BR112018010235B1 - Compostos ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas e respectivos usos - Google Patents

Abstract

A presente invenção propõe a síntese, fórmulas farmaceuticamente aceitáveis e usos de compostos de acordo com a Fórmula I, ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Para compostos de Fórmula I, X, Y, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b e R5 são conforme definidos no relatório descritivo acima. Os compostos de Fórmula I da presente invenção são inibidores do eIF4A e podem ser usados em uma variedade de aplicações terapêuticas, incluindo, entre outras, tratamento de inflamações e vários cânceres.

Description

CAMPO

[001] Em termos gerais, a presente invenção refere-se a compostos que atuam como inibidores do fator de iniciação eucariótico 4A (eIF4A), tal como eIF4AI e eIF4AII, bem como a composições e métodos relacionados para utilizar os compostos da invenção como agentes terapêuticos no tratamento de doenças dependentes do eIF4A, inclusive tratamento contra o câncer.

ANTECEDENTES

[002] A tradução é o processo no qual a sequência de um mRNA coordena a síntese de uma proteína específica. A tradução da maioria dos mRNAs celulares, em especial dos que contêm 5’-UTRs altamente estruturadas ou um elemento IRES, depende da formação de um complexo eIF4F (fator de iniciação eucariótico 4F) funcional composto por eIF4A, eIF4E e eIF4G (A. Marintchev et al., Cell, 2009; 136, 447-460). essas proteínas eIF4 estão envolvidas na fase de iniciação da tradução e ajudam a catalisar o recrutamento de mRNA para a subunidade ribossômica 40S a fim de formar o complexo de iniciação 48S. O eIF4F reconhece a estrutura cap na extremidade 5’ do mRNA através do eIF4E, desata a estrutura secundária da região 5’- UTR através da atividade helicase do eIF4A e liga-se ao complexo 43S através de interações entre eIF4G e eIF3. (A. Parsyan et al., Nature Reviews, Molecular Cell Biology, 2011; 12, 235-245).

[003] O fator de iniciação da tradução eIF4A é um membro da família “DEAD box” de helicases dependentes de ATP que atua como uma ATPase dependente do RNA e helicase de RNA dependente de ATP para facilitar a ligação do mRNA com o ribossomo como parte do complexo EIF4F. O EIF4A consiste em dois domínios diferentes interconectados por um ligante curto, ambos esses domínios necessários à função. A atividade enzimática do eIF4A é estimulada pela formação de um complexo estável com eIF4G. A atividade helicase do eIF4A sozinho ou como parte do complexo eIF4F aumenta graças a uma interação transiente com o eIF4B. O eIF4A existe como uma forma livre (eIF4Af) e como uma subunidade do eIF4F (eIF4Ac) e, acredita-se, cicla através do complexo eIF4F durante a iniciação. Quando ligado no complexo eIF4F, o eIF4Ac é cerca de 20 vezes mais eficiente como helicase do RNA do que quando encontrado sozinho, levando à hipótese de que o eIF4Ac é a helicase funcional para a iniciação da tradução. Acredita-se que a atividade helicase do eIF4F (via eIF4Ac) desata a estrutura secundária local na 5’-UTR dos mRNAs para facilitar o recrutamento de ribossomos dependente de cap. Vide, por exemplo, U. Harms et al., Nucleic Acids Research, 2014; 1-12; A. Andreou et al., RNA Biology, 2013; 10, 19-32.

[004] Há três membros na família eIF4A: eIF4AI, eIF4AII e eIF4AIII. O eIF4AI e o eIF4AII demonstram 90% a 95% de similaridade a nível de ácido nucleico, estão envolvidos na tradução e são essenciais ao crescimento e desenvolvimento. Além de sua função na iniciação da tradução, a isoforma eIF4AII também é associada ao silenciamento de mRNA mediado por microRNA. O eIF4AIII é 65% semelhante às outras duas isoformas e está envolvido no decaimento mediado por mutação sem sentido. Todas as três isoformas do eIF4A são membros da família das proteínas RNA helicase putativas DEAD-box que são caracterizados por sete motivos de sequência de aminoácidos altamente conservados envolvidos na remodelagem do RNA. essas proteínas estão envolvidas em praticamente todos os aspectos de metabolismo celular do RNA, incluindo biogênese de ribossomos, splicing, tradução e degradação do mRNA.

[005] O eIF4A regula seletivamente a tradução de um subconjunto de mRNAs. essa seletividade é resultado de elementos estruturais e motivos de reconhecimento de sequência encontrados dentro da 5’-UTR do mRNA. A inibição à tradução também pode ser regulada pelo supressor de tumor morte celular programada 4 (PDCD4) A PDCD4 é um regulador negativo da tradução que liga-se ao eIF4A e o sequestra. A associação da PDCD4 ao eIF4A provoca uma mudança conformacional que impede o eIF4G de ligar-se ao eIF4A, inibindo assim a iniciação da tradução (C. Suzuki et al., PNAS, 2008; 105, 3274-3279).

[006] A regulação da tradução é um campo cada vez mais importante uma vez que tem implicações em uma variedade de doenças. A iniciação da tradução é limitante à taxa e dependente dos fatores de iniciação eucarióticos. Alterações na expressão do eIF4A ou de fatores (isto é, eIF4E, eIF4B e PDCD4) que alteram sua atividade são observados em muitos cânceres. O eIF4E é um oncogene consagrado que regula a tradução de mRNAs oncogênicos com 5’-UTRs longas ou estruturadas. A superexpressão de eIF4A, eIF4E e eIF4B é associada a prognósticos ruins em indicações de doença que incluem linfomas e cânceres de pulmão, cólon, fígado, ovário e mama. A menor expressão de PDCD4 está relacionada ao desenvolvimento e progressão de vários tipos de câncer, incluindo de pulmão, cólon e fígado. Altos níveis de PDCD4 são associados a bons resultados em certos tipos de câncer de mama. Vide M. Bhat, Nature Reviews Drug Discovery, 2014; 14, 261 a 278; A Modelska et al., Cell Death and Disease, 2015; 6, e1603.

[007] Logo, embora tenha-se avançado na área, persiste uma necessidade significativa na técnica por compostos que inibam especificamente a atividade do eFI4A, em especial no que diz respeito ao papel do eIF4A na regulação das vias do câncer, bem como por composições e métodos relacionados. A presente invenção satisfaz essa necessidade e oferece ainda mais vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[008] A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou modulam a atividade do eIF4A, bem como a estereoisômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. A presente invenção também se refere a composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm esses compostos e a métodos associados para tratar condições que se beneficiariam da inibição do eIF4A, tais como o câncer.

[009] em uma concretização, a invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula I: ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: X é CR6R7, O, S, NH, N(C1-C8)alquila, C(O), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) ou S(O)2; Y é uma heteroarila de 5 membros ou uma arila ou heteroarila de 6 membros; R1 e R2 são independentemente arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila; R3a, R3b, R4a e R4b são independentemente H, halogênio, CN, C1-C8(alquila), (C1-C8)haloalquila, C2-C8(alquenila), (C2-C8)alquinila, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)alquileno]OR9, [(C1-C8)alquileno]NHR9, [(C1- C8)alquileno]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1- C8)alquileno]NHR9, C(O)[(C1-C8)alquileno]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9) (OR9), arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila; R3a e R3b, e R4a e R4b combinam-se independentemente para formar oxo ou alquenila, ou um anel cicloalquila ou heterociclila; ou R3a e R4a, R3b e R4b ou R4a e R5, juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um anel cicloalquila ou heterociclila; ou R2 e R3a, juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um sistema anelar bicíclico; R5 é H, halogênio, OH, CN, N3, SR9, (C1-C8)alquila, (C1- C8)haloalquila, O(C1-C8)alquila, O(C1-C8)haloalquila, (C2-C8)alquinila, NHC(O)(C1-C8)alquinila ou heteroarila; R6 e R7 são independentemente H, CN, halogênio, OR9, SR9, (C1-C8)alquila, NH(R9) ou NR9R9; R8 é H, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, O(C1-C8)alquila, O(C1-C8)haloalquila, cicloalquila, O(cicloalquila), heterociclila, O(heterociclila), arila, O(arila), heteroarila ou O(heteroarila); R9 é H, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, cicloalquila, heterociclila, [(C1-C8)alquileno] heterociclila, arila, [(C1-C8)alquileno]arila ou heteroarila; em que os R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam de NR9R9, [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1- C8)alquileno]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 ou NR9(CO)NR9R9, formam opcionalmente um anel heterociclila; em que qualquer alquila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre OH, CN, SH , SO2NH2, SO2(C1- C4)alquila, SO2NH(C1-C4)alquila, halogênio, NH2, NH(C1-C4)alquila, N[(C1-C4)alquila]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, acetila, (C1-C8)alquila, O(C1-C8)alquila, O(C1-C8)haloalquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, haloalquila, tioalquila, cianometileno, alquilaminila, NH2-C(O)-alquileno , NH(Me)-C(O)-alquileno, CH2-C(O)-alquila menor, C(O)-alquila menor, alquilcarbonilaminila, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH, CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p- NH2 ou CH2-aril-alcóxi; ou em que qualquer alquila, cicloalquila ou heterociclila é substituída opcionalmente com oxo; “m” e “p” são 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e em que, quando Y é uma arila de 6 membros, X não é O.

[010] em uma concretização, a arila ou heteroarila de 6 membros é em que A1 é N ou CR10; A2 é N ou CR11; A3 é N ou CR12; A4 é N ou CR13; e R10, R11, R12 e R13 são independentemente H, halogênio, C1- C8(alquila), (C1-C8)haloalquila, C(O)O(C1-C8)alquila, C(O)(C1-C8)alquila, SO2(C1-C8)alquila, C2-C8(alquenila), (C2-C8)alquinila, OR9, NHR9, NR9R9, CN, [(C1-C8)alquileno]OR9, [(C1-C8)alquileno]NHR9, [(C1- C8)alquileno]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1- C8)alquileno]NHR9, C(O)[(C1-C8)alquileno]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9) (OR9), arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila. Em uma concretização, a heteroarila de 5 membros é em que qualquer um de B1, B2 e B3 são CR14 e N, e o átomo de anel B remanescente é N(R15) ou S, onde R14 é H, CN, halogênio, OR9, SR9, (C1-C8)alquila, C(O)O(C1-C8)alquila, C(O)(C1-C8)alquila, SO2(C1- C8)alquila, SO2NR9R9, C(O)NR9R9, NR9R9 ou NR9C(O)R8, e R15 é H ou (C1-C8)alquila.

[011] A presente invenção também propõe uma composição farmacêutica que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de acordo com a Fórmula 1 ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) em combinação a um veículo, diluente ou excipiente aceitável.

[012] A presente invenção também propõe um método para atenuar ou inibir a atividade do eIF4A em ao menos uma célula superexpressando o eIF4A, o método compreendendo colocar a ao menos uma célula em contato com um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou com um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[013] De acordo com o método da invenção, a ao menos uma célula é uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer de estômago, uma célula de câncer de tireoide, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de leucemia, um linfoma de células B, um linfoma de células T, um linfoma de células pilosas, uma célula de linfoma de Hodgkin, uma célula de linfoma não Hodgkin, uma célula de linfoma de Burkitt, uma célula de câncer de pâncreas, uma célula de melanoma, uma célula de melanoma múltiplo, uma célula de câncer de cérebro, uma célula de câncer do SNC, uma célula de câncer de rim, uma célula de câncer de próstata, uma célula de câncer de ovário, ou uma célula de câncer de mama.

[014] De acordo com ainda outra concretização, a invenção propõe um método para tratar uma condição dependente do eIF4A em um mamífero que dele necessita, o método compreendendo administrar ao mamífero (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (ii) uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[015] Compostos e fórmulas farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção são úteis para tratar uma condição dependente do eIF4A, tal como câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células pilosas, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer de pâncreas, melanoma, melanoma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.

[016] As concretizações acima e outros aspectos da invenção transparecerão prontamente mediante a leitura da descrição detalhada a seguir. Várias referências são citadas neste documento, as quais descrevem em mais detalhes certas informações de plano de fundo, procedimentos, compostos e/ou composições e cada uma das quais se incorpora por referência ao presente documento na íntegra.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[017] Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são expostos a fim de propiciar uma compreensão minuciosa de várias concretizações da invenção. No entanto, os versados na técnica perceberão que a invenção pode ser praticada sem esses detalhes. Salvo quando o contexto ditar o contrário, ao longo de todo o Relatório Descritivo e das Reivindicações, a palavra “compreender”, bem como suas conjugações, como “compreende” e “compreendendo”, será interpretada de maneira aberta e inclusiva (ou seja, como “incluindo, entre outros”).

[018] Qualquer referência neste Relatório Descritivo a “uma concretização” ou “certa concretização” significa que um traço, estrutura ou característica específicos descritos com referência a essa concretização estão incluídos em ao menos uma concretização da presente invenção. Sendo assim, a ocorrência dos sintagmas “em uma concretização” ou “em certa concretização” em vários trechos ao longo de todo este Relatório Descritivo não se refere necessariamente à mesma concretização. Além disso, traços, estruturas ou características específicos podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais concretizações.

Definições

[019] Conforme usados neste documento, salvo menção em contrário, os termos e sintagmas a seguir terão os significados dados abaixo.

[020] “Amino” refere-se ao substituinte -NH2.

[021] “Aminocarbonila” refere-se ao substituinte -C(O)NH2.

[022] “Carboxila” refere-se ao substituinte -CO2H.

[023] “Carbonila” refere-se a um grupo -C(O)-, -(CO)- ou -C(=O)-. Todas as notações são usadas de maneira intercambiável neste relatório.

[024] “Ciano” refere-se ao substituinte -C=N.

[025] “Cianoalquileno” refere-se ao substituinte - (alquileno)C=N.

[026] “Acetila” refere-se ao substituinte -C(O)CH3.

[027] “Hidróxi” ou “hidroxila” referem-se ao substituinte -OH.

[028] “Hidroxialquileno” refere-se ao substituinte - (alquileno)OH.

[029] “Oxo” refere-se a um substituinte =O.

[030] “Tio” ou “tiol” referem-se a um substituinte -SH.

[031] “Alquila” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, tendo um a doze átomos de carbono (alquila C1-C12), um a oito átomos de carbono (alquila C1-C8) ou um a seis átomos de carbono (alquila C1-C6), e que se liga ao restante da molécula por uma ligação simples. exemplo de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metilhexila,2-metilhexila, e seus semelhantes.

[032] “Alquila menor” tem o mesmo significado de alquila definido acima, mas com um a quatro átomos de carbono (alquila C1C4).

[033] “Alquileno” refere-se a um grupo alquila insaturado com ao menos uma ligação dupla e dois a doze átomos de carbono (alquenila C2-C12), dois a oito átomos de carbono (alquenila C2-C8) ou dois a seis átomos de carbono (alquenila C2-C6), e que se liga ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, e seus semelhantes.

[034] “Alquinila” refere-se a um grupo alquila insaturado com ao menos uma ligação tripla e dois a doze átomos de carbono (alquinila C2-C12), dois a dez átomos de carbono (alquinila C2-C10), dois a oito átomos de carbono (alquinila C2-C8) ou dois a seis átomos de carbono (alquinila C2-C6), e que se liga ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e seus semelhantes.

[035] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” referem-se a uma cadeia de hidrocarbonetos (alquila) bivalente linear ou ramificada que liga o restante da molécula a um grupo radical, composto exclusivamente por carbono e hidrogênio, respectivamente. Os alquilenos podem ter de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e seus semelhantes. A cadeia alquileno se liga ao restante da molécula por uma ligação simples ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia alquileno com o restante da molécula podem se dar por um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. “Alquileno opcionalmente substituído” refere-se a alquileno ou alquileno substituído.

[036] “Alquenileno” refere-se a alqueno bivalente. exemplos de alquenileno incluem, entre outros, etenileno (-CH=CH-) e todas as formas estereoisoméricas e conformacionais do mesmo. “Alquenileno substituído” refere-se a um alqueno bivalente substituído. “Alquenileno opcionalmente substituído” se refere a alquenileno ou alquenileno substituído.

[037] “Alquinileno” refere-se a um alquino bivalente. exemplos de alquinileno incluem, entre outros, etinileno, propinileno. “Alquinileno substituído” se refere a um alquino bivalente substituído.

[038] “Alcóxi” refere-se a um radical de fórmula -ORa, onde Ra é uma alquila com o número indicado de átomos de carbono conforme definido acima. exemplos de grupos alcóxi incluem, entre outros, -O-metila (metóxi), -O-etila (etóxi), -O-propila (propóxi), -O- isopropila (iso propóxi), e seus semelhantes.

[039] “Alquilaminila” refere-se a um radical de fórmula - NHRa ou -NRaRa, onde cada Ra é independentemente um radical alquila com o número indicado de átomos de carbono conforme definido acima.

[040] “Cicloalquilaminila” refere-se a um radical de formula -NHRa ou -NRaRa, onde Ra é um radical cicloalquila conforme definido neste documento.

[041] “Alquilcarbonilaminila” refere-se a um radical de fórmula -NHC(O)Ra ou -NRaC(O)Ra, onde Ra é um radical alquila com o número indicado de átomos de carbono conforme definido neste documento.

[042] “Cicloalquilcarbonilaminila” refere-se a um radical de fórmula -NHC(O)Ra ou -NRaC(O)Ra, onde Ra é um radical cicloalquila conforme definido neste documento.

[043] “Alquilaminocarbonila” refere-se a um radical de fórmula -C(O)NHRa ou -C(O)NRaRa, onde cada Ra é independentemente um radical alquila com o número indicado de átomos de carbono conforme definido neste documento.

[044] “Cicloalquilaminocarbinila” refere-se a um radical de fórmula -C(O)NHRa, onde Ra é um radical cicloalquila conforme definido acima.

[045] “Arila” refere-se a um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos compreendendo hidrogênio, de 6 a 18 átomos de carbono e ao menos um anel aromático. exemplos de arila incluem um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos que compreende hidrogênio, de 6 a 9 átomos de carbono e ao menos um anel aromático; um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos que compreende hidrogênio, de 9 a 12 átomos de carbono e ao menos um anel aromático; um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos que compreende hidrogênio, de 12 de a 15 átomos de carbono e ao menos um anel aromático; ou um radical em sistema anelar de hidrocarbonetos que compreende hidrogênio, de 15 a 18 átomos de carbono e ao menos um anel aromático. Para os fins da presente invenção, o radical arila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fusionados ou ponteados. Radicais arila incluem, entre outros, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. “Arila opcionalmente substituída” refere- se a um grupo arila ou grupo arila substituído.

[046] “Arileno” indica uma arila bivalente, e “arileno substituído” refere-se a uma arila bivalente substituída.

[047] “Aralquila” ou “aralquileno” podem ser usados de maneira intercambiável e referem-se a um radical de fórmula -Rb-Rc, onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definida neste documento e Rc é um ou mais radicais arila conforme definidos neste documento, por exemplo, benzila, difenilmetila e seus semelhantes.

[048] “Cicloalquila” refere-se a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio que pode incluir sistemas anelares fusionados ou ponteados com três a quinze átomos de carbono, de preferência com três a dez átomos de carbono, três a nove átomos de carbono, três a oito átomos de carbono, três a sete átomos de carbono, três a seis átomos de carbono, três a cinco átomos de carbono, um anel com quatro átomos de carbono, ou um anel com três átomos de carbono. O anel cicloalquila pode ser saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo-[2,2,1]heptanila, e seus semelhantes.

[049] “Cicloalquilalquileno” ou “cicloalquilalquila” podem ser usados de maneira intercambiável e referem-se a um radical de fórmula -RbRe, onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definida neste documento e Re é um radical cicloalquila conforme definido neste documento. em certas concretizações, Rb é adicionalmente substituído com um grupo cicloalquila, de tal modo que o cicloalquilalquileno compreenda dois grupamentos cicloalquila. Ciclopropilalquileno e ciclobutilalquileno são grupos cicloalquilalquileno exemplificativos que compreendem ao menos uma ciclopropila ou ao menos um grupo ciclobutila, respectivamente.

[050] “Fusionado” refere-se a qualquer estrutura anelar descrita neste documento que seja fusionada a uma estrutura anelar existente nos compostos da invenção. Quando o anel fusionado é um anel heterociclila ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura anelar existente que se torne parte do anel heterociclila fusionado ou do anel heteroarila fusionado pode ser substituído com um átomo de nitrogênio.

[051] “Halo” ou “halogênio” referem-se a bromo (brometo), cloro (cloro), fluoro (flúor) ou iodo (iodo).

[052] “Haloalquila” refere-se a um radical alquila com o número indicado de átomos de carbono, conforme definido neste documento, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos com um halogênio (radicais halo), conforme definido acima. Os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. exemplos de haloalquilas são trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila,3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila, e seus semelhantes.

[053] “Heterociclila”, “heterociclo” ou “anel heterocíclico” referem-se a um radical saturado ou insaturado estável de 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e um a seis heteroátomos, por exemplo, um a cinco heteroátomos, um a quatro heteroátomos, um a três heteroátomos, ou um a dois heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre. exemplos de heterociclos incluem, entre outros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 3 a 15 membros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 3 a 12 membros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 3 a 9 membros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 8 membros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 7 membros, radicais saturados ou insaturados estáveis de 6 membros, ou radicais saturados ou insaturados estáveis de 5 membros.

[054] Salvo menção em contrário especificamente neste Relatório Descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos, espiro ou ponteados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser total ou parcialmente saturado. exemplos de radicais heterociclila não aromáticos incluem, entre outros, azetidinila, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila,decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopi-peridinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, pirazolopirimidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tietanila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Heterociclilas incluem heteroarilas conforme definidas neste documento, e exemplos de heterociclilas aromáticas são listados na definição de heteroarilas abaixo.

[055] “Heterociclilalquila” ou “heterociclilalquileno” referem-se a um radical de fórmula -RbRf, onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definida neste documento e Rf é um radical heterociclila conforme definido acima, e, se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio.

[056] “Heteroarila” ou “heteroarileno” referem-se a um radical em sistema anelar de 5 a 14 membros que compreende átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre, e ao menos um anel aromático. Para os fins da presente invenção, o radical heteroarila pode ser um anel estável de 5 a 12 membros, um anel estável de 5 a 10 membros, um anel estável de 5 a 9 membros estável, um anel estável de 5 a 8, um anel estável de 5 a 7 membros ou um anel estável de 6 membros que compreende ao menos 1 heteroátomo, ao menos 2 heteroátomos, ao menos 3 heteroátomos, ao menos 4 heteroátomos, ao menos 5 heteroátomos ou ao menos 6 heteroátomos. As heteroarilas podem ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas anelares fusionados ou ponteados; e os átomos de nitrogênio, ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo pode ser um membro de um anel aromático ou não aromático, contanto que ao menos um anel na heteroarila seja aromático. exemplos incluem, entre outros, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzodioxinila, benzopiranila, benzofuranonila, benzotienila benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1- oxidopiridinila, 1-oxido-pirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1- oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (isto é, tienila).

[057] “Heteroarilalquila” ou “heteroarilalquileno” referem-se a um radical de fórmula -RbRg, onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definida acima e Rg é um radical heteroarila conforme definido acima.

[058] “Tioalquila” refere-se a um radical de fórmula -SRa, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono, ao menos 1 a 10 átomos de carbono, ao menos 1 a 8 átomos de carbono, ao menos 1 a 6 átomos de carbono, ou ao menos 1 a 4 átomos de carbono.

[059] “Heterociclilaminila” refere-se a um radical de fórmula -NHRf, onde Rf é um radical heterociclila conforme definido acima.

[060] “Tiona” refere-se a um grupo =S ligado a um átomo de carbono de um grupamento saturado ou insaturado cíclico(C3-C8) ou acíclico(C1-C8).

[061] “Sulfóxido” refere-se a um grupo -S(O)- em que o átomo de enxofre liga-se de maneira covalente a dois átomos de carbono.

[062] “Sulfona” refere-se a um grupo -S(O)2- ou -(SO2)- em que um enxofre hexavalente se liga a cada um dos dois átomos de oxigênio por ligações duplas e se liga ainda a dois átomos de carbono por ligações covalentes simples.

[063] O termo “oxima” refere-se a um radical -C(Ra)=N-ORa onde Ra é hidrogênio, uma alquila menor, um alquileno ou um grupo arileno conforme definidos acima.

[064] O composto da invenção pode existir em várias formas isoméricas, bem como em uma ou mais formas tautoméricas, incluindo tanto tautômeros simples como misturas de tautômeros. O termo “isômero” visa a abranger todas as formas isoméricas de um composto da presente invenção, incluindo formas tautoméricas do composto.

[065] Alguns compostos descritos neste documento podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto da invenção pode ser na forma de um isômero ou diastereômero opcional. Logo, a invenção abrange compostos da invenção e seus usos conforme descritos neste documento na forma de seus isômeros ópticos, diastereoisômeros e misturas desses, incluindo uma mistura racêmica. Isômeros opcionais dos compostos da invenção podem ser obtidos por técnicas conhecidas, tais como síntese assimétrica, cromatografia quiral ou por separação química de estereoisômeros pelo emprego de agentes resolutivos opticamente ativos.

[066] Salvo indicação em contrário, “estereoisômero” significa um estereoisômero de um composto que é substancialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. Assim sendo, um composto estereomericamente puro com um centro quiral será substancialmente isento do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro com dois centros quirais será substancialmente isento de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, por exemplo, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto.

[067] Se houver alguma discrepância entre uma estrutura ilustrada e o nome dado à estrutura em questão, a estrutura ilustrada prevalecerá. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou parte de uma estrutura não for indicada, por exemplo, por linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura será interpretada como se abrangesse todos os estereoisômeros dela. em alguns casos, contudo, quando há mais de um centro quiral, as estruturas e nomes podem ser representados como enantiômeros simples para ajudar a descrever a estereoquímica relativa. Os versados na área das sínteses orgânicas reconhecerão se os compostos são preparados como enantiômeros simples com base nos métodos usados para prepará-los.

[068] Nesta descrição, um “sal farmaceuticamente aceitável” é um sal farmaceuticamente aceitável de base ou ácido orgânico ou inorgânico de um composto da invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, entre outros, sais de metais alcalinos, sais alcalinoterrosos, sais de amônio, sais solúveis e insolúveis em água, tais como os sais de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-bissulfonato), benzenossulfonato, benzonato,bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato,hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato,hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-sal de metilgulcamina amônio, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1- meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato,fofato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-tolue- nossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Neste caso, o sal farmaceuticamente aceitável pode ter vários contraíons. Assim sendo, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.

[069] Os termos “tratar”, “trata”, “tratando” e “tratamento” referem-se à melhora ou erradicação de uma doença ou sintomas associados a ela. em certas concretizações, esses termos se referem a minimizar a propagação ou piora da doença graças à administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com ela. No contexto da presente invenção, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” também se referem a: (i) prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em especial quando o referido mamífero tiver predisposição para a condição mas ainda não tiver sido diagnosticado com ela; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, deter seu desenvolvimento; (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, provocar a regressão da doença ou condição; ou (iv) aliviar os sintomas decorrentes da doença ou condição, isto é, aliviar a dor sem mirar a doença ou condição subjacente. Conforme usados neste documento, os termos “doença” e “condição” podem ser usados de maneira intercambiável ou podem ser diferentes no que a enfermidade ou condição específica pode não ter um agente causador (de modo que a etiologia ainda não foi desvendada) e, portanto, não ser reconhecida como uma doença, mas somente como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos médicos. O termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto da invenção ou de outro ingrediente ativo suficiente para prover um benefício terapêutico ou profilático no tratamento ou prevenção de uma doença ou para retardar ou minimizar os sintomas associados a uma doença. Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz em relação a um composto da invenção significa a quantidade do agente terapêutico sozinho, ou em combinação a outras terapias, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou prevenção de uma doença. Usado com referência a um composto da invenção, o termo pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou aumenta a eficácia terapêutica ou sinergiza com outro agente terapêutico.

[070] Os termos “modular”, “modulação” e seus semelhantes referem-se à capacidade de um composto em aumentar ou diminuir a função ou atividade, por exemplo, do fator de iniciação eucariótico 4A (eIF4A), tal como eIF4AI e eIF4AII. entende-se por “modulação”, em suas várias formas, inibição, antagonismo, antagonismo parcial, ativação, agonismo e/ou agonismo parcial da atividade associada ao eIF4A. Os inibidores do eIF4A são compostos que visam a bloquear em parte ou por inteiro o estímulo, diminuir, prevenir, retardar a ativação, inativar, dessensibilizar ou sub-regular a transdução de sinais. A capacidade de um composto em modular a atividade do eIF4A pode ser demonstrada em um ensaio enzimático ou em um ensaio à base de células.

[071] Um “paciente” inclui um animal, tal como um ser humano, boi, cavalo, carneiro, cordeiro, porco, frango, peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou preá. O animal pode ser um mamífero, tal como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e ser humano). em uma concretização, um paciente é um ser humano, tal como um lactente, criança, adolescente ou adulto humano.

[072] O termo “pró-fármaco” refere-se a um precursor de um fármaco, um composto que, quando de sua administração a um paciente, sofre conversão química por processos metabólicos antes de tornar-se um agente farmacológico ativo. exemplos de pró-fármacos de compostos de acordo com a Fórmula I incluem ésteres, acetamidas e amidas.

Compostos da Invenção

[073] A presente invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula I,ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[074] em uma concretização, X é CR6R7 ou O. em outra concretização, X é CH2 ou O.

[075] em uma concretização, Y é uma heteroarila de 6 membros em que A1 é N, A2 é CR11, A3 é CR12 e A4 é CR13, onde R11, R12 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9.

[076] em outra concretização, Y é uma heteroarila de 6 membros em que A2 é N, A1 é CR10, A3 é CR12 e A4 é CR13, onde R10, R12 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9. em outra concretização, Y é uma heteroarila de 6 membros em que A3 é N, A1 é CR10, A2 é CR11 e A4 é CR13, onde R10, R11 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9.

[077] em outra concretização, Y é uma heteroarila de 6 membros em que A4 é N, A1 é CR10, A2 é CR11 e A3 é CR12, onde R10, R11 e R12 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9.

[078] em outra concretização, Y é uma heteroarila de 6 membros em que A2 e A4 são N, A1 é CR10 e A3 é CR12, onde R10 e R12 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9. em uma concretização, Y é uma heteroarila de 5 membros em que B1 e B3 são N ou S e B2 é CR14, onde R14 é H, CN, halogênio ou OR9.

[079] em outra concretização, Y é uma heteroarila de 5 membros em que B1 é N, B2 é NR15 e B3 é CR14, onde R14 é H e R15 é OR9 ou C1-C6(alquila).

[080] em outra concretização, R1 e R2 são arila.

[081] em outra concretização, R3a, R3b, R4a e R4b são independentemente H, halogênio, C1-C8(alquila), (C1-C8)haloalquila, OH,CN, [(C1-C8)alquileno]OR9, [(C1-C8)alquileno]NHR9, [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)R9, CO2R9, C(S)NH2, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, heteroarila ou cicloalquila, em que R9 é uma C1-C8(aquila) ou (C1-C8)haloalquila, ou em que os dois R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam de [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NR9R9 ou SO2NR9R9, formam opcionalmente um anel heterociclila.

[082] em outra concretização, R3b é [(C1-C8)alquileno]NHR9 ou [(C1-C8)alquileno]NR9R9, em que R9 é C1-C8(alquila) ou (C1- C8)haloalquila, ou em que os dois R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam de [(C1-C8)alquileno]NR9R9, formam opcionalmente um anel heterociclila.

[083] em outra concretização, R4b é OH.

[084] em outra concretização, R4a e R4b combinam-se para formar oxo ou alquenila.

[085] em outra concretização, R3a e R4a, R3b e R4b ou R4a e R5, juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um anel cicloalquila ou heterociclila;

[086] em outra concretização, R5 é OH.

[087] em outra concretização, R6 e R7 são H ou C1- C8(alquila).

[088] em outra concretização, R9 é H ou C1-C8(alquila). em outra concretização, R9 é CH3.

[089] em outra concretização, os compostos de acordo com a Fórmula I são selecionados dentre Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 1F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 2F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 3F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 4F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 5F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3- metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 6F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 7F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 8F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 9F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 10F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 11F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-5a- (4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 12F), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ciano-3a-(4-cianofenil)-1,8b- dihidróxi-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo- [ b ]ciclopenta[ d]tiofeno-2-carboxamida (Composto n° 13F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 14F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-2- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-b ]piridina-6-carboxamida (Composto n° 15F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 16F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 17F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 18F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 19F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 20F), (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil- 5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (Composto n° 21F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-sulfonamida ( Composto n° 22F), (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2- trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol- 6-carboxamida (Composto n° 23F), (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi- 6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridina-6a(6 H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 24F), (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi- 6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridina-6a(6 H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 25F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(oxazol- 2-il)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 26F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carbotioamida (Composto n° 27F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carbotioamida (Composto n° 28F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-2-(trifluorometil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 29F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 30F), Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b- hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b- tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)- carboxamida (Composto n° 31F), Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi- N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 32F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fa) e Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N,8- trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fb), Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-metileno-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 34F), Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8- metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 35F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-cloro-4a-(4-cianofenil)-7,7a- dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo- penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 36F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7a- dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo- penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 37F), Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-6,7- dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,2’-oxetan]-8a(5aH)-ol (Composto n° 38F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7- ((metilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 39F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fa), rac-4-((5aR ,6 S ,7 S,- 8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fb), e rac-4-((5aR ,6 S ,7 S ,8 S ,8a S)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fc) Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fa), rac-4-((5a R ,6 S ,7 S- ,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Com- posto n° 41Fb), e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fc), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-azido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]benzofuran- 2-carboxamida (Composto n° 42F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-fluoro-8- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 43F), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-amino-1-hidróxi-6-metóxi-3a- (4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclo- penta[ b ]benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 44F), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-acetamido-1-hidróxi-6-metóxi- 3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclo- penta[ b ]benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 45F), 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-6,7-dihidrociclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-7-il]metil]pro- panodioato de rac-dimetila (Composto n° 46F), Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8- carbonitrila (Composto n° 47F), Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 48F), (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 49F), (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 50F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)- 8a-hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 51F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)- 8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 52F), Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-bromofenil)-6-cloro-3b- hidróxi-9-fenil-1,3a,3b,8a,9,9a-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]- ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b ]piridin-2-ona (Composto n° 53F), Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-cloro-3b-hidróxi-2-oxo-9- fenil-1,2,3a,3b,9,9a-hexahidro-8aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclo- penta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b ]piridin-8a-il)benzonitrila (Composto n° 54F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (hidroximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 55F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7- (hidroximetil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 56F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-metil- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (Composto n° 57F), (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 58F), (5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7-fluoro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 59F), Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridin-8b(2 H)-ol (Composto n° 60F), Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridin-8b(2 H)-ol (Composto n° 61F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (metoximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 62F), Rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridina (Composto n° 63F), (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 64F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 65F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 66F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperazin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 67F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((4- metilpiperazina-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 68F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- ((metilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 69F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)ciclohexa-1,3-dieno-1-carbonitrila (Composto n° 70F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin-1-ilmetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 71F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 72F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dietilamino)metil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 73F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 74F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidro- xietil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 75F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzil(metil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 76F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 77F), Rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 78F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2- hidroxietil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 79F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta- [4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 80F), 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-hidróxi-9-metóxi-2-oxo-4-fenil- 2,3,3a,4,9b,9c-hexahidro-4aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta- [1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-4a-il)benzonitrila (Composto n° 81F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ciano-4a-(4-cianofenil)-7,7a- dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta- [4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 82F), 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 83F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 84F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7- (metilsulfonil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 85F), (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-7- (metilsulfonil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 86F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(morfolmo)metanona (Composto n° 87F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetila)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 88F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 89F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 90F), Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (Composto n° 91F), Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6- dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclopropano]- 8,8a(8 H)-diol (Composto n° 92F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 93F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 94F), (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 95F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-ciano-7a-(4-cianofenil)-4b,5- dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 96F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5- dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 97F), (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-cloro-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 98F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2- (4-metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo- penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 99F), Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi- N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 100F), Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6- (metilsulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 101F), 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(metil- sulfonil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 102F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 103F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 104F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)- metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 105F), (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-6- ((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 106F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 107F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 108F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil- 5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 109F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(morfo- linometil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7 a -il)benzonitrila (Composto n° 110F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluo- roetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 111F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)(metil)ami- no)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 112F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 113F), Rac-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S- ,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 114F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 115F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoro- etil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 116F), Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 6-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 117F), Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 6-(fenilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- din-7a-il)benzonitrila (Composto n° 118F), Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 6-(piridin-2-ilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 119F), 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 120F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(3,3-difluoroazetidm-1-il)metanona (Composto n° 121F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 122F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 123F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 124F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 125F), 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- (morfolinossulfonil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 126F), Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 127F), Rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 128F), Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (Composto n° 129F), Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 130F), Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (Composto n° 131F), Rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi- 6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8- ilideno)-4-metilbenzenossulfonohidrazida (Composto n° 132F), Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6- dihidro-8a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridin-8a-ol (Composto n° 133F), (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridi- na-6-carboxilato de rac-metila (Composto n° 134F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-6-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (Composto n° 135F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 136F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 137F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 138F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)- metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 139F), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 140F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 141F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 145F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 147F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 148F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 149F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-3-(metilamino)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 150F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 151F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 7-(morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo- ropirrolidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoro- piperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 154F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((terc-butilamino)metil)-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 155F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4-fluoro- piperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4-fluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 156bF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4-fluoro- piperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dietila- mino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 159bF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietila- mino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7- (piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridi- na-8,8a-diol (Composto n° 160aF), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7- (piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 160bF), (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridina-2-carboxilato de rac-metila (Composto n° 161F), Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidro- ximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-8a-ol (Composto n° 162F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7- (piridin-2-ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 163F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (piridin-2-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 164F), Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetra-hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8a-ol (Composto n° 165), Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidro- ximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-8a-ol (Composto n° 166F), Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 167F), Rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 168F), Rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-8b- hidróxi-3-fenil-3,3a,8b,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopen- ta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b ]piridin-2(2a H)-ona (Composto n° 169F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)- 6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 170F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 171F), Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 4b-ol (Composto n° 172F), Rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 173F), Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8a-ol (Composto n° 174F), Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-3-cloro-8a-hidróxi- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 175F), Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 176F), Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(morfo- linometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-8a-ol (Composto n° 177F), Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(morfo- linometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 178F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-5-(morpho-linometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 179F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-(morfolino-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4b H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 181F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)- 4b-hidróxi-6-(hidroxil-metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 182F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 183F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((4-metil-piperazin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 184F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-5-((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 185F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((oxetan-3-ilamino)-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)-benzonitrila (Composto n° 186F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4b H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 187F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro- 7a H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 188F), Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (piridin-2-iltio)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- din-5a-il)benzonitrila (Composto n° 189F), Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 190F), Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-8-(prop-1-in-1-il)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 191F), Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi- N,N-dimetil-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 192F), (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-dihidróxi-7a-(4-iodofenil)-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (Composto n° 193F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 194F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 195F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 198aF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 198bF), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (hidroximetil)-1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 199F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-7- (hidroximetil)-1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 200F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4b H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 201F), Rac- 4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]hep- tan-6-il)metil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 202F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-5-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4b H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 203F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 204F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((dime- tilamino)metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4b H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 205F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b- hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo- roazetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 207aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 207bF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-diflu- oroetil)(metil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,-8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 208aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)- (metil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro- 5a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 208bF), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((dime- tilamino)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra-hidro- 8a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 209F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((dimetil- amino)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 210F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-fluoroa- zetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 211aF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-fluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 211bF), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclope- nta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 212F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((4,4-difluoro- piperidin-1-il)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 213F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3- dimetilmorfolino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 214F), Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)azetidin-1-il)metanona (Composto n° 215F), Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)azetidin-1-il)metanona (Composto n° 216F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-(difluorometil)- azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro- 5a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 217F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-(difluoro- metil)azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 218F), Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-7-il)(1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metanona (Composto n° 219F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((1,1- difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 220F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 221F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 222F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi- 7-((metilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 223F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 7-((metilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 224F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 225F), Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((terc-butilami- no)metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 226F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 227F), Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 228F), Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi- 1,3-dimetóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 229F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dimetila- mino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 230F), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 231F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dietilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 232F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil- (2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 233F), Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(aminometil)fenil)-5-(hidro- ximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]furo- [2,3-c]piridin-4 b -ol (Composto n° 234F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- din-6-il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metanona (Composto n° 235F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan- 6-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 236F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 237F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- ((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 238F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 239F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- ((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7 a -il)benzonitrila (Composto n° 240F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 241F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 242F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 243F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 244F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 245F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropil(metil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7 a -il)benzonitrila (Composto n° 246F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2-fluoroetil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 247F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)(metil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 248F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 249F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 250F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N- (2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5 H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 251F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metil- propil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 252F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N- (2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 253F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metil- propil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 254F), Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(p-tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dina-4b,5-diol (Composto n° 255F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(p-tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 256F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(piperidm-1-il)metanona (Composto n° 257F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 258F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 259F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 260F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 261F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-(2-metoxietil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 262F), cloridrato de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metó- xi-6-(((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 263F), Rac-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,- 6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 264F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo- [3.2.1]octan-8-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 265F), Rac-((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)((4bS,5R,- 6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 266F), Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo- [3.1.1]heptan-6-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 267F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 268F), Rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(difluorometil)fenil)-9b- hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-oxazolo- [4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 269F), Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-amino-7a-(4-(difluorometil)fenil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 270F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 271F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 272F), Rac-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((4bS,5R,- 6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 273F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan- 3-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 274F), Rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-bromofenil)-9b-hidróxi-9- metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-furo[3”,2”:4’,5’]ciclo- penta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 275F), Rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(dimetilamino)etil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 276F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 277F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- ((metil(piridin-3-ilmetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 278F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(3,3-difluoropirrolidm-1-il)metanona (Composto n° 279F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 280F), Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a- (4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(morfolmo)metanona (Composto n° 281F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-7a- (4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 282F), Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 283F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 284F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 285F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 286F), Rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-5-(morfo- linometil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 287F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoro- azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 288F), Rac-(4bR,7S,7aR)-4-metóxi-5-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (Composto n° 289F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 290F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 291F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 292F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 293F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 294F), e ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (Composto n° 295F). Em outra concretização, os compostos de acordo com a Fórmula I são selecionados dentre (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 147F), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 198aF), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 212F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 145F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo-penta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluo- roetil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro- 5a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilami- no)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 139F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 207bF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 7-(morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 231F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 159bF), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 140F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahi- dro-6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 151F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluo- roetil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo- roazetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 207aF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietilamino)- metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158cF), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-(morfolino-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b- hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 66F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 272F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-6-((dime- tilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 106F), e (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 107F).

[091] em outra concretização, os compostos de acordo com a Fórmula I são selecionados dentre os listados na Tabela 1.

[092] Os compostos da invenção de acordo com a Fórmula I podem ser isotopicamente marcados com um ou mais átomos substituídos por um átomo com massa atômica ou número atômico diferente. exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos de acordo com a Fórmula I incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro ou iodo. exemplos desses isótopos incluem 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. esses compostos radiomarcados podem ser usados para medir a biodistribuição, a concentração nos tecidos e a cinética de transporte a e excreção a partir de tecidos biológicos, incluindo um alvo ao qual um composto marcado é administrado. Compostos marcados também são usados para determinar a eficácia terapêutica, o sítio ou modo de ação e a afinidade de ligação de um candidato terapêutico com um alvo farmacologicamente importante. Certos compostos de acordo com a Fórmula I marcados radioativamente, portanto, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou a tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para essa finalidade em vista de sua facilidade de incorporação e prontos meios de detecção.

[093] A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas graças à maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo dos compostos contendo deutério. A substituição de hidrogênio com deutério pode reduzir a dose necessária para efeito terapêutico e, portanto, pode ser preferível em um ambiente de descoberta ou clínico.A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N proporciona análogos marcados dos compostos da invenção que são úteis em estudos de Tomografia por emissão de Pósitrons (PET), por exemplo, para examinar a ocupação do receptor do substrato. Compostos de acordo com a Fórmula I isotopicamente marcados geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nas seções Preparados e exemplos, conforme dadas abaixo, usando um reagente de marcação isotópica apropriado.

[094] As concretizações da invenção reveladas neste documento também visam a abranger os produtos metabólicos in vivo de compostos de acordo com a Fórmula I. esses produtos podem decorrer, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e processos semelhantes devido primordialmente à atividade enzimática, quando da administração de um composto da invenção. Logo, a invenção inclui compostos que são produzidos como subprodutos da atividade enzimática ou não enzimática sobre um composto da invenção após a administração do mesmo a um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um produto metabólico. Produtos metabólicos, em especial metabólitos farmaceuticamente ativos, são tipicamente identificados administrando um composto da invenção radiomarcado em uma dose detectável a um paciente, tal como um rato, camundongo, preá, macaco ou ser humano, por um período de tempo suficiente durante o qual o metabolismo ocorre, e isolando os produtos metabólicos da urina, do sangue ou de outras amostras biológicas coletadas do paciente que recebeu o composto radiomarcado.

[095] A invenção também propõe formas em sal farmaceuticamente aceitável de compostos da Fórmula I. O âmbito da presente invenção abrange tanto sais por adição de ácido como sais por adição de base, que são formados colocando um ácido farmaceuticamente adequado ou base farmaceuticamente adequada em contato com um composto da invenção.

[096] Para essa finalidade, um “sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, que não sejam biologicamente indesejáveis ou indesejáveis por algum outro motivo, e que sejam formados com ácidos inorgânicos tais como, entre outros, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e seus semelhantes, e sais orgânicos tais como, entre outros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido câncora- 10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galáctico, ácido gentísico, ácido glicoheptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicíclico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e seus semelhantes.

[097] À semelhança, um “sal por adição de base farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres, que não sejam biologicamente indesejáveis ou indesejáveis por algum outro motivo. esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, entre outros, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e seus semelhantes. Sais inorgânicos preferidos incluem sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, entre outros, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como resinas amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol,2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e seus semelhantes. Bases particularmente preferidas incluem isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.

[098] Geralmente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado neste documento, o termo “solvato” refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso esse em que o solvato pode ser um hidrato. Como alternativa, o solvente pode ser um solvente orgânico. Sendo assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato e seus semelhantes, bem como as formas solvatadas correspondentes. Os compostos da invenção podem ser genuínos solvatos, ao passo que, em outros casos, os compostos da invenção podem meramente reter a água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[099] Um “estereoisômero” refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas com estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros”, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobrepostas umas das outras.

[0100] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção visa a incluir todos esses isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opcionalmente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para o preparo/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo especificação em contrário, tenciona-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto e como Z. Outrossim, tenciona-se também que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.

[0101] O termo “tautômero” refere-se a uma troca de prótons de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula.

[0102] Os compostos da invenção são sintetizados usando métodos de síntese convencionais, e mais especificamente usando os métodos gerais mencionados abaixo.

Fórmulas Farmacêuticas

[0103] em uma concretização, compostos de acordo com a Fórmula I são formulados como composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm um composto de Fórmula I em uma quantidade eficaz para tratar uma doença ou condição de interesse específica mediante a administração da composição farmacêutica a um mamífero. Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender um composto de Fórmula I em combinação a um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0104] Sob esse aspecto, um “veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, entre outros, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, glissante, adoçante, diluente, conservante, corante/pigmento, realçador de sabor, agente tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos estados Unidos como aceitável para uso em seres humanos e animais domésticos.

[0105] Além disso, um “mamífero” inclui seres humanos e tanto animais domésticos, como de laboratório e de estimação (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, rebanho, cabritos, cavalos, coelhos), como animais não domésticos, tais como silvestres e seus semelhantes.

[0106] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando um composto da invenção a um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado e podem ser formuladas em preparados em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. Vias típicas para administrar essas composições farmacêuticas incluem, entre outras, oral, tópica, transdérmica, por inalação, parenteral, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo “parenteral”, conforme usado neste documento, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intracisternais ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos contidos nelas façam-se biodisponíveis mediante a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem simples, e um recipiente de um composto da invenção em forma de aerossol pode conter várias unidades de dosagem. Os verdadeiros métodos para preparar essas formas de dosagem são de conhecimento dos ou transparecerão aos versados na técnica; por exemplo, vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Seja como for, a composição a ser administrará conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos da presente invenção.

[0107] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser na forma de um sólido ou líquido. em um aspecto, um ou mais veículos são particulados, de tal modo que as composições sejam, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. Um ou mais veículos podem ser líquidos, sendo as composições, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou aerossol, que é útil, por exemplo, na administração por inalação. Quando destinada à administração oral, a composição farmacêutica é preferivelmente em forma ou sólida ou líquida, onde formas semissólidas, semilíquidas, em suspensão ou em gel são abrangidas entre as formas consideradas neste documento como sólidas ou líquidas.

[0108] Como composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em pó, grânulos, comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, pastilha ou formas semelhantes. essa composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes podem se fazer presentes: aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes, tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e seus semelhantes; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; glissantes, tais como dióxido de silício coloidal; adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante, tal como aromatizante de hortelã-pimenta, salicilato de metila ou laranja; e um agente corante.

[0109] Quando a composição farmacêutica é na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula gelatinosa, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como polietileno glicol ou óleo.

[0110] A composição farmacêutica pode ser na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para distribuição por injeção, em dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição preferida contém, além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, conservantes, corante/pigmento e realçador de sabor. em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um agente tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, tampão, estabilizante e agente isotônico podem ser incluídos.

[0111] As composições farmacêuticas líquidas da invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos adjuvantes a seguir: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem atuar como solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiamina tetra-acético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O preparado parenteral pode ser encerrado em ampolas, seringas descartáveis ou ampolas multidosagem feitas de vidro ou plástico. O soro fisiológico é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferivelmente estéril.

[0112] Uma composição farmacêutica líquida da invenção destinada à administração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção tal que uma dosagem adequada seja obtida.

[0113] A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração tópica, caso esse em que o veículo pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Agentes espessantes podem se fazer presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se destinada à administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese.

[0114] A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que derreterá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. essas bases incluem, entre outros, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0115] A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais que modifiquem a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um invólucro de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, dentre açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entéricos. Como alternativa, os ingredientes ativos podem ser encerrados em uma cápsula gelatinosa.

[0116] A composição farmacêutica da invenção em forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e, com isso, ajuda na distribuição do mesmo. Agentes adequados que podem atuar nessa capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.

[0117] A composição farmacêutica da invenção pode compreender unidades de dosagem que podem ser administradas como aerossol. O termo aerossol é usado para indicar uma variedade de sistemas que variam dos de natureza coloidal a sistemas com embalagens pressurizadas. A distribuição pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Aerossóis de compostos da invenção podem ser distribuídos em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifásicos a fim de distribuir um ou mais ingredientes ativos. A distribuição do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, sub-recipientes e seus semelhantes necessários, que juntos compõem um kit. Os versados na técnica, sem muitos experimentos, serão capazes de determinar aerossóis preferidos.

[0118] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer metodologia bem conhecida no campo farmacêutico. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada à administração por injeção pode ser preparada combinando um composto da invenção a água estéril e destilada de modo a formar uma solução. Um agente tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Agentes tensoativos são compostos que interagem de maneira não covalente com o composto da invenção a fim de facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de distribuição aquoso.

[0119] em certas concretizações, uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I é administrada a um mamífero em uma quantidade suficiente para inibir a atividade do eIF4A quando da administração e, de preferência, com toxicidade aceitável à mesma. A atividade do eIF4A dos compostos de Fórmula I pode ser determinada pelos versados na técnica, por exemplo, conforme descrito nos exemplos abaixo. As concentrações e dosagens apropriadas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica.

Uso Terapêutico

[0120] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usado; a estabilidade metabólica e duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade do transtorno ou condição em específico; e a submissão do paciente a terapia.

[0121] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” referem-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, de preferência um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, de uma condição ou doença relacionada ao eIF4A no mamífero, de preferência um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da condição e sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero a ser tratado, mas poderá ser determinada costumeiramente pelos versados na técnica à luz de seu próprio conhecimento e desta revelação.

[0122] Os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser administrados simultaneamente a, antes da ou depois da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. essa terapia combinada inclui a administração de uma fórmula de dosagem farmacêutica simples que contém um composto da invenção e um ou mais agentes adicionais ativos, bem como a administração do composto da invenção e de cada agente ativo em sua própria fórmula de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao paciente juntos em uma composição de dosagem oral simples, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente ser administrado em fórmulas de dosagem orais diferentes. Quando fórmulas de dosagem diferentes são usadas, os compostos da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou em tempos separadamente coordenados, isto é, em sequência; a terapia combinada é tida de modo a incluir todos esses regimes.

[0123] em certas concretizações, os compostos revelados são úteis para inibir a atividade do eIF4A e/ou podem ser úteis para analisar a atividade de sinalização do eIF4A em sistemas modelo e/ou para prevenir, tratar ou melhorar um sintoma associado a uma doença, transtorno ou condição patológica que envolve o eIF4A, de preferência que afeta seres humanos. Um composto que inibe a atividade do eIF4A será útil na prevenção, tratamento, melhora ou redução dos sintomas ou da progressão de doenças com crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, respostas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas ou doenças acompanhadas por crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, ou respostas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas, em especial em que o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, respostas imunológicas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas são mediados pelo eIF4A, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases dos mesmos, incluindo leucemias e síndrome mielodisplásica, macroglobulinemia de Waldenstrom, e linfomas malignos, por exemplo, linfoma de células B, linfoma de células T, informa de células pilosas, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgin, e linfoma de Burkitt, tumores de cabeça e pescoço inclusive tumores de cérebro e metástases de cérebro, tumores de tórax inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamíferos e ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores de rim, bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.

[0124] Além disso, os compostos da invenção e suas composições farmacêuticas são substâncias terapêuticas candidatas para a profilaxia e/ou terapia de doenças relacionadas à citocina, tais como doenças inflamatórias, alergias ou outras condições associadas a citocinas pró-inflamatórias. exemplos de doenças inflamatórias incluem, entre outros, inflamação crônica ou aguda, inflamação das articulações, tais como artrite inflamatória crônica, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide juvenil, síndrome de Reiter, artrite traumática reumatoide, artrite associada à rubéola, sinovite aguda e artrite gotosa; doenças de pele inflamatórias, tais como queimadura de sol, psoríase, psoríase eritrodérmica, psoríase pustular, eczema, dermatite, formação de enxerto aguda ou crônica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária e escleroderma; inflamação do trato gastrointestinal, tal como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e condições relacionadas, colite ulcerativa, colite e diverticulite; nefrite, uretrite, salpingite, ooforite, endomiometrite, espondilite, lúpus eritematoso sistêmico e transtornos relacionados, esclerose múltipla, asma, meningite, mielite, encefalomielite, encefalite, flebite, tromboflebite, doenças respiratórias tais como asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar inflamatória e síndrome de angústia respiratória do adulto, e rinite alérgica; endocardite, osteomielite, febre reumática, pericardite reumática, endocardite reumática, miocardite reumática, doença reumática da válvula mitral, doença reumática da válvula aórtica, prostatite, prostatocistite, espondoartropatias, espondilite anquilosante, sinovite, tenossinovite, miosite, faringite, polimialgia reumática, tendinite ou bursite do ombro, gota, pseudo-gota, vasculite, doenças inflamatórias da tireoide selecionadas dentre tireoidite granulomatosa, tireoidite linfocítica, tireoidite fibrosa invasiva, tireoidite aguda; tireoide de Hashimoto, doença de Kawasaki, fenômeno de Raynaud, síndrome de Sjogren, doença neuroinflamatória, sepse, conjuntivite, ceratite, iridociclite, neutire óptica, otite, linfoadenite, nasofararingite, sinusite, faringite, tonsilite, laringite, epiglotite, bronquite, pneumonia, estomatite, gengivite, oesofagite, gastrite, peritonite, hepatite, colelitíase, colecistite, glomerulonefrite, doença de Goodpasture, glomerulonefrite crescêntica, pancreatite, endomiometrite, miometrite, metrite, cervicite, endocervicite, exocervicite, parametrite, tuberculose, vaginite, vulvite, silicose, sarcoidose, pneumoconiose, pirexia, poliartropatias inflamatórias, artropatias psoriásicas, fibrose intestinal, bronquiectasia e artropatias enteropáticas.

[0125] Também em aditamento, os compostos da invenção e suas composições farmacêuticas são substâncias terapêuticas candidatas para a profilaxia e/ou terapia de doenças fibróticas, tais como várias formas de fibrose, fibromas ou qualquer doença que dê origem à fibrose, seja como sintoma principal ou secundário. exemplos de doenças fibróticas incluem, entre outros, hepatite viral, fibrose hepática, fibrose de fígado, fibrose renal, esquistossomose, esteato- hepatite (alcoólica ou não alcoólica (EHNA)), cirrose, fibrose pulmonar idiopática (IPF), esclerose sistêmica (escleroderma), fibrose sistêmica nefrogênica (FSN), diabetes, hipertensão não tratada, ataque cardíaco, hipertensão, aterosclerose, reestenose, degeneração macular, retinopatia retinal e vitreal, queloides, cicatrizes hipertróficas, doença de Crohn e mal de Alzheimer.

[0126] Embora a inflamação seja o processo patogênico que une essas doenças, as terapias atuais só tratam os sintomas da doença e não a causa subjacente da inflamação. As composições da presente invenção são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e complicações e transtornos relacionados.

[0127] Logo, certas concretizações referem-se a um método para tratar uma condição dependente do eIF4A em um mamífero que dele necessita, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme descrita acima (isto é, uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais compostos de Fórmula I) a um mamífero.

[0128] Conforme descrito acima, a desregulação da síntese proteica é um acontecimento comum nos cânceres humanos. Um regulador chave do controle traducional é o eIF4E, cuja atividade é um determinante chave da tumorigenicidade. Inibidores do eIF4A são substâncias terapêuticas candidatas adequadas para tratar transtornos de proliferação celular, tais como o câncer. Uma ampla variedade de cânceres, incluindo tumores sólidos, linfomas e leucemias, são sensíveis às composições e métodos revelados neste documento. Tipos de câncer que podem ser tratados incluem, entre outros: adenocarcinoma de mama, próstata e cólon; todas as formas de carcinoma broncogênico de pulmão; mieloide; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; coristoma; braquioma; síndrome carcinoide maligna; doença do coração carcinoide; e carcinoma (por exemplo, carcinoma de Walker, carcinoma de células basais, carcinoma basoescamoso, carcinoma de Brown-Pearce, carcinoma ductal, tumor de ehrlich, carcinoma de Krebs 2, carcinoma de células de Merkel, carcinoma mucinoso, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de linfocitoides, carcinoma papilar, carcinoma cirroso, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma de células escamosas, e carcinoma de células transicionais). Outros tipos de cânceres que podem ser tratados incluem: transtornos histiocíticos; leucemia; histiocitose maligna; doença de Hodgkin; doença imunoproliferativa do intestino delgado; linfoma não Hodgkin; linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkitt, plasmacitoma; reticuloendoteliose; melanoma; condroblastoma; condroma; condrossarcoma; fibroma; fibrossarcoma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; lipossarcoma; mesotelioma; mixoma; mixossarcoma; osteoma; osteossarcoma; cordoma; craniofaringioma; disgerminoma; hamartoma; mesenquimoma mesonefroma;miossarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofoblástico.

[0129] Outros cânceres que podem ser tratados usando os compostos da invenção incluem, entre outros, adenoma; colangioma; colesteatoma; ciclindroma; cistadenocarcinoma; cistadenoma; tumores de células granulares; ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumores de células das ilhotas; tumor de células de Leydig; papiloma; tumores de células de Sertoli; tumores de células da teca; leiomioma; leiomiossarcoma; mioblastoma; mioma; miossarcoma; rabdomioma; rabdomiossarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma;meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma;neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; paraganglioma não cromafim.

[0130] em uma concretização, os compostos da invenção são agentes terapêuticos candidatos para o tratamento de cânceres tais como angioceratoma; hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia; angioma esclerosante; angiomatose; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiossarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangiossarcoma; pinealoma; carcinossarcoma; condrossarcoma; cistossarcoma filoide; fibrossarcoma;hemangiossarcoma; leiomiossarcoma; leucossarcoma; lipossarcoma; linfangiossarcoma; miossarcoma; mixossarcoma; carcinoma de ovário; rabdomiossarcoma; sarcoma; neoplasmas; nerofibromatose; e displasia cervical.

[0131] em uma concretização específica, a presente invenção propõe métodos para tratar o câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, leucemia mieloide aguda, câncer de pâncreas, melanoma, melanoma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC primário e secundário, incluindo glioma e glioblastoma malignos, câncer de rim, câncer de próstata, incluindo câncer de próstata resistente à castração, câncer de ovário, ou câncer de mama, incluindo cânceres de mama triplo negativos, positivos para HER2 e positivos para receptores de hormônios. De acordo com esse método, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de acordo com a Fórmula I ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada a um paciente que foi diagnosticado com uma doença proliferativa, tal como o câncer. Como alternativa, uma composição farmacêutica que compreende ao menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada a um paciente que foi diagnosticado com câncer.

[0132] em certas concretizações, os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente com câncer junto com outras terapias contra o câncer convencionais, tais como tratamento com radiação ou cirurgia. A terapia com radiação é bem conhecida na técnica e inclui terapias com raios X, tais como terapias por irradiação de raios gama e radiofarmacêuticas.

[0133] em certas concretizações, os compostos inibidores do eIF4A da invenção são usados junto com ao menos um agente anticâncer. Agentes anticâncer incluem fármacos quimioterápicos. Um agente quimioterápico inclui, entre outros, um inibidor da função da cromatina, um inibidor da topoisomerase, um fármaco inibidor de microtúbulos, um agente danificador de DNA, um antimetabólito (tal como antagonistas do folato, análogos da pirimidina, análogos da purina e análogos modificados com açúcar), um inibidor da síntese de DNA, um agente de interação com DNA (tal como um agente intercalante) e um inibidor de reparo do DNA.

[0134] Agentes quimioterápicos ilustrativos incluem, entre outros, os grupos a seguir: agentes antimetabólitos/anticâncer, tais como análogos da pirimidina (5-fluorouracila, floxuridina, capecitabina, gemcitabina e citarabina) e análogos da purina, antagonistas do folato e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e 2- clorodeoxiadenosina (cladribina)); agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais tais como vinca alcaloides (vinblastina, vincristina e vinorrelbina), disruptores de microtúbulos, tais como taxano (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposido, teniposido), agentes danificadores de DNA (actinomicina, ansacrina, antraciclinas, bleomicina, bussulfano, camptotecina, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina, epirrubicina,hexametilmelaminaoxaliplatina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, plicamicina, procarbazina, taxol, taxotere, temozolamida, teniposido, trietilenotiofosforamida e etoposido (VP 16)); antibióticos, tais como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina; enzimas (L-asparaginase que metaboliza sistematicamente a L-asparagina e priva células incapazes de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tais como mostardas de nitrogênio (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucila), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), sulfonatos de alquila-bussulfano, nitrosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos, tais como análogos do ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação da platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônios (estrógeno, tamoxifeno, gosserrelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores da aromatase (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sais sintéticos de heparina e outros inibidores da trombina); agentes fibrinolíticos (tais como ativador do plasminogênio tecidual, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximabe; agentes antimigratórios; agentes antissecretórios (breveldina); imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetila); compostos antiangiogênicos (TNP470, genisteína) e inibidores de fatores de crescimento (inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores do fator de crescimento fibroblástico (FGF)); bloqueador do receptor da angiotensina; doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissentido; anticorpos (trastuzumabe, rituximabe); receptores de antígenos quiméricos; inibidores do ciclo celular e indutores de diferenciação (tretinoína); inibidores do mTOR, inibidores da topoisomerase (doxorrubicina (adriamicina), ansacrina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, eniposido, epirubicina, etoposido, idarrubicina, irinotecano (CPT-11) e mitoxantrona, topotecano, irinotecano), corticoesteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona, e prenisolona); inibidores quinase à transdução de sinais dos fatores de crescimento; indutores da disfunção mitocondrial, toxinas tais como toxina colérica, ricina, exotoxina da Pseudomonas, toxina da Bordetella pertussis adenilato ciclase, ou toxina diftérica, e ativadores de caspase; e disruptores da cromatina.

[0135] em certas concretizações, um inibidor do eIF4A de acordo com a presente invenção é usado simultaneamente, na mesma fórmula ou em fórmulas diferentes, ou em sequência com um ou mais agentes adicionais como parte de um regime de terapia combinado.

[0136] Os inibidores do eIF4A de acordo com a Fórmula I, incluindo seus sais e composições farmacêuticas aceitáveis correspondentes de compostos de Fórmula I, também são eficaz como agentes terapêuticos para tratar ou prevenir transtornos mediados pela citocina, tais como inflamação, em um paciente, de preferência um ser humano. em uma concretização, um composto ou composição de acordo com a invenção é particularmente útil para tratar ou prevenir uma doença selecionada dentre inflamação crônica ou aguda, artrite inflamatória crônica, artrite reumatoide, psoríase, DPOC, doença intestinal inflamatória, choque séptico, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla e asma.

[0137] Os compostos da invenção, seus sais e composições farmaceuticamente aceitáveis correspondentes são substâncias terapêuticas candidatas para tratar transtornos relacionados ao cérebro que incluem, entre outros, autismo, síndrome do X frágil, doença de Parkinson e doença Alzheimer. O tratamento é efetuado administrando a um paciente que necessita de tratamento um composto de Fórmula I, sua forma em sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I ou sal do mesmo.

[0138] A invenção também sustenta o uso dos compostos da invenção ou de uma fórmula farmaceuticamente aceitável do composto da invenção como inibidores da atividade do eIF4A. essa inibição é obtida colocando uma célula que expressa o eIF4A em contato com um composto ou fórmula farmaceuticamente aceitável para diminuir ou inibir a atividade do eIF4A a fim de proporcionar eficácia terapêutica contra uma condição dependente do eIF4A em um mamífero que dela necessita.

[0139] Dosagens terapeuticamente eficazes de um composto de acordo com a Fórmula I ou de uma composição de um composto de Fórmula I geralmente variarão de cerca de 1 a 2.000 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 1.000 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 500 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 250 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 100 mg/dia, ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg/dia. As dosagens terapeuticamente eficazes podem ser administradas em uma ou várias doses. Perceber-se-á, contudo, que doses específicas dos compostos da invenção para qualquer paciente específico dependerão de uma variedade de fatores, tais como idade, sexo, peso corporal, estado de saúde geral, dieta, resposta individual do paciente a ser tratado, tempo de administração, gravidade da doença a ser tratada, atividade do composto específico aplicado, forma de dosagem, modo de aplicação e medicação concomitante. A quantidade terapeuticamente eficaz para dada situação será prontamente determinada por experimentos rotineiros e está dentro das habilidades e parecer habituais dos médicos e clínicos. Seja como for, o composto ou composição será administrado em dosagens e de uma maneira tal que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja distribuída com base na condição específica do paciente.Métodos de Síntese Gerais Método Geral (“MG”) 1:

[0140] A formação de I (X é O) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto II. A condensação dos compostos II e III, seguida por tratamento com peróxido de hidrogênio e hidróxido de sódio em etanol, produz o intermediário V. A hidroxiflavona V é submetida a uma sequência de fotocicloadição, transposição de cetol e redução estereosseletiva direcionada para obter uma mistura diastereoisomérica de flavaglina IX e X. A desproteção e/ou nova manipulação de grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (X é O). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 2:

[0141] Como alternativa, a formação do composto I (X é conforme definido no Relatório Descritivo) é realizada pela sequência sintética descrita imediatamente acima. Nessa síntese, a adição de Michael do composto XI ao composto XII produz o produto sinteticamente arranjado XIII desejado. O aldeído XIII é submetido a cianeto de trimetilsilila para obter cianohidrina XIV. A formação de aciloína XV é iniciada pela adição de diisopropilamida de lítio a XIV, seguida pela desproteção da mistura resultante com carbonato de potássio. O tratamento de XV com excesso de reagente de Stiles em dimetilformamida a 100 C resulta na formação do cetoéster XVI. A desproteção e/ou nova manipulação de grupos funcionais, se necessário, geram o composto I. O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 3:

[0142] A formação de I (R3a = H, e R3b = -CH2NR92) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XVII. A hidrólise por éter de compostos XVII, seguida por acoplamento de amida com NHR92, produz o intermediário XIX. A amida XIX é reduzida com borano mediante aquecimento para obter a amina XX. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a = H, e R3b = -CH2NR92). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 4:

[0143] A formação de I (R3a, R3b e R4b = H, e R4a = -CH2NR92) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XVII. O composto XVII é tratado com cloreto de metanossulfonila em piridina para formar o mesilato XXI. A substituição estereosseletiva do grupamento mesilato com um grupo ciano é realizada com cienato de potássio. O ciano éster XXII resultante é hidrolisado, seguido por descarboxilação do radical de Barton, para produzir nitrila XXIV. O grupamento ciano é reduzido a amina primária com hidreto de alumínio e lítio. A funcionalização do grupo amino primário para gerar a amina XXVI é realizada por métodos de alquilação padrão, formação/redução de imina ou formação/redução de amida. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a, R3b e R4b = H, e R4a = -CH2NR92). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 5:

[0144] A formação de I (R3a e R4b = H, R3b = -CH2OH e R4a = -CH2NR92) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXII. O composto XXII é reduzido com hidreto de alumínio e lítio para gerar o composto XXVII. A funcionalização do grupo amino primário para gerar a amina XXVIII é realizada por métodos de alquilação padrão, formação/redução de imina ou formação/redução de amida. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a e R4b = H, R3b = -CH2OH e R4a = -CH2NR92). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 6:

[0145] A formação de I (R3a ou R3b = -SO2NR9R9) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com hidroxiflavona XVII. V é submetido a uma sequência de fotocicloadição, transposição de cetol e redução estereosseletiva direcionada para obter uma mistura diastereoisomérica de flavaglina XXXI e XXXII. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a ou R3b = SO2NR9R9). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 7:

[0146] A formação do composto I (R3a = H e R3b = -SO2R9) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXXIII. XXXIII é submetido a sulfonato de sódio XXXIIIa na presença de brometo de cobre(II) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para obter XXXIV. XXXIV é reduzido para obter XXXV via triacetilborohidreto de sódio. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a = H e R3b = SO2R9). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.

[0147] O composto I (R3a = H e R3b = -SO2R9) também pode ser usado para formar o composto I (R3a = H e R3b = -SO2NR9R9) usando métodos convencionais conhecidos na técnica química.Método Geral 8:

[0148] A formação do composto I (R3a = H e R3b = -C(CH3)2NR92) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXXIII. XXXIII é tratado com diisopropilamida de lítio, seguido por dimetil acetal XXXIIIb para obter enona XXXVI. XXXVI é então tratado com um nucleófilo para obter o aduto de Michael XXXVII. O grupo cetona é reduzido via triacetilborohidreto de sódio para produzir o composto XXXVIII. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a = H e R3b = C(CH3)2NR92). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 9:

[0149] A formação do composto I (R3a = H e R3b = -C(CH2)2NR92) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXXIII. O trimetilsilil enol éter de XXXIII reage com o composto XXXIXa na presença de tetracloreto de titânio para gerar o composto XL. XL é reduzido via triacetilborohidreto de sódio para produzir o composto XLI. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a = H e R3b = C(CH2)2NR92). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 10:

[0150] A formação do composto I (R3a = H e R3b = -C(CH2OCH2)NHR9) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXXIII. O enolato de XXXIII reage com o composto XXXIIIc para gerar o composto XLII. XLII é reduzido via triacetilborohidreto de sódio para produzir o composto XLIII. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R3a = H e R3b = C(CH2OCH2)NHR9). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.Método Geral 11:

[0151] A formação do composto L é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XVIII. A extensão da cadeia de um carbono de XVIII por meio de procedimentos padrão gera o éster XLIV. XLIV é oxidado, seguido por tratamento com ilide XLVa para produzir a olefina XLVI. A redução da olefina, seguida por condensação de Dieckmann, dá origem ao composto XLVIII. A descarboxilação de XLVIII, seguida por aminação redutiva, gera o composto L. O composto L em sua forma diastereomérica e enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC de fase reversa e HPLC quiral.Método Geral 12:

[0152] A formação do composto I (R4a = -CH2NR92 e R4b = OH) é realizada por uma sequência sintética multietapa que começa com o composto XXXIII. XXXIII é convertido em olefina LII, seguido por dihidroxilação na presença de tetróxido de ósmio para gerar LIII. O grupo hidroxila prímário de LIII é seletivamente oxidado, seguido por aminação redutiva para produzir amina LV. A desproteção e/ou nova manipulação dos grupos funcionais, se necessário, geram o composto I (R4a = -CH2NR92 e R4b = OH). O composto I em sua forma enantiomérica pura é por fim obtido via separação por HPLC quiral.

[0153] Nos métodos acima, entende-se que, se grupos protetores forem usados durante a síntese de intermediários ou se um composto de Fórmula I contiver um ou mais grupos protetores, esses grupos protetores são removidos por métodos conhecidos na técnica. Outras transformações de grupos funcionais, tais como a conversão do átomo X de S em S(O)2, de C=O em C=CR6R7, de NH em N(C1-C8)alquila, e a conversão de um intermediário ou de um composto de Fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável, são realizadas usando métodos convencionais conhecidos na técnica química. Exemplos Exemplo 1 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 1F)Síntese de 3,5-dimetoxipicolinonitrila (2)

[0154] A uma solução de 3,5-difluoropicolinonitrila (1, 50 g, 0,36 mol) em metanol (80 mL), adicionou-se metóxido de sódio (30% em metanol, 150 mL, 0,83 mol). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 100 C por 12 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) para obter um precipitado. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter 3,5- dimetoxipicolinonitrila (2) como um sólido branco. Rendimento: 42 g, 72%; MS (ESI) m/z 165,23 [M+1]+.Síntese de 1-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)etan-1-ona (3)

[0155] A uma solução de 3,5-dimetoxipicolinonitrila (2, 42 g, 256 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 mL) a -20 C adicionou-se cloreto de metil magnésio (255,8 mL, 767,53 mmol) gota a gota por um período de 30 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 12 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com 6 M de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 M de solução de hidróxido de sódio e água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(3,5-dimetoxipiridin-2- il)etan-1-ona (3) como um óleo amarelo. Rendimento: 30,0 g, 64,72%; MS (ESI) m/z 181,61 [M+1]+.Síntese de 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (4)

[0156] Um tubo vedado foi carregado com 1-(3,5- dimetoxipiridin-2-il)etan-1-ona (3, 30,0 g, 165,9 mmol), adicionou-se ácido bromídrico (33% em ácido acético, 300 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 150 C por 16 h. Após a conclusão, as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida, o produto bruto foi neutralizado a pH ~8 usando 10% de hidróxido de sódio, e adicionou-se acetato de etila (300 mL). A solução foi passada através de um leito de terra diatomácea, e o leito foi lavado com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada do filtrado combinado, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1- (3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (4) como um óleo marrom. Rendimento: 9,0 g, 35%; MS (ESI) m/z 152,0 [M-1]-. Síntese 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (5)

[0157] A uma solução de 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1- ona (4, 9,0 g, 58,8 mmol) em acetona (100 mL) a 0 C, adicionou-se carbonato de potássio (24,3 g, 176,4 mmol), seguido pela adição de iodeto de metila. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. Após a conclusão, o solvente foi destilado e adicionou-se água (20 mL). A massa de reação foi extraída com metanol a 5% em diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (5) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 8,5 g, matéria bruta.Síntese de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en- 1-ona (7)

[0158] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2- il)etan-1-ona (5, 8,5 g, 50,8 mmol) e hidróxido de sódio (6,1 g, 152,0 mmol) em metanol (50 mL), adicionou-se 4-metoxibenzaldeído (6, 6,9 g, 50,8 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com água e então seco a vácuo para obter (E)-1-(3- hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 9,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 286,23 [M+1]+.Síntese de 3-hidróxi-7-metóxi-2-(4-metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4- ona (8)

[0159] A uma solução de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2- il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (7, 9,0 g, 31,5 mmol) e hidróxido de sódio (3,78 g, 94,7 mmol) em metanol (50 mL) a 0 C, adicionou-se peróxido de hidrogênio (10,73 mL, 94,7 mmol). A massa de reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O sólido precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter 3-hidróxi-7-metóxi-2-(4-metoxifenil)-4H- pirano[3,2-b]piridin-4-ona (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,5 g, 37%; MS (ESI) m/z 452,19 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-9-hidróxi-3-metóxi-6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil- 6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac- metila (10)

[0160] Uma solução de 3-hidróxi-7-metóxi-2-(4- metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (8, 3,5 g, 11,3 mmol) e cinamato de metila (9, 19 g, 111,7 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 15 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-9-hidróxi-3- metóxi-6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (10). Rendimento: 3,0 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-8a-hidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (11)

[0161] O composto bruto (7S,8S,9R)-9-hidróxi-3-metóxi-6- (4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2- b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (10, 3,0 g)) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (30 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-8a-hidróxi-3-metóxi-5a-(4- metoxifenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11, 3,0 g, material bruta). Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri-dina-7- carboxilato de rac-metila (12)

[0162] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (8,27 g, 3,9 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-8a-hidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11, 3,0 g, 6,5 mmol) em acetonitrila (50 mL), adicionou-se ácido acético (3,9 g, 66,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (12). Rendimento: 1,2 g, 39,86%; MS (ESI) m/z 464,29 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4- metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (13)

[0163] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (12, 1,2 g, 2,5 mmol) em metanol e água (3:1, 20 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,49 g, 62,2 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a pH 2-3. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a- dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (13) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,9 g, 77,33%; MS (ESI) m/z 450,28 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-meto- xifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 1F)

[0164] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (13, 0,9 g, 2,0 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,15 g, 6,0 mmol), hidroxibenzotriazol (0,8 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,55 g, 12,0 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,814 g, 10,02 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 70% a 90% em hexanos para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-5a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 1F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,077 g, 7,33%; MS (ESI) m/z 477,22 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,94-6,98 (m, 1H), 6,86 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 6,64 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,05 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,84 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,09 (dd,J= 13,2, 6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).Exemplo 2 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 2F) Síntese de 3,5-bis(benzilóxi)picolinonitrila (2)

[0165] A uma solução de 3,5-dicloropicolinonitrila (1, 65,0 g, 377,2 mmol) em tetrahidrofurano (500 mL) sob nitrogênio, adicionou- se hidreto de sódio (27,2 g, 1,13 mol) a 0 C. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se álcool benzílico (81,37 mL, 755 mmol), e a reação foi agitada por mais 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio a 0 C. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (1.000 mL), teve a camada orgânica separada e foi lavado com água (2 x 200 mL) e então com salmoura (100 mL). As matérias orgânicas foram separadas e secas em sulfato de sódio anidro antes de ser concentradas à secura e trituradas com pentano. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 3,5-bis(benzilóxi)picolinonitrila (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 130,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 317,21 [M+1]+.Síntese de 1-(3,5-bis(benzilóxi)piridin-2-il)etan-1-ona (3)

[0166] A uma solução de 3,5-bis(benzilóxi)picolinonitrila (2, 70,0 g, 221,5 mmol) em tetrahidrofurano seco (500 mL), adicionou-se brometo de metil magnésio (78,37 mL, 664,5 mmol) gota a gota por um período de 30 min a -30 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com 6 M de cloreto de hidrogênio e agitada por 2 h. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 M de solução de hidróxido de sódio e água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(3,5-bis(benzilóxi)piridin-2-il)etan-1-ona (3) como um óleo amarelo. Rendimento: 82,0 g, 93,75%; MS (ESI) m/z 334,16 [M+1]+.Síntese de 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (4)

[0167] A uma solução de 1-(3,5-bis(benzilóxi)piridin-2- il)etan-1-ona (3, 82,0 g, 246,2 mmol) em acetato de etila (500 mL), adicionou-se hidróxido de paládio (34,47 g, 246,2 mmol, 50% em peso). A reação foi lavada duas vezes com gás hidrogênio e agitada a temperatura ambiente por 16 h sob pressão de hidrogênio. Após a conclusão, a massa de reação foi passada através de um leito de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (4) como um óleo marrom.Rendimento: 40,0 g, 88,8%; MS (ESI) m/z 152,13 [M-1]-.Síntese de 1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (5)

[0168] A uma solução de 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1- ona (4, 40,0 g, 261,4 mmol) em acetona (250 mL), adicionou-se carbonato de potássio (72,15 g, 522,8 mmol) sob nitrogênio. Adicionou- se brometo de benzila (21,7 mL, 182,9 mmol), e a reação foi agitada por mais 3 h. Após a conclusão, as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com água (2 x 150 mL) e salmoura (150 mL). As matérias orgânicas foram separadas e secas em sulfato de sódio anidro antes de ser concentradas à secura e trituradas com pentano. O sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (5) como um sólido marrom. Rendimento: 50,0 g, 94,1%; MS (ESI) m/z 244,04 [M+1]+.Síntese de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2- en-1-ona (6)

[0169] A uma solução de 1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (5, 50,0 g, 205,6 mmol) e hidróxido de sódio (24,69 g, 617,28 mmol) em metanol (100 mL), adicionou-se 4-bomobenzaldeído (38,06 g, 205,7 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 85 C por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-(benzilóxi)- 3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 50,2 g, 59,64%; MS (ESI) m/z 410,05 [M+1]+.Síntese de 7-(benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin- 4-ona (7)

[0170] A uma solução de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (6, 20,0 g, 48,8 mmol) e hidróxido de sódio (13,7 g, 342,2 mmol) em etanol : diclorometano (1:1, 100 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio (15,11 mL, 684,5 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7- (benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 11,0 g, 53%; MS (ESI) m/z 424,03 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (9)

[0171] Uma solução de 7-(benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3- hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (7, 11,0 g, 25,94 mmol) e cinamato de metila (8, 42,28 g, 259,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)- 6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (9, 11,2 g,matéria bruta). Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10)

[0172] O composto bruto (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)-6-(4- bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (9, 11,2 g) foi suspenso em metanol (100 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (110 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3- (benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10). Rendimento: 11,0 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (11)

[0173] O composto bruto acima (10, 11,0 g, matéria bruta) foi carregado em uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (23,4 g, 112,4 mmol) em acetonitrila (80 mL) e ácido acético (11,3 mL, 188,33 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11) como um sólido amarelo- claro. Rendimento: 5,7 g, 51,77%; MS (ESI) m/z 588,38 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (12)

[0174] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)- 5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11, 5,0 g, 8,50 mmol) em dimetilformamida, adicionaram-se cianeto de zinco (6,12 g, 52,0 mmol) e zinco (0,055 g, 0,84 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,124 g, 0,169 mmol) e tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio (0,233 g, 0,254 mmol) à reação, manteve- se a desgaseificação por 5 min, e a mistura de reação foi aquecida a 125 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a- (4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (12) como um sólido amarelo. Rendimento: 4,4 g, 96,9%; MS (ESI) m/z 535,13 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (13)

[0175] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)- 5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (12, 2,5 g, 4,61 mmol) em acetato de etila (50 mL), adicionou-se hidróxido de paládio (1,66 g, 11,6 mmol, 50% em peso) a temperatura ambiente. A reação foi lavada com gás hidrogênio duas vezes e agitada a temperatura ambiente por 16 h sob pressão de hidrogênio. Após a conclusão, a massa de reação foi passada através de um leito de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (13) como um óleo marrom. Rendimento: 2,01 g, 96,9%; MS (ESI) m/z 443,15 [M-1]-.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato rac-metila (14)

[0176] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (13, 2,01 g, 4,52 mmol) em diclorometano (100 mL) sob nitrogênio, adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,57 g, 4,41 mmol) a -78 C, seguida por anidrido tríflico (0,765 mL, 3,78 mmol). A reação foi agitada a -78 C por 45 min. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio a 0 C. O produto bruto foi extraído com diclorometano (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL) e então com salmoura (50 mL). As matérias orgânicas foram separadas e secas em sulfato de sódio anidro antes de ser concentradas à secura e trituradas com pentano. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclo-penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato rac-metila (14) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,01 g, 77,9%; MS (ESI) m/z 577,1 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (15)

[0177] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8- ,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (14, 2,0 g, 3,48 mmol) em dimetilformamida, adicionaram-se cianeto de zinco (2,4 g, 20,09 mmol) e zinco (0,027 g, 0,418 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (51,0 mg, 0,006 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (95 mg, 0,104 mmol) à reação, manteve-se a desgaseificação por 5 min, e a mistura de reação foi aquecida a 125 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (15) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,9 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 454,38 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (16)

[0178] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (15, 1,9 g, 3,29 mmol) em tetrahidrofurano : água (3:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,237 g, 9,87 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (16) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,55 g, 31%; MS (ESI) m/z 438,32 [M-1]-.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxamida (Composto n° 2F)

[0179] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (16, 0,5 g, 1,1 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se (0,46 mL, 3,4 mmol) edimetilamina • cloreto de hidrogênio (0,139 g, 1,17 mmol) a 0 C. A mistura foi agitada por 5 min e tratada com anidrido propilfosfônico (0,139 mL, 1,7 mmol, 50% em acetato de etila) a temperatura ambiente, e a reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 70% a 90% em hexanos para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a- (4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 2F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 160 mg, 30%; Pico 1 (Composto n° 2F, 35 mg), [α]D -202,0 (c 0,1, CHCl3), Rt = 5,99 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 467,37 [M+1]+; UPLC: 98,66%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,5 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,03 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,95 (t,J= 8,8 Hz, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,45 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,70 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,36 (dd,J= 13,6, 4,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,79 (s, 3H); Pico-2 (26 mg), [α]D +242 (c 0,1, CHCl3), Rt = 8,46 min, ee >95%; MS (ESI) m/z 467,37 [M+1]+; UPLC: 99,95%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,5 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,03 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,95 (t,J= 9,2 Hz, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,46 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,70 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,37 (dd,J= 13,2,4,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Exemplo 3 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 3F)Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1- ona (2)

[0180] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 10,0 g, 58,47 mmol) e hidróxido de sódio (7,0 g, 175,0 mmol) em metanol (100 mL), adicionou-se 4-bromobenzaldeído (10,75 g, 58,47 mmol), e a reação foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e o sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo elevado para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(5- cloro-3-hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 12,0 g, 63%; MS (ESI) m/z 338,95 [M+1]+.Síntese de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (3)

[0181] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (12,0 g, 35,3 mmol) e hidróxido de sódio (10,0 g, 249,3 mmol) em etanol (120 mL) e diclorometano (40 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio (8,97 mL, 94,7 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4- ona (3) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 4,0 g, 33%; MS (ESI) m/z 354,10 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil- 6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato rac-metila (5)

[0182] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (3, 4,0 g, 11,39 mmol) e cinamato de metila (4, 18,46 g, 113,9 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-3-cloro-9-hidróxi-10- oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-car- boxilato de rac-metila (5, 6,0 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (6)

[0183] O composto bruto (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-3- cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino- [3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (5, 6,0 g) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (30 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]fu-ro[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6, 5,0 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (7)

[0184] O composto bruto acima (6, 5,0 g, 9,74 mmol) foi carregado em uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (12,6 g, 58,4 mmol) em acetonitrila (30 mL) e ácido acético (3,6 mL, 97,2 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri-dina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,3 g, 66%; MS (ESI) m/z 516,01 [M-1]-.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (8)

[0185] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 3,3 g, 6,4 mmol) em metanol : água (3:1, 11 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (3,68 g, 153,6 mmol), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 5 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo elevado para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,2 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 502,02 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi-dróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (9)

[0186] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (8, 3,2 g, 6,39 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloreto de hidrogênio de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,6 g, 19,16 mmol),hidroxibenzotriazol (2,8 g, 19,16 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (7,3 mL, 41,9 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se dimetilamina • cloreto de hidrogênio (2,8 g, 34,9 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 70% a 90% em hexanos para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piri-dina-7-carboxamida (9) como um sólido branco. Rendimento: 2,9 g, 76%; MS (ESI) m/z 529,05 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 3F)

[0187] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (9, 1,5 g, 2,84 mmol) em dimetilformamida (25 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (6,0 g, 17,0 mmol) e zinco (0,022 g, 0,34 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,041 g, 0,056 mmol), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,078 g, 0,085 mmol) à reação acima, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min, seguidos por aquecimento da mistura de reação a 140 C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, o sólido precipitado foi filtrado, e o produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas a vácuo para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 3F) como um sólido esbranquiçado. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 1,1 g (85%); Pico 1 (Composto n° 3F, 40 mg), [α]D -180,5 (c 0,1, CHCI3), Rt = 7,95 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 476,35 [M+1]+; UPLC: 98,31%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,03 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,73 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,66 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Pico 2 (41 mg), [α]D +180 (c 0,1, CHCl3), Rt = 15,19 min, ee >98,5%; MS (ESI) m/z 476,35 [M+1]+; UPLC: 98,76%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,03 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,73 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,66 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 13,2, 5,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Exemplo 4 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 4F) Síntese de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2- en-1-ona (2)

[0188] A uma solução de 1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (42,0 g, 172,8 mmol) e hidróxido de sódio (20,97 g, 518,5 mmol) em metanol (200 mL), adicionou-se 4-metoxibenzaldeído (31,97 g, 172,8 mmol), e a reação foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-(benzilóxi)-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 62,3 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 362,32 [M+1]+.Síntese de 7-(benzilóxi)-3-hidróxi-2-(4-metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin- 4-ona (3)

[0189] A uma solução de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (2, 54,0 g, 149 mmol) e hidróxido de sódio (47,8 g, 1,19 mol) em etanol (300 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio (27,6 mL, 747 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou- se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio a 0 C. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7-(benzilóxi)- 3-hidróxi-2-(4-metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 20,5 g, 36%; MS (ESI) m/z 376,11 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)-9-hidróxi-6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7- fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (5)

[0190] Uma solução de 7-(benzilóxi)-3-hidróxi-2-(4- metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (18,0 g, 48,0 mmol) e cinamato de metila (4, 77,8 g, 480,0 mmol) em diclorometano (200 mL) acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)- 9-hidróxi-6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino-[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (5, 15,0 g,matéria bruta). Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-8a-hidróxi-5a-(4-metoxifenil)-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (6)

[0191] O composto bruto (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)-9-hidróxi- 6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (5, 15,0 g) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (30 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-8a-hidróxi-5a-(4-metoxifenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6, 12,5 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-8,8a-dihidróxi-5a-(4-meto- xifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0192] O composto bruto acima (6, 12,5 g, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (14,8 g, 4,21 mmol) em acetonitrila (130 mL) e ácido acético (13,93 mL, 23,27 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% a 70% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- (benzilóxi)-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido marrom pálido. Rendimento: 4,5 g, 35%; MS (ESI) m/z 540,25 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-trihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8)

[0193] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)- 8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 3,0 g, 5,55 mmol) em acetato de etila (300 mL) a temperatura ambiente, adicionou- se hidróxido de paládio (0,195 g, 2,78 mmol, 50% em peso). A reação foi lavada com gás hidrogênio duas vezes e agitada sob pressão de hidrogênio a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi passada através de um leito de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-trihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido marrom. Rendimento: 2,8 g, 94%; MS (ESI) m/z 450,17 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-3- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo- [3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9)

[0194] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8a-trihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 2,2 g, 4,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,94 g, 7,3 mmol) em diclorometano (300 mL), adicionou-se anidrido tríflico (1,79 g, 6,36 mmol) lentamente sob nitrogênio a -78 C. A reação foi agitada por 30 min a -78 C, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio a 0 C. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL), teve a camada orgânica separada e foi lavado com água (2 x 50 mL) e então com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro antes de concentrá-la à secura. O sólido foi triturado com pentano, filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-3-(((tri- fluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo- [3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido marrom. Rendimento: 2,5 g, 87,8%; MS (ESI) m/z 582,05 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridi-na-7- carboxilato de rac-metila (10)

[0195] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5a,7,8- ,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9, 0,5 g, 0,86 mmol) em dimetilformamida a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (0,6 g, 5,13 mmol) e zinco (0,067 g, 0,10 mmol), e a reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,023 g, 0,025 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,025 g, 0,034 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação com argônio por 5 min, seguidos por aquecimento a 85 C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e purificado por HPLC prep de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas à secura sob vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-car-boxilato de rac-metila (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 150 mg, 38%; MS (ESI) m/z 459,19 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (11)

[0196] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a- dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10, 0,42 g, 0,91 mmol) em tetrahidrofurano: água (3:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,066 g, 2,75 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido cítrico a pH ~5. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,3 g, 73,7%; MS (ESI) m/z 445,19 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 4F)

[0197] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11, 0,3 g, 0,67 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,388 g, 2,02 mmol),hidroxibenzotriazol (0,27 g, 2,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,52 mg, 4,05 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se dimetilamina • cloreto de hidrogênio (0,274 g, 3,78 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 70% a 90% em hexanos para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 4F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 250 mg, 75,9%; Pico 1 (Composto n° 4F, 35 mg), [α]D -172,0 (c 0,1, CHCI3), Rt = 6,54 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 472,33 [M+1]+; UPLC: 98,98%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,07-7,00 (m, 4H), 6,97 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 6,60 (d,J= 8,8 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,54 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,5, 5,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); Pico-2 (35 mg), [α]D +152,0 (c 0,1, CHCl3), Rt = 10,65 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 472,34 [M+1]+; UPLC: 99,58%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 4H), 6,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,61 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,54 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 5 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 5F) Síntese de 3-(benzilóxi)-5-cloropicolinonitrila (2)

[0198] A uma solução de 5-cloro-3-nitropicolinonitrila (1, 25,0 g, 273,2 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL) sob nitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio (11,0 g, 273,2 mmol) a temperatura ambiente. A suspensão foi agitada por 30 minutos, em seguida adicionou-se álcool benzílico (29,5 mL, 273,2 mmol) e manteve-se a agitação por mais 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada a 0 C e tratada com solução saturada de cloreto de amônio. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL), e a camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi tratado com pentano (100 mL) para obter um sólido, que foi filtrado e seco a vácuo para obter 3-(benzilóxi)-5-cloropicolinonitrila (2) como um sólido amarronzado. Rendimento: 28,0 g, 84%; MS (ESI) m/z 245,09 [M+1]+.Síntese de 1-(3-(benzilóxi)-5-cloropiridin-2-il)etan-1-ona (3)

[0199] A uma solução de 3-(benzilóxi)-5-cloropicolinonitrila (2, 28,0 g, 114,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (250 mL), adicionou- se brometo de metil magnésio (114,0 mL, 344,0 mmol) gota a gota a -30 C por um período de 30 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com 6 M de cloreto de hidrogênio (pH ~3) e agitada por mais 2 h. A mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1 M de solução de hidróxido de sódio (50 mL) e água (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(3-(benzilóxi)-5-cloropiridin-2-il)etan-1- ona (3) como um óleo amarelo. Rendimento: 19,0 g, 29,9%; MS (ESI) m/z 262,10 [M+1]+.Síntese de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (4)

[0200] A uma solução de 1-(3-(benzilóxi)-5-cloropiridin-2- il)etan-1-ona (19,0 g, 72,7 mmol) em etilacetato, adicionou-se hidróxido de paládio (50% em peso) (10,0 g, 36,3 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi purgada com gás hidrogênio duas vezes e agitada sob pressão de hidrogênio por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi passada através de um leito de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona como um óleo marrom. Rendimento: 8,0 g, 64,5%; MS (ESI) m/z 170,03 [M-1]-.Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1- ona (5)

[0201] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (4, 8,0 g, 46,3 mmol) e hidróxido de sódio (5,6 g, 140,0 mmol) em metanol (50 mL, mmol), se adicionou 4-metoxibenzaldeído (6,9 mL, 56,1 mmol) e a reação foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e o sólido foi filtrado, lavado com água e, em seguida, seco a vácuo elevado para obter (E)-1- (5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 10,5 g, 77,7%; MS (ESI) m/z 290,02 [M+1]+.Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (6)

[0202] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (5, 10,5 g, 36,3 mmol) e hidróxido de sódio (10,0 g, 254,3 mmol) em etanol (100 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio (10,73 mL, 94,7 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7- cloro-3-hidróxi-2-(4-metoxifenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (6) como um sólido vermelho-tijolo. Rendimento: 6,5 g, 59%; MS (ESI) m/z 304,17 [M+1]+ Síntese de (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-6-(4-metoxifenil)-10-oxo-7-fenil- 6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac- metila (8)

[0203] Uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-metoxifenil)- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (6, 6,5 g, 21,4 mmol) e cinamato de metila (7, 34,7 g, 214,5 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um reator de UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-6-(4-metoxifenil)-10- oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8- carboxilato de rac-metila (8, 4,0 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-5a-(4-metoxifenil)-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (9)

[0204] O composto bruto (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-6-(4- metoxifenil)-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2- b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (8, 4,0 g) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (30 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-5a-(4- metoxifenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9, 2,8 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10)

[0205] O composto bruto acima (9, 2,8 g, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (8,9 g, 42,1 mmol) em uma mistura de acetonitrila (30 mL) e ácido acético (3,6 mL, 60,2 mmol), e a massa de reação resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclo-penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,7 g, 25%; MS (ESI) m/z 468,11 [M+1]+ Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4- metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (11)

[0206] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10, 0,7 g, 1,48 mmol) em metanol : água (3:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,539 g, 22,48 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O sólido precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,4 g, 58,9%; MS (ESI) m/z 452,11 [M-1]-. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 5F)

[0207] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-metoxifenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11, 0,4 g, 0,88 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,508 g, 2,6 mmol), hidroxibenzotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,9 mL, 5,29 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se dimetilamina • cloreto de hidrogênio (0,357 g, 4,41 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila a 70% a 90% em hexanos para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a- (4-metoxifenil)-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piri-dina-7-carboxamida (rac-Composto n° 5F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados usando uma coluna chiralpak IB (4,6 x 250) mm. Rendimento: 100 mg, 23,5%; Pico 1 (Composto n° 5F, 30 mg), [α]D -179,0 (c 0,1, CHCI3), Rt = 6,87 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 481,33 [M+1]+; UPLC: 99,92%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,047,02 (m, 4H), 6,95 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,61 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,22 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,19 (dd,J= 13,2, 6,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Pico-2 (50 mg), [α]D +180,0 (c 0,1, CHCl3), Rt = 12,16 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 481,33 [M+1]+; UPLC: 99,26%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,04-7,02 (m, 4H), 6,95 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,61 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,22 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 6 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen-ta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 6F)Síntese de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)etan-1-ona (2)

[0208] A uma solução de 1-(3,5-dihidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (1, 14,0 g, 92,2 mmol) em acetona (50 mL), adicionou-se carbonato de potássio (12,7 g, 276,3 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se iodeto de metila (13,07 g, 92,10) à suspensão acima, e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, as substâncias voláteis foram removidas, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (2 x 50 mL) e solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi triturado com pentano. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin- 2-il)etan-1-ona (2) como um sólido amarronzado. Rendimento: 8,0 g, 52%.Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)prop-2-en- 1-ona (3)

[0209] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-2- il)etan-1-ona (2, 8,0 g, 47,8 mmol) e hidróxido de sódio (5,74 g, 143,6 mmol) em metanol (120 mL), adicionou-se 4-bromobenzaldeído (8,85 g, 47,8 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3- hidróxi-5-metoxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 14,0 g, 87,7%; MS (ESI) m/z 334,01 [M+1]+.Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-7-metóxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4- ona (4)

[0210] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi- 5-metoxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (3, 14,0 g, 36,3 mmol) e hidróxido de sódio (11,73 g, 126,1 mmol) em etanol (200 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio (23,25 mL, 126,1 mmol) a temperature ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)- 3-hidróxi-7-metóxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 12,0 g, 82,53%; MS (ESI) m/z 348,05 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-3-metóxi-10-oxo-7-fenil- 6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac- metila (6)

[0211] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-7-metóxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 6,0 g, 17,24 mmol) e cinamato de metila (5, 27,9 g, 172,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-3-metóxi-10- oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8- carboxilato de rac-metila (6, 3,5 g, matéria bruta).Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-3-metóxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0212] O composto bruto (7S,8S,9R)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-3-metóxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino- [3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6, 3,5 g) foi suspenso em metanol (20 mL) e tratado com 25% de metóxido de sódio em metanol (20 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-8a-hidróxi-3-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 3,5 g, matéria bruta). Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8)

[0213] O composto bruto acima (7, 3,5 g, 7,6 mmol) foi carregado em uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (9,72 g, 4,58 mmol) em acetonitrila (30 mL) e ácido acético (4,57 mL, 60,2 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 50% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,8 g, 23,5%; MS (ESI) m/z 510,03 [M-1]-.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (9)

[0214] A uma mistura de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 0,8 g, 1,56 mmol) em dimetilformamida a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (1,123 g, 9,59 mmol) e zinco (0,022 g, 0,18 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,041 g, 0,313 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,078 g, 0,470 mmol) à reação acima, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 5 min e, em seguida, aquecida a 140 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada. O precipitado sólido foi filtrado, e o produto bruto foi triturado com n- pentano. O sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido marrom. Rendimento: 0,75 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 459,35 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- 3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (10)

[0215] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9, 0,75 g, 1,63 mmol) em metanol : água (3:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,411 g, 9,81 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido cítrico a pH ~5. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,6 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 445,35 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxamida (Composto n° 6F)

[0216] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (10, 0,6 g, 1,35 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dime- tilaminopropil)carbodiimida (0,77 g, 4,05 mmol), hidroxibenzotriazol (0,54 g, 4,05 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,04 g, 8,10 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,55 g, 6,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reversa para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-3-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 6F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 110 mg, 17%; Pico 1 (Composto n° 6F, 54 mg), [α]D -106 (c 0,1, CHCl3), Rt = 6,86 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 472,37 [M+1]+; UPLC: 96,33%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,9 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,16 (brs, 1H), 4,77 (brs, 1H), 4,54 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Pico 2 (45 mg), [α]D +147,1 (c 0,1, CHCl3), Rt = 12,85 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 472,37 [M+1]+; UPLC: 99,95%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,9 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,17 (brs, 1H), 4,78 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,55 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,27 (dd,J=13,2, 5,6 Hz 1H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).Exemplo 7 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(p- tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 7F)Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3)

[0217] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 6,0 g, 34,9 mmol) em metanol (30 mL), adicionaram-se hidróxido de sódio (4,19 g, 104,9 mmol) e 4-metilbenzaldeído (2, 4,19 g, 34,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 C durante 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 5,0 g, 52,08%; MS (ESI) m/z 274,13 [M+1]+.Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-2-(p-tolil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4)

[0218] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3, 5,0 g, 18,3 mmol) em etanol/diclorometano (1:1, 20 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (6,45 g, 161,15 mmol), seguido pela adição de 30% de peróxido de hidrogênio (4,8 mL, 161,15 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7-cloro-3-hidróxi-2-(p-tolil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido marrom. Rendimento: 1,66 g, 25%; MS (ESI) m/z 288,14 [M+1]+.Síntese de 3-cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,6,7a,8-tetrahidro- 7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6/6a)

[0219] Uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2-(p-tolil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 1,3 g, 4,5 mmol) e cinamato de metila (5, 6,99 g, 45,1 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 15 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 3-cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(p-tolil)- 5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (6/6a). Rendimento: 1,1 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(p-tolil)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7)

[0220] O 3 -cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(p-tolil)- 5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila bruto (6, 1,1 g) foi suspenso em metanol (10 mL), e adicionou-se metóxido de sódio (25% em metanol, 10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi temperada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7). Rendimento: 0,9 g; matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(p-tolil)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8)

[0221] A uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 0,9 g) em acetonitrila (10 mL), adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (2,54 g, 11,9 mmol) e ácido acético (1,1 mL, 20,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi- flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (8) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,25 g, 27%; MS (ESI) m/z 452,33 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a- (p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxílico (9)

[0222] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 0,25 g, 0,55 mmol) em tetrahidrofurano e água (3:1, 4,0 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,26 g, 11,0 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,13 g, 54,0%; MS (ESI) m/z 438,32 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 7F)

[0223] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(p-tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,13 g, 29,7 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,046 g, 0,50 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,067 g, 0,49 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,49 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,032 g, 0,34 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(p- tolil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xamida (rac-Composto n° 7F) como um sólido branco. Rendimento: 0,07 mg, 50%, MS (ESI) m/z 465,32 [M+1]+. Os enantiômeros foramseparados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Pico 1 (13 mg); [α]D +212,0 (c 0,1, CHCl3); Rt = 10,18 min, ee >95%; MS (ESI) m/z 465,32 [M+1]+; UPLC 97,1%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11-6,94 (m, 5H), 6,90 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,23 (t,J= 5,5, 1H), 4,77 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,51 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,23-4,18 (dd,J= 13,2, 5,6 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Pico-2 (Composto n° 7F, 9 mg); [α]D -191,1 (c 0,1, CHCI3); Rt = 22,4 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 465,32 [M+1]+; UPLC 99,8%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 5H), 6,90 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,23 (d,J= 5,6, 1H), 4,77 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,50 (d,J= 13,2 Hz, 1H),4,23-4,18 (dd,J= 13,2, 5,6 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Exemplo 8 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 8F)Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop- 2-en-1-ona (3)

[0224] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (1, 6,0 g, 35,08 mmol) em metanol (20 mL), adicionaram- se hidróxido de sódio (4,2 g, 105,24 mmol) e 4- (trifluorometil)benzaldeído (2, 6,1 g, 35,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 C durante 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(triflu- orometil)fenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 6,0 g, 55%; MS (ESI) m/z 328,26 [M+1]+.Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4)

[0225] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (3, 6,0 g, 18,3 mmol) em etanol/diclorometano (1:1, 200 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (50,1 mL, 128,4 mmol), seguido pela adição de 30% de peróxido de hidrogênio (12,5 mL, 128,4 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 30 min (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7, em seguida o diclorometano foi destilado e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com etanol e n-pentano. O sólido foi seco a vácuo para obter 7-cloro-3-hidróxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido laranja claro. Rendimento: 3,5 g, 56%; MS (ESI) m/z 342,06 [M+1]+.Síntese de (6R,7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6-(4-(trifluoro- metil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8- carboxilato de rac-metila (6/6a)

[0226] Uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 3,0 g, 8,79 mmol) e cinamato de metila (5, 14,2 g, 87,9 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 24 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (24 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6R,7S,8S,9R)-3-cloro-9- hidróxi-10-oxo-7-fenil-6-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- meta-nooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato rac-metila (6/6a) como um sólido pegajoso marrom. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 504,39 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(triflu- orometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0227] O composto (6R,7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo- 7-fenil-6-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino- [3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6/6a, 3,0 g, 5,96 mmol) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 30 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)- 3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido pegajoso marrom. Rendimento: 2,5 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 504,10 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluo- rometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8)

[0228] A uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a- hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 2,5 g, 4,97) em acetonitrila (250 mL), adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (6,0 g, 29,82 mmol) e ácido acético (3,0 mL, 49,7 mmol) a 0 C. A mistura resultante foi agitada por 10 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(triflu- orometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,1 g, 44%; MS (ESI) m/z 506,8 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a- (4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9)

[0229] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 1,1 g,2,1 mmol) em metanol e água (3:1, 13 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (2,19 g, 52,2 mmol), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~6. O sólido precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 900 mg, 85%; MS (ESI) m/z 492,5 [M+1]+Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 8F)

[0230] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,90 g, 1,83 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,0 g, 5,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,74 g, 5,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,9 mL, 10,9 mmol) a 0° C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,74 g, 9,1 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 8F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,5 g, 53%; os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm]. Pico 1 (50 mg); [α]D +212,0 (c 0,1, CHCl3); Rt = 6,26 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 519,30 [M+1]+; UPLC 97%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 13,6 Hz, 8,9 Hz, 4H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,77 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Pico 2 (Composto n° 8F, 50 mg); [α]D -194,5 (c 0,1, CHCl3); Rt = 12,49 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 519,31 [M+1]+; UPLC 99%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21(d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 13,6 Hz, 8,9 Hz, 4H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,77 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).Exemplo 9 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 9F)Síntese de 1-(3-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (2)

[0231] A uma solução de 3-hidroxipicolinonitrila (1, 7,0 g, 58,2 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 mL), adicionaram-se 3 M de brometo de metil magnésio em éter dietílico (58,0 mL, 174,84 mmol) gota a gota por um período de 30 min a 0 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com 6 M de cloreto de hidrogênio até atingir um pH de ~3 e agitada por 2 h. em seguida, o produto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(3- hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 6,5 g, 81,3%, matéria bruta.Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (4)

[0232] A uma solução de 1-(3-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (2, 6,5 g, 47,4 mmol) em metanol (50 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (5,7 g, 142,1 mmol), seguido pela adição de 4-bromobenzaldeído (3, 10,5 g, 56,8 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4- bromofenil)-1-(3-hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (4) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 10,2 g, 70,7%; MS (ESI) m/z 304,09 [M+1]+.Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5)

[0233] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3- hidroxipiridin-2-il)prop-2-en-1-ona (4, 10,0 g, 46,03 mmol) em diclorometano e etanol (1:1, 50 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (92,0 mL, 322,2 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio a 30% (25 mL, 322,2 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7. Os solventes foram concentrados a meio- volume, e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4- bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,7 g, 26,4%; MS (ESI) m/z 318,19 [M+1]+.Síntese de 5a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro- 7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7/8)

[0234] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5, 3,7 g, 11,6 mmol) e cinamato de metila (6, 13,2 g, 81,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (50 mL) e metanol (50 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 24 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (24 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 80% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 5a-(4-bromofenil)- 7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H- ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7/8) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,5 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9)

[0235] O composto bruto 5a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (7/8, 3,5 g) foi suspenso em metanol (20 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 13,1 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10)

[0236] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (5,6 g, 31,2 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (9, 2,5 g) em acetonitrila (30 mL), adicionou-se ácido acético (3,13 g, 52,05 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando 50% a acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,9 g, 37%; MS (ESI) m/z 482,19 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxílico (11)

[0237] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10, 0,9 g, 1,87 mmol) em tetrahidrofurano e água (3:1, 30 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,80 g, 37,3 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,75 g, 86%; MS (ESI) m/z 466,15 [M-1]-.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (12)

[0238] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11, 0,75 g, 1,60 mmol) em diclorometano (15 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,614 g, 3,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,43 g, 3,20 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,85 mL, 4,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,21g, 3,20 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-car- boxamida (12) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,450 g, 56%; MS (ESI) m/z 495,21 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 9F)

[0239] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (12, 0,25 g, 0,504mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,335 g, 3,24 mmol) e zinco (0,001 g, 0,014 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,007 g, 0,010 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,014 g, 0,015 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 5 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 80% a 100% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (rac-Composto n° 9F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 210 mg, 93%; Pico 1 (25 mg), [α]D +136 (c 0,23, CHCl3), Rt = 7,70 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 442,40 [M+1]+; UPLC: 98,86%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 3H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 5,25 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,79 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,58 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); Pico-2 (Composto n° 5F, 38 mg), [α]D -166 (c 0,24, CHClβ), Rt = 13,92 min, ee >95%; MS (ESI) m/z 442,4 [M+1]+; UPLC: 98,93%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 3H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,05(s, 1H), 5,25 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,79 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,58 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).Exemplo 10 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 10F)Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1- ona (2)

[0240] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 5,0 g, 29,23 mmol) em metanol (25 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (3,5 g, 87,71 mmol), seguido pela adição de 4- fluorobenzaldeído (4,35 g, 35,08 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 80 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (2) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 4,2 g, 51,8%; MS (ESI) m/z 276,16 [M-1]-.Síntese de 7-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (3)

[0241] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (2, 3,0 g, 10,81 mmol) em etanol/diclorometano (1:1, 100 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (30,0 mL, 75,81 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (solução a 30%, 6,7 mL, 54,1 mmol) a temperature ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi despejada em água gelada, neutralizada pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio e extraída com diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com dietiléter e n-pentano para obter 7-(cloro)-2-(4-fluoroofenil)-3-hidróxi-4H- pirano[3,2-b]piridin-4-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,5 g, 79,6%; MS (ESI) m/z 290,07 [M-1]-.Síntese de 3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8- tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (5/5a)

[0242] Uma solução de 7-(cloro)-2-(4-fluoroofenil)-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (3, 2,5 g, 8,59 mmol) e cinamato de metila (4, 13,9 g, 85,7 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi-flash (24 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-7a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (5/5a). Rendimento: 2,5 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (6)

[0243] O 3-(cloro) -5a-(4-fluoroofenil)-7a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila bruto (5, 1,3 g) foi suspenso em metanol (15 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 15 mL), e a mistura foi aquecida a 80 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi tratada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (6). Rendimento: 1,4 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (7)

[0244] A uma solução triacetoxiborohidreto de sódio (1,8 g, 2,86 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-3-(cloro)-5a-(4-fluorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (6, 1,3 g) em acetonitrila (50 mL), adicionou-se ácido acético (1,7 mL, 28,69 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,32 g, 24,6%; MS (ESI) m/z 456,17 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (8)

[0245] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- fluoroofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 0,30 g, 0,65 mmol) em metanol e água (3:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,158 g, 6,59 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,25 g, 86,2%; MS (ESI) m/z 442,20 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 10F)

[0246] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (8, 0,25 g, 0,566 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,32 g, 1,70 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,23 g, 1,70 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,4 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,23 g, 2,83 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-fluorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxamida (rac-Composto n° 10F). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 100 mg, 38%; Pico 1 (26 mg); [α]D +182,2 (c 0,3, CHCl3); Rt = 5,88 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 469,34 [M+1]+; UPLC: 99,07%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,02 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,906,87 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 5,28 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 4,22 (dd,J= 13,2, 5,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Pico-2 (Composto n° 10F, 34 mg); [α]D -201,4 (c 0,29, CHCI3); Rt = 10,86 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 469,34 [M+1]+; UPLC: 99,78%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,03 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,97-6,82 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 5,28 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,22 (dd,J= 13,3, 5,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 11 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 11F)Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona (3)

[0247] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 4,0 g, 23,4 mmol) em metanol (20 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,8 g, 70,2 mmol), seguido pela adição de 4- clorobenzaldeído (2, 3,3 g, 23,4 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 10 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (20 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter (E)- 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 6,1 g, 89,0%; MS (ESI) m/z 292,15 [M1]-.Síntese de 7-cloro-2-(4-clorofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4)

[0248] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona (3, 7,0 g, 23,9 mmol) em etanol (400 mL) e diclorometano (66 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (6,7 g, 167,2 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (37,5 mL, 334,4 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 7-cloro-2-(4-clorofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 2,81 g, 38,2%; MS (ESI) m/z 308,04 [M+1]+.Síntese de 3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6)

[0249] Uma solução de 7-cloro-2-(4-clorofenil)-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 2,8 g, 9,12 mmol) e cinamato de metila (5, 14,7 g, 91,2 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 8 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-metila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 3,1 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0250] O produto bruto 3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7a-hidróxi- 8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6, 3,1 g, 6,6 mmol) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (20 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio aquoso e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro- 5a-(4-clorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7).Rendimento: 2,35 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8)

[0251] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (6,23 g, 29,4 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 2,3 g, 4,9 mmol) em acetonitrila (60 mL), adicionou-se ácido acético (3,0 g, 49,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 60% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8) como um sólido branco. Rendimento: 1,1 g, 25,6%; MS (ESI) m/z 472,15 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (9)

[0252] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- clorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 1,0 g, 2,12 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (3:2:1, 18 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,89 g, 21,2 mmol), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a pH ~2-3. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9) como um sólido branco. Rendimento: 0,55 g, 56,7%; MS (ESI) m/z 458,14 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 11F)

[0253] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,3 g, 0,65 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (0,30 g, 1,95 mmol),hidroxibenzotriazol (0,29 g, 1,95 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,51 g, 3,94 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou- se cloridrato de dimetilamina (0,27 g, 3,2 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 48 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 23% de diclorometano em metanol como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (rac-Composto n° 11F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Pico 1 (64 mg), [α]D +212,3 (c 0,1, CHCl3), Rt = 9,727 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,95 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,28 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,7 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 529,35 [M+1]+; UPLC: 99,92%. Pico-2 (Composto n° 11F, 68 mg), [α]D -209,6 (c 0,1, CHClβ), Rt = 23,133 min, ee >99%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: : 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,95 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,29 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,73 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 529,34 [M+1]+; UPLC: 99,83%. Exemplo 12 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-5a-(4- (metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 12F) Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop- 2-en-1-ona (3)

[0254] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 4,0 g, 23,4 mmol) em metanol (20 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,8 g, 70,2 mmol), seguido pela adição de 4- (metilsulfonil)benzaldeído (2, 4,3 g, 23,4 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (20 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água, n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 5,3 g, 68,0%; MS (ESI) m/z 338,15 [M+1]+.Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4)

[0255] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona (3, 5,3 g, 15,7 mmol) em etanol (30 mL) e diclorometano (6 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio aq. a 10% (4,4 g, 110,1 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênico a 30% (11,3 mL, 110,1 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com n-pentano e etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H- pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido marrom claro.Rendimento: 0,80 g, 15,3%; MS (ESI) m/z 352,13 [M+1]+. Síntese de 3-cloro-7a-hidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6)

[0256] Uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 1,9 g, 5,4 mmol) e cinamato de metila (5, 8,8 g, 54,1 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 8 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 3-cloro-7a-hidróxi-5a-(4- (metilsulfonil)fenil)-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta- [5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 2,5 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0257] O produto bruto 3-cloro-7a-hidróxi-5a-(4- (metilsulfonil)fenil)-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta- [5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6, 2,5 g, 4,8mmol) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (15 mL), seguido por aquecimento a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)- 3-cloro-8a-hidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7). Rendimento: 1,6 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-(metil-sulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8)

[0258] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (3,96 g, 18,8 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 1,6 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (30 mL), adicionou-se ácido acético (1,87 g, 31,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 2-3% de diclorometano em metanol como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8) como um sólido marrom. Rendimento: 0,6 g, 37,5%; MS (ESI) m/z 516,1 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9)

[0259] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 0,6 g, 1,16 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (2:1:1, 12 mL),adicionou-se hidróxido de lítio (0,27 g, 11,16 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a pH ~2-3. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxílico (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,45 g, 77,5%; MS (ESI) m/z 502,04 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 12F)

[0260] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-5a-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,3 g, 0,59 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (0,28 g, 1,79 mmol),hidroxibenzotriazol (0,27 g, 1,79 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,46 g, 3,59 mmol), e a mistura foi agitada por 10 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,24 g, 2,99 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 32 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 23% de diclorometano em metanol como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-5a-(4- (metilsulfonil)fenil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo-xamida (rac-Composto n°12F) como um sólido esbranquiçado. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 0,16 g (mistura racêmica). Pico 1 (47 mg), [α]D +196,1 (c 0,1, CHCl3), Rt = 8,089 min, ee >99%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,96 (t,J= 9,6 Hz, 3H), 6,16 (bs, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,77 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 529,35 [M+1]+; UPLC: 99,92%. Pico-2 (Composto n° 12F, 44 mg), [α]D -173,2 (c 0,1, CHCl3), Rt = 16,147 min, ee >99%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 6,96 (t,J= 9,6 Hz, 3H), 6,18 (bs, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,77 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z 529,34 [M+1]+ Exemplo 13 Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ciano-3a-(4-cianofenil)-1,8b-dihidróxi- N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclo- penta[ d]tiofeno-2-carboxamida (Composto n° 13F)Síntese de 2-(benziltio)-4-bromobenzonitrila (3)

[0261] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (30,15 g, 753,7 mmol) em tetrahidrofurano (1500 mL), adicionou-se mercaptano de benzila (2, 62,4 g, 502,6 mmol) lentamente a 0 C e agitou-se por 15 min. Adicionou-se 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (1, 100,0 g, 502,6 mmol) lentamente à mesma temperatura e, em seguida, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 2-(benziltio)-4-bromobenzonitrila (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 19,3 g, 62%; MS (ESI) m/z 302,01 [M1]-.Síntese de 1-(2-(benziltio)-4-bromofenil)etan-1-ona (4)

[0262] A uma solução de 2-(benziltio)-4-bromobenzonitrila (3, 90,0 g, 297,0 mmol) em tetrahidrofurano (1000 mL), adicionaram-se 3 M de brometo de metil magnésio em éter dietílico (290,4 mL, 891,0 mmol) gota a gota a -10 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi acidulada com 6 M de solução saturada de cloreto de hidrogênio e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-(benziltio)-4-bromofenil)etan-1-ona (4) como um sólido marrom. Rendimento: 74,0 g, matéria bruta.Síntese de 1-(4-bromo-2-mercaptofenil)etan-1-ona (5)

[0263] A uma solução de tricloreto de alumínio (74,79 g, 562,50 mmol) em benzeno (1200 mL), adicionou-se 1-(2-(benziltio)-4- bromofenil)etan-1-ona (4, 60,0 g, 187,5 mmol) a 0 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi baseificada por 1 N de solução de hidróxido de sódio a pH ~8~-9 e então lavada com acetato de etila. em seguida, a camada aquosa foi acidulada por 1 M de solução de cloreto de hidrogênio a pH ~5-6 e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(4-bromo-2-mercaptofenil)etan-1-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 31,5 g, 73,2%; MS (ESI) m/z 229,09 [M-1]-.Síntese de S-(2-acetil-5-bromofenil) 4-bromobenzotioato (7)

[0264] A uma solução de 1-(4-bromo-2-mercaptofenil)etan- 1-ona (5, 21,5 g, 93,4 mmol) em diclorometano (200 mL), adicionaram- se trietilamina (39,2 g, 28,04 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (1,1 g, 9,3 mmol) a 0 C, seguidas pela adição lenta de cloreto de 4- bromobenzoíla (6, 30,7 g, 140,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com água fria e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido, que foi triturado com pentano para obter S-(2-acetil-5-bromofenil) 4-bromobenzotioato (7) como um sólido marrom. Rendimento: 27,9 g, 72,4%; MS (ESI) m/z 411,04 [M-1]-.Síntese de S-(5-bromo-2-(2-bromoacetil)fenil)-4-bromobenzotioato (8)

[0265] A uma solução de S-(2-acetil-5-bromofenil) 4- bromobenzotioato (7, 27,0 g, 67,0 mmol) em tetrahidrofurano (300 mL), adicionou-se tribrometo de trimetilfenilamônio (33,2 g, 88,0 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada a 60 C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e adicionou-se água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter S-(5-bromo-2-(2-bromoacetil)fenil) 4-bromobenzotioato (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 12,5 g, matéria bruta.Síntese de benzoato de 2-(4-bromo-2-((4-bromobenzoil)tio)fenil)-2-oxoetila (10)

[0266] A uma solução de ácido benzoico (9, 2,98 g, 24,48 mmol) em acetona (750 mL), adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (3,15 g, 24,48 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi resfriada a 0 C e adicionou-se S-(5-bromo-2-(2- bromoacetil)fenil)-4-bromobenzotioato (8, 12,0 g, 24,48 mmol). A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100 a 200 meshes) usando acetato de etila a 10% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter benzoato de 2-(4-bromo-2-((4-bromobenzoil)tio)fenil)-2-oxoetila (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 4,0 g, matéria bruta.Síntese de benzoato de 7-bromo-2-(4-bromofenil)-2-hidróxi-4- oxotiocroman-3-ila (11)

[0267] A uma solução de benzoato de 2-(4-bromo-2-((4- bromobenzoil)tio)fenil)-2-oxoetila (10, 4,0 g, 7,53 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL), adicionou-se 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano (22,5 ml, 3,0 mmol) a -78 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter benzoato de 7-bromo-2-(4- bromofenil)-2-hidróxi-4-oxotiocroman-3-ila (11) como um sólido marrom. Rendimento: 3,2 g, matéria bruta.Síntese de benzoato de 7-bromo-2-(4-bromofenil)-4-oxo-4H-tiocromen-3-ila (12)

[0268] A uma solução de benzoato de 7-bromo-2-(4- bromofenil)-2-hidróxi-4-oxotiocroman-3-ila (11, 3,2 g, 6,2 mmol) em ácido acético (6,4 mL, 2 volumes), adicionou-se ácido sulfúrico (3,2 mL, 1 volumes) gota a gota, e a mistura foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, gelo triturado foi adicionado à reação, e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água fria e seco a pressão reduzida para obter benzoato de 7-bromo-2-(4-bromofenil)-4-oxo-4H- tiocromen-3-ila (12) como um sólido marrom. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta.Síntese de 7-bromo-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-tiocromen-4-ona (13)

[0269] A uma solução de benzoato de 7-bromo-2-(4- bromofenil)-4-oxo-4H-tiocromen-3-ila (12, 3,0 g, 5,8 mmol) em etanol (10 mL), adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10% (8,9 g, 2,4 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 h a 90 C. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a temperatura ambiente e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~6. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7-bromo-2-(4-bromofenil)-3- hidróxi-4H-tiocromen-4-ona (13) como um sólido marrom. Rendimento: 0,8 g, 34%; MS (ESI) m/z 408,98 [M-1]-.Síntese de (2S,3S,4S,5R)-8-bromo-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-10-oxo-3- fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanobenzo[b]tiepino-4-carboxilato de rac- metila (15/16)

[0270] Uma solução de 7-bromo-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-tiocromen-4-ona (13, 0,8 g, 1,95 mmol) e cinamato de metila (14, 3,16 g, 19,5 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 15 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,3S,4S,5R)-8-bromo-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanobenzo[b]tiepino-4-carboxilato de rac-metila (15/16).Rendimento: 0,6 g, matéria bruta.Síntese de (2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-8b-hidróxi-1-oxo-3- fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (17)

[0271] O produto bruto (2S,3S,4S,5R)-8-bromo-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano- benzo[b]tiepino-4-carboxilato de metila (15, 16, 0,60 g) foi suspenso em metanol (6 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (6 mL). A mistura foi então aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-8b-hidróxi-1-oxo-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo- [b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (17). Rendimento: 450 mg, matéria bruta. Síntese de (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi- 3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (18)

[0272] A uma solução de (2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4- bromofenil)-8b-hidróxi-1-oxo-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo- [b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (17, 0,45 g, 0,78mmol) em acetonitrila (10,0 mL), adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,99 g, 4,71 mmol) e ácido acético (0,47 mL, 7,85 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% a 40% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6- bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H- benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (18).Rendimento: 0,12 g, 26%, MS (ESI) m/z 572,98 [M-1]-.Síntese de ácido rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b- dihidróxi-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2- carboxílico (19)

[0273] A uma solução de (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a- (4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo- [b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxilato de rac-metila (18, 0,12 g, 0,2 mmol) em tetrahidrofurano:água (7:3, 10 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,10 g, 4,18 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-3-fenil- 2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxílico (19) como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g, 86%, MS (ESI) m/z 559,05 [M-1]-. Síntese de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H- benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxamida (20)

[0274] A uma solução de ácido rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6- bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H- benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxílico (19, 0,10 g, 0,17 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,133 g, 0,69 mmol), hidroxibenzotriazol (0,095 g, 0,7 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,10 g, 1,16 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluente. As frações apropriadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo-3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-N,N- dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2- carboxamida (20) como um sólido branco. Rendimento: 80,0 mg, 77%, MS (ESI) m/z 588,10 [M+1]+.Síntese de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ciano-3a-(4-cianofenil)-1,8b- dihidróxi-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzo[b]ciclo- penta[d]tiofeno-2-carboxamida (Composto n° 13F)

[0275] A uma mistura de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-bromo- 3a-(4-bromofenil)-1,8b-dihidróxi-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetra- hidro-1H-benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxamida (20, 0,07 g, 0,11 mmol) em dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (0,083 g, 0,71 mmol) e zinco em pó (0,011 g, 0,017 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,013 g, 0,002 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,032 g, 0,003 mmol) à reação acima e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min, seguidos por aquecimento da reação a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado e purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 40% em hexanos como eluente para obter rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-ciano-3a-(4- cianofenil)-1,8b-dihidróxi-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H- benzo[b]ciclopenta[d]tiofeno-2-carboxamida (Composto n° 13F) como um sólido branco. Rendimento: 0,018 mg, 31%. MS (ESI) m/z 482,38 [M+1]+; UPLC 95,7%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 3H), 7,26 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,07-7,06 (m, 3H), 6,78-6,76 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,91 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 8,3, 6,8 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 12,0, 8,8 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). Exemplo 14 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 14F) Síntese de 6-cloro-N,4-dimetóxi-N-metilnicotinamida (3)

[0276] A uma solução de ácido 6-cloro-4-metoxinicotínico (1, 25,0 g, 133,6 mmol) em diclorometano (300 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (38,44 g, 200,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30,40 g, 200,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (69,8 mL, 400,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2, 19,56 g, 200,53 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi recristalizado em etanol para obter 6-cloro-N,4-dimetóxi-N- metilnicotinamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 19,3 g, 62%; MS (ESI) m/z 231,17 [M+1]+.Síntese de 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (4)

[0277] A uma solução de 6-cloro-N,4-dimetóxi-N-metilnicotinamida (3, 17,0 g, 73,9 mmol) em tetrahidrofurano seco (200 mL), adicionou-se brometo de metil magnésio (26,43 mL, 221,7 mmol) gota a gota por um período de 30 min a 0 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 12,0 g, 87%; MS (ESI) m/z 186,17 [M+1]+. Síntese de 1-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)etan-1-ona (5)

[0278] A uma solução de 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3- il)etan-1-ona (4, 10,0 g, 54,0 mmol) em ácido acético (30,0 mL), adicionaram-se 6 M de cloreto de hidrogênio (60,0 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 100 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, resfriada a 0 C, baseificada com solução de NaOH a 10% até obter um pH de cerca de 9 a 10 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para recuperar o material inicial. A camada aquosa foi resfriada a 0 C e acidulada com 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter 1-(6-cloro-4- hidroxipiridin-3-il)etan-1-ona (5) como um sólido marrom. Rendimento: 6,3 g, 68,4%; MS (ESI) m/z 170,08 [M-1]-.Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)prop-2-en-1- ona (6)

[0279] A uma solução de 1-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3- il)etan-1-ona (5, 5,5 g, 32,0 mmol) em metanol: diclorometano (50:20 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (3,84 g, 96,0 mmol), seguido pela adição de 4-bromobenzaldeído (6,5 g, 35,0 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro-4-hidroxipiridin-3-il)prop-2- en-1-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 10,5 g, 95%; MS (ESI) m/z 338,08 [M+1]+.Síntese de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (7)

[0280] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro-4- hidroxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (6, 10,0 g, 29,0 mmol) em metanol (150 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (36 mL, 88,0 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (6,57 mL, 58,0 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou- se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3- hidróxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,1 g, 30%; MS (ESI) m/z 350,08 [M-1]-.Síntese de (2S,3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac- metila (9)

[0281] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (7, 3,1 g, 8,5 mmol) e cinamato de metila (8, 13,82 g, 85,0 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 24 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5-hidróxi- 10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (9). Rendimento: 3,1 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10)

[0282] O (2S,3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5-hidróxi- 10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila bruto (9, 3,1 g) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 20 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10). Rendimento: 2,2 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (11)

[0283] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (5,2 g, 24,0 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10, 2,1 g) em acetonitrila (50 mL), adicionou- se ácido acético (2,4 mL, 40,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 30% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,21 g, 57,6%; MS (ESI) m/z 516,22 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina- 7-carboxílico (12)

[0284] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11, 1,2 g, 2,3 mmol) em tetrahidrofurano e água (3:1, 15 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,55 g, 23,0 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (12) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,05 g, 90%; MS (ESI) m/z 502,06 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (13)

[0285] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (12, 0,7 g, 13,9 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,8 g, 4,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,63 g, 4,17 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,43 mL, 8,3 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,56 g, 6,9 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 70% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (13) como um sólido branco. Rendimento: 0,52 g, 71%; MS (ESI) m/z 523,21 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 14F)

[0286] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (13, 0,5 g, 0,94 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,66 g, 5,6 mmol) e zinco (0,007 g, 0,11 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,013 g, 0,018 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,026 g, 0,028 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C durante 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 70% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-ciano-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 14F) como um sólido branco. Rendimento: 0,15 g, 34%; MS (ESI) m/z 467,20 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,84 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,98 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,95 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).Exemplo 15 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- b]piridina-6-carboxamida (Composto n° 15F) Síntese de ácido 2-cloro-6-metoxinicotínico (2)

[0287] A uma suspensão de ácido 2,6-dicloronicotínico (1, 20,0 g, 105,2 mmol) em metanol (250 mL) sob nitrogênio, adicionou-se terc-butóxido de potássio (35,0 g, 316,0 mol) a temperatura ambiente. Permitiu-se que a mistura de reação agitasse a 80 C por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi tratado com 6 M de cloreto de hidrogênio. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido 2-cloro-6-metoxinicotínico (2) como um sólido branco. Rendimento: 20,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 188,06 [M+1]+.Síntese de 2-cloro-N,6-dimetóxi-N-metilnicotinamida (4)

[0288] A uma solução de ácido 2-cloro-6-metoxinicotínico (2, 20,0 g, 107,52 mmol) em diclorometano (400 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (30,6 g, 161,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (21,6 g, 161,0 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (46,6 mL, 322,5 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (3, 12,4 g, 129,0 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter 2-cloro-N,6-dimetóxi-N-metilnicotinamida (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 18,0 g, 58,3%; MS (ESI) m/z 231,15 [M+1]+.Síntese de 1-(2-cloro-6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (5)

[0289] A uma solução de 2-cloro-N,6-dimetóxi-N- metilnicotinamida (4, 18,0 g, 78,2 mmol) em tetrahidrofurano seco (200 mL), adicionaram-se 3 M de brometo de metil magnésio em éter dietílico (52,0 mL, 156,5 mmol) gota a gota por um período de 30 min a 0 C. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-cloro-6- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 14,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 186,14 [M+1]+.Síntese de 1-(6-metóxi-2-((4-metoxibenzil)óxi)piridin-3-il)etan-1-ona (7)

[0290] A uma solução de 1-(2-cloro-6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (5, 14,0 g, 75,6 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) sob nitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio (4,5 g, 113,4 mol) a 0 C e agitou-se por 10 min. Adicionou-se álcool 4-metoxibenzílico (6, 11,0 mL, 75,6 mmol) gota a gota por um período de 30 min a 0 C e agitou-se a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com água (200 mL) e então extraída com acetato de etila (2 x 150 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100 a 200 meshes) usando acetato de etila a 20% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 1-(6-metóxi-2-((4-metoxibenzil)óxi)piridin-3-il)etan-1-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 10,5 g, 48,3%; MS (ESI) m/z 288,23 [M+1]+.Síntese de 3-acetil-6-metoxipiridin-2(1H)-ona (8)

[0291] A uma solução fria de 1-(6-metóxi-2-((4- metoxibenzil)óxi)piridin-3-il)etan-1-ona (7, 10,5 g, 36,6 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (2,0 mL) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-acetil-6-metoxipiridin- 2(1H)-ona (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 5,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 168,17 [M+1]+.Síntese de (E)-3-(3-(4-bromofenil)acriloil)-6-metoxipiridin-2(1H)-ona (10)

[0292] A uma solução de 3-acetil-6-metoxipiridin-2(1H)-ona (8, 4,5 g, 26,4 mmol) em metanol (30,0 mL), adicionaram-se hidróxido de sódio (3,17 g, 79,4 mmol) e 4-bromobenzaldeído (9, 5,3 g, 29,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(3-(4-bromofenil)acriloil)-6-metoxipiridin-2(1H)-ona (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 8,5 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 332,11 [M-1]-.Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-7-metóxi-4H-pirano[2,3-b]piridin-4- ona (11)

[0293] A uma solução de (E)-3-(3-(4-bromofenil)acriloil)-6- metoxipiridin-2(1H)-ona (10, 6 g, 17,8 mmol) em etanol/diclorometano (1:1, 200 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (10%, 50mL, 124,6 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio a 30% (14,1 mL, 124,6 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 2 h (observou-se excesso de exotermia, logo deve-se tomar cuidado). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada a 0 C, e o pH foi ajustado a 8 usando 6 M de ácido clorídrico. Os solventes foram removidos a pressão reduzida, e o sólido foi filtrado. O sólido foi suspenso em etanol e neutralizado pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio (pH ~6) a 0 C. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-7-metóxi-4H-pirano[2,3-b]piridin- 4-ona (11) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,2 g, 41%; MS (ESI) m/z 348,16 [M+1]+.Síntese de (2S,4R,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-8-metóxi-10-oxo-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-b]piridina-4-carboxilato de rac- metila (13/14)

[0294] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-7-metóxi- 4H-pirano[2,3-b]piridin-4-ona (11, 3,0 g, 8,6 mmol) e cinamato de metila (12, 1,4 g, 86,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (12 g, RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,4R,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-8-metóxi-10- oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-b]piridina-4- carboxilato de rac-metila (13/14) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,3 g, matéria bruta. MS(ESI) m/z 508,33 [M-1]-.Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-2-metóxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6- carboxilato de rac-metila (15)

[0295] O (2S,4R,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-8-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-b]piridina-4- carboxilato de rac-metila bruto (13/14, 1,3 g) foi suspenso em metanol (13,0 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 13,0 mL), e a mistura foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-2-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de rac-metila (15) como um sólido marrom. Rendimento: 1,1 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 508,33 [M-1]-.Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6- carboxilato de rac-metila (16)

[0296] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-2-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de rac-metila (15, 1,0 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (20,0 mL), adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (2,7 g, 12,9 mmol) e ácido acético (1,23 mL, 22,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carbo-xilato de rac-metila (16) como um sólido branco. Rendimento: 120 mg, 12%; MS (ESI) m/z 512,32 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 2-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina- 6-carboxílico (17)

[0297] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de rac-metila (16, 110 mg, 0,21 mmol) em metanol e água (2:1, 6,0 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (20,0 mg, 0,86 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxílico (17) como um sólido marrom. Rendimento: 100 mg, 93%; MS (ESI) m/z 496,16 [M-1]-.Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- b]piridina-6-carboxamida (18)

[0298] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxílico (17, 100 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (10,0 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (96,0 mg, 0,50 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (76,0 mg, 0,50 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,213 mL, 1,2 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (81,0 mg, 1,0 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-2-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-b]piridina-6-carboxamida (18) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 40,0 mg, 37,9%; MS (ESI) m/z 525,28 [M+1]+.Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-2- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- b]piridina-6-carboxamida (Composto n° 15F)

[0299] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piridina-6-carboxamida (18,40,0 mg, 0,076 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram- se cianeto de zinco (18,0 mg, 0,152 mmol) e zinco (25,0 mg, 0,38 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (4,0 mg, 0,015 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (7,1 mg, 0,015 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 6 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, e as frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-2-metóxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-b]piri- dina-6-carboxamida (Composto n° 15F) como um sólido branco. Rendimento: 8,0 mg, 23%; MS (ESI) m/z 472,44 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,85 (d,J= 7,12 Hz, 2H), 6,46 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,69 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,92 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,12 (dd,J= 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).Exemplo 16 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihi- dróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 16F) Síntese de 4-(difluorometil)benzaldeído (2)

[0300] A uma solução de 1-bromo-4-(difluorometil)benzeno (1, 20,0 g, 96,6 mmol) em tetrahidrofurano seco (200 mL), adicionou-se n-butil lítio em hexano (2,5 M, 38,6 mL, 96,6 mmol) gota a gota por um período de 30 min a -78 C. A massa de reação foi agitada por 1 h a -78 C, adicionou-se N,N-dimetilformamida (35,3 mL, 579,6 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi aquecida a 0 C, tratada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 2% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas abaixo de 30 C sob pressão reduzida para obter 4-(difluorometil)benzaldeído (2) como um líquido amarelo- claro (composto recém-preparado, altamente instável, usado). Rendimento: 9,0 g, 59,7%; MS (ESI) m/z: ionização precária.Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(difluorometil)fenil)prop- 2-en-1-ona (4)

[0301] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (3, 10,4 g, 60,8 mmol) em metanol (50 mL), adicionaram- se hidróxido de sódio (7,3 g, 182,4 mmol) e 4-(difluorometil)benzaldeído (2, 9,5 g, 60,8 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(difluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 20,0 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 308,3 [M-1]-.Síntese de 7-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piri- din-4-ona (5)

[0302] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-(difluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (4, 20,0 g, 64,7 mmol) em etanol : diclorometano (150 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (129 mL, 323,6 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (26,5 mL, 226,4 mmol) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7. Os solventes foram destilados, e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 7-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-4H- pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,0 g, 13%; MS (ESI) m/z 322,17 [M-1]-.Síntese de (6S,7S,8S,9R)-3-cloro-6-(4-(difluorometil)fenil)-9-hidróxi-10-oxo- 7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (7/8)

[0303] Uma solução de 7-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-3- hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5, 3,0 g, 8,5 mmol) e cinamato de metila (6, 13,82 g, 85,0 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6S,7S,8S,9R)-3-cloro-6- (4-(difluorometil)fenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (7/8) como um sólido marrom. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (9)

[0304] O produto bruto (6S,7S,8S,9R)-3-cloro-6-(4-(difluorometil)fenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9- metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de metila (7,8, 3,0 g) foi suspenso em metanol (30 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 25 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)- 3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido marrom. Rendimento: 2,5 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihi- dróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (10)

[0305] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (5,2 g, 24,0 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de metila (9, 2,5 g) em acetonitrila (50 mL), adicionou-se ácido acético (2,4 mL, 40,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-car- boxilato de rac-metila (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,0 g, 33%; MS (ESI) m/z 486,29 [M-1]-.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (11)

[0306] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10, 1,2 g, 2,3 mmol) em metanol e água (3:1, 16 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,55 g, 23,0 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11) como um sólido amarelado. Rendimento: 1,05 g, 93%; MS (ESI) m/z 472,2 [M-1]-.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 16F)

[0307] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (11, 0,6 g, 13,9 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,72 g, 3,7 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,513 g, 6,33 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,34 mL, 7,59 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,514 g, 6,33 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 16F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 400 mg, 63,5%; Pico 1 (116 mg), [α]D +218,2 (c 0,25, CHCl3), Rt = 8,37 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 501,40 [M+1]+; UPLC: 99,38%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,03-6,91 (m, 5H), 6,85 (t,J= 56,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,30 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,78 (s, 3H); Pico-2 (Composto n° 16F, 129 mg), [α]D - 190 (c 0,28, CHCl3), Rt = 18,28 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 501,40 [M+1]+; UPLC: 99,29%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 16,8 Hz, 8,4 Hz, 4H), 7,03-6,91 (m, 5H), 6,85 (t,J= 56,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,30 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 17 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4- (trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 17F) Síntese de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometóxi)fe- nil)prop-2-en-1-ona (3)

[0308] A uma solução de 1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 7,0 g, 40,7 mmol) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (2, 7,75 g, 40,7 mmol) em metanol (35 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (4,89 g, 122,3 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (50 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-cloro-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(4-(trifluorometóxi)fenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 7,1 g, 50,0%; MS (ESI) m/z 342,18 [M-1]-. Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piri- din-4-ona (4)

[0309] A uma solução de (E)-1-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2- il)-3-(4-(trifluorometóxi)fenil)prop-2-en-1-ona (3, 5,0 g, 14,5 mmol) em etanol (50 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (4,01 g, 101,5 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (11,15 mL, 101,5 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7 . O sólido obtido foi filtrado, lavado com etanol e pentano e seco a vácuo para obter 7-cloro-3- hidróxi-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido branco. Rendimento: 2,8 g, 51%; MS (ESI) m/z 356,14 [M+1]+.Síntese de (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6-(4-(trifluo-rometó- xi)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6/6a)

[0310] Uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2-(4-(triflu- orometóxi)fenil)-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 2,8 g, 7,8 mmol) e cinamato de metila (5, 12,69 g, 7,8 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6/6a) como um sólido marrom. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluo- rometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0311] O produto bruto (7S,8S,9R)-3-cloro-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6-(4-(trifluorometóxi)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metano- oxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6/6a, 3,0 g, 5,7 mmol) foi suspenso em metanol (60 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (12,4 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 4 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)- 3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido marrom. Rendimento: 3,0 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluo- rometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (8)

[0312] Uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi- 8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 3,0 g, 5,7 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi resfriada a 0 C, e a essa solução adicionaram-se ácido acético (3,46 g, 57,7 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (7,3 g, 34,6 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 23% de metanol em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,6 g, 20,0%; MS (ESI) m/z 522,2 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a- (4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9)

[0313] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 0,6 g, 1,15 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (2:1:1, 12 mL),adicionou-se hidróxido de lítio (0,27 g, 11,5 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada, resfriada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a pH ~2-3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4- (trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,45 g, 77%; MS (ESI) m/z 506,19 [M-1]-.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 1 7F)

[0314] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,3 g, 0,59 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,275 g, 1,77 mmol),hidroxibenzotriazol (0,271 g, 1,77 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,58 mL, 3,54 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,241 g, 2,95 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 23% de metanol em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (rac-Composto n° 17F) como um sólido esbranquiçado. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 0,15 g (mistura racêmica). Pico 1 (79 mg), [α]D +211 (c 0,1, CHCl3), Rt = 5,982 min, ee >99%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 4H), 6,94 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,31 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,55 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 535,36 [M+1]+; UPLC: 98,9%. Pico-2 (Composto n° 17F, 67 mg), [α]D -217,4 (c 0,1, CHCl3), Rt = 12,093 min, ee >99%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 4H), 6,95 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,31 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,55 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 535,39 [M+1]+; UPLC: 99,57%.Exemplo 18 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xamida (Composto n° 18F)Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (2)

[0315] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 0,45 g, 0,87 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,113 g, 0,96 mmol) e zinco (0,28 g, 0,43 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,012 g, 0,017 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,023 g, 0,026 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 125 C durante 3 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,31 g, 77,5%; MS (ESI) m/z 463,15 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (3)

[0316] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 0,3 g, 0,649 mmol) em metanol e água (3:1, 10 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,077 g, 3,246 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com ácido cítrico a 5% a pH ~6. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro- 5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,21 g, 72,4%; MS (ESI) m/z 449,0 [M+1]+.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-car- boxamida (Composto n° 18F)

[0317] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (3, 0,18 g, 0,401 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,16 g, 0,803 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,108 g, 0,803 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,20 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloreto de amônio (0,21 g, 4,01 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxa- mida (rac-Composto n° 18F) como um sólido esbranquiçado.Rendimento: 0,14 g, 78,2%; MS (ESI) m/z 448,12 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 140 mg, 78%; Pico-1 (Composto n° 18F, 5 mg); [α]D -184,2 (c 0,27, DMSO); Rt = 6,41 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 448,38 [M+1]+; UPLC 97,6%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,10-6,96 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 5,31 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,58-4,55 (m, 1H), 3,97 (dd,J= 14,0, 4,1 Hz, 1H). Pico-2 (7 mg); [α]D +128,8 (c 0,26, DMSO); Rt = 11,06 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 448,37 [M+1]+; UPLC 99,2%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,09-6,96 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 5,31 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,57 (m,J= 7,8 Hz, 2H), 3,97 (dd,J= 13,8, 4,2 Hz, 1H).Exemplo 19 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 19F)Síntese de 3-bromo-2-metoxipiridin-4-amina (2)

[0318] A uma solução de 2-metoxipiridin-4-amina (1, 20,0 g, 161,2 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0 C, adicionou-se N-bromo succinimida (26,6 g, 161,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 0 C por 30 min. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água gelada (100 mL), e a massa de reação foi extraída com diclorometano (300 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi triturado com n-pentano e éter dietílico para obter 3-bromo-2- metoxipiridin-4-amina (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 30,0 g, 92%; MS (ESI) m/z 203,09 [M+1]+.Síntese de 1-(4-amino-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (3)

[0319] A uma solução de 3-bromo-2-metoxipiridin-4-amina (2, 25,0 g, 123,7 mmol) em tolueno (250 mL), adicionou-se tributil(1- etoxivinil)estanano (2a, 67,01 g, 185,0 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (8,6 g, 12,3 mmol) à reação, manteve-se a desgaseificação por 5 min, e a mistura de reação foi aquecida a 100 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi tratado com 1 N de ácido clorídrico (100 mL), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi então baseificada com solução de bicarbonato de sódio até atingir pH~7, extraída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 10% em hexano. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(4-amino-2-metoxipiridin-3- il)etan-1-ona (3) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 10,0 g, 65%; MS (ESI) m/z 167,16 [M+1]+.Síntese de 1-(4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (4)

[0320] A uma solução de 1-(4-amino-2-metoxipiridin-3- il)etan-1-ona (3, 10,0 g, 59,8 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) a 0 C,adicionou-se uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 50% (117,3 g, 1196,9 mmol) gota a gota por um período de 30 min. Uma solução de nitrito de sódio em água (16,5 g, 239,5 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 C, e a mistura de reação foi aquecida a 50 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com solução de hidróxido de sódio a 10% até atingir pH ~7 e extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 5% em hexano. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,7 g, 37,2%; MS (ESI) m/z: sem ionização Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)prop-2-en- 1-ona (6)

[0321] A uma solução de 1-(4-hidróxi-2-metoxipiridin-3- il)etan-1-ona (4, 3,7 g, 22,1 mmol) em metanol (40 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,6 g, 66,3 mmol), seguido pela adição de 4- bromobenzaldeído (5, 4,0 g, 22,1 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi diluída com água (20 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-2-metoxipiridin-3- il)prop-2-en-1-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 5,0 g, 68,0%; MS (ESI) m/z 334,10 [M+1]+.Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4- ona (7)

[0322] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi- 2-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (6, 6,0 g, 18,0 mmol) em etanol (60 mL) e diclorometano (10 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio aq. a 10% (50 mL, 126,6 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aq. a 30% (4,2 mL, 126,6 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com n-pentano e etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2- c]piridin-4-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,0 g, 32,2%; MS (ESI) m/z 348,07 [M+1]+.Síntese de 5a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8- tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metila (9)

[0323] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi- 4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (7, 2,0 g, 5,7 mmol) e cinamato de metila (8, 9,34 g, 50,7 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 8 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter 5a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metila (9) como uma massa pegajosa amarela. Rendimento: 1,7 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10)

[0324] O produto bruto 5a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-1- metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2- c]piridina-7-carboxilato de metila (9, 1,7 g, 3,3 mmol) foi suspenso em metanol (20 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (15 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10). Rendimento: 1,6 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (11)

[0325] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (3,99 g, 18,8 mmol), (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-1- metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (10, 1,6 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (20 mL), adicionou-se ácido acético (1,77 g, 31,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep e liofilizado para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11) como um sólido amarelado. Rendimento: 0,03 g, 2,0%; MS (ESI) m/z 512,1 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina- 7-carboxílico (12)

[0326] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (11, 0,03 g, 0,06 mmol) em tetrahidrofurano e água (3:1, 4 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,015 g, 0,06 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a pH ~2-3. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (12) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,02 g, 69,3%; MS (ESI) m/z 498,24 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (13)

[0327] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (12, 0,02 g, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,019 g, 0,12 mmol),hidroxibenzotriazol (0,018 g, 0,12 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,04 g, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,016 g, 0,20 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano a 2% a 3% em metanol. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (13) como uma massa pegajosa amarela. Rendimento: 0,02 g, 95%; MS (ESI) m/z 525,15 [M+1]+; Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 19F)

[0328] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (13, 0,02 g, 0,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,026 g, 0,22 mmol) e zinco (0,001 g, 0,004 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,5 mg, 0,0001 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,0 mg, 0,0001 mmol) à reação, manteve-se a desgaseificação por 5 min e aqueceu-se a mistura de reação a 140 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep e liofilizado para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 19F) como um sólido branco. Rendimento: 3,5 mg, 20%; MS (ESI) m/z 472,44 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,03 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 6,96 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,83 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,75 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 20 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N-metil- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 20F)Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N- metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 20F)

[0329] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 0,13 g, 0,29 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 0,87 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,12 g, 0,87 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,9 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida,adicionou-se cloridrato de metilamina (0,097 g, 1,45 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N- metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxamida (rac-Composto n° 20F) como um sólido marrom. Rendimento: 120 mg, 90%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IC (4,6 x 250) mm]. Pico 1 (22 mg); [α]D +51,4 (c 0,14, CHCl3); Rt = 5,66 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 462,41 [M+1]+; UPLC: 99,09%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (q,J= 4,3 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 5,29 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,52 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 14,0, 4,4 Hz, 1H), 2,55 (d,J= 4,5 Hz, 3H). Pico-2 (Composto n° 20F, 18 mg); [α]D -178 (c 0,13, CHCl3); Rt = 7,24 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 462,42 [M+1]+; UPLC: 99,61%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (q,J= 4,3 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 5,29 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,52 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 3,96 (dd,J= 14,0, 4,4 Hz, 1H), 2,56 (d,J= 4,6 Hz, 3H). Exemplo 21 (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (Composto n° 21F)Síntese de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5- fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (Composto n° 21F)

[0330] A uma solução de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (1, 0,018 g, 0,037 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,026 g, 0,22 mmol) e zinco (0,001 g, 0,004 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,001 g, 0,0007 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,002 g, 0,0009 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-cloro-4a-(4-cianofenil)-7,7a- dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 21F) como um sólido branco. Rendimento: 0,004 g, 25%; (mistura racêmica), RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,07-6,98 (m, 3H), 6,87 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,71 (brs, 1H), 4,66 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,35 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,05 (dd,J= 14,0, 6,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (s, 3H); MS (ESI) m/z 432,4 [M+1]+.Exemplo 22 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida ( Composto n° 22F)Síntese de rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6- fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-sulfo- namida (3/3a)

[0331] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (1, 1,5 g, 4,27 mmol) e (E)-N,N-dimetil-2- fenileteno-1-sulfonamida (2, 4,50 g, 21,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 3 dias com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8- tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (3/3a) como um sólido marrom. Rendimento: 0,7 g, matéria bruta.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N,N- dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (4)

[0332] O produto bruto rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a- hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta- [5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (3, 0,7 g) foi suspenso em metanol (20 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 10 mL), e a mistura foi aquecida a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi tratada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (4) como um sólido marrom. Rendimento: 0,35 g, matéria bruta. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (5)

[0333] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (1,27 g, 3,73 mmol) e rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (4, 0,35 g, 0,622 mmol) em acetonitrila (20 mL), adicionou-se ácido acético (4,0 mL, 6,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por 15 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluente. O composto obtido foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (5) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,04 g, 10%. MS (ESI) m/z 565,06 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 22F)

[0334] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (0,03 g, 0,053 mmol) em N,N-dimetilformamida, adicionaram-se cianeto de zinco (0,005 g, 0,063 mmol) e zinco (0,001 g, 0,0053 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,001 g, 0,001 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,002 g, 0,002 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 10% em diclorometano como eluente. Por fim, o composto foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- sulfonamida (Composto n° 22F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,002 g, 7,3%; MS (ESI) m/z 512,45 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 14,6 Hz, 8,9 Hz, 4H), 7,14 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,08-6,99 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,97 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,95 (dd,J= 13,8, 4,0 Hz, 1H), 4,65 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 4,58 (d,J= 13,6, Hz, 1H), 2,46 (s, 6H). Exemplo 23 (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil- 5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]-furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (Composto n° 23F) Síntese de (E)-1-(2-metilhidrazono)propan-2-ona (2)

[0335] A uma solução de 2-oxopropanal (1, 56,0 g, 777,3 mmol, solução aquosa a 35%) em ácido acético (100 mL), adicionou-se metilhidrazina (36,0 g, 777,3 mmol, solução aquosa a 80%) a 0 C. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h e então aquecida a 100 C por 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 20% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (E)-1-(2-metilhidrazono)propan-2-ona (2) como um sólido marrom. Rendimento: 13,0 g, 16,8%; MS (ESI) m/z 101,02 [M+1]+.Síntese de 1-(4-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)etan-1-ona (3)

[0336] A glioxal (38,0 mL, 260,0 mmol, solução aquosa a 40%), adicionou-se (E)-1-(2-metilhidrazono)propan-2-ona (2, 13,0 g, 130,0 mmol), e a mistura foi agitada a 110 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(4-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)etan-1-ona (3) como um sólido marrom. Rendimento: 12,0 g, 65,9%; MS (ESI) m/z 141,04 [M+1]+.Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)prop-2- en-1-ona (4)

[0337] A uma solução de 1-(4-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3- il)etan-1-ona (3, 12,0 g, 85,7 mmol) em metanol (70 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (10,28 g, 257,1 mmol), seguido pela adição de 4- bromobenzaldeído (15,77 g, 85,7 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 24,5 g, 98%; MS (ESI) m/z 307 [M+1]+. Síntese de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-metilpirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (5)

[0338] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi- 1-metil-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (4, 24,0 g, 78,4 mmol) em etanol (240 mL) e diclorometano (100 mL), adicionou-se solução aquosa hidróxido de sódio a 10% (219 mL, 549,0 mmol), seguida pela adição de peróxido de hidrogênio (62,57 mL, 549,0 mmol, 30%) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 1 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2- metilpirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (5) como um sólido marrom. Rendimento: 11,1 g, 44,4%; MS (ESI) m/z 319,09 [M-1]-.Síntese de (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-metil-9-oxo-6-fenil- 5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac-metila (7)

[0339] Uma solução de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2- metilpirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (5, 11,0 g, 34,3 mmol) e cinamato de metila (6, 55,6 g, 34,3 mmol) em diclorometano (200 mL),acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 8 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6S,7S,8R)-5-(4- bromofenil)-8-hidróxi-2-metil-9-oxo-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8- metanoo-xepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac-metila (7).Rendimento: 18,1 g, matéria bruta. Síntese de (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2-metil-7-oxo-5- fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (8)

[0340] O (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-metil-9-oxo-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7- carboxilato de rac-metila bruto (7, 18,0 g) foi suspenso em metanol (100 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 90 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2-metil-7-oxo- 5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (8). Rendimento: 14,0 g, matéria bruta.Síntese de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5- fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (9)

[0341] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (18,4 g, 87,1 mmol), (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2- metil-7-oxo-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (8, 7,0 g) em acetonitrila (100 mL), adicionou-se ácido acético (9 mL, 145,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 80% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,4 g, 20,0%; MS (ESI) m/z 485,06 [M+1]+.Síntese de ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi- 2-metil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxílico (10)

[0342] A uma solução de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahid- rociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (9, 1,3 g, 2,68 mmol) em metanol: tetrahidrofurano : água (3:2:1, 18 mL),adicionou-se hidróxido de lítio (1,12 g, 23,0 mmol), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-metil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxílico (10) como um sólido branco. Rendimento: 1,21 g, 95,4%; MS (ESI) m/z 471,19 [M+1]+.Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2- trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (11)

[0343] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexah- idrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (10, 1,2 g, 2,55 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,18 g, 7,65 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,17 g, 7,65 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,45 mL, 15,3 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (1,04 g, 12,7 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5- fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (11) como um sólido branco. Rendimento: 1,0 g, 78,7%; MS (ESI) m/z 498,09 [M+1]+.Síntese de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (Composto n° 23F)

[0344] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (11, 0,5 g, 1,0mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,71 g, 6,0 mmol) e zinco (0,008 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,011 g, 0,012 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,027 g, 0,03 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5- fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carb- oxamida (rac-Composto n° 23F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 0,26 g (mistura racêmica). Pico 1 (Composto n° 23F, 100 mg), [α]D -100,5 (c 0,1, CHCI3), Rt = 4,419 min, ee >99%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,53 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 3H), 6,80 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,21 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,81 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 4,42(d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 13,4, 7,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 445,5 [M+1]+. Pico-2 (95 mg), [α]D +95,5 (c 0,1, CHCl3), Rt = 7,878 min, ee >99%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 7,53 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,80 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,21 (d,J= 6,28 Hz, 1H), 4,81 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 13,3, 7,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 445,5 [M+1]+.Exemplo 24 (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi-6-fenil- 5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopen-ta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 24F)Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2)

[0345] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 1,3 g, 2,5 mmol) em piridina (5 mL) sob nitrogênio, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,3 mL, 3,7 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com n- pentano e éter dietílico. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,4 g, 93,5%; MS (ESI) m/z 594,18 [M+1]+.Síntese de (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (3)

[0346] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 1,3 g, 2,18 mmol) em clorofórmio (10 mL), adicionou-se trietilamina (5 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85 C por 16 h. Após a conclusão da reação, água (50 mL) foi adicionada e então extraída com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,65 g, 60%; MS (ESI) m/z 498,18 [M+1]+.Síntese de (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6- fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 24F)

[0347] A uma solução hidreto de sódio (72 mg, 1,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (15 mL) sob nitrogênio, adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (0,42 g, 1,92 mmol) a temperatura ambiente e permitiu-se agitar a temperatura ambiente por 1 h. em seguida, adicionou-se (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (600 mg, 1,2 mmol) em sulfóxido de dimetila : tetrahidrofurano (1:1) à suspensão acima a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, água (30 mL) foi adicionada e então extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto contendo o material inicial e o produto desejado ao mesmo fator de retenção (Rf) em TLC e LCMS foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil- 5a,7,7a,7b-tetrahidrociclo-propa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 24F) como um sólido branco. Rendimento: 58 mg, 10%; MS (ESI) m/z 512,34 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,26 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 5H), 7,02 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,58 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 1,94 (t,J= 8 Hz, 1H), 1,87 (t,J= 3,76 Hz, 1H).Exemplo 25 (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi-6-fenil- 5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclo-penta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 25F)Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2)

[0348] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 1,3 g,2,5 mmol) em piridina (5 mL) sob nitrogênio, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,3 mL, 3,7 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com n- pentano e éter dietílico. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8- ((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,4 g, 93,5%; MS (ESI) m/z 594,18 [M+1]+.Síntese de (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (3)

[0349] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 1,3 g, 2,18 mmol) em clorofórmio (10 mL), adicionou-se trietilamina (5 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85 C por 16 h. Após a conclusão da reação, água (50 mL) foi adicionada e então extraída com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,65 g, 60%; MS (ESI) m/z 498,18 [M+1]+.Síntese de (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6- fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (4)

[0350] A uma solução hidreto de sódio (72 mg, 1,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (15 mL) sob nitrogênio, adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (0,42 g, 1,92 mmol) a temperatura ambiente e permitiu-se agitar a temperatura ambiente por 1 h. em seguida, adicionou-se (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (600 mg, 1,2 mmol) em sulfóxido de dimetila : tetrahidrofurano (1:1) à suspensão acima a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, água (30 mL) foi adicionada e então extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto contendo o material inicial e o produto desejado ao mesmo fator de retenção (Rf) em TLC e LCMS foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil- 5a,7,7a,7b-tetrahidro-ciclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (4) como um sólido branco. Rendimento: 58 mg, 10%; MS (ESI) m/z 512,34 [M+1]+; UPLC: 99,85%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,26 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 5H), 7,02 (d,J= 8,24 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,58 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 1,94 (t,J= 8 Hz, 1H), 1,87 (t,J= 3,76 Hz, 1H).Síntese de (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 25F)

[0351] A uma solução de (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclo- propa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (4, 20 mg, 0,039 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (10 mg, 0,156 mmol) e zinco (9 mg, 0,078 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,0 mg, 0,018 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,0 mg, 0,00078 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 130 C durante 6 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto contendo o produto desejado e diciano (produto colateral). O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reserva. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi-6-fenil- 5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac-metila (Composto n° 25F) como um sólido branco. Rendimento: 3 mg, 15,7%; MS (ESI) m/z 459,40 [M+1]+; UPLC: 97,51%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d,J= 1,9 Hz,1H), 7,82 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d,J= 8,5 Hz,2H), 7,19-7,09 (m, 5H), 6,28 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,17 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 1,98 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 1,90 (t,J= 8,7 Hz, 1H). Exemplo 26 Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(oxazol-2-il)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 26F)Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N-(2,2-die-toxietil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (3)

[0352] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 1,4 g, 2,7 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,6 g, 8,3 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,13 g, 8,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,88 mL, 16,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2,2-dietoxietan-1-amina (2, 2,35 g, 13,0 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a 35 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N-(2,2-dietoxietil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (3) como um óleo marrom claro. Rendimento: 1,1 g, 64%; MS (ESI) m/z 617,12 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi-dróxi-N-(2-oxoetil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (4)

[0353] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-N-(2,2-dietoxietil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (3, 1,0 g, 1,6 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 mL), adicionaram-se 2 N de ácido clorídrico (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação diluída com acetato de etila e camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-(2- oxoetil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxamida (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,91 g, matéria bruta, MS (ESI) m/z 543,23 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(oxazol-2- il)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (5)

[0354] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-(2-oxoetil)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (4, 0,9 g, 1,6 mmol) em diclorometano (20,0 mL), adicionaram-se trifenil fosfina (0,87 g, 3,0 mmol), iodeto (0,83 g, 3,3 mmol) e trietilamina (0,86 mL, 6,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação diluída com diclorometano e camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada e seca sob sulfato de sódio anidro antes de concentrá-la à secura. O produto bruto foi purificado por Combi- flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(oxazol-2-il)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (5) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,18 g, 20%, MS (ESI) m/z 525,15 [M+1]+. Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(oxazol-2-il)- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 26F)

[0355] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-(oxazol-2-il)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (5, 0,06 g, 0,095 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,012 g, 0,1 mmol) e zinco (0,014 g, 0,19 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0013 g, 0,0019 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0026 g, 0,0028 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C durante 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto obtido foi adicionalmente submetido a HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas e liofilizadas para obter rac-4- ((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(oxazol-2-il)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 26F) como um sólido branco. Rendimento: 0,012 g, 27%; MS (ESI) m/z 472,40 [M+1]+. UPLC: 99,63%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,04-6,94 (m, 6H), 6,36 (brs, 1H), 5,60 (brs,J= 5,0 Hz, 1H), 4,85(d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,68 (dd, ,J= 14,0, 4,2 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 4,1 Hz, 1H).Exemplo 27 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbotioamida (Composto n° 27F)Síntese de rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8- tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (3/3a)

[0356] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (1, 5,0 g, 14,25 mmol) e cinamonitrila (2, 18,3 g, 142,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (24 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina- 7-carbonitrila (3/3a) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g; matéria bruta.Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbonitrila (4)

[0357] A rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7- carbonitrila bruta (3, 6,0 g) foi suspensa em metanol (60 mL) e tratada com metóxido de sódio (25% em metanol, 60 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi temperada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (4) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g, matéria bruta.Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carbonitrÍla (Composto n° 27F)

[0358] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (7,95 g, 37,5 mmol) e carboxilato de rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (4, 6,0 g) em acetonitrila (70 mL), adicionou-se ácido acético (7,5 mL, 125 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reserva. As frações desejadas foram concentradas a pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carbonitrila (Composto n° 27F) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 4,6 g, 76,0%; MS (ESI) m/z 483,35 [M+1]+. UPLC 97,0%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,187,14 (m, 4H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,43 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,58 (t,J= 3,5 Hz, 1H), 4,49 (dd,J= 14,0, 4,0 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 14,0 Hz, 1H).Exemplo 28 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbotioamida (Composto n° 28F)Síntese de rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8- tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (3/3a)

[0359] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (1, 5,0 g, 14,25 mmol) e cinamonitrila (2, 18,3 g, 142,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (24 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (3/3a) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g; matéria bruta.Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbonitrila (4)

[0360] O produto bruto rac-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a- hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2- b]piridina-7-carbonitrila (3, 6,0 g) foi suspenso em metanol (60 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 60 mL), e a mistura foi aquecida a 70 C por 1 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a reação foi temperada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (4) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g, matéria bruta.Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carbonitrila (5)

[0361] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (7,95 g, 37,5 mmol) e rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carbonitrila (4, 6,0 g) em acetonitrila (70 mL), adicionou-se ácido acético (7,5 mL, 125 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reserva.As frações desejadas foram concentradas a pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbonitrila (5) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 4,6 g, 76,0%; MS (ESI) m/z 483,35 [M+1]+. UPLC 97,0%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,187,14 (m, 4H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,43 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,58 (t,J= 3,5 Hz, 1H), 4,49 (dd,J= 14,0, 4,0 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 14,0 Hz, 1H).Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbotioamida (Composto n° 28F)

[0362] Um frasco contendo piridina (3 mL) foi carregado com rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbonitrila (5, 0,5 g, 1,03 mmol), e trietilamina (0,15 mL,1,14 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 C, adicionou-se sulfeto de amônio (solução de 40% a 48% em peso em água) (0,2 mL, 1,14 mmol) a ela e agitou-se por 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 50 C durante 7 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com 1 M de cloreto de hidrogênio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% a 90% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbotioamida (Composto n° 28F) como um sólido branco. Rendimento: 76 mg, 14,2%; MS (ESI) m/z 517,31 [M+1]+; UPLC 97,3%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s,1H), 9,21 (s, 1H), 8,19 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,09-6,99 (m, 7H), 6,20 (brs, 1H), 5,56 (brs, 1H), 4,79 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 4,37 (dd,J= 14,2, 3,9 Hz, 1H). Exemplo 29 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-tri-hidróxi-N,N-di- metil-6-fenil-2-(trifluorometil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 29F) Síntese de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2- en-1-ona (3)

[0363] A uma solução de 1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2- il)etan-1-ona (1, 7,80 g, 32,06 mmol) e 4-bromobenzaldeído (2, 5,83 g, 32,06 mmol) em metanol (40 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (3,84 g, 96,18 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (50 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-1-(5-(benzilóxi)-3- hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 12,0 g, 89,21%; MS (ESI) m/z 408,30 [M-1]-.Síntese de 7-(benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin- 4-ona (4)

[0364] A uma solução de (E)-1-(5-(benzilóxi)-3-hidroxipiridin-2-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (3, 12,0 g, 29,33 mmol) em etanol (100 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (8,21 g, 205,3 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (23,26 mL, 205,3 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O sólido obtido foi filtrado, lavado com etanol e pentano e seco a vácuo para obter 7- (benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4) como um sólido branco. Rendimento: 5,0 g, 40%; MS (ESI) m/z 424,14 [M+1]+.Síntese de (7S, 8S, 9R)-3-(benzilóxi)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7- fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metanooxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6)

[0365] Uma solução de 7-(benzilóxi)-2-(4-bromofenil)-3- hidróxi-4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (4, 5,0 g, 11,78 mmol) e cinamato de metila (5, 19,11 g, 117,8 mmol) em diclorometano (250 mL), acetonitrila (125 mL) e metanol (125 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 24 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (7S,8S,9R)-3- (benzilóxi)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro- 6,9-metano-oxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 6,4 g, matéria bruta. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (7)

[0366] O produto bruto (7S,8S,9R)-3-(benzilóxi)-6-(4-bromofenil)-9-hidróxi-10-oxo-7-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-6,9-metano- oxepino[3,2-b]piridina-8-carboxilato de rac-metila (6, 6,4 g, 10,91 mmol) foi suspenso em metanol (120 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (23,57 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 4 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido marrom. Rendimento: 5,3 g, matéria bruta.Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (8)

[0367] Uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-3-(benzilóxi)-5a-(4- bromofenil)-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7, 5,3 g, 9,03 mmol) em acetonitrila (110 mL) foi resfriada a 0 C e teve ácido acético (5,42 g, 90,37 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (11,49 g, 54,22 mmol) adicionados a ela. A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido branco. Rendimento: 2,5 g, 47,0%; MS (ESI) m/z 588,2 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (9)

[0368] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)- 5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 0,5 g, 0,849 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (2:1:1, 10 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,20 g, 8,49 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o solvente foi evaporado, e o produto bruto foi resfriado a 0 C seguido por acidulação com 1 M de ácido clorídrico até atingir pH 2 a 3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a- (4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9) como um sólido branco. Rendimento: 0,42 g, 86%; MS (ESI) m/z 572,14 [M-1]-.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (10)

[0369] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- (benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (9, 0,42 g, 0,73 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,34 g, 2,19 mmol),hidroxibenzotriazol (0,33 g, 2,19 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,78 mL, 4,38 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,298 g, 3,65 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (10) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,35 g, 79,7%; MS (ESI) m/z 601,3 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (11)

[0370] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xamida (10, 0,35 g, 0,582 mmol) em N,N-dimetilformamida (7,0 mL),adicionaram-se cianeto de zinco (0,409 g, 3,49 mmol) e zinco (0,0045 g, 0,06 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,008 g, 0,0116 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,015 g, 0,0174 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- (benzilóxi)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (11) como um sólido branco. Rendimento: 0,26 g, 81,76%; MS (ESI) m/z 548,29 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (12)

[0371] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(benzilóxi)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (11, 0,26 g, 0,474 mmol) em acetato de etila (6,0 mL), adicionou-se hidróxido de paládio (0,13 g, 0,949 mmol, 50% em peso). A reação foi lavada com gás hidrogênio duas vezes e agitada a temperatura ambiente por 16 h sob pressão de hidrogênio. Após a conclusão, a massa de reação foi passada através de leito de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (12) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,17 g, 78,34%; MS (ESI) m/z 456,32 [M-1]-.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-2-(trifluorometil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 29F)

[0372] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (12, 0,15 g, 0,327 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se carbonato de césio (0,27 g, 0,819 mmol) e 1-(trifluorometil)-1-benzo[d][1,2]iodaoxol- 3(1H)-ona (13, 0,31 g, 0 ,393 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- cianofenil)-3,8,8a-trihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-2-(trifluorometil)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 29F) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,18 g, 10%; MS (ESI) m/z 526,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,48 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,31 (d,J=7. 4 Hz, 2H), 7,037,06 (m, 3H), 6,90-6,98 (m, 3H), 6,03 (s, 1H), 5,32 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,64-4,71 (m, 2H), 4,34 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Exemplo 30 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 30F)Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxamida (2)

[0373] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 1,80 g, 3,50 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,33 g, 7,00 mmol),hidroxibenzotriazol (1,06 g, 7,00 mmol) e diisopropiletilamina (1,80 mL, 10,00 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloreto de amônio (1,90 g, 3,50 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado triturando o sólido com etanol e n-pentano, filtrado e seco a vácuo para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carbo-xamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,10 g, 64%; MS (ESI) m/z 501,26 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (3)

[0374] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2, 0,60 g, 1,20 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), adicionou-se complexo borano dimetil dimetilsulfeto (0,91 mL, 12,00 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi então aquecida a 60 a 70 C por 5 h. Após a conclusão, a reação foi temperada com metanol a 0 C. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (3) como um líquido marrom. Rendimento: 0,50 g (matéria bruta); MS (ESI) m/z 487,11 [M+1]+.Síntese de (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7- il)metil)carbamato de rac-terc-butila (4)

[0375] A uma solução de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (3, 0,306 g, 0,64 mmol) em diclorometano (15 mL), adicionaram-se trietilamina (0,178 mL, 1,28 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,167 g, 0,768 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-7-il)metil)carbamato de rac-terc-butila (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,125 g, 33,46%; MS (ESI) m/z 587,11 [M+1]+. Síntese de (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7- il)metil)carbamato de rac-terc-butila (5)

[0376] A uma mistura de (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metil)carbamato de rac-terc-butila (4, 0,12 g, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (24 mg, 0,20 mmol) e zinco em pó (26 mg, 0,40 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (2,90 mg, 0,004 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (5,70 mg, 0,006 mmol) à reação acima, e a mistura foi desgaseificada com argônio por mais 5 min, seguidos por agitação a 130 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, o precipitado sólido foi filtrado, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro- 5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metil)carbamato de rac-terc-butila (5) como um sólido branco. Rendimento: 0,11 g, 90%; MS (ESI) m/z 534,31 [M+1]+. Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 30F)

[0377] A uma solução de (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a- (4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metil)carbamato de rac-terc-butila (5, 0,11 g, 0,20 mmol) em acetonitrila (5 mL), adicionou-se ácido p- toluenossulfônico (0,039 g, 0,20 mmol), e a reação foi agitada a 35 C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reserva para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (Composto n° 30F) como um sólido branco. Rendimento: 55 mg, 60%; MS (ESI) m/z 434,40 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,10-6,99 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 4,54 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,95 (d,J= 14 Hz, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,66 (m, 2H).Exemplo 31 Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]-ciclopenta- [1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxamida (Composto n° 31F) Síntese de ácido rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b- hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta-[1’,2’:4,5]- furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxílico (2)

[0378] A uma solução de (5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopro- pa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxilato de rac- metila (1, 38,0 mg, 0,074 mmol) em metanol e água (3:1, 7 mL),adicionou-se hidróxido de lítio (18,0 mg, 0,74 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi diluído com água e acidulado com 1 M de cloreto de hidrogênio até atingir pH ~3, seguido por extração com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter ácido rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]- ciclopenta-[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxílico (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 23,0 mg, 62%; MS (ESI) m/z 496,15 [M-1]-.Síntese de rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopenta- [1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxamida (3)

[0379] A uma solução de ácido rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclo- propa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxílico (2, 20,0 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (23,0 mg, 0,12 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (16,0 mg, 0,12 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,042 mL, 0,24 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (16,0 mg, 0,20 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi- flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-7b-hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b- tetrahidrociclopropa[4’,5’]ciclopen-ta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)- carboxamida (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 30 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 525,20 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7b-hidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclopropa[4’,5’]-ciclopenta- [1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxamida (Composto n° 31F)

[0380] A uma solução de rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7b-hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrah- idrociclopropa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)- carboxamida (3, 30,0 mg, 0,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (17,0 mg, 0,14 mmol) e zinco (7,0 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,0 mg, 0,001 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,0 mg, 0,001 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 130 C durante 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto desejado e diciano (produto colateral) foram purificados por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-cloro-5a- (4-cianofenil)-7b-hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,7a,7b-tetrahidrociclo- propa[4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridina-6a(6H)-carboxamida (Composto n° 31F) como um sólido branco. Rendimento: 2,5 mg, 1,9%; MS (ESI) m/z 472,48 [M+1]+. UPLC: 97,91%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,18 (brs, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,38 (s, 1H), 1,74 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 1,51 (t,J= 7,6 Hz, 1H). Exemplo 32 Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-N,N- dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 32F) Síntese de rac-(5aR, 6S, 7R, 8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-N,N- dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 26)

[0381] A uma solução de cloreto de oxalila (0,044 mL, 0,525 mmol) em diclorometano seco (1,0 mL) sob nitrogênio, adicionou- se dimetilsulfóxido (0,052 mL, 0,735 mmol) gota a gota a -78 C. A mistura de reação foi agitada por 30 min, adicionou-se a ela uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (1, 0,1 g, 0,210 mmol) em diclorometano (1,0 mL), manteve-se a agitação por mais 2 h à mesma temperatura e, em seguida, a mistura foi tratada com trietilamina (0,58 mL, 4,20 mmol). A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 15 min. A mistura foi diluída com água (10 mL) e diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-N,N- dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 32F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,01 g, 38% (mistura racêmica); MS (ESI) m/z 474,46 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 7,02-6,88 (m, 3H), 4,92 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 4,30 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 33 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fa) e Rac -(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N,8- trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo-[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fb)Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N,N- dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (2)

[0382] A uma solução de cloreto de oxalila (0,607 mL, 7,08 mmol) em diclorometano seco (7,5 mL) sob nitrogênio a -78 C, adicionou-se sulfóxido de dimetila (0,704 mL, 9,91 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min e adicionou-se uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-7-carboxamida (1, 1,50 g, 2,83 mmol) em diclorometano (20 mL) a -78 C. A reação foi agitada por mais 2 h à mesma temperatura e, em seguida, adicionou-se trietilamina (3,95 mL, 28,31 mmol). A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 15 min. A mistura foi diluída com água (20 mL) e diclorometano (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,5 g, 33%; MS (ESI) m/z 525,19 [M-1]-.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (3)

[0383] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2, 0,3 g, 0,568 mmol) em éter dietílico seco (5,0 mL), adicionou-se brometo de metil magnésio (3,8 mL, 11,37 mmol) gota a gota a 0 C por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (3) como um semissólido amarelo (mistura de diastereômeros). Rendimento: 0,3 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 543,34 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fa) e rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3- cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fb) A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (3, 0,3 g, 0,55 mmol) em dimetilformamida (25 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,37 g, 3,3 mmol) e zinco (0,004 g, 0,066 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,041 g, 0,011 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,078 g, 0,016 mmol) à reação acima e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min, seguidos por aquecimento da mistura de reação a 130 C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, o precipitado sólido foi filtrado, e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e liofilizado para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N,8-trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fa) e Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N,N,8- trimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 33Fb)

[0384] Composto n° 33Fa: Rendimento: 0,005 g (sólido esbranquiçado), 1,5%; MS (ESI) m/z 490,52 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,32 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

[0385] Composto n° 33Fb: Rendimento: 0,005 g (sólido esbranquiçado), 1,5%; MS (ESI) m/z 490,52 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,80 (d,J= 13,0 Hz, 2H), 5,92 (brs, 2H), 4,07 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,93 (d,J=13,8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).Exemplo 34 Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-metileno-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 34F)Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2)

[0386] A uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 3,0 g, 5,8 mmol) em dimetilsulfóxido (60 mL), adicionou-se cloreto de lítio (27,2 g, 1,13 mol), e a mistura foi agitada a 150 C por 24 h. Após a conclusão, adicionou-se água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado. O sólido foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado com água (2 x 30 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada e seca sob sulfato de sódio anidro antes de concentrá-la à secura. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 20% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,8aR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,85 g, 32,6%; MS (ESI) m/z 455,92 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-metileno-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 34F)

[0387] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2, 0,1 g, 0,021 mmol) em tetrahidrofurano seco (2,0 mL), adicionou-se bis(iodozincio)metano recém-preparado (3, 0,17 g, 0,43 mmol) gota a gota a 0 C. A massa de reação foi agitada por 1,5 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 10% em hexanos como eluente para obter rac- (5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-metileno-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8a H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridin-8a-ol (Composto n° 34F) como um sólido branco. Rendimento: 0,03 g, 30,0%; MS (ESI) m/z 453,93 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 5H), 6,95-6,93 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,47 (dd,J= 13,4, 8,2 Hz, 1H), 3,15 (dd,J= 17,0, 13,2 Hz, 1H), 2,80 (dd,J= 17,4, 8,2 Hz, 1H).Exemplo 35 Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-metóxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 35F)Síntese de rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-metóxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,8a-dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 35F)

[0388] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (1, 0,200 g, 0,37 mmol) em acetona (5 mL), adicionaram-se carbonato de potássio (0,102 g, 0,74 mmol) e iodeto de metila (0,035 mL, 0,55 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 50 C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e adicionou-se água (25 mL), seguida por extração com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 1% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,8a- dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 35F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,11 g, 54%; MS (ESI) m/z 541,44 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,10-6,88 (m, 3H), 6,90 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).Exemplo 36 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-cloro-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi- N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo- penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 36F) Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-cloro-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta- [4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 36F)

[0389] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-3-cloro-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (1, 0,04 g, 0,07 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,052 g, 0,45 mmol) e zinco (0,001 g, 0,008 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,001 g, 0,001 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,002 g, 0,002 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C durante 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-cloro-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 36F) como um sólido branco. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep. Rendimento: 0,013 g, 36% (mistura racêmica); MS (ESI) m/z 479,5 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d,J= 8,6 Hz, 2H),7,32 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,81 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,48 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,78 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 4,45 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,11 (dd,J= 13,4, 7,36 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Exemplo 37 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7a-dihidróxi- N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo-penta[4,5]furo- [3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 37F)Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7a-dihi- dróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta-[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 37F)

[0390] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahi- drociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (1, 0,1 g, 0,2 mmol) em acetonitrila (3 mL), adicionou-se N-clorosuccinimida (0,04 g, 0,30 mmol), e a reação foi agitada a 45 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo-penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 37F) como um sólido branco. Rendimento: 0,055 g, 51,8%; (mistura racêmica); MS (ESI) m/z 532,5 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 6,81 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,41 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,77 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 4,38 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,03 (dd,J= 13,2, 7,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Exemplo 38 Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-6,7-dihidroes- piro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,2’-oxetan]-8a(5aH)-ol (Composto n° 38F)Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-6,7- dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,2’-oxetan]-8a(5aH)-ol (Composto n° 38F)

[0391] A uma solução de iodeto de trimetil sulfoxônio (2, 0,96 g, 4,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionou-se terc- butóxido de potássio (0,49 g, 4,3 mmol) e agitou-se por 30 minutos a 50 C. Uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ona (1, 0,35 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida foi adicionada à mistura acima a 50 C, e a reação foi agitada por 16 h a 50 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 10% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-6,7- dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,2’-oxetan]-8a(5aH)-ol (Composto n° 38F) como um sólido branco. Rendimento: 0,032 g, 8,6%; MS (ESI) m/z 483,92 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,10-6,99 (m, 5H), 5,78 (s, 1H), 4,62-4,57 (m, 2H), 3,62-3,51 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,66-2,53 (m, 1H). Exemplo 39 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-((metilamino)- metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopen-ta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 39F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-formil-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (2)

[0392] A uma solução vigorosamente agitada de rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(hidroximetil)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (1, 272 mg, 0,630 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0 C, adicionaram-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL), 0,5 M de brometo de potássio em água (1,25 mL, 0,63 mmol) e, em seguida, TEMPO (4,9 mg, 0,030 mmol). A mistura bifásica levemente laranja resultante foi agitada vigorosamente a 0 C por 10 min e, então, adicionou-se solução aquosa de hipoclorito de sódio em água (0,34 mL de cloro disponível a 10% a 15%) gota a gota. A mistura bifásica laranja resultante foi agitada vigorosamente a 0 C por 15 min. Adicionou-se mais hipoclorito de sódio (0,34 mL de cloro disponível a 10% a 15%) e manteve-se a agitação a 0 C por mais 20 min. As camadas foram separadas em um funil separador. A camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em um evaporador rotativo a ~5 mL. essa solução de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-formil-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (2) foi usada na reação seguinte sem nova manipulação ou purificação. MS (ESI) m/z 433,1 [M+1] +.Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-((metila-mino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 39F)

[0393] A uma solução agitada de rac-4-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-formil-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7,8-dihidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-5a-il]benzonitrila (2, 135 mg, 0,310 mmol) em DICLOROMETANO (2,5 mL), adicionaram-se em sequência: 1,2-DICLOROMETANO (5 mL), metilamina (2 M em TETRAHIDROFURANO) (0,31 mL, 0,62 mmol) e, em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (132 mg, 0,62 mmol). A mistura resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 1,5 h. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL) foi adicionado com agitação vigorosa. As camadas foram separadas em um funil separador, e a camada aquosa foi extraída uma vez com DICLOROMETANO. As fases orgânicas foram evaporadas à secura, dissolvidas em DMSO e metanol, filtradas e purificadas por HPLC preparativa (acetonitrila a 15% a 35% em água com ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO a 0,1%). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi eluída sequencialmente com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)bem-zonitrila (Composto n° 39F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 34 mg, 24%; MS (ESI) m/z 448,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,13-6,96 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 4,50 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 4,00 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,21 (ddt,J= 13,0, 8,1, 3,6 Hz, 1H), 2,69 (dd,J= 12,0, 8,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).Exemplo 40 Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetil-amino)metil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo-penta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fa), rac -4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi-dróxi- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri-din-5a- il)benzonitrila (Composto n° 40Fb) e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3- cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetra- hidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fc)Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fa), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro- 7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fb) e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- ilbenzonitrila (Composto n° 40Fc)

[0394] A uma solução agitada de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-formil-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (1,135 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (2,5 mL), adicionaram-se em sequência: 1,2-dicloroetano (5 mL), dimetilamina (2 M em tetrahidrofurano) (0,31 mL, 0,62 mmol) e então triacetoxiborohidreto de sódio (132 mg, 0,62 mmol). A mistura resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 1,5 h. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL) foi adicionado com agitação vigorosa. As camadas foram separadas em um funil separador, e a camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas foram evaporadas à secura, dissolvidas em sulfóxido de dimetila e metanol, filtradas e purificadas por HPLC preparativa (acetonitrila a 15% a 37% em água com ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo os produtos desejados foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi eluída sequencialmente com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fa) como um sólido branco. Rendimento: 4 mg, 3%; MS (ESI) m/z 462,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,46 (m, 5H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 4,40 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 4,08 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 2,43 (tdd,J= 11,0, 6,9, 4,0 Hz, 1H), 1,99 (s, 7H), 1,90 (t,J= 11,3 Hz, 1H). e rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 40Fb) como um sólido branco. Rendimento: 30 mg, 21%; MS (ESI) m/z 462,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,12-6,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,44 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 3,94 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,22 (ddt,J= 13,8, 10,1, 3,4 Hz, 1H), 2,61 (dd,J= 12,3, 10,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,98 (dd,J= 12,4, 2,9 Hz, 1H). e rac-4- ((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 40Fc) como um sólido branco. Rendimento: 8 mg, 6%; MS (ESI) m/z 462,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,46 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,06 (dd,J= 4,8, 1,9 Hz, 3H), 6,81-6,74 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,50 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3,00 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,02 (dd,J= 12,6, 4,0 Hz, 1H). Exemplo 41 Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirro- lidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fa), rac -4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1- ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 41Fb) e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetra- hidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fc)Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- din-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fa), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fb) e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1- ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 41Fc)

[0395] A uma solução agitada de rac-4- ((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-7-formil-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (1, 200 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionaram-se em sequência: 1,2-dicloroetano (3 mL), pirrolidina (65 mg, 0,92 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) e então triacetoxiborohidreto de sódio (195 mg, 0,92 mmol). A mistura resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 1 h. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL) foi adicionado com agitação vigorosa. As camadas foram separadas em um funil separador, e a camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas foram evaporadas à secura, dissolvidas em sulfóxido de dimetila e metanol, filtradas e purificadas por HPLC preparativa (acetonitrila a 15% a 37% em água com ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo os produtos desejados foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi eluída sequencialmente com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol. As frações contendo o produto desejado foram concentradas em um evaporador rotativo e liofilizadas à secura a partir de acetonitrila a 50% em água para obter rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fa) como um sólido levemente amarelo. Rendimento: 10 mg, 4%; MS (ESI) m/z 488,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,40 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 4,11 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 2,472,39 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,24-2,05 (m, 4H), 1,64 (d,J= 4,8 Hz, 4H). e rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fb) como um sólido branco. Rendimento: 30 mg, 13%; MS (ESI) m/z 488,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (dd,J= 2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,12-6,96 (m, 5H), 6,11 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,47 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 3,97 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,23 (ddt,J= 13,6, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,83 (dd,J= 12,2, 9,6 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,20 (dd,J= 12,2, 2,8 Hz, 1H), 1,74-1,63 (m, 4H). e rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 41Fc) como um sólido branco. Rendimento: 10 mg, 4%; MS (ESI) m/z 488,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,46 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (dd,J= 4,8, 1,9 Hz, 3H), 6,77 (dd,J= 6,7, 2,9 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,52 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 3,02 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,47-2,18 (m, 7H), 1,58 (d,J= 6,2 Hz, 4H).Exemplo 42 Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-azido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-meto- xifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta-[b]benzofuran- 2-carboxamida (Composto n° 42F)Síntese de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-azido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]benzofuran-2- carboxamida (Composto n° 42F)

[0396] A uma solução de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-dihidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro- 1H-ciclopenta[b]benzofuran-2-carboxamida (150 mg, 0,32 mmol) em clorofórmio (1,5 mL), adicionou-se azida de sódio (61 mg, 0,95 mmol), seguida por ácido perclórico (0,08 mL, 0,95 mmol). A solução laranja foi agitada a 25 C por 90 m. A mistura de reação foi então despejada com cautela em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). A solução heterogênea foi extraída com diclorometano (3 x 5 ml). O material orgânico foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e acetato de etila produziu rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-azido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]benzofuran- 2-carboxamida (Composto n° 42F) como um sólido branco. Rendimento: 89%. MS (ESI) m/z 501,2 [M+1]+; RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,12- 7,04 (m, 5H), 6,77- 6,73 (m, 4H), 6,69- 6,65 (m, 2H), 4,82 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,04 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). 3,24- 2,64 (bs, 6H)Exemplo 43 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-fluoro-8-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 43F) Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-fluoro-8-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 43F)

[0397] Dissolveu-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (50 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (1 mL). A solução foi resfriada a -10 C e adicionou-se trifluoreto de (dietilamino)enxofre (47 mg, 0,29 mmol). A mistura foi agitada a -10 C por 3 h e então temperada com algumas gotas de metanol. Adicionaram-se cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e diclorometano (5 mL). As camadas foram separadas, e o material aquoso foi extraído com diclorometano (3 x 50 ml). O material orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica-gel produziu (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-fluoro-8-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 43F) como um sólido branco. Rendimento: 24%. MS (ESI) m/z 501,9 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,33 (d,J= 1,8Hz, 1H), 7,51 (dd,J= 1,4, 1,4 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,20-7,06 (m, 3H), 6,99 (dt,J= 8,6, 1,6 Hz, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 5,40 (ddd,J= 16,9, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 4,19 (dd,J= 14,0, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (dtd,J= 14,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,64 (d,J= 1,2 Hz, 3H).Exemplo 44 Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-amino-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-meto-xifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta- [b]benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 44F)Síntese de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-amino-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta- [b]benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 44F)

[0398] A uma solução de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-azido- 1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b- tetrahidro-1H-ciclopenta[b]benzofuran-2-carboxamida (55 mg, 0,11 mmol) em metanol (1mL), adicionou-se paládio sobre carbono (2 mg, 0,11 mmol). A solução foi pulverizada com gás hidrogênio por 1 min e, então, agitada a temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio. Após 6 h, a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea, e a torta de filtro foi lavada várias vezes com metanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a purificação via HPLC de fase reversa produziu rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-amino-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]- benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 44F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 48%. MS (ESI) m/z 342,9 [M+1]+; RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,07- 7,01 (m, 5H) 6,86 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 6,67 (dd,J= 5,1, 1,2 Hz, 1H), 5,15 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 7,5 Hz), 4,36 (dd,J= 7,5, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,91 (s, 3H)Exemplo 45 Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-acetamido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclo- penta[b]benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 45F)Síntese de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-acetamido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]- benzofuran-2-carboxamida (Composto n° 45F)

[0399] A uma solução de rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b- amino-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-fenil- 2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]benzofuran-2-carboxamida (10 mg, 0,02 mmol) em diclorometano (0,4 ml) e trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol), adicionou-se cloreto de acetila (0,01 ml, 0,07 mmol) gota a gota através de uma micropipeta. Após 1 h, a mistura foi diluída com diclorometano e despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL), e o material aquoso foi extraído com diclorometano (3 x 5 mL). O material orgânico combinado foi lavado com salmoura (30 ml), seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-acetamido-1-hidróxi-6-metóxi-3a-(4-meto- xifenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]benzo- furan-2-carboxamida (Composto n° 45F). Rendimento: 62%. MS (ESI) m/z 517,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) d 7,59 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 6H), 6,83 (dd,J= 6,5, 3,1 Hz, 2H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,64 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,52 (dd,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H) 5,72 (s, 1H), 5,32 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,02 (dd,J= 13,2, 9,6 Hz, 1H), 3,84 (2, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,38-3,18 (bs, 3H), 2,89-2,96 (bs, 3H), 2,11-1,92 (m, 1H).Exemplo 46 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-6,7-dihidrociclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-7-il]metil]-pro- panodioato de rac-metila (Composto n° 46F) Síntese de rac-4-((5aR,6R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-8-oxo-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (2)

[0400] Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-6,7-dihidrociclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-8-ona (95mg, 0,21 mmol) foi agitada em tetrahidrofurano anidro (3 mL) a -78 C e adicionou-se (diisopropilamino)lítio (0,44 mL, 0,85 mmol) gota a gota. Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de dimetil(metileno)amônio sólido (192 mg, 1,04 mmol) em 1 parte. Permitiu-se que a mistura aquecesse gradativamente à temperatura ambiente. Após 3 h nessa temperatura, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL). As camadas foram separadas e o material aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 15 ml). O material orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e acetato de etila produziu rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-6-fenil-6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2- b]piridin-8-ona (2) como um resíduo marrom. Rendimento: 56%. MS (ESI) m/z 415,1 [M+1]+.Síntese de 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo- 6-fenil-6,7-dihidrociclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-7-il]metil]propanodioato de rac-dimetila (Composto n° 46F)

[0401] Dissolveram-se rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-6-fenil-6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2- b]piridin-8-ona (11 mg, 0,02 mmol) e malonato de dimetila (0,01 mL, 0,11 mmol) em metanol seco (0,5 mL). Adicionou-se metóxido de sódio (0,01 mL, 0,07 mmol) gota a gota usando uma seringa, e a solução foi agitada a temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi neutralizada pela adição de 2 gotas de 6 M de ácido clorídrico. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). O material orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por HPLC de fase reversa produziu 2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-8-oxo-6-fenil-6,7-dihidrociclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-7- il]metil]propanodioato de rac-dimetila (Composto n° 46F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 71%. MS (ESI) m/z 602,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,397,22 (m, 6H), 7,22-7,09 (m, 4H), 6,98-6,90 (m, 2H),6,86-6,79 (m, 2H) 3,80 (dd,J= 9,1, 6,1 Hz, 2H), 3,74-3,54 (m, 8H), 3,42-3,27 (m, 3H), 2,10-1,96 (m, 2H).Exemplo 47Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8- carbonitrila (Composto n° 47F) Síntese de metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ila (2)

[0402] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 558 mg, 10,9 mmol) em piridina (9 mL) a 0 C, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,10 ml, 1,31 mmol). Permitiu-se que a reação aquecesse à temperatura ambiente e agitasse por 16 h. Adicionou-se mais 0,05 ml de cloreto de metanossulfonila, e a reação foi agitada por mais 24 h, quando então a mistura de reação foi despejada em água e acetato de etila. O material aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 15 ml), e a camada orgânica combinada foi lavada com sulfato de cobre aquoso a 3 M (30 ml), salmoura (30 ml), seca em sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e acetato de etila para obter metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (2) como um resíduo esbranquiçado. Rendimento: 39%. MS (ESI) m/z 538,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8- carbonitrila (Composto n° 47F)

[0403] A uma solução de metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (2, 242 mg, 0,45 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL), adicionou-se cianeto de potássio (294 mg, 4,51 mmol) a temperatura ambiente. Após 2,5 h, a mistura foi diluída com acetonitrila, filtrada através de terra diatomácea, introduzida em um tubo de ensaio e purificada por HPLC de fase reversa para obter rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 47F). Rendimento: 85%; MS (ESI) m/z 468,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,68 (dd,J= 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 1H), 7,22-7,04 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08-6,94 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 3,88 (dd,J= 7,5, 3,7 Hz, 1H), 2,95 (ddd,J= 13,1, 11,8, 7,6 Hz, 1H), 2,672,53 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,25 (td,J= 7,1, 0,6 Hz, 1H).Exemplo 48 Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 48F)Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbaldeído (2)

[0404] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (75 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (1 ml) a -78 C, adicionou-se uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (0,32 mL, 0,32 mmol) gota a gota. Após 30 m, a reação foi aquecida a temperatura ambiente, agitada por 30 m, em seguida resfriada a 0 C e temperada pela adição gota a gota de 3 M de ácido clorídrico. A reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e sal de Rochelle aquoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas, e o material aquoso foi extraído com acetato de etila (2 x 10 ml). O material orgânico combinado foi lavado com sal de Rochelle aquoso saturado (10 mL) e salmoura (20 mL), seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e acetato de etila produziu uma mistura inseparável de aldeídos epiméricos, que foi conduzida à etapa seguinte sem nova purificação. MS (ESI) m/z 470,0 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 48)

[0405] Uma solução contendo uma mistura de aldeídos epiméricos em c-8 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-8-carbaldeído (50 mg) e metanol (1 ml) foi resfriada a 0 C e adicionou-se 1-diazo-1dimetoxifosforil-propano-2-ona (reagente Horner- Wadsworth-Emmons, 0,76 ml, 0,53 mmol), seguida por carbonato de potássio (208 mg, 0,64 mmol). A mistura foi agitada por 3 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano (5 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 ml). O material orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para obter uma mistura a 3:1 de alcinos rac-(5aR,6S,8aR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridin-8a-ol (Composto n° 48). MS (ESI) m/z 468,2 [M+1]+; RMN (400 MHz, CDCl3) Diastereômero maior: d 8,24 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 1,9, 0,5 Hz, 1H). 7,33-7,19 (m), 7,19-7,06 (m), 7,06-6,98 (m), 6,98-6,90 (m), 3,70-3,56 (m, 2H), 2,77-2,59 (m, 3H). Diastereômero menor: d 8,20 (d,J= 1,9Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m), 7,19-7,06 (m), 7,06-6,98 (m), 6,98-6,90 m) 4,28 (dd,J= 11,7, 6,2Hz, 1H), 3,82 (dt,J= 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,49 (ddd,J= 12,8, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 2,12 (d,J= 3,3 Hz, 1H). Exemplo 49 (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 49F) Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2)

[0406] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 200 mg, 0,39 mmol) em piridina (4 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,04 mL, 0,46 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais cloreto de metanossulfonila (0,04 mL, 0,46 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura resultante foi concentrada, rediluída com diclorometano e lavada com água. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etila/hexano = 0% a 40%) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfo-nil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri-dina-7-carboxilato de rac-metila (2) como um sólido branco. Rendimento: 201 mg, 87%; MS (ESI) m/z 596,1 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 2H), 7,20-7,04 (m, 5H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,69 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,47 (dd,J= 14,3, 6,0 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac- metila (Composto n° 49F)

[0407] Dissolveram-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 81 mg, 0,14 mmol) e cianeto de potássio (18 mg, 0,27 mmol) em dimetilsulfóxido (0,50mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi purificada em HPLC de fase reversa (acetonitrila/água = 15% a 75%) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 49F) como um sólido rosa. Rendimento: 45 mg, 63%; MS (ESI) m/z 527,0 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,19-7,03 (m, 4H), 6,93 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,76 (d,J= 12 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H). Exemplo 50 (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 50F)Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac- metila (Composto n° 50F)

[0408] Uma suspensão de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 450 mg, 0,86 mmol), zinco (30 mg, 0,47 mmol) e cianeto de zinco (322 mg, 2,74 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e água (1 mL) foi purgada com argônio por 5 min. Adicionaram-se dppf (45 mg, 0,08 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (47 mg, 0,05 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas (mw) a 120 C por 1 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etila/hexanos = 0-35%) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano- 5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 50F) como um sólido branco. Rendimento: 400 mg, 99%; MS (ESI) m/z 472,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,57 (m, 2H), 7,38 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,07 (dt,J= 4,9, 1,8 Hz, 3H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,54 (s, 3H). Exemplo 51 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cia-nofenil)-8a-hidró- xi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo- [3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 51F)Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)- 8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (2)

[0409] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8- ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (15 mg, 0,03 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL), adicionaram- se 2 M de hidróxido de lítio (1 mL, 2 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 m. A reação foi acidulada com 1 M de ácido clorídrico, e as substâncias orgânicas voláteis foram evaporadas. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. Rendimento: 15 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 458,2 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a- hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 51F)

[0410] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3- cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (2, 30 mg, 0,07 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (39 mg, 0,20 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (31 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0 C, adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (0,08 mL, 0,46 mmol) e cloridrato de N-metilmetanamina (11 mg, 0,13 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano = 0% a 60%), seguida por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água = 15% a 60%), para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3- cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 51F) como um sólido branco. Rendimento: 13,7 mg, 43%; MS (ESI) m/z 485,5 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,47 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 4,48 (dd,J= 12,7, 10,4 Hz, 1H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 52 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-ciano-fenil)-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 52F)Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxamida (Composto n° 52F)

[0411] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3- cloro-8-ciano-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (38 mg, 0,20 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,20 mmol) e cloreto de amônio (9 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (4 mL), adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,52 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano = 0% a 50%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-cloro-8-ciano-5a-(4- cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b ]piridina-7-carboxamida (Composto n° 52F) como um sólido branco. Rendimento: 16 mg, 53%; MS (ESI) m/z 457,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,74 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,6 Hz, 3H), 7,09 (dd,J= 5,0, 1,9 Hz, 3H), 6,95 (dd,J= 6,8, 2,9 Hz, 2H), 6,90 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 4,06 (dd,J= 13,3, 10,8 Hz, 1H), 3,89 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 3,62 (d,J= 13,3 Hz, 1H). Exemplo 53 Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-bromofenil)-6-cloro-3b-hidróxi-9- fenil-1,3a,3b,8a,9,9a-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclo- penta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-2-ona (Composto n° 53F)Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (2)

[0412] A (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 111 mg, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se 2 M de hidróxido de lítio (1,6 mL, 3,2 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C. Após 1 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e agitada por mais 1,5 h. A mistura foi acidulada com 2 M de ácido clorídrico (1,8 mL) e diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por LCMS e usado na etapa seguinte sem nova purificação. Rendimento: 120 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 502,0 [M+1]+. Síntese de rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-bromofenil)-6-cloro-3b-hidróxi- 9-fenil-1,3a,3b,8a,9,9a-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclo-penta- [1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-2-ona (Composto n° 53F)

[0413] Ao ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico bruto (2, 108 mg, 0,215 mmol) em tolueno (2 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se peneiras moleculares (40 mg), difenil fosforil azida (60 mL, 0,28 mmol) e trietilamina (46 mL, 0,33 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 m, em seguida a 110 C por 2 h. Depois disso, a mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, 0% a 10% de metanol/diclorometano), seguida por prep-HPLC repetida (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%), produziu rac- (3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-bromofenil)-6-cloro-3b-hidróxi-9-fenil- 1,3a,3b,8a,9,9a-hexahidro-2H- oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-2-ona (Composto n° 53F) como um sólido branco felpudo. Rendimento: 24 mg, 22%; MS (ESI) 499,2 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,36 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,84 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 7,07 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,01-6,69 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,49 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,91 (dd,J= 9,3, 9,7 Hz, 1H), 3,53 (d,J= 9,7 Hz, 1H).Exemplo 54 Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-cloro-3b-hidróxi-2-oxo-9-fenil- 1,2,3a,3b,9,9a-hexahidro-8aH-oxazolo-[4”,5”:4’,5’]-ciclopenta- [1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-il)benzonitrila (Composto n° 54F)Síntese de rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-cloro-3b-hidróxi-2-oxo-9-fenil-1,2,3a,3b,9,9a-hexahidro-8aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta-[1’,2’:4,5]-furo[3,2-b]piridin-8a-il)benzonitrila (Composto n° 54F)

[0414] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-bromofenil)-6-cloro-3b-hidróxi-9-fenil- 1,3a,3b,8a,9,9a-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]- furo[3,2-b]piridin-2-ona (1, 13,7 mg, 0,0274 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 mL) e água (0,1 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (10,8 mg, 0,092 mmol) e zinco (1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (4,6 mg, 0,0083 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,8 mg, 0,0042 mmol), e a mistura foi incubada a 100 C por 30 min, em seguida por mais 15 min. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. em seguida, as frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por HPLC (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%) produziu rac-4- ((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-cloro-3b-hidróxi-2-oxo-9-fenil-1,2,3a,3b,9,9a- hexahidro-8aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin- 8a-il)benzonitrila (Composto n° 54F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 5,6 mg, 46%; MS (ESI) 445,9 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,38 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,10 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,53 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,97 (dd,J= 9,9, 8,9 Hz, 1H), 3,60 (d,J= 9,9 Hz, 1H).Exemplo 55 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 55F)Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidro- ximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 55F)

[0415] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 320 mg, 0,619 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) a 0 C, adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (LAH) (27 mg, 0,71 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C por 30 min, em seguida aquecida à TA. Após mais 1,5 h, adicionaram- se mais 13 mg (0,34 mmol) de LAH, e manteve-se a agitação a temperatura ambiente. Após mais 30 min, adicionaram-se mais 13 mg (0,34 mmol) de LAH. Após 3 h (tempo de reação total), adicionaram-se água e salmoura com cautela, e a mistura foi diluída com acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, metanol/diclorometano, o produto eluiu em metanol a 5%). Rendimento: 165 mg, cerca de 90% puros, cerca de 49% de rendimento; Cerca de 25 mg desse material foram repurificados por HPLC (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%) para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 55F) como um sólido branco felpudo. MS (ESI) m/z 487,9 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,17 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,14-6,97 (m, 7H), 4,50 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 3,88 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,55 (dd,J= 10,6, 9,1 Hz, 1H), 3,43 (dd,J= 10,6, 3,1 Hz, 1H), 3,21-3,09 (m, 1H).Exemplo 56 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(hidroximetil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 56F)Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(hidroximetil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 56F)

[0416] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 24,7 mg, 0,0505 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,50 mL) e água (0,05 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (19 mg, 0,16 mmol) e zinco (1,8 mg, 0,028 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (2,7 mg, 0,0049 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,8 mg, 0,0030 mmol), e a mistura foi incubada a 100 C por 30 min. Depois disso, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, metanol/diclorometano, produto eluído em metanol a 5%) e, subsequentemente, por HPLC (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%) produziu rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(hidroximetil)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 56F). Rendimento: 15,5 mg, 71%; MS (ESI) m/z 435,3 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,14-6,96 (m, 5H), 4,52 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 3,94 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 10,7, 9,6 Hz, 1H), 3,45 (dd,J= 10,7, 2,9 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H). Exemplo 57 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-metil-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 57F)Síntese de metanossulfonato de rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metila (2)

[0417] em uma ampola seca em chamas, rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Adicionou-se trietilamina (0,13 mL, 1,3 mmol), e a mistura foi resfriada a -78 C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (10,5 mL, 15,5 mg, 0,135 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C por 30 min, em seguida aquecida a 0 C. Adicionaram-se mais 4 mL (6 mg, 0,05 mmol) de metanossulfonila, e a mistura foi agitada por mais 5 min (a conversão foi monitorada por TLC). em seguida, a reação foi temperada com água e diluída com diclorometano. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O produto bruto 2 assim obtido foi usado sem nova purificação. MS (ESI) m/z 566,0 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-metil-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 57F)

[0418] em um frasco seco em chamas, metanossulfonato de rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7- il)metila (2, cerca de 69 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,2 mL) e resfriado a 0 C. Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (LAH) (5,1 mg, 0,13 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C. Após 20 min, adicionaram-se mais 6,5 mg (0,17 mmol) de LAH, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após mais 1 h e 25 min, adicionaram-se mais 6 mg (0,16 mmol) de LAH. Após 2,5 h (tempo de reação total), a mistura foi resfriada a 0 C, e água foi adicionada cautelosamente. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada. em seguida, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna repetida (sílica, metanol/diclorometano, produto eluído em metanol a 4%, seguido por acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 50%). O produto assim obtido foi repurificado por HPLC (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-7-metil-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 57F) como um sólido branco felpudo. Rendimento: 6,5 mg, 11%, 2 etapas; MS (ESI) m/z 472,1 [M+1]+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,17 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 9 Hz, 2H), 7,22-7,19 (m, 4H), 7,047,01 (m, 3H), 4,27 (d,J= 4 Hz, 1H), 3,80 (d,J= 14 Hz, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 0,96 (d,J= 7 Hz, 3H). Exemplo 58 (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 58F) Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (2)

[0419] A cloreto de oxalila (2 M em diclorometano, 0,86 mL, 1,7 mmol) em diclorometano (8 mL) a -78 C, adicionou-se sulfóxido de dimetila (0,14 mL, 0,15 g, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada por 10 min. em seguida, adicionou-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 726 mg, 1,40 mmol) em 8 mL, e a mistura foi agitada por 30 min. Depois disso, adicionou-se trietilamina (1,1 mL, 0,80 g, 7,9 mmol) e permitiu-se que a mistura agitasse à temperatura ambiente dentro de 1,5 h. Adicionou-se água, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0% a 100% de acetato de etila/hexano, em seguida 0% a 10% de metanol/diclorometano). Rendimento: 217 mg, 38%; MS (ESI) m/z 514,1 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8a-hidróxi-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3)

[0420] O material inicial (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 88 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,2 mL) e resfriado a -78 C. Adicionou-se terc-butóxido de potássio (25 mg, 0,22 mmol) em 0,2 mL de gota a gota, e a mistura foi agitada a -78 C por 10 min, em seguida a 0 C por 5 min, em seguida resfriada a -78 C novamente. Adicionou-se N-fluorobenzenossulfonimida (70 mg, 0,22 mmol) em 0,3 mL tetrahidrofurano, e a mistura foi aquecida lentamente a 0 C dentro de 2 h e agitada a essa temperatura por mais 1 h. Mais 12 mg (0,038 mmol) de N-fluorobenzenossulfonimida em 0,05 mL de tetrahidrofurano foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por mais alguns minutos até que a reação fosse concluída. em seguida, adicionaram-se 2 mL de cloreto de amônio aquoso, e a mistura foi diluída com diclorometano. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O material bruto conteve o produto desejado (MS (ESI) m/z 532,1 [M+1]+) e foi usado diretamente na etapa seguinte. Síntese de (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 52)

[0421] O material inicial bruto (5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (3, produto bruto da etapa anterior) foi dissolvido em acetonitrila (1,7 mL) e adicionaram-se ácido acético (1,7 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (362 mg, 1,71 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 15 min, observou-se a conversão completa por LCMS.Adicionou-se água cautelosamente, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 55%) produziu 59 mg de material, que foram repurificados por HPLC (C18, acetonitrila/água + ácido trifluoroacético a 0,1%) para obter (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 58F) como um sólido branco felpudo. Rendimento: 39,5 mg, 43%, duas etapas; MS (ESI) m/z 534,2 [M+1]+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,23 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 9 Hz, 2H), 7,27 (d,J= 9 Hz, 2H), 7,21-7,14 (m, 5 H), 5,33 (d,J= 29 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 22 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H). Exemplo 59 (5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7-fluoro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 59F)Síntese de (5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7-fluoro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (Composto n° 59F)

[0422] em uma ampola de micro-ondas (mw) de 0,5 a 2 mL, (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-fluoro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (1, 56 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1,5 mL) e água (0,15 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (40 mg, 0,34 mmol) e zinco (2,7 mg, 0,042 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (11,6 mg, 0,0209 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,6 mg, 0,010 mmol), e a mistura foi incubada a 100 C por 30 min. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano mais uma vez. em seguida, as frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 6%) produziu (5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7-fluoro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 59F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 36,5 mg, 72%; MS (ESI) m/z 481,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, 8,6 Hz, 2H, sistema AB), 7,56 (d,J= 8,6 Hz, 2H, sistema AB), 7,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,96 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 5,36 (dd,J= 28,6, 7,4 Hz, 1H), 4,52 (d,J= 22,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).Exemplo 60 Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto-[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]-furo[3,2- b]piridin-8b(2H)-ol (Composto n° 60F)Síntese de metanossulfonato de rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metila (2)

[0423] em uma ampola seca em chamas, rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 64 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Adicionou-se trietilamina (0,14 mL, 0,14 g, 1,3 mmol), e a mistura foi resfriada a -78 C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (11,5 mL, 17,0 mg, 0,149 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C por 30 min, em seguida aquecida a 0 C e agitada por mais 30 min. Depois disso, a reação foi temperada com água. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 566,2 [M+1]+. Síntese de rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridin-8b(2H)-ol (Composto n° 60F) Em uma ampola seca em chamas, metanossulfonato de rac((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)metila (2, produto bruto da etapa anterior, cerca de 74 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em metanol (2,6 mL) e resfriado a 0 C. Adicionou-se metanolato de sódio (25% em metanol, 0,30 mL, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura foi aquecida a 50 C. Após mais 20 min, a mistura foi aquecida a 75 C. Após mais 30 min, observou-se a conversão completa por LCMS. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 45%) produziu rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6- cloro-3-fenil-2a,3,3a,8c- tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-8b(2H)- ol (Composto n° 60F) como um sólido branco. Rendimento: 30,9 mg, 50%, duas etapas; MS (ESI) m/z 470,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 3H), 7,02 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,55 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 4,75 (dd,J= 5,8, 5,8 Hz, 1H), 4,13 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 5,8, 2,9 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H). Exemplo 61 Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto-[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]-furo[3,2- b]piridin-8b(2H)-ol (Composto n° 61F) Síntese de rac-4-((2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-6-cloro-8b-hidróxi-3-fenil-2a,3,8b- ,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-3a(2H)- il)benzonitrila (Composto n° 61F)

[0424] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil-2a,3,3a,8c- tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]piridin-8b(2H)- ol (1, 21,8 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (18,2 mg, 0,155 mmol) e zinco (1,2 mg, 0,018 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (5,1 mg, 0,0092 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,2 mg, 0,0046 mmol), e a mistura foi incubada a 100 C por 30 min. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano mais uma vez. em seguida, as frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etila, produto eluído em acetato de etila a 55%) produziu rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 2a,3,3a,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b ]piridin-8b(2 H)-ol (Composto n° 61F) como um sólido branco. Rendimento: 7,8 mg, 40%; MS (ESI) m/z 417,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,58 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,76 (dd,J= 5,8, 5,8 Hz, 1H), 4,19 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 5,8, 2,8 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H). Exemplo 62 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(metoximetil)-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 62F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(metoxime- til)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (Composto n° 62F)

[0425] em uma ampola seca em chamas, metanossulfonato de rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-7-il)- metila (1, cerca de 266 mg, 0,469 mmol) foi dissolvido em metanol (9,4 mL) e resfriado a 0 C. Adicionou-se metanolato de sódio (25% em metanol, 1,1 mL, 4,8 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura foi aquecida a 50 C. Após mais 15 min, a mistura foi aquecida a 75 C. Após mais 25 min, observou-se a conversão completa por LCMS. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano), seguida por TLC preparativa repetida (sílica, acetato de etila/hexano = 2/1, em seguida diclorometano/metanol = 9/1), produziu rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (metoximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 62F) como um sólido branco. Rendimento: 7,1 mg, 3%); MS (ESI) m/z 502,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,17 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,13-7,08 (m, 4H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,02 (s, 1H), 5,30 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,42 (dd,J= 5,6 Hz, 4,3 Hz, 1H), 3,88 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,52 (dd,J= 9,2, 9,2 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). Exemplo 63 Rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil-1a,2,3,3a- tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]-furo[3,2- b]piridina (Composto n° 63F) Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (2)

[0426] O material inicial rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 200 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2,2 mL) e ácido acético (2,2 mL). Adicionou- se triacetoxiborohidreto de sódio (928 mg, 4,38 mmol), e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente. Após 30 min, adicionou- se água cautelosamente, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 50%) produziu rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 201 mg, 100%; MS (ESI) m/z 458,3 [M+1]+. Síntese de metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ila (3)

[0427] em um frasco seco em chamas, rac-(5aR,6S,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (2, 20 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL). Adicionou-se trietilamina (0,05 mL, 0,5 mmol), e a mistura foi resfriada a -78 C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (4,8 mL, 7,1 mg, 0,062 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C por 30 min, em seguida aquecida a 0 C. Adicionaram-se mais 5 mL (7 mg, 0,06 mmol) de cloreto de metanossulfonila, seguidos por mais 2 mL (3 mg, 0,03 mmol) de cloreto de metanossulfonila. Após 1 h e 10 min (tempo de reação total), a reação foi temperada com água e diluída com diclorometano. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As frações orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 50%) para obter metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ila (3). Rendimento: 17,7 mg, 76%, sólido branco. Síntese de rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina (Composto n° 63F)

[0428] em uma ampola seca em chamas, metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (3, 17,7 mg, 0,033 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,5 mL). Adicionou-se 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (25,0 mL, 25,5 mg, 0,168 mmol), e a mistura foi agitada a 50 C por 45 min, em seguida aquecida a 65 C. Após mais 45 min, a mistura foi aquecida a 80 C. Após mais 45 min, adicionaram-se mais 25 mL (25,5 mg, 0,168 mmol) de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e manteve-se a agitação a 80 C por mais 15 min. em seguida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e a reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com diclorometano três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano, produto eluído em acetato de etila a 30%) e subsequentemente por TLC preparativa (sílica, acetato de etila/hexano = 1/1) produziu rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3-,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina (Composto n° 63F) como um sólido branco. Rendimento: 4,0 mg, 28%; MS (ESI) m/z 440,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,18-7,08 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 4,60 (dd,J= 12,1, 9,3 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 2,72 (ddd,J= 14,8, 9,3, 3,7 Hz, 1H), 2,57 (dd,J= 14,8, 12,1 Hz, 1H). Exemplo 64 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 64F) Síntese de 3-cloro-5-((4-metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2)

[0429] A uma solução de 3,5-dicloroisonicotinonitrila (1, 15,00 g, 87,20 mmol) em tetrahidrofurano (300 mL) a 0 C, adicionou-se hidreto de sódio a 60% (6,90 g, 174,40 mmol), seguido pela adição de (4-metoxifenil)metanol (13,20 g, 95,70 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter 3-cloro-5-((4- metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2) como um sólido branco. Rendimento: 18,0 g, 75%; MS (ESI) m/z 275,16 [M+1]+. Síntese de 3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (3)

[0430] A uma solução de 3-cloro-5-((4- metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2, 14,00 g, 51,10 mmol) em metanol (160 mL), adicionou-se metóxido de sódio (25% em metanol, 20 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 80 C por 2 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi temperada com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluentes. As frações desejadas foram concentradas para obter 3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)-isonico- tinonitrila (3) como um sólido branco. Rendimento: 6,3 g, 45%; MS (ESI) m/z 271,23 [M+1]+. Síntese de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)etan-1-ona (4)

[0431] A uma solução de 3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (3, 6,30 g, 23,30 mmol) em tetrahidrofurano seco (250 mL) a 0 C, adicionou-se brometo de metil magnésio (69,90 mL, 209,73 mmol) gota a gota por um período de 30 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 12 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com 6 M de ácido clorídrico até atingir um pH de ~3 e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) e basificada com NaHCO3 até atingir um pH de ~10 . A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 60% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)etan-1- ona (4) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 2,0 g, 51,2%; MS (ESI) m/z 168,17 [M+1]+. Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en- 1-ona (6)

[0432] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (4, 2,00 g, 11,90 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (1,40 g, 35,90 mmol), seguido pela adição de 4- bromobenzaldeído (5, 2,19 g, 11,90 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 10 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com metanol a 5% em diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com pentano, filtrado e seco a vácuo para obter (E)-3-(4- bromofenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,2 g, 76,0%; MS (ESI) m/z 334,14 [M+1]+. Síntese de (2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4- ona (7)

[0433] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi- 5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (6, 4,60 g, 13,80 mmol) em etanol (70 mL) e diclorometano (10 mL) a 0 C, adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (39 mL, 96,60 mmol), seguida pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (9,80 mL, 96,60 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a temperatura ambiente (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com etanol, filtrado e seco a vácuo para obter (2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H- pirano[2,3-c]piridin-4-ona (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,4 g, 29,2%; MS (ESI) m/z 348,07 [M+1]+. Síntese de (2R,4R,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac- metila (9)

[0434] Uma solução de (2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5- metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (7, 1,40 g, 4,04 mmol) e cinamato de metila (8, 6,53 g, 10,40 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 18 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2R,4R,5R)-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido marrom escuro. Rendimento: 1,80 g, matéria bruta. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (10)

[0435] O composto bruto (2R,4R,5R)-2-(4-bromofenil)-5- hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanoo- xepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (9, 1,80 g) foi suspenso em metanol (25 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (15 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b- hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (10) como um sólido marrom. Rendimento: 1,4 g, matéria bruta. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (11)

[0436] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (3,40 g, 16,50 mmol), adicionou-se (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (10, 1,40 g, 2,75 mmol) em acetonitrila (20 mL), adicionou-se ácido acético (1,65 g, 27,50 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (11) como um sólido marrom. Rendimento: 0,70 g, 50,0%; MS (ESI) m/z 512,2 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxílico (12)

[0437] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (11, 0,70 g, 1,30 mmol) em metanol e água (3:1, 20 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,32 g, 13,60 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico até atingir um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (12) como um sólido branco. Rendimento: 0,53 g, 77,3%; MS (ESI) m/z 498,08 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (13)

[0438] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (12, 0,53 g, 1,00 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,49 g, 3,10 mmol), hidroxibenzotriazol (0,48 g, 3,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,82 g, 6,30 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou- se cloridrato de dimetilamina (0,43 g, 5,20 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 28 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 60% a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (13) como um sólido branco. Rendimento: 0,38 g, 68%; MS (ESI) m/z 525,24 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridi- na-6-carboxamida (Composto n° 64F)

[0439] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (13, 0,38 g, 0,73 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,51 g, 4,40 mmol) e zinco em pó (0,005 g, 0,08 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg, 0,0014 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (19 mg, 0,021 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida de rac-metila (rac-Composto n° 64F) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm]. Rendimento: 0,169 g, 49% (mistura racêmica). Pico 1 (31 mg), [α]D +89,6 (c 0,1, CHCl3), Rt = 7,796 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,02 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 6,94 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,49 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 472,43 [M+1]+; Pureza: 99,32% Pico-2 (Composto n° 64F, 26 mg), [α]D -89,5 (c 0,1, CHCI3), Rt = 10,192 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,02 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 6,94 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,49 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 472,43 [M+1]+; Pureza: 99,04%. Exemplo 65 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-4b,5-dihi-dróxi-4-metóxi- 7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]-furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 65F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (2)

[0440] A uma suspensão de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,50 g, 5,02 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g, 10,03 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,36 g, 10,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,95 g, 15,05 mmol). A mistura foi agitada a 0 C por 5 min, em seguida adicionou-se cloreto de amônio (322 mg, 6,02 mmol), e a mistura foi agitada a 20 C por 12 h. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (60 mL x 2). A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 20:1 a 10:1) para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo- [2,3-c]piridina-6-carboxamida (2) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 2,00 g, 80%; MS (ESI) m/z 497,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 8H), 5,69 (s, 1H), 5,17 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,60 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 4,30 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (3)

[0441] A uma suspensão de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (2, 2,00 g, 4,02 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 4,02 mL) a 0 C, e a mistura foi aquecida a 60 C por 0,5 h. A mistura foi resfriada a 0 C, temperada com metanol (20 mL) e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto, que foi triturado em hexano/diclorometano (10/1, 20 mL) e filtrado do sólido para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4- met-óxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,20 g, 62%; MS (ESI) m/z 483,1 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 65F)

[0442] Uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 500 mg, 1,03 mmol), zinco em pó (67 mg, 1,03 mmol), cianeto de zinco (1,21 g, 10,34 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (95 mg, 103,4 μmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (57 mg, 103,4 μmol) em sulfóxido de dimetila (4 mL) foi agitada a 130 C sob nitrogênio com irradiação de micro-ondas (150 Psi, 40 W) por 1 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol = 20:1 a 10:1) para obter o produto, que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)-acetonitrila]; B%: 40% a 70%, 10 min) para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(aminometil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 65F) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 22 mg, 5%; MS (ESI) m/z 430,1 [M+1]+; HPLC: 99,89%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 4,59 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,06-2,90 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 2H). Exemplo 66 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 66F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((dimetila- mino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]furo- [2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0443] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 500 mg, 0,95 mmol) dissolvida em tetrahidrofurano (3 mL), adicionou-se solução de complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 0,95 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 25 C por 30 min, em seguida submetida a refluxo a 60 C por 2 h. A TLC (diclorometano/metanol = 10 : 1) demonstrou ausência do material inicial. A mistura de reação foi temperada com ácido acético (2 mL) a 0 C, e a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 1 h. A LCMS demonstrou que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). A fase de água foi ajustada para pH = 7 a 8 com bicarbonato de sódio saturado e, em seguida, extraída com acetato de etila (10 mL x 5). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter o produto rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 400 mg, 79%; MS (ESI) m/z 510,8 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 66F)

[0444] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 150 mg, 0,29 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila (3 mL), adicionaram-se zinco (19 mg, 0,29 mmol) e cianeto de zinco (344 mg, 2,93 mmol) a 25 C, e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (16 mg, 0,29 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (17 mg, 0,029 mmol), e a mistura foi agitada em micro-ondas (100 w, 140 C, 150 psi) por 2 h. A LCMS exibiu o produto desejado. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna (diclorometano/metanol = 10: 1) para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetra- hidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido marrom. Rendimento: 120 mg, 89%. Os enantiômeros foram separados por coluna de SFC : AD (250 mm x 30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1% de hidróxido de amônio/isopropano]; B%: 40% a 40%, 4 min: 90 min). Pico 1 (Composto n° 66F, 17 mg), [α]D +2,988 (c 0,08, CHCl3), [α]D +20,078 (c 0,5, metanol); Rt = 3,155 min, ee > 98%; MS (ESI) m/z 458,2 [M+1]+; HPLC: 98,46%; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 - 6,99 (m, 5H), 4,75 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,26 - 3,24 (m, 1H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,26 - 2,23 (m, 1H); Pico 2 (Composto n° 66F, 21 mg), [α]D +2,988 (c 0,08, CHCl3), [α]D +20,078 (c 0,5, metanol); Rt = 3,155 min, ee > 98%; MS (ESI) m/z 458,2 [M+1]+; HPLC: 97,65%; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 - 6,99 (m, 5H), 4,75 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,25 - 2,21 (m, 1H). Exemplo 67 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(piperazin- 1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 67F) Síntese de 4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (3)

[0445] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrogênio (1,20 g, 6,02 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (813 mg, 6,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,60 g, 12,04 mmol, 2,1 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 0 C por 30 min. em seguida, adicionou-se piperazina-1-carboxilato de terc-butila (617 mg, 3,31 mmol), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A LCMS demonstrou que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água (100 mL x 3). A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna (diclorometano/metanol = 20 : 1) para obter o produto 4- ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,00 g, 47%; MS (ESI) m/z 668,1 [M+1]+. Síntese de 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (4)

[0446] A uma solução de 4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (3, 1,00 g, 1,50 mmol) dissolvida em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou-se solução de complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 1,50 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 25 C por 30 min, em seguida a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 2 h. A LCMS não exibiu nenhum material inicial remanescente. A mistura de reação foi temperada com ácido acético (3 mL) a 0 C, e a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, lavada com petróleo/acetato de etila = 2: 1 (20 mL) e filtrada. A torta de filtro foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A fase de água foi ajustada para pH = 7 a 8 com bicarbonato de sódio saturado e, em seguida, extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna (diclorometano/metanol = 20: 1) para obter o produto 4- (((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (4) como um sólido branco. Rendimento: 500 mg, 49%; MS (ESI) m/z 654,4 [M+1]+. Síntese de 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5)

[0447] A uma solução de 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila (4, 250 mg, 0,38 mmol) dissolvida em sulfóxido de dimetila (3 mL), adicionaram-se zinco (25 mg, 0,38 mmol) e cianeto de zinco (180 mg,1,53 mmol) a 25 C, e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (21 mg, 0,038 mmol) e tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio (22 mg, 38,31 μmol), e a mistura foi agitada em micro-ondas (100 w, 140 C, 150 psi) por 2 h. A LCMS demonstrou que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna (diclorometano/metanol = 50 : 1) para obter 4- (((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)- piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila como um sólido marrom. Rendimento: 75 mg, matéria bruta. Os enantiômeros foram separados por coluna de SFC : OD (250 mm x 30 mm, 10 μm); fase móvel: [NH3H2O a 0,1%, metanol]; B%: 25% a 25%, 4,3 min; 200 minmin). Pico 1 (5, 16 mg), MS (ESI) m/z 599,3 [M+1]+; Pico 2 (19 mg); MS (ESI) m/z 599,3 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperazin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 67F)

[0448] A uma solução de 4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5, 65 mg, 0,11 mmol) em acetonitrila (1 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (112 mg, 0,65 mmol) a 25 C. A mistura foi agitada a 25 C por 1 h. A LCMS exibiu o produto desejado. A mistura de reação foi ajustada até atingir pH = 7-8 com bicarbonato de sódio saturado. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 5 μm;fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila]; B%: 23% a 53%, 12 min) para obter o produto 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperazin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 67F). Rendimento: 20 mg, 36%. [α]D -5,430 (c 0,08, CHCl3); Rt = 3,515 min, ee > 99%; MS (ESI) m/z 499,2 [M+1]+; HPLC: 97,40%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,077,06 (m, 2H), 7,02 - 6,88 (m, 3H), 5,74 (brs, 1H), 5,15 (brs, 1H), 4,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 4H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,26-2,23 (m, 2H), 2,06 (dd,J= 12,4 Hz, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 68 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((4-metilpipe- razin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo- [2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 68F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (3)

[0449] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,50 g, 5,02 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g, 10,03 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,36 g, 10,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,95 g, 15,05 mmol) a 0 C. A mistura foi agitada a 0 C por 0,5 h. em seguida, adicionou-se 1-metilpiperazina (2, 553 mg, 5,52 mmol, 0,61 mL). A mistura foi agitada a 20 C por 11,5 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20:1 a 10:1) para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 2,60 g, 89%; MS (ESI) m/z 580,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,01 (m, 4H), 6,99-6,89 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,17 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,68 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,47 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 13,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((4-metil- piperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0450] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (3, 2,60 g, 4,48 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 4,48 mL) a 0 C. A mistura foi agitada a 0 C por 0,5 h. em seguida, a mistura foi aquecida a 70 C e agitada a 70 C por 1 h. A mistura foi temperada com ácido acético (9 mL) e então agitada a 70 C por 1 h. A mistura foi concentrada e adicionou-se água (20 mL). A mistura foi lavada com éter metil t-butílico (30 mL x 3). A camada aquosa foi ajustada para pH = 8 com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 2,00 g, 79%; MS (ESI) m/z 566,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,21 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 4H), 7,03-6,97 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,48 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,46-2,26 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H). Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 68F)

[0451] Uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 500 mg, 0,88 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (49 mg, 0,088 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (81 mg, 0,088 mmol), zinco em pó (58 mg, 0,88 mmol) e cianeto de zinco (518 mg, 4,41 mmol) em sulfóxido de dimetila (6 mL) foi agitada sob nitrogênio em micro-ondas (150 psi, 40 W) a 130 C por 2 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 100:1 a 10:1) para obter o produto, que foi então adicionalmente purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini C18 250 * 50 mm * 10 μm;fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila];B%: 23% a 48%, 30 min, 87% min) para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- din-7a-il)benzonitrila (Composto n° 68F) como um sólido branco. Rendimento: 142 mg, 31%; MS (ESI) m/z 513,2 [M+1]+; HPLC:100%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,04-6,96 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,48-2,21 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H). Exemplo 69 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metilami- no)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 69F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3)

[0452] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,00 g, 4,01 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrogênio (1,54 g, 8,03 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,07 g, 16,05 mmol, 2,8 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 0 C por 30 minutos. em seguida, adicionou-se metanamina (453,66 mg, 4,82 mmol, 33% em metanol), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A LCMS demonstrou que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (60 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20: 1) para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,86 g, 72% de rendimento; MS (ESI) m/z 511,0 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6- ((metilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0453] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 1,86 g, 3,64 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 3,64 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 25 C por 30 min. em seguida, a mistura foi submetida a refluxo a 60 C durante 2 h. A TLC (diclorometano/metanol = 10 : 1) demonstrou a ausência de material inicial remanescente. A mistura de reação foi temperada com ácido acético (5 mL) a 0 C, e a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada e lavada com petróleo/acetato de etila = 2: 1 (30 mL) e filtrada. A torta de filtro foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A fase de água foi ajustada para pH = 7 a 8 com bicarbonato de sódio saturado e, em seguida, extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter o produto rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,45 g, 69%; MS (ESI) m/z 497,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,13-7,08 (m, 4 H), 7,03-7,01 (m, 3 H), 5,68 (s, 1 H), 4,59 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (d,J= 14,4 Hz, 1 H), 3,23 - 3,17 (m, 3 H), 2,81-2,78 (m, 1 H), 2,57 - 2,53 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H). Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metila- mino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 69F)

[0454] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 300 mg, 0,60 mmol) em sulfóxido de dimetila (3 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (283 mg, 2,41 mmol) e zinco (79 mg, 1,21 mmol) a 25 C, e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (67 mg, 0,12 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (110 mg, 0,12 mmol), e a mistura foi agitada em micro-ondas (100 w, 140 C, 150 psi) por 2 h. A LCMS exibiu o produto desejado. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10 : 1), monitorada por LCMS. em seguida, o produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm x 10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila]; B%: 37% a 62%, 30 min, 69% min) para obter o produto rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-6-((metilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 69F) como um sólido branco. Rendimento: 99 mg, 37%; MS (ESI) m/z 444,2 [M+1]+; HPLC: 99,81%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,01 - 6,99 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,56 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 2,69 - 2,66 (m, 1H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 70 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]pi- ridin-7a-il)ciclohexa-1,3-dieno-1-carbonitrila (Composto n° 70F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxamida (3)

[0455] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,00 g, 4,01 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,54 g, 8,02 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,07 g, 16,04 mmol, 2,8 mL), e a mistura foi agitada a 0 C por 30 min. em seguida, adicionou-se etanamina (217 mg, 3,31 mmol), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A LCMS exibiu que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com água (100 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20 : 1) para obter o produto rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,7 g, 78%; MS (ESI) m/z 525,0 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((etilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (4)

[0456] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 1,70 g, 3,24 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 3,24 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 25 C por 30 min. em seguida, a mistura foi submetida a refluxo a 60 C durante 2 h. A TLC (diclorometano/metanol = 10 : 1) demonstrou a ausência de material inicial remanescente. A mistura de reação foi temperada com ácido acético (5 mL) a 0 C, e a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, lavada com petróleo/acetato de etila = 2: 1 (30 mL) e filtrada. A torta de filtro foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada aquosa foi ajustada para pH = 7 a 8 com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter o produto rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((etila- mino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,20 g, 69%; MS (ESI) m/z 511,0 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)ciclohexa-1,3-dieno-1-carbonitrila (Composto n° 70F)

[0457] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((etilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 500 mg, 0,98 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (459 mg, 3,91 mmol) e zinco (64 mg, 0,98 mmol), e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (54 mg, 0,098 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (56 mg, 0,098 mmol), e a mistura foi agitada em micro-ondas (100 w, 140 C, 150 psi) por 2 h. A LCMS exibiu que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10 : 1) para obter o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm x 10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila]; B%: 37% a 62%, 30 min, 69% min) para obter o produto rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((etilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)ciclohexa-1,3-dieno-1- carbonitrila (Composto n° 70F) como um sólido branco. Rendimento: 174 mg, 38%; MS (ESI) m/z 458,2 [M+1]+; HPLC: 97,93%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 4,55 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,17 - 3,13 (m, 1H), 2,55 - 2,53 (m, 1H), 2,51 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 0,97 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 71 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin-1-ilmetil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 71F) Síntese de rac-azetidin-1-il((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-6-il)metanona (3).

[0458] Uma mistura de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 3,00 g, 6,02 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3,25 g, 24,1 mmol), cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrogênio (2,31 g, 12,0 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,56 g, 12,0 mmol, 2,1 mL) em diclorometano (40 mL) foi agitada a 0 C por 15 min e 25 C por 30 min. em seguida, adicionou-se azetidina (844 mg, 9,03 mmol, sal de cloreto de hidrogênio), e a mistura foi agitada a 25 C por 2 h. A mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com diclorometano (40 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água (40 mL x 2), salmoura (40 mL) e evaporados a vácuo para obter o produto bruto. A coluna cromatográfica (metanol/diclorometano de 0% a 5%) produziu rac- azetidin-1-il((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 6-il)metanona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,50 g, 76%; MS(ESI+) m/z 537,0 [M+1]+; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 4H), 6,94-6,91 (m, 3H), 5,70 (s, 2H), 5,15 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,66 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 3H), 2,33-2,19 (m, 2H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin-1-ilmetil)-7a-(4-bromofenil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (4)

[0459] A uma mistura de rac-azetidin-1- il((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (3, 1,50 g, 2,79 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), adicionou-se complexo borano-metil sulfeto (10 M, 2,8 mL) gota a gota a 0 C por 15 min, e a mistura foi agitada a 60 C por 4 h. O produto desejado pode ser detectado por TLC sem nenhum material inicial. A mistura foi resfriada a 0 C, temperada com ácido acético (6 mL) gota a gota e agitada a 25 C por 0,5 h e a 60 C por 1 h. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em água (40 mL) e extraído com éter metil terc-butílico (40 mL x 2). A fase de água foi ajustada para pH = 8 com bicarbonato de sódio (sólido) e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água (40 mL x 2) e salmoura (40 mL) e evaporados a vácuo para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin-1-ilmetil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,30 g, 88%; MS (ESI+) m/z 525,1 [M+1]+, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,21 (d,J=8,8 Hz, 2H), 7,12-7,08 (m, 4H), 7,03-6,96 (m, 3H), 5,60 (s, 1H), 4,46 (d,J=3,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H). Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin-1-ilmetil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 71F)

[0460] Uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(azetidin- 1-ilmetil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 300 mg, 573 μmol), 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno (64 mg, 114 μmol), zinco (38 mg, 573 μmol), cianeto de zinco (673 mg, 5,73 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (105 mg, 115 μmol) em sulfóxido de dimetila (3 mL) foi agitada em micro-ondas (100 C, 140 W) por 2,5 h sob nitrogênio. O produto desejado pode ser detectado por LCMS. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (metanol/diclorometano de 0% a 10%) para obter o produto bruto (100 mg como um óleo marrom). O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 5 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)- acetonitrila]; B%: 32% a 62%, 12 min) e liofilizado para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- (azetidin-1-ilmetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 71F). Rendimento: 10 mg, 4%; MS (ESI+) m/z 470,2 [M+1]+; HPLC: 100%; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,66 (brs, 1H), 4,48 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,14-3,08 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H),1,92 (t,J= 6,8 Hz, 2H). Exemplo 72 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (pirrolidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 72F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(pirrolidin-1-il)metanona (3)

[0461] A uma suspensão de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,00 g, 4,01 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,54 g, 8,02 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,07 g, 16,04 mmol) a 0 C. Após agitar por 1 h a 25 C, adicionou-se pirrolidina (570 mg, 8,02 mmol), e a reação foi agitada a 25 C por 14 h. A TLC (diclorometano/metanol = 20/1) indicou que R1 foi consumido. A suspensão de reação foi diluída com água (80 mL) e diclorometano (80 mL). O produto insolúvel foi coletado por filtragem como um sólido branco. A suspensão foi extraída com diclorometano (30 mL x 3), e a camada orgânica combinada foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) pra obter o produto rac- ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(pirrolidin- 1-il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 2,2 g, 90%; MS (ESI) m/z 551,1 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (pirrolidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0462] A uma suspensão de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(pirrolidin-1-il)metanona (3, 2,20 g, 3,99 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 1,99 mL) gota a gota a 25 C. Após 10 min, a suspensão foi aquecida a 65 C por 3 h. A LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi temperada pela adição de ácido acético (20 mL) gota a gota a 25 C, e a solução resultante foi agitada a 65 C por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (20 mL). ela foi extraída com éter metil t-butílico (20 mL x 2), e a camada aquosa resultante foi neutralizada por bicarbonato de sódio aquoso saturado para pH = 9. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto desejado rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7- fenil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,2 g, 51,8%; MS (ESI) m/z 537,1 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (pirrolidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 72F)

[0463] Uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 500 mg, 930 μmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (52 mg, 93 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (85 mg, 93 μmol), zinco em pó (61 mg, 930 μmol) e cianeto de zinco (546 mg, 4,65 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL) foi agitada sob nitrogênio em micro-ondas (150 psi, 40 W) a 140 C por 2 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 100:1 a 10:1) para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (pirrolidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 72F) como um sólido rosa. Rendimento: 199 mg, 44%; MS (ESI) m/z 484,2 [M+1]+; HPLC: 95,065%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (brs, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,03 (m, 5H), 5,92 (s, 1H), 5,36 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,72 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,17-3,04 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 4H). Exemplo 73 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dietilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metó- xi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 73F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N,N-dietil-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3)

[0464] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrogênio (1,15 g, 6,02 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (813 mg, 6,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,33 g, 18,06 mmol, 3,15 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 0 C por 30 minutos. em seguida, adicionou-se N-etiletanamina (495 mg, 4,51 mmol, cloridrato), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A LCMS exibiu que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi lavada com água (30 mL x 3). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 20: 1) para obter o produto rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N,N-dietil-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,00 g, 54,82% de rendimento; MS (ESI) m/z 555,1 [M+1] +. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((dietilamino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (4)

[0465] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N,N-dietil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 1,00 g, 1,81 mmol) dissolvida em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou-se solução de complexo borano dimetil sulfeto (10 mol/L, 1,81 mL) a 0 C, e a mistura foi agitada a 25 C por 30 min. em seguida, a mistura foi submetida a refluxo a 60 C durante 2 h. A LCMS exibiu a ausência de material inicial. A mistura de reação foi temperada com ácido acético (3 mL) a 0 C, e a mistura foi submetida a refluxo a 60 C por 1 h. A LCMS demonstrou que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi lavado com petróleo: acetato de etila = 2: 1 (30 mL) e filtrado. A torta de filtro foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A camada aquosa foi ajustada para pH = 7 a 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e então extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para obter o produto rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6- ((dietilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 620 mg, 56,35%; MS (ESI) m/z 539,1 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dietilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 73F)

[0466] Uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((dietilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 30 mg, 55,6 μmol), zinco em pó (4 mg, 55,6 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 5,56 μmol), bis(difenilfosfino)ferroceno (3 mg, 5,56 μmol) e cianeto de zinco (65 mg, 556 μmol) em sulfóxido de dimetila (1 mL) foi agitada a 130 C sob nitrogênio em micro-ondas (150 Psi, 40 W) por 1 h. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 20: 1 a 10: 1) para obter o produto, que foi separado por Prep-HPLC quiral (AD - 3S_5_40_3,0 mL Coluna: Chiralpak AD - 3 100 x 4, 6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40% de etanol (0,05% de DEA) em CO2 Taxa de fluxo: 3,0 mL/min AD - 3S_4_5_40_3 mL; Coluna: Chiralpak AD - 3 100 x 4,6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: iso-propanol (0,05% de DEA) em CO2 de 5% a 40% Taxa de fluxo: 3 mL/min Comprimento de onda: 220 nm) para obter dois enantiômeros. Os dois enantiômeros foram adicionalmente purificados por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 5 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila]; B%: 41% a 71%, 12 min) para obter os dois produtos puros 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 6-((dietilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 73F); Pico 1 (Composto n° 73, 1,1 mg), Rendimento: 4,07%; [α]D -13,228 (c 0,08, CHCl3), Rt = 0,562 min, ee =100%; MS (ESI) m/z 486,2 [M+1]+; HPLC: 99,90%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,50 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,20 -3,16 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 0,94 (t,J= 7,2 Hz, 6H); Pico 2 (Composto n° 73, 2,2 mg), Rendimento: 8,15%; [α]D +10,096 (c 0,08, CHCl3), +3,039 (c 0,08, metanol), Rt = 1,317 min, ee = 99,72%; MS (ESI) m/z 486,2 [M+1]+; HPLC: 100%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 3H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 0,94 (t,J= 7,2 Hz, 6H). Exemplo 74 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etil(metil)amino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopen-ta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 74F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3)

[0467] A uma mistura de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 3,00 g, 6,02 mmol) em diclorometano (45 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,31 g, 12,04 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,63 g, 12,04 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,33 g, 18,06 mmol). A mistura foi agitada a 0 C por 10 min, em seguida adicionou-se N-metiletanamina (427 mg, 7,22 mmol), e a mistura foi agitada a 20 C por 12 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 50:1 a 10:1) para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N- metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxamida (3) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 2,70 g, 83,15%; MS (ESI) m/z 539,0 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 4H), 7,047,02 (m, 1H), 6,89-6,57 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 4,754,71 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,703,56 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 4H), 1,30 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 0,95 (t,J= 7,2 Hz, 2H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((etil(metil)amino)- metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0468] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-etil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 2,70 g, 5,01 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 5,0 mL) a 0 C em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 C por 30 min e então submetida a refluxo a 65 C por 2 h. A TLC (diclorometano: metanol = 10: 1) demonstrou a ausência de material inicial, que foi totalmente consumido. A mistura de reação foi resfriada a 0 C e temperada com ácido acético (10 mL). em seguida, a mistura foi agitada a 25 C por 10 min e aquecida a 60 C por 1 h. Removido o solvente a pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (80 mL) e lavado com éter metil terc-butílico (40 mL x 2). A fase de água teve o pH ajustado para 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Combinados os extratos, estes foram lavados com salmoura (40 mL), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((etil(metil)amino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,20 g, 61%; MS (ESI) m/z: 527,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 7,00-6,98 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,49 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 0,95 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etil(metil)amino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 74F)

[0469] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((etil(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 500 mg, 951,6 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (87 mg, 95,16 μmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (53 mg, 95,16 μmol), zinco (62 mg, 951,6 μmol) e cianeto de zinco (447 mg, 3,81 mmol) foram absorvidos a um tubo de micro-ondas em sulfóxido de dimetila (5 mL) sob nitrogênio a 25 C. Após a adição, o tubo vedado foi aquecido a 130 C por 2 h com micro-ondas (40 W, 20 bares). A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 20:1 a 10:1) para obter o produto bruto, que foi purificado por trituração a partir de metanol (5 mL) para obter o produto puro rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((etil(metil)amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 74F) como um sólido branco. Rendimento: 138 mg, 30,5%; MS (ESI) m/z 472,2 [M+1]+; HPLC: 99,23%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,17 (bs, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,31-2,30 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,12-2,11 (m, 1H), 0,97 (t,J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 75 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidroxietil)- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 75F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3)

[0470] A uma suspensão de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,00 g, 4,01 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,54 g, 8,02 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,07 g, 16,04 mmol) a 0 C. Após agitar por 1 h a 25 C, adicionou-se 2- (metilamino)etanol (602 mg, 8,02 mmol), e a reação foi agitada a 25 C por 14 h. A TLC (diclorometano/metanol = 20/1) indicou que o material inicial foi consumido. A suspensão de reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com diclorometano (40 mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo combinado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,5 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 555,0 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidro- xietil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0471] A uma suspensão de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (3, 2,00 g, 3,60 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL), adicionou- se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 1,80 mL) gota a gota a 25 C. Após 10 min, a suspensão foi aquecida a 65 C por 2 h. A TLC (diclorometano/metanol = 10/1) indicou que a reação foi concluída. A reação foi temperada pela adição de ácido acético (20 mL) a 25 C gota a gota e, em seguida, a solução foi agitada a 65 C por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com diclorometano (40 mL) e, em seguida, neutralizado por bicarbonato de sódio aquoso saturado para atingir pH = 9. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,8 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 541,1 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidro-xietil)- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 75F)

[0472] Uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 450 mg, 831 μmol), cianeto de zinco (390 mg, 3,32 mmol), zinco (54 mg, 831 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (76 mg, 83 μmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg, 83 μmol) em dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada a 130 C por 1,5 h sob nitrogênio sob irradiação de microondas. A reação foi realizada com 2 bateladas em paralelo e trabalhadas conjuntamente. A LCMS indicou que a reação foi concluída, e o produto desejado atingiu seu pico principal. A mistura de reação foi despejada sobre sílica-gel em uma coluna e eluída com diclorometano ~ diclorometano/metanol = 10/1 (amônia a 0,1%) para obter o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini 150 * 25 mm * 10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)-acetonitrila];B%: 33% a 63%,10 min) para obter o produto bruto rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2- hidroxietil)-(me-til)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 75F) como um sólido branco. Rendimento: 205 mg, 25%; MS (ESI) m/z 541,1 [M+1]+; HPLC: 99,08%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,096,99 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,06 (brs, 1H), 4,54 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,88 (s,3H), 3,80 (s,J= 14,0 Hz, 1H), 3,48-3,44 (m, 2H), 3,273,19 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,31-2,27 (m, 4H), 2,14 (dd,J= 12,4, 3,2 Hz, 1H). Exemplo 76 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo-penta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 76F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-benzil-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3)

[0473] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,5 g, 5,02 mmol) em diclorometano (25 mL), adicionaram-se cloridrato de carbodiimida (1,92 g, 10,04 mmol), hidroxibenzotriazol (1,36 g, 10,04 mmol) e diisopropiletilamina (2,60 g, 20,08 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada a 0 C por 30 minutos. em seguida, adicionou-se 1-feniletanamina (607,9 mg, 5,02 mmol), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A LCMS exibiu que houve produto desejado detectado. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com água (100 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter o produto rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-benzil-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihi-dróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 2,76 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 601,3 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzil(metil)amino)metil)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0474] A uma suspensão de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N- benzil-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (3, 2,70 g, 4,49 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL), adicionou- se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 3,59 mL) gota a gota a 25 C. Após 10 min, a suspensão foi aquecida a 65 C por 1 h. A TLC (diclorometano/metanol = 10/1) indicou que a reação foi concluída. A reação foi temperada pela adição de ácido acético (20 mL) a 25 C gota a gota e, em seguida, a solução foi agitada a 65 C por 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (60 mL). A suspensão foi baseificada por carbonato de sódio sólido a pH = 10. A mistura foi extraída com diclorometano (60 mL x 2). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzil- (metil)amino)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 2,30 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 587,2 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 76F)

[0475] Uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((benzil(metil)amino)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 1,0 g, 1,70 mmol), cianeto de zinco (800 mg, 6,81 mmol), zinco (111 mg, 1,70 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (156 mg, 0,17 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (94 mg, 0,17 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada a 140 C por 1,5 h sob nitrogênio sob irradiação de micro-ondas (140C, 1,5 h, 20 bares). A reação foi realizada com 2 bateladas em paralelo e trabalhadas conjuntamente. A LCMS indicou que o produto desejado atingiu seu pico principal. A mistura de reação foi despejada sobre sílica-gel em uma coluna e eluída com diclorometano ~ diclorometano /metanol = 10/1 (0,5% de amônia) para obter o produto bruto, que foi purificado novamente por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini 150 * 25 mm * 10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)-acetonitrila]; B%: 45% a 70%, 26 MIN; 83% min) para obter o produto puro rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((benzil(metil)amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 76F) como um sólido branco. Rendimento: 270 mg, 15%; MS (ESI) m/z 534,2 [M+1]+; HPLC: 99,79%;. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 7H), 7,07-6,95 (m, 5H), 5,76 (s, 1H), 5,12 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,91 (s,3H), 3,79 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,64 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,42 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 4H). Exemplo 77 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 77F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-benzil-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (3)

[0476] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,50 g, 5,02 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g, 10,03 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,36 g, 10,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,95 g, 15,05 mmol) a 0 C. A mistura foi agitada a 0 C por 0,5 h. em seguida, adicionou-se fenilmetanamina (645,47 mg, 6,02 mmol). A mistura foi agitada a 20 C por 11,5 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 20:1 a 10:1) para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-benzil-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 2,10 g, 71,21%; MS (ESI) m/z 587,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 5H), 7,15-6,98 (m, 9H), 5,72 (s, 1H), 5,17 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,63 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 4,41 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 4,32 (dd,J= 15,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,20 (dd,J= 15,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,99 (dd,J= 14,4 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzilamino)metil)-7a-(4-bromo- fenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0477] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-benzil- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 2,10 g, 3,57 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 3,57 mL) a 0 C. A mistura foi agitada a 0 C por 0,5 h. em seguida, a mistura foi aquecida a 70 C e agitada a 70 C por 1 h. A mistura foi temperada com ácido acético (9 mL) e então agitada a 70 C por 1 h. A mistura foi concentrada. Adicionou-se água (20 mL). A mistura foi lavada com éter metil t-butílico (30 mL x 3). A camada aquosa foi ajustada para pH = 8 com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzilamino)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,00 g, 48,78%; MS (ESI) m/z 573,1 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((benzilamino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 77F)

[0478] Uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((benzilamino)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 500 mg, 872 μmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (48 mg, 87 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (80 mg, 87 μmol), zinco em pó (57 mg, 872 μmol) e cianeto de zinco (512 mg, 4,36 mmol) em sulfóxido de dimetila (6 mL) foi agitada sob nitrogênio em micro-ondas (150 psi, 40 W) a 130 C por 2 h. A mistura foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 100:1 a 10:1) para obter o produto, que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 mm * 10 μm; fase móvel: [água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v) - acetonitrila]; B%: 40% a 65%, 26 MIN; 73% min) para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((benzilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 77F) como um sólido cinza. Rendimento: 205 mg, 45,25%; MS (ESI) m/z 520,5 [M+1]+; HPLC: 99,69%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,317,25 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,07-6,92 (m, 5H), 5,69 (s, 1H), 5,41 (brs, 1H), 4,59 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H),3,22-3,12 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H). Exemplo 78 Rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo-penta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 78F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3)

[0479] A uma suspensão de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 5,00 g, 10,03 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,85 g, 20,06 mmol), hidroxibenzotriazol (2,71 g, 20,06 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (5,19 g, 40,12 mmol) a 0 C. A mistura foi agitada a 30 C por 30 min, em seguida adicionou-se 3-piridilmetanamina (1,08 g, 10,03 mmol) a 30 C, e a mistura foi agitada a 30 C por 16 h. A solução foi despejada em água (50 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (20 mL x 3) para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com uma solução misturada de diclorometano: metanol = 10: 1 (30 mL) para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 4,50g, 73%; MS (ESI) m/z 588,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,08-6,97 (m, 7H), 5,71 (s, 1H), 5,21(d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,64 (t,J= 4,4 Hz 1H), 4,41 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,98-3,96 (m, 1H), 3,88(s, 3H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0480] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (3, 4,50 g, 7,65 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 3,64 mL) a 0 C. A solução foi agitada a 60 C por 1 h, em seguida temperada com ácido acético (3 mL) a 0 C e então aquecida a 60 C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e diluída com água (100 mL) e lavada com acetato de etila (50 mL x 2). A fase de água foi ajustada para pH = 7 a 8 com bicarbonato de sódio saturado a 0 C e então extraída com acetato de etila (200 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 4,50 g, 99%; MS (ESI) m/z 576,0 [M+1]+. Síntese de rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (((piridin-3-ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 78F)

[0481] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 1,30 g, 2,26 mmol) em sulfóxido de dimetila (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,06 g, 9,04 mmol), zinco (296 mg, 4,52 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (251 mg, 452,0 μmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (414 mg, 452,0 μmol) sob N2. O tubo vedado foi aquecido a 130 C por 3 h em micro-ondas (40 w, 20 bares). A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por coluna (diclorometano: metanol = 50:1) para obter o produto bruto. O produto bruto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC para obter rac-4- ((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 78F) como um sólido branco. Rendimento: 287 mg, 24,3%; MS (ESI) m/z 521,2 [M+1]+; HPLC: 97,52%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,41 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,05-6,94 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,34 (brs, 1H), 4,59 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H). Exemplo 79 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidro-xietil)- amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo-penta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 79F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3)

[0482] A uma suspensão de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,43 g, 4,88 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se cloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,87 g, 9,75 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,32 g, 9,75 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,15 g, 24,38 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 0 C. Após 10 min, adicionou-se 2-aminoetanol (358 mg, 5,86 mmol), e a mistura foi agitada a 25 C por 12 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca e concentrada a pressão reduzida para obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 50: 1 a 10: 1) para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-N-(2-hidro-xietil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,40 g, 52,78%; MS (ESI) m/z 543,0 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,22 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-6,98 (m, 7H), 5,67 (s, 1H), 5,05 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,66 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,57 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 4,34 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,33-3,20 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidro- xietil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0483] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3, 1,40 g, 2,59 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (10 M, 2,6 mL) a 0 C em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 C por 30 minutos e então submetida a refluxo a 65 C por 2 h. A TLC (diclorometano: metanol = 10: 1) demonstrou que o material inicial foi consumido por inteiro. A mistura de reação foi resfriada a 0 C e temperada com ácido acético (10 mL). em seguida, a mistura foi agitada a 25 C por 10 minutos e aquecida a 60 C por 1 hora. Removidos os solventes a pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (80 mL) e extraído com éter metil terc-butílico (40 mL x 2). A fase de água teve o pH ajustado para 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e foi então extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Combinados os extratos, estes foram lavados com salmoura (40 mL), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 794 mg, 56,96%; MS (ESI) m/z: 529,1 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidro- xietil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 79F)

[0484] Uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 400 mg, 758,4 μmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (105 mg, 113,8 μmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (63 mg, 113,8 μmol), zinco (50 mg, 758,4 μmol) e cianeto de zinco (356 mg, 192,6 mmol) foi introduzida em um tubo de micro-ondas em DMSO (4 mL) em atmosfera de nitrogênio a 25 C. Após a adição, o tubo vedado foi aquecido a 135 C por 2,5 h com micro-ondas (40 W, 20 bares). A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 20:1 a 10:1) para obter o produto bruto, que foi purificado por trituração com metanol (5 mL) para obter o produto puro rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 79F) como um sólido branco. Rendimento: 76 mg, 20,97%; MS (ESI) m/z 474,2 [M+1]+; HPLC: 99,19%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 4H), 5,88 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,71 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 3H), 2,74-2,67 (m, 1H). Exemplo 80 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-isopropil- N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta-[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 80F) Síntese de (E)-1-(2-isopropilhidrazono) propan-2-ona (3)

[0485] A uma solução de cloridrato de isopropilhidrazina (1, 19,5 g, 177 mmol) em ácido acético (21,2 mL), adicionou-se 2- oxopropanal (2, 10,2 g, 141 mmol) a 0 C. A reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (E)-1-(2- isopropilhidrazono) propan-2-ona (3) como um sólido laranja. Rendimento: 13,0 g, 57%; MS (ESI) m/z: ionização precária. Síntese de 1-(4-hidróxi-1-isopropil-1H-pirazol-3-il) etan-1-ona (5)

[0486] A uma solução de (E)-1-(2-isopropilhidrazono) propan- 2-ona (3, 13,1 g, 102 mmol) em água, adicionou-se oxalaldeído (4, 5,93 g, 102 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100 a 200 meshes) usando acetato de etila a 5% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(4-hidróxi-1-isopropil-1H- pirazol-3-il) etan-1-ona (5) como um líquido amarelo-claro. Rendimento: 3,5 g, 20%; MS (ESI) m/z 169 [M+1]+. Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-1-isopropil-1H-pirazol-3-il) prop-2-en-1-ona (6)

[0487] A uma solução de 1-(4-hidróxi-1-isopropil-1H- pirazol-3-il)etan-1-ona (5, 3,5 g, 20,8 mmol) em metanol (17,5 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,5 g, 62,5 mmol) a temperatura ambiente pela adição de 4-bromobenzaldeído (3,8 g, 20,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 C por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4- bromofenil)-1-(4-hidróxi-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 6,5 g, 93%; MS (ESI) m/z 333 [M-1]-. Síntese de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-isopropilpirano[3,2-c]pirazol-7(2H)- ona (7)

[0488] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi- 1-isopropil-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (6, 5,0 g, 14,97 mmol) em etanol (50 mL) e diclorometano (50 mL), adicionou-se solução aquosa hidróxido de sódio a 10% (41 mL, 104,3 mmol), seguida pela adição de peróxido de hidrogênio (11,8 mL, 104,3 mmol, 30%) a temperatura ambiente. A massa de reação foi agitada por 2 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7, e o diclorometano foi destilado. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-isopropilpirano [3,2- c]pirazol-7(2H)-ona (7) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,50 g, 67%; MS (ESI) m/z 347,24 [M-1]-. Síntese de (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-isopropil-9-oxo-6-fenil- 5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac-metila (9&9a)

[0489] Uma solução de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2- isopropilpirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (7, 4,1 g, 11,78 mmol) e cinamato de metila (8, 19,0 g, 117,8 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 12 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, coluna RediSep) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-isopropil-9-oxo-6-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac- metila (9&9a). Rendimento: 4,0 g, matéria bruta. Síntese de (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2-isopropil-7-oxo- 5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (10)

[0490] O (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-isopropil- 9-oxo-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7- carboxilato de rac-metila bruto (9a, 4,0 g) foi suspenso em metanol (100 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 40 mL), e a mistura foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2- isopropil-7-oxo-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (10). Rendimento: 4,0 g, matéria bruta. Síntese de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-isso- propil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (11)

[0491] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (10,0 g, 47,05 mmol), (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2- isopropil-7-oxo-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (10, 4,0 g, 7,84 mmol) em acetonitrila (40 mL), adicionou-se ácido acético (4,7 mL, 78,4 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, coluna RediSep) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (11) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,0 g, 25%; MS (ESI) m/z 511,51 [M-1]-. Síntese de ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi- 2-isopropil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol- 6-carboxílico (12)

[0492] A uma solução de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-isopropil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (11, 1,0 g, 2,0 mmol) em metanol:água (3:1, 16 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,964 g, 40,16 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o metanol foi destilado, e a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~6. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac- (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxílico (12) como um sólido branco. Rendimento: 0,9 g, 93%; MS (ESI) m/z 497,23 [M-1]-. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]-furo- [3,2-c]pirazol-6-carboxamida (13)

[0493] A uma solução de ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a- (4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-isopropil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxílico (12, 0,9 g, 1,807 mmol) em diclorometano (20 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,0 g, 5,42 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,732 g, 9,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,9 mL, 10,85 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,734 g, 9,03 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando 15% de metanol em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (13) como um sólido branco. Rendimento: 0,6 g, 63%; MS (ESI) m/z 526,36 [M+1]+. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2- isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta-[4,5]furo- [3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 80F)

[0494] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (13, 0,4 g, 0,16 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,267 g, 2,28 mmol) e zinco (0,006 g, 0,09 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,009 g, 0,015 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,021 g, 0,022 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4,0 g, coluna RediSep) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. O composto foi repurificado por HPLC reversa. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a- dihidróxi-2-isopropil-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 80F) como um sólido branco. Rendimento: 0,100 g, 28%. MS (ESI) m/z 473,48 [M+1]+; UPLC: 99,74%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,81 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 5,63 (bs, 1H), 4,81 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 4,434,39 (m, 2H), 4,09 (dd,J= 7,3 Hz, 13,3 Hz 1H), 3,21 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,44-1,41 (m, 6H). Exemplo 81 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-hidróxi-9-metóxi-2-oxo-4-fenil-2,3,3a,- 4,9b,9c-hexahidro-4aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]-ciclopenta-[1’,2’:4,5]- furo[2,3-c]piridin-4a-il)benzonitrila (Composto n° 81F) Síntese de rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-bromofenil)-9b-hidróxi-9- metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]- ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (2)

[0495] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,500 g, 1,00 mmol) em tolueno (10 mL) sob nitrogênio, adicionaram-se peneira molecular (0,125 g), difenilfosforil azida (0,36 g, 1,30 mmol) e trietilamina (0,152 g, 1,50 mmol) à mistura de reação, e a reação foi agitada por 15 min a temperatura ambiente e, em seguida, aquecida ao refluxo por 2h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a- (4-bromofenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro- 2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,450 g, 90%; MS (ESI) m/z 493,23 [M-1]-. Síntese de 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-hidróxi-9-metóxi-2-oxo-4-fenil- 2,3,3a,4,9b,9c-hexahidro-4aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]-ciclopenta[1’,2’:4,5]- furo[2,3-c]piridin-4a-il)benzonitrila (Composto n° 81F)

[0496] A uma solução de rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4- bromofenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H- oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (2, 0,45 g, 0,910 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,64 g, 5,46 mmol) e zinco em pó (0,007 g, 0,109 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,010 g, 0,0182 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,025g, 0,0273 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 2 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 4% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-hidróxi-9-metóxi-2-oxo-4- fenil-2,3,3a,4,9b,9c-hexahidro-4aH-oxazolo[4”,5”:4’,5’]-ciclopenta- [1’,2’:4,5]-furo[2,3-c]piridin-4a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,165 g, 41% (racêmico) m/z 442,15 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados usando HPLC preparativa quiral [chiralpak IC (4,6 x 250 mm, 5μ)]. n-Hexano/Etanol = 40/60 (v/v). Pico 1 (Composto n° 81F, 85 mg), [α]D -54,7 (c 0,25, CHCh), Rt = 4,510 min, ee : 99,28%, MS (ESI); m/z 442,15 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz ,DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,44 Hz, 2H), 7,31(d, J= 8,44 Hz, 2H) ,7,14-7,10 (m, 3H) ,7,00-6,98 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,43 (d, J=8,28 Hz, 1H), 4,99 (t, J=9,74 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (d, J=10,88 Hz, 1H). Pico 2 (72 mg), [α]D +69,6 (c 0,398, CHCl3), Rt = 8,676 min, ee: 99,68%; MS (ESI) m/z 442,15 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,44 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,44 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 3H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,43 (d, J=8,36 Hz, 1H), 4,99 (t, J=9,74Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (d, J=10,84 Hz, 1H). Exemplo 82 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ciano-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi- N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta-[4,5]furo- [3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 82F) Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2- trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (2)

[0497] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (1, 0,30 g, 0,603 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,423 g, 0,362 mmol) e zinco em pó (0,0047g, 0,0724 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0068 g, 0,0120 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0165 g, 0,0181 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi- N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,180 g, 67%; MS (ESI) m/z 445,42 [M+1]+. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-bromo-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihi- dróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta-[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (3)

[0498] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (2, 0,170 g, 0,382 mmol) em acetonitrila (6 ml), adicionou-se N-bromo succinimida (0,081g, 0,458 mmol). A massa de reação foi agitada por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 4% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3- bromo-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g, 50%; MS (ESI) m/z 523,14 [M+1]+. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ciano-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihi- dróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta-[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 82F)

[0499] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-bromo- 4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (3, 0,10 g, 0,191 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,134 g, 1,14 mmol) e zinco em pó (0,00149 g, 0,0229 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0021 g, 0,00383 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,005g, 0,00574 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 7 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-ciano-4a-(4- cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N,2-trimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 82F) como um sólido branco. Rendimento: 0,007 g, 7%; MS (ESI) m/z 470,24 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J=7,64 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 3H), 6,83 (d, J=7,12 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,69 (bs, 1H), 4,81 (d, J=7,04 Hz, 1H), 4,45 (d, J=13,28 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Exemplo 83 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1- ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 83F) Síntese de cloreto de (E)-2-fenileteno-1-sulfonila (3)

[0500] Adicionou-se dicloreto de sulfurila (2, 77,70 mL, 960,1 mmol) gota a gota a dimetilformamida anidra (80 mL) a 0 C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Adicionou-se estireno (1, 50,0 g, 478,4 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água gelada (1.000 ml), e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter cloreto de (E)-2-fenileteno-1-sulfonila (3) como um sólido marrom claro. Rendimento: 60,0 g de produto bruto. Síntese de (E)-1-(estirilsulfonil)pirrolidina (5)

[0501] A uma solução de pirrolidina (4, 23,2 g, 326,6 mmol) em diclorometano (60 ml) a 0 C, adicionaram-se trietilamina (113,6 mL, 816,8 mmol) e uma solução de cloreto de (E)-2-fenileteno-1-sulfonila (3 55,0 g, 272,2 mmol) em diclorometano gota a gota por um período de 15 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (500 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 20% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (E)-1-(estirilsulfonil)pirrolidina (5) como um sólido marrom. Rendimento: 37,0 g, 64,0%; MS (ESI) m/z 238,19 [M+1]+. Síntese de rac-(3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5-hidróxi-3-fenil-4- (pirrolidin-1-ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanobenzo[b]oxepin-10-ona (7)

[0502] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (6, 4,0 g, 11,4 mmol) e (E)-1- (estirilsulfonil)pirrolidina (5, 27,0 g, 113,4 mmol) em diclorometano (150 mL), acetonitrila (150 mL) e metanol (150 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 72 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(3S,4S,5R)-2-(4- bromofenil)-8-cloro-5-hidróxi-3-fenil-4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanobenzo[b]oxepin-10-ona (7) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 4,2 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 587,08 [M-1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (8)

[0503] O composto bruto rac-(3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8- cloro-5-hidróxi-3-fenil-4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanobenzo[b]oxepin-10-ona (7, 4,0 g, 6,8 mmol) foi suspenso em metanol (100 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (20 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8a-tetrahidro- 8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (8) como um sólido marrom. Rendimento: 4,0 g, matéria bruta. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (9)

[0504] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (8,65 g, 40,8 mmol), rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (8, 4,0 g, 6,80 mmol) em acetonitrila (80 mL), adicionou-se ácido acético (4,08 mL, 68,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 1% a 5% em diclorometano como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,4 g, 10,0%; MS (ESI) m/z 591,27 [M+1]+. Síntese de 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(pirro- lidin-1-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 83F)

[0505] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (9, 0,35 g, 0,593 mmol) em N,N-dimetilformamida (7,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,105 g, 0,889 mmol) e zinco em pó (0,004 g, 0,059 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,043 g, 0,059 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,004g, 0,0177 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 135 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,1 g, 31% (mistura racêmica). Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IC (4,6 x 250)mm, 5μ] n-Hexano/EtOH = 50/50 (v/v). Pico 1 (22 mg), [α]D +118,0 (c 0,44, CHCl3), Rt = 9,946 min, ee: 99,8%; MS (ESI) m/z 538,14 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,92 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 1,92 Hz, 1H), 7,49 (bs, 4H), 7,14 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,93 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,93(dd,J= 13,58 Hz, 4,06 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,11 (bs, 2H), 2,66 (bs, 2H), 1,60 (m, 4H). Pico 2 (Composto n° 83F, 19 mg), [α]D -120,9 (c 0,4, CHCl3), Rt = 13,664 min, ee: 99,9%; MS (ESI) m/z 538,14 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,92 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 1,92 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,14 (d,J= 7,2Hz, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,93 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,93(dd,J= 13,58 Hz, 4,06 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,11 (bs, 2H), 2,66 (bs, 2H), 1,60 (m, 4H). Exemplo 84 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(metilsulfonil)- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 84F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7-(metil- sulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8- ona (3)

[0506] A uma solução de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,0 mL, 19,7 mmol) em sulfóxido de dimetila (10 mL), adicionou-se brometo de cobre(II) (51 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente na presença de ar. Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi- 6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 1,5 g, 3,2 mmol) e metanossulfinato de sódio (2, 3,36 g, 32,0 mmol) em sulfóxido de dimetila (10,0 mL) foram adicionados gota a gota à reação acima a temperatura ambiente na presença de ar. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão (monitorada por MS), a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7- (metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ona (3) como um semissólido marrom. Rendimento: 0,5 g, produto bruto; MS (ESI) m/z 532 [M-1]-. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(metil- sulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 84F)

[0507] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (1,19 g, 5,62 mmol) e rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-7-(metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (3, 0,5 g, 0,938 mmol) em acetonitrila (25 mL), adicionou-se ácido acético (0,562 mL, 9,38 mmol). A mistura resultante foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 60% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-7-(metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 84F) como um sólido branco. Rendimento: 70 mg, 14%. MS (ESI) m/z 536,08 [M+1]+; UPLC 99,8%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,19-7,16 (m, 4H) 7,08-7,01 (m, 3H), 6,33 (bs, 1H), 6,20 (bs, 1H), 4,83 (dd,J= 4,0, 13,5 Hz, 1H), 4,77 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,56 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H). Exemplo 85 Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(metilsulfonil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 85F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(metil- sulfonil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 85F)

[0508] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-(metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 0,13 g, 0,242 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,033 g, 0,291 mmol) e zinco (0,0016 g, 0,024 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,013 g, 0,024 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,006 g, 0,007 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto contendo compostos de monociano e diciano foi purificado por prep-HPLC de fase reversa para obter rac-4- ((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-7-(metilsulfonil)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 84 mg, 45%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm] usando 0,1% de DEA em fase móvel de n- Hexano/EtOH = 70/30 (v/v). Pico 1 (30 mg); [α]D +48,5 (c 0,25, CHCl3); Rt = 11,3 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 483,08 [M+1]+; UPLC: 99,70%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,22 (d,J= 1,92 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d,J= 6,48 Hz, 2H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,26 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,94 (dd,J= 4,0, 13,8 Hz, 1H), 4,78 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H). Pico-2 (Composto n° 85F, 33,0 mg); [α]D -46,6 (c 0,30, CHCl3); Rt = 17,2 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 483,08 [M+1]+; UPLC: 99,35%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,22 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d,J= 6,6 Hz 2H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,26 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 4,94 (dd,J= 4,0 Hz, 13,6 Hz, 1H), 4,78 (t,J= 4,52 Hz, 1H), 4,62 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H). Exemplo 86 (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-7-(metilsul- fonil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 86F) Síntese de (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-7-(metil- sulfonil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 3-carbonitrila (Composto n° 86F) A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(metilsulfonil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 0,13 g, 0,242 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,033 g, 0,291 mmol) e zinco (0,0016 g, 0,024 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,013 g, 0,024 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,006 g, 0,007 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto contendo compostos de monociano e diciano foi purificado por prep-HPLC de fase reversa para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-7-(metilsulfonil)-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 86) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 15 mg, 20%; MS (ESI) m/z 474,11 [M+1]+; UPLC 99,1%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,38 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 4,99 (dd,J= 3,7 Hz, 13,8 Hz, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,65 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).Exemplo 87 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(morfolino)metanona (Composto n° 87F)Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(morfolino)metanona (Composto n° 87F)

[0509] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,07 g, 0,1404 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,080 g, 0,4214 mmol),hidroxibenzotriazol (0,056 g, 0,4214 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,126 g, 0,9832 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se morfolina (2, 0,006 g, 0,7023 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridm-6-il)(morfolmo)metanona (Composto n° 87F) como um sólido branco. Rendimento: 0,04 g, 51%; MS (ESI) m/z 567,22 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,56 Hz, 2H), 7,09-6,96 (m, 5H), 6,92 (d, J=7,36, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,20 (d,J= 5,48 Hz, 1H), 4,69 (bs, 1H), 4,45 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,88 (bs, 4H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,59 (bs, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,11 (bs, 1H). Exemplo 88 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihi-dróxi-4-metóxi- N-metil-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 88F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 88F)

[0510] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,4 g, 0,8 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,37 g, 2,4 mmol), hidroxibenzotriazol (0,32 g, 2,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 4,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-metiletan-1-amina (0,39 g, 3,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4,0 g, coluna RediSep) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. O produto bruto obtido foi submetido a HPLC prep de fase reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 88F) como um sólido branco. Rendimento: 12 mg, 2,5% ; MS (ESI) m/z 593,23 [M+1]+ UPLC: 99,79%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,22 (d,J= 12,2 Hz, 2H), 7,147,03 (m, 4H), 6,97 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 5,76 (s, 1H),5,23 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,81 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,31-4,23 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).Exemplo 89 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo-penta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 89F)Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 89F)

[0511] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,73 g, 9,05 mmol),hidroxibenzotriazol (1,38 g, 9,05 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,72 g, 21,12 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se ciclopropilamina (2, 0,861 g, 15,09 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 89F) como um sólido branco. Rendimento: 1,3 g, 86% MS (ESI) m/z 537,2 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J=4,08 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,56 Hz, 2H), 7,086,95 (m, 7H), 5,65 (s, 1H), 5,08 (d, J=4,16 Hz, 1H), 4,54 (t, J=4,18 Hz, 1H), 4,34 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (dd, J=14,16 Hz, 6,16 Hz, 1H), 2,55 (d, J=3,8 Hz, 1H), 0,55 (d, J=6,64 Hz, 2H), 0,43-0,40 (m, 1H), 0,28-0,26 (m, 1H). Exemplo 90 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 90F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 90F)

[0512] A uma solução de ácido (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,5 g, 1,0 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,47 g, 3,0 mmol), hidroxibenzotriazol (0,40 g, 3,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. Adicionou-se 2,2,2-trifluoroetan-1- amina (2, 0,30 g, 3,0 mmol) à solução acima, e a mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4g, coluna RediSep) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. O composto bruto obtido foi submetido a HPLC prep de fase reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 90F) como um sólido branco. Rendimento: 217 mg, 40%; MS (ESI) m/z 579,21 [M+1]+, UPLC: 99,29%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,98 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,08 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,63 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,37 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 3,96 (dd,J= 4,8 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (m, 1H). Exemplo 91 Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 91F)Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8-(butilamino)-3-cloro-6- fenil-5a,6-dihidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (2)

[0513] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 0,50 g, 1,09 mmol) em benzeno (5,0 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,01 ml, cat),seguido pela adição de n-butil amina (0,12 g, 1,64 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 C. Após a conclusão, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-8-(butilamino)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,6 g, 64%; MS (ESI) m/z 511,29 [M+1] +. Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro-6-fenil- 6,7-dihidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8,8a(5aH)-triol (3)

[0514] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8-(butilamino)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (2, 0,6 g, 1,1 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 0 C, adicionou-se selectfluor (0,83 g, 2,3 mmol) em uma parte, seguido por sulfato de sódio (0,6 g). A massa de reação foi agitada por 12 h a 70 C. Após a conclusão, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7- difluoro-6-fenil-6,7-dihidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8,8a(5aH)-triol (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,37 g de produto bruto, MS (ESI) m/z 509,95 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 91F)

[0515] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro-6-fenil-6,7-dihidro-8H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8,8a(5aH)-triol (3, 0,2 g, 0,407 mmol) em acetonitrila (5 mL) e ácido acético (0,5 ml, 8,14 mmol), adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,51 g, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7,7-difluoro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b ]piridina-8,8a-diol (Composto n° 91F) como um sólido branco.Rendimento: 3 mg, 1,5%; MS (ESI) m/z 494,34 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,19 (m, 7H), 6,57 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,57(m, 1H), 4,42 (m, 1H).Exemplo 92Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihi- droespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclo-propano]- 8,8a(8H)-diol (Composto n° 92F) Síntese de rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ona (3)

[0516] Uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 0,150 g, 0,32 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) foi resfriada a 0 C e adicionou-se diisopropilamida de lítio (2,0 M em THF) (0,48 mL, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 30 min. em seguida, adicionou-se iodeto de N- metil-N-metilenometanamínio (2, 0,207 g, 1,12 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi temperada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica- gel (100 a 200 meshes) e acetato de etila a 0% a 10% em hexano para obter rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno- 6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (3) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,075 g, 49%; MS (ESI) m/z 467,90 [M+1]+.Síntese de rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,8a-dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclopropan]- 8(6H)-ona (5)

[0517] A uma solução de rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro- 8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (3, 0,200 g, 0,42 mmol) em DMSO (2 mL), adicionou-se hidreto de sódio (0,016 g, 0,42 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (4, 0,092 g, 0,42 mmol) em DMSO:THF (1:1) (2 mL) foi então adicionada a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a 0 C por 1 hora. A mistura de reação foi temperada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter rac- (5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihi- droespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclopropan]-8(6H)ona (5) como um sólido pegajoso marrom claro, que foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação. Rendimento: 0,180 g, produto bruto; MS (ESI) m/z 481,93 [M+1] +.Síntese de rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclopropano]- 8,8a(8H)-diol (Composto n° 92F)

[0518] A uma solução de rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,8a-dihidroespiro[ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7,1’-ciclopropan]-8(6H)-ona (5, 0,180 g, 0,37 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0 C, adicionaram-se ácido acético (0,22 mL, 3,7 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,470 g, 2,22 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi temperada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7,1’-ciclopropano]-8,8a(8H)-diol (Composto n° 92F) como um sólido branco. Rendimento: 0,035 g, 19,4%; MS (ESI) m/z 484,43 [M+1]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 7,14-7,07 (m, 3H), 7,01 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,17 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,84 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,36-0,29 (m, 1H), 0,13-0,06 (m, 1H). Exemplo 93 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-5a-(4-bromo-fenil)-3-cloro- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo-[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 93F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-7-bromo-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi- 6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2)

[0519] Adicionou-se bromo (0,24 mL, 4,7 mmol) a uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 2,0 g, 4,3 mmol) em acetonitrila (30 mL) a 0 C. em seguida, permitiu-se que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente e ela foi agitada por 40 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100 a 200 meshes) e acetato de etila a 0% a 30% em hexano para obter rac- (5aR,6S,8aR)-7-bromo-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,7 g, 73,9%; MS (ESI) m/z 532,13 [M1]-. Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-7-(benziltio)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8- ona (4)

[0520] A solução de rac-(5aR,6S,8aR)-7-bromo-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2, 0,200 g, 0,37 mmol) em benzil mercaptano (3, 1 mL) foi aquecida a 70 C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada para obter rac-(5aR,6S,8aR)-7-(benziltio)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo-penta[4,5]furo- [3,2-b]piridin-8-ona (4) como um líquido amarelo viscoso, que foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação. Rendimento: 0,200 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 578,03 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8aS)-7-(benziltio)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (5)

[0521] À solução de rac-(5aR,6S,8aR)-7-(benziltio)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (4, 0,350 g, 0,6 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0 C, adicionaram-se ácido acético (0,72 mL, 12,0 mmol) e borohidreto sódico de triacetóxi (1,5 g, 7,2 mmol). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente por 16 h. em seguida, a mistura de reação foi temperada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100 a 200 meshes) e acetato de etila a 0% a 30% em hexano para obter rac-(5aR,6S,8aS)-7-(benziltio)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (5) como um sólido branco. Rendimento: 0,150 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 580,03 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 93F)

[0522] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aS)-7-(benziltio)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (5, 0,210 g, 0,36 mmol) em metanol (5 mL) a 0 C, adicionou-se uma solução de oxona (0,274 g, 1,8 mmol) em água (5 mL), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100 a 200 meshes) e acetato de etila a 0% a 50% em hexano para obter uma mistura, que foi purificada por HPLC preparativa para obter rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 93F) como um sólido branco. Rendimento: 0,026 g, 11,8%; MS (ESI) m/z 612,12 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,32-7,31 (m, 3H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,20 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 4H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,4 (bs, 2H), 4,94-4,87 (m, 2H), 4,64 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,38 (d,J= 13,0 Hz, 1H) e 4,30 (d,J= 12,9 Hz, 1H). Exemplo 94 Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]-furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 94F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(benzilsulfonil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 94F)

[0523] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7- (benzilsulfonil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 0,018g, 0,029 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,020 g, 0,176 mmol) e zinco em pó (0,0002 g, 0,0034 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0003 g, 0,000058 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0008g, 0,00008 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7- (benzilsulfonil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 94F) como um sólido branco. Rendimento: 0,008 g, 50%; MS (ESI) m/z 559,2 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,31 (m, 3H), 7,19 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,39 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 5,04 (dd,J= 4,4Hz, 1H), 4,91 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,70 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 8,2 Hz, 1H). Exemplo 95 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 95F) Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3)

[0524] A uma solução de 1-(3-hidroxipiridin-4-il)etan-1-ona (1, 3,0 g, 21,89 mmol) e 4-bromobenzaldeído (2, 4,05 g, 21,89 mmol) em metanol (15 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,62 g, 65,67 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água, n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidroxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 6,0 g, 90,0%; MS (ESI) m/z 304,18 [M+1]+. Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4)

[0525] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3- hidroxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3, 6,0 g, 19,72 mmol) em etanol (120 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio (5,52 g, 138,0 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (15,65 mL, 138,0 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a 60 C. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 7 . O sólido obtido foi filtrado, lavado com etanol frio e pentano e seco a vácuo para obter 2- (4-bromofenil)-3-hidróxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 3,2 g, 51%; MS (ESI) m/z 316,16 [M-1]-. Síntese de (2S,3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6)

[0526] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-4H- pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 3,5 g, 11,0 mmol) e cinamato de metila (5, 17,84 g, 110,0 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,3S,4S,5R)-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 4,0 g, 77%; MS (ESI) m/z 510,05 [M+31]+. Síntese de (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-5-oxo-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7)

[0527] Uma solução de (2S,3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-5- hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piri- dina-4-carboxilato de rac-metila (6, 4,0 g, 8,33 mmol) foi suspensa em metanol (40 mL) e tratada com metóxido de sódio a 25% em metanol (4,5 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 4 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi- 5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido branco. Rendimento: 3,0 g, 75%; MS (ESI) m/z 480,04 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8)

[0528] Uma solução de (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b- hidróxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 3,0 g, 6,24 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi resfriada a 0 C, adicionaram-se ácido acético (3,74 g, 62,40 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (13,54 g, 6,24 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,5 g, 50,0%; MS (ESI) m/z 482,31 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (9)

[0529] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 1,0 g, 2,07 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (2:1:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,497 g, 20,7 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada e resfriada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carbo-xílico (9) como um sólido branco. Rendimento: 0,75 g, 77%; MS (ESI) m/z 468,25 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (10)

[0530] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9, 0,75 g, 1,59 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,742 g, 4,78 mmol), hidroxibenzotriazol (0,732 g, 4,78 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,71 mL, 9,57 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,650 g, 7,9 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (10) como um sólido esbranquiçado; Rendimento: 0,50 g, 64%; MS (ESI) m/z 495,11 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 95F)

[0531] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (10, 0,200 g, 0,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,285 g, 2,42 mmol) e zinco (0,0031 g, 0,048 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,006 g, 0,008 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,008 g, 0,012 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,11 g, 62% (mistura racêmica); MS (ESI) m/z 442,36 [M+1]+; Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5 μl]. Pico 1 (Composto n° 95F, 24 mg), [α]D -125,4 (c 0,23, CHCI3), Rt = 4,356 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,24 (d,J= 4,76 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,47 (d,J= 5,00 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,8 (d, J=7,08 Hz, 2H) 5,91 (s, 1H), 5,74 (d,J= 6,08 Hz, 1H), 4,94 (t, J=7,04 Hz, 1H), 4,31 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=7,56 Hz, J=7,60 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); Pico-2 (24 mg), [α]D +122,3 (c 0,264, CHCl3), Rt = 14,114 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,24 (d,J= 4,76 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,47 (d,J= 5,00 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,8 (d, J=7,08 Hz, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,74 (d,J= 6,00 Hz, 1H), 4,94 (t,J=7,08 Hz, 1H), 4,31 (d,J=13,2 Hz, 1H), 4,19 (dd,J=7,60, 7,48 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Exemplo 96 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-ciano-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 96F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-ciano-7a-(4-cianofenil)-4b,5- dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- Juro[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 96F)

[0532] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-cloro- 7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 0,2 g, 0,419 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,98 g, 8,3 mmol) e zinco em pó (0,013 g, 0,201 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos, e adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,132g, 0,117 mmol) à mistura de reação, que foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram concentradas e liofilizadas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-ciano-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 96F) como um sólido branco. Rendimento: 0,013 g, 6,6%; MS (ESI) m/z 467,27 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,81 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 4,34 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,82 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 97 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 97F) Síntese de 3-cloro-5-((4-metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2)

[0533] A uma solução de 3,5-dicloroisonicotinonitrila (1, 50,00 g, 289,0 mmol) em tetrahidrofurano (500 ml) a 0 C, adicionou-se hidreto de sódio a 60% (13,87g, 346,8 mmol), seguido pela adição de (4- metoxifenil)metanol (33,67 ml, 289,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 min. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água gelada (1.000 ml), e o composto sólido obtido foi então filtrado e seco para obter 3-cloro-5-((4- metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2) como um sólido branco. Rendimento: 85,0 g, 95%; MS (ESI) m/z 275,16 [M+1] +. Síntese de 1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-4-il)etan-1-ona (3)

[0534] A uma solução de 3-cloro-5-((4- metoxibenzil)óxi)isonicotinonitrila (2, 10,0 g, 36,4 mmol) em tetrahidrofurano seco (60 ml) a 0 C, adicionou-se brometo de metil magnésio (109,4 mL, 328,4 mmol) gota a gota por um período de 30 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 12 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com 6 M de ácido clorídrico até atingir um pH de ~3 e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), água (50 mL) e basificada com bicarbonato de sódio até atingir um pH de cerca de 10 . A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 25% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-4- il)etan-1-ona (3) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 2,94 g, 47%; MS (ESI) m/z 170,17 [M -1]+. Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-4-il) prop-2-en-1- ona (5)

[0535] A uma solução de 1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-4- il)etan-1-ona (3, 1,3g, 7,57 mmol) em metanol (13mL), adicionou-se hidróxido de sódio (0,9 g, 22,7 mmol), seguido pela adição de 4- bromobenzaldeído (4, 1,4 g, 7,57 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então diluída com água (20 mL). O sólido obtido foi filtrado e seco. O sólido obtido foi triturado com pentano, filtrado e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-cloro-5- hidroxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,5 g, 98%; MS (ESI) m/z 336,1 [M-1]+. Síntese de 2-(4-bromofenil)-5-cloro-3-hidróxi-4H-pirano [2, 3-c] piridin-4- ona (6)

[0536] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-cloro-5- hidroxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (5, 2,5 g, 7,41 mmol) em etanol (75 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio (0,36 g, 8,90 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (5,88 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e neutralizada a um pH de cerca de 7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O sólido obtido foi filtrado e seco para obter o composto bruto. O produto bruto obtido foi triturado com etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4- bromofenil)-5-cloro-3-hidróxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (6) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,7 g, 26,0%; MS (ESI) m/z 351,3 [M+1]+. Síntese de (3S, 4S, 5R)-2-(4-bromofenil)-6-cloro-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac- metila (8)

[0537] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-5-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (6, 4,0 g, 11,3 mmol) e cinamato de metila (7, 21,0 g, 113,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 18 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (3S, 4S, 5R)-2-(4-bromofenil)-6-cloro-5-hidróxi-10- oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (8) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 4,9 g, matéria bruta. MS (ESI) m/z 512,42 [M-1]+. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b-hidróxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (9)

[0538] O composto bruto (3S, 4S, 5R)-2-(4-bromofenil)-6- cloro-5-hidróxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino- [2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (8, 4,9 g) foi suspenso em metanol (100 mL) e tratado com solução de metóxido de sódio a 25% em metanol (20 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b-hidróxi-5-oxo-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido marrom. Rendimento: 4,2 g, matéria bruta. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (10)

[0539] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-cloro-4b-hidróxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (9, 4,0 g, 7,79 mmol) em acetonitrila (40 mL) e ácido acético (4,6 ml, 77,9 mmol), adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (16,91 g, 77,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,7 g, 42,5%; MS (ESI) m/z 516,16 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5- dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxílico (11)

[0540] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (10, 1,75g, 3,39 mmol) em metanol :THF: água (2:1:1, 50 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,63 g, 67,9 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado obtido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (11) como um sólido branco. Rendimento: 1,6 g, 94%; MS (ESI) m/z 502,1 [M+1] +. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihi- dróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo-[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 97F).

[0541] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (11, 1,6 g, 3,19 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,8 g, 9,57 mmol), hidroxibenzotriazol (1,46 g, 9,57 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,5 g, 19,1 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (1,3 g, 15,9 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4- cloro-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 97F) como um sólido branco. Rendimento: 0,8 g, 48%; MS (ESI) m/z 529,16 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,02 (m, 4H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,76 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,56 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 98 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-cloro-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 98F) Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-cloro-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 98F)

[0542] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-cloro-4b,5-dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 0,6 g, 1,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,129 g, 0,568 mmol) e zinco em pó (0,0088 g, 0,13 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,012 g, 0,022 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,065g, 0,056 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-cloro-7a-(4-cianofenil)-4b,5- dihidróxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridi-na-6-carboxamida como um sólido branco. Rendimento: 0,35 g, 65% (mistura racêmica). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5 μl]. n-Hexano/IPA = 70/30 (v/v); Pico 1 (84 mg), [α]D +76,5 (c 0,4, CHCl3), Rt = 12,226 min, ee: 98,08% MS (ESI) m/z 476,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 9,2Hz, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 5,50 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,77(t,J= 4,8 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,35-4,31(m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Pico-2 (Composto n° 98F, 74 mg); MS (ESI) m/z 476,24 [M+1]+ [α]D -78,0(c 0,4, CHClβ), Rt = 17,345 min, ee:97,02%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 9,2Hz, 2H), 7,087,01 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 5,50 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,77(t,J= 4,8 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,35-4,31(m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Exemplo 99 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-meto- xibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 99F) Síntese de cloridrato de (4-metoxibenzil)hidrazina (2)

[0543] A uma solução de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1, 50,0 g, 320 mmol) em etanol (1200 ml), adicionou-se hidrato de hidrazina (36,0 g, 777,3 mmol, solução aquosa a 80%) a 0 C. A reação foi agitada a 90 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto. O resíduo obtido foi diluído com etanol e acidulado com 6 N de cloreto de hidrogênio para atingir um pH de cerca de 2. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter cloridrato de (4-metoxibenzil)hidrazina (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 50,0 g. O produto bruto foi usado assim na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 153,1 [M+1]+. Síntese de (E)-1-(2-(4-metoxibenzil)hidrazono)propan-2-ona (3)

[0544] A solução de cloridrato de (4-metoxibenzil)hidrazina (2, 20,0 g, 106,0 mmol) e piruvaldeído (16,7 g, 260,0 mmol) em água (300 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter (E)-1-(2-(4-meto- xibenzil)hidrazono)propan-2-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 18,9 g, 65,9%; MS (ESI) m/z 205,04 [M-1]-. Síntese de 1-(4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)etan-1-ona (4)

[0545] A solução de (E)-1-(2-(4- metoxibenzil)hidrazono)propan-2-ona (3, 18,0 g, 87,0 mmol) e glioxal (7,8 g, 260,0 mmol) em água (100 ml) foi aquecida a 100 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 10% em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para obter 1-(4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-3-il)etan-1-ona (4) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 6,4 g, 28,9%; MS (ESI) m/z 244,9 [M-1]-. Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3- il)prop-2-en-1-ona (5)

[0546] A uma solução de 1-(4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-3-il)etan-1-ona (4, 3,0 g, 12,19 mmol) em metanol (15 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (1,46 g, 36,5 mmol), seguido pela adição de 4-bromobenzaldeído (2,24 g, 12,19 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90 C por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,5 g, 70%; MS (ESI) m/z 411 [M-1]-. Síntese de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)pirano[3,2-c]pira- zol-7(2H)-ona (6)

[0547] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi- 1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)prop-2-en-1-ona (5, 3,50 g, 8,49 mmol) em etanol (20 mL), adicionou-se solução aquosa hidróxido de sódio a 10% (23 mL, 59,4 mmol), seguida pela adição de peróxido de hidrogênio (6,7 mL, 59,4 mmol, 30%) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h (observou-se exotermia). Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a pH ~7. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-(4- metoxibenzil)pirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (6) como um sólido marrom. Rendimento: 2,0 g, 55,4%; MS (ESI) m/z 425,31 [M-1]-. Síntese de (6S, 7S, 8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-9-oxo- 6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-5, 8-metanooxepino [3, 2-c] pirazol-7- carboxilato de rac-metila (8)

[0548] Uma solução de 5-(4-bromofenil)-6-hidróxi-2-(4- metoxibenzil) pirano[3,2-c]pirazol-7(2H)-ona (6, 8,0 g, 18,69 mmol) e cinamato de metila (7, 30,4 g, 187,1 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 8 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 0% a 5% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-9-oxo-6-fenil- 5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8-metanooxepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac-metila (8). Rendimento: 6,0 g, produto bruto, MS (ESI) m/z 587,1 [M-1]-. Síntese de (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2-(4-metoxi- benzil)-7-oxo-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (9)

[0549] O (6S,7S,8R)-5-(4-bromofenil)-8-hidróxi-2-(4- metoxibenzil)-9-oxo-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-5,8- metanooxepino[3,2-c]pirazol-7-carboxilato de rac-metila bruto (8, 6,00 g, produto bruto) foi suspenso em metanol (50 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 40 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-bromofenil)-7a-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-7-oxo- 5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxilato de rac-metila (9). Rendimento: 6,1 g, matéria bruta, MS (ESI) m/z 587,3 [M-1]- Síntese de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4- metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (10)

[0550] A uma solução de (4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4- bromofenil)-7a-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-7-oxo-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (9, 6,0 g, 10,2 mmol) em acetonitrila (80 mL) e ácido acético (6,1 mL, 102,0 mmol), adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (13,0 g, 61,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclo-penta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,49 g, 8,3%; MS (ESI) m/z 591,36 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi- 2-(4-metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxílico (11)

[0551] A uma solução de (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxilato de rac-metila (10, 0,47 g, 0,79 mmol) em metanol:tetrahidrofurano:água (3:2:1, 18 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,33 g, 7,9 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a pH ~3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2- (4-metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxílico (11) como um sólido branco. Rendimento: 0,41 g, 89,4%, MS (ESI) m/z 577,09 [M+1]+. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4- metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta- [4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (12)

[0552] A uma solução de ácido rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a- (4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxílico (11, 0,4 g, 0,69 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,39 g, 2,07 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,32 g, 2,07 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 4,14 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 minutos. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,28 g, 3,48 mmol) à mesma temperatura, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)- N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (12) como um sólido branco. Rendimento: 0,26 g, 62,7%; MS (ESI) m/z 604,01 [M+1]+. Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4- metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta- [4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 99F)

[0553] A uma solução de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (12, 0,100 g, 0,16 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,11 g, 0,99 mmol) e zinco em pó (0,002 g, 0,019 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (2 mg, 0,003 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (5 mg, 0,004 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a- dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 99F) como um sólido branco. Rendimento: 0,068 g, 74,4% (racêmica); MS (ESI) m/z 551,49 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,88 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 6,81 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,22-5,14 (m, 3H), 4,79 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,10 (dd,J= 13,4, 7,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Exemplo 100 Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N- dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2- c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 100F) Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N- dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6- carboxamida (Composto n° 100F)

[0554] Ao composto rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- cianofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4-metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (1, 0,1 g, 0,18 mmol), adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml ) a 0 C, e a mistura de reação foi aquecida a 100 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4- cianofenil)-7,7a-dihidróxi-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 100F) como um sólido branco. Rendimento: 0,020 g, 25,4% (mistura racêmica); MS (ESI) m/z 431,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,54 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,026,95 (m, 3H), 6,80 (d,J= 6,96 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,85 (d,J= 7,84 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,06 (dd,J= 13,2, 7,6 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Exemplo 101 Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(metilsul- fonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 101F) Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-6- (metilsulfonil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-5-ona (3)

[0555] A uma solução de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,36 mL, 2,37 mmol) em sulfóxido de dimetila (5,0 mL), adicionou-se brometo de cobre(II) (6,0 mg, 0,027 mmol) a temperatura ambiente na presença de ar. Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 5-ona (1, 0,18 g, 0,39 mmol) e metanossulfinato de sódio (2, 0,404 g, 3,9 mmol) em sulfóxido de dimetila (5,0 mL) foram adicionados gota a gota à mistura de reação acima a temperatura ambiente na presença de ar. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão (monitorada por MS), a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada pressão reduzida para obter rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b- hidróxi-4-metóxi-6-(metilsulfonil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (3). Rendimento: 0,1 g, produto bruto; MS (ESI) m/z 528 [M-1]-. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(metil- sulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (Composto n° 101F)

[0556] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (0,24 g, 1,13 mmol) e rac- (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4- metóxi-6-(metilsulfonil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (3, 0,1 g, 0,18 mmol) em acetonitrila (10 mL), adicionou-se ácido acético (0,1 mL, 1,81 mmol). A mistura resultante foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4,0 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 40% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4-metóxi-6-(metilsulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 101F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,8 mg, 0,3%. MS (ESI) m/z 532,13 [M+1]+; UPLC 99,5%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,26 (d,J= 8,84 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 8,72 Hz, 2H), 7,127,10 (m, 2H), 7,05-7,04 (m, 3H), 6,17 (bs, 1H), 6,07 (bs, 1H), 4,81 (d,J= 3,12 Hz, 1H), 4,75 (dd,J= 4,0 Hz, 13,8 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). Exemplo 102 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(metil-sulfonil)-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 102F) Síntese de 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(metilsulfonil)- 7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 102F)

[0557] A uma solução de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-(metilsulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (1, 0,25 g, 0,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,081 g, 0,7 mmol) e zinco em pó (0,003 g, 0,04 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,008 g, 0,014 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,012 g, 0,014 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 C por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 70% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-4- ((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(metilsulfonil)-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzo- nitrila como um sólido branco. Rendimento: 110 mg, 48,8%. MS (ESI) m/z 479,19 [M+1]+; UPLC 98,5%; Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm] usando uma fase móvel de n-Hexano/EtOH = 40/60 (v/v). Pico 1 (Composto n° 102F, 27,0 mg); [α]D +34,8 (c 0,25, CHCl3); Rt = 7,65 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 479,17 [M+1]+; UPLC: 98,5%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,52 (d,J= 8,64 Hz, 2H), 7,44 (d,J= 8,33 Hz, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,17 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,46 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). Pico -2 (20,0 mg); [α]D -31,5 (c 0,25, CHCl3); Rt = 12,5 min, ee >99%; MS (ESI) m/z 479,19 [M+1]+; UPLC: 99,6%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d,J= 8,64 Hz, 2H), 7,45 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 3H), 6,17 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,46 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). Exemplo 103 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]-furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 103F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((dimetila- mino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo- [2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0558] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 0,80 g, 1,52 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,30 ml, 15,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e submetida a refluxo a 80 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6- ((dimetil-amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,41g, 56,7%; MS (ESI) m/z 511,17 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto N 103F)

[0559] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,4 g, 1,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,45 g, 3,92 mmol) e zinco em pó (0,026 g, 0,39 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,021 g, 0,039 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,035g, 0,039 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 minutos e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,220 g, 62,8% (mistura racêmica). MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm, 5 μl]. Pico 1 (43 mg), Rt = 10,667 min, ee = 99,24%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,48 (d,J= 3,84 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J=14,1 Hz, 1H), 3,19- 3,12 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,97(d,J= 12,8 Hz, 1H), 1,89 (s, 2H). Pico 2 (Composto n° 103F, 38 mg), [α]D +25,0 (c 0,26, CHCle), Rt = 13,904 min, ee >97%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,016,99 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,48 (d,J= 3,96 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14 Hz, 1H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,97(d,J= 12,8 Hz, 1H), 1,88 (s, 2H). Exemplo 104 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihi-dróxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]-furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 104F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dimeti- lamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (2)

[0560] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (7, 2,0 g, 3,78 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (3,59 mL, 37,87 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 5 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 1% a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (8) como um sólido branco. Rendimento: 1,2 g, 61,8%; MS (ESI) m/z 515,32 [M+1]+. Síntese de 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 104F)

[0561] A uma solução de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (8, 1,2 g, 2,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (48 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,273 g, 2,32 mmol) e zinco em pó (0,304 g, 4,65 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,025 g, 0,046 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,064 g, 0,069 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 104F) como um sólido branco. Rendimento: 0,49 g, 46,2% (mistura racêmica). MS (ESI) m/z 462,23 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ], n-hexano/EtOH 20/80 V/V. Pico-1 (137 mg), [α]D -110,4 (c 0,26, CHCl3), Rt = 4,580 min, ee: 98,5% MS (ESI) m/z 462,23 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J=1,60 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,68 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,15- 6,98 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,93 (d, J=13,90 Hz, 1H), 3,24 (bs, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,25 (s, 6H). Pico-2 (133 mg), [α]D +105,4 (c 0,25, CHCl3), Rt = 12,693 min, ee: 99,9%, MS (ESI) m/z 462,23 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J=1,60 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,68 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,42 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,15- 6,98 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 5,41 (bs, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,93 (d, J=13,90 Hz, 1H), 3,24 (bs, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,25 (s, 6H). Exemplo 105 5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetila-mino)-metil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 105F) Síntese de 5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 105F)

[0562] A uma solução de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 0,4 g, 0,77 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,099 g, 0,85 mmol) e zinco em pó (0,099 g, 1,55 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,011 g, 0,015 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,021 g, 0,023 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 15% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto foi novamente repurificado por HPLC preparativa de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-3-carbonitrila como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm]; 0,1% de TEA em n-Hexano/IPA = 80/20 (v/v); Rendimento: 120 mg, 34%; Pico 1 (Composto n° 105F, 7 mg), [α]D -71,9 (c 0,26, CHCI3), Rt = 22,203, ee >99%; MS (ESI) m/z 453,29 [M+1]+; UPLC: 98,48%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,00 (m, 5H), 6,33 (s, 1H), 4,48 (d,J= 2,84 Hz, 1H), 3,96 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,00-1,97 (d,J= 11,0 Hz, 1H). Pico 2 (4 mg), [α]D +21,9 (c 0,266, CHCl3), Rt = 34,931, ee >98%; MS (ESI) m/z 453,29 [M+1]+; UPLC: 99,54%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (d,J= 1,32 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 1,28 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,11-6,98 (m, 5H), 6,32 (s, 1H), 5,46 (brs, 1H), 4,48 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 3,96 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,41-3,25 (m, 1H), 2,60-2,4 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,98 (d,J= 10,3 Hz, 1H). Exemplo 106 (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-6- ((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 106F) Síntese de 4-(difluorometil)benzaldeído (2)

[0563] A uma solução de 1-bromo-4-(difluorometil)benzeno (1, 35,0 g, 169,08 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 mL), adicionou- se n-butilítio em hexano (2,5 M, 67,0 mL, 169,08 mmol) gota a gota por um período de 30 min a -78 C. A massa de reação foi agitada por 1 h a - 78 C, adicionou-se N,N-dimetilformamida (38,48 mL, 507,24 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi adicionalmente agitada a -78 C por 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi aquecida a 0 C, tratada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 2% em hexanos como eluente. A fração desejada foi concentrada abaixo de 30 C sob pressão reduzida para obter 4-(difluorometil)benzaldeído (2) como um líquido amarelo-claro (altamente instável). Rendimento: 17,0 g, 64%; MS (ESI) m/z: ionização precária. Síntese de (E)-3-(4-(difluorometil)fenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)prop-2-en-1-ona (4)

[0564] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (3, 12,6 g, 75,4 mmol) em metanol (50 mL), adicionaram- se hidróxido de sódio (6,03 g, 150,0 mmol) e 4- (difluorometil)benzaldeído (2, 11,7 g, 75,4 mmol) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada, teve água adicionada a ela e foi então neutralizada a pH ~ 7 com 6 M cloreto de hidrogênio a 0 C, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com excesso de água e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-(difluorometil)fenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop- 2-en-1-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 20,2 g, MS (ESI) m/z 304,13 [M-1]-. Síntese de 2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3- c]piridin-4-ona (5)

[0565] A uma solução de (E)-3-(4-(difluorometil)fenil)-1-(3- hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (4, 20,2 g, 65,5 mmol) em metanol (200 mL), adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (65,6 mL, 163,9 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (18,6 mL, 163,9 mmol, 30%) a 0 C. A massa de reação foi agitada por 45 min a 0 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 7. O solvente foi destilado, e o precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter 2- (4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (5) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 5,5 g, 26%; MS (ESI) m/z 318,23 [M-1]-. Síntese de (2S,3S,4S,5R)-2-(4-(difluorometil)fenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10- oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (7,7a)

[0566] A uma solução de 2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi- 5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (5, 5,5 g, 17,24 mmol) e cinamato de metila (6, 28,0 g, 172,4 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com 400 watts de luz UV. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,3S,4S,5R)-2-(4- (difluorometil)fenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (7,7a) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g, matéria bruta. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b-hidróxi-4-metóxi- 5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (8)

[0567] O produto bruto (2S,3S,4S,5R)-2-(4- (difluorometil)fenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (7,7a, 6,0 g) foi suspenso em metanol (60 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 60 mL), e a mistura foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (8) como um sólido marrom. Rendimento: 5,3 g, matéria bruta. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (9)

[0568] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (14,0 g, 66,1 mmol), (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b- hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 5,3 g, 11 mmol) em acetonitrila (50 mL), adicionou-se ácido acético (6,6 mL, 110,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, RediSep) usando acetato de etila a 90% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 2,35 g, 44%; MS (ESI) m/z 482,22 [M-1]-. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxílico (10)

[0569] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- (difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac- metila (9, 2,35 g, 4,86 mmol) em metanol e água (3:1, 24 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,16 g, 48,6 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, o metanol foi destilado, e a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 6. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- (difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,97 g, 93%; MS (ESI) m/z 468,31 [M-1]-. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (11)

[0570] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-(difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (10, 0,6 g, 1,27 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,73 g, 3,83 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,518 g, 3,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,34 mL, 7,67 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,518 g, 6,39 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, RediSep) usando acetato de etila a 90% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (11) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,59 g, 93%; MS (ESI) m/z 497,42 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-6-((dimetilamino)- metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 106F)

[0571] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- (difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (11, 0,59 g, 1,18 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,13 mL 11,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 2 h a 60 C. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol (5,0 mL) e aquecida novamente por 10 h a 60 C. A mistura da reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, RediSep) usando metanol a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(difluorometil)fenil)-6-((dimetilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 75 mg, 13%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm]. Fase móvel: 0,1% de TEA em n- Hexano/EtOH = 85/15 (v/v). Pico 1 (46 mg), [α]D +9,6 (c 0,250, CHCl3), Rt = 14,72, ee >99% MS (ESI) m/z 483,28 [M+1] + UPLC: 98,5%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 3H), 6,83 (t,J= 55,9 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,52 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,98 (s, 1H). Pico 2 (Composto n° 106F, 29 mg), [α]D -2,4 (c 0,25, CHCl3), Rt = 26,39, ee >99% MS (ESI) m/z 483,33 [M+1]+, UPLC: 99,3%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H) 6,97-6,95 (m, 3H), 6,83 (t,J= 55,8 Hz, 1H), 5,641 (s, 1H), 4,51 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,18 (t,J= 11,0 Hz, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,95 (d,J= 4,2 Hz, 1H). Exemplo 107 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo-penta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 107F) Síntese de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)- prop-2-en-1-ona (3)

[0572] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (1, 10,0 g, 59,8 mmol) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (2, 10,41 g, 59,8 mmol) em metanol (50 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (7,17 g, 179,4 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente metanol foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado com 1 N de ácido clorídrico para atingir pH 7 a 0 C. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil) prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 16,1 g, 83,0%; MS (ESI) m/z 324,22 [M+1]+. Síntese de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[2,3-c]piri- din-4-ona (4)

[0573] A uma solução de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (3, 15,0 g, 46,4 mmol) em etanol (150 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio (2,22 g, 55,68 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (36,80 mL, 324,8 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a 60 C. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M de ácido clorídrico a um pH de cerca de 7 . O sólido obtido foi filtrado, lavado com etanol frio e pentano e seco a vácuo para obter 3-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano [2,3- c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 3,2 g, 20%; MS (ESI) m/z 338,09 [M+1]+. Síntese de (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2-(4-(trifluo- rometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (6)

[0574] Uma solução de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 3,2 g, 9,48 mmol) e cinamato de metila (5, 15,38 g, 94,88 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 3,5 g, 74%; MS (ESI) m/z 499,39 [M-1]-. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7)

[0575] Uma solução de (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10- oxo-3-fenil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano- oxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6, 3,5 g, 7,0 mmol) foi suspensa em metanol (35 mL) e tratada com metóxido de sódio a 25% em metanol (7,0 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 4 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-4b- hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac- metila (7) como um sólido marrom. Rendimento: 3,2 g, produto bruto; MS (ESI) m/z 500,16 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8)

[0576] Uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 3,2 g, 6,40 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi resfriada a 0 C e teve adicionados a ela ácido acético (3,84 g, 64,07 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (8,14 g, 38,44 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido branco. Rendimento: 1,2 g, 38,0%; MS (ESI) m/z 502,19 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxílico (9)

[0577] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 1,2 g, 2,39 mmol) em metanol, tetrahidrofurano e água (2:1:1, 12 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (0,574 g, 23,9 mmol), e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada, resfriada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,90 g, 80%; MS (ESI) m/z 488,37 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (10)

[0578] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9, 0,9 g, 1,84 mmol) em diclorometano (18 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,859 g, 5,53 mmol), hidroxibenzotriazol (0,846 g, 5,53 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,82 mL, 11,04 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,750 g, 9,2 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 4b,6,7,7a-tetra-hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (10) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,60 g, 64%; MS (ESI) m/z 515,22 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a- (4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 107F)

[0579] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (10, 0,6 g, 1,16 mmol) em tetrahidrofurano (12 mL), adicionou- se dimetilsulfeto de borano (1,10 ml, 11,66 mol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4,0 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C, em seguida submetida a refluxo 70 C por 36 h. Os solventes foram concentrados para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 5% a 10% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 0,310 g, 53% (mistura racêmica), MS (ESI) m/z 501,27 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5 μl] dietil amina a 0,1% em n-hexano/isopropanol a 70/30 v/v; Pico 1 (42 mg), [α]D +34,1 (c 0,3, CHCl3), Rt = 7,587 min, ee = 99,78%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,08 (t,J= 7,76 Hz, 2H), 7,00 (d,J= 7,32 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,14 (d,J= 1,72 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,92 Hz, 1H), 3,20 (d, J=21,16 Hz 1H), 2,21 (s, 6H), 1,99 (s, 2H); Pico 2 (Composto n° 107F, 65 mg), [α]D -53,2 (c 0,27, CHCI3), Rt = 15,337 min, ee = 99,60%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,07 (t,J= 7,76 Hz, 2H), 7,00 (d,J= 7,32 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,51 (d, J=3,16, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87 (d,J= 14,04 Hz, 1H), 3,16 (s,1H), 2,20 (s, 6H), 1,99 (d, J=9,4 Hz, 2H). Exemplo 108 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 108F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2)

[0580] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 0,47 g, 1,00 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,576 g, 3,00 mmol), hidroxibenzotriazol (0,46 g, 3,00 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,776 g, 6,00 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,408 g, 5,0 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4,0 g, RediSep) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 0,35 g, 70%; MS (ESI) m/z 501,13 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 108F)

[0581] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS) 3-cloro- 5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (2, 0,35 g, 0,6796 mmol) em tetrahidrofurano seco (6,0 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,66 mL, 6,796 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida a 60 a 70 C por 5 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida novamente por 10 h a 60 C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Combi-flash (4,0 g, coluna RediSep) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol como um sólido branco. Rendimento: 80 mg, 23,53%; MS (ESI) m/z 487,15 [M+1]+, UPLC: 98,5%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm]; n-Hexano/EtOH = 75/25 (v/v); Pico 1 (Composto n° 108F, 2,2 mg); Rt = 7,69, ee >99%; MS (ESI) m/z 487,22 [M+1]+; UPLC: 98,6%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,11-6,96 (m, 5H), 6,82 (t,J= 55,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,89 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,73-2,61 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,00 (d,J= 12,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H). Pico-2 (2,1 mg); Rt = 19,71, ee >95%; MS (ESI) m/z 487,23 [M+1]+; UPLC: 99,0%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,06-6,99 (m, 5H), 6,83 (t,J= 57,1 Hz, 1H), 6,02 (S, 1H), 4,47 (s, 1H),3,89 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,02 (bs,1H), 1,90 (s, 1H). Exemplo 109 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo-penta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 109F)Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a- (4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 109F)

[0582] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (1, 0,20 g, 0,386 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), adicionou-se borano dimetil sulfeto (0,36 mL 3,86 mmol) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada por 3 h a 60 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (3,0 mL) e aquecida novamente por 10 h a 60 C. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12,0 g, coluna RediSep) usando metanol a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 32 mg, 16%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm] usando fase móvel de n-Hexano/EtOH = 70/30 (v/v). Pico 1 (Composto n° 109F, 17 mg), [α]D -93,2 (c 0,25 , CHClβ), Rt = 6,12, ee >99%. MS (ESI) m/z 505,19 [M+1] +, UPLC: 97,06%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,09-6,97 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,47 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 3,92 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,05 (m, 1H). Pico 2 (11 mg), [α]D +99,1 (c 0,25 , CHCl3), Rt = 12,18, ee >99%. MS (ESI) m/z 505,19 [M+1] +, UPLC: 97,92%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,18 (d,J= 1,84 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 4H), 7,09-6,96 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 5,34 (bs, 1H), 4,47 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 3,92 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,61 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,02-2,00 (m, 1H). Exemplo 110 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(morfo-linometil)- 7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 110F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(morfolino)metanona (3)

[0583] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,2 g, 2,40 mmol) em diclorometano (12 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,37 g, 7,22 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,97 g, 7,22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,21 mL, 12,12 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 minutos. Adicionou-se morfolina (2, 0,63 g, 7,20 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 0% a 4% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 6-il)(mor-folino)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,91 g, 66%; MS (ESI) m/z 567 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6- (morfolinometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (4)

[0584] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(morfolino)metanona (3, 0,8 g, 1,41 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,1 ml, 14,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e submetida a refluxo a 80 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,65 g, 80%; MS (ESI) m/z 553,17 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(morfo- linometil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 110F)

[0585] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 0,6 g, 1,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,76 g, 6,52 mmol) e zinco em pó (0,07 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,006 g, 0,02 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,003g, 0,003 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando de metanol a 3% a 4% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g, 55% (mistura racêmica). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ], n-Hexano/EtOH = 30/70 v/v. Pico-1 (Composto n° 110F, 69 mg), [α]D - 4,0 (c 0,45, CHCl3), Rt =5,548 min, ee >99,88%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96(s, 1H), 7,49 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,0 Hz 2H), 7,09-7,00 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,10 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,61 (bs, 4H), 3,31(bs, 1H), 2,62-2,50 (m, 4H), 2,33 (bs, 1H), 2,09 (d,J= 12,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+; Pico-2 (60 mg), [α]D +4,3 (c 0,28, CHCl3), Rt = 8,285min, ee >95,22%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,0 Hz 2H), 7,09-7,00 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,10 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,61 (bs, 4H), 3,31(bs, 1H), 2,622,50 (m, 4H), 2,33 (bs, 1H), 2,09 (d,J= 12,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+. Exemplo 111 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 111F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 111F)

[0586] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 2,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (2,29 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de 2,2-difluoroetan-1-amina (2, 0,39 g, 3,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com etilacetato e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. Uma nova purificação foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2- difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 111F) como um sólido marrom. Rendimento: 0,6 g, 54%; MS (ESI) m/z 575,25 [M+1]+, UPLC: 99,64%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,97 (d,J= 7,01 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,56-6,29 (m, 1H), 5,74(s, 1H), 5,22 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,79 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,45 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,24 (dd,J= 5,0 Hz, 13,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,38 (s, 3H). Exemplo 112 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluo-roetil)(metil)-amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 112F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2,2-difluoro- etil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) [0165] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 0,6 g, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou-se borano dimetilsulfeto (1,0 ml, 10,0 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 5 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 80 C por 6 h. Os solventes foram concentrados, e o composto foi seco para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2,2-difluoroetil)(metil)-amino)- metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido marrom. Rendimento: 0,55 g, 95%; MS (ESI) m/z 559,57 [M-1]- , UPLC: 89,48%. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)(metil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridm-7a-il)benzomtrila (Composto n° 112F)

[0587] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2,2-difluoroetil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,55 g, 0,98 mmol) em N,N- dimetilformamida (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (690 mg, 5,89 mmol) e zinco em pó (13 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (16,0 mg, 0,029 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (27,0 mg, 0,029 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 6 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado. O sólido obtido foi purificado por Combi- flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. O produto bruto foi submetido a HPLC prep de fase reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)(metil)amino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm] usando fase móvel de TEA a 0,1% em n-Hexano/IPA = 80/20 (v/v). Rendimento: 0,12 g, 23%, Pico 1 (49 mg), [α]D +48,8 (c 0,24, CHCl3), Rt = 9,414 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 508,29 [M+1]+; UPLC: 99,36%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,09-6,98 (m, 5H), 6,33-6,06 (m, 1H), 4,56 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,31-2,87 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 3H), 2,53 (s, 3H). Pico 2 (Composto n° 112F, 49 mg), [α]D -10,8 (c 0,24, CHCl3), Rt = 14,357 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 508,29 [M+1]+; UPLC: 96,14%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 7,09-7,01 (m, 5H), 6,31-5,17 (m, 1H), 4,53 (d,J= 7,0 Hz ,1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,8, 1H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Exemplo 113 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 113F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (3)

[0588] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,9 g, 1,8 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,03 g, 5,41 mmol), 1-hidro- xibenzotriazol (0,72 g, 5,41 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,65 mL, 9,12 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 minutos antes de adicionar cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (2, 1,4 g, 9,12 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a TA. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 0% a 4% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-6-il)(4,4-difluoropiperidin-1- il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,67 g, 67%; MS (ESI) m/z 601,01 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0589] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (3, 0,6 g, 1,00 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 mL) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,0 ml, 10,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e submetida a refluxo a 80 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 1% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6- ((4,4-difluo-ropiperidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,560 g, 95,7%; MS (ESI) m/z 587,17 [M+1] +. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 113F)

[0590] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 0,50 g, 0,85 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,59 g, 5,12 mmol) e zinco em pó (0,006 g, 0,10 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,009 g, 0,0025 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,023g, 0,025 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 4 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 4% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,325 g, 71% (mistura racêmica). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IC (4,6 x 250)mm, 5μ] em n-hexano isocrático/isopropanol a 80/20 v/v. Pico-1 (79 mg), [α]D +10,0 (c 0,27, CHCl3), Rt = 10,477 min, ee = 99,90%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,98 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 5,08 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,70-2,49(m, 5H), 2,15 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 1,97 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 458,3 [M+1]+; Pico-2 (Composto n° 113F, 74 mg), [α]D - 4,4 (c 0,27, CHCl3), Rt = 13,904 min, ee = 99,42%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,98 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 5,08 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,70-2,49(m, 5H), 2,15 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 1,97 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+. Exemplo 114 Rac-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,-6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5 H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)meta-nona (Composto n°114F) Síntese de rac-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 114F)

[0591] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,05 g, 0,10 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,043 g, 0,32 mmol), hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,5 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,016 g, 0,15 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter rac- ((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 114F) como um sólido branco. Rendimento: 23,0 mg, 43%. MS (ESI) m/z 591,18 [M+1]+; UPLC 99,6%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, a alta temperatura VT(373K) δ: 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 5H), 4,70 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,01-1,78 (m, 8H), 1,60-1,55 (m, 4H). Exemplo 115 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo-penta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 115F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3)

[0592] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,00 g, 2,01 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,15 g, 6,03 mmol), hidroxibenzotriazol (0,923 g, 6,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,81 g, 14,08 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2,2-difluoroetan-1-amina (2, 0,814 g, 10,06 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,00 g, 83%; MS (ESI) m/z 561,14 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2,2-difluoro- etil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0593] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (3, 1,0 g, 1,78 mmol) em tetrahidrofurano seco (60 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,35 g, 70,85 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 5 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,8 g, 82%; MS (ESI) m/z 547,20 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 115F)

[0594] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 0,6 g, 1,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,771 g, 6,59 mmol) e zinco em pó (0,0085 g, 0,131 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,012g, 0,021 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,030g, 0,032 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,230 g, 42% (racêmica); MS (ESI) m/z 494,32 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ] em hexano/IPA = 20/80 (v/v). Pico 1 (Composto n° 115F, 113 mg), [α]D +48,6 (c 0,283, CHCl3), Rt = 6,441 min, ee : 99,66%; MS (ESI) m/z 494,32 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,36 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,36 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m,3H), 7,00 (d, J=7,28 Hz, 2H), 6,10-5,70 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,19 (d, J=5,16 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (d, J=14,24 Hz, 1H), 3,14 (d, J=12,56 Hz, 1H), 2,88 (t, J=15,42Hz, 2H), 2,69 (t, J=11,84Hz, 1H), 2,54 (m, 1H). Pico-2 (117 mg), [α]D -48,9 (c 0,35, CHCl3), Rt = 19,449 min, ee :99,67%; MS (ESI) m/z 494,32 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),7,49 (d, J=8,36 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,36 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m,3H), 7,00 (d, J=7,28 Hz, 2H), 6,11-5,70 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,19 (d, J=5,16 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (d, J=14,24 Hz, 1H), 3,14 (d, J=12,56 Hz, 1H), 2,88 (t, J=15,42 Hz, 2H), 2,69 (t, J=11,84 Hz, 1H), 2,54 (m,1H). Exemplo 116 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-diflu-oroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 116F) Síntese de rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-bromofenil)-7,7a-dihidróxi-2-(4- metoxibenzil)-N,N-dimetil-5-fenil-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclo-penta[4,5]- furo[3,2-c]pirazol-6-carboxamida (Composto n° 116F)

[0595] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,07 g, 0,14 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,08 g, 0,42 mmol), 1-hidro- xibenzotriazol (0,064 g, 0,42 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 0,98 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2,2-difluoroetan-1-amina (0,057 g, 0,70 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 16 h a 40 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]-furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 116F) como um sólido branco. Rendimento: 0,05 g, 50,7%; MS (ESI) m/z 561,19 [M+1]+; Pureza: 98,25%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,06-7,03 (m, 4H), 6,996,94 ( m, 3H), 6,04-5,76 ( m, 1H), 5,06(d,J= 4,72 Hz, 1H), 4,61 ( t,J= 4,6 Hz, 1H), 4,36 ( d,J= 14,08 Hz, 1H), 3,94 ( dd,J= 14,16 & 4,72 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) 3,48-3,36 (m, 2H). Exemplo 117 Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-((2,2,2- trifluoroetil)sulfonil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 117F) Síntese de S-ácido 4-metilbenzenossulfonotioico, sal de sódio (2)

[0596] Uma solução de 4-metilbenzenossulfinato de sódio (1, 50,0 g, 280,6 mmol) e enxofre em pó (8,96 g, 59,8 mmol) em piridina (200 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi lavado com n-pentano e seco a vácuo para obter S-ácido 4-metilbenzenossulfonotioico, sal de sódio (2) como um sólido marrom. Rendimento: 55,0 g, 92,0%; MS (ESI) m/z 186,97 [M-1]-. Síntese de S-(2,2,2-trifluoroetil) 4-metilbenzenossulfonotioato (4)

[0597] A uma solução de S-ácido 4-metil- benzenossulfonotioico, sal de sódio (2, 10,0 g, 47,39 mmol) em N,N- dimetil formamida (100 mL) a 0 C, adicionaram-se K2CO3 (6,54 g, 47,39 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (3, 13,14 g, 56,8 mmol). A massa de reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila a 5% a 10% em hexano. As frações desejadas foram concentradas para obter S-(2,2,2-trifluoroetil) 4-metilbenzenossulfonotioato (4) como um líquido incolor. Rendimento: 2,6 g, 20,0%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J=8,32, 2H), 7,37 (d, J=8,16, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); Síntese de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-6-((2,2,2-trifluoroetil)tio)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-5-ona (6)

[0598] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (5, 1,0 g, 2,21 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL), adicionou-se lítio diisopropil amida (2,0 M de solução em THF) (1,32 mL, 2,65 mmol) a -78 C. A mistura de reação foi agitada a -78 C por 1,5 h. Adicionou-se uma solução de S- (2,2,2-trifluoroetil) 4-metilbenzenossulfonotioato (4, 1,19 g, 4,42 mmol) em tetrahidrofurano a -78 C, em seguida a massa de reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, ela foi resfriada a 0 C, temperada com solução saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- ((2,2,2-trifluoroetil)tio)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-5-ona (6) como um sólido branco. Rendimento: 1,0 g, 80%; MS (ESI) m/z 566,35 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- ((2,2,2-trifluoroetil)tio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (7)

[0599] Uma solução de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-((2,2,2-trifluoroetil)tio)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (6, 1,0 g, 1,76 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi resfriada a 0 C, e a essa solução adicionaram-se ácido acético (1,06 g, 17,65 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (2,25 g, 10,59 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 5% a 6% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-((2,2,2- trifluoroetil)tio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (7) como um sólido branco. Rendimento: 0,81 g, 81,0%; MS (ESI) m/z 568,14 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- ((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 117F)

[0600] Uma solução de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-((2,2,2-trifluoroetil)tio)-5,6,7,7a-tetra- hidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (7, 0,1 g, 0,175 mmol) em metanol (2 mL) foi resfriada a 0 C, em seguida adicionaram- se peróxido de hidrogênio a 30% em água (0,1 mL, 0,87 mmol) e tungstato de sódio (0,022 g, 0,0875 mmol) à solução acima. A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o solvente foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac- (4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-((2,2,2- trifluoroetil)sulfonil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 117F) como um sólido branco. Rendimento: 0,009 g, 9%; MS (ESI) m/z 600,18 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,29 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d,J= 9,4 Hz, 2H), 7,06 (m, 5H), 6,28 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,90 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 4,43 (m, 3H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 118 Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(fenil- sulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 118F) Síntese de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-6-(feniltio)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5- ona (3)

[0601] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (1, 1,0 g, 2,212 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) a -15 C, adicionou-se 1 M de lítio diisopropilamida em tetrahidrofurano (4,42 ml, 4,424 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min à mesma temperatura, seguida pela adição de 1,2-difenildisulfano (2, 0,53 g, 2,433 mmol) e N,N’- dimetilpropilenoureia (1,1 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 45% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(feniltio)-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,9 g, 73%; MS (ESI) m/z 560,96 [M+1] +. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (feniltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5- diol (4)

[0602] A uma solução de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(feniltio)-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (3, 0,9 g, 1,60 mmol) em acetonitrila (36 ml) a 0 C, adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (2,04 g, 9,64 mmol) em partes por um período de 5 min, seguido pela adição de ácido acético (0,96 g, 16,01 mmol). A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 12 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 65% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-7-fenil-6-(feniltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,6 g, 67%; MS (ESI) m/z 562,37 [M -1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (feniltio)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (5)

[0603] A uma solução de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(feniltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 0,8 g, 1,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (16 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,251 g, 2,14 mmol) e zinco em pó (0,01 g, 0,14 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,104 g, 0,14 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,04 g, 0,042 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4- ((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(feniltio)- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,6 g, 83%; MS (ESI) m/z 509,5 [M -1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (fenilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 118F)

[0604] A uma solução de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(feniltio)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (5, 0,1 g, 0,196 mmol) em metanol (2,0 mL) a 0 C, adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,11 mL, 0,984 mmol), seguido pela adição de tungstato de sódio (0,029 g, 0,098 mmol). A massa de reação foi agitada por 36 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água e extraído com metanol a 10% em diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (fenilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 118F) como um sólido branco. Rendimento: 0,025 g, 23,5%; MS (ESI) m/z 541,3 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 4H), 7,44-7,38 (m, 4H), 6,97-6,91 (m, 5H), 6,15-6,08 (m, 2H), 5,11 (dd,J= 13,8 Hz, 4,0 Hz 1H), 4,69 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H). Exemplo 119 Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piridin-2-ilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo-penta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 119F) Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (3)

[0605] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,50 g, 5,03 mmol) e 1-óxido de 2-mercaptopiridina (2, 0,958 g, 7,54 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0 C, adicionou-se N,N’-diciclohexilcarbodiimida (1,5 g, 7,54 mmol), e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente no escuro. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por trituração com n-pentano e éter dietílico para obter rac-2-tioxopiridin-1(2H)-il(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihi-dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,80 g, 59%; MS (ESI) m/z 606,42 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (piridin-2-iltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (4)

[0606] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-2-tioxopiridin- 1(2H)-ila (3, 1,80 g, 2,97 mmol) em diclorometano seco sob nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a refluxo usando lâmpada de tungstênio (200 W) por 10 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(piridin-2- iltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,66 g, 54%; MS (ESI) m/z 563,36 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piridin-2-iltio)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (5)

[0607] A uma solução de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(piridin-2-iltio)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4, 0,4 g, 0,711 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,499 g, 4,27 mmol) e zinco em pó (0,005 g, 0,085 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,008 g, 0,0142 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,019 g, 0,0213 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4- ((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(piridin-2-iltio)- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (5) como um sólido branco. Rendimento: 0,2 g, 55%; MS (ESI) m/z 510,41 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piridin-2-ilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 119F)

[0608] A uma solução de rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(piridin-2-iltio)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (5, 0,20 g, 0,392 mmol) em metanol (75 mL) a 0 C, adicionaram-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,066 g, 1,96 mmol), seguido pela adição de tungstato de sódio (0,080 g, 0,275 mmol). A massa de reação foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piridin-2-ilsulfonil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 119F) como um sólido branco. Rendimento: 0,025 g, 11,7%; MS (ESI) m/z 542,28 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J=4,12 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,30 Hz, 1H), 7,63 (t, J=5,56 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,39-7,37 (m, 3H), 6,84 (t, J=7,1 Hz,1H), 6,74 (t, J=7,28 Hz, 2H), 6,58 (d, J=7,28 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,06 (d, J=5,92 Hz, 1H), 5,24 (dd, J=15,64 Hz,4,92 Hz, 1H), 4,88 (t, J=9,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). Exemplo 120 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)bem- zonitrila (Composto n° 120F) Síntese de rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-5-(metó- ximetileno)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (3)

[0609] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (1, 0,5 g, 1,105 mmol) em metanol (20 mL) a 0 C, adicionou-se (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (2, 0,248 mL, 1,658 mmol), seguido por K2CO3 (0,305 g, 2,210 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 C por 30 min, em seguida a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação, ela foi temperada pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a- (4-bromofenil)-4-metóxi-5-(metóximetileno)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,4 g, 75%; MS (ESI) m/z 480,18 [M+1]+; 482,19 [M+2]+; a LCMS exibiu a massa desejada em dois picos (71%+20%). Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (4)

[0610] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-5-(metóximetileno)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (3, 0,4 g, 0,832 mmol) em THF (6 mL) a 0 C, adicionaram-se 6 N de ácido clorídrico (1 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio saturado até atingir pH de cerca de 7 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, o produto bruto obtido foi triturado em n-pentano, e o sólido foi filtrado para obter rac- (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,3 g, 79%; MS (ESI) m/z 464,12 [M-1]-; 466,13 [M-2]-. A LCMS exibiu a massa desejada em dois picos (57%+23%).

[0611] Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (5)

[0612] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (4, 0,3 g, 0,643 mmol) em metanol (12 mL) a 0 C, adicionou-se borohidreto de sódio (0,06 g, 1,608 mmol) em uma parte. A mistura de reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e temperada com água fria. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, n-pentano e mistura de éter a 10% em pentano e seco a vácuo para obter rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(hidroximetil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (5) como um sólido branco. Rendimento: 0,2 g, 67%; MS (ESI) m/z 468,17 [M+1]+; 470,15 [M+2]+. A LCMS exibiu a massa desejada em dois picos (82%+7%). Síntese de 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 120F)

[0613] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (5, 0,30 g, 0,64 mmol) em N,N- dimetilformamida (6,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,112 g, 0,96 mmol) e zinco em pó (0,0041 g, 0,064 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,046g, 0,064 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,017 g, 0,0192 mmol) à mistura de reação acima, e a desgaseificação foi mantida por mais 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,2 g, 75%. (Mistura racêmica); MS (ESI) m/z 415,42 [M+1]+; Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IC (4,6 x 250) mm, 5μ] com trietilamina isocrática a 0,1% em n-hexano/isopropanol a 80/20 v/v. Pico 1 (Composto n° 120F, 50 mg), [α]D -74,5 (c 0,22, CDCl3), Rt = 28,294 min, ee =99,64%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,16 (s, 1H), 8,08(s, 1H), 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,28 Hz, 2H),7,11 (m, 3H), 6,97 (d,J= 7,28 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,60 (t,J= 5,16 Hz, 1H), 4,09 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (t,J= 6,68 Hz, 1H), 3,54 (dd,J= 5,6 Hz, J=5,48 Hz, 1H), 2,71 (d, J=Hz 1H), 2,42 (d, J=7,12Hz, 1H), 2,25 (t,J= 6,12 Hz, 1H); Pico-2 (45 mg), [α]D +75,0 (c 0,20, CDCl3), Rt = 38,405 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,16 (s, 1H), 8,08(s, 1H), 7,58 (d, J=8,36 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,24 Hz, 2H),7,11 (m, 3H), 6,97 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,60 (t,J= 4,12 Hz, 1H), 4,09 (t,J= 5,72 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (t,J= 6,96 Hz, 1H), 3,54 (dd,J= 5,88 Hz, J=5,72 Hz, 1H), 2,75 (t, J=8,08 Hz 1H), 2,45 (d, J=9,4 Hz, 1H), 2,25 (t,J= 6,68 Hz, 1H). Exemplo 121 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (Composto n° 121F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(3,3-difluoroazetidm-1-il)metanona (Composto n° 121F)

[0614] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,72 g, 9,05 mmol), hidroxibenzotriazol (1,40 g, 9,045 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,20 g, 18,1 mmol), e a mistura foi agitada por 5 minutos. em seguida, adicionou-se cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (1,16 g, 9,05 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(3,3- difluoroazetidin-1-il)metanona (Composto n° 121F) como um sólido branco. Rendimento: 1,20 g, 70%; MS (ESI) m/z 573,18 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 4H), 6,99 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 5,34 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 5,15 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,36 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,22 (bs, 3H), 4,02 (dd,J= 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). Exemplo 122 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)me-til)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo-penta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il) benzonitrila (Composto n° 122F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((3,3-difluo-roaze- tidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0615] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (1, 1,20 g, 2,09 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,90 ml, 20,9 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com metanol a 0 C e refluxo a 80 C por 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,60 g, 51%; MS (ESI) m/z 559,24 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 122F)

[0616] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,60 g, 1,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,60 g, 5,23 mmol) e zinco em pó (0,0079 g, 0,124 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,012 g, 0,0208 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,028g, 0,0312 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 minutos e aquecida a 140 C por 1 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3- difluoroazetidin-1-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,330 g, 61% (racêmica), MS (ESI) m/z 506,27 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IC (4,6 x 250) mm, 5μ] em trietilamina isocrática a 0,1% em hexano/isopropanol a 80/20 v/v. Pico 1 (80 mg), [α]D -8,1 (c 0,43, CHCl3), Rt = 10,350 min, ee = 99,54%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz 2H), 7,10 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,23 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,48 (t,J= 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,81 (d,J= 14 Hz, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (bs, 1H); Pico 2 (Composto n° 122F, 85 mg), [α]D +9,0 (c 0,43, CHCl3), Rt = 14,833 min, ee = 99,18%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,23 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,48 (t,J= 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,81 (d,J= 14 Hz, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50(bs, 1H). Exemplo 123 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N- metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 123F) Síntese de cloreto de ((E)-2-fenileteno-1-sulfonila (2)

[0617] A uma solução de estireno (1, 55,00 g, 528,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (50 mL) a 0 C, adicionou-se cloreto de sulfurila (142,0 g, 1056,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a mistura foi temperada com água gelada (500 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (1.000 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida para obter cloreto de (E)-2-fenileteno- 1-sulfonila (2) como um sólido branco. Rendimento: 90,0 g, matéria bruta. Síntese de (E)-N-benzil-N-metil-2-fenileteno-1-sulfonamida (4)

[0618] A uma solução de cloreto de (E)-2-fenileteno-1- sulfonila (2, 35,00 g, 173,26 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionaram-se trietilamina (25,0 mL, 173,26 mmol) e N-metil-1- fenilmetanamina (3, 20 mL, 156,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi temperada com solução aquosa gelada de bicarbonato de sódio (300 mL) e extraída com acetato de etila (1.000 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100 a 200 meshes) usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (E)-N- benzil-N-metil-2-fenileteno-1-sulfonamida (4) como um sólido branco. Rendimento: 9,0 g, 18%; MS (ESI) m/z 288,23 [M+1]+. Síntese de N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-N-metil-8-oxo-6- fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7- sulfonamida (6 & 6a)

[0619] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 4H-pirano[3,2-b]piridin-4-ona (5, 3,0 g, 8,54 mmol) e (E)-N-benzil-N- metil-2-fenileteno-1-sulfonamida (4, 7,0 g, 25,64 mmol) em diclorometano (100 mL), acetonitrila (50 mL) e metanol (50 mL) foi colcoada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 96 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel (100 a 200 meshes) eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7a-hidróxi-N-metil-8-oxo-6- fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclobuta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7- sulfo-namida (6 & 6a) como um sólido pegajoso marrom. Rendimento: 1,3 g, matéria bruta. Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi- N-metil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (7)

[0620] O composto bruto N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-7a-hidróxi-N-metil-8-oxo-6-fenil-5a,6,7a,8-tetrahidro-7H-ciclo- buta[5,6]pirano[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (6 & 6a, 1,30 g) foi suspenso em metanol (15 mL) e tratado com solução de metóxido de sódio a 25% em metanol (15 mL). A reação foi aquecida a 90 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter rac- (5aR,6S,8aR)-N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-N-metil-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- sulfonamida (7) como um sólido pegajoso marrom. Rendimento: 1,3 g, matéria bruta. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 123F)

[0621] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (1,20 g, 5,64 mmol), rac-(5aR,6S,8aR)-N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-N-metil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (7, 0,6 g, 0,94 mmol) em acetonitrila (10 mL), adicionou-se ácido acético (0,56 g, 9,40 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 50% em hexanos como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)- N-benzil-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-metil-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfo- namida (Composto n° 123F) como um sólido marrom. Rendimento: 0,23 g, 39,0%; MS (ESI) m/z 641,09 [M+1]+; UPLC 98,0%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,327,29 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 4H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,99 (dd,J= 4,7 Hz, 13,6 Hz, 1H), 4,70 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 4,59 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 4,00 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 3,75 (m,1H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 124 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N- metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 124F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 124F)

[0622] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-benzil- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (1, 0,190 g, 0,290 mmol) em diclorometano (2 mL), adicionaram-se ácido trifluoroacético (2,0 mL) e ácido tríflico (2,0 mL), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa fria de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-metil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- sulfonamida (Composto n° 124F) como um sólido marrom. Rendimento: 0,18 g, 92,0%; MS (ESI) m/z 550,9 [M+1]+; UPLC 99,3%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d,J= 8,6 Hz, 4H), 7,08-6,95 (m, 3H), 6,28 (bs. 1H), 6,27-6,25 (m, 1H), 5,84 (bs, 1H), 4,79 (dd,J= 4,3 Hz, 13,5 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,55 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 2,43 (d, J= 4,8 Hz, 3H). Exemplo 125 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-N- metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-sulfonamida (Composto N° 125F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi- N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- sulfonamida ( Composto n° 125F)

[0623] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (1, 0,065 g, 0,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,028 g, 0,23 mmol) e zinco em pó (0,031 g, 0,472 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1 mg, 0,0024 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2 mg, 0,0024 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 125 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando 3% de metanol: diclorometano como eluente e adicionalmente purificado por HPLC prep reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo-[3,2-b]piridina-7-sulfonamida (Composto n° 125F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 4 mg, 4% (mistura racêmica). MS (ESI) m/z 498,17 [M+1]+; UPLC 98,3%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,01 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,30 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 5,90 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,90 (dd,J= 4,0 Hz, 13,4 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,60 (d,J= 13,8, 1H), 2,50 (s, 3H). Exemplo 126 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(morfo-linossul- fonil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]-furo-[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 126F) Síntese de (E)-4-(estirilsulfonil)morfolina (2)

[0624] A uma solução de morfolina (0,65 mL, 355,3 mmol) em diclorometano (700 mL) a 0 C, adicionaram-se trietilamina (109,4 mL, 888,2 mmol) e solução de cloreto de (E)-2-fenileteno-1-sulfonila (1, 60,0 mL, 296,0 mmol) em diclorometano gota a gota por um período de 15 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (500 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 20% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter (E)-4-(estirilsulfonil)morfolina (2) como um sólido branco. Rendimento: 38,0 g, 50,6%; MS (ESI) m/z 254,19 [M -1]+. Síntese de rac-(3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-4-(morfo- linossulfonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridin-10- ona (4)

[0625] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi- 4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (3, 5,0 g, 14,36 mmol) e (E)-4- (estirilsulfonil)morfolina (2, 36,86 g, 113,4 mmol) em diclorometano (150 mL), acetonitrila (150 mL) e metanol (150 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 72 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(3S,4S,5R)-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-4-(morfolinossulfonil)-3-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridin-10-ona (4) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 4,05 g, matéria bruta. MS (ESI) m/z 601,42 [M-1]+. Síntese de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-6- (morfolinossulfonil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-5-ona (5)

[0626] Uma solução de rac-(3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-5- hidróxi-6-metóxi-4-(morfolinossulfonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanooxepino[2,3-c]piridin-10-ona (4, 2,0 g, 3,32 mmol) foi suspensa em metanol (40 mL) e tratada com metóxido de sódio a 25% em metanol (7,1 mL, 33,25). A reação foi aquecida a 80 C por 4 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-6-(morfolinossulfonil)-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (5) como um sólido marrom. Rendimento: 1,8 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 601,31 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6- (morfolinossulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (6)

[0627] Uma solução de rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-6-(morfolinossulfonil)-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (5, 2,0 g, 3,32 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi resfriada a 0 C, e adicionaram- se a ela ácido acético (1,99 g, 33,25 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (7,21 g, 33,25 mmol). A mistura resultante foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-6-(morfolinossulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (6) como um sólido branco. Rendimento: 0,4 g, 20%; MS (ESI) m/z 601,41 [M-1]-. Síntese de 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 126F)

[0628] A uma solução de rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-(morfolinossulfonil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (6, 0,4 g, 0,662 mmol) em N,N-dimetilformamida (8,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,468 g, 3,97 mmol) e zinco (0,0052 g, 0,079 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0096 g, 0,0132 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0018 g, 0,00199 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 2% a 3% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- (morfolinossulfonil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,28 g, 77%. (Mistura racêmica); MS (ESI) m/z 550,41 [M+1]+; Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ] com hexano isocrático/Etanol a 25/75 v/v para obter Pico 1 (Composto n° 126F, 50 mg), [α] D +49,5 (c 0,20, DMSO), Rt = 8,916 min, ee >99% RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,14 (d,J= 7,28 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,02 (bs, 2H), 4,96 (dd,J= 3,88 Hz,J= 3,96 Hz, 1H), 4,72 (d,J= 3,72 Hz, 1H), 4,49 (d,J= 13,72 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 2,96 (d,J= 12,88 Hz, 2H), 2,86 (d, J= 8,4Hz, 2H); Pico-2 (50 mg), [α]D -47,5 (c 0,29, DMSO), Rt = 22,074 min, ee >97% RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,14 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,02 (bs, 2H), 4,95 (dd,J= 9,64 Hz, 1H), 4,72 (d,J= 4,04 Hz, 1H), 4,49 (d,J= 13,68 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,97 (d,J= 9,92 Hz, 2H), 2,86 (d, J= 5,76Hz, 2H). Exemplo 127 Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 127F) Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (2)

[0629] A uma mistura de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 350 mg, 0,70 mmol) e 1-hidroxipiridina-2(1H)-tiona (1a, 443 mg, 3,48 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se N,N’-diciclohexilcarbodiimida (0,16 mL, 1,04 mmol), e a mistura foi agitada vigorosamente por 4 h. A análise por LCMS exibiu o consumo completo do material inicial ácido, e o produto desejado foi observado. A mistura de reação foi filtrada para remover a ureia e concentrada para obter o produto bruto desejado (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (2). MS (ESI) m/z 611,2 [M+1]+. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]fu.ro[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 127F)

[0630] O material bruto (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-2-tioxopiridin- 1(2H)-ila (2) em benzeno (50 mL) foi tratado com tributilestanano (0,55 mL, 2,03 mmol) e azobisisobutironitrila (22 mg, 0,14 mmol), aquecido a 80 C e agitado vigorosamente na ausência de luz por 3 h. Depois desse tempo, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, redissolvida em N,N-dimetilformamida e filtrada através de uma membrana de 5 micra. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter rac- (5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 127F) como um sólido branco. Rendimento: 0,031 g, 10%; MS (ESI) m/z 460,1 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,23 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 4H), 5,01 (dd,J= 5,7, 3,4 Hz, 1H), 4,20 (dd,J= 11,6, 6,7 Hz, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H). Exemplo 128 Rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)bem-zonitrila (Composto n° 128F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 128F)

[0631] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 1a mg, 0,020 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (17 mg, 0,14 mmol) e zinco (1 mg, 0,015 mmol), e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (1 mg, 0,0015 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1 mg, 0,0011 mmol) à reação acima, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min, seguidos por aquecimento da mistura de reação a 140 C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC prep de fase reversa para obter o produto desejado, em seguida purificado por cromatografia preparativa em camada fina (diclorometano/MeOH) e HPLC prep para obter rac-4- ((5aR,6S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 128F) como um pó branco. Rendimento: 0,0015 g, 15,6%; MS (ESI) m/z 405,1 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,17- 7,12 (m, 3H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 5,00 (dd,J= 5,7, 2,7 Hz, 1H), 4,23 (dd,J= 12,4, 6,7 Hz, 1H), 2,87 (td,J= 13,2, 5,6 Hz, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H). Exemplo 129 Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (Composto n° 129F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (Composto n° 129F)

[0632] Uma mistura de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 500 mg, 0,97 mmol) e cloreto de lítio (0,21 mL, 1,94 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 mL) foi aquecida a 140 C e agitada por 4 h. A análise por LCMS da mistura de reação demonstrou a conversão completa no produto desejado. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC prep para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (Composto n° 129F) como um pó branco. Rendimento: 0,350 g, 79%; MS (ESI) m/z 458,1 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,21 -7,16 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 4H), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,10 (dd,J= 10,9, 1,9 Hz, 2H). Exemplo 130 Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 130F) Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]fu.ro[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 130F)

[0633] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 43 mg, 0,09 mmol) em metanol (1 mL) e THF (1 mL), adicionou-se borohidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol) a 0 C . Após agitação por 1 h, a mistura de reação foi temperada por adição de NH4Cl aquoso saturado (50 mL). A mistura foi extraída com etOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura (50 mL) e seca em Na2SO4. O material bruto foi purificado por HPLC prep para obter rac- (5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 130F) como um sólido branco. Rendimento: 0,023 g, 53%; MS (ESI) m/z 476,35 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (s, 1H), 7,60 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 5H), 6,96 (dd,J= 6,7, 2,9 Hz, 2H), 4,91-4,79 (m, 1H), 3,37 (dd,J= 14,9, 6,5 Hz, 1H), 2,70 (dt,J= 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,48 (td,J= 14,2, 8,6 Hz, 1H). Exemplo 131 Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)bem-zonitrila (Composto n° 131F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 131F)

[0634] Uma mistura de rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 19,4mg, 0,04000 mmol), cianeto de zinco (29,79mg, 0,25000 mmol) e zinco (0,41mg, 0,01000 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min. Adicionaram-se bis(difenilfosfino)ferroceno (0,47 mg, 0 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (1,16mg, 0 mmol), e a mistura de reação foi desgaseificada por mais 5 min, seguidos por aquecimento a 140 C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC prep de fase reversa para obter rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (Composto n° 131F) como um sólido branco. Rendimento: 0,006 g, 35%; MS (ESI) m/z 405,0 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,23 (s, 1H), 7,52 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 41,6 Hz, 4H), 7,11 (t,J= 3,2 Hz, 3H), 6,96-6,88 (m, 2H), 4,86 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,41 (dd,J= 14,7, 6,7 Hz, 1H), 2,76-2,63 (m, 1H), 1,25 (s, 1H). Exemplo 132 Rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]pi-ridin-8-ilideno)- 4-metilbenzenossulfonohidrazida (Composto n° 132F) Síntese de rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ilideno)-4- metilbenzenossulfonohidrazida (Composto n° 132F)

[0635] A uma solução de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 194 mg, 0,42000 mmol) em metanol (3 mL), adicionou-se 4-metilbenzenossulfonohidrazida (2, 87,01mg, 0,47000 mmol), e permitiu-se que a reação agitasse por 6 h a 70 C . Mediante resfriamento, o produto precipitou. O produto foi filtrado e lavado com éter dietílico para obter rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ilideno)-4-metilbenzenossulfonohidrazida (Composto n° 132F) como um sólido branco. Rendimento: 0,090 g, 34%; MS (ESI) m/z 476,35 [M+1]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 8,31 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,98-7,83 (m, 3H), 7,48 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,11 (qd,J= 5,4, 4,8, 3,1 Hz, 3H), 6,98-6,81 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 3,57 (dd,J= 12,1, 9,6 Hz, 1H), 3,16-2,90 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). Exemplo 133 Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 133F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 133F)

[0636] Uma solução de rac-N’-((5aR,6S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ilideno)-4-metilbenzenossulfonohidrazida (1, 50 mg, 0,08000 mmol) em dimetilformida (1 mL) e sulfolano (1 mL, 0,08000 mmol) foi tratada com cianoborohidreto de sódio (24,32 mg, 0,64000 mmol), e a reação foi aquecida a 110 C por 4h. A análise da reação por LCMS demonstrou o consumo do material inicial e uma massa do produto. Adicionou-se água (0,1 mL), e a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC prep e então cromatografia em coluna flash de fase normal para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6-dihidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8a-ol (Composto n° 133F) como um sólido branco. Rendimento: 0,002 g, 35%; MS (ESI) m/z 476,35 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57-7,45 (m, 1H), 7,42-7,09 (m, 5H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,41 (ddd,J= 20,7, 5,9, 2,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 6H), 4,52 (t,J= 2,2 Hz, 1H). Exemplo 134 (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac -metila (Composto n° 134F) Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en- 1-ona (3)

[0637] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (1, 200,0 g, 1,197 mol) em metanol (1000 mL), adicionou- se hidróxido de sódio (143,7 g, 3,59 mmol), seguido pela adição de 4- bromobenzaldeído (2, 221,56 g, 1197,57 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (2.000 mL). O sólido obtido foi filtrado e seco. O sólido obtido foi triturado com pentano, filtrado e seco a vácuo para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3- hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 400,0 g, 96%; MS (ESI) m/z 332,0 [M-1]-. Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4- ona (4)

[0638] A uma solução de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi- 5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3, 5 x 40 g, 600,06 mmol) em etanol (6,0 L) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio (28,8 g, 720,72 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (429,25 mL, 4204,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e neutralizada a pH ~7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. O sólido obtido foi filtrado e seco para obter o composto bruto. O produto bruto obtido foi triturado com etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 54,0 g, 26,0%; MS (ESI) m/z 348,3 [M+1]+. Síntese de (2R,3R,4R)-2-(4-bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac- metila (6)

[0639] Uma solução de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5-metóxi- 4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 50,0 g, 144,5 mmol) e cinamato de metila (5, 234,0 g, 1445,0 mmol) em diclorometano (1200 mL), acetonitrila (600 mL) e metanol (600 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 48 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2R,3R,4R)-2-(4- bromofenil)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5- metanooxepino[2,3-c]piri-dina-4-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 70,0 g, matéria bruta. MS(ESI) m/z 508,42 [M-1]-. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xilato de rac-metila (7)

[0640] O produto bruto (2R,3R,4R)-2-(4-bromofenil)-5- hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino- [2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6, 70,0 g) foi suspenso em metanol (700 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (222 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio, e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo. O sólido obtido foi agitado em éter dietílico, filtrado, lavado com hexano e seco a vácuo para obter (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido marrom. Rendimento: 60,0 g, 85,7%; MS (ESI) m/z 510,3 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac- metila (Composto n° 134F)

[0641] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 60,0 g, 117,6 mmol) em acetonitrila (600 mL) e ácido acético (42,0 ml, 705,0 mmol), adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (149,6 g, 705,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (Composto n° 134F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 26,0 g, 43,2%; MS (ESI) m/z 512,18 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,64 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 4H), 7,0-6,95 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,60 (d,J= 5,72 Hz, 1H), 4,68 (t,J= 6,18 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 14,36 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 14,18, 4,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (s, 3H). Exemplo 135 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihi-dróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]-furo-[2,3- c]piridin-6-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (Composto n° 135F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(4,4-difluoropiperidm-1-il)metanona (Composto n° 135F)

[0642] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,9 g, 1,8 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,03 g, 5,41 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,72 g, 5,41 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,65 mL, 9,12 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 minutos antes de adicionar cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (2, 1,4 g, 9,12 mmol) à mesma temperatura e agitar por 16 h a TA. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 0% a 4% em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-4-metó-xi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (Composto n° 135F) como um sólido branco. Rendimento: 0,67 g, 67%; MS (ESI) m/z 601,01 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,057,01 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,29 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,71 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,43 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). Exemplo 136 (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta-[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac -metila (Composto n° 136F) Síntese de 4-(benzilóxi)-2,6-dicloropiridina (2)

[0643] Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (14,22 g, 355,6 mmol) em quatro partes a uma solução agitada de 2,4,6-tricloropiridina (1, 58,98 g, 323,3 mmol) em N,N- dimetilformamida (473 mL) a 0 C sob nitrogênio. Após 5 min, adicionou- se álcool benzílico (33,45 mL, 323,3 mmol) gota a gota através de um funil de adição por 1,5 h. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 C sob nitrogênio por 2,5 h. Adicionou-se água (5 mL) gota a gota muito lentamente a 0 C, em seguida a mistura de reação foi despejada em água agitada vigorosamente (580 mL). Os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo, lavados com água e secos a ar de um dia para o outro para obter 65,44 g de um sólido esbranquiçado. Os sólidos foram dissolvidos em etOAc quente e filtrados. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi recristalizado a partir de etOAc a 2% em hexanos para obter 4-(benzilóxi)-2,6-dicloropiridina (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 55,10 g, 67%; MS (ESI) m/z 254,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48-7,34 (m, 5H), 7,29 (s, 2H), 5,27 (s, 2H). Síntese de 4-(benzilóxi)-2-cloro-6-metoxipiridina (3)

[0644] Metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (58,04 mL, 253,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-benzilóxi- 2,6-dicloro-piridina (2, 54,86 g, 215,9 mmol) em tolueno (910 mL) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 70 C em um condensador de refluxo sob nitrogênio por 9 h. A mistura resultante foi particionada entre água e éter dietílico. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas via cromatografia em sílica-gel (0,5-13% de etOAc em hexanos) para obter 4-(benzilóxi)-2-cloro-6- metoxipiridina (3) como um sólido branco. Rendimento: 35,51 g, 66%; Rf = 0,33 (10% de etOAc/hexanos); MS (ESI) m/z 250,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47-7,32 (m, 5H), 6,81 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Síntese de 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol (4)

[0645] Acetaldeído anidro da Sigma Aldrich (00070) foi seco sobre peneiras moleculares de 4 Ângstrõm antes do uso. Uma solução agitada de 4-benzilóxi-2-cloro-6-metóxi-piridina (3, 31,89 g, 127,7 mmol) em THF (480 mL) foi resfriada com banho de gelo seco/acetona a -75 C por 15 min. Adicionou-se n-butilítio (2,5 M em hexanos) (61,3 mL, 153,3 mmol) lentamente por 10 min. A solução amarelo-escuro resultante foi agitada por 30 min a -75 C e, em seguida, adicionou-se acetaldeído (14,35 mL, 255,4 mmol). Após 10 min, adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (45 mL), e a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As matérias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um evaporador rotativo. O material bruto foi absorvido em etOAc a 10% em hexanos e purificado via cromatografia em sílica- gel (3-6-15% de etOAc em hexanos) para obter 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro- 2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol (4) como um óleo incolor, que foi uma mistura a 10: 1 de regioisômeros. Rendimento: 32,24 g, 83%; MS (ESI) m/z 294,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49-7,31 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,14 (p,J= 6,5 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,39 (d,J= 6,7 Hz, 3H). Os regioisômeros poderiam ser separados por cromatografia em sílica-gel com cautela. Síntese de 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (5)

[0646] Óxido de manganês(IV) (26,41 g, 303,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro-2- metoxipiridin-3-il)etan-1-ol (4, 29,75 g, 101,3 mmol) em tolueno (400 mL) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 60 C em um condensador de refluxo sob nitrogênio. Após 24 h, adicionou-se mais óxido de manganês(IV) (26,41 g, 303,8 mmol) e manteve-se o aquecimento a 60 C. A 48 h, adicionou- se mais óxido de manganês(IV) (20,00 g, 230,0 mmol) e manteve-se o aquecimento a 60 C. A 73 h, adicionou-se mais óxido de manganês(IV) (10,00 g, 115,0 mmol) e manteve-se o aquecimento a 60 C por um tempo de reação total de 90 h. Após resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea, e a torta de filtro foi lavada por completo com etOAc. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo e purificado via cromatografia em sílica-gel (1-410% de etOAc/hexanos) para obter 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro-2- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (5) como um sólido branco. Rendimento: 23,36 g, 79%; MS (ESI) m/z 292,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47-7,32 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Síntese de 1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (6)

[0647] Dissolveu-se 1-(4-(benzilóxi)-6-cloro-2-metoxipiridin- 3-il)etan-1-ona (5, 23,35 g, 80,04 mmol) em acetato de etila (600 mL) com agitação em um frasco de fundo redondo de 2 L. Um manifold combinado de vácuo/nitrogênio/hidrogênio foi interconectado, e a atmosfera no frasco foi removida e substituída com argônio. Adicionou- se paládio sobre carbono a 10% (188 mg, 1,88 mmol), e a atmosfera no frasco foi removida e substituída com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea, e a torta de filtro foi lavada por inteiro com EtOAc. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo e purificado via cromatografia em sílica-gel (acetato de etila a 1% em hexanos isocráticos) para obter 1-(6-cloro-4- hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (6) como um sólido branco. Rendimento: 14,15 g, 88%; MS (ESI) m/z 202,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). Síntese de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)- prop-2-en-1-ona (8)

[0648] A um frasco de fundo redondo de 1 L com uma barra de agitação, adicionaram-se em sequência: 1-(6-cloro-4-hidróxi-2- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (6, 14,13 g, 70,09 mmol), 4- bromobenzaldeído (7, 13,34 g, 72,13 mmol), N,N-dimetilformamida (170 mL) e então metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (48,04 mL, 210,1 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 50 C em um condensador de refluxo por 20 min. A mistura de reação foi inicialmente clara e amarelo-clara, mas então vários sólidos precipitaram. Adicionou-se mais N,N-dimetilformamida (50 mL) para manter a agitação da reação. A mistura de reação foi despejada sobre uma mistura vigorosamente agitada de 1 N de ácido clorídrico em água (210 mL, 210 mmol) e água com gelo (500 mL). A mistura amarelo-clara resultante foi agitada vigorosamente por 10 min e então os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo. Os sólidos foram lavados com água e secos a vácuo elevado para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro- 4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (8) como um sólido amarelo. Rendimento: 25,83 g, 100%; MS (ESI) m/z 368,0, 369,9 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72-7,67 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,40 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Síntese de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2- c]piridin-4-ona (9)

[0649] Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (18,1 mL, 49,78 mmol) a uma mistura agitada (não totalmente dissolvida) de (E)-3-(4-bromofenil)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)prop-2-en- 1-ona (8, 8,31 g, 22,54 mmol) em etanol (160 mL) e diclorometano (40 mL) resfriada com banho de água em temperatura ambiente. Após 1 min, adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (16,19 mL, 158,5 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente enquanto resfriada com banho de água em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, despejada em cloreto de amônio aquoso saturado (250 mL) e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram concentradas em um evaporador rotativo. Os sólidos residuais foram agitados em um funil separador com diclorometano (1 L) e cloreto de amônio aquoso saturado (250 mL). As camadas foram separadas, e a camada de água foi extraída duas vezes com diclorometano. As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em um evaporador rotativo. Adicionou-se acetato de etila a 10% em hexanos (100 mL) ao resíduo, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo com uma pistola térmica. A mistura foi tampada e reservada por 1 h a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo, lavados com acetato de etila a 10% em hexanos e secos a vácuo elevado para obter 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi-5-metóxi-4H- pirano[3,2-c]piridin-4-ona (9) como um sólido laranja. Rendimento: 1,61 g, 19%; MS (ESI) m/z 382,0, 384,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 8,15-8,09 (m, 2H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,02 (s, 3H). Síntese de (3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi- 3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (11)

[0650] A um frasco de fundo redondo de 500 L, adicionaram-se em sequência: uma barra de agitação, 2-(4-bromofenil)- 7-cloro-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (9, 1,61 g, 4,21 mmol), cinamato de metila (10, 6,83 g, 42,1 mmol), clorofórmio (80 mL) e trifluoroetanol (80 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e irradiada com luz UV de 450 W enquanto resfriada com um banho frio de 0 C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com trietilamina a 3% em acetato de etila (15 mL), concentrada em um evaporador rotativo com sílica-gel e seca a vácuo elevado de um dia para o outro. O resíduo foi carregado em uma coluna de carregamento e purificado via cromatografia em sílica-gel (0-5-100% de etOAc/hexanos) (a coluna foi pré-equilibrada com etOAc a 10% em hexanos com trietilamina a 3% antes do equilíbrio com hexanos a 0%) para obter 1,67 g de (3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-8-cloro-5,10,10-trihidróxi-6- metóxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila impuro (11), um resíduo laranja que foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação. MS (ESI) m/z 562,3, 564,2 [M]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi- 8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (12)

[0651] Adicionou-se metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (2,03 mL, 8,89 mmol) a uma solução agitada de (3S,4S,5R)-2- (4-bromofenil)-8-cloro-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de metila impuro (11, 1,67 g, 2,97 mmol) em metanol (60 mL) a temperatura ambiente sob argônio. A solução amarelo-clara mudou para uma coloração laranja escura. A mistura de reação foi aquecida a 60 C em um condensador de refluxo sob argônio por 40 min e, em seguida, a maior parte do solvente foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi particionado entre cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila impuro (12) como um resíduo laranja. Rendimento: 1,57 g; MS (ESI) m/z 544,0, 546,1 [M+1]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac- metila (Composto n° 136F)

[0652] A uma solução agitada de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac- metila impuro (12, 1,57 g, 2,88 mmol) em MeCN (50 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se ácido acético (1,65 mL, 28,8 mmol) e, em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (3,05 g, 14,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente sob argônio por 40 min. Adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (20 mL) gota a gota lentamente, e a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas via cromatografia em sílica-gel (12-22% de etOAc/hexanos) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (Composto n° 136F) como uma espuma sólida levemente amarelo. Rendimento: 631 mg, 27% em três etapas; MS (ESI) m/z 546,1, 548,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,09-6,92 (m, 8H), 5,70-5,64 (m, 2H), 4,62 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 4,09 (dd,J= 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). Exemplo 137 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 137F) Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico (2)

[0653] A uma solução agitada de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahi- dro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 1,09 g, 1,99 mmol) em metanol (40 mL), adicionou-se água (4 mL) e, em seguida, hidróxido de lítio (477 mg, 19,9 mmol). A mistura de reação resultante amarela foi agitada vigorosamente e aquecida a 50 C em um condensador de refluxo por 4,5 h. A mistura de reação foi resfriada com um banho frio de 0 C, e adicionou-se 1 N de ácido clorídrico em água (19,9 mL, 19,9 mmol) com agitação vigorosa. Mais algumas gotas de 1 N de ácido clorídrico foram adicionadas para tornar a mistura levemente ácida. A maior parte do metanol foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi extraído três vezes com diclorometano. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado a 40 C de um dia para o outro para obter ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico bruto (2) como um sólido branco com impureza amarela. Rendimento: 961 mg, 90%; MS (ESI) m/z 532,1, 534,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 5,62 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 4,62 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 4,29 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 137F)

[0654] Adicionou-se HATU (686 mg, 1,80 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (2, 915 mg, 1,72 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,45 mL, 2,58 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se dimetilamina (2 M de solução em THF) (2,58 mL, 5,15 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 3 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila a 90% em hexanos, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada via cromatografia em sílica-gel (30-100% de etOAc/hexanos) para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 137F) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 917 mg, 95%; MS (ESI) m/z 559,1, 561,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25-7,20 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,89 (dt,J= 8,2, 1,2 Hz, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,19 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,41 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 13,5, 5,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 138 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dimeti- lamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 138F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 138F)

[0655] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,47 mL, 15,5 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carbo- xamida (1, 866 mg, 1,55 mmol) em THF (30 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 3 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (20 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 36 h. A mistura de reação foi carregada em cinco colunas de troca iônica Strata X-C de 2 g da Phenomenex. As colunas foram lavadas em sequência com acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 138F) como um sólido branco. Rendimento: 742 mg, 88%; MS (ESI) m/z 545,2, 547,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 4H), 7,04-6,94 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,08 (ddt,J= 14,0, 10,0, 3,6 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,94 (d,J= 11,1 Hz, 1H). Exemplo 139 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetila-mino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 139F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetila-mino)- metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 139F)

[0656] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 165 mg, 0,300 mmol), cianeto de zinco (213 mg, 1,81 mmol), zinco em pó (19,8 mg, 0,300 mmol), N,N- dimetilformamida (0,9 mL) e água (0,09 mL) foram combinados em uma ampola de micro-ondas com uma barra de agitação. A mistura resultante foi pulverizada com gás argônio por 5 min. Adicionaram-se Pd2dba3 (27,7 mg, 0,030 mmol) e dppf (33,5 mg, 0,060 mmol), e a mistura resultante foi pulverizada com gás argônio por 5 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e exposta a micro-ondas a 120 C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-35% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em três colunas de troca iônica Strata X-C de 2 g da Phenomenex. As colunas foram lavadas em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de 10% de hidróxido de amônio, 20% de diclorometano e 70% de metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado a 40 C para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- cianofenil)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3- carbonitrila como um sólido branco. Rendimento: 91,6 mg, 63%; Os enantiômeros foram separados por SFC preparativa quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ] usando uma fase móvel de CO2:EtOH:TEA (60:40:0,1). Pico 1 (Composto n° 139F), [α]D -36,4 (c 0,3, CHClβ), Rt = 1,52 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 483,15 [M+1]+; UPLC: 99,75; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,51 (m, 3H), 7,37 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 3H), 5,86 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,17-3,16 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,23 (bs, 6H). 1,98 (bs, 1H). Pico 2, SOR (não registrado, problemas de solubilidade) Rt = 2,04 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 483,15 [M+1]+; UPLC: 99,78%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,547,50 (m, 3H), 7,35 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,01-6,88 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H), 4,59 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (d,J= 10,3 Hz, 1H). Exemplo 140 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 140F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildi- metilsilil)óxi)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2)

[0657] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (0,82 mL, 3,56 mmol) a uma mistura agitada (não totalmente dissolvida) de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 648 mg, 1,19 mmol) e 2,6-lutidina (0,83 mL, 7,12 mmol) em DCE (10 mL) a temperatura ambiente sob argônio. (Todos os sólidos dissolveram) A mistura de reação foi vedada e agitada a temperatura ambiente por 11 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de carregamento de sílica-gel e purificada via cromatografia em sílica-gel (10-50% de etOAc/hexanos) para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2) como um sólido branco. Rendimento: 677 mg, 86%; MS (ESI) m/z 661,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,126,96 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,46 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,043,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (t,J= 12,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,92 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 0,69 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), -0,30 (s, 3H). Síntese de rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (3)

[0658] Trifluorometanossulfonato de trimetilsilila t(0,26 mL, 1,45 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2, 640 mg, 0,970 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,51 mL, 2,91 mmol) em DCE (10 mL) a temperatura ambiente sob argônio. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 2,5 h. Adicionou- se mais N,N-diisopropiletilamina (0,51 mL, 2,91 mmol), seguida por trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,26 mL, 1,45 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 1,5 h. A mistura de reação foi particionada entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada de água foi extraída com diclorometano. As substâncias orgânicas combinadas foram concentradas à secura e purificadas por cromatografia em sílica- gel (1-20% de etOAc/hexanos) para obter rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-8a- ((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (3) como um sólido branco com 90% de pureza. Rendimento: 649 mg, 81%; MS (ESI) m/z 733,2 [M+1]+. Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetra- hidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (4)

[0659] Cianeto de p-roluenossulfonila da Aldrich (248835) foi recristalizado a partir de tolueno/hexanos, dissolvido em THF e seco sobre peneiras moleculares de 4 Angstrom antes do uso. Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildime-tilsilil)- óxi)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (3, 467 mg, 0,640 mmol) foi dissolvida em THF (6 mL) com agitação sob argônio. A solução incolor resultante foi resfriada a -78 C com banho de gelo seco/acetona por 15 min. Adicionou-se n-butilítio (2,5 M em hexano) (0,29 mL, 0,73 mmol) gota a gota lentamente. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -78 C sob argônio. Adicionou-se cianeto de p-toluenossulfonila (2 M em THF) (0,48 mL, 0,96 mmol), e a mistura resultante foi agitada a -78 C sob argônio por 25 min. Adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (2 mL), e a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de sílica-gel (10-25% de etOAc/hexanos) para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc- butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a- ((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piri- din-5a-il)benzonitrila impura (4) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 296 mg; MS (ESI) m/z 678,4 [M+1]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 140F)

[0660] Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (2,60 mL, 2,60 mmol) a uma solução agitada de rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro- 5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (4, 294 mg, 0,430 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 40 C por 17 h. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO e metanol, filtrado e purificado via HPLC preparativa (25-35% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água, sonicado por alguns segundos e então liofilizado à secura para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin- 5a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 176 mg, 56% em duas etapas; Os enantiômeros foram separados por SFC preparativa quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ] usando uma fase móvel de CO2:EtOH:TEA (60:40:0,2). Pico 1 (320 mg),[α]D +45 (c 0,3, CHCl3), Rt = 1,90 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 492,2 [M+1]+; UPLC: 99,88%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,27 (brs, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,183,14 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,99 (brs, 1H); Pico 2 (Composto n° 140F, 478 mg), [α]D -41,0 (c 0,3, CHCI3), Rt = 3,76 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 492,24 [M+1]+; UPLC: 99,68%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,097,05 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,22 (brs, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,57 (m,1H), 2,20 (s, 6H), 1,97 (d,J= 12,08 HZ, 1H). Exemplo 141 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopen-ta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 141F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 141F)

[0661] Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetra- hidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (1, 27,2 mg, 0,060 mmol), bicarbonato de sódio (9,3 mg, 0,11 mmol) e metanol (7 mL) foram combinados em um frasco de fundo redondo de 25 mL com uma barra de agitação. A mistura foi sonicada a temperatura ambiente por 1 min para dissolver o material inicial. Um manifold combinado de vácuo/hidrogênio/argônio foi interconectado, e a atmosfera no frasco foi removido e substituído com argônio duas vezes. Adicionou-se paládio sobre carvão ativado a 10% (5,9 mg, 0,010 mmol), e a atmosfera no frasco foi removida e substituída com hidrogênio duas vezes. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 10 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa, e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO e metanol e purificado via HPLC preparativa (10-30% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água e liofilizado à secura para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzo-nitrila (Composto n° 141F) como um sólido branco. Rendimento: 11,7 mg, 46%; MS (ESI) m/z 458,5 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,75 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,50 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,06 (m, 1H). Exemplo 142 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetil- amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F) Síntese de rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro- 5a-(4-clorofenil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (2)

[0662] Hexacloroetano da Aldrich foi dissolvido em THF e seco sobre peneiras moleculares de 4 Ângstrõm por 2 horas antes do uso. Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildimetil- silil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmeta- namina (1, 205 mg, 0,280 mmol) foi dissolvida em THF (3 mL) com agitação sob argônio. A solução incolor resultante foi resfriada a -78 C com banho de gelo seco/acetona por 15 min. Adicionou-se n-butilítio (2,5 M em hexano) (0,15 mL, 0,36 mmol) gota a gota lentamente. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -78 C sob argônio e, então, adicionou-se hexacloroetano (0,42 M em THF) (1,07 mL, 0,450 mmol), e a mistura resultante foi agitada a -78 C sob argônio por 45 min. Cloreto de amônio aquoso saturado (1 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente com agitação. A mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas por cromatografia em sílica-gel (5-20% de etOAc/hexanos) para obter rac-1- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-5a-(4-clorofe- nil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (2) como um sólido branco. Rendimento: 154 mg, 80%; MS (ESI) m/z 687,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,12-6,95 (m, 10H), 4,49 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 3,95 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 0,67 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), -0,16 (s, 9H), -0,26 (s, 3H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dimeti- lamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F)

[0663] Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (0,97 mL, 0,97 mmol) a uma solução agitada de rac-1- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-5a-(4-cloro- fenil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilmetanamina (2, 111 mg, 0,160 mmol) em THF (3 mL). A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 40 C por 14 h. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO e metanol, filtrado e purificado via HPLC preparativa (15-47% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F) como um sólido branco. Rendimento: 40,0 mg, 49%; MS (ESI) m/z 501,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16-7,11 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,41 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,95 (m, 1H). Exemplo 143 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)-fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F) Síntese de 7-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano- [3,2-c]piridin-4-ona (2)

[0664] Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (3,87 mL, 10,7 mmol) a uma mistura agitada (não totalmente dissolvida) de (E)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(difluorometil)- fenil)prop-2-en-1-ona (1, 1,64g, 4,83 mmol) em etanol (32 mL) e diclorometano (8 mL) resfriada com banho de água em temperatura ambiente. Após 1 min, adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (3,46 mL, 33,9 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente enquanto resfriada com um banho de água em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, despejada em cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram concentradas em um evaporador rotativo. Os sólidos residuais foram agitados em um funil separador com diclorometano (200 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). As camadas foram separadas, e a camada de água foi extraída duas vezes com diclorometano. As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi triturado com metanol a temperatura ambiente e seco a vácuo para obter 7-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2- c]piridin-4-ona (2) como um sólido bege. Rendimento: 231 mg, 14%; MS (ESI) m/z 354,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,34-8,28 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,12 (t,J= 55,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). Síntese de (3S,4S,5R)-8-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-5,10,10-trihidróxi-6- metóxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (4)

[0665] A um frasco de fundo redondo de 100 L, adicionaram-se em sequência: uma barra de agitação, 7-cloro-2-(4- (difluorometil)fenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (2, 257 mg, 0,730 mmol), cinamato de metila (3, 1,18 g, 7,27 mmol), clorofórmio (12 mL) e trifluoroetanol (12 mL). (Nem todo o material é dissolvido). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e irradiada com luz UV de 450 W enquanto resfriada com um banho frio de 0 C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com trietilamina a 3% em acetato de etila (15 mL), concentrada em um evaporador rotativo com sílica-gel e seca a vácuo elevado de um dia para o outro. O resíduo foi carregado em uma coluna de carregamento e purificado por cromatografia em sílica-gel (0-5-100% de etOAc/hexanos) para obter (3S,4S,5R)-8-cloro-2- (4-(difluorometil)fenil)-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila impuro (4) como um resíduo laranja. Rendimento: 280 mg; MS (ESI) m/z 534,3 [M]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-1- metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (5)

[0666] Metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (0,34 mL, 1,49 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (3S,4S,5R)-8- cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (4, 273 mg, 0,490 mmol) em metanol (10 mL) a temperatura ambiente sob argônio. A solução amarelo-clara mudou para uma coloração laranja escura. A mistura de reação foi aquecida a 60 C em um condensador de refluxo sob argônio por 40 min e, em seguida, a maior parte do solvente foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi particionado entre cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-1-metóxi- 8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (5) como um resíduo amarelo. Rendimento: 240 mg; MS (ESI) m/z 534,1 [M+1]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6)

[0667] A uma solução de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (5, 264 mg, 0,510 mmol) em MeCN (9 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se ácido acético (0,29 mL, 5,12 mmol) e então triacetoxiborohidreto de sódio (542 mg, 2,56 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 40 min. Adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (5 mL) gota a gota lentamente, a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e então salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas por cromatografia em sílica-gel (12-22% de etOAc/hexanos) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido levemente amarelo. Rendimento: 100 mg, 27% em três etapas; MS (ESI) m/z 518,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (s, 4H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 4H), 6,80 (t,J= 55,9 Hz, 1H), 5,71-5,66 (m, 2H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,33 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 4,14 (dd,J= 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (7)

[0668] A uma mistura (não totalmente dissolvida) de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piri- dina-7-carboxilato de rac-metila (6, 98,2 mg, 0,190 mmol) em metanol (4 mL), adicionaram-se água (0,4 mL) e então hidróxido de lítio (45,4 mg, 1,90 mmol). A mistura de reação amarela resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 50 C em um condensador de refluxo por 3 h. A mistura de reação foi resfriada com um banho frio de 0 C, e adicionou-se 1 N de ácido clorídrico em água (1,89 mL, 1,89 mmol) com agitação vigorosa. Mais algumas gotas de 1 N de ácido clorídrico foram adicionadas para tornar a mistura levemente ácida. A maior parte do metanol foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi extraído três vezes com diclorometano. As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado a 40 C de um dia para o outro para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (7) como um sólido branco com impureza amarela. Rendimento: 84,3 mg, 88%; MS (ESI) m/z 504,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (8)

[0669] Adicionou-se HATU (66,6 mg, 0,180 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (7, 84,1 mg, 0,170 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,250 mmol). A mistura de reação resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 20 min. Adicionou-se dimetilamina (2 M de solução em THF) (0,25 mL, 0,50 mmol), e a mistura de reação foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e éter dietílico, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (20-100% de etOAc/hexanos) para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (8) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 80,1 mg, 90%; MS (ESI) m/z 531,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F)

[0670] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,14 mL, 1,51 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-5a-(4-(difluorometil)fenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxamida (8, 80,1 mg, 0,150 mmol) em THF (3,5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 3,5 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2,5 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 43 h. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de troca iônica Strata X-C de 2 g da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água (não dissolvido totalmente), sonicado por alguns segundos e então liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- (difluorometil)fenil)-7-((dime-tila-mino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F) como um sólido branco. Rendimento: 67,8 mg, 87%; MS (ESI) m/z 517,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,24 (dt,J= 8,6, 1,1 Hz, 2H), 7,09-7,02 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (t,J= 55,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,46 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,14 (ddt,J= 14,0, 10,1, 3,7 Hz, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,99-1,92 (m, 1H). Exemplo 144 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F) Síntese de (E)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(trifluoro- metil)fenil)prop-2-en-1-ona (3)

[0671] Adicionou-se metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (65,8 mL, 288 mmol) a uma mistura agitada (não dissolvida totalmente) de 1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (1, 19,33 g, 95,88 mmol) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (2, 15,8 mL, 116 mmol) em metanol (300 mL) com agitação a temperatura ambiente. A mistura de reação amarelo-clara resultante foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 18,5 h. A mistura de reação foi despejada sobre uma mistura agitada de 1 N de ácido clorídrico em água (288 mL, 288 mmol) e água com gelo (1 L). A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 5 min. Os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo, lavados com água e então hexanos e secos a vácuo elevado para obter (E)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 29,24 g, 85%; MS (ESI) m/z 358,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99-7,93 (m, 2H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,51 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). Síntese de 7-cloro-3-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano- [3,2-c]piridin-4-ona (4)

[0672] Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (10,2 mL, 27,9 mmol) a uma mistura agitada (não totalmente dissolvida) de (E)-1-(6-cloro-4-hidróxi-2-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)- prop-2-en-1-ona (3, 4,53 g, 12,66 mmol) em etanol (80 mL) e diclorometano (20 mL) resfriada com um banho de água em temperatura ambiente. Após 1 min, adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (9,07 mL, 88,8 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente enquanto resfriada com um banho de água em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, despejada em cloreto de amônio aquoso saturado (125 mL) e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi triturado com metanol a temperatura ambiente e seco a vácuo elevado para obter 7-cloro-3-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[3,2- c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 319 mg, 7%; MS (ESI) m/z 372,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,03 (s, 3H). Síntese de (3S,4S,5R)-8-cloro-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (6)

[0673] A um frasco de fundo redondo de 250 L, adicionaram-se em sequência: uma barra de agitação, 7-cloro-3- hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (4, 317 mg, 0,850 mmol), cinamato de metila (5, 1,38 g, 8,53 mmol), clorofórmio (15 mL) e trifluoroetanol (15 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e irradiada com luz UV de 450 W enquanto resfriada com um banho frio de 0 C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com trietilamina a 3% em acetato de etila (15 mL), concentrada em um evaporador rotativo com sílica-gel e seca a vácuo elevado por 2 h. O resíduo foi carregado em uma coluna de carregamento e purificado por cromatografia em sílica-gel (0-5-100% de etOAc/hexanos) para obter (3S,4S,5R)-8-cloro-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil-2-(4- (trifluo-rometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2- c]piridina-4-carboxilato de rac-metila impuro (6) como um resíduo laranja. Rendimento: 273 mg; MS (ESI) m/z 552,2 [M]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a- (4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (7)

[0674] Metóxido de sódio (25% em peso em metanol) (0,34 mL, 1,49 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (3S,4S,5R)-8- cloro-5,10,10-trihidróxi-6-metóxi-3-fenil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6, 273 mg, 0,490 mmol) em metanol (10 mL) a temperatura ambiente sob argônio. A solução amarelo clara mudou para uma coloração laranja escura. A mistura de reação foi aquecida a 60 C em um condensador de refluxo sob argônio por 40 min e, em seguida, a maior parte do solvente foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi particionado entre cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila impuro (7) como um resíduo amarelo. Rendimento: 240 mg; MS (ESI) m/z 534,1 [M+1]+. Esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a- (4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8)

[0675] A uma solução agitada de (5aR,6S,7R,8aR)-3-cloro- 8a-hidróxi-1-metóxi-8-oxo-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac- metila (7, 240 mg, 0,450 mmol) em MeCN (9 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se ácido acético (0,26 mL, 4,5 mmol) e então triacetoxiborohidreto de sódio (476 mg, 2,25 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 40 min. Adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (5 mL) gota a gota lentamente, a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e então salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas por cromatografia em sílica-gel (12-22% de etOAc/hexanos) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8) como um semissólido levemente amarelo. Rendimento: 101 mg, 22% em três etapas; MS (ESI) m/z 536,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,996,93 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 5,72 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,65 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 4,37 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,16 (dd, J= 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (9)

[0676] A uma mistura agitada (não dissolvida totalmente) de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a-(4- (trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (8, 97,6 mg, 0,180 mmol) em metanol (4 mL), adicionaram-se água (0,4 mL) e então hidróxido de lítio (43,6 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação amarela resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 50 C em um condensador de refluxo por 3 h. A mistura de reação foi resfriada com um banho frio de 0 C, e adicionou-se ácido clorídrico a 1 N em água (1,82 mL, 1,82 mmol) com agitação vigorosa. Mais algumas gotas de ácido clorídrico a 1 N foram adicionadas para tornar a mistura levemente ácida. A maior parte do metanol foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi extraído três vezes com diclorometano. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado a 40 C de um dia para o outro para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico bruto (9) como um sólido branco com impureza amarela. Rendimento: 84,8 mg, 89%; MS (ESI) m/z 522,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N- dimetil-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (10)

[0677] Adicionou-se HATU (64,9 mg, 0,171 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (9, 84,8 mg, 0,162 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,24 mmol). A mistura de reação resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 20 min. Adicionou-se dimetilamina (2 M de solução em THF) (0,24 mL, 0,49 mmol), e a mistura de reação foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e éter dietílico, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (20-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)- fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxamida (10) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 83,0 mg, 93%; MS (ESI) m/z 549,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F)

[0678] Complexo borano dimetil sulfeto (0,14 mL, 1,51 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a-(4-(trifluoro- metil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxamida (10, 83,0 mg, 0,150 mmol) em THF (3,5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 3,5 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2,5 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 43 h. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de troca iônica Strata X-C de 2 g da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água (não dissolvida por completo), sonicado por alguns segundos e então liofilizada à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo-[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F) como um sólido branco. Rendimento: 74,0 mg, 91%; MS (ESI) m/z 535,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43-7,35 (m, 4H), 7,06 (dd,J= 8,3, 6,3 Hz, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,46 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,14 (ddt,J= 13,9, 9,8, 3,7 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,97 (d,J= 12,0 Hz, 1H). Exemplo 145 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetila-mino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 145F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4- clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (2)

[0679] Rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsi- lil)óxi)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)-N,N- dimetilmetanamina (1, 40,8 mg, 0,059 mmol), zinco em pó (4,5 mg, 0,069 mmol), cianeto de zinco (20,9 mg, 0,178 mmol), dppf (3,3 mg, 0,006 mmol), Pd2dba3 (2,7 mg, 0,003 mmol), N,N-dimetilformamida (0,55 mL) e água (0,055 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada vigorosamente e aquecida a 100 C com um calefator em blocos por 2,5 h. Adicionou-se mais de todos os reagentes (inclusive água). A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada vigorosamente e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 5,5 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com metanol, filtrada e purificada por HPLC preparativa (30-85% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (2) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 17,6 mg, 44%; MS (ESI) m/z 678,4 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto N° 145F)

[0680] Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (0,15 mL, 0,150 mmol) a uma solução agitada de rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4-clorofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (2, 17,0 mg, 0,025 mmol) em THF (1,5 mL). A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 40 C por 20 h. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO e metanol, filtrado e purificado via HPLC preparativa (15-40% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água (não dissolvida totalmente), sonicado por alguns segundos e então liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila como um sólido branco. Rendimento: 9,4 mg, 76%; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ], CO2/ 0,2% de TEA em IPA a 60/40 (v/v). Pico 1 (Composto n° 145F, 2,60 g), [α]D - 71,6 (c 0,35, CHCl3), Rt = 1,978 min, ee: 99,48% MS (ESI) m/z 492,13 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,51 (s, 1H), 7,17 (d,J= 8,60 Hz, 2H), 7,11-6,96 (m, 7H), 5,74 (s, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,47 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (d,J= 14,04 Hz, 1H), 3,10 (t,J= 12,0 Hz, 1H), 2,51 (bs, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,94 (t,J= 12,52 Hz, 1H); Pico 2 (2,54 g), [α]D +77,8 (c 0,30, CHCl3), Rt = 2,332 min, ee: 99,46% MS (ESI) m/z 492,15 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,51 (s, 1H), 7,17 (d,J= 8,72 Hz, 2H), 7,11-6,96 (m, 7H), 5,74 (s, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,47 (d,J= 3,76 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (d,J= 13,96 Hz, 1H), 3,09 (t,J= 10,7 Hz, 1H), 2,53 (bs, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,95-1,90 (m, 1H). Exemplo 146 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dimetila- mino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dimetila- mino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F)

[0681] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorome- til)fenil)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 22,8 mg, 0,044 mmol), zinco em pó (2,9 mg, 0,044 mmol), cianeto de zinco (25,9 mg, 0,221 mmol), dppf (4,9 mg, 0,009 mmol), Pd2dba3 (4,0 mg, 0,004 mmol), N,N-dimetilformamida (0,30 mL) e água (0,03 mL) foram combinados em uma ampola de micro-ondas com uma barra de agitação. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada e aquecida em micro-ondas a 110 C por 1 h. Adicionou-se mais de todos os reagentes e água. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada e aquecida em micro-ondas a 120 C por 2 h. Adicionou-se mais de todos os reagentes e água. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada e aquecida em micro-ondas a 120 C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-40% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em água/acetonitrila, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F) como um sólido branco. Rendimento: 12,7 mg, 57%; MS (ESI) m/z 508,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,03 (dt,J= 28,4, 7,6 Hz, 5H), 6,86 (t,J= 55,9 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,24 (s, 6H). Exemplo 147 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi-dróxi-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 147F) Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridma-3-carbomtrila (Composto n° 147F)

[0682] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilami- no)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 22,6 mg, 0,042 mmol), zinco em pó (2,8 mg, 0,042 mmol), cianeto de zinco (24,8 mg, 0,211 mmol), dppf (4,7 mg, 0,008 mmol), Pd2dba3 (3,9 mg, 0,004 mmol), N,N-dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL) foram combinados em uma ampola de micro-ondas com uma barra de agitação. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada e aquecida em micro-ondas a 120 C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-43% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em água/acetonitrila, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila como um sólido branco. Rendimento: 12,4 mg, 56%; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IG (4,6 x 250)mm, 5μ] em CO2/MeOH/TEA (80:20:0,2). Pico 1 (650 mg), Rt = 2,337 min, ee : 99,92%, [α]D +74,10 (c 0,35, clorofórmio); MS (ESI) m/z 526,16 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,08-6,96 (m, 5H), 5,82 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,50 (d,J= 3,2Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,12 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,21 (s,6H), 1,95 (d, ,J = 10,16 Hz, 1H). Pico-2 (Composto n° 147F, 650 mg), Rt = 3,77 min, ee: 99,75%, [α]D -80,4 (c 0,3, clorofórmio); MS (ESI) m/z 495,16 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,06-6,97 (m, 5H), 5,83 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (bs, 1H). Exemplo 148 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 148F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dime- tilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 148F)

[0683] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluorome- til)fenil)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 12,6 mg, 0,024 mmol), bicarbonato de sódio (2,3 mg, 0,027 mmol) e metanol (3 mL) foram combinados em um frasco cônico de 10 mL com uma barra de agitação. Um manifold combinado de vácuo/hidrogênio/argônio foi interconectado, e a atmosfera no frasco foi removido e substituído com argônio duas vezes. Adicionou-se paládio sobre carvão ativado a 10% (5,2 mg, 0,005 mmol), e a atmosfera no frasco foi removida e substituída com hidrogênio duas vezes. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa em uma coluna de troca iônica Strata X-C de 1 g da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em água/acetonitrila, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluorometil)fenil)-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 148F) como um sólido branco. Rendimento: 11,3 mg, 96%; MS (ESI) m/z 483,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 3H), 6,85 (t,J= 56,0 Hz), 6,74 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,04 (m, 1H). Exemplo 149 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a- (4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 149F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 149F)

[0684] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilami- no)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 12,5 mg, 0,023 mmol), bicarbonato de sódio (2,2 mg, 0,026 mmol) e metanol (3 mL) foram combinados em um frasco de fundo redondo de 15 mL com uma barra de agitação. Um manifold combinado de vácuo/hidrogênio/argônio foi interconectado, e a atmosfera no frasco foi removido e substituído com argônio duas vezes. Adicionou-se paládio sobre carvão ativado a 10% (5,0 mg, 0,005 mmol), e a atmosfera no frasco foi removida e substituída com hidrogênio duas vezes. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa em uma coluna de troca iônica Strata X-C de 1 g da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em água/acetonitrila, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 149F) como um sólido branco. Rendimento: 10,9 mg, 93%; MS (ESI) m/z 501,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,106,94 (m, 5H), 6,76 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 150 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-3-(metilamino)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 150F) Síntese de ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4-ciano- fenil)-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-3-il)(metil)- carbamato de rac-terc-butila (3)

[0685] Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsil- il)óxi)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsi- lil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzonitrila (1, 30,9 mg, 0,046 mmol), Xantphos (5,3 mg, 0,009 mmol), Pd2dba3 (4,2 mg, 0,005 mmol), carbonato de césio (74,2 mg, 0,228 mmol), terc-butil-N-metilcarbamato (29,9 mg, 0,227 mmol) e 1,4- dioxano (0,7 mL) foram combinados em uma ampola de HPLC com uma barra de agitação. A mistura foi pulverizada com gás argônio por 5 min e então vedada, agitada vigorosamente e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 2 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de carregamento de sílica-gel e purificada por cromatografia em sílica-gel (5-50% de etOAc/hexanos) para obter ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4-cianofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-3-il)(metil)carbamato de rac-terc-butila (3) impuro como uma espuma sólida amarela. Rendimento: 29,6 mg; MS (ESI) m/z 773,6 [M+1]+. esse material foi conduzido à etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-3-(metilamino)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 150F)

[0686] Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (0,57 mL, 0,57 mmol) a uma solução agitada de ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5a-(4-cianofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-3-il)(metil)carbamato de rac-terc-butila (3, 29,6 mg, 0,038 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) em uma ampola vedável com uma barra de agitação. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 60 C por 19 h. A mistura de reação foi concentrada, absorvida em DMSO e metanol e purificada por HPLC preparativa (15-50% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). MS (ESI) m/z 587,5 [M+1]+. As frações contendo o intermediário desejado foram combinadas e concentradas a ~15 mL em um evaporador rotativo. Adicionou-se acetonitrila (5 mL), seguida por TFA (1 mL) (volume total de ~20 mL). A mistura de reação foi agitada, aquecida a 40 C em um condensador de refluxo por 1 h e 10 min e então concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO/metanol e purificado por HPLC preparativa (15-28% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-3-(metilamino)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 150F) como um sólido branco. Rendimento: 8,6 mg, 39% em três etapas; MS (ESI) m/z 487,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,07 (dd,J= 8,0, 6,6 Hz, 2H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,32 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,75 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 2,33 (br s, 6H). Exemplo 151 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 151F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(morfolino)metanona (2)

[0687] Adicionou-se HATU (153 mg, 0,40 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 204 mg, 0,38 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,5 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se morfolina (66,7 mg, 0,77 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (20-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(morfolino)metanona (2) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 186 mg, 81%; MS (ESI) m/z 601,3, 603,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 6,99-6,89 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,31 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,63 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,43 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 4,22 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,55 (m, 4H), 3,46 (m, 2H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (3)

[0688] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,29 mL, 3,06 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(morfolino)metanona (2, 184 mg, 0,310 mmol) em THF (5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 3 h e 45 min. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (5 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 40 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C de 5 g da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 163 mg, 91%; MS (ESI) m/z 587,4, 589,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 4H), 7,04-6,94 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,09 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (d,J= 11,2 Hz, 1H). Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 151F)

[0689] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3, 30,2 mg, 0,051 mmol), cianeto de zinco (36,2 mg, 0,308 mmol), zinco em pó (3,4 mg, 0,051 mmol), Pd2dba3 (4,7 mg, 0,005 mmol), dppf (5,7 mg, 0,010 mmol), N,N- dimetilformamida (0,3 mL) e água (0,03 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-38% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila como um sólido branco. Rendimento: 19,5 mg, 72%; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Lux Amylose-1 (4,6X250) mm, 5μ] em CO2/MeOH/TEA (60:40:0,2). Pico 1 (Composto n° 151F, 373 mg), Rt = 1,379 min, ee: 99,86%, [α]D -69,0 (c 0,20, CHCl3); MS (ESI) m/z 525,20 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,32 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,61 (bs, 4H), 3,25 (bs, 1H), 2,57 (bs, 2H), 2,32(bs, 2H), 2,07 (bs ,1H). Pico-2 (383 mg), Rt = 2,578 min, ee: 99,90%,%, [α]D +68,8 (c 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 525,20 [M+1] +; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 (s, 1H), 7,51 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 7,16 Hz, 2H), 7,08-7,01 (m, 5H), 5,85 (s, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,57 (bs, 2H), 2,32(bs, 2H), 2,07 (bs, 1H). Exemplo 152 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo-penta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2)

[0690] Adicionaram-se trifluorometanossulfonato de rac- terc-butildimetilsilila (0,16 mL, 0,67 mmol) a uma mistura agitada (não dissolvida por completo) de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 132 mg, 0,225 mmol) e 2,6-lutidina (0,16 mL, 1,35 mmol) em DCE (2 mL) a temperatura ambiente sob argônio. (Todos os sólidos dissolveram) A mistura de reação foi vedada e agitada a temperatura ambiente por 11 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de carregamento de sílica-gel e purificada por cromatografia em sílica-gel (5-30% de etOAc/hexanos) para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8- ((terc-butil-dimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 151 mg, 96%; MS (ESI) m/z 701,3, 703,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20-7,14 (m, 2H), 7,13-6,96 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,48 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,02 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,49-3,34 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,08 (dd,J= 12,2, 2,8 Hz, 1H), 0,69 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), -0,30 (s, 3H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-8a-((trimetil- silil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina (3)

[0691] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,06 mL, 0,32 mmol) a uma mistura agitada de rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (2, 149 mg, 0,21 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) em DCE (2 mL) a temperatura ambiente sob argônio. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 1,5 h. Adicionou- se mais N,N-diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol), seguido por trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,06 mL, 0,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 1 h. A mistura de reação foi particionada entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada de água foi extraída com diclorometano. As substâncias orgânicas foram concentradas à secura e purificadas por cromatografia em sílica-gel (1-20% de etOAc/hexanos) para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8-((terc-butildi-metilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-8a-((trime-tilsilil)óxi)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina (3) como um sólido branco. Rendimento: 155 mg, 94%; MS (ESI) m/z 773,3, 775,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24-7,18 (m, 2H), 7,15-6,94 (m, 4H), 7,056,93 (m, 4H), 4,56 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,98 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,66-3,54 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,18 (dd, J= 12,5, 3,5 Hz, 1H), 0,72 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), -0,13 (s, 9H), -0,22 (s, 3H). Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro- 5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (4)

[0692] Cianeto de p-roluenossulfonila da Aldrich (248835) foi recristalizado a partir de tolueno/hexanos, dissolvido em THF e seco sobre peneiras moleculares de 4 Ângstrõm 3 horas antes do uso. Rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- cloro-1-metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina (3, 151 mg, 0,195 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL) com agitação sob argônio. A solução incolor resultante foi resfriada a -78 C com banho de gelo seco/acetona por 10 min. Adicionou-se n-Butilítio (2,5 M em hexano) (0,086 mL, 0,215 mmol) lentamente. A mistura de reação levemente amarela foi agitada a -78 C sob argônio for 30 min. Adicionou-se cianeto de p- toluenossulfonila (2 M em THF) (0,14 mL, 0,27 mmol), e a mistura resultante foi agitada a -78 C sob argônio por 30 min. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (1 mL). Após aquecer à temperatura ambiente, a mistura resultante foi particionada entre água e acetato de etila. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas por HPLC preparativa purificada (35-82% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a acetonitrila foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi extraído duas vezes com diclorometano. As matérias orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas, concentrada em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (4) como um sólido espuma levemente amarelo. Rendimento: 52,8 mg, 38%; MS (ESI) m/z 720,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,48 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 4H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,57 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 4,03 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67-3,55 (m, 4H), 3,38- 3,33(m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,20 (dd,J= 12,4, 3,4 Hz, 1H), 0,72 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), -0,11 (s, 9H), -0,23 (s, 3H). Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F)

[0693] Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (0,24 mL, 0,24 mmol) a uma solução agitada de rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-cloro-1-metóxi-7- (morfolinometil)-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (4, 28,9 mg, 0,040 mmol) em THF (2 mL). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 14 h. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em DMSO e metanol, filtrado e purificado via HPLC preparativa (15-38% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 10% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila a 50% em água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F) como um sólido branco. Rendimento: 15,5 mg, 72%; MS (ESI) m/z 534,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,47 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,15 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,46 (t,J= 4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 4H), 3,22 (ddt,J= 14,0, 10,2, 3,6 Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H). Exemplo 153 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-diflu-oropirrolidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(morfolino)metanona (3)

[0694] Adicionou-se HATU (30,7 mg, 0,081 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 40,9 mg, 0,077 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,033 mL, 0,192 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina (2, 22,1 mg, 0,154 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 40 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 47,7 mg, 99,9%; MS (ESI) m/z 621,1, 623,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-diflu- oropirrolidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0695] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,109 mL, 1,15 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoro-pirro-lidin-1- il)metanona (3, 47,7 mg, 0,077 mmol) em THF (1 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 7 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (1 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 10 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluoropirrolidin- 1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 37,5 mg, 80%; MS (ESI) m/z 607,1, 609,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25-7,20 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 4H), 7,036,96 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 4,43 (t,J= 4,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,92-2,65 (m, 4H), 2,31-2,18 (m, 2H), 2,13 (dd,J= 11,9, 2,9 Hz, 1H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F)

[0696] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 35,2 mg, 0,058 mmol), cianeto de zinco (40,8 mg, 0,347 mmol), zinco em pó (3,8 mg, 0,058 mmol), Pd2dba3 (5,3 mg, 0,006 mmol), dppf (6,44 mg, 0,012 mmol), N,N-dimetilformamida (0,30 mL) e água (0,03 mL) foram combinados em um ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-40% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)- 7-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F) como um sólido branco. Rendimento: 20,8 mg, 66%; MS (ESI) m/z 545,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 3H), 5,88 (s, 1H), 5,36 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,50 (dd,J= 5,3, 4,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,91-2,68 (m, 4H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,15 (dd,J= 11,9, 2,9 Hz, 1H). Exemplo 154 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo-ropiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 154F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3,3-difluoropiperidin-1-il)metanona (3)

[0697] Adicionou-se HATU (29,5 mg, 0,077 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 39,3 mg, 0,074 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,032 mL, 0,184 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se cloridrato de 3,3- difluoropiperidina (2, 23,3 mg, 0,148 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 40 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoropiperidin-1-il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 42,6 mg, 91%; MS (ESI) m/z 635,3, 637,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0698] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,095 mL, 1,00 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoro-piperidin-1- il)metanona (3, 42,6 mg, 0,067 mmol) em THF (1 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 7 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (1 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 10 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluoropiperidin- 1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 37,5 mg, 90%; MS (ESI) m/z 621,1, 623,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24-7,21 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 4H), 7,026,98 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,08 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,41 (t,J= 4,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,23-3,13 (m, 3H), 2,92 (q,J= 11,4 Hz, 1H), 2,70-2,54 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,14 (dd,J= 12,7, 2,9 Hz, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 154F)

[0699] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 35,6 mg, 0,057 mmol), cianeto de zinco (40,3 mg, 0,343 mmol), zinco em pó (3,7 mg, 0,057 mmol), Pd2dba3 (5,2 mg, 0,006 mmol), dppf (6,4 mg, 0,011 mmol), N,N-dimetilformamida (0,30 mL) e água (0,03 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-42% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)- 7-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 154F) como um sólido branco. Rendimento: 21,9 mg, 68%; MS (ESI) m/z 559,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 3H), 5,86 (s, 1H), 5,27 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,96 (q,J= 11,4 Hz, 1H), 2,71-2,54 (m, 3H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,15 (dd,J= 12,6, 2,9 Hz, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H). Exemplo 155 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((terc-butilamino)metil)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 155F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-N-(terc-butil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (3)

[0700] Adicionou-se HATU (46,4 mg, 0,122 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 61,9 mg, 0,116 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) a temperatura ambiente. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,030 mL, 0,174 mmol). A mistura de reação resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 20 min. Adicionou-se 2-metilpropan-2-amina (2, 0,24 mL, 2,32 mmol), e a mistura de reação foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (20-60% de etOAc/hexanos) para obter rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-N-(terc-butil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (3) como um sólido branco. Rendimento: 61,7 mg, 90%; MS (ESI) m/z 587,3, 589,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((terc-butila- mino)metil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0701] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,049 mL, 0,512 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-N-(terc-butil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carbo- xamida (3, 30,1 mg, 0,051 mmol) em THF (1,5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 6 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (1 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 9,5 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((terc-butilamino)metil)-3-cloro- 1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 23,7 mg, 81%; MS (ESI) m/z 573,2, 575,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((terc-butilamino)metil)-5a-(4-ciano- fenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 155F)

[0702] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((terc- butilamino)metil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 20,8 mg, 0,036 mmol), cianeto de zinco (25,5 mg, 0,217 mmol), zinco em pó (2,4 mg, 0,036 mmol), Pd2dba3 (3,3 mg, 0,004 mmol), dppf (4,0 mg, 0,007 mmol), N,N- dimetilformamida (0,30 mL) e água (0,03 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-43% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((terc- butilamino)metil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 155F) como um sólido branco. Rendimento: 12,6 mg, 68%; MS (ESI) m/z 511,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 5,88 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,55 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,63 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). Exemplo 156 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4-fluo-ropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 156bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4-fluo-ropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156cF) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(4-fluoropiperidin-1-il)metanona (3)

[0703] Adicionou-se HATU (75,2 mg, 0,198 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 100,4 mg, 0,188 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,471 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se cloridrato de 4- fluoropiperidina (2, 52,6 mg, 0,377 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(4-fluoropiperidin-1-il)metanona (3) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 107,6 mg, 92%; MS (ESI) m/z 617,3, 619,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((4-fluoro- piperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0704] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,165 mL, 1,74 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(4-fluoropiperidin-1- il)metanona (3, 107,6 mg, 0,174 mmol) em THF (2,5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 11,5 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 3 h e 45 min. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((4- fluoropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 102,4 mg, 97%; MS (ESI) m/z 603,4, 605,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4-fluoropiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 156bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridma-3-carbomtrila (Composto n° 156cF)

[0705] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 25,1 mg, 0,042 mmol), cianeto de zinco (24,4 mg, 0,208 mmol), zinco em pó (0,3 mg, 0,004 mmol, Pd2dba3 (3,8 mg, 0,004 mmol), dppf (4,6 mg, 0,008 mmol), N,N- dimetilformamida (0,60 mL) e água (0,06 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 22 min. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-44% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter o produto desejado como um sólido branco. Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4-fluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156aF): Rendimento: 2,6 mg, 11%; MS (ESI) m/z 594,2, 596,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,76-4,58 (m, 1H), 4,47 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,57 (dd,J= 12,7, 10,2 Hz, 2H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,04 (dd,J= 12,6, 3,1 Hz, 2H), 1,99-1,60 (m, 4H). Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 156bF): Rendimento: 5,7 mg, 25%; MS (ESI) m/z 550,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,53-7,47 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,67 (ddt,J = 49,0, 7,3, 3,7 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,59 (dd,J= 12,6, 10,1 Hz, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,98-1,62 (m, 4H). Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4-fluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 156cF): Rendimento: 5,6 mg, 25%; MS (ESI) m/z 541,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,764,58 (m, 1H), 4,49 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,59 (dd,J= 12,6, 10,1 Hz, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,98-1,65 (m, 4H). Exemplo 157 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4,4-difluo-ropiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (3)

[0706] Adicionou-se HATU (74,9 mg, 0,197 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 99,9 mg, 0,188 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,049 mL, 0,281 mmol). A mistura de reação resultante foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 20 min. Adicionou-se 4,4-difluoropiperidina (2, 45,4 mg, 0,375 mmol), e a mistura de reação foi tampada e agitada a temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada uma vez com água, duas vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-80% de etOAc/hexanos) para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridin-7-il)(4,4-difluoropiperidin-1- il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 113,7 mg, 95%; MS (ESI) m/z 635,3, 637,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0707] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,254 mL, 2,68 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(4,4-difluoro- piperidin-1-il)metanona (3, 113,7 mg, 0,179 mmol) em THF (3 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 17 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 2,5 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 102,6 mg, 92%; MS (ESI) m/z 621,2, 623,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4,4-difluoropi- peridin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF)

[0708] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 39,9 mg, 0,064 mmol), cianeto de zinco (37,7 mg, 0,321 mmol), zinco em pó (0,4 mg, 0,006 mmol), Pd2dba3 (5,9 mg, 0,006 mmol), dppf (7,1 mg, 0,013 mmol), N,N-dimetilformamida (0,90 mL) e água (0,09 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 25 min. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-46% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter o produto desejado como um sólido branco. Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157aF): Rendimento: 3,2 mg, 8%; MS (ESI) m/z 612,2, 614,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 3H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,10 (dd,J= 12,5, 3,1 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 4H). Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF): Rendimento: 8,2 mg, 23%; MS (ESI) m/z 568,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,48 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,14 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,46 (t,J= 4,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 3H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,13 (dd,J= 12,7, 3,1 Hz, 1H), 2,04-1,91 (m, 4H). Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF): Rendimento: 6,7 mg, 19%; MS (ESI) m/z 559,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 5,26 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,50 (t,J= 4,6 Hz, 1H, 3,90 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 3H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,13 (dd,J= 12,5, 3,1 Hz, 1H), 2,04-1,91 (m, 4H). Exemplo 158 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihi-dróxi-1-metóxi- 6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila ( 158cF) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(pirrolidin-1-il)metanona (3)

[0709] Adicionou-se HATU (75,2 mg, 0,198 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 100,4 mg, 0,188 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,471 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se pirrolidina (2, 26,8 mg, 0,377 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 25 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-100% de etOAc/hexanos) para obter rac- ((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7- il)(pirrolidin-1-il)metanona (3) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 110 mg, 99,9%; MS (ESI) m/z 585,2, 587,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (4)

[0710] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,178 mL, 1,88 mmol) a uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(pirrolidin-1-il)metanona (3, 110 mg, 0,188 mmol) em THF (3 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 8 h e 45 min. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 34 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilmetil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 92,9 mg, 87%; MS (ESI) m/z 571,4, 573,1. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-7-(pirro- lidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piri-din- 5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158cF)

[0711] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 39,5 mg, 0,069 mmol), cianeto de zinco (40,6 mg, 0,345 mmol), zinco em pó (0,5 mg, 0,007 mmol), Pd2dba3 (6,3 mg, 0,007 mmol), dppf (7,7 mg, 0,014 mmol), N,N- dimetilformamida (0,90 mL) e água (0,09 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 22 min. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-42% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter o produto desejado como um sólido branco. Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158aF): Rendimento: 4,7 mg, 12%; MS (ESI) m/z 562,2, 564,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 4H), 7,046,95 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,50 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,15 (dd,J= 12,0, 3,0 Hz, 1H), 1,71-1,66 (m, 4H). Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-7- (pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF): Rendimento: 8,9 mg, 25%; MS (ESI) m/z 518,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,48 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,80 (t,J= 11,0 Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,19 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 1,73-1,67 (m, 4H). Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6- fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto N° 158cF): Rendimento: 4,1 mg, 12%; MS (ESI) m/z 509,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 3H), 5,86 (s, 1H), 4,53 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,21 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 1,74-1,67 (m, 4H). Exemplo 159 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 159bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N,N-dietil- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (3)

[0712] Adicionou-se HATU (75,4 mg, 0,198 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 100,6 mg, 0,189 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a temperatura ambiente sob argônio. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,472 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se dietilamina (2, 0,039 mL, 0,378 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. Adicionou-se mais dietilamina (2, 0,50 mL, 4,83 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente sob argônio por 20 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia em sílica-gel (10-100% de etOAc/hexanos) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N,N-dietil- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo-[3,2-c]piridina-7-carboxamida (3) como uma espuma sólida branca. Rendimento: 90,1 mg, 81%; MS (ESI) m/z 587,4, 589,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dietila- mino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4)

[0713] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,145 mL, 1,53 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-N,N-dietil-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carbo- xamida (3, 90,1 mg, 0,153 mmol) em THF (2,5 mL) a temperatura ambiente em um condensador de refluxo sob argônio. Algum borbulhamento foi observado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C em um condensador de refluxo sob argônio por 8 h e 45 min. Após resfriamento a temperatura ambiente, adicionou-se metanol úmido (2 mL) gota a gota lentamente. A mistura de reação clara e incolor resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 65 C em um condensador de refluxo sob argônio por 11,5 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então uma mistura de hidróxido de amônio a 5% em diclorometano/metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo e seco a vácuo elevado a 40 C para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dietilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco. Rendimento: 72,3 mg, 82%; MS (ESI) m/z 573,2, 575,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 159bF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF)

[0714] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((dietilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (4, 39,9 mg, 0,070 mmol), cianeto de zinco (40,8 mg, 0,348 mmol), zinco em pó (0,5 mg, 0,007 mmol), Pd2dba3 (6,4 mg, 0,007 mmol), dppf (7,7 mg, 0,014 mmol), N,N- dimetilformamida (0,90 mL) e água (0,09 mL) foram combinados em uma ampola de 1 dram com uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente enquanto era pulverizada com gás argônio por 2 min. A mistura de reação foi vedada, agitada e aquecida a 110 C com um calefator em blocos por 25 min. A mistura de reação foi diluída com DMSO e metanol, filtrada e purificada via HPLC preparativa (15-43% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram carregadas em uma coluna de troca iônica Strata X-C da Phenomenex. A coluna foi lavada em sequência com água, acetonitrila, metanol e então hidróxido de amônio a 5% em metanol/diclorometano. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila/água, sonicado por alguns segundos e liofilizado à secura para obter o produto desejado como um sólido branco. Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dietilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159aF): Rendimento: 5,2 mg, 13%; MS (ESI) m/z 564,2, 566,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 4,48 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 3H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,22 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 0,94 (t,J= 7,0 Hz, 6H). Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 159bF): Rendimento: 9,4 mg, 26%; MS (ESI) m/z 520,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,45 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 3H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 0,94 (t,J= 7,1 Hz, 6H). Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF): Rendimento: 5,9 mg, 17%; MS (ESI) m/z 511,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 4,50 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 3H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,24 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 0,95 (t,J= 7,0 Hz, 6H). Exemplo 160 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin- 2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 160aF) Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin- 2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 160bF) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-8a- ((trimetilsilil)óxi)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ona (2)

[0715] Em um frasco seco em chamas, rac-(5aR,6S,8aR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 300 mg, 0,657 mmol) foi dissolvida em diclorometano (4,4 mL) e resfriada a 0 C. Diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,4 mmol) e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,15 mL, 0,83 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 0 C. Após 20 min, observou-se a conversão completa. Adicionou-se água, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram então secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-20% de acetato de etila/hexano) para obter rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-8a- ((trimetilsilil)óxi)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ona (2) como um sólido branco. Rendimento: 292 mg, 84%; MS (ESI) m/z 527,9 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin- 2-iltio)-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ona (3) e rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (4)

[0716] Em um frasco seco em chamas, N,N- diisopropilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) foi dissolvida em THF (2,5 mL) e resfriada a 0 C. Adicionou-se uma solução de n-butilítio (2,5 M em hexano, 0,15 mL, 0,38 mmol), e a mistura foi agitada por 10 min, em seguida resfriada a -78 C. em seguida, adicionou-se rac-(5aR,6S,8aR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-8a-((trimetilsilil)óxi)-5a,6,7,8a-tetra- hidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2, 188 mg, 0,355 mmol) em 1,5 mL de THF, e a mistura foi agitada a -78 C por 1,5 h. Adicionou-se uma solução de 2-(2-piridildisulfanil)piridina (102 mg, 0,462 mmol) em 1 mL de THF, e permitiu-se que a mistura aquecesse lentamente à TA de um dia para o outro. em seguida, a reação foi temperada com NH4Cl(aq). A mistura foi extraída com diclorometano três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-40% de acetato de etila/hexano) para obter rac- (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-8a- ((trimetilsilil)óxi)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ona (3). Rendimento: (87 mg, 0,14 mmol, 39%); MS (ESI) m/z 637,0 [M+1]+, e rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (4). Rendimento: 46 mg (0,081 mmol), 23%; MS (ESI) m/z 565,0 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ona (4) via dessililação de (3)

[0717] O material inicial rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-8a-((trimetilsilil)óxi)- 5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (3, 79,3 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em THF (2,5 mL), resfriado a 0 C e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 0,14 mL, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a TA. Após 15 min, a conversão completa e limpa foi observada por TLC. A reação foi temperada (NH4Cl(aq)), e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi combinado ao produto bruto de uma reação realizada analogamente com 5,3 mg (0,0083 mmol) de material inicial para fins de purificação. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) para obter rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8a- tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (4) como um sólido branco. Rendimento: 74,2 mg (0,131 mmol, 99%); MS (ESI) m/z 565 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piri- din-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (Composto n° 160aF) e rac-(5aR,6S,7R, 8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridma-8,8a-diol (Composto n° 160bF)

[0718] O material inicial rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8a-tetra- hidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (4, 33 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e resfriado a 0 C. Adicionou-se NaBH4 (22 mg, 0,58 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C. Após 10 min, observou-se a conversão completa; a LCMS demonstrou a conversão um tanto limpa em uma mistura de álcoois diastereoméricos a 5:6 (razão 5:6, cerca de 1:9). A mistura foi submetida diretamente a cromatografia em coluna (SiO2, 0-40% de acetato de etila/hexano) para obter 12,3 mg de syn-diol levemente puro (Composto n° 160bF) e 3 mg de anti-diol levemente impuro (Composto n° 160aF). Syn-diol (Composto n° 160bF) foi repurificado por HPLC de fase reversa (C18, MeCN/água + 0,1% TFA) e, por fim, TLC preparativa para obter rac-(5aR,6S,7R, 8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol puro (Composto n° 160bF) como um sólido branco. Rendimento: 4,1 mg; MS (ESI) m/z 567,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,138,10 (m, 1H), 7,83 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (ddd,J= 7,6, 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,07 (ddd,J= 7,6, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 4H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,65 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,90 (dd,J= 6,8, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (dd,J= 14,2, 6,8 Hz, 1H), 3,73 (d,J= 14,2 Hz, 1H). Anti-diol (Composto n° 160aF) foi repurificado por TLC preparativa (SiO2, diclorometano/MeOH = 19/1) para obter rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol puro (Composto n° 160aF) como um sólido branco. Rendimento: 1,2 mg; MS (ESI) m/z 567,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,61 (bd,J= 5,1 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,63 (ddd,J= 7,9, 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,18 (bdd,J= 7,9 Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 5,93 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 5,50 (dd,J= 14,7, 4,0 Hz, 1H), 4,47 (dd,J= 5,9, 4,0 Hz, 1H), 4,29 (d,J= 14,7 Hz, 1H). Exemplo 161 (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil-1a,2,3,3a- tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo-[3,2-b]piri- dina-2-carboxilato de rac -metila (Composto n° 161F) Síntese de (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-2-carboxilato de rac-metila (Composto n° 161F)

[0719] Dissolveu-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 42 mg, 0,081 mmol) em diclorometano (0,6 mL) sob argônio. Adicionou-se sulfurano de Martin (82 mg, 0,12 mmol), e a mistura foi agitada a TA. A mistura tornou-se vermelha escura. Após 6 h, a reação foi temperada com NH4Cl(aq). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna repetida (SiO2, 0-30% de acetato de etila/hexano, em seguida 0-20% de acetato de etila/hexano) para obter (1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-3-fenil- 1a,2,3,3a-tetrahidro-oxireno[2”,3”:1’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridina-2-carboxilato de rac-metila (Composto n° 161F) como um sólido laranja claro. Rendimento: 29,6 mg (0,0594 mmol), 73%; MS (ESI) m/z 498,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 5H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,91 (d,J= 11,8 Hz, 1H), 4,37 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (dd,J= 11,8, 0,6 Hz, 1H). Exemplo 162 Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 162F) Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (2)

[0720] O material inicial rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-6,7-dihidrociclopenta-[4,5]furo- [1,2-b]piridin-8-ona (1, 209 mg, 0,458 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2 mL) e MeCN (2 mL), e adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,97g, 4,6 mmol). Após agitação por 20 min, adicionou-se água com cautela. A mistura foi extraída com diclorometano três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-30% de acetato de etila/hexano) para obter rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo- [3,2-b]piridina-8,8a-diol (2). Rendimento: 196 mg (0,427 mmol), 93%; MS (ESI) m/z 458,1 [M+1]+. Síntese de metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8-ila (3)

[0721] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (2, 196 mg, 0,427 mmol) em piridina (4,5 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,04 mL, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após agitar de um dia para o outro, a reação foi temperada com NH4Cl(aq), e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) para obter metanossulfonato de rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ila (3) como um sólido branco. Rendimento: 185 mg (0,345 mmol), 81%; MS (ESI) m/z 535,9 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8- carbonitrila (4)

[0722] A uma solução de metanossulfonato de rac- (5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (3, 185 mg, 0,345 mmol) em DMSO (3,5 mL), adicionou-se cianeto de potássio (45 mg, 0,69 mmol), e a mistura foi agitada a TA sob argônio. Após 1,5 h, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, em seguida seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-45% de acetato de etila/hexano) para obter rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (4) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 149 mg (0,319 mmol), 92%; MS (ESI) m/z 467,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbaldeído (5)

[0723] O material inicial rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (4, 20 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,4 mL) e resfriado a -78 C. Adicionou- se DIBAL (1 M de solução em tolueno) (0,1 mL, 0,1 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C. Após 2,5 h, adicionou-se mais 0,05 mL de solução de DIBAL (1 M em tolueno, 0,05 mmol). Após mais 30 min, permitiu-se que a mistura aquecesse a -20 C dentro de 1 h. em seguida, adicionou- se MeOH (0,1 mL), seguido por cerca de 2 mL de solução de sal de Rochelle aquoso saturado. A mistura foi agitada por 1 h a TA, em seguida extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto, que conteve uma mistura diastereomérica dos C1-aldeídos (5), foi usado diretamente na etapa seguinte. Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 162F)

[0724] O rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piri- dina-8-carbaldeído bruto (5) da etapa anterior foi dissolvido em metanol (1 mL) sob argônio e resfriado a 0 C. Adicionou-se borohidreto de sódio (16 mg, 0,42 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C por 20 min, em seguida a TA. Após 45 min, o tempo total da reação, esta foi temperada com água, e a mistura resultante foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por TLC preparativa (SiO2, etOAC/Hexano = 1/1) em 2 etapas para obter o álcool primário de rac-(5aR,6S,8R,8aR)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 162F) como um sólido branco. Rendimento: 1,3 mg (0,0028 mmol), 6%; MS (ESI) m/z 472,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 3H), 7,00-6,97 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,55 (bt,J= 5,4 Hz, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,55 (dd,J= 14,0, 6,2 Hz, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,35 (ddd,J= 13, 13, 13 Hz, 1H), 2,24 (ddd,J= 13, 6,5, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 163 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin- 2-ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 163F) Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 7-carboxílico (2)

[0725] A (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 400 mg, 0,774 mmol) em metanol (3 mL) e THF (3 mL) a TA, adicionou-se LiOH (aq) (2 M, 6 mL, 12 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C. Após 1 h, a mistura foi resfriada à TA, agitada por mais 1,5 h, acidulada com 2 M de ácido clorídrico (aq) (6,5 mL) e diluída com etOAc e água. A fase aquosa foi extraída três vezes (EtOAc), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obter o ácido bruto de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxílico (2). Rendimento: 416 mg; MS (ESI) m/z 502,0 [M+1]+. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (3)

[0726] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (2, 416 mg do produto bruto obtido na etapa anterior) e 1-hidroxipiridina-2-tiona (112 mg, 0,881 mmol) em diclorometano (7,5 mL) em uma ampola protegida da luz, adicionou-se DCC (176 mg, 0,851 mmol), e a mistura foi agitada a TA de um dia para o outro. Após 17,5 h, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi absorvido em MeCN e filtrado através de terra diatomáea. O filtrado foi concentrado. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano; a coluna foi coberta em folha de alumínio) produziu 464 mg (0,758 mmol, 98% em 2 etapas) de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (3) como um sólido amarelo/verde. MS (ESI) m/z 611 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piri- din-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a- diol (4)

[0727] Dissolveu-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (3, 56 mg, 0,092 mmol) em diclorometano (2,5 mL) em uma ampola de micro-ondas de 5 mL sob argônio. A ampola foi vedada, e a mistura foi agitada e irradiada (lâmpada HDX XG-1026, bulbo de halogênio de 250 W, 1 h). Após 20 min, a conversão completa foi observada por LCMS. A mistura foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) para obter 42,3 mg (0,0745 mmol, 81%) de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (4) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 566,9 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7- (piridin-2-ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 163F)

[0728] Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-7-(piridin-2-iltio)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8,8a-diol (4, 42,3 mg, 0,0745 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e resfriado a 0 C. Adicionou-se peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,07 mL, 0,7 mmol), seguido por tungstato de sódio dihidratado (12,3 mg, 0,0373 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 25 h, adicionou-se água cautelosamente, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/diclorometano) gerou o produto contaminado com o intermediário sulfóxido (inseparável). O material foi submetido novamente às mesmas condições de reação. Após 9 h, adicionou-se 1 mL de N,N-dimetilformamida para melhorar a solubilidade. Após mais 1,5 h, adicionou-se mais 0,07 mL de peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,7 mmol), e a mistura foi agitada de um dia para o outro. em seguida, adicionou-se mais 0,07 mL de peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,7 mmol). Após 2 dias ao todo, a reação foi concluída conforme avaliado por LCMS. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-40% de acetato de etila/diclorometano) produziu 18,4 mg (41%) de rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2- ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (Composto n° 163F) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 598,9 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,80 (ddd,J= 4,7, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd,J= 7,7, 7,7, 1,7, 1H), 7,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd,J= 7,7, 4,7, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd,J= 7,7, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,896,83 (m, 1H), 6,77 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 6,65 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,11 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 5,26 (dd,J= 13,7, 4,3 Hz, 1H), 4,80 (dd,J= 6,2, 4,3 Hz, 1H), 4,69 (d,J= 13,7 Hz). Exemplo 164 Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(piridin- 2-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 164F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (piridin-2-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 164F)

[0729] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-7-(piridin-2- ilsulfonil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina- 8,8a-diol (1, 50 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (0,8 mL) e água (0,08 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (33 mg, 0,28 mmol) e zinco (3 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (14 mg, 0,025 mmol) e tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (11 mg, 0,012 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 1 h e 15 min ao todo. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/diclorometano) produziu 16,3 mg de rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (piridin-2-ilsulfonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 164) contendo traços de SM. esse material foi repurificado por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter 10 mg (0,018 mmol, 22%) de rac-4- ((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-ilsul- fonil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila pura (Composto n° 164F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 546,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,80 (ddd,J= 4,7, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,81 (ddd,J= 7,8, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,65 (ddd,J= 7,8, 4,7, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,43 (ddd,J= 7,8, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,78 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 6,71-6,67 (m, 2H), 6,59 (b, 1H), 6,14 (b, 1H), 5,33 (dd,J= 13,8, 4,3, 1H), 4,80 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 4,75 (d,J= 13,8 Hz, 1H). Exemplo 165 Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-5a,6,7,8-tetra-hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 165) Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-5a,6,7,8-tetra-hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 165F)

[0730] A uma solução de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (1, 20 mg, 0,043 mmol) em THF (0,5 mL) a 0 C, adicionou-se LAH (3,4 mg, 0,090 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 1 h, adicionou-se 0,02 mL de água a 0 C, seguido por 0,02 mL de NaOH a 12,5% (aq) e cerca de 60 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada através de terra diatomácea (enxaguada com diclorometano) e concentrada. O produto bruto (cerca de 19 mg, espuma amarela) foi purificado por HPLC repetida (C18, MeCN/H2O + 0,1% de TFA) para produzir 5,3 mg (0,0091 mmol, 21%) do sal de TFA de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetra-hidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 165F) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 470,9 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (b, 3H), 7,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 5H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 3,74 (dd,J= 9,9, 8,5 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,60 (ddd,J= 14,0, 9,9, 9,9 Hz, 1H), 1,86 (ddd,J= 14,0, 8,5, 6,2, 1H). Exemplo 166 Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 166F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbaldeído (2)

[0731] O material inicial rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (1, 84 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,8 mL) e resfriado a -78 C. Adicionou- se DIBAL (1,0 M de solução em tolueno, 0,39 mL, 0,39 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C por 30 min, em seguida aquecida a 0 C dentro de 30 min e agitada por mais 30 min. Depois disso, adicionaram-se 2 M de ácido clorídrico aquoso (0,7 mL) gota a gota, e a mistura foi diluída com solução aquosa saturada de sal Rochelle e diclorometano e agitada vigorosamente por 30 min. em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto (mistura de epímeros) de rac- (5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbaldeído (2) foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)- 6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 166F)

[0732] O material inicial rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbaldeído (2) (produto bruto da etapa anterior) foi dissolvido em metanol (1,8 mL) sob argônio e resfriado a 0 C. Adicionou-se borohidreto de sódio (34 mg, 0,90 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C por 20 min, em seguida a TA por 5 min. Observou-se a conversão completa por TLC (hexano/EtOAc = 1/1). A reação foi temperada a 0 C (água), e a mistura foi extraída (3x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-10% de acetato de etila/diclorometano) gerou 14,6 mg (cerca de 0,03 mmol, cerca de 17%) do produto levemente impuro, que foi repurificado por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) e, por fim, TLC preparativa (SiO2, etOAc/Hexano = 1/1) para obter 3,7 mg (0,0078 mmol) de rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8- (hidroximetil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-8a-ol puro (Composto n° 166F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 472,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,26 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,07 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,79 (dd,J= 6,9, 4,4 Hz, 1H), 4,05 (ddd,J= 10,8, 5,9, 4,4 Hz, 1H), 3,61 (dd,J= 12,0, 7,6 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 1,89 (ddd,J= 13,5, 7,6, 3,6 Hz, 1H). Exemplo 167 Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 167F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 167F)

[0733] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 12,7 mg, 0,0269 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e água (0,05 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (11 mg, 0,094 mmol) e zinco (1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (4,6 mg, 0,0083 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,5 mg, 0,0039 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 1 h e 1 min. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) produziu 3,8 mg (0,0091 mmol, 34%) de rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8- (hidroximetil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 167F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 419,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,00-6,96 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,59 (dd,J= 6,1, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (ddd,J= 11,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 (ddd,J= 11,0, 7,8, 6,1 Hz, 1H), 3,63 (dd,J= 14,0, 6,2 Hz, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,40 (b ddd,J= 13, 13, 13 Hz, 1H), 2,26 (b ddd,J= 13, 6,5, 6,5 Hz, 1H). Exemplo 168 Rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 168F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(hidroximetil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 168F)

[0734] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(hidroximetil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 12,4 mg, 0,0262 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e água (0,05 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (10,5 mg, 0,0894 mmol) e zinco (1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (4,5mg, 0,0081 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,5mg, 0,0038 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 45 min ao todo. Depois disso, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) e TLC preparativa (SÍO2, etOAC/Hexano = 2/1) produziu 3,8 mg (0,0091 mmol, 35%) de rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-cloro-8a- hidróxi-8-(hidroximetil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 168F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 419,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,28 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 6,96-6,92 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,79 (dd,J= 6,9, 4,4 Hz, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,69 (dd,J= 12,1, 7,7 Hz, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 1,93 (ddd,J= 13,4, 7,7, 3,6 Hz, 1H). Exemplo 169 Rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-8b-hidróxi-3- fenil-3,3a,8b,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]-ciclopenta[1’,2’:4,5]- furo[3,2-b]piridin-2(2aH)-ona (Composto n° 169F) Síntese de rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-8b-hidróxi- 3-fenil-3,3a,8b,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2- b]piridin-2(2aH)-ona (Composto n° 169F)

[0735] O material inicial ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (1, 106 mg, 0,211 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,8 mL) sob argônio e resfriado a 0 C. Adicionaram-se trietilamina (0,09 mL, 0,6 mmol) e 3-[cloro-(2- oxooxazolidin-3-il)fosforil]oxazolidin-2-ona (70 mg, 0,27 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 1 h e 15 min, adicionaram-se água e salmoura, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-30% de acetato de etila/hexano) gerou 53,9 mg (0,111 mmol, 53%) de rac- (2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-bromofenil)-6-cloro-8b-hidróxi-3-fenil- 3,3a,8b,8c-tetrahidrooxeto[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[3,2-b]pi- ridin-2(2aH)-ona (Composto n° 169F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 484,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 4H), 5,46 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 4,89 (dd,J= 5,0, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 2,9 Hz, 1H). Exemplo 170 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidro- ximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 170F) Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5- ((metilsulfonil)óxi)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (2)

[0736] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 800 mg, 1,56 mmol) em piridina (15 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,14 mL, 1,8 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 24 h, adicionou-se mais 0,03 mL (0,4 mmol) de cloreto de metanossulfonila, e a mistura foi agitada por mais 1 h. Depois disso, a reação foi temperada com NH4Cl(aq), e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5- ((metilsulfonil)óxi)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (2); MS (ESI) m/z 589,9 [M+1]+; foi seco a vácuo de um dia para o outro e então usado diretamente na etapa seguinte. Síntese de (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-ciano-4b-hidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (3)

[0737] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-((metilsulfonil)óxi)-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac- metila (2, produto bruto da etapa anterior) em DMSO (15 mL), adicionou-se cianeto de potássio (226 mg, 3,47 mmol), e a mistura foi agitada a TA sob argônio. Após 6 h, a mistura foi diluída com etOAc e lavada três vezes com salmoura, em seguida seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna gerou 755 mg (1,45 mmol, 93% em 2 etapas) de (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-5-ciano-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (3); MS (ESI) m/z 521,3 [M+1]+. Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 170F)

[0738] A uma solução de (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-5-ciano-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (3, 40 mg, 0,077 mmol) em THF (0,8 mL) a 0 C, adicionou-se LAH (11,7 mg, 0,306 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 1 h, adicionou-se 0,05 mL de água a 0 C, seguido por 0,05 mL de NaOH a 12,5% (aq) e cerca de 150 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada através de terra diatomácea (enxaguada com diclorometano) e concentrada. O produto bruto (cerca de 34 mg, sólido branco) foi purificado por HPLC (C18, MeCN/H2O + 0,1% de TFA) para produzir 32,5 mg (0,0532 mmol, 69%) de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 170F) como o sal de TFA; MS (ESI) m/z 497,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (s, 3H), 7,36 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,06 (m, 5H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,90 (b, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,46 (dd,J= 11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,29 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,17 (dd,J= 11,3, 5,5 Hz, 1H), 2,99 (ddd,J= 9,9, 9,9, 4,0 Hz, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H). Exemplo 171 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-6-(hidro- ximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 171F) Síntese de rac4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-6-(hidro- ximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]pirdin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 171F)

[0739] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 4b-ol (1, 91 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3,3 mL) e água (0,33 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (90 mg, 0,77 mmol) e zinco (4,8 mg, 0,073 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (31 mg, 0,056 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (24,1mg, 0,0263 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 1,5 h. Depois disso, a mistura foi filtrada (enxaguada com MeCN) e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter 46,1 mg (0,0827 mmol), 45% de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 171F) como o sal de TFA (sólido branco); MS (ESI) m/z 444,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,68 (b, 3H), 7,63 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,88 (b, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,35 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,19 (dd,J= 11,4, 5,4, 1H), 3,00 (ddd,J= 10,0, 10,0, 4,0, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H). Exemplo 172 Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 172F) Síntese de ácido rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-ciano-4b- hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxílico (2)

[0740] A (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-ciano-4b- hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 467 mg, 0,896 mmol) em metanol (4,5 mL) e THF (4,5 mL) a TA, adicionou-se LiOH (aq) (2M, 6,5mL, 13 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C. Após 40 min, a mistura foi resfriada à TA, acidulada com 2 M de ácido clorídrico (aq) (& mL) e diluída com etOAc e água. A fase aquosa foi extraída três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obter ácido rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-5-ciano-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico bruto (2) como um sólido laranja. Rendimento: 457 mg; MS (ESI) m/z 507,2 [M+1]+. O material bruto foi purificado por LCMS e usado sem nova purificação. Síntese de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbo- nitrila (3)

[0741] Em uma ampola de 8 mL, suspenderam-se ácido rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-ciano-4b-hidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico bruto (2, 100 mg) e 1-hidroxipiridina-2-tiona (37,3 mg, 0,294 mmol) em clorofórmio (2,8 mL). Adicionou-se 2-metilpropano-2- tiol (0,67 mL, 0,56 g, 5,9 mmol), a mistura foi irradiada (lâmpada HDX XG-1026, bulbol de halogênio de 250 W), e adicionou-se uma solução de DCC (46 mg, 0,22 mmol) em 2 mL de CHCl3 gota a gota sob argônio. A mistura foi irradiada com agitação vigorosa sem novo aquecimento externo. Após 10 min, observou-se a conversão completa. A mistura foi concentrada e seca a vácuo. O produto bruto foi combinado ao produto bruto de um experimento realizado analogamente usando 15 mg (0,030 mmol) de material inicial para fins de purificação. A purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) produziu 73 mg (0,16 mmol, 69%) de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5- carbonitrila (3) como uma espuma branca; MS (ESI) m/z 463,1 [M+1]+. Síntese de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi- 7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 172F)

[0742] A uma solução de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbonitrila (3, 73 mg, 0,16 mmol) em THF (1,6 mL) a 0 C, adicionou-se LAH (16,5 mg, 0,435 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 30 h, adicionou-se 0,05 mL de água a 0o C, seguido por 0,05 mL de NaOH (aq) a 12,5% e cerca de 100 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada através de terra diatomácea (enxaguada com diclorometano) e concentrada. A purificação do produto bruto por HPLC (C18, MeCN/H2O + 0,1% de TFA) produziu 61,4 mg (cerca de 93% purificados por RMN de 1H, 0,0982 mmol, 62% de rendimento) de rac- (4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 172F) como o sal de TFA. Uma amostra analiticamente pura pôde ser obtida pela repurificação de 12 mg desse material por HPLC de fase reversa; MS (ESI) m/z 467,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (b, 3H), 7,33 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,05 (m, 5H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 2H). Exemplo 173 Rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 173F) Síntese de (((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-il)metil)carba- mato de rac-terc-butila (2)

[0743] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 35,6mg, 0,06000 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e água (0,15 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (30 mg, 0,26 mmol) e zinco (2,1 mg, 0,032 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (10,5 mg, 0,0189 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (8,1 mg, 0,0088 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 1 h. em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (0,6 mL), e adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,3 mmol) e carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (22 mg, 0,10 mmol) a 0 C. A mistura foi agitada a TA. Após 1 h e 45 min, adicionou-se água. A mistura foi extraída com diclorometano três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por HPLC (C18, MeCN/H2O + 0,1% de TFA) produziu 13 mg (0,025 mmol, 41% em 2 etapas) de (((4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)- 4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-5-il)metil)carbamato de rac-terc-butila (2) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 514,4 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzo- nitrila (Composto n° 173F)

[0744] A uma solução de N-[[(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4- cianofenil)-8a-hidróxi-1-metóxi-6-fenil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[1,2-b]piridin-8-il]metil]carbamato de rac-terc-butila (2, 13 mg, 0,025 mmol) em diclorometano (0,8 mL) a TA, adicionou-se ácido trifluoroacético (0,04 mL, 0,06 g, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 1,5 h, adicionou-se mais 0,04 mL (0,06 g, 0,5 mmol) de ácido trifluoroacético. Após mais 30 min, adicionou-se mais 0,02 mL (0,03 g, 0,3 mmol) de ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada por mais 45 min, após os quais a reação foi concluída conforme avaliado por LCMS. A mistura foi concentrada, absorvida em MeCN e água, congelada e liofilizada para produzir 11,7 mg (0,0222 mmol, 87%) do sal de TFA de rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(aminometil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 173F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 414,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (b, 3H), 7,61 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,653,55 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 2H). Exemplo 174 Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 174F) Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8- ((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2)

[0745] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 800 mg, 1,55 mmol) em piridina (15 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,15 mL, 0,22 g, 1,9 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 23,5 h, adicionou-se mais 0,08 mL (0,1 g, 1 mmol) de cloreto de metanossulfonila, e a mistura foi agitada por mais 3,5 h. Adicionou- se mais 0,1 mL (0,1 g, 1 mmol) de cloreto de metanossulfonila, e a mistura foi agitada por cerca de mais 1 h. Depois disso, a reação foi temperada com NH4Cl(aq), e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexano) para produzir 775 mg (1,30 mmol, 84%) de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (2) como uma espuma amarelada; MS (ESI) m/z 594,1 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a- hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato rac-metila (3)

[0746] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac- metila (2, 775 mg, 1,30 mmol) em DMSO (13 mL), adicionou-se cianeto de potássio (189 mg, 2,90 mmol), e a mistura foi agitada a TA sob argônio. Após agitar por 16 h, a mistura foi diluída com etOAc e lavada duas vezes (2 x) com salmoura, em seguida seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-45% de acetato de etila/hexano) produziu 469 mg (0,892 mmol, 68%) de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxilato de rac-metila (3) como uma espuma amarelada; MS (ESI) m/z 525,2 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8- ciano-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxílico (4)

[0747] A (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8- ciano-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3, 460 mg, 0,875 mmol) em metanol (4,5 mL) e THF (4,5 mL) a TA, adicionou-se LiOH (aq) (2M, 6,3mL, 12,6 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C. Após 1 h, a mistura foi resfriada à TA, agitada por mais 15 min, em seguida acidulada com 2 M de ácido clorídrico (aq) (7 mL) e diluída com etOAc e água. A fase aquosa foi extraída três vezes, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obter 417 mg (0,815 mmol, 93%) de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta-[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxílico (4); MS (ESI) m/z 511,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbo- nitrila (5)

[0748] Em uma ampola de tampa roscada, ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7- carboxílico (4, 387 mg, 0,756 mmol) e 1-hidroxipiridina-2-tiona (144 mg, 1,13 mmol) foram suspensos em clorofórmio (7,5 mL). Adicionou-se 2-metilpropano-2-tiol (2,1 mL, 0,168 g, 18,6 mmol), a mistura foi irradiada, e adicionou-se DCC (175 mg, 0,848 mmol) em 1,5 mL de CHCl3 gota a gota sob argônio. A mistura foi irradiada por 15 min com agitação vigorosa sem novo aquecimento externo. A mistura foi então concentrada e seca a vácuo. A purificação por cromatografia repetida em coluna (primeira coluna: SiO2, 0-25% de acetato de etila/hexano; segunda coluna: SiO2, 0-20% de acetato de etila/hexanos) produziu 136 mg (0,291 mmol, 38%) de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-8-carbonitrila (5) como uma espuma esbranquiçada; MS (ESI) m/z 467,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 174F)

[0749] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (5, 134 mg, 0,286 mmol) em THF (2,9 mL) a 0 C, adicionou-se LAH (27 mg, 0,72 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 30 h, adicionou-se 0,1 mL de água a 0o C, seguido por 0,1 mL de NaOH (aq) a 12,5% e cerca de 200 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada através de terra diatomácea (enxaguada com diclorometano) e concentrada. O produto bruto foi absorvido em 2 mL de diclorometano e tratado com ácido trifluoroacético (0,03mL, 0,04 g, 0,4 mmol), em seguida concentrado para produzir 176 mg de sal de TFA bruto do Composto n° 174F. Cerca de 96 mg desse material foram usados sem purificação para nova derivatização. O restante foi purificado por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA), produzindo 22 mg de rac-(5aR,6S,8R,8aR)- 8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol puro (Composto n° 174F) como o sal de TFA na forma de um sólido branco; MS (ESI) m/z 471,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,81 (b, 3H), 7,33 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,05 (m, 5H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,66 (dd,J= 13,5, 6,4 Hz, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H). Exemplo 175 Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 175F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-3-cloro-8a-hidróxi-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 175F)

[0750] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 48 mg, 0,082 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (39 mg, 0,33 mmol) e zinco (3 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (14,0 mg, 0,0253 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10,8 mg, 0,0118 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2,25 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e submetida a purificação por HPLC (C18 MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter 13,8 mg (32%) do sal de TFA de rac-4- ((5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 175F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 418,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,82 (b, 3H), 7,61 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,03 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,74 (dd,J= 13,7, 6,1 Hz, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 1H). Exemplo 176 Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 176F) Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidró- xi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 176F)

[0751] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 48 mg, 0,08000 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (39 mg, 0,33 mmol) e zinco (3 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (14,0 mg, 0,0253 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10,8 mg, 0,0118 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 140 C por 1 h. em seguida, a mistura foi filtrada, diluída com DMSO e MeCN e submetida diretamente a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 3,6 mg (cerca de 90% puros por RMN de 1H, 8%) do sal de TFA de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 176F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 409,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,75 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,86 (b, 3H), 7,62 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,75 (dd,J= 14,0, 6,3 Hz, 1H), 3,473,37 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,42 (b ddd,J= 13, 13, 13 Hz, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H). Exemplo 177 Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(morfolinometil)-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 177F) Síntese de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(morfolino- metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a- ol (Composto n° 177F)

[0752] A uma solução de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 49 mg, 0,10 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,7 mL), adicionaram-se N,N-diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,04 g, 0,3 mmol) e 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (15 mL, 28 mg, 0,12 mmol), e a mistura foi agitada a 80 C. Após 1,5 h, adicionaram-se mais 5 μL de bis(bromoetil)éter (9 mg, 0,04 mmol) a TA, e manteve-se a agitação a 80 C por mais 30 min. em seguida, a mistura foi resfriada a 0 C, diluída com água e tratada com ácido trifluoroacético (0,04 mL, 0,06 g, 0,5 mmol). A mistura foi então diluída com MeCN e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 28,6 mg (42%) de rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (Composto n° 177F) como seu sal de TFA, sólido branco; MS (ESI) m/z 541,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,33 (b, 1H), 8,31 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,07 (m, 5H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,84-3,28 (m, 8H, parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,25-3,13 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H). Exemplo 178 Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(morfolinometil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 178F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8-(morfolinometil)-6- fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (Composto n° 178F)

[0753] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-(morfolinometil)-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8a-ol (1, 24 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e água (0,05 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (18,8 mg, 0,160 mmol) e zinco (1,3 mg, 0,020 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (6,3 mg, 0,011 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,8 mg, 0,0053 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. em seguida, a mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 10,6 mg (0,0176 mmol, 48%) de rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-cloro-8a-hidróxi-8- (morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridin-5a-il)benzo-nitrila (Composto n° 178F) como um sal de TFA, sólido branco; MS (ESI) m/z 488,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,41 (b, 1H), 8,32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,6 H, 2H), 7,15-7,04 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,85-3,42 (m, 7H, parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H). Exemplo 179 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-(morpho-linometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 179F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-(morpho-linometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 1 79F)

[0754] A uma solução de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol bruto (1, 53 mg, 0,11000 mmol) em tolueno (0,5 mL) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL) a TA, adicionaram-se bicarbonato de sódio (21 mg, 0,25 mmol) e 1- bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (15 μL, 28 mg, 0,12 mmol), e a mistura foi agitada a 50 C. Após 1 h, observou-se a formação parcial do produto, e a mistura foi aquecida a 70 C. Após mais 1 h, a mistura foi aquecida a 90 C. Após mais 2 h a essa temperatura, permitiu-se que a mistura resfriasse à TA, em seguida a reação foi temperada com NaHCO3(aq). A mistura foi extraída com diclorometano (3x); e as fases orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material foi absorvido em DMSO/MeCN/água para purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 7,9 mg (0,012 mmol, 11%) de rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- (morfo-linometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 179F) como seu sal de TFA, sólido branco; MS (ESI) m/z 567,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,95 (b, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,18-7,08 (m, 5H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18-4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,82-3,11 (m, 11H, parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,09 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H). Exemplo 180 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- (morfolino-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi- 5-(morfolino-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F)

[0755] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- (morfolinometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (1, 26 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (0,6 mL) e água (0,06 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (20 mg, 0,17 mmol) e zinco (1,5 mg, 0,023 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (6,9 mg, 0,012 mmol) e tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (5,2 mg, 0,0057 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 1,5 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 6,1 mg (0,0097 mmol, 25%) do sal de TFA de rac-4- ((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-(morfolino- metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F) como um sólido branco higroscópico; MS (ESI) m/z 514,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 10,02 (b, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,39 (bd, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,204,07 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,83-3,11 (m, 11H, parcialmente obscurecido por pico de água), 3,15 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H). Exemplo 181 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(((2,2-difluoroetil)- amino)metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 181F) Síntese de rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (2)

[0756] A uma solução de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol bruto (1, 40 mg, 0,080 mmol) em metanol (0,8 mL) a TA, adicionaram-se trietilamina (24 mL, 17 mg, 0,17 mmol) e 2,2-difluoroacetato de metila (0,2 mL, 0,3 g, 2 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 30 min, a mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto rac-N- (((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (2) (MS (ESI) m/z 575,1 [M+1]+) foi usado sem nova purificação. Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(((2,2-difluo- roetil)amino) metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetra-hidro- 4bH-ciclopenta-[4,5]-furo-[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 181F)

[0757] A uma solução de rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-il)metil)-2,2-difluoro- acetamida bruta (2, 12 mg, 0,021 mmol) em THF (0,4 mL) a 0 C, adicionou-se complexo BH3-DMS em THF (0,07 mL, 0,14 mmol), e a mistura foi agitada a 0 C por 45 min, em seguida a TA. Após 2 h de tempo de reação total, ela foi aquecida a 40 C e agitada por mais 7 h, em seguida de um dia para o outro a TA. Adicionou-se 0,4 mL de MeOH, e a mistura foi agitada a 60 C por 3,5 h, em seguida a 70 C por 30 min. Depois disso, a mistura foi concentrada, redissolvida em MeCN/DMSO/água + algumas gotas de TFA e purificada por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 4,7 mg (0,0070 mmol, 33%) de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(((2,2- difluoroetil)amino) metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]-furo-[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 181F) como seu sal de TFA como um sólido branco; MS (ESI) m/z 561,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,56 (b, 1H), 8,48 (b, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 5H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,57 (tt,J= 53,8, 3,2 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,86-3,48 (m, 4H, parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,26 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,20 (dd,J= 11,1, 6,5 Hz, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H). Exemplo 182 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4b- hidróxi-6-(hidroxil-metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 182F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4b- hidróxi-6-(hidroxil-metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5furo[2,3-c]piridm-7a-il)benzomtrila (Composto n° 182F)

[0758] em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)- 6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 65 mg, 0,096 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,9 mL) e água (0,09 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (51 mg, 0,43 mmol) e zinco (3,1 mg, 0,047 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (16 mg, 0,029 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (13 mg, 0,014 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e submetida a purificação por HPLC (C18 MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 31 mg (93% puros, 48%) do sal de TAF de rac-4- ((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4b-hidróxi-6- (hidroxil-metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila) (Composto n° 182F) como um sólido branco. esse material foi 93% purificado por RMN de 1H (a maior impureza pareceu ser o produto da debrominação redutiva, isto é, H em vez de CN na posição 4’). Uma parte desse material foi submetida novamente a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir o material de 95% de pureza; MS (ESI) m/z 508,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (b, 1H), 8,55 (b, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,37 (bd,J= 8,5 Hz, 2H), 7,137,07 (m, 3H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,57 (tt,J= 53,6, 3,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,64 (b, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,70 (m, 3H, parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,46 (dd,J= 11,1, 2,3 Hz, 1H), 3,33 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,21 (dd,J= 11,1, 6,7 Hz, 1H), 3,103,02 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H). Exemplo 183 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 183F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 183F)

[0759] A uma solução de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 103 mg, 0,207 mmol) em etanol (0,7 mL) a TA, adicionaram-se bicarbonato de sódio (97,5 mg, 1,16 mmol) e cloridrato de mecloretamina (46 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada a 80 C. Após 1 h, a mistura foi concentrada a cerca de um terço de seu volume original, tratada com 5 mL de água, resfriada a 0 C e acidulada com ácido trifluoroacético (0,14 mL, 0,21 g, 1,8 mmol), em seguida diluída com MeCN/água e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 41,3 mg (0,0595 mmol, 29%) do sal de TFA de rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 183F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 580,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (bd,J= 8,7 Hz, 2H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,81-6,77 (m, 2H), 5,84 (b, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 (bd,J= 11 Hz, 1H), 3,20 (bdd,J= 11, 6 Hz, 1H), 3,18 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H) [Os prótons remanescentes apareceram como sinais muito amplos, parcialmente obscurecidos pelo pico de água, na faixa de 4,1 a 2,6 pm]. Exemplo 184 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((4-metil-piperazin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 184F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi- 5-((4-metil-piperazin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 184F)

[0760] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 36,6 mg, 0,0527 mmol) foi diluído em N,N-dimetilformamida (0,9 mL) e água (0,09 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (29 mg, 0,25 mmol) e zinco (1,4 mg, 0,021 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (8,8 mg, 0,016 mmol) e tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,2 mg, 0,0079 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 14,5 mg (0,0226 mol, 43%) do sal de TFA de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-((4- metil-piperazin-1-il)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 184F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 527,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,39 (bd,J= 8,5 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,83-6,76 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (dd,J= 11,0, 2,5 Hz, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,23 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,83 (s, 3H) [Os prótons remanescentes apareceram como sinais muito amplos nas faixas de 6,4 a 4,1 ppm e 3,83 a 2,77 ppm (parcialmente obscurecidos pelo pico de água)]. Exemplo 185 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 185F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 185F)

[0761] A uma suspensão de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 50 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (1,5 mL), adicionaram-se oxetan-3- ona (7,0 mL, 8,6 mg, 0,12 mmol), ácido acético (1,2 mL, 1,3 mg, 0,021 mmol) e peneiras moleculares (cerca de 60 mg). Após 5 min, adicionou- se THF (1 mL) por motivos de solubilidade, e a mistura foi agitada por mais 25 min. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) (STAB). Após 15 min, adicionou-se mais 0,03 mL (0,04 g, 0,6 mmol) de 3-oxetanona. Duas horas após a adição de STAB, observou-se por LCMS a conversão praticamente completa. A reação foi temperada pela adição de NaHCO3(aq) e salmoura e extraída (3 x de diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) produziu 32,8 mg (0,049 mmol, 49%) do sal de TFA de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 185F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 553,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,33 (b, 1H), 8,67 (b, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,81-6,77 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,12 (b, 1H), 4,82-4,76 (m, 3H), 4,67 (dd,J= 7,6, 5,8, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 1H), 3,51 (dd,J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,30 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd,J= 11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H). Exemplo 186 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((oxetan-3-ilamino)-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)-benzonitrila (Composto n° 186F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi- 5-((oxetan-3-ilamino)-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)-benzonitrila (Composto n° 186F)

[0762] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 25 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (20,5 mg, 0,175 mmol) e zinco (1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (6 mg, 0,01 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 0,01 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 11,3 mg (0,0184 mmol, 49%) do sal de TFA de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((oxetan-3-ilamino)-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)-benzonitrila (Composto n° 186F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 500,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,45 (b, 1H), 8,83 (b, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (bd,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,17 (b, 1H), 4,86-4,76 (m, 3H), 4,69 (dd,J= 7,7, 5,8 Hz, 1H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,53 (dd,J= 11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,37 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,22 (dd,J= 11,5, 5,8 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H). Exemplo 187 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 187F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 187F)

[0763] A uma solução de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 50 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL), adicionaram-se piridina-4-carbaldeído (13 mL, 15 mg, 0,14 mmol), ácido acético (1,2 mL, 1,3 mg, 0,021 mmol) e peneiras moleculares (cerca de 80 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol). Após 1 h, a reação foi temperada com NaHCO3 (aq), e a mistura foi extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi absorvido em MeCN/DMSO/água e submetido a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para produzir 52,6 mg (0,0749 mmol, 74%) do sal de TFA de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 187F) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 588,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,29 (b, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 8,72 (b, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,32 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,04 (m, 5H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,49 (b, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,503,41 (m, 1H), 3,44 (dd,J= 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,26 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,21 (dd,J= 11,2, 6,7 Hz, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H). Exemplo 188 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7- fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 188F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi- 7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 188F)

[0764] Em uma ampola de micro-ondas de 0,5 a 2 mL, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 39,7 mg, 0,0565 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (32 mg, 0,27 mmol) e zinco (1,5 mg, 0,023 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (9,4 mg, 0,017 mmol) e tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,5 mg, 0,0082 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzo- nitrila (Composto n° 188F). Rendimento: 11,3 mg (0,0174 mmol, 31%); MS (ESI) m/z 535,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,31 (b, 1H), 8,80 (b, 1H), 8,75-8,73 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 7,64 (m, 2H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (bd,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,58 (b, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,76-3,65 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,46 (dd,J= 11,0, 2,4 Hz, 1H), 3,33 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,23 (dd,J= 11,0, 6,7 Hz, 1H), 3,123,05 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 1H). Exemplo 189 Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(piridin- 2-iltio)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 189F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7- (piridin-2-iltio)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 189F)

[0765] Dissolveu-se (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxilato de rac-2-tioxopiridin-1(2H)-ila (1, 34 mg, 0,060 mmol) em diclorometano (1,8 mL) em uma ampola de micro-ondas. A ampola foi vedada, em seguida irradiada com lâmpada de halogênio de 250 watts, e a lâmpada e ampola foram envolvidas em uma folha de papel alumínio. Após agitação em condições de irradiação de um dia para o outro, todo o solvente evaporou. A LCMS desse resíduo indicou que o produto tiopiridina foi o principal componente. esse resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter rac-4- ((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-6-fenil-7-(piridin-2-iltio)- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-5a-il)benzo- nitrila (Composto n° 189F). Rendimento: 17,9 mg, 57%; MS (ESI) m/z 514,2 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H). 7/52 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,04-6,97 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,37 (d, 1H). Exemplo 190 Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-8,8a-dihidróxi- N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 190F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil-8,8a- dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 190F)

[0766] Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (1, 40,8 mg, 0,080 mmol) e cloreto de lítio seco em chamas (26 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em THF (1 mL) em uma ampola seca em chamas. A mistura foi resfriada a -10 C, e adicionou-se brometo de etinil magnésio (0,97 mL 0,48 mmol) gota a gota. A reação foi monitorada por LCMS. Após 1 h, o produto desejado constituiu um componente principal da mistura de reação. A reação foi temperada após 1 h a -10 C com NH4Cl saturado, adicionou- se etOAc, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com mais etOAc x2. O material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. A mistura foi purificada por RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-etinil- 8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 190F). Rendimento: 33%; MS (ESI) m/z 553,3, 555,3 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (s, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d,J= 8 Hz, 2H)), 7,09-7,03 (m, 5H), , 2H), 6,91 (d,J= 8 Hz, 2H), 4,86 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,73 (s, 1H). Exemplo 191 Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-8-(prop-1-in-1-il)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 191F) Síntese de rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N- dimetil-6-fenil-8-(prop-1-in-1-il)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (Composto n° 191F)

[0767] Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-N,N-dimetil-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carboxamida (1, 39 mg, 0,060 mmol) e cloreto de lítio seco em chamas (21,3 mg, 0,5 mmol) em THF (1 mL) a -10 C. Adicionou-se brometo de 1-propinil magnésio (0,78 mL, 0,39 mmol) gota a gota. Após 1 h, o produto desejado constituiu um componente principal da mistura de reação. A reação foi temperada após 1 h a -10 C com NH4Cl saturado, adicionou-se etOAc, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com mais etOAc x2. O material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. A mistura foi purificada por RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-N,N-dimetil-6-fenil-8-(prop-1-in-1-il)- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-7-carbo- xamida (Composto n° 191F) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 567,1, 569,1 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,96 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,71 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Exemplo 192 Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-N,N- dimetil-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta-[4,5]furo- [2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 192F) Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-N,N- dimetil-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 192F)

[0768] (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4- metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 250 mg, 0,49 mmol) e carbonato de potássio (1,596 g, 4,9 mmol) foram colocados em uma ampola e, em seguida, adicionou-se DMSO (5 mL). Adicionou-se sal de cloridrato de dimetilamina (0,04 mL) 1,47 mmol) à solução, e a mistura foi aquecida a 130 C. Após 5 h, a LCMS indicou o consumo total do material inicial. O pote foi resfriado a TA, e a solução foi dissolvida em etOAc e NH4Cl aquoso saturado. As camadas foram separadas, e o material aquoso foi extraído com etOAc x 3; o material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia flash automatizada (eluindo duas vezes diclorometano e MeOH) levou ao isolamento do produto em boa pureza. Uma pequena parte foi adicionalmente purificada por RP-HPLC semiprep para obter rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 192F) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 523,1, 525,1 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d,J= 0,4 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 0,4 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,72 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,18 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Exemplo 193 (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-dihidróxi-7a-(4-iodofenil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac -metila (Composto n° 193F) Síntese de (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-dihidróxi-7a-(4-iodofenil)-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (Composto n° 193F)

[0769] Ciclohexano-1,2-diamina (11.mg, 0,10000 mmol) foi colocada em uma ampola com NMP (1 mL). Adicionaram-se iodeto de sódio (52,66 mg, 0,35 mmol) e (4bS,5R,6R,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 90 mg, 0,18000 mmol), seguidos por iodeto de cobre(I) (10,04 mg, 0,05000 mmol). A mistura foi desgaseificada pulverizando com um balão de argônio por 10 min. A ampola foi vedada e aquecida a 120 C. A reação foi monitorada por LCMS. Após aquecimento por 23 h, a reação foi resfriada à TA, diluída com 10 mL de diclorometano e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi rotaevaporado e, em seguida, o resíduo foi absorvido em etOAc. Adicionou-se NH4Cl aquoso saturado, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com etOAc x 3. O material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. A fim de remover qualquer cobre residual, o resíduo foi absorvido em etOAc. Adicionaram-se água e 1 mL de NH3 a 3 M em dioxano, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc x 3. O material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. O material bruto foi purificado em RP-HPLC semiprep para obter (4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-dihidróxi-7a-(4-iodofenil)-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (Composto n° 193F) como um sólido branco. Rendimento de 43%; MS (ESI) m/z 560,2 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,87 (d,J= 8 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,67 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,30 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,86 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 1,21 (s, 1H). Exemplo 194 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 194F) Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 194F)

[0770] Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (1, 25 mg, 0,05 mmol) foi dissolvida em diclorometano (0,5 mL) em uma ampola de microondas. em seguida, adicionou-se trietilamina (0,03 mL, 0,2 mL), seguida por anidrido acético (0,01 mL, 0,06 mmol). A ampola foi vedada e agitada a TA. A LCMS a 30 min indicou a conversão completa no produto. A mistura de reação foi despejada sobre NaHCO3 aquoso saturado e diluída com diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano x 3, o material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. O material bruto foi purificado por RP-HPLC para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4- acetilpiperazin-1-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 194F) como um sólido branco felpudo após liofilização. Rendimento de 59%; MS (ESI) m/z 494,0, 496,0 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,08 (dd,J= 28, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,13-6,95 (m, 3H), 5,90 (bs, 1H), 5,45 (bs, 1H), 4,72 (bs, 1H), 4,44 (bs, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,89 (d,J= 0,7 Hz, 3H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,85-3,72 (m , 2 H), 3,29 (m, 1H), 3,07-2,9 (m, 3H), 2,02 (d,J= 8,3 Hz, 2H). Exemplo 195 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2-diflu- oroetil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 195F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N-(2,2- difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2)

[0771] Ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL em uma ampola sob argônio). Adicionou-se HATU (60 mg, 0,16 mmol). Após 30 min, adicionou-se DIPEA (0,08 mL, 0,45 mmol) com uma pipeta automatizada, e a solução foi agitada a TA por 45 min, em seguida adicionou-se sal de cloridrato de 2,2-difluoroetilamina (0,45 mmol) em uma parte. A LCMS a 3 h exibiu >90% de conversão no produto. A mistura de reação foi diluída com 90% de etOAc:Hexanos e lavada com água 3 x, em seguida salmoura e seca em sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash automatizada para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N-(2,2- difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2) como um sólido branco, que foi conduzido à etapa seguinte. MS (ESI) m/z 593,2, 595,2 (M+H). Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 195F)

[0772] Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- N-(2,2-difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2, 96 mg, 1,6 mmol) foi agitada em THF (3 mL) sob argônio. Complexo borano dimetilsulfeto (0,15 mL, 1,59 mmol) foi adicionado gota a gota e subsequentemente ligado a um condensador de refluxo e aquecido a 35 C. A LCMS de uma alíquota às 5 horas demonstrou quase todo o material inicial consumido, portanto a reação foi temperada muito lentamente com 2 mL de MeOH. Depois disso, ela foi aquecida a 60 C por 3 h, em seguida resfriada à TA de um dia para o outro (14 h) e, depois disso, aquecida por mais 6 h a 60 C, quando então a LCMS demonstrou a conversão total no produto. O solvente foi rotaevaporado, e a purificação foi realizada com uma coluna de troca iônica phenomonex: a coluna foi umedecida com água, em seguida o resíduo bruto foi carregado como uma solução em DMSO/MeCN. A coluna foi lavada com Água, MeCN e Metanol (2 x cada), e o produto foi eluído com uma solução a 75:20:5 de MeOH:diclorometano:NH4OH (a coluna foi lavada com essa solução x 3). essas lavagens combinadas foram rotaevaporadas, e o produto rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)-amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 195F) foi isolado com alta pureza como um sólido branco. Rendimento: 82,6 mg, 82% (em 2 etapas); MS (ESI) m/z 581,2, 583,1 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29-7,15 (m, 3H), 7,11-6,90 (m, 10H), 6,84 (s, 1H), 5,93 (t,J= 4,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,15 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,63 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 2H), 3,05 (dd,J= 14,0, 10,1 Hz, 0H), 2,83 (t,J= 16,1 Hz, 3H), 2,63 (t,J= 10,8 Hz, 2H), 1,20 (s, 1H). Exemplo 196 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F)

[0773] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (((2,2-difluoroetil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 27 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,60 mL) e água (0,060 mL), e a solução foi pulverizada com argônio por 10 minutos. Adicionaram-se cianeto de zinco (33 mg, 0,278 mmol), zinco (3,0 mg, 0,0464 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,3 mg, 0,0037 mmol) e dppf (4,1 mg 0,0074 mmol), e a mistura foi aquecida a 110 C por 2 horas, quando então a LCMS demonstrou conversão modesta no produto. A mistura foi resfriada imediatamente à TA e filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi purificado por RP-HPLC para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F) como um sólido branco felpudo. Rendimento de 10%; LCMS (ESI) m/z528,2, 530,3 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,14-6,98 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,37 (t,J= 48Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,28 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,76 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,55 (bs, 1H), 3,12 (bs, 1H), 2,94 (bs, 1H), 2,81 (bs, 1H). Exemplo 197 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluoroetil)- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F) Síntese de (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7- il)metil)(2,2-difluoroetil)carbamato de rac-terc-butila (2)

[0774] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- (((2,2-difluoroetil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 20,2 mg, 0,029 mmol, 1 eq.) foi agitado em diclorometano (0,6 mL) e N,N-dimetilformamida (0,7 mL). Adicionou-se trietilamina (0,012 mL, 0,085 mmol), seguida por dicarbonato de di-terc-butila (10,0 mg, 0,0458 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 40 min e subsequentemente aquecida a 35 C por 8 h, quanto então o consumo completo do material inicial foi observado por LCMS. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com hexanos e acetato de etila para obter (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)- metil)(2,2-difluoroetil)carbamato de rac-terc-butila (2) como um resíduo branco, que foi conduzido à etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z 681,3, 683,4 (M+H) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluo- roetil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F)

[0775] Dissolveu-se (((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)metil)(2,2-difluoroetil)carbamato de rac-terc-butila (2, 21 mg, 0,03000 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) e água (0,070 mL). Adicionaram-se zinco em pó (2,0 mg), cianeto de zinco (23,5 mg, 0,2006 mmol) tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (1,7 mg, 0,00185 mmol) e dppf (2,05 mg, 0,0037 mmol), e a mistura foi pulverizada com argônio por 5 min. A ampola foi vedada, em seguida aquecida a 120 C por 40 min e então resfriada à TA. A LCMS causou a rápida conversão no produto e no composto de monociano (cerca de 9:1 de produto:monociano após 20 min). Após 40 minutos, a mistura de reação foi diluída com 2,5 mL de diclorometano e filtrada com filtro de seringa. Adicionou-se TFA (0,03 mL), e a mistura foi agitada a TA por 1 h, em seguida a 40 C por 18 h. A reação foi resfriada à TA e passada através de uma coluna de troca iônica, eluindo com água, MeCN e MeOH, (3 x cada), e então o produto foi lavado em uma coluna com uma solução a 75:20:5 de MeOH:diclorometano:NH4OH. O material foi adicionalmente purificado por RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7- (((2,2-difluoroetil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F). Rendimento: 25%; LCMS (ESI) m/z 519,3 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,13-6,95 (m, 4H), 6,38, t,J= 52 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,76 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,64-3,54 (bs, 3H), 3,50-3,21 (bs, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,84 (bs, 1H). Exemplo 198 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((4-metil- piperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 198aF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 198bF) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (2)

[0776] Ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (2,8 mL) sob atmosfera de argônio. Adicionou-se HATU (124 mg, 0,33 mmol) em uma parte e, dois minutos mais tarde, adicionou-se base de Hunig (0,08 mmol, 0,45 mmol) gota a gota. Após 20 min, a LCMS (realizada em MeOH) demonstrou o consumo completo de (1). Adicionou-se 1-metilpiperizina (0,1 mL, 0,93 mmol), e a mistura de reação foi agitada por mais 40 min, quando então a LCMS demonstrou a conversão completa no produto. A mistura de reação foi resfriada, despejada em água, diluída com 90% de etOAc/hexanos, e o material orgânico foi lavado mais 3x com água. em seguida, ele foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. O produto foi purificado por cromatografia flash para obter um sólido de pureza suficiente para a etapa seguinte.

[0777] O intermediário amida foi dissolvido em THF (3 mL), uma solução de complexo borano dimetil sulfeto (0,151 mL, 1,59 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi aquecida subsequentemente a 35 C sob um condensador de refluxo. A LCMS de uma alíquota a 5 horas demonstrou quase todo o material inicial consumido, logo a reação foi temperada muito lentamente com 2 mL de metanol. Depois disso, ela foi aquecida a 60 C por 3 h, em seguida resfriada à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro (14 h) e, depois disso, aquecida por mais 6 h a 60 C, quando então a LCMS demonstrou a conversão total no produto. O solvente foi rotaevaporado, e a purificação foi realizada com uma coluna de troca iônica phenomonex: a coluna foi umedecida com água, em seguida o resíduo bruto foi carregado como uma solução em DMSO/MeCN. A coluna foi lavada com Água, MeCN e Metanol (2 x cada), e o produto foi eluído com uma solução a 75:20:5 de MeOH:diclorometano:NH4OH (a coluna foi lavada com essa solução x 3). essas lavagens combinadas foram rotaevaporadas, e o produto foi isolado com alta pureza. Síntese de 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridm-5a-il)benzomtrila (Composto n° 198aF) Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((4- metilpiperazim-1-il)metil)-6-femil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopemta[4,5]- furo[3,2-c]piridma-3-carbomtrila (Composto n° 198bF)

[0778] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-7-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (2, 28 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,80 mL) e água (0,080 mL), e a solução foi pulverizada com argônio por 10 minutos. Adicionaram-se cianeto de zinco (35 mg, 0,30 mol), zinco em pó (3 mg, 0,047 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,6 mg, 0,003 mmol) e dppf (3 mg, 0,005 mmol), e a mistura foi aquecida a 110 C por 30 minutos, quanto então a LCMS indicou a conversão em uma mistura de material inicial, compostos monocianatados e bicianatados. A mistura foi imediatamente resfriada à TA e filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi purificado por RP-HPLC para obter produtos tanto monocianatados quanto bicianatados como sólidos brancos. A combinação produziu 11% de

[0779] 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila: Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IG (4,6 x 250)mm, 5μ], Fase Móvel : CO2/MeOH/TEA(60:40:0,2)], Pico 1 (1,56 g), Rt = 2,833 min, ee: 99,92%, [α]D +47,1 (c 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 547,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,49 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,14 (bs, 1H), 4,42 (d,J= 3,72 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,04 Hz, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (d,J = 9,92 Hz, 1H); Pico-2 (Composto n° 198aF, 1,55 g), Rt = 3,83 min, ee: 99,36%, [α] D -29,2 (c 0,30, CHCl3); MS (ESI) m/z 547,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,49 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,15 (bs, 1H), 4,43 (bs, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,12, Hz, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (d,J= 9,92 Hz, 1H). Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 198bF): MS (ESI) m/z 538,7 (M+H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,07-6,95 (m, 5H) 5,81 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 2,96 (bs, 5H), 2,77 (bs, 3H). Exemplo 199 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)- 1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 199F) Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1- metóxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2)

[0780] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-7,8-dihidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[1,2-d]piridina-7-carboxilato de rac-metila (1, 20 mg, 0,037 mmol) em piridina (0,40 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (4 mL, 6 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi agitada a TA de um dia para o outro. Após 18 h, adicionaram-se mais 2 mL (3 mg, 0,03 mmol) de cloreto de metanossulfonila, seguidos por mais 3 mL (4 mg, 0,04 mmol) de cloreto de metanossulfonila. Após um tempo de reação total de 2 dias, a reação foi temperada com NH4Cl(aq), e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8- ((metilsulfonil)óxi)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2). O produto bruto [MS (ESI) m/z 624,2 [M+1]+] foi usado sem nova purificação na etapa seguinte. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidró- xi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3)

[0781] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-1-metóxi-8-((metilsulfonil)óxi)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (2, 22,9 mg, 0,0367 mmol) em DMSO (0,50 mL), adicionou-se cianeto de potássio (5,3 mg, 0,082 mmol), e a mistura foi agitada a TA sob argônio. Após 17 h, a mistura foi diluída com etOAc e lavada com salmoura. A fase aquosa foi re-extraída com etOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-35% de acetato de etila/hexano) gerou o produto desejado (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (3) como uma espuma branca. Rendimento: 15,9 mg (0,0286 mmol, 77% em 2 etapas); MS (ESI) m/z 555,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (4)

[0782] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8-ciano-8a-hidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac- metila (3, 15,9 mg, 0,0286 mmol) em THF (0,50 mL) a 0 C, adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (4,3 mg, 0,11 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 45 h, adicionou-se 0,02 mL de água a 0o C, seguido por 0,02 mL de NaOH (aq) a 12,5% e cerca de 50 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada (enxaguada com THF e diclorometano) e concentrada para obter 15,8 mg do amino álcool desejado bruto de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(aminometil)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (4) como um sólido branco; MS (ESI) m/z 531,2 [M+1]+. O material bruto foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidro- ximetil)-1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 199F)

[0783] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol bruto (4, 15,8 mg) em N,N-dimetilformamida (0,50 mL), adicionaram-se N,N- diisopropiletilamina (18 mL, 13 mg, 0,10 mmol) e 1-bromo-2-(2- bromoetóxi)etano (4,5 mL, 8,3 mg, 0,036 mmol), e a mistura foi agitada a 80 C. Após 1 h e 45 min e 2,5 h, adicionou-se mais 1,5 mL (2,8 mg, 0,012 mmol) de bis(bromoetil)éter, e manteve-se a agitação a 80 C. Após um tempo de reação total de 3,75 h, permitiu-se que a mistura resfriasse à TA, em seguida ela foi diluída com MeCN/DMSO/água e acidulada com ácido trifluoroacético (20 mL, 30 mg, 0,26 mmol). A mistura assim obtida foi submetida a purificação por HPLC repetida (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter o produto desejado rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi- 8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 199F) como seu sal de TFA. Rendimento: 2,5 mg (0,0035 mmol, 12% em 2 etapas), sólido branco; MS (ESI) m/z 601,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (b, 1H), 7,35 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,16-7,06 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,82-6,74 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,903,19 (m, 12H; parcialmente obscurecidos por pico de água), 3,17-3,10 (m, 1H), 3,14 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H). Exemplo 200 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-7-(hidroxime- til)-1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 200F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-7- (hidroximetil)-1-metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 200F)

[0784] Em uma ampola, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi- 8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (1, 29,4 mg, 0,0411 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (0,8 mg, 0,01 mmol) e cianeto de zinco (24,5 mg, 0,209 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (6,8 mg, 0,012 mmol) e Pd2dba3 (5,6 mg, 0,0062 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada e colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. em seguida, a mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e filtrada novamente. O filtrado e o precipitado foram submetidos separadamente a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter o sal de TFA do produto desejado rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1- metóxi-8-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 200F) como um sólido branco. Rendimento: 7,0 mg, 26%; MS (ESI) m/z 539,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (b, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (bd, 2H), 7,36 (b, 2H), 7,15-7,06 (m, 3H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,23-4,02 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,79-3,24 (m, 11H; obscurecido parcialmente por pico de água), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,19 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H). Exemplo 201 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)- 7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetra- hidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 201F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]fu.ro[2,3-c]piridm-4b-ol (Composto n° 201F)

[0785] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-7-(hidroxil-metil)-1-metóxi-6-fenil-7,8- dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-8a-ol (1, 51 mg, 0,10 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,60 mL), adicionaram-se N,N- diisopropiletilamina (0,060 mL, 45 mg, 0,34 mmol) e 3,3- bis(bromometil)oxetano (17 μL, 32 mg, 0,13 mmol) em 0,2 mL de N,N- dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 80 C. Após 3h, adicionaram-se mais 6 μL (0,01 g, 0,05 mmol) de bis(bromoetil)oxetano. Após mais 1 h, adicionaram-se mais 3 μL (6 mg, 0,02 mmol) de bis(bromoetil)oxetano. Após mais 30 min, permitiu-se que a mistura resfriasse à TA, em seguida ela foi diluída com MeCN/água e acidulada com ácido trifluoroacético (0,08 mL, 0,1 g, 1 mmol). A purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) produziu o sal de TFA de rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-7a-(4- bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 201F) como um sólido branco. Rendimento: 31,8 mg, 45%; MS (ESI) m/z 579,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (b, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,35 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 5H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,12 (b, 1H), 4,83 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 4,76 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 4,73-4,69 (m, 2H), 4,61-4,50 (m, 2H), 4,40 (dd,J= 11,0, 5,8 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 11,0, 5,8 Hz, 1H). 4,07 (s, 3H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,49 (dd,J= 11,4, 2,6 Hz, 1H), 3,26 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,16 (dd,J= 11,4 Hz, 5,1 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H). Exemplo 202 Rac- 4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 202F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 202F)

[0786] em uma ampola de micro-ondas, dissolveu-se rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-7a-(4- bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 24,5 mg, 0,0353 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (21 mg, 0,18 mmol) e zinco (0,9 mg, 0,01 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (5,7 mg, 0,010 mmol) e tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (4,7 mg, 0,0052 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter o composto rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 202F) como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 7,4 mg, 33%, sólido branco; MS (ESI) m/z 526,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (b, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,137,05 (m, 3H), 6,82-6,74 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,20 (b, 1H), 4,83 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,76 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 2H), 4,61-4,51 (m, 2H), 4,42 (dd,J= 11,1, 5,8 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 10,7, 5,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,50 (dd,J= 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,32 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,16 (dd,J= 11,5, 5,4 Hz, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H). Exemplo 203 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 203F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]fu.ro[2,3-c]piridm-4b-ol (Composto n° 203F)

[0787] A uma solução de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5- (aminometil)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 50 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL), adicionaram-se 2-metilpirazol-3- carbaldeído (12 μL, 13 mg, 0,12 mmol), ácido acético (1,2 μL, 1,3 mg, 0,021 mmol) e peneiras moleculares (cerca de 80 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos. em seguida, adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min. Adicionaram-se mais 3 μL (3 mg, 0,03 mmol) de 2- metilpirazol-3-carbaldeído. Após mais 30 min, a reação foi temperada com NaHCO3 (aq), e a mistura foi extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi absorvido em MeCN/DMSO/água e submetido a purificação por HPLC (C18, MeCN/H2O+0,1% TFA) para obter o produto rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 203F) como seu sal de TFA. Rendimento: 40,5 mg (0,0574 mmol, 57%), sólido branco; MS (ESI) m/z 591,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (b, 1H), 8,52 (b, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,14-7,08 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,53 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,52 (b, 1H), 4,63-4,48 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,45 (dd,J= 11,1, 2,5 Hz, 1H), 3,27 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,21 (dd,J= 11,4, 6,8 Hz, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H). Exemplo 204 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5- ((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 204F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi- 5-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 204F)

[0788] Em uma ampola de micro-ondas, rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-((((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 29,7 mg, 0,0421 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (25 mg, 0,21 mmol) e zinco (1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (6,6 mg, 0,012 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5,5 mg, 0,0060 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter o composto rac-4- ((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-5-((((1-metil- 1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 204F) como seu sal de TFA. Rendimento: 13,3 mg, 48%, sólido branco; MS (ESI) m/z 538,6 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (b, 1H), 8,66 (b, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,36 (bd,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,53 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,59 (b, 1H), 4,64-4,47 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83-3,70 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,47 (dd,J= 11,2, 2,6, 1H), 3,34 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,22 (dd,J= 11,2, 6,6 Hz, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H). Exemplo 205 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((dimetilamino)metil)- 6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 205F) Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((dimetilamino)- metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 205F)

[0789] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-7,8- dihidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2-b]piridin-8a-ol bruto (1, 50 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL), adicionaram-se formaldeído (37% de solução em água, 30 μL, 33 mg, 0,41 mmol), ácido acético (1,2 μL, 1,3 mg, 0,021 mmol) e peneiras moleculares (cerca de 80 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol), e a mistura foi agitada por mais 30 min. em seguida, a reação foi temperada com NaHCO3 (aq), e a mistura foi extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi absorvido em MeCN/DMSO/água + algumas gotas de TFA. A purificação por prep- HPLC (C18, MeCN/H2O + 0,1% de TFA) produziu rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((dimetilamino)metil)-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 205F) como o sal de TFA. Rendimento: 25,1 mg (0,0393 mmol, 39%), sólido branco; MS (ESI) m/z 525,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (b, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,08 (m, 5H), 6,81-6,75 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,91 (b, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,23 (dd,J= 11,0, 7,5 Hz, 1H), 3,18 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,08 (d,J= 4,9 Hz, 3H), 2,98 (d,J= 4,9 Hz, 3H), 2,75-2,66 (m, 1H). Exemplo 206 Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F) Síntese de rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b-hidróxi-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F)

[0790] Em uma ampola de micro-ondas, dissolveu-se rac- (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((dimetilamino)metil)-6- (hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (1, 19,4 mg, 0,0303 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,70 mL) e água (0,07 mL). Adicionaram-se cianeto de zinco (18 mg, 0,15 mmol) e zinco (0,8 mg, 0,01 mmol), e a mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (4,9 mg, 0,0088 mmol) e tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (4,1 mg, 0,0044 mmol), e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min, em seguida incubada a 100 C por 2 h ao todo. A mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água e filtrada novamente. O filtrado e o precipitado ambos contiveram o produto desejado e foram submetidos separadamente a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter o produto desejado rac-4- ((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)- 4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- din-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F) como seu sal de TFA. Rendimento total: 11,6 mg, 65%, sólido branco; MS (ESI) m/z 472,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (b, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,39 (bd, 2H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,44 (dd,J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,23 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,08 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 2,98 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 2,83-2,73 (m, 1H). Exemplo 207 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 207aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 207bF) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (2)

[0791] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 41 mg, 0,077 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) a TA sob argônio, adicionou-se HATU (32 mg, 0,084 mmol). Após 2 min, adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (34 μL, 25 mg, 0,20 mmol), e a mistura foi agitada por 15 min. Adicionaram-se mais 34 μL (25 mg, 0,20 mmol) de DIPEA, seguidos por cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (30 mg, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 45 min. Depois disso, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase aquosa foi re- extraída com etOAc uma vez. em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5,5% de MeOH em diclorometano) gerou 53,5 mg de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3- difluoroazetidin-1-il)metanona (2) como uma espuma amarela, que foi usada na etapa seguinte sem nova purificação; MS (ESI) m/z 607,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3- difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3)

[0792] A uma solução de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoroazetidin- 1-il)metanona (2) (material impuro obtido na etapa anterior, 53,5 mg) em THF (0,80 mL) a 0 C, adicionou-se complexo BH3-DMS em THF (2M, 0,23 mL, 0,46 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C por 4 h. Observaram-se adutos de borano do produto desejado. Adicionou-se cautelosamente 1 mL de MeOH a 0 C, e a mistura foi agitada a 60 C por 1,5 h. O produto foi isolado usando extração por troca iônica [Phenomenex StrataTM-X-C; a coluna foi lavada com água, a solução do produto carregada, lavada com água (3x), MeCN (3x), MeOH (3x), em seguida o produto foi eluído com 5% de NH4OH(aq) em MeOH (3x)] para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3- difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3). Rendimento: 27,4 mg (0,0461 mmol, 60% mais de 2 etapas); MS (ESI) m/z 593,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluo- roazetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]-piridina-3-carbonitrila (Composto n° 207aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo-[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 207bF)

[0793] Em uma ampola de tampa roscada, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin-1- il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3, 27,4 mg, 0,0461 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (0,9 mg, 0,01 mmol) e cianeto de zinco (27 mg, 0,23 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (7,7 mg, 0,014 mmol) e Pd2dba3 (6,3 mg, 0,0069 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada e colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. em seguida, a mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter os sais de TFA dos produtos desejados (Composto n° 207aF e Composto n° 207bF) como sólidos brancos. Rendimentos e dados analíticos: (Composto n° 207aF): 17,6 mg (0,0273 mmol, 59%); MS (ESI) m/z 531,4 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,14-6,99 (m, 5H), 5,97 (bs, 1H), 5,55 (b, 1H), 4,84-4,36 (m, 4H), 4,54-4,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,07-2,81 (m, 1H). (Composto n° 207bF): 5,1 mg (0,0078 mmol, 17%); MS (ESI) m/z 540,2 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,14-6,98 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 5,79 (bs, 1H), 5,43 (b, 1H), 4,99-4,02 (b, 4H), 4,47 (bs, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,32-3,13 (b, 2H), 3,04-2,77 (b, 1H). Exemplo 208 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluoroetil)- (metil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 208aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)-(metil)- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro- 5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 208bF) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-N-(2,2- difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2)

[0794] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 40 mg, 0,075 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,70 mL) a TA sob argônio, adicionou-se HATU (31 mg, 0,082 mmol). Após 2 min, adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (33 μL, 24 mg, 0,19 mmol), e a mistura foi agitada por 15 min. em seguida, adicionaram-se mais 33 μL (24 mg, 0,19 mmol) de DIPEA, seguidos por cloridrato de 2,2-difluoro-N-metil-etanamina (29,6 mg, 0,225 mmol), e a mistura foi agitada por 2 h, em seguida diluída com etOAc e lavada com salmoura. A fase aquosa foi re-extraída com etOAc uma vez, e as fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5% de MeOH em diclorometano) gerou 49 mg de material contendo o produto rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- N-(2,2-difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2) como uma espuma laranja, que foi usada na etapa seguinte sem nova purificação; MS (ESI) m/z 609,3 [M+1]+. Síntese de rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2- difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3)

[0795] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N-metil- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxamida (2) (material impuro obtido na etapa anterior, 49 mg) em THF (0,75 mL) a 0 C, adicionou-se complexo BH3-DMS em THF (2M, 0,22 mL, 0,44 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C por 4 h. em seguida, adicionou-se cautelosamente 1 mL de MeOH a 0 C, e a mistura foi agitada a 60 C por 1 h. O produto foi isolado usando extração por troca iônica [Phenomenex StrataTM-X-C; a coluna foi lavada com água, a solução do produto carregada, lavada com água (3x), MeCN (3x), MeOH (3x), em seguida o produto foi eluído com 5% de NH4OH em MeOH (3x)] para obter o produto desejado de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)(metil)amino)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3). Rendimento: 30,6 mg (0,0514 mmol, 69% ao longo de 2 etapas), sólido branco; MS (ESI) m/z 595,3 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluoroetil)- (metil)amino)-metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 208aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil) (metil)amino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridm-5a-il)benzomtrila (Composto n° 208bF)

[0796] Em uma ampola de micro-ondas, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(((2,2-difluoroetil)- (metil)amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3, 30,6 mg, 0,0514 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (1,2 mg, 0,018 mmol) e cianeto de zinco (30,2 mg, 0,257 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. Adicionaram-se dppf (8,6mg, 0,016 mmol) e Pd2dba3 (7,3 mg, 0,0080 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada, em seguida colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. Depois disso, a mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA) para obter os produtos desejados rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluoroetil)(metil)- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 208aF e Composto n° 208bF) como os sais de TFA correspondentes. Rendimentos e dados analíticos: (Composto n° 208aF): 17,2 mg (0,0266 mmol, 52%), sólido branco; MS (ESI) m/z 533,3 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,15-6,99 (m, 5H), 6,43 (bt,J= 54 Hz, 1H), 5,97 (bs, 1H), 5,59 (b, 1H), 5,20-4,00 (b, 2H), 4,66 (b, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,9 Hz, 1H). [Os prótons remanescentes aparecem como sinais amplos entre 3,75 e 2,50 ppm, parcialmente sobrepostos com pico de água]. (Composto n° 208bF): 4,4 mg (0,0067 mmol, 13%), sólido branco; MS (ESI) m/z 542,2 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,14-6,98 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,70-6,10 (b, 1H), 5,77 (bs, 1H), 5,70-5,00 (b, 1H), 4,58 (b, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (d,J= 13,9 Hz, 1H). [Os prótons remanescentes aparecem como sinais amplos entre 5,00 e 2,50 ppm, parcialmente sobrepostos com pico de água]. Exemplo 209 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((dimetil- amino)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 209F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8- ((dimetilamino)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 209F)

[0797] A uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (1, 224 mg, 0,421 mmol) em THF (5 mL), adicionaram-se formaldeído (37% de solução em água) (0,34 mL, 1,7 mmol), ácido acético (9 μL, 9 mg, 0,2 mmol) e peneiras moleculares (cerca de 0,5 g). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (358 mg, 1,69 mmol), e a mistura foi agitada por mais 30 min. em seguida, a reação foi temperada com NaHCO3 (aq), e a mistura foi extraída (3 x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por HPLC prep (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA; as frações do produto foram combinadas e liofilizadas; o sólido branco felpudo assim obtido foi absorvido em alguns mL de MeCN, congelado e liofilizado novamente para remover a água) produziu rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8- ((dimetilamino)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (Composto n° 209F) como o sal de TFA. Rendimento: 143 mg, 50%, sólido branco; MS (ESI) m/z 559,2 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (b, 1H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,10-5,70 (b, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,51 (ddd,J= 12,5, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,43 (dd,J= 11,1, 2,9 Hz, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,21 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 3,07 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,98 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,76-2,65 (m, 1H). Exemplo 210 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((dimetilamino)metil)- 8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 210F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8- ((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]fu.ro[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 210F)

[0798] Em uma ampola, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((dimetilamino)metil)-7- (hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (1) (cerca de 86% purificados por LCMS, 18,7 mg, 0,0287 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (1 mg, 0,02 mmol) e cianeto de zinco (20,8 mg, 0,177 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (5,6 mg, 0,010 mmol) e Pd2dba3 (4,7 mg, 0,0051 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada, em seguida colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. Depois disso, a mistura foi resfriada à TA, diluída com DMSO e filtrada. O filtrado conteve algum produto bis-CN e uma impureza CN/próteo (avaliada por LCMS-resultante da proteodesbrominação ou proteodecloração). O precipitado consistiu largamente no produto (avaliado por LCMS). O precipitado e o filtrado foram submetidos separadamente a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA). A purificação do filtrado por HPLC produziu 9,1 mg de uma mistura do produto desejado e a impureza CN/próteo como sais de TFA (inseparáveis) como um sólido branco. A purificação por HPLC do precipitado produziu 1,5 mg de uma mistura do produto desejado e da impureza CN/próteo como sais de TFA (inseparáveis) como um sólido branco em aditamento a 6,2 mg (0,010 mmol, 35%) do sal de TFA puro de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((dimetilamino)metil)-8a- hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 210F) como um sólido higroscópico branco; MS (ESI) m/z 497,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (b, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (bd, 2H), 7,15-7,06 (m, 3H), 6,82-6,74 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,06 (b, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,84-3,74 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,16 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,08 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,98 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,86-2,76 (m, 1H). [Os prótons remanescentes são obscurecido por pico de água] Exemplo 211 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-fluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 211aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 211bF) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona (2)

[0799] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 50 mg, 0,094 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) a TA sob argônio, adicionou-se HATU (40 mg, 0,11 mmol). Após 2 min, adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (42 μL, 31 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 15 min, adicionaram-se mais 42 μL (31 mg, 0,24 mmol) de DIPEA, seguidos por cloridrato de 3-fluoroazetidina (31 mg, 0,28 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 10 min. Depois disso, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase aquosa foi re-extraída com etOAc uma vez. em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5% de MeOH/diclorometano) produziu 63,6 mg do produto ainda impuro de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona (2) como uma espuma branca, que foi usada sem nova purificação. MS (ESI) m/z 589,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3- fluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3)

[0800] A uma solução de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3-fluoroazetidin-1- il)metanona (2, 63,6 mg do produto impuro da etapa anterior) em THF (0,80 mL) a 0 C, adicionou-se BH3-DMS em THF (2M, 0,28 mL, 0,56 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C por 4 h. Observaram-se adutos de borano do produto desejado por LCMS. Adicionou-se cautelosamente 1 mL de MeOH a 0 C, e a mistura foi agitada a 60 C por 8 h, em seguida a TA por mais 1 h. O produto foi isolado usando extração por troca iônica [Phenomenex StrataTM-X-C; a coluna foi lavada com água, solução do produto carregada, lavada com água (3x), MeCN (3x), MeOH (3x), em seguida o produto foi eluído com 5% de NH4OH em MeOH (3x)]. O produto assim obtido de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-7-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3) foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5% de MeOH/diclorometano). Rendimento: 34,7 mg (0,060 mmol, 64% mais de 2 etapas); MS (ESI) m/z 575,1 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-fluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 211aF) Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 211bF)

[0801] Em uma ampola, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3-fluoroazetidin-1- il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3 ,31,8 mg, 0,0552 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,50 mL) e água (0,05 mL), e adicionaram-se zinco (1,2 mg, 0,018 mmol) e cianeto de zinco (33 mg, 0,28 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (9,2 mg, 0,017 mmol) e Pd2dba3 (7,6 mg, 0,0083 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada e colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. Depois disso, a mistura foi diluída com DMSO/MeCN e filtrada, e o filtrado foi submetido a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA; as frações do produto foram combinadas e liofilizadas) para obter os produtos desejados de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- cianofenil)-7-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 211aF) e rac -4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro- 7-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 211bF) como seus sais de TFA diastereoméricos (cis/ trans amônio-H em relação a F, dr cerca de 1:1). Rendimentos e dados analíticos: (Composto n° 211aF) (mistura a cerca de 1:1 de sais de TFA diastereoméricos): 20,1 mg (0,0321 mmol, 58%), sólido branco; MS (ESI) m/z 513,3 [M+1]+. Os compostos 211aF e 211bF parecem existir como sais de TFA diastereoméricos (dr cerca de 1:1, isto é, amônio-próton cis e trans em relação a F em cada caso). Além disso, a amplificação do sinal observado dificultou a análise detalhada das RMNs de 1H. Logo, a seguir, somente os sinais de RMN característicos selecionados são listados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (b, 0,5H), 9,90 (b, 0,5H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,166,97 (m, 5H), 6,01 (s, 0,5H), 5,99 (s, 0,5H), 5,70 (b, 0,5H), 5,59 (b, 0,5H), 5,52-5,26 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). [Os prótons remanescentes aparecem como sinais amplos entre 4,80 e 2,60 ppm.]. (Composto n° 211bF) (mistura a cerca de 1:1 de sais de TFA diastereoméricos): 2,3 mg (0,0036 mmol, 7%), sólido branco; MS (ESI) m/z 522,4 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (b, 0,5H), 9,72 (b, 0,5H), 7,57 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17-6,93 (m, 6H), 5,84 (bs, 0,5H), 5,82 (s, 0,5H), 5,53 (bd,J= 6,3 Hz, 0,5H), 5,43 (d,J= 6,3 Hz, 0,5 H), 5,52-5,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H). [Os prótons remanescentes aparecem como sinais amplos entre 4,75 e 2,80 ppm.]. Exemplo 212 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 212F) Síntese de rac-azetidin-1-il((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)metanona (2)

[0802] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 50 mg, 0,094 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) a TA sob argônio, adicionou-se HATU (40 mg, 0,11 mmol). Após 2 min, adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (42 μL, 31 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada por 15 min. em seguida, adicionaram-se mais 42 μL (31 mg, 0,24 mmol) de DIPEA, seguidos por cloridrato de azetidina (26 mg, 0,28 mmol), e a mistura foi agitada a TA por 45 min. Depois disso, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase aquosa foi re- extraída com etOAc uma vez. em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0-5% de MeOH/diclorometano) produziu 58,7 mg do produto ainda impuro de rac-azetidin-1-il((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)metanona (2) como uma espuma branca; MS (ESI) m/z 571,2 [M+1]+. Esse material foi usado sem nova purificação. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (3)

[0803] A uma solução de rac-azetidin-1- il((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin- 7-il)metanona (2, 58,7 mg do produto impuro da etapa anterior) em THF (0,80 mL) a 0 C, adicionou-se complexo BH3-DMS em THF (2M, 0,28 mL, 0,56 mmol), e a mistura foi agitada a 40 C por 4h. Observaram-se adutos de borano do produto desejado por LCMS. Adicionou-se cautelosamente 1 mL de MeOH a 0 C, e a mistura foi agitada a 60 C por 8 h, em seguida a TA por mais 2 h. em seguida, o produto foi isolado usando extração por troca iônica [Phenomenex StrataTM-X-C; a coluna foi lavada com água, a solução do produto carregada, lavada com água (3x), MeCN (3x), MeOH (3x), em seguida o produto foi eluído com 5% de NH4OH em MeOH (3x)]. O material assim obtido foi repurificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-10% de MeOH/diclorometano) para obter o produto desejado de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1- ilmetil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 14,1 mg (0,0253 mmol, 27%, 2 etapas); MS (ESI) m/z 557,3 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 212F)

[0804] Em uma ampola, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (3, 14,1 mg, 0,0253 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,40 mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (0,8 mg, 0,01 mmol) e cianeto de zinco (15 mg, 0,13 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (4,2 mg, 0,0076 mmol) e Pd2dba3 (3,5 mg, 0,0038 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada e colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. em seguida, a mistura foi diluída com DMSO/MeCN e filtrada, e o filtrado foi submetido a purificação por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA; as frações do produto foram combinadas e liofilizadas) para produzir 4,8 mg do produto levemente impuro de rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]-furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 14) como o sal de TFA contendo pequenas quantidades (cerca de 10%) do produto monocianatado e 4,7 mg (31%) do sal de TFA puro de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1- ilmetil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila como um sólido branco; Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [CHIRALPAK IG (4,6 X 250) mm, 5μ] em CO2/IPA/TEA (60:40:0,2). Pico 1 (Composto n° 212F, 505 mg), Rt = 2,03 min, ee: 98,76%, [α]D -101 (c 0,40, CHCl3); MS (ESI) m/z 495,16 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,54-7,50 (m, 3H), 7,32 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,08-7,07 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,10 (bs, 4H), 2,95 (bs, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 2,32 (d,J= 5,2Hz, 1H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,03 (bs, 1H). Pico-2 (455 mg), Rt = 3,77 min, ee: 99,50%, [α]D +120,2 (c 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 495,16 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,54-7,50 (m, 3H), 7,32 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,10-7,07 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,10 (bs, 4H), 2,95 (bs, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 2,32 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 1H). Exemplo 213 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((4,4-difluoropiperidin- 1-il)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 213F) Síntese de dimetanossulfonato de 3,3-difluoropentano-1,5-diila (2)

[0805] [1] Redução de éster: A uma solução de 3,3- difluoropentanodioato de dietila (1, 142 mg, 0,632 mmol) em THF (7 mL) a 0 C, adicionou-se LAH (57 mg, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada a TA. Após 2,5 h, adicionou-se 0,3 mL de água a 0o C, seguido por 0,3 mL de NaOH (aq) a 12,5% e cerca de 500 mg de Na2SO4. A mistura foi agitada por 10 min a TA, em seguida filtrada (enxaguada com THF) e concentrada para obter 103 mg de 3,3-difluoropentano-1,5-diol como um óleo turvo, que foi usado sem nova purificação. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,64 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 3,56 (dt,J= 6,9, 5,1 Hz, 4H), 2,06 (tt,J= 17,0, 6,9 Hz, 4H).

[0806] [2] Mesilação: A uma solução de 3,3- difluoropentano-1,5-diol (103 mg do produto bruto obtido na etapa anterior) em diclorometano (4,2 mL) a -78 C, adicionaram-se trietilamina (0,35 mL, 0,25 g, 2,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,12 mL, 0,18 g, 1,6 mmol), e a mistura foi agitada a -78 C por 30 min, em seguida aquecida a 0 C e agitada por mais 1,5 h. em seguida, a reação foi temperada (água), e a mistura foi extraída (3x diclorometano). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi absorvido em etOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para obter 192 mg de dimetanossulfonato de 3,3-difluoropentano-1,5-diila (2) como um óleo amarelado, que foi usado sem nova purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,44 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 3,05 (s, 6H), 2,41 (tt,J= 16,1, 6,4 Hz, 4H). Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (4)

[0807] Uma solução de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (3, 30 mg, 0,056 mmol), N, N-diisopropiletilamina (36 μL, 27 mg, 0,21 mmol) e (3,3-difluoro-5-metilsulfonilóxi-pentil) metanossulfonato (2, 22 mg, 0,074 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,60 mL) foi agitada a 80 C. Após 5 h, adicionaram-se mais 36 μL (27 mg, 0,21 mmol) de DIPEA e 20 mg (0,067 mmol) de bis-mesilato (2) em 0,30 mL N,N-dimetilformamida, e manteve-se a agitação a 80 C. Após 7 h, a mistura foi resfriada à TA. O produto foi isolado por extração por troca iônica como uma mistura com o material inicial e outras aminas [Phenomenex StrataTM-X-C; a coluna foi lavada com água, a solução do produto carregada, lavada com água (3x), MeCN (3x), MeOH (3x), em seguida o produto foi eluído com 5% de NH4OH em MeOH (3x)]. A mistura do produto assim obtida (23 mg) de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol (4) foi usada na etapa seguinte sem nova purificação. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 213F)

[0808] Em uma ampola, dissolveu-se rac- (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8-((4,4-difluoropiperidin- 1-il)metil)-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-8a-ol bruto (4, 23 mg obtidos na etapa anterior) em N,N-dimetilformamida (0,40mL) e água (0,04 mL), e adicionaram-se zinco (0,9 mg, 0,01 mmol) e cianeto de zinco (22 mg, 0,19 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por 5 min. em seguida, adicionaram-se dppf (6,1 mg, 0,011 mmol) e Pd2dba3 (5,1 mg, 0,0056 mmol). A mistura foi desgaseificada borbulhando argônio através dela por mais 5 min, em seguida a ampola foi vedada, em seguida colocada em um bloco calefator pré-aquecido (110 C). A mistura foi agitada por 2 h. em seguida, a mistura foi filtrada, diluída com MeCN, DMSO e água, filtrada novamente e submetida a purificação repetida por HPLC (C18, MeCN/água + 0,1% de TFA). O produto assim obtido (base livre) foi purificado por TLC preparativa (SiO2, diclorometano/2% de MeOH) para obter o produto puro desejado rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-cianofenil)-8-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-8a-hidróxi-7-(hidroximetil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 213F). Rendimento: 2,0 mg (6%, 2 etapas), sólido branco; MS (ESI) m/z 573,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (bd, 2H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,10-5,90 (b, 1H), 5,88 (b, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,24 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,15-2,63 (b, 8H), 2,14-1,92 (b, 4H). Exemplo 214 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-dimetil- morfolino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 214F) Síntese de rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-7- metileno-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin- 8-ona (2)

[0809] Uma solução agitada de rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8a-hidróxi-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (1, 95 mg, 0,008 mmol) em THF (3 mL) foi resfriada a -78 C, e adicionou-se amida de lítio diisopropila (1,95 M em THF, 0,43 mL, 0,85 mmol) lentamente. Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de dimetil(metileno)amônio (192 mg, 1,04 mmol) em 1 parte. Permitiu-se que a mistura de reação aquecesse gradativamente à temperatura ambiente. Após agitação a temperatura ambiente por 3 horas, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de acetato de etila e 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. O material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia em sílica-gel com hexanos e acetato de etila produziu rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8a-hidróxi-7-metileno-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2) como um sólido bege. Rendimento: 55 mg, 56%; LCMS (ESI) m/z 469,5 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3- dimetilmorfolino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 214F)

[0810] Rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8a- hidróxi-7-metileno-6-fenil-5a,6,7,8a-tetrahidro-8H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ona (2, 26,0 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em THF (0,3 mL), e a mistura foi agitada por 3 h. em seguida, o solvente foi removido sob fluxo de nitrogênio. O resíduo oleoso foi absorvido em acetonitrila (0,3 mL) e agitado a TA enquanto adicionava-se triacetoxiborohidreto de sódio (44 mg, 0,21 mmol). Após 2 h, a mistura foi diluída com acetato de etila, e adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado. O material aquoso foi extraído com acetato de etila 3 vezes, e o material orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por RP-HPLC. As frações contendo o produto foram então passadas através de uma coluna de troca iônica, lavando o material primeiramente com água, em seguida metanol, depois acetonitrila. O produto foi então eluído com uma solução de metanol: diclorometano: NH4OH aquoso (75:20:5), e o solvente foi rotaevaporado. O resíduo foi absorvido em uma mistura de água/acetonitrila, congelado e liofilizado para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3- dimetilmor-folino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (Composto n° 214F) como um sólido branco. Rendimento: 4,9 mg, 17%; LCMS (ESI) m/z 586,5 [M+1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,17 (d,J= 8Hz, 2H), 7,09-7,00 (m, 7H), 5,92 (s, 1H), 4,39 (d,J= 6H), 3,88 (d,J= 12Hz, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 4 H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). Exemplo 215 Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)azetidin-1-il)metanona (Composto n° 215F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridm-7-il)(3-(difluorometil)azetidm-1-il)metanona (Composto n° 215F)

[0811] A uma solução agitada de ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico (1, 0,08 g, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,76 mL), adicionou-se HATU (55,8 mg, 0,14 mmol) e então N,N diisopropilamina (0,12mL, 0,70 mmol) gota a gota 2 minutos mais tarde. Adicionou-se cloridrato de 3-(difluorometil)azetidina (60,2 mg, 0,42 mmol) em 1 parte. Após 65 minutos, a mistura foi diluída com água e etOAc, e a fase orgânica lavada com água 2 x e salmoura 1 x. O material orgânico foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e rotaevaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com hexanos e acetato de etila para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)- azetidin-1-il)metanona (Composto n° 215F) como um sólido branco. Rendimento: 82 mg, 94%; LCMS (ESI) m/z 621,3, 623,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,04-6,93 (m, 5H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,30 (t,J= 56 Hz, 1H) 5,57 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,68-4,58 (m, 2H), 4,53-4,22 (m, 3H), 3,87 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,84-3,66 (m, 6H). Exemplo 216 Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)azetidin-1-il)metanona (Composto n° 216F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridm-7-il)(3-(difluorometil)azetidm-1-il)metanona (Composto n° 216F)

[0812] A uma solução agitada de rac-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-7,8-dihidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[1,2-d]piridin-7-il]-[3-(difluorometil)azetidin-1- il]metanona (0,08 g, 0,13200 mmol) em THF (2 mL), adicionou-se borano metilsulfanilmetano (2,0 M em THF, 0,66mL, 1,32 mmol). Após 10 min, a reação foi aquecida a 40 C. Após 14, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, e adicionou-se metanol (1,7 mL) lentamente. Subsequentemente, a reação foi aquecida a 70 C. Após 3,5 horas, o pote foi resfriado à TA. O solvente foi rotaevaporado, e o resíduo foi purificado via cromatografia de troca iônica, eluindo com metanol duas vezes e acetonitrila duas vezes, e em seguida eluindo o produto com um sistema solvente MeOH:NH4OH:diclorometano (75:5:20). O solvente foi removido a vácuo para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3-(difluorometil)azetidin-1-il)metanona (Composto n° 216F) como uma espuma branca. Rendimento: 57 mg, 71%; LCMS (ESI) m/z 607,1 609,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24-7,15 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 5H), 7,02-6,89 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,16 (td,J= 60 Hz, 5,3 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,35 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 10H), 3,05 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 1H). Exemplo 217 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-(difluorometil)azetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 217F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3-(difluorometil)azetidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 217F)

[0813] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((3-(difluorometil)azetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03g, 0,046 mmol), dicianozinco (32,45mg, 0,276 mmol), dppf (20,4 mg, 0,037 mmol) e zinco (2,9 mg, 0,046 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (0,460 mL) e água (0,040 mL). A mistura foi pulverizada com um balão de argônio por 5 min, em seguida adicionou- se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16,8 mg, 0,018 mmol), e a reação foi agitada em um bloco calefator a 120 C. Após 90 minutos, o pote foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com metanol, filtrada através de terra diatomácea, e o solvente volátil foi removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em DMSO e purificado por RP-HPLC para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3- (difluorometil)-azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 217F). Rendimento: 3,8 mg, 13%; LCMS (ESI) m/z 554,4, 556,3 [M + 1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,13-6,99 (m, 6H), 6,99-6,92 (m, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,03 (td,J= 56 Hz, 4,2 Hz, 1H), 4,61-4,53 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,57 (bs, 1H), 3,03 (bs, 1H), 2,74 (bs, 1H). Exemplo 218 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-(difluorometil)- azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 218F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3-(difluorometil)- azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 218F)

[0814] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((3-(difluorometil)azetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03g, 0,04600 mmol), dicianozinco (32,4 mg, 0,276 mmol), dppf (20,4 mg, 0,037 mmol) e zinco (2,9 mg, 0,046 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (0,460 mL) e água (0,040 mL). A mistura foi pulverizada com um balão de argônio por 5 min, em seguida adicionou- se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16,8 mg, 0,0180 mmol), e a reação foi agitada em um bloco calefator a 120 C. Após 90 minutos, o pote foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com metanol, filtrada através de terra diatomácea, e o solvente volátil foi removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em DMSO e purificado por RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3- (difluorometil)azetidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 218F). Rendimento: 5,3 mg, 21%; LCMS (ESI) m/z 545,5 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,46-7,35 (m, 4H), 7,24 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 7,11-6,93 (m, 5H), 5,98 (td,J= 60,0, 4,0 Hz, 1H), 4,814,67 (m, 2H), 4,63-4,53 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,47-3,28 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,05 (t,J= 11,8 Hz, 1H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,52 (dd,J= 12,5, 3,0 Hz, 1H), 1,27 (s, 1H). Exemplo 219 Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metanona (Composto n° 219F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metanona (Composto n° 219F)

[0815] A uma solução agitada de ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico (1, 0,09 g, 0,169 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,76 mL), adicionaram-se HATU (67,4 mg, 0,177 mmol) e então N, N diisopropilamina (0,15 mL, 0,84 mmol) gota a gota 2 minutos mais tarde. Após 20 minutos, adicionou-se cloridrato de 2,2-difluoro-5- azaspiro[2.3]hexxano (78,8 mg, 0,510 mmol) em 1 parte. Após 30 min, a mistura foi diluída com água e etOAc, e o material orgânico foi lavado com água duas vezes e com salmoura uma vez. O material orgânico foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e rotaevaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc para obter o produto rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta-[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metanona (Composto n° 219F). Rendimento: 83 mg, 78%; LCMS (ESI) m/z 633,3, 635,3 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21-7,14 (m, 2H), 7,07-6,88 (m, 8H), 5,60 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,37-5,29 (m, 1H), 4,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,70-4,58 (m, 2H), 4,46 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,98-3,83 (m, 3H), 3,81 (d,J= 1,8 Hz, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H). Exemplo 220 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 220F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((1,1- difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 220F)

[0816] A uma solução agitada de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metanona (1, 0,08 g, 0,126 mmol) em THF (1,76 mL), adicionou-se solução de borano dimetilsulfeto (2,0 M em THF, 0,50 mL, 1 mmol). Após 2 minutos, o pote foi aquecido a 40 C. A reação foi agitada por 12 h e então resfriada à TA, e adicionou-se metanol (1,7 mL) por 5 min para temperar a reação. A mistura foi então aquecida a 60 C por 8 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em acetonitrila e purificado por cromatografia de troca iônica, lavando a coluna sequencialmente com água, acetonitrila e metanol e subsequentemente eluindo o produto com uma solução a 75:25:5 de metanol:diclorometano:hidróxido de amônio. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi absorvido em uma mistura de acetonitrila e água, congelado e liofilizado para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piri- dina-8,8a-diol (Composto n° 220F) como um sólido branco felpudo. Rendimento: 61 mg, 78%; LCMS (ESI) m/z 619,3, 621,1 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,11-6,98 (m, 3H), 7,01-6,91 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 5,53 (bs, 1H), 5,20 (bs, 1H), 4,37 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H). 3,28-3,17 (m, 2H), 2,91 (bs, 1H), 2,69 (bs, 1H), 2,34 (bs, 1H), 1,50 (m, 2H). Exemplo 221 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3- carbonitrila (Composto n° 221F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((1,1-difluoro-4- azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]fu.ro[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 221F)

[0817] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,040 g, 0,061 mmol), dicianozinco (50,3 mg, 0,43 mmol), dppf (27,1 mg, 0,049 mmol) e zinco (3,9 mg, 0,061 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,61 mL) e água (0,06 mL). A solução foi pulverizada com um balão de argônio por 10 minutos, em seguida adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22,4 mg, 0,024 mmol). A ampola foi vedada e agitada a 120 C por 1 h, e a reação foi resfriada à TA. A mistura foi diluída com metanol e algumas gotas de DMSO e filtrada através de terra diatomácea, lavando a camada várias vezes com metanol. O solvente volátil foi removido a vácuo, e o resíduo foi absorvido em DMSO, filtrado através de um filtro de seringa, em seguida purificado por RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a- (4-cianofenil)-7-((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 221F). Rendimento: 3,5 mg, 11%; LCMS (ESI) m/z 557,3 [M + 1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 8,7 Hz, 3H), 7,10-6,93 (m, 7H), 5,82 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,74 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,39 (dd,J= 20,5, 7,4 Hz, 3H), 3,25 (dd,J= 14,5, 7,5 Hz, 3H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 3H), 1,50 (dd,J= 9,9, 7,2 Hz, 3H). Exemplo 222 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]- hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetra- hidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 222F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((1,1-difluoro-4-azaspiro- [2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro- 5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 222F)

[0818] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7- ((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,04 g, 0,061 mmol), dicianozinco (50,3 mg, 0,43 mmol), dppf (27,1 mg, 0,049 mmol) e zinco (3,9 g, 0,061 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (0,61 mL) e água (0,06 mL). A solução foi pulverizada com um balão de argônio por 10 min, em seguida adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22,4 mg, 0,024 mmol). A ampola foi vedada e agitada a 120 C por 1 h, e a reação foi resfriada à TA. A mistura foi diluída com metanol e algumas gotas de DMSO e filtrada através de terra diatomácea, lavando a camada várias vezes com metanol. O solvente volátil foi removido a vácuo, e o resíduo foi absorvido em DMSO, filtrado através de um filtro de seringa, em seguida purificado por RP-HPLC para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)- 3-cloro-7-((1,1-difluoro-4-azaspiro[2.3]hexxan-4-il)metil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 222F). Rendimento: 3,3 mg, 9%; LCMS (ESI) m/z 566,3, 568,4 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50-7,43 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,05 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 6,97 (dd,J= 9,7, 7,4 Hz, 3H), 6,85 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,39 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,73 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,38 (dd,J= 19,6, 7,5 Hz, 3H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 3H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,21 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 0H), 1,50 (dd,J= 9,7, 7,4 Hz, 2H). Exemplo 223 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7-((me- tilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo- [3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 223F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2)

[0819] A uma solução agitada de ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico (1, 0,1g, 0,175 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL), adicionaram-se HATU (69,7 mg, 0,183 mmol) e então N,N diisopropilamina (0,15 mL, 0,87 mmol). Após 30 minutos, adicionou-se metil amina (2,0 M de solução, 0,90 mL, 1,8 mmol) lentamente. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura e então seca em sulfato de magnésio. A purificação foi realizada via cromatografia em sílica-gel para obter o produto puro rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- N-metil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (2). Rendimento: 97 mg, 99%; LCMS (ESI) m/z 547,3 [M + 1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7- ((metilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 223F)

[0820] A uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-N-metil-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carbo- xamida (2, 0,09 g, 0,166 mmol) em THF (4,0 mL), adicionou-se borano metilsulfanilmetano (2,0 M em THF, 0,85 mL, 1,71 mmol) gota a gota, e a reação foi aquecida a 35 C. Após 4,5 h, a reação foi resfriada à TA, adicionou-se metanol (1 mL) lentamente enquanto agitava-se vigorosamente até o borbulhamento cessar, e então a mistura foi aquecida a 65 C por 19 horas. A ampola foi resfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em uma mistura de diclorometano e metanol e então purificado em uma coluna de troca iônica Strata, lavando primeiramente com acetonitrila e metanol, em seguida eluindo o produto com várias lavagens com uma solução a 75:25:5 de metanol: diclorometano: hidróxido de amônio. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi absorvido em uma mistura de acetonitrila e água, e a mistura foi então congelada e liofilizada para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-7- ((metil-amino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 223F) como um pó branco felpudo. Rendimento: 68 mg, 76%; LCMS (ESI) m/z 531,3, 533,1 [M + 1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,22-7,14 (m, 2H), 7,17-6,94 (m, 8H), 6,74 (s, 1H), 4,70 (dd,J= 5,0, 0,5 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,97-3,86 (m, 1H), 2,97 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,01 (s, 1H). Exemplo 224 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((me- tilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 224F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((metilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 224F)

[0821] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03 g, 0,056 mmol), dicianozinco (46,0 mg, 0,39 mmol), dppf (31,0 mg, 0,056 mmol) e zinco (3,6 mg, 0,056 mmol) foram dissolvidos em água (0,056 mL) e N,N- dimetilformamida (0,56 mL), que foram previamente pulverizados com argônio por 1 h. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22,4 mg, 0,024 mmol), e a ampola foi vedada e agitada a 120 C. Após 45 minutos, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com metanol e filtrada através de terra diatomácea, lavando a camada várias vezes com mais metanol. O filtrado foi rotaevaporado, absorvido em DMSO e purificado via RP-HPLC para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)- 3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 224F). Rendimento: 3,2g, 12%; LCMS (ESI) m/z 522,4, 524,2 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,04 (dd,J= 7,9, 6,5 Hz, 2H), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,46 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (d,J= 15 Hz, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,48-2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 4H), 2,19 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H). Exemplo 225 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((metilamino)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 225F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-cafbonitrila (Composto n° 225F)

[0822] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03 g, 0,056 mmol), dicianozinco (46,0 mg, 0,39 mmol), dppf (31,0 mg, 0,056 mmol) e zinco (3,6 mg, 0,056 mmol) foram dissolvidos em água (0,056 mL) e N,N- dimetilformamida (0,560 mL), que foram previamente pulverizados com argônio por 1 hora. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22,4 mg, 0,024 mmol), e a ampola foi vedada e agitada a 120 C por 45 minutos. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com metanol e filtrada através de terra diatomácea, lavando a camada várias vezes com mais metanol. O filtrado foi rotaevaporado, absorvido em DMSO e purificado via RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a- (4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7-((metilamino)metil)-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 225F). O rendimento foi de 15,3 mg (58%). LCMS (ESI) m/z 469,2 [M + 1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,09-6,92 (m, 6H), 5,77 (s, 1H), 4,51 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 3,10 (ddt,J= 13,3, 8,2, 3,7 Hz, 1H), 2,60 (dd,J= 12,0, 8,6 Hz, 1H), 2,42 (dd,J= 11,8, 3,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (d,J= 7,3 Hz, 1H). Exemplo 226 Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((terc-butilamino)- metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 226F) Síntese de (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(terc-butilcarbamoil)- 4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (2)

[0823] Dissolveu-se (4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 5-ciano-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 100 mg, 0,192 mmol) em ácido acético (2,0 mL) e 2-metilpropan-2-ol (1,99 mL, 20,9 mmol). A solução foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente enquanto H2SO4 (0,06 mL) era adicionado gota a gota. A reação foi então aquecida a 40 C por 17 horas, e adicionou-se mais H2SO4 (0,01 mL). Após 30 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) lentamente, e esse material foi extraído com acetato de etila três vezes, o material orgânico foi então seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC para obter (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-(terc-butilcarbamoil)-4b- hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (2). Rendimento: 70,6 mg, 62%; LCMS (ESI) m/z 591,3, 593,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (dd,J= 6,7, 3,0 Hz, 3H), 5,99 (s, 1H), 4,08 (dd,J= 13,9, 10,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,55 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 3,47 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Síntese de rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((terc-butilamino)- metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 226F)

[0824] Dissolveu-se (4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 5-(terc-butilcarbamoil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (2, 65,0 mg, 0,109 mmol) em THF (2,7 mL). Adicionou-se borano metilsulfanilmetano (1,5 6mL, 3,12 mmol) gota a gota, e a reação foi aquecida a 35 C. Após agitação por 12 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (1,3 mL) por 5 minutos para temperar a reação, e a mistura foi então aquecida a 60 C. Após agitação por 6 horas, o pote foi resfriado à temperatura ambiente, e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi então purificado via RP-HPLC para obter rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-5-((terc- butilamino)metil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 226F). Rendimento: 18,0 mg, 30%; LCMS (ESI) m/z 553,4, 555,5 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,31 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 7,14-7,04 (m, 7H), 6,78 (d,J= 6,6 Hz, 3H), 6,49 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (d,J= 11,1 Hz, 1H), 3,28 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 3,17 (dd,J= 11,2, 6,0 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 227 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dimetil- amino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 227F) Síntese de metanossulfonato de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (2)

[0825] A uma solução de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro- 8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8,8a-diol (1, 46 mg, 0,089 mmol) em diclorometano (1 mL), adicionaram-se trimetilamina (37 μL, 0,27 mmol) e cloreto de metanossulfonila (10 μL, 0,13 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura resultante foi diluída com metanol e purificada via RP-HPLC (C18, 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água = 15-50%) para obter metanossulfonato de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro- 7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (2, sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. Rendimento: 34 mg, 64%; MS (ESI) m/z 595,4 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((dime- tilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 227F)

[0826] Metanossulfonato de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridin-8-ila (2, sal de ácido trifluoroacético, 32 mg, 0,054 mmol) e cianeto de potássio (7 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi purificada em RP-HPLC (C18, 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água = 15-50%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 227F, sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. Rendimento: 17 mg, 61%; MS (ESI) m/z 526,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,40 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 1,8 Hz, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,44 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 3,77-3,63 (m, 1H), 3,23 (t,J= 11,9 Hz, 2H), 3,01 (dd,J= 14,4, 7,3 Hz, 1H), 2,93 (d,J= 4,5 Hz, 3H), 2,86 (d,J= 4,5 Hz, 3H). Exemplo 228 Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetila- mino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 228F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-cloro-5a-(4-cianofenil)-7- ((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 228F)

[0827] Uma suspensão de rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (1, sal de ácido trifluoroacético, 11 mg, 0,021 mmol), zinco (1 mg, 0,011 mmol) e cianeto de zinco (8 mg, 0,067 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e água (0,05 mL) foi purgada com argônio por 5 min. Adicionaram-se dppf (1 mg, 0,002 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1 mg, 0,001 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 120 C por 0,5 h. A mistura foi purificada através de uma camada de terra diatomácea e purificada via RP-HPLC (C18, 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água = 15-45%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-cloro- 5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)metil)-8a-hidróxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-b]piridina-8-carbonitrila (Composto n° 228F, sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. Rendimento: 2,5 mg, 25%; MS (ESI) m/z 471,1 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,177,11 (m, 3H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,53 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,03 (dd,J= 14,4, 7,7 Hz, 1H), 2,94 (d,J= 4,6 Hz, 3H), 2,85 (d,J= 4,6 Hz, 3H). Exemplo 229 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3- dimetóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 229F) Síntese de 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5,7-dimetóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin- 4-ona (2)

[0828] A uma solução de 2-(4-bromofenil)-7-cloro-3-hidróxi- 5-metóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (1, 399 mg, 1,04 mmol) em N,N- dimetilacetamida (9 mL), adicionou-se metóxido de sódio (25% em metanol, 0,72 mL, 3,13 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a 100o C por 2 h. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter 2-(4- bromofenil)-3-hidróxi-5,7-dimetóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 226 mg, 57%; MS (ESI) m/z 380,1 [M+1]+. Síntese de (3S,4S,5R)-2-(4-bromofenil)-5,10,10-trihidróxi-6,8-dimetóxi-3- fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (3)

[0829] Dissolveram-se 2-(4-bromofenil)-3-hidróxi-5,7- dimetóxi-4H-pirano[3,2-c]piridin-4-ona (2, 80 mg, 0,21 mmol) e cinamato de metila (2a, 343 mg, 2,12 mmol) em clorofórmio (3,5 mL) e trifluoroetanol (2,8 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e irradiada com luz UV de 450 W a 0 C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada via cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos = 0-5% então 100%) para remover o cinamato. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento: 130 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 540,2 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-bromofenil)-8a-hidróxi-1,3-dimetóxi-8- oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxilato de rac-metila (4)

[0830] Adicionou-se metóxido de sódio (25% em metanol, 0,16 mL, 0,70 mmol) a uma solução agitada de (3S,4S,5R)-2-(4- bromofenil)-5,10,10-trihidróxi-6,8-dimetóxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 2,5-metanooxepino[3,2-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (3, 130 mg, 0,23 mmol) em metanol (4 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 40 min e então o solvente foi removido. O resíduo foi particionado entre cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter o produto bruto. Rendimento: 126 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 540,2 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3- dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina- 7-carboxilato de rac-metila (5)

[0831] A uma solução agitada de (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4- bromofenil)-8a-hidróxi-1,3-dimetóxi-8-oxo-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (126 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se ácido acético (0,13 mL, 2,33 mmol) e então triacetoxiborohidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 40 min. Adicionou-se cloreto de amônio saturado aquoso (30 mL) lentamente, e a mistura resultante foi particionada entre água e diclorometano. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos = 0-45%) para obter (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila como um sólido amarelo. Rendimento: 74 mg, 58%; MS (ESI) m/z 542,1 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi- 1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico (6)

[0832] A uma solução de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac-metila (68 mg, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL), adicionaram- se 2 M de solução de hidróxido de lítio (2 mL, 4 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A reação foi acidulada com 1 M de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com água e diclorometano. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento: 71 mg, matéria bruta; MS (ESI) m/z 530,2 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3- dimetóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 229F)

[0833] A uma solução agitada de ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6- fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico (71 mg, 0,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se HATU (54 mg, 0,14 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,20 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. Adicionou-se dimetilamina (2 M de solução em tetrahidrofurano) (0,2 mL, 0,40 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. As matérias orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos = 0-90%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-N,N-dimetil-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (Composto n° 229F) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 64 mg, 86%; MS (ESI) m/z 557,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25-7,18 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,87 (dd,J= 7,8, 1,4 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,70 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,35 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 4,13 (dd,J= 13,5, 5,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 230 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 230F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dimetila- mino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 230F)

[0834] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,08 mL, 0,86 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-N,N-dimetil-6-fenil- 5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carbo- xamida (48 mg, 0,086 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 40 C. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (3 mL) gota a gota. A mistura de reação incolor clara resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 70 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e purificada via coluna de troca iônica Phenomenex para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7- ((dime-tilamino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH- ciclo-penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 230F) como um sólido branco. Rendimento: 35 mg, 75%; MS (ESI) m/z 543,2 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,17 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,55 (d,J= 11,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,94 (dd,J= 12,4, 3,1 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H). Exemplo 231 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1,3- dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 231F) Síntese de 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzomtrila (Composto n° 231F)

[0835] Uma mistura de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (30 mg, 0,055 mmol), cianeto de zinco (20 mg, 0,17 mmol) e zinco em pó (4 mg, 0,055 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,50 mL) e água (0,05 mL) foi purgada com argônio por 5 min. Adicionaram-se tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 0,0055 mmol) e dppf (6 mg, 0,011 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 120 C por 1,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e purificada via RP-HPLC (C18, acetonitrila/água = 15-35%) para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dime- tóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 11 mg, 41%; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IG (4,6 X 250) mm, 5μ] em CO2/MeOH/TEA(60:40:0,2), Pico 1 (Composto n° 231F, 1,56 g), TA = 1,958 min, ee: 99,74%, [α]D -38,8 (c 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 488,20 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,49 (d,J= 8,32 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 7,00 6,95 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,03 (bs, 1H), 4,42 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,73 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,96 (d,J= 10,7 Hz, 1H). Pico-2 (1,55 g), Rt = 3,90 min, ee: 99,66%, [α] D +34,5 (c 0,20, CHCl3); MS (ESI) m/z 488,20 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,49 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,48 Hz, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,03 (bs, 1H), 4,42 (d,J= 4,12 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,73 (d,J= 14,12 Hz, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,97 (d,J= 9,68 Hz, 1H). Exemplo 232 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dietilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1,3- dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 232F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-N,N-dietil-8,8a- dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2)

[0836] Adicionou-se HATU (19 mg, 0,050 mmol) a uma solução agitada de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)- 8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]-furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (25 mg, 0,047 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente. Após 2 min, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,071 mmol). A reação foi agitada por 15 min a temperatura ambiente. Adicionou-se dietilamina (0,15 mL, 1,42 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. As matérias orgânicas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e purificadas via cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos = 0-90%) para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-N,N-dietil-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclo-penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 30 mg, 100%; MS (ESI) m/z 585,4 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-7-((dietilamino)metil)- 1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (3)

[0837] Adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,05 mL, 0,51 mmol) a uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-N,N-dietil-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2, 30 mg, 0,051 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 40 C por 5 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (3 mL) gota a gota. A mistura de reação incolor clara resultante foi agitada vigorosamente e aquecida a 70 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada via coluna de troca iônica Phenomenex Strata para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-7-((dietilamino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3) como um sólido amarelo-claro. Rendimento: 35 mg, 100%; MS (ESI) m/z 569,4 [M+1]+; Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dietilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 232F)

[0838] Uma mistura de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-7-((dietilamino)metil)-1,3-dimetóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetra- hidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (10 mg, 0,018 mmol), cianeto de zinco (6 mg, 0,053 mmol) e zinco em pó (1 mg, 0,018 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,50 mL) e água (0,050 mL) foi purgada com argônio por 5 min. Adicionaram-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2 mg, 0,0018 mmol) e dppf (2 mg, 0,0035 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 120 C por 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e purificada via RP-HPLC (C18, acetonitrila/água = 15-35%) para obter rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dietilamino)metil)-8,8a-dihidróxi-1,3-dimetóxi- 6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a- il)benzonitrila (Composto n° 232F) como um sólido branco. Rendimento: 4 mg, 44%; MS (ESI) m/z 516,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,95 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,156,94 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,33 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4,654,56 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,523,42 (m, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 1,19 (t,J= 7,1 Hz, 6H). Exemplo 233 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 233F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (2)

[0839] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,65 g, 1,3 mmol) em diclorometano (10,0 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,3 g, 1,9 mmol), hidroxibenzotriazol (0,26 g, 1,9 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 3,9 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de metilamina (0,26 g, 3,9 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. A fração desejada foi concentrada para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N- metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,6 g, 90%; MS (ESI) m/z 511,36 [M+1]+, UPLC: 97,28%. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil- amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (3)

[0840] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (2, 0,6 g, 1,2 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), adicionou-se borano dimetilsulfeto (1,0 ml, 11,7 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 80 C por 16 h. Os solventes foram concentrados, e o sólido obtido foi seco para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metilamino)metil)-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,45 g, 77%; MS (ESI) m/z 496,37 [M-1]- , UPLC: 93,46% Síntese de rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (4)

[0841] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 0,8 g, 1,6 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionaram-se anidrido trifluoro acético (0,4 g, 1,9 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 4,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 minutos e então a reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-N- (((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)- 2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,4 g, 43%; MS (ESI) m/z 579,20 [M+1]+ , UPLC: 82,36%. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil- (2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (5)

[0842] A uma solução de rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metil- acetamida (4, 0,2 g, 0,3 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), adicionou- se borano dimetilsulfeto (0,3 ml, 3,7 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 90 C por 16 h. Os solventes foram concentrados, e o sólido obtido foi seco para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (5) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,15 g, 77%; MS (ESI) m/z 579,2 [M+1]+, UPLC: 89,22%. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 233F)

[0843] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (5, 0,15 g, 0,26 mmol) em N,N- dimetilformamida (10,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (182 mg, 1,55 mmol) e zinco (3 mg, 0,05 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (4,0 mg, 0,008 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (7,0 mg, 0,08 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado. O sólido bruto foi purificado por Combi- flash (12 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexanos como eluente. em seguida, ele foi submetido a HPLC prep reversa. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(2,2,2-triflu- oroetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g, 73%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IB (4,6 x 250) mm] usando uma fase móvel de n-Hexano/EtOH (90/10) (v/v). Pico 1 (21 mg),[α]D -13,0 (c 0,2, CHCl3), Rt = 12,65 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 526,45 [M+1]+; UPLC: 99,29%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,11 (d,J= 5,7 Hz,1H), 4,59 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,42-2,75 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (d,J= 11,0 Hz,1H). Pico 2 (Composto n° 233F, 22 mg),[α] D +14,5 (c 0,2, CHCI3), Rt = 17,019 min, ee >99%. MS (ESI) m/z 526,42 [M+1]+; UPLC: 99,42%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,11 (d,J= 5,4 Hz,1H), 4,50 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (d,J= 14,0, 1H), 3,42-2,73 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (d,J= 11,5 Hz,1H). Exemplo 234 Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(aminometil)fenil)-5-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (Composto n° 234F) Síntese de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(aminometil)fenil)-5-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b- ol (Composto n° 234F)

[0844] A uma solução de rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b- hidróxi-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (1, 0,050 g, 0,120 mmol) em metanol (1 mL) a 0 C, adicionou-se hexahidrato de cloreto de níquel(II) (0,028 g, 0,12 mmol), seguido por borohidreto de sódio (0,0091 g, 0,24 mmol) à mesma temperatura. A reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com água com gelo, extraída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4- (aminometil)fenil)-5-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 234F) como um sólido branco. Rendimento: 0,005 g, 10% (racêmica); MS (ESI) m/z 419,29 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,16 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,09-7,02 (m, 5H), 7,00 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,05-4,02 (dd,J= 6,8, 10,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,42 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H). Exemplo 235 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metanona (Composto n° 235F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metanona (Composto n° 235F)

[0845] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 2,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL), adicionaram-se HATU (2,29 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,80 ml, 10,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se oxalato de 2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (2, 1,44 g, 5,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 6-il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metanona (Composto n° 235F) como um sólido branco. Rendimento: 0,85 g, 73% ; MS (ESI) m/z 579,25 [M+1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 4H), 6,97-6,90 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 4,77 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4,73-4,70 (m, 2H), 4,67 (d,J= 5,4 Hz, 2H), 4,49 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,79 (dd,J= 5,2 Hz, 13,9 Hz, 1H). Exemplo 236 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 236F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0846] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metanona (1, 0,89 g, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL), adicionou-se borano dimetilsulfeto (0,23 ml, 3,0 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 60 C por 4 h. Os solventes foram concentrados para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi- flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 7% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,55 g, 64%; MS (ESI) m/z 565,72 [M+1]+ Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 236F)

[0847] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-oxa- 6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,55 g, 0,97 mmol) em N,N- dimetilformamida (10,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (670 mg, 5,89 mmol) e zinco em pó (62 mg, 0,97 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (139 mg, 0,19 mmol) e tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio (266 mg, 0,29 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 2,5 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,15 g, 30%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm] usando uma fase móvel de n-Hexano/EtOH = 50/50 (v/v). Pico 1 (Composto n° 236F, 40 mg); [α]D -99,1 (c 0,29, CHCI3), Rt = 5,661 min, ee 99,90%. MS (ESI) m/z 512,28 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,40 (brs, 1H), 4,58 (d,J= 3,2 Hz, 4H), 4,44 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,29 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 2,69-2,49 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H). Pico-2 (34 mg); [α]D + 23,0 (c 0,259, CHCl3), Rt = 22,48 min, ee 99,30%. MS (ESI) m/z 512,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,39 (bs, 1H), 4,60-4,56 (m, 4H), 4,44 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,29 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H). Exemplo 237 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-metil-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 237F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 237F)

[0848] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 2,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (2,29 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,80 ml, 10,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se N-metiloxetan-3-amina (2, 1,44 g, 5,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil- N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 237F) como um sólido branco. Rendimento: 0,94 g, 83%; MS (ESI) m/z 567,25 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,127,07 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 3H), 5,71 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 5,24 (d,J= 5,3 Hz, 1H ), 5,09-5,06 (m, 1H), 4,97- 4,75 (m, 2H), 4,63-4,53 (m, 3H), 4,36 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,96 (s, 1H). Exemplo 238 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(oxetan- 3-il)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 238F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil- (oxetan-3-il)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0849] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 0,55 g, 0,97 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL), adicionou- se borano dimetil sulfeto (0,18 ml, 1,94 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0C C e, em seguida, aquecida a 60 C por 4 h. Os solventes foram concentrados para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 7% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(oxetan-3- il)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,16 g, 29%; MS (ESI) m/z 553,12 [M+1]+ . Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil- (oxetan-3-il)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 238F)

[0850] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,31 g, 0,56 mmol) em N,N- dimetilformamida (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (0,656 g, 5,61 mmol) e zinco (0,003 g, 0,05 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,093 g, 0,168 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,154 g, 0,168 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 130 C por 2,5 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 10% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi adicionalmente purificado por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(oxetan-3-il)- amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,036 g, 13%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [chiralpak IA (4,6 x 250) mm] usando uma fase móvel de n- Hexano/EtOH = 70/30 (v/v). Pico 1 (9 mg); Rt = 7,54, ee >99%; MS (ESI) m/z 500,33 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,0-6,98 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 5,22 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,50-4,45 (m, 3H), 4,43-4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,41 (t,J= 5,92 Hz, 1H), 3,19 (bs, 1H), 2,56 (bs, 1H) 2,20 (s, 3H), 1,84 (d,J= 11,6 Hz, 1H); Pico 2 (Composto n° 238F, 8 mg); Rt = 11,54, ee >99%; MS (ESI) m/z 500,30 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,097,05 (m, 2H), 7,0-6,98 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 5,22 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 3H), 4,40-4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,41 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 3,19 (t,J= 14,0 Hz, 1H), 2,56 (brs, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (d,J= 11,2 Hz, 1H). Exemplo 239 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 239F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 239F)

[0851] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,5 g, 3,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (3,43 g, 9,0 mmol) e N,N-diisopropil etilamina (2,7 ml, 15,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de oxetan-3-amina (2, 0,82 g, 7,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 3% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N- (oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 239F) como um sólido marrom. Rendimento: 1,1 g, 66%; MS (ESI) m/z 553,19 [M+1]+ , UPLC: 99,82%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,07-6,94 (m, 7H), 5,67 (s, 1H), 5,14 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 4,71-4,64 (m, 4H), 4,42 (t,J= 5,8 Hz,1H), 4,344,31 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (d,J= 4,8 Hz, 1H). Exemplo 240 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((oxetan-3- ilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 240F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((oxetan- 3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2)

[0852] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-(oxetan-3-il)-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 1,0 g, 1,8 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), adicionou-se borano dimetilsulfeto (0,5 ml, 5,4 mmol) a 0 C. em seguida, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 80 C por 6 h. Os solventes foram concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com gradiente de metanol a 1% a 5% em diclorometano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas e secas a vácuo para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((oxetan-3- ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido marrom. Rendimento: 0,12 g, 12%; MS (ESI) m/z 539,37 [M+1]+, UPLC: 50,27% Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((oxetan-3- ilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 240F)

[0853] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((oxetan-3-ilamino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetra- hidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,12 g, 0,2 mmol) em N,N- dimetilformamida (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (26 mg, 2,2 mmol) e zinco (14 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (36,0 mg, 0,06 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (61,0 mg, 0,06 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando 30% de acetato de etila: hexanos como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((oxetan-3- ilamino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetra-hidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 240F) como um sólido branco. Rendimento: 0,02 g, 18%, MS (ESI) m/z 486,24 [M+1]+; UPLC: 94,57%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,34 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 5H), 5,69 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,59-4,52 (m, 3H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,803,70 (m, 2H), 3,06 (d,J= 3,72 Hz, 1H), 2,53-1,78 (m, 2H), 1,78 (s, 1H). Exemplo 241 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1-metil-1H- pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 241F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 241F)

[0854] À solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,00 g, 2,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 0 C, adicionaram-se HATU (1,14 g, 3,01 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,04 ml, 6,02 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. Adicionou-se (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina (2, 0,27 ml, 3,01 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 241F) como um sólido branco. Rendimento: 0,85 g, 83%; MS (ESI) m/z 591,41 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,62 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,24 (d,J= 9,0 Hz, 3H), 7,10-7,04 (m, 4H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,27 (bs, 1H), 4,63 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 3,97 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). Exemplo 242 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1-metil-1H- pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 242F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((((1-metil- 1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0855] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (1, 0,85 g, 1,43 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,36 ml, 14,37 mmol) gota a gota ao longo de um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um tampão de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((((1-metil-1H-pirazol- 5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,65 g, 72%; MS (ESI) m/z 577,28 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1-metil- 1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 242F)

[0856] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,65 g, 1,12 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram- se cianeto de zinco (1,3 g, 11,2 mmol) e zinco em pó (0,0085 g, 0,131 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,012g, 0,021 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,693g, 0,6 mmol) à mistura de reação, que foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)- 7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 242F) como um sólido branco. Rendimento: 0,59 g, 54% (racêmica); Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ] em Hexano/Etanol = 40/60 (v/v). Pico 1 (70 mg), [α]D +24,2 (c 0,252, CHCl3), Rt = 5,47 min, ee: 99,60%; MS (ESI) m/z 524,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,25 (bs, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 4H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,84-3,69 (m, 7H). 3,17 (bs, 1H). Pico 2 (64 mg), [α]D -21,0 (c 0,27, CHCl3), Rt = 10,36 min, ee :99,52%; MS (ESI) m/z 524,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,36 (d,J= 7,56 Hz, 2H), 7,25 (bs, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,98 (bs, 4H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,80-3,69 (m, 7H). 3,17 (bs, 1H). Exemplo 243 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butil(metil)amino)metil)-4b,5-dihidró- xi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 243F) Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butilamino)metil)-5-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (2)

[0857] A uma solução de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc- butilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (1, 0,41 g, 0,84 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 C, adicionaram-se 2,6-lutidina (0,24 mL, 2,10 mmol) e trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (0,30 mL, 1,26 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 1 h a temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação bruta foi usada tal como obtida na etapa seguinte. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 243F)

[0858] A uma solução de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc- butilamino)metil)-5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4b-hidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (2) (obtida na etapa anterior) em diclorometano (10 mL) a 0 C, adicionaram-se p-formaldeído (0,100 g, 3,36 mmol), acetato de sódio (0,68 g, 0,84 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,711 g, 3,36 mmol), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com metanol a 10% em diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100 a 200 meshes) e 0% a 6% de amônia metanólico a 7 M em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butil(metil)amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,230 g, 55%; MS (ESI) m/z 500,52 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IC (4,6 x 250)mm, 5μ], 0,1% de TEA em n- Hexano/IPA = 70/30 (v/v) Pico 1 (50 mg), [α]D +33,2 (c 0,28, CHCl3), Rt = 7,94 min, ee : 99,88%; MS (ESI) m/z 500,37 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,13 (bs, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,25-2,19 (m, 3H), 1,25-1,22 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). Pico 2 (Composto n° 243F, 52 mg) [α]D -35,2 (c 0,25, CHCI3), Rt = 14,67 min, ee : 99,74%; MS (ESI) m/z 500,40 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,13 (bs, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,252,19 (m, 3H), 1,25-1,22 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 244 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropilamino)metil)-4b,5-dihidró- xi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 244F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((ciclo- propilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0859] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 1,20 g, 22,3 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,1 ml, 22,3 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 18 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um tampão de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-6-((ciclopropilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,8 g, 68%; MS (ESI) 523,34 m/z [M+1] +. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropilamino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 244F)

[0860] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((ciclopropilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,3 g, 0,57 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,40 g, 3,4 mmol) e zinco em pó (0,0044 g, 0,068 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0063 g, 0,011 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,015 g, 0,017 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 25 min. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((ciclopropilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 244F) como um sólido branco. Rendimento: 0,004 g, 14%; MS (ESI) m/z 470,35 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,09 (t,J= 6,96 Hz, 2H), 7,01-6,98 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 5,27 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,51 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,14 (bs, 1H), 2,74 (bs, 1H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,10 (bs, 1H), 0,38 (bs, 2H), 0,25 (bs, 2H). Exemplo 245 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 245F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 245F)

[0861] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,5 g, 3,02 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,71 g, 4,52 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,4 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se N- metilciclopropanamina (0,97 g, 9,0 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 245F) como um sólido branco. Rendimento: 1,3 g, 78%; MS (ESI) m/z 551,25 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,28 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,06-6,95 (m, 5H), 6,80 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,11 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,94 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,46 (dd,J= 13,7, 4,7 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (bs, 1H), 3,20 (bs, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 2H). Exemplo 246 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropil(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 246F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((ciclopropil- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0862] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-ciclopropil-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 1,20 g, 2,17 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,06 ml, 21,7 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 5 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((ciclopropil(metil)amino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,8 g, 64%; MS (ESI) 538,38 m/z [M+1] +. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((ciclopropil(metil)amino)metil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 246F)

[0863] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((ciclopropil(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,5 g, 0,93 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,53 g, 4,6 mmol) e zinco em pó (0,0071 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,010g, 0,019 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,026g, 0,028 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((ciclopropil-(metil)amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 246F) como um sólido branco. Rendimento: 0,08 g, 17%; MS (ESI) m/z 484,34 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36(d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 (t,J= 14,8 Hz, 2H), 7,01 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,07 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,43-4,41 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,83 (t,J= 12,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (d,J= 10,4 Hz, 1H),1,62 (m, 1H), 0,49-0,36 (m, 4H). Exemplo 247 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 247F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 247F)

[0864] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 C, adicionaram-se HATU (1,71 g, 4,51 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,66 mL, 9,03 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2- flúor-N-metilean-1-amina (1a, 0,510 g, 4,51 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7- fenil-4b,6,7,7a-tetra-hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 247F) como um sólido branco. Rendimento: 1,15 g, 69%; MS (ESI) m/z 557,41 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 6,98-6,89 (m, 3H), 5,73 (d,J= 16,5 Hz, 1H), 5,15 (dd,J= 5,5, 17,4 Hz, 1H), 4,85-4,65 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,80 (s, 1H). Exemplo 248 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 248F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-fluoroetil)- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0865] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 1,15 g, 2,06 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,56 g, 20,63 mmol) gota a gota ao longo de um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-fluoroetil)(metil)- amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,60 g, (bruto), MS (ESI) m/z 543,25 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)(metil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 248F)

[0866] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-fluoroetil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 1,20 g, 2,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (24 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,56 g, 13,24 mmol) e zinco em pó (0,017 g, 0,264 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,032 g, 0,044 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,060 g, 0,066 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)(metil)- amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,180 g, 18%; MS (ESI) m/z 490,52 [M+1]+; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [chiralpak ID (4,6 x 250) mm, 5μ], CO2/0,1% de TEA em etOH a 80/20 V/V. Pico 1 (40 mg), [α]D - 17,3 (c 0,25, CHCl3), Rt = 4.970 min, ee: 99,54% MS (ESI) m/z 490,24 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 5,06 (d,J= 4,96 Hz 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 13,92 Hz, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,67-2,55(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H). Pico 2 (Composto n° 248F, 57 mg), [α]D +18,6 (c 0,276, CHClβ), Rt = 5,948 min, ee: 95,18% MS (ESI) m/z 490,31 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,096,97 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 5,06 (d,J= 4,9 Hz 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,67-2,55(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,19- 2,16(m, 1H). Exemplo 249 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 249F) Síntese de ((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (2)

[0867] A uma solução de (1-metil-1H-pirazol-5- il)metanamina (1, 0,5 g, 4,5 mmol) em diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,627ml, 4,5 mmol) a 0 C, adicionou-se dicarbonato de di- terc-butila (0,982 g, 4,5 mmol) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30% em hexano como eluente. As frações puras combinadas foram concentradas para obter ((1-metil-1H-pirazol-5-il) metil)carbamato de terc-butila (2) como um líquido incolor. Rendimento: 0,61 g, 67%; MS (ESI) m/z 212,31 [M+1] +. Síntese de N-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina (3)

[0868] A uma solução de composto (1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (2, 0,6 g, 2,84 mmol) em tetrahidrofurano a 0 C, adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (11,36 ml, 11,36 mmol, 1M em THF) gota a gota, e a mistura de reação foi aquecida a 70 C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 C e temperada lentamente pela adição de hidróxido de sódio aquoso lentamente por um período de 15 a 20 minutos. A suspensão resultante foi diluída com acetato de etila e passada através de camada de terra diatomácea. O filtrado obtido foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para obter N-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-5- il)metanamina pura (3). Rendimento de 0,305 g, 85,9%. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 249F).

[0869] À solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (4, 1,00 g, 2,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0 C, adicionaram-se HATU (2,29 g, 6,03 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,81 g, 14,0 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se N-metil-1-(1-metil-1H- pirazol-5-il)metanamina (3, 1,24 g, 10,06 mmol) à mesma temperatura, e então a mistura de reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria para obter um sólido. O sólido obtido foi filtrado, seco e triturado com pentano para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 249F) como um sólido branco. Rendimento: 0,90 g, 74%; MS (ESI) m/z 605,26 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,05-6,93 (m, 5H), 6,21 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,23 (bs, 1H), 4,78 (t,J= 4,8 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). Exemplo 250 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil((1-metil- 1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 250F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0870] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dina-6-carboxamida (1, 1,20 g, 1,98 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,7 mL, 29,8 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (40 ml) a 0 C e aquecida ao refluxo por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-((metil((1-metil- 1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2). Rendimento: 0,75 g, 64%; MS (ESI) m/z 589,51 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil((1- metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 250F)

[0871] A uma solução de rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metil((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-amino)- metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (2, 0,75 g, 1,27 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,48 g, 12,7 mmol) e zinco em pó (0,009 g, 0,131 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,014 g, 0,025 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,044g, 0,038 mmol) à mistura de reação, que foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- ((metil((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,28 g, 41%; Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK ID (4,6 X 250)mm,5μ] em CO2/0,1% de TEA em etOH = (60/40). Pico 1 (Composto n° 250F, 83 mg), [α]D -46,0 (c 0,25, CHCl3), Rt = 2,15 min, ee 99,76%; MS (ESI) m/z 538,36 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,077,03 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,10 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,52 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,62 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,43 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,17 (bs, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (d,J= 11,2 Hz, 1H); Pico-2 (94 mg), [α]D +39,0 (c 0,309, CHCl3), Rt = 2,59 min, ee 98,04%; MS (ESI) m/z 538,36 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,10 (d,J= 4,40 Hz, 1H), 4,52 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,63 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,43 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,18 (bs, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (d,J= 11,2 Hz, 1H). Exemplo 251 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 251F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 251F)

[0872] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-óxido (1,71 g, 4,51 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,66 mL, 9,03 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2-metil-1-(metilamino)propan-2-ol (1,550 g, 15,05 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-4-metóxi-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 251F) como um sólido branco. Rendimento: 1,315 g, 82%; MS (ESI) m/z 583,38 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,22 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,14-6,91 (m, 7H), 5,09 -4,96 (m, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,59-4,40 (m, 2H), 4,22 (dd,J= 4,84, 13,48 Hz, 1H), 3,88 (bs, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). Exemplo 252 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 252F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2- metilpropil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0873] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-N-metil- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (1, 1,2 g, 2,05 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,34 g, 30,85 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)- (metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,0 g, (bruto), MS (ESI) m/z 569,46 [M+1] +. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metilpro- pil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 252F)

[0874] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 1,0 g, 1,75 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,23 g, 10,53 mmol) e zinco em pó (0,057 g, 0,875 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,097g, 0,175 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,080g, 0,087 mmol) à mistura de reação, que foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 7 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2- hidróxi-2-metilpropil)(metil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,273 g, 30%; MS (ESI) m/z 516,53 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ], CO2/0,1% de TEA em MeOH (60/40). Pico 1 (88 mg), [α]D -34,4 (c 0,45, CHCl3), Rt = 1.929 min, ee: 99,92% MS (ESI) m/z 490,24 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-6,98 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,61 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,29(bs, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). Pico 2 (Composto n° 252F, 95 mg), [α]D +32,0 (c 0,30, CHCl3), Rt = 3,157 min, ee: 98,9% MS (ESI) m/z 516,53 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,096,97 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,61 (bs, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,29(bs, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). Exemplo 253 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 253F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 253F)

[0875] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) a 0C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio3-óxido (1,71 g, 4,51 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,16 g, 9,03 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,804 g, 9,03 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 253F) como um sólido branco. Rendimento: 0,80 g, 46%; MS (ESI) m/z 569,23 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,23 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,23 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,05-6,99 (m, 5H), 5,67 (s, 1H), 5,03 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,33 (d,J= 14,16 Hz, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (d,J= 5,88 Hz, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). Exemplo 254 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metilpro- pil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 254F) Síntese de rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2- metilpropil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0876] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxa- mida (1, 0,7 g, 1,22 mmol) em tetrahidrofurano seco (14 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,933 g, 12,29 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um tampão de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)- amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,559 g, 82%; MS (ESI) m/z 555,47 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metil- propil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 254F)

[0877] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,55 g, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,175 g, 1,48 mmol) e zinco em pó (0,0064 g, 0,099 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,072g, 0,099 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,027g, 0,029 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 3% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-6-(((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzo- nitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,250 g, 51%; MS (ESI) m/z 502,29 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ] em 0,1% de TEA em n-Hexano/EtOH = 85/15 (V/V). Pico 1 (Composto n° 254F, 40 mg), [α]D +5,20 (c 0,257, CHCl3), Rt = 13,139 min, ee : 99,88%; MS (ESI) m/z 502,28 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,07-6,95 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 5,48 (bs, 1H), 4,55 (d,J= 3,76 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,18 (bs, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,55 (bs, 2H), 2,41(s, 1H), 2,30(s, 1H), 1,05 (s, 6H). Pico-2 (30 mg), [α]D -9,2 (c 0,23, CHCl3), Rt = 27,70 min, ee :99,16%; MS (ESI) m/z 502,28 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,07-6,98 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 5,48 (bs, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,28 Hz, 1H), 3,17 (bs, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,55 (bs, 2H), 2,43 (bs, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,05 (s, 6H). Exemplo 255 Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil- 7a-(p-tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 255F) Síntese de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3)

[0878] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (1, 10,0 g, 59,8 mmol) em metanol (250mL), adicionou-se hidróxido de sódio (7,1 g, 179,6 mmol), seguido pela adição de 4- metilbenzaldeído (2, 7,1g, 59,8 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo por 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 mL). O precipitado sólido foi filtrado e seco em vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com pentano e seco a vácuo para obter (E)- 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 16,0 g, 99%; MS (ESI) m/z 270,12 [M+1]+. Síntese de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(p-tolil)-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4)

[0879] A uma solução de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3, 16,0 g, 59,4 mmol) em etanol (480 mL) a 0 C, adicionou-se hidróxido de sódio (2,8 g, 71,3 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (47,1 mL, 416,2 mmol). A massa de reação foi agitada por 30 min a 60o C. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada a um pH de cerca de 7 pela adição de 6 M de cloreto de hidrogênio. em seguida, ela foi filtrada e seca. O sólido obtido foi triturado com etanol, filtrado e seco a vácuo para obter 3-hidróxi-5-metóxi-2-(p-tolil)-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 3,8 g, 23,0%; MS (ESI) m/z 284,32 [M+1]+. Síntese de (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2-(p-tolil)-2,3,4,5- tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6)

[0880] Uma solução de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(p-tolil)-4H- pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 3,80 g, 13,5 mmol) e cinamato de metila (5, 21,93 g, 135,2 mmol) em diclorometano (300 mL), acetonitrila (150 mL) e metanol (150 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com 400 watts de luz UV por 12 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3- fenil-2-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 5,0 g, matéria bruta. MS (ESI) m/z 446,46 [M+1] +. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(p-tolil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7)

[0881] O composto bruto (3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10- oxo-3-fenil-2-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piri- dina-4-carboxilato de rac-metila (6, 5,0 g) foi suspenso em metanol (50 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (24 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi diluído com solução aquosa de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-5- oxo-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 4,5 g, matéria bruta. MS (ESI) m/z 446,46 [M+1]+. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(p-tolil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8)

[0882] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 4,50 g, 10,11 mmol) em acetonitrila (45 mL) a 0 C, adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (21,93 g, 101,1 mmol) e ácido acético (5 ml, 101,1 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(p-tolil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 2,5 g, 55,3%; MS (ESI) m/z 448,43 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (9)

[0883] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 2,50 g, 5,59 mmol) em metanol :tetrahidrofurano: água (2:1:1, 50 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,34 g, 55,9 mmol), e a reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico a um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado obtido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(p- tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (9) como um sólido branco. Rendimento: 2,0 g, 83%; MS (ESI) m/z 434,26 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7- fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 6-carboxamida (Composto n° 255F)

[0884] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9, 0,5 g, 1,15 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido, (1,31 g, 3,77 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,23 ml, 6,90 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. Adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,470 g, 5,77 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água gelada. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5 H-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 255F) como um sólido branco. Rendimento: 0,5 g, 94%; MS (ESI) m/z 461,29 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 5H), 6,88-6,83 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 5,01 (d,J= 5,08 Hz, 1H), 4,78 (t,J= 5,32 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 13,44 Hz, 1H), 4,14 (dd,J= 5,56 Hz,J= 13,48 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Exemplo 256 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a-(p- tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (Composto n° 256F) Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a- (p-tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 256F)

[0885] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-7a-(p-tolil)-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 0,6 g, 1,3 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,48 ml, 19,5 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 10 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) eluindo o composto com metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(p-tolil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 0,330g. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IG (4,6 x 150) mm, 5μ] em CO2/0,1% de TEA em etOH = (60/40). Pico 1 (Composto n° 256F, 86 mg), [α]D -32,0 (c 0,51, CHCle), Rt = 3,302 min, ee: 99,86%; MS (ESI) m/z 447,28 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,84 (d,J= 7,76 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d,J= 13,84 Hz, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (d,J= 11,92 Hz, 1H); Pico -2 (87 mg), [α]D +35,2 (c 0,269, CHCl3), Rt = 4.149 min, ee: 99,90%; MS (ESI) m/z 447,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,84 (d,J= 7,76 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d,J= 13,84 Hz, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (d,J= 11,92 Hz, 1H). Exemplo 257 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(piperidin-1-il)metanona (Composto n° 257F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(piperidin-1-il)metanona (Composto n° 257F)

[0886] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 2,0 mmol) em diclorometano (25,0 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3-dimeti- laminopropil)carbodiimida (1,16 g, 6,0 mmol), hidroxibenzotriazol (0,82 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,5 mL, 12,2 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se piperidina (2, 0,297 g, 10,1 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-6-il)(piperidin-1-il)metanona (Composto n° 257F) como um sólido branco. Rendimento: 0,80 g, 70%; MS (ESI) m/z 565,26 [M+1]+, UPLC: 99,79%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 4H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,11 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d,J=13,3 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 4,9 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (bs, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 2H). Exemplo 258 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(piperidin- 1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 258F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (piperidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2)

[0887] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(piperidin-1-il)metanona (1, 0,80 g, 1,6 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou-se borano dimetilsulfeto (1,2 ml, 16,0 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 60 C por 4 h. Os solventes foram concentrados para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 7% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(piperidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,4 g, 60%; MS (ESI) m/z 551,1 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 258F)

[0888] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(piperidin-1-ilmetil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,4 g, 0,72 mmol) em N,N- dimetilformamida (3,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (0,508 g, 4,34 mmol) e zinco ( 0,047 g, 0,72 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,092 g, 0,166 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,152 g, 0,166 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 2,5 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi- flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 10% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC prep de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6- (piperidin-1-ilmetil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,350 g, 82%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm] usando 0,1% de TEA em fase móvel de n- Hexano/IPA (80/20) (v/v). Pico 1 (31 mg); [α]D +11,5 (c 0,34, CHCl3), Rt = 14,5, ee >99%; MS (ESI) m/z 498,32 [M+1]+; UPLC: 97,70%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 4,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,32-2,27 (m, 3H), 2,09 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,52-1,50 (m, 5H), 1,37 (s, 3H). Pico-2 (Composto n° 258F, 17 mg); [α]D -10,4 (c 0,23, CHCl3), Rt = 22,8, ee >99%; MS (ESI) m/z 497,91 [M+1]+; UPLC: 99,60%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 7,016,96 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,50 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 2,28-2,24 (m, 2H), 2,06 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 1,88 (s, 4H), 1,59-1,51 (m, 4H), 1,40-1,37 (m, 2H). Exemplo 259 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)amino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 259F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (2)

[0889] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,350 g, 0,702 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,5 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (0,40 g, 1,05 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,34 mL, 2,10 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 5 min e então adicionou-se cloridrato de 2-fluoroetan-1- amina (0,349 g, 3,51 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(2- fluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,34 g, 89%; MS (ESI) m/z 543,39 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(((2-fluoro- etil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3)

[0890] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-(2-fluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (2, 0,34 g, 0,626 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,951 g, 12,52 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-fluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,250 g, 76%; MS (ESI) m/z 529,42 [M+1] +. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-fluoroetil)amino)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 259F)

[0891] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(((2-fluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 0,25 g, 0,472 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,083 g, 0,708 mmol) e zinco em pó (0,003 g, 0,047 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,034g, 0,047 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,012g, 0,014 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2- fluoroetil)amino)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetra- hidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 259F) como um sólido branco. Rendimento: 0,015 g, 7%; MS (ESI) m/z 476,25 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,32 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,12-7,01 (m, 5H), 5,92 (s, 1H), 5,27 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,42-3,30 (m, 4H), 3,15-3,10 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 2,85(d,J= 7,6 Hz, 1H). Exemplo 260 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-(2-metoxietil)-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 260F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 260F)

[0892] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (1,71 g, 4,51 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,66 mL, 9,03 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2-metóxi-N-metiletan-1-amina (1,340 g, 15,05 mmol) à temperatura ambiente, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-(2- metoxietil)-N-metil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo-xamida (Composto n° 260F) como um sólido branco. Rendimento: 1.315 g, 82%; MS (ESI) m/z 569,38 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,10 (d,J= 3,56 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 3,76 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 17,24 Hz, 2H), 7,07-6,89 (m, 7H), 5,72 (s, 1H), 5,70 (d,J= 7,24 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 5,32,13,08 Hz, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,88 (d,J= 3,56 Hz, 3H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,66 (t,J= 10,36 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,78 (s, 3H). Exemplo 261 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)- (metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 261F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0893] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 1,100 g, 1,93 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,19 g, 28,95 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)- (metil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,39 g, 69%; MS (ESI) m/z 555,46 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2-meto- xietil)(metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 261F)

[0894] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,39 g, 0,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,494 g, 4,21 mmol) e zinco em pó (0,022 g, 0,35 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 51 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,038g, 0,07 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,032g, 0,035 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 9 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-6-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,137 g, 39%; MS (ESI) m/z 502,26 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [chiralpak IC (4,6 x 250) mm, 5μ], CO2/ 0,1% de TEA em etanol a 80/20 (v/v). Pico 1 (44 mg), [α]D -44,1 (c 0,27, CHCl3), Rt = 6.220 min, ee: 99,64% MS (ESI) m/z 502,26 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,28 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,07-7,00 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,22 (s, 4H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (d,J= 10,72 Hz, 1H). Pico 2 (Composto n° 261F, 44 mg), [α]D +31,4 (c 0,265, CHCl3), Rt = 7,523 min, ee: 97,28% MS (ESI) m/z 502,29 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,28 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,40 Hz, 2H), 7,09-7,00 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,22 (s, 4H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (d,J= 10,72 Hz, 1H). Exemplo 262 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-(2-metoxietil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 262F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-(2-metoxietil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 262F)

[0895] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,0 g, 4,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3- óxido (2,28 g, 6,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,98 mL, 12,03 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2- metoxietan-1-amina (1,50 g, 20,05 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 24 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria. O precipitado sólido foi filtrado e seco para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5 H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 262F) como um sólido branco. Rendimento: 1,55 g, 70%; MS (ESI) m/z 555,21 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,38 (t,J= 5,12 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 7H), 5,66 (s, 1H), 5,03 (d,J= 3,88 Hz, 1H), 4,55 (t,J= 4,08 Hz, 1H), 4,34 (d,J= 14,24 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 14,4, 4,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,29-3,15 (m, 7H). Exemplo 263 Cloridrato de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2- metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 263F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6-(((2-meto- xietil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (2)

[0896] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 1,50 g, 2,70 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (3,07 g, 40,5 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando amônia metanólica a 0% a 10% em diclorometano como um eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi- 6-(((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,00 g, 69%, MS (ESI) m/z 541,21 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2- metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (3)

[0897] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,950 g, 1,75 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,23 g, 10,52 mmol) e zinco em pó (0,057 g, 0,875 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,097g, 0,175 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,080g, 0,0875 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-6-(((2-metoxietil)amino) metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,163 g, 19%; MS (ESI) m/z 488,32 [M+1]+. Síntese de terc-butil-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metil)(2-metoxietil)carbamato (4)

[0898] A uma solução de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetra- hidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (3, 0,15 g, 0,37 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0 C, adicionaram-se trietilamina (0,08 mL, 0,61 mmol) e anidrido de Boc (0,1 mL, 0,45 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada por 1 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água fria e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com n-pentano para obter (((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)(2- metoxietil)carbamato de rac-terc-butila como um sólido branco. Rendimento: 0,15 g, 83%; MS (ESI) m/z 588,56 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [chiralpak IC (4,6 x 250) mm, 5μ], n-Hexano/Isopropanol = 70/30 (v/v). Pico 1 (48 mg) e Pico 2 (4, 45 mg). Síntese de cloridrato de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6- (((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridm-7a-il)benzomtrila (Composto n° 263F)

[0899] A uma solução de (((4bR,5S,6R,7R,7aS)-7a-(4- cianofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metil)(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (4, 0,045 g, 0,076 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0 C, adicionaram-se 4 M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada para obter o resíduo. O resíduo obtido foi triturado com mistura de éter e n- pentano, filtrado e seco para obter cloridrato de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-(((2-metoxietil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 263F) como um sólido branco. Rendimento: 0,032 g, 84%; Pico 1 (32mg), [α]D -12,0 (c 0,20, CHCl3), Rt = 9,10 min [CHIRALPAK IG (4,6 x 250) mm, 5μ] CO2/0,2% de trietilamina em metanol = (80/20)], ee: 99,56% MS (ESI) m/z 488,26 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,57 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 5H), 6,02 (bs, 1H), 5,44 (bs, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d,J= 14,08 Hz, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 4H), 2,77 (bs, 1H). Exemplo 264 Rac-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S- ,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Com-posto n° 264F) Síntese de rac-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,- 7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5] furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 264F)

[0900] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,5 g, 3,02 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-[Bis(di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido hexafluorofosfato (1,71 g, 4,52 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,28 ml, 18,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de (1R,5S)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,9 g, 6,03 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metanona (Composto n° 264F) como um sólido branco. Rendimento: 1,70 g, 95%; MS (ESI) m/z 593,21 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,19 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,08-6,97 (m, 6H), 6,88 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,73 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,714,63 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,31 (bs, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H),3,88 (s, 3H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H), 2,08 (bs, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H). Exemplo 265 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta [4,5]furo[2,3-c]piridin-7 a-il)benzonitrila (Composto n° 265F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo- [3.2.1]octan-8-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0901] A uma solução de rac-((1R,5S)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta [4,5] furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (1, 1,20 g, 2,02 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,90 ml, 20,2 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 10 h. Após a conclusão, o solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c] piridina-4b,5- diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,0 g, (bruto); MS (ESI) 579,21 m/z [M+1] +. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]- octan-8-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 265F)

[0902] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- (((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]pi- ridina-4b,5-diol (2, 1,0 g, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,98 g, 0,86 mmol) e zinco em pó (0,013 g, 0,020 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,019 g, 0,035 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,047g, 0,052 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g; MS (ESI) m/z 526,36 [M+1] +. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IA (4,6 x 250) mm, 5μ] em CO2/0,1% de TEA em MeOH (80/20). Pico 1 (Composto n° 265F, 72 mg), [α]D -26,5 (c 0,25, CHCI3), Rt = 6,077 min, ee : 99,84%; MS (ESI) m/z 526,26 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,96 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 3,50 (t,J= 12,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,15 (bs, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,23 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 1,69-1,62 (m, 4H). Pico -2 (104 mg), [α]D +39,2 (c 0,258, CHCl3), Rt = 7.813 min, ee: 99,68%; MS (ESI) m/z 526,26 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,11-6,96 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 3,50 (t,J= 12,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,17 (bs, 1H),3,02 (s, 1H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,23 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 1,691,62 (m, 4H). Exemplo 266 Rac-((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)((4bS,5R,6R,7S- ,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 266F) Síntese de rac-((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)((4bS,5R,6R,- 7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]fu.ro[2,3-c]piridm-6-il)metanona (Composto n° 266F)

[0903] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 2,0 mmol) em diclorometano (15 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,14 g, 6,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,37 ml, 8,0 mmol) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se (1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano (0,39 g, 4,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada, e o sólido obtido foi absorvido em água gelada, filtrada e seca para obter rac-((1R,5S)-3-oxa- 6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 266F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,92 g, 79%; MS (ESI) m/z 579,25 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,19 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,10-6,93 (m, 7H), 5,74-4,73 (m, 3H), 4,65-4,16 (m, 4H), 4,01-3,73 (m, 7H ), 2,57 (bs, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H). Exemplo 267 Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]- heptan-6-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetra- hidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 267F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]- heptan-6-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0904] A uma solução de rac-((1R,5S)-3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (1, 0,35 g, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL), adicionou-se borano dimetil sulfeto (0,57 ml, 6,0 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 60 C por 16 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em duas colunas de troca iônica Strata X-C de 2 g da Phenomenex. As colunas foram lavadas com acetonitrila e então metanol. em seguida, o produto foi eluído com uma mistura a 1:2:7 de hidróxido de amônio: diclorometano: metanol. O eluente contendo o produto desejado foi concentrado para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]pi-ridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,11 g, 32%; MS (ESI) m/z 565,25 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo- [3.1.1]heptan-6-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro- 7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 267F)

[0905] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- (((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dina-4b,5-diol (2, 0,15 g, 2,6 mmol) em N,N- dimetilformamida (3,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (186 mg, 1,59 mmol) e zinco (16 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno (43 mg, 0,059 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (53 mg, 0,059 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 130 C por 1,5 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 10% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC preparativa de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 267F) como um sólido branco. Rendimento: 0,075 g, 55%; MS (ESI) m/z 512,30 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,52 Hz, 2H), 7,10-7,07 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 3H), 6,18 (bs, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,53 (d,J= 3,84 Hz, 1H), 3,98 (d,J= 10,84 Hz, 1H), 3,87 (bs, 4H), 3,60 (d,J= 10,16 Hz, 1H), 3,553,45 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,81 (dd,J= 7,9 Hz, 12,8 Hz, 1H), 2,66 (d,J= 10,64 Hz, 1H), 2,50-2,43 (m, 2H), 1,88 (s, 1H) 1,62 (d,J= 7,88 Hz, 1H). Exemplo 268 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 268F) Síntese de rac-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (3)

[0906] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,05 g, 0,10 mmol) em diclorometano (5,0 mL), adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,043 g, 0,32 mmol), hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,5 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (2, 0,016 g, 0,15 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter rac- ((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromo- fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (3) como um sólido branco. Rendimento: 23,0 mg, 43%. MS (ESI) m/z 591,18 [M+1]+; UPLC 99,6%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, a alta temperatura VT(373K) δ: 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 5H), 4,70 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,01-1,78 (m, 8H), 1,60-1,55 (m, 4H). Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4)

[0907] A uma solução de rac-((1R,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (3, 0,50 g, 0,84 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,2 mL, 2,1 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol (5,0 mL) e aquecida novamente por 10 h a 60 C. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando a metanol a 5% a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (4) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,45 g, 92%; MS (ESI) m/z 577,4 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 268F)

[0908] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- (((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi- 7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5- diol (4, 0,450 g, 0,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,543 g, 4,6 mmol) e zinco (0,005 g, 0,078 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,130 g, 0,23 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,214 g, 0,023 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (4 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 15% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 140 mg, 35%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ]; 0,1% de TEA em n-Hexano/IPA = 60/40 (V/V); Pico 1 (9 mg), [α]D +33,1 (c 0,27, CHCl3), Rt = 9,36, ee >99%; MS (ESI) m/z 523,93 [M+1]+; UPLC: 98,8%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 4,6 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 3,95 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,97 (bs, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,74-1,31 (m, 10H); Pico 2 (Composto n° 268F, 8 mg), [α]D -58,9 (c 0,25, CHCle), Rt = 14,22, ee >99%; MS (ESI) m/z 524,31 [M+1]+; UPLC: 97,3%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,07-6,98 (m, 5H), 6,05 (s,1H), 5,69 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (bs, 1H), 2,95 (bs, 1H), 2,60 (bs, 2H),1,76 (m, 1H), 1,59-1,14 (m, 10H). Exemplo 269 Rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(difluorometil)fenil)-9b-hidróxi-9- metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]- ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 269F) Síntese de rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(difluorometil)fenil)-9b-hidróxi- 9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]- ciclopenta[1,2’:45juro[2,3-c]piridm-2-ona (Composto n° 269F)

[0909] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-(difluorometil)fenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,5 g, 1,0 mmol) em tolueno (10 mL), adicionaram-se trietilamina (0,2 mL, 1,5 mmol) e difenilfosforil azida (0,29 ml, 1,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 80 C. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com água (10 mL), e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com pentano, em seguida seco para obter rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4- (difluorometil)fenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexa- hidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 269F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,36 g, 73%; MS (ESI) m/z 467,24 [M+1]+ , UPLC: 95,03%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,36 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,10-6,79 (m, 6H), 6,03 (s, 1H), 5,43 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,97 (t,J= 9,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H ), 3,46 (d,J= 10,8 Hz, 1H). Exemplo 270 Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-amino-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 270F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-amino-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (Composto n° 270F)

[0910] A uma solução de rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4- (difluorometil)fenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c- hexahidro-2H-oxazolo[4”,5”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2- ona (1, 0,35 g, 0,74 mmol) em metanol: água (1:1), adicionou-se hidróxido de sódio (0,089 g, 2,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 C. Após a conclusão, o metanol foi concentrado, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco a vácuo para obter rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-amino-7a-(4-(difluorometil)fenil)-4-metóxi-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 270F) como um sólido branco. Rendimento: 0,19 g, 58%; MS (ESI) m/z 441,19 [M+1]+ , UPLC: 97,71%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35-6,68 (m, 10H), 5,54 (bs, 1H), 5,16 (bs, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 1,53 (brs, 2H). Exemplo 271 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 271F) Síntese de (E)-3-(4-clorofenil)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1- ona (3)

[0911] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (1, 5,0 g, 29,9 mmol) and 4-clorobenzaldeído (2, 4,2 g, 29,9 mmol) em metanol (50 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (3,60 g, 89,8 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo elevado para obter (E)-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi-5- metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 8,0 g, 92,0%; MS (ESI) m/z 290,39 [M+1]+. Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4)

[0912] A uma solução de (E)-3-(4-clorofenil)-1-(3-hidróxi-5- metoxipiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (3, 20,0 g, 69,2 mmol) em etanol (500 mL) a 0 C, adicionaram-se hidróxido de sódio (3,30 g, 83,0 mmol) e peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (55,0 mL, 48,4 mmol) gota a gota. A massa de reação foi agitada por 30 min a 60o C. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de 6 M cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 7 . O sólido obtido foi filtrado, lavado com etanol frio e pentano e seco a vácuo elevado para obter 2-(4- clorofenil)-3-hidróxi-5-metóxi-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 4,8 g, 23%; MS (ESI) m/z 304,09 [M+1]+. Síntese de (6R)-7a-(4-clorofenil)-5a-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil- 5a,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclobuta[5,6]pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (6)

[0913] Uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-hidróxi-5-metóxi- 4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 4,80 g, 15,80 mmol) e cinamato de metila (5, 25,60 g, 158,0 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocado em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada com luz UV de 400 watts por 16 h a 0 C a 15 C. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (6R)-7a-(4-clorofenil)-5a- hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-5a,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclobuta[5,6]pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 6,10 g, matéria bruta; MS (ESI) m/z 466,82 [M+1]+. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xilato de rac-metila (7)

[0914] O composto bruto (6R)-7a-(4-clorofenil)-5a-hidróxi- 4-metóxi-5-oxo-7-fenil-5a,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclobuta[5,6]- pirano[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (6, 6,10 g, 12,90 mmol) foi suspenso em metanol (60,0 mL) e tratado com metóxido de sódio a 25% em metanol (30,0 mL). A reação foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com solução de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)- 7a-(4-clorofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7). Rendimento: 5,56 g, matéria bruta. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (8)

[0915] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)- 4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 5,50 g, 11,80 mmol) em acetonitrila (55 mL), adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 g, 70,09 mmol) e ácido acético (7,0 ml, 118,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 1% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,90 g, 71,0%; MS (ESI) m/z 468,40 [M+1]+. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxílico (9)

[0916] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 2,30 g, 4,92 mmol) em metanol: tetrahidrofurano: água (2:1:1, 40 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,18 g, 49,20 mmol), e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de ácido clorídrico até atingir um pH de cerca de 2 a 3. O precipitado foi filtrado e lavado com n-pentano e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta-[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9) como um sólido branco. Rendimento: 1,90 g, 85%; MS (ESI) m/z 454,19 [M+1]+. Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 271F)

[0917] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9, 0,90 g, 1,98 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,12 g, 2,97 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,20 mL, 11,88 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de N,N-dimetilamina (0,80 g, 9,90 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com água, extraída com diclorometano, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com n-pentano e seco para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N- dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 271F) como um sólido branco. Rendimento: 0,91 g, 81%; MS (ESI) m/z 481,20 [M+1]+. Exemplo 272 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 272F) Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (Composto n° 272F)

[0918] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- clorofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N,N-dimetil-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (1, 0,40 g, 0,83 mmol) em tetrahidrofurano seco (8 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (1,60 mL, 16,6 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 48 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado sobre um tampão de sílica-gel eluindo o composto com metanol a 1% a 5% em diclorometano As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 0,30 g 85%; MS (ESI) m/z 467,42 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 150) mm, 5μ], CO2/EtOH a 60/40 V/V. Pico 1 (Composto n° 272F, 120 mg), [α]D -30,0 (c 0,26, CHCfe), Rt = 2,977 min, ee: 99,9% MS (ESI) m/z 467,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,56 Hz, 2H), 7,097,06 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (d,J= 14,12 Hz 1H), 3,10 (bs, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,96 (d,J= 9,88 Hz, 1H); Pico -2 (110 mg), [α]D +28,4 (c 0,30, CHCl3), Rt = 3.483 min, ee: 99,78%, MS (ESI) m/z 467,27 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,19 (d,J= 8,56 Hz, 2H), 7,09-7,06 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (d,J= 14,12 Hz 1H), 3,10 (bs, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,96 (d,J= 9,88 Hz, 1H). Exemplo 273 Rac-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 273F) Síntese de rac-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (Composto n° 273F)

[0919] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,50 g, 3,02 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,71 g, 4,52 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,4 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano (2, 0,613 g, 4,52 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)metanona (Composto n° 273F) como um sólido branco. Rendimento: 1,5 g, 88%; MS (ESI) m/z 579,21 [M+1] +; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 3H), 5,70 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 4,59-4,50 (m, 2H), 4,45 (t,J= 26,8 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,87 (d,J= 5,32 Hz, 3H), 3,57 (d,J= 13,92 Hz, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,10 (t,J= 7,24 Hz, 1H), 1,88 (m,1H). Exemplo 274 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 274 F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0920] A uma solução de rac-(6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5Hciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metanona (1, 1,30 g, 2,22 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (5,0 ml, 44,9 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 5 h. Após a conclusão, o solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metil)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,3 g, (bruto); MS (ESI) m/z 567,39 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 274F)

[0921] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-oxa- 3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metil)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,3 g, 0,53 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,3 g, 2,65 mmol) e zinco em pó (0,004 g, 0,063 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,006 g, 0,0106 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,015g, 0,016 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6- ((6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7- fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,04 g, 15%; MS (ESI) m/z 511,86 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μm] em hexano/EtOH = 50/50 (v/v). Pico 1 (Composto n° 274F, 3 mg), Rt = 8,073 min, ee: 99,86%; MS (ESI) m/z 511,86 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37(d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,10-6,98 (m, 5H), 5,75 (s, 1H), 5,13 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H). Pico-2 (3 mg), Rt = 11.833 min, ee: 99,94%; MS (ESI) m/z 512,27 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37(d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,10-6,98 (m, 5H), 5,75 (s, 1H), 5,13 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,642,54 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H). Exemplo 275 Rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-bromofenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4- fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-furo[3”,2”:4’,5’]ciclo-penta- [1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 275F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (2)

[0922] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 5,0 g, 10,03 mol) em tetrahidrofurano seco (100 mL) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (9,52 mL, 100,33 mmol) por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 60 C por 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco a vácuo para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 4,5 g, 93%; MS (ESI) m/z 484,3 [M+1]+. Síntese de metanossulfonato de rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metila (3)

[0923] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 4,5 g, 9,29 mmol) em piridina (90 mL) a 0 C, adicionou-se cloreto de metano sulfonila (1,60 g, 19,93 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter metanossulfonato de rac- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metila (3) como um sólido branco. Rendimento: 4,20 g, 80,0%; MS (ESI) m/z 562,3 [M+1]+. Síntese de rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)acetonitrila (4)

[0924] A uma solução de metanossulfonato de rac- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)metila (3, 4,20 g, 7,47 mmol) em dimetilsulfóxido (84 mL), adicionou-se cianeto de potássio (4,86 g, 74,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80o C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água gelada e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluentes. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)acetonitrila (4) como um sólido marrom amarelado. Rendimento: 2,1 g, 58%. MS (ESI) m/z 493,33 [M+1]+. Síntese de ácido rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-6-il)acético (5)

[0925] em um tubo vedado a uma solução de rac-2- ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)acetonitrila (4, 0,8 g, 1,6 mol) em tetrahidrofurano (4 mL), adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (16 mL). A mistura de reação foi aquecida a 125 C por 36 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi acidulada usando 1 N de ácido clorídrico, o sólido foi precipitado e filtrado. O produto bruto obtido foi triturado com éter dietílico e seco a vácuo para obter ácido rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)acético (5) como um sólido branco. Rendimento: 0,75 g, 90%; MS (ESI) m/z 512,3 [M+1]+. Síntese de rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-bromofenil)-9b-hidróxi-9- metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-furo[3”,2”:4’,5’]-ciclo- penta[1 \2!;:45~)fuio>2,.3--c]p>iiidúi-2--c^nai (Composto n° 275F)

[0926] A uma solução de ácido rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)acético (5, 0,45 g, 0,88 mmol) em diclorometano (9 mL) a 0 C, adicionaram-se 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,50 g, 2,63 mmol), hidroxibenzotriazol (0,40 g, 2,63 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,09 mL, 6,15 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (0,358 g, 4,39 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- 3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-bromofenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil- 3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H-furo[3”,2”:4’,5’]ciclopenta-[1’,2’:4,5]furo- [2,3-c]piridin-2-ona (Composto n° 275F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,40 g, 66,0%; MS (ESI) m/z 494,31 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,35 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,12-7,10 (m, 5H), 6,96 (d,J= 5,04, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,36 (d,J= 6,48 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,90 (dd,J= 17,88 Hz, 7,94 Hz, 1H), 1,99 (d,J= 17,8, 1H). Exemplo 276 Rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(dimetilamino)etil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 276F) Síntese de rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)-N,N-dimetilacetamida (2)

[0927] A uma solução de rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4- bromofenil)-9b-hidróxi-9-metóxi-4-fenil-3,3a,4,4a,9b,9c-hexahidro-2H- furo[3”,2”:4’,5’]ciclopenta[1’,2’:4,5]furo[2,3-c]piridin-2-ona (1, 0,25 g, 0,506 mol) em 2 M de solução de dimetil amina (20 mL) em tetrahidrofurano, adicionou-se solução de propilfosfonicanidrido a 50% em acetato de etila (3,2 mL, 5,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-2- ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]-furo[2,3-c]piridin-6-il)-N,N- dimetilacetamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,13 g, 48%. MS (ESI) m/z 539,43 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-(2-(dime- tilamino)etil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3)

[0928] A uma solução de rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)-N,N-dimetilacetamida (2, 0,13 g, 0,24 mmol) em tetrahidrofurano seco (5,2 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (0,23 ml, 2,4 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (40 ml) a 0 C e aquecida ao refluxo por 24 h. Após a conclusão, o solvente foi removido a pressão reduzida, e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 10% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-6-(2-(dimetilamino)etil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3). Rendimento: 0,09 g, 69%; MS (ESI) m/z 525,4 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(dimetilamino)etil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 276F)

[0929] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-(2-(dimetilamino)etil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 0,09 g, 0,171 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,12 g, 1,03 mmol) e zinco em pó (0,00013 g, 0,002 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0018 g, 0,00342 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0046 g, 0,00513 mmol) à mistura de reação, que foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 8 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6- (2-(dimetilamino)etil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 276F) como um sólido branco. Rendimento: 0,015 g, 18%; MS (ESI) m/z 472,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,097,05 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 4,42 (d,J= 4,04 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,03 (bs, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,48 (bs, 1H), 1,41 (bs, 1H). Exemplo 277 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- N-metil-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 277F) Síntese de N-metil-1-(piridin-3-il)metanamina (2)

[0930] A uma solução de nicotinaldeído (1, 1,50 g, 14 mmol) em metanol (30 ml), adicionaram-se 2,0 M de metilamina (21 ml, 42 mmol) em tetrahidrofurano, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Adicionou-se borohidreto de sódio (0,53 g, 14 mmol) em partes a 0 C, e a reação foi agitada por 6 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com pentano, a camada sobrenadante foi decantada a 0 C, e o resíduo foi seco a vácuo para obter N-metil-1-(piridin-3-il)metanamina (2) como um óleo marrom. Rendimento: 1,4 g (produto bruto) MS (ESI) m/z 123,05 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-N-metil-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 277F)

[0931] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (3, 1,50 g, 3,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,71 g, 4,52 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (3,20 ml, 18,4 mmol), e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se N-metil-1-(piridin-3-il)metanamina (2, 1,1 g, 9,03 mmol) à mesma temperatura, e a reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxamida (Composto n° 277F) como um sólido branco. Rendimento: 1,30 g, 72%; MS (ESI) m/z 602,37 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) (O composto existe em forma rotamérica) 8,65-8,42 (m, 2H), 8,11 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80-7,54 (m, 1H), 7,31-6,68 (m, 9H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,58-4,40 (m, 2H), 4,28 (dd,J= 13,72 Hz, 5,32 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,26-2,77(m, 4H). Exemplo 278 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(piridin-3- ilmetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 278F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-6- ((metil(piridin-3-ilmetil)amino)metil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0932] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-N-metil-7-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 1,25 g, 2,07 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (2,0 ml, 20,7 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A massa de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 6 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 5 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em um tampão de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(piridin-3-ilmetil)amino)metil)-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,65 g; MS (ESI) m/z 588,45 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(piridin- 3-ilmetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 278F)

[0933] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-6-((metil(piridin-3-ilmetil)amino)metil)-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,650 g, 0,72 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (0,127 g, 1,079 mmol) e zinco em pó (0,005 g, 0,072 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,053 g, 0,072 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,020 g, 0,021 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 3 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% a 10% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-6-((metil(piridin-3- ilmetil)amino)metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,350 g, 47%; Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μm] em n- hexano/EtOH = 50/50 (v/v). Pico 1 (77 mg), [α]D -539 (c 0,11, CHCl3), Rt = 7.188 min, ee: 99,60%; MS (ESI) m/z 534,99 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 1H), 8,47 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8,04 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,37-7,35 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,2Hz, 1H), 4,59 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,24 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,42 (d,J= 13,44 Hz, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,19 (s, 4H); Pico-2 (Composto n° 278F, 85 mg), [α]D +554,1 (c 0,11, CHCl3) Rt = 13,72 min, ee: 99,84%; MS (ESI) m/z 534,90 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 1H), 8,46 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8,04 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,377,35 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,16 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,60 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,24 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,42 (d,J= 13,44 Hz, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,19 (s, 4H). Exemplo 279 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi- 7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metanona (Composto n° 279F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6- il)(3,3-difluoroazetidm-1-il)metanona (Composto n° 121F)

[0934] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 2,0 g, 4,0 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0 C, adicionaram-se cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina (2, 0,86 g, 6,0 mmol) N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml, 16,0 mmol) e anidrido propilfosfônico (T3P, 6 ml, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão, solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e concentrada para remover o diclorometano. O precipitado sólido foi filtrado. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)- 7a-(4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)meta- nona (Composto n° 279F) como um sólido branco. Rendimento: 0,64 g, 34%; MS (ESI) m/z 587,4 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H),7,99 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,93 (bs, 3H), 5,69 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,65-4,30 (m, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,47 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 2,65(bs, 1H), 2,38 (bs, 1H). Exemplo 280 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 280F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((3,3-difluo- ropirrolidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2)

[0935] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)me- tanona (1, 0,630 g, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) a 0 C, adicionou-se borano dimetilsulfeto (1,02 mL, 10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol a 0 C e, em seguida, aquecida a 70 C por 6 h. Os solventes foram concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com gradiente de a metanol a 0% a 5% em diclorometano para obter rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((3,3-difluoropirrolidin-1- il)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol) (2) como um sólido branco. Rendimento: 0,4 g, 65%; MS (ESI) m/z 573,4 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 280F)

[0936] A uma mistura de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)-4-metóxi-7-fenil- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (2, 0,4 g, 0,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionaram-se cianeto de zinco (245 mg, 2,09 mmol) e zinco (65 mg, 0,69 mmol), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (38 mg, 0,07 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (32 mg, 0,035 mmol) à mistura de reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140o C durante 6 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e tratado com água gelada, e o precipitado sólido foi filtrado. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. O produto obtido foi repurificado por HPLC preparativa de fase reserva. As frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,20 g, 55%. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ] usando CO2/MeOH = (80/20), Pico 1 (Composto n° 280F, 50 mg), [α] D +22,9 (c 0,27, CHCl3), Rt = 3,73 min, ee 99,66%; MS (ESI) m/z 520,30 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,18 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 4,50 (t,J= 4,52 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,91-2,61 (m, 4H), 2,32-2,17 (m, 3H). Pico-2 (49 mg), [α]D -15,0 (c 0,25, CHCl3), Rt = 6,34 min, ee 99,84%; MS (ESI) m/z 520,28 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,18 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,50 (t,J= 4,72 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,91-2,66 (m, 4H), 2,30-2,19 (m, 3H). Exemplo 281 Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(morfolino)metanona (Composto n° 281F) Síntese de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(4-(trifluorometil)- fenil)prop-2-en-1-ona (3)

[0937] A uma solução de 1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)etan-1-ona (1, 20,0 g, 11,97 mmol) em metanol (100 mL) a 0 C, adicionaram-se hidróxido de sódio (5,70 g, 14,37 mmol) e 4- (trifluorometil)benzaldeído (2, 20,8 g, 11,97 mmol). em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70o C por 15 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada a 0 C, e água foi adicionada e neutralizada a pH ~7 com 6 M de cloreto de hidrogênio aquoso. O sólido branco foi filtrado, lavado com excesso de água e seco a vácuo para obter (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop- 2-en-1-ona (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 31,0 g; MS(ESI) m/z 322,18 [M-1]-. Síntese de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano[2,3- c]piridin-4-ona (4)

[0938] A uma solução de (E)-1-(3-hidróxi-5-metoxipiridin-4- il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona (3, 25,0 g, 77,4 mmol) em metanol (250 mL), adicionou-se hidróxido de sódio triturado (3,71 g, 92,8 mmol), seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (44,0 mL, 387,0 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada por 45 min a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi neutralizada com 6 M de cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 7. O sólido obtido foi filtrado e seco a vácuo para obter 3-hidróxi-5-metóxi-2- (4-(trifluorometil)fenil)-4H-pirano [2,3-c]piridin-4-ona (4) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 5,50 g, 21%; MS (ESI) m/z 336,18 [M-1]-. Síntese de (2S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2-(4-(triflu- orometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4- carboxilato de rac-metila (6)

[0939] Uma solução de 3-hidróxi-5-metóxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (4, 5,50 g, 16,3 mmol) e cinamato de metila (5, 26,4 g, 163,3 mmol) em diclorometano (200 mL), acetonitrila (100 mL) e metanol (100 mL) foi colocada em um frasco reator UV. A mistura de reação foi irradiada por 16 h com luz UV de 400 watts a 0 a 15 C. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por Combi-flash (40 g, coluna RediSep) usando acetato de etila como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (2S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil-2-(4-(trifluo-rometil)- fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3-c]piridina-4-carboxilato de rac-metila (6) como um sólido marrom. Rendimento: 6,0 g, matéria bruta. Síntese de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7)

[0940] O (2S,3S,4S,5R)-5-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-3-fenil- 2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metanooxepino[2,3- c]piridina-4-carboxilato de rac-metila bruto (6, 6,0 g) foi suspenso em metanol (60 mL) e tratado com metóxido de sódio (25% em metanol, 60 mL), e a mistura foi aquecida a 80 C por 3 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a pressão reduzida para obter (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi- 4-metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro- 5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7) como um sólido marrom. Rendimento: 5,90 g, matéria bruta. Síntese de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(triflu- orometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6- carboxilato de rac-metila (8)

[0941] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (7, 5,9 g, 11,8 mmol) em acetonitrila (60 mL) e ácido acético (7,1 mL, 118,0 mmol), adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 g, 70,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado por combi-flash (40 g, RediSep) usando acetato de etila a 30% a 50% em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter (4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac- metila (8) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 3,50 g, 58,10%; MS (ESI) m/z 500,55 [M-1]-. Síntese de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil- 7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxílico (9)

[0942] A uma solução de (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (8, 3,50 g, 6,18 mmol) em metanol e água (3:1, 30 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (1,48 g, 61,8 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, o metanol foi destilado, e a mistura de reação foi agitada a 0 C e acidulada com 1 M de cloreto de hidrogênio a um pH de cerca de 6. O precipitado sólido foi filtrado e seco a vácuo para obter ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 2,80 g, 82%; MS (ESI) m/z 486,47 [M-1]-. Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dm-6-il)(morfolmo)metanona (Composto n° 281F)

[0943] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (9, 0,65 g, 1,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piri-dínio-3-óxido (1,0 g, 2,6 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se morfolina (0,17 g, 2,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 h a 25 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a- (4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetra-hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(morfolmo)metanona (Composto n° 281F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,7 g, 94%; MS (ESI) m/z 556,89 [M+1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,29 (d,J= 5,4 Hz, 1H ), 4,72 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,50 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 5,08, 13,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,79-3,47 (m, 7H). Exemplo 282 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopen- ta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 282F) Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 282F)

[0944] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(morfolino)metanona (1, 0,7 g, 1,25 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou-se borano dimetil sulfeto (1,0 mL, 12,5 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 6 h a 70 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (10,0 mL) a 0 C e aquecida novamente por 10 h a 80 C. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto foi repurificado novamente por HPLC preparativa de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4-metóxi-6-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 50 mg, 7%. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ]; CO2/0,1% de TEA em etOH = (80/20). Pico 1 (Composto n° 282F, 12 mg), [α]D - 70,0 (c 0,26, CHCl3), Rt = 5,19 min, ee: 99,76%; MS (ESI) m/z 543,31 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,39 (bs, 4H), 7,04-7,00 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 3,61-3,50 (m, 6H), 2,32-1,89 (m, 5H); Pico 2 (8 mg), [α]D +50,2 (c 0,25, CHCl3), Rt = 7,89 min, ee: 99,70%; MS (ESI) m/z 543,31 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,39 (d,J= 7,88 Hz, 4H), 7,06-7,00 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,61-3,22 (m, 6H), 2,62-2,05 (m, 5H). Exemplo 283 Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 283F) Síntese de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (Composto n° 283F)

[0945] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 1,0 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tria- zolo[4,5-b]piridínio3-óxido (1,2 g, 3,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,8 ml, 5,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 1-metilpiperazina (2, 0,25 g, 2,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 25 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a- (4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridm-6-il)(4-metilpiperazm-1-il)metanona (Composto n° 283F) como um sólido branco. Rendimento: 0,55 g, 94%; MS (ESI) m/z 570,29 [M+1]+;, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,35 (s, 4H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,22 (d,J= 5,3 Hz, 1H ), 4,70 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 4,52 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 4,7, 13,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,67 (bs, 1H), 3,48 (bs, 1H), 3,32 (bs, 1H), 2,54 (bs, 1H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 (bs, 1H). Exemplo 284 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil- 7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopen- ta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 284F) Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 284F)

[0946] A uma solução de rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetra- hidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (1, 0,5 g, 0,87 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0 C, adicionou-se borano dimetil sulfeto (0,7 mL, 8,7 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (5,0 mL) a 0 C e aquecida por 10 h a 60 C. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto foi repurificado por HPLC preparativa de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 4-metóxi-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-fenil-7a-(4-(trifluo- rometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 0,210, 48%. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IA (4,6 x 250) mm, 5μ]; CO2/0,1% de TEA em MeOH = 60/40], Pico 1 (Composto n° 284F, 17 mg), [α]D -48,1 (c 0,27, CHCl3), Rt = 1,54, ee 99,90%; MS (ESI) m/z 556,33 [M+1]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (d,J= 14,2, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 4H), 2,30 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (d,J= 11,48 Hz, 1H); Pico 2 (16 mg), [α]D +14,8 (c 0,25, CHCl3), Rt = 2,55, ee 99,9%; MS (ESI) m/z 556,32 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,07-7,04 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d,J= 14,2, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 4H), 2,32 (bs, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (d,J=11,12 Hz, 1H). Exemplo 285 Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 285F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 285F)

[0947] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)- 4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 0,7 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (1,60 g, 4,3 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,25 ml, 7,1 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se 2,2-difluoroetan-1-amina (2, 0,20 mL, 2,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 25 C. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 6% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-difluoroetil)- 4b,5-dihidróxi-4-me-tóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (Composto n° 285F) como um sólido branco. Rendimento: 0,66 g, 83%;, MS (ESI) m/z 551,18 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,96 (bs, 3H), 6,05-5,75 (m, 2H), 5,13 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,64 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,41 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 4,01 (dd,J= 4,4, 14,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H). Exemplo 286 (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 286F) Síntese de (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-4-metóxi- 7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 286F)

[0948] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2- difluoroetil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carbo- xamida (1, 0,650 g, 1,18 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), adicionou- se borano dimetil sulfeto (1,1 mL, 11,8 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada por 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com metanol (5,0 mL) e aquecida novamente por 12 h a 80 C. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (12 g, coluna RediSep) usando metanol a 20% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto foi repurificado por HPLC prep de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2- difluoroetil)amino)metil)-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol como um sólido branco. Rendimento: 365 mg, 57%. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral [Chiralpak IG (4,6 x 250) mm, 5μ]; n-Hexano/EtOH = 85/15 (V/V) Pico 1 (Composto n° 286F, 19 mg), [α]D -9,3 (c 0,23, CHCl3), Rt = 14,7, ee 99,52%; MS (ESI) m/z 537,23 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,07-6,98 (m, 5H), 5,83 (t,J= 56,8 Hz, 1H), 5,68 ( s, 1H), 5,19 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (d, J= 14,2, 1H), 3,17 (bs, 1H), 2,89 (bs, 2H), 2,69 (bs, 2H), 2,03 (bs, 1H). Pico 2 (19 mg), [α]D +9,0 (c 0,26, CHCl3), Rt = 20,05, ee :98,48%; MS (ESI) m/z 537,22 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,05-6,98 (m, 5H), 5,97 (t,J= 56,8 Hz, 1H), 5,68 ( s, 1H), 5,19 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (d,J= 14,1, 1H), 3,18 (bs, 1H), 2,89 (bs, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,13 (bs, 1H). Exemplo 287 Rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-5-(morfolinometil)- 7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 287F) Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-7,7a- dihidroespiro[ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5,2’-oxiran]-4b(6H)-ol (2)

[0949] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (0,38 g, 1,76 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 ml), adicionou-se terc- butóxido de potássio a 1,0 M (1,65 ml, 1,65 mmol) em tetrahidrofurano a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 1 h. em seguida, a mistura de reação foi resfriada a -5 C, e adicionou-se rac- (4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (1, 0,50 g, 1,10 mmol) em mistura de dimetil sulfóxido (2 ml) e tetrahidrofurano (2 ml) lentamente por um período de 5 min. em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 C por 2 h. A mistura de reação foi temperada pela adição de água fria e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água fria e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-7,7a- dihidro-espiro[ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5,2’-oxiran]-4b(6H)-ol (2). Rendimento: 0,17 g, 33%; MS (ESI) m/z 466,10 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-5-(morfo- linometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina- 4b,5-diol (3)

[0950] em uma ampola vedada, uma solução de composto rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-7,7a-dihidro- espiro[ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5,2’-oxiran]-4b(6H)-ol (2, 0,1 g, 0,215 mmol) e morfolina (0,092 ml, 1,07 mmol) em etanol foi aquecida a 80 C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi triturado com éter dietílico. O sólido obtido foi novamente triturado com pentano e seco para obter rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-5-(morfolinometil)-7- fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3). Rendimento: 0,040 g, 34,0%; MS (ESI) m/z 553,28 [M+1]+. Síntese de rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-5-(morfolino- metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a- il)benzonitrila (Composto n° 287F)

[0951] À solução de rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)- 4-metóxi-5-(morfolinometil)-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopen- ta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 0,050 g, 0,090 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 ml), adicionaram-se cianeto de zinco (0,064 g, 0,54 mmol) e zinco em pó (0,001 g, 0,01 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Adicionaram-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0024 g, 0,0027 mmol) e 1,1’-Bis(difenilfosfino) ferroceno (0,001 g, 0,0018 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 140 C por 5 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Após a purificação, o composto foi carregado em uma coluna Phenomenex (strata-X-C) e eluído em 5% de amônia metanólica para obter rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-5-(morfolinometil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila pura (Composto n° 287F) como um sólido branco. Rendimento: 0,01 g, 22%; MS (ESI) m/z 500,3 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,12-7,03 (m, 5H), 5,57 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (dd,J= 5,6, 14,8 Hz, 1H), 3,49 (bs, 4H), 2,932,89 (m, 1H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,39-1,90 (m, 4H). Exemplo 288 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 288F) Síntese de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-7-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (2)

[0952] A uma solução de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a- (4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1, 2,0 g, 3,76 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (2,14 g, 5,64 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (4,0 ml, 22,1 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 5 min. em seguida, adicionou-se cloridrato de 3,3- difluoroazetidina (1,43 g, 11,2 mmol) à mesma temperatura, e a mistura de reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 0% a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 2,00 g, 90%; MS (ESI) m/z 605,10 [M+1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluo- roazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3)

[0953] A uma solução de rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-7-il)(3,3-difluoroazetidin-1- il)metanona (2, 2,00 g, 3,6 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (3,5 ml, 36,4 mmol) gota a gota por um período de 5 min. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 10 h. Após a conclusão, o solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 5% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6- fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,0 g, 51%; MS (ESI) m/z 593,19 [M+1]+. Síntese de (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoroazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 288F)

[0954] A uma solução de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-7-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1-metóxi-6-fenil- 5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (3, 1,0 g, 1,68 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,15 g, 10,1 mmol) e zinco em pó (0,011 g, 0,168 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,186 g, 0,336 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,153 g, 0,168 mmol) à mistura de reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 130 C por 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água fria. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (tamanho de 100 a 200 meshes) usando metanol a 2% a 3% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 288F) como um sólido branco. Rendimento: 0,50 g, MS (ESI) m/z 531,23 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [CHIRALPAK IA (4,6 X 250)mm, 5μ]: CO2/MeOH/TEA(80:20:0,2)]. Pico1 (160 mg), Rt = 2.416 min, ee: 99,78%, [α]D -89,4 (c 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 531,23 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,56 -7,51(m, 3H), 7,34 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,01 (d,J= 7,6 Hz, 3H), 5,88 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,58-2,37 (m, 2H). Pico-2 (170 mg), Rt = 4.573 min, ee: 99,32%, [α]D +71,9 (c 0,35, CHCl3) MS (ESI) m/z 531,23 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 - 7,50(m, 3H), 7,34 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,07 (m, 2H), 7,01 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,582,38 (m, 2H). Exemplo 289 Rac-(4bR,7S,7aR)-4-metóxi-5-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4-(trifluo- rometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (Composto n° 289F) Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(triflu- orometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5- ona (2)

[0955] A uma solução de (4bR,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-5-oxo-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxilato de rac-metila (1, 2,0 g, 3,98 mmol) em sulfóxido de dimetila (20 mL), adicionou-se cloreto de lítio (0,50 g, 11,9 mmol). A mistura de reação foi agida a 150o C por 15 min. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e temperada com água fria. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e então dissolvido em diclorometano. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100-200 meshes) eluindo com diclorometano para obter rac- (4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo-penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,15 g, 75%; MS (ESI) m/z 442,2 [M+1]+. Síntese de rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-metóxi-5-(metóximetileno)-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (4)

[0956] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridin-5-ona (2, 1,30 g, 2,94 mmol) em metanol (15 mL) a 0 C, adicionou-se dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (3, 0,84 g, 4,42 mmol), seguido por carbonato de potássio (0,81 g, 5,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 C por 30 min, em seguida a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e n-pentano e seco a vácuo para obter rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-metóxi-5- (metóximetileno)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (4) como um sólido branco. Rendimento: 1,1 g, 79,7%; MS (ESI) m/z 470,25 [M+1]+. Síntese de rac-(4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(triflu- orometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5- carbaldeído (5)

[0957] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-metóxi-5- (metóximetileno)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (4, 1,0 g, 2,13 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) a 0 C, adicionaram-se 6 N de ácido clorídrico (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada, neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio saturado até atingir um pH de cerca de 7 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, e o produto bruto obtido foi triturado em n-pentano e filtrado para obter rac-(4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4-metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (5) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 0,62 g, 64%; MS (ESI) m/z 454,26 [M-1]-. Síntese de rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-metóxi-5-(morfolinometil)-7-fenil-7a-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-4b-ol (Composto n° 289F)

[0958] A uma solução de rac-(4bR,7S,7aR)-4b-hidróxi-4- metóxi-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclo- penta[4,5]furo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (5, 0,61 g, 1,34 mmol) em metanol (20 mL) a 0 C, adicionaram-se morfolina (0,68 mL, 6,7 mmol) e ácido acético (catalítico). A mistura de reação foi agitada por 18 h a temperatura ambiente. em seguida, adicionou-se borohidreto de sódio (0,05 g, 1,34 mmol) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada por mais 3 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi temperada com água fria e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-metóxi-5- (morfolinometil)-7-fenil-7a-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro- 4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-4b-ol (Composto n° 289F) como um sólido branco. Rendimento: 10 mg, 1,4%; MS (ESI) m/z 527,27 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,36 Hz, 2H), 7,40 (d,J= 8,20 Hz, 2H), 7,07-6,95 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,80-3,52 (m, 6H), 3,08-2,58 (m, 5H), 2,28 (m, 2H). Exemplo 290 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 290F) Síntese de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(terc-butil)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (2)

[0959] A uma solução de ácido rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a- (4-bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxílico (1, 5,0 g, 10,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) a 0 C, adicionaram-se 2-metilpropan-2- amina (6,0 g, 50,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (11,0 mL, 60,0 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (5,70 g, 30,0 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (4,50 g, 30,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água gelada para obter um sólido. esse sólido foi filtrado, e a torta foi dissolvida em metanol a 10% em diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100200 meshes) e metanol a 0% a 4% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-N-(terc-butil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-6-carboxamida (2) como um sólido branco. Rendimento: 1,80 g, 32%; MS (ESI) m/z 553,41 [M+1]+. Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((terc-butilami- no)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (3)

[0960] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-N-(terc-butil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,6,7,7a- tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxamida (2, 1,8 g, 3,20 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0 C, adicionou-se complexo borano dimetil sulfeto (4,50 mL, 48,0 mmol) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol a 0 C e aquecida ao refluxo por 6 h. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100-200 meshes) e metanol a 0% a 15% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-6-((terc-butilamino)metil)-4- metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- c]piridina-4b,5-diol (3) como um sólido branco. Rendimento: 1,40 g, 82,3%; MS (ESI) m/z 539,45 [M+1]+. Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butilamino)metil)-4b,5-dihidróxi- 4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila (Composto n° 290F)

[0961] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-6-((terc-butilamino)metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a- tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 1,40 g, 2,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,70 g, 15,0 mmol) e zinco em pó (0,081 g, 1,25 mmol), e a mistura de reação foi desgaseificada em argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,114 g, 0,125 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,14 g, 0,25 mmol) à reação, e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min e aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a massa de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica-gel (100-200 meshes) e metanol a 0% a 15% em diclorometano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para obter rac- 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((terc-butilamino)metil)-4b,5-dihidróxi-4- metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin- 7a-il)benzonitrila como um sólido branco. Rendimento: 0,820 g, 65% (racêmica); MS (ESI) m/z 486,49 [M+1]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [chiralpak IG (4,6 x 150) mm, 5μ], CO2/0,1% de TEA em etOH = (60/40) Pico 1 (Composto n° 290F, 55 mg), [α]D -34,2 (c 0,25, CHCl3), Rt = 1,73 min, ee : 99,9%; MS (ESI) m/z 486,36 [M+1]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,35(d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H), 1,57-1,52 (s, 1H), 0,98 (s, 9H). Pico-2 (58 mg) [α]D +28,5 (c 0,27, CHCl3), Rt = 2,42 min, ee : 99,88%; MS (ESI) m/z 486,32 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,44 Hz, 2H), 7,35(d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,097,05 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 3H), 5,77 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 2H), 1,64 (s, 1H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 291 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]- furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 291F) Síntese de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3)

[0962] A uma solução de rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 4b,6,7,7a-tetrahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-6-carboxa- mida (1, 1,20 g, 1,9 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), adicionou-se borano dimetil sulfeto (1,90 mL, 19,0 mmol) a 0 C, e a mistura foi agitada a 60 C por 3 h. Após a conclusão, a massa de reação foi temperada com metanol (10,0 mL) e aquecida novamente por 16 h a 60 C. A mistura de reação foi concentrada para obter rac- (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,0 g, 85%; MS (ESI) m/z 565,1 [M+1]+ Síntese de 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(((2,2- ,2-trifluoroetil)amino)metil)-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]furo- [2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 291F)

[0963] A uma solução de rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4- bromofenil)-4-metóxi-7-fenil-6-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5,6,7- ,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (3, 1,0 g, 1,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (15,0 mL), adicionaram-se cianeto de zinco (1,24 g, 10,6 mmol) e zinco (0,115 g, 1,7 mmol) a temperatura ambiente, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 min. Adicionaram-se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,029 g, 0,05 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,048 g, 0,05 mmol) à reação, e manteve-se a desgaseificação por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 140 C por 16 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e passada através de um leito de terra diatomácea. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi-flash (4,0 g, coluna RediSep) usando acetato de etila a 30-70% em hexano como eluente. As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida. O composto foi repurificado novamente por HPLC prep de fase reversa, e as frações desejadas foram liofilizadas para obter rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5- dihidróxi-4-metóxi-7-fenil-6-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-4b,5,6,7- tetrahidro-7aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 291F) como um sólido branco. Rendimento: 513 mg, 56%. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral [Chiralpak IG (4,6x250)mm, 5μ]; CO2/0,1% de TEA em etOH = (60/40); Pico 1 (108 mg), [α]D +29,5 (c 0,26, CHCl3), Rt = 1,84, ee >99%; MS (ESI) m/z 512,27 [M+1]+; UPLC: 98,7%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,086,97 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,54 (t,J= 4,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,27-3,14 (m, 3H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,39 (bs, 1H). Pico 2 (117 mg), [α]D -30,7 (c 0,27, CHCl3), Rt = 2,23, ee >95%; MS (ESI) m/z 512,27 [M+1]+; UPLC: 95,7%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,08-6,97 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,54 (t,J= 4,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,273,14 (m, 3H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,38 (bs, 1H). Exemplo 292 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1- metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 292F) Síntese de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxamida (2)

[0964] A uma solução agitada de ácido rac- (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7- carboxílico (1, 0,1 g, 0,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), adicionaram-se HATU (69,77 mg, 0,18300 mmol) e então DIPEA (0,15mL, 0,87000 mmol). Após 1 h, a LCMS (feita em metanol) indicou o consumo total do material inicial, logo adicionou-se cloreto de amônio em uma parte. Permitiu-se que a reação agitasse por mais 65 h, quando então a mistura foi despejada em água e diluída com acetato de etila. O material orgânico foi lavado com cloreto de amônio saturado, água e salmoura, em seguida seco em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido a vácuo para obter rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2). esse material foi conduzido à etapa subsequente sem nova purificação. LCMS (ESI) m/z 531,1, 533,1 [M + 1]+. Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3- cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 292F)

[0965] A uma solução agitada de rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)- 5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida (2, 0,09g, 0,16300 mmol) em THF (2,5 mL), adicionou-se borano dimetilsulfeto (0,84mL, 1,68 mmol) gota a gota. Após 3,5 h, a reação foi resfriada à TA, e adicionou-se MeOH (1 mL) lentamente com evolução vigorosa de gás. A reação foi então aquecida a 60 C e monitorada por LCMS. Vinte horas após a adição de metanol, a ampola foi resfriada à TA e teve o solvente removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em uma mistura de diclorometano e metanol, em seguida purificado em uma coluna de troca iônica Strata, lavando primeiramente com acetonitrila e MeOH (duas vezes com cada), em seguida eluindo o produto com várias lavagens com uma solução de 5% de NH4OH, 20% de diclorometano e 75% de MeOH. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi absorvido em uma mistura de água e acetonitrila. essa solução foi congelada e liofilizada para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7- (aminometil)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8- tetrahidro-8aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 292F) como um sólido branco. Rendimento: 69 mg, 81%. LCMS (ESI) m/z 517,1, 519,1 [M + 1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,99 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,63 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,59 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 2,52 (dd,J= 12,7, 3,5 Hz, 1H). Exemplo 293 Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 293F) Síntese de rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4-cianofenil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 293F)

[0966] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03 g, 0,056 mmol), dicianozinco (46 mg, 0,39 mmol), dppf (31 mg, 0,056 mmol) e zinco (4 mg, 0,056 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,56 mL) e 0,056 mL de água. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22 mg, 0,024 mmol), a ampola foi vedada e agitada a 120 C. Após 45 min, a LCMS indicou que o produto e o produto de clorociano foram os componentes principais. A mistura foi resfriada à TA após 1 h, diluída com metanol e algumas gotas de DMSO e então filtrada através de terra diatomácea. A camada foi lavada várias vezes com metanol contendo uma pequena quantidade de DMSO. Os solventes voláteis foram removidos a vácuo, e o resíduo foi diluído com DMSO e purificado via RP-HPLC para obter rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4- cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 293F). Rendimento: 6,0 mg, 23%. LCMS (ESI) m/z 455,1 [M + 1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,13-7,01 (m, 4H), 7,00-6,91 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,68-4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,83-3,73 (m, 1H), 2,90 (s, 1H). Exemplo 294 Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 294F) Síntese de rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 294F)

[0967] Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(aminometil)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (1, 0,03 g, 0,056 mmol), dicianozinco (46 mg, 0,39 mmol), dppf (31 mg, 0,056 mmol) e zinco (4 mg, 0,056 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,56 mL) e água (0,056 mL). Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22 mg, 0,024 mmol), a ampola foi vedada e agitada a 120 C. Após 45 min, a LCMS indicou que o produto e o produto de bicianatado foram os componentes principais. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente após 1 h, diluída com metanol e algumas gotas de DMSO e então filtrada através de terra diatomácea. A camada foi lavada várias vezes com metanol contendo uma pequena quantidade de DMSO. Os solventes voláteis foram removidos a vácuo, e o resíduo foi diluído com DMSO e purificado via RP-HPLC para obter rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)- 7-(aminometil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a- tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 294F). Rendimento: 7,5 mg, 28%. LCMS (ESI) m/z 464,2, 466,4 [M+1]+ ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,06 (dq,J= 13,4, 7,1 Hz, 4H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 2,91 (bs, 1H). Exemplo 295 Ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihi- dróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (Composto n° 295F) Síntese de ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico (Composto n° 295F)

[0968] A uma solução agitada de (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4- bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a- tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de rac- metila (1, 1,09 g, 1,99 mmol) em metanol (40 mL), adicionou-se água (4 mL) e então hidróxido de lítio (477 mg, 19,9 mmol). A mistura de reação resultante amarela foi agitada vigorosamente e aquecida a 50 C em um condensador de refluxo por 4,5 h. A mistura de reação foi resfriada com um banho frio de 0 C, e adicionou-se 1 N de ácido clorídrico em água (19,9 mL, 19,9 mmol) com agitação vigorosa. Mais algumas gotas de 1 N de ácido clorídrico foram adicionadas para tornar a mistura levemente ácida. A maior parte do metanol foi removida em um evaporador rotativo. O resíduo foi extraído três vezes com diclorometano. As matérias orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em um evaporador rotativo e secas a vácuo elevado a 40 C de um dia para o outro para obter ácido rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-bromofenil)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2- c]piridina-7-carboxílico bruto (Composto n° 295F) como um sólido branco. Rendimento: 961 mg, 90%; MS (ESI) m/z 532,1, 534,0 [M+1]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 5,62 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 4,62 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 4,29 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,95 (dd,J= 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).Exemplo 296

[0969] Os compostos a seguir, indicados abaixo como compostos de A a DQ, podem ser sintetizados pelos versados na técnica de acordo com os procedimentos dados nos métodos gerais (“MG”) e/ou exemplos individuais (“EXP”). Os compostos contêm substituintes Ra, Rb e Rc, que são definidos na Tabela 1. Por exemplo, o primeiro composto é o Composto A, e ele pode ser feito dos materiais iniciais apropriados de acordo com os procedimentos descritos no método geral (“MG”) 3 ou MG3.Compostos A a DQ

[0971] Tabela 1 Exemplo 297 Proliferação Celular

[0972] Linhas de células tumorais humanas foram cultivadas nos meios apropriados (DMEM e RPMI) suplementados com penicilina G (100U/ml), estreptomicina (100μg/ml), 10% de FBS em uma atmosfera umedecida de 5% de CO2 mantida a 37 C. Células de crescimento exponencial foram semeadas a 2.500 células/poço em placas de 96 poços antes do tratamento com fármaco. No dia seguinte, as células foram tratadas com DMSO (veículo controle) ou inibidores do eIF4A à dose apropriada por 72 horas a 37 C. Após o tratamento com o composto, a proliferação celular foi avaliada por ensaio CellTiter-Glo (Promega, Madison WI) de acordo com o protocolo da fabricante. As curvas dose-resposta foram ajustadas pela regressão não linear (modelo dose-resposta sigmoidal) usando o KaleidaGraph (Synergy Software, Reading PA), e os valores de IC50 foram calculados.

[0973] Os resultados desses ensaios com células de câncer de mama humanas MDA-MB-231 são dados na Tabela 2 abaixo. Para esse fim, os valores de IC50 menores que 100 nM são indicados por “+++”, de 100 nM a 1000 nM são indicados por “++”, e maior que 1.000 nM são indicados por “+” (ND significa “não disponível”).Tabela 2 Ensaio de proliferação de células MDA-MB-231 (IC50)

[0974] As várias concretizações descritas acima podem ser combinadas para produzir novas concretizações. Todas as patentes dos estados Unidos, publicações de pedido de patente dos estados Unidos, pedidos de patente dos estados Unidos, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações que não de patente citados neste Relatório Descritivo e/ou listados na Ficha Técnica do Pedido incorporam-se a este documento por referência na íntegra. Aspectos das concretizações podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos de várias patentes, pedidos e publicações a fim de produzir ainda outras concretizações.

[0975] Estas e outras mudanças podem ser feitas às concretizações à luz da descrição detalhada acima. em termos gerais, nas Reivindicações a seguir, os termos usados não devem ser interpretados de modo a limitar as Reivindicações às concretizações específicas reveladas neste Relatório Descritivo e nas Reivindicações, mas, em vez disso, devem ser interpretados de modo a incluir todas as concretizações possíveis junto com o âmbito total de equivalentes aos quais essas Reivindicações têm direito.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado por que é de acordo com a Fórmula (I): ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: X é O; Y é um pirazol não substituído ou substituído ou uma heteroarila de 6 membros de fórmula (II) em que A1 é N, A2 é CR11, A3 é CR12 e A4 é CR13, em que R11, R12 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9, A2 e A4 são N, A1 é CR10 e A3 é CR12, em que R10 e R12 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9; A2 é N, A1 é CR10, A3 é CR12 e A4 é CR13, em que R10, R12 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9; A3 é N, A1 é CR10, A2 é CR11 e A4 é CR13, em que R10, R11 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9; ou A4 é N, A1 é CR10, A2 é CR11 e A3 é CR12, em que R10, R11 e R12 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9; R1 e R2 são independentemente arila; R3a, R3b, R4a e R4b são independentemente H, halogênio, CN, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8)alquileno]OR9, [(C1-C8)alquileno]NHR9, [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8)alquileno]NHR9, C(O)[(C1-C8)alquileno]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9) (OR9), arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila; R3a e R3b e R4a e R4b se combinam independentemente para formar oxo ou alquenila ou um anel cicloalquila ou heterociclila; ou R3a e R4a, R3b e R4b ou R4a e R5, juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um anel cicloalquila ou heterociclila; ou R2 e R3a, juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um sistema anelar biclíclico; R5 é OH; R8 é H, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, O(C1-C8)alquila, O(C1-C8)haloalquila, cicloalquila, O(cicloalquila), heterociclila, O(heterociclila), arila, O(arila), heteroarila ou O(heteroarila); e R9 é H, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, cicloalquila, heterociclila, [(C1-C8)alquileno] heterociclila, arila, [(C1-C8)alquileno]arila ou heteroarila; em que os dois R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, de NR9R9, [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1- C8)alquileno]NR9R9, C(S)NR9R9, SO2NR9R9, NH(CO)NR9R9 ou NR9(CO)NR9R9 formam opcionalmente um anel heterociclila; em que qualquer alquila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre OH, CN, SH , SO2NH2, SO2(C1- C4)alquila, SO2NH(C1-C4)alquila, halogênio, NH2, NH(C1-C4)alquila, N[(C1-C4)alquila]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, acetila, (C1-C8)alquila, O(C1-C8)alquila, O(C1-C8)haloalquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C1-C8)haloalquila e tio(C1-C8)alquila; ou em que qualquer alquila, cicloalquila ou heterociclila é substituída opcionalmente com oxo; arila é um sistema de anel de hidrocarboneto de 6 a 18 membros compreendendo hidrogênio, átomos de carbono e pelo menos um anel aromático; cicloalquila é um hidrocarboneto não aromático, monocíclico ou policíclico de 3 a 10 membros e pode incluir um sistema de anel fundido ou em ponte; heterociclila é um radical saturado ou insaturado de 3 a 18 membros tendo de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e heteroarila é um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros com um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e pelo menos um anel aromático compreendendo um heteroátomo.

2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que A2 é N, A1 é CR10, A3 é CR12 e A4 é CR13, em que R10, R12 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9; ou A3 é N, A1 é CR10, A2 é CR11 e A4 é CR13, em que R10, R11 e R13 são independentemente H, CN, halogênio ou OR9.

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que R3a, R3b, R4a e R4b são independentemente H, halogênio, (C1-C8)alquila, (C1-C8)haloalquila, OH, CN, [(C1- C8)alquileno]OR9, [(C1-C8)alquileno] NHR9, [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)R9, CO2R9, C(S)NH2, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, heteroarila ou cicloalquila, em que R9 é uma (C1- C8)alquila ou (C1-C8)haloalquila, ou por que os dois R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, de [(C1-C8)alquileno]NR9R9, C(O)NR9R9 ou SO2NR9R9 formam opcionalmente um anel heterociclila.

4. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que R3b é [(C1-C8)alquileno]NHR9 ou [(C1- C8)alquileno]NR9R9, por que R9 é (C1-C8)alquila ou (C1-C8)haloalquila ou por que os dois R9’s, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, de [(C1-C8)alquileno]NR9R9 formam opcionalmente um anel heterociclila.

5. Composto, de acordo com a Reivindicação 4, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que R3b é [(C1-C8)alquileno]NR9R9 e R9 é (C1- C8)alquila.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que R9 é H ou (C1-C8)alquila.

7. Composto, caracterizado por que é selecionado dentre: (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihidróxi- 1-metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluormetil)fenil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 147F), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-7- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 198aF), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(azetidin-1-ilmetil)-5a-(4-cianofenil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 212F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 145F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-1- metóxi-6-fenil-5a-(4-(trifluormetil)fenil)-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 144F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-(difluormetil)fenil)-7- ((dimetilamino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 143F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-5a-(4-clorofenil)-7-((dimetil- amino)metil)-1-metóxi-6-fenil-5a,6,7,8-tetrahidro-8aH-ciclo-penta [4,5] furo[3,2-c]piridina-8,8a-diol (Composto n° 142F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-(((2,2-difluoretil)- amino) metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 196F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dimetilamino)- metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopen- ta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 139F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((3,3-difluorazetidin-1- il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 207bF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 7-(morfolinometil)-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta[4,5]- furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 152F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((4,4-difluorpiperidin- 1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 157bF), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-8,8a-dihidróxi-1-metóxi- 6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5] furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 158bF), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((dimetilamino)metil)-8,8a-dihi- dróxi-1,3-dimetóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5] furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 231F), Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dietilamino)metil)- 8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5] furo[3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 159bF), 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-cloro-7-((dimetilamino)metil)-8,8a- dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-6,7,8,8a-tetrahidro-5aH-ciclopenta-[4,5]-furo [3,2-c]piridin-5a-il)benzonitrila (Composto n° 140F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(difluormetil)fenil)-7-((dimetil- amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra-hidro-6H- ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 146F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-7-(morfolinometil)-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclopenta- [4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 151F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-(((2,2-difluor- etil)amino)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 197F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluoraze- ti-din-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 207aF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((4,4-difluor-pi- peridin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra-hidro- 6 H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 157cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((3,3-difluor- pirrolidin-1-il)metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetra- hidro-6H-ciclopenta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 153F), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-7-((dietilamino)- metil)-8,8a-dihidróxi-1-metóxi-6-fenil-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 159cF), Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-cianofenil)-8,8a-dihidróxi-1- metóxi-6-fenil-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-5a,7,8,8a-tetrahidro-6H-ciclo- penta[4,5]furo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila (Composto n° 158cF), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-hidróxi-6-(hidroximetil)-4- metóxi-5-(morfolino-metil)-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta- [4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 180F), Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((dimetilamino)metil)-4b- hidróxi-6-(hidroximetil)-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 206F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4b,5-dihi- dróxi-4-metóxi-7-fenil-4b,5,6,7-tetrahidro-7aH-ciclopenta-[4,5]-furo[2,3- c]piridin-7a-il)benzonitrila (Composto n° 66F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-clorofenil)-6-((dimetilamino)metil)- 4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-c]piri- dina-4b,5-diol (Composto n° 272F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(difluormetil)fenil)-6-((dimetil- amino) metil)-4-metóxi-7-fenil-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5] furo[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 106F) e (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((dimetilamino)metil)-4-metóxi-7- fenil-7a-(4-(trifluormetil)fenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4bH-ciclopenta-[4,5]- uro[2,3-c]piridina-4b,5-diol (Composto n° 107F); ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por que é selecionado do grupo que consiste em:ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que tem a estrutura:ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende (i) um composto com a estrutura:ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) em combinação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende (i) ao menos um composto conforme definido na Reivindicação 1 ou de um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) em combinação a um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de Composto ou de Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido na Reivindicação 1, ou de Composição Farmacêutica, conforme definida nas Reivindicações 10 e 11, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para tratar condição dependente do eIF4A, em que a condição dependente do eIF4A é uma doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados ou uma doença de respostas inflamatórias celulares inapropriadas.

13. Uso de Composto ou de Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo ou de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que pelo menos um composto éou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Uso de Composto ou de Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo ou de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que a condição dependente do eIF4A é um câncer.

15. Uso de Composto ou de Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo ou de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que a condição dependente do eIF4A é um linfoma difuso de grandes células B, cânceres hepatocelulares, leucemia mieloide aguda, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas.