30mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(30mL)處理。 將反應於80℃加熱2h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,3.0g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯 基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(8.27g,3.9mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-8a-羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,3.0g,6.5mmol)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(3.9g,66.5mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。 將粗產物以矽膠管柱層析以50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)。產率：1.2g,39.86%；MS(ESI)m/z 464.29[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12,1.2g,2.5mmol)之甲醇和水(3：1,20mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.49g,62.2mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH 2-3。將沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13)為灰白色固體。產率：0.9g,77.33%；MS(ESI)m/z 450.28[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號1F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(13,0.9g,2.0mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.15g,6.0mmol)、羥基苯并三唑(0.8g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.55g,12.0mmol)，並將混合物攪拌5min。然後於相同的 溫度下加入二甲基胺鹽酸鹽(0.814g,10.02mmol)並將反應於室溫攪拌12h。 完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70-90%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號1F)為灰白色固體。產率：0.077g,7.33%；MS(ESI)m/z 477.22[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.09-7.00(m,4H),6.94-6.98(m,1H),6.86(d,J=7.2Hz,2H),6.64(d,J=9.2Hz,2H),5.61(s,1H),5.05(d,J=5.2Hz,1H),4.84(t,J=6Hz,1H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.09(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.74(s,3H)。
實例2 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號2F)
Figure 105138486-A0305-02-0079-24
Figure 105138486-A0305-02-0080-26
合成3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2)
於3,5-二氯吡啶甲腈(1,65.0g,377.2mmol)之四氫呋喃(500mL)溶液中於氮氣下於0℃加入氫化鈉(27.2g,1.13mol)。將懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。加入苯甲基醇(81.37mL,755mmol)並將反應另再攪拌3h。 完成後，將反應物質以飽和的氯化銨溶液於0℃處理。將殘餘物溶於乙酸乙酯(1000mL)，分離有機層並以水清洗(2×200mL)然後以鹽水(100mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾及以戊烷濕磨。 將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2)為灰白色固體。產率：130.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 317.21[M+1]+.
合成1-(3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
於3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶甲腈(2,70.0g,221.5mmol)之四氫呋喃(500mL)溶液中於30min期間內於-30℃逐滴加入甲基溴化鎂(78.37mL,664.5mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應物質以6M氯化氫處理並攪拌2h。將粗產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M氫氧化鈉溶液、水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3)為黃色油狀物。產率：82.0g,93.75%；MS(ESI)m/z 334.16[M+1]+.
合成1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
於1-(3,5-雙(苯甲基氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(3,82.0g,246.2mmol)之乙酸乙酯(500mL)溶液中加入氫氧化鈀(34.47g,246.2mmol,50% wet)。將反應通入氫氣二次並於室溫氫氣壓下攪拌16h。完成後，將反應物質通過矽藻土床並將濾液於減壓下濃縮，得到1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)為棕色油狀物。產率：40.0g,88.8%；MS(ESI)m/z 152.13[M-1]-.
合成1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)
於1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,40.0g,261.4mmol)之丙酮(250mL)溶液中於氮氣下加入碳酸鉀(72.15g,522.8mmol)。加入苯甲基溴(21.7mL,182.9mmol)並將反應另再攪拌3h。完成後，於減壓下移除揮發物並將粗殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)及以水(2×150mL)和鹽水(150mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾及以戊烷濕磨。 過濾固體並於真空下乾燥，得到1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(5)為棕色固體。產率：50.0g,94.1%；MS(ESI)m/z 244.04[M+1]+.
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6)
於1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(5,50.0g,205.6mmol)和氫氧化鈉(24.69g,617.28mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(38.06g,205.7mmol)並將反應於85℃加熱2h。完成後，將反應物質冷卻並過濾固體，以水清洗及於真空下乾燥，得到( E)-1-(5-(苯甲基 氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6)為黃色固體。產率：50.2g,59.64%；MS(ESI)m/z 410.05[M+1]+.
合成7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7)
於(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(6,20.0g,48.8mmol)和氫氧化鈉(13.7g,342.2mmol)之乙醇：二氯甲烷(1：1,100mL)溶液中於室溫加入過氧化氫(15.11mL,684.5mmol)。 將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7)為黃色固體。產率：11.0g,53%；MS(ESI)m/z 424.03[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9)
將7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(7,11.0g,25.94mmol)和肉桂酸甲酯(8,42.28g,259.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。 將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9,11.2g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(9,11.2g)懸浮於甲醇(100mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(110mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4- 溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)。產率：11.0g，粗產物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)
將上述的粗化合物(10,11.0g，粗產物)裝載入三乙醯氧基硼氫化鈉(23.4g,112.4mmol)之乙腈(80mL)和乙酸(11.3mL,188.33mmol)溶液中並將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗化合物。將粗化合物以矽膠管柱層析以50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11)為淡黃色固體。 產率：5.7g,51.77%；MS(ESI)m/z 588.38[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(11,5.0g,8.50mmol)之二甲基甲醯胺溶液中於室溫加入氰化鋅(6.12g,52.0mmol)和鋅(0.055g,0.84mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.124g,0.169mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.233g,0.254mmol)加到反應中，持續脫氣5min並將反應混合物於125℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過一矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將沉澱的固體過濾及於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12)為黃色固體。產率：4.4g,96.9%；MS(ESI)m/z 535.13[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(12,2.5g,4.61mmol)之乙酸乙酯(50mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈀(1.66g,11.6mmol,50%重量)。將反應通入氫氣二次並於室溫氫氣壓下攪拌16h。完成後，將反應物質通過矽藻土床並將濾液於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13)為棕色油狀物。 產率：2.01g,96.9%；MS(ESI)m/z 443.15[M-1]-.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(13,2.01g,4.52mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中於氮氣下，於-78℃加入N,N-二異丙基乙基胺(0.57g,4.41mmol)，接著加入三氟甲磺酸酐(0.765mL,3.78mmol)。將反應於-78℃攪拌45min。完成後，將反應物質於0℃以飽和的碳酸氫鈉溶液處理。將粗產物以二氯甲烷(100mL)萃取並將有機層以水(2×50mL)清洗及然後以鹽水(50mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾及以戊烷濕磨。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14)為黃色固體。產率：2.01g,77.9%；MS(ESI)m/z 577.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(14,2.0g,3.48mmol)之二甲基甲醯胺溶液中於室溫加入氰化鋅(2.4g,20.09mmol)和鋅(0.027g,0.418mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(51.0mg,0.006mmol)和叁(二 苯亞甲基丙酮)二鈀(95mg,0.104mmol)加到反應中，持續脫氣5min並將反應混合物於125℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。 將濾液濃縮並以冰水處理，將沉澱的固體過濾及於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15)為黃色固體。產率：1.9g，粗產物；MS(ESI)m/z 454.38[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(15,1.9g,3.29mmol)之四氫呋喃：水(3：1,12mL)溶液中於室溫加入氫氧化鋰(0.237g,9.87mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16)為黃色固體。產率：0.55g,31%；MS(ESI)m/z 438.32[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號2F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(16,0.5g,1.1mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入三乙胺(0.46mL,3.4mmol)和二甲胺‧鹽酸鹽(0.139g,1.17mmol)。將混合物攪拌5min及於相同的溫度以丙基膦酸酐(0.139mL,1.7mmol,50%溶於乙酸乙酯)處理，並將反應於室溫攪拌4h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70-90%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號2F)為白色固體。將 鏡像異構物以對掌製備式HPLC分離[chiralpak IB(4.6×250)mm].產率：160mg，30%；波峰1(化合物編號2F,35mg),[α] D -202.0°(c 0.1,CHCl3),Rt=5.99min,ee>99%；MS(ESI)m/z 467.37[M+1]+；UPLC：98.66%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.5(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.03(t,J=7.2Hz,2H),6.95(t,J=8.8Hz,3H),6.37(s,1H),5.45(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.70(d,J=13.2Hz,1H),4.36(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),3.28(s,3H),2.79(s,3H)；波峰-2(26mg),[α] D +242°(c 0.1,CHCl3),Rt=8.46min,ee>95%；MS(ESI)m/z 467.37[M+1]+；UPLC：99.95%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.5(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.03(t,J=7.2Hz,2H),6.95(t,J=9.2Hz,3H),6.37(s,1H),5.46(d,J=6Hz,1H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.70(d,J=13.2Hz,1H),4.37(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
實例3 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號3F)
Figure 105138486-A0305-02-0086-27
Figure 105138486-A0305-02-0087-29
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,10.0g,58.47mmol)和氫氧化鈉(7.0g,175.0mmol)之甲醇(100mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(10.75g,58.47mmol)並將反應加熱回流30分鐘。完成後，將反應物質冷卻並過濾固體，以水清洗並於高真空下乾燥，得到( E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)為黃色固體。產率：12.0g,63%；MS(ESI)m/z 338.95[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(12.0g,35.3mmol)和氫氧化鈉(10.0g,249.3mmol)之乙醇1(120mL)和二氯甲烷(40mL)溶液中於室溫加入過氧化氫(8.97mL,94.7mmol)。將反應物質於室溫攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)為淡黃色固體。產率：4.0g,33%；MS(ESI)m/z 354.10[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3,4.0g,11.39mmol)和肉桂酸甲酯(4,18.46g,113.9mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,6.0g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-烴基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7羧酸酯(6)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,6.0g)懸浮於甲醇(30mL)中並以5%甲醇鈉之甲醇溶液(30mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,5.0g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將上述粗化合物(6,5.0g,9.74mmol)載入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.6g,58.4mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(3.6mL,97.2mmol)溶液中，及將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為灰白色固體。產率：3.3g,66%；MS(ESI)m/z 516.01[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基 -5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.3g,6.4mmol)之甲醇：水(3：1,11mL)溶液中加入氫氧化鋰(3.68g,153.6mmol)並將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以5M氯化氫酸化至pH~3。將固體沉澱濾出並於高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)為灰白色固體。產率：3.2g，粗產物；MS(ESI)m/z 502.02[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(9)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8,3.2g,6.39mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.6g,19.16mmol)、羥基苯并三唑(2.8g,19.16mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(7.3mL,41.9mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲胺‧鹽酸鹽(2.8g,34.9mmol)及將反應於室溫攪拌12h。 完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70-90%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(9)為白色固體。產率：2.9g,76%；MS(ESI)m/z 529.05[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號3F)
於(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(9,1.5g,2.84mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)溶液中加入氰化鋅(6.0g,17.0mmol)和鋅(0.022g,0.34mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二 苯基膦)二茂鐵(0.041g,0.056mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.078g,0.085mmol)加到上述反應中並另再持續脫氣5min，接著將反應混合物於140℃加熱1h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過一矽藻土床。將濾液濃縮並以冰冷水處理，將沉澱的固體過濾及將粗產物以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份於真空下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號3F)為灰白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：1.1g(85%)；波峰1(化合物編號3F,40mg),[α] D -180.5°(c 0.1,CHCl3),Rt=7.95min,ee>99%；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；UPLC：98.31%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.03(t,J=7.2Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.15(s,1H),5.34(d,J=5.6Hz,1H),4.73(t,J=5.2Hz,1H),4.66(d,J=13.2Hz,1H),4.34(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。波峰2(41mg),[α] D +180°(c 0.1,CHCl3),Rt=15.19min,ee>98.5%；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；UPLC：98.76%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.03(t,J=7.2Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.15(s,1H),5.34(d,J=5.8Hz,1H),4.73(t,J=5.4Hz,1H),4.66(d,J=13.2Hz,1H),4.34(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
實例4 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號4F)
Figure 105138486-A0305-02-0090-30
Figure 105138486-A0305-02-0091-31
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
於1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(42.0g,172.8mmol)和氫氧化鈉(20.97g,518.5mmol)之甲醇(200mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(31.97g,172.8mmol)並將反應加熱回流30分鐘。完成後，將反應物質冷卻並過濾固體，以水清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮為黃色固體。產率：62.3g，粗產物；MS(ESI)m/z 362.32[M+1]+.
合成7-(苯甲基氧基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
於(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(2,54.0g,149mmol)和氫氧化鈉(47.8g,1.19mol)之乙醇(300mL)溶液中於室溫加入過氧化氫(27.6mL,747mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由於0℃加入6M氯化氫中 和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到7-(苯甲基氧基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮為淡黃色固體。產率：20.5g,36%；MS(ESI)m/z 376.11[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5)
將7-(苯甲基氧基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(18.0g,48.0mmol)和肉桂酸甲酯(4,77.8g,480.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,15.0g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-8a-羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(5,15.0g)懸浮於甲醇(30mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(30mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-8a-羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,12.5g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將上述粗化合物(6,12.5g,6.0mmol)加到三乙醯氧基硼氫化鈉(14.8g,4.21mmol)之乙腈(130mL)和乙酸(13.93mL,23.27mmol)溶液中 並將生成的混合物於室溫攪拌6h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以50%-70%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為淡棕色固體。產率：4.5g,35%；MS(ESI)m/z 540.25[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.0g,5.55mmol)之乙酸乙酯(300mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈀(0.195g,2.78mmol,50% wet)。將反應通入氫氣二次並於室溫氫氣壓下攪拌16h。完成後，將反應物質通過矽藻土床並將濾液於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)為棕色固體。產率：2.8g,94%；MS(ESI)m/z 450.17[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R.8R,8aS)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-三羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,2.2g,4.8mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.94g,7.3mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中於-78℃氮氣下緩慢加入三氟甲磺酸酐(1.79g,6.36mmol)。將反應於-78℃攪拌30min及回到室溫並攪拌1h。完成後，將反應物質於0℃以飽和的碳酸氫鈉溶液處理。將粗產物溶於二氯甲烷(300mL)，分離有機層及以水(2×50mL)清洗然後以鹽水溶液(50mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾。將固體以戊烷濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6- 苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)為棕色固體。產率：2.5g,87.8%；MS(ESI)m/z 582.05[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,0.5g,0.86mmol)之二甲基甲醯胺溶液中於室溫加入氰化鋅(0.6g,5.13mmol)和鋅(0.067g,0.10mmol)並將反應以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.023g,0.025mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.025g,0.034mmol)加到反應中並持續以氬氣脫氣5min，接著於85℃加熱1h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過一矽藻土床。將濾液濃縮並以冰-冷水處理。將沉澱的固體過濾並以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份於真空下濃縮至乾，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)為黃色固體。產率：150mg,38%；MS(ESI)m/z 459.19[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.42g,0.91mmol)之四氫呋喃：水(3：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.066g,2.75mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M的檸檬酸酸化至pH~5。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)為灰白色固體。產率：0.3g,73.7%；MS(ESI)m/z 445.19[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲基基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編 號4F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.3g,0.67mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.388g,2.02mmol)、羥基苯并三唑(0.27g,2.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.52mg,4.05mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲胺‧鹽酸鹽(0.274g,3.78mmol)並將混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70-90%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號4F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：250mg,75.9%；波峰1(化合物編號4F,35mg),[α] D -172.0°(c 0.1,CHCl3),Rt=6.54min,ee>99%；MS(ESI)m/z 472.33[M+1]+；UPLC：98.98%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(s,1H),8.00(s,1H),7.07-7.00(m,4H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,2H),6.60(d,J=8.8Hz),6.09(s,1H),5.34(d,J=5.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.54(d,J=12.8Hz,1H),4.25(dd,J=13.5,5.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；波峰-2(35mg),[α] D +152.0°(c 0.1,CHCl3),Rt=10.65min,ee>99%；MS(ESI)m/z 472.34[M+1]+；UPLC：99.58%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(d,J=1.4Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.05-7.01(m,4H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,2H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),6.09(s,1H),5.34(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.54(d,J=13.2Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
實例5 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號5F)
Figure 105138486-A0305-02-0096-32
合成3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2)
於5-氯-3-硝基吡啶甲腈(1,25.0g,273.2mmol)之四氫呋喃(250mL)溶液中於室溫氮氣下加入氫化鈉(11.0g,273.2mmol)。將懸浮液攪拌30分鐘及然後加入苯甲醇(29.5mL,273.2mmol)並另再持續攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以飽和的氯化銨溶液處理。將混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋，及將有機層分離出，以水(2×50mL)和鹽水(50mL)清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下移除溶劑得到粗產物。將粗產物以戊烷(100mL)處理得到固體，將其濾出並於真空下乾燥，得到3-(苯 甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2)為近棕色固體。產率：28.0g,84%；MS(ESI)m/z 245.09[M+1]+.
合成1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(3)
於3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶甲腈(2,28.0g,114.0mmol)之四氫呋喃(250mL)溶液中於30min的期間內於-30℃逐滴加入甲基溴化鎂(114.0mL,344.0mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應混合物以6M氯化氫處理(pH~3)並另再攪拌2h。以乙酸乙酯(200mL)萃取混合物並分層。將有機層以1M氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(3)為黃色油狀物。產率：19.0g,29.9%；MS(ESI)m/z 262.10[M+1]+.合成1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4)
於1-(3-(苯甲基氧基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(19.0g,72.7mmol)之乙酸乙酯溶液中於室溫加入氫氧化鈀(50%濕)(10.0g,36.3mmol)。 將反應通入氫氣二次並於氫氣壓下攪拌16h。完成後，將反應物質通過矽藻土床並將濾液於減壓下濃縮，得到1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮為棕色油狀物。產率：8.0g,64.5%；MS(ESI)m/z 170.03[M-1]-.
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(4,8.0g,46.3mmol)和氫氧化鈉(5.6g,140.0mmol)之甲醇(50mL),mmol)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(6.9mL,56.1mmol)並將反應加熱回流30分鐘。完成後，將反應物質冷卻並過濾固體，以水清洗及然後於高真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5)為黃色固體。產率：10.5g,77.7%；MS(ESI)m/z 290.02[M+1]+.
合成7-氯-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(5,10.5g,36.3mmol)和氫氧化鈉(10.0g,254.3mmol)之乙醇(100mL)溶液中於室溫加入過氧化氫(10.73mL,94.7mmol)。將反應物質於室溫攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到7-氯-3-羥基-2-(4-甲氧基苯 基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6)為磚紅色固體。產率：6.5g,59%；MS(ESI)m/z 304.17[M+1]+
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8)
將7-氯-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(6,6.5g,21.4mmol)和肉桂酸甲酯(7,34.7g,214.5mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置於UV反應器中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8,4.0g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(8,4.0g)懸浮於甲醇(30mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(30mL)處理，及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並以氯化銨溶液處理粗產物及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.8g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
將上述粗化合物(9,2.8g,6.0mmol)加到三乙醯氧基硼氫化鈉(8.9g,42.1mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(3.6mL,60.2mmol)混合物之溶液中，將生成的反應物質於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)為黃色固體。產率：0.7g,25%；MS(ESI)m/z 468.11[M+1]+
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.7g,1.48mmol)之甲醇：水(3：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.539g,22.48mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將固體沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)為灰白色固體。產率：0.4g,58.9%；MS(ESI)m/z 452.11[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號5F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.4g,0.88mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中，於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.508g,2.6mmol)、羥基苯并三唑(0.35g,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.9mL,5.29mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲胺‧鹽酸鹽(0.357g,4.41mmol)並將反應於室溫攪拌12h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(25mL)稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗化合物。將粗化合物以矽膠管柱層析以70-90%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號5F)為白色固體。使用chiralpak IB(4.6×250)mm管柱分離鏡像異構物。產率：100mg,23.5%；波峰1(化合物編號5F,30mg),[α] D -179.0°(c 0.1,CHCl3),Rt=6.87min,ee >99%；MS(ESI)m/z 481.33[M+1]+；UPLC：99.92%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.04-7.02(m,4H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),5.87(s,1H),5.22(d,J=5.6Hz,1H),4.75(t,J=5.6Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,1H),4.19(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),2.76(s,3H)。波峰-2(50mg),[α] D +180.0°(c 0.1,CHCl3),Rt=12.16min,ee>99%；MS(ESI)m/z 481.33[M+1]+；UPLC：99.26%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.04-7.02(m,4H),6.95(t,J=7.4Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),5.88(s,1H),5.22(d,J=5.5Hz,1H),4.75(t,J=5.6Hz,1H),4.48(d,J=13.6Hz,1H),4.18(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.25(s,3H),2.76(s,3H)。
實例6 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號6F)
Figure 105138486-A0305-02-0100-33
Figure 105138486-A0305-02-0101-34
合成1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)
於1-(3,5-二羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,14.0g,92.2mmol)之丙酮(50mL)溶液中於氮氣壓下加入碳酸鉀(12.7g,276.3mmol)。將碘甲烷(13.07g,92.10mmol)加到上述懸浮液中並將反應於室溫攪拌6h。完成後，移除揮發物並將粗殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)並以水(2×50mL)和鹽水溶液(50mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥。將粗產物以戊烷濕磨。將沉澱的固體濾出並於真空下乾燥，得到1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)為近棕色固體。產率：8.0g,52%.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(2,8.0g,47.8mmol)和氫氧化鈉(5.74g,143.6mmol)之甲醇(120mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(8.85g,47.8mmol)並將混合物加熱回流2h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：14.0g,87.7%；MS(ESI)m/z 334.01[M+1]+.
合成2-(4溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(3,14.0g,36.3mmol)和氫氧化鈉(11.73g,126.1mmol)之乙醇(200mL)溶液中於室溫加入過氧化氫(23.25mL,126.1mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：12.0g,82.53%；MS(ESI)m/z 348.05[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-3-甲氧基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,6.0g,17.24mmol)和肉桂酸甲酯(5,27.9g,172.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-3-甲氧基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6,3.5g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-3-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗化合物外消旋-甲基(7S,8S,9R)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-3-甲氧基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6,3.5g)懸浮於甲醇(20mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(20mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-3-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.5g，粗產物)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
將上述粗化合物(7,3.5g,7.6mmol)載入三乙醯氧基硼氫化鈉(9.72g,4.58mmol)之乙腈(30mL)和乙酸(4.57mL,60.2mmol)溶液中，並將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)為淡黃色固體。產率：0.8g,23.5%；MS(ESI)m/z 510.03[M-1]-.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.8g,1.56mmol)溶於二甲基甲醯胺的混合物中於室溫加入氰化鋅(1.123g,9.59mmol)和鋅(0.022g,0.18mmol)，並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.041g,0.313mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.078g,0.470mmol)加到上述反應中並將混合物以氬氣脫氣5min及然後於140℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過一矽藻土床。將濾液濃縮並以冰-冷水處理。將沉澱的固體過濾及以正戊烷濕磨粗產物。過濾固體並於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)為棕色固體。產率：0.75g，粗產物；MS(ESI)m/z 459.35[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7羧酸(10)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,0.75g,1.63mmol)之甲醇：水(3：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.411g,9.81mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並 以1M的檸檬酸酸化至pH~5。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(10)為灰白色固體。產率：0.6g，粗產物；MS(ESI)m/z 445.35[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號6F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(10,0.6g,1.35mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.77g,4.05mmol)、羥基苯并三唑(0.54g,4.05mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.04g,8.10mmol)，並將混合物攪拌5min。然後加入二甲基胺鹽酸鹽(0.55g,6.75mmol)並將反應混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號6F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：110mg,17%；波峰1(化合物編號6F,54mg),[α] D -106°(c 0.1,CHCl3),Rt=6.86min,ee>99%；MS(ESI)m/z 472.37[M+1]+；UPLC：96.33%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.9(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.16(brs,1H),4.77(brs,1H),4.54(d,J=13.2Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。波峰2(45mg),[α] D +147.1°(c 0.1,CHCl3),Rt=12.85min,ee>99%；MS(ESI)m/z 472.37[M+1]+；UPLC：99.95%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.9(d,J=2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,2H),5.88(s,1H),5.17(brs,1H), 4.78(d,J=5.6Hz,1H),4.55(d,J=13.2Hz,1H),4.27(dd,J=13.2,5.6Hz 1H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
實例7 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(對甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號7F)
Figure 105138486-A0305-02-0105-35
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,6.0g,34.9mmol)之甲醇(30mL)溶液中加入氫氧化鈉(4.19g,104.9mmol)和4-甲基苯甲醛(2,4.19g,34.9mmol)。將反應於85℃加熱2h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：5.0g,52.08%；MS(ESI)m/z 274.13[M+1]+.
合成7-氯-3-羥基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(對-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.0g,18.3mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,20mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈉(6.45g,161.15mmol)，接著加入30%過氧化氫(4.8mL,161.15mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到7-氯-3-羥基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮( 4)為棕色固體。產率：1.66g,25%；MS(ESI)m/z 288.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6/6a)
將7-氯-3-羥基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,1.3g,4.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,6.99g,45.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物使用乙酸乙酯作為溶離劑以Combi-flash(12g,RediSep管柱)純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6/6a)。產率：1.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,1.1g)懸浮於甲醇(10mL)中並加入甲醇鈉(25%之甲醇溶液，10mL)。將反應混合物加熱至90℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨進行驟冷及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。產率：0.9g；粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,0.9g)之乙腈(10mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.54g,11.9mmol)和乙酸(1.1mL,20.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 8)為淡黃色固體。產率：0.25g,27%；MS(ESI)m/z 452.33[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.25g,0.55mmol)之四氫呋喃和水(3：1,4.0mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.26g,11.0mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並以水清洗及於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸( 9)為黃色固體。產率：0.13g,54.0%；MS(ESI)m/z 438.32[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號7F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.13g,29.7mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.046g,0.50mmol)、1-羥基苯并三唑(0.067g,0.49mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.15mL,0.49mmol)，並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.032g,0.34mmol)並將混合 物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(對-甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號7F)為白色固體。產率：0.07mg,50%,MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。波峰1(13mg)；[α] D +212.0°(c 0.1,CHCl3)；Rt=10.18min,ee>95%；MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+；UPLC 97.1%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.11-6.94(m,5H),6.90(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.2Hz,2H),5.88(s,1H),5.23(t,J=5.5,1H),4.77(t,J=5.6Hz,1H),4.51(d,J=13.2Hz,1H),4.23-4.18(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。波峰-2(化合物編號7F,9mg)；[α] D -191.1°(c 0.1,CHCl3)；Rt=22.4min,ee>99%；MS(ESI)m/z 465.32[M+1]+；UPLC 99.8%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.03-6.94(m,5H),6.90(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.2Hz,2H),5.88(s,1H),5.23(d,J=5.6,1H),4.77(t,J=5.6Hz,1H),4.50(d,J=13.2Hz,1H),4.23-4.18(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。
實例8 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號8F)
Figure 105138486-A0305-02-0108-36
Figure 105138486-A0305-02-0109-571
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,6.0g,35.08mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氫氧化鈉(4.2g,105.24mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,6.1g,35.8mmol)。將反應於90℃加熱1h。完成後，將反應物質冷卻並將沉澱的固體濾出，以水清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：6.0g,55%；MS(ESI)m/z 328.26[M+1]+.
合成7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,6.0g,18.3mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,200mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉(50.1mL,128.4mmol)，接著加入30%過氧化氫(12.5mL,128.4mmol)。將反應物質攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷 卻並以6M氯化氫中和至pH~7，然後將二氯甲烷蒸餾出並將沉澱的固體濾出及以乙醇和正戊烷清洗。於真空下乾燥固體，得到7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為淡橙色固體。產率：3.5g,56%；MS(ESI)m/z 342.06[M+1]+.
合成外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)
將7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,3.0g,8.79mmol)和肉桂酸甲酯(5,14.2g,87.9mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)為棕色黏稠固體。產率：3.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 504.39[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基(6R,7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a,3.0g,5.96mmol)懸浮於甲醇(30mL)並以甲醇鈉(25%甲醇溶液，30mL)處理及將混合物於90℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為棕色黏稠固體。產率：2.5g，粗產物；MS(ESI)m/z 504.10[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,2.5g,4.97)之乙腈(250mL)溶液中於0℃加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.0g,29.82mmol)和乙酸(3.0mL,49.7mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌10h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)為灰白色固體。產率：1.1g,44%；MS(ESI)m/z 506.8[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,1.1g,2.1mmol)之甲醇和水(3：1,13mL)溶液中加入氫氧化鋰(2.19g,52.2mmol)並將將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以6M氯化氫酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸( 9)為灰白色固體。產率：900mg,85%；MS(ESI)m/z 492.5[M+1]+
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號8F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.90g,1.83mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.0g,5.4mmol)、1-羥基苯并三唑(0.74g,5.4mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.9mL,10.9mmol)，並將混合物攪拌5 min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.74g,9.1mmol)並將混合物於室溫攪拌20h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g RediSep管柱)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號8F)為灰白色固體。產率：0.5g,53%；以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。波峰1(50mg)；[α] D +212.0°(c 0.1,CHCl3)；Rt=6.26min,ee>99%；MS(ESI)m/z 519.30[M+1]+；UPLC 97%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.6Hz,8.9Hz,4H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.13(s,1H),5.34(d,J=5.6Hz,1H),4.77(t,J=5.4Hz,1H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.34(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。 波峰-2(化合物編號8F,50mg)；[α] D -194.5°(c 0.1,CHCl3)；Rt=12.49min,ee>99%；MS(ESI)m/z 519.31[M+1]+；UPLC 99%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.6Hz,8.9Hz,4H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.91(m,3H),6.13(s,1H),5.34(d,J=5.6Hz,1H),4.77(t,J=5.4Hz,1H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.34(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)。
實例9 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號9F)
Figure 105138486-A0305-02-0112-38
Figure 105138486-A0305-02-0113-39
合成1-(3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)
於3-羥基吡啶甲腈(1,7.0g,58.2mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中於30min的期間於0℃逐滴加入3M甲基溴化鎂之乙醚溶液(58.0mL,174.84mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應物質以6M氯化氫處理至pH~3並攪拌2h。然後以乙酸乙酯萃取粗產物。 將有機層以氫氧化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(2)為黃色固體。產率：6.5g,81.3%，粗產物.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮( 4 )
於1-(3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(2,6.5g,47.4mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氫氧化鈉(5.7g,142.1mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(3,10.5g,56.8mmol)並將反應於90℃加熱1h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥 基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(4)為淡黃色固體。產率：10.2g,70.7%；MS(ESI)m/z 304.09[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(4,10.0g,46.03mmol)之二氯甲烷和乙醇(1：1,50mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉(92.0mL,322.2mmol)，接著加入30%過氧化氫(25mL,322.2mmol)。 將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7。將溶劑濃縮至一半的體積，將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)為黃色固體。產率：3.7g,26.4%；MS(ESI)m/z 318.19[M+1]+.
合成外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a羥基-8-側氧6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.7g,11.6mmol)和肉桂酸甲酯(6,13.2g,81.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(50mL)和甲醇(50mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以Combi-flash(24g,RediSep管柱)使用80%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8)為黃色固體。 產率：3.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
將粗外消旋-甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7/8,3.5g)懸浮於甲醇(20mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，13.1mL)處理及將混合物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑，以氯化銨溶液稀釋混合物並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四 氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)為黃色固體。產率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(5.6g,31.2mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.5g)之乙腈(30mL)溶液中加入乙酸(3.13g,52.05mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用50%-70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)為黃色固體。產率：0.9g,37%；MS(ESI)m/z 482.19[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,0.9g,1.87mmol)之四氫呋喃和水(3：1,30mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.80g,37.3mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以6M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)為淡黃色固體。產率：0.75g,86%；MS(ESI)m/z 466.15[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.75g,1.60mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺鹽酸鹽(0.614g,3.2mmol)、1-羥基苯并三唑(0.43g,3.20mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.85mL,4.8mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.21g,3.20mmol)並將混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12)為淡黃色固體。產率：0.450g,56%；MS(ESI)m/z 495.21[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號9F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12,0.25g,0.504mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.335g,3.24mmol)和鋅(0.001g,0.014mmol)，並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.007g,0.010mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.014g,0.015mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱5h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。以乙酸乙酯稀釋濾液並以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用80%-100%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號9F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm]。產率：210mg,93%；波峰1(25mg),[α] D +136°(c 0.23,CHCl3),Rt=7.70min,ee>99%；MS(ESI)m/z 442.40[M+1]+；UPLC：98.86%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,3H),7.36-7.29(m,3H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),6.05(s,1H),5.25(d,J=5.6Hz,1H),4.79(t,J=5.2Hz,1H),4.58(d,J=13.2Hz,1H),4.30(dd,J=13.2, 5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)；波峰-2(化合物編號9F,38mg),[α] D -166°(c 0.24,CHCl3),Rt=13.92min,ee>95%；MS(ESI)m/z 442.4[M+1]+；UPLC：98.93%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,3H),7.36-7.29(m,3H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),6.05(s,1H),5.25(d,J=5.6Hz,1H),4.79(t,J=5.2Hz,1H),4.58(d,J=13.2Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)。
實例10 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號10F)
Figure 105138486-A0305-02-0117-572
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,5.0g,29.23mmol)之甲醇(25mL)溶液中加入氫氧化鈉(3.5g,87.71mmol)，接著加入4-氟苯甲醛(4.35g,35.08mmol)並將反應於80℃加熱1h。完成後，將反應物質冷卻並將沉澱的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶 -2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2)為淡黃色固體。產率：4.2g,51.8%；MS(ESI)m/z 276.16[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2,3.0g,10.81mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,100mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉溶液(30.0mL,75.81mmol)，接著加入過氧化氫(30%溶液，6.7mL,54.1mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質倒在冰冷的水上並藉由加入6M氯化氫中和及以二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以乙醚和正戊烷濕磨，得到7-(氯)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3)為黃色固體。產率：2.5g,79.6%；MS(ESI)m/z 290.07[M-1]-.
合成外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氟苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5/5a)
將7-(氯)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(3,2.5g,8.59mmol)和肉桂酸甲酯(4,13.9g,85.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑。將殘餘物以Combi-flash(24g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氟苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5/5a)。產率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7羧酸酯(6)
將粗外消旋-甲基3-(氯)-5a-(4-氟o苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(5,1.3g)懸浮於甲醇(15mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，15mL)處理及將混合物於80℃加熱1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋- 甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)。產率：1.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8g,2.86mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(氯)-5a-(4-氟苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,1.3g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(1.7mL,28.69mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為淡黃色固體。產率：0.32g,24.6%；MS(ESI)m/z 456.17[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟o苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,0.30g,0.65mmol)之甲醇和水(3：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.158g,6.59mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以6M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8)為黃色固體。產率：0.25g,86.2%；MS(ESI)m/z 442.20[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號10F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(8,0.25g,0.566mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.32g,1.70mmol)、1-羥基苯并三唑(0.23g,1.70mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.23g,2.83mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號10F)。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。產率：100mg,38%；波峰1(26mg)；[α] D +182.2°(c 0.3,CHCl3)；Rt=5.88min,ee>99%；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；UPLC：99.07%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.02(t,J=7.2Hz,2H),6.97-6.93(m,1H),6.90-6.87(m,4H),6.01(s,1H),5.28(d,J=5.6Hz,1H),4.75(t,J=5.5Hz,1H),4.53(d,J=13.3Hz,1H),4.22(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。波峰-2(化合物編號10F,34mg)；[α] D -201.4°(c 0.29,CHCl3)；Rt=10.86min,ee>99%；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；UPLC：99.78%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.03(t,J=7.2Hz,2H),6.97-6.82(m,4H),6.01(s,1H),5.28(d,J=5.6Hz,1H),4.75(t,J=5.5Hz,1H),4.53(d,J=13.2Hz,1H),4.22(dd,J=13.3,5.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
實例11 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號11F)
Figure 105138486-A0305-02-0120-41
Figure 105138486-A0305-02-0121-573
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,4.0g,23.4mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.8g,70.2mmol)，接著加入4-氯苯甲醛(2,3.3g,23.4mmol)。將反應加熱回流10min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並以水(20mL)稀釋。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗，並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮( 3)為黃色固體。產率：6.1g,89.0%；MS(ESI)m/z 292.15[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮( 3,7.0g,23.9mmol)之乙醇(400mL)和二氯甲烷(66mL)溶液中於0℃，加入10%氫氧化鈉水溶液(6.7g,167.2mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(37.5mL,334.4mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取並將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將得到的固體以乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：2.81g,38.2%；MS(ESI)m/z 308.04[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7羧酸酯(6)
將7-氯-2-(4-氯苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,2.8g,9.12mmol)和肉桂酸甲酯(5,14.7g,91.2mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射8h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)為棕色固體。產率：3.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基3-氯-5a-(4-氯苯基)-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,3.1g,6.6mmol)懸浮於甲醇(30mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(20mL)處理。將反應於80℃加熱2h。完成後，於減壓下移除溶劑並以氯化銨水溶液稀釋粗產物及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。產率：2.35g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(6.23g,29.4mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,2.3g,4.9mmol)之乙腈(60mL)溶液中加入乙酸(3.0g,49.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌18h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用60%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a- 二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)為白色固體。產率：1.1g,25.6%；MS(ESI)m/z 472.15[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,1.0g,2.12mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(3：2：1,18mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.89g,21.2mmol)並將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸( 9)為白色固體。產率：0.55g,56.7%；MS(ESI)m/z 458.14[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號11F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.65mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.30g,1.95mmol)、羥基苯并三唑(0.29g,1.95mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.51g,3.94mmol)，並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.27g,3.2mmol)並將反應於室溫攪拌48h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%二氯甲烷之甲醇溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號11F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。波峰1(64mg),[α] D +212.3°(c 0.1,CHCl3),Rt=9.727min,ee>99%1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.05(m,4H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.4 Hz,2H),6.04(s,1H),5.28(d,J=5.7Hz,1H),4.7(t,J=5.4Hz,1H),4.57(d,J=13.2Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.35[M+1]+；UPLC：99.92%。波峰-2(化合物編號11F,68mg),[α] D -209.6°(c 0.1,CHCl3),Rt=23.133min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.03(m,4H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,2H),6.04(s,1H),5.29(d,J=5.6Hz,1H),4.73(t,J=5.4Hz,1H),4.57(d,J=13.2Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.34[M+1]+；UPLC：99.83%.
實例12 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號12F)
Figure 105138486-A0305-02-0124-43
Figure 105138486-A0305-02-0125-574
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,4.0g,23.4mmol)之甲醇(20mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.8g,70.2mmol)，接著加入4-(甲基磺醯基)苯甲醛(2,4.3g,23.4mmol)。將反應加熱回流30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並以水(20mL)稀釋。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮( 3)為黃色固體。產率：5.3g,68.0%；MS(ESI)m/z 338.15[M+1]+.合成7-氯-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.3g,15.7mmol)之乙醇(30mL)和二氯甲烷(6mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉水溶液(4.4g,110.1mmol)，接著加入30%過氧化氫(11.3mL,110.1mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的固體以正戊烷和乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到7- 氯-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為淡棕色固體。產率：0.80g,15.3%；MS(ESI)m/z 352.13[M+1]+.
合成外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)
將7-氯-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,1.9g,5.4mmol)和肉桂酸甲酯(5,8.8g,54.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射8h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6)為棕色固體。產率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基3-氯-7a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(6,2.5g,4.8mmol)懸浮於甲醇(30mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(15mL)處理，接著於80℃加熱2h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)。產率：1.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(3.96g,18.8mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,1.6g,3.1mmol)之乙腈(30mL)溶液中加入乙酸(1.87g,31.2mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯 間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%二氯甲烷之甲醇溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)為棕色固體。產率：0.6g,37.5%；MS(ESI)m/z 516.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8,0.6g,1.16mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.27g,11.16mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)為灰白色固體。產率：0.45g,77.5%；MS(ESI)m/z 502.04[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號12F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.59mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.28g,1.79mmol)、羥基苯并三唑(0.27g,1.79mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.46g,3.59mmol)並將混合物攪拌10min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.24g,2.99mmol)並將反應於室溫攪拌32h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%二氯甲烷之甲醇溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲 醯胺(外消旋-化合物編號12F)為灰白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：0.16g，(外消旋混合物)。波峰1(47mg),[α] D +196.1°(c 0.1,CHCl3),Rt=8.089min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.04(t,J=7.2Hz,2H),6.96(t,J=9.6Hz,3H),6.16(bs,1H),5.38(bs,1H),4.77(d,J=5.2Hz,1H),4.64(d,J=13.6Hz,1H),4.35(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.03(s,3H),2.78(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.35[M+1]+；UPLC：99.92%。波峰-2(化合物編號12F,44mg),[α] D -173.2°(c 0.1,CHCl3),Rt=16.147min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.04(t,J=7.2Hz,2H),6.96(t,J=9.6Hz,3H),6.18(bs,1H),5.36(bs,1H),4.77(d,J=5.2Hz,1H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.35(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.03(s,3H),2.98(s,3H)；MS(ESI)m/z 529.34[M+1]+
實例13 外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(化合物編號13F)
Figure 105138486-A0305-02-0128-45
Figure 105138486-A0305-02-0129-575
合成2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3)
於經攪拌的氫化鈉(30.15g,753.7mmol)之四氫呋喃(1500mL)懸浮液中於0℃緩慢加入苄硫醇(2,62.4g,502.6mmol)並攪拌15min。 於相同的溫度緩慢加入4-溴-2-氟苯甲腈(1,100.0g,502.6mmol)及然後將反應混合物於室溫下攪拌1h。完成後，將反應物質以飽和的氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓 下濃縮，得到2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3)為黃色固體。產率：19.3g,62%；MS(ESI)m/z 302.01[M-1]-.
合成1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4)
於2-(苯甲基硫基)-4-溴苯甲腈(3,90.0g,297.0mmol)之四氫呋喃(1000mL)溶液中於-10℃逐滴加入3M甲基溴化鎂之乙醚溶液(290.4mL,891.0mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌16h。完成後，將反應物質以飽和的6M氯化氫溶液酸化及然後以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4)為棕色固體。產率：74.0g，粗產物
合成1-(4-溴2-巰基苯基)乙-1-酮(5)
於三氯化鋁(74.79g,562.50mmol)之苯(1200mL)溶液中於0℃加入1-(2-(苯甲基硫基)-4-溴苯基)乙-1-酮(4,60.0gm,187.5mmol)。將反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應物質以1N氫氧化鈉溶液鹼化至pH~8-9及然後以乙酸乙酯清洗。然後將水層以1M氯化氫溶液酸化至pH~5-6及然後以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(4-溴-2-巰基苯基)乙-1-酮(5)為黃色固體。產率：31.5g,73.2%；MS(ESI)m/z 229.09[M-1]-.
合成S-(2-乙醯基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酸酯(7)
於1-(4-溴-2-巰基苯基)乙-1-酮(5,21.5g,93.4mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中於0℃加入三乙胺(39.2g,28.04mmol)和N,N-二甲基胺基吡啶(1.1g,9.3mmol)，接著緩慢加入4-溴化苯甲醯氯(6,30.7g,140.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1h。完成後，將反應物質以冷水進行驟冷並二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，將得到的固體以戊烷濕磨，得到S-(2-乙醯基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(7)為棕色固體。產率：27.9g,72.4%；MS(ESI)m/z 411.04[M-1]-.
合成S-(5-溴-2-(2-溴乙醯基)苯基)-4-溴硫代苯甲酸酯(8)
於S-(2-乙醯基-5-溴苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(7,27.0g,67.0mmol)之四氫呋喃(300mL)溶液中於室溫加入三甲基苯基三溴化銨(33.2g,88.0mmol)。將反應物質於60℃攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻並加 入水，接著以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到S-(5-溴-2-(2-溴乙醯基)苯基)4-溴硫代苯甲酸酯(8)為黃色固體。 產率：12.5g，粗化合物。
合成2-(4-溴-2-((4-溴苯甲醯基)硫基)苯基)-2-側氧乙基苯甲酸酯(10)
於苯甲酸(9,2.98g,24.48mmol)之丙酮(750mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(3.15g,24.48mmol)並將混合物於室溫下攪拌15min。 將混合物冷卻至0℃並加入S-(5-溴-2-(2-溴乙醯基)苯基)-4-溴硫代苯甲酸酯(8,12.0g,24.48mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以水稀釋及以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以管柱層析於矽膠上(100-200mesh)使用10%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到2-(4-溴-2-((4-溴苯甲醯基)硫基)苯基)-2-側氧乙基苯甲酸酯(10)為黃色固體。產率：4.0g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羥基-4-側氧硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-583
-3-基苯甲酸酯(11)
於2-(4-溴-2-((4-溴苯甲醯基)硫基)苯基)-2-側氧乙基苯甲酸酯(10,4.0g,7.53mmol)之四氫呋喃(250mL)溶液中於-78℃加入1M雙(三甲基矽基)醯胺鋰之四氫呋喃(22.5ml,3.0mmol)溶液。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌30min。完成後，將反應混合物以飽和的氯化銨溶液進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羥基-4-側氧硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-584
-3-基苯甲酸酯(11)為棕色固體。 產率：3.2g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-4-側氧-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-585
烯-3-基苯甲酸酯(12)
於7-溴-2-(4-溴苯基)-2-羥基-4-側氧硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-586
-3-基苯甲酸酯(11,3.2g,6.2mmol)之乙酸(6.4mL,2volumes)溶液中逐滴加入硫酸(3.2mL,1volumes)並將混合物於室溫攪拌4h。完成後，將碎冰加到反應中並將沉澱的固體過濾出，以冷水清洗及於減壓下乾燥，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-4-側氧-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-587
烯-3-基苯甲酸酯(12)為棕色固體。產率：3.0g，粗化合物。
合成7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0131-588
烯-4-酮(13)
於7-溴-2-(4-溴苯基)-4-側氧-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0132-590
烯-3-基苯甲酸酯(12,3.0g,5.8mmol)之乙醇(10mL)溶液中加入10%氫氧化鈉溶液(8.9g,2.4mmol)並將反應混合物於90℃攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至室溫並以1M氯化氫酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0132-591
烯-4-酮(13)為棕色固體。產率：0.8g,34%；MS(ESI)m/z 408.98[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15/16)
將7-溴-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-硫
Figure 105138486-A0305-02-0132-592
烯-4-酮(13,0.8g,1.95mmol)和肉桂酸甲酯(14,3.16g,19.5mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射15h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15/16)。產率：0.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羥基-1-側氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17)
將粗甲基(2S,3S,4S,5R)-8-溴-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]噻呯-4-羧酸酯(15,16,0.60g)懸浮於甲醇(6mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(6mL)處理。然後將混合物於90℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羥基-1-側氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17)。產率：450mg，粗化合物。
合成外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18)
於外消旋-甲基(2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-8b-羥基-1-側氧-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(17,0.45g, 0.78mmol)之乙腈(10.0mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.99g,4.71mmol)和乙酸(0.47mL,7.85mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌6h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30-40%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18)。產率：0.12g,26%,MS(ESI)m/z 572.98[M-1]-.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸(19)
於外消旋-甲基(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸酯(18,0.12g,0.2mmol)之四氫呋喃：水(7：3,10mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.10g,4.18mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將固體沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸(19)為白色固體。產率：0.10g,86%,MS(ESI)m/z 559.05[M-1]-.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(20)
於外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-羧酸(19,0.10g,0.17mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.133g,0.69mmol)、羥基苯并三唑(0.095g,0.7mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.32mL,1.8mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.10g,1.16mmol)並將反應於室溫下攪拌12h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(25mL)稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以Combi-flash(4g, RediSep管柱)使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將適當的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(20)為白色固體。產率：80.0mg,77%,MS(ESI)m/z 588.10[M+1]+.
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(化合物編號13F)
於外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-溴-3a-(4-溴苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(20,0.07g,0.11mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)的混合物中於室溫加入氰化鋅(0.083g,0.71mmol)和鋅粉(0.011g,0.017mmol)，並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.013g,0.002mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.032g,0.003mmol)加到上述反應中並另再持續脫氣5min，接著將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液於減壓下濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出及以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用40%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰基苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯并[b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(化合物編號13F)為白色固體。產率：0.018mg,31%.MS(ESI)m/z 482.38[M+1]+；UPLC 95.7%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：7.90(d,J=4.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.57(m,3H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.07-7.06(m,3H),6.78-6.76(m,2H),6.08(s,1H),5.91(d,J=6.5Hz,1H),5.00(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),4.32(d,J=12.2Hz,1H),3.95(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),3.13(s,3H),2.69(s,3H)。
實例14 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號14F)
Figure 105138486-A0305-02-0135-47
合成6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(3)
於6-氯-4-甲氧基菸鹼酸(1,25.0g,133.6mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(38.44g,200.5mmol)、1-羥基苯并三唑(30.40g,200.4mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(69.8mL,400.8mmol)，並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2,19.56g,200.53mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以乙醇再結晶，得到6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(3)為白色固體。產率：19.3g,62%；MS(ESI)m/z 231.17[M+1]+.
合成1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)
於6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(3,17.0g,73.9mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液中於30min的期間於0℃逐滴加入甲基溴化鎂(26.43mL,221.7mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應物質以飽和的氯化銨溶液處理及然後以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)為黃色固體。產率：12.0g,87%；MS(ESI)m/z 186.17[M+1]+.
合成1-(6-氯-4-羥基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
於1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4,10.0g,54.0mmol)之乙酸(30.0mL)溶液中加入6M氯化氫(60.0mL)。將反應混合物於100℃回流16h。完成後，將反應物質於減壓下濃縮並以水稀釋，冷卻至0℃及以10%NaOH溶液鹼化至pH~9-10並以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮以回收起始物。將水層冷卻至0℃並以6M氯化氫酸化。將沉澱的固體過濾並乾燥，得到1-(6-氯-4-羥基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)為棕色固體。產率：6.3g,68.4%；MS(ESI)m/z 170.08[M-1]-.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6氯-4-羥基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
於1-(6-氯-4-羥基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,5.5g,32.0mmol)之甲醇：二氯甲烷(50：20mL)溶液中加入氫氧化鈉(3.84g,96.0mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(6.5g,35.0mmol)並將反應於90℃加熱1h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羥基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)為黃色固體。產率：10.5g,95%；MS(ESI)m/z 338.08[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羥基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,10.0g,29.0mmol)之甲醇(150mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉(36mL,88.0mmol)，接著加入過氧化氫(6.57mL,58.0mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)為黃色固體。產率：3.1g,30%；MS(ESI)m/z 350.08[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7,3.1g,8.5mmol)和肉桂酸甲酯(8,13.82g,85.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠基上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9)。產率：3.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)
將粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(9,3.1g)懸浮於甲醇(30mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，20mL)處理及將混合物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑，將混合物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯( 10)。產率：2.2g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡旋-7-羧酸酯(11)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2g,24.0mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10,2.1g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(2.4mL,40.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫 -6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)為灰白色固體。產率：1.21g,57.6%；MS(ESI)m/z 516.22[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11,1.2g,2.3mmol)之四氫呋喃和水(3：1,15mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.55g,23.0mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)為灰白色固體。產率：1.05g,90%；MS(ESI)m/z 502.06[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12,0.7g,13.9mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.8g,4.17mmol)、1-羥基苯并三唑(0.63g,4.17mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.43mL,8.3mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.56g,6.9mmol)並於40℃將混合物攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13)為白色固體。產率：0.52g,71%；MS(ESI)m/z 523.21[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號14F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13,0.5g,0.94mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.66g,5.6mmol)和鋅(0.007g,0.11mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.013g,0.018mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.026g,0.028mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於150℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋及以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以70%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號14F)為白色固體。產率：0.15g,34%；MS(ESI)m/z 467.20[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.06-6.98(m,3H),6.84(d,J=6.8Hz,2H),6.13(s,1H),5.98(d,J=6.4Hz,1H),4.95(t,J=6.8Hz,1H),4.27-4.14(m,2H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)。
實例15 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號15F)
Figure 105138486-A0305-02-0139-48
Figure 105138486-A0305-02-0140-49
合成2-氯-6-甲氧基菸鹼酸(2)
於2,6-二氯菸鹼酸(1,20.0g,105.2mmol)之甲醇(250mL)溶液中於室溫氮氣下加入第三丁醇鉀(35.0g,316.0mol)。將反應混合物於80℃攪拌24h。完成後，於減壓下移除溶劑並以6M氯化氫處理粗產物。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到2-氯-6-甲氧基菸鹼酸(2)為白色固體。產率：20.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 188.06[M+1]+.
合成2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(4)
於2-氯-6-甲氧基菸鹼酸(2,20.0g,107.52mmol)之二氯甲烷(400mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(30.6g,161.0mmol)、1-羥基苯并三唑(21.6g,161.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(46.6mL,322.5mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加 入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3,12.4g,129.0mmol)並將反應於室溫下攪拌4h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(4)為黃色固體。產率：18.0g,58.3%；MS(ESI)m/z 231.15[M+1]+.
合成1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
於2-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(4,18.0g,78.2mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液中於30min的期間於0℃逐滴加入3M甲基溴化鎂之乙醚溶液(52.0mL,156.5mmol)。將反應物質緩慢回到室溫並攪拌2h。完成後，將反應物質以飽和的氯化銨溶液處理及然後以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)為黃色固體。產率：14.0g，粗化合物；MS(ESI)m/z 186.14[M+1]+.
合成1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7)
於1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,14.0g,75.6mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中在0℃氮氣下加入氫化鈉(4.5g,113.4mol)並攪拌10min。於30min的期間在0℃逐滴加入4-甲氧基苯甲醇(6,11.0mL,75.6mmol)並於室溫下攪拌2h。完成後，將反應物質以水(200mL)稀釋及然後以乙酸乙酯萃取(2×150mL)。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以純化管柱層析於矽膠上(100-200網孔)使用20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7)為黃色固體。 產率：10.5g,48.3%；MS(ESI)m/z 288.23[M+1]+.
合成3-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8)
於冷卻的1-(6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(7,10.5g,36.6mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中於0℃加入三氟乙酸(2.0mL)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。完成後，飽和的碳酸氫鈉溶液加到反應混合物中並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到3-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8)為黃色固體。 產率：5.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 168.17[M+1]+.
合成(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯醯基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10)
於3-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8,4.5g,26.4mmol)之甲醇(30.0mL)溶液中加入氫氧化鈉(3.17g,79.4mmol)和4-溴苯甲醛(9,5.3g,29.1mmol)。將反應於80℃加熱2h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯醯基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10)為黃色固體。產率：8.5g，粗產物；MS(ESI)m/z 332.11[M-1]-.
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11)
於(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯醯基)-6-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(10,6g,17.8mmol)之乙醇/二氯甲烷(1：1,200mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈉(10%,50mL,124.6mmol)，接著加入30%過氧化氫(14.1mL,124.6mmol)。將反應物質攪拌2h(觀察到過度放熱，所以須採防護措施)。完成後，將反應物質冷卻至0℃並使用6M鹽酸將pH調整至8。於減壓下移除溶劑並過濾固體。將固體懸浮於乙醇中並於0℃加入6M氯化氫中和(pH~6)。將沉澱的固體過濾及於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11)為黃色固體。產率：3.2g,41%；MS(ESI)m/z 348.16[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-8-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-7-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮(11,3.0g,8.6mmol)和肉桂酸甲酯(12,1.4g,86.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以Combi-flash(12g,RediSep)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-8-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14)為黃色固體。產率：1.3g，粗化合物。MS(ESI)m/z 508.33[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-2-甲氧基5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15)
將粗外消旋-甲基(2S,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-8-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯(13/14,1.3g)懸浮於甲醇(13.0mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，13.0mL)處理及將混合物加熱至80℃歷時2h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-2-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15)為棕色固體。產率：1.1g，粗產物；MS(ESI)m/z 508.33[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-2-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(15,1.0g,2.1mmol)之乙腈(20.0mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.7g,12.9mmol)和乙酸(1.23mL,22.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16)為白色固體。產率：120mg,12%；MS(ESI)m/z 512.32[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(17)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸酯(16,110mg,0.21mmol)之甲醇和水(2：1,6.0mL)溶液中加入氫氧化鋰(20.0mg,0.86mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基 -4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸( 17)為棕色固體。產率：100mg,93%；MS(ESI)m/z 496.16[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(18)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(17,100mg,0.20mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(96.0mg,0.50mmol)、1-羥基苯并三唑(76.0mg,0.50mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.213mL,1.2mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(81.0mg,1.0mmol)並將混合物於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(18)為灰白色固體。產率：40.0mg,37.9%；MS(ESI)m/z 525.28[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號15F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(18,40.0mg,0.076mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(18.0mg,0.152mmol)和鋅(25.0mg,0.38mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(4.0mg,0.015mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(7.1mg,0.015mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。 將反應於140℃加熱6h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相HPLC純化及將所欲 的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號15F)為灰白色固體。產率：8.0mg,23%；MS(ESI)m/z 472.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.06-6.97(m,3H),6.85(d,J=7.12Hz,2H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),5.69(d,J=6.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.92(t,J=7.7Hz,1H),4.26(d,J=13.1Hz,1H),4.12(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.22(s,3H),2.72(s,3H)。
實例16 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號16F)
Figure 105138486-A0305-02-0145-50
Figure 105138486-A0305-02-0146-51
合成4-(二氟甲基)苯甲醛(2)
於1-溴-4-(二氟甲基)苯(1,20.0g,96.6mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液中於30min的期間於-78℃逐滴加入正丁基鋰之己烷溶液(2.5M,38.6mL,96.6mmol)。將反應物質於-78℃攪拌1h及於相同的溫度加入N,N-二甲基甲醯胺(35.3mL,579.6mmol)並將反應攪拌1h。完成後，讓反應物質回到0℃並以飽和的氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用2%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於30℃以下減壓下濃縮，得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2)淡黃色液體(使用新鮮製備化合物，高不穩定性)。產率：9.0g,59.7%；MS(ESI)m/z：離子化差。
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(3,10.4g,60.8mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氫氧化鈉(7.3g,182.4mmol)和4-(二氟甲基)苯甲醛(2,9.5g,60.8mmol)並將反應於90℃加熱1h。完成後，將反應物質冷卻並將得到的固體濾出，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)為黃色固體。產率：20.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 308.3[M-1]-.
合成7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4,20.0g,64.7mmol)之乙醇：二氯甲烷(150mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉(129mL,323.6mmol)，接著加入過氧化氫(26.5mL,226.4mmol)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應混合物冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7。蒸發溶劑並將沉澱的固體濾出並於真空下乾燥，得到7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5)為黃色固體。產率：3.0g,13%；MS(ESI)m/z 322.17[M-1]- .
合成外消旋-甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7/8)
將7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.0g,8.5mmol)和肉桂酸甲酯(6,13.82g,85.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7/8)為棕色固體。產率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9)
將粗甲基(6S,7S,8S,9R)-3-氯-6-(4-(二氟甲基)苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(7,8,3.0g)懸浮於甲醇(30mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，25mL)處理及將混合 物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑並將混合物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 9)為棕色固體。產率：2.5g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2g,24.0mmol)、甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(9,2.5g)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(2.4mL,40.0mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。 完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。 將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10)為灰白色固體。產率：1.0g,33%；MS(ESI)m/z 486.29[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(10,1.2g,2.3mmol)之甲醇和水(3：1,16mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.55g,23.0mmol)並將反應於室溫下攪拌16h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11)為灰黃色固體。產率：1.05g,93%；MS(ESI)m/z 472.2[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號16F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(11,0.6g,13.9mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.72g,3.7mmol)、1-羥基苯并三唑(0.513g,6.33mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.34mL,7.59mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.514g,6.33mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號16F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak ID(4.6×250)mm]。產率：400mg,63.5%；波峰1(116mg),[α] D +218.2°(c 0.25,CHCl3),Rt=8.37min,ee>99%；MS(ESI)m/z 501.40[M+1]+；UPLC：99.38%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.22(m,4H),7.03-6.91(m,5H),6.85(t,J=56.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.30(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.6Hz,1H),4.60(d,J=13.2Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.78(s,3H)；波峰-2(化合物編號16F,129mg),[α] D -190°(c 0.28,CHCl3),Rt=18.28min,ee>99%；MS(ESI)m/z 501.40[M+1]+；UPLC：99.29%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=16.8Hz,8.4Hz,4H),7.03-6.91(m,5H),6.85(t,J=56.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.30(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.6Hz,1H),4.60(d,J=13.2Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.79(s,3H)。
實例17 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號17F)
Figure 105138486-A0305-02-0150-52
合成(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,7.0g,40.7mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2,7.75g,40.7mmol)之甲醇(35mL)溶液中加入氫氧化鈉(4.89g,122.3mmol)並將混合物加熱回流30min。完成後，將反應物質 冷卻至室溫並以水(50mL)稀釋。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：7.1g,50.0%；MS(ESI)m/z 342.18[M-1]-.合成7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,5.0g,14.5mmol)之乙醇(50mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉水溶液(4.01g,101.5mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(11.15mL,101.5mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾，以乙醇、戊烷清洗並於真空下乾燥，得到7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為白色固體。產率：2.8g,51%；MS(eSI)m/z 356.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)
將7-氯-3-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,2.8g,7.8mmol)和肉桂酸甲酯(5,12.69g,7.8mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a)為棕色固體。產率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-氯-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6/6a,3.0g,5.7mmol)懸浮於甲醇(60mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(12.4mL)處理。將反應於80℃加熱4h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並 於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為棕色固體。產率：3.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,3.0g,5.7mmol)之乙腈(60mL)溶液中於0℃冷卻，於此溶液中加入乙酸(3.46g,57.7mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(7.3g,34.6mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 8)為白色固體。產率：0.6g,20.0%；MS(ESI)m/z 522.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 8,0.6g,1.15mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.27g,11.5mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質濃縮並冷卻至0℃及以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)為灰白色固體。產率：0.45g,77%；MS(ESI)m/z 506.19[M-1]-.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號17F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.3g,0.59mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.275g,1.77mmol)、羥基苯并三唑(0.271g,1.77mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.58mL,3.54mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.241g,2.95mmol)並將混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號17F)為灰白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：0.15g，(外消旋混合物)。 波峰1(79mg),[α] D +211°(c 0.1,CHCl3),Rt=5.982min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.04-6.98(m,4H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.10(s,1H),5.31(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.4Hz,1H),4.55(d,J=13.6Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 535.36[M+1]+；UPLC：98.9%.波峰-2(化合物編號17F,67mg),[α] D -217.4°(c 0.1,CHCl3),Rt=12.093min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.04-6.98(m,4H),6.95(t,J=6.8Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.10(s,1H),5.31(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=5.4Hz,1H),4.55(d,J=13.2Hz,1H),4.25(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 535.39[M+1]+；UPLC：99.57%.
實例18 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號18F)
Figure 105138486-A0305-02-0154-53
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,0.45g,0.87mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.113g,0.96mmol)和鋅(0.28g,0.43mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。 將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.012g,0.017mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.023g,0.026mmol)加到反應中並持續脫氣5min。將反應於125℃加熱3h。 完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮，得到粗產物。 將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)為白色固體。產率：0.31g,77.5%；MS(ESI)m/z 463.15[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,0.3g,0.649mmol)之甲醇和水(3：1,10mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.077g,3.246mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以5%檸檬酸酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3)為白色固體。產率：0.21g,72.4%；MS(ESI)m/z 449.0[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號18F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(3,0.18g,0.401mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.16g,0.803mmol)、1-羥基苯并三唑(0.108g,0.803mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.2mL,1.20mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同的溫度加入氯化銨(0.21g,4.01mmol)並將混合物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號18F)為灰白色固體。產率：0.14g,78.2%；MS(ESI)m/z 448.12[M+1]+。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：140mg,78%；波峰-1(化合物編號18F,5mg)；[α] D -184.2°(c 0.27,DMSO)；Rt=6.41min,ee>99%；MS(ESI)m/z 448.38[M+1]+；UPLC 97.6%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.10-6.96(m,5H),6.16(s,1H),5.31(d,J=4.5Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),3.97(dd,J=14.0,4.1Hz,1H)。波峰-2(7mg)；[α] D +128.8°(c 0.26,DMSO)；Rt=11.06min,ee>99%；MS(ESI) m/z 448.37[M+1]+；UPLC 99.2%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),6.16(s,1H),5.31(d,J=4.5Hz,1H),4.57(m,J=7.8Hz,2H),3.97(dd,J=13.8,4.2Hz,1H)。
實例19 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號19F)
Figure 105138486-A0305-02-0156-55
合成3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2)
於2-甲氧基吡啶-4-胺(1,20.0g,161.2mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中於0℃加入N-溴琥珀醯亞胺e(26.6g,161.2mmol)並將反應混合物於0℃攪拌30min。完成後，將混合物以冰冷水(100mL)進行驟冷並以二氯甲烷(300mL)萃取反應物質。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以正戊烷和乙醚濕磨，得到3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2)為黃色固體。產率：30.0g,92%；MS(ESI)m/z 203.09[M+1]+.
合成1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(3)
於3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(2,25.0g,123.7mmol)之甲苯(250mL)溶液中於室溫加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2a,67.01g,185.0mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(8.6g,12.3mmol)加到反應中，持續脫氣5min並將反應混合物於100℃加熱16h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯(300mL)稀釋及以水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以1N鹽酸(100mL)處理並將反應混合物於室溫下攪拌1h。然後將混合物以碳酸氫鈉溶液鹼化至pH~7及以乙酸乙酯萃取(300mL)和以水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮( 3)為灰白色固體。產率：10.0g,65%；MS(ESI)m/z 167.16[M+1]+.
合成1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(4)
於1-(4-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮( 3,10.0g,59.8mmol)之1,4-二
Figure 105138486-A0305-02-0157-593
烷(250mL)溶液中於0℃於30min的期間逐滴加入50%硫酸水溶液(117.3g,1196.9mmol)。於0℃逐滴加入亞硝酸鈉水溶液(16.5g,239.5mmol)並將反應混合物於50℃加熱1h。完成後，將反應物質以10%氫氧化鈉溶液進行驟冷至pH~7並以乙酸乙酯萃取(200mL)。將有機層分離出並以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析以5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮( 4)為黃色固體。產率：3.7g,37.2%；MS(ESI)m/z：無離子化
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
於1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮( 4,3.7g,22.1mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.6g,66.3mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(5,4.0g,22.1mmol)。將反應加熱回流30min，完成後，將反應物質冷卻至室溫並將混合物以水(20mL)稀釋。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮( 6)為黃色固體。產率：5.0g,68.0%；MS(ESI)m/z 334.10[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,6.0g,18.0mmol)之乙醇(60mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉水溶液(50mL,126.6mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(4.2mL,126.6mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)並有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將得到的固體以正戊烷和乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7)為黃色固體。產率：2.0g,32.2%；MS(ESI)m/z 348.07[M+1]+.
合成甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(7,2.0g,5.7mmol)和肉桂酸甲酯(8,9.34g,50.7mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射8h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9)為黃色黏稠團塊。產率：1.7g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)
將粗甲基5a-(4-溴苯基)-7a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(9,1.7g,3.3mmol)懸浮於甲醇(20mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(15mL)處理。將反應於80℃加熱2h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10)。產率：1.6g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(3.99g,18.8mmol)、外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(10,1.6g,3.1mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(1.77g,31.5mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。 完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。分離有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以純化製備式HPLC純化並凍乾，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11)為近黃色固體。產率：0.03g,2.0%；MS(ESI)m/z 512.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(11,0.03g,0.06mmol)之四氫呋喃和水(3：1,4mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.015g,0.06mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a- 四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12)為黃色固體。產率：0.02g,69.3%；MS(ESI)m/z 498.24[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(12,0.02g,0.04mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.019g,0.12mmol)、羥基苯并三唑(0.018g,0.12mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.04g,0.24mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.016g,0.20mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%二氯甲烷之甲醇溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13)為黃色黏稠團塊。產率：0.02g,95%；MS(ESI)m/z 525.15[M+1]+；
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號19F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(13,0.02g,0.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.026g,0.22mmol)和鋅(0.001g,0.004mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.5mg,0.0001mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.0mg,0.0001mmol)加到反應中，持續脫氣5min及將反應混合物於140℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化並凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環 戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號19F)為白色固體。產率：3.5mg,20%；MS(ESI)m/z 472.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(d,J=5.6Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),6.96(t,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,2H),6.83(d,J=5.6Hz,1H),5.61(s,1H),5.10(bs,1H),4.75(d,J=5.2Hz,1H),4.44(d,J=13.6Hz,1H),4.26(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.28(s,3H),2.77(s,3H)。
實例20 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號20F)
Figure 105138486-A0305-02-0161-56
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺 化合物編號20F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,0.13g,0.29mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13g,0.87mmol)、1-羥基苯并三唑(0.12g,0.87mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.5mL,2.9mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入甲胺鹽酸鹽(0.097g,1.45mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。 完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋 喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(外消旋-化合物編號20F)為棕色固體。產率：120mg,90%.以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IC(4.6×250)mm]。 波峰1(22mg)；[α] D +51.4°(c 0.14,CHCl3)；Rt=5.66min,ee>99%；MS(ESI)m/z 462.41[M+1]+；UPLC：99.09%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.17(q,J=4.3Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.08-6.96(m,5H),6.19(s,1H),5.29(d,J=4.5Hz,1H),4.61(d,J=14.0Hz,1H),4.52(t,J=4.4Hz,1H),3.95(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),2.55(d,J=4.5Hz,3H)。波峰-2(化合物編號20F,18mg)；[α] D -178°(c 0.13,CHCl3)；Rt=7.24min,ee>99%；MS(ESI)m/z 462.42[M+1]+；UPLC：99.61%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.17(q,J=4.3Hz,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.08-6.96(m,5H),6.19(s,1H),5.29(d,J=4.5Hz,1H),4.61(d,J=14.0Hz,1H),4.52(t,J=4.4Hz,1H),3.96(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),2.56(d,J=4.6Hz,3H)。
實例21 外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物編號21F)
Figure 105138486-A0305-02-0162-576
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(化合物編號21F)
於外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(1,0.018g,0.037mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.026g,0.22mmol)和鋅(0.001g,0.004mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.001g,0.0007mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.002g,0.0009mmol)加到反應中及另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱2h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號21F)為白色固體。產率：0.004g,25%；(外消旋混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,3H),6.87(d,J=7.2Hz,2H),5.77(s,1H),5.71(brs,1H),4.66(d,J=4.8Hz,1H),4.35(d,J=14.0Hz,1H),4.05(dd,J=14.0,6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.54(s,3H)；MS(ESI)m/z 432.4[M+1]+.
實例22 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號22F)
Figure 105138486-A0305-02-0163-58
Figure 105138486-A0305-02-0164-577
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(3/3a)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,1.5g,4.27mmol)和(E)-N,N-二甲基-2-苯乙烯-1-磺醯胺(2,4.50g,21.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射3天。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(3/3a)為棕色固體。產率：0.7g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(4)
將粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(3,0.7g)懸浮於甲醇(20mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，10mL)處理及將混合物加熱至80℃歷時2h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺( 4)為棕色固體。產率：0.35g，粗產物
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(5)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27g,3.73mmol)和外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺( 4,0.35g,0.622mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(4.0mL,6.22mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌15h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將得到的化合物以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(5)為淡黃色固體。產率：0.04g,10%.MS(ESI)m/z 565.06[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號22F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(0.03g,0.053mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中於室溫加入氰化鋅(0.005g,0.063mmol)和鋅(0.001g,0.0053mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.001g,0.001mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.002g,0.002mmol)加到反應中並持續脫氣5min。將反應於140℃加熱1h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。最後經由逆相HPLC純化化合物。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號22F)為灰白色固體。產率：0.002g,7.3%；MS(ESI)m/z 512.45[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.49(dd, J=14.6Hz,8.9Hz,4H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.08-6.99(m,3H),6.44(s,1H),5.97(d,J=6.2Hz,1H),4.95(dd,J=13.8,4.0Hz,1H),4.65(t,J=6.0Hz,1H),4.58(d,J=13.6,Hz,1H),2.46(s,6H)。
實例23 (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號23F)
Figure 105138486-A0305-02-0166-60
合成(E)-1-(2-甲基亞肼基)丙-2-酮(2)
於2-側氧丙醛(1,56.0g,777.3mmol,35%水溶液)之乙酸(100mL)溶液中於0℃加入甲肼(36.0g,777.3mmol,80%水溶液)。將反應於室溫下攪拌16h及然後於100℃加熱6h。完成後，將反應混合物以乙酸乙 酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到(E)-1-(2-甲基亞肼基)丙-2-酮(2)為棕色固體。產率：13.0g,16.8%；MS(ESI)m/z 101.02[M+1]+.
合成1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3)
於乙二醛(38.0mL,260.0mmol,40%水溶液)中加入(E)-1-(2-甲基亞肼基)丙-2-酮(2,13.0g,130.0mmol)並將混合物於110℃攪拌2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3)為棕色固體。產率：12.0g,65.9%；MS(ESI)m/z 141.04[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4)
於1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(3,12.0g,85.7mmol)之甲醇(70mL)溶液中加入氫氧化鈉(10.28g,257.1mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(15.77g,85.7mmol)並將反應於90℃加熱30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並將沉澱的固體過濾，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4)為黃色固體。產率：24.5g,98%；MS(ESI)m/z 307[M+1]+.
合成5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(4,24.0g,78.4mmol)之乙醇(240mL)和二氯甲烷(100mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉水溶液(219mL,549.0mmol)，接著加入過氧化氫(62.57mL,549.0mmol,30%)。將反應物質攪拌1h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5)為棕色固體。產率：11.1g,44.4%；MS(ESI)m/z 319.09[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-甲基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7)
將5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-甲基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(5,11.0g,34.3mmol)和肉桂酸甲酯(6,55.6g,34.3mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射8h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-甲基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7)。產率：18.1g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-甲基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8)
將粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-甲基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(7,18.0g)懸浮於甲醇(100mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，90mL)處理及將混合物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑，以氯化銨溶液稀釋混合物及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-甲基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8)。產率：14.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(18.4g,87.1mmol)、外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-甲基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(8,7.0g)之乙腈(100mL)溶液中加入乙酸(9mL,145.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌18h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用80%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯 基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)為灰白色固體。 產率：1.4g,20.0%；MS(ESI)m/z 485.06[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(10)
於外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9,1.3g,2.68mmol)之甲醇：四氫呋喃：水(3：2：1,18mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.12g,23.0mmol)並將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(10)為白色固體。產率：1.21g,95.4%；MS(ESI)m/z 471.19[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(11)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(10,1.2g,2.55mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.18g,7.65mmol)、1-羥基苯并三唑(1.17g,7.65mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.45mL,15.3mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(1.04g,12.7mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(11)為白色固體。產率：1.0g,78.7%；MS(ESI)m/z 498.09[M+1]+.
合成(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號23F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(11,0.5g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.71g,6.0mmol)和鋅(0.008g,0.12mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.011g,0.012mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.027g,0.03mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(外消旋-化合物編號23F)為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：0.26g，(外消旋混合物)。波峰1(化合物編號23F,100mg),[α] D -100.5°(c 0.1,CHCl3),Rt=4.419min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.03-6.94(m,3H),6.80(d,J=6.8Hz,2H),5.64(s,1H),5.21(d,J=6.2Hz,1H),4.81(t,J=6.8Hz,1H),4.42(d,J=13.4Hz,1H),4.07(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)；MS(ESI)m/z 445.5[M+1]+.波峰-2(95mg),[α] D +95.5°(c 0.1,CHCl3),Rt=7.878min,ee>99%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.99(m,3H),6.80(d,J=7.0Hz,2H),5.64(s,1H),5.21(d,J=6.28Hz,1H),4.81(t,J=7.0Hz,1H),4.42(d,J=13.2Hz,1H),4.07(dd,J=13.3,7.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)；MS(ESI)m/z 445.5[M+1]+.
實例24 外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號24F)
Figure 105138486-A0305-02-0171-61
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,1.3g,2.5mmol)之吡啶(5mL)溶液中於室溫氮氣下加入甲磺醯氯(0.3mL,3.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌6h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋及以水(20mL)和鹽水(20mL)清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以正戊烷和乙醚濕磨。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)為黃色固體。產率：1.4g,93.5%；MS(ESI)m/z 594.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,1.3g,2.18mmol)之氯仿(10mL)溶液中於室溫加入三乙胺(5mL)。將反應混合物於85℃攪拌16h。反應完成後，加入水(50mL)及然後以乙酸乙酯萃取(60mL)。將有機層以鹽水清洗及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)為白色固體。產率：0.65g,60%；MS(ESI)m/z 498.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號24F)
於氫化鈉(72mg,1.8mmol)之二甲基亞碸(15mL)溶液中於室溫氮氣下加入三甲基碘化亞碸鎓(0.42g,1.92mmol)並於室溫攪拌1h。然後將外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(600mg,1.2mmol)溶於二甲基亞碸：四氫呋喃(1：1)於0℃加到上述懸浮液中並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，加入水(30mL)及然後以乙酸乙酯萃取(50mL)。將有機層以鹽水清洗及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將含有起始物和所欲的產物之粗產物以相同的滯留因子(R f )於TLC和LCMS上，以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號24F)為白色固體。產率：58mg,10%；MS(ESI)m/z 512.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.18-7.11(m,5H),7.02(d,J=8.24Hz,2H),6.18(s,1H),4.53(s,1H),3.48(s,3H),2.58(d,J=5.0Hz,1H),1.94(t,J=8Hz,1H),1.87(t,J=3.76Hz,1H)。
實例25 外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號25F)
Figure 105138486-A0305-02-0173-62
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,1.3g,2.5mmol)之吡啶(5mL)溶液中於室溫氮氣下加入甲磺醯氯(0.3mL,3.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌6h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋並以水(20mL)和鹽水(20mL)清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以正戊烷和乙醚濕磨。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)為黃色固體。 產率：1.4g,93.5%；MS(ESI)m/z 594.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,1.3g,2.18mmol)之氯仿(10mL)溶液中於室溫加入三乙胺(5mL)。將反應混合物於85℃攪拌16h。反應完成後，加入水(50mL)及然後以乙酸乙酯萃取(60mL)。將有機層以鹽水清洗及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)為白色固體。產率：0.65g,60%；MS(ESI)m/z 498.18[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4)
於氫化鈉(72mg,1.8mmol)之二甲基亞碸(15mL)溶液中於室溫氮氣下加入三甲基碘化亞碸鎓(0.42g,1.92mmol)並於室溫攪拌1h。然後將外消旋-甲基(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(600mg,1.2mmol)溶於二甲基亞碸：四氫呋喃(1：1)於0℃加到上物懸浮液中並將反應混合物於室溫下攪拌16h。完成後，加入水(30mL)及然後以乙酸乙酯萃取(50mL)。將有機層以鹽水清洗及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將含有起始物和所欲的產物之粗產物以相同的滯留因子(R f )於TLC和LCMS上，以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4)為白色固體。產率：58mg,10%；MS(ESI)m/z 512.34[M+1]+；UPLC：99.85%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.18-7.11(m, 5H),7.02(d,J=8.24Hz,2H),6.18(s,1H),4.53(s,1H),3.48(s,3H),2.58(d,J=5.0Hz,1H),1.94(t,J=8Hz,1H),1.87(t,J=3.76Hz,1H)。
合成外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4氰基苯基)-7b-羥基6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號25F)
於外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(4,20mg,0.039mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(10mg,0.156mmol)和鋅(9mg,0.078mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.0mg,0.018mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.0mg,0.00078mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於130℃加熱6h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻上床。將濾液以乙酸乙酯稀釋及以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到含有所欲產物和二氰基(副產物)之粗產物。將粗產物以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(化合物編號25F)為白色固體。產率：3mg,15.7%；MS(ESI)m/z 459.40[M+1]+；UPLC：97.51%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=1.9Hz,1H),7.82(d,J=1.9Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=8.5Hz,2H),7.19-7.09(m,5H),6.28(s,1H),4.59(s,1H),3.48(s,3H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),1.98(t,J=5.5Hz,1H),1.90(t,J=8.7Hz,1H)。
實例26 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0175-594
唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號26F)
Figure 105138486-A0305-02-0176-578
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,1.4g,2.7mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.6g,8.3mmol)、1-羥基苯并三唑(1.13g,8.3mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.88mL,16.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入2,2-二乙氧基乙-1-胺(2,2.35g,13.0mmol)並將反應於35℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3)為淡棕色油狀物。產率：1.1g,64%；MS(ESI)m/z 617.12[M+1]+. 合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-(2-側氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯(4)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3,1.0g,1.6mmol)之四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入2N鹽酸(5.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-(2-側氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(4)為白色固體。產率：0.91g，粗化合物，MS(ESI)m/z 543.23[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0177-595
唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-(2-側氧乙基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(4,0.9g,1.6mmol)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三苯基膦(0.87g,3.0mmol)、碘(0.83g,3.3mmol)和三乙胺(0.86mL,6.4mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並將有機層以水(2×20mL)和鹽水(20mL)清洗。將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0177-596
唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)為灰白色固體。產率：0.18g,20%,MS(ESI)m/z 525.15[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0177-597
唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號26F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0177-598
唑-2-基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5,0.06g,0.095mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅 (0.012g,0.1mmol)和鋅(0.014g,0.19mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。 將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0013g,0.0019mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0026g,0.0028mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於150℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋及以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。將得到的化合物進一步進行逆相HPLC。收集所欲的溶離份並凍乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(
Figure 105138486-A0305-02-0178-599
唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號26F)為白色固體。 產率：0.012g,27%；MS(ESI)m/z 472.40[M+1]+.UPLC：99.63%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.04-6.94(m,6H),6.36(brs,1H),5.60(brs,J=5.0Hz,1H),4.85(d,J=14.0Hz,1H),4.68(dd,,J=14.0,4.2Hz,1H),4.60(d,J=4.1Hz,1H)。
實例27 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號27F)
Figure 105138486-A0305-02-0178-64
Figure 105138486-A0305-02-0179-65
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,5.0g,14.25mmol)和肉桂腈(2,18.3g,142.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 3/3a)為棕色固體。產率：6.0g；粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)
將粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 3,6.0g)懸浮於甲醇(60mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，60mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨進行驟冷及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 4)為棕色固體。產率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(化合物編號27F)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(7.95g,37.5mmol)和外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈羧酸酯(4,6.0g)之乙腈(70mL)溶液中加入乙酸(7.5mL,125mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(化合物編號27F)為淡黃色固體。產率：4.6g,76.0%；MS(ESI)m/z 483.35[M+1]+.UPLC 97.0%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.18-7.14(m,4H),7.12-7.06(m,3H),6.43(d,J=6.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.58(t,J=3.5Hz,1H),4.49(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),4.39(d,J=14.0Hz,1H)。
實例28 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號28F)
Figure 105138486-A0305-02-0180-66
Figure 105138486-A0305-02-0181-67
合成外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(3/3a)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(1,5.0g,14.25mmol)和肉桂腈(2,18.3g,142.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以Combi-flash(24g RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 3/3a)為棕色固體。 產率：6.0g；粗化合物.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4)
將粗外消旋-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 3,6.0g)懸浮於甲醇(60mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，60mL)處理及將混合物加熱至70℃歷時1h。完成後，於減壓下移除溶劑並將反應以氯化銨進行驟冷及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫 -6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈( 4)為棕色固體。產率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(7.95g,37.5mmol)和外消旋-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(4,6.0g)之乙腈(70mL)溶液中加入乙酸(7.5mL,125mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5)為淡黃色固體。產率：4.6g,76.0%；MS(ESI)m/z 483.35[M+1]+.UPLC 97.0%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.18-7.14(m,4H),7.12-7.06(m,3H),6.43(d,J=6.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.58(t,J=3.5Hz,1H),4.49(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),4.39(d,J=14.0Hz,1H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號28F)
將含有吡啶(3mL)之燒瓶裝入外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(5,0.5g,1.03mmol)並於室溫加入三乙胺(0.15mL,1.14mmol)。將混合物冷卻至0℃及加入硫化銨(40-48%重量比之水溶液)(0.2mL,1.14mmol)並攪拌5min。將反應於50℃加熱7h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋及以1M氯化氫清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用70-90%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基 -5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號28F)為白色固體。產率：76mg,14.2%；MS(ESI)m/z 517.31[M+1]+；UPLC 97.3%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.67(s,1H),9.21(s,1H),8.19(d,J=1.9Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.09-6.99(m,7H),6.20(brs,1H),5.56(brs,1H),4.79(d,J=14.3Hz,1H),4.48(d,J=3.9Hz,1H),4.37(dd,J=14.2,3.9Hz,1H)。
實例29 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號29F)
Figure 105138486-A0305-02-0183-68
Figure 105138486-A0305-02-0184-69
合成(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
於1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(1,7.80g,32.06mmol)和4-溴苯甲醛(2,5.83g,32.06mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入氫氧化鈉(3.84g,96.18mmol)。將反應加熱回流30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並以水(50mL)稀釋。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：12.0g,89.21%；MS(ESI)m/z 408.30[M-1]-.合成7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)
於(E)-1-(5-(苯甲基氧基)-3-羥基吡啶-2-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮(3,12.0g,29.33mmol)之乙醇(100mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉水溶液(8.21g,205.3mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(23.26mL,205.3mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾，以乙醇、戊烷清洗並於真空下乾燥，得到7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4)為白色固體。產率：5.0g,40%；MS(ESI)m/z 424.14[M+1]+.
合成外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)
將7-(苯甲基氧基)-2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(4,5.0g,11.78mmol)和肉桂酸甲酯(5,19.11g,117.8mmol)之二氯甲烷(250mL)、乙腈(125mL)和甲醇(125mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6)為棕色固體。產率：6.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)
將粗外消旋-甲基(7S,8S,9R)-3-(苯甲基氧基)-6-(4-溴苯基)-9-羥基-10-側氧-7-苯基-6,7,8,9-四氫-6,9-甲橋氧呯并[3,2-b]吡啶-8-羧酸酯(6, 6.4g,10.91mmol)懸浮於甲醇(120mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(23.57mL)處理。將反應於80℃加熱4h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7)為棕色固體。產率：5.3g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(8)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(7,5.3g,9.03mmol)之乙腈(110mL)溶液於0℃冷卻，加入乙酸(5.42g,90.37mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(11.49g,54.22mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 8)為白色固體。產率：2.5g,47.0%；MS(ESI)m/z 588.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 8,0.5g,0.849mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(2：1：1,10mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.20g,8.49mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，蒸發溶劑並將粗產物冷卻至0℃，接著以1M鹽酸酸化至pH 2-3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9)為白色固體。產率：0.42g,86%；MS(ESI)m/z 572.14[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺 (10)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(9,0.42g,0.73mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.34g,2.19mmol)、羥基苯并三唑(0.33g,2.19mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.78mL,4.38mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.298g,3.65mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(10)為黃色固體。產率：0.35g,79.7%；MS(ESI)m/z 601.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(11)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(10,0.35g,0.582mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.409g,3.49mmol)和鋅(0.0045g,0.06mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.008g,0.0116mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.015g,0.0174mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環 戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(11)為白色固體。產率：0.26g,81.76%；MS(ESI)m/z 548.29[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(苯甲基氧基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(11,0.26g,0.474mmol)之乙酸乙酯(6.0mL)溶液中加入氫氧化鈀(0.13g,0.949mmol,50%濕式)。將反應通入氫氣二次並於室溫氫氣壓下攪拌16h。完成後，將反應物質通過矽藻土床並將濾液於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12)為灰白色固體。產率：0.17g,78.34%；MS(ESI)m/z 456.32[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號29F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(12,0.15g,0.327mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入碳酸銫(0.27g,0.819mmol)和1-(三氟甲基)-1-苯并[d][1,2]碘
Figure 105138486-A0305-02-0188-601
-3(1H)-酮(13,0.31g,0.393mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號29F)為黃色固體。產率：0.18g,10%；MS(ESI)m/z 526.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.16(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.31(d,J=7.4Hz,2H),7.03-7.06(m,3H),6.90-6.98(m,3H),6.03(s,1H),5.32(d,J=4.4Hz,1H),4.64-4.71(m,2H),4.34(d,J=10.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.78(s,3H)。
實例30 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號30F)
Figure 105138486-A0305-02-0189-70
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,1.80g,3.50mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.33g,7.00mmol)、羥基苯并三唑(1.06g,7.00mmol)和二異丙基乙基胺(1.80mL,10.00mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入氯化銨(1.90g,3.50mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由以乙醇和正戊烷濕磨固體加以純化，過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基 -6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2)為白色固體。產率：1.10g,64%；MS(ESI)m/z 501.26[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(.3)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2,0.60g,1.20mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.91mL,12.00mmol)。然後將反應混合物於60-70℃加熱5h。完成後，將反應物質於0℃以甲醇進行驟冷。於減壓下移除溶劑，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(3)為棕色液體。產率：0.50g，(粗化合物)；MS(ESI)m/z 487.11[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4)
於外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(3,0.306g,0.64mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於室溫加入三乙胺(0.178mL,1.28mmol)和二碳酸二第三丁酯(0.167g,0.768mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4)為白色固體。產率：0.125g,33.46%；MS(ESI)m/z 587.11[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5)
於外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(4,0.12g,0.20mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(24mg,0.20mmol)和鋅粉(26mg,0.40mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.90mg,0.004mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(5.70mg,0.006mmol)加到上述反應中並將混合物以氬氣另再脫氣5min，接著於130℃加熱3h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出，並將粗產物以矽膠管柱層析使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。於減壓下移除溶劑，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5)為白色固體。產率：0.11g,90%；MS(ESI)m/z 534.31[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號30F)
於外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)胺甲酸酯(5,0.11g,0.20mmol)之乙腈(5mL)溶液中加入對甲苯磺酸(0.039g,0.20mmol)並將反應於35℃攪拌16h。完成後，將反應混合物濃縮並將粗產物以逆相HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號30F)為白色固體。產率：55mg,60%；MS(ESI)m/z 434.40[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.10-6.99(m,5H),6.04(s,1H),4.54(d,J=4.4Hz,1H),3.95(d,J=14Hz,1H),3.12-3.07(m,1H),2.66(m,2H)。
實例31 外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(化合物編號31F)
Figure 105138486-A0305-02-0192-579
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2)
於外消旋-甲基(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸酯(1,38.0mg,0.074mmol)之甲醇和水(3：1,7mL)溶液中加入氫氧化鋰(18.0mg,0.74mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，於減壓下移除甲醇並將粗產物以水稀釋及以1M氯化氫酸化至pH~3，接著以乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2)為灰白色固體。 產率：23.0mg,62%；MS(ESI)m/z 496.15[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(3)
於外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸(2,20.0mg,0.04mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(23.0mg,0.12mmol)、1-羥基苯并三唑(16.0mg,0.12mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.042mL,0.24mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(16.0mg,0.20mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(3)為黃色固體。產率：30mg，粗化合物；MS(ESI)m/z 525.20[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(化合物編號31F)
於外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(3,30.0mg,0.05mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(17.0mg,0.14mmol)和鋅(7.0mg,0.11mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.0mg,0.001mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.0mg,0.001mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於130℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋及以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將所欲的及二氰基化合物(副產物)以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(化合物編號31F)為白色固體。產率：2.5mg,1.9%；MS(ESI)m/z 472.48[M+1]+.UPLC：97.91%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(d,J=1.9Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.07(m,3H),6.18(brs,1H),4.44(s,1H),2.57(s,6H),2.38(s,1H),1.74(t,J=6.2Hz,1H),1.51(t,J=7.6Hz,1H)。
實例32 外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號32F)
Figure 105138486-A0305-02-0194-72
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號26)
於草醯氯(0.044mL,0.525mmol)之無水二氯甲烷(1.0mL)溶液中於-78℃氮氣下逐滴加入二甲基亞碸(0.052mL,0.735mmol)。將反應混合物攪拌30min並加入外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,0.1g,0.210mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，及於相同的溫度另再持續攪拌2h，及然後將混合物以三乙胺(0.58mL,4.20mmol)處理。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌15min。將混合物以水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀釋。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾 並濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號32F)為灰白色固體。產率：0.01g,38%(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 474.46[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.11-7.06(m,3H),7.02-6.88(m,3H),4.92(d,J=13.0Hz,1H),4.30(d,J=13.0Hz,1H),3.29(s,3H),2.76(s,3H)。
實例33 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fb)
Figure 105138486-A0305-02-0195-580
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2)
於草醯氯(0.607mL,7.08mmol)之無水二氯甲烷(7.5mL)溶液中於-78℃氮氣下逐滴加入二甲基亞碸(0.704mL,9.91mmol)。將反應混合物攪拌30min並於-78℃加入(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,1.50g,2.83mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液。將反應於相同的溫度另再攪拌2h及然後加入三乙胺(3.95mL,28.31mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並攪拌15min。將混合物以水(20mL)和二氯甲烷(40mL)稀釋。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺( 2)為灰白色固體。產率：0.5g,33%；MS(ESI)m/z 525.19[M-1]-.合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2,0.3g,0.568mmol)之無水乙醚(5.0mL)溶液中於0℃在5min的期間內逐滴加入甲基溴化鎂(3.8mL,11.37mmol)。讓將反應物質緩慢回到室溫並攪拌6h。完成後，將反應混合物以飽和的氯化銨水溶液處理並以乙酸乙酯萃取(20mL)。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3)為黃色半固體(非對映異構物之混合物)。產率：0.3g，粗產物；MS(ESI)m/z 543.34[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥 基-N,N,8-三甲基6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fb)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(3,0.3g,0.55mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)溶液中加入氰化鋅(0.37g,3.3mmol)和鋅(0.004g,0.066mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.041g,0.011mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.078g,0.016mmol)加到上述反應中並另再持續脫氣5min，接著將反應混合物於130℃加熱1h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過一矽藻土床。將濾液濃縮並以冰冷水處理，將沉澱的固體過濾並將粗產物以逆相製備式HPLC純化及凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fa)和外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fb)
化合物編號33Fa：產率：0.005g(灰白色固體)，1.5%；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.06(m,2H),6.96(m,3H),6.06(s,1H),4.82(m,2H),4.32(d,J=13.2Hz,1H),3.40(s,3H),2.88(s,3H),1.46(s,3H)。
化合物編號33Fb：產率：0.005g(灰白色固體)，1.5%；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.05(m,3H),6.80(d,J=13.0Hz,2H),5.92(brs,2H),4.07(d,J=13.8Hz,1H),3.93(d,J=13.8Hz,1H),3.45(s,3H),2.78(s,3H),1.24(s,3H)。
實例34 外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號34F)
Figure 105138486-A0305-02-0198-74
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,3.0g,5.8mmol)之二甲基亞碸(60mL)溶液中加入氯化鋰(27.2g,1.13mol)並將混合物於150℃攪拌24h。完成後，加入冰冷卻的水並將沉澱的固體濾出。將固體溶於二氯甲烷(100mL)，以水(2×30mL)和鹽水(20mL)清洗。 將有機層分離出並以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮至乾。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)為灰白色固體。產率：0.85g,32.6%；MS(ESI)m/z 455.92[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號34F)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,0.1g,0.021mmol)之四氫呋喃(2.0mL)溶液中於0℃逐滴加入新鮮製備的雙(碘化鋅)甲烷(3,0.17g,0.43mmol)。將反應物質於室溫攪拌1.5h。完成後，將反應物質以飽和的氯化銨溶液處理並以乙醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用10%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯 -8-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號34F)為白色固體。產率：0.03g,30.0%；MS(ESI)m/z 453.93[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=1.8Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.06(m,5H),6.95-6.93(m,2H),5.98(s,1H),5.79(s,1H),5.42(s,1H),3.47(dd,J=13.4,8.2Hz,1H),3.15(dd,J=17.0,13.2Hz,1H),2.80(dd,J=17.4,8.2Hz,1H)。
實例35 外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號35F)
Figure 105138486-A0305-02-0199-581
合成外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號35F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,0.200g,0.37mmol)之丙酮(5mL)溶液中加入碳酸鉀(0.102g,0.74mmol)和碘甲烷(0.035mL,0.55mmol)並將反應混合物於50℃加熱16小時。 完成後，將反應混合物冷卻並加入水(25mL)，接著以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用1%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到 外消旋-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號35F)為灰白色固體。產率：0.11g,54%；MS(ESI)m/z 541.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.10-6.88(m,3H),6.90(d,J=6.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.35(s,1H),4.08(s,3H),3.12(s,3H),2.73(s,3H)。
實例36 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號36F)
Figure 105138486-A0305-02-0200-76
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號36F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(1,0.04g,0.07mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.052g,0.45mmol)和鋅(0.001g,0.008mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.001g,0.001mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.002g,0.002mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應 於140℃加熱2h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號36F)為白色固體。以製備式HPLC純化粗化合物。產率：0.013g,36%(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 479.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.01(m,3H),6.81(d,J=7.2Hz,2H),5.85(s,1H),5.48(d,J=6.2Hz,1H),4.78(t,J=6.8Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,1H),4.11(dd,J=13.4,7.36Hz,1H),3.78(s,3H),3.20(s,3H),2.74(s,3H)。
實例37 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號37F)
Figure 105138486-A0305-02-0201-77
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號37F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯 胺(1,0.1g,0.2mmol)之乙腈(3mL)溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺(0.04g,0.30mmol)並將反應於45℃攪拌4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。 將粗產物以矽膠管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號37F)為白色固體。產率：0.055g,51.8%；(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 532.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.27(d,J=8.6Hz,2H),7.04(m,5H),6.81(d,J=7.2Hz,2H),5.74(s,1H),5.41(d,J=6.2Hz,1H),4.77(t,J=6.9Hz,1H),4.38(d,J=13.2Hz,1H),4.03(dd,J=13.2,7.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.19(s,3H),2.73(s,3H)。
實例38 外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物編號38F)
Figure 105138486-A0305-02-0202-78
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物編號38F)
於三甲基碘化亞碸鎓(2,0.96g,4.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入第三丁醇鉀(0.49g,4.3mmol)並於50℃攪拌30分鐘。 將外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.35g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲 醯胺溶液於50℃加到上述混合物中並將反應於50℃攪拌16h。完成後，將反應混合物冷卻並以乙酸乙酯稀釋及以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用10%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾]-8a(5aH)-醇(化合物編號38F)為白色固體。產率：0.032g,8.6%；MS(ESI)m/z 483.92[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.10-6.99(m,5H),5.78(s,1H),4.62-4.57(m,2H),3.62-3.51(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.66-2.53(m,1H)。
實例39 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號39F)
Figure 105138486-A0305-02-0203-79
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲醯基-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)
於劇烈攪拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,272mg,0.630mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中於0℃加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)、0.5M溴化鉀之水溶液(1.25mL,0.63mmol) 及然後加入TEMPO(4.9mg,0.030mmol)。將生成的微橙色二相混合物於0℃劇烈攪拌10min及然後逐滴加入次氯酸鈉水溶液(0.34mL之10-15%有效氯)。將生成的橙色二相混合物於0℃劇烈攪拌15min。再次加入次氯酸鈉(0.34mL之10-15%有效氯)並於0℃另再持續攪拌20min。以分液漏斗進行分層。將水層以二氯甲烷萃取一次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮至~5mL。將外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲醯基-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)用於下個反應無進一步處理或純化。MS(ESI)m/z 433.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號39F)
於經攪拌的外消旋-4-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲醯基-8,8a-二羥基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-5a-基]苯甲腈(2,135mg,0.310mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(5mL)、甲胺(2M之四氫呋喃)(0.31mL,0.62mmol)，及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(132mg,0.62mmol)。將生成的混合物加蓋並於室溫下攪拌1.5h。於劇烈攪拌下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)。以分液漏斗進行分層並以二氯甲烷萃取水層一次。將組合的有機層蒸發至乾，溶於DMSO和甲醇中，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-35%乙腈之水溶液含有0.1%三氟乙酸)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。將管柱依序以水、乙腈甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇溶液溶離。將含有所欲產物之溶離份組合，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號39F)為灰白色固體。產率：34mg,24%；MS(ESI)m/z 448.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.13-6.96(m,5H),6.07(s,1H),4.50(d, J=4.1Hz,1H),4.00(d,J=14.1Hz,1H),3.21(ddt,J=13.0,8.1,3.6Hz,1H),2.69(dd,J=12.0,8.5Hz,1H),2.24(s,3H)。
實例40 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fc)
Figure 105138486-A0305-02-0205-582
合成外消旋-4-(((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a- 基)苯甲腈(化合物編號40Fb)，及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fc)
於經攪拌的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲醯基-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,135mg,0.31mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(5mL)、二甲胺(2M之四氫呋喃)(0.31mL,0.62mmol)，及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(132mg,0.62mmol)。將生成的混合物加蓋並於室溫下攪拌1.5h。於劇烈攪拌下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)。以分液漏斗進行分層並以二氯甲烷萃取水層一次。將組合的有機層蒸發至乾，溶於二甲基亞碸和甲醇，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-37%乙腈之水溶液含0.1%三氟乙酸)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇溶液溶離。 將含有所欲產物之溶離份組合，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fa)為白色固體。產率：4mg,3%；MS(ESI)m/z 462.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.57-7.46(m,5H),7.31-7.26(m,2H),7.24-7.12(m,3H),6.80(s,1H),4.40(d,J=11.7Hz,1H),4.08(d,J=7.1Hz,1H),2.43(tdd,J=11.0,6.9,4.0Hz,1H),1.99(s,7H),1.90(t,J=11.3Hz,1H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fb)為白色固體。產率：30mg,21%；MS(ESI)m/z 462.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.12-6.97(m,5H),6.12(s,1H),5.33(s,1H),4.44(d,J=3.8Hz,1H),3.94(d,J=14.0Hz,1H),3.22(ddt,J=13.8,10.1,3.4Hz,1H),2.61(dd,J=12.3,10.0Hz,1H),2.21(s,6H),1.98(dd,J=12.4,2.9Hz,1H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物 編號40Fc)為白色固體。產率：8mg,6%；MS(ESI)m/z 462.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=2.1Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.06(dd,J=4.8,1.9Hz,3H),6.81-6.74(m,2H),6.18(s,1H),5.51(s,1H),4.50(d,J=6.0Hz,1H),3.00(d,J=13.3Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.07(s,6H),2.02(dd,J=12.6,4.0Hz,1H)。
實例41 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fb)及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fc)
Figure 105138486-A0305-02-0207-583
Figure 105138486-A0305-02-0208-82
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fa)、外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fb)及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fc)
於經攪拌的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-甲醯基-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,200mg,0.46mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中依序加入：1,2-二氯乙烷(3mL)、吡咯啶(65mg,0.92mmol)之1,2-二氯乙烷(1mL)溶液及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(195mg,0.92mmol)。將生成的混合物加蓋並於室溫下攪拌1h。於劇烈攪拌下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)。以分液漏斗進行分層並以二氯甲烷萃取水層一次。將組合的有機層蒸發至乾，溶於二甲基亞碸和甲醇，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-37%乙腈之水溶液含0.1%三氟乙酸)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇溶液溶離。將含有所欲產物之溶離份於旋轉蒸發器上濃縮並由50%乙腈之水溶液冷凍 乾燥至乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fa)為微黃色固體。產率：10mg,4%；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.59-7.44(m,5H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.10(m,3H),6.80(s,1H),5.09(s,1H),4.40(d,J=11.7Hz,1H),4.11(d,J=7.0Hz,1H),2.47-2.39(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.24-2.05(m,4H),1.64(d,J=4.8Hz,4H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fb)為白色固體。產率：30mg,13%；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(dd,J=2.0,0.6Hz,1H),7.63(dd,J=2.0,0.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.12-6.96(m,5H),6.11(d,J=0.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.47(d,J=3.9Hz,1H),3.97(d,J=14.1Hz,1H),3.23(ddt,J=13.6,9.6,3.2Hz,1H),2.83(dd,J=12.2,9.6Hz,1H),2.62-2.53(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.20(dd,J=12.2,2.8Hz,1H),1.74-1.63(m,4H)。及外消旋-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fc)為白色固體。產率：10mg,4%；MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=2.1Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.06(dd,J=4.8,1.9Hz,3H),6.77(dd,J=6.7,2.9Hz,2H),6.13(s,1H),5.52(s,1H),4.52(d,J=5.9Hz,1H),3.02(d,J=13.3Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.47-2.18(m,7H),1.58(d,J=6.2Hz,4H)。
實例42 外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號42F)
Figure 105138486-A0305-02-0210-83
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號42F)
於外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-二羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(150mg,0.32mmol)之氯仿(1.5mL)溶液中加入疊氮化鈉(61mg,0.95mmol)，接著過氯酸(0.08mL,0.95mmol)。將橙色溶液於25℃攪拌90分鐘。然後將反應混合物小心倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)中。以二氯甲烷(3x5mL)萃取此不均勻的溶液。將有機物以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下移除溶劑。以矽膠層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號42F)為白色固體。產率89%.MS(ESI)m/z 501.2[M+1]+；NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(d,J=4.8Hz,1H),7,12-7.04(m,5H),6.77-6.73(m,4H),6.69-6.65(m,2H),4.82(d,J=5.1Hz,1H),4.28(d,J=8.1Hz,1H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)。3.24-2.64(bs,6H)
實例43 外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號43F)
Figure 105138486-A0305-02-0211-584
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號43F)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(50mg,0.10mmol)溶於二氯甲烷(1mL)。將溶液冷卻至-10℃並加入(二乙基胺基)三氟化硫(47mg,0.29mmol)。將混合物於-10℃攪拌3h及然後以數滴甲醇進行驟冷。加入飽和的氯化銨水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)。進行分層並以二氯甲烷(3x5mL)萃取水性物質。將組合的有機物以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。以矽膠層析純化，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號43F)為白色固體。 Yield 24%.MS(ESI)m/z 501.9[M+1]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)69 8.33(d,J=1.8Hz,1H),7.51(dd,J=1.4,1.4Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),7.20-7.06(m,3H),6.99(dt,J=8.6,1.6Hz,2H),6.85-6.78(m,2H),5.40(ddd,J=16.9,7.1,1.1Hz,1H),4.19(dd,J=14.0,1.9Hz,1H),3.94(dtd,J=14.0,7.2,1.2Hz,1H),3.64(d,J=1.2Hz,3H)。
實例44 外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號44F)
Figure 105138486-A0305-02-0212-85
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號44F)
於外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(55mg,0.11mmol)之甲醇(1mL)溶液中加入鈀碳(2mg,0.11mmol)。將溶液通入氫氣1min，然後於室溫氫氣壓下攪拌。6h後，將反應混合物經由矽藻土過濾，將濾餅以甲醇沖洗數次。於減壓下移除溶劑並經由逆相HPLC純化，產生外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號44F)為灰白色固體。產率48%.MS(ESI)m/z 342.9[M+1]+；NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.65(d,J=5.1Hz,1H),7.07-7.01(m,5H)6.86(d,J=7.1Hz,1H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),6.67(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),5.15(d,J=5.7Hz,1H),4.64(d,J=7.5Hz),4.36(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.28(s,3H),2.91(s,3H)
實例45 外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙醯胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號45F)
Figure 105138486-A0305-02-0213-86
合成外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙醯胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號45F)
將外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(10mg,0.02mmol)之二氯甲烷(0.4ml)和三乙胺(0.01ml,0.07mmol)溶液經由微量吸管逐滴加入乙醯氯(0.01ml,0.07mmol)。1h後，將混合物以二氯甲烷稀釋並倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)，及以二氯甲烷(3x5mL)萃取水性物質。將組合的有機物以鹽水清洗(30ml)，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。將產物經由逆相HPLC純化，得到外消旋-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙醯胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物編號45F)。產率：62%.MS(ESI)m/z 517.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)69 7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.12-6.99(m,6H),6.83(dd,J=6.5,3.1Hz,2H),6.79-6.73(m,2H),6.64(d,J=2.3Hz,1H),6.52(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)5.72(s,1H),5.32(d,J=9.7Hz,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.02(dd,J=13.2,9.6Hz,1H), 3.84(2,3H),3.75(s,3H),3.38-3.18(bs,3H),2.89-2.96(bs,3H),2.11-1.92(m,1H)。
實例46 外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物編號46F)
Figure 105138486-A0305-02-0214-87
合成外消旋-4-((5aR,6R,8aR)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-8-側氧-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(2)
將外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(95mg,0.21mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中於-78℃攪拌並逐滴加入(二異丙基胺基)鋰(0.44mL,0.85mmol)。 15分鐘後，1次加入固體二甲基(伸甲基)碘化銨(192mg,1.04mmol)。讓混合物逐漸升至室溫。於此溫度3h後，將反應混合物以乙酸乙酯(20mL)稀釋反應並倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)。進行分層及以乙酸乙酯萃取(3x15mL)萃取水性物質。將組合的有機物以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下移除溶劑。經由矽膠層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(2)為棕色殘餘物。產率56%.MS(ESI)m/z 415.1[M+1]+.
合成外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物編號46F)
將外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(11mg,0.02mmol)和丙二酸二甲酯(0.01mL,0.11mmol)溶於無水甲醇(0.5mL)。經由注射器加入甲醇鈉(0.01mL,0.07mmol)逐滴加入並於室溫下攪拌溶液。2h後，將反應藉由加入2滴的6M鹽酸中和。將混合物以水(5mL)稀釋，及以乙酸乙酯萃取(3x5mL)。將組合的有機物以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。經由逆相HPLC純化，得到外消旋-二甲基2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酯(化合物編號46F)為灰白色固體。產率：71%.MS(ESI)m/z 602.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)69 8.26(s,1H),7.57(s,1H),7.39-7.22(m,6H),7.22-7.09(m,4H),6.98-6.90(m,2H)，6.86-6.79(m,2H)3.80(dd,J=9.1,6.1Hz,2H),3.74-3.54(m,8H),3.42-3.27(m,3H),2.10-1.96(m,2H)。
實例47 外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號47F)
Figure 105138486-A0305-02-0215-88
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基 甲磺酸酯(2)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,558mg,10.9mmol)之吡啶(9mL)溶液中於0℃加入甲磺醯氯(0.10ml,1.31mmol)。讓反應達到室溫並攪拌16h。另再加入0.05ml的甲磺醯氯並將反應另再攪拌24h，於此時將反應混合物倒入水和乙酸乙酯。以乙酸乙酯萃取(3x15ml)水性物質並將組合的有機物以3M硫酸銅水溶液(30ml)、鹽水(30ml)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。將粗殘餘物以矽膠層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2)為灰白色殘餘物。產率39%.MS(ESI)m/z 538.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號47F)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基 甲磺酸酯(2,242mg,0.45mmol)之二甲基亞碸(2mL)溶液中於室溫加入氰化鉀(294mg,4.51mmol)。2.5h後，將混合物以乙腈稀釋，經由矽藻土過濾，置入試管中並以逆相HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號47F)。產率：85%；MS(ESI)m/z 468.1[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)69 7.68(dd,J=1.9,0.5Hz,1H),7.35(dd,J=1.9,0.6Hz,1H),7.37-7.20(m,1H),7.22-7.04(m,1H),7.15(s,1H),7.08-6.94(m,3H),4.81(s,1H),4.18-4.06(m,1H),3.88(dd,J=7.5,3.7Hz,1H),2.95(ddd,J=13.1,11.8,7.6Hz,1H),2.67-2.53(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.25(td,J=7.1,0.6Hz,1H)。
實例48 外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號48F)
Figure 105138486-A0305-02-0217-89
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(75mg,0.16mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液中於-78℃逐滴加入二異丁基氫化鋁(0.32mL,0.32mmol)溶液。30分鐘後，讓反應升至室溫，攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃並藉由逐滴加入3M鹽酸進行驟冷。將反應以乙酸乙酯(10mL)和飽和的羅謝耳鹽水溶液(10mL)稀釋。進行分層並以乙酸乙酯(2x10mL)萃取水性物質。 將組合的有機物以飽和的羅謝耳鹽水溶液(10mL)、鹽水(20mL)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。以矽膠層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到不可分離的表異構物醛類，將其進行後續步驟無進一步純化。 MS(ESI)m/z 470.0[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號48)
將含有c-8表異構物醛之混合物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(50mg)和甲醇(1ml)的溶液冷卻至0℃並加入1-重氮-1二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(Horner-Wadsworth-Emmons試劑，0.76ml,0.53mmol)，接著加入碳酸鉀(208mg,0.64mmol)。將混合物攪拌3h並於減壓下移除溶劑。將殘餘物置於二氯甲烷(5ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(5ml)中處理。進行分 層並以二氯甲烷(2x5ml)萃取水層。將組合的有機物以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及於減壓下移除溶劑。將殘餘物經由逆相HPLC純化，得到3：1之炔混合物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號48)。 MS(ESI)m/z 468.2[M+1]+；NMR(400MHz,CDCl3)主要的非對映異構物：δ 8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.47(dd,J=1.9,0.5Hz,1H)。7.33-7.19(m),7.19-7.06(m),7.06-6.98(m),6.98-6.90(m),3.70-3.56(m,2H),2.77-2.59(m,3H)。次要的非對映異構物：δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.57(dd,J=1.9,0.5Hz,1H),7..33-7.19(m),7.19-7.06(m),7.06-6.98(m),6.98-6.90m)4.28(dd,J=11.7,6.2Hz,1H),3.82(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),2.49(ddd,J=12.8,6.3,3.6Hz,1H),2.12(d,J=3.3Hz,1H)。
實例49 外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號49F)
Figure 105138486-A0305-02-0218-90
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,200mg,0.39mmol)之吡啶(4mL)溶液中逐滴加入甲磺醯氯(0.04mL,0.46mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。再逐滴加入甲磺醯氯(0.04mL,0.46mmol)。將反應於室溫攪拌經過周末。將生成的混合物濃縮，以二氯甲烷再稀釋及以水清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-40%)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)為白色固體。 產率：201mg,87%；MS(ESI)m/z 596.1[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.20-7.04(m,5H),7.03-6.91(m,2H),6.76(s,1H),5.76(s,1H),5.69(d,J=5.9Hz,1H),4.47(dd,J=14.3,6.0Hz,1H),4.26(d,J=14.3Hz,1H),3.57(s,3H),3.15(s,3H)。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號49F)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,81mg,0.14mmol)和氰化鉀(18mg,0.27mmol)溶於二甲基亞碸(0.50mL)。將反應於室溫下攪拌4h。將混合物以逆相HPLC純化(乙腈/水=15-75%)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號49F)為粉紅色固體。產率：45mg,63%；MS(ESI)m/z 527.0[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d, J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.19-7.03(m,4H),6.93(d,J=9.6Hz,2H),6.81(s,1H),4.29-4.08(m,2H),3.76(d,J=12Hz,1H),3.54(s,3H)。
實例50 外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號50F)
Figure 105138486-A0305-02-0220-585
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號50F)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,450mg,0.86mmol)、鋅(30mg,0.47mmol)和氰化鋅(322mg,2.74mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和水(1mL)中之懸浮液通入氬氣5min。加入Dppf(45mg,0.08mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(47mg,0.05mmol)。 將反應以120℃微波1h。將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由快速層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-35%)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-羧酸酯(化合物編號50F)為白色固體。產率：400mg,99%；MS(ESI)m/z 472.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.76-7.57(m,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.07(dt,J=4.9,1.8Hz,3H),6.98-6.93(m,2H),6.89(s,1H),4.34-4.22(m,2H),3.89-3.79(m,1H),3.54(s,3H)。
實例51 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號51F)
Figure 105138486-A0305-02-0221-586
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯 (15mg,0.03mmol)之四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液中加入2M氫氧化鋰(1mL,2mmol)。將反應於室溫下攪拌5分鐘。將反應以1M鹽酸酸化並蒸發有機揮發物。將混合物以水稀釋並二氯甲烷萃取。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用於下個步驟無進一步純化。產率：15mg，粗產物；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-6-苯基5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號51F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2,30mg,0.07mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg,0.20mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(31mg,0.20mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中於0℃加入N,N-二異丙基乙基胺(0.08mL,0.46mmol)和N-甲基甲胺鹽酸鹽(11mg,0.13mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物以二氯甲烷稀釋並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-60%)，接著逆相HPLC(乙腈/水=15-60%)純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號51F)為白色固體。產率：13.7mg,43%；MS(ESI)m/z 485.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.91(s,1H),6.88-6.81(m,2H),4.48(dd,J=12.7,10.4Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.26(s,3H),2.76(s,3H)。
實例52 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號52F)
Figure 105138486-A0305-02-0223-93
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號52F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(30mg,0.07mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg,0.20mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(30mg,0.20mmol)和氯化銨(9mg,0.16mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.09mL,0.52mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。將混合物以二氯甲烷稀釋並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-50%)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號52F)為白色固體。 產率：16mg,53%；MS(ESI)m/z 457.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,3H),7.09(dd,J=5.0,1.9Hz,3H),6.95(dd,J=6.8,2.9Hz,2H),6.90(d,J=0.6Hz,1H),4.06(dd,J=13.3,10.8Hz,1H),3.89(d,J=10.7Hz,1H),3.62(d,J=13.3Hz,1H)。
實例53 外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0224-605
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物編號53F)
Figure 105138486-A0305-02-0224-94
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯( 1,111mg,0.22mmol)之四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液於室溫加入2M氫氧化鋰(1.6mL,3.2mmol)並將混合物於40℃攪拌。1h後，將混合物冷卻至室溫並另再攪拌1.5h。將混合物以2M鹽酸(1.8mL)酸化並以乙酸乙酯和水稀釋。以乙酸乙酯萃取水層三次，並將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗物質以LCMS純化並用於下個步驟無進一步純化。產率：120mg，粗產物；MS(ESI)m/z 502.0[M+1]+.
合成外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0225-606
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物編號53F)
於粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸( 2,108mg,0.215mmol)之甲苯(2mL)溶液於室溫加入分子篩(40mg)、二苯基磷醯基疊氮化物(60μL,0.28mmol)和三乙胺(46μL,0.33mmol)並將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後於110℃攪拌2h.。然後讓混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，以鹽水清洗。以二氯甲烷萃取水層三次並將組合的有機層以鹽水清洗，然後乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，0-10%甲醇/二氯甲烷)，接著重複製備式-HPLC(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0225-607
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物編號53F)為白色蓬鬆固體。產率：24mg,22%；MS(ESI)499.2[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.27(bs,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.17-7.11(m,3H),7.07(d,J=8.2Hz,2H),7.01-6.69(m,2H),6.33(s,1H),5.49(d,J=9.3Hz,1H),4.91(dd,J=9.3,9.7Hz,1H),3.53(d,J=9.7Hz,1H)。
實例54 外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羥基-2-側氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氫-8aH-
Figure 105138486-A0305-02-0225-608
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物編號54F)
Figure 105138486-A0305-02-0225-587
Figure 105138486-A0305-02-0226-96
合成外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羥基-2-側氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氫-8aH-
Figure 105138486-A0305-02-0226-609
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物編號54F)
於0.5-2mL微波瓶中將外消旋-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0226-610
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-酮( 1,13.7mg,0.0274mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和水(0.1mL)。加入氰化鋅(10.8mg,0.092mmol)和鋅(1mg,0.02mmol)並藉由通入氬氣將混合物脫氣5min。加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(4.6mg,0.0083mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.8mg,0.0042mmol)並將混合物於100℃培養30min，然後另再15min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層二次。然後將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以HPLC純化(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羥基-2-側氧-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氫-8aH-
Figure 105138486-A0305-02-0226-612
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物編號54F)為灰白色固體。產率：5.6mg,46%；MS(ESI)445.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.10(m,3H),7.02-6.97(m,2H),6.43(s,1H),5.53(d,J=8.9Hz,1H),4.97(dd,J=9.9,8.9Hz,1H),3.60(d,J=9.9Hz,1H)。
實例55 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號55F)
Figure 105138486-A0305-02-0227-588
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號55F)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,320mg,0.619mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液於0℃加入氫化鋰鋁(LAH)(27mg,0.71mmol)並將混合物於0℃攪拌30min，然後升至室溫。又1.5h後，另再加入13mg(0.34mmol)LAH，並持續於室溫攪拌。又30min後，另再加入13mg(0.34mmol)LAH。3h(總反應時間)後，小心地加入水和鹽水，並將混合物以乙酸乙酯稀釋。進行分層，並以以乙酸乙酯萃取水層三次。 將組合的有機層以鹽水清洗，然後乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析純化(矽氧，甲醇/二氯甲烷，以5%甲醇溶離產物)。產率：165mg，約90%純度，約49%產率；將約25mg的此物質以HPLC純化(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號55F)為蓬鬆的白色固體。MS(ESI)m/z 487.9[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2.1Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.14-6.97(m,7H),4.50(d,J=3.8Hz,1H),3.88(d,J=14.2Hz,1H),3.55(dd,J=10.6,9.1Hz,1H),3.43(dd,J=10.6,3.1Hz,1H),3.21-3.09(m,1H)。
實例56 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號56F)
Figure 105138486-A0305-02-0228-98
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號56F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,24.7mg,0.0505mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)和水(0.05mL)。加入氰化鋅(19mg,0.16mmol)和鋅(1.8mg,0.028mmol)，並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.7mg,0.0049mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(2.8mg,0.0030mmol)並將混合物於100℃培養30min。然後將混合物以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮.。以管柱層析純化(矽氧，甲醇/二氯甲烷，以5%甲醇溶離產物)及隨後HPLC(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號56F)。產率：15.5mg,71%；MS(ESI)m/z 435.3[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H), 7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.14-6.96(m,5H),4.52(d,J=3.9Hz,1H),3.94(d,J=14.1Hz,1H),3.57(dd,J=10.7,9.6Hz,1H),3.45(dd,J=10.7,2.9Hz,1H),3.26-3.14(m,1H)。
實例57 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號57F)
Figure 105138486-A0305-02-0229-589
合成外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基 甲磺酸酯(2)
於火燄乾燥的小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,60mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(2mL)。加入三乙胺(0.13mL,1.3mmol)並將混合物冷卻至-78℃。加入甲磺醯氯(10.5μL,15.5mg,0.135mmol)並將混合物於-78℃攪拌30min，然後升溫至0℃。另再加入4μL(6mg,0.05mmol)甲磺醯氯，並將混合物另再攪拌5min(以TLC監測轉化)。然後將反應以水進行驟冷並以二氯甲烷稀釋。進行分層，並以二氯甲烷萃取有機相三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。使用所產生的產物2無進一步純化。MS(ESI)m/z 566.0[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號57F)
於火燄乾燥的燒瓶中，將外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基 甲磺酸酯(2,ca.69mg,0.12mmol)溶於四氫呋喃(1.2mL)並冷卻至0℃。加入氫化鋰鋁(LAH)(5.1mg,0.13mmol)並將混合物於0℃攪拌。 20min後，另再加入6.5mg(0.17mmol)LAH，並讓混合物升溫至室溫。又1h 25min後，另再加入6mg(0.16mmol)LAH。2.5h(總反應時間)後，將混合物冷卻至0℃，並小心地加入水。將混合物以二氯甲烷稀釋及過濾。然後進行分層，並以二氯甲烷萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗產物以重複的管柱層析純化(矽氧、甲醇/二氯甲烷，以4%甲醇溶離產物，接著乙酸乙酯/己烷，以50%乙酸乙酯溶離產物)。將所得到的產物以HPLC純化(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號57F)為蓬鬆的白色固體。產率：6.5mg,11%,2steps；MS(ESI)m/z 472.1[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2Hz,1H),7.60(d,J=2Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.22-7.19(m,4H),7.04-7.01(m,3H),4.27(d,J=4Hz,1H),3.80(d,J=14Hz,1H),3.13-3.07(m,1H),0.96(d,J=7Hz,3H)。
實例58 外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號58F)
Figure 105138486-A0305-02-0230-100
Figure 105138486-A0305-02-0231-101
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於草醯氯(2M之二氯甲烷，0.86mL,1.7mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中於-78℃加入二甲基亞碸(0.14mL,0.15g,2.0mmol)並將混合物攪拌10min。然後加入外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,726mg,1.40mmol)之8mL二氯甲烷溶液並將混合物攪拌30min。然後加入三乙胺(1.1mL,0.80g,7.9mmol)並讓混合物在1.5h內升至室溫。加入水及進行分層。以二氯甲烷萃取水層三次，並將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗物質以管柱層析純化(矽氧，0%至100%乙酸乙酯/己烷，然後0%至10%甲醇/二氯甲烷)。產率：217mg,38%；MS(ESI)m/z 514.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
將起始物外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,88mg,0.17mmol)溶於四氫呋喃(1.2mL)並冷卻至-78℃。逐滴加入第三丁醇鉀(25mg,0.22mmol)之0.2mL四氫呋喃溶液，並將混合物於-78℃攪拌10min，然後於0℃攪拌5min，然後再次冷卻至-78℃。加入N-氟苯 磺醯胺(70mg,0.22mmol)之0.3mL四氫呋喃溶液並讓混合物在2h內緩慢升溫至0℃及於此溫度另再攪拌1h。另再加入12mg(0.038mmol)N-氟苯磺醯胺之0.05mL四氫呋喃溶液並將反應混合物攪拌數分鐘直到反應完成。 然後加入2mL氯化銨溶液水溶液，並以二氯甲烷稀釋混合物。進行分層以二氯甲烷萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將含有所欲產物之粗物質(MS(ESI)m/z 532.1[M+1]+)和直接用於下個步驟。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號52)
將粗起始物外消旋-甲基(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3，來自前一步驟之粗產物)溶於乙腈(1.7mL)，並加入乙酸(1.7mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(362mg,1.71mmol)。將混合物於室溫下攪拌。15min後以LCMS觀察到完全轉化。小心地加入水，並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物在55%乙酸乙酯溶離出)，得到59mg的物質，將其以HPLC純化(C18，乙腈/水+0.1%三氟乙酸)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號58F)為蓬鬆白色固體。 產率：39.5mg,43%，二步驟：MS(ESI)m/z 534.2[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(d,J=2Hz,1H),7.46(d,J=2Hz,1H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.27(d,J=9Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),5.33(d,J=29Hz,1H),4.48(d,J=22Hz,1H),3.30(s,3H)。
實例59 外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號59F)
Figure 105138486-A0305-02-0232-102
Figure 105138486-A0305-02-0233-591
合成外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號59F)
於0.5-2mL MW小瓶中，將外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,56mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)和水(0.15mL)。加入氰化鋅(40mg,0.34mmol)和鋅(2.7mg,0.042mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(11.6mg,0.0209mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(9.6mg,0.010mmol)並將混合物於100℃培養30min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷再萃取水層一次。然後將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物於6%乙酸乙酯溶離)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號59F)為灰白色固體。產率：36.5mg,72%；MS(ESI)m/z 481.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,8.6Hz,2H,AB-系統)，7.56(d,J=8.6Hz,2H,AB-系統)，7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.19-7.12(m,5H),7.03(s,1H),5.96(d,J=7.4Hz,1H),5.36(dd,J=28.6,7.4Hz,1H),4.52(d,J=22.8Hz,1H),3.31(s,3H)。
實例60 外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號60F)
Figure 105138486-A0305-02-0234-104
合成外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基 甲磺酸酯(2)
於火燄乾燥的小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,64mg,0.13mmol)溶於二氯甲烷(2mL)。加入三乙胺(0.14mL,0.14g,1.3mmol)並將混合物冷卻至-78℃。加入甲磺醯氯(11.5μL,17.0mg,0.149mmol)並將混合物於-78℃攪拌30min，然後升溫至0℃，並另再攪拌30min。然後將反應以水進行驟冷。進行分層，並以二氯甲烷萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下個步驟。MS(ESI)m/z 566.2[M+1]+.
合成外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號60F)
於火燄乾燥的小瓶中，將外消旋((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基) 甲磺酸甲酯(2，來自前面步驟之粗產物約74mg,0.13mmol)溶於甲醇(2.6mL)並冷卻至0℃。加入甲醇鈉(25%之甲醇溶液，0.30mL,1.3mmol)並將混合物於室溫下攪拌。20min後將混合物升溫至50℃。又再20min後，將混合物升溫至75℃。又再30min後，以LCMS觀察到完全轉化。將混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層並將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物於45%乙酸乙酯溶離出)，得到外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號60F)為白色固體。產率：30.9mg,50%,two steps；MS(ESI)m/z 470.1[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.15-7.07(m,3H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.00-6.96(m,2H),6.21(s,1H),5.55(d,J=6.1Hz,1H),4.75(dd,J=5.8,5.8Hz,1H),4.13(d,J=8.0Hz,1H),3.95(dd,J=5.8,2.9Hz,1H),3.79-3.72(m,1H)。
實例61 外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號61F)
Figure 105138486-A0305-02-0235-592
合成外消旋-4-((2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-2a,3,8b,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3a(2H)-基)苯甲腈(化合物編號61F)
於0.5-2mL MW小瓶中，將外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(1,21.8mg,0.046mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(18.2mg,0.155mmol)和鋅(1.2mg,0.018mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(5.1mg,0.0092mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.2mg,0.0046mmol)並將混合物於100℃培養30min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷再萃取水層一次。然後將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，己烷/乙酸乙酯，產物於55%乙酸乙酯溶離出)，得到外消旋-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號61F)為白色固體。產率：7.8mg,40%；MS(ESI)m/z 417.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.08(m,3H),7.00-6.96(m,2H),6.30(s,1H),5.58(d,J=6.0Hz,1H),4.76(dd,J=5.8,5.8Hz,1H),4.19(d,J=8.0Hz,1H),3.95(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),3.84-3.78(m,1H)。
實例62 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號62F)
Figure 105138486-A0305-02-0236-106
Figure 105138486-A0305-02-0237-107
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號62F)
於火燄乾燥的小瓶中，將粗產物外消旋-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-甲磺酸甲酯( 1，約266mg,0.469mmol)溶於甲醇(9.4mL)並冷卻至0℃。加入甲醇鈉(25%之甲醇溶液，1.1mL,4.8mmol)並將混合物於室溫下攪拌。20min後將混合物升溫至50℃。又再15min後將混合物升溫至75℃。又再25min後以LCMS觀察到完全轉化。 將混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層並將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷)，接著重複的製備式TLC(矽氧，乙酸乙酯/己烷=2/1，然後二氯甲烷/甲醇=9/1)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號62F)為白色固體。產率：7.1mg,3%)；MS(ESI)m/z 502.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.9Hz,2H),7.13-7.08(m,4H),7.06-6.99(m,3H),6.02(s,1H),5.30(d,J=5.6Hz,1H),4.42(dd,J=5.6Hz,4.3Hz,1H),3.88(d,J=14.0Hz,1H),3.52(dd,J=9.2,9.2Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),3.23(s,3H)。
實例63 外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物編號63F)
Figure 105138486-A0305-02-0238-108
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)
將起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-Sa-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,200mg,0.438mmol)溶於乙腈(2.2mL)和乙酸(2.2mL)。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(928mg,4.38mmol)並將生成的混合物於室溫下攪拌。30min後小心地加入水，以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物於50%乙酸乙酯溶離出)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)為灰白色固體。產率：201mg,100%；MS(ESI)m/z 458.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)
於火燄乾燥的燒瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇 (2,20mg,0.044mmol溶於二氯甲烷(0.5mL)。加入三乙胺(0.05mL,0.5mmol)，並將混合物冷卻至-78℃。加入甲磺醯氯(4.8μL,7.1mg,0.062mmol)並將混合物於-78℃攪拌30min,，然後升溫至0℃。另再加入5μL(7mg,0.06mmol)甲磺醯氯，接著另再加入2μL(3mg,0.03mmol)甲磺醯氯。1h 10min(總反應時間)後，將反應以水進行驟冷並以二氯甲烷稀釋。進行分層並以二氯甲烷萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物於50%乙酸乙酯溶離)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)。產率：17.7mg,76%，白色固體。
合成外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物編號63F)
於火燄乾燥的小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基 甲磺酸酯(3,17.7mg,0.033mmol)溶於甲苯(0.5mL)。加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(25.0μL,25.5mg,0.168mmol)並將混合物於50℃攪拌45min，及然後升溫至65℃。又再45min後，將混合物升溫至80℃。又再45min後，另再加入25μL(25.5mg,0.168mmol)1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯，並於80℃另再持續攪拌15min。然後將混合物冷卻至室溫並將反應以飽和的氯化銨溶液進行驟冷。以二氯甲烷萃取混合物三次並將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷，產物於30%乙酸乙酯溶離)及隨後製備式TLC(矽氧，乙酸乙酯/己烷=1/1)，得到外消旋-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶(化合物編號63F)為白色固體。產率：4.0mg,28%；MS(ESI)m/z 440.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=8.9Hz,2H),7.18-7.08(m,5H),7.07-7.03(m,2H),4.60(dd,J=12.1,9.3Hz,1H),4.27(d,J=3.7Hz,1H),2.72(ddd,J=14.8,9.3,3.7Hz,1H),2.57(dd,J=14.8,12.1Hz,1H)。
實例64 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號64F)
Figure 105138486-A0305-02-0240-109
合成3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(2)
於3,5-二氯異菸鹼甲腈(1,15.00g,87.20mmol)之四氫呋喃(300mL)溶液中於0℃加入60%氫化鈉(6.90g,174.40mmol)，接著加入(4-甲氧基苯基)甲酮(13.20g,95.70mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。完成後，將混合物以冰冷水(100mL)進行驟冷並將混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(2)為白色固體。產率：18.0g,75%；MS(ESI)m/z 275.16[M+1]+.
合成3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(3)
於3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(2,14.00g,51.10mmol)之甲醇(160mL)溶液中加入甲醇鈉(25%之甲醇溶液，20mL)。將反應混合物於80℃回流2h。完成後，於減壓下移除溶劑。將混合物以冰冷水(100mL)進行驟冷並以乙酸乙酯萃取(100mL)。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(3)為白色固體。產率：6.3g,45%；MS(ESI)m/z 271.23[M+1]+.
合成1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4)
於3-甲氧基-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(3,6.30g,23.30mmol)之四氫呋喃(250mL)溶液中於0℃在30min.期間內逐滴加入甲基溴化鎂(69.90mL,209.73mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌12h。完成後，將反應物質以6M鹽酸進行驟冷至pH~3並攪拌3h。將混合物以乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)稀釋並以NaHCO3鹼化至pH~10。將有機層非分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用60%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4)為淡黃色固體。產率：2.0g,51.2%；MS(ESI)m/z 168.17[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(6)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(4,2.00g,11.90mmol)之甲醇(10mL)溶液中加入氫氧化鈉(1.40g,35.90mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(5,2.19g,11.90mmol)。將反應加熱回流10min。完成後，將反應物質冷卻至室溫，以水(20mL)稀釋及以5%甲醇之二氯甲烷溶液(100mL)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的固體以戊烷濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 6)為黃色固體。產率：3.2g,76.0%；MS(ESI)m/z 334.14[M+1]+.
合成(2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(6,4.60g,13.80mmol)之乙醇(70mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉水溶液(39mL,96.60mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(9.80mL,96.60mmol)。將反應物質於室溫攪拌30min(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將混合物以乙酸乙酯萃取(100mL)。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將得到的固體以乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到(2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7)為黃色固體。產率：1.4g,29.2%；MS(ESI)m/z 348.07[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(9)
將(2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(7,1.40g,4.04mmol)和肉桂酸甲酯(8,6.53g,10.40mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射18h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 9)為深棕色固體。產率：1.80g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)
將粗化合物外消旋-甲基(2R,4R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 9,1.80g)懸浮於甲醇(25mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(15mL)處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10)為棕色固體。產率：1.4g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(3.40g,16.50mmol)、外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10,1.40g,2.75mmol)之乙腈(20mL)溶液中加入乙酸(1.65g,27.50mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。 將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11)為棕色固體。產率：0.70g,50.0%；MS(ESI)m/z 512.2[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(11,0.70g,1.30mmol)之甲醇和水(3：1,20mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.32g,13.60mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱濾出並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12)為白色固體。產率：0.53g,77.3%；MS(ESI)m/z 498.08[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(13)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(12,0.53g,1.00mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.49g,3.10mmol)、羥基苯并三唑(0.48g,3.10mmol) 和N,N-二異丙基乙基胺(0.82g,6.30mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.43g,5.20mmol)並將反應於室溫攪拌28h。 完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用60-70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(13)為白色固體。產率：0.38g,68%；MS(ESI)m/z 525.24[M+1]+.
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號64F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(13,0.38g,0.73mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.51g,4.40mmol)和鋅粉(0.005g,0.08mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(8mg,0.0014mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(19mg,0.021mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱16h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(外消旋-化合物編號64F)為白色固體。將鏡像異構物以對掌製備式HPLC分離[chiralpak IB(4.6×250)mm]。產率：0.169g,49%(外消旋混合物)
波峰1(31mg),[α] D +89.6°(c 0.1,CHCl3),Rt=7.796min,ee>99%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,2H),6.94(m,3H),5.8(s,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.49(d,J=13.4Hz,1H),4.25(dd, J=13.4,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 472.43[M+1]+；純度：99.32%
波峰-2(化合物編號64F,26mg),[α] D -89.5°(c 0.1,CHCl3),Rt=10.192min,ee>99%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,2H),6.94(m,3H),5.8(s,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.49(d,J=13.4Hz,1H),4.25(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 472.43[M+1]+；純度：99.04%.
實例65 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號65F)
Figure 105138486-A0305-02-0245-593
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基 -4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)懸浮液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.92g,10.03mmol)、1-羥基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。將混合物於0℃攪拌5min，然後加入氯化銨(322mg,6.02mmol)並將將混合物於20℃攪拌12h。 將混合物以水(20mL)稀釋並以二氯甲烷(60mL×2)萃取。將有機層乾燥並於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其以矽膠層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)為淡黃色固體。產率：2.00g,80%；MS(ESI)m/z 497.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.71(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.07-6.99(m,8H),5.69(s,1H),5.17(d,J=4.0Hz,1H),4.60(t,J=4.4Hz,1H),4.30(d,J=14.0Hz,1H),3.91-3.90(m,1H),3.87(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2,2.00g,4.02mmol)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,4.02mL)並將混合物加熱至60℃歷時0.5h。將混合物冷卻至0℃，以甲醇(20mL)進行驟冷並於減壓下濃縮，得到粗產物，將其以己烷/二氯甲烷(10/1,20mL)濕磨並將固體濾出，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)為白色固體。產率：1.20g,62%；MS(ESI)m/z 483.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號65F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,500mg,1.03mmol)、鋅粉(67mg,1.03mmol)、氰化鋅(1.21g,10.34mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(95mg,103.4umol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(57mg,103.4umol)之二甲基亞碸(4mL)混合物於130℃氮氣下以微波(150Psi,40W)照射1h。將反應混合物以矽膠層析純化(二氯甲烷/甲醇=20：1至10：1)，得到產物，將其進一步以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；移動相：[水(0.05%胺水v/v)-乙腈]；B%：40%-70%,10min)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號65F)為淡黃色固體。產率：22mg,5%；MS(ESI)m/z 430.1[M+1]+；HPLC：99.89%：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.68(s,1H),4.59(d,J=4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.67-2.60(m,2H)。
實例66 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)
Figure 105138486-A0305-02-0247-111
Figure 105138486-A0305-02-0248-112
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,500mg,0.95mmol)溶於四氫呋喃(3mL)之溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物溶液(10M,0.95mL)並將混合物於25℃攪拌30min，然後將混合物於60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1)顯示無起始物。 將反應混合物以乙酸(2mL)於0℃進行驟冷，並將混合物於60℃回流1h，LCMS顯示偵測到所欲產物。將反應混合物濃縮並將殘餘物以水(30mL)稀釋。將生成的混合物以乙酸乙酯萃取(10mL×3)。以飽和的碳酸氫鈉將水相調整至pH=7-8，及然後以乙酸乙酯萃取(10mL×5)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：400mg,79%；MS(ESI)m/z 510.8[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,150mg,0.29mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)之溶液中於25℃加入鋅(19mg,0.29mmol)、氰化鋅(344mg,2.93mmol)並將反應混合物以氮氣脫氣15min。加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(16mg,0.29mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(17mg,0.029mmol)並將混合物於微波下(100w,140℃,150psi)攪拌2h。LCMS顯示所欲的化合物。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。 以管柱純化粗產物(二氯甲烷/甲醇=10：1)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為棕色固體。產率：120mg,89%。以SFC管柱分離鏡像異構物：AD(250mm×30mm,10um)；移動相：[0.1%氫氧化銨/異丙醇]；B%：40%-40%,4min：90min)。波峰1(化合物編號66F,17mg),[α]D +2.988°(c 0.08,CHCl3),[α]D +20.078°(c 0.5，甲醇)；Rt=3.155min,ee>98%；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：98.46%；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),4.75(d,J=4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(d,J=14.4Hz,1H),3.26-3.24(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.38(s,6H),2.26-2.23(m,1H)；波峰2(21mg)；[α]D -7.394°(c 0.08,CHCl3),[α]D -11.907°(c 0.5，甲醇)；Rt=3.607min,ee>98%；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：97.65%；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),4.75(d,J=4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(d,J=14.4Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.47(s,6H),2.25-2.21(m,1H)。
實例67 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌
Figure 105138486-A0305-02-0249-613
-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號67F)
Figure 105138486-A0305-02-0250-113
合成外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0250-614
-1-羧酸酯(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫(1.20g,6.02mmol)、1-羥基苯并三唑(813mg,6.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.60g,12.04mmol,2.1mL)並將混合物於0℃攪拌30min。然後加入哌
Figure 105138486-A0305-02-0250-615
-1-羧酸第三丁酯(617mg,3.31mmol)並將混合物於25℃攪拌12h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物以二氯甲 烷稀釋(100mL)和以水清洗(100mL×3)。將生成的有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物以管柱純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)，得到產物外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-616
-1-羧酸酯(3)為黃色固體。產率：1.00g,47%；MS(ESI)m/z 668.1[M+1]+.
合成外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-617
-1-羧酸酯(4)
於外消旋-第三丁基4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羰基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-618
-1-羧酸酯(3.,1.00g,1.50mmol)溶於四氫呋喃(10mL)之溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物溶液(10M,1.50mL)並將混合物於25℃攪拌30min，然後將混合物於60℃回流2h。LCMS顯示無起始物留下。將反應混合物以乙酸(3mL)於0℃進行驟冷並將混合物於60℃回流1h。 將反應混合物濃縮，以石油/乙酸乙酯=2：1(20mL)清洗並過濾。以水(30mL)稀釋濾餅和以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。將水層以飽和的碳酸氫鈉調整pH=7-8及然後以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物以管柱純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)，得到產物外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-619
-1-羧酸酯(4)為白色固體。產率：500mg,49%；MS(ESI)m/z 654.4[M+1]+.
合成第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-620
-1-羧酸酯(5)
於外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0251-621
-1-羧酸酯(4,250mg,0.38mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)之溶液中於25℃加入鋅(25mg,0.38mmol)、氰化鋅(180mg,1.53mmol)並將反應混合物以氮氣脫氣15min。加入1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(21mg,0.038 mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(22mg,38.31umol)並將混合物於微波下(100w,140℃,150psi)攪拌2h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物以管柱純化(二氯甲烷/甲醇=50：1)，得到外消旋-第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0252-622
-1-羧酸酯為棕色固體。產率：75mg，粗化合物。以SFC管柱分離鏡像異構物：OD(250mm×30mm,10um)；移動相：[0.1%NH3H2O，甲醇]；B%：25%-25%,4.3min；200minmin)。波峰1(5,16mg),MS(ESI)m/z 599.3[M+1]+；波峰2(19mg)；MS(ESI)m/z 599.3[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌
Figure 105138486-A0305-02-0252-623
-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號67F)
於第三丁基4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)哌
Figure 105138486-A0305-02-0252-624
-1-羧酸酯(5,65mg,0.11mmol)之乙腈(1mL)溶液中於25℃加入三氟乙酸(112mg,0.65mmol)。將混合物於25℃攪拌1h。LCMS顯示所欲的化合物。將反應混合物以飽和的碳酸氫鈉調整pH=7-8。將粗產物以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：23%-53%,12min)，得到產物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌
Figure 105138486-A0305-02-0252-625
-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號67F)。產率：20mg,36%.[α]D -5.430°(c 0.08,CHCl3)；Rt=3.515min,ee>99%；MS(ESI)m/z 499.2[M+1]+；HPLC：97.40%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.07-7.06(m,2H),7.02-6.88(m,3H),5.74(brs,1H),5.15(brs,1H),4.50(d,J=3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.35-3.27(m,1H),2.72-2.70(m,4H),2.70-2.68(m,2H),2.26-2.23(m,2H),2.06(dd,J=12.4Hz,2.0Hz,1H)。
實例68 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0253-626
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號68F)
Figure 105138486-A0305-02-0253-114
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0253-627
-1-基)甲酮(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.92g,10.03mmol)、1-羥基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。將混合物於0℃攪拌0.5h。然後加入1-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0253-628
(2,553mg,5.52mmol,0.61mL)。將混合物於20℃攪拌11.5h。將混合物以水(50mL)稀釋並以二氯甲烷萃取(50mLx3)。將組合的有機層以鹽水清洗(50mL)，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物 以管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20：1至10：1)，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0254-629
-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：2.60g,89%；MS(ESI)m/z 580.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.11-7.01(m,4H),6.99-6.89(m,3H),5.72(s,1H),5.17(d,J=5.2Hz,1H),4.68(t,J=5.2Hz,1H),4.47(d,J=13.6Hz,1H),4.21(dd,J=13.6Hz,5.2Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.88(s,3H),3.72-3.62(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.16-2.06(m,1H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0254-630
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0254-631
-1-基)甲酮(3,2.60g,4.48mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,4.48mL)。將混合物於0℃攪拌0.5h。然後將混合物升溫至70℃並於70℃攪拌1h。將混合物以乙酸(9mL)進行驟冷及然後於70℃攪拌1h。將混合物濃縮並加入水(20mL)。將混合物以甲基第三丁基醚(30mLx3)清洗。將水層以飽和的碳酸氫鈉調整至pH=8，以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0254-632
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。 產率：2.00g,79%；MS(ESI)m/z 566.0[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.06(m,4H),7.03-6.97(m,3H),6.53(s,1H),5.62(s,1H),4.48(d,J=4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(d,J=14.0Hz,1H),3.19-3.15(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.46-2.26(m,6H),2.19(s,3H),2.08-2.04(m,1H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0254-633
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號68F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0255-634
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,0.88mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(49mg,0.088mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(81mg,0.088mmol)、鋅粉(58mg,0.88mmol)、氰化鋅(518mg,4.41mmol)之二甲基亞碸(6mL)於氮氣下以130℃微波(150psi,40W)攪拌2h。將混合物過濾並將濾液以管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=100：1至10：1)，得到產物，然後將其進一步以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：23%-48%,30min,87%min)得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0255-636
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號68F)為白色固體。產率：142mg,31%；MS(ESI)m/z 513.2[M+1]+；HPLC：100%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.04-6.96(m,3H),5.73(s,1H),5.10(d,J=2.4Hz,1H),4.49(s,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.24-3.21(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.48-2.21(m,6H),2.18(s,3H),2.10-2.05(m,1H)。
實例69 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號69F)
Figure 105138486-A0305-02-0255-115
Figure 105138486-A0305-02-0256-116
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫(1.54g,8.03mmol)、1-羥基苯并三唑(1.08g,8.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.07g,16.05mmol,2.8mL)並將混合物於0℃攪拌30分鐘。然後加入甲胺(453.66mg,4.82mmol,33%之甲醇溶液)並將混合物於25℃攪拌12h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物以二氯甲烷稀釋(20mL)和以水清洗(60mL×3)。將有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物以柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)，得到產物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：1.86g,72%產率；MS(ESI)m/z 511.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲 醯胺(3,1.86g,3.64mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物溶液(10M,3.64mL)並將混合物於25℃攪拌30min。然後將混合物於60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1)顯示無起始物留下。將反應混合物以乙酸(5mL)於0℃進行驟冷並將混合物於60℃回流1h。將反應混合物濃縮並以石油/乙酸乙酯=2：1(30mL)清洗及過濾。將濾餅以水(30mL)稀釋及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。將水層以飽和的碳酸氫鈉調整pH=7-8及然後以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.45g,69%；MS(ESI)m/z 497.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.13-7.08(m,4 H),7.03-7.01(m,3 H),5.68(s,1 H),4.59(d,J=4.0Hz,1H),3.89(s,3 H),3.72(d,J=14.4Hz,1 H),3.23-3.17(m,3 H),2.81-2.78(m,1 H),2.57-2.53(m,1 H),2.37(s,3 H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號69F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,300mg,0.60mmol)之二甲基亞碸(3mL)溶液中於25℃加入氰化鋅(283mg,2.41mmol)、鋅(79mg,1.21mmol)並將反應混合物以氮氣脫氣15min。加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(67mg,0.12mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(110mg,0.12mmol)並將混合物於微波下(100w,140℃,150psi)攪拌2h。LCMS顯示所欲的化合物。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物以柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=10：1)，以LCMS監測。然後t將粗產物以製備式-HPLC純化(Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：37%-62%,30min,69%min)，得到產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化 合物編號69F)為白色固體。產率：99mg,37%；MS(ESI)m/z 444.2[M+1]+；HPLC：99.81%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.73(s,1H),4.56(d,J=3.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(d,J=14.0Hz,1H),3.20-3.14(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.27(s,3H)。
實例70 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)環己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物編號70F)
Figure 105138486-A0305-02-0258-117
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.54g,8.02mmol)、1-羥基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol,2.8mL)並將混合物於0℃攪拌30min。然後加入甲胺(217mg,4.81mmol)並將混合物於25℃攪拌12h。 LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物以二氯甲烷稀釋(30mL)及以水清洗(100mL×3)。將有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物以柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)，得到產物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：1.7g,78%；MS(ESI)m/z 525.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,1.70g,3.24mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物溶液(10M,3.24mL)並將混合物於25℃攪拌30min。然後將混合物於60℃回流2h。TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1)顯示無起始物留下。將反應混合物以乙酸(5mL)於0℃進行驟冷並將混合物於60℃回流1h。將反應混合物濃縮，以石油/乙酸乙酯=2：1(30mL)清洗並過濾。將濾餅以水(30mL)稀釋及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。將水層以飽和的碳酸氫鈉調整pH=7-8，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為黃色固體。產率：1.20g,69%；MS(ESI)m/z 511.0[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)環己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物編號70F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,0.98mmol)之二甲基亞碸(2mL)溶液中加入氰化鋅(459mg, 3.91mmol)、鋅(64mg,0.98mmol)並將反應混合物以氮氣脫氣15min。加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(54mg,0.098mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(56mg,0.098mmol)並將混合物於微波下(100w,140℃,150psi)攪拌2h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=10：1)，得到粗產物將其進一步以製備式-HPLC純化(Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：37%-62%,30min,69%min)，得到產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)環己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物編號70F)為白色固體。產率：174mg,38%；MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+；HPLC：97.93%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.10-7.05(m,2H),7.01-6.88(m,3H),5.68(s,1H),4.55(d,J=4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(d,J=14.4Hz,1H),3.17-3.13(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.51-2.50(m,1H),2.49-2.46(m,1H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
實例71 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號71F)
Figure 105138486-A0305-02-0260-118
Figure 105138486-A0305-02-0261-594
合成外消旋-吖呾-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)。
將外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,3.00g,6.02mmol),1-羥基苯并三唑(3.25g,24.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫(2.31g,12.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.56g,12.0mmol,2.1mL)之二氯甲烷(40mL)混合物於0℃攪拌15min並於25℃攪拌30min。然後加入吖呾(844mg,9.03mmol，鹽酸鹽)並將混合物於25℃攪拌2h。將混合物以水稀釋(40mL)，以二氯甲烷萃取(40mLx3)。將組合的萃取液以水(40mLx2)、鹽水(40mL)清洗，真空蒸發，得到粗產物。層析管柱(甲醇/二氯甲烷從0%至5%)，得到外消旋-吖呾-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)為黃色固體。產率：2.50g,76%；MS(ESI+)m/z 537.0[M+1]+；1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.08-7.03(m,4H),6.94-6.91(m,3H),5.70(s,2H),5.15(d,J=5.2Hz,1H),4.66(t,J=5.2Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.39-4.35(m,2H),3.88(s,3H),3.88-3.80(m,3H),2.33-2.19(m,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-吖呾-1-基((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3,1.50g,2.79mmol)之四氫呋喃(20mL)混合物中於0℃逐滴加入硼烷甲基硫醚錯合物(10M,2.8mL)歷時15min並將混合物於60℃攪拌4h。藉由TLC可偵測到所欲的產物且無起始物。將混合物冷卻至0℃，以乙酸(6mL)逐滴進行驟冷並於25℃攪拌0.5h及於60℃攪拌1h。將生成的溶液於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶於水(40mL)，以甲基第三丁基醚萃取(40mLx2)。將水層以碳酸氫鈉(固體)調整pH=8，以乙酸乙酯萃取(40mLx3)。 將組合的萃取液以水(40mLx2)、鹽水(40mL)清洗，真空蒸發，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.30g,88%；MS(ESI+)m/z 525.1[M+1]+.1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.12-7.08(m,4H),7.03-6.96(m,3H),5.60(s,1H),4.46(d,J=3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.11-3.05(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.67-2.51(m,2H),1.93-1.88(m,2H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號71F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,300mg,573umol),1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(64mg,114umol)、鋅(38mg,573umol)，氰化鋅(673mg,5.73mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(105mg,115umol)之二甲基亞碸(3mL)於氮氣微波下(100℃,140W)攪拌2.5h。 由LCMS可偵測到所欲產物。將混合物直接以管柱層析純化(甲醇/二氯甲烷從0%至10%)，得到粗產物(100mg為棕色油狀物)。將粗產物以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：32%-62%,12min)並凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(吖呾-1-基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號 71F)。產率：10mg,4%；MS(ESI+)m/z 470.2[M+1]+；HPLC：100%；1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.11-7.07(m,2H),7.03-6.99(m,3H),5.72(s,1H),5.66(brs,1H),4.48(d,J=4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J=14.0Hz,1H),3.14-3.08(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.92(t,J=6.8Hz,2H)。
實例72 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號72F)
Figure 105138486-A0305-02-0263-120
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.54g,8.02mmol)、1-羥基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol)。於25℃攪拌1h後，加入吡咯啶(570mg,8.02mmol)並將反應於25℃攪拌14h。TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)顯示R1消耗。將反應懸浮液以水(80mL)和二氯甲烷(80mL)稀釋。過濾收集不溶性物，產物為白色固體。將懸浮液以二氯甲烷(30mLx3)萃取並將組合的有機層濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到產物外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：2.2g,90%；MS(ESI)m/z 551.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3,2.20g,3.99mmol)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中於25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,1.99mL)。10min後，將懸浮液於65℃加熱3h。LCMS顯示反應完全。將反應藉由於25℃逐滴加入乙酸(20mL)進行驟冷並將生成的溶液於65℃攪拌1h。將溶液於減壓下濃縮並將殘餘物以水稀釋(20mL)。以甲基第三丁基醚(20mLx2)萃取和將生成的水層以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和置pH=9。將水層以二氯甲烷(20mLx3)萃取。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到所欲產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.2g,51.8%；MS(ESI)m/z 537.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化 合物編號72F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,930umol)、1,1'雙(二苯基膦)二茂鐵(52mg,93umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(85mg,93umol)、鋅粉(61mg,930umol)、氰化鋅(546mg,4.65mmol)之二甲基亞碸(2mL)溶液於氮氣下以140℃微波(150psi,40W)攪拌2h。將混合物過濾並將濾液以管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號72F)為粉紅色固體。產率：199mg,44%；MS(ESI)m/z 484.2[M+1]+；HPLC：95.065%：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.52(brs,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.15-7.03(m,5H),5.92(s,1H),5.36(d,J=5.6Hz,1H),4.72(t,J=5.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(d,J=13.6Hz,2H),3.70-3.59(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.17-3.04(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.10-1.88(m,4H)。
實例73 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號73F)
Figure 105138486-A0305-02-0265-121
Figure 105138486-A0305-02-0266-122
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫(1.15g,6.02mmol)、1-羥基苯并三唑(813mg,6.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.33g,18.06mmol,3.15mL)並將混合物於0℃攪拌30分鐘。然後加入N-乙基乙胺(495mg,4.51mmol，鹽酸鹽)並將混合物於25℃攪拌12h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物以水清洗(30mL×3)。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到粗產物。將粗產物以柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到產物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為黃色固體。產率：1.00g,54.82%產率；MS(ESI)m/z 555.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡 啶-6-甲醯胺(3,1.00g,1.81mmol)溶於四氫呋喃(10mL)之溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物溶液(10mol/L,1.81mL)並將混合物於25℃攪拌30min。然後將混合物於60℃回流2h。LCMS顯示無起始物。將反應混合物以乙酸(3mL)於0℃進行驟冷並將混合物於60℃回流1h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物濃縮並將殘餘物以石油：乙酸乙酯=2：1(30mL)清洗及過濾。將濾餅以水稀釋(30mL)及以乙酸乙酯萃取(10mL×2)。 將水層以飽和的碳酸氫鈉溶液調整pH=7-8及然後以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：620mg,56.35%；MS(ESI)m/z 539.1[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號73F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二乙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,30mg,55.6umol)、鋅粉(4mg,55.6umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5mg,5.56umol)、雙(二苯基膦)二茂鐵(3mg,5.56umol)和氰化鋅(65mg,556umol)之二甲基亞碸(1mL)混合物於130℃氮氣下微波(150Psi,40W)1h。將反應混合物直接以矽膠層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到產物，將其以對掌製備式HPLC分離(AD-3S_5_40_3.0mL管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D,3um移動相：40%乙醇(0.05%DEA)於CO2中流速：3.0mL/min AD-3S_4_5_40_3mL；管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D,3um移動相：異丙醇(0.05%DEA)於CO2中從5%至40%流速：3mL/min波長：220nm)得到二種鏡像異構物。將二種鏡像異構物進一步以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：41%-71%,12min)，得到二種純產物4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編 號73F)；波峰1(化合物編號73,1.1mg)，產率：4.07%；[α] D -13.228°(c 0.08,CHCl3),Rt=0.562min,ee=100%；MS(ESI)m/z 486.2[M+1]+；HPLC：99.90%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.02-6.99(m,3H),5.71(s,1H),5.20(s,1H),4.50(d,J=3.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(d,J=14.4Hz,1H),3.20-3.16(m,1H),2.62-2.52(m,3H),2.49-2.44(m,2H),2.30-2.25(m,1H),0.94(t,J=7.2Hz,6H)；波峰2(化合物編號73,2.2mg)，產率：8.15%；[α] D +10.096°(c 0.08,CHCl3),+3.039°(c 0.08，甲醇)，Rt=1.317min,ee=99.72%；MS(ESI)m/z 486.2[M+1]+；HPLC：100%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.02-6.99(m,3H),5.73(s,1H),5.22(s,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.84(d,J=14.0Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),2.62-2.58(m,3H),2.49-2.44(m,2H),2.30-2.25(m,1H),0.94(t,J=7.2Hz,6H)。
實例74 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號74F)
Figure 105138486-A0305-02-0268-123
Figure 105138486-A0305-02-0269-124
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,3.00g,6.02mmol)之二氯甲烷(45mL)混合物中基加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.31g,12.04mmol)、1-羥基苯并三唑(1.63g,12.04mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.33g,18.06mmol)。將混合物於0℃攪拌10min，然後加入N-甲基乙胺(427mg,7.22mmol)並將混合物於20℃攪拌12h。 將混合物以二氯甲烷稀釋(20mL)及以水清洗(20mL×2)。將有機層乾燥並於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其以矽膠層析純化(二氯甲烷：甲醇=50：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為淡黃色固體。產率：2.70g,83.15%；MS(ESI)m/z 539.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.08-7.05(m,4H),7.04-7.02(m,1H),6.89-6.57(m,2H),5.69(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.16-4.11(m,1H), 3.88(s,3H),3.70-3.56(m,1H),3.26-3.23(m,4H),1.30(t,J=7.2Hz,1H),0.95(t,J=7.2Hz,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-乙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,2.70g,5.01mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中於0℃於氮氣壓下加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,5.0mL)。將混合物於0℃攪拌30min，然後於65℃回流2h。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)顯示起始物完全消耗。 將反應混合物冷卻至0℃並以乙酸(10mL)進行驟冷。然後將混合物於25℃攪拌10min及於60℃加熱1h。於減壓下移除溶劑，將殘餘物以水(80mL)稀釋。以甲基第三丁基醚(40mLx2)清洗。將水層以飽和的碳酸氫鈉溶液調整pH至8，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將組合的萃取液以鹽水(40mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。 產率：1.20g,61%；MS(ESI)m/z：527.0[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.13-7.06(m,4H),7.00-6.98(m,3H),5.63(s,1H),4.49(d,J=4.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(d,J=14.0Hz,1H),3.14-3.11(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.15-2.05(m,1H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號74F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,951.6umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(87mg,95.16umol),1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(53mg,95.16umol)、鋅(62mg,951.6umol)、氰化鋅(447mg,3.81mmol)之二甲基亞碸(5mL)混合物置入微波試管中於 25℃氮氣下處理。添加後，將試管密封於130℃微波(40W,20bar)下加熱2h。將反應混合物以矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到粗產物，將其藉由從甲醇(5mL)濕磨純化，得到純產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號74F)為白色固體。產率：138mg,30.5%；MS(ESI)m/z 472.2[M+1]+；HPLC：99.23%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-7.00(m,3H),5.73(s,1H),5.17(bs,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J=14.0Hz,1H),2.60-2.57(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.22(s,3H),2.12-2.11(m,1H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
實例75 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號75F)
Figure 105138486-A0305-02-0271-125
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.00g,4.01mmol)之二氯甲烷(20mL)懸浮液中於0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.54g,8.02mmol)、1-羥基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.07g,16.04mmol)。於25℃攪拌1h後，加入2-(甲基胺基)乙醇(602mg,8.02mmol)並將反應於25℃攪拌14h。 TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)顯示起始物消耗。將反應懸浮液以水(80mL)稀釋並以二氯甲烷萃取(40mLx3)。將組合的有機層濃縮，得到殘餘物。將殘餘物組合以管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：1.5g，粗產物；MS(ESI)m/z 555.0[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,2.00g,3.60mmol)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中於25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,1.80mL)。10min後，將懸浮液於65℃加熱2h。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1)顯示反應完全。將反應藉由逐滴加入乙酸(20mL)於25℃進行驟冷及然後將溶液於65℃攪拌1hr。將溶液於減壓下濃縮並將殘餘物以二氯甲烷稀釋(40mL)及然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和至pH=9。將有機層分離出並以二氯甲烷(20mL)萃取水層。將組合的有機層於硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧 基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.8g，粗化合物；MS(ESI)m/z 541.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號75F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,450mg,831umol)、氰化鋅(390mg,3.32mmol)、鋅(54mg,831umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(76mg,83umol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(46mg,83umol)之二甲基亞碸(5mL)混合物於氮氣下以130℃微波照射1.5hr。平行進行2批反應並一起做後續處理。LCMS顯示反應完全及所欲產物為主要波峰。將反應混合物倒入管柱的矽膠中並以二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇=10/1(0.1%氨)溶離，得到將粗產物，將其進一步以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：33%-63%,10min)，得到純產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號75F)為白色固體。產率：205mg,25%；MS(ESI)m/z 541.1[M+1]+；HPLC：99.08%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.09-6.99(m,5H),5.72(s,1H),5.06(brs,1H),4.54(d,J=4.0Hz,1H),4.49(s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,J=14.0Hz,1H),3.48-3.44(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.31-2.27(m,4H),2.14(dd,J=12.4,3.2Hz,1H)。
實例76 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號76F)
Figure 105138486-A0305-02-0274-595
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.5g,5.02mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中於0℃加入碳化二亞胺鹽酸鹽(1.92g,10.04mmol)、羥基苯并三唑(1.36g,10.04mmol)和二異丙基乙基胺(2.60g,20.08mmol)並將混合物於0℃攪拌30分鐘。然後加入1-苯基乙胺(607.9mg,5.02mmol)並將混合物於25℃攪拌12h。LCMS顯示偵測到所欲的產物。將反應混合物以二氯甲烷稀釋(30mL)和以水清洗(100mL×3)。將有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到產物外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：2.76g，粗產物；MS(ESI)m/z 601.3[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,2.70g,4.49mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液中於25℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,3.59mL)。10min後，將懸浮液於65℃加熱1h。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1)顯示反應完全。將反應藉由逐滴加入乙酸(20mL)於25℃進行驟冷及然後將溶液於65℃攪拌1hr。將溶液於減壓下濃縮並將殘餘物以水稀釋(60mL)。將懸浮液以固體碳酸氫鈉鹼化至pH=10。將混合物以二氯甲烷(60mLx2)萃取。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮得，到將粗產物外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：2.30g，粗產物；MS(ESI)m/z 587.2[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號76F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,1.0g,1.70mmol)、氰化鋅(800mg,6.81mmol)、鋅(111mg,1.70mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(156mg,0.17mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(94mg,0.17mmol)之二甲基亞碸(10mL)混合物於140℃氮氣下微波照射1.5h(140℃,1.5h,20bar)。平行進行2批反應並一起進行後續處理。LCMS顯示所欲產物為主要波峰。將反應混合物倒入管柱之矽膠中並以二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇=0/1(0.5%氨)溶離，得到粗產物，將其再次以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：45%-70%,26MIN；83%min)，得到純產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲 氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號76F)為白色固體。產率：270mg,15%；MS(ESI)m/z 534.2[M+1]+；HPLC：99.79%；.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.32(m,7H),7.07-6.95(m,5H),5.76(s,1H),5.12(d,J=4.8Hz,1H),4.61(s,1H),3.91(s,3H),3.79(d,J=14.0Hz,1H),3.64(d,J=13.2Hz,1H),3.42(d,J=13.2Hz,1H),3.27-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.22-2.19(m,4H)。
實例77 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號77F)
Figure 105138486-A0305-02-0276-130
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.02mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中於0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.92g,10.03mmol)、1-羥基苯并三唑(1.36g,10.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.95g,15.05mmol)。將混合物於0℃攪拌0.5h。然後加入苯基甲胺(645.47mg,6.02mmol)。將混合物於20℃攪拌11.5h。將混合物以水(50mL)稀釋及以二氯甲烷萃取(50mLx3)。將組合的有機層以鹽水清洗(50mL)，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：2.10g,71.21%；MS(ESI)m/z 587.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71(t,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.27-7.18(m,5H),7.15-6.98(m,9H),5.72(s,1H),5.17(d,J=4.4Hz,1H),4.63(t,J=4.4Hz,1H),4.41(d,J=14.4Hz,1H),4.32(dd,J=15.2Hz,6.0Hz,1H),4.20(dd,J=15.2Hz,5.2Hz,1H),3.99(dd,J=14.4Hz,4.8Hz,1H),3.88(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-苯甲基-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,2.10g,3.57mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,3.57mL)。將混合物於0℃攪拌0.5h。然後將混合物升溫至70℃並於70℃攪拌1h。將混合物以乙酸(9mL)進行驟冷及然後於70℃攪拌1h。將混合物濃縮。加入水(20mL)。將混合物以甲基第三丁基醚(30mLx3)清洗。將水層以飽和的碳酸氫鈉調整至pH=8，以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.00g,48.78%；MS(ESI)m/z 573.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號77F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,500mg,872umol)、1,1'雙(二苯基膦)二茂鐵(48mg,87umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(80mg,87umol)、鋅粉(57mg,872umol)、氰化鋅(512mg,4.36mmol)之二甲基亞碸(6mL)溶液於氮氣130℃微波下(150psi,40W)攪拌2h。將混合物過濾並以管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1)，得到產物，將其進一步以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；移動相：[水(0.05%氨水v/v)-乙腈]；B%：40%-65%,26MIN；73%min)，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號77F)為灰色固體。產率：205mg,45.25%；MS(ESI)m/z 520.5[M+1]+；HPLC：99.69%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,1H),7.07-6.92(m,5H),5.69(s,1H),5.41(brs,1H),4.59(d,J=4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J=14.4Hz,1H),3.68(s,2H)，3.22-3.12(m,1H),2.71-2.63(m,1H)。
實例78 外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號78F)
Figure 105138486-A0305-02-0278-131
Figure 105138486-A0305-02-0279-596
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.00g,10.03mmol)之二氯甲烷(50mL)懸浮液中於0℃加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.85g,20.06mmol)、羥基苯并三唑(2.71g,20.06mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(5.19g,40.12mmol)。將混合物於30℃攪拌30min，然後於30℃加入3-吡啶甲胺(1.08g,10.03mmol)並將混合物於30℃攪拌16h。將反應倒入水(50mL)中並過濾。將濾餅以二氯甲烷(20mLx3)清洗，得到粗產物。將粗產物以二氯甲烷：甲醇=10：1(30mL)混合溶液濕磨，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：4.50g,73%；MS(ESI)m/z 588.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71(t,J=6.0Hz,1H),8.40(d,J=2.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,3H),7.08-6.97(m,7H),5.71(s,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.64(t,J=4.4Hz 1H),4.41(d,J=14.4Hz,1H),4.31-4.25(m,2H),3.98-3.96(m,1H),3.88(s,3H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二 醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,4.50g,7.65mmol)之四氫呋喃溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,3.64mL)。將溶液於60℃攪拌1h，然後以乙酸(3mL)於0℃進行驟冷及然後於60℃加熱1hr。將反應混合物真空濃縮並以水(100mL)稀釋及以乙酸乙酯(50mLx2)清洗。將水層以飽和的碳酸氫鈉於0℃調整pH=7-8及然後以乙酸乙酯萃取(200mLx3)。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：4.50g,99%；MS(ESI)m/z 576.0[M+1]+.
合成外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號78F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,1.30g,2.26mmol)之二甲基亞碸(10mL)溶液中於N2下加入氰化鋅(1.06g,9.04mmol)、鋅(296mg,4.52mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(251mg,452.0umol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(414mg,452.0umol)。 將試管密封於130℃微波下(40w,20bar)加熱3h。將反應溶液過濾。將濾液以管柱純化(二氯甲烷：甲醇=50：1)，得到粗產物。將粗產物進一步以製備式-HPLC純化，得到外消旋-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號78F)為白色固體。產率：287mg,24.3%；MS(ESI)m/z 521.2[M+1]+；HPLC：97.52%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(s,1H),8.41(d,J=4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,1H),7.05-6.94(m,5H),5.70(s,1H),5.34(brs,1H),4.59(d,J=4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(d, J=14.4Hz,1H),3.71-3.68(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.46-2.43(m,1H)。
實例79 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號79F)
Figure 105138486-A0305-02-0281-597
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.43g,4.88mmol)之二氯甲烷(30mL)懸浮液中於0℃氮氣下加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.87g,9.75mmol)、1-羥基苯并三唑(1.32g,9.75mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.15g,24.38mmol)。10min後，加入2-胺基乙醇(358mg,5.86mmol)並將混合物於25℃攪拌12h。將混合 物以二氯甲烷稀釋(20mL)和以水清洗(20mLx2)。將有機層乾燥並於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其以矽膠層析純化(二氯甲烷：甲醇=50：1至10：1)，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：1.40g,52.78%；MS(ESI)m/z 543.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(t,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.08-6.98(m,7H),5.67(s,1H),5.05(d,J=3.6Hz,1H),4.66(t,J=5.2Hz,1H),4.57(t,J=4.0Hz,1H),4.34(d,J=14.0Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.33-3.20(m,2H),3.11-3.07(m,2H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,1.40g,2.59mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中於0℃氮氣壓下加入硼烷二甲基硫醚錯合物(10M,2.6mL)。將混合物於0℃攪拌30分鐘及然後於65℃回流2h。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)顯示起始物完全消耗。 將反應混合物冷卻至0℃並以乙酸(10mL)進行驟冷。然後將混合物於25℃攪拌10分鐘及於60℃加熱1小時。於減壓下移除溶劑，將殘餘物以水(80mL)稀釋，以甲基第三丁基醚(40mLx2)萃取。將水層以飽和的碳酸氫鈉溶液調整pH至8，及然後以乙酸乙酯萃取(50mLx3)。將組合的萃取液以鹽水(40mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：794mg,56.96%；MS(ESI)m/z：529.1[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號79F)
將外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,400mg,758.4umol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(105mg,113.8umol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(63mg,113.8umol)、鋅(50mg,758.4umol)、氰化鋅(356mg,192.6mmol)混合物於25℃氮氣下置入微波試管的DMSO(4mL)中。添加後，將試管密封於135℃微波下(40W,20bar)加熱2.5h。將反應混合物以矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到粗產物，將其藉由以甲醇(5mL)濕磨純化，得到純產物外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號79F)為白色固體。產率：76mg,20.97%；MS(ESI)m/z 474.2[M+1]+；HPLC：99.19%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,4H),5.88(s,1H),5.20(s,1H),4.71(d,J=4.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(d,J=14.4Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.07-2.99(m,3H),2.74-2.67(m,1H)。
實例80 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號80F)
Figure 105138486-A0305-02-0283-134
Figure 105138486-A0305-02-0284-598
合成(E)-1-(2-異丙基亞肼基)丙-2-酮(3)
於異丙基肼鹽酸鹽(1,19.5g,177mmol)之乙酸(21.2mL)溶液中於0℃加入2-側氧丙醛(2,10.2g,141mmol)。將反應於室溫攪拌16h。 完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將 有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到(E)-1-(2-異丙基亞肼基)丙-2-酮(3)為橙色固體。產率：13.0g,57%；MS(ESI)m/z離子化差。
合成1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮( 5 )
於(E)-1-(2-異丙基亞胼基)丙-2-酮( 3,13.1g,102mmol)之水溶液中於室溫加入草醛(4,5.93g,102mmol)。將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔)管柱層析使用5%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(5)為淡黃色液體。 產率：3.5g,20%；MS(ESI)m/z 169[M+1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(6)
於1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(5,3.5g,20.8mmol)之甲醇(17.5mL)溶液中於室溫加入氫氧化鈉(2.5g,62.5mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(3.8g,20.8mmol)。將反應於90℃加熱30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並將沉澱的固體過濾，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮( 6)為黃色固體。產率：6.5g,93%；MS(ESI)m/z 333[M-1]-.
合成5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-異丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(7)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(6,5.0g,14.97mmol)之乙醇(50mL)和二氯甲烷(50mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉水溶液(41mL,104.3mmol)，接著加入過氧化氫(11.8mL,104.3mmol,30%)。將反應物質攪拌2h(觀察到放熱)。完成後，將反應物質冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7及蒸出二氯甲烷。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-異丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮( 7)為灰白色固體。產率：3.50g,67%；MS(ESI)m/z 347.24[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-異丙基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9&9a)
將5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-異丙基吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮( 7,4.1g,11.78mmol)和肉桂酸甲酯(8,19.0g,117.8mmol)之二氯甲烷(200 mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射12h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-異丙基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9&9a)。產率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-異丙基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)
將粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-異丙基-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(9a,4.0g)懸浮於甲醇(100mL)中並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，40mL)處理及將混合物加熱至80℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑，以氯化銨溶液稀釋混合物並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-異丙基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯( 10)。 產率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(10.0g,47.05mmol)，外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-異丙基-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10,4.0g,7.84mmol)之乙腈(40mL)溶液中加入乙酸(4.7mL,78.4mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11)為灰白色固體。 產率：1.0g,25%；MS(ESI)m/z 511.51[M-1]-.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(12)
於外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(11,1.0g,2.0mmol)之甲醇：水(3：1,16mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.964g,40.16mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將甲醇蒸出，將反應物質冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸( 12)為白色固體。 產率：0.9g,93%；MS(ESI)m/z 497.23[M-1]-.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(13)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸( 12,0.9g,1.807mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.0g,5.42mmol)、1-羥基苯并三唑(0.732g,9.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.9mL,10.85mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.734g,9.03mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋及以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用15%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(13)為白色固體。產率：0.6g,63%；MS(ESI)m/z 526.36[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號80F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(13,0.4g,0.16mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.267g,2.28mmol)和鋅(0.006g,0.09mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.009g,0.015mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.021g,0.022mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於150℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。 將粗產物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將化合物經由逆相HPLC再純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號80F)為白色固體。產率：0.100g,28%.MS(ESI)m/z 473.48[M+1]+；UPLC：99.74%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.42(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.81(d,J=7.1Hz,2H),5.63(bs,1H),4.81(d,J=7.3Hz,1H),4.43-4.39(m,2H),4.09(dd,J=7.3Hz,13.3Hz 1H),3.21(s,3H),2.73(s,3H)、1.44-1.41(m,6H)。
實例81 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羥基-9-甲氧基-2-側氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氫-4aH-
Figure 105138486-A0305-02-0288-637
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物編號81F)
Figure 105138486-A0305-02-0288-136
Figure 105138486-A0305-02-0289-137
合成外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0289-638
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.500g,1.00mmol)之甲苯(10mL)溶液中於氮氣下，將分子篩(0.125g)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.36g,1.30mmol)和三乙胺(0.152g,1.50mmol)加到反應混合物中並將反應於室溫攪拌15min及然後加熱回流2h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0289-639
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(2)為白色固體。產率：0.450g,90%；MS(ESI)m/z 493.23[M-1]-.
合成4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羥基-9-甲氧基-2-側氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氫-4aH-
Figure 105138486-A0305-02-0289-640
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物編號81F)
於外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0289-642
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(2,0.45g,0.910mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.64g,5.46mmol)和鋅粉(0.007g,0.109mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.010g,0.0182mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.025g,0.0273mmol)加到反應中，另再脫氣5min及將混合物於140℃加熱2h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得 到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-4%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羥基-9-甲氧基-2-側氧-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氫-4aH-
Figure 105138486-A0305-02-0290-643
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.165g,41%(外消旋)m/z 442.15[M+1]+。使用對掌製備式HPLC[chiralpak IC(4.6x250mm,5μ)]，正己烷/乙醇=40/60(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號81F,85mg),[α] D -54.7°(c 0.25,CHCl3),Rt=4.510min,ee：99.28%,MS(ESI)；m/z 442.15[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J=8.44Hz,2H),7.31(d,J=8.44Hz,2H),7.14-7.10(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.12(s,1H),5.43(d,J=8.28Hz,1H),4.99(t,J=9.74Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(d,J=10.88Hz,1H)。波峰2(72mg),[α] D +69.6°(c 0.398,CHCl3),Rt=8.676min,ee：99.68%；MS(ESI)m/z 442.15[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J=8.44Hz,2H),7.31(d,J=8.44Hz,2H),7.15-7.11(m,3H),7.00-6.98(m,2H),6.12(s,1H),5.43(d,J=8.36Hz,1H),4.99(t,J=9.74Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(d,J=10.84Hz,1H)。
實例82 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號82F)
Figure 105138486-A0305-02-0290-138
Figure 105138486-A0305-02-0291-599
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺( 2)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(1,0.30g,0.603mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.423g,0.362mmol)和鋅粉(0.0047g,0.0724mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0068g,0.0120mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0165g,0.0181mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(2)為白色固體。產率：0.180g,67%；MS(ESI)m/z 445.42[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺( 3)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺，(2,0.170g,0.382mmol)之乙腈(6ml)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.081g,0.458mmol)。將反應物質攪拌1h。完成後，將反應物質以乙酸乙 酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-4%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：0.10g,50%；MS(ESI)m/z 523.14[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號82F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-溴-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(3,0.10g,0.191mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.134g,1.14mmol)和鋅粉(0.00149g,0.0229mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0021g,0.00383mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.005g,0.00574mmol)加到反應中，另再脫氣5min即將混合物於140℃加熱7h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。 將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號82F)為白色固體。產率：0.007g,7%；MS(ESI)m/z 470.24[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=7.64Hz,2H),7.34(d,J=8.40Hz,2H),7.08-6.96(m,3H),6.83(d,J=7.12Hz,2H),6.03(s,1H),5.69(bs,1H),4.81(d,J=7.04Hz,1H),4.45(d,J=13.28Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),3.98(s,3H),3.21(s,3H),2.74(s,3H)。
實例83 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號83F)
Figure 105138486-A0305-02-0293-600
合成(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯( 3)
將硫醯氯(2,77.70mL,960.1mmol)於0℃氮氣下逐滴加到無水二甲基甲醯胺(80mL)中並將反應混合物於室溫下攪拌30min。加入苯乙烯(1,50.0g,478.4mmol)並將反應於90℃加熱2h。完成後，將混合物以冰冷水(1000ml)進行驟冷，將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(3)為淡棕色固體。產率：60.0粗化合物。
合成(E)-1-(苯乙烯基磺醯基)吡咯啶( 5)
於吡咯啶(4,23.2g,326.6mmol)之二氯甲烷(60ml)溶液中於0℃在15min時間內逐滴加入三乙胺(113.6mL,816.8mmol)和(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(3 55.0g,272.2mmol)之二氯甲烷溶液。將反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(500mL)和水(250mL) 稀釋。將有機層分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到(E)-1-(苯乙烯基磺醯基)吡咯啶(5)為棕色固體。產率：37.0g,64.0%；MS(ESI)m/z 238.19[M+1]+.
合成外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]氧呯-10-酮( 7)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮( 6,4.0g,11.4mmol)和(E)-1-(苯乙烯基磺醯基)吡咯啶( 5,27.0g,113.4mmol)之二氯甲烷(150mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射72h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]氧呯-10-酮(7)為黃棕色固體。產率：4.2g，粗產物；MS(ESI)m/z 587.08[M-1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 8)
將粗化合物外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5-羥基-3-苯基-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[b]氧呯-10-酮( 7,4.0g,6.8mmol)懸浮於甲醇(100mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(20mL)處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗混合物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 8)為棕色固體。產率：4.0g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇( 9)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(8.65g,40.8mmol)、外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 8,4.0g,6.80mmol) 之乙腈(80mL)溶液中加入乙酸(4.08mL,68.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用1-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(9)為灰白色固體。產率：0.4g,10.0%；MS(ESI)m/z 591.27[M+1]+.
合成4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號83F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(9,0.35g,0.593mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.105g,0.889mmol)和鋅粉(0.004g,0.059mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.043g,0.059mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.004g,0.0177mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混和戊於135℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.1g,31%(外消旋)。以對掌HPLC分離鏡像異構物[Chiralpak IC(4.6x250)mm,5μ]正己烷/EtOH=50/50(v/v)。波峰1(22mg),[α] D +118.0°(c 0.44,CHCl3),Rt=9.946min,ee：99.8%；MS(ESI)m/z 538.14[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=1.92Hz,1H),7.68(d,J=1.92Hz,1H),7.49(bs,4H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.04(m,3H),6.44(s,1H),5.93(d,J=6.2Hz,1H),4.93(dd,J=13.58Hz,4.06Hz,1H),4.67(t,J=5.2Hz,1H),4.60(d,J=13.4Hz,1H),3.11(bs,2H),2.66(bs,2H)、1.60(m, 4H)。波峰2(化合物編號83F,19mg),[α] D -120.9°(c 0.4,CHCl3),Rt=13.664min,ee：99.9%；MS(ESI)m/z 538.14[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=1.92Hz,1H),7.68(d,J=1.92Hz,1H),7.49(m,4H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.04(m,3H),6.44(s,1H),5.93(d,J=6.2Hz,1H),4.93(dd,J=13.58Hz,4.06Hz,1H),4.67(t,J=5.2Hz,1H),4.60(d,J=13.4Hz,1H),3.11(bs,2H),2.66(bs,2H)、1.60(m,4H)。
實例84 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號84F)
Figure 105138486-A0305-02-0296-141
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)
於1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(3.0mL,19.7mmol)之二甲基亞碸(10mL)溶液中在空氣的存在。於室溫加入溴化銅(II)(51mg,0.23mmol)。將外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,1.5g,3.2mmol)和甲亞磺酸鈉(2,3.36g,32.0mmol)之二甲基亞碸(10.0mL)溶液中在空氣的存在下於室溫 逐滴加到上述反應混合物。將反應混合物於室溫下攪拌1h。完成後(以MS監測)，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)為棕色半固體。產率：0.5g，粗產物；MS(ESI)m/z 532[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號84F)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(1.19g,5.62mmol)和外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,0.5g,0.938mmol)之乙腈(25mL)溶液中加入乙酸(0.562mL,9.38mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌6h。 完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用60%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號84F)為白色固體。產率：70mg,14%.MS(ESI)m/z 536.08[M+1]+；UPLC 99.8%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.19-7.16(m,4H)7.08-7.01(m,3H),6.33(bs,1H),6.20(bs,1H),4.83(dd,J=4.0,13.5Hz,1H),4.77(d,J=4.4Hz,1H),4.56(d,J=13.6Hz,1H),2.84(s,3H)。
實例85 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號85F)
Figure 105138486-A0305-02-0298-142
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號85F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.13g,0.242mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.033g,0.291mmol)和鋅(0.0016g,0.024mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.013g,0.024mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.006g,0.007mmol)加到反應混合物中並另再持續脫氣5min。將反應於150℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將含有單氰基和二氰基化合物之粗產物以逆相製備式-HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈為灰白色固體。產率：84mg,45%。將鏡像異構物以對掌製備式HPLC分離[chiralpak ID(4.6×250)mm]使用0.1%DEA溶於正己烷/EtOH=70/30(v/v)移動相。波峰1(30mg)；[α] D +48.5°(c 0.25,CHCl3)；Rt=11.3min,ee>99%；MS(ESI)m/z 483.08[M+1]+；UPLC：99.70%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) δ：8.22(d,J=1.92Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=6.48Hz,2H),7.07-7.00(m,3H),6.45(s,1H),6.26(d,J=6.2Hz,1H),4.94(dd,J=4.0,13.8Hz,1H),4.78(t,J=6.2Hz,1H),4.61(d,J=13.7Hz,1H),2.86(s,3H)。波峰-2(化合物編號85F,33.0mg)；[α] D -46.6°(c 0.30,CHCl3)；Rt=17.2min,ee>99%；MS(ESI)m/z 483.08[M+1]+；UPLC：99.35%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.22(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=6.6Hz 2H),7.07-7.00(m,3H),6.45(s,1H),6.26(d,J=6.3Hz,1H),4.94(dd,J=4.0Hz,13.6Hz,1H),4.78(t,J=4.52Hz,1H),4.62(d,J=13.8Hz,1H),2.86(s,3H)。
實例86 (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號86F)
Figure 105138486-A0305-02-0299-601
合成(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號86F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-Sa-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.13g,0.242mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.033g,0.291mmol)和鋅(0.0016g,0.024mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.013g,0.024mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀 (0.006g,0.007mmol)加到反應混合物中並另再持續脫氣5min。將反應於150℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將含有單氰基和二氰基化合物之粗產物以逆相製備式-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號86)為灰白色固體。產率：15mg,20%；MS(ESI)m/z 474.11[M+1]+；UPLC 99.1%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(d,J=1.4Hz,1H),8.04(d,J=1.4Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=6.6Hz,2H),7.07-7.02(m,3H),6.66(s,1H),6.38(d,J=6.3Hz,1H),4.99(dd,J=3.7Hz,13.8Hz,1H),4.83-4.80(m,1H),4.65(d,J=13.7Hz,1H),2.85(s,3H)。
實例87 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號87F)
Figure 105138486-A0305-02-0300-144
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯 基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號87F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.07g,0.1404mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.080g,0.4214mmol)、羥基苯并三唑(0.056g,0.4214mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.126g,0.9832mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同溫度加入嗎福啉(2,0.006g,0.7023mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號87F)為白色固體。產率：0.04g,51%；MS(ESI)m/z 567.22[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J=8.56Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),6.92(d,J=7.36,2H),5.68(s,1H),5.20(d,J=5.48Hz,1H),4.69(bs,1H),4.45(d,J=13.2Hz,1H),3.88(bs,4H),3.76-3.69(m,4H),3.59(bs,1H),3.45-3.42(m,2H),3.11(bs,1H)。
實例88 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號88F)
Figure 105138486-A0305-02-0301-145
Figure 105138486-A0305-02-0302-602
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號88F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.4g,0.8mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.37g,2.4mmol)、羥基苯并三唑(0.32g,2.4mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.9ml,4.8mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入2,2,2-三氟-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(0.39g,3.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌3h。 完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的粗產物進行逆相製備式HPLC。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號88F)為白色固體。產率：12mg,2.5%；MS(ESI)m/z 593.23[M+1]+UPLC：99.79%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.22(d,J=12.2Hz,2H),7.14-7.03(m,4H),6.97(d,J=6.7Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),5.76(s,1H),5.23(d,J=5.4Hz,1H),4.81(t,J=5.2Hz,1H),4.44(d,J=13.4Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.88(s,3H),3.42(s,3H)。
實例89 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編 號89F)
Figure 105138486-A0305-02-0303-603
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號89F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.73g,9.05mmol)、羥基苯并三唑(1.38g,9.05mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.72g,21.12mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入環丙胺(2,0.861g,15.09mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號89F)為白色固體。產率：1.3g,86%MS(ESI)m/z 537.2[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=4.08Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.22(d,J=8.56Hz,2H),7.08-6.95(m,7H),5.65(s,1H),5.08(d,J=4.16Hz,1H),4.54(t,J=4.18Hz,1H),4.34(d,J=14.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(dd,J=14.16Hz,6.16Hz, 1H),2.55(d,J=3.8Hz,1H),0.55(d,J=6.64Hz,2H),0.43-0.40(m,1H),0.28-0.26(m,1H)。
實例90 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號90F)
Figure 105138486-A0305-02-0304-148
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號90F)
於(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.5g,1.0mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.47g,3.0mmol)、羥基苯并三唑(0.40g,3.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.9ml,5.0mmol)並將混合物攪拌5min。將2,2,2-三氟乙-1-胺(2,0.30g,3.0mmol)加到上述溶液並將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g RediSep管柱)使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將粗化合物進行逆相製備式HPLC。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- 溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號90F)為白色固體。產率：217mg,40%；MS(ESI)m/z 579.21[M+1]+,UPLC：99.29%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.78(t,J=6.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.06-7.02(m,4H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.94(d,J=7.4Hz,2H),5.67(s,1H),5.08(d,J=4.9Hz,1H),4.63(d,J=4.8Hz,1H),4.37(d,J=12.7Hz,1H),3.96(dd,J=4.8Hz,14.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(m,1H)。
實例91 外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號91F)
Figure 105138486-A0305-02-0305-149
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇( 2)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.50g,1.09mmol)之苯(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(0.01ml,cat)，接著加入正丁基胺(0.12g,1.64mmol)。將反應混合物於100℃攪拌。完成後，將混合物以乙酸乙酯(100mL) 和水(50mL)稀釋。將有機層分離出並以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇( 2)為黃色固體。 產率：0.6g,64%；MS(ESI)m/z 511.29[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇( 3)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8-(丁基胺基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(2,0.6g,1.1mmol)之乙腈(10ml)溶液中於0℃一次性加入selectfluor(0.83g,2.3mmol)，接著加入硫酸鈉(0.6g)。將反應物質於70℃攪拌12h。完成後，將混合物以乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋。將有機層分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇( 3)為黃色固體。產率：0.37g粗化合物MS(ESI)m/z 509.95[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號91F)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-6,7-二氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8,8a(5aH)-三醇( 3,0.2g,0.407mmol)之乙腈(5mL)和乙酸(0.5ml,8.14mmol)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.51g,2.4mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌24h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號91F)為白色固體。產率：3mg,1.5%；MS(ESI)m/z 494.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,J=2Hz,1H),7.73(d,J=2Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.19(m,7H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.57(m,1H),4.42(m,1H)。
實例92 外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物編號92F)
Figure 105138486-A0305-02-0307-150
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 3)
將外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,0.150g,0.32mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液冷卻至0℃並加入二異丙基醯胺鋰(2.0M之THF溶液)(0.48mL,0.96mmol)。將反應混合物於相同的溫度攪拌30min。然後加入N-甲基-N-伸甲基甲基碘化銨(2,0.207g,1.12mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3h。將反應混合物以飽和的氯化銨溶液進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將得到粗產物以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-10%乙酸乙酯之己烷溶液純化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)為灰白色固體。產率：0.075g,49%；MS(ESI)m/z 467.90[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基5a,8a-二氫螺 [環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8(6H)-酮( 5)
於外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,0.200g,0.42mmol)之DMSO(2mL)溶液中加入氫化鈉(0.016g,0.42mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後於0℃加入三甲基碘化亞碸鎓(4,0.092g,0.42mmol)之DMSO：THF(1：1)(2mL)溶液並將反應混合物於0℃攪拌1小時。將反應混合物以水進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8(6H)酮(5)為淡棕色黏稠固體，將其直接用於下個反應無純化。產率：0.180g，粗化合物；MS(ESI)m/z 481.93[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物編號92F)
於外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,8a-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8(6H)-酮(5,0.180g,0.37mmol)之乙腈(5mL)溶液中於0℃加入乙酸(0.22mL,3.7mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.470g,2.22mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將得到的粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物編號92F)為白色固體。產率：0.035g,19.4%；MS(ESI)m/z 484.43[M+1]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,2H),7.14-7.07(m,3H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=6.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.17(d,J=5.6Hz,1H),4.84(d,J=5.6Hz,1H),3.43(s,1H),0.56-0.49(m,2H),0.36-0.29(m,1H),0.13-0.06(m,1H)。
實例93 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號93F)
Figure 105138486-A0305-02-0309-604
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 2)
將溴(0.24mL,4.7mmol)於0℃加到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,2.0g,4.3mmol)之乙腈(30mL)溶液中。然後讓反應混合物回到室溫並攪拌40h。將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-30%乙酸乙酯之己烷溶液純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫 -8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 2)為黃色固體。產率：1.7g,73.9%；MS(ESI)m/z 532.13[M-1]-.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 4)
將外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-溴-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,0.200g,0.37mmol)之苄硫醇(3,1mL)溶液於70℃加熱2h。將反應混合物冷卻，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮( 4)為黃色黏稠液體，將其直接用於下個反應無純化。產率：0.200g，粗化合物；MS(ESI)m/z 578.03[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇( 5)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4,0.350g,0.6mmol)之乙腈(10mL)溶液中於0℃加入乙酸(0.72mL,12.0mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5g,7.2mmol)。然後將反應混合物於室溫下攪拌16h。然後將反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-30%乙酸乙酯之己烷溶液純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(5)為白色固體。產率：0.150g，粗產物；MS(ESI)m/z 580.03[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號93F)
於外消旋-(5aR,6S,8aS)-7-(苯甲基硫基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇( 5,0.210g,0.36mmol)之甲醇(5mL)溶液中於0℃加入過硫酸氫鉀(oxone)(0.274g,1.8 mmol)之水溶液(5mL)並將反應混合物於室溫下攪拌24h。將反應混合物濃縮，以水稀釋並以二氯甲烷萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-50%乙酸乙酯之己烷溶液純化，得到混合物，將其以製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號93F)為白色固體。產率：0.026g,11.8%；MS(ESI)m/z 612.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.31(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.17-7.12(m,4H),7.10-7.05(m,3H),6.4(bs,2H),4.94-4.87(m,2H),4.64(d,J=13.2Hz,1H),4.38(d,J=13.0Hz,1H)和4.30(d,J=12.9Hz,1H)。
實例94 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號94F)
Figure 105138486-A0305-02-0311-152
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號94F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.018g,0.029mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.020g,0.176mmol)和鋅粉(0.0002g,0.0034mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0003g,0.000058mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0008g,0.00008mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將反應混合物於130℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號94F)為白色固體。產率：0.008g,50%；MS(ESI)m/z 559.2[M+1]+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.31(m,3H),7.19(d,J=6.4Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.49(s,1H),6.39(d,J=6.2Hz,1H),5.04(dd,J=4.4Hz,1H),4.91(t,J=6Hz,1H),4.70(d,J=13.6Hz,1H),4.40(d,J=8.2Hz,1H),4.32(d,J=8.2Hz,1H)。
實例95 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號95F)
Figure 105138486-A0305-02-0312-153
Figure 105138486-A0305-02-0313-154
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,3.0g,21.89mmol)和4-溴苯甲醛(2,4.05g,21.89mmol)之甲醇(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.62g,65.67mmol)並將混合物加熱回流30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫，將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：6.0g,90.0%；MS(ESI)m/z 304.18[M+1]+.
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,6.0g,19.72mmol)之乙醇(120mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(5.52g,138.0mmol)， 接著加入30%過氧化氫水溶液(15.65mL,138.0mmol)。將反應物質於60℃攪拌30min。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。 將得到的固體過濾，以冷乙醇、戊烷清洗並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：3.2g,51%；MS(ESI)m/z 316.16[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 6)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4,3.5g,11.0mmol)和肉桂酸甲酯(5,17.84g,110.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為黃色固體。產率：4.0g,77%；MS(ESI)m/z 510.05[M+31]+.
合成外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,4.0g,8.33mmol)懸浮於甲醇(40mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(4.5mL)處理。將反應於80℃加熱4h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)為白色固體。產率：3.0g,75%；MS(ESI)m/z 480.04[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)
將外消旋-甲基(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,3.0g, 6.24mmol)之乙腈(60mL)溶液於0℃冷卻，加入乙酸(3.74g,62.40mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(13.54g,6.24mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。 完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)為黃色固體。產率：1.5g,50.0%；MS(ESI)m/z 482.31[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 9)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8,1.0g,2.07mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.497g,20.7mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質濃縮並冷卻至0℃及以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)為白色固體。產率：0.75g,77%；MS(ESI)m/z 468.25[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 10)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.75g,1.59mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.742g,4.78mmol)、羥基苯并三唑(0.732g,4.78mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.71mL,9.57mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.650g,7.9mmol)並將混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋 -(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(10)為灰白色固體；產率：0.50g,64%；MS(ESI)m/z 495.11[M+1]+.
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號95F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(10,0.200g,0.40mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.285g,2.42mmol)和鋅(0.0031g,0.048mmol)並將混合物以氬氣脫氣15分鐘。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.006g,0.008mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.008g,0.012mmol)加到反應並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺為白色固體。產率：0.11g,62%.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 442.36[M+1]+；以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]。波峰1(化合物編號95F,24mg),[α] D -125.4°(c 0.23,CHCl3),Rt=4.356min,ee>99%1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.24(d,J=4.76Hz,1H),7.57(d,J=8.52Hz,2H),7.47(d,J=5.00Hz,1H),7.40(d,J=8.48Hz,2H),7.05(m,3H),6.8(d,J=7.08Hz,2H)5.91(s,1H),5.74(d,J=6.08Hz,1H),4.94(t,J=7.04Hz,1H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.18(dd,J=7.56Hz,J=7.60Hz,1H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)；波峰-2(24mg),[α] D +122.3°(c 0.264,CHCl3),Rt=14.114min,ee>99%1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.24(d,J=4.76Hz,1H),7.57(d,J=8.52Hz,2H),7.47(d,J=5.00Hz,1H),7.40(d,J=8.48Hz,2H),7.05(m,3H),6.8(d,J=7.08Hz,2H),5.91(s,1H),5.74(d,J=6.00Hz,1H),4.94(t,J=7.08Hz,1H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.19(dd,J=7.60,7.48Hz,1H),3.23(s,3H),2.73(s,3H)。
實例96 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號96F)
Figure 105138486-A0305-02-0317-155
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺 ( 化合物編號96F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 1,0.2g,0.419mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.98g,8.3mmol)和鋅粉(0.013g,0.201mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘及將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.132g,0.117mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將反應混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化。將所欲的溶離份濃縮並凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號96F)為白色固體。產率：0.013g,6.6%；MS(ESI)m/z 467.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(s,1H),8.68(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8Hz,2H),7.08-7.03(m,3H), 6.81(d,J=6.8Hz,2H),4.34(d,J=7.6Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.82(d,J=13.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.77(s,3H)。
實例97 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號97F)
Figure 105138486-A0305-02-0318-156
Figure 105138486-A0305-02-0319-157
合成3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈( 2)
於3,5-二氯異菸鹼甲腈(1,50.00g,289.0mmol)之四氫呋喃(500ml)溶液中於0℃加入60%氫化鈉(13.87g,346.8mmol)，接著加入(4-甲氧基苯基)甲酮(33.67ml,289.0mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌10min。完成後，將混合物以冰冷水(1000ml)進行驟冷，然後將得到的固體化合物過濾及乾燥，得到3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(2)為白色固體。產率：85.0g,95%；MS(ESI)m/z 275.16[M+1]+.
合成1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)乙1-酮( 3)
於3-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異菸鹼甲腈(2,10.0g,36.4mmol)之四氫呋喃(60ml)溶液中於0℃於30min的期間逐滴加入甲基溴化鎂(109.4mL,328.4mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌12h。完成後，將反應物質以6M鹽酸進行驟冷至pH~3並攪拌3h。將混合物以乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)稀釋並以碳酸氫鈉鹼化至pH~10。將有機層分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)乙-1-酮( 3)為淡黃色固體。產率：2.94g,47%；MS(ESI)m/z 170.17[M-1]+.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 5)
於1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)乙-1-酮(3,1.3g,7.57mmol)之甲醇(13mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.9g,22.7mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(4,1.4g,7.57mmol)。將反應加熱回流30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫然後以水(20mL)稀釋。將得到的固體過濾並乾燥。將得到的固體以戊烷濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 5)為黃色固體。產率：2.5g,98%；MS(ESI)m/z 336.1[M-1]+.
合成2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 6)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-5-羥基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(5,2.5g,7.41mmol)之乙醇(75mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(0.36g,8.90mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(5.88mL,51.9mmol)。並將反應於60℃加熱30min。完成後，將反應混合物冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾並乾燥，得到粗化合物。將得到的粗產物以乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(6)為黃色固體。產率：0.7g,26.0%；MS(ESI)m/z 351.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(8)
將2-(4-溴苯基)-5-氯-3-羥基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 6,4.0g,11.3mmol)和肉桂酸甲酯(7,21.0g,113.4mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射18h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 8)為黃棕色固體。產率：4.9g，粗化合物。MS(ESI)m/z 512.42[M-1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 9)
將粗化合物外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-6-氯-5-羥基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(8,4.9g)懸浮於甲醇(100mL)並以25%甲醇鈉之甲醇(20mL)溶液處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)為棕色固體。產率：4.2g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 10)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b-羥基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9,4.0g,7.79mmol)之乙腈(40mL)和乙酸(4.6ml,77.9mmol)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(16.91g,77.9mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c] 吡啶-6-羧酸酯(10)為灰白色固體。產率：1.7g,42.5%；MS(ESI)m/z 516.16[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 11)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(10,1.75g,3.39mmol)之甲醇：THF：水(2：1：1,50mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.63g,67.9mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應混合物冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將得到的沉澱過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(11)為白色固體。產率：1.6g,94%；MS(ESI)m/z 502.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號97F)。
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(11,1.6g,3.19mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.8g,9.57mmol)、羥基苯并三唑(1.46g,9.57mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.5g,19.1mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(1.3g,15.9mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號97F)為白色固體。產率：0.8g,48%；MS(ESI)m/z 529.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.09-7.02(m,4H), 6.96-6.93(m,3H),6.05(s,1H),5.45(s,1H),4.76(d,J=3.6Hz,1H),4.56(d,J=13.2Hz,1H),4.28(m,1H),3.30(s,3H),2.79(s,3H)。
實例98 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號98F)
Figure 105138486-A0305-02-0323-158
合成(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號98F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.6g,1.13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.129g,0.568mmol)和鋅粉(0.0088g,0.13mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.012g,0.022mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.065g,0.056mmol)加到反應中，另再脫氣5min及將反應混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺為白色固體。產率：0.35g,65%(外消旋混合物)。以對 掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]。正己烷/IPA=70/30(v/v)；波峰1(84mg),[α]D +76.5°(c 0.4,CHCl3),Rt=12.226min,ee：98.08%MS(ESI)m/z 476.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=9.2Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.96-6.93(m,3H),6.14(s,1H),5.50(d,J=6Hz,1H),4.77(t,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=13.6Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,3H)。波峰-2(化合物編號98F,74mg)；MS(ESI)m/z 476.24[M+1]+[α] D -78.0°(c 0.4,CHCl3),Rt=17.345min,ee：97.02%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=9.2Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.96-6.93(m,3H),6.14(s,1H),5.50(d,J=6Hz,1H),4.77(t,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=13.6Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,3H)。
實例99 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號99F)
Figure 105138486-A0305-02-0324-159
Figure 105138486-A0305-02-0325-160
合成(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽( 2)
於1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1,50.0g,320mmol)之乙醇(1200ml)溶液中於0℃加入肼水合物(36.0g,777.3mmol,80%水溶液)。將反應於90℃攪拌2h。完成後，將反應混合物於減壓下濃縮，到粗殘餘物。將得到的殘餘物以乙醇稀釋並以6N氯化氫酸化至pH~2。將沉澱的固體過濾並於 真空下乾燥，得到(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(2)為黃色固體。產率：50.0g。將粗產物直接用於下個步驟。MS(ESI)m/z 153.1[M+1]+.
合成(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)丙-2-酮( 3)
將(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(2,20.0g,106.0mmol)和丙酮醛(16.7g,260.0mmol)之水溶液(300ml)於室溫下攪拌2h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)丙-2-酮(3)為黃色固體。產率：18.9g,65.9%；MS(ESI)m/z 205.04[M-1]-.
合成1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮( 4)
將(E)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)丙-2-酮(3,18.0g,87.0mmol)和乙二醛(7.8g,260.0mmol)之水(100ml)溶液於100℃加熱3h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4)為淡黃色固體。產率：6.4g,28.9%；MS(ESI)m/z 244.9[M-1]-.
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮( 5)
於1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(4,3.0g,12.19mmol)之甲醇(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(1.46g,36.5mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(2.24g,12.19mmol)並將反應於90℃加熱30min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並將沉澱的固體過濾，以水清洗及於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(5)為黃色固體。產率：3.5g,70%；MS(ESI)m/z 411[M-1]-.
合成5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮( 6)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(5,3.50g,8.49mmol)之乙醇(20mL)溶液中於室溫加入10%氫氧化鈉水溶液(23mL,59.4mmol)，接著加入過氧化氫(6.7mL,59.4mmol,30%)。將反應混合物攪拌2h(觀察到放熱)。完成後，將反應混合物 冷卻並以6M氯化氫中和至pH~7。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(6)為棕色固體。產率：2.0g,55.4%；MS(ESI)m/z 425.31[M-1]-.
合成外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯( 8)
將5-(4-溴苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)吡喃并[3,2-c]吡唑-7(2H)-酮(6,8.0g,18.69mmol)和肉桂酸甲酯(7,30.4g,187.1mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射8h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以0-5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(8)。產率：6.0g，粗產物，MS(ESI)m/z 587.1[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯( 9)
將粗外消旋-甲基(6S,7S,8R)-5-(4-溴苯基)-8-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-9-側氧-6-苯基-5,6,7,8-四氫-2H-5,8-甲橋氧呯并[3,2-c]吡唑-7-羧酸酯(8,6.00g，粗產物)懸浮於甲醇(50mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，40mL)處理及將混合物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑，以氯化銨溶液稀釋混合物並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9)。產率：6.1g，粗產物，MS(ESI)m/z 587.3[M-1]-
合成外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯( 10)
於外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-溴苯基)-7a-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(9,6.0g,10.2mmol)之乙腈(80mL)和乙酸(6.1mL,102.0mmol)溶 液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(13.0g,61.2mmol)並將生成的反應混合物於室溫攪拌18h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將得到的粗產物以矽膠管柱層析以2%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10)為灰白色固體。產率：0.49g,8.3%；MS(ESI)m/z 591.36[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸( 11)
於外消旋-甲基(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯(10,0.47g,0.79mmol)之甲醇：四氫呋喃：水(3：2：1,18mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.33g,7.9mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應混合物冷卻至0℃並以1M氯化氫酸化至pH~3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(11)為白色固體。產率：0.41g,89.4%,MS(ESI)m/z 577.09[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺( 12)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(11,0.4g,0.69mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.39g,2.07mmol)、1-羥基苯并三唑(0.32g,2.07mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.7mL,4.14mmol)並將混合物攪拌5分鐘。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.28g,3.48mmol)並將反應混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮， 得到粗產物。將得到的粗產物以矽膠管柱層析以3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(12)為白色固體。產率：0.26g,62.7%；MS(ESI)m/z 604.01[M+1]+.
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號99F)
於外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(12,0.100g,0.16mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.11g,0.99mmol)和鋅粉(0.002g,0.019mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2mg,0.003mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(5mg,0.004mmol)加到反應混合物中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號99F)為白色固體。產率：0.068g,74.4%(外消旋)MS(ESI)m/z 551.49[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.81(d,J=7.2Hz,2H),5.69(s,1H),5.22-5.14(m,3H),4.79(t,J=6.9Hz,1H),4.44(d,J=13.4Hz,1H),4.10(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.21(s,3H),2.74(s,3H)。
實例100 外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號 100F)
Figure 105138486-A0305-02-0330-161
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號100F)
於化合物外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(1,0.1g,0.18mmol)中於0℃加入三氟乙酸(2ml)並將反應混合物於100℃加熱2h。完成後，將反應混合物於減壓下濃縮，得到粗產物，將其以製備式HPLC純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰基苯基)-7,7a-二羥基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號100F)為白色固體。產率：0.020g,25.4%(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 431.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.02-6.95(m,3H),6.80(d,J=6.96Hz,2H),5.67(s,1H),4.85(d,J=7.84Hz,1H),4.44(d,J=13.2Hz,1H),4.06(dd,J=13.2,7.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.73(s,3H)。
實例101 外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號101F)
Figure 105138486-A0305-02-0331-162
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)
於1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(0.36mL,2.37mmol)之二甲基亞碸(5.0mL)溶液中於室溫在空氣的存在下加入溴化銅(II)(6.0mg,0.027mmol)。將外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.18g,0.39mmol)和甲亞磺酸鈉(2,0.404g,3.9mmol)之二甲基亞碸(5.0mL)溶液在空氣的存在下於室溫逐滴加到上述反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌1h。完成後(以MS監測)，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)。產率：0.1g，粗產物；MS(ESI)m/z 528[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號 101F)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(0.24g,1.13mmol)和外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3,0.1g,0.18mmol)之乙腈(10mL)溶液中加入乙酸(0.1mL,1.81mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌6h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。 將粗產物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用40%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號101F)為灰白色固體。產率：3.8mg,0.3%.MS(ESI)m/z 532.13[M+1]+；UPLC 99.5%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.26(d,J=8.84Hz,2H),7.19(d,J=8.72Hz,2H),7.12-7.10(m,2H),7.05-7.04(m,3H),6.17(bs,1H),6.07(bs,1H),4.81(d,J=3.12Hz,1H),4.75(dd,J=4.0Hz,13.8Hz,1H),4.40(d,J=13.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.80(s,3H)。
實例102 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號102F)
Figure 105138486-A0305-02-0332-163
Figure 105138486-A0305-02-0333-605
合成4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號102F)
於外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(1,0.25g,0.47mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.081g,0.7mmol)和鋅粉(0.003g,0.04mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.008g,0.014mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.012g,0.014mmol)加到反應混合物中並另再持續脫氣5min。將反應於50℃加熱2h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。 產率：110mg,48.8%.MS(ESI)m/z 479.19[M+1]+；UPLC 98.5%；以對掌製備式HPLC[chiralpak ID(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH=40/60(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號102F,27.0mg)；[α] D +34.8°(c 0.25,CHCl3)；Rt=7.65min,ee>99%；MS(ESI)m/z 479.17[M+1]+；UPLC：98.5%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J=8.64Hz,2H),7.44(d,J=8.33Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),7.05-7.00(m,3H),6.17(d,J=6.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,3H)。波峰-2(20.0mg)；[α] D -31.5°(c 0.25,CHCl3)；Rt=12.5min,ee >99%；MS(ESI)m/z 479.19[M+1]+；UPLC：99.6%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.52(d,J=8.64Hz,2H),7.45(d,J=8.36Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),7.04-7.02(m,3H),6.17(d,J=6.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.85(s,3H)。
實例103 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號103F)
Figure 105138486-A0305-02-0334-606
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇 (2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 1,0.80g,1.52mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.30ml,15.2mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質於0℃以甲醇進行驟冷並於80℃回流6h。完成後，將反應物質濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基 -5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：0.41g,56.7%；MS(ESI)m/z 511.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號103F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,1.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.45g,3.92mmol)和鋅粉(0.026g,0.39mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.021g,0.039mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.035g,0.039mmol)加到反應中，另再脫氣5分鐘並將混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.220g,62.8%(外消旋)。MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+.以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak ID(4.6×250)mm,5μ]。波峰1(43mg),Rt=10.667min,ee=99.24%,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.73(s,1H),4.48(d,J=3.84Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J=12.8Hz,1H)、1.89(s,2H)。波峰2(化合物編號103F,38mg),[α] D +25.0°(c 0.26,CHCl3),Rt=13.904min,ee>97%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz 2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.99(m,3H),5.73(s,1H),4.48(d,J=3.96Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14Hz,1H),3.19-3.16(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J=12.8Hz,1H)、1.88(s,2H)。
實例104 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號104F)
Figure 105138486-A0305-02-0336-607
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇( 2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(7,2.0g,3.78mmol)之四氫呋喃(30ml)溶液中於0℃於5min的期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(3.59mL,37.87mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質於0℃以甲醇進行驟冷並加熱回流5h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以1-5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(8)為白色固體。產率：1.2g,61.8%；MS(ESI)m/z 515.32[M+1]+.
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號 104F)
於外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇( 8,1.2g,2.32mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(48mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.273g,2.32mmol)和鋅粉(0.304g,4.65mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.025g,0.046mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.064g,0.069mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號104F)為白色固體。產率：0.49g,46.2%(外消旋)。MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+。以對掌HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]，正己烷/EtOH 20/80 V/V。
波峰-1(137mg),[α] D -110.4°(c 0.26,CHCl3),Rt=4.580min,ee：98.5%MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=1.60Hz,1H),7.63(d,J=1.68Hz,1H),7.48(d,J=8.42Hz,2H),7.36(d,J=8.40Hz,2H),7.15-6.98(m,5H),6.12(s,1H),5.41(bs,1H),4.45(s,1H),3.93(d,J=13.90Hz,1H),3.24(bs,1H),2.66(s,1H),2.59(s,1H),2.25(s,6H)。波峰-2(133mg),[α] D +105.4°(c 0.25,CHCl3),Rt=12.693min,ee：99.9%,MS(ESI)m/z 462.23[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=1.60Hz,1H),7.63(d,J=1.68Hz,1H),7.48(d,J=8.42Hz,2H),7.36(d,J=8.40Hz,2H),7.15-6.98(m,5H),6.12(s,1H),5.41(bs,1H),4.45(s,1H),3.93(d,J=13.90Hz,1H),3.24(bs,1H),2.66(s,1H),2.59(s,1H),2.25(s,6H)。
實例105 5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號105F)
Figure 105138486-A0305-02-0338-608
合成5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號105F)
於外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,0.4g,0.77mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.099g,0.85mmol)和鋅粉(0.099g,1.55mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.011g,0.015mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.021g,0.023mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-15%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。以逆相製備式HPLC再次將化合物再純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈為白色固體。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm]；0.1%TEA溶於正己烷/IPA=80/20(v/v)；產率：120mg,34%；波峰1(化合物編號105F, 7mg),[α] D -71.9°(c 0.26,CHCl3),Rt=22.203,ee>99%；MS(ESI)m/z 453.29[M+1]+；UPLC：98.48%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.11-7.00(m,5H),6.33(s,1H),4.48(d,J=2.84Hz,1H),3.96(d,J=13.8Hz,1H),3.25(m,1H),2.66-2.49(m,1H),2.21(s,6H),2.00-1.97(d,J=11.0Hz,1H)。波峰2(4mg),[α] D +21.9°(c 0.266,CHCl3),Rt=34.931,ee>98%；MS(ESI)m/z 453.29[M+1]+；UPLC：99.54%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.60(d,J=1.32Hz,1H),7.96(d,J=1.28Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.11-6.98(m,5H),6.32(s,1H),5.46(brs,1H),4.48(d,J=3.3Hz,1H),3.96(d,J=13.9Hz,1H),3.41-3.25(m,1H),2.60-2.4(m,1H),2.20(s,6H)、1.98(d,J=10.3Hz,1H)。
實例106 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)
Figure 105138486-A0305-02-0339-168
Figure 105138486-A0305-02-0340-169
合成4-(二氟甲基)苯甲醛(2)
於1-溴-4-(二氟甲基)苯(1,35.0g,169.08mmol)之四氫呋喃(300mL)溶液中在30min的期間內於-78℃逐滴加入正丁基鋰之己烷溶液 (2.5M,67.0mL,169.08mmol)。將反應物質於-78℃攪拌1h並於相同的溫度加入N,N-二甲基甲醯胺(38.48mL,507.24mmol)及將反應進一步於-78℃攪拌1h。完成後，讓反應混合物回到0℃並以飽和的氯化銨溶液處理及以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用2%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓30℃以下濃縮，得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2)淡黃色液體(高不穩定性)。產率：17.0g,64%；MS(ESI)m/z 離子化差。
合成(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(4)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(3,12.6g,75.4mmol)之甲醇(50mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(6.03g,150.0mmol)和4-(二氟甲基)苯甲醛(2,11.7g,75.4mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1h。完成後，將反應混合物冷卻，加入水然後以6M氯化氫於0℃中和至pH~7，將得到的固體過濾，以過量的水清洗並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 4)為黃色固體。產率：20.2g,MS(ESI)m/z 304.13[M-1]-.
合成2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5)
於(E)-3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(4,20.2g,65.5mmol)之甲醇(200mL)溶液中於0℃加入10%氫氧化鈉(65.6mL,163.9mmol)，接著加入過氧化氫(18.6mL,163.9mmol,30%)。將反應物質於0℃攪拌45min。完成後，將反應混合物以6M氯化氫中和至pH~7。蒸發溶劑並將沉澱的固體濾出及於真空下乾燥，得到2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5)為淡黃色固體。產率：5.5g,26%；MS(ESI)m/z 318.23[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(7,7a)
將2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(5,5.5g,17.24mmol)和肉桂酸甲酯(6,28.0g,172.4mmol)之二氯 甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(7,7a)為棕色固體。產率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)
將粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 7,7a,6.0g)懸浮於甲醇(60mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，60mL)處理及將混合物加熱至90℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑並以氯化銨溶液稀釋混合物及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)為棕色固體。產率：5.3g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(14.0g,66.1mmol)，外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8,5.3g,11mmol)之乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(6.6mL,110.0mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(40g,RediSep)使用90%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(9)為灰白色固體。產率：2.35g,44%；MS(ESI)m/z 482.22[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 9,2.35g,4.86mmol)之甲醇和水(3：1,24mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.16g,48.6mmol)並將反應於室溫下攪拌1h。完成後，蒸發甲醇並將反應物質冷卻至0℃及以1M氯化氫酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10)為灰白色固體。產率：1.97g,93%；MS(ESI)m/z 468.31[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(11)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(10,0.6g,1.27mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.73g,3.83mmol)、1-羥基苯并三唑(0.518g,3.83mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.34mL,7.67mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.518g,6.39mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep)使用90%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(11)為灰白色固體。產率：0.59g,93%；MS(ESI)m/z 497.42[M+1]+.
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物 編號106F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(11,0.59g,1.18mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.13mL 11.8mmol)並將混合物於60℃.攪拌2h。完成後，將反應物質以甲醇(5.0mL)進行驟冷及再次於60℃加熱10h。將反應混合物於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep)使用20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：75mg,13%。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm]移動相：0.1%TEA溶於正己烷/EtOH=85/15(v/v)。波峰1(46mg),[α] D +9.6°(c 0.250,CHCl3),Rt=14.72,ee>99%MS(ESI)m/z 483.28[M+1]+UPLC：98.5%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.07-7.03(m,2H),6.97-6.90(m,3H),6.83(t,J=55.9Hz,1H),5.64(s,1H),4.52(d,J=3.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.19-3.15(m,1H),2.65-2.61(m,2H),2.22(s,6H)、1.98(s,1H)。波峰2(化合物編號106F,29mg),[α] D -2.4°(c 0.25,CHCl3),Rt=26.39,ee>99%MS(ESI)m/z 483.33[M+1]+,UPLC：99.3%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.07-7.03(m,2H)6.97-6.95(m,3H),6.83(t,J=55.8Hz,1H),5.641(s,1H),4.51(d,J=4.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(d,J=14.1Hz,1H),3.18(t,J=11.0Hz,1H),2.58-2.50(m,2H),2.20(s,6H)、1.95(d,J=4.2Hz,1H)。
實例107 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)
Figure 105138486-A0305-02-0345-170
合戊(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,10.0g,59.8mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,10.41g,59.8mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氫氧化鈉(7.17g,179.4mmol)並將混合物加熱回流30min。完成後，將反 應物質冷卻至室溫，於減壓下蒸發溶劑甲醇並將殘餘物於0℃以1N鹽酸中和至pH-7。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：16.1g,83.0%；MS(ESI)m/z 324.22[M+1]+.
合成3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,15.0g,46.4mmol)之乙醇(150mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(2.22g,55.68mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(36.80mL,324.8mmol)。將反應物質於60℃攪拌30min。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M鹽酸中和至pH~7。將得到的固體過濾，以冷乙醇、戊烷清洗並於真空下乾燥，得到3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：3.2g,20%；MS(ESI)m/z 338.09[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 6)
將3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,3.2g,9.48mmol)和肉桂酸甲酯(5,15.38g,94.88mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。 將反應混合物以400瓦UV光照射24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為棕色固體。產率：3.5g,74%；MS(ESI)m/z 499.39[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,3.5g,7.0mmol)懸浮於甲醇(35mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(7.0mL)處理。將反應於80℃加熱4h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯 化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)為棕色固體。產率：3.2g，粗產物；MS(ESI)m/z 500.16[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)
將外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,3.2g,6.40mmol)之乙腈(60mL)溶液於0℃冷卻，加入乙酸(3.84g,64.07mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(8.14g,38.44mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)為白色固體。產率：1.2g,38.0%；MS(ESI)m/z 502.19[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 9)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8,1.2g,2.39mmol)之甲醇、四氫呋喃和水(2：1：1,12mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.574g,23.9mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質濃縮並冷卻至0℃及以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)為灰白色固體。產率：0.90g,80%；MS(ESI)m/z 488.37[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基 -7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 10)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.9g,1.84mmol)之二氯甲烷(18mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.859g,5.53mmol)、羥基苯并三唑(0.846g,5.53mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.82mL,11.04mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.750g,9.2mmol)並將混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(10)為灰白色固體；產率：0.60g,64%；MS(ESI)m/z 515.22[M+1]+.
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(10,0.6g,1.16mmol)之四氫呋喃(12mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.10ml,11.66mol)。將反應混合物於室溫下攪拌4.0h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷。然後於70℃回流36h。濃縮溶劑，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以5-10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體；產率：0.310g,53%(外消旋混合物)，MS(ESI)m/z 501.27[M+1]+。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]0.1%二乙胺溶於正己烷/異丙醇70/30 v/v；波峰1(42mg),[α] D +34.1°(c 0.3,CHCl3),Rt=7.587min,ee=99.78%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.08(t,J=7.76Hz,2H),7.00(d,J=7.32Hz,2H),5.70(s,1H),5.14(d,J=1.72Hz,1H),4.51(s,1H),3.88(s,3H),3.79(d,J=13.92Hz,1H),3.20(d,J=21.16Hz 1H),2.21(s,6H)、1.99(s,2H)；波峰2(化合物編號107F,65mg),[α] D -53.2°(c 0.27,CHCl3),Rt=15.337min,ee=99.60%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.36(m,4H),7.07(t,J=7.76Hz,2H),7.00(d,J=7.32Hz,2H),5.70(s,1H),5.14(s,1H),4.51(d,J=3.16,1H),3.87(s,3H),3.87(d,J=14.04Hz,1H),3.16(s,1H),2.20(s,6H)、1.99(d,J=9.4Hz,2H)。
實例108 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號108F)
Figure 105138486-A0305-02-0349-171
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基 -N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,0.47g,1.00mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.576g,3.00mmol)、羥基苯并三唑(0.46g,3.00mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.776g,6.00mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.408g,5.0mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4.0g,RediSep)使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。 將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2)為淡黃色固體。產率：0.35g,70%；MS(ESI)m/z 501.13[M+1]+.
合成(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號108F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(2,0.35g,0.6796mmol)之四氫呋喃(6.0ml)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.66mL,6.796mmol)。將反應於60-70℃加熱5h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並再次於60℃加熱10h。於減壓下移除溶劑並將殘餘物以Combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇為白色固體。產率：80mg,23.53%；MS(ESI)m/z 487.15[M+1]+,UPLC：98.5%.將鏡像異構物以對掌製備式HPLC分離[chiralpak IA(4.6×250)mm]；正己 烷/EtOH=75/25(v/v)；波峰1(化合物編號108F,2.2mg)；Rt=7.69,ee>99%；MS(ESI)m/z 487.22[M+1]+；UPLC：98.6%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.11-6.96(m,5H),6.82(t,J=55.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.47(s,1H),3.89(d,J=13.8Hz,1H),2.73-2.61(m,2H),2.12(s,6H),2.00(d,J=12.6Hz,1H)、1.90(s,1H)。波峰-2(2.1mg)；Rt=19.71,ee>95%；MS(ESI)m/z 487.23[M+1]+；UPLC：99.0%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.61(s,1H),7.31(d,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.06-6.99(m,5H),6.83(t,J=57.1Hz,1H),6.02(S,1H),4.47(s,1H)，3.89(d,J=14.5Hz,1H),2.70-2.61(m,2H),2.23(s,6H),2.02(bs,1H)、1.90(s,1H)。
實例109 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號109F)
Figure 105138486-A0305-02-0351-172
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號109F)
於外消旋(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,0.20g,0.386mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.36mL 3.86mmol)並將混合物於60℃攪拌3h。完成後，將反應混合物以甲醇(3.0mL)進行驟冷並再次於60℃加熱10h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12.0g,RediSep管柱)使用20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇為灰白色固體。 產率：32mg,16%。以對掌製備式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH=70/30(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號109F,17mg),[α] D -93.2°(c 0.25,CHCl3),Rt=6.12,ee>99%.MS(ESI)m/z 505.19[M+1]+,UPLC：97.06%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.18(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.41-7.36(m,4H),7.09-6.97(m,5H),6.09(s,1H),5.38(bs,1H),4.47(d,J=3.3Hz,1H),3.92(d,J=14.0Hz,1H),3.21(m,1H),2.66(m,1H),2.26(s,6H),2.05(m,1H)。波峰2(11mg),[α] D +99.1°(c 0.25,CHCl3),Rt=12.18,ee>99%.MS(ESI)m/z 505.19[M+1]+,UPLC：97.92%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.18(d,J=1.84Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.41-7.38(m,4H),7.09-6.96(m,5H),6.09(s,1H),5.34(bs,1H),4.47(d,J=3.7Hz,1H),3.92(d,J=14.0Hz,1H),3.23(m,1H),2.61(d,J=9.2Hz,1H),2.29(s,6H),2.02-2.00(m,1H)。
實例110 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號110F)
Figure 105138486-A0305-02-0353-173
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.2g,2.40mmol)之二氯甲烷(12mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.37g,7.22mmol)、1-羥基苯并三唑(0.97g,7.22mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.21mL,12.12mmol)並將混合物攪拌5分鐘。於相同的溫度加入嗎福啉(2,0.63g,7.20mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以0-4%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋 -((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(3)為白色固體。產率：0.91g,66%；MS(ESI)m/z 567[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 4)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(3,0.8g,1.41mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.1ml,14.2mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並於80℃回流6h。完成後，將反應物質濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：0.65g,80%；MS(ESI)m/z 553.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號110F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.6g,1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.76g,6.52mmol)和鋅粉(0.07g,0.12mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.006g,0.02mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.003g,0.003mmol)加到反應中，另再脫氣5min及將混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用3-4%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為 白色固體。產率：0.30g,55%(外消旋混合物)。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]，正己烷/EtOH=30/70 v/v。波峰-1(化合物編號110F,69mg),[α] D -4.0°(c 0.45,CHCl3),Rt=5.548min,ee>99.88%,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz 2H),7.09-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J=14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.31(bs,1H),2.62-2.50(m,4H),2.33(bs,1H),2.09(d,J=12.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+；波峰-2(60mg),[α] D +4.3°(c 0.28,CHCl3),Rt=8.285min,ee>95.22%,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz 2H),7.09-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.50(s,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J=14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.31(bs,1H),2.62-2.50(m,4H),2.33(bs,1H),2.09(d,J=12.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+.
實例111 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號111F)
Figure 105138486-A0305-02-0355-609
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號111F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(2.29g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.8ml,10.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入2,2-二氟乙-1-胺鹽酸鹽(2,0.39g,3.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。於逆相製備式HPLC上進行進一步純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號111F)為棕色固體。產率：0.6g,54%；MS(ESI)m/z 575.25[M+1]+ ,UPLC：99.64%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.09-7.01(m,4H),6.97(d,J=7.01Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,2H),6.56-6.29(m,1H),5.74(s,1H),5.22(d,J=5.5Hz,1H),4.79(t,J=5.4Hz,1H),4.45(d,J=10.0Hz,1H),4.24(dd,J=5.0Hz,13.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.38(s,3H)。
實例112 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號112F)
Figure 105138486-A0305-02-0356-175
Figure 105138486-A0305-02-0357-176
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4.5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.6g,1.0mmol)之四氫呋喃溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0ml,10.0mmol)。將反應於60℃加熱5h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後並於80℃加熱6h。濃縮溶劑並將化合物乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為棕色固體。產率：0.55g,95%；MS(ESI)m/z 559.57[M-1]-,UPLC：89.48%.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號112F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.98mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(690mg,5.89mmol)和鋅粉(13mg,0.19mmol)並 將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(16.0mg,0.029mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(27.0mg,0.029mmol)加到反應混合物中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱6h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出。將得到的固體以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將粗產物進行逆相製備式HPLC。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。以對掌製備式HPLC[chiralpak IB(4.6×250)mm]使用0.1%TEA溶於正己烷/IPA=80/20(v/v)移動相，分離鏡像異構物。產率：0.12g,23%，波峰1(49mg),[α] D +48.8°(c 0.24,CHCl3),Rt=9.414min,ee>99%.MS(ESI)m/z 508.29[M+1]+；UPLC：99.36%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),6.33-6.06(m,1H),4.56(d,J=3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(d,J=14.0Hz,1H),3.31-2.87(m,2H),2.66-2.60(m,3H),2.53(s,3H).波峰2(化合物編號112F,49mg),[α] D -10.8°(c 0.24,CHCl3),Rt=14.357min,ee>99%.MS(ESI)m/z 508.29[M+1]+；UPLC：96.14%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.40(d,J=7.1Hz,2H),7.09-7.01(m,5H),6.31-5.17(m,1H),4.53(d,J=7.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(d,J=13.8,1H),3.15-2.95(m,2H),2.53(s,3H),2.40(s,3H)。
實例113 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號113F)
Figure 105138486-A0305-02-0359-177
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.9g,1.8mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.03g,5.41mmol)、1-羥基苯并三唑(0.72g,5.41 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.65mL,9.12mmol)並攪拌5分鐘，之後於相同的溫度加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(2,1.4g,9.12mmol)並將混合物於RT攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以0-4%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：0.67g,67%；MS(ESI)m/z 601.01[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 4)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,0.6g,1.00mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.0ml,10.2mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並於80℃回流6h。完成後，將反應物質濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用1-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：0.560g,95.7%；MS(ESI)m/z 587.17[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號113F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.50g,0.85mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.59g,5.12mmol)和鋅粉(0.006g,0.10mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.009g,0.0025mmol)和 叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.023g,0.025mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-4%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.325g,71%(外消旋混合物)。以對掌製備式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度正己烷/異丙醇80/20v/v分離鏡像異構物。波峰-1(79mg),[α] D +10.0°(c 0.27,CHCl3),Rt=10.477min,ee=99.90%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),5.73(s,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),4.51(s,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.32(s,1H),2.70-2.49(m,5H),2.15(d,J=9.6Hz,1H)、1.97(bs,4H)；MS(ESI)m/z 458.3[M+1]+；波峰-2(化合物編號113F,74mg),[α] D -4.4°(c 0.27,CHCl3),Rt=13.904min,ee=99.42%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.98(m,5H),5.73(s,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),4.51(s,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.32(s,1H),2.70-2.49(m,5H),2.15(d,J=9.6Hz,1H)、1.97(bs,4H)；MS(ESI)m/z 458.31[M+1]+.
實例114 外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號114F)
Figure 105138486-A0305-02-0361-178
Figure 105138486-A0305-02-0362-179
合成外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號114F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.05g,0.10mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.043g,0.32mmol)、羥基苯并三唑(0.04g,0.3mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.09mL,0.5mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入8-氮雜二環[3.2.1]辛烷(0.016g,0.15mmol)並將反應於室溫下攪拌5h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(20mL)稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以逆相HPLC純化，得到外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號114F)為白色固體。產率：23.0mg,43%.MS(ESI)m/z 591.18[M+1]+；UPLC 99.6%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，於高溫VT(373K)δ：8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),4.70(d,J=4.8Hz,1H),4.52(d,J=13.2Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),2.01-1.78(m,8H)、1.60-1.55(m,4H)。
實例115 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號115F)
Figure 105138486-A0305-02-0363-610
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.00g,2.01mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.15g,6.03mmol)、羥基苯并三唑(0.923g,6.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.81g,14.08mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入2,2-二氟乙-1-胺(2,0.814g,10.06mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基 -4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3)為白色固體。產率：1.00g,83%；MS(ESI)m/z 561.14[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 4)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(3,1.0g,1.78mmol)之四氫呋喃(60ml)溶液中於0℃於5min的期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.35g,70.85mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流5h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 4)為白色固體。產率：0.8g,82%；MS(ESI)m/z 547.20[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號115F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4b環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.6g,1.09mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.771g,6.59mmol)和鋅粉(0.0085g,0.131mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.012g,0.021mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.030g,0.032mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并 [2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.230g,42%(外消旋)；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+。以對掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以己烷/IPA=20/80(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號115F,113mg),[α] D +48.6°(c 0.283,CHCl3),Rt=6.441min,ee：99.66%；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=8.36Hz,2H),7.37(d,J=8.36Hz,2H),7.08-7.05(m,3H),7.00(d,J=7.28Hz,2H),6.10-5.70(m,1H),5.70(s,1H),5.19(d,J=5.16Hz,1H),4.54(s,1H),3.89(s,3H),3.75(d,J=14.24Hz,1H),3.14(d,J=12.56Hz,1H),2.88(t,J=15.42Hz,2H),2.69(t,J=11.84Hz,1H),2.54(m,1H)。波峰-2(117mg),[α] D -48.9°(c 0.35,CHCl3),Rt=19.449min,ee：99.67%；MS(ESI)m/z 494.32[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.06(s,1H),7.98(s,1H)，7.49(d,J=8.36Hz,2H),7.37(d,J=8.36Hz,2H),7.08-7.05(m,3H),7.00(d,J=7.28Hz,2H),6.11-5.70(m,1H),5.70(s,1H),5.19(d,J=5.16Hz,1H),4.54(s,1H),3.89(s,3H),3.75(d,J=14.24Hz,1H),3.14(d,J=12.56Hz,1H),2.88(t,J=15.42Hz,2H),2.69(t,J=11.84Hz,1H),2.54(m,1H)。
實例116 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號116F)
Figure 105138486-A0305-02-0365-181
Figure 105138486-A0305-02-0366-611
合成外消旋-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號116F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.07g,0.14mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.08g,0.42mmol)、1-羥基苯并三唑(0.064g,0.42mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.2mL,0.98mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同的溫度加入2,2-二氟乙-1-胺(0.057g,0.70mmol)並將混合物於40℃攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號116F)為白色固體。產率：0.05g,50.7%；MS(ESI)m/z 561.19[M+1]+；Purity：98.25%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(t,J=8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.06-7.03(m,4H),6.99-6.94(m,3H),6.04-5.76(m,1H),5.06(d,J=4.72Hz,1H),4.61(t,J=4.6Hz,1H),4.36(d,J=14.08Hz,1H),3.94(dd,J=14.16 & 4.72Hz,1H),3.87(s,3H)3.48-3.36(m,2H)。
實例117 外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合 物編號117F)
Figure 105138486-A0305-02-0367-183
合成4-甲基苯硫代磺酸S-鈉鹽( 2)
將4-甲基苯亞磺酸鈉(1,50.0g,280.6mmol)和硫粉(8.96g,59.8mmol)之吡啶(200mL)溶液於室溫下攪拌16h。完成後，於減壓下蒸發溶劑，得到粗產物，將其以正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到4-甲基苯硫代磺酸S-鈉鹽(2)為棕色固體。產率：55.0g,92.0%；MS(ESI)m/z 186.97[M-1]-.
合成S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯( 4)
於4-甲基苯硫代磺酸S-鈉鹽(2,10.0g,47.39mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中於0℃加入K2CO3(6.54g,47.39mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3,13.14g,56.8mmol)。將反應物質於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物以冰水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以5-10%乙酸乙酯之己烷溶液溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4)為無色液體。產率：2.6g,20.0%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(d,J=8.32,2H),7.37(d,J=8.16,2H),3.77(m,2H),2.46(s,3H)；
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮( 6)
於外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5,1.0g,2.21mmol)之無水四氫呋喃(20mL)溶液中於-78℃加入二異丙基醯膠鋰(2.0M之THF溶液)(1.32mL,2.65mmol)。將反應混合物於-78℃攪拌1.5h。於-78℃加入S-(2,2,2-三氟乙基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4,1.19g,4.42mmol)之四氫呋喃溶液，然後緩慢地讓反應物質回到室溫。將反應於室溫下攪拌16h。完成後，冷卻至0℃，以飽和的氯化銨溶液進行驟冷，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將移於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(6)為白色固體。產率：1.0g,80%；MS(ESI)m/z 566.35[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 7)
將外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(6,1.0g,1.76mmol)之乙腈(20mL)溶液於0℃冷卻，於此溶液中 加入乙酸(1.06g,17.65mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2.25g,10.59mmol)。 將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以5-6%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 7)為白色固體。產率：0.81g,81.0%；MS(ESI)m/z 568.14[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號117F)
將外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(7,0.1g,0.175mmol)之甲醇(2mL)溶液於0℃冷卻，然後將30%過氧化氫之水溶液(0.1mL,0.87mmol)和鎢酸鈉(0.022g,0.0875mmol)加到上述溶液中。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，濃縮溶劑，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號117F)為白色固體。產率：0.009g,9%；MS(ESI)m/z 600.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=9.4Hz,2H),7.06(m,5H),6.28(d,J=5.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),4.43(m,3H),3.90(s,3H)。
實例118 外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號118F)
Figure 105138486-A0305-02-0370-184
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)
於外消旋 -(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,1.0g,2.212mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於-15℃加入二異丙醯胺鋰之1M四氫呋喃(4.42ml,4.424mmol)溶液並於相同溫度攪拌30min，接著加入1,2-二硫化苯(2,0.53g,2.433mmol)和N,N'-二甲基伸丙基脲(1.1ml)。將反應混合物於室溫下攪拌6hr。完成後，將混合物以水進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用45%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫 基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3)為黃色固體。產率：0.9g,73%；MS(ESI)m/z 560.96[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(3,0.9g,1.60mmol)之乙腈(36ml)溶液中於0℃於5min期間內分次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.04g,9.64mmol)，接著加入乙酸(0.96g,16.01mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用65%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為灰白色固體。產率：0.6g,67%；MS(ESI)m/z 562.37[M-1]+.合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈( 5)
於外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.8g,1.42mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(16mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.251g,2.14mmol)和鋅粉(0.01g,0.14mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.104g,0.14mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.04g,0.042mmol)加到反應中，另再脫氣5min及將混合物於140℃加熱16h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)為黃色固體。產率：0.6g,83%；MS(ESI)m/z 509.5[M-1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號118F)
於外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈( 5,0.1g,0.196mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中於0℃加入30%過氧化氫水溶液(0.11mL,0.984mmol)，接著加入鎢酸鈉(0.029g,0.098mmol)。將反應物質於室溫攪拌36h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以水稀釋並以10%甲醇之二氯甲烷萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號118F)為白色固體。產率：0.025g,23.5%；MS(ESI)m/z 541.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.52-7.47(m,4H),7.44-7.38(m,4H),6.97-6.91(m,5H),6.15-6.08(m,2H),5.11(dd,J=13.8Hz,4.0Hz 1H),4.69(d,J=3.2Hz,1H),4.33(d,J=13.8Hz,1H),3.87(s,3H)。
實例119 外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號119F)
Figure 105138486-A0305-02-0372-185
Figure 105138486-A0305-02-0373-186
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.50g,5.03mmol)和2-巰基吡啶1-氧化物(2,0.958g,7.54mmol)之二氯甲烷(60mL)溶液中於0℃加入N,N'-二環己基碳化二亞胺(1.5g,7.54mmol)並將反應於室溫黑暗中攪拌16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以純化以正戊烷和乙醚濕磨得到外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 3)為白色固體。產率：1.80g,59%；MS(ESI)m/z 606.42[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 4)
於外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3,1.80g,2.97mmol)之無水二氯甲烷溶液中於氮氣下。 使用鎢燈(200W)將反應混合物回流10h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為白色固體。產率：1.66g,54%；MS(ESI)m/z 563.36[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈( 5)
於外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.4g,0.711mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.499g,4.27mmol)和鋅粉(0.005g,0.085mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.008g,0.0142mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.019g,0.0213mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5)為白色固體。產率：0.2g,55%；MS(ESI)m/z 510.41[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號119F)
於外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基硫基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(5,0.20g,0.392mmol)之甲醇(75mL)溶液中於0℃加入30%過氧化氫水溶液(0.066g,1.96mmol)，接著加入鎢酸鈉(0.080g,0.275mmol)。將反應物質於室溫攪拌18h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以水稀釋並以二氯甲烷萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋 -4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號119F)為白色固體。產率：0.025g,11.7%；MS(ESI)m/z 542.28[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(d,J=4.12Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.79(t,J=7.30Hz,1H),7.63(t,J=5.56Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.37(m,3H),6.84(t,J=7.1Hz,1H),6.74(t,J=7.28Hz,2H),6.58(d,J=7.28Hz,2H),6.18(s,1H),6.06(d,J=5.92Hz,1H),5.24(dd,J=15.64Hz,4.92Hz,1H),4.88(t,J=9.8Hz,1H),4.56(d,J=13.8Hz,1H),3.86(s,3H)。
實例120 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號120F)
Figure 105138486-A0305-02-0375-187
合成外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇( 3)
於外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.5g,1.105mmol)之甲醇(20mL)溶液中於0℃加入二甲基(1-二氮雜-2-側氧丙基)磷酸酯(2,0.248mL,1.658mmol)，接著加入K2CO3(0.305g,2.210mmol)。將反應混合物於0℃攪拌30min，然後將反應混合物於室溫下攪拌16h。反應完成後，將其藉由加入飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)進行驟。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(3)為白色固體。產率：0.4g,75%；MS(ESI)m/z 480.18[M+1]+；482.19[M+2]+；LCMS顯示所欲質量二個波峰(71%+20%)。
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛 (4)
於外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(3,0.4g,0.832mmol)之THF(6mL)溶液中於0℃加入6N鹽酸(1mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入飽和碳酸氫鈉中和至pH~7及以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將得到的粗產物於正戊烷中濕磨並過濾固體，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(4)為淡黃色固體。產率：0.3g,79%；MS(ESI)m/z 464.12[M-1]-；466.13[M-2]-.LCMS顯示所欲質量二個波峰(57%+23%)。
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇( 5)
於外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛( 4,0.3g,0.643mmol)之甲醇(12mL)溶液中於0℃一次加入硼氫化鈉(0.06g,1.608mmol)。 將反應混合物於室溫攪拌2h。完成後，將反應混合物冷卻並以冷水進行驟冷。將沉澱的固體過濾出，以水、正戊烷及10%乙醚之戊烷混合物清洗並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧 基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇( 5)為白色固體。產率：0.2g,67%；MS(ESI)m/z 468.17[M+1]+；470.15[M+2]+.LCMS顯示所欲質量二個波峰(82%+7%)。
合成4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號120F)
於外消旋(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(5,0.30g,0.64mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.112g,0.96mmol)和鋅粉(0.0041g,0.064mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.046g,0.064mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.017g,0.0192mmol)加到上述反應混合物中並另再持續脫氣5分鐘。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.2g,75%.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 415.42[M+1]+；以對掌製備式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度0.1%三乙胺溶於正己烷/異丙醇80/20v/v分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號120F,50mg),[α] D -74.5°(c 0.22,CDCl3),Rt=28.294min,ee=99.64%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=8.28Hz,2H),7.41(d,J=8.28Hz,2H)，7.11(m,3H),6.97(d,J=7.28Hz,2H),5.49(s,1H),4.60(t,J=5.16Hz,1H),4.09(t,J=5.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(t,J=6.68Hz,1H),3.54(dd,J=5.6Hz,J=5.48Hz,1H),2.71(d,J=Hz 1H),2.42(d,J=7.12Hz,1H),2.25(t,J=6.12Hz,1H)；波峰-2(45mg),[α] D +75.0°(c 0.20,CDCl3),Rt=38.405min,ee>99%1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=8.36Hz,2H),7.41(d,J=8.24Hz,2H)，7.11(m,3H),6.97(d,J=7.2Hz,2H),5.49(s,1H),4.60(t,J=4.12Hz,1H),4.09(t,J=5.72Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(t,J=6.96Hz,1H),3.54(dd, J=5.88Hz,J=5.72Hz,1H),2.75(t,J=8.08Hz 1H),2.45(d,J=9.4Hz,1H),2.25(t,J=6.68Hz,1H)。
實例121 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(化合物編號121F)
Figure 105138486-A0305-02-0378-188
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(化合物編號121F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 1,1.50g,3.01mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.72g,9.05mmol)、羥基苯并三唑(1.40g,9.045mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.20g,18.1mmol)並將混合物攪拌5分鐘。然後於相同溫度加入3,3-二氟吖呾鹽酸鹽(1.16g,9.05mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及 以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(化合物編號121F)為白色固體。產率：1.20g,70%；MS(ESI)m/z 573.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.08-7.03(m,4H),6.99(m,3H),5.67(s,1H),5.34(d,J=5.2Hz,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.75(m,2H),4.36(d,J=13.6Hz,1H),4.22(bs,3H),4.02(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),3.88(s,3H)。
實例122 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號122F)
Figure 105138486-A0305-02-0379-612
Figure 105138486-A0305-02-0380-613
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(1,1.20g,2.09mmol)之無水四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃，於相同的溫度加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.90ml,20.9mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃稀釋並於80℃回流6h。完成後，將反應混合物濃縮而得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.60g,51%；MS(ESI)m/z 559.24[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號122F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.60g,1.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.60g,5.23mmol)和鋅粉(0.0079g,0.124mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.012g,0.0208mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.028g,0.0312mmol)加到反應中，另再脫氣5分鐘並將混合物於140℃加熱1h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.330g,61%(外消旋)，MS(ESI)m/z 506.27[M+1]+。以對掌製備式HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以等度0.1%三乙胺溶於己烷/異丙醇80/20 v/v分離鏡像異構物。波峰1(80mg),[α] D -8.1°(c 0.43,CHCl3),Rt=10.350min,ee=99.54%,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz 2H),7.10(m,2H),7.02(m,3H),5.74(s,1H),5.23(d,J=5.2Hz,1H),4.48(t,J=4.8Hz,1H),3.88(s,1H),3.81(d,J=14Hz,1H),3.67(m,4H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.50(bs,1H)；波峰2(化合物編號122F,85mg),[α] D +9.0°(c 0.43,CHCl3),Rt=14.833min,ee=99.18%,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.10(m,2H),7.02(m,3H),5.74(s,1H),5.23(d,J=5.2Hz,1H),4.48(t,J=4.8Hz,1H),3.88(s,1H),3.81(d,J=14Hz,1H),3.67(m,4H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.50(bs,1H)。
實例123 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號123F)
Figure 105138486-A0305-02-0382-614
合成((E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(2)
於苯乙烯(1,55.00g,528.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中於0℃加入磺醯氯(142.0g,1056.1mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。完成後，將混合物以冰冷水(500mL)進行驟冷並將混合物以乙酸乙酯萃取(1000mL)。將有機層以水和鹽水清洗，分離及以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後於減壓下濃縮，得到(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(2)為白色固體。產率：90.0g，粗化合物。
合成(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺醯胺(4)
於f(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(2,35.00g,173.26mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(25.0mL,173.26mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(3,20mL,156.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16h。完成後，於減壓下移除溶劑。將混合物以冰冷碳酸氫鈉水溶液(300mL進行驟冷並以乙酸乙酯萃取(1000mL)。將有機層以水和鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔)管柱層析使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下，濃縮，得到(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺醯胺(4)為白色固體。產率：9.0g,18%；MS(ESI)m/z 288.23[M+1]+.
合成N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(6 & 6a)
將2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(5,3.0g,8.54mmol)和(E)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙烯-1-磺醯胺(4,7.0g,25.64mmol)之二氯甲烷(100mL)、乙腈(50mL)和甲醇(50mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射96h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上(100-200網孔)以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(6 & 6a)為棕色黏稠固體。產率：1.3g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(7)
將粗化合物N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,6,7a,8-四氫-7H-環丁[5,6]吡喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(6 & 6a,1.30g)懸浮於甲醇(15mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(15mL)處理。將反應於90℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(7)為棕色黏稠固體。產率：1.3g，粗化合物。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號123F)
於三乙醯氧基硼氫化鈉(1.20g,5.64mmol)、外消旋-(5aR,6S,8aR)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N-甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(7,0.6g,0.94mmol)之乙腈(10mL)溶液中加入乙酸(0.56g,9.40mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號123F)為棕色固體。產率：0.23g,39.0%；MS(ESI)m/z 641.09[M+1]+；UPLC98.0%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(d,J=1.9Hz,1H),7.67(d,J=1.9Hz.1H),7.32-7.29(m,3H),7.26-7.23(m,4H),7.20-7.15(m,4H),7.12-7.02(m,3H),6.36(s,1H),6.02(s,1H),4.99(dd,J=4.7Hz,13.6Hz,1H),4.70(d,J=3.4Hz,1H),4.59(d,J=13.7Hz,1H),4.00(d,J=15.8Hz,1H),3.75(m,1H),2.37(s,3H)。
實例124 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號124F)
Figure 105138486-A0305-02-0384-192
Figure 105138486-A0305-02-0385-193
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號124F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-苯甲基-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(1,0.190g,0.290mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)和三氟甲磺酸(2.0mL)並將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應以二氯甲烷稀釋及以冷的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號124F)為棕色固體。產率：0.18g,92.0%；MS(ESI)m/z 550.9[M+1]+；UPLC 99.3%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz.1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.14(d,J=8.6Hz,4H),7.08-6.95(m,3H),6.28(bs.1H),6.27-6.25(m,1H),5.84(bs,1H),4.79(dd,J=4.3Hz,13.5Hz,1H),4.69(m,1H),4.55(d,J=13.6Hz,1H),2.43(d,J=4.8Hz,3H)。
實例125 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號125F)
Figure 105138486-A0305-02-0386-194
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號125F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(1,0.065g,0.11mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.028g,0.23mmol)和鋅粉(0.031g,0.472mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1mg,0.0024mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(2mg,0.0024mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於125℃加熱6h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用3%甲醇：二氯甲烷作為溶離劑純化，另外將其以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號125F)為灰白色固體。產率：4mg,4%(外消旋混合物)。MS(ESI)m/z 498.17[M+1]+；UPLC 98.3%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.4Hz,2H),7.01(t,J=7.2Hz,3H),6.41(s,1H),6.30(d, J=4.3Hz,1H),5.90(d,J=5.9Hz,1H),4.90(dd,J=4.0Hz,13.4Hz,1H),4.69(m,1H),4.60(d,J=13.8,1H),2.50(s,3H)。
實例126 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號126F)
Figure 105138486-A0305-02-0387-195
合成(E)-4-(苯乙烯基磺醯基)嗎福啉( 2)
於嗎福啉(0.65mL,355.3mmol)之二氯甲烷(700mL)溶液中於0℃於15min的期間逐滴加入三乙胺(109.4mL,888.2mmol)和(E)-2-苯乙烯-1-磺醯氯(1,60.0mL,296.0mmol)之二氯甲烷溶液。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(500mL)和水(250mL)稀釋。將有機層分離，以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到(E)-4-(苯乙烯基磺醯基)嗎福啉(2)為白色固體。產率：38.0g,50.6%；MS(ESI)m/z 254.19[M-1]+.
合成外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-4-(嗎福啉基磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮( 4)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(3,5.0g,14.36mmol)和(E)-4-(苯乙烯基磺醯基)嗎福啉(2,36.86g,113.4mmol)之二氯甲烷(150mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射72h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-4-(嗎福啉基磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮(4)為黃棕色固體。產率：4.05g，粗化合物。MS(ESI)m/z 601.42[M-1]+.
合成外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮( 5)
將外消旋-(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-4-(嗎福啉基磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-10-酮(4,2.0g,3.32mmol)懸浮於甲醇(40mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(7.1mL,33.25)處理。將反應於80℃加熱4h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5)為棕色固體。產率：1.8g，粗產物；MS(ESI)m/z 601.31[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 6)
將外消旋-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(5,2.0g,3.32mmol)之乙腈(40mL)溶液於0℃冷卻，加入乙酸(1.99g,33.25mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(7.21g,33.25mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌12h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 6)為白色固體。產率：0.4g,20%；MS(ESI)m/z 601.41[M-1]-.
合成4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號126F)
於外消旋-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(6,0.4g,0.662mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.468g,3.97mmol)和鋅(0.0052g,0.079mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0096g,0.0132mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0018g,0.00199mmol)加到反應中並另再持續脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以2-3%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎福啉基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.28g,77%.(外消旋混合物)；MS(ESI)m/z 550.41[M+1]+；以對掌製備式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以等度己烷/乙醇25/75 v/v分離鏡像異構物，得到波峰1(化合物編號126F,50mg),[α] D +49.5°(c 0.20,DMSO),Rt=8.916min,ee>99%1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H), 7.99(s,1H),7.51(m,4H),7.14(d,J=7.28Hz,2H),7.06(m,3H),6.02(bs,2H),4.96(dd,J=3.88Hz,J=3.96Hz,1H),4.72(d,J=3.72Hz,1H),4.49(d,J=13.72Hz,1H),3.88(s,3H),3.41(m,4H),2.96(d,J=12.88Hz,2H),2.86(d,J=8.4Hz,2H)；波峰-2(50mg),[α] D -47.5°(c 0.29,DMSO),Rt=22.074min,ee>97%1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.50(m,4H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),7.05(m,3H),6.02(bs,2H),4.95(dd,J=9.64Hz,1H),4.72(d,J=4.04Hz,1H),4.49(d,J=13.68Hz,1H),3.88(s,3H),3.40(m,4H),2.97(d,J=9.92Hz,2H),2.86(d,J=5.76Hz,2H)。
實例127 外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號127F)
Figure 105138486-A0305-02-0390-197
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸 酯(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,350mg,0.70mmol)和1-羥基吡啶-2(1H)-硫酮(1a,443mg,3.48mmol)之二氯甲烷(10mL)混合物中加入N,N'-二環己基碳化二亞胺(0.16mL,1.04mmol)並劇烈攪拌4h。LCMS分析顯示酸起始物完全消耗並觀察到所欲的產物。將反應混合物過濾以移除尿素及濃縮，得到粗所欲產物外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)。MS(ESI)m/z 611.2[M+1]+。將粗產物直接用於下個步驟。
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號127F)
將粗物質外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)之苯(50mL)溶液以三丁基錫烷(0.55mL,2.03mmol)和偶氮二異丁腈(22mg,0.14mmol)處理並於80℃加熱及在無光下劇烈攪拌3h。此時間過後，將反應混合物真空濃縮，再溶解於N,N-二甲基甲醯胺中並經由5微米膜過濾。將粗物質以逆相HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號127F)為白色固體。產率：0.031g,10%；MS(ESI)m/z 460.1[M+1]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.23(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.13(m,3H),7.05-7.01(m,4H),5.01(dd,J=5.7,3.4Hz,1H),4.20(dd,J=11.6,6.7Hz,1H),2.89-2.78(m,1H)。
實例128 外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號128F)
Figure 105138486-A0305-02-0392-198
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號128F)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,1a mg,0.020mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入氰化鋅(17mg,0.14mmol)和鋅(1mg,0.015mmol)並將混合物以氮氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1mg,0.0015mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1mg,0.0011mmol)加到上述反應中並另再持續脫氣5min，接著將反應混合物於140℃加熱1h。 完成後，將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液以逆相製備式HPLC純化，得到所欲產物，然後製備式薄層層析(二氯甲烷/MeOH)和製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號128F)為白色粉末。產率：0.0015g,15.6%；MS(ESI)m/z 405.1[M+1]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.21(s,1H),7.62(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.36-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,3H),7.01-6.97(m,2H),5.00(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),4.23(dd,J=12.4,6.7Hz,1H),2.87(td,J=13.2,5.6Hz,1H),2.38-2.30(m,1H)。
實例129 外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物編號129F)
Figure 105138486-A0305-02-0393-199
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物編號129F)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,500mg,0.97mmol)和氯化鋰(0.21mL,1.94mmol)之二甲基亞碸(5mL)混合物加熱至140℃並攪拌4h。反應混合物之LCMS分析顯示完全轉化為所欲化合物。將反應混合物直接以製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物編號129F)為白色粉末。產率：0.350g,79%；MS(ESI)m/z 458.1[M+1]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.99-6.93(m,4H),3.91-3.76(m,2H),3.10(dd,J=10.9,1.9Hz,2H)。
實例130 外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號130F)
Figure 105138486-A0305-02-0393-200
Figure 105138486-A0305-02-0394-201
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號130F)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,43mg,0.09mmol)之甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中於0℃加入硼氫化鈉(11mg,0.28mmol)。攪拌1h後，藉由加入NH4Cl飽和水溶液(50mL)將反應混合物進行驟冷。將混合物以EtOAc(3x50mL)萃取，以鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥。將粗物質以製備式HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號130F)為白色固體。產率：0.023g,53%；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.22(s,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.19-7.05(m,5H),6.96(dd,J=6.7,2.9Hz,2H),4.91-4.79(m,1H),3.37(dd,J=14.9,6.5Hz,1H),2.70(dt,J=13.9,7.1Hz,1H),2.48(td,J=14.2,8.6Hz,1H)。
實例131 外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號131F)
Figure 105138486-A0305-02-0394-202
Figure 105138486-A0305-02-0395-203
合成外消旋-4-((5aR,6S,8S8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號131F)
將外消旋-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,19.4mg,0.04000mmol)、氰化鋅(29.79mg,0.25000mmol)和鋅(0.41mg,0.01000mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)混合物以氮氣脫氣15min。加入雙(二苯基膦)二茂鐵(0.47mg,0mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(1.16mg,0mmol)並另再脫氣5min，接著將反應混合物於140℃加熱1h。完成後，將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液以逆相製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號131F)為白色固體。產率：0.006g,35%；MS(ESI)m/z 405.0[M+1]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.23(s,1H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=41.6Hz,4H),7.11(t,J=3.2Hz,3H),6.96-6.88(m,2H),4.86(t,J=7.7Hz,1H),3.41(dd,J=14.7,6.7Hz,1H),2.76-2.63(m,1H)、1.25(s,1H)。
實例132 外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(化合物編號132F)
Figure 105138486-A0305-02-0395-204
Figure 105138486-A0305-02-0396-615
合成外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(化合物編號132F)
於外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,194.mg,0.42000mmol)之甲醇(3mL)溶液中加入4-甲基苯磺醯肼(2,87.01mg,0.47000mmol)並將反應於70℃攪拌6h。冷卻後產物沉澱出。將產物過濾並以乙醚清洗，得到外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(化合物編號132F)為白色固體。產率：0.090g,34%；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.60(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.98-7.83(m,3H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.25(m,2H),7.11(qd,J=5.4,4.8,3.1Hz,3H),6.98-6.81(m,4H),6.26(s,1H),3.57(dd,J=12.1,9.6Hz,1H),3.16-2.90(m,2H),2.45(s,3H)。
實例133 外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號133F)
Figure 105138486-A0305-02-0396-206
Figure 105138486-A0305-02-0397-207
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號133F)
將外消旋-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1,50.mg,0.08000mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)和環丁碸(1mL,0.08000mmol)溶液以氰基硼氫化鈉(24.32mg,0.64000mmol)處理並將反應加熱至110℃歷時4h。LCMS之反應分析顯示起始物消耗及產物物質。加入水(0.1mL)並直接以製備式HPLC純化反應混合物，然後正相快速管柱層析，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號133F)為白色固體。產率：0.002g,35%；MS(ESI)m/z 476.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.57-7.45(m,1H),7.42-7.09(m,5H),7.06-6.95(m,3H),6.41(ddd,J=20.7,5.9,2.2Hz,2H),5.32(s,6H),4.52(t,J=2.2Hz,1H)。
實例134 外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號134F)
Figure 105138486-A0305-02-0397-208
Figure 105138486-A0305-02-0398-616
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,200.0g,1.197mol)之甲醇(1000mL)溶液中加入氫氧化鈉(143.7g,3.59mmol)，接著加入4-溴苯甲醛(2,221.56g,1197.57mmol)。將反應加熱回流30min。完成後，將反應物質冷卻至室溫，以水(2000mL)稀釋。將得到的固體過濾並乾燥。將得到的固體以戊烷濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 3)為黃色固體。產率：400.0g,96%；MS(ESI)m/z 332.0[M-1]-.
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,5x40g,600.06mmol)之乙醇(6.0L)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(28.8g,720.72mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(429.25mL,4204.2mmol)。將反應於60℃加熱30min。完成後，將反應混合物冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾並乾燥，得到粗化合物。將得到的粗產 物以乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)為黃色固體。產率：54.0g,26.0%；MS(ESI)m/z 348.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 6)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,50.0g,144.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,234.0g,1445.0mmol)之二氯甲烷(1200mL)、乙腈(600mL)和甲醇(600mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射48h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為黃棕色固體。產率：70.0g，粗化合物。MS(ESI)m/z 508.42[M-1]-.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將粗外消旋-甲基(2R,3R,4R)-2-(4-溴苯基)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,70.0g)懸浮於甲醇(700mL)中並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(222mL)處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋，將固體沉澱濾出並以水清洗及於真空下乾燥。將得到的固體於乙醚中攪拌並過濾，以己烷清洗及於真空下乾燥，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)為棕色固體。產率：60.0g,85.7%；MS(ESI)m/z 510.3[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號134F)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯 (7,60.0g,117.6mmol)之乙腈(600mL)和乙酸(42.0ml,705.0mmol)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(149.6g,705.0mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號134F)為灰白色固體。產率：26.0g,43.2%；MS(ESI)m/z 512.18[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J=8.64Hz,2H),7.08-7.04(m,4H),7.0-6.95(m,3H),5.75(s,1H),5.60(d,J=5.72Hz,1H),4.68(t,J=6.18Hz,1H),4.33(d,J=14.36Hz,1H),4.07(dd,J=14.18,4.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.56(s,3H)。
實例135 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物編號135F)
Figure 105138486-A0305-02-0400-210
Figure 105138486-A0305-02-0401-211
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物編號135F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.9g,1.8mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.03g,5.41mmol)、1-羥基苯并三唑(0.72g,5.41mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.65mL,9.12mmol)並攪拌5分鐘，之後於相同的溫度加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(2,1.4g,9.12mmol)並將混合物於RT攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析以0-4%甲醇之二氯甲烷溶液溶離純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物編號135F)為白色固體。產率：0.67g,67%；MS(ESI)m/z 601.01[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),7.05-7.01(m,2H),6.97-6.91(m,3H),5.73(s,1H),5.29(d,J=5.6Hz,1H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),4.26(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),3.97(m,1H),3.88(s,3H),3.79-3.69(m,2H),3.38(m,1H),2.20(m,2H)、1.88(m,2H)。
實例136 外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號136F)
Figure 105138486-A0305-02-0402-212
Figure 105138486-A0305-02-0403-213
合成4-(苯甲基氧基)-2,6-二氯吡啶(2)
將氫化鈉(60%溶於礦物油)(14.22g,355.6mmol)於0℃氮氣下分四次加到經攪拌的2,4,6-三氯吡啶(1,58.98g,323.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(473mL)溶液中。5min後，經由添加漏斗於1.5h內逐滴加入苯甲醇(33.45mL,323.3mmol)。將生成的反應混合物於0℃氮氣下攪拌2.5h。 於0℃非常緩慢地逐滴加入水(5mL)，然後將反應混合物倒入劇烈攪拌的 水(580mL)中。以真空過濾收集固體，以水清洗並風乾至隔夜，得到65.44g灰白色固體。將固體溶於熱EtOAc並過濾。將濾液於旋轉蒸發器上濃縮。 將殘餘物從2%EtOAc之己烷溶液再結晶，得到4-(苯甲基氧基)-2,6-二氯吡啶(2)為灰白色固體。產率：55.10g,67%；MS(ESI)m/z 254.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.48-7.34(m,5H),7.29(s,2H),5.27(s,2H)。
合成4-(苯甲基氧基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(3)
將甲醇鈉(25重量%之甲醇溶液)(58.04mL,253.9mmol)於室溫氮氣下加到經攪拌的4-苯甲基氧基-2,6-二氯-吡啶(2,54.86g,215.9mmol)之甲苯(910mL)溶液中。將生成的混合物劇烈攪拌並於70℃在回流冷凝器下氮氣下加熱9h。將生成的混合物置於水和乙醚間分溶。將有機層以水、鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮，及經由矽膠層析純化(0.5-1-3%EtOAc之己烷溶液)，得到4-(苯甲基氧基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(3)為白色固體。產率：35.51g,66%；Rf=0.33(10%EtOAc/己烷s)；MS(ESI)m/z 250.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.32(m,5H),6.81(d,J=1.9Hz,1H),6.46(d,J=1.9Hz,1H),5.20(s,2H),3.81(s,3H)。
合成1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4)
將Sigma Aldrich之無水乙醛(00070)在使用前以4埃分子篩乾燥。將經攪拌的4-苯甲基氧基-2-氯-6-甲氧基-吡啶(3,31.89g,127.7mmol)之THF(480mL)溶液以乾冰/丙酮浴冷卻至-75℃歷時15min。於10min內緩慢地加入正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(61.3mL,153.3mmol)。將生成的深黃色溶液於-75℃攪拌30min及然後加入乙醛(14.35mL,255.4mmol)。10min後，加入飽和的氯化銨水溶液(45mL)並將生成的混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將粗物質於10%EtOAc之己烷溶液中處理並經由矽膠層析純化(3-6-15%EtOAc之己烷溶液)，得到1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4)為無色油狀物，其為10：1位置異構物之混合物。產率：32.24g,83%；MS(ESI)m/z 294.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49-7.31(m,5H),6.93(s,1H),5.25(s,2H),5.14(p,J=6.5Hz,1H),4.61(d,J=6.1Hz, 1H),3.84(s,3H)、1.39(d,J=6.7Hz,3H)。位置異構物可藉由小心地於矽膠上層析來分離。
合成1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)
將氧化錳(IV)(26.41g,303.8mmol)於室溫加到經攪拌的1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(4,29.75g,101.3mmol)之甲苯(400mL)溶液中。將生成的混合物劇烈攪拌並於60℃於回流冷凝器下氮氣下加熱。24h後，加入更多的氧化錳(IV)(26.41g,303.8mmol)並持續於60℃加熱。在48h時，加入更多的氧化錳(IV)(20.00g,230.0mmol)並於60℃持續加熱。在73h時加入更多的氧化錳(IV)(10.00g,115.0mmol)並於60℃持續加熱，總反應時間90h。冷卻至室溫後，將反應混合物經由矽藻土過濾並以EtOAc徹底清洗濾餅。將濾液於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(1-4-10%EtOAc/己烷)，得到1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5)為白色固體。產率：23.36g,79%；MS(ESI)m/z 292.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.32(m,5H),7.11(s,1H),5.28(s,2H),3.85(s,3H),2.38(s,3H)。
合成1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6)
將1-(4-(苯甲基氧基)-6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(5,23.35g,80.04mmol)於2L圓底燒瓶中攪拌下溶於乙酸乙酯(600mL)。裝上組合的真空/氮氣/氫氣歧管及移除燒瓶中的氣壓並以氬氣取代。加入10%鈀碳(188.mg,1.88mmol)移除燒瓶中的氣壓並以氫氣取代。將生成的混合物於室溫氫氣下劇烈攪拌3h。將反應混合物經由矽藻土過濾並將濾餅以EtOAc徹底清洗。將濾液於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(1%乙酸乙酯之己烷溶液等度)，得到1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6)為白色固體。產率：14.15g,88%；MS(ESI)m/z 202.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.02(s,1H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H)。
合成(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8)
於帶有攪拌子的1L圓底燒瓶中依序加入：1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6,14.13g,70.09mmol)、4-溴苯甲醛(7,13.34g,72.13mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(170mL)，及然後甲醇鈉(25重量%之甲醇 溶液)(48.04mL,210.1mmol)。將反應混合物劇烈攪拌並於回流冷凝器下於50℃加熱20min。反應混合物起初為澄清淡黃色，但之後有一些固體沉澱。 加入更多的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)並持續攪拌反應。將反應混合物倒入劇烈攪拌的1N鹽酸之水溶液(210mL,210mmol)和冰水(500mL)混合物中。 將生成的淡黃色混合物劇烈攪拌10min及然後以真空過濾收集固體。將固體以水清洗並於高真空下乾燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8)為黃色固體。產率：25.83g,100%；MS(ESI)m/z 368.0,369.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72-7.67(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.40(d,J=16.2Hz,1H),7.17(d,J=16.1Hz,1H),6.60(s,1H),3.81(s,3H)。
合成2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9)
將10%氫氧化鈉水溶液(18.1mL,49.78mmol)加入以室溫水浴冷卻的經攪拌(並非全部溶解)(E)-3-(4-溴苯基)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8,8.31g,22.54mmol)之乙醇(160mL)和二氯甲烷(40mL)混合物中。1min後，加入30%過氧化氫水溶液(16.19mL,158.5mmol)。將反應混合物劇烈攪拌同時以室溫水浴冷卻1h。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，倒入飽和氯化銨水溶液(250mL)，並以二氯甲烷萃取三次。 將有機層於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘的固體以二氯甲烷(1L)和飽和氯化銨水溶液(250mL)於分液漏斗中震盪。進行分層並以二氯甲烷萃取水層二次。 將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並於旋轉蒸發器上濃縮。將10%乙酸乙酯之己烷溶液(100mL)加到殘餘物中並將生成的混合物至以熱風器回流加熱。將混合物加蓋並於室溫留置1h。以真空過濾收集固體，以10%乙酸乙酯之己烷溶液清洗並於高真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9)為橙色固體。產率：1.61g,19%；MS(ESI)m/z 382.0,384.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.15-8.09(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.55(s,1H),4.02(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11)
於500mL圓底燒瓶中依序加入：攪拌子、2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(9,1.61g,4.21mmol)、肉桂酸甲酯(10,6.83g,42.1mmol)、氯仿(80mL)和三氟乙醇(80mL)。將反應混合物劇烈攪拌並以450W UV光照射同時以0℃冷卻浴冷卻5h。將反應混合物以3%三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀釋，於旋轉蒸發器上以矽膠濃縮並於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物載入承載管柱並經由矽膠層析純化(0-5-100%EtOAc/己烷)(管柱在以0%己烷平衡之前，以含3%三乙胺的10%EtOAc之己烷溶液預平衡)，得到1.67g不純的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11)橙色殘餘物，將其用於下個步驟無進一步純化。MS(ESI)m/z 562.3,564.2[M]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12)
將甲醇鈉(25重量%之甲醇溶液)(2.03mL,8.89mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的不純外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(11,1.67g,2.97mmol)之甲醇(60mL)溶液。澄清黃色溶液變成深橙色。將反應於60℃回流冷凝管氬氣下加熱40min及然後於旋轉蒸發器上移除大部分的溶劑。將殘餘物置於飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到不純的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12)為橙色殘餘物。產率：1.57g；MS(ESI)m/z 544.0,546.1[M+1]+。將此物質繼續進行反應無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號136F)
於經攪拌的不純外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃 并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(12,1.57g,2.88mmol)之MeCN(50mL)溶液中於室溫加入乙酸(1.65mL,28.8mmol)及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(3.05g,14.4mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下劇烈攪拌40min。緩慢地逐滴加入飽和氯化銨水溶液(20mL)並將生成的混合物至於水和乙酸乙酯間分溶。 將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液及然後鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(12-22%EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(化合物編號136F)為淡黃色泡沫固體。產率：631mg,27%於三個步驟；MS(ESI)m/z 546.1,548.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.19(m,2H),7.09-6.92(m,8H),5.70-5.64(m,2H),4.62(t,J=5.4Hz,1H),4.31(d,J=13.9Hz,1H),4.09(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.57(s,3H)。
實例137 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號137F)
Figure 105138486-A0305-02-0408-214
Figure 105138486-A0305-02-0409-617
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2)
於經攪拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(1,1.09g,1.99mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入水(4mL)及然後氫氧化鋰(477mg,19.9mmol)。將生成的黃色反應混合物劇烈攪拌並於50℃於回流冷凝器下加熱4.5h。將反應混合物以0℃冷卻浴冷卻並於劇烈攪拌下加入1N鹽酸之水溶液(19.9mL,19.9mmol)。加入數滴1N鹽酸使混合物略呈酸性。於旋轉蒸發器上移除大部分的甲醇。將殘餘物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2)帶有黃色雜質之白色固體。產率：961mg,90%；MS(ESI)m/z 532.1,534.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06(m,2H),7.03-6.94(m,5H),6.93(s,1H),5.62(d,J=8.3Hz,2H),4.62(t,J=5.3Hz,1H),4.29(d,J=13.9Hz,1H),3.95(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基 -N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號137F)
將HATU(686mg,1.80mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2,915mg,1.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.45mL,2.58mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(2.58mL,5.15mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌3h。將反應混合物以90%乙酸乙酯之己烷溶液稀釋，以水清洗三次，以鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(30-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號137F)為白色泡沫固體。產率：917mg,95%；MS(ESI)m/z 559.1,561.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.25-7.20(m,2H),7.07-7.00(m,4H),6.99-6.93(m,2H),6.89(dt,J=8.2,1.2Hz,2H),5.62(s,1H),5.19(d,J=5.7Hz,1H),4.69(t,J=5.5Hz,1H),4.41(d,J=13.4Hz,1H),4.18(dd,J=13.5,5.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),2.77(s,3H)。
實例138 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號138F)
Figure 105138486-A0305-02-0410-216
Figure 105138486-A0305-02-0411-217
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號138F)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(1.47mL,15.5mmol)加入經攪拌於室溫回流冷凝管下氬氣下外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(1,866mg,1.55mmol)之THF(30mL)溶液。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱3h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕性甲醇(20mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱36h。將反應混合物載入五支Phenomenex之2g Strata X-C離子交換管柱。依序以乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨溶於甲醇/二氯甲烷之混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號138F)為白色固體。產率：742mg,88%；MS(ESI)m/z 545.2,547.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.26-7.21(m,2H),7.13-7.05(m,4H),7.04-6.94(m,3H),6.86(s,1H),5.56(s,1H),5.15(s,1H),4.43(s,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J=14.1Hz,1H),3.08(ddt,J=14.0,10.0,3.6Hz,1H),2.56(m,1H),2.19(s,6H)、1.94(d,J=11.1Hz,1H)。
實例139 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)
Figure 105138486-A0305-02-0412-218
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,165mg,0.300mmol)、氰化鋅(213mg,1.81mmol)、鋅粉(19.8mg,0.300mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)和水(0.09mL)以攪拌子混合於微波瓶中。將生成的混合物通入氬氣5min。加入Pd2dba3(27.7mg,0.030mmol)和dppf(33.5mg,0.060mmol)並將生成的混合物通入氬氣5min。將反應混合物密封，攪拌及於120℃微波2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-35%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。 將含有所欲產物之溶離份載入3個2g Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後10%氫氧化銨、20%二氯甲烷和70%甲醇之混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離份組合，於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈為白色固體。產率：91.6mg,63%；以對掌製備式SFC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]使用CO2：EtOH：TEA(60： 40：0.1)移動相分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號139F),[α] D -36.4°(c 0.3,CHCl3),Rt=1.52min,ee>99%.MS(ESI)m/z 483.15[M+1]+；UPLC：99.75；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.51(m,3H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10-7.06(m,2H),7.02-6.98(m,3H),5.86(s,1H),5.35(bs,1H),4.51(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J=13.9Hz,1H),3.17-3.16(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.23(bs,6H)。 1.98(bs,1H)。波峰2,SOR(未記錄溶解度內容)Rt=2.04min,ee>99%.MS(ESI)m/z 483.15[M+1]+；UPLC：99.78%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54-7.50(m,3H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.88(m,3H),5.85(s,1H),5.42(bs,1H),4.59(d,J=3.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.18-3.16(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.21(s,6H)、1.96(d,J=10.3Hz,1H)。
實例140 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)
Figure 105138486-A0305-02-0413-618
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧 基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)
將二甲基矽基三氟甲磺酸第三丁酯(0.82mL,3.56mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的(並非全部溶解)外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,648mg,1.19mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.83mL,7.12mmol)之DCE(10mL)溶液中。(所有的固體溶解)將反應混合物密封並於室溫下攪拌11h。將反應混合物直接載入矽膠承載管柱並經由矽膠層析純化(10-50%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)為白色固體。產率：677mg,86%；MS(ESI)m/z 661.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.12-6.96(m,7H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),4.46(d,J=2.8Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.25(t,J=12.1Hz,1H),2.21(s,6H)、1.92(d,J=12.0Hz,1H),0.69(s,9H),0.12(s,3H),-0.30(s,3H)。
合成外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3)
將三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.26mL,1.45mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2,640mg,0.970mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.51mL,2.91mmol)之DCE(10mL)混合物中。將反應於40℃在回流冷凝管下氬氣下加熱2.5h。加入更多的N,N-二異丙基乙基胺(0.51mL,2.91mmol)，接著三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.26mL,1.45mmol)。並將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱1.5h。將反應混合物置於二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分溶。以二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層濃縮至乾並經由矽膠層析純化(1-20%EtOAc/己烷)，得到外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯 -1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3)為90%純度之白色固體。產率：649mg,81%；MS(ESI)m/z 733.2[M+1]+.
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)
將Aldrich之對甲苯磺醯腈(248835)從甲苯/己烷再結晶，溶於THF並在使用前以4埃分子篩乾燥。將外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(3,467mg,0.640mmol)於氬氣下攪拌下溶於THF(6mL)。將生成的無色溶液以乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃歷時15min。緩慢地逐滴加入正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(0.29mL,0.73mmol)。將反應混合物於-78℃氬氣下攪拌30min。加入對甲苯磺醯腈(2M之THF溶液)(0.48mL,0.96mmol)並將生成的混合物於-78℃氬氣下攪拌25min。加入飽和氯化銨水溶液(2mL)並將生成的混合物至於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮並經由矽膠層析純化(10-25%EtOAc/己烷)，得到不純的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)為白色泡沫固體。產率：296mg；MS(ESI)m/z 678.4[M+1]+。將此物質進行下個步驟無進一步純化。
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)
將四丁基氟化銨(1M之THF溶液)(2.60mL,2.60mmol)加入經攪拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4,294mg,0.430mmol)之 THF(5mL)溶液。將反應混合物密封，攪拌並於40℃加熱17h。於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物以DMSO和甲醇處理，過濾，並經由製備式HPLC純化(25-35%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱，依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨溶於甲醇/二氯甲烷之混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以50%乙腈之水溶液處理，以音波處理數秒及然後冷凍乾燥至乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈為白色固體。產率：176mg,56%於二個步驟；以對掌製備式SFC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]使用CO2：EtOH：TEA(60：40：0.2)移動相，分離鏡像異構物。波峰1(320mg)，[α] D +45°(c 0.3,CHCl3),Rt=1.90min,ee>99%.MS(ESI)m/z 492.2[M+1]+；UPLC：99.88%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=8.36Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.27(brs,1H),4.44(s,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.18-3.14(m,1H),2.57(m,1H),2.22(s,6H)、1.99(brs,1H)；波峰2(化合物編號140F,478mg),[α] D -41.0°(c 0.3,CHCl3),Rt=3.76min,ee>99%.MS(ESI)m/z 492.24[M+1]+；UPLC：99.68%.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(d,J=8.48Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.22(brs,1H),4.44(s,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.17-3.14(m,1H),2.57(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J=12.08HZ,1H)。
實例141 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號141F)
Figure 105138486-A0305-02-0417-220
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號141F)
將外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,27.2mg,0.060mmol)、碳酸氫鈉(9.3mg,0.11mmol)和甲醇(7mL)於25mL圓底燒瓶中以攪拌子混合。將混合物於室溫以音波處理1min溶解起始物。裝上組合的真空/氮氣/氫氣歧管及移除燒瓶中的氣壓並以氬氣置換二次。加入10%活性碳鈀(5.9mg,0.010mmol)並移除燒瓶中的氣壓及以氫氣置換二次。將反應混合物於室溫氫氣球下劇烈攪拌10h。將反應混合物經由注射過器過濾器過濾並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於DMSO和甲醇中處理並經由製備式HPLC純化(10-30%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於50%乙腈之水溶液中處理並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號 141F)為白色固體。產率：11.7mg,46%；MS(ESI)m/z 458.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(d,J=5.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.12-7.04(m,2H),7.03-6.95(m,3H),6.75(d,J=5.7Hz,1H),5.58(s,1H),5.11(s,1H),4.50(d,J=4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(d,J=14.1Hz,1H),3.17(m,1H),2.62(m,1H),2.27(s,6H),2.06(m,1H)。
實例142 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)
Figure 105138486-A0305-02-0418-222
合成外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2)
將Aldrich之六氯乙烷溶於THF並在使用前以4挨分子篩乾燥2小時。將外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(1,205mg,0.280mmol)於氬氣下攪拌下溶於THF(3mL)。將生成的無色溶液以乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃歷時15min。緩慢地逐滴加入正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(0.15 mL,0.36mmol)。將反應混合物於-78℃氬氣下攪拌30min及然後加入六氯乙烷(0.42M之THF溶液)(1.07mL,0.450mmol)並將生成的混合物於-78℃氬氣下攪拌45min。加入飽和氯化銨水溶液(1mL)並讓反應混合物於攪拌下升溫至室溫。將生成的混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(5-20%EtOAc/己烷)，得到外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2)為白色固體。 產率：154mg,80%；MS(ESI)m/z 687.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.12-6.95(m,10H),4.49(d,J=3.3Hz,1H),3.95(d,J=13.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.19(m,1H),2.18(s,6H),2.00(m,1H),0.67(s,9H),0.11(s,3H),-0.16(s,9H),-0.26(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)
將四丁基氟化銨(1M之THF溶液)(0.97mL,0.97mmol)加入經攪拌的外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(2,111mg,0.160mmol)之THF溶液(3mL)。將反應混合物密封，攪拌並於40℃加熱14h。於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於DMSO和甲醇中處理，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-47%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨溶於甲醇/二氯甲烷清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)為白色固體。產率：40.0mg,49%；MS(ESI)m/z 501.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.16-7.11(m,2H),7.09-7.01(m,4H),7.01- 6.90(m,3H),6.83(s,1H),5.54(s,1H),5.17(s,1H),4.41(d,J=4.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(d,J=14.0Hz,1H),3.07(m,1H),2.54(m,1H),2.20(s,6H)、1.95(m,1H)。
實例143 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)
Figure 105138486-A0305-02-0420-223
Figure 105138486-A0305-02-0421-224
合成7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)
將10%氫氧化鈉水溶液(3.87mL,10.7mmol)加入經攪拌(並非全部溶解)(E)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(二氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1,1.64g,4.83mmol)溶於乙醇(32mL)和二氯甲烷(8mL)經室溫水浴冷卻的混合物。1min後，加入30%過氧化氫水溶液(3.46mL,33.9mmol)。 將反應混合物劇烈攪拌同時以室溫水浴冷卻1.5h。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)並以二氯甲烷萃取三次。將有機層 於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘的固體以二氯甲烷(200mL)和飽和氯化銨水溶液(50mL)於分液漏斗中震盪。進行分層並將水層以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以甲醇於室溫濕磨並於高真空下乾燥，得到7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)為褐色固體。產率：231mg,14%；MS(ESI)m/z 354.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1H),8.34-8.28(m,2H),7.79-7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.12(t,J=55.7Hz,1H),4.03(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4)
於100mL圓底燒瓶中依序加入：攪拌子、7-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2,257mg,0.730mmol)、肉桂酸甲酯(3,1.18g,7.27mmol)、氯仿(12mL)和三氟乙醇(12mL)。 (並非所有的物質皆溶解)。將反應混合物劇烈攪拌並以450W UV光照射同時以0℃冷卻浴冷卻3h。將反應混合物以3%三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀釋，以矽膠於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物載入一承載管柱並經由矽膠層析純化(0-5-100%EtOAc/己烷)，得到不純的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4)為橙色殘餘物。產率：280mg；MS(ESI)m/z 534.3[M]+。將此物質進行下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)
將甲醇鈉(25重量%之甲醇溶液)(0.34mL,1.49mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(4,273mg,0.490mmol)之甲醇(10mL)溶液中。澄清黃色溶液變成深橙色。將反應於60℃回流冷凝管下氬氣下加熱40min及然後於旋轉蒸發 器上移除大部分的溶劑。將殘餘物置於飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)為黃色殘餘物。產率：240mg；MS(ESI)m/z 534.1[M+1]+。將此物質繼續進行反應無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6)
於經攪拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5,264mg,0.510mmol)之MeCN(9mL)溶液中於室溫加入乙酸(0.29mL,5.12mmol)及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(542mg,2.56mmol)。將生成的反應混合物於室溫劇烈攪拌40min。緩慢地逐滴加入飽和氯化銨水溶液(5mL)並將生成的混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液及然後鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(12-22%EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6)為微黃色固體。 產率：100mg,27%於三個步驟；MS(ESI)m/z 518.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.22(s,4H),7.07-7.00(m,2H),6.99-6.92(m,4H),6.80(t,J=55.9Hz,1H),5.71-5.66(m,2H),4.67-4.62(m,1H),4.33(d,J=14.1Hz,1H),4.14(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.58(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7)
於經攪拌的(並非全部溶解)外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(6,98.2mg,0.190mmol)之甲醇(4mL)混合物中加入水(0.4mL)及然後氫氧化鋰(45.4mg,1.90 mmol)。攪拌所生成的黃色反應混合物並於50℃回流冷凝管下氬氣下加熱3h。將反應混合物以0℃冷卻浴冷卻並於劇烈攪拌下加入1N鹽酸水溶液(1.89mL,1.89mmol)。加入數滴1N鹽酸使混合物略微呈酸性。於旋轉蒸發器上移除大部分的甲醇。將殘餘物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7)為帶有黃色雜質之白色固體。產率：84.3mg,88%；MS(ESI)m/z 504.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(8)
將HATU(66.6mg,0.180mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(7,84.1mg,0.170mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.04mL,0.250mmol)。將生成的反應混合物加蓋並於室溫下攪拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(0.25mL,0.50mmol)並將反應混合物加蓋及於室溫下攪拌40min。將反應混合物以乙酸乙酯和乙醚稀釋，以水清洗三次，以鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(20-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(8)為白色泡沫固體。產率：80.1mg,90%；MS(ESI)m/z 531.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.14mL,1.51mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟 甲基)苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(8,80.1mg,0.150mmol)之THF(3.5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱3.5h。 冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2.5mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱43h。將反應混合物載入至2g Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨溶於二氯甲烷/甲醇之溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於50%乙腈之水溶液中處理(並非全部溶解)，以音速處理數秒及然後冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)為白色固體。產率：67.8mg,87%；MS(ESI)m/z 517.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.24(dt,J=8.6,1.1Hz,2H),7.09-7.02(m,2H),7.01-6.93(m,3H),6.88(s,1H),6.85(t,J=55.9Hz,1H),5.58(s,1H),5.16(s,1H),4.46(d,J=4.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.72(d,J=14.1Hz,1H),3.14(ddt,J=14.0,10.1,3.7Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),2.21(s,6H)、1.99-1.92(m,1H)。
實例144 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)
Figure 105138486-A0305-02-0425-225
Figure 105138486-A0305-02-0426-226
合成(E)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)
將甲醇鈉(25重量%之甲醇溶液)(65.8mL,288mmol)於室溫攪拌下加入經攪拌的(並非全部溶解)1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(1,19.33g,95.88mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,15.8mL,116mmol) 之甲醇(300mL)混合物中。將生成的澄清黃色反應混合物於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱18.5h。將反應混合物倒入經攪拌的1N鹽酸水溶液(288mL,288mmol)和冰水(1L)混合物中。將生成的混合物劇烈攪拌5min。以真空過濾收集固體，以水清洗及然後以己烷清洗並於高真空下乾燥，得到(E)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為淡黃色固體。產率：29.24g,85%；MS(ESI)m/z 358.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99-7.93(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.51(d,J=16.2Hz,1H),7.27(d,J=16.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.82(s,3H)。
合成7-氯-3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4)
將10%氫氧化鈉水溶液(10.2mL,27.9mmol)加入經攪拌的(並非全部溶解)(E)-1-(6-氯-4-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,4.53g,12.66mmol)之乙醇(80mL)和二氯甲烷(20mL)經室溫水浴冷卻的混合物中。1min後，加入30%過氧化氫水溶液(9.07mL,88.8mmol)。將反應混合物劇烈攪拌同時以室溫水浴冷卻2h。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，倒入飽和氯化銨水溶液(125mL)並以二氯甲烷萃取三次。將有機層於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以甲醇於室溫濕磨並於高真空下乾燥，得到7-氯-3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：319mg,7%；MS(ESI)m/z 372.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.97-7.90(m,2H),7.57(s,1H),4.03(s,3H)。
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6)
於250mL圓底燒瓶中依序加入：攪拌子、7-氯-3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(4,317mg,0.850mmol)、肉桂酸甲酯(5,1.38g,8.53mmol)、氯仿(15mL)和三氟乙醇(15mL)。將反應混合物劇烈攪拌並以450W UV光照射同時以0℃冷卻浴冷卻3h。將反應混合物以3%三乙胺之乙酸乙酯溶液(15mL)稀釋，以矽膠於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥2h。將殘餘物載入一承載管柱並經由矽膠層析 純化(0-5-100%EtOAc/己烷)，得到不純的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為橙色殘餘物。產率：273mg；MS(ESI)m/z 552.2[M]+。將此物質進行下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7)
將甲醇鈉(25重量%之甲醇溶液)(0.34mL,1.49mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-8-氯-5,10,10-三羥基-6-甲氧基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(6,273mg,0.490mmol)之甲醇(10mL)溶液中。澄清黃色溶液變成深橙色。將反應於60℃回流冷凝管下氬氣下加熱40min及然後於旋轉蒸發器上移除大部分的溶劑。將殘餘物置於飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分溶。 將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到不純的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7)為黃色殘餘物。產率；240mg；MS(ESI)m/z 534.1[M+1]+。將此物質繼續進行反應無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8)
於經攪拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(7,240mg,0.450mmol)之MeCN(9mL)溶液中於室溫加入乙酸(0.26mL,4.5mmol)及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(476mg,2.25mmol)。將生成的反應混合物於室溫劇烈攪拌40min。緩慢地逐滴加入飽和氯化銨水溶液(5mL)並將生成的混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液及然後鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(12-22%EtOAc/己烷)，得到外消旋-甲基 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8)為微黃色半固體。產率：101mg,22%於三個步驟；MS(ESI)m/z 536.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),6.99-6.93(m,4H),5.76(s,1H),5.72(d,J=5.8Hz,1H),4.65(t,J=5.3Hz,1H),4.37(d,J=14.0Hz,1H),4.16(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.58(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9)
於經攪拌的(並非全部溶解)外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(8,97.6mg,0.180mmol)之甲醇(4mL)混合物中加入水(0.4mL)及然後氫氧化鋰(43.6mg,1.82mmol)。攪拌所生成的黃色反應混合物並於50℃回流冷凝管下氬氣下加熱3h。將反應混合物以0℃冷卻浴冷卻並於劇烈攪拌下加入1N鹽酸水溶液(1.82mL,1.82mmol)。加入數滴1N鹽酸使混合物略呈酸性。於旋轉蒸發器上移除大部分的甲醇。將殘餘物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9)為帶有黃色雜質之白色固體。產率：84.8mg,89%；MS(ESI)m/z 522.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(10)
將HATU(64.9mg,0.171mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(9,84.8mg,0.162 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.04mL,0.24mmol)。將生成的反應混合物加蓋並於室溫下攪拌20min。加入二甲胺(2M之THF溶液)(0.24mL,0.49mmol)並將反應混合物加蓋及於室溫下攪拌40min。將反應混合物以乙酸乙酯和乙醚稀釋，以水清洗三次，以鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(20-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(10)為白色泡沫固體。產率：83.0mg,93%；MS(ESI)m/z 549.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.14mL,1.51mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(10,83.0mg,0.150mmol)之THF(3.5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱3.5h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2.5mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱43h。將反應混合物載入至2g Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於50%乙腈之水溶液中處理(並非全部溶解)，以音速處理數秒及然後冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)為白色固體。產率：74.0mg,91%；MS(ESI)m/z 535.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.35(m,4H),7.06(dd,J=8.3,6.3Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.89(s,1H),5.64(s,1H),5.20(s,1H),4.46(d,J=4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(d,J=14.0 Hz,1H),3.14(ddt,J=13.9,9.8,3.7Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.21(s,6H)、1.97(d,J=12.0Hz,1H)。
實例145 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)
Figure 105138486-A0305-02-0431-619
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2)
將外消旋-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺(1,40.8mg, 0.059mmol)、鋅粉(4.5mg,0.069mmol)、氰化鋅(20.9mg,0.178mmol)、dppf(3.3mg,0.006mmol)、Pd2dba3(2.7mg,0.003mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.55mL)和水(0.055mL)於1dram瓶中以攪拌子混合。將混合物通入氬氣5min及然後密封，劇烈攪拌及以塊加熱器於100℃加熱2.5h。加入更多全部的試劑(包括水)。將混合物通入氬氣5min及然後密封，劇烈攪拌並以加熱塊於100℃加熱5.5h。冷卻至室溫後，將反應混合物以甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(30-85%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份組合並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2)為灰白色固體。產率：17.6mg,44%；MS(ESI)m/z 678.4[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)
將四丁基氟化銨(1M之THF溶液)(0.15mL,0.150mmol)加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(2,17.0mg,0.025mmol)之THF(1.5mL)溶液中。將反應混合物密封，攪拌並於40℃加熱20h。於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於DMSO和甲醇中處理，過濾並經由製備式HPLC純化(15-40%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於50%乙腈之水溶液中處理(並非全部溶解)，以音速處理數秒及然後冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈為白色固體。產率：9.4mg,76%；以對掌SFC分離鏡像異構物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]，CO2/0.2%TEA溶於IPA 60/40(v/v)。波峰1(化合物編號145F,2.60 g),[α] D -71.6°(c 0.35,CHCl3),Rt=1.978min,ee：99.48%MS(ESI)m/z 492.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.51(s,1H),7.17(d,J=8.60Hz,2H),7.11-6.96(m,7H),5.74(s,1H),5.29(bs,1H),4.47(d,J=3.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J=14.04Hz,1H),3.10(t,J=12.0Hz,1H),2.51(bs,1H),2.20(s,6H)、1.94(t,J=12.52Hz,1H)；波峰2(2.54g),[α] D +77.8°(c 0.30,CHCl3),Rt=2.332min,ee：99.46%MS(ESI)m/z 492.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.51(s,1H),7.17(d,J=8.72Hz,2H),7.11-6.96(m,7H),5.74(s,1H),5.29(bs,1H),4.47(d,J=3.76Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J=13.96Hz,1H),3.09(t,J=10.7Hz,1H),2.53(bs,1H),2.19(s,6H)、1.95-1.90(m,1H)。
實例146 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)
Figure 105138486-A0305-02-0433-228
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃 并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,22.8mg,0.044mmol)、鋅粉(2.9mg,0.044mmol)、氰化鋅(25.9mg,0.221mmol)、dppf(4.9mg,0.009mmol)、Pd2dba3(4.0mg,0.004mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.30mL)和水(0.03mL)於微波瓶中以攪拌子混合。將混合物通入氬氣5min及然後密封，於110℃微波1h。加入更多所有的試劑和水。將混合物通入氬氣5min及然後密封，攪拌及於120℃微波2h。加入更多所有的試劑和水。將混合物通入氬氣5min及然後密封，攪拌及於120℃微波2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-40%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於水/乙腈中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)為白色固體。產率：12.7mg,57%；MS(ESI)m/z 508.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.37-7.21(m,4H),7.03(dt,J=28.4,7.6Hz,5H),6.86(t,J=55.9Hz,1H),5.80(s,1H),5.34(s,1H),4.53(s,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J=14.0Hz,1H),3.19(m,1H),2.24(s,6H)。
實例147 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)
Figure 105138486-A0305-02-0434-229
Figure 105138486-A0305-02-0435-620
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,22.6mg,0.042mmol)、鋅粉(2.8mg,0.042mmol)、氰化鋅(24.8mg,0.211mmol)、dppf(4.7mg,0.008mmol)、Pd2dba3(3.9mg,0.004mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)於微波瓶中以攪拌子混合。將混合物通入氬氣5min及然後密封，攪拌及於120℃微波5h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-43%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於水/乙腈中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈為白色固體。產率：12.4mg,56%；以對掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(80：20：0.2)分離鏡像異構物。波峰1(650mg),Rt=2.337min,ee：99.92%,[α] D +74.10°(c 0.35，氯仿)；MS(ESI)m/z 526.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.42-7.39(m,4H),7.08-6.96(m,5H),5.82(s,1H),5.33(s,1H),4.50(d,J=3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J=14.12Hz,1H),3.16(m,1H),2.55(s,2H),2.21(s,6H)、1.95(d,,J=10.16Hz,1H)。波峰-2(化合物編號147F,650mg),Rt=3.77min,ee：99.75%, [α] D -80.4°(c 0.3，氯仿)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.55(s,1H),7.40(s,4H),7.06-6.97(m,5H),5.83(s,1H),5.33(s,1H),4.51(s,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.17(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.21(s,6H)、1.96(bs,1H)。
實例148 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號148F)
Figure 105138486-A0305-02-0436-231
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號148F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,12.6mg,0.024mmol)、碳酸氫鈉(2.3mg,0.027mmol)，和甲醇(3mL)於10mL錐形瓶中以攪拌子混合。裝上組合的真空/氮氣/氫氣歧管及移除燒瓶中的氣壓並以氬氣置換二次。加入10%活性碳鈀(5.2mg,0.005mmol)並移除燒瓶中的氣壓及以氫氣置換二次。將反應混合物於室溫氫氣球下劇烈攪拌1.5h。將反應混合物經由注射過器過濾器過濾至 Phenomenex之1g Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於水/乙腈中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號148F)為白色固體。產率：11.3mg,96%；MS(ESI)m/z 483.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.27-7.21(m,2H),7.09-7.01(m,2H),7.01-6.94(m,3H),6.85(t,J=56.0Hz),6.74(d,J=5.7Hz,1H),5.48(s,1H),5.04(s,1H),4.51(d,J=4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.69(d,J=14.1Hz,1H),3.17(m,1H),2.61(m,1H),2.27(s,6H),2.04(m,1H)。
實例149 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號149F)
Figure 105138486-A0305-02-0437-232
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號149F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,12.5mg,0.023mmol)、碳酸氫鈉(2.2mg,0.026mmol)和甲醇(3mL)於15mL圓底燒瓶中以攪拌子混合。裝上組合的真空/氮氣/氫氣歧管及移除燒瓶中的氣壓並以氬氣置換二次。加入10%活性碳鈀(5.0mg,0.005mmol)並移除燒瓶中的氣壓及以氫氣置換二次將反應混合物於室溫氫氣球下劇烈攪拌1.5h。將反應混合物經由注射過器過濾器過濾至Phenomenex之1g Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於水/乙腈中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號149F)為白色固體。產率：10.9mg,93%；MS(ESI)m/z 501.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(d,J=5.7Hz,1H),7.40(m,4H),7.10-6.94(m,5H),6.76(d,J=5.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.10(s,1H),4.52(s,1H),3.86(s,3H),3.72(d,J=14.0Hz,1H),3.18(m,1H),2.28(s,6H)。
實例150 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號150F)
Figure 105138486-A0305-02-0438-233
Figure 105138486-A0305-02-0439-234
合成外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3)
將外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(1,30.9mg,0.046mmol)、Xantphos(5.3mg,0.009mmol)、Pd2dba3(4.2mg,0.005mmol)，碳酸銫(74.2mg,0.228mmol)、第三丁基-N-甲基胺甲酸酯(29.9mg,0.227mmol)和1,4-二
Figure 105138486-A0305-02-0439-636
烷(0.7mL)於HPLC小瓶中以攪拌子混合。將混合物通入氬氣5min及然後密封，劇烈攪拌並以加熱塊於110℃加熱2h。將反應混合物直接載入矽膠承載管柱並經由矽膠層析純化(5-50%EtOAc/己烷)，得到不純的外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3)為黃色泡沫固體。產率：29.6mg；MS(ESI)m/z 773.6[M+1]+。將此物質繼續進行下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號150F)
將四丁基氟化銨(1M之THF溶液)(0.57mL,0.57mmol)加入帶有攪拌子之可密封小瓶中經攪拌的外消旋-第三丁基((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)(甲基)胺甲酸酯(3,29.6mg,0.038mmol)之1,4-二
Figure 105138486-A0305-02-0440-637
烷(2mL)溶液。將反應混合物密封，攪拌並於60℃加熱19h。將反應混合物濃縮，於DMSO和甲醇中處理，並經由製備式HPLC純化(15-50%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。MS(ESI)m/z 587.5[M+1]+。將含有所欲中間物之溶離份組合並於旋轉蒸發器上濃縮至~15mL。加入乙腈(5mL)，接著TFA(1mL)(總體積~20mL)。攪拌反應混合物並於40℃於回流冷凝器下加熱1h 10min及然後於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於DMSO/甲醇中處理並經由製備式HPLC純化(15-28%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份組合並載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以乙腈/水處理，以音波處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號150F)為白色固體。產率：8.6mg,39%於三個步驟；MS(ESI)m/z 487.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52-7.47(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.07(dd,J=8.0,6.6Hz,2H),7.03-6.93(m,3H),6.32(m,1H),5.63(s,1H),5.18(s,1H),4.82(s,1H),4.43(s,1H),3.78(s,3H),3.67(d,J=14.0Hz,1H),3.16(m,1H),2.75(d,J=4.8Hz,3H),2.33(br s,6H)。
實例151 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編 號151F)
Figure 105138486-A0305-02-0441-621
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(嗎福啉基)甲酮(2)
將HATU(153mg,0.40mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,204mg,0.38mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.10mL,0.57mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入嗎福啉(66.7mg,0.77mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。將反應混合物以乙醚稀釋，以水清洗三次，以鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(20-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(嗎福啉基)甲酮(2) 為白色泡沫固體。產率：186mg,81%；MS(ESI)m/z 601.3,603.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.19(m,2H),7.08-7.01(m,4H),6.99-6.89(m,4H),5.62(s,1H),5.31(d,J=5.8Hz,1H),4.63(t,J=5.5Hz,1H),4.43(d,J=13.3Hz,1H),4.22(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.82-3.55(m,4H),3.46(m,2H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-一醇(3)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.29mL,3.06mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(嗎福啉基)甲酮(2,184mg,0.310mmol)之THF(5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃於回流冷凝管下氬氣下加熱3h 45min。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(5mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱40h。將反應混合物直接載入Phenomenex之5g Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)為白色固體。產率：163mg,91%；MS(ESI)m/z 587.4,589.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.13-7.05(m,4H),7.04-6.94(m,3H),6.86(s,1H),5.56(s,1H),5.09(d,J=5.1Hz,1H),4.44(t,J=4.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J=14.1Hz,1H),3.61(m,4H),3.16(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.31(m,2H),2.03(d,J=11.2Hz,1H)。
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號151F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶 -8,8a-二醇(3,30.2mg,0.051mmol)、氰化鋅(36.2mg,0.308mmol)、鋅粉(3.4mg,0.051mmol)、Pd2dba3(4.7mg,0.005mmol)、dppf(5.7mg,0.010mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)和水(0.03mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。 將反應混合物於室溫攪拌同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-38%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物至於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈為白色固體。產率：19.5mg,72%；以對掌SFC[Lux Amylose-1(4.6X250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號151F,373mg),Rt=1.379min,ee：99.86%,[α] D -69.0°(c 0.20,CHCl3)；MS(ESI)m/z 525.20[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.55(s,1H),7.51(d,J=8.36Hz,2H),7.36(d,J=8.32Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.85(s,1H),5.28(s,1H),4.50(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J=14.0Hz,1H),3.61(bs,4H),3.25(bs,1H),2.57(bs,2H),2.32(bs,2H),2.07(bs,1H)。波峰-2(383mg),Rt=2.578min,ee：99.90%,%,[α] D +68.8°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 525.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.55(s,1H),7.51(d,J=7.2Hz,2H),7.36(d,J=7.16Hz,2H),7.08-7.01(m,5H),5.85(s,1H),5.29(bs,1H),4.50(s,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.61(bs,3H),3.50(s,1H),3.26(s,1H),2.57(bs,2H),2.32(bs,2H),2.07(bs,1H)。
實例152 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)
Figure 105138486-A0305-02-0444-236
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)
將外消旋-第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.16mL,0.67mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的(並非全部溶解)(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,132mg,0.225mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.16mL,1.35mmol)之DCE(2mL)混合物中。(所有的固體溶解)將反應混合 物密封並於室溫下攪拌11h。將反應混合物直接載入矽膠承載管柱並經由矽膠層析純化(5-30%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2)為白色泡沫固體。 產率：151mg,96%；MS(ESI)m/z 701.3,703.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.20-7.14(m,2H),7.13-6.96(m,7H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),4.48(d,J=2.8Hz,1H),4.02(d,J=13.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.68-3.58(m,4H),3.49-3.34(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.08(dd,J=12.2,2.8Hz,1H),0.69(s,9H),0.13(s,3H),-0.30(s,3H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3)
將三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.06mL,0.32mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(2,149mg,0.21mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.11mL,0.64mmol)之DCE(2mL)混合物中。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱1.5h。加入更多的N,N-二異丙基乙基胺(0.11mL,0.64mmol)，接著三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.06mL,0.32mmol)。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱1h。將反應混合物置於二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分溶。以二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層濃縮至乾並經由矽膠層析純化(1-20%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3)為白色固體。產率：155mg,94%；MS(ESI)m/z 773.3,775.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.18(m,2H),7.15-6.94(m,4H),7.05-6.93(m,4H),4.56(d,J=3.4Hz,1H),3.98(d,J=13.0Hz,1H),3.66-3.54(m,4H),3.30-3.23(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.18(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),0.72(s,9H),0.14(s,3H),-0.13(s,9H),-0.22(s,3H)。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)
將Aldrich之對甲苯磺醯腈(248835)從甲苯/己烷再結晶，溶於THF並在使用前以4挨分子篩乾燥3小時。將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶(3,151mg,0.195mmol)於氬氣下攪拌下溶於THF(2mL)中。將生成的無色溶液以乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃歷時10min。 緩慢地加入正丁基鋰(2.5M之己烷溶液)(0.086mL,0.215mmol)。將微黃色反應混合物於-78℃氬氣下攪拌30min。加入對甲苯磺醯腈(2M之THF溶液)(0.14mL,0.27mmol)並將生成的混合物於-78℃氬氣下攪拌30min。加入飽和氯化銨水溶液(1mL)。升至室溫後，將生成的混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由製備式HPLC純化(35-82%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份組合，以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，並於旋轉蒸發器上移除乙腈。將殘餘物以二氯甲烷萃取二次。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4)為微黃色泡沫固體。產率：52.8mg,38%；MS(ESI)m/z 720.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.48(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.08(m,4H),7.03-6.99(m,2H),4.57(d,J=3.3Hz,1H),4.03(d,J=13.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.67-3.55(m,4H),3.38-3.33(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.37-2.32(m,2H),2.20(dd,J=12.4,3.4Hz,1H),0.72(s,9H),0.15(s,3H),-0.11(s,9H),-0.23(s,3H)。
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)
將四丁基氟化銨(1M之THF溶液)(0.24mL,0.24mmol)加入經攪拌的外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(4,28.9mg,0.040mmol)之THF(2mL)溶液中。攪拌反應混合物並於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱14h。於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於DMSO和甲醇中處理，過濾，並經由製備式HPLC純化(15-38%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後10%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於50%乙腈之水溶液中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)為白色固體。產率：15.5mg,72%；MS(ESI)m/z 534.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.47(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.66(s,1H),5.15(d,J=5.2Hz,1H),4.46(t,J=4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.68-3.55(m,4H),3.22(ddt,J=14.0,10.2,3.6Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.34-2.29(m,2H),2.09-2.03(m,1H)。
實例153 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)
Figure 105138486-A0305-02-0447-622
Figure 105138486-A0305-02-0448-623
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3)
將HATU(30.7mg,0.081mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,40.9mg,0.077mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.033mL,0.192mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(2,22.1mg,0.154mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌40min。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：47.7mg,99.9%；MS(ESI)m/z 621.1,623.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.109mL,1.15mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(3,47.7mg,0.077mmol)之THF(1mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱7h。 冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(1mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱10h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：37.5mg,80%；MS(ESI)m/z 607.1,609.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.25-7.20(m,2H),7.14-7.06(m,4H),7.03-6.96(m,3H),6.86(s,1H),5.59(s,1H),5.16(d,J=5.3Hz,1H),4.43(t,J=4.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(d,J=14.1Hz,1H),3.19-3.05(m,2H),2.92-2.65(m,4H),2.31-2.18(m,2H),2.13(dd,J=11.9,2.9Hz,1H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,35.2mg,0.058mmol)、氰化鋅(40.8mg,0.347mmol)、鋅粉(3.8mg,0.058mmol)、Pd2dba3(5.3mg,0.006mmol),dppf(6.44mg,0.012mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.30mL)和水(0.03mL)於1dram小瓶以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-40%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。 將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依 序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)為白色固體。產率：20.8mg,66%；MS(ESI)m/z 545.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.97(m,3H),5.88(s,1H),5.36(d,J=5.5Hz,1H),4.50(dd,J=5.3,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J=14.1Hz,1H),3.22-3.12(m,2H),2.91-2.68(m,4H),2.30-2.19(m,2H),2.15(dd,J=11.9,2.9Hz,1H)。
實例154 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號154F)
Figure 105138486-A0305-02-0450-241
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶 -1-基)甲酮(3)
將HATU(29.5mg,0.077mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,39.3mg,0.074mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.032mL,0.184mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(2,23.3mg,0.148mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌40min。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：42.6mg,91%；MS(ESI)m/z 635.3,637.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.095mL,1.00mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,42.6mg,0.067mmol)之THF(1mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱7h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(1mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱10h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：37.5mg,90%；MS(ESI)m/z 621.1,623.2[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.21(m,2H),7.15-7.05(m,4H),7.02-6.98(m,3H),6.86(s,1H),5.58(s,1H),5.08(d,J=5.2Hz,1H),4.41(t,J=4.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(d,J=14.0Hz,1H),3.23-3.13(m,3H),2.92(q,J=11.4Hz,1H),2.70-2.54(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.14(dd,J=12.7,2.9Hz,1H)、1.93-1.82(m,2H)、1.72-1.62(m,2H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號154F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,35.6mg,0.057mmol)、氰化鋅(40.3mg,0.343mmol)、鋅粉(3.7mg,0.057mmol)、Pd2dba3(5.2mg,0.006mmol)、dppf(6.4mg,0.011mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.30mL)和水(0.03mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並於110℃以加熱塊加熱2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-42%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號154F)為白色固體。產率：21.9mg,68%；MS(ESI)m/z 559.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.04-6.97(m,3H),5.86(s,1H),5.27(d,J=5.3Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.96(q,J=11.4Hz,1H),2.71-2.54(m,3H),2.43-2.37(m,1H),2.15(dd,J=12.6,2.9Hz,1H)、1.93-1.82(m,2H)、1.72-1.63(m,2H)。
實例155 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號155F)
Figure 105138486-A0305-02-0453-242
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3)
HATU(46.4mg,0.122mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,61.9mg,0.116mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.030mL,0.174mmol)。將生成的反應混合物加蓋並於室溫下攪拌20min。加入2-甲基丙-2-胺( 2,0.24mL,2.32mmol)並將反應混合物加蓋及於室溫下攪拌1h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂 乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(20-60%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3)為白色固體。產率：61.7mg,90%；MS(ESI)m/z 587.3,589.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.049mL,0.512mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3,30.1mg,0.051mmol)之THF(1.5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱6h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(1mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱9.5h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：23.7mg,81%；MS(ESI)m/z 573.2,575.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號155F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((第三丁基胺基)甲基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,20.8mg,0.036mmol)、氰化鋅(25.5mg,0.217mmol)、鋅粉(2.4mg,0.036mmol)、Pd2dba3(3.3mg,0.004mmol)、dppf(4.0mg,0.007mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.30mL)和水(0.03mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以 加熱塊於110℃加熱2h。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-43%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號155F)為白色固體。產率：12.6mg,68%；MS(ESI)m/z 511.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.04-6.95(m,3H),5.88(s,1H),5.78(s,1H),4.55(d,J=4.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(d,J=14.3Hz,1H),3.09-3.02(m,1H),2.63(d,J=9.2Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),0.96(s,9H)。
實例156 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號156bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156cF)
Figure 105138486-A0305-02-0455-243
Figure 105138486-A0305-02-0456-244
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3)
將HATU(75.2mg,0.198mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.4mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.082mL,0.471mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入4-氟哌啶鹽酸鹽(2,52.6mg,0.377mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌1h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3)為白色泡沫固體。產率：107.6mg,92%；MS(ESI)m/z 617.3,619.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.165mL,1.74mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(3,107.6mg,0.174mmol)之THF(2.5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱11.5h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱3h 45min。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：102.4mg,97%；MS(ESI)m/z 603.4,605.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號156bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156cF)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,25.1mg,0.042mmol)、氰化鋅(24.4mg,0.208mmol)、鋅粉(0.3mg,0.004mmol)、Pd2dba3(3.8mg,0.004mmol)、dppf(4.6mg,0.008 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.60mL)和水(0.06mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱22min。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-44%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到所欲產物為白色固體。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156aF)：產率：2.6mg,11%；MS(ESI)m/z 594.2,596.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.05(m,4H),7.04-6.96(m,3H),5.74(s,1H),5.21(s,1H),4.76-4.58(m,1H),4.47(d,J=4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J=14.1Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.57(dd,J=12.7,10.2Hz,2H),2.48-2.38(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.04(dd,J=12.6,3.1Hz,2H)、1.99-1.60(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號156bF)：產率：5.7mg,25%；MS(ESI)m/z 550.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.47(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.02-6.96(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.16(s,1H),4.67(ddt,J=49.0,7.3,3.7Hz,1H),4.44(d,J=4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.25-3.17(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.59(dd,J=12.6,10.1Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.10-2.03(m,1H)、1.98-1.62(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156cF)：產率：5.6mg,25%；MS(ESI)m/z 541.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.39-7.34(m, 2H),7.10-7.04(m,2H),7.02-6.97(m,3H),5.85(s,1H),5.28(s,1H),4.76-4.58(m,1H),4.49(d,J=4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.59(dd,J=12.6,10.1Hz,1H),2.25-2.19(m,1H),2.11-2.03(m,1H)、1.98-1.65(m,4H)。
實例157 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157aF) 外消旋 - 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)
Figure 105138486-A0305-02-0459-245
Figure 105138486-A0305-02-0460-624
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)
將HATU(74.9mg,0.197mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,99.9mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.049mL,0.281mmol)。將生成的反應混合物加蓋並於室溫下攪拌20min。加入4,4-二氟哌啶(2,45.4mg,0.375mmol)並將反應混合物加蓋及於室溫下攪拌40min。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水清洗一次，以鹽水清洗二次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-80%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3)為白色固體。產率：113.7mg,95%；MS(ESI)m/z 635.3,637.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基) 甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.254mL,2.68mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3,113.7mg,0.179mmol)之THF(3mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱17h。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱2.5h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：102.6mg,92%；MS(ESI)m/z 621.2,623.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.9mg,0.064mmol)、氰化鋅(37.7mg,0.321mmol)、鋅粉(0.4mg,0.006mmol)、Pd2dba3(5.9mg,0.006mmol)、dppf(7.1mg,0.013mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.90mL)和水(0.09mL)於1dram小瓶 中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱25min。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-46%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。 將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到所欲產物為白色固體。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157aF)：產率：3.2mg,8%；MS(ESI)m/z 612.2,614.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.15-7.06(m,4H),7.04-6.96(m,3H),5.75(s,1H),5.19(s,1H),4.49(s,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J=14.1Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),2.74-2.58(m,3H),2.47-2.39(m,2H),2.10(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),2.05-1.90(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)：產率：8.2mg,23%；MS(ESI)m/z 568.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.11-7.04(m,2H),7.02-6.96(m,3H),6.90(s,1H),5.67(s,1H),5.14(d,J=5.2Hz,1H),4.46(t,J=4.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),2.76-2.60(m,3H),2.48-2.42(m,2H),2.13(dd,J=12.7,3.1Hz,1H),2.04-1.91(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)：產率：6.7mg,19%；MS(ESI)m/z 559.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,3H),5.85(s,1H),5.26(d,J=5.4Hz,1H),4.50(t,J=4.6Hz,1H,3.90(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),2.76-2.59(m,3H),2.47-2.41(m,2H), 2.13(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),2.04-1.91(m,4H)。
實例158 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)
Figure 105138486-A0305-02-0463-247
Figure 105138486-A0305-02-0464-248
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)
將HATU(75.2mg,0.198mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.4mg,0.188mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.082mL,0.471mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入吡咯啶(2,26.8mg,0.377mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌25min。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3)為白色泡沫固體。產率：110mg,99.9%；MS(ESI)m/z 585.2,587.3[M+1]+.合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.178mL,1.88mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(3,110mg,0.188mmol)之THF(3mL)溶液。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱8h 45min。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱34h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇之混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。產率：92.9mg,87%；MS(ESI)m/z 571.4,573.1.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.5mg,0.069mmol)、氰化鋅(40.6mg,0.345mmol)、鋅粉(0.5mg,0.007mmol)、Pd2dba3(6.3mg,0.007mmol)、dppf(7.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.90mL)和水(0.09mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱22min。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋， 過濾並經由製備式HPLC純化(15-42%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到所欲產物為白色固體。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158aF)：產率：4.7mg,12%；MS(ESI)m/z 562.2,564.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.12-7.06(m,4H),7.04-6.95(m,3H),5.74(s,1H),5.43(br s,1H),4.50(d,J=4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J=14.1Hz,1H),3.16-3.06(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.15(dd,J=12.0,3.0Hz,1H)、1.71-1.66(m,4H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)：產率：8.9mg,25%；MS(ESI)m/z 518.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.02-6.96(m,3H),6.89(s,1H),5.67(s,1H),5.38(br s,1H),4.48(d,J=4.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(d,J=14.1Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.80(t,J=11.0Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.19(d,J=12.0Hz,1H)、1.73-1.67(m,4H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(Cpd.No.158cF)：產率：4.1mg,12%；MS(ESI)m/z 509.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.97(m,3H),5.86(s,1H),4.53(d,J=4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(d,J=14.1Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.65-2.58(m,2H),2.21(d,J=12.1Hz,1H)、1.74-1.67(m,4H)。
實例159 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)
Figure 105138486-A0305-02-0467-249
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3)
將HATU(75.4mg,0.198mmol)於室溫氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,100.6mg,0.189mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.082mL,0.472mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入二乙基胺(2,0.039mL,0.378mmol)並將反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。加入更多的二乙基胺(2,0.50mL,4.83mmol)。將生成的反應混合物於室溫氬氣下攪拌20min。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮並經由矽膠層析純化(10-100%EtOAc/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3)為白色泡沫固體。產率：90.1mg,81%；MS(ESI)m/z 587.4,589.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.145mL,1.53mmol)於室溫回流冷凝管下氬氣下加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(3,90.1mg,0.153mmol)之THF(2.5mL)溶液中。觀察到一些起泡。將反應於40℃回流冷凝管下氬氣下加熱8h 45min。冷卻至室溫後，緩慢地逐滴加入濕甲醇(2mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於65℃回流冷凝管下氬氣下加熱11.5h。將反應混合物直接載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之二氯甲烷/甲醇混合物清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮並於40℃高真空下乾燥，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6- 苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體。 產率：72.3mg,82%；MS(ESI)m/z 573.2,575.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(4,39.9mg,0.070mmol)、氰化鋅(40.8mg,0.348mmol)、鋅粉(0.5mg,0.007mmol)、Pd2dba3(6.4mg,0.007mmol)、dppf(7.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.90mL)和水(0.09mL)於1dram小瓶中以攪拌子混合。於室溫攪拌反應混合物同時通入氬氣2min。將反應混合物密封，攪拌並以加熱塊於110℃加熱25min。將反應混合物以DMSO和甲醇稀釋，過濾並經由製備式HPLC純化(15-43%乙腈之水溶液含0.1%TFA)。將含有所欲產物之溶離份載入Phenomenex之Strata X-C離子交換管柱。依序以水、乙腈、甲醇及然後5%氫氧化銨之甲醇/二氯甲烷溶液清洗管柱。將含有所欲產物之溶離液於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理，以音速處理數秒並冷凍乾燥至乾，得到所欲產物為白色固體。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159aF)：產率：5.2mg,13%；MS(ESI)m/z 564.2,566.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.13-7.06(m,4H),7.04-6.96(m,3H),5.74(s,1H),4.48(d,J=4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(d,J=14.1Hz,1H),3.14-3.07(m,1H),2.66-2.58(m,3H),2.47-2.40(m, 2H),2.22(d,J=12.7Hz,1H),0.94(t,J=7.0Hz,6H)。
外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)：產率：9.4mg,26%；MS(ESI)m/z 520.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.02-6.97(m,3H),6.89(s,1H),5.66(s,1H),5.28(s,1H),4.45(d,J=4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(d,J=14.0Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),2.69-2.56(m,3H),2.47-2.40(m,2H),2.27-2.19(m,1H),0.94(t,J=7.1Hz,6H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)：產率：5.9mg,17%；MS(ESI)m/z 511.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.97(m,3H),5.84(s,1H),4.50(d,J=4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(d,J=14.0Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),2.67-2.59(m,3H),2.48-2.40(m,2H),2.24(d,J=12.7Hz,1H),0.95(t,J=7.0Hz,6H)。
實例160 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160aF) 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160bF)
Figure 105138486-A0305-02-0470-250
Figure 105138486-A0305-02-0471-625
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
於火燄乾燥的燒瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,300mg,0.657mmol)溶於二氯甲烷(4.4mL)並冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.24mL,1.4mmol)和三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.15mL,0.83mmol)並將混合物於0℃攪拌。20min後，觀察到完全轉化。加入水，進行分層，並萃取水層(3 x 二氯甲烷)。然後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-20%乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)為白色固體。產率：292mg,84%；MS(ESI)m/z 527.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)和外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)
於火燄乾燥的燒瓶中，將N,N-二異丙基胺(0.06mL,0.4mmol)溶於THF(2.5mL)並冷卻至0℃。加入正丁基鋰溶液(2.5M之己烷溶液，0.15mL,0.38mmol)並將混合物攪拌10min，然後冷卻至-78℃。然後加入外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,188mg,0.355mmol)之1.5mL THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌1.5h。加入2-(2-吡啶基二硫氫基)吡啶(102mg,0.462mmol)之1mL THF溶液，並將混合物緩慢地升溫至rt至隔夜。然後將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷。將混合物以二氯甲烷萃取三次，並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-40%乙酸乙酯/己烷)得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3)。產率：(87mg,0.14mmol,39%)；MS(ESI)m/z 637.0[M+1]+，及外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)。產率：46mg(0.081mmol),23%；MS(ESI)m/z 565.0[M+1]+.經由(3)之去矽化合成外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)
將起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-8a-((三甲基矽基)氧基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(3,79.3mg,0.124mmol)溶於THF(2.5mL)，冷卻至0℃並以四丁基氟化銨(1.0M之THF溶液，0.14mL,0.14mmol)處理。將混合物於rt攪拌。15min後，以TLC觀察到完全及徹底轉化。將反應以(NH4Cl(aq))進行驟冷並將混合物以二氯甲烷(3 x)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物與來自以5.3mg(0.0083mmol)起始物所類似進行反 應之粗產物組合，進行純化目的。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)得到外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4)為白色固體。產率：74.2mg(0.131mmol,99%)；MS(ESI)m/z 565[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160aF)和外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160bF)
將起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(4,33mg,0.058mmol)溶於甲醇(1mL)並冷卻至0℃。加入NaBH4(22mg,0.58mmol)並將混合物於0℃攪拌。10min後，觀察到完全轉化；LCMS顯示確切徹底轉化成非對映異構物醇5：6之混合物(比率5：6約1：9)。 將混合物直接進行管柱層析(SiO2,0-40%乙酸乙酯/己烷)，得到12.3mg略微不純的同-二醇(化合物編號160bF)和3mg略微不純的逆-二醇(化合物編號160aF)。將同-二醇(化合物編號160bF)以逆相HPL(C18,MeCN/水+0.1%TFA)及最後製備式TLC純化，得到純的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160bF)為白色固體。產率：4.1mg；MS(ESI)m/z 567.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.56(ddd,J=7.6,7.6,2.0Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.07(ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,1H),7.04-6.97(m,4H),6.82-6.77(m,2H),6.65(d,J=5.1Hz,1H),5.60(s,1H),4.90(dd,J=6.8,5.1Hz,1H),4.46(dd,J=14.2,6.8Hz,1H),3.73(d,J=14.2Hz,1H)。將逆-二醇(化合物編號160aF)以製備式TLC純化(SiO2，二氯甲烷/MeOH=19/1)，得到純的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160aF)為白色固體。產率：1.2mg；MS(ESI)m/z 567.1 [M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.61(bd,J=5.1Hz,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.63(ddd,J=7.9,7.9,2.1Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),7.18(bdd,J=7.9Hz,5.1Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.03-6.94(m,5H),6.26(s,1H),5.93(d,J=5.9Hz,1H),5.50(dd,J=14.7,4.0Hz,1H),4.47(dd,J=5.9,4.0Hz,1H),4.29(d,J=14.7Hz,1H)。
實例161 外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物編號161F)
Figure 105138486-A0305-02-0474-252
合成外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2",3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物編號161F)
將外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,42mg,0.081mmol)氬氣下溶於二氯甲烷(0.6mL)。加入Martin sulfurane(82mg,0.12mmol)並將混合物於rt攪拌。混合物轉為深紅色。6h後，將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷。將混合物以二氯甲烷(3 x)萃取並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以重複的管柱層析純化(SiO2,0-30%乙酸乙酯/己烷，然後0-20%乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-甲基(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫-氧環丙烯并[2'',3"：1',5']環戊[1',2'：4,5]呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸酯(化合物編號161F)為淡橙色固體。產率：29.6mg(0.0594mmol),73%；MS(ESI)m/z 498.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.17(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=1.9Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.10(m,5H),7.05-7.00(m,2H),4.91(d,J=11.8Hz,1H),4.37(d,J=0.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.72(dd,J=11.8,0.6Hz,1H)。
實例162 外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號162F)
Figure 105138486-A0305-02-0475-626
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)
將起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-酮(1,209mg,0.458mmol)溶於乙酸(2mL)和MeCN(2mL)，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.97g,4.6mmol)。攪拌20min後，小心地加入水。將混合物以二氯甲烷萃取三次並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-30%乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2)。產率：196mg(0.427mmol),93%；MS(ESI)m/z 458.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(2,196mg,0.427mmol)之吡啶(4.5mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.04mL,0.5mmol)並將混合物於rt攪拌。攪拌至隔夜後，將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3)為白色固體。產率：185mg(0.345mmol),81%；MS(ESI)m/z 535.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(3,185mg,0.345mmol)之DMSO(3.5mL)溶液中加入氰化鉀(45mg,0.69mmol)並將混合物於rt氬氣下攪拌。1.5h後，將混合物以乙酸乙酯稀釋並以水和鹽水清洗，然後乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-45%乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4)為灰白色固體。產率：149mg(0.319mmol),92%；MS(ESI)m/z 467.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(5)
將起始物外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(4,20mg,0.043mmol)溶於二氯甲烷(0.4mL)並冷卻至-78℃。加入DIBAL(1M之甲苯溶液)(0.1mL,0.1mmol)並將混合物於-78℃攪拌。2.5h後，另再加入0.05mL DIBAL溶液(1M之甲苯溶液，0.05mmol)。又30min後，於1h內讓混合物升溫至-20℃。然後加入MeOH(0.1mL)接著約2mL飽和Rochelle-鹽水溶液。將混合物於rt攪拌1h，然後萃取(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將含有C1-醛(5)之非對映異構物混合物之粗產物直接用於下個步驟。
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號162F)
將來自前一步驟之粗外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(5)於氬氣下溶於甲醇(1mL)並冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(16mg,0.42mmol)並將混合物於0℃攪拌20min，然後於rt攪拌。45min總反應時間後，將反應以冷水進行驟，並將生成的混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以製備式TL純化(SiO2,EtOAC/己烷=1/1)於2個步驟中得到一級醇外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號162F)為白色固體。產率：1.3mg(0.0028mmol),6%；MS(ESI)m/z 472.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),7.00-6.97(m,2H),5.57(s,1H),4.55(bt,J=5.4Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.55(dd,J=14.0,6.2Hz,1H),2.73-2.63(m,1H),2.35(ddd,J=13,13,13Hz,1H),2.24(ddd,J=13,6.5,6.5Hz,1H)。
實例163 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯 基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號163F)
Figure 105138486-A0305-02-0478-254
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,400mg,0.774mmol)之甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中於rt加入LiOH(aq)(2M,6mL,12mmol)並將混合物於40℃攪拌。1h後，將混合物冷卻至rt，另再攪拌1.5h，以2M鹽酸(aq)(6.5mL)酸化並以EtOAc和水稀釋。萃取水層三次(EtOAc)並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到粗產物酸外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基 -5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2)。產率：416mg；MS(ESI)m/z 502.0[M+1]+。將粗產物用於下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
於避光小瓶中外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(2,416mg前一步驟所得到的粗產物)和1-羥基吡啶-2-硫酮(112mg,0.881mmol)之二氯甲烷(7.5mL)溶液中加入DCC(176mg,0.851mmol)並將混合物於r.t攪拌至隔夜。17.5h後，將混合物濃縮並將殘餘物置於MeCN中處理及經由矽藻土過濾。將濾液濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷；管柱以鋁箔包覆)產生464mg(0.758mmol,98%於2個步驟)的外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)為黃色/綠色固體；MS(ESI)m/z 611[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4)
將外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3,56mg,0.092mmol)於氬氣下於5mL MW瓶中溶於二氯甲烷(2.5mL)。將小瓶密封並攪拌混合物及照光。(HDX XG-1026燈，250W鹵素燈泡，1h)。20min後，以LCMS觀察到完全轉化。將混合物濃縮並將粗產物以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)產生42.3mg(0.0745mmol,81%)的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4)為白色固體；MS(ESI)m/z 566.9[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號163F)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(4,42.3mg,0.0745mmol)溶於甲醇(2mL)並冷卻至0℃。加入過氧化氫(30%之水溶液，0.07mL,0.7mmol)，接著鎢酸鈉二水合物(12.3mg,0.0373mmol)，及將混合物於rt攪拌。25h後，加入水並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)產生帶有亞碸中間物(不可分離的)汙染物之產物。將此物質再經歷相同的反應條件。9h後，加入1mL N,N-二甲基甲醯胺以改善溶解度。又再1.5h後，另再加入0.07mL過氧化氫(30%水溶液，0.7mmol)並將混合物攪拌至隔夜。然後另再加入0.07mL過氧化氫(30%水溶液，0.7mmol)。2天後，以LCMS判斷整個反應完成。將混合物以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3 x)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷)產生18.4mg(41%)的外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號163F)為白色固體；MS(ESI)m/z 598.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8,80(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.79(ddd,J=7.7,7.7,1.7,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.64(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.40(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.24(d,J=8,8Hz,2H),7.13(d,J=8,8Hz,2H),6.89-6.83(m,1H),6.77(t,J=7.3Hz,2H),6.65(d,J=7.3Hz,2H),6.50(s,1H),6.11(d,J=6.2Hz,1H),5.26(dd,J=13.7,4.3Hz,1H),4.80(dd,J=6.2,4.3Hz,1H),4.69(d,J=13.7Hz)。
實例164 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164F)
Figure 105138486-A0305-02-0481-255
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,50mg,0.083mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)和水(0.08mL)。加入氰化鋅(33mg,0.28mmol)和鋅(3mg,0.05mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(14mg,0.025mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11mg,0.012mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養1h 15min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層二次。然後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)產生16.3mg含有微量SM的外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164)。將此物質以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到10mg(0.018mmol,22%)純的外消旋 -4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164F)為白色固體；MS(ESI)m/z 546.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.80(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.81(ddd,J=7.8,7.8,1.7Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.65(ddd,J=7.8,4.7,1.0Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.43(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),6.89-6.84(m,1H),6.78(t,J=7.5Hz,2H),6.71-6.67(m,2H),6.59(b,1H),6.14(b,1H),5.33(dd,J=13.8,4.3,1H),4.80(d,J=4.3Hz,1H),4.75(d,J=13.8Hz,1H)。
實例165 外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號165)
Figure 105138486-A0305-02-0482-256
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號165F)
於外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(1,20mg,0.043mmol)之THF(0.5mL)溶液中於0℃加入LAH(3.4mg,0.090mmol)並將混合物於rt攪拌。1h後，於0℃加入0.02mL水，接著0.02mL 12.5%NaOH(aq)和約60mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後經由矽藻土過濾(以 二氯甲烷沖洗)及濃縮。將粗產物(約19mg,黃色泡沫)以重複HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)產生5.3mg(0.0091mmol,21%)外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號165F)之TFA鹽，為白色固體；MS(ESI)m/z 470.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.01(b,3H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.16-7.08(m,5H),6.96-6.92(m,2H),6.01(s,1H),3.74(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.60(ddd,J=14.0,9.9,9.9Hz,1H)、1.86(ddd,J=14.0,8.5,6.2,1H)。
實例166 外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號166F)
Figure 105138486-A0305-02-0483-259
合成外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)
將起始物外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈( 1,84mg,0.18mmol)溶於二氯甲烷(1.8mL)並冷卻至-78℃。加入DIBAL(1.0M之甲苯溶液，0.39mL,0.39mmol)並將混合物於-78℃攪拌30min，然後於30min內升溫至0℃並另再攪拌30min。然後逐滴加入2M鹽酸水溶液(0.7mL)並以飽和的Rochelle號水溶液和二氯甲烷稀釋混合物及劇烈攪拌30min。然後以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將粗產物(表異構物之混合物)外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)直接用於下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號166F)
將起始物外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲醛(2)(粗產物來自前一步驟)於氬氣下溶於甲醇(1.8mL)並冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(34mg,0.90mmol)並將混合物於0℃攪拌20min，然後於rt攪拌5min。以TLC觀察到完全轉化(己烷/EtOAc=1/1)。將反應於0℃進行驟冷(水)並萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷)產生14.6mg(約0.03mmol，約17%)略微不純的產物，將其以HPLC(C18,MeCN/水+0.1%TFA)和最後以製備式TLC(SiO2,EtOAc/己烷=1/1)純化，得到3.7mg(0.0078mmol)純的外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號166F)為白色固體；MS(ESI)m/z 472.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.12-7.07(m,3H),6.97-6.92(m,2H),5.98(s,1H),4.79(dd,J=6.9,4.4Hz,1H),4.05(ddd,J=10.8,5.9,4.4Hz,1H),3.61(dd,J=12.0,7.6Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.60-2.47(m,1H)、1.89(ddd,J=13.5,7.6,3.6Hz,1H)。
實例167 外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號167F)
Figure 105138486-A0305-02-0485-627
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號167F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇( 1,12.7mg,0.0269mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化鋅(11mg,0.094mmol)和鋅(1mg,0.02mmol)，並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(4.6mg,0.0083mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.5mg,0.0039mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃培養1h 10min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層二次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)產生3.8mg(0.0091mmol,34%)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號167F)為白色固體；MS(ESI)m/z 419.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.96(m,2H),5.66(s,1H),4.59(dd,J=6.1,4.8Hz,1H), 4.06(ddd,J=11.0,4.8,4.8Hz,1H),3.84(ddd,J=11.0,7.8,6.1Hz,1H),3.63(dd,J=14.0,6.2Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.40(b ddd,J=13,13,13Hz,1H),2.26(b ddd,J=13,6.5,6.5Hz,1H)。
實例168 外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號168F)
Figure 105138486-A0305-02-0486-261
合成外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號168F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,12.4mg,0.0262mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化鋅(10.5mg,0.0894mmol)和鋅(1mg,0.02mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(4.5mg,0.0081mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.5mg,0.0038mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養45min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。以二氯甲烷萃取水層二次。然後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)和製備式TLC(SiO2,EtOAC/己烷=2/1)純化，產生3.8mg(0.0091mmol,35%)的外消旋-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羥 基-8-(羥基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號168F)為白色固體；MS(ESI)m/z 419.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.96-6.92(m,2H),5.77(s,1H),4.79(dd,J=6.9,4.4Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.69(dd,J=12.1,7.7Hz,1H),3.49-3.41(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.65-2.54(m,1H)、1.93(ddd,J=13.4,7.7,3.6Hz,1H)。
實例169 外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物編號169F)
Figure 105138486-A0305-02-0487-628
合成外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物編號169F)
將起始物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(1,106mg,0.211mmol)於氬氣下溶於二氯甲烷(3.8mL)並冷卻至0℃。加入三乙胺(0.09mL,0.6mmol)和3-[氯-(2-側氧
Figure 105138486-A0305-02-0487-638
唑啶-3-基)磷醯基]
Figure 105138486-A0305-02-0487-641
唑啶-2-酮 (70mg,0.27mmol)並將混合物於rt攪拌。1h 15min後，加入水和鹽水並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-30%乙酸乙酯/己烷)產生53.9mg(0.111mmol,53%)的外消旋-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氫氧雜環丁烷并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物編號169F)為白色固體；MS(ESI)m/z 484.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.9Hz,2H),7.21-7.16(m,3H),7.10-7.05(m,4H),5.46(d,J=5.0Hz,1H),4.89(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),4.26(d,J=2.9Hz,1H)。
實例170 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號170F)
Figure 105138486-A0305-02-0488-629
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-((甲 基磺醯基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,800mg,1.56mmol)之吡啶(15mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.14mL,1.8mmol)並將混合物於rt攪拌。24h後，另再加入0.03mL(0.4mmol)甲磺醯氯，並將混合物另再攪拌1h。然後將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將粗產物外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-((甲基磺醯基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)；MS(ESI)m/z 589.9[M+1]+；於真空下乾燥至隔夜及然後直接用於下個步驟。
合成外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-((甲基磺醯基)氧基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2，粗產物來自前一步驟)之DMSO(15mL)溶液中基入氰化鉀(226mg,3.47mmol)並將混合物於rt氬氣下攪拌。6h後，將混合物以EtOAc稀釋並以鹽水清洗二次，然後乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化，產生755mg(1.45mmol,93%於2個步驟)的外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3)；MS(ESI)m/z 521.3[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號170F)
於外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(3,40mg,0.077mmol)之THF(0.8mL)溶液中於0℃加入LAH(11.7 mg,0.306mmol)並將混合物於rt攪拌。1h後，於0℃加入0.05mL水，接著0.05mL 12.5%NaOH(aq)和約150mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後羥由矽藻土過濾(以二氯甲烷沖洗)及濃縮。將粗產物(約34mg,白色固體)以HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)，產生32.5mg(0.0532mmol,69%)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號170F)為TFA鹽；MS(ESI)m/z 497.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.72(s,3H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.06(m,5H),6.83-6.77(m,2H),6.30(s,1H),4.90(b,1H),4.01(s,3H),3.54-3.41(m,1H),3.46(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.29(d,J=13.7Hz,1H),3.17(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),2.99(ddd,J=9.9,9.9,4.0Hz,1H),2.64-2.54(m,1H)。
實例171 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號171F)
Figure 105138486-A0305-02-0490-264
合成外消旋4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化 合物編號171F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,91mg,0.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)和水(0.33mL)。加入氰化鋅(90mg,0.77mmol)和鋅(4.8mg,0.073mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(31mg,0.056mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(24.1mg,0.0263mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃培養1.5h。然後將混合物過濾(以MeCN沖洗)和濃縮。將粗產物以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，產生46.1mg(0.0827mmol)，45%的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號171F)為TFA鹽(白色固體)；MS(ESI)m/z 444.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.68(b,3H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.12-7.06(m,3H),6.83-6.78(m,2H),6.36(s,1H),4.88(b,1H),4.01(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.35(d,J=13.5Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),3.19(dd,J=11.4,5.4,1H),3.00(ddd,J=10.0,10.0,4.0,1H),2.70-2.61(m,1H)。
實例172 外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號172F)
Figure 105138486-A0305-02-0491-265
Figure 105138486-A0305-02-0492-266
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(2)
於外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,467mg,0.896mmol)之甲醇(4.5mL)和THF(4.5mL)溶液中於rt加入LiOH(aq)(2M,6.5mL,13mmol)並將混合物於40℃攪拌。40mn後，將混合物冷卻至rt，以2M鹽酸(aq)(7mL)酸化及以EtOAc和水稀釋。萃取水層三次並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸 (2)為橙色固體。產率：457mg；MS(ESI)m/z 507.2[M+1]+.將粗物質以LCMS純化並使用無進一步純化。
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3)
於8-mL-小瓶中，將粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(2,100mg)和1-羥基吡啶-2-硫酮(37.3mg,0.294mmol)懸浮於氯仿(2.8mL)中。加入2-甲基丙-2-硫醇(0.67mL,0.56g,5.9mmol)，將混合物照光(HDX XG-1026燈，250W鹵素燈泡)並於氬氣下逐滴加入DCC(46mg,0.22mmol)溶於2mL CHCl3的溶液。將混合物於劇烈攪拌無外 部熱源下照光。10min後，觀察到完全轉化。將混合物濃縮並真空乾燥。將粗產物與利用15mg(0.030mmol)起始物類似進行實驗的粗產物組合，進行純化目的。以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生73mg(0.16mmol,69%)的外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3)為白色泡沫；MS(ESI)m/z 463.1[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號172F)
於外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(3,73mg,0.16mmol)之THF(1.6mL)溶液中於0℃加入LAH(16.5mg,0.435mmol)並將混合物於rt攪拌。30min後，於0℃加入0.05mL水，接著0.05mL 12.5%NaOH(aq)和約100mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後經由矽藻土過濾(以二氯甲烷沖洗)及濃縮。將粗產物以HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)產生61.4mg(1H-NMR約93%純度，0.0982mmol,62%產率)的外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號172F)為TFA鹽。藉由將12mg的此物質以逆相HPLC再純化可得到分析上純的樣本；MS(ESI)m/z 467.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.72(b,3H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.15-7.05(m,5H),6.96-6.92(m,2H),6.05(s,1H),3.99(s,3H),3.56-3.40(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.29-2.22(m,2H)。
實例173 外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號173F)
Figure 105138486-A0305-02-0494-267
合成外消旋-第三丁基(((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,35.6mg,0.06000mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)和水(0.15mL)。加入氰化鋅(30mg,0.26mmol)和鋅(2.1mg,0.032mmol)，並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(10.5mg,0.0189mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(8.1mg,0.0088mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃培養1h。然後將混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於二氯甲烷(0.6mL)，並於0℃加入N,N-二異丙基乙基胺(0.06mL,0.3mmol)和第三丁氧基羰基第三丁基碳酸酯(22mg,0.10mmol)。將混合物於rt攪拌。1h 45min後加入水。將混合物以二氯甲烷萃取三次並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)產生13mg(0.025mmol,41%於2個步驟)的外消旋-第三丁基(((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)為白色固體；MS(ESI)m/z 514.4[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號 173F)
於外消旋-第三丁基N-[[(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8-基]甲基]胺甲酸酯(2,13mg,0.025mmol)之二氯甲烷(0.8mL)溶液中於rt加入三氟乙酸(0.04mL,0.06g,0.5mmol)並將混合物於rt攪拌。1.5h後，另再加入0.04mL(0.06g,0.5mmol)三氟乙酸。又30min後，另再加入0.02mL(0.03g,0.3mmol)三氟乙酸並將混合物另再攪拌45min，之後以LCMS判斷反應完成。將混合物濃縮，於MeCN和水中處理，冷凍並凍乾，產生11.7mg(0.0222mmol,87%)的外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號173F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 414.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.72(b,3H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.04(m,3H),6.97-6.92(m,2H),6.12(s,1H),3.99(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.36-2.25(m,2H)。
實例174 外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號174F)
Figure 105138486-A0305-02-0495-268
Figure 105138486-A0305-02-0496-269
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,800mg,1.55mmol)之吡啶(15mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.15mL,0.22g,1.9mmol)並將混合物於rt攪拌。23.5h後，另再加入0.08mL(0.1g,1mmol)甲磺醯氯並將混合物另再攪拌3.5h。另再加入0.1mL(0.1g,1mmol)甲磺醯氯並將混合物另再攪拌約1h。然後將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷及以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將粗產物以管柱層析純化(SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷)產生775mg(1.30mmol,84%)的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2)為近黃色泡沫；MS(ESI)m/z 594.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6- 苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(3)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(2,775mg,1.30mmol)之DMSO(13mL)溶液中加入氰化鉀(189mg,2.90mmol)並將混合物於rt氬氣下攪拌。攪拌16h後，將混合物以EtOAc稀釋並以鹽水(2 x)清洗，然後乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-45%乙酸乙酯/己烷)產生469mg(0.892mmol,68%)的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯 (3)為近黃色泡沫；MS(ESI)m/z 525.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(4)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯 (3,460mg,0.875mmol)之甲醇溶液(4.5mL)和THF(4.5mL)溶液中於rt加入LiOH(aq)(2M,6.3mL,12.6mmol)並將混合物於40℃攪拌。1h後，將混合物冷卻至rt並另再攪拌15min，然後以2M鹽酸(aq)(7mL)酸化及以EtOAc和水稀釋。萃取水層三次並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到417mg(0.815mmol,93%)的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸 (4)；MS(ESI)m/z 511.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5)
於螺旋蓋小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸 (4,387mg,0.756mmol)和1-羥基吡啶-2-硫酮(144mg,1.13mmol)懸浮於氯仿(7.5mL)中。加入2-甲基丙-2-硫醇(2.1mL,0.168g,18.6mmol)，將混合物照光並於氬氣下逐滴加入DCC(175mg,0.848mmol)之1.5mL CHCl3溶液。將混合物於劇烈攪拌無另外的外部熱源下照光15min。然後將 混合物濃縮並真空乾燥。以重複的管柱層析純化(第一管柱：SiO2,0-25%乙酸乙酯/己烷；第二管柱：SiO2,0-20%乙酸乙酯/己烷)產生136mg(0.291mmol,38%)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5)為灰白色泡沫；MS(ESI)m/z 467.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號174F)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(5,134.mg,0.286mmol)之THF(2.9mL)溶液中於0℃加入LAH(27mg,0.72mmol)並將混合物於rt攪拌。30min後，於0℃加入0.1mL水，接著0.1mL 12.5%NaOH(aq)和約200mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後經由矽藻土過濾(以二氯甲烷沖洗)及濃縮。將粗產物置於2mL二氯甲烷中處理並以三氟乙酸(0.03mL,0.04g,0.4mmol)處理，然後濃縮，產生176mg的粗TFA鹽(化合物編號174F)。使用約96mg的此物質無純化進行進一步衍生化。將剩餘的物質以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到22mg純的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號174F)為TFA鹽白色固體；MS(ESI)m/z 471.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.81(b,3H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.05(m,5H),6.99-6.95(m,2H),6.15(s,1H),3.66(dd,J=13.5,6.4Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.38-2.24(m,2H)。
實例175 外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號175F)
Figure 105138486-A0305-02-0499-630
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號175F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,48mg,0.082mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(39mg,0.33mmol)和鋅(3mg,0.05mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(14.0mg,0.0253mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(10.8mg,0.0118mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2.25h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋並以HPLC進行純化(C18 MeCN/水+0.1%TFA)，得到13.8mg(32%)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號175F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 418.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.82(b,3H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.15-7.03(m,3H),6.99-6.94(m,2H),6.22(s,1H),3.74(dd,J=13.7,6.1Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.36-2.23(m,1H)。
實例176 外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號176F)
Figure 105138486-A0305-02-0500-631
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號176F)
於0.5-2mL MW小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,48mg,0.08000mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(39mg,0.33mmol)和鋅(3mg,0.05mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(14.0mg,0.0253mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(10.8mg,0.0118mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於140℃培養1h。然後將混合物過濾，以DMSO和MeCN稀釋，並直接以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生3.6mg(1H-NMR約90%純度，8%)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號176F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 409.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d8.75(d,J=1.7Hz,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.86(b,3H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.04(m,3H),6.98-6.94(m,2H),6.39(s,1H),3.75(dd,J=14.0,6.3Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.42(b ddd,J=13,13,13Hz,1H),2.34-2.26(m,1H)。
實例177 外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號177F)
Figure 105138486-A0305-02-0501-632
合成外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號177F)
於外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇 (1,49mg,0.10mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.06mL,0.04g,0.3mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15mL,28mg,0.12mmol)並將混合物於80℃攪拌。1.5h後，於rt另加入5uL雙(溴乙基)醚(9mg,0.04mmol)，並於80℃另再持續攪拌30min。然後將混合物冷卻至0℃以水稀釋並以三氟乙酸(0.04mL,0.06g,0.5mmol)處理。然後將混合物以MeCN稀釋並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生28.6mg(42%)的外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號177F)為其TFA鹽，白色固體；MS(ESI)m/z 541.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.33(b,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.16-7.07(m,5H),7.00-6.96(m,2H),6.21(s,1H),4.09-3.97(m,2H), 3.84-3.28(m,8H，部分被水波峰隱蔽),3.25-3.13(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.44-2.32(m,2H)。
實例178 外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號178F)
Figure 105138486-A0305-02-0502-275
合成外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號178F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8a-醇(1,24mg,0.037mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和水(0.05mL)。加入氰化鋅(18.8mg,0.160mmol)和鋅(1.3mg,0.020mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(6.3mg,0.011mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.8mg,0.0053mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。然後將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生10.6mg(0.0176mmol, 48%)的外消旋-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號178F)為TFA鹽，白色固體；MS(ESI)m/z 488.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.41(b,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.6H,2H),7.15-7.04(m,3H),7.00-6.95(m,2H),6.28(s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.85-3.42(m,7H，部分被水波峰隱蔽),3.42-3.30(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.47-2.38(m,2H)。
實例179 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號179F)
Figure 105138486-A0305-02-0503-276
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(morpho-lino甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號179F)
於粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,53mg,0.11000mmol)之甲苯(0.5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)溶液中於rt加入碳酸氫鈉(21mg,0.25mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15uL,28mg,0.12mmol)並將混合物於50℃攪拌。1h後，觀察到部分產物形成並將混合物升溫至70℃。又再1h後，將混合物升溫至90℃。又於此溫度再2h後，讓混合物冷卻至rt，然後將反應以NaHCO3(aq)進行驟冷。將混合物以二氯甲烷(3x)萃取；並將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將物質置於DMSO/MeCN/水中處進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生7.9mg(0.012mmol,11%)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號179F)為其TFA鹽，白色固體；MS(ESI)m/z 567.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.95(b,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.18-7.08(m,5H),6.81-6.76(m,2H),6.05(s,1H),4.18-4.07(m,1H),4.03(s,3H),3.93-3.83(m,1H),3.82-3.11(m,11H，部分被水波峰隱蔽),3.09(d,J=13.4Hz,1H),2.97-2.86(m,1H)。
實例180 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)
Figure 105138486-A0305-02-0504-277
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,26mg,0.038mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)和水(0.06mL)。加入氰化鋅(20mg,0.17mmol)和鋅(1.5mg,0.023mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(6.9mg,0.012mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.2mg,0.0057mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養1.5h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生6.1mg(0.0097mmol,25%)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)之TFA鹽為白色、吸著水分固體；MS(ESI)m/z 514.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 10.02(b,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.39(bd,2H),7.14-7.08(m,3H),6.81-6.76(m,2H),6.12(s,1H),4.20-4.07(m,1H),4.04(s,3H),3.94-3.83(m,1H),3.83-3.11(m,11H，部分被水波峰隱蔽),3.15(d,J=13.5Hz,1H),3.04-2.94(m,1H)。
實例181 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號181F)
Figure 105138486-A0305-02-0505-278
Figure 105138486-A0305-02-0506-279
合成外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(2)
於粗外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,40mg,0.080mmol)之甲醇(0.8mL)溶液中於rt加入三乙胺(24mL,17mg,0.17mmol)和2,2-二氟乙酸甲酯(0.2mL,0.3g,2mmol)並於rt攪拌混合物。30min後，將混合物真空濃縮。使用此粗產物外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺 (2)(MS(ESI)m/z 575.1[M+1]+)無進一步純化。
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊-[4,5]-呋喃并-[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號181F)
於粗外消旋-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺 (2,12mg,0.021mmol)之THF(0.4mL)溶液中於0℃加入BH3-DMS錯合物之THF(0.07mL,0.14mmol)溶液並將混合物於0℃攪拌45min，然後於rt攪拌。2h總反應時間後，升溫至40℃並另再攪拌7h，然後於rt攪拌至隔夜。加入0.4mL MeOH並將混合物於60℃攪拌3.5h，然後於70℃攪拌30min。然後將混合物濃縮，再溶解於MeCN/DMSO/水+數滴TFA並以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生4.7mg(0.0070mmol,33%)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯 基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊-[4,5]-呋喃并-[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號181F)為其TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 561.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.56(b,1H),8.48(b,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.16-7.08(m,5H),6.83-6.78(m,2H),6.57(tt,J=53.8,3.2Hz,1H),6.37(s,1H),5.57(b,1H),4.00(s,3H),3.86-3.48(m,4H，部分被水波峰隱蔽),3.47-3.42(m,1H),3.26(d,J=13.7Hz,1H),3.20(dd,J=11.1,6.5Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.72-2.63(m,1H)。
實例182 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號182F)
Figure 105138486-A0305-02-0507-280
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃)并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號182F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇 (1,65mg,0.096mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)和水(0.09mL)。加入氰化鋅(51mg,0.43mmol)和鋅(3.1mg,0.047mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(16mg,0.029mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(13mg,0.014mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋並以HPLC進行純化(C18 MeCN/水+0.1%TFA)產生31mg(93%純度，48%)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈)(化合物編號182F)之TFA鹽為白色固體。1H-NMR測定此物質為93%純度(主要雜質似乎為還原性脫溴產物，亦及在4'位置以H取代CN)。 將一部分的此物質進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生95%純度的物質；MS(ESI)m/z 508.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d9.58(b,1H),8.55(b,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.37(bd,J=8.5Hz,2H),7.13-7.07(m,3H),6.83-6.79(m,2H),6.57(tt,J=53.6,3.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.64(b,1H),4.01(s,3H),4.00-3.70(m,3H，部分被水波峰隱蔽),3.62-3.52(m,1H),3.46(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),3.33(d,J=13.6Hz,1H),3.21(dd,J=11.1,6.7Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.81-2.70(m,1H)。
實例183 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0508-642
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號183F)
Figure 105138486-A0305-02-0509-633
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0509-643
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號183F)
於外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,103mg,0.207mmol)之乙醇(0.7mL)溶液中於rt加入碳酸氫鈉(97.5mg,1.16mmol)和甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽(46mg,0.24mmol)並將混合物於80℃攪拌。1h後，將混合物濃縮至約原來體積的三分之一，以5mL水處理，冷卻至0℃並以三氟乙酸(0.14mL,0.21g,1.8mmol)酸化，然後以MeCN/水稀釋及進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生41.3mg(0.0595mmol,29%)外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0509-644
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號183F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 580.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.15(bd,J=8.7Hz,2H),7.13-7.07(m,3H),6.81-6.77(m,2H),5.84(b,1H),4.00(s,3H),3.53(bd,J=11Hz,1H),3.20(bdd,J=11,6Hz,1H), 3.18(d,J=13.7Hz,1H),3.00-2.93(m,1H)[其餘的質子顯示非常廣訊號，部分被水波峰隱蔽，在4.1-2.6pm範圍內]。
實例184 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌
Figure 105138486-A0305-02-0510-645
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號184F)
Figure 105138486-A0305-02-0510-282
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌
Figure 105138486-A0305-02-0510-646
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號184F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0510-647
-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇 (1,36.6mg,0.0527mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)和水(0.09mL)。加入氰化鋅(29mg,0.25mmol)和鋅(1.4mg,0.021mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(8.8mg,0.016mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(7.2mg,0.0079mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進 行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生14.5mg(0.0226mol,43%)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌
Figure 105138486-A0305-02-0511-648
-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號184F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 527.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.39(bd,J=8.5Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.83-6.76(m,2H),4.02(s,3H),3.55(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.83(s,3H)[其餘的質子在範圍6.4-4.1ppm和3.83-2.77ppm中顯現非常廣訊號(部分被水波峰隱蔽)]。
實例185 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號185F)
Figure 105138486-A0305-02-0511-283
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c] 吡啶-4b-醇(化合物編號185F)
於外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之二氯甲烷(1.5mL)懸浮液中加入氧呾-3-酮(7.0mL,8.6mg,0.12mmol)、乙酸(1.2mL,1.3mg,0.021mmol)和分子篩(約60mg)。5min後，就溶解度因素加入THF(1mL)並將混合物另再攪拌25min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(89mg,0.42mmol)(STAB)。15min後，另再加入0.03mL(0.04g,0.6mmol)3-氧呾酮。STAB加入2h後，以LCMS觀察到幾乎完全轉化。將反應藉由添加NaHCO3(aq)和鹽水進行驟冷並萃取(3 x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生32.8mg(0.049mmol,49%)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號185F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 553.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.33(b,1H),8.67(b,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.15-7.07(m,5H),6.81-6.77(m,2H),6.29(s,1H),5.12(b,1H),4.82-4.76(m,3H),4.67(dd,J=7.6,5.8,1H),4.62-4.53(m,1H),4.00(s,3H),3.62-3.49(m,1H),3.51(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),3.30(d,J=13.6Hz,1H),3.20(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.64-2.55(m,1H)。
實例186 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物編號186F)
Figure 105138486-A0305-02-0513-284
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物編號186F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,25mg,0.037mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(20.5mg,0.175mmol)和鋅(1mg,0.02mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(6mg,0.01mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5mg,0.01mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾，並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生11.3mg(0.0184mmol,49%)的外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物編號186F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 500.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.45(b,1H),8.83(b,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bd,J=8.4Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.83-6.77(m,2H),6.36(s,1H),5.17(b,1H),4.86-4.76(m,3H),4.69(dd,J=7.7,5.8Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.00(s,3H),3.64-3.54(m,1H),3.53(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),3.37(d,J=13.6Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.22(dd,J=11.5,5.8Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.75-2.64(m,1H)。
實例187 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號187F)
Figure 105138486-A0305-02-0514-634
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號187F)
於外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入吡啶-4-甲醛(13 mL,15mg,0.14mmol)、乙酸(1.2mL,1.3mg,0.021mmol)和分子篩(約80mg)。將混合物攪拌30min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg,0.40mmol)。 1h後，將反應以NaHCO3(aq)進行驟冷並萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將粗產物置於MeCN/DMSO/水中處理並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)產生52.6mg(0.0749mmol,74%)的外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號187F)之TFA鹽為白色固體；MS(ESI)m/z 588.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.29(b,1H),8.76-8.73(m,2H),8.72(b,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.04(m,5H),6.84-6.79(m,2H),6.32(s,1H),5.49(b,1H),4.51-4.45(m,2H),3.91(s,3H),3.75-3.61(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.44(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.26(d,J=13.5Hz,1H),3.21(dd,J=11.2,6.7Hz,1H),3.11-3.04(m,1H),2.76-2.65(m,1H)。
實例188 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號188F)
Figure 105138486-A0305-02-0515-286
Figure 105138486-A0305-02-0516-287
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號188F)
於0.5-2mL的微波瓶中，將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,39.7mg,0.0565mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)和水(0.07mL)。 加入氰化鋅(32mg,0.27mmol)和鋅(1.5mg,0.023mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5mim。加入Dppf(9.4mg,0.017mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(7.5mg,0.0082mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)得到外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號188F)。產率：11.3mg(0.0174mmol,31%)；MS(ESI)m/z 535.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 9.31(b,1H),8.80(b,1H),8.75-8.73(m,2H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.34(bd,J=8.4Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.84-6.80(m,2H),6.37(s,1H),5.58(b,1H),4.52-4.45(m,2H),3.91(s,3H),3.76-3.65(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.46(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),3.33(d,J=13.5Hz,1H),3.23(dd,J=11.0,6.7Hz,1H),3.12-3.05(m,1H),2.84-2.73(m,1H)。
實例189 外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號189F)
Figure 105138486-A0305-02-0517-288
合成外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號189F)
於微波小瓶中將外消旋-2-硫基吡啶-1(2H)-基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸酯(1,34mg,0.060mmol)溶於二氯甲烷(1.8mL)。將小瓶密封然後以250瓦鹵素燈照射並將燈和小瓶以鋁箔包覆。 於照射條件下攪拌至隔夜後，所有的溶劑已蒸發。殘餘物的LCMS顯示硫吡啶產物為主要的組份。將此殘於物以RP HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基硫基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號189F)。產率：17.9mg,57%；MS(ESI)m/z 514.2(M+H)1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 8.53(m,1H),8.17(s,1H),7.73(dd,1H),7.56(s,1H)。7/52(d,2H),7.43(d,2H), 7.41(dd,1H),7.27(dd,1H),7.04-6.97(m,5H),5.45(m,1H),4.35(d,1H),4.37(d,1H)。
實例190 外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號190F)
Figure 105138486-A0305-02-0518-635
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號190F)
於火燄乾燥的小瓶中將外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,40.8mg,0.080mmol)和火燄乾燥的氯化鋰(26mg,0.62mmol)溶於THF(1mL)。將混合物冷卻至-10℃並逐滴加入乙炔基溴化鎂(0.97mL 0.48mmol)。以LCMS監測反應。1hr後，所欲產物構成反應混合物之主要組份。於-10℃下1hr後，將反應以飽和的NH4Cl進行驟冷，加入EtOAc，進行分層並以更多的EtOAc x2萃取水層。將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。將混合物以RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基 -5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號190F)。 產率：33%；MS(ESI)m/z 553.3,555.3(M+H)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(s,1H),7.44(bs,1H),7.32(s,1H),7.17(d,J=8Hz,2H)),7.09-7.03(m,5H),,2H),6.91(d,J=8Hz,2H),4.86(d,J=13.3Hz,1H),4.48(d,J=13.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.02(s,3H),2.73(s,1H)。
實例191 外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號191F)
Figure 105138486-A0305-02-0519-636
合成外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號191F)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(1,39mg,0.060mmol)和火燄乾燥的氯化鋰(21.3mg,0.5mmol)之THF(1mL)冷卻至-10℃。逐滴加入1-丙炔基溴化鎂(0.78mL,0.39mmol)。1hr後，所欲產物構成反應混合物的主要組份。於-10℃下1hr後將反應以飽和的NH4Cl進行驟冷，加入EtOAc，進行分層並以更多的EtOAc x2萃取水層。 將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。將混合物以RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號191F)為白色固體。MS(ESI)m/z 567.1,569.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.14(d,J=8Hz,2H),7.10-7.00(m,4H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),6.94-6.86(m,2H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),5.40(s,1H),4.71(d,J=13.2Hz,1H),4.48(d,J=13.3Hz,1H),3.43(s,3H),2.86(s,3H)、1.89(s,3H)。
實例192 外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號192F)
Figure 105138486-A0305-02-0520-291
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號192F)
將外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,250mg,0.49mmol)和碳酸鉀(1.596g,4.9mmol)置入小瓶中及然後加入DMSO(5mL)。將二甲基胺鹽酸鹽(0.04mL)1.47mmol)加入溶液中並將混合 物加熱至130℃。5hr後，LCMS顯示起始物完全消耗。將鍋槽冷卻至rt並將此溶液溶於EtOAc及飽和的NH4Cl水溶液中。進行分層及以EtOAcx3萃取水性物質；將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。以自動快速層析純化(以二氯甲烷和MeOH溶離二次)分離出良好純度的產物。將一小部分進一步以半製備RP-HPLC純化，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號192F)為白色固體。MS(ESI)m/z 523.1,525.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=0.4Hz,1H),8.12(d,J=0.4Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,2H),7.14-7.01(m,5H),6.97-6.90(m,2H),6.59(s,1H),4.72(d,J=13.2Hz,1H),4.18(d,J=13.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.74(s,3H)。
實例193 外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羥基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號193F)
Figure 105138486-A0305-02-0521-637
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羥基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號193F)
將環己-1,2-二胺(11.mg,0.10000mmol)置入含有NMP(1mL)的小瓶中。加入碘化鈉(52.66mg,0.35mmol)和外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫 -5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,90.mg,0.18000mmol)，接著碘化銅(I)(10.04mg,0.05000mmol)。藉由通入氬氣球將混合物脫氣10min。將小瓶密封並加熱至120℃。以LCMS監測反應。加熱23hr後，將反應冷卻至rt並以10mL二氯甲烷稀釋及羥由矽藻土過濾。將濾液選轉蒸發及然後將殘餘物置於EtOAc中處理。加入飽和NH4Cl水溶液，進行分層並以EtOAcx3萃取水層。將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。為了移除任何殘餘的銅，係將殘餘物置於EtOAc中處理。加入水和1mL 3M NH3之二
Figure 105138486-A0305-02-0522-663
烷溶液並以EtOAc x3萃取水層。將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。將粗物質於半製備式RP-HPLC上純化，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羥基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(化合物編號193F)為白色固體。產率43%；MS(ESI)m/z 560.2(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.34(d,J=8Hz,2H),7.08-6.99(m,2H),7.01-6.90(m,3H),6.87(d,J=8Hz,2H),5.84(s,1H),5.67(s,1H),4.67(d,J=4.8Hz,1H),4.30(d,J=13.9Hz,1H),4.07(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),3.86(d,J=1.1Hz,3H)、1.21(s,1H)。
實例194 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙醯基哌
Figure 105138486-A0305-02-0522-664
-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號194F)
Figure 105138486-A0305-02-0522-293
Figure 105138486-A0305-02-0523-294
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙醯基哌
Figure 105138486-A0305-02-0523-657
-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號194F)
於微波小瓶中將外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌
Figure 105138486-A0305-02-0523-658
-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,25mg,0.05mmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)。然後加入三乙胺(0.03mL,0.2mL)，接著乙酸酐(0.01mL,0.06mmol)。將小瓶密封並於rt攪拌。LCMS於30min時顯示完全轉化成產物。將反應混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液並以二氯甲烷稀釋。以二氯甲烷x3萃取水層，將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。將粗物質以RP-HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙醯基哌
Figure 105138486-A0305-02-0523-665
-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號194F)，凍乾後為蓬鬆白色固體。產率59%；MS(ESI)m/z 494.0,496.0(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(s,1H),8.08(dd,J=28,2.7Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.13-6.95(m,3H),5.90(bs,1H),5.45(bs,1H),4.72(bs,1H),4.44(bs,1H),3.98(bs,1H),3.89(d,J=0.7Hz,3H),3.85-3.72(m,2H),3.85-3.72(m,2 H),3.29(m,1H),3.07-2.9(m,3H),2.02(d,J=8.3Hz,2H)。
實例195 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號195F)
Figure 105138486-A0305-02-0524-638
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,80mg,0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(氬氣下於3mL小瓶中。加入HATU(60mg,0.16mmol)。30min後，以自動吸量管加入DIPEA(0.08mL,0.45mmol)並將溶液於rt攪拌45min，然後一次加入2,2二氟乙基胺鹽酸鹽(0.45mmol)。LCMS於3hr時似乎有>90%轉化成產物。將反應混合物以90%EtOAc：己烷稀釋並以水清洗3x，然後鹽水清洗及以硫酸鎂乾燥。將粗產物以自動快速層析純化，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3- 氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)為白色固體，將其繼續進行下個步驟。 MS(ESI)m/z 593.2,595.2(M+H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號195F)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2,96mg,1.6mmol)於氬氣下於THF(3mL)中攪拌。逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.15mL,1.59mmol)及隨後裝入一回流冷凝器並升溫至35℃。一等份的LCMS在5小時看似幾乎全部的SM已消耗，所以將反應以2mL MeOH非常緩慢地進行驟冷。然後加熱至60℃歷時3hr，然後冷卻至rt至隔夜(14hr)及然後於60℃另再加熱6hr，此時LCMS似乎全部轉化成產物。旋轉蒸發溶劑並以phenomonex離子交換管柱進行純化：將管柱以水濕化，然後載入粗產殘餘物為溶於DMSO/MeCN中之溶液。各以水、MeCN和甲醇清洗管柱2x，，並以75：20：5 MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液溶離產物(以此溶液x3清洗管柱。將這些組合的沖洗液旋轉蒸發並分離出高純度產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號195F)為白色固體。產率：82.6mg,82%(於2個步驟)；MS(ESI)m/z 581.2,583.1(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.29-7.15(m,3H),7.11-6.90(m,10H),6.84(s,1H),5.93(t,J=4.3Hz,1H),5.50(s,1H),5.15(d,J=5.5Hz,1H),4.44(t,J=4.9Hz,1H),3.82(s,4H),3.63(d,J=14.3Hz,1H),3.06(s,2H),3.05(dd,J=14.0,10.1Hz,0H),2.83(t,J=16.1Hz,3H),2.63(t,J=10.8Hz,2H)、1.20(s,1H)。
實例196 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)
Figure 105138486-A0305-02-0526-639
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,27mg,0.046mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.60mL)和水(0.060mL)並將溶液通入氬氣10分鐘。加入氰化鋅(33mg,0.278mmol)、鋅(3.0mg,0.0464mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.3mg,0.0037mmol)和dppf(4.1mg 0.0074mmol)並將混合物於110℃加熱2小時，於此時LCMS最適度轉化成產物。將混合物立即冷卻至rt，經由矽藻土過濾，並將濾液以RP-HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)為蓬鬆的白色固體。產率10%；LCMS(ESI)m/z528.2,530.3(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.19(s,1H),8.94(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.14-6.98(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.37(t,J=48Hz,1H),5.78(s,1H),5.28(d,J=6.2Hz, 1H),4.63(s,1H),3.84(s,2H),3.76(d,J=14.1Hz,1H),3.55(bs,1H),3.12(bs,1H),2.94(bs,1H),2.81(bs,1H)。
實例197 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)
Figure 105138486-A0305-02-0527-640
合成外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并 [3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,20.2mg,0.029mmol,1eq.)於二氯甲烷(0.6mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)中攪拌。加入三乙胺(0.012mL,0.085mmol)，接著二碳酸二第三丁酯(10.0mg,0.0458mmol)並將混合物於rt攪拌40及隨後升溫至35℃歷時8hr，於此時以LCMS觀察到起始物完全消耗。真空移除溶劑並將殘餘物以快速層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2)為白色殘餘物，將其繼續進行下個步驟。LCMS(ESI)m/z 681.3,683.4(M+H)
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)
將外消旋-第三丁基(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基)(2,2-二氟乙基)胺甲酸酯(2,21mg,0.03000mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)和水(0.070mL)。加入鋅粉(2.0mg)、氰化鋅(23.5mg,0.2006mmol)叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.7mg,0.00185mmol)和dppf(2.05mg,0.0037mmol)並將混合物通入氬氣5min。將小瓶密封及然後加熱至120℃歷時40min及然後冷卻至rt。LCMS-快速轉化成產物及單氰基化合物(20min後約9：1產物：單氰基)。40分鐘後，將反應混合物以2.5mL二氯甲烷稀釋並以注射器過濾器過濾。加入TFA(0.03mL)並將混合物於rt攪拌1hr，然後於40℃攪拌18hr。將反應冷卻至rt並通過一離子交換管柱，以水、MeCN和MeOH(各3x)溶離及然後將產物以75：20：5之MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液沖洗出管柱。將此物質進一步以RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)。產率：25%；LCMS(ESI)m/z 519.3(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.13-6.95(m,4H),6.38,t,J=52Hz,1H),5.94(s,1H),5.43(s,1H), 4.69(s,1H),3.89(s,2H),3.76(d,J=14.2Hz,1H),3.64-3.54(bs,3H),3.50-3.21(bs,3H),3.10(s,1H),2.84(bs,1H)。
實例198 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0529-666
-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0529-667
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號198bF)
Figure 105138486-A0305-02-0529-641
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0529-659
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(2)
於氬氣下將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.8mL)。一次性加入HATU(124mg,0.33mmol)及2分鐘後逐滴加入Hunig’s鹼(0.08mmol,0.45mmol)。20min後，LCMS(置於MeOH中)看似(1)完全消耗。加入1-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0530-668
(0.1mL,0.93mmol)並將反應混合物另再攪拌40min，於此時LCMS顯示完全轉化成產物。將反應混合物冷卻，倒入水，以90%EtOAc/己烷稀釋並將有機物質以另外的3x水沖洗，然後將其以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。以快速層析純化產物，得到足夠純度用於下個步驟的固體。
將中間物醯胺溶於THF(3mL)並逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.151mL,1.59mmol)及隨後將混合物於回流冷凝管下升溫至35℃。 一等份之LCMS於5小時看似幾乎全部的物質皆已消耗，所以將反應以2mL的甲醇非常緩慢地進行驟冷。然後將其加熱至60℃歷時3hr，然後冷卻至室溫並攪拌至隔夜(14hr)及然後於60℃另再加熱6hr，於此時LCMS看似完全轉化成產物。旋轉蒸發溶劑並以phenomonex離子交換管柱進行純化：將管柱以水濕化，然後載入粗殘餘物為DMSO/MeCN中之溶液。各以水、MeCN和甲醇清洗管柱2x，並以75：20：5 MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液溶離(以此溶液清洗管柱x3。將這些組合的清洗液旋轉蒸發並分離出高純度產物。
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0530-660
-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF) 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0530-661
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號198bF)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0530-669
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(2,28mg,0.046mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.80mL)和水(0.080mL)並將溶液通入氬氣10分鐘。加入氰化鋅(35mg,0.30mol)、鋅粉 (3mg,0.047mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(2.6mg,0.003mmol)和dppf(3mg,0.005mmol)並將混合物於110℃加熱30分鐘，於此時LCMS顯示起始物混合物轉化成單-和雙-氰化化合物。將混合物立即冷卻至rt，經由矽藻土過濾，並將濾液以RP-HPLC純化，得到單-和雙-氰化產物為白色固體。組合產率11%
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0531-670
-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈：以對掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]，移動相：CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)]分離鏡像異構物，波峰1(1.56g),Rt=2.833min,ee：99.92%,[α] D +47.1°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 547.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.49(d,J=8.52Hz,2H),7.34(d,J=8.48Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.14(bs,1H),4.42(d,J=3.72Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(d,J=14.04Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.49-2.32(m,7H),2.15(s,3H),2.05(d,J=9.92Hz,1H)；波峰-2(化合物編號198aF,1.55g),Rt=3.83min,ee：99.36%,[α] D -29.2°(c 0.30,CHCl3)；MS(ESI)m/z 547.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.49(d,J=8.52Hz,2H),7.34(d,J=8.48Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,3H),6.88(s,1H),5.66(s,1H),5.15(bs,1H),4.43(bs,1H),3.84(s,3H),3.77(d,J=14.12,Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.49-2.32(m,7H),2.15(s,3H),2.05(d,J=9.92Hz,1H)。
外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0531-671
-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號198bF)：MS(ESI)m/z 538.7(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(s,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.07-6.95(m,5H)5.81(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.73(d,J=14.1Hz,1H),2.96(bs,5H),2.77(bs,3H)。
實例199 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶 -8a-醇(化合物編號199F)
Figure 105138486-A0305-02-0532-301
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-d]吡啶-7-羧酸酯(1,20mg,0.037mmol)之吡啶(0.40mL)溶液中加入甲磺醯氯(4mL,6mg,0.05mmol)並將混合物於rt攪拌至隔夜。18h後，另再加入2mL(3mg,0.03mmol)甲磺醯氯，接著另再加入3mL(4mg,0.04mmol)甲磺醯氯。總反應時間2天後，將反應以NH4Cl(aq)進行驟冷並將混合物以二氯甲烷萃取三次。 將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2)。於下個步驟使用此粗產物[MS(ESI)m/z 624.2[M+1]+]無進一步純化。
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-1-甲氧基-8-((甲基磺醯基)氧基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(2,22.9mg,0.0367mmol)之DMSO(0.50mL)溶液中加入氰化鉀(5.3mg,0.082mmol)並將混合物於rt氬氣下攪拌。17h後，將混合物以EtOAc稀釋並以鹽水清洗。以EtOAc再萃取水層並將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-35%乙酸乙酯/己烷)，得到所欲產物外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3)為白色泡沫。產率：15.9mg(0.0286mmol,77%於2個步驟)；MS(ESI)m/z 555.2[M+1]+.
合成外消旋-(56R,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(3,15.9mg,0.0286mmol)之THF(0.50mL)溶液中於0℃加入氫化鋰鋁(4.3mg,0.11mmol)並將混合物於rt攪拌。45min後，於0℃加入0.02mL水，接著0.02mL 12.5%NaOH(aq)和約50mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後過濾(以THF和二氯甲烷沖洗)並濃縮，得到15.8mg的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)之粗所欲胺基醇為白色固體；MS(ESI)m/z 531.2[M+1]+。將粗物質用於下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號199F)
於粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4,15.8mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(18mL,13mg,0.10mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(4.5mL,8.3mg,0.036mmol)並將混合物於80℃攪拌。1h 45min和2.5h後，另再加入1.5mL(2.8mg,0.012mmol)雙(溴乙基)醚，並持續於80℃攪拌。總反應時間3.75h後，讓混合物冷卻至rt，然後以MeCN/DMSO/水稀釋並以三氟乙酸(20mL,30mg,0.26mmol)酸化。將所得到的混合物以重複的HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到所欲產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號199F)為其TFA鹽。產率：2.5mg(0.0035mmol,12%於2個步驟)，白色固體；MS(ESI)m/z 601.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(b,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.16-7.06(m,5H),7.03(s,1H),6.82-6.74(m,2H),5.95(s,1H),4.21-4.06(m,1H),3.99(s,3H),3.90-3.19(m,12H；部分被水波峰隱蔽)，3.17-3.10(m,1H),3.14(d,J=13.6Hz,1H),2.94-2.84(m,1H)。
實例200 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號200F)
Figure 105138486-A0305-02-0534-302
Figure 105138486-A0305-02-0535-303
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號200F)
於一小瓶中，將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1,29.4mg,0.0411mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，並加入鋅(0.8mg,0.01mmol)和氰化鋅(24.5mg,0.209mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。然後加入dppf(6.8mg,0.012mmol)和Pd2dba3(5.6mg,0.0062mmol)。將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封並置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後過濾混合物，以MeCN、DMSO和水稀釋，並再次過濾。將濾液和沉澱分開進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到所欲產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-8-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號200F)之TFA鹽為白色固體。產率：7.0mg,26%；MS(ESI)m/z 539.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(b,1H),7.72(s,1H),7.65(bd,2H),7.36(b,2H),7.15-7.06(m,3H),6.82-6.75(m,2H),6.17(s,1H),4.23-4.02(m,1H),4.05(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.24(m,11H；部分被水波峰隱蔽)，3.22-3.15(m,1H),3.19(d,J=13.6Hz,1H),3.04-2.93(m,1H)。
實例201 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號201F)
Figure 105138486-A0305-02-0536-304
合成外消胺-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號201F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-7-(羥基-甲基)-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8a-醇(1,51mg,0.10mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.60mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.060mL,45mg,0.34mmol)和3,3-雙(溴甲基)氧呾(17μL,32mg,0.13mmol)之0.2mL N,N-二甲基甲醯胺溶液，並將混合物於80℃攪拌。3h後，另再加入6μL(0.01g,0.05mmol)雙(溴乙基)氧呾。又1h後，另再加入3μL(6mg,0.02mmol)雙(溴乙基)氧呾。又再30min後，讓混合物冷卻至rt，然後以MeCN/水稀釋並以三氟乙酸(0.08mL,0.1g,1mmol)酸化。以HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號201F)之TFA鹽為白色固體。產率：31.8mg,45%；MS(ESI)m/z 579.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(b,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.13-7.06(m,5H),6.81-6.76(m, 2H),6.24(s,1H),5.12(b,1H),4.83(d,J=7.1Hz,1H),4.76(d,J=7.1Hz,1H),4.73-4.69(m,2H),4.61-4.50(m,2H),4.40(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),4.21(dd,J=11.0,5.8Hz,1H)。4.07(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.49(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),3.26(d,J=13.4Hz,1H),3.16(dd,J=11.4Hz,5.1Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.51-2.42(m,1H)。
實例202 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號202F)
Figure 105138486-A0305-02-0537-305
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號202F)
於微波瓶中將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,24.5mg,0.0353mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(21mg,0.18mmol) 和鋅(0.9mg,0.01mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(5.7mg,0.010mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.7mg,0.0052mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)得到化合物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號202F)為對應的TFA鹽。產率：7.4mg,33%，白色固體；MS(ESI)m/z 526.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(b,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.13-7.05(m,3H),6.82-6.74(m,2H),6.32(s,1H),5.20(b,1H),4.83(d,J=7.2Hz,1H),4.76(d,J=7.2Hz,1H),4.74-4.68(m,2H),4.61-4.51(m,2H),4.42(dd,J=11.1,5.8Hz,1H),4.21(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.92-3.84(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.50(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.32(d,J=13.6Hz,1H),3.16(dd,J=11.5,5.4Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.60-2.50(m,1H)。
實例203 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號203F)
Figure 105138486-A0305-02-0538-306
Figure 105138486-A0305-02-0539-307
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號203F)
於外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入2-甲基吡唑-3-甲醛(12μL,13mg,0.12mmol)、乙酸(1.2μL,1.3mg,0.021mmol)和分子篩(約80mg)。將混合物攪拌30min。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg,0.40mmol)並將混合物攪拌30min。另再加入3μL(3mg,0.03mmol)2-甲基吡唑-3-甲醛又再30min後，將反應以NaHCO3(aq)進行驟冷並萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。將粗產物置於MeCN/DMSO/水中處理。進行HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)，得到產物外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號203F)為其TFA鹽。產率：40.5mg(0.0574mmol,57%)，白色固體；MS(ESI)m/z 591.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(b,1H),8.52(b,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.14-7.08(m,5H),6.85-6.80(m,2H),6.53(d,J=1.9Hz,1H),6.35(s,1H),5.52(b,1H),4.63-4.48(m,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.45(dd,J=11.1,2.5Hz,1H), 3.27(d,J=13.6Hz,1H),3.21(dd,J=11.4,6.8Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.76-2.66(m,1H)。
實例204 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號204F)
Figure 105138486-A0305-02-0540-309
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號204F)
於微波瓶中將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,29.7mg,0.0421mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(25mg,0.21mmol)和鋅(1mg,0.02mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(6.6mg,0.012mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.5mg,0.0060 mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到化合物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號204F)為其TFA鹽。產率：13.3mg,48%，白色固體；MS(ESI)m/z 538.6[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 9.23(b,1H),8.66(b,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.36(bd,J=8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.85-6.79(m,2H),6.53(d,J=1.9Hz,1H),6.41(s,1H),5.59(b,1H),4.64-4.47(m,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.83-3.70(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.47(dd,J=11.2,2.6,1H),3.34(d,J=13.5Hz,1H),3.22(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.84-2.74(m,1H)。
實例205 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號205F)
Figure 105138486-A0305-02-0541-310
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶 -4b-醇(化合物編號205F)
於粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-b]吡啶-8a-醇(1,50mg,0.10mmol)之THF(1mL)溶液中加入甲醛(37%s之水溶液，30μL,33mg,0.41mmol)、乙酸(1.2μL,1.3mg,0.021mmol)和分子篩(約80mg)。將混合物攪拌30min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg,0.40mmol)並將混合物另再攪拌30min。然後將反應以NaHCO3(aq)進行驟冷及萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物置於MeCN/DMSO/水+數滴TFA中處理。以製備式-HPLC純化(C18,MeCN/H2O+0.1%TFA)，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號205F)為TFA鹽。產率：25.1mg(0.0393mmol,39%)，白色固體；MS(ESI)m/z 525.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.81(b,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.17-7.08(m,5H),6.81-6.75(m,2H),6.20(s,1H),5.91(b,1H),4.03(s,3H),3.84-3.76(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.23(dd,J=11.0,7.5Hz,1H),3.18(d,J=13.7Hz,1H),3.16-3.09(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),2.98(d,J=4.9Hz,3H),2.75-2.66(m,1H)。
實例206 外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)
Figure 105138486-A0305-02-0542-311
Figure 105138486-A0305-02-0543-312
合成外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)
於微波瓶中將外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(1,19.4mg,0.0303mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)和水(0.07mL)。加入氰化鋅(18mg,0.15mmol)和鋅(0.8mg,0.01mmol)並將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(4.9mg,0.0088mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.1mg,0.0044mmol)並將混合物另再脫氣5min，然後於100℃總計培養2h。將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，並再次過濾。濾液和沉澱含有所欲產物並將其分開進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到所欲產物外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)為其TFA鹽。總產率：11.6mg,65%，白色固體；MS(ESI)m/z 472.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.88(b,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.39(bd,2H),7.13-7.07(m,3H),6.82-6.76(m,2H),6.27(s,1H),5.98(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.78(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.44(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.28-3.21(m,1H),3.23(d,J=13.3Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.98(d,J=4.8Hz,3H),2.83-2.73(m,1H)。
實例207 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)
Figure 105138486-A0305-02-0544-642
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,41mg,0.077mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)溶液中於rt氬氣下加入HATU(32mg,0.084mmol)。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(34uL,25mg,0.20mmol)並將混合物攪拌15min。另再加入34uL(25mg,0.20mmol)DIPEA，接著3,3-二氟吖呾鹽酸鹽(30mg,0.23mmol)並將混合物於rt攪拌45min。然後將混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。以EtOAc再萃取水層一次。之後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-5.5%MeOH之二氯甲烷溶液)，得到53.5mg的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(2)為黃色泡沫，將其用於下個步驟無進一步純化；MS(ESI)m/z 607.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
於外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮(2)(於前一步驟所得來的不純物質，53.5mg)之THF(0.80mL)溶液中於0℃加入BH3-DMS錯合物之THF溶液(2M,0.23mL,0.46mmol)並將混合物於40℃攪拌4h。觀察到所欲的產物硼烷加合物。小心地於0℃加入1mL MeOH並將混合物於60℃攪拌1.5h。使用離子交換萃取分離產物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，載入產物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然後以5%NH4OH(aq)之MeOH溶液溶離產物(3x)]，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)。產率：27.4mg(0.0461mmol,60%於2個步驟)；MS(ESI)m/z 593.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲 基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]-吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并-[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)
於螺旋蓋小瓶中將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,27.4mg,0.0461mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，及加入鋅(0.9mg,0.01mmol)和氰化鋅(27mg,0.23mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。然後加入dppf(7.7mg,0.014mmol)和Pd2dba3(6.3mg,0.0069mmol)。將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封並置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到所欲產物(化合物編號207aF和化合物編號207bF)之TFA鹽為白色固體。產率和分析數據：(化合物編號207aF)：17.6mg(0.0273mmol,59%)；MS(ESI)m/z 531.4[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.60(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.14-6.99(m,5H),5.97(bs,1H),5.55(b,1H),4.84-4.36(m,4H),4.54-4.51(m,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.37-3.21(m,2H),3.07-2.81(m,1H)。 (化合物編號207bF)：5.1mg(0.0078mmol,17%)；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.14146.98(m,5H),6.94(s,1H),5.79(bs,1H),5.43(b,1H),4.99-4.02(b,4H),4.47(bs,1H),3.86(s,3H),3.78(d,J=13.5Hz,1H),3.32-3.13(b,2H),3.04-2.77(b,1H)。
實例208 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號208aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲 基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號208bF)
Figure 105138486-A0305-02-0547-643
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,40mg,0.075mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)溶液中於rt氬氣下加入HATU(31mg,0.082mmol)。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(33μL,24 mg,0.19mmol)並將混合物攪拌15min。然後另再加入33μL(24mg,0.19mmol)DIPEA，接著2,2-二氟-N-甲基-乙胺鹽酸鹽(29.6mg,0.225mmol)並將混合物攪拌2h，然後以EtOAc稀釋及以鹽水清洗。以EtOAc萃取水層一次並將組合的有機層乾燥，過濾及濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-5%MeOH之二氯甲烷)，得到49mg含有產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)之物質為橙色泡沫，將其用於下個步驟無進一步純化；MS(ESI)m/z 609.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)(於前一步驟所得來的不純物，49mg)之THF(0.75mL)溶液中於0℃加入BH3-DMS錯合物之THF溶液(2M,0.22mL,0.44mmol)並將混合物於40℃攪拌4h。然後小心地於0℃加入1mL MeOH並將混合物於60℃攪拌1h。使用離子交換萃取分離產物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，載入產物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然後以5%NH4OH之MeOH(3x)溶液溶離產物]，得到所欲產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)。產率：30.6mg(0.0514mmol,69%於2個步驟)，白色固體；MS(ESI)m/z 595.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)-甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號208aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號208bF)
於微波瓶中將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,30.6mg,0.0514mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，並加入鋅(1.2mg,0.018mmol)和氰化鋅(30.2mg,0.257mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。加入Dppf(8.6mg,0.016mmol)和Pd2dba3(7.3mg,0.0080mmol)。將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封，然後置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)，得到所欲產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號208aF和化合物編號208bF)為對應的TFA鹽。產率和分析資料：(化合物編號208aF)：17.2mg(0.0266mmol,52%)，白色固體；MS(ESI)m/z 533.3[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.60(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.15-6.99(m,5H),6.43(bt,J=54Hz,1H),5.97(bs,1H),5.59(b,1H),5.20-4.00(b,2H),4.66(b,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J=13.9Hz,1H)。[其餘的質子在3.75和2.50ppm之間顯現廣訊號，部分與水波峰重疊]。(化合物編號208bF)：4.4mg(0.0067mmol,13%)，白色固體；MS(ESI)m/z 542.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.14-6.98(m,5H),6.94(s,1H),6.70-6.10(b,1H),5.77(bs,1H),5.70-5.00(b,1H),4.58(b,1H),3.89(s,3H),3.78(d,J=13.9Hz,1H)。[其餘的質子在5.00和2.50ppm之間顯現廣訊號，部分與水波峰重疊]。
實例209 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號209F)
Figure 105138486-A0305-02-0550-315
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號209F)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1,224mg,0.421mmol)之THF(5mL)溶液中加入甲醛(37%水溶液)(0.34mL,1.7mmol)、乙酸(9μL,9mg,0.2mmol)和分子篩(約0.5g)。將混合物攪拌30min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(358mg,1.69mmol)並將混合物另再攪拌30min。然後將反應以NaHCO3(aq)進行驟冷並萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以製備式HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA；將產物溶離份組合並凍乾；將所得到的蓬鬆白色固體置於數毫升的MeCN中處理，冷凍並凍乾，再次移除水份)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號209F)為TFA鹽。產率：143mg,50%，白色固體；MS(ESI)m/z 559.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.63(b,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.15-7.07(m,5H),7.04(s,1H),6.81-6.76(m,2H),6.11(s,1H),6.10-5.70(b,1H),3.99(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.51(ddd,J=12.5,7.5,4.5 Hz,1H),3.43(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.21(d,J=13.5Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),3.07(d,J=4.7Hz,3H),2.98(d,J=4.7Hz,3H),2.76-2.65(m,1H)。
實例210 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號210F)
Figure 105138486-A0305-02-0551-644
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號210F)
於小瓶中將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(1)(以LCMS測定約86%純度，18.7mg,0.0287mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，並加入鋅(1mg,0.02mmol)和氰化鋅(20.8mg,0.177mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。然後加入dppf(5.6mg,0.010mmol)和Pd2dba3(4.7mg,0.0051mmol)，將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封，然後置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後將混合物冷卻至rt，以DMSO稀 釋並過濾。濾液含有一些雙-CN產物及CN/proteo不純物(以LCMS判斷-由proteo脫溴或proteo脫氯所產生)。沉澱大部分係由產物組成(以LCMS判斷)。將沉澱和濾液分開進行HPLC純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)。濾液之HPLC純化得到9.1mg所欲產物和CN/proteo不純物為TFA鹽(不可分離的)混合物為白色固體。沉澱之HPLC純化得到1.5mg所欲產物和CN/proteo不純物為TFA鹽(不可分離的)混合物為白色固體，加上6.2mg(0.010mmol,35%)純的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號210F)之TFA鹽為白色吸著水份固體；MS(ESI)m/z 497.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.95(b,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.36(bd,2H),7.15-7.06(m,3H),6.82-6.74(m,2H),6.30(s,1H),6.06(b,1H),4.04(s,3H),2.84-3.74(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.16(d,J=13.4Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),3.08(d,J=4.7Hz,3H),2.98(d,J=4.7Hz,3H),2.86-2.76(m,1H)。[其餘的質子被水波峰隱蔽]
實例211 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號211aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號211bF)
Figure 105138486-A0305-02-0552-317
Figure 105138486-A0305-02-0553-318
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖呾-1-基)甲酮(2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,50mg,0.094mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中於rt氬氣下加入HATU(40mg,0.11mmol)。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(42μL,31mg,0.24mmol)並將混合物於rt攪拌。15min後，另再加入42μL(31mg,0.24mmol)DIPEA，接著3-氟吖呾鹽酸鹽(31mg,0.28mmol)並將混合物於rt攪拌10min。然後將混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。以EtOAc萃取水層一次。然後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-5%MeOH/二氯甲烷)，得到63.6mg仍為不純產物之外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖呾-1-基)甲酮(2)為白色泡沫，使用時無進一步純化。MS(ESI)m/z 589.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲 基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
於外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-氟吖呾-1-基)甲酮(2,63.6mg前一步驟之不純產物)之THF(0.80mL)溶液中於0℃加入BH3-DMS錯合物之THF溶液(2M,0.28mL,0.56mmol)並將混合物於40 C攪拌4h。以LCMS觀察到所欲產物之硼烷加合物。於0℃小心地加入1mL MeOH並將混合物於60℃攪拌8h，然後於rt另再攪拌1h。使用離子交換萃取分離產物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，載入產物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然後以5%NH4OH之MeOH溶液(3x)溶離產物]。將所得到的產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3 )以管柱層析純化(SiO2,0-5%MeOH/二氯甲烷)。產率：34.7mg(0.060mmol,64%於2個步驟)；MS(ESI)m/z 575.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號211aF) 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號211bF)
於小瓶中將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,31.8mg,0.0552mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)和水(0.05mL)，並加入鋅(1.2mg,0.018mmol)和氰化鋅(33mg,0.28mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。然後加入dppf(9.2mg,0.017mmol)和Pd2dba3(7.6mg,0.0083mmol)。將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封並置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後將混合物以DMSO/MeCN稀釋及過濾，並將濾液以HPLC進行純化 (C18,MeCN/水+0.1%TFA；將產物溶離份組合並凍乾)，得到所欲產物之外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號211aF)和外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號211bF)為其非對映異構性TFA鹽(順/反銨-H相對於F,dr約1：1)。產率和分析數據：(化合物編號211aF)(dr約1：1非對映異構性TFA鹽之混合物)：20.1mg(0.0321mmol,58%)，白色固體；MS(ESI)m/z 513.3[M+1]+。化合物211aF和211bF似乎以非對映異構性TFA鹽存在(dr約1：1，亦即在各情況下相對於F，銨-質子順式和反式)。除此之外，觀察到的訊號展寬阻礙了1H-NMR之詳細分析。因此，下列僅將所選的特徵NMR訊號列出。1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 10.56(b,0.5H),9.90(b,0.5H),7.61(s,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.16-6.97(m,5H),6.01(s,0.5H),5.99(s,0.5H),5.70(b,0.5H),5.59(b,0.5H),5.52-5.26(m,1H),3.92(s,3H)。[其餘的質子在4.80和2.60ppm之間顯現廣訊號]。(化合物編號211bF)(約1：1非對映異構性TFA鹽之混合物)：2.3mg(0.0036mmol,7%)，白色固體；MS(ESI)m/z 522.4[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 10.44(b,0.5H),9.72(b,0.5H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),7.17-6.93(m,6H),5.84(bs,0.5H),5.82(s,0.5H),5.53(bd,J=6.3Hz,0.5H),5.43(d,J=6.3Hz,0.5 H),5.52-5.25(m,1H),3.87(s,3H)。其餘的質子在4.75和2.80ppm之間顯現廣訊號]
實例212 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)
Figure 105138486-A0305-02-0555-319
Figure 105138486-A0305-02-0556-320
合成外消旋-吖呾-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲酮(2)
於6外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,50mg,0.094mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中於rt氬氣下加入HATU(40mg,0.11mmol)。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(42μL,31mg,0.24mmol)並將混合物攪拌15min。然後另再加入42μL(31mg,0.24mmol)DIPEA，接著吖呾鹽酸鹽(26mg,0.28mmol)並將混合物於rt攪拌45min。然後將混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗。以EtOAc萃取水層一次。 然後將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以管柱層析純化(SiO2,0-5%MeOH/二氯甲烷)產生58.7mg仍為不純產物外消旋-吖呾-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲酮(2)為白色泡沫；MS(ESI)m/z 571.2[M+1]+，使用此物質無進一步純化。
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
於外消旋-吖呾-1-基((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡 啶-7-基)甲酮(2,58.7mg前一步驟之不純產物)之THF(0.80mL)溶液中於0℃加入BH3-DMS錯合物之THF溶液(2M,0.28mL,0.56mmol)並將混合物於40℃攪拌4h。以LCMS觀察到硼烷加合物之所欲產物。於0℃小心地加入1mL MeOH並將混合物於60℃攪拌8h。然後於rt另再攪拌2h。然後使用離子交換萃取分離產物[Phenomenex StrataTM-X-C；以水清洗管柱，載入產物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然後以5%NH4OH之MeOH(3x)溶液溶離產物]。將所得到的物質以管柱層析再純化(SiO2,0-10%MeOH/二氯甲烷)，得到所欲產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)為白色固體。產率：14.1mg(0.0253mmol,27%,2步驟)；MS(ESI)m/z 557.3[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)
於小瓶中將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3,14.1mg,0.0253mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，並加入鋅(0.8mg,0.01mmol)和氰化鋅(15mg,0.13mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。然後加入dppf(4.2mg,0.0076mmol)和Pd2dba3(3.5mg,0.0038mmol)。將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封並置於預熱過的加熱塊(110℃)。將混合物攪拌2h，然後將混合物以DMSO/MeCN稀釋並過濾，及將濾液以HPLC進行純化(C18,MeCH/水+0.1%TFA；將產物溶離份組合並凍乾)，得到4.8mg略微不純產物外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號14)為含小量單氰化產物之TFA鹽，及4.7mg(31%)純的外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈之TFA鹽為白色固體；以對掌HPLC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]以 CO2/IPA/TEA(60：40：0.2)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號212F,505mg),Rt=2.03min,ee：98.76%,[α]D -101°(c 0.40,CHCl3)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.54-7.50(m,3H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.08-7.07(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.82(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.10(bs,4H),2.95(bs,1H),2.62-2.59(m,1H),2.32(d,J=5.2Hz,1H)、1.92-1.90(m,2H)、1.03(bs,1H)。波峰-2(455mg),Rt=3.77min,ee：99.50%,[α] D +120.2°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 495.16[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.54-7.50(m,3H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.10-7.07(m,2H),7.02-6.97(m,3H),5.82(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),3.10(bs,4H),2.95(bs,1H),2.62-2.59(m,1H),2.32(d,J=5.2Hz,1H)、1.92-1.90(m,2H)、1.04-1.02(m,1H)。
實例213 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號213F)
Figure 105138486-A0305-02-0558-321
Figure 105138486-A0305-02-0559-322
合成3,3-二氟戊-1,5-二基二甲磺酸酯(2)
[1]酯還原：於3,3-二氟戊二酸二乙基酯(1,142mg,0.632mmol)之THF(7mL)溶液中於0℃加入LAH(57mg,1.5mmol)並將混合物於rt攪拌。2.5h後於0℃加入0.3mL水，接著0.3mL 12.5%NaOH(aq)和約500mg的Na2SO4。將混合物於rt攪拌10min，然後過濾(以THF沖洗)並濃縮，得到103mg的3,3-二氟戊-1,5-二醇為混濁油狀物，使用時無進一步純化。1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 4.64(t,J=5.1Hz,2H),3.56(dt,J=6.9,5.1Hz,4H),2.06(tt,J=17.0,6.9Hz,4H)。
[2]甲磺醯化：於3,3-二氟戊-1,5-二醇(103mg前一步驟所得到的粗產物)之二氯甲烷(4.2mL)溶液中於-78℃加入三乙胺(0.35mL,0.25g,2.5mmol)和甲磺醯氯(0.12mL,0.18g,1.6mmol)並將混合物於-78℃攪拌30min，然後升溫至0℃並另再攪拌1.5h。然後將反應進行驟冷(水)並萃取混合物(3x二氯甲烷)。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘餘物置於EtOAc中處理並以水和鹽水清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並濃 縮，得到192mg的3,3-二氟戊-1,5-二基二甲磺酸酯(2)為近黃色油狀物，使用時無進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.44(t,J=6.4Hz,4H),3.05(s,6H),2.41(tt,J=16.1,6.4Hz,4H)。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(3,30mg,0.056mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(36μL,27mg,0.21mmol)和(3,3-二氟-5-甲基磺醯基氧基-戊基)甲磺酸酯(2,22mg,0.074mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.60mL)溶液於80℃攪拌。5h後，另再加入36μL(27mg,0.21mmol)DIPEA和20mg(0.067mmol)雙-甲磺酸酯(2)之0.30mL N,N-二甲基甲醯胺溶液並於80 C持續攪拌。總計7h後，將混合物冷卻至rt。以離子交換萃取分離產物為帶有SM和其他胺類之混合物[Phenomenex StrataTM-X-C；管柱以水清洗，載入產物溶液，以水(3x)、MeCN(3x)、MeOH(3x)清洗，然後以5%NH4OH之MeOH(3x)溶液溶離產物]。將所得到的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4)之產物混合物(23mg)用於下個步驟無進一步純化。
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號213F)
於小瓶中，將粗產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8a-醇(4,23mg前一步驟所得到的)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)和水(0.04mL)，並加入鋅(0.9mg,0.01mmol)和氰化鋅(22mg,0.19mmol)。將混合物藉由通入氬氣脫氣5min。 然後加入dppf(6.1mg,0.011mmol)和Pd2dba3(5.1mg,0.0056mmol)並將混合物藉由通入氬氣另再脫氣5min，然後將小瓶密封，然後置於預熱過的加熱 塊(110℃)。將混合物攪拌2h。然後將混合物過濾，以MeCN、DMSO和水稀釋，再次過濾並以重複的HPLC進行純化(C18,MeCN/水+0.1%TFA)。將所得到的產物(游離鹼)最後以製備式TLC純化(SiO2，二氯甲烷/2%MeOH)，得到純的所欲產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰基苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羥基-7-(羥基甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號213F)。產率：2.0mg(6%,2步驟)，白色固體；MS(ESI)m/z 573.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.66(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.36(bd,2H),7.12-7.03(m,3H),6.82-6.75(m,2H),6.10-5.90(b,1H),5.88(b,1H),4.00(s,3H),3.47-3.38(m,1H),3.24(d,J=13.6Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),3.15-2.63(b,8H),2.14-1.92(b,4H)。
實例214 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基嗎福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號214F)
Figure 105138486-A0305-02-0561-323
Figure 105138486-A0305-02-0562-324
合成外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)
將經攪拌的外消旋-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(1,95mg,0.008mmol)之THF(3mL)溶液冷卻至-78℃並緩慢加入二異丙基醯胺鋰(1.95M之THF溶液，0.43mL,0.85mmol)。15分鐘後，一次性加入二甲基(伸甲基)碘化銨(192mg,1.04mmol)。讓反應混合物逐漸升至室溫。於室溫攪拌3小時後，將反應混合物以10mL的乙酸乙酯和10mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋。進行分層並以乙酸乙酯萃取水層三次。將組合的有機物質以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。以矽膠層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2)為褐色固體。產率：55mg,56%；LCMS(ESI)m/z 469.5[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基嗎福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號214F)
將外消旋-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-7-伸甲基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-酮(2,26.0mg,0.07mmol)溶於THF(0.3mL)並將混合物攪拌3h。然後於氮氣下移除溶劑。將油狀殘餘物置於乙腈(0.3mL)中處理並於rt攪拌。2hr後，將混合物以乙酸乙酯稀釋並加入飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取水層3次，並將組合的有機物質以鹽水清洗及以硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑及以RP-HPLC純化殘餘物。然後將含有產物的溶離份通過離子交換管柱，先以水沖洗此物質，然後甲醇，然後乙腈。然後以甲醇：二氯甲烷：NH4OH水溶液(75：20：5)之溶液溶離產物，並旋轉蒸發溶劑。將殘餘物置於水/乙腈混合物中處理，冷凍並凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基嗎福啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號214F)為白色固體。產率：4.9mg,17%；LCMS(ESI)m/z 586.5[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.09-7.00(m,7H),5.92(s,1H),4.39(d,J=6H),3.88(d,J=12Hz,1H),3.67-3.65(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.16-3.09(m,4 H),2.73-2.62(m,2H),2.02-1.99(m,1H),0.83(s,3H),0.76(s,3H)。
實例215 外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號215F)
Figure 105138486-A0305-02-0563-325
Figure 105138486-A0305-02-0564-645
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號215F)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.08g,0.14mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.76mL)溶液中加入HATU(55.8mg,0.14mmol)及然後2分鐘後逐滴加入N,N二異丙基胺(0.12mL,0.70mmol)。一次性加入3-(二氟甲基)吖呾鹽酸鹽(60.2mg,0.42mmol)。65分鐘後，以水和EtOAc稀釋混合物並以水2x和鹽水1x清洗有機層。將有機物質以硫酸鎂乾燥，過濾並旋轉蒸發。將粗物質以矽膠管柱層析以己烷和乙酸乙酯溶離純化，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號215F)為白色固體。產率：82mg,94%；LCMS(ESI)m/z 621.3,623.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.04-6.93(m,5H),6.93-6.84(m,3H),6.30(t,J=56Hz,1H)5.57(d,J=13.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.68-4.58(m,2H),4.53-4.22(m,3H),3.87(d,J=8.7Hz,1H),3.84-3.66(m,6H)。
實例216 外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號216F)
Figure 105138486-A0305-02-0565-327
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,5aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號216F)
於經攪拌的外消旋-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[1,2-d]吡啶-7-基]-[3-(二氟甲基)吖呾-1-基]甲醇(0.08g,0.13200mmol)之THF(2mL)溶液中加入硼烷甲基甲硫醚(2.0M之THF溶液，0.66mL,1.32mmol)。10min後，讓反應升溫至40℃。14後，將反應冷卻至室溫並緩慢加入甲醇(1.7mL)。隨後將反應加熱至70℃。3.5小時後，將鍋槽冷卻至rt。旋轉蒸發溶劑並將殘餘物經由離子交換層析以甲醇溶離二次，以乙腈溶離二次及然後以MeOH：NH4OH：二氯甲烷(75：5：20)溶劑系統溶離純化。真空移除溶劑，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲酮(化合物編號216F)為白色泡沫。產率：57mg,71%；LCMS(ESI)m/z 607.1609.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.24-7.15(m,2H),7.10-7.02(m,5H),7.02-6.89(m,3H),6.82(s,1H),6.16(td,J=60Hz,5.3Hz,1H),5.52(s,1H),5.32(s,1H),4.35(d,J=4.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.66(d,J=14.2 Hz,1H),3.28-3.18(m,10H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),2.92-2.73(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.30-2.21(m,1H)。
實例217 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號217F)
Figure 105138486-A0305-02-0566-646
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號217F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.046mmol)、二氰基鋅(32.45mg,0.276mmol)、dppf(20.4mg,0.037mmol)和鋅(2.9mg,0.046mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.460mL)及水(0.040mL)。將混合物通入氬氣球5min，然後加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(16.8mg,0.018mmol)並將反應於加熱塊中於120℃攪拌。90分鐘後，將鍋槽冷卻至室溫。以甲醇稀釋混合物，經由矽藻土過濾並真空移除揮發溶劑。將殘餘物置於DMSO中處理並以RP-HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲 基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號217F)。產率：3.8mg,13%；LCMS(ESI)m/z 554.4,556.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.13-6.99(m,6H),6.99-6.92(m,3H),6.75(s,2H),6.03(td,J=56Hz,4.2Hz,1H),4.61-4.53(m,3H),3.94(s,3H),3.87-3.77(m,2H),3.75(bs,1H),3.57(bs,1H),3.03(bs,1H),2.74(bs,1H)。
實例218 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號218F)
Figure 105138486-A0305-02-0567-329
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號218F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.04600mmol)、二氰基鋅(32.4mg,0.276mmol)、dppf(20.4mg,0.037mmol)和鋅(2.9mg,0.046mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.460mL)和水(0.040mL)中。以氬氣球噴灑混合物5min，然後加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(16.8mg,0.0180mmol)並將反應於加熱塊中 於120℃攪拌。90分鐘後，將鍋槽冷卻至室溫。以甲醇稀釋混合物，經由矽藻土過濾並真空移除揮發溶劑。將殘餘物置於DMSO中處理並以RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3-(二氟甲基)吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號218F)。產率：5.3mg,21%；LCMS(ESI)m/z 545.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.46-7.35(m,4H),7.24(d,J=0.5Hz,1H),7.11-6.93(m,5H),5.98(td,J=60.0,4.0Hz,1H),4.81-4.67(m,2H),4.63-4.53(m,2H),3.98(s,3H),3.82(d,J=14.4Hz,1H),3.47-3.28(m,3H),3.30-3.15(m,2H),3.05(t,J=11.8Hz,1H),2.88-2.73(m,1H),2.52(dd,J=12.5,3.0Hz,1H)、1.27(s,1H)。
實例219 外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物編號219F)
Figure 105138486-A0305-02-0568-330
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物編號219F)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.09g,0.169mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.76mL)溶液中加入HATU(67.4mg,0.177mmol)及然後2分鐘後逐滴加入N,N二異丙基胺(0.15mL,0.84mmol)。20分鐘後，一次加入2,2-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽(78.8mg,0.510mmol)。30min後，將混合物以水和EtOAc稀釋並以水清洗有機物質二次及以鹽水清洗一次。將有機物質以硫酸鎂乾燥，過濾並旋轉蒸發。將粗物質以矽膠層析以己烷和EtOAc溶離純化，得到產物外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物編號219F)。產率：83mg,78%；.LCMS(ESI)m/z 633.3,635.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.21-7.14(m,2H),7.07-6.88(m,8H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),5.37-5.29(m,1H),4.77(d,J=8.5Hz,1H),4.70-4.58(m,2H),4.46(d,J=9.5Hz,1H),4.32(d,J=13.7Hz,1H),3.98-3.83(m,3H),3.81(d,J=1.8Hz,3H)、1.80-1.74(m,2H)。
實例220 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號220F)
Figure 105138486-A0305-02-0569-331
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號220F)
於經攪拌的外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(1,0.08g,0.126mmol)之THF(1.76mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚溶液(2.0M之THF溶液，0.50mL,1mmol)。2分鐘後，將鍋槽升溫至40℃。將反應攪拌12hr及然後冷卻至rt並於5min內加入甲醇(1.7mL)使反應驟冷。然後讓混合物升溫至60℃歷時8小時並將反應冷卻至室溫及真空移除溶劑。將殘餘物置於乙腈中處理並以離子交換層析，依序以水、乙腈和甲醇清洗管柱及隨後以75：25：5甲醇：二氯甲烷：氫氧化銨之溶液溶離產物純化。真空移除溶劑並將殘餘物置於乙腈和水混合物中處理，冷凍並凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號220F)為蓬鬆的白色固體。產率：61mg,78%；LCMS(ESI)m/z 619.3,621.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.11-6.98(m,3H),7.01-6.91(m,3H),6.82(s,1H),5.53(bs,1H),5.20(bs,1H),4.37(bs,1H),3.81(s,3H),3.67(d,J=14.2Hz,1H),3.44-3.41(m,1H)。3.28-3.17(m,2H),2.91(bs,1H),2.69(bs,1H),2.34(bs,1H)、1.50(m,2H)。
實例221 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號221F)
Figure 105138486-A0305-02-0570-332
Figure 105138486-A0305-02-0571-647
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號221F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.040g,0.061mmol)、二氰基鋅(50.3mg,0.43mmol)、dppf(27.1mg,0.049mmol)和鋅(3.9mg,0.061mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.61mL)和水(0.06mL)。以氬氣球噴灑溶液10分鐘，然後加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22.4mg,0.024mmol)。將小瓶密封並於120℃攪拌1hr並將反應冷卻至rt。將混合物以甲醇和數滴的DMSO稀釋並經由矽藻土過濾，以甲醇沖洗濾墊數次。真空移除揮發的溶劑並將殘餘物置於DMSO中處理，經由注射器過濾器過濾，然後於RP-HPLC上純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號221F)。產率：3.5mg,11%；LCMS(ESI)m/z 557.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.51(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=8.7Hz,3H),7.10-6.93(m,7H),5.82(s,1H),5.48(s,1H),4.47-4.41(m,2H),3.86(s,4H),3.74(d,J=14.2Hz,1H),3.39(dd,J=20.5,7.4Hz,3H),3.25(dd,J=14.5,7.5Hz,3H),3.04-2.88(m,1H),2.77-2.64(m,3H),2.44-2.31(m,2H),2.25-2.17(m,2H)、1.71-1.53(m,3H)、1.50(dd,J=9.9,7.2Hz,3H)。
實例222 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c] 吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號222F)
Figure 105138486-A0305-02-0572-334
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號222F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.04g,0.061mmol)、二氰基鋅(50.3mg,0.43mmol)、dppf(27.1mg,0.049mmol)和鋅(3.9g,0.061mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.61mL)和水(0.06mL)。以氬氣球噴灑溶液10min，然後加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22.4mg,0.024mmol)。將小瓶密封並於120℃攪拌1hr並將反應冷卻至rt。將混合物以甲醇和數滴的DMSO稀釋並經由矽藻土過濾，以甲醇沖洗濾墊數次。真空移除揮發的溶劑並將殘餘物置於DMSO中處理，經由注射器過濾器過濾，然後於RP-HPLC上純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號222F)。產率：3.3mg,9%；LCMS(ESI)m/z 566.3,568.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.50-7.43(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.05(t,J=7.3Hz,3H),6.97(dd,J=9.7,7.4Hz,3H),6.85(s,1H), 5.64(s,1H),5.35(s,1H),4.39(d,J=4.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.73(d,J=14.1Hz,1H),3.38(dd,J=19.6,7.5Hz,3H),3.01-2.90(m,2H),2.78-2.65(m,3H),2.44-2.32(m,2H),2.21(t,J=6.3Hz,2H)、1.59(s,0H)、1.50(dd,J=9.7,7.4Hz,2H)。
實例223 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號223F)
Figure 105138486-A0305-02-0573-648
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.1g,0.175mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中加入HATU(69.7mg,0.183mmol)及然後N,N二異丙基胺(0.15mL,0.87mmol)。30分鐘後緩慢加入甲胺(2.0M溶液，0.90mL,1.8mmol)。2hr後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並依序以飽和NH4Cl水溶液、水和鹽水清洗，及然後以硫酸鎂乾燥。經由矽膠層析以二氯甲烷和乙酸乙酯溶離進行純化，得到純產物外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)。產率：97mg,99%；LCMS(ESI)m/z 547.3[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基) 甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號223F)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2,0.09g,0.166mmol)之THF(4.0mL)溶液中逐滴加入硼烷甲基甲硫醚(2.0M之THF溶液，0.85mL,1.71mmol)並讓反應升溫至35℃。4.5hr後，將反應冷卻至rt並緩慢加入甲醇(1mL)同時劇烈攪拌直到停止起泡，然後將混合物加熱至65℃歷時19小時。將小瓶冷卻至室溫及真空移除溶劑。將殘餘物置於二氯甲烷和甲醇之混合物中處理，然後於strata離子交換管柱，先以乙腈和甲醇清洗，然後以75：25：5甲醇：二氯甲烷：氫氧化銨溶液清洗數次溶離產物純化。真空移除溶劑，將殘餘物置於乙腈和水之混合物中處理，及然後將混合物冷凍並凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號223F)為蓬鬆白色粉末。產率：68mg,76%；LCMS(ESI)m/z 531.3,533.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.22-7.14(m,2H),7.17-6.94(m,8H),6.74(s,1H),4.70(dd,J=5.0,0.5Hz,1H),4.40(d,J=14.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.97-3.86(m,1H),2.97(d,J=0.5Hz,1H),2.87-2.76(m,1H),2.79(s,4H),2.01(s,1H)。
實例224 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號224F)
Figure 105138486-A0305-02-0574-336
Figure 105138486-A0305-02-0575-337
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號224F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基鋅(46.0mg,0.39mmol)、dppf(31.0mg,0.056mmol)和鋅(3.6mg,0.056mmol)溶於水(0.056mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.56mL)，其先前已通入氬氣1hr。加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22.4mg,0.024mmol)，將小瓶密封並於120℃攪拌。45分鐘後，將反應冷卻至室溫，以稀釋甲醇並經由矽藻土過濾，以更多的甲醇清洗濾墊數次。將濾液旋轉蒸發，置於DMSO中處理並經由RP-HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號224F)。產率：3.2g,12%；LCMS(ESI)m/z 522.4,524.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),7.04(dd,J=7.9,6.5Hz,2H),7.01-6.91(m,4H),6.87(s,1H),5.60(s,1H),4.46(d,J=4.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J=15Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.23(s,4H),2.19(d,J=6.2Hz,1H)、1.63-1.52(m,1H)。
實例225 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化 合物編號225F)
Figure 105138486-A0305-02-0576-338
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號225F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基鋅(46.0mg,0.39mmol)、dppf(31.0mg,0.056mmol)和鋅(3.6mg,0.056mmol)溶於水(0.056mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.560mL)，其先前已通入氬氣1小時。加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22.4mg,0.024mmol)，將小瓶密封並於120℃攪拌45分鐘。將反應冷卻至室溫，以甲醇稀釋並經由矽藻土過濾，以更多的甲醇清洗濾墊數次。將濾液旋轉蒸發，置於DMSO中處理並經由RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號225F)。產率15.3mg(58%)。LCMS(ESI)m/z 469.2[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.52(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.09-6.92(m,6H),5.77(s,1H),4.51(d,J=4.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(d, J=14.3Hz,1H),3.10(ddt,J=13.3,8.2,3.7Hz,1H),2.60(dd,J=12.0,8.6Hz,1H),2.42(dd,J=11.8,3.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.18(d,J=7.3Hz,1H)。
實例226 外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號226F)
Figure 105138486-A0305-02-0577-649
合成外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲醯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 2)
將外消旋-甲基(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-氰基-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,100mg,0.192mmol)溶於乙酸(2.0mL)和2-甲基丙-2-醇(1.99mL,20.9mmol)。將溶液於室溫劇烈攪拌同時逐滴加入H2SO4(0.06mL)。然後將反應回溫至40℃歷時17小時並加入更多的H2SO4(0.01mL)。30小時後，將反應冷卻至室溫並緩慢加入飽和的NaHCO3水溶液(5mL)及將此物質以乙酸乙酯萃取三次，然後將有機物質以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空移除溶劑。將粗殘餘以RP-HPLC純化，得到外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲醯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫 -5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2)。產率：70.6mg,62%；LCMS(ESI)m/z 591.3,593.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.22(s,1H),8.19(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.25-7.17(m,2H),7.09-7.03(m,4H),6.94(s,1H),6.78(dd,J=6.7,3.0Hz,3H),5.99(s,1H),4.08(dd,J=13.9,10.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.55(d,J=10.5Hz,1H),3.47(d,J=13.9Hz,1H),3.39(s,3H)、1.35(s,9H)。
合成外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號226F)
將外消旋-甲基(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(第三丁基胺甲醯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(2,65.0mg,0.109mmol)溶於THF(2.7mL)。逐滴加入硼烷；甲基甲硫醚(1.5 6mL,3.12mmol)並將反應升溫至35℃。攪拌12小時後，將反應冷卻至室溫並於5分鐘內加入甲醇(1.3mL)使反應驟冷，然後將混合物升溫至60℃。攪拌6小時後，將鍋槽冷卻至室溫並真空移除溶劑。 然後將殘餘物經由RP-HPLC純化，得到外消旋-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號226F)。產率：18.0mg,30%；LCMS(ESI)m/z 553.4,555.5[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,3H),7.14-7.04(m,7H),6.78(d,J=6.6Hz,3H),6.49(d,J=0.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.98(d,J=1.9Hz,1H),3.66(m,2H),3.47(d,J=11.1Hz,1H),3.28(d,J=13.6Hz,2H),3.17(dd,J=11.2,6.0Hz,1H),2.87(m,2H),2.68-2.62(m,1H)、1.37(s,9H)。
實例227 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號227F)
Figure 105138486-A0305-02-0579-340
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2)
於外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(1,46mg,0.089mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中逐滴加入三甲胺(37μL,0.27mmol)和甲磺醯氯(10μL,0.13mmol)。將反應於室溫下攪拌2h。將生成的混合物以甲醇稀釋並經由RP-HPLC純化(C18,0.1%三氟乙酸之乙腈/水=15-50%)，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2，三氟乙酸鹽)為白色固體。產率：34mg,64%；MS(ESI)m/z 595.4[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號227F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-基甲磺酸酯(2，三氟乙酸鹽，32mg,0.054mmol)和氰化鉀(7mg,0.11 mmol)溶於二甲基亞碸(1mL)。將反應於室溫攪拌至隔夜。於RP-HPLC上純化混合物(C18,0.1%三氟乙酸之乙腈/水=15-50%)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號227F，三氟乙酸鹽)為白色固體。產率：17mg,61%；MS(ESI)m/z 526.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 9.79(s,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=1.8Hz,2H),6.98-6.95(m,2H),6.78(s,1H),4.44(d,J=7.1Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),3.23(t,J=11.9Hz,2H),3.01(dd,J=14.4,7.3Hz,1H),2.93(d,J=4.5Hz,3H),2.86(d,J=4.5Hz,3H)。
實例228 外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號228F)
Figure 105138486-A0305-02-0580-341
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈 ( 化合物編號228F)
將外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(1，三氟乙酸鹽，11mg,0.021mmol)、鋅(1mg,0.011mmol)和氰化鋅(8mg,0.067mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和水(0.05mL)懸浮液通入氬氣5min。加入Dppf(1mg,0.002mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1mg,0.001mmol)。將反應於120℃微波0.5h。將混合物經由矽藻土墊過濾並將經由RP-HPLC純化(C18,0.1%三氟乙酸之乙腈/水=15-45%)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號228F，三氟乙酸鹽)為白色固體。產率：2.5mg,25%；MS(ESI)m/z 471.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.17-7.11(m,3H),7.02-6.96(m,2H),6.88(s,1H),4.53(d,J=7.1Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.03(dd,J=14.4,7.7Hz,1H),2.94(d,J=4.6Hz,3H),2.85(d,J=4.6Hz,3H)。
實例229 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號229F)
Figure 105138486-A0305-02-0581-342
Figure 105138486-A0305-02-0582-343
合成2-(4-溴苯基)-3-羥基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)
於2-(4-溴苯基)-7-氯-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(1,399mg,1.04mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(9mL)溶液中逐滴加入甲醇鈉(25%之甲醇溶液，0.72mL,3.13mmol)。將反應於100℃攪拌2h。將生成的混合物冷卻至室溫並經由加入飽和的氯化銨溶液進行驟冷。將沉澱濾出，以水清洗並於真空下乾燥，得到2-(4-溴苯基)-3-羥基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2)為黃色固體。產率：226mg,57%；MS(ESI)m/z 380.1[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5,10,10-三羥基-6,8-二甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(3)
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-5,7-二甲氧基-4H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮(2,80mg,0.21mmol)和肉桂酸甲酯(2a,343mg,2.12mmol)溶於氯仿(3.5mL)和三氟乙醇(2.8mL)。將反應混合物劇烈攪拌並以450W UV光於0℃照射2h。將反應混合物濃縮及經由管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷 =0-5%然後100%)以移除肉桂酸酯。將粗產物直接用於下個步驟。產率：130mg，粗產物；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-1,3-二甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(4)
將甲醇鈉(25%之甲醇溶液，0.16mL,0.70mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-甲基(3S,4S,5R)-2-(4-溴苯基)-5,10,10-三羥基-6,8-二甲氧基-3-苯基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸酯(3,130mg,0.23mmol)之甲醇溶液(4mL)。將反應於60℃加熱40min及然後移除溶劑。將殘餘物置於飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷間分溶。將有機層組合，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。產率：126mg，粗產物；MS(ESI)m/z 540.2[M+1]+.
合成外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(5)
於經攪拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-8a-羥基-1,3-二甲氧基-8-側氧-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(126mg,0.23mmol)之乙腈(4mL)溶液中於室溫加入乙酸(0.13mL,2.33mmol)及然後三乙醯氧基硼氫化鈉(247mg,1.17mmol)。將反應於室溫下攪拌40min。緩慢加入飽和氯化銨水溶液(30mL)並將生成的混合物置於水和二氯甲烷間分溶。將有機層組合，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-45%)，得到外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯為黃色固體。產率：74mg,58%；MS(ESI)m/z 542.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(6)
於外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(68mg,0.12mmol)之四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入2M氫氧化鋰溶液(2mL,4mmol)。於室溫下將反應攪拌2h。將反應以1M鹽酸 酸化。以水和二氯甲烷萃取混合物。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下個步驟。產率：71mg，粗產物；MS(ESI)m/z 530.2[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號229F)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(71mg,0.13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中於室溫加入HATU(54mg,0.14mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.04mL,0.20mmol)。將反應於室溫下攪拌15min。加入二甲胺(2M之四氫呋喃溶液)(0.2mL,0.40mmol)並將反應於室溫下攪拌1h。將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-90%)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號229F)為淡黃色固體。產率：64mg,86%；MS(ESI)m/z 557.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.25-7.18(m,2H),7.08-6.99(m,4H),6.99-6.91(m,1H),6.87(dd,J=7.8,1.4Hz,2H),6.11(s,1H),4.70(d,J=5.6Hz,1H),4.35(d,J=13.5Hz,1H),4.13(dd,J=13.5,5.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.85(s,3H),3.26(s,3H),2.76(s,3H)。
實例230 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號230F)
Figure 105138486-A0305-02-0584-344
Figure 105138486-A0305-02-0585-345
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇 ( 化合物編號230F)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.08mL,0.86mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(48mg,0.086mmol)之四氫呋喃溶液(3mL)。將反應於40℃加熱。冷卻至室溫後，逐滴加入甲醇(3mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於70℃加熱至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫並經由Phenomenex Strata離子交換管柱純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號230F)為白色固體。產率：35mg,75%；MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.27-7.17(m,2H),7.12-7.05(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.02(s,1H),5.29(s,1H),4.90(s,1H),4.41(s,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.66(d,J=14.0Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.55(d,J=11.9Hz,1H),2.19(s,6H)、1.94(dd,J=12.4,3.1Hz,1H)、1.24(s,1H)。
實例231 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)
Figure 105138486-A0305-02-0586-346
合成4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈 ( 化合物編號231F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(30mg,0.055mmol)、氰化鋅(20mg,0.17mmol)和鋅粉(4mg,0.055mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)和水(0.05mL)混合物通入氬氣5min。加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5mg,0.0055mmol)和dppf(6mg,0.011mmol)。將反應於120℃微波1.5h。將混合物冷卻至室溫，過濾並經由RP-HPLC純化(C18，乙腈/水=15-35%)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈為白色固體。產率：11mg,41%；以對掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]以CO2/MeOH/TEA(60：40：0.2)分離鏡像異構物，波峰1(化合物編號231F,1.56g),Rt=1.958min,ee：99.74%,[α]D -38.8°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 488.20[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.49(d,J=8.32Hz,2H),7.34(d,J=8.36Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.00-6.95(m,3H),6.04(s,1H),5.40(s,1H),5.03(bs,1H),4.42(d,J=3.8Hz,1H),3.84(s,6H),3.73(d,J=14.0Hz,1H), 3.14-3.08(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.20(s,6H)、1.96(d,J=10.7Hz,1H)。波峰-2(1.55g),Rt=3.90min,ee：99.66%,[α] D +34.5°(c 0.20,CHCl3)；MS(ESI)m/z 488.20[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.49(d,J=8.48Hz,2H),7.34(d,J=8.48Hz,2H),7.08-7.04(m,2H),7.00-6.95(m,3H),6.04(s,1H),5.40(s,1H),5.03(bs,1H),4.42(d,J=4.12Hz,1H),3.84(s,6H),3.73(d,J=14.12Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.20(s,6H)、1.97(d,J=9.68Hz,1H)。
實例232 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號232F)
Figure 105138486-A0305-02-0587-347
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)
將HATU(19mg,0.050mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(25mg,0.047mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液。2min後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.01mL,0.071mmol)。將反應於室溫攪拌15min。加入二乙胺(0.15mL,1.42mmol)並將反應於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮及經由管柱層析純化(矽氧，乙酸乙酯/己烷=0-90%)，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)為淡黃色固體。產率：30mg,100%；MS(ESI)m/z 585.4[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
將硼烷二甲基硫醚錯合物(0.05mL,0.51mmol)於室溫加入經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-N,N-二乙基-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2,30mg,0.051mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中。將反應於40℃加熱5h。冷卻至室溫後，逐滴加入甲醇(3mL)。將生成的澄清無色反應混合物劇烈攪拌並於70℃加熱至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫並經由Phenomenex Strata離子交換管柱純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)為淡黃色固體。產率：35mg,100%；MS(ESI)m/z 569.4[M+1]+；
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號232F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(10mg,0.018mmol)、氰化鋅(6mg,0.053mmol)和鋅粉(1mg,0.018mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)和水(0.050mL)混合物通入氬氣5min。加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(2mg,0.0018mmol)和dppf(2mg,0.0035mmol)。將反應於120℃微波2h。將混合物冷卻至室溫，過濾並經由RP-HPLC純化(C18，乙腈/水=15-35%)，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號232F)為白色固體。產率：4mg,44%；MS(ESI)m/z 516.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.95(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.15-6.94(m,5H),6.11(s,1H),5.58(s,1H),5.33(d,J=6.8Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.80(d,J=13.9Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.71-2.62(m,1H)、1.19(t,J=7.1Hz,6H)。
實例233 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號233F)
Figure 105138486-A0305-02-0589-348
Figure 105138486-A0305-02-0590-350
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.65g,1.3mmol)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.3g,1.9mmol)、羥基苯并三唑(0.26g,1.9mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.7mL,3.9mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入甲胺鹽酸鹽(0.26g,3.9mmol)並將反應於室溫下攪拌5h。完成後，將反應物質以二氯甲烷(20mL)稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)為白色固體。產率：0.6g,90%；MS(ESI)m/z 511.36[M+1]+,UPLC：97.28%.合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2,0.6g,1.2mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0ml,11.7mmol)。將反應於60℃加熱3h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後於80℃加熱16h。濃縮溶劑並將得到的固體乾燥， 得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)為白色固體。產率：0.45g,77%；MS(ESI)m/z 496.37[M-1]-,UPLC：93.46%合成外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺( 4)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.8g,1.6mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中於0℃加入三氟乙酸酐(0.4g,1.9mmol)和三乙胺(0.7mL,4.8mmol)並將混合物攪拌5minute及然後將反應於室溫下攪拌30min。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋(20mL)並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(4)為黃色固體。產率：0.4g,43%；MS(ESI)m/z 579.20[M+1]+,UPLC：82.36%.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 5)
於外消旋-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(4,0.2g,0.3mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚(0.3ml,3.7mmol)。將反應於60℃加熱6h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後於90℃加熱16h。濃縮溶劑並將得到的固體乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋 喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(5)為黃色固體。產率：0.15g,77%；MS(ESI)m/z 579.2[M+1]+,UPLC：89.22%.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號233F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(5,0.15g,0.26mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(182mg,1.55mmol)和鋅(3mg,0.05mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(4.0mg,0.008mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(7.0mg,0.08mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱16h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出。將粗固體以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之已烷溶液作為溶離劑純化。然後將其進行逆相製備式HPLC。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.10g,73%。以對掌製備式HPLC[chiralpak IB(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH(90/10)(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(21mg),[α] D -13.0°(c 0.2,CHCl3),Rt=12.65min,ee>99%.MS(ESI)m/z 526.45[M+1]+；UPLC：99.29%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.72(s,1H),5.11(d,J=5.7Hz,1H),4.59(t,J=5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.42-2.75(m,4H),2.46(s,3H),2.39(d,J=11.0Hz,1H)。波峰2(化合物編號233F,22mg)，[α] D +14.5°(c 0.2,CHCl3),Rt=17.019min,ee>99%.MS(ESI)m/z 526.42[M+1]+；UPLC：99.42%；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.11(d,J=5.4Hz,1H),4.50(t,J=5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(d,J=14.0,1H),3.42-2.73(m,4H),2.46(s,3H),2.39(d,J=11.5Hz,1H)。
實例234 外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號234F)
Figure 105138486-A0305-02-0593-650
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號234F)
於外消旋-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,0.050g,0.120mmol)之甲醇(1mL)溶液中於0℃加入氯化鎳(II)六水合物(0.028g,0.12mmol)，接著於相同的溫度加入硼氫化鈉(0.0091g,0.24mmol)。將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質以冰水進行驟冷，以乙酸乙酯萃取並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相製備式-HPLC純化並將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號234F)為白色固體。產率：0.005g,10%(外消旋)；MS(ESI)m/z 419.29[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.02(m,5H),7.00(d,J=7.3Hz,2H),5.23(s,1H),4.59(bs,1H), 4.05-4.02(dd,J=6.8,10.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(t,J=10.5Hz,1H),3.58(s,2H),2.77(m,1H),2.42(d,J=14.9Hz,1H),2.22(m,1H)。
實例235 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物編號235F)
Figure 105138486-A0305-02-0594-352
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物編號235F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入HATU(2.29g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.80ml,10.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(2,1.44g,5.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RedisSep管柱)使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯 基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物編號235F)為白色固體。 產率：0.85g,73%；MS(ESI)m/z 579.25[M+1]+ ； 1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.04-7.01(m,4H),6.97-6.90(m,3H),5.68(s,1H),5.16(d,J=5.3Hz,1H),4.77(t,J=6.8Hz,2H),4.73-4.70(m,2H),4.67(d,J=5.4Hz,2H),4.49(d,J=8.9Hz,1H),4.33(d,J=13.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.87(s,3H),3.83-3.79(dd,J=5.2Hz,13.9Hz,1H)。
實例236 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號236F)
Figure 105138486-A0305-02-0595-353
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜 -6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(1,0.89g,1.0mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.23ml,3.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3h。 完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後於60℃加熱4h。濃縮溶劑，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用7%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.55g,64%；MS(ESI)m/z 565.72[M+1]+
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜.螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號236F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.97mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)混合中於室溫加入氰化鋅(670mg,5.89mmol)和鋅粉(62mg,0.97mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(139mg,0.19mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(266mg,0.29mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱2.5h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.15g,30%。以對掌製備式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH=50/50(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號236F,40mg)；[α] D -99.1°(c 0.29,CHCl3),Rt=5.661min,ee 99.90%.MS(ESI)m/z 512.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.72(s,1H),5.40(brs,1H),4.58(d,J=3.2Hz,4H),4.44(d,J=2.5Hz,1H),3.87(s, 3H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),3.29(s,4H),2.94(s,1H),2.69-2.49(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。波峰-2(34mg)；[α] D+23.0°(c 0.259,CHCl3),Rt=22.48min,ee 99.30%.MS(ESI)m/z 512.24[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,3H),5.72(s,1H),5.39(bs,1H),4.60-4.56(m,4H),4.44(d,J=2.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),3.29(s,4H),2.94(s,1H),2.69-2.50(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。
實例237 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號237F)
Figure 105138486-A0305-02-0597-354
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號237F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於0℃加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸
Figure 105138486-A0305-02-0597-662
(2.29g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.80ml,10.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入N-甲基氧呾-3- 胺(2,1.44g,5.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號237F)為白色固體。產率：0.94g,83%；MS(ESI)m/z 567.25[M+1]+ ； 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.04-7.01(m,2H),6.96-6.86(m,3H),5.71(d,J=11.3Hz,1H),5.24(d,J=5.3Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),4.97-4.75(m,2H),4.63-4.53(m,3H),4.36(d,J=13.6Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.87(s,3H),3.43(s,2H),2.96(s,1H)。
實例238 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號238F)
Figure 105138486-A0305-02-0598-355
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.55g,0.97mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.18ml,1.94mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷及然後於60℃加熱4h。濃縮溶劑，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用0-7%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.16g,29%；MS(ESI)m/z 553.12[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號238F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.31g,0.56mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(0.656g,5.61mmol)和鋅(0.003g,0.05mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.093g,0.168mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.154g,0.168mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於130℃加2.5h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物進一步以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白 色固體。產率：0.036g,13%。以對掌製備式HPLC[chiralpak IA(4.6×250)mm]使用正己烷/EtOH=70/30(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(9mg)；Rt=7.54,ee>99%；MS(ESI)m/z 500.33[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.0-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.22(d,J=5.7Hz,1H),4.50-4.45(m,3H),4.43-4.36(m,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J=14.1Hz,1H),3.41(t,J=5.92Hz,1H),3.19(bs,1H),2.56(bs,1H)2.20(s,3H)、1.84(d,J=11.6Hz,1H)；波峰2(化合物編號238F,8mg)；Rt=11.54,ee>99%；MS(ESI)m/z 500.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.0-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.22(d,J=5.3Hz,1H),4.48-4.42(m,3H),4.40-4.36(m,2H),3.89(s,3H),3.80(d,J=14.2Hz,1H),3.41(t,J=6.7Hz,1H),3.19(t,J=14.0Hz,1H),2.56(brs,1H),2.20(s,3H)、1.84(d,J=11.2Hz,1H)。
實例239 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號239F)
Figure 105138486-A0305-02-0600-356
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧 呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號239F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(3.43g,9.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.7ml,15.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入氧呾-3-胺鹽酸鹽(2,0.82g,7.5mmol)並將反應混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用0-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相製備式HPLC再純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號239F)為棕色固體。產率：1.1g,66%；MS(ESI)m/z 553.19[M+1]+,UPLC：99.82%,1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.88(d,J=6.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.07-6.94(m,7H),5.67(s,1H),5.14(d,J=4.7Hz,1H),4.71-4.64(m,4H),4.42(t,J=5.8Hz,1H),4.34-4.31(m,2H),3.87(s,3H),3.84(d,J=4.8Hz,1H)。
實例240 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號240F)
Figure 105138486-A0305-02-0601-357
Figure 105138486-A0305-02-0602-651
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧呾-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.0g,1.8mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.5ml,5.4mmol)。然後將反應混合物於室溫下攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後於80℃加熱6h。濃縮溶劑並將殘餘物以快速管柱層析以1-5%甲醇之二氯甲烷溶液的梯度溶離純化。將含有所欲產物之溶離份濃縮並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為棕色固體。產率：0.12g,12%；MS(ESI)m/z 539.37[M+1]+,UPLC：50.27%
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號240F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.12g,0.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(26mg,2.2mmol)和鋅(14mg,0.2mmol)並將混合物以氬氣脫 氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(36.0mg,0.06mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(61.0mg,0.06mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出。將粗產物以Combi-flash(12g RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯：己烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相製備式HPLC再純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((氧呾-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號240F)為白色固體。產率：0.02g,18%,MS(ESI)m/z 486.24[M+1]+；UPLC：94.57%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.46(d,J=8.34Hz,2H),7.34(d,J=8.36Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),5.69(s,1H),5.30(s,1H),4.59-4.52(m,3H),4.29-4.22(m,2H),3.87(s,3H),3.80-3.70(m,2H),3.06(d,J=3.72Hz,1H),2.53-1.78(m,2H)、1.78(s,1H)。
實例241 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號241F)
Figure 105138486-A0305-02-0603-359
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-((1- 甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號241F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.00g,2.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於0℃加入HATU(1.14g,3.01mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.04ml,6.02mmol)並將混合物攪拌5min。於相同的溫度加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(2,0.27ml,3.01mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。 將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號241F)為白色固體。產率：0.85g,83%；MS(ESI)m/z 591.41[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.62(t,J=5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.24(d,J=9.0Hz,3H),7.10-7.04(m,4H),7.01-6.96(m,3H),6.06(s,1H),5.86(s,1H),5.27(bs,1H),4.63(d,J=4.4Hz,1H),4.40(d,J=14.0Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),3.97(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(s,3H)。
實例242 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號242F)
Figure 105138486-A0305-02-0604-360
Figure 105138486-A0305-02-0605-361
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.85g,1.43mmol)之四氫呋喃(30ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.36ml,14.37mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上(100-200網孔大小)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.65g,72%；MS(ESI)m/z 577.28[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號242F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊 [4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.65g,1.12mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.3g,11.2mmol)和鋅粉(0.0085g,0.131mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.012g,0.021mmol)和肆(三苯基膦)鈀(0.693g,0.6mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號242F)為白色固體。產率：0.59g,54%(外消旋)；以對掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,Sμ]以己烷/乙醇=40/60(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(70mg),[α] D +24.2°(c 0.252,CHCl3),Rt=5.47min,ee：99.60%；MS(ESI)m/z 524.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=8.52Hz,2H),7.36(d,J=8.40Hz,2H),7.25(bs,1H),7.05-7.03(m,2H),6.98-6.92(m,4H),6.09(s,1H),5.70(s,1H),5.29(bs,1H),4.55(s,1H),3.88(s,4H),3.84-3.69(m,7H)。3.17(bs,1H)。波峰-2(64mg),[α] D -21.0°(c 0.27,CHCl3),Rt=10.36min,ee：99.52%；MS(ESI)m/z 524.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.36(d,J=7.56Hz,2H),7.25(bs,1H),7.05-7.03(m,2H),6.98(bs,4H),6.09(s,1H),5.70(s,1H),5.28(bs,1H),4.55(s,1H),3.89(s,4H),3.80-3.69(m,7H)。3.17(bs,1H)。
實例243 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號243F)
Figure 105138486-A0305-02-0607-652
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈( 2)
於外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(1,0.41g,0.84mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入2,6-二甲基吡啶(0.24mL,2.10mmol)和第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.30mL,1.26mmol)並將反應混合物攪拌1h於室溫。以LTC監測反應。完成後，將粗反應混合物直接用於下個步驟。
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號243F)
將外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(2)(得自前一步驟)之二氯甲烷(10mL)溶液於0℃加入對甲醛(0.100g,3.36mmol)、乙酸鈉(0.68g,0.84mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.711g,3.36mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。完成後，將反應混合物以水稀釋，以碳酸氫鈉溶液中和並以10% 甲醇之二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-6%7M甲醇氨之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.230g,55%；MS(ESI)m/z 500.52[M+1]+。以對掌HPLC[Chiralpak IC(4.6x250)mm,5μ]以0.1%TEA溶於正己烷/IPA=70/30(v/v)分離鏡像異構物，波峰1(50mg),[α] D +33.2°(c 0.28,CHCl3),Rt=7.94min,ee：99.88%；MS(ESI)m/z 500.37[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.72(s,1H),5.32(bs,1H),4.50(s,1H),3.93(s,1H),3.87(s,3H),3.13(bs,1H),2.73(bs,1H),2.25-2.19(m,3H)、1.25-1.22(m,1H),0.94(s,9H)。波峰-2(化合物編號243F,52mg)[α] D -35.2°(c 0.25,CHCl3),Rt=14.67min,ee：99.74%；MS(ESI)m/z 500.40[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.44Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.02-6.98(m,3H),5.72(s,1H),5.32(bs,1H),4.50(s,1H),3.93(s,1H),3.87(s,3H),3.13(bs,1H),2.73(bs,1H),2.25-2.19(m,3H)、1.25-1.22(m,1H),0.94(s,9H)。
實例244 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號244F)
Figure 105138486-A0305-02-0608-363
Figure 105138486-A0305-02-0609-364
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 1,1.20g,22.3mmol)之四氫呋喃(25ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.1ml,22.3mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌18h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流3h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上(100-200網孔大小)以5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.8g,68%；MS(ESI)523.34 m/z[M+1]+.合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號244F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.3g,0.57mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於室溫加入氰化 鋅(0.40g,3.4mmol)和鋅粉(0.0044g,0.068mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0063g,0.011mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.015g,0.017mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱25min。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。 將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號244F)為白色固體。產率：0.004g,14%；MS(ESI)m/z 470.35[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=6.96Hz,2H),7.01-6.98(m,3H),5.70(s,1H),5.27(d,J=4.4Hz,1H),4.51(d,J=4.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.14(bs,1H),2.74(bs,1H),2.69-2.59(m,2H),2.10(bs,1H),0.38(bs,2H),0.25(bs,2H)。
實例245 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號245F)
Figure 105138486-A0305-02-0610-365
Figure 105138486-A0305-02-0611-366
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號245F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.52mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.2ml,18.4mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入N-甲基環丙胺(0.97g,9.0mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號245F)為白色固體。產率：1.3g,78%；MS(ESI)m/z 551.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.06-6.95(m,5H),6.80(d,J=7.2Hz,2H),5.73(s,1H),5.11(d,J=5.2Hz,1H),4.94(t,J=5.6Hz,1H),4.46(dd,J=13.7,4.7Hz,1H),4.31(d,J=13.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.35(bs,1H),3.20(bs,1H),3.02(s,1H),2.73(s,3H)、1.33-1.23(m,2H)。
實例246 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈 (化合物編號246F)
Figure 105138486-A0305-02-0612-367
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 1,1.20g,2.17mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.06ml,21.7mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流5h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析以5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑溶離化合物純化。 將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.8g,64%；MS(ESI)538.38 m/z[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號246F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.5g,0.93mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.53g,4.6mmol)和鋅粉(0.0071g,0.12mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.010g,0.019mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.026g,0.028mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號246F)為白色固體。產率：0.08g,17%；MS(ESI)m/z 484.34[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.09(t,J=14.8Hz,2H),7.01(d,J=6.4Hz,3H),5.72(s,1H),5.07(d,J=6.4Hz,1H),4.43-4.41(t,J=5.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J=14.1Hz,1H),3.25-3.22(m,1H),2.83(t,J=12.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(d,J=10.4Hz,1H)，1.62(m,1H),0.49-0.36(m,4H)。
實例247 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號247F)
Figure 105138486-A0305-02-0614-368
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號247F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmo1)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中於0℃加入HATU(1.71g,4.51mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入2-氟-N-甲基乙-1-胺(1a,0.510g,4.51mmol)並將反應攪拌24h於室溫。完成後，將反應混合物以冷水稀釋。將固體沉澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號247F)為白色固體。產率：1.15g,69%；MS(ESI)m/z 557.41[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.08-7.01(m,4H),6.98-6.89(m,3H),5.73(d,J=16.5Hz,1H),5.15(dd,J=5.5,17.4Hz,1H),4.85-4.65(m,2H),4.52-4.41(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.88(s,3H),3.57-3.52(m,2H),3.35(s,2H),2.80(s,1H)。
實例248 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號248F)
Figure 105138486-A0305-02-0615-653
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.15g,2.06mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.56g,20.63mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：0.60g，(粗)，MS(ESI)m/z 543.25[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈 (化合物編號248F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.20g,2.20mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(24mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.56g,13.24mmol)和鋅粉(0.017g,0.264mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.032g,0.044mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.060g,0.066mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式-HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.180g,18%；MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；以對掌SFC[chiralpak ID(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1%TEA之EtOH溶液80/20 V/V分離鏡像異構物。波峰1(40mg),[α] D -17.3°(c 0.25,CHCl3),Rt=4.970min,ee：99.54%MS(ESI)m/z 490.24[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.44Hz,2H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.73(s,1H),5.06(d,J=4.96Hz 1H),4.57(bs,1H),4.50(bs,1H),4.45(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=13.92Hz,1H),3.22-3.19(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.32(s,3H),2.18-2.12(m,1H)。波峰2(化合物編號248F,57mg),[α] D +18.6°(c 0.276,CHCl3),Rt=5.948min,ee：95.18%MS(ESI)m/z 490.31[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.73(s,1H),5.06(d,J=4.9Hz 1H),4.57(bs,1H),4.50(bs,1H),4.45(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=13.9Hz,1H),3.22-3.19(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.32(s,3H),2.19-2.16(m,1H)。
實例249 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并 [2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號249F)
Figure 105138486-A0305-02-0617-370
合成第三丁基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯( 2)
於(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(1,0.5g,4.5mmol)之二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.627ml,4.5mmol)溶液中於0℃逐滴加入二碳酸二第三丁酯(0.982g,4.5mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮並將得到的粗產物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用30%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將組合的純溶離份濃縮，得到第三丁基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯(2)為無色液體。產率：0.61g,67%；MS(ESI)m/z 212.31[M+1]+.
合成N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺( 3)
於化合物第三丁基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲酸酯(2,0.6g,2.84mmol)之四氫呋喃溶液中於0℃逐滴加入氫化鋰鋁(11.36ml,11.36mmol,1M之THF溶液)並將反應混合物於70℃加熱4h。將反應混合 物冷卻至0℃並藉由於15至20分鐘期間內緩慢地加入氫氧化鈉水溶液進行驟冷。將生成的懸浮液以乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土墊。將得到的濾液以無水硫酸鈉乾燥過濾及濃縮，得到純的N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(3)。產率0.305g,85.9%.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號249F)。
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(4,1.00g,2.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中於0℃加入HATU(2.29g,6.03mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.81g,14.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(3,1.24g,10.06mmol)及然後將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以冷水稀釋，得到固體。將得到的固體過濾，乾燥並以戊烷濕磨，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號249F)為白色固體。產率：0.90g,74%；MS(ESI)m/z 605.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.05-6.93(m,5H),6.21(s,1H),5.70(s,1H),5.23(bs,1H),4.78(t,J=4.8Hz,1H),4.60(d,J=15.2Hz,1H),4.49-4.41(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.88(s,3H),3.56(s,3H),3.20(s,3H)。
實例250 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號250F)
Figure 105138486-A0305-02-0619-371
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.20g,1.98mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.7mL,29.8mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇(40ml)於0℃進行驟冷並加熱回流24h。完成後，於減壓下移除 溶劑並將得到的粗物質以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)產率：0.75g,64%；MS(ESI)m/z 589.51[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號250F)
於外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2,0.75g,1.27mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.48g,12.7mmol)和鋅粉(0.009g,0.131mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.014g,0.025mmol)和肆(三苯基膦)鈀(0.044g,0.038mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.28g,41%；以對掌SFC[CHIRALPAK ID(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1%TEA之EtOH溶液=(60/40)分離鏡像異構物，波峰1(化合物編號250F,83mg),[α] D -46.0°(c 0.25,CHCl3),Rt=2.15min,ee 99.76%；MS(ESI)m/z 538.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.99-6.96(m,3H),6.11(s,1H),5.75(s,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.52(bs,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.62(d,J=13.6Hz,1H),3.43(d,J=13.8Hz,1H),3.17(bs,1H),2.73-2.66(m,1H),2.21(s,3H),2.14(d,J=11.2Hz,1H)；波峰-2(94mg),[α]D +39.0°(c 0.309,CHCl3), Rt=2.59min,ee 98.04%；MS(ESI)m/z 538.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.99-6.96(m,3H),6.11(s,1H),5.75(s,1H),5.10(d,J=4.40Hz,1H),4.52(bs,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.63(d,J=13.6Hz,1H),3.43(d,J=13.8Hz,1H),3.18(bs,1H),2.73-2.66(m,1H),2.21(s,3H),2.14(d,J=11.2Hz,1H)。
實例251 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號251F)
Figure 105138486-A0305-02-0621-655
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號251F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.51mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)並將反應混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(1.550g,15.05mmol)並將反應於室溫攪拌24h。完成後，將反應混合物以冷水稀釋。將固體沉 澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號251F)為白色固體。產率：1.315g,82%；MS(ESI)m/z 583.38[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.22(d,J=8.44Hz,2H),7.14-6.91(m,7H),5.09-4.96(m,1H),4.79(bs,1H),4.59-4.40(m,2H),4.22(dd,J=4.84,13.48Hz,1H),3.88(bs,4H),3.40(s,3H),3.12(d,J=7.4Hz,1H),2.82(s,1H),0.99(s,3H),0.93(s,3H)。
實例252 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號252F)
Figure 105138486-A0305-02-0622-656
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊 [4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.2g,2.05mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.34g,30.85mmol)。 讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：1.0g,(粗化合物),MS(ESI)m/z 569.46[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號252F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.0g,1.75mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.23g,10.53mmol)和鋅粉(0.057g,0.875mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.097g,0.175mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.080g,0.087mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將反應混合物於140℃加熱7h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.273g,30%；MS(ESI)m/z 516.53[M+1]+。以對掌SFC[chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]，CO2/0.1%TEA之MeOH溶液(60/40)分離鏡像異構物。波峰1(88mg),[α] D -34.4°(c 0.45,CHCl3),Rt=1.929min,ee：99.92%MS(ESI)m/z 490.24[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.08-6.98(m,5H),5.72(s,1H),5.15(s,1H),4.61(d,J=6.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J=13.8Hz, 1H),3.23-3.16(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.29(bs,1H),2.20(s,2H)、1.13(s,3H)、1.02(s,3H)。波峰2(化合物編號252F,95mg),[α] D +32.0°(c 0.30,CHCl3),Rt=3.157min,ee：98.9%MS(ESI)m/z 516.53[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.72(s,1H),5.15(s,1H),4.61(bs,2H),3.89(s,3H),3.79(d,J=13.8Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.29(bs,1H),2.20(s,2H)、1.13(s,3H)、1.02(s,3H)。
實例253 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號253F)
Figure 105138486-A0305-02-0624-657
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號253F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.51mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.16g,9.03mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.804g,9.03mmol)並將反應於室 溫攪拌24h。完成後，將反應物質以冷水稀釋。將固體沉澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號253F)為白色固體。產率：0.80g,46%；MS(ESI)m/z 569.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.23(bs,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),7.05-6.99(m,5H),5.67(s,1H),5.03(d,J=3.4Hz,1H),4.57(bs,1H),4.43(s,1H),4.33(d,J=14.16Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.87(s,3H),2.99(d,J=5.88Hz,2H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。
實例254 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號254F)
Figure 105138486-A0305-02-0625-658
合成外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.7g,1.22mmol)之四氫呋喃(14ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.933g,12.29mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上(100-200網孔大小)以5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：0.559g,82%；MS(ESI)m/z 555.47[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號254F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.55g,0.99mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.175g,1.48mmol)和鋅粉(0.0064g,0.099mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.072g,0.099mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.027g,0.029mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用3-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.250g,51%；MS(ESI)m/z 502.29[M+1]+。以對掌HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]以0.1%TEA溶於正己烷/EtOH=85/15(V/V)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號254F,40mg),[α] D +5.20°(c 0.257,CHCl3),Rt=13.139min,ee：99.88%；MS(ESI)m/z 502.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.40Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.07-6.95(m,5H),5.68(s,1H),5.48(bs,1H),4.55(d,J=3.76Hz,1H),4.19(s,1H),3.86(s,3H),3.82(d,J=14.4Hz,1H),3.18(bs,1H),2.74-2.69(m,1H),2.55(bs,2H),2.41(s,1H),2.30(s,1H)、1.05(s,6H)。波峰-2(30mg),[α] D -9.2°(c 0.23,CHCl3),Rt=27.70min,ee：99.16%；MS(ESI)m/z 502.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.40Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,5H),5.68(s,1H),5.48(bs,1H),4.55(bs,1H),4.18(s,1H),3.86(s,3H),3.82(d,J=14.28Hz,1H),3.17(bs,1H),2.73-2.68(m,1H),2.55(bs,2H),2.43(bs,1H),2.30(s,1H)、1.05(s,6H)。
實例255 外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號255F)
Figure 105138486-A0305-02-0627-376
Figure 105138486-A0305-02-0628-659
合成(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(對-甲苯基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,10.0g,59.8mmol)之甲醇(250mL)溶液中加入氫氧化鈉(7.1g,179.6mmol)，接著加入4-甲基苯甲醛(2,7.1g,59.8mmol)。將反應加熱回流1h，完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水(200mL)稀釋。將沉澱出的固體過濾並於真空乾燥，得到粗產物。將粗產物以戊烷濕磨並於真空下乾燥，得到( E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(對-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：16.0g,99%；MS(ESI)m/z 270.12[M+1]+.
合成3-羥基-5-甲氧基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(對-甲苯基)丙-2-烯-1-酮(3,16.0g,59.4mmol)之乙醇(480mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(2.8g,71.3mmol)，接著加入30%過氧化氫水溶液(47.1mL,416.2mmol)。將反應物質於60℃攪拌30min。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。然後過濾及乾燥。將得到的固體以乙醇濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到3-羥基-5-甲氧基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)為黃色固體。產率：3.8g,23.0%；MS(ESI)m/z 284.32[M+1]+.
合成外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(對-甲苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 6)
將3-羥基-5-甲氧基-2-(對-甲苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4,3.80g,13.5mmol)和肉桂酸甲酯(5,21.93g,135.2mmol)之二氯甲烷(300mL)、乙腈(150mL)和甲醇(150mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光照射12h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(對-甲苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為黃棕色固體。產率：5.0g，粗化合物。MS(ESI)m/z 446.46[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將粗化合物外消旋-甲基(3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(對-甲苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,5.0g)懸浮於甲醇(50mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(24mL)處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗殘餘物以氯化銨水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)為灰白色固體。產率：4.5g，粗化合物。MS(ESI)m/z 446.46[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7,4.50g,10.11mmol)之乙腈(45mL)溶液中於0℃加入三乙醯氧基硼氫化鈉(21.93g,101.1mmol)和乙酸(5ml,101.1mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)為灰白色固體。產率：2.5g,55.3%；MS(ESI)m/z 448.43[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 9)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8,2.50g,5.59mmol)之甲醇：四氫呋喃：水(2：1：1,50mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.34g,55.9mmol)並將反應於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將得到的沉澱過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)為白色固體。產率：2.0g,83%；MS(ESI)m/z 434.26[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號255F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸 (9,0.5g,1.15mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.31g,3.77mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.23ml,6.90mmol)並將混合物攪拌5min。於相同的 溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.470g,5.77mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冰冷水清洗。將有機層分離出及以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號255F)為白色固體。產率；0.5g,94%；MS(ESI)m/z 461.29[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.02-6.91(m,5H),6.88-6.83(m,4H),5.52(s,1H),5.01(d,J=5.08Hz,1H),4.78(t,J=5.32Hz,1H),4.33(d,J=13.44Hz,1H),4.14(dd,J=5.56Hz,J=13.48Hz,1H),3.87(s,3H),3.26(s,3H),2.76(s,3H),2.11(s,3H)。
實例256 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號256F)
Figure 105138486-A0305-02-0631-660
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號256F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 1,0.6g,1.3mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.48ml,19.5mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流10h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)以0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對-甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：0.330g。以對掌SFC[CHIRALPAK IG(4.6x150)mm,5μ]以CO2/0.1%TEA之EtOH溶液=(60/40)分離鏡像異構物。 波峰1(化合物編號256F,86mg),[α] D -32.0°(c 0.51,CHCl3),Rt=3.302min,ee：99.86%；MS(ESI)m/z 447.28[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.07-7.03(m,4H),6.99-6.93(m,3H),6.84(d,J=7.76Hz,2H),5.46(s,1H),5.01(s,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.65(d,J=13.84Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.55(s,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H)、1.92(d,J=11.92Hz,1H)；波峰-2(87mg),[α] D +35.2°(c 0.269,CHCl3),Rt=4.149min,ee：99.90%；MS(ESI)m/z 447.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.07-7.03(m,4H),6.99-6.93(m,3H),6.84(d,J=7.76Hz,2H),5.46(s,1H),5.01(s,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.65(d,J=13.84Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.55(s,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H)、1.92(d,J=11.92Hz,1H)。
實例257 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號257F)
Figure 105138486-A0305-02-0633-380
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號257F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(1.16g,6.0mmol)、羥基苯并三唑(0.82g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.5mL,12.2mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同的溫度加入哌啶(2,0.297g,10.1mmol)並將反應於室溫下攪拌5h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋(20mL)並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以逆相HPLC純化，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號257F)為白色固體。產率：0.80g,70%；MS(ESI)m/z 565.26[M+1]+,UPLC：99.79%；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.07-7.02(m,4H),6.97-6.93(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,2H),5.71(s,1H),5.11(d,J=5.4Hz,1H),4.67(t,J=5.1Hz,1H),4.47(d,J=13.3Hz,1H),4.18(dd,J=4.9Hz,13.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(bs,2H),3.35(m,2H)、1.75-1.64(m,4H)、1.46-1.34(m,2H)。
實例258 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號258F)
Figure 105138486-A0305-02-0634-661
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(1,0.80g,1.6mmol)之四氫呋喃溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.2ml,16.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷及然後於60℃加熱4h。濃縮溶劑得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(4g,RediSep管柱)使用7%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.4g,60%；MS(ESI)m/z 551.1[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲 基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號258F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,0.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(0.508g,4.34mmol)和鋅(0.047g,0.72mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.092g,0.166mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.152g,0.166mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱2.5h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相製備式HPLC再純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。 產率：0.350g,82%。以對掌製備式HPLC[Chiralpak IA(4.6×250)mm]使用0.1%TEA溶於正己烷/IPA(80/20)(v/v)移動相分離鏡像異構物。波峰1(31mg)；[α] D +11.5°(c 0.34,CHCl3),Rt=14.5,ee>99%；MS(ESI)m/z 498.32[M+1]+；UPLC：97.70%.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),7.05-6.99(m,3H),5.72(s,1H),4.50(d,J=3.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(d,J=13.8Hz,1H),2.32-2.27(m,3H),2.09(d,J=11.6Hz,1H)、1.64(s,2H)、1.52-1.50(m,5H)、1.37(s,3H)。波峰-2(化合物編號258F,17mg)；[α] D -10.4°(c 0.23,CHCl3),Rt=22.8,ee>99%；MS(ESI)m/z 497.91[M+1]+；UPLC：99.60%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.08-7.05(m,2H),7.01-6.96(m,3H),5.72(s,1H),5.38(bs,1H),4.50(d,J=3.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J=14.0Hz,1H),2.28-2.24(m,2H),2.06(d,J=11.2Hz,1H)、1.88(s,4H)、1.59-1.51(m,4H)、1.40-1.37(m,2H)。
實例259 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號259F)
Figure 105138486-A0305-02-0636-662
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.350g,0.702mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.40g,1.05mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.34mL,2.10mmol)。將反應混合物攪拌5min及然後於相同溫度加入2-氟乙-1-胺鹽酸鹽(0.349g,3.51mmol)並將反應於室溫攪拌24h。完成後，將反應混合物以冷水稀釋。將固體沉澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5- 二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)為白色固體。產率：0.34g,89%；MS(ESI)m/z 543.39[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2,0.34g,0.626mmol)之四氫呋喃(10ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.951g,12.52mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。 將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)為白色固體。產率：0.250g,76%；MS(ESI)m/z 529.42[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號259F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.25g,0.472mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.083g,0.708mmol)和鋅粉(0.003g,0.047mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.034g,0.047mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.012g,0.014mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。 將粗產物以逆相製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號 259F)為白色固體。產率：0.015g,7%；MS(ESI)m/z 476.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.58(d,J=8.32Hz,2H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.12-7.01(m,5H),5.92(s,1H),5.27(d,J=4.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.71(s,1H),4.65(s,1H),3.91(s,3H),3.84(d,J=14.2Hz,1H),3.42-3.30(m,4H),3.15-3.10(t,J=9.0Hz,1H),2.85(d,J=7.6Hz,1H)。
實例260 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號260F)
Figure 105138486-A0305-02-0638-383
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號260F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.51mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.66mL,9.03mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同溫度加入2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(1.340g,15.05mmol)並將反應於室溫攪拌24h。完成後，以冷水稀釋反應混合物。將固體沉澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基 -N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號260F)為白色固體。產率：1.315g,82%；MS(ESI)m/z 569.38[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.10(d,J=3.56Hz,1H),7.99(d,J=3.76Hz,1H),7.24(d,J=17.24Hz,2H),7.07-6.89(m,7H),5.72(s,1H),5.70(d,J=7.24Hz,1H),5.09(dd,J=5.32,13.08Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.19-4.13(m,1H),3.88(d,J=3.56Hz,3H),3.71-3.60(m,2H),3.66(t,J=10.36Hz,1H),3.44(s,2H),3.20(s,1H),2.78(s,3H)。
實例261 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號261F)
Figure 105138486-A0305-02-0639-663
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇 (2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃 并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.100g,1.93mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.19g,28.95mmol)。 讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上純化以5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.39g,69%；MS(ESI)m/z 555.46[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號261F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.39g,0.70mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.494g,4.21mmol)和鋅粉(0.022g,0.35mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.038g,0.07mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.032g,0.035mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱9h。完成後，將反應物質以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.137g,39%；MS(ESI)m/z 502.26[M+1]+。以對掌SFC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以CO2/0.1%TEA之乙醇溶液80/20(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(44mg),[α] D -44.1°(c 0.27,CHCl3),Rt=6.220min,ee：99.64%MS(ESI)m/z 502.26[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.28Hz,2H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.07-7.00(m,5H),5.72(s,1H),5.0(bs,1H),4.50(bs,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=13.8Hz,1H), 3.40(s,2H),3.22(s,4H),2.64-2.57(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.17(d,J=10.72Hz,1H)。波峰2(化合物編號261F,44mg),[α] D +31.4°(c 0.265CHCl3),Rt=7.523min,ee：97.28%MS(ESI)m/z 502.29[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J=8.28Hz,2H),7.38(d,J=8.40Hz,2H),7.09-7.00(m,5H),5.72(s,1H),5.0(bs,1H),4.50(bs,1H),3.88(s,3H),3.81(d,J=13.8Hz,1H),3.40(s,2H),3.22(s,4H),2.64-2.57(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.17(d,J=10.72Hz,1H)。
實例262 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號262F)
Figure 105138486-A0305-02-0641-386
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號262F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.0g,4.01mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(2.28g,6.02mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.98mL,12.03mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入2-甲氧基乙-1-胺(1.50g,20.05mmol)並將反應於室溫 攪拌24h。完成後，以冷水稀釋反應混合物。將固體沉澱濾出並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號262F)為白色固體。產率：1.55g,70%；MS(ESI)m/z 555.21[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.38(t,J=5.12Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J=8.52Hz,2H),7.08-6.96(m,7H),5.66(s,1H),5.03(d,J=3.88Hz,1H),4.55(t,J=4.08Hz,1H),4.34(d,J=14.24Hz,1H),3.95(dd,J=14.4,4.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.29-3.15(m,7H)。
實例263 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物編號263F)
Figure 105138486-A0305-02-0642-387
Figure 105138486-A0305-02-0643-388
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.50g,2.70mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(3.07g,40.5mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)使用0-10%甲醇氨之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：1.00g,69%,MS(ESI)m/z 541.21[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基) 胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.950g,1.75mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.23g,10.52mmol)和鋅粉(0.057g,0.875mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.097g,0.175mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.080g,0.0875mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱16h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(3)為白色固體。產率：0.163g,19%；MS(ESI)m/z 488.32[M+1]+.
合成第三丁基-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯( 4)
於外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(3,0.15g,0.37mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中於0℃，在相同的溫度加入三乙胺(0.08mL,0.61mmol)、Boc酸酐(0.1mL,0.45mmol)並將混合物於室溫攪拌1h。完成後，將反應混合物以冷水稀釋，以二氯甲烷萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以正戊烷清洗，得到外消旋-第三丁基(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯為白色固體。產率：0.15g,83%；MS(ESI)m/z 588.56[M+1]+。以對掌HPLC[chiralpak IC(4.6×250)mm,5μ]以正己烷/異丙醇=70/30(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(48mg)和波峰2(4,45mg)。
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物編號263F)
於第三丁基(((4bR,5S,6R,7R,7aS)-7a-(4-氰基苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(4,0.045g,0.076mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中於0℃，於相同的溫度加入4M鹽酸之1,4-二
Figure 105138486-A0305-02-0645-677
烷(1mL)溶液，並將混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物濃縮，得到殘餘物。將得到的殘餘物以乙醚和正戊烷之混合物濕磨，過濾並乾燥，得到4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物編號263F)為白色固體。產率：0.032g,84%；波峰1(32mg),[α] D -12.0°(c 0.20,CHCl3),Rt=9.10min[CHIRALPAK IG(4.6x250)mm,5μ]CO2/0.2%三乙胺之甲醇溶液=(80/20)],ee：99.56%MS(ESI)m/z 488.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.57(d,J=8.44Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.13-7.04(m,5H),6.02(bs,1H),5.44(bs,1H),4.74(s,1H),3.94(s,3H),3.81(d,J=14.08Hz,1H),3.61(bs,3H),3.31(s,3H),3.15-3.05(m,4H),2.77(bs,1H)。
實例264 外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號264F)
Figure 105138486-A0305-02-0645-389
Figure 105138486-A0305-02-0646-390
合成外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號264F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.5g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.52mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.28ml,18.4mmol)。將生成的反應混合物攪拌5min。 然後於相同溫度加入(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.9g,6.03mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號264F)為白色固體。產率：1.70g,95%；MS(ESI)m/z 593.21[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.08-6.97(m,6H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),5.73(d,J=6.8Hz,1H),5.20(m,1H),4.71-4.63(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.31(bs,1H),4.10-4.05(m,1H)，3.88(s,3H),3.79-3.70(m,2H),3.52(bs,2H),2.08(bs,2H)、1.78-1.63(m,2H)。
實例265 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲 基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a基)苯甲腈(化合物編號265F)
Figure 105138486-A0305-02-0647-392
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮( 1,1.20g,2.02mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.90ml,20.2mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流10h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并 [2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：1.0g,(粗化合物)；MS(ESI)579.21m/z[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號265F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,1.0g,0.17mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.98g,0.86mmol)和鋅粉(0.013g,0.020mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.019g,0.035mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.047g,0.052mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.30g；MS(ESI)m/z 526.36[M+1]+。以對掌SFC[CHIRALPAK IA(4.6x250)mm,5μ]以CO2/0.1%TEA溶於MeOH分離鏡像異構物(80/20)。波峰1(化合物編號265F,72mg),[α]D -26.5°(c 0.25,CHCl3),Rt=6.077min,ee：99.84%；MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.96(m,5H),5.71(s,1H),5.38(s,1H),4.61(s,1H),3.88(s,3H),3.82(d,J=14.2Hz,1H),3.56(d,J=7.6Hz,2H),3.50(t,J=12.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.15(bs,1H),2.94(s,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23(d,J=11.2Hz,1H)、1.69-1.62(m,4H)。波峰-2(104mg),[α]D +39.2°(c 0.258,CHCl3),Rt=7.813min,ee：99.68%；MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.11-6.96(m,5H),5.71(s,1H),5.38(bs,1H),4.61(s,1H),3.88(s,3H), 3.84(d,J=13.6Hz,1H),3.56(d,J=7.6Hz,2H),3.50(t,J=12.0Hz,1H),3.37(s,1H),3.17(bs,1H)，3.02(s,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23(d,J=11.2Hz,1H)、1.69-1.62(m,4H)。
實例266 外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號266F)
Figure 105138486-A0305-02-0649-664
合成外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號266F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,2.0mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.14g,6.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.37ml,8.0mmol)並將反應混合物攪拌5min。然後加入(1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚烷(0.39g,4.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌2h。完成後，將反應混合物濃縮並將得到的固體置於冰冷水中處理，過濾及乾燥，得到外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6- 基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號266F)為灰白色固體。產率：0.92g,79%；MS(ESI)m/z 579.25[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.10-6.93(m,7H),5.74-4.73(m,3H),4.65-4.16(m,4H),4.01-3.73(m,7H),2.57(bs,1H)、1.93-1.82(m,1H)。
實例267 外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號267F)
Figure 105138486-A0305-02-0650-394
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(1,0.35g,1.0 mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.57ml,6.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌6h。完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷及然後於60℃加熱16h。將反應混合物直接載入二支Phenomenex之2g Strata X-C離子交換管柱。以乙腈及然後甲醇清洗管柱。然後以1：2：7之氫氧化銨：二氯甲烷：甲醇混合物溶離產物。將含有所欲產物之溶離液濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.11g,32%；MS(ESI)m/z 565.25[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號267F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2,0.15g,2.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(186mg,1.59mmol)和鋅(16mg,0.26mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(43mg,0.059mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(53mg,0.059mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於130℃加熱1.5h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號267F)為白色固體。產率：0.075g,55%；MS(ESI)m/z 512.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J=8.44Hz,2H),7.38(d,J=8.52Hz,2H),7.10-7.07(m,2H),7.03-7.01(m,3H),6.18(bs,1H),5.71(s,1H),4.53(d,J=3.84Hz,1H),3.98(d, J=10.84Hz,1H),3.87(bs,4H),3.60(d,J=10.16Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.81(dd,J=7.9Hz,12.8Hz,1H),2.66(d,J=10.64Hz,1H),2.50-2.43(m,2H)、1.88(s,1H)1.62(d,J=7.88Hz,1H)。
實例268 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號268F)
Figure 105138486-A0305-02-0652-665
合成外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.05g,0.10mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.043g,0.32mmol)、羥基苯并三唑(0.04g,0.3mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.09mL,0.5mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同 的溫度加入(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷(2,0.016g,0.15mmol)並將反應於室溫下攪拌5h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋(20mL)並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以逆相HPLC純化，得到外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3)為白色固體。產率；23.0mg,43%.MS(ESI)m/z 591.18[M+1]+；UPLC 99.6%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6，於高溫VT(373K)δ：8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.05-6.94(m,5H),4.70(d,J=4.8Hz,1H),4.52(d,J=13.2Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),2.01-1.78(m,8H)、1.60-1.55(m,4H)。
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)
於外消旋-((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(3,0.50g,0.84mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.2mL,2.1mmol)並將混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應物質以甲醇(5.0mL)進行驟冷並再次於60℃加熱10h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用5-20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4)為灰白色固體。產率：0.45g,92%；MS(ESI)m/z 577.4[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號268F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(4,0.450g,0.78mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.543g,4.6mmol)和鋅(0.005g,0.078mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.130g,0.23mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.214g,0.023mmol)加到反應中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱3h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(4g,RediSep管柱)使用0-15%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。將粗產物以逆相製備式HPLC純化並將所欲的溶離凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：140mg,35%。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]；0.1%TEA溶於正己烷/IPA=60/40(V/V)；波峰1(9mg),[α] D +33.1°(c 0.27,CHCl3),Rt=9.36,ee>99%；MS(ESI)m/z 523.93[M+1]+；UPLC：98.8%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.68(s,1H),4.6(d,J=3.5Hz,1H),3.95(d,J=13.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.13-3.11(m,1H),2.97(bs,1H)、1.90(s,2H)、1.76(m,1H)、1.74-1.31(m,10H)；波峰2(化合物編號268F,8mg),[α] D -58.9°(c 0.25,CHCl3),Rt=14.22,ee>99%；MS(ESI)m/z 524.31[M+1]+；UPLC：97.3%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,5H),6.05(s,1H),5.69(s,1H),4.6(s,1H),3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.12(bs,1H),2.95(bs,1H),2.60(bs,2H),1.76(m,1H)、1.59-1.14(m,10H)。
實例269 外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0654-678
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并 [2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號269F)
Figure 105138486-A0305-02-0655-396
合成外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0655-679
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號269F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.5g,1.0mmol)之甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL,1.5mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(0.29ml,1.3mmol)。將反應混合物於80℃攪拌16h。完成後，將反應物質以水(10mL)稀釋並將沉澱的固體過濾及以戊烷清洗然後乾燥，得到外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0655-680
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號269F)為灰白色固體。產率：0.36g,73%；MS(ESI)m/z 467.24[M+1]+,UPLC：95.03%；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.10-6.79(m,6H),6.03(s,1H),5.43(d,J=8.3Hz,1H),4.97(t,J=9.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.46(d,J=10.8Hz,1H)。
實例270 外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號270F)
Figure 105138486-A0305-02-0656-666
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號270F)
於外消旋-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-
Figure 105138486-A0305-02-0656-681
唑并[4",5"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(1,0.35g,0.74mmol)之甲醇：水(1：1)溶液中加入氫氧化鈉(0.089g,2.2mmol)。將反應混合物於90℃攪拌16h。完成後，濃縮甲醇並將得到的固體濾出及以乙醚清洗，於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號270F)為白色固體。產率：0.19g,58%；MS(ESI)m/z 441.19[M+1]+,UPLC：97.71%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.35-6.68(m,10H),5.54(bs,1H),5.16(bs,1H),4.21(m,2H),3.88(s,3H),3.70(d,J=9.8Hz,1H)、1.53(brs,2H)。
實例271 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號271F)
Figure 105138486-A0305-02-0657-398
合成(E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,5.0.g,29.9mmol)和4-氯苯甲醛(2,4.2g,29.9mmol)之甲醇(50mL)溶液中加入氫氧化鈉(3.60g,89.8mmol)並將混合物加熱回流30min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於高真空下乾燥，得到( E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：8.0g,92.0%；MS(ESI)m/z 290.39[M+1]+.
合成2-(4-氯苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-3-(4-氯苯基)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(3,20.0g,69.2mmol)之乙醇(500mL)溶液中於0℃逐滴加入氫氧化鈉(3.30g,83.0mmol)和30%過氧化氫水溶液(55.0mL,48.4mmol)。將反應物質於60℃攪拌30min。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾，以冷乙醇、戊烷清洗並於高真空下乾燥，得到2-(4-氯苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率：4.8g,23%；MS(ESI)m/z 304.09[M+1]+.
合成外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氫-5H-環丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 6)
將2-(4-氯苯基)-3-羥基-5-甲氧基-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,4.80g,15.80mmol)和肉桂酸甲酯(5,25.60g,158.0mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物於0℃-15℃以400瓦UV光照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以乙酸乙酯溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氫-5H-環丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(6)為黃棕色固體。產率：6.10g，粗產物；MS(ESI)m/z 466.82[M+1]+.
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將粗化合物外消旋-甲基(6R)-7a-(4-氯苯基)-5a-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-5a,6,7,7a-四氫-5H-環丁[5,6]吡喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(6,6.10g,12.90mmol)懸浮於甲醇(60.0mL)並以25%甲醇鈉之甲醇溶液(30.0 mL)處理。將反應於80℃加熱3h。完成後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以氯化銨溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)產率：5.56g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,5.50g,11.80mmol)之乙腈(55mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0g,70.09mmol)和乙酸(7.0ml,118.0mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用1-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)為灰白色固體。產率：3.90g,71.0%；MS(ESI)m/z 468.40[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 9)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8,2.30g,4.92mmol)之甲醇：四氫呋喃；水(2：1：1,40mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.18g,49.20mmol)並將反應於室溫攪拌2h。完成後，將反應物質冷卻至0℃並以1M鹽酸酸化至pH~2-3。將沉澱濾出及以正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)為白色固體。產率：1.90g,85%；MS(ESI)m/z 454.19[M+1]+.
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N- 二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺 ( 化合物編號271F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.90g,1.98mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.12g,2.97mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.20mL,11.88mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入N,N-二甲基胺鹽酸鹽(0.80g,9.90mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以水稀釋，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗產物。以正戊烷清洗粗產物並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號271F)為白色固體。產率：0.91g,81%；MS(ESI)m/z 481.20[M+1]+.
實例272 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)
Figure 105138486-A0305-02-0660-399
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯 基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.40g,0.83mmol)之四氫呋喃(8ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(1.60mL,16.6mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流48h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上以1-5%甲醇之二氯甲烷溶液溶離化合物純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：0.30g 85%；MS(ESI)m/z 467.42[M+1]+。以對掌SFC[Chiralpak IA(4.6×150)mm,5μ]，CO2/EtOH 60/40 V/V分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號272F,120mg),[α] D -30.0°(c 0.26,CHCl3),Rt=2.977min,ee：99.9%MS(ESI)m/z 467.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.20(d,J=8.56Hz,2H),7.09-7.06(m,4H),7.01-6.97(m,3H),5.63(s,1H),5.09(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J=14.12Hz 1H),3.10(bs,1H),2.57(s,1H),2.19(s,6H)、1.96(d,J=9.88Hz,1H)；波峰-2(110mg),[α] D +28.4°(c 0.30,CHCl3),Rt=3.483min,ee：99.78%,MS(ESI)m/z 467.27[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.19(d,J=8.56Hz,2H),7.09-7.06(m,4H),7.01-6.97(m,3H),5.63(s,1H),5.09(s,1H),4.48(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J=14.12Hz 1H),3.10(bs,1H),2.57(s,1H),2.19(s,6H)、1.96(d,J=9.88Hz,1H)。
實例273 外消旋-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號273F)
Figure 105138486-A0305-02-0662-667
合成外消旋-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號273F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.50g,3.02mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.52mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.2ml,18.4mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷(2,0.613g,4.52mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號273F)為白色固體。產率：1.5g,88%；MS(ESI)m/z 579.21[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.11-7.00(m,4H),6.99-6.93(m,3H),5.70(d,J=15.8Hz,1H),5.23-5.20(m,1H),4.85-4.79(m,1H), 4.74-4.69(m,1H),4.59-4.50(m,2H),4.45(t,J=26.8Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.87(d,J=5.32Hz,3H),3.57(d,J=13.92Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),3.10(t,J=7.24Hz,1H)、1.88(m,1H)。
實例274 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a基)苯甲腈(化合物編號274F)
Figure 105138486-A0305-02-0663-401
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(1,1.30g,2.22mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基 硫醚錯合物(5.0ml,44.9mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以於0℃進行驟冷甲醇並加熱回流5h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2)為白色固體。產率：0.3g,(粗)；MS(ESI)m/z 567.39[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號274F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.3g,0.53mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.3g,2.65mmol)和鋅粉(0.004g,0.063mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.006g,0.0106mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.015g,0.016mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱4h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.04g,15%；MS(ESI)m/z 511.86[M+1]+。以對掌HPLC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μm]以己烷/EtOH=50/50(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號274F,3mg),Rt=8.073min,ee：99.86%；MS(ESI)m/z 511.86[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.10-6.98(m,5H),5.75(s,1H),5.13(d,J=5.2Hz,1H),4.53(bs,1H),4.49(bs,1H),4.39(s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,1H),3.33(s,2H),3.09(d,J=11.6Hz,1H),2.89-2.77(m,2H), 2.64-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H)。波峰-2(3mg),Rt=11.833min,ee：99.94%；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.10-6.98(m,5H),5.75(s,1H),5.13(d,J=5.2Hz,1H),4.53(bs,1H),4.49(bs,1H),4.39(s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,1H),3.33(s,2H),3.09(d,J=11.6Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H)。
實例275 外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號275F)
Figure 105138486-A0305-02-0665-402
Figure 105138486-A0305-02-0666-405
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.0g,10.03mol)之四氫呋喃(100mL)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(9.52mL,100.33mmol)。將反應於60℃加熱6h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流16h。完成後，於減壓下移除溶劑得到粗產物。將得到的粗產物以乙醚濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：4.5g,93%；MS(ESI)m/z 484.3[M+1]+.
合成外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,4.5g,9.29mmol)之吡啶(90mL)溶液中於0℃加入甲磺醯氯(1.60g,19.93mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌16h。完成後，於減壓下移除溶劑。 將粗產物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯(3)為白色固體。產率：4.20g,80.0%；MS(ESI)m/z 562.3[M+1]+.
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈( 4)
於外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基甲磺酸酯(3,4.20g,7.47mmol)之二甲基亞碸(84mL)溶液中加入氰化鉀(4.86g,74.6mmol)。將生成的混合物於80℃加熱16h。完成後，將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層以冰冷水和鹽水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。 將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈( 4)為黃棕色固體。產率：2.1g,58%.MS(ESI)m/z 493.33[M+1]+.
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸( 5)
於一密封的試管中於外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙腈( 4,0.8g,1.6mol)之四氫呋喃(4mL)溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液(16mL)。將反應於125℃加熱36h。完成後，將反應混合物 使用1N鹽酸酸化，有固體沉澱出並過濾。將得到的粗產物以乙醚濕磨並於真空下乾燥，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸( 5)為白色固體。產率；0.75g,90%；MS(ESI)m/z 512.3[M+1]+.
合成外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號275F)
於外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酸(5,0.45g,0.88mmol)之二氯甲烷(9mL)溶液中於0℃加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.50g,2.63mmol)、羥基苯并三唑(0.40g,2.63mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.09mL,6.15mmol)並將混合物攪拌5min。 然後於相同溫度加入二甲基胺鹽酸鹽(0.358g,4.39mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出並以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號275F)為灰白色固體。產率：0.40g,66.0%；MS(ESI)m/z 494.31[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.35(d,J=8.36Hz,2H),7.12-7.10(m,5H),6.96(d,J=5.04,2H),6.02(s,1H),5.36(d,J=6.48Hz,1H),3.96(s,3H),3.80-3.74(m,1H),3.37(s,1H),2.90(dd,J=17.88Hz,7.94Hz,1H)、1.99(d,J=17.8,1H)。
實例276 外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號276F)
Figure 105138486-A0305-02-0669-668
合成外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙醯胺( 2)
於外消旋-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃并[3",2"：4',5']環戊[1',2'：4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-2-酮(1,0.25g,0.506mol)溶於2M甲基胺溶液(20mL)之四氫呋喃溶液中，加入50%丙基膦酐之乙酸乙酯(3.2mL,5.05mmol)溶液。將反應於80℃加熱16h。完成後，將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機層。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基 -4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙醯胺( 2)為白色固體。產率：0.13g,48%.MS(ESI)m/z 539.43[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於外消旋-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基乙醯胺(2,0.13g,0.24mmol)之四氫呋喃(5.2ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(0.23ml,2.4mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應混合物以甲醇(40ml)於0℃進行驟冷並加熱回流24h。完成後，於減壓下移除溶劑並將得到的粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)。產率：0.09g,69%；MS(ESI)m/z 525.4[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號276F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3,0.09g,0.171mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.12g,1.03mmol)和鋅粉(0.00013g,0.002mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.0018g,0.00342mmol)和肆(三苯基膦)鈀(0.0046g,0.00513mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱8h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯 基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號276F)為白色固體。產率：0.015g,18%；MS(ESI)m/z 472.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.01-6.96(m,3H),5.68(s,1H),4.42(d,J=4.04Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J=14.1Hz,1H),3.03(bs,1H),2.41-2.37(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.12(s,6H)、1.48(bs,1H)、1.41(bs,1H)。
實例277 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號277F)
Figure 105138486-A0305-02-0671-669
合成N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺( 2)
於菸鹼醛(1,1.50g,14mmol)之甲醇(30ml)溶液中加入2.0M甲胺(21ml,42mmol)之四氫呋喃溶液並將反應於室溫攪拌16h。於0℃分次加入硼氫化鈉(0.53g,14mmol)並將反應於室溫攪拌6h。完成後，將反應物質濃縮，得到粗產物。將粗產物以戊烷濕磨，於0℃將上層倒出並將 殘餘物於真空下乾燥，得到N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(2)為棕色油狀物。 產率：1.4g(粗)MS(ESI)m/z 123.05[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號277F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(3,1.50g,3.02mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.71g,4.52mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.20ml,18.4mmol)並將混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(2,1.1g,9.03mmol)並將反應於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號277F)為白色固體。產率：1.30g,72%；MS(ESI)m/z 602.37[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)(化合物係以旋轉異構物形式存在)8.65-8.42(m,2H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.80-7.54(m,1H),7.31-6.68(m,9H),5.77-5.71(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.86-4.80(m,1H),4.58-4.40(m,2H),4.28(dd,J=13.72Hz,5.32Hz,1H),3.89(s,3H),3.26-2.77(m,4H)。
實例278 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號278F)
Figure 105138486-A0305-02-0673-410
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.25g,2.07mmol)之四氫呋喃(25ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(2.0ml,20.7mmol)。讓反應物質緩慢回到室溫並另再攪拌6h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流5h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物於矽膠塞上(100-200網孔大小)使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4- 甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)為白色固體。產率：0.65g,；MS(ESI)m/z 588.45[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號278F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.650g,0.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.127g,1.079mmol)和鋅粉(0.005g,0.072mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.053g,0.072mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.020g,0.021mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5-10%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.350g,47%；以對掌HPLC[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μm]以正己烷/EtOH=50/50(v/v)分離鏡像異構物。波峰1(77mg),[α] D -539°(c 0.11,CHCl3),Rt=7.188min,ee：99.60%；MS(ESI)m/z 534.99[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.55(s,1H),8.47(d,J=3.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J=8.04Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),7.06-6.96(m,5H),5.77(s,1H),5.16(d,J=5.2Hz,1H),4.59(t,J=4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J=14.24Hz,1H),3.68(d,J=13.4Hz,1H),3.42(d,J=13.44Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.19(s,4H)；波峰-2(化合物編號278F,85mg),[α] D +554.1°(c 0.11,CHCl3)Rt=13.72min,ee：99.84%；MS(ESI)m/z 534.90[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.55(s,1H),8.46(d,J=3.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J=8.04Hz,1H), 7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),7.06-6.96(m,5H),5.77(s,1H),5.16(d,J=5.2Hz,1H),4.60(t,J=4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(d,J=14.24Hz,1H),3.68(d,J=13.4Hz,1H),3.42(d,J=13.44Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.19(s,4H)。
實例279 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號279F)
Figure 105138486-A0305-02-0675-670
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號279F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,2.0g,4.0mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中於0℃加入3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(2,0.86g,6.0mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(2.5ml,16.0mmol)和丙基膦酸酐(T3P,6ml,10mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。完成後，將飽和的碳酸氫鈉溶液加到反應混合物中並濃縮以移除二氯甲烷。將固體沉澱濾出。 將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋 -((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號279F)為白色固體。產率：0.64g,34%；MS(ESI)m/z 587.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H)，7.99(s,1H),7.20-7.18(m,2H),7.11-7.02(m,4H),6.93(bs,3H),5.69(d,J=10.0Hz,1H),5.21(bs,1H),4.80-4.76(m,1H),4.65-4.30(m,2H),4.13-4.02(m,2H),3.88(s,3H),3.68-3.57(m,1H),3.47(t,J=7.3Hz,1H),2.65(bs,1H),2.38(bs,1H)。
實例280 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號280F)
Figure 105138486-A0305-02-0676-671
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 2)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(1,0.630g,1.0mmol)之四氫呋喃(15ml)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.02mL,10.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。 完成後，將反應混合物以甲醇於0℃進行驟冷及然後於70℃加熱6h。濃縮溶劑並將殘餘物以快速管柱層析以0-5%甲醇之二氯甲烷溶液之梯度溶離純化，得到外消旋-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇)(2)為白色固體。產率：0.4g,65%；MS(ESI)m/z 573.4[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號280F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(2,0.4g,0.69mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)混合物中於室溫加入氰化鋅(245mg,2.09mmol)和鋅(65mg,0.69mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(38mg,0.07mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(32mg,0.035mmol)加到反應混合物中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱6h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液濃縮並以冰水處理，將固體沉澱濾出。將粗產物以combi-flash(12g RediSep管柱)使用5%甲醇和二氯甲烷作為溶離劑純化。將得到的產物以逆相製備式HPLC純化。將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.20g,55%。以對掌SFC[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]使用CO2/MeOH=(80/20)分離鏡像異構物，波峰1(化合物編號280F,50mg),[α] D +22.9°(c 0.27,CHCl3),Rt=3.73min,ee 99.66%；MS(ESI)m/z 520.30[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.77(s,1H),5.18(d, J=5.3Hz,1H),4.50(t,J=4.52Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.18-3.12(m,2H),2.91-2.61(m,4H),2.32-2.17(m,3H)。波峰-2(49mg),[α] D -15.0°(c 0.25,CHCl3),Rt=6.34min,ee 99.84%；MS(ESI)m/z 520.28[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.97(m,5H),5.77(s,1H),5.18(d,J=5.2Hz,1H),4.50(t,J=4.72Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.2Hz,1H),3.19-3.11(m,2H),2.91-2.66(m,4H),2.30-2.19(m,3H)。
實例281 外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號281F)
Figure 105138486-A0305-02-0678-413
合成(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮( 3)
於1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(1,20.0g,11.97mmol)之甲醇(100mL)溶液中於0℃加入氫氧化鈉(5.70g,14.37mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(2,20.8g,11.97mmol)。然後將反應混合物於70℃攪拌15min。完成後，將反應混合物冷卻至0℃並加入水，及以6M氯化氫水溶液中和至pH~7。將得到的固體過濾，以過量的水清洗並於真空下乾燥，得到(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3)為黃色固體。產率：31.0g；MS(ESI)m/z 322.18[M-1]-.
合成3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮( 4)
於(E)-1-(3-羥基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(3,25.0g,77.4mmol)之甲醇(250mL)溶液中於0℃加入碎氫氧化鈉(3.71g,92.8mmol)，接著加入過氧化氫(44.0mL,387.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌45min。完成後，將反應混合物以6M氯化氫中和至pH~7。將得到的固體過濾並於真空下乾燥，得到3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4)為淡黃色固體。產率；5.50g,21%；MS(ESI)m/z 336.18[M-1]-.
合成外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯( 6)
將3-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮(4,5.50g,16.3mmol)和肉桂酸甲酯(5,26.4g,163.3mmol)之二氯甲烷(200mL)、乙腈(100mL)和甲醇(100mL)溶液置入UV反應器燒瓶中。將反應混合物以400瓦UV光於0-15℃照射16h。完成後，於減壓下移除溶劑並將粗殘餘物以Combi-flash(40g,RediSep管柱)使用乙酸乙酯作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6)為棕色固體。產率：6.0g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 7)
將粗外消旋-甲基(2S,3S,4S,5R)-5-羥基-6-甲氧基-10-側氧-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋氧呯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸酯(6,6.0g)懸浮於甲醇(60mL)並以甲醇鈉(25%之甲醇溶液，60mL)處理及將混合物加熱至80℃歷時3h。完成後，於減壓下移除溶劑並將混合物以氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相分離出，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7)為棕色固體。產率：5.90g，粗化合物。
合成外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(7,5.9g,11.8mmol)之乙腈(60mL)和乙酸(7.1mL,118.0mmol)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0g,70.8mmol)。將生成的混合物於室溫下攪拌4h。完成後，將反應混合物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分溶。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產殘餘物。將粗殘餘物以combi-flash(40g,RediSep)使用30-50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(8)為灰白色固體。產率：3.50g,58.10%；MS(ESI)m/z 500.55[M-1]-.
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸( 9)
於外消旋-甲基(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯( 8,3.50g,6.18mmol)之甲醇和水(3：1,30mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.48g,61.8mmol)並將反應於室溫下攪拌1h。完成後，蒸發甲醇並將反應混合物冷卻至0℃，以1M氯化氫酸化至pH~6。將沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基 -7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9)為灰白色固體。產率：2.80g,82%；MS(ESI)m/z 486.47[M-1]-.
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號281F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(9,0.65g,1.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(1.0g,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.7ml,4.0mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入嗎福啉(0.17g,2.0mmol)並將反應混合物於25℃攪拌3h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以Combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(化合物編號281F)為灰白色固體。產率：0.7g,94%；MS(ESI)m/z 556.89[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.36(s,4H),7.03-7.00(m,2H),6.95-6.92(m,3H),5.78(s,1H),5.29(d,J=5.4Hz,1H),4.72(t,J=5.2Hz,1H),4.50(d,J=13.4Hz,1H),4.26(dd,J=5.08,13.2Hz,1H),3.88(s,4H),3.79-3.47(m,7H)。
實例282 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號282F)
Figure 105138486-A0305-02-0682-415
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號282F)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎福啉基)甲酮(1,0.7g,1.25mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.0mL,12.5mmol)並將混合物於70℃攪拌6h。完成後，將反應混合物以甲醇(10.0mL)於0℃進行驟冷並再次於80℃加熱10h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。將化合物以逆相製備式HPLC再次純化並將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：50mg,7%。以對掌SFC分離鏡像異構物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1%TEA溶於EtOH=(80/20)波峰1(化合物編號282F,12mg),[α] D -70.0°(c 0.26,CHCl3),Rt=5.19min,ee：99.76%；MS(ESI)m/z 543.31[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.04(s,1H),7.96(s,1H), 7.39(bs,4H),7.04-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.52(s,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.7Hz,1H),3.61-3.50(m,6H),2.32-1.89(m,5H)；波峰2(8mg),[α] D +50.2°(c 0.25,CHCl3),Rt=7.89min,ee：99.70%；MS(ESI)m/z 543.31[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ：8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.39(d,J=7.88Hz,4H),7.06-7.00(m,5H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.52(s,1H),3.88(s,3H),3.78(d,J=14.0Hz,1H),3.61-3.22(m,6H),2.62-2.05(m,5H)。
實例283 外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0683-682
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號283F)
Figure 105138486-A0305-02-0683-672
合成外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0683-684
-1-基)甲酮(化合物編號283F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,1.0g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(1.2g,3.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.8ml,5.1mmol)並將反應混合物攪拌5 min。然後加入1-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0684-685
(2,0.25g,2.5mmol)並將反應混合物於25℃攪拌2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0684-686
-1-基)甲酮(化合物編號283F)為白色固體。產率：0.55g,94%；MS(ESI)m/z 570.29[M+1]+；.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.35(s,4H),7.03-7.00(m,2H),6.95-6.90(m,3H),5.79(s,1H),5.22(d,J=5.3Hz,1H),4.70(t,J=5.1Hz,1H),4.52(d,J=13.4Hz,1H),4.26(dd,J=4.7,13.2Hz,1H),3.87(s,4H),3.67(bs,1H),3.48(bs,1H),3.32(bs,1H),2.54(bs,1H),2.37-2.32(m,2H),2.23(s,3H),2.11(bs,1H)。
實例284 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0684-687
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇 ( 化合物編號284F)
Figure 105138486-A0305-02-0684-673
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0685-688
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號284F)
於外消旋-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)(4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0685-689
-1-基)甲酮(1,0.5g,0.87mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(0.7mL,8.7mmol)並將反應混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物以甲醇(5.0mL)於0℃進行驟冷並於60℃加熱10h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑。將所純化欲的溶離份於減壓下濃縮。將化合物以逆相製備式HPLC再純化並將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌
Figure 105138486-A0305-02-0685-690
-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：0.210,48%。以對掌SFC分離鏡像異構物[Chiralpak IA(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1%TEA之MeOH溶液=60/40]，波峰1(化合物編號284F,17mg),[α] D -48.1°(c 0.27,CHCl3),Rt=1.54,ee 99.90%；MS(ESI)m/z 556.33[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ：8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.39-7.34(m,4H),7.05-7.02(m,2H),6.98-6.96(m,3H),5.68(s,1H),5.06(bs,1H),4.47(s,1H),3.85(s,3H),3.76(d,J=14.2,1H),3.22-3.19(m,1H),2.60-2.57(m,4H),2.30(m,5H),2.15(s,3H),2.06(d,J=11.48Hz,1H)；波峰2(16mg),[α] D +14.8°(c 0.25,CHCl3),Rt=2.55,ee 99.9%；MS(ESI)m/z 556.32[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ：8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.36(m,4H),7.07-7.04(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.70(s,1H),5.08(bs,1H),4.49(s,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=14.2,1H),3.24-3.22(m,1H),2.59-2.56(m,4H),2.32(bs,5H),2.16(s,3H),2.02(d,J=11.12Hz,1H)。
實例285 外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號285F)
Figure 105138486-A0305-02-0686-418
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號285F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,0.7g,1.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(1.60g,4.3mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.25ml,7.1mmol)並將混合物攪拌5min。然後加入2,2-二氟乙-1-胺(2,0.20mL,2.8mmol)並將反應混合物於25℃攪拌2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用6%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號285F)為白色固體。產率：0.66g,83%；,MS(ESI)m/z 551.18[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.59(t,J=5.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.04-7.01(m,2H),6.96(bs,3H),6.05-5.75(m,2H),5.13(d,J=4.5 Hz,1H),4.64(t,J=4.9Hz,1H),4.41(d,J=14.3Hz,1H),4.01(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.50-3.40(m,1H)。
實例286 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號286F)
Figure 105138486-A0305-02-0687-674
合成(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號286F)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,0.650g,1.18mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.1mL,11.8mmol)並將混合物於室溫攪拌3h。完成後，將反應混合物以甲醇(5.0mL)進行驟冷並再次於80℃加熱12h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(12g,RediSep管柱)使用20%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。將化合物以逆相製備式HPLC再純化，將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基 -7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇為白色固體。產率：365mg,57%。以對掌製備式HPLC分離鏡像異構物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；正己烷/EtOH=85/15(V/V)波峰1(化合物編號286F,19mg),[α] D -9.3°(c 0.23,CHCl3),Rt=14.7,ee 99.52%；MS(ESI)m/z 537.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,4H),7.07-6.98(m,5H),5.83(t,J=56.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.19(d,J=5.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.89(s,3H),3.76(d,J=14.2,1H),3.17(bs,1H),2.89(bs,2H),2.69(bs,2H),2.03(bs,1H)。波峰2(19mg),[α] D +9.0°(c 0.26,CHCl3),Rt=20.05,ee：98.48%；MS(ESI)m/z 537.22[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ：8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,4H),7.05-6.98(m,5H),5.97(t,J=56.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.19(d,J=4.5Hz,1H),4.56(s,1H),3.89(s,3H),3.74(d,J=14.1,1H),3.18(bs,1H),2.89(bs,2H),2.69-2.66(m,2H),2.13(bs,1H)。
實例287 外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號287F)
Figure 105138486-A0305-02-0688-420
Figure 105138486-A0305-02-0689-421
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-環氧乙烷]-4b(6H)-醇( 2)
於三甲基碘化亞碸鎓(0.38g,1.76mmol)之二甲基亞碸(2ml)溶液中於室溫加入1.0M第三丁醇鉀(1.65ml,1.65mmol)之四氫呋喃溶液並將反應混合物攪拌1h。然後將反應混合物冷卻至-5℃並於5min期間內緩慢加入外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(1,0.50g,1.10mmol)溶於二甲基亞碸(2ml)和四氫呋喃(2ml)之混合物。然後將反應混合物於0℃攪拌2h。藉由加入冷水將反應混合物進行驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以冷水、鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。 將得到的粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-環氧乙烷]-4b(6H)-醇( 2)。產率：0.17g,33%；MS(ESI)m/z 466.10[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯 基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於密封的小瓶中將化合物外消旋-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-7,7a-二氫螺[環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5,2'-環氧乙烷]-4b(6H)-醇(2,0.1g,0.215mmol)和嗎福啉(0.092ml,1.07mmol)之乙醇溶液於80℃加熱5h。將反應混合物於減壓下濃縮。將得到的粗產物以乙醚濕磨。將得到的固體再度以戊烷濕磨並乾燥，得到外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)。產率0.040g,34.0%；MS(ESI)m/z 553.28[M+1]+.
合成外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號287F)
於外消旋-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,0.050g,0.090mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中於室溫加入氰化鋅(0.064g,0.54mmol)和鋅粉(0.001g,0.01mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15分鐘，加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0024g,0.0027mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.001g,0.0018mmol)並將反應混合物於140℃加熱5h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化。純化後，將化合物載入Phenomenex(strata-X-C)管柱並以5%甲醇氨溶液溶離，得到純的外消旋-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號287F)為白色固體。產率：0.01g,22%；MS(ESI)m/z 500.3[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.12-7.03(m,5H),5.57(s,1H),5.52(s,1H),3.90(s,3H),3.70(dd,J=5.6,14.8Hz,1H),3.49(bs,4H),2.93-2.89(m,1H),2.66-2.51(m,3H),2.39-1.90(m,4H)。
實例288 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號288F)
Figure 105138486-A0305-02-0691-422
合成外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮( 2)
於外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,2.0g,3.76mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於0℃加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(2.14g,5.64mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(4.0ml,22.1mmol)並將反應混合物攪拌5min。然後於相同溫度加入3,3-二氟吖呾鹽酸鹽(1.43g,11.2mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液作為 溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮( 2)為黃色固體。產率：2.00g,90%；MS(ESI)m/z 605.10[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)
於外消旋-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)(3,3-二氟吖呾-1-基)甲酮( 2,2.00g,3.6mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液中於0℃於5min期間內逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(3.5ml,36.4mmol)。讓反應混合物緩慢回到室溫並另再攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流10h。完成後，於減壓下移除溶劑並將殘餘物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用5%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(3)為白色固體。產率：1.0g,51%；MS(ESI)m/z 593.19[M+1]+.
合成(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號288F)
於外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇( 3,1.0g,1.68mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.15g,10.1mmol)和鋅粉(0.011g,0.168mmol)並將反應混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.186g,0.336mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.153g,0.168mmol)加到反應混合物中，另再脫氣5min並將混合物於130℃加熱2h。完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以冷水清洗。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並 濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200網孔大小)管柱層析使用2-3%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號288F)為白色固體。產率：0.50g,MS(ESI)m/z 531.23[M+1]+。 以對掌SFC分離鏡像異構物[CHIRALPAK IA(4.6x250)mm,5μ]：CO2/MeOH/TEA(80：20：0.2)]。波峰1(160mg)，Rt=2.416min,ee：99.78%,[α] D -89.4°(c 0.25,CHCl3)；MS(ESI)m/z 531.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.56-7.51(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.11-7.07(m,2H),7.01(d,J=7.6Hz,3H),5.88(s,1H),5.42(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J=14.0Hz,1H),3.64(bs,3H),3.06-2.99(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.58-2.37(m,2H)。波峰-2(170mg),Rt=4.573min,ee：99.32%,[α] D +71.9°(c 0.35,CHCl3)MS(ESI)m/z 531.23[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)7.55-7.50(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.08-7.07(m,2H),7.01(d,J=6.8Hz,3H),5.87(s,1H),5.42(s,1H),4.46(s,1H),3.89(s,3H),3.79(d,J=14.0Hz,1H),3.64(bs,3H),3.03-2.98(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.38(m,2H)。
實例289 外消旋-(4bR,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號289F)
Figure 105138486-A0305-02-0693-423
Figure 105138486-A0305-02-0694-424
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮( 2)
於外消旋-甲基(4bR,6R,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-5-側氧-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸酯(1,2.0g,3.98mmol)之二甲基亞碸(20mL)溶液中加入氯化鋰(0.50g,11.9mmol)。將反應混合物於150℃攪拌15min。完成後，將反應物質冷卻至室溫並以冷水進行驟冷。將得到的固體過濾，以水清洗及然後溶於二氯甲烷。將二氯甲烷層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以矽膠(100-200mesh)管柱層析以二氯甲烷溶離純化，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(2)為白色固體。產率：1.15g,75%；MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇( 4)
於外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-酮(2,1.30g,2.94mmol)之甲醇(15mL)溶液中於0℃加入二甲基(1-二氮雜-2-側氧丙基)膦酸酯(3,0.84g,4.42mmol)，接著碳酸鉀(0.81g,5.88mmol)。將反應混合 物於0℃攪拌30min，然後將反應混合物於室溫下攪拌16h。完成後，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)。將沉澱的固體過濾，以水、正戊烷清洗並於真空下乾燥，得到外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(4)為白色固體。產率：1.1g,79.7%；MS(ESI)m/z 470.25[M+1]+.
合成外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛( 5)
於外消旋-(4bR,7S,7aR,E)-4-甲氧基-5-(甲氧基伸甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(4,1.0g,2.13mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入6N鹽酸(10mL)。將反應混合物於室溫攪拌18h。完成後，將反應物質冷卻並藉由加入飽和碳酸氫鈉中和至pH~7及以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將得到的粗產物以正戊烷濕磨並過濾，得到外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛( 5)為淡黃色固體。產率：0.62g,64%；MS(ESI)m/z 454.26[M-1]-.
合成外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號289F)
於外消旋-(4bR,7S,7aR)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛( 5,0.61g,1.34mmol)之甲醇(20mL)溶液中於0℃加入嗎福啉(0.68mL,6.7mmol)和乙酸(催化量)。將反應混合物於室溫攪拌18h。然後於0℃加入硼氫化鈉(0.05g,1.34mmol)並將反應混合物於室溫另再攪拌3h。完成後，將反應混合物以冰水進行驟冷及以二氯甲烷萃取。將有機層分離出及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以製備式HPLC純化，得到外消旋-(4bR,5R,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號289F)為白色固體。產率：10mg,1.4%；MS(ESI)m/z 527.27[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.47(d,J=8.36Hz,2H),7.40(d,J=8.20Hz,2H),7.07-6.95(m,5H),5.70(s,1H),3.96(m,4H),3.80-3.52(m,6H),3.08-2.58(m,5H),2.28(m,2H)。
實例290 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號290F)
Figure 105138486-A0305-02-0696-425
合成外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-羧酸(1,5.0 g,10.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中於0℃加入2-甲基丙-2-胺(6.0g,50.0mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(11.0mL,60.0mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.70g,30.0mmol)和1-羥基苯并三唑(4.50g,30.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應混合物以冰冷水稀釋，得到固體。將此固體過濾並將濾餅溶於10%甲醇之二氯甲烷溶液。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-4%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2)為白色固體。產率：1.80g,32%；MS(ESI)m/z 553.41[M+1]+.
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(第三丁基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(2,1.8g,3.20mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃逐滴加入硼烷二甲基硫醚錯合物(4.50mL,48.0mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。完成後，將反應物質以甲醇於0℃進行驟冷並加熱回流6h。完成後，於減壓下移除溶劑，得到粗產物，將其以管柱層析使用矽膠(100-200網孔)和0-15%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)為白色固體。產率：1.40g,82.3%；MS(ESI)m/z 539.45[M+1]+.
合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號290F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,1.40g,2.50mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中加入 氰化鋅(1.70g,15.0mmol)和鋅粉(0.081g,1.25mmol)並將反應混合物於氬氣下脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.114g,0.125mmol)和叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.14g,0.25mmol)加到反應中，另再脫氣5min並將混合物於140℃加熱16h。完成後，將反應物質以冰冷水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其以管柱層析使用矽膠(100-200mesh)和0-15%甲醇之二氯甲烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份濃縮，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈為白色固體。產率：0.820g,65%(外消旋)；MS(ESI)m/z 486.49[M+1]+.以對掌SFC[chiralpak IG(4.6x150)mm,5μ],CO2/0.1%TEA之EtOH溶液=(60/40)分離鏡像異構物。波峰1(化合物編號290F,55mg),[α] D -34.2°(c 0.25,CHCl3),Rt=1.73min,ee：99.9%；MS(ESI)m/z 486.36[M+1]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.76(s,1H),5.65(s,1H),4.54(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,1H),3.05-3.01(m,1H),2.62-2.57(m,2H)、1.57-1.52(s,1H),0.98(s,9H)。波峰-2(58mg)[α] D +28.5°(c 0.27,CHCl3),Rt=2.42min,ee：99.88%；MS(ESI)m/z 486.32[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J=8.44Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),7.00-6.98(m,3H),5.77(s,1H),5.66(s,1H),4.54(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,1H),3.15-3.10(m,1H),2.62-2.56(m,2H)、1.64(s,1H),0.94(s,9H)。
實例291 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號291F)
Figure 105138486-A0305-02-0699-426
合成外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇( 3)
於外消旋-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(1,1.20g,1.9mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液中於0℃加入硼烷二甲基硫醚(1.90mL,19.0mmol)並將混合物於60℃攪拌3h。完成後，將反應物質以甲醇(10.0mL)進行驟冷並再次於60℃加熱16h。將反應混合物濃縮，得到外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基 -6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3)為灰白色固體。產率：1.0g,85%；MS(ESI)m/z 565.1[M+1]+ 合成4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號291F)
於外消旋-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(3,1.0g,1.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)溶液中於室溫加入氰化鋅(1.24g,10.6mmol)和鋅(0.115g,1.7mmol)並將混合物以氬氣脫氣15min。將1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.029g,0.05mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.048g,0.05mmol)加到反應中並持續另再脫氣5min。將反應於140℃加熱16h。完成後，將反應冷卻至室溫並通過矽藻土床。將濾液以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物以combi-flash(4.0g,RediSep管柱)使用30-70%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑純化。將所欲的溶離份於減壓下濃縮。將化合物再次以逆相製備式再純化並將所欲的溶離份凍乾，得到外消旋-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號291F)為白色固體。產率：513mg,56%。以對掌SFC分離鏡像異構物[Chiralpak IG(4.6×250)mm,5μ]；CO2/0.1%TEA之EtOH溶液=(60/40)；波峰1(108mg),[α] D +29.5°(c 0.26,CHCl3),Rt=1.84,ee>99%；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+；UPLC：98.7%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.08-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.14(d,J=5.6Hz,1H),4.54(t,J=4.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.73(d,J=14.1Hz,1H),3.27-3.14(m,3H),2.75-2.70(m,1H),2.39(bs,1H)。波峰2(117mg),[α] D -30.7°(c 0.27,CHCl3),Rt=2.23,ee>95%；MS(ESI)m/z 512.27[M+1]+；UPLC：95.7%；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.08-6.97(m,5H),5.71(s,1H),5.14(d, J=5.6Hz,1H),4.54(t,J=4.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.73(d,J=14.1Hz,1H),3.27-3.14(m,3H),2.75-2.70(m,1H),2.38(bs,1H)。
實例292 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號292F)
Figure 105138486-A0305-02-0701-427
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺( 2)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(1,0.1g,0.18mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入HATU(69.77mg,0.18300mmol)及然後DIPEA(0.15mL,0.87000mmol)。1hr後，LCMS(至於甲醇溶液中)顯示SM完全轉化，所以一次性加入氯化銨。 將反應另再攪拌65hr，於此時將混合物倒入水中並以乙酸乙酯稀釋。將有機物質以飽和氯化銨、水和鹽水清洗，然後以硫酸鎂乾燥，過濾並真空移 除溶劑，得到外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2)。將此物質繼續於後續步驟進行反應無進一步純化。LCMS(ESI)m/z 531.1,533.1[M+1]+.
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號292F)
於經攪拌的外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(2,0.09g,0.16300mmol)之THF(2.5mL)溶液中逐滴加入硼烷二甲基硫醚(0.84mL,1.68mmol)。3.5hr後，將反應冷卻至rt並緩慢加入MeOH(1mL)伴隨劇烈氣體產出。然後將反應加熱至60℃並以LCMS監測。20hr後，加入甲醇，將小瓶冷卻至rt並真空移除溶劑。將殘餘物置於二氯甲烷和甲醇之混合物中處理，然後於strata離子交換管柱上純化，先以乙腈和MeOH清洗(各二次)，然後以5%NH4OH、20%二氯甲烷和75%MeOH之溶液清洗數次溶離產物。真空移除溶劑，並將殘餘物置於水和乙腈之混合物中處理。將此溶液冷凍並凍乾，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號292F)為白色固體。產率：69mg,81%.LCMS(ESI)m/z 517.1,519.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.00(m,4H),6.99(d,J=7.0Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,2H),6.84(s,1H),5.48(s,1H),4.50(s,1H),3.63(d,J=14.4Hz,1H),2.95(s,2H),2.59(d,J=9.8Hz,1H),2.52(dd,J=12.7,3.5Hz,1H)。
實例293 外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號293F)
Figure 105138486-A0305-02-0703-428
合成外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號293F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基鋅(46mg,0.39mmol)、dppf(31mg,0.056mmol)和鋅(4mg,0.056mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.56mL)和0.056mL水中。 加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22mg,0.024mmol)，將小瓶密封並於120℃攪拌。45min後，LCMS顯示產物和氯氰基產物為主要組份。1h後，將混合物冷卻至rt，以甲醇和數滴DMSO稀釋，然後經由矽藻土過濾。以含有小量DMSO之甲醇沖洗濾墊數次。真空移除揮發溶劑，將殘餘物以DMSO稀釋並經由RP-HPLC純化，得到外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號293F)。產率：6.0mg,23%.LCMS(ESI)m/z 455.1[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.58(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=8.5Hz,2H),7.13-7.01(m,4H),7.00-6.91(m,4H),6.49(s,1H),5.32(s,1H),4.68-4.55(m,1H),3.89(s,2H),3.83-3.73(m,1H),2.90(s,1H)。
實例294 外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號294F)
Figure 105138486-A0305-02-0704-675
合成外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號294F)
將外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(1,0.03g,0.056mmol)、二氰基鋅(46mg,0.39mmol)、dppf(31mg,0.056mmol)和鋅(4mg,0.056mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.56mL)和水(0.056mL)。 加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22mg,0.024mmol)，將小瓶密封並於120℃攪拌。45min後，LCMS顯示產物和雙氰化產物為主要組份。1h後，將混合物冷卻至rt，以甲醇和數滴DMSO稀釋，然後經由矽藻土過濾。以含有小量DMSO之甲醇沖洗濾墊數次。真空移除揮發溶劑，將殘餘物以DMSO稀釋並經由RP-HPLC純化，得到外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號294F)。產率：7.5mg,28%.LCMS(ESI) m/z 464.2,466.4[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.06(dq,J=13.4,7.1Hz,4H),7.00-6.89(m,2H),6.49(s,1H),5.23(s,1H),4.61-4.52(m,1H),3.83(s,3H),3.79(d,J=14.5Hz,1H),2.91(bs,1H)。
實例295 外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物編號295F)
Figure 105138486-A0305-02-0705-430
合成外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物編號295F)
於經攪拌的外消旋-甲基(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酯(1,1.09g,1.99mmol)之甲醇(40mL)溶液中加入水(4mL)及然後氫氧化鋰(477mg,19.9mmol)。將生成的黃色反應混合物劇烈攪拌並於50℃於回流冷凝器下加熱4.5h。將反應混合物以0℃冷卻浴冷卻並於劇烈攪拌下加入1N鹽酸水溶液(19.9mL,19.9mmol)。加入數滴1N鹽酸使混合物略呈酸性。於旋轉蒸發器上移除大部分的甲醇。將殘餘物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，於旋轉蒸發 器上濃縮並於40℃高真空下乾燥至隔夜，得到粗外消旋-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物編號295F)為白色固體。產率：961mg,90%；MS(ESI)m/z 532.1,534.0[M+1]+；1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06(m,2H),7.03-6.94(m,5H),6.93(s,1H),5.62(d,J=8.3Hz,2H),4.62(t,J=5.3Hz,1H),4.29(d,J=13.9Hz,1H),3.95(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
實例296
下列化合物，以下稱為化合物A至DQ，可由熟習本項技術者根據通用方法(“GM”)及/或個別實例(“EXP”)中所指的製程來合成。含有取代基Ra、Rb和Rc之化合物其係如表1中所定義。下列第一個化合物為化合物A，且其可由適當的起始物根據通用方法(“GM”)3或GM3所述之製程來製造。
化合物A-DQ
Figure 105138486-A0305-02-0707-431
Figure 105138486-A0305-02-0708-432
Figure 105138486-A0305-02-0709-433
Figure 105138486-A0305-02-0710-434
Figure 105138486-A0305-02-0711-435
Figure 105138486-A0305-02-0712-436
Figure 105138486-A0305-02-0713-437
Figure 105138486-A0305-02-0714-438
Figure 105138486-A0305-02-0715-676
Figure 105138486-A0305-02-0715-440
Figure 105138486-A0305-02-0716-441
Figure 105138486-A0305-02-0717-442
Figure 105138486-A0305-02-0718-443
Figure 105138486-A0305-02-0719-444
Figure 105138486-A0305-02-0720-445
Figure 105138486-A0305-02-0721-447
Figure 105138486-A0305-02-0722-448
Figure 105138486-A0305-02-0723-449
Figure 105138486-A0305-02-0724-450
Figure 105138486-A0305-02-0725-451
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實例297 細胞增生
將人類腫瘤細胞株置於添加青黴素G(penicillin G)(100U/ml)、鏈黴素(streptomycin)(100μg/ml)、10%FBS之適當的培養基中，於濕化的5%CO2氣壓下維持在37℃培養。將指數生長中的細胞以2,500個細胞/孔植入96孔盤中，之後以藥物處理。隔天，將以DMSO(媒劑對照組)或eIF4A抑制劑以適當的劑量於37℃處理細胞72小時。在化合物處理後，以CellTiter-Glo分析(Promega,Madison WI)根據製造商的方法評估細胞增生。 以非線性迴歸(S型劑量反應模型)使用KaleidaGraph(Synergy Software,Reading PA)擬合劑量-依賴曲線並計算IC50值。
就這些MDA-MB-231人類乳癌細胞之分析結果係如下表2所示。就此，IC50值低於100nM係標示為「+++」，從100nM至1000nM係標示為「++」，而大於1000nM係標示為「+」(NA係指「不提供」)。
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上述各種實施例可組合以提供進一步的實施例。所有的美國專利、美國專利申請公開案、美國申請案、外國專利、外國專利申請案和與本說明書相關及/或列於申請資料表中的非專利公開案係以全文引用的方式併入本文中。若需要，申請書的態樣可經修改以應用各種專利、申請案和公開案的觀念，提供更進一步的實施例。
按照上述詳細說明，可對實施例作此等和其他變化。一般而言，在下列申請專利範圍中，所用的術語不應被理解為將申請專利範圍限製在說明書所揭示的實施例和申請專利範圍中，而應理解為包括等同此等申請專利範圍所賦予之完整範圍的所有可能實施例。
Figure 105138486-A0305-02-0002-691

Claims (17)

  1. 一種根據式(I)之化合物：
    Figure 105138486-A0305-02-0823-554
     或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中：X為O；Y為5-員或6-員雜芳基；R1和R2獨立地為(C6-C18)芳基或5-至14-員雜芳基；R3a、R3b、R4a和R4b獨立地為H、鹵素、CN、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)伸烷基]OR9、[(C1-C8)伸烷基]NHR9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、(C6-C18)芳基、5-至14-員雜芳基、(C3-C15)環烷基或3-至18-員雜環基；或R3a和R3b，及R4a和R4b係獨立地組合形成側氧基或(C2-C8)烯基，或(C3-C15)環烷基或3-至18-員雜環基環；或R3a和R4a，R3b和R4b，或R4a和R5與其相連的碳原子共同形成一(C3-C15)環烷基或3-至18-員雜環基環；或R2和R3a係與其相連的碳原子共同形成一雙環系；R5為H、鹵素、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或5-至14-員雜芳基；R8為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C3-C15)環烷基、O((C3-C15)(環烷基))、3-至18-員雜環基、O(3-至18-員雜 環基)、(C6-C18)芳基、O((C6-C18)芳基)、5-至14-員雜芳基或O(5-至14-員雜芳基)；及R9為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C3-C15)環烷基、3-至18-員雜環基、[(C1-C8)伸烷基]3-至18-員雜環基、(C6-C18)芳基、[(C1-C8)伸烷基](C6-C18)芳基或5-至14-員雜芳基；或其中二個R9係與其連接NR9R9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9或NR9(CO)NR9R9的氮原子共同，視需要形成一3-至18-員雜環基環；其中任何烷基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基係視需要經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、鹵素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙醯基、(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、鹵烷基、及硫烷基；或其中任何的烷基、環烷基或雜環基係視需要經側氧基取代，其中該雜環基與雜芳基各自獨立地包含一至六個選自由N、O與S所組成之群組的雜原子。
  2. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中Y為式II之6-員雜芳基
    Figure 105138486-A0305-02-0824-679
     其中A1為N；A2為CR11；A3為CR12；及A4為CR13；其中R11、R12和R13獨立地為H、CN、鹵素或OR9；A2和A4為N，A1為CR10及A3為CR12，其中R10和R12獨立地為H、CN、鹵素或OR9；A2為N，A1為CR10，A3為CR12及A4為CR13，其中R10、R12和R13獨立地為H、CN、鹵素或OR9；A3為N，A1為CR10，A2為CR11及A4為CR13，其中R10、R11和R13獨立地為 H、CN、鹵素或OR9；或A4為N，A1為CR10，A2為CR11及A3為CR12，其中R10、R11和R12獨立地為H、CN、鹵素或OR9。
  3. 根據請求項2之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中A2為N，A1為CR10，A3為CR12及A4為CR13，其中R10、R12和R13獨立地為H、CN、鹵素或OR9；或A3為N，A1為CR10，A2為CR11及A4為CR13，其中R10、R11和R13獨立地為H、CN、鹵素或OR9。
  4. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R1和R2為(C6-C18)芳基。
  5. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R3a、R3b、R4a和R4b獨立地為H、鹵素、(C1-C8)烷基，(C1-C8)鹵烷基、OH、CN、[(C1-C8)伸烷基]OR9、[(C1-C8)伸烷基]NHR9、[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、5-至14-員雜芳基或環烷基，其中R9為(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基，或其中二個R9係與其連接[(C1-C8)伸烷基]NR9R9、C(O)NR9R9或SO2NR9R9的氮原子共同，視需要形成一3-至18-員雜環基環。
  6. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R3b為[(C1-C8)伸烷基]NHR9或[(C1-C8)伸烷基]NR9R9，其中R9為(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基，或其中二個R9係與其連接[(C1-C8)伸烷基]NR9R9的氮原子共同，視需要形成一3-至18-員雜環基環。
  7. 根據請求項6之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R3b為[(C1-C8)伸烷基]NR9R9而R9為(C1-C8)烷基。
  8. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R4b為OH；或R5為OH。
  9. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類，其中R9為H或(C1-C8)烷基。
  10. 一種化合物，其係選自(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基 -5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌
    Figure 105138486-A0305-02-0826-680
    -1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖呾(azetidine)-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲 基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)，外消旋-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎福啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號151F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吖呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲 基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-5-(嗎福啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)，外消旋-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)，4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)，(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)，及(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃并[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)；或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
  11. 根據請求項10之化合物，其選自以下之群組：
    Figure 105138486-A0305-02-0829-556
     或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
  12. 根據請求項11之化合物，其具有以下結構：
    Figure 105138486-A0305-02-0829-557
     或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
  13. 一種醫藥組成物，係包括(i)一治療上有效量之具有以下結構之化合物：
    Figure 105138486-A0305-02-0830-558
     或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽；(ii)與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  14. 一種醫藥組成物，係包括(i)一治療上有效量之至少一種根據請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽；(ii)與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  15. 根據請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其係用於製造於有其需要之哺乳動物中治療eIF4A依賴症狀的藥物，其中該eIF4A依賴症狀為不受控制的細胞生長、增生及/或存活之疾病，或不當的細胞發炎反應之疾病。
  16. 根據請求項14之醫藥組成物，其係用於製造於有其需要之哺乳動物中治療eIF4A依賴症狀的藥物，其中該eIF4A依賴症狀為不受控制的細胞生長、增生及/或存活之疾病，或不當的細胞發炎反應之疾病。
  17. 根據請求項15之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中該化合物為
    Figure 105138486-A0305-02-0830-559
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