TW202140486A - 經取代１，１＇－聯苯基化合物及其使用方法 - Google Patents

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夏隆 馬利 柯克
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塞瑪 奧斯特克
喬治 奎因特羅
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Abstract

本發明包括經取代1,1’-聯苯基化合物、其類似物和包括其的組合物。在一方面，本發明中所考量之化合物可用於治療、緩解或預防病患中的B型肝炎病毒(HBV)和/或D型肝炎病毒(HDV)感染。在另一方面，本發明中所考量之化合物可用於治療、緩解和/或預防病患中的癌症。

Description

經取代1,1'-聯苯基化合物及其使用方法
根據35 U.S.C.§ 119(e)，本案主張2020年2月3日申請的美國臨時申請號62/969,417和2020年7月27日申請的美國臨時申請號63/056,769的優先權，其每一篇的內容藉由引用以其整體併入本文。
本案係關於一種經取代1,1'-聯苯基化合物及其使用方法。
B型肝炎病毒(HBV)是屬嗜肝病毒科的一種致細胞病變、嗜肝性DNA病毒。HBV感染是世界上最流行的疾病之一，被美國國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)列為重點關注領域。儘管大多數人會在出現急性症狀後消除感染，但大約30%的病例會變成慢性病。全世界估計有3.5-4億人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，這主要是由於肝細胞癌、肝硬化和/或其他併發症的發展。
目前已批准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，包括抑制α-干擾素的兩種製劑(標準和聚乙二醇化的)和抑制HBV DNA聚合酶的五種核苷/核苷酸類似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替諾福韋(tenofovir))。目前，一線治療的選擇是恩替卡韋、替諾福韋和/或聚乙二醇干擾素α-2a。然而，聚乙二醇干擾素α-2a僅在三分之一的治療病患中達到了理想的血清學里程碑，並且經常伴有嚴重的副作用。恩替卡 韋和替諾福韋是有效的HBV抑制劑，但需要長期或可能終生施用以持續抑制HBV複製，並可能由於耐藥病毒的出現而最終失敗。因此，迫切需要為慢性B型肝炎引入新型、安全和有效的療法。
D型肝炎病毒(HDV)是僅在HBV存在時才能繁殖的一種小的環狀包膜RNA病毒。具體而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白自我繁殖。與單獨感染HBV相比，感染HBV和HDV會導致更嚴重的併發症。這些併發症包括在急性感染中經歷肝衰竭的可能性更大，並迅速發展為肝硬化，並且增加在慢性感染中發展為肝癌的機會。與B型肝炎病毒結合時，D型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似。感染主要限於處於HBV感染的高風險人群，特別是注射吸毒者和接受凝血因子濃縮物的人群。
當前，沒有有效的可用於治療急性或慢性D型肝炎的抗病毒療法。每週給予干擾素-α，持續12至18個月是D型肝炎的唯一許可療法。對該療法的反應有限，在於僅約四分之一的病患在治療後6個月無法檢測到血清HDV RNA。
本領域中需要鑒定可用於在受試者中治療、緩解和/或預防HBV感染的新型化合物。在某些實施方式中，該新型化合物可用於HBV感染的病患、處於被HBV感染的風險中的病患和/或感染了耐藥性HBV的病患中。在其他實施方式中，HBV感染的受試者進一步被HDV感染。本發明解決了這一需求。
本發明提供了如本文其他地方所定義的式(Ia)或(Ib)的某些化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構體、立體異構體、互變異構體及任何混合物，其中(Ia)或(Ib)中的取代基在本文其他地方定義。
本發明進一步提供了包括本發明的至少一種化合物的藥物組合物。在某些實施方式中，該藥物組合物進一步包括至少一種藥學上可接受的載劑。在其他實施方式中，該藥物組合物進一步包括治療、 緩解或預防肝炎病毒感染的至少一種另外的藥劑。在又其他實施方式中，肝炎病毒是B型肝炎病毒(HBV)。在又其他實施方式中，肝炎病毒是D型肝炎病毒(HDV)。
本發明進一步提供了在受試者中治療、緩解和/或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，該方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構體、互變異構體或任何混合物。在其他實施方式中，受試者感染了HBV。在又其他實施方式中，受試者感染了HDV。在又其他實施方式中，受試者感染了HBV和HDV。在又其他實施方式中，向受試者進一步投予用於治療肝炎病毒感染的至少一種另外的藥劑。在又其他實施方式中，受試者需要治療、緩解或預防HBV和/或HDV感染。
本發明進一步提供了治療、緩解和/或預防受試者中的癌症的方法。在某些實施方式中，該方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構體、互變異構體或任何混合物。在其他實施方式中，向受試者進一步施用用於治療、緩解或預防癌症的至少一種另外的藥劑。在又其他實施方式中，受試者需要治療、緩解和/或預防癌症。
在某些方面，本發明涉及某些經取代1,1’-聯苯基化合物的發現。在一方面，本發明的化合物可用於治療、緩解和/或預防受試者中的B型肝炎病毒(HBV)感染和/或B型肝炎病毒-D型肝炎病毒(HBV-HDV)感染和相關症狀。在某些實施方式中，這些化合物與用於治療、緩解和/或預防病毒感染的至少一種另外的藥劑一起施用。在其他實施方式中，受試者感染了HBV。在又其他實施方式中，感染HBV的受試 者進一步感染了HDV。在另一方面，本發明的化合物可用於治療、緩解和/或預防受試者中的癌症和相關症狀。
定義
如本文所使用的，以下每個術語在本節中具有與其相關的含義。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。通常，本文所用的命名法以及動物藥理學、藥物科學，分離科學和有機化學中的實驗室程序是本領域眾所周知的和常用的。應當理解，只要本教導仍然可操作，步驟的順序或用於執行某些動作的順序是不重要的。而且，兩個或更多個步驟或動作可以同時進行或不同時進行。
如本文所用，冠詞「一」和「一種」是指冠詞的語法對象中的一個或多於一個(即，至少一個)。舉例而言，「一種元素」是指一種元素或多於一種元素。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語「烯基」是指具有規定數目的碳原子的穩定的單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基以及更高的同系物和異構體。代表烯烴的官能團的實例為-CH2-CH=CH2。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語「烷氧基」是指經由氧原子連接到分子的其餘部分的如本文其他地方所定義的具有指定數目的碳原子的烷基，諸如例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)和更高的同系物和異構體。具體實例是(C1-C3)烷氧基，比如，但不限於乙氧基和甲氧基。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定數目的碳原子(即，C1-C10表示1至10個碳原子)的直鏈或支鏈烴，並且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、己基和環丙基甲基。具體實施方式是(C1-C6)烷基，比如，但不 限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基和環丙基甲基。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語「炔基」是指具有規定數目的碳原子的具有碳-碳三鍵的穩定的直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基和丙炔基，以及更高的同系物和異構體。術語「炔丙基(propargylic)」是指以-CH2-C≡CH為例的基團。術語「均炔丙基(homopropargylic)」是指以-CH2CH2-C≡CH為例的基團。
如本文所使用的，術語「芳族」是指具有一個或多個多不飽和環並且具有芳族特徵，即具有(4n+2)個離域的π(pi)電子(其中「n」是整數)的碳環或雜環。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」是指含有一個或多個環(通常為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中這些環可以以側鏈方式連接在一起，比如聯苯，或者可以稠合，比如萘。實例包括苯基、蒽基和萘基。芳基還包括例如與一個或多個飽和或部分飽和的碳環(例如，雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基或茚滿基)稠合的苯環或萘環，其可以在芳環和/或飽和或部分飽和的環的一個或多個碳原子處被取代。
如本文所使用的，術語「芳基-(C1-C6)烷基」是指其中1至6個碳亞烷基鏈連接至芳基的官能團，例如，-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(或苄基)。具體實例是芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。術語「取代的芳基-(C1-C6)烷基」是指其中芳基被取代的芳基-(C1-C6)烷基官能團。具體實例是取代的芳基(CH2)-。類似地，術語「雜芳基-(C1-C6)烷基」是指其中1至3個碳亞烷基鏈連接至雜芳基的官能團，例如，-CH2CH2-吡啶基。具體實例是雜芳基-(CH2)-。術語「取代的雜芳基-(C1-C6)烷基」是指其中雜芳基被取代的雜芳基-(C1-C6)烷基官能團。具體實例是取代的雜芳基-(CH2)-。
在一方面，與受試者有關的術語「共同施用的」和「共同施用」是指向受試者施用本發明的化合物和/或組合物以及也可以治療 或預防本文所考量之疾病或病症的化合物和/或組合物。在某些實施方式中，作為單一治療方法的一部分，共同施用的化合物和/或組合物單獨施用或以任何種類的組合施用。可以以任何種類的組合將共同施用的化合物和/或組合物配製成各種固體、凝膠和液體製劑的固體和液體的混合物以及溶液。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「環烷基」本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定數目的碳原子的環鏈烴(即，C3-C6是指包括由3至6個碳原子組成的環基團的環狀基團)並且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C3-C6)環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷基環可以任選地被取代。環烷基的非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫戊烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基(azulenyl)；雙環[6.2.0]癸基、十氫萘基和十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」還包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、雙環[2.2.2]辛烷基和雙環[3.3.3]十一烷醯基。
如本文使用的，術語「DCM」指二氯甲烷。
如本文所使用的，「疾病」是受試者的健康狀態，其中受試者不能維持體內穩態，並且如果疾病沒有得到改善，則受試者的健康繼續惡化。
如本文所使用的，受試者中的「病症」是其中受試者能夠維持穩態的健康狀態，但是其中受試者的健康狀態比沒有病症時的健康狀態不利。如果不及時治療，病症不一定會導致受試者的健康狀態進一步下降。
如本文所使用的，術語「鹵離子」是指帶有負電荷的鹵素 原子。鹵化物陰離子是氟離子(F-)、氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)和碘離子(I-)。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
如本文所用，術語「B型肝炎病毒」(或HBV)是指正嗜肝DNA病毒屬(Orthohepadnavirus)的病毒種類，其是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)病毒的一部分，並且能夠在人類中引起肝炎。
如本文所用，術語「D型肝炎病毒」(或HDV)是指D型肝炎病毒屬(Deltaviridae)的病毒種類，其能夠在人類中引起肝炎。HDV顆粒包括由HBV提供並包圍RNA基因組和HDV抗原的包膜。HDV基因組是一個單鏈負鏈環狀RNA分子，長度將近1.7kb。該基因組包含若干有義和反義開放閱讀框(ORF)，其中只有一個是功能性的和保守的。RNA基因組是通過RNA中間產物反基因組複製的。基因組RNA及其補體反基因組可以作為核酶進行自我切割和自連接反應。感染細胞中存在的第三RNA，也與基因組互補，但是800bp長且被多聚腺苷酸化，是用於合成δ抗原(HDAg)的mRNA。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「雜烯基」本身或與另一術語組合是指由規定數目的碳原子和選自O、N和S的一個或兩個雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，並且其中氮原子和硫原子可任選地被氧化，和氮雜原子可任選地被四級銨化。可以連續放置至多兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3和-CH2-CH=CH-CH2-SH。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「雜烷基」本身或與另一術語組合是指由規定數目的碳原子和選自O、N和S的一個或兩個雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈烷基，並且其中氮原子和硫原子可以任選地被氧化，和氮雜原子可以任選地被四級銨化。雜原子(一個或多個)可位於雜烷基的任何位置，包括在雜烷基的其餘部分和其連接的片 段之間，以及連接至雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3和-CH2CH2S(=O)CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如例如-CH2NH-OCH3或-CH2CH2SSCH3。
如本文所使用的，術語「雜芳基」或「雜芳族」是指具有芳族特性的雜環。多環雜芳基可以包括一個或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉和2，3-二氫苯并呋喃基。
如本文所使用的，除非另有說明，否則術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」本身或作為另一取代基的一部分是指包括碳原子和選自N、O和S的至少一個雜原子的未取代或取代的、穩定的單環或多環雜環系統，並且其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，和氮原子可以任選地被四級銨化。除非另有說明，雜環系統可以連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環本質上可以是芳族的或非芳族的。在某些實施方式中，雜環是雜芳基。
非芳族雜環的實例包括單環基團，比如氮丙啶、環氧乙烷、硫雜丙環(thiirane)、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊環、環丁碸、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌
Figure 110103685-A0202-12-0008-4631
、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0008-4635
烷、1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0008-4632
烷、高哌
Figure 110103685-A0202-12-0008-4633
、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷、4,7-二氫-1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0008-4634
庚(dioxepin)和環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基、吡
Figure 110103685-A0202-12-0008-4639
基、嘧啶基(比如，但不限於2-和4-嘧啶基)、嗒
Figure 110103685-A0202-12-0008-4640
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure 110103685-A0202-12-0008-4637
唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻唑基、1,2,3-
Figure 110103685-A0202-12-0008-4636
二唑基、1,3,4-噻唑基和1,3,4-
Figure 110103685-A0202-12-0008-4638
二唑基。
多環雜環的實例包括吲哚基(比如，但不限於3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(比如， 但不限於1-和5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹
Figure 110103685-A0202-12-0009-4641
啉基(比如，但不限於2-和5-喹
Figure 110103685-A0202-12-0009-4642
啉基)、喹唑啉基、呔
Figure 110103685-A0202-12-0009-4646
基、1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0009-4645
啶
Figure 110103685-A0202-12-0009-4644
啶基、1,4-苯并二
Figure 110103685-A0202-12-0009-4643
烷基、香豆素、二氫香豆素、1,5-
Figure 110103685-A0202-12-0009-4647
啶
Figure 110103685-A0202-12-0009-4648
啶基、苯并呋喃基(比如，但不限於3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并
Figure 110103685-A0202-12-0009-4649
唑基、苯并噻吩基(比如，但不限於3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并
Figure 110103685-A0202-12-0009-4650
唑基、苯并噻唑基(比如，但不限於2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基(pyrrolizidinyl)和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。
雜環基和雜芳基部分的上述列舉旨在是代表性的，而不是限制性的。
如本文所描述的，術語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制程序性死亡配體1(PD-L1)蛋白的表達和/或功能的任何化合物。PD-L1，也稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是在抑制妊娠期間的免疫系統適應性臂、組織同種異體移植、自身免疫性疾病和肝炎中起重要作用的1型跨膜蛋白。PD-L1與其受體，抑制性檢查點分子PD-1(在激活的T細胞、B細胞和骨髓細胞上發現)結合，以便調節免疫系統適應性臂的激活或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑將PD-L1的表達和/或功能抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
如本文所使用的，術語「藥物組合物」或「組合物」是指在本發明中有用的至少一種化合物與藥學上可接受的載劑的混合物。藥物組合物促進將化合物施用至受試者。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的」是指不消除本發明中有用的化合物的生物活性或特性並且相對無毒的材料，比如載劑或稀釋劑，即可以在不引起不良生物效應或不會以有害方式與包含其的組合物的任何組分相互作用的情況下將該材料施用至受試者。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的載劑」是指參與 在受試者中或向受試者攜帶或運輸本發明中有用的化合物使得它可以執行預期的功能的藥學上可接受的材料、組合物或載劑，比如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或封裝材料。典型地，將這種構建體從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸到另一器官或身體的一部分。在與製劑的其他成分(包括本發明中有用的化合物)相容的意義上，每種載劑必須是「可接受的」，並且對受試者無害。可用作藥學上可接受的載劑的材料的的一些實例包括：糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，比如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，比如可可脂和栓劑蠟；油，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；和藥物製劑中使用的其他無毒的相容性物質。如本文所使用的，「藥學上可接受的載劑」還包括與本發明中有用的化合物的活性相容的並且是受試者生理上可接受的任何和所有包衣、抗細菌和抗真菌劑，以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以併入組合物中。「藥學上可接受的載劑」可以進一步包括在本發明中有用的化合物的藥學上可接受的鹽。在本發明的實踐中使用的藥物組合物中可以包含的其他另外的成分是本領域已知的，並且在例如《雷明頓藥物科學》(Genaro，Ed.，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)中描述，其通過引用併入本文。
如本文所使用的，語言「藥學上可接受的鹽」是指由包括無機酸、無機堿、有機酸、無機堿、溶劑化物(包括水合物)和其包合物(clathrate)的藥學上可接受的無毒酸和/或堿製備的施用化合物的鹽。
如本文所使用的，化合物的「藥學上有效量」、「治療有效量」或「有效量」是足以向施用化合物的受試者提供有益作用的化合 物的量。
如本文所使用的，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」和「預防(prevention)」是指在開始施用藥劑或化合物時在未發展出這種症狀的受試者中避免或延遲與疾病或症狀相關的症狀的發作。疾病、症狀和病症在本文可互換使用。
如本文所使用的術語「特異性結合(specifically bind)」或「特異性結合(specifically binds)」是指第一分子優先結合第二分子(例如，特定受體或酶)，但不一定僅結合該第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」和「個體」和「病患」可以互換使用，並且可以指人類或非人類哺乳動物或鳥類。非人類哺乳動物包括例如牲畜和寵物，比如綿羊、牛科、豬科、犬科、貓科和鼠科哺乳動物。在某些實施方式中，受試者是人類。
如本文所使用的，術語「取代的」是指原子或原子團已取代氫作為連接至另一基團的取代基。
如本文所使用的，術語「取代的烷基」、「取代的環烷基」、「取代的烯基」或「取代的炔基」是指如本文其他地方所定義的烷基、環烷基、烯基或炔基，其被獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)烷基、-C(=O)N((C1-C6)烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(=NH)NH2和-NO2的一個、兩個或三個取代基取代，在某些實施方式中含有獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(=O)OH的一個或兩個取代基，在某些實施方式中獨立地選自鹵素、烷氧基和-OH。取代的烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基和3-氯丙基。
對於芳基、芳基-(C1-C3)烷基和雜環基，應用於這些基團的環的術語「取代的」是指在允許這種取代的地方的任何取代水平，即 單、二、三、四或五取代。取代基是獨立選擇的，並且取代可以在任何化學可及的位置。在某些實施方式中，取代基的數目在1和4之間變化。在其他實施方式中，取代基的數目在1和3之間變化。在另一個實施方式中，取代基的數目在1和2之間變化。在又其他實施方式中，取代基獨立地選自C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、乙醯胺基和硝基。如本文所使用的，當取代基是烷基或烷氧基時，碳鏈可以是支鏈、直鏈或環狀的。
在某些實施方式中，烷基或環烷基的每次出現獨立地被選自C1-C6烷基、鹵基、-OR、苯基(因此在非限制性實例中產生任選地取代的苯基-(C1-C3烷基)，比如，但不限於苄基或取代的苄基)和-N(R)(R)的至少一個取代基任選地取代，其中R的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。在其他實施方式中，芳基或雜芳基的每次出現獨立地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基和C1-C6烷氧基羰基的至少一個取代基任選地取代，其中R的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。在又其他實施方式中，芳基或雜芳基的每次出現獨立地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R)(R)和C1-C6烷氧基羰基的至少一個取代基任選地取代，其中R的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
除非另有說明，當兩個取代基一起形成具有指定數目的環原子的環時(例如，R2和R3與它們所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)，該環可以具有碳原子和任選地一個或多個(例如，1至3個)獨立地選自氮、氧或硫的另外的雜原子。該環可以是飽和的或部分飽和的，並且可以任選地被取代。
每當術語或其前綴根中的任一個出現在取代基的名稱中時，該名稱應解釋為包括本文提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴根中的任一個出現在取代基(例如芳基烷基、烷基胺 基)的名稱中時，該名稱應解釋為包括本文其他地方分別對「烷基」和「芳基」給出的那些限制。
在某些實施方式中，化合物的取代基以組或範圍公開。具體期望該描述包括這些組和範圍的成員的每個和每一個單獨的子組合。例如，術語「C1-6烷基」明確地旨在單獨公開C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
本文所用的術語「治療(treat)」、「治療(treating)」和「治療(treatment)」是指通過向受試者施用藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或症狀的症狀的頻率或嚴重程度。
範圍：在整篇公開內容中，可以以範圍格式來呈現本發明的各個方面。應當理解，範圍格式的描述僅是為了方便和簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的僵化限制。因此，應該將範圍的描述視為已明確公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的各個數值。例如，對範圍比如從1至6的描述應視為已明確公開了子範圍，比如從1至3、從1至4、從1至5、從2至4、從2至6、從3至6等，以及該範圍內的單個數值和部分數值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論範圍的寬度如何，這都適用。
化合物
程序性死亡配體1(PD-L1)，也稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是一種人類跨膜蛋白，根據需要其在抑制免疫系統中起主要作用。通常，機體中外來抗原的存在會觸發淋巴結中抗原特異性CD8+T細胞的增殖。然而，PD-L1與受體編程的細胞死亡蛋白1(PD-1)或B7.1膜蛋白(二者均發現於激活的T細胞、B細胞和髓樣細胞中)的結合傳遞抑制信號，這減少了淋巴結中CD8+T細胞的增殖。這種相互作用有效地抑制了免疫應答並避免了抗原的檢測和破壞。
在某些實施方式中，靶向PD-1/PD-L1信號傳導途徑的 小分子免疫調節劑用於治療、緩解和/或預防受試者中的B型肝炎病毒(HBV)感染和相關症狀。在其他實施方式中，PDL-1的抑制增強了對至少一種HBV抗原的免疫應答。
本發明包括式(Ia)或(Ib)的化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構體(比如，在非限制性實例中是對映異構體或非對映異構體及其任何混合物，比如，在非限制性實例中是其任何比例的對映異構體和/或非對映異構體的混合物)、互變異構體和/或幾何異構體，及任何混合物。應當注意，本文所描述的任何結構和/或本文命名的化合物代表的手性中心(一個或多個)的絕對立體化學僅是說明性的而非限制性的。
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物為下式或其鹽、溶劑化物、幾何異構體、立體異構體、互變異構體及任何混合物：
Figure 110103685-A0202-12-0014-6111
其中：
X1選自CRX1和N，其中RX1的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
X2選自鍵、-OCH2-**、-CH2O-**、-CH=CH-**、-CF=CH-**、-CH=CF-**、-CF=CF-**、-C(=O)NH-**和-NHC(=O)-**，
其中標記**的鍵朝向標記*的苯環碳；
或
Figure 110103685-A0202-12-0015-6112
是
Figure 110103685-A0202-12-0015-6113
或
Figure 110103685-A0202-12-0015-6116
或
Figure 110103685-A0202-12-0015-6114
是
Figure 110103685-A0202-12-0015-6115
；
X3選自CRX3和N，其中RX3的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R'1、R'2和R'3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R"1、R"2和R"3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R1a選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R1b選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R1c選自：
Figure 110103685-A0202-12-0016-6117
Figure 110103685-A0202-12-0017-6118
Figure 110103685-A0202-12-0018-6119
X4的每次出現獨立地選自CRX4和N，其中RX4的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R2a選自H、鹵素、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-(CH2)1-3(任選地取代的苯基)、-(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)、-ORI、-SRI、-NRIRI、-O(CH2)1-3(任選地取代的苯基)、-O(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)、-(CH2)1-3C(=O)ORI、-(CH2)1-3C(=O)NRIRI、-O(CH2)1-3C(=O)ORI和-O(CH2)1-3C(=O)NRIRI，
其中RI的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
或，兩個RI可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基；
R3a選自-CHO、-C(O)ORIII、-C(=O)NRIIIRIII、-C(=NR5)NRIIIRIII、任選地取代的雜環基、-(CH2)1-3(任選地取代的雜 環基)、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6氨烷基和任選地取代的C1-C6羥烷基，
其中RIII的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
或，兩個RIII可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基，
或，如果R3a是-C(=NR5)NRIIIRIII，則R5與一個RIII可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基，
或，如果X3是CRX3和R3a具有四價α碳，則任選地RX3與R3a的四價α碳結合以形成3-元至8-元碳環基；
R3b選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6氨烷基、任選地取代的C1-C6羥烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-CHO、-C(O)ORIV、-C(=O)NRIVRIV、-C(=NR5)NRIVRIV、-NR3c(任選地取代的烷基)、任選地取代的雜環基和-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)，
其中RIV的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、- NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
或，兩個RIV可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基，
或，如果R3b是-C(=NR5)NRIVRIV，則R5與一個RIV可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基；
R3c的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
R3d的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
R4a選自H、鹵素、氰基、C1-C3烷基和C3-C8環烷基；
RVI、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6、RV7、RV8、RV9、RV10和RV11的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基。
在某些實施方式中，式(Ib)的化合物為下式或其鹽、溶劑化物、幾何異構體、立體異構體、互變異構體及任何混合物：
Figure 110103685-A0202-12-0020-6120
其中：
R1a選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R1b選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R1c和R1d獨立地選自：
Figure 110103685-A0202-12-0021-6121
Figure 110103685-A0202-12-0022-6122
Figure 110103685-A0202-12-0023-6123
R'1、R'2和R'3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R"1、R"2和R"3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
X4的每次出現獨立地選自CRX4和N，其中RX4的每次出現選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
R3b的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6氨烷基、任選地取代的C1-C6羥烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-CHO、-C(O)ORIV、-C(=O)NRIVRIV、-C(=NR5)NRIVRIV、-NR3d(任選地取代的烷基)、任選地取代的雜環基和-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)，
其中RIV的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
或，兩個RIV可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基、
或，如果R3b是-C(=NR5)NRIVRIV，則R5與一個RIV可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基；
R3c的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
R3d的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
RV1、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6、RV7、RV8、RV9、RV10和RV11的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基。
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0024-6124
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0024-6125
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6126
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6127
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6128
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6129
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6130
在某些實施方式中，式(Ia)的化合物是：
Figure 110103685-A0202-12-0025-6131
在某些實施方式中，X1是CRX1。在某些實施方式中，X1 是N。
在某些實施方式中，X2是鍵。在某些實施方式中，X2是-OCH2-**。在某些實施方式中，X2是-CH2O-**。在某些實施方式中，X2是-CH=CH-**。在某些實施方式中，X2是-CF=CH-**。在某些實施方式中，X2是-CH=CF-**。在某些實施方式中，X2是-CF=CF-**。在某些實施方式中，X2是-C(=O)NH-**。在某些實施方式中，X2是-NHC(=O)-**。
在某些實施方式中，X3是CRX3。在某些實施方式中，X3是N。
在某些實施方式中，X4是CRX4。在某些實施方式中，X4是N。
在某些實施方式中，R1a與R1b相同。在其他實施方式中，R1a與R1b不相同。在又其他實施方式中，R1a是甲基。在又其他實施方式中，R1b是甲基。在又其他實施方式中，R1a是H。在又其他實施方式中，R1b是H。在又其他實施方式中，R1a是Cl。在又其他實施方式中，R1b是Cl。
在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6132
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6133
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6134
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6136
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6135
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6137
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6138
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0026-6139
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6140
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6141
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6142
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6143
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6144
。在某些實施方 式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6145
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6146
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6147
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6148
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6149
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6150
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6151
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6152
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6153
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0027-6154
。在某些實施方 式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6155
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6156
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6157
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6158
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6159
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6160
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6161
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6162
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6163
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6164
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6165
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6166
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6167
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6168
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0028-6169
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6170
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6171
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6172
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6173
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6174
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6175
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6176
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6177
。在某些 實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6178
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6179
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6180
。在某些 實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6181
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6182
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0029-6183
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6184
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6185
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6186
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6187
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6188
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6189
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6190
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6191
。在某些實 施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6192
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6193
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6194
。在某些實 施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6195
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6196
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0030-6197
。在某些實 施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6198
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6199
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6200
。在某些實施 方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6201
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6202
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6203
。在某些實 施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6204
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6205
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6206
。在某些 實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6207
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0031-6208
在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6209
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6210
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6211
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6212
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6213
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6214
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6215
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6216
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6217
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6218
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6219
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6220
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6221
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6222
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6223
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6224
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0032-6225
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6226
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6227
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6228
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6229
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6230
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6231
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6232
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6233
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6234
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6235
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6236
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6237
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6238
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6239
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0033-6240
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6241
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6242
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6243
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6244
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6245
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6246
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6247
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6248
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6249
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6250
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6251
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6252
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6253
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0034-6254
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6255
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6256
。在某些 實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6257
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6258
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6259
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6260
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6261
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6262
。在某些實施 方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6263
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6264
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6265
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6266
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6267
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0035-6268
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6269
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6270
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6271
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6272
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6273
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6274
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6275
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6276
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6277
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6278
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6279
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0036-6280
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6281
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6282
。在某些 實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6283
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6284
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6285
。
在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6286
。在某些實 施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6287
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6288
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6289
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6290
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6291
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6292
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6293
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0037-6294
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6295
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6296
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6297
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6298
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6299
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6300
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6301
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6302
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6303
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6304
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6305
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0038-6306
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6307
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6308
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6309
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6310
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6311
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6312
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6313
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6314
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6315
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6316
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6317
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6318
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6319
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0039-6320
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6321
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6322
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6323
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6324
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6325
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6326
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6327
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6328
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6329
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6330
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6331
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0040-6332
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6333
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6334
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6335
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6336
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6337
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6338
。在某 些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6339
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6340
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6341
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6342
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6343
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0041-6344
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6345
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6346
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6347
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6348
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6349
。在某 些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6350
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6351
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6352
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6353
。在某些 實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6354
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6355
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0042-6356
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6357
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6358
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6359
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6360
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6361
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6362
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6363
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6364
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6365
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6366
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6367
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0043-6368
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6369
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6370
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6371
。在某 些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6372
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6373
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6374
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6375
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6376
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6377
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6378
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6379
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6380
。在某些 實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0044-6381
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6382
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6383
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6384
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6385
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6386
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6387
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6388
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6389
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6390
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6391
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6392
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6393
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6394
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0045-6395
。 在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6396
。在某些實施方式中， R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6397
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6398
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6399
。在 某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6400
。在某些實施方式中，R1c 是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6401
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6402
。在某些實施方式中，R1c是
Figure 110103685-A0202-12-0046-6403
。 在某些實施方式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Rf的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基和任選地取代的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，Re1、Re2、Re3和Re4的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基(比如但不限於-CHF2和-CF3)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基(比如但不限於-OCHF2和-OCF3)、C1-C6硫代烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8鹵代環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8鹵代環烷氧基、C3-C8硫代烷氧基和NRgRg，其中Rg的每次出現獨立地為H、任選地取代的C1-C6烷基或任選地取代的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，Re1和Re2中的至少一個不是H。在某些實施方式中，Re1不是H。在某些實施方式中，Re2不是H。
在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6404
。在某些實 施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6405
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6406
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6407
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6408
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6409
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6410
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6411
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6412
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6413
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6414
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6415
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0047-6416
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6417
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6418
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6419
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6420
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6421
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6422
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6423
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6424
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6425
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6426
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6427
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6428
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0048-6429
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6430
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6431
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6432
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6433
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6434
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6435
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6436
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6437
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6438
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6439
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6440
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6441
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0049-6442
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6443
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6444
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6445
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6446
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6447
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6448
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6449
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6450
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6451
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6452
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6453
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6454
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6455
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0050-6456
。在某 些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6457
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6458
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6459
。在某些實施方式中，R1dis
Figure 110103685-A0202-12-0051-6460
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6461
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6462
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6463
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6464
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6465
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6466
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0051-6467
。在某些 實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6468
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6469
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6470
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6471
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6472
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6473
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6474
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6475
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6476
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6477
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6478
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0052-6479
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6480
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6481
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6482
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6483
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6484
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6485
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6486
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6487
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6488
。在某 些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6489
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6490
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0053-6491
。在某 些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6492
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6493
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6494
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6495
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6496
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6497
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6498
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6499
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6500
。在某些 實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6501
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6502
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6503
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0054-6504
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6505
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6506
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6507
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6508
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6509
。在 某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6510
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6511
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6512
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6513
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6514
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6515
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6516
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0055-6517
。在某些實施方式中，R1d 是
Figure 110103685-A0202-12-0056-6518
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0056-6519
。 在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0056-6520
。在某些實施方式中， R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0056-6521
。在某些實施方式中，R1d是
Figure 110103685-A0202-12-0056-6522
。在某些實施方式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Rf的每 次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基和任選地取代的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，Re1、Re2、Re3和Re4的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基(比如但不限於-CHF2和-CF3)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基(比如但不限於-OCHF2和-OCF3)、C1-C6硫代烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8鹵代環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8鹵代環烷氧基、C3-C8硫代烷氧基和NRgRg，其中Rg的每次出現獨立地為H、任選地取代的C1-C6烷基或任選地取代的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，Re1和Re2中的至少一個不是H。在某些實施方式中，Re1不是H。在某些實施方式中，Re2不是H。
在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-NRbRc。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NRbRc。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2N(Me)Rc。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH2。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NHMe。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NHEt。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(正丙基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是- CH2NH(異丙基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(正丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(異丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(仲丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(三級丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(正戊基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(2-甲基丁烷-2-基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(2,2-二甲基丙基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(3-甲基丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(戊烷-2-基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(戊烷-3-基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(3-甲基丁烷-2-基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-CH2NH(2-甲基丁基)。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-NRaC(O)CH2NRbRc。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是-NRaC(O)CH(NRbRc)CH2ORd。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6523
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至 少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6524
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現 是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6525
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6526
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6527
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0057-6528
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6529
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6530
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6531
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6532
。在某些實 施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6533
。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6534
。在某些實施方式中，R3a/R3b 的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6535
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一 次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6536
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6537
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6538
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6539
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6540
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6541
。在某些實 施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0058-6542
。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6543
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至 少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6544
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現 是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6545
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6546
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6547
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6548
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6549
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6550
。在某些實施 方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6551
。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6552
。在某些實施方式中，R3a/R3b 的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6553
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一 次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6554
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0059-6555
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6556
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6557
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6558
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6559
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6560
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6561
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6562
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6563
。在某些實施方式中，的至少一次出現R3a/R3b是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6564
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6565
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6566
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6567
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0060-6568
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6569
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6570
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6571
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6572
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6573
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6574
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6575
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6576
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6577
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6578
(其中環原子之一是N或吡啶基)。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6579
。在某些實施方式中，R3a/R3b的 至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6580
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次 出現是
Figure 110103685-A0202-12-0061-6581
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6582
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6583
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6584
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6585
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6586
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6587
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6588
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6589
。在某些實施 方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6590
。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6591
。在某些實施方式中，R3a/R3b 的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6592
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少 一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6593
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出 現是
Figure 110103685-A0202-12-0062-6594
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6595
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6596
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6597
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6598
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6599
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6600
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6601
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次 出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6602
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6603
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6604
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6605
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6606
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6607
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6608
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0063-6609
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6620
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6619
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6618
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6617
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6616
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6612
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6613
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6614
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6615
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6610
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6611
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6621
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6622
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6623
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6624
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6625
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6626
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0064-6627
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6628
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6629
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6630
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6631
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6632
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6633
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6634
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6635
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6636
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6637
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次 出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6638
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6639
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6640
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6641
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6642
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0065-6643
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6644
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6645
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6646
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6647
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6648
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6649
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6650
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6651
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6652
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6653
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6654
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6655
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6656
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6657
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0066-6658
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6659
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6660
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6661
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6662
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6664
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6663
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6672
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6665
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6666
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6667
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6668
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6669
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6670
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6671
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6673
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6674
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0067-6675
。在某些實施 方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6676
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6677
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6678
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6679
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6680
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6681
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6682
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6683
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6684
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6685
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6686
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6687
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6688
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0068-6689
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6690
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6691
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6692
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6693
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6694
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6695
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6696
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6697
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6698
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6699
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6700
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6701
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6702
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6703
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0069-6704
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6705
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6706
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6707
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6708
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6709
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6710
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6711
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6712
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6713
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6714
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6715
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0070-6716
。在某些實施方式中， R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6717
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6718
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6719
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6720
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6721
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6722
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6723
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6724
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6725
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6726
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6727
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0071-6728
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6729
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6730
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6731
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6732
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6733
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6734
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6735
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6736
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6737
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6738
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0072-6739
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6740
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6741
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6742
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6743
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6744
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6745
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6746
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6747
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6748
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6749
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6750
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6751
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6752
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0073-6753
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6754
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6755
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6756
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6757
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6758
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6759
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6760
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6761
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6762
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6763
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6764
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6765
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0074-6766
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6767
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6768
。 在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6769
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6770
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6771
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6772
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6773
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6774
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6775
。在 某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6776
。在某些實施方式 中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6777
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6778
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6779
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6780
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6781
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6782
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0075-6783
。在 某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0076-6784
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0076-6785
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0076-6786
。在某些實施方式中，R3a/R3b的至少一次出現是
Figure 110103685-A0202-12-0076-6787
。
在某些實施方式中，R2a是H。在某些實施方式中，R2a是鹵素。在某些實施方式中，R2a是C1-C6烷基。在某些實施方式中，R2a是C1-C6烷氧基。在某些實施方式中，R2a是-(CH2)1-3(任選地取代的苯基)。在某些實施方式中，R2a是-(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)。在某些實施方式中，R2a是-O(CH2)1-3(任選地取代的苯基)。在某些實施方式中，R2a是-O(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)。在某些實施方式中，R2a是-CH2)1-3C(=O)ORI。在某些實施方式中，R2a是-(CH2)1-3C(=O)NRIRI。在某些實施方式中，R2a是-O(CH2)1-3C(=O)ORI。在某些實施方式中，R2a是-O(CH2)1-3C(=O)NRIRI。
在某些實施方式中，R2a選自鹵素、C1-C6烷氧基、-CH2(任選地取代的吡啶基)、-O(CH2)1-3C(=O)OH和-O(CH2)1-3C(=O)O(C1-C6烷基)。
在某些實施方式中，R3a是-CHO。在某些實施方式中，R3a是-C(O)ORIII。在某些實施方式中，R3a是-C(=O)NRIIIRIII。在某些實施方式中，R3a是-C(=NR5)NRIIIRIII。在某些實施方式中，R3a是任選地取代的雜環基。在某些實施方式中，R3a是-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)。在某些實施方式中，R3a是任選地取代的C1-C6烷氧基。在某些實施方式中，R3a是任選地取代的C1-C6氨烷基。在某些實施方式中，R3a是任選地取代的C1-C6羥烷基。
在某些實施方式中，R3a與R3b相同。在其他實施方式中， R3a與R3b不相同。
在某些實施方式中，R3a選自-CHO、-CH2OH、-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)、-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)、-C(=O)NH(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6鹵代烷基)、-CH2NH(C1-C6羥烷基)、-CH2N(C1-C6羥烷基)(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6氨烷基)、-CH2NH(C1-C6乙醯氨烷基)、-CH2NH-CH(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-CH(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH和-CH2N(C0-C6烷基)-(CH2)1-6-(任選地取代的5-側氧基吡咯啶-2-基)。
在某些實施方式中，R3a選自-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的氮雜環丁烷基)、-(CH2)0-1(任選地取代的吡咯啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)和-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)。
在某些實施方式中，在R3a中，-C(=NH)NH2、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫嘧啶基、咪唑基或二氫咪唑基被選自氧基(=O)、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6胺烷基、C1-C6 N-醯基胺烷基、-(CH2)0-3C(=O)OH、-(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基、-O(CH2)0-3C(=O)OH或-O(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)的至少一個任選地取代。
在某些實施方式中，R3a選自：-CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH(COOH)CH2OH、-CH2NHC(CH3)(COOH)CH2OH、-CH2(2-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(2-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(3-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(2-羧基哌啶-1-基)、-CH2(3-羧基哌啶-1-基)、-CH2(4-羧基哌啶-1-基)和- CH2NHCH2-(5-側氧基吡咯啉-2-基)。
在某些實施方式中，R3b是-CHO。在某些實施方式中，R3b是-C(O)ORIV。在某些實施方式中，R3b是-C(=O)NRIVRIV。在某些實施方式中，R3b是-C(=NR5)NRIVRIV。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的雜環基。在某些實施方式中，R3b是-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的C1-C6烷氧基。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的C1-C6胺烷基。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的C1-C6羥烷基。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的C1-C6胺烷基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的氮雜環丁烷基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的吡咯啶基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的哌啶基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的2-氮雜二環[2.2.2]辛基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(N-連接的六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0078-4651
-6(2H)-酮)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(O-連接的C1-C6烷基)。在某些實施方式中，R3b是任選地取代的-(CH2)0-4(吡咯啶-2-酮)。
在某些實施方式中，R3b選自-CHO、-CH2OH、-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)、-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)、--C(=O)NH(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6鹵代烷基)、-CH2NH(C1-C6羥烷基)、-CH2N(C1-C6羥烷基)(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6胺烷基)、-CH2NH(C1-C6乙醯胺烷基)、-CH2NH-CH(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-CH(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH和-CH2N(C0-C6烷基)-(CH2)1-6-(任選地取代的5-側氧基吡咯啶-2-基)。
在某些實施方式中，R3b選自-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的氮雜環丁烷基)、-(CH2)0-1(任選地取代的吡咯啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)和-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)。
在某些實施方式中，在R3b中，-C(=NH)NH2、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫嘧啶基、咪唑基或二氫咪唑基被選自氧基(=O)、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6胺烷基、C1-C6 N-醯基胺烷基、-(CH2)0-3C(=O)OH、-(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基、-O(CH2)0-3C(=O)OH或-O(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)的至少一個任選地取代。
在某些實施方式中，R3b選自：-CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH(COOH)CH2OH、-CH2NHC(CH3)(COOH)CH2OH、-CH2(2-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(2-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(3-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(2-羧基哌啶-1-基)、-CH2(3-羧基哌啶-1-基)、-CH2(4-羧基哌啶-1-基)和-CH2NHCH2-(5-側氧基吡咯啉-2-基)。
在某些實施方式中，R4a是H。在又其他實施方式中，R4a是氯。
在某些實施方式中，雜環基選自氮雜環丁烷基、咪唑基、二氫咪唑基、哌啶基、哌
Figure 110103685-A0202-12-0079-4652
基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-基和四氫嘧啶基。
在某些實施方式中，雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、
Figure 110103685-A0202-12-0079-4653
唑基、異
Figure 110103685-A0202-12-0079-4654
唑基、
Figure 110103685-A0202-12-0079-4656
二唑基、咪唑基、吡唑基和三唑基。
在某些實施方式中，烷基或環烷基的每次出現獨立地被選自C1-C6烷基、鹵基、-CN、-OR、苯基(因此在非限制性實例中產生任選地取代的苯基-(C1-C3烷基)，比如，但不限於苄基或取代的苄基)和- N(R)(R)的至少一個取代基任選地取代，其中R的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，苯基、雜環基或雜芳基的每次出現獨立地被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵基、-CN、-C(=O)OR、-OR、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基和C1-C6烷氧基羰基的至少一個取代基任選地取代，其中R的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的化合物選自：
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼醯胺；
5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯 苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
((8-(3'-((4-((((S)-1-羧基-2-羥乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸或(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(S)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
1-((8-(3'-((4-((3-羧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2,2'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0084-4657
啶
Figure 110103685-A0202-12-0084-4658
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)；
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0084-4659
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0084-4660
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0084-4661
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
8-(3'-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0085-4662
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺；
(5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(2S)-2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(2S)-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0085-4663
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8,8'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0085-4664
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0086-4665
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0086-4666
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0086-4667
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0086-4668
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0087-4669
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
N-(2-(((6-(3'-(3-(((2-乙醯胺乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0088-4671
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0090-4672
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0090-4673
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0090-4674
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0092-4675
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0093-4676
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0093-4677
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；
(S)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸；
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0097-4678
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸；
5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸；
2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((6-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-(1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(oxazepin)-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
順式-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0106-4679
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0106-4680
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0107-4681
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0107-4682
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0107-4683
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；
(S)-3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0108-4684
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-2-羧醯胺；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙醯胺；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0109-4685
-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基(3-(甲胺基)丙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2-(((6-(3’-(3-(((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-胺乙基)(甲基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
1-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲氧羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0111-4686
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((S)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((2-((甲氧羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0113-4687
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0113-4688
啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0114-4689
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(3'-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0116-4690
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0116-4691
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0116-4692
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0116-4695
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基呾咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0117-4696
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0117-4697
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0117-4698
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷-1-羧醯胺；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0118-4701
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0118-4700
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0118-4699
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0119-4702
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0119-4703
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0119-4704
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-0120-4705
并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
(S)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0123-4706
-4(3H)-酮；
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3,4,5-四氫-6H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0124-4707
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0124-4708
-4(3H)-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0126-4709
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0126-4710
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-(((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0128-4711
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0128-4712
-4(3H)-酮；
(S)-N-(2-胺乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0128-4713
-2-羧醯胺；
N-((S)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0128-4715
-2-羧醯胺；
(S)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0128-4714
-2-羧醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-(((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4716
-4(3H)-酮；
(S)-2-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4717
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4718
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4719
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4720
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0129-4721
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0130-4722
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0130-4723
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0130-4724
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0130-4725
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0130-4726
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4727
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4728
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4729
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4730
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4732
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4731
-4(3H)-酮；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0131-4733
-2-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4734
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4735
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4736
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4737
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4739
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4738
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4740
-4(3H)-酮；
(S)-2-((三級丁基胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4741
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0132-4742
-4(3H)-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0133-4743
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0133-4744
-2-基)甲基)甘胺酸甲酯；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0133-4745
-4(3H)-酮；
(S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0133-4746
-2-基)甲基)甘胺酸；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基 -3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4747
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4748
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4749
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4750
-4(3H)-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4751
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
甲基(S)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4752
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸酯；
(S)-1-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0134-4753
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4754
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4755
-4(3H)-酮；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4756
-2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4757
-2-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4758
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；
((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4759
-2-基)甲基)-D-丙胺酸甲酯；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0135-4760
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0136-4761
-2-基]甲胺基]丙酸；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0136-4762
-4(3H)-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0136-4763
-4(3H)-酮；
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0136-4764
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯；
(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0136-4765
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
(5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0137-4766
-2-基]甲胺基]丙酸；
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮。
在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的化合物選自：
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙醯胺；
5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯 苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
(S)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-1-((8-(3'-((4-(((R)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((8-(3'-((4-(((R)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]- 3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
1-((8-(3'-((4-((3-羧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(4-((3'-(1-(2-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(4-((3'-(1-(2-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(((S)-7-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4767
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4768
啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
2-(((S)-7-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4769
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4770
啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
2-(((R)-7-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4771
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4772
啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
2-(((R)-7-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4773
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0146-4774
啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0147-4776
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0147-4775
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0147-4778
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0147-4777
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0148-4779
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0148-4780
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4781
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'S)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4782
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'S)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4783
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'S)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4784
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4785
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4786
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4787
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4788
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0149-4789
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4790
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4791
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4792
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4793
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4794
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4795
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0150-4796
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2S)-基)乙醯胺；
2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2S)-基)乙醯胺；
2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2R)-基)乙醯胺；
2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2R)-基)乙醯胺；
(S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(S)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(S)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(S)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(R)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(R)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(R)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(R)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
(S)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(S)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(S)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(S)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(R)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(R)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(R)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
(R)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0154-4797
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0154-4799
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0155-4800
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0155-4801
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0155-4802
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0155-4803
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0156-4805
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0156-4804
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0156-4806
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0156-4809
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0156-4807
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0157-4810
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0157-4811
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0157-4812
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0157-4813
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0157-4814
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4815
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4816
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4817
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4818
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4819
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4820
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4822
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4821
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4823
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4863
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4827
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4826
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0158-4825
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0158-4824
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0159-4829
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0159-4828
-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0159-4831
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0159-4830
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0159-4833
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0159-4832
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]_3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4834
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4835
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4836
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4837
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4839
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0164-4840
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0165-4841
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0165-4842
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
N-(2-(((6-(3'-(3-(((2-乙醯胺乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0165-4843
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0165-4844
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
(R)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0173-4846
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0173-4845
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0173-4847
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0173-4848
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0173-4850
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0173-4849
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0174-4851
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
(R)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0178-4853
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0179-4855
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0179-4854
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0179-4856
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4857
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4858
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4859
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4860
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4861
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0182-4862
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(R)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；
(R)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；
(S)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
(R)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(R)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸；
(R)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
(R)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-脯胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-脯胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸；
(R)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸；
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-L-絲胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-L-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0196-3940
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0196-3941
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0196-3942
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0196-3943
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸；
(R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
5-((6-(2,2'-二氯-3'-(R)-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4SR)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(2S,4SR)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
(S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)- 3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5S)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5S)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5R)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5R)-羧酸；
2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸；
(R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸；
(R)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(S)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸；
(R)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-D-丙胺酸；
N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-D-丙胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6S)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6S)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6R)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6R)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3- (((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-(((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((R)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((R)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0231-3944
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0231-3945
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0231-3946
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0231-3947
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0232-3948
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0232-3949
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0232-3950
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3951
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3952
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3953
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3954
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3955
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3956
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0233-3957
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；
(S)-3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0236-3958
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0236-3959
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0236-3960
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0236-3961
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2S)-羧醯胺；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2S)-羧醯胺；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2R)-羧醯胺；
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2R)-羧醯胺；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0238-3962
-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0238-3963
-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(R)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2S)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2R)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2S)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2R)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基(3-(甲胺基)丙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2-(((6-(3’-(3-(((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(((2-胺乙基)(甲基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-(((2-胺乙基)(甲基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2S)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2S)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2R)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((2R)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
1-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲氧羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0247-3964
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(R)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((S)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((R)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((S)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-((((R)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((2-((甲氧羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0251-3965
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0251-3966
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0252-3967
啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(R)-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0252-3968
啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0253-3969
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0253-3970
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0253-3971
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0253-3972
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
(R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(3'-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-中基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-3-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-3-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0261-3973
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0261-3974
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0261-3975
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0261-3976
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0262-3977
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0262-3978
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0262-3979
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0262-3980
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0262-3981
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0262-3982
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0262-3983
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0262-3984
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0262-3985
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0263-3986
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0264-3987
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0264-3988
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0264-3989
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0264-3990
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0264-3991
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0265-3992
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
(R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0265-3993
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0265-3994
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
(R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0265-3995
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
(R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷-1-羧醯胺；
(R)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷-1-羧醯胺；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0268-3996
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0268-3997
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0268-3998
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0268-3999
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0268-4000
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0269-4001
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4002
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4003
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4004
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4005
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4006
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4007
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4008
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0269-4009
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0270-4010
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0270-4011
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0270-4012
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0270-4013
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-0273-4014
并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-0273-4015
并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2R)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2S)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2R)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2S)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮；
(R)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
(S)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
(R)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮；
(S)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0285-4016
-4(3H)-酮；
(r)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0285-4017
-4(3H)-酮；
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3,4,5-四氫-6H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6-酮；
(R)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3,4,5-四氫-6H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮；
(R)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0288-4018
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0289-4019
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0289-4020
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0289-4021
-4(3H)-酮；
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(R)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(3'-(3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0294-4022
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；
(r)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0294-4023
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0295-4024
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0295-4025
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0295-4026
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0295-4027
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
(5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0300-4028
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0300-4029
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0300-4030
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0301-4031
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0301-4032
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0301-4033
-4(3H)-酮；
(S)-N-(2-胺乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4034
-2-羧醯胺；
(R)-N-(2-胺乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4035
-2-羧醯胺；
N-((S)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4036
-2-羧醯胺；
N-((R)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4037
-2-羧醯胺；
N-((S)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4038
-2-羧醯胺；
N-((R)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0301-4039
-2-羧醯胺；
(S)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0302-4040
-2-羧醯胺；
(R)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0302-4041
-2-羧醯胺；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-(((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0304-4042
-4(3H)-酮；
(R)-2-(((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0304-4043
-4(3H)-酮；
(S)-2-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0304-4044
-4(3H)-酮；
(R)-2-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0304-4045
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0304-4046
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4047
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2s,4r)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4048
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4049
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2s,4r)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4050
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4051
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4052
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0305-4053
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4054
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4055
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4056
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4057
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4058
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0306-4059
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0309-4060
-4(3H)-酮；
(R)-2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0309-4061
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0309-4062
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0309-4063
-4(3H)-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-2-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4064
-4(3H)-酮；
(R)-2-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4065
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4066
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4067
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4068
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4069
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4070
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0310-4071
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4072
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4073
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4074
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4075
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4076
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4077
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4078
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0311-4079
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0312-4080
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0312-4081
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0312-4082
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0312-4083
-4(3H)-酮；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0312-4084
-2-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-
二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0313-4085
-2-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0313-4086
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0313-4087
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0313-4088
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0313-4089
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4090
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4091
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4092
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4093
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4094
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4095
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4096
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4097
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0314-4098
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4099
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4100
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4101
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4102
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4103
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4104
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4105
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4106
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0315-4107
-4(3H)-酮；
(S)-2-((三級丁基胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4108
-4(3H)-酮；
(R)-2-((三級丁基胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4109
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4110
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4111
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4112
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4113
-4(3H)-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4114
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0316-4115
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-
3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0317-4116
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0317-4117
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0317-4118
-2-基)甲基)甘胺酸甲酯；
(R)-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0317-4119
-2-基)甲基)甘胺酸甲酯；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4120
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4121
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4122
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4123
-4(3H)-酮；
(S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4124
-2-基)甲基)甘胺酸；
(R)-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0318-4125
-2-基)甲基)甘胺酸；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2S)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2S)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2R)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2R)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0319-4126
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0319-4127
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0319-4128
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0319-4129
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4130
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4131
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4132
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4133
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4134
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4135
-4(3H)-酮；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)申基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4136
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4137
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0320-4138
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0321-4139
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
(S)-3-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0321-4140
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
(R)-3-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0321-4141
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
(S)-1-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0321-4142
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0321-4143
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0322-4144
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0322-4145
-4(3H)-酮；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0322-4146
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0322-4147
-4(3H)-酮；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0322-4148
-2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4149
-2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4150
-2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4151
-2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4152
-2-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4153
-2-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
(S)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4154
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4155
-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；
((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4156
-2-基)甲基)-D-丙胺酸甲酯；
((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0323-4157
-2-基)甲基)-D-丙胺酸甲酯；
((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0324-4158
-2-基)甲基)-L-丙胺酸甲酯；
((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0324-4159
-2-基)甲基)-L-丙胺酸甲酯；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0324-4160
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0324-4161
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0324-4162
-2-基]甲胺基]丙酸；
(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0325-4163
-2-基]甲胺基]丙酸；
(2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0325-4164
-2-基]甲胺基]丙酸；
(2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0325-4165
-2-基]甲胺基]丙酸；
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0325-4166
-4(3H)-酮；
(R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0325-4167
-4(3H)-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
(R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0326-4168
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0326-4169
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0326-4170
-4(3H)-酮；
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0326-4171
-4(3H)-酮；
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0326-4172
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯；
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0327-4173
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(R)-異丙酯；
(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0327-4174
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0327-4175
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
(3R)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0327-4176
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
(3R)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0327-4177
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
(R)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
(5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
(5R)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0328-4178
-2-基]甲胺基]丙酸；
3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-0328-4179
-2-基]甲胺基]丙酸；
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
(R)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮。
本發明的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以以(R)或(S)構型獨立存在。在某些實施方式中，本文所述的化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述的治療有用特性的外消旋、光學活性、區域異構和立體異構形式或其組合。光學活性形式的製備以任何合適的方式實現，作為非限制性實例，包括通過用重結晶技術外消旋形式的解析、由光學活性原材料合成、手性合成或使用手性固定相進行層析分離。本文由外消旋式說明的化合物進一步代表兩種對映異構體或其混合物，或者在存在兩個或更多個手性中心的情況下，代表所有非對映異構體或其混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物以互變異構體存在。所有互變異構體均包括在本文所述的化合物的範圍內。
本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或原子質量數不同於通常在自然界發現的原子質量或原子質量數的原子替代。適於包含在本文所述的化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在某些 實施方式中，用較重的同位素比如氘取代提供更高的化學穩定性。可通過任何合適的方法或使用合適的同位素標記的試劑代替否則採用未標記的試劑的方法製備同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述的化合物通過其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文提供的所有實施方式中，合適的任選取代基的實例不旨在限制要求保護的發明的範圍。本發明的化合物可以包含本文提供的任何取代基或取代基的組合。
鹽
本文所述的化合物可與酸或堿形成鹽，並且這種鹽包括在本發明中。術語「鹽」包括在本發明的方法中有用的游離酸或堿的加成鹽。術語「藥學上可接受的鹽」是指具有在藥學應用中有用的範圍內的毒性特徵的鹽。在某些實施方式中，鹽是藥學上可接受的鹽。然而，藥學上不可接受的鹽可以具有比如高結晶度的性質，其在本發明的實踐中具有實用性，諸如例如在本發明的方法中有用的化合物的合成、純化或配製過程中的實用性。
合適的藥學上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽(hydrogen sulfate)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。合適的有機酸可以選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類的有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、谷胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(或帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖酸鹽(saccharinate)、蔗糖酸鹽 (saccharate))。相對於本發明的任何化合物，鹽可以由1莫耳當量、1或多於1莫耳當量的酸或堿的部分組成。
本發明的化合物的合適的藥學上可接受的堿加成鹽包括例如銨鹽和金屬鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬和過渡金屬鹽，諸如例如鈣、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。藥學上可接受的堿加成鹽還包括由鹼性胺諸如例如N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(或N-甲葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。所有這些鹽可以通過例如使合適的酸或堿與化合物反應而由相應的化合物製備。
聯合治療
在一個方面，本發明的化合物與用於治療HBV和/或HDV感染的一種或多種另外的試劑組合用於本發明的方法中。這些另外的試劑可以包括本文鑒定的化合物或組合物，或已知用於治療、預防或減輕HBV和/或HDV感染的症狀的化合物(例如，商業上可獲得的化合物)。
用於治療HBV和/或HDV感染的一種或多種另外的試劑的非限制性實例包括：(a)逆轉錄酶抑制劑；(b)衣殼抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)RNA去穩定劑；(e)靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；(f)免疫刺激劑，比如檢查點抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；和(g)靶向HBV基因轉錄體的GalNAc-siRNA綴合物。
(a)逆轉錄酶抑制劑
在某些實施方式中，逆轉錄酶抑制劑為逆轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，逆轉錄酶抑制劑為核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑(NtARTI或NtRTI)。
報導的逆轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)和替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6- 胺基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(描述於美國專利號8,816,074中，通過引用以其整體併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、依維他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)和胺多索韋(amdoxovir)。
報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋、拉米夫定和(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上面提到的逆轉錄酶抑制劑的共價結合的胺基磷酸酯或膦醯胺部分，或如例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開號US 2011/0245484 A1和US 2008/0286230A1中描述的，所有這些通過引用以其整體併入本文。
報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包括胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，諸如例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸酯和((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸酯。還包括其單獨的非對映異構體，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸酯和((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)甲基(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸酯。
報導的逆轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包括膦醯胺部分的化合物，諸如例如替諾福韋艾拉酚胺，以及在美國專利申請公開號US 2008/0286230 A1中描述的那些，通過引用以其整體併入本文。在例如，美國專利號8,816,074以及美國專利申請公開號US 2011/0245484 A1和US 2008/0286230 A1中描述了用於製備含有立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺的活性物的方法，其全部通過引用以其整 體併入本文。
(b)衣殼抑制劑
如本文所描述的，術語「衣殼抑制劑」包括能夠直接或間接抑制衣殼蛋白的表達和/或功能的化合物。例如，衣殼抑制劑可以包括但不限於抑制衣殼裝配、誘導非衣殼聚合物形成、促進過量的衣殼裝配或衣殼裝配方向錯誤、影響衣殼穩定和/或抑制RNA(pgRNA)衣殼化的任何化合物。衣殼抑制劑還包括在複製過程的下游事件(一個或多個)(例如，病毒DNA合成、鬆環DNA(rcDNA)轉運到細胞核、共價閉合環狀DNA(cccDNA)形成、病毒成熟、出芽和/或釋放等)中抑制衣殼功能的任何化合物。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地抑制衣殼蛋白的表達水平或生物活性，例如使用本文所述的測定法所測量的。在某些實施方式中，抑制劑將rcDNA和病毒生命週期下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
報導的衣殼抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019和WO2014089296中描述的化合物，其全部通過引用以其整體併入本文。
報導的衣殼抑制劑還包括但不限於下述化合物和其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物：Bay-41-4109(參見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(參見國際專利申請公開號WO 1998033501；和King等人，1998，Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01和DVR-23(參見國際專利申請公開號WO 2013006394；和Campagna等人，2013，J.Virol.87(12)：6931，其全部通過引用以其整體併入本文。
另外，報導的衣殼抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921、US 2019/0225593和國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、 WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO2015180631、WO2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156、WO 2018052967、WO 2018172852、WO 2020023710、WO2020123674中一般和具體地描述的那些，並通過引用以其整體將它們併入本文。
(c)cccDNA形成抑制劑
共價封閉的環狀DNA(cccDNA)在病毒rcDNA的細胞核中產生，並用作病毒mRNA的轉錄模板。如本文所描述的，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA的形成和/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可以包括但不限於抑制衣殼解體，rcDNA進入細胞核和/或將rcDNA轉化為cccDNA的任何化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可抑制地抑制cccDNA的形成和/或穩定性，例如使用本文所述的測定法所測量的。在某些實施方式中，抑制劑將cccDNA的形成和/或穩定性抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中描述的化合物，並且通過引用以其整體併入本文。
另外，報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0038515 A1中一般和具體描述的那些，並且通過引用以其整體併入本文。
(d)RNA去穩定劑
如本文所使用的，術語「RNA去穩定劑」是指在哺乳動物細胞培養物中或在活的人類受試者中減少HBV RNA總量的分子或其鹽或溶劑化物。在非限制性實例中，RNA去穩定劑減少了編碼以下 一種或多種以下HBV蛋白的RNA轉錄體(一種或多種)的量：表面抗原，核心蛋白，RNA聚合酶和e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑使哺乳動物細胞培養物中或活的人類受試者中的HBV RNA的總量減少至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中描述的化合物，以及在美國專利申請公開號US 2015/0087659和US 2013/0303552中描述的化合物，其全部通過引用以其整體併入本文。
另外，報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中一般和具體地描述的那些，並且通過引用以其整體併入本文。
(e)靶向HBV基因組的寡聚核苷酸
報導的靶向HBV基因組的寡聚核苷酸包括但不限於Arrowhead-ARC-520(參見美國專利號8,809,293；和Wooddell等人，2013，Molecular Therapy 21(5)：973-985，其全部通過引用以其整體併入本文)。
在某些實施方式中，寡聚核苷酸可以設計為靶向HBV基因組的一個或多個基因和/或轉錄體。靶向HBV基因組的寡聚核苷酸還包括但不限於分離的雙鏈siRNA分子，每個siRNA分子包括有義鏈和與有義鏈雜交的反義鏈。在某些實施方式中，siRNA靶向HBV基因組的一個或多個基因和/或轉錄體。
(f)免疫刺激劑
檢查點抑制劑
如本文所描述的，術語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，比如刺激針對癌細胞的T細胞活性。檢查點抑制劑的非限制性實例是PD-L1抑制劑。
如本文所描述的，術語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制程序性死亡配體1(PD-L1)蛋白的表達和/或功能的任何化合物。PD-L1，也稱為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是在抑制妊娠期間的免疫系統適應性臂、組織同種異體移植、自身免疫性疾病和肝炎中起重要作用的1型跨膜蛋白。PD-L1與其受體、抑制性檢查點分子PD-1(在激活的T細胞、B細胞和骨髓細胞上發現)結合，以便調節免疫系統適應性臂的激活或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑將PD-L1的表達和/或功能抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
報導的PD-L1抑制劑包括但不限於下述專利申請出版物之一中所述的化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；並且通過引用以其整體併入本文。
(g)靶向HBV基因轉錄體的GalNAc-siRNA綴合物
「GalNAc」是N-乙醯基半乳糖胺的縮寫，和「siRNA」是小干擾RNA的縮寫。在本發明的實踐中有用的GalNAc-siRNA綴合物中，將靶向HBV基因轉錄體的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的脫唾液酸糖蛋白受體結合，從而促進siRNA靶向感染HBV的肝細胞。siRNA進入感染的肝細胞，並通過RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄體的破壞。
在本發明的這一方面的實踐中有用的GalNAc-siRNA綴 合物的實例在公開的國際申請PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開的PCT申請公開號WO/2017/177326)中闡述，其通過引用以其整體併入本文。
例如，可以使用合適的方法，諸如例如Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner，1981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe可加性方程式(Loewe & Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效應方程式(Chou & Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)計算協同效應。本文別處提及的每個方程式可以應用於實驗數據以生成相應的曲線，以幫助評估藥物組合的效果。與本文其他地方提及的方程式相關的相應曲線分別是濃度-效果曲線、等效線圖曲線和組合指數曲線。
合成
本發明進一步提供了製備本發明的化合物的方法。本教導的化合物可以通過使用本領域技術人員已知的標準合成方法和程序，根據本文概述的程序，由商業上可獲得的起始原料、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體製備。可從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中容易地獲得用於製備有機分子以及官能團轉化和操縱的標準合成方法和程序。
應當理解，除非另有說明，在給出典型的或優選的工藝條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其他工藝條件。最佳反應條件可以隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但是這種條件可以由本領域技術人員通過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將認識到，出於優化本文所述化合物的形成的目的，可以改變所呈現的合成步驟的性質和順序。
可以根據本領域中已知的任何合適的方法來監測本文描述的過程。例如，產物形成可以通過光譜方法(spectroscopic means)，比如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外可見)、質譜法，或通過層析法比如高壓液相層析法(HPLC)、氣相 層析法(GC)、凝膠滲透層析法的(GPC)或薄層層析法(TLC)來監測。
化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。保護和脫保護的需要以及合適保護基團的選擇可以由本領域技術人員容易地確定。保護基團的化學性質可以在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(Wiley & Sons，1991)中找到，出於所有目的通過引用將其全部公開內容併入本文。
本文所述的反應或方法可以在有機合成領域的技術人員可以容易選擇的合適溶劑中進行。在進行反應的溫度下，即在溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度下，合適的溶劑通常與反應物、中間體和/或產物基本上不反應。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定的反應步驟，可以選擇用於特定反應步驟的合適溶劑。
式I的化合物可以例如根據流程1-14中概述的合成方法製備：
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方法
本發明提供了在受試者中治療、緩解和/或預防肝炎病毒 感染的方法。在某些實施方式中，感染包括B型肝炎病毒(HBV)和/或D型肝炎病毒(HDV)感染。在其他實施方式中，感染包括B型肝炎病毒(HBV)感染。在又其他實施方式中，感染包括D型肝炎病毒(HDV)感染。在又其他實施方式中，該方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的至少一種本發明的化合物。在又其他實施方式中，本發明的化合物是向受試者施用的唯一抗病毒劑。在又其他實施方式中，將至少一種化合物在藥學上可接受的組合物中施用至受試者。在又其他實施方式中，向受試者進一步施用用於治療肝炎病毒感染的至少一種另外的藥劑。在又其他實施方式中，至少一種另外的藥劑包括選自逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；和靶向HBV基因轉錄體的GalNAc-siRNA綴合物的至少一種。在又其他實施方式中，向受試者共同施用至少一種化合物和至少一種另外的藥劑。在又其他實施方式中，至少一種化合物和至少一種另外的藥劑是共同配製的。
本發明進一步提供了治療、緩解和/或預防受試者中的癌症的方法。在某些實施方式中，該方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的至少一種本發明的化合物。在其他實施方式中，本發明的化合物是向受試者施用的唯一抗癌劑。在又其他實施方式中，將至少一種化合物在藥學上可接受的組合物中施用至受試者。在又其他實施方式中，向受試者進一步施用用於治療、緩解或預防癌症的至少一種另外的藥劑或療法。在又其他實施方式中，另外的抗癌劑或療法包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、化學療法、放射療法和/或切除療法。在又其他實施方式中，另外的抗癌劑或療法包括利妥昔單抗(rituxan)、多柔比星(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗、派姆單抗和/或伊匹單抗。
在某些實施方式中，癌症適於通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用來治療。在其他實施方式中，癌症是胰腺癌、膀 胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌中的至少一種。在又其他實施方式中，癌症是淋巴瘤、多發性骨髓瘤或白血病中的至少一種。在又其他實施方式中，癌症是急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、沃爾德斯特羅姆巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中的至少一種。
在某些實施方式中，受試者是哺乳動物。在其他實施方式中，哺乳動物為人。
藥物組合物和製劑
本發明提供了包括至少一種本發明的化合物或其鹽或溶劑化物的藥物組合物，其用於實踐本發明的方法。這樣的藥物組合物可由適合施用至受試者的形式的至少一種本發明的化合物或鹽或溶劑化物組成，或藥物組合物可以包括至少一種本發明的化合物或其鹽或溶劑化物以及一種或多種藥學上可接受的載劑、一種或多種另外的成分或這些的某種組合。如本領域眾所周知的，至少一種本發明的化合物可以以生理學上可接受的鹽的形式，比如與生理學上可接受的陽離子或陰離子組合存在於藥物組合物中。
在某些實施方式中，可以施用用於實踐本發明的方法的藥物組合物以遞送在1ng/kg/天和100mg/kg/天之間的劑量。在其他實施方式中，可以施用用於實踐本發明的藥物組合物以遞送在1ng/kg/天和1,000mg/kg/天之間的劑量。
本發明的藥物組合物中的活性成分、藥學上可接受的載劑和任何另外的成分的相對量將變化，這取決於所治療的受試者的身份、 體型(size)和症狀，並且進一步取決於該組合物被施用的途徑。舉例來說，組合物可以包括在0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
用於本發明的方法中的藥物組合物可以適當地開發用於經鼻、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、腸胃外、局部、經皮、經肺、鼻內、含服、眼內、硬膜外、鞘內、靜脈內或另一施用途徑。可以將在本發明的方法中使用的組合物直接施用至哺乳動物或鳥類的中樞神經系統的大腦、腦幹或任何其他部分。其他所考量之製劑包括設計(project)的納米顆粒、微球、脂質體製劑、包被的顆粒、聚合物綴合物、含有活性成分的重新密封的紅細胞以及基於免疫學的製劑。
在某些實施方式中，本發明的組合物是藥物基質的一部分，其允許處理不溶性材料並改善其生物利用度、開發控釋或緩釋產品以及產生均質組合物。舉例來說，可以使用熱熔擠出、固溶體、固體分散體、尺寸減小技術、分子複合物(例如，環糊精等)、微粒以及顆粒和製劑包衣方法來製備藥物基質。非晶相或結晶相可用於這種工藝中。
施用途徑(一種或多種)對技術人員來說是顯而易見的，並且將取決於許多因素，包括所治療的疾病的類型和嚴重程度、所治療的獸醫或人類病患的類型和年齡等。
本文描述的藥物組合物的製劑可以通過藥理學和製藥學領域中已知的或以後開發的任何方法來製備。通常，這種製備方法包括以下步驟：使活性成分與載劑或一種或多種其他輔助成分結合，並且然後，如果必要或期望，將產品成型或包裝成所需的單劑量或多劑量單位。
如本文所使用的，「單位劑量」是包括預定量的活性成分的離散量的藥物組合物。活性成分的量通常等於將被施用至受試者的活性成分的劑量或這樣的劑量的方便部分，諸如例如這樣的劑量的一半或三分之一。單位劑型可以是單次日劑量或多次日劑量之一(例如，每天約1-4次或更多次)。當使用多次日劑量時，每次給藥的單位劑型可以相同或不同。
儘管本文提供的藥物組合物的描述主要針對適合於對人 類進行倫理施用的藥物組合物，但是技術人員將理解，這種組合物通常適合於施用至各種動物。為了使組合物適合於向各種動物施用，適合於向人施用的藥物組合物的改進是眾所周知的，並且普通技術的獸醫藥理師可以僅通過普通的實驗來設計和進行這種改進。考慮向其施用本發明的藥物組合物的受試者包括但不限於人和其他靈長類動物，哺乳動物，包括與商業相關的哺乳動物，比如牛、豬、馬、綿羊、貓和狗。
在某些實施方式中，使用一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載劑配製本發明的組合物。在某些實施方式中，本發明的藥物組合物包括治療有效量的至少一種本發明的化合物和藥學上可接受的載劑。有用的藥學上可接受的載劑包括但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人白蛋白(例如，Recombumin®)、可溶凝膠(例如，Gelofusine®)和其他藥學上可接受的鹽溶液，比如磷酸鹽和有機酸的鹽。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991，Mack Publication Co.，New Jersey)中描述了這些和其他藥學上可接受的載劑的實例。
載劑可以是溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、重組人白蛋白、可溶明膠、其合適的混合物和植物油。例如，可以通過使用包衣比如卵磷脂，通過在存在分散體的情況下維持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑來維持合適的流動性。可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，來防止微生物的作用。在許多情況下，組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，比如甘露糖醇和山梨糖醇。可以通過在組合物中包含延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實現可注射組合物的延長吸收。
製劑可以與常規賦形劑混合使用，即適合於口服、腸胃外、經鼻、吸入、靜脈內、皮下、經皮腸內或本領域已知的任何其他合適的施用方式的藥學上可接受的有機或無機載劑物質。可以對藥物製劑進行滅菌，並且如果需要，可以與輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝劑的鹽、著色劑、調味劑和/或賦予 香氣的物質等混合。在需要時，它們也可以與其他活性劑，例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或催眠劑組合。如本文所使用的，「另外的成分」包括但不限於可用作藥物載劑的一種或多種成分。
本發明的組合物可以包括按組合物的總重量計約0.005%至2.0%的防腐劑。在暴露於環境中的污染物的情況下，防腐劑用於防止變質。根據本發明有用的防腐劑的實例包括但不限於選自苄醇、山梨酸、對羥基苯甲酸、咪脲及其組合的那些。一種這樣的防腐劑是約0.5%至2.0%的苄醇和0.05%至0.5%的山梨酸的組合。
該組合物可以包括抑制化合物降解的抗氧化劑和螯合劑。對於某些化合物，抗氧化劑是BHT、BHA、α-生育酚和抗壞血酸，按組合物的總重量計，其例示性範圍為按約0.01重量%至0.3重量%，或BHT範圍為0.03重量%至0.1重量%。按組合物的總重量計，螯合劑存在的量可以是0.01重量%至0.5重量%。按組合物的總重量計，例示性螯合劑包括在約0.01重量%至0.20重量%的重量範圍內或在0.02重量%至0.10重量%的範圍內的乙二胺四乙酸鹽(例如乙二胺四乙酸二鈉)和檸檬酸。螯合劑可用於螯合組合物中的金屬離子，金屬離子可能對製劑的保存期限有害。對於某些化合物，儘管BHT和乙二胺四乙酸二鈉分別是例示性的抗氧化劑和螯合劑，但是如本領域技術人員所知，可以用其他合適的和等同的抗氧化劑和螯合劑替代。
可以使用常規方法製備液體懸浮液，以使活性成分懸浮在水性或油性媒介物中。水性媒介物包括例如水和等滲鹽水。油性媒介物包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油比如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分餾的植物油和礦物油比如液體石蠟。液體懸浮液可以進一步包括一種或多種另外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。油性懸浮液可以進一步包括增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨糖醇糖漿劑、氫化可食用脂肪、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠和纖維素衍生物比如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基 纖維素。已知的分散劑或潤濕劑包括但不限於天然存在的磷脂比如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸、與長鏈脂族醇、與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯或與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如，分別是聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳亞乙氧基鯨蠟醇、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)的縮合產物。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠和離子或非離子表面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、抗壞血酸和山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖和糖精。
可以以與液體懸浮液基本相同的方式製備活性成分在水性或油性溶劑中的液體溶液，主要區別在於活性成分是溶解而不是懸浮在溶劑中。如本文所使用的，「油性」液體是包括含碳液體分子並且展現出比水小的極性的液體。本發明的藥物組合物的液體溶液可包含關於液體懸浮液描述的每種組分，應當理解，懸浮劑不一定會幫助活性成分溶解在溶劑中。水性溶劑包括例如水和等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油比如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分餾的植物油和礦物油比如液體石蠟。
可以使用已知方法製備本發明的藥物製劑的粉末狀和顆粒製劑。這樣的製劑可以直接施用至受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊，或通過向其中添加水性或油性媒介物來製備水性或油性懸浮液或溶液。這些製劑中的每一種可以進一步包括分散劑或潤濕劑、懸浮劑、離子和非離子表面活性劑和防腐劑中的一種或多種。這些製劑中還可以包括另外的賦形劑，比如填充劑和甜味劑、調味劑或著色劑。
本發明的藥物組合物也可以水包油乳劑或油包水乳劑的形式製備、包裝或出售。油相可以是植物油比如橄欖油或花生油，礦物油比如液體石蠟，或這些的組合。這樣的組合物可以進一步包含一種或多種乳化劑，比如天然存在的樹膠比如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠；天然存在的磷脂，例如大豆或卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的組合的酯或偏酯，比如山梨聚糖單油酸酯，以及這種偏酯與環氧乙烷的縮合產物，比 如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。這些乳劑還可以包含另外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
用化學組成物浸漬或塗覆材料的方法在本領域中是已知的，並且包括但不限於將化學組成物沉積或結合到表面上的方法，在合成材料(即，比如使用生理學上可降解的材料)期間將化學組成物結合到材料結構中的方法，以及將水性或油性溶液或懸浮液吸收到吸收性材料中的方法，隨後進行乾燥或不進行乾燥。混合組分的方法包括本領域技術人員已知的物理研磨、在固體和懸浮液製劑中使用丸粒以及在透皮貼劑中混合。
施用/給藥
給藥方案可能會影響有效量的構成。可以在疾病或病症發作之前或之後將治療製劑施用至病患。此外，可以每天或順序施用數個分開的劑量以及交錯劑量，或者可以連續輸注該劑量，或者可以是推注注射。此外，治療製劑的劑量可以根據治療或預防情況的緊急程度成比例地增加或減少。
可以使用已知的程序，以有效治療本文所考量之疾病或病症的劑量和時間段將本發明的組合物施用至病患，比如哺乳動物，比如人。實現治療效果所必需的治療化合物的有效量可以根據以下因素而變化，比如所採用的特定化合物的活性；施用時間；該化合物的排泄速率；治療的持續時間；與該化合物組合使用的其他藥物、化合物或材料；疾病或病症的狀態，所治療病患的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況以及既往病史，以及醫學領域眾所周知的類似因素。可以調整劑量方案以提供最佳的治療反應。例如，如治療狀況的緊急情況所指示，可以每天施用數個分開的劑量或可以成比例地減少劑量。本發明的治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為每天約0.01mg/kg至100mg/kg體重。本領域普通技術人員將能夠研究相關因素並確定治療化合物的有效量而無需過度實驗。
可以將該化合物每天幾次頻繁地施用至動物，或者可以更 不頻繁地施用，比如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更不頻繁地，比如每幾個月一次，甚至一年一次或更低。應當理解，在非限制性實例中，每天給藥的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用一次。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始5mg的每日劑量，在星期三施用第一個隨後5mg的每日劑量，在星期五施用第二個隨後5mg的每日劑量，等等。劑量的頻率對技術人員而言是顯而易見的，並且取決於許多因素，比如但不限於所治療的疾病的類型和嚴重程度以及動物的類型和年齡。
可以改變本發明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得有效實現特定病患、組合物和給藥方式所需的治療反應的活性成分的量，而對病患是無毒的。
具有本領域普通技術的醫生，例如醫師或獸醫，可以容易地確定和開處方所需的有效量的藥物組合物。例如，醫師或獸醫可以以低於所需要的水平開始在藥物組合物中使用的本發明化合物的劑量，以便獲得所需的治療效果並逐漸增加劑量，直到獲得所需的效果。
在具體實施方式中，以劑量單位形式配製化合物對於施用的容易性和劑量的均勻性是特別有利的。如本文所使用的劑量單位形式是指適合作為待治療病患的單位劑量的物理上離散的單位；每個單位都包含預定量的治療化合物，該化合物經計算可與所需的藥物媒介物結合以產生所需的治療效果。本發明的劑量單位形式由以下決定並直接取決於(a)治療化合物的獨特特徵和要實現的特定治療效果，以及(b)在配混/配製用於治療病患的疾病或病症的這種治療化合物的領域中固有的局限性。
在某些實施方式中，本發明的組合物以每天1-5次或更多次的範圍內的劑量施用至病患。在其他實施方式中，本發明的組合物以包括但不限於每天一次、每兩天一次、每三天一次至一週一次以及每兩週一次的劑量範圍施用至病患。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明的各種組合組合物的施用頻率將因受試者而異，這取決於許 多因素，包括但不限於年齡、待治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況和其他因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且將由主治醫師考慮到病患的所有其他因素來確定要施用至任何病患的精確劑量和組成。
用於施用的本發明的化合物可以在以下範圍內：約1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg和它們之間的任何完整增量和部分增量。
在一些實施方式中，本發明的化合物的劑量為約0.5μg和約5,000mg。在一些實施方式中，本文描述的組合物中使用的本發明的化合物的劑量小於約5,000mg、或小於約4,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。類似地，在一些實施方式中，如本文描述的第二化合物的劑量小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg、以及其任何完全增量和部分增量。
在某些實施方式中，本發明涉及包裝的藥物組合物，其包含單獨地或與第二種藥物組合地容納治療有效量的本發明化合物的容器；以及使用該化合物治療、預防或減輕病患的疾病或病症的一種或多 種症狀的說明書。
術語「容器」包括用於容納藥物組合物或用於管理穩定性或水吸收的任何接受器(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含藥物組合物的包裝，比如存在於雙室中的液體(溶液和懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液和粉末或凍乾製劑。在其他實施方式中，容器不是包含藥物組合物的包裝，即，容器是接受器，比如包含包裝的藥物組合物或未包裝的藥物組合物以及藥物組合物使用說明書的盒子或小瓶。此外，包裝技術是本領域眾所周知的。應當理解，藥物組合物的使用說明書可以包含在含有藥物組合物的包裝上，並且因此，說明書與包裝的產品形成增加的功能關係。然而，應當理解，說明書中可能包含有關該化合物執行其預期功能的能力，例如治療、預防或減輕病患的疾病或病症的信息。
施用
本發明任何組合物的給藥途徑包括吸入、口服、經鼻、直腸、腸胃外、舌下、經皮、經粘膜(例如舌下、舌、(經)含服、(經)尿道、陰道(例如，經陰道和陰道周圍)、鼻(內)和((經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入和局部施用。
合適的組合物和劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊、喉錠、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、透皮貼劑、凝膠劑、粉末、丸粒、乳漿劑(magma)、口含錠、乳膏、糊劑、膏藥、洗劑、片劑(discs)、栓劑、用於經鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化製劑、用於膀胱內施用的組合物和製劑等。應當理解，可用於本發明的製劑和組合物不限於本文描述的特定製劑和組合物。
口服施用
對於口服施用，特別地合適的是錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑和軟膠囊。其他適合口服施用的製劑包括但不限 於粉末或顆粒製劑、水性或油性懸浮劑、水性或油性溶液、糊劑、凝膠劑、牙膏、漱口劑、包衣劑、口腔沖洗劑或乳劑。可以根據本領域已知的任何方法來製備預期用於口服使用的組合物，並且這種組合物可以包含選自適合用於製造錠劑的惰性、無毒、通常被認為是安全的(GRAS)藥學上的賦形劑的一種或多種試劑。這種賦形劑包括例如惰性稀釋劑比如乳糖；製粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉；粘合劑，比如澱粉；和潤滑劑，比如硬脂酸鎂。
錠劑可以是未被塗覆的，或者可以使用已知方法塗覆，以在受試者的胃腸道中實現延遲崩解，從而提供活性成分的持續釋放和吸收。舉例來說，可以使用比如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料塗覆錠劑。進一步舉例來說，可以使用在美國專利號4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的方法塗覆錠劑以形成滲透控釋片。錠劑可以進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或這些的某種組合以提供藥學上精緻且可口的製劑。包括活性成分的硬膠囊可以使用生理學上可降解的組合物例如明膠來製備。膠囊包括活性成分，並且可以進一步包括另外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，比如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包括活性成分的硬膠囊可以使用生理學上可降解的組合物比如明膠來製備。這種硬膠囊包括活性成分，並且可以進一步包含另外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，比如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包括活性成分的軟膠囊可以使用生理學上可降解的組合物比如來自動物膠原或羥丙甲纖維素(纖維素的改性形式)的明膠來製備，並使用明膠、水和增塑劑比如山梨糖醇或甘油的任選的混合物製造。這樣的軟膠囊包括可以與水或油介質比如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的活性成分。
對於口服施用，本發明的化合物可以是通過常規方法與藥學上可接受的賦形劑比如粘合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或潤濕劑製備的錠劑或膠囊的形式。如果期望，可以使用合適的方法和包衣材料 比如可獲得自Colorcon，West Point，Pa，的OPADRY®膜包衣系統(例如，OPADRY® OY型、OYC型、有機腸溶型OY-P型、水性腸溶型OY-A型、OY-PM型和OPADRY® White，32K18400)塗覆錠劑。應當理解，可以使用其他公司的類似類型的膜塗層或聚合產物。
包括活性成分的錠劑可以例如通過將活性成分任選地與一種或多種另外的成分一起壓製或模製來製備。製備壓製錠劑可以通過在合適的裝置中壓製自由流動形式的活性成分比如粉末或顆粒製劑，任選地與一種或多種粘合劑、潤滑劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑混合。模製錠劑可以通過在合適的裝置中模製活性成分、藥學上可接受的載劑和至少足以潤濕混合物的液體的混合物來製備。用於製造錠劑的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑和崩解劑、粘合劑和潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉和羥甲基澱粉鈉。已知的表面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。已知的製粒劑和崩解劑包括但不限於玉米澱粉和藻酸。已知的粘合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮和羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽和滑石。
製粒技術在製藥領域是眾所周知的，用於改性活性成分的起始粉末或其他顆粒材料。通常將粉末與粘合劑材料混合成較大的永久性自由流動的附聚物或顆粒，稱為「製粒」。例如，使用溶劑的「濕法」製粒工藝的一般特徵是，將粉末與粘合劑材料混合，並在一定條件下用水或有機溶劑潤濕，形成濕的粒狀物料，然後必須將溶劑從中蒸發。
熔融製粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體的材料(即，具有相對較低的軟化或熔點範圍)在基本上沒有添加水或其他液體溶劑的情況下促進粉末或其他材料的製粒。當加熱到熔點範圍內的溫度時，低熔點固體液化以充當粘合劑或製粒介質。液化的固體將其自身散佈在與之接觸的粉末狀材料的表面上，並在冷卻後形成固體顆粒狀物 質，在其中將初始物質粘合在一起。然後可以將所得的熔融製粒提供給壓片機或封裝以製備口服劑型。熔融製粒通過形成固體分散體或固溶體來改善活性物質(即，藥物)的溶解速率和生物利用度。
美國專利號5,169,645公開了具有改善的流動特性的可直接壓縮的含蠟顆粒。當蠟在熔體中與某些改善流動性的添加劑混合，然後將混合物冷卻並製粒時，可得到顆粒。在某些實施方式中，在蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的熔融組合物中只有蠟本身熔融，並且在其他情況下，蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)二者都將熔融。
本發明還包括多層錠劑，其包括提供用於延遲釋放在本發明的方法中有用的一種或多種化合物的層，和提供用於立即釋放在本發明的方法中有用的一種或多種化合物的其他層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得胃不溶性組合物，其中捕獲(entrap)了活性成分，從而確保了其延遲釋放。
用於口服施用的液體製劑可以是溶液、糖漿劑或懸浮劑的形式。液體製劑可以通過常規方式用藥學上可接受的添加劑比如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿劑、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)製備。適用於口服施用的本發明的藥物組合物的液體製劑可以以液體形式或乾燥產物的形式製備、包裝和出售，該乾燥產物旨在在使用前用水或另一種合適的載劑重構。
腸胃外施用
如本文所使用的，藥物組合物的「腸胃外施用」包括特徵在於對受試者的組織進行物理破壞和通過組織中的破壞施用藥物組合物的任何施用途徑。因此腸胃外施用包括但不限於通過注射組合物施用藥物組合物、通過外科切口施用組合物、通過穿透組織的非外科傷口施用組合物等方式施用藥物組合物。特別地，考慮腸胃外施用以包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、胸骨內注射和腎透析輸注技術。
適用於腸胃外施用的藥物組合物的製劑包括與藥學上可接受的載劑，比如無菌水或無菌等滲鹽水組合的活性成分。這樣的製劑可以以適合於推注施用或連續施用的形式製備、包裝或出售。可注射製劑可以在單位劑型，比如在含有防腐劑的安瓿或多劑量容器中製備、包裝或出售。還可以在裝置比如病患自控的鎮痛(PCA)裝置中製備、包裝或出售可注射製劑。腸胃外施用的製劑包括但不限於混懸劑、溶液、在油性或水性媒介物中的乳劑、膏劑和可植入的緩釋或生物可降解的製劑。這樣的製劑可以進一步包含一種或多種另外的成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於腸胃外施用的製劑的一個實施方式中，活性成分以乾燥(即，粉末或顆粒)形式提供，以與合適的媒介物(例如，無菌無熱原水)重構，然後腸胃外施用重構的組合物。
藥物組合物可以以無菌可注射的水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或出售。該懸浮液或溶液可以根據已知技術配製，並且除了活性成分外還可以包含另外的成分，比如本文所述的分散劑、潤濕劑或懸浮劑。可以使用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，諸如例如水或1,3-丁二醇來製備這種無菌可注射製劑。其他可接受的稀釋劑和溶劑包括但不限於林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液和不揮發性油比如合成的甘油單酯或甘油二酯。有用的其他可腸胃外施用的製劑包括包含活性成分的那些，該活性成分為重組人白蛋白、流化明膠、脂質體製劑或生物可降解的聚合物體系的組分中的微晶形式。用於持續釋放或植入的組合物可以包括藥學上可接受的聚合物或疏水材料，比如乳劑、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部施用
局部施用藥物製劑的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸和各種其他脂質組成的高抗蝕層，並且包括角質化細胞和活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透率(通量)的因素之一是可以負載或施加到皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施加的活性物質的量越大，皮膚表面與皮膚下層之間的濃度梯度越 大，進而活性物質穿過皮膚的擴散力越大。因此，與其他濃度較低的製劑相比，含有較高濃度的活性物質的製劑更可能導致更多的活性物質以更一致的速率滲透穿過皮膚，所有其他內容都是一樣的。
適用於局部施用的製劑包括但不限於液體或半液體製劑，比如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑，比如乳膏、藥膏或糊劑，以及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可以與活性成分在溶劑中的溶解度極限相同，但是可局部施用的製劑可以例如包括約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部施用的製劑可以進一步包括一種或多種本文所述的另外的成分。
可以使用滲透促進劑。這些材料增加了藥物穿過皮膚的滲透率。本領域中典型的促進劑包括乙醇、單月桂酸甘油酯、PGML(聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲基亞碸等。其他促進劑包括油酸、油醇、乙氧基乙二醇、月桂氮酮、鏈烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯啶酮。
用於局部遞送本發明的一些組合物的一種可接受的媒介物可以包含脂質體。脂質體的組成及其用途是本領域已知的(即，美國專利號6,323,219)。
在可選的實施方式中，局部活性藥物組合物可以任選地與其他成分比如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑、發泡劑、潤濕劑、乳化劑、增粘劑、緩衝劑、防腐劑等組合。在其他實施方式中，滲透或滲透促進劑包括在組合物中，並且相對於缺乏滲透促進劑的組合物，對於改善活性成分滲透到皮膚中和穿過角質層是有效的。各種滲透促進劑，包括油酸、油醇、乙氧基乙二醇、月桂氮酮、鏈烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯啶酮是本領域技術人員已知的。在另一方面，所述組合物可以進一步包含水溶助劑，其起到增加角質層結構的病症的作用，並因此允許增加穿過角質層的運輸。各種水溶助劑比如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉是本領域技術人員已知的。
局部活性藥物組合物應以有效影響所需變化的量施用。如 本文所使用的「有效量」是指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應該按重量計以組合物的體積的約0.0001%至約15%的量存在。例如，它應該以組合物的約0.0005%至約5%的量存在；例如，它應該以組合物的約0.001%至約1%的量存在。這樣的化合物可以源自合成的或天然的。
口頰施用
本發明的藥物組合物可以適合於口頰施用的製劑來製備、包裝或出售。這樣的製劑可以例如為使用常規方法製備的錠劑或錠劑的形式，並且可以包含例如0.1至20%(w/w)的活性成分，餘量包括口腔可溶解的或可降解的組合物，以及任選地本文所述的一種或多種另外的成分。可選地，適合口頰施用的製劑可以包括包含活性成分的粉末狀或氣霧化(aerosolized)或噴霧化(atomized)溶液或懸浮液。當分散時，這種粉末狀、氣霧化或噴霧化的製劑可具有在約0.1至約200納米範圍內的平均顆粒或液滴尺寸，並且可以進一步包括一種或多種本文所述的另外的成分。本文描述的製劑的實例並非窮舉，且應理解，本發明包括本文未描述但本領域技術人員已知的這些和其他製劑的另外的修改。
直腸施用
本發明的藥物組合物可以以適於直腸施用的製劑製備、包裝或出售。這樣的組合物可以是例如栓劑、保留灌腸製劑和用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑製劑可通過將活性成分與無刺激性的藥學上可接受的賦形劑混合來製備，該賦形劑在正常室溫(即，約20℃)下呈固體，並且在受試者的直腸溫度(即，在健康人體內約37℃)下呈液體。合適的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇和各種甘油酯。栓劑製劑可以進一步包含各種另外的成分，包括但不限於抗氧化劑和防腐劑。
用於直腸或結腸灌洗的保留灌腸製劑或溶液可通過將活性成分與藥學上可接受的液體載劑混合來製備。如本領域中眾所周知 的，可以使用適合於受試者的直腸解剖結構的遞送裝置來施用灌腸製劑，並且可以將灌腸製劑包裝在遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種另外的成分，包括但不限於抗氧化劑和防腐劑。
另外的施用形式
本發明的另外的劑型包括如在美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的劑型。本發明的另外的劑型還包括如在美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的劑型。本發明的另外的劑型還包括如在PCT申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的劑型。
控釋製劑和藥物遞送系統：
在某些實施方式中，本發明的組合物和/或製劑可以是但不限於短期、快速補償以及受控的例如持續釋放、延遲釋放和脈衝釋放製劑。
術語持續釋放在其常規意義上是指可在延長的時間段內逐漸釋放藥物的藥物製劑，儘管不一定，但在延長的時間段內可導致藥物的血液水平基本恒定。該時間段可以長達一個月或更長時間，並且應該是長於以推注形式施用相同量的釋放。
為了持續釋放，可以將化合物與合適的聚合物或疏水材料一起配製，所述聚合物或疏水材料為化合物提供持續釋放特性。這樣，用於本發明方法的化合物可以以微粒形式通過例如注射施用，或者以晶片或圓盤形式經植入施用。
在本發明的某些實施方式中，使用緩釋製劑將本發明中有用的化合物單獨或與另一種藥物製劑組合施用至受試者。
術語延遲釋放在本文中在其常規意義上是指在藥物施用 後的一定延遲之後提供藥物的初始釋放的藥物製劑，並且儘管不是必須的，但是可以包括從約10分鐘直至大約12個小時。
術語脈衝釋放在本文中在其常規意義上是指以藥物施用後產生脈衝血漿分佈的方式提供藥物釋放的藥物製劑。
術語立即釋放在其常規意義上是指在藥物施用後立即提供釋放藥物的藥物製劑。
如本文所使用的，短期指在藥物施用之後的至多並且包括在藥物施用之後約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘和其任何或所有完整增量或部分增量的任何時間段。
如本文所使用的，快速補償指在藥物施用之後的至多並且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何完整增量和部分增量的任何時間段。
僅使用常規實驗，本領域技術人員將認識到或能夠確定本文所述的具體程序、實施方式、權利要求和實施例的許多等同方案。這樣的等同方案被認為在本發明的範圍內，並由所附權利要求書涵蓋。例如，應當理解，利用本領域公認的替代方案並且僅使用常規實驗，包括但不限於反應時間、反應體積/容積和實驗試劑比如溶劑、催化劑、壓力、大氣條件例如氮氣氣壓、以及還原劑/氧化劑的反應條件的改進均在本申請的範圍內。
應當理解，無論在本文何處提供數值和範圍，範圍格式的描述僅是為了方便和簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的僵化限制。因此，這些值和範圍所涵蓋的所有值和範圍意在被涵蓋在本發明的範圍內。此外，本申請還考慮了落入這些範圍內的所有值以及該值的範圍的上限或下限。範圍的描述應被認為已明確公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單個數值，以及在合適時該範圍內的數值的部分整數。例如，對範圍從1到6的描述應被視為已明確公開了從1到3、從1到4、從 1到5、從2到4、從2到6、從3到6等的子範圍，以及該範圍內的單個數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論該範圍的廣度如何，這都適用。
以下實施例進一步闡釋了本發明的方面。然而，它們決不是對本文所述的本發明的教導或公開內容的限制。
實施例
現在參考以下實施例描述本發明。提供這些實施例僅用於說明目的，並且本發明不限於這些實施例，而是涵蓋由於本文提供的教導而顯而易見的所有變型。
LC-MS方法
LCMS方法A：用於層析法的管柱是Luna-C18 2.0*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的10-80% B。在0.01分鐘為10% B，10-80% B(0.01-1.15分鐘)，並在80% B下保持0.50分鐘，80-10% B(1.65-1.66分鐘)，並在10% B下保持0.34分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-1.51分鐘)和1.2mL/min(1.52-2.00分鐘)。
LCMS方法B：用於層析法的管柱是Xtimate C18 2.1*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的5-95% B。在0.00分鐘為5% B，5-95% B(0.00-0.80分鐘)，95-100% B(0.80-1.60分鐘)，100-5% B(1.60-1.61分鐘)，並在5% B下保持0.39分鐘。流速為1.2mL/min。
LCMS方法C：用於層析法的管柱是Xtimate C18 2.1*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶 液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的5-95% B。在0.00分鐘為5% B，5-95% B(0.00-1.00分鐘)，95-100% B(1.00-1.80分鐘)，100-5% B(1.80-1.81分鐘)，並在5% B下保持0.19分鐘。流速為1.0mL/min(0.00-1.80分鐘)，1.2mL/min(1.81-2.00分鐘)。
LCMS方法F：用於層析法的管柱是Xtimate C18 2.1*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的5-95% B。在0.00分鐘為5% B，5-95% B(0.00-0.80分鐘)，95-100% B(0.80-1.60分鐘)，100-5% B(1.60-1.61分鐘)，並在5% B下保持0.39分鐘。流速為1.2mL/min。
LCMS方法J：LC/MS(用於層析法的管柱是Xtimate C18 2.1*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的5-95% B。在0.00分鐘為5% B，5-95% B(0.00-1.00分鐘)，95-100% B(1.00-1.80分鐘)，100-5% B(1.80-1.81分鐘)，並在5% B下保持0.19分鐘。流速為1.0mL/min(0.00-1.80分鐘)，1.2mL/min(1.81-2.00分鐘)。
LCMS方法K：用於層析法的管柱是Xbridge Shield RP18 2.1*50mm，(粒徑5um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是10mM碳酸氫銨的水溶液，和流動相B是HPLC級乙腈。梯度為在2.00分鐘內的10-90% B。在0.01分鐘為10% B，10-90% B(0.01-1.15分鐘)，並在90% B下保持0.50分鐘，90-10% B(1.65-1.66分鐘)，並在10% B下保持0.54分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-1.51分鐘)和1.2mL/min(1.52-2.00分鐘)。
LCMS方法Q：LC/MS(用於層析法的管柱是Luna-C18 2.0*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的10-90% B。在0.01分鐘為10% B，10-90% B(0.01-1.15分鐘)，並在90% B下保持0.50分鐘，90-10% B(1.65-1.66分鐘)，並在10% B下保持0.54分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-1.51分鐘)和1.2mL/min(1.52-2.00分鐘)。
LCMS方法AB：LC/MS(用於層析法的管柱是Chromolith RP-18e 25-2mm。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在1.5分鐘內的5-95% B。在0.01分鐘為5% B，5-95% B(0.01-0.7分鐘)，95% B(0.7-1.15分鐘)，在1.16分鐘為5% B，並在5% B下保持0.34分鐘。流速為1.5mL/min(0.00-1.5分鐘)。
LCMS方法AD：用於層析法的管柱是Chromolith RP-18e 25-2mm。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在1.5分鐘內的5-95% B。在0.01分鐘為5% B，5-95% B(0.01-0.7分鐘)，95% B(0.7-1.15分鐘)，在1.16分鐘為5% B，並在5% B下保持0.34分鐘。流速為1.5mL/min(0.00-1.5分鐘)。
LCMS方法AE：用於層析法的管柱是Luna-C18 2.0*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在2.00分鐘內的10-80% B。在0.01分鐘為10% B，10-80% B(0.01-1.15分鐘)，並在80% B下保持0.50分鐘，80-10% B(1.65-1.66分 鐘)，並在10% B下保持0.34分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-1.51分鐘)和1.2mL/min(1.52-2.00分鐘)。
LCMS方法AF：用於層析法的管柱是Kinetex EVO C18 30*2.1mm，(5um粒徑)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037% TFA的水溶液，和流動相B是0.018% TFA在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在1.50分鐘內的5-95% B。在0.01分鐘為5% B，5-95% B(0.01-0.80分鐘)，在95% B下保持0.40分鐘，在1.21分鐘為5% B，並在5% B下保持0.29分鐘。流速為1.5mL/min(0.00-1.50分鐘)。
LCMS方法AG：用於層析法的管柱是Xbridge Shield RP18 2.1*50mm，(粒徑5um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是10mM碳酸氫銨的水溶液，和流動相B是HPLC級乙腈。梯度為在4.30分鐘內的5-95% B。在0.01分鐘為5% B，5-95% B(0.01-3.00分鐘)，並在95% B下保持0.5分鐘，95-5% B(3.50-3.51分鐘)，並在5% B下保持0.79分鐘。流速為1.0mL/min(0.01-4.30分鐘)。
方法AH：LC/MS(用於層析法的管柱是Luna-C18 2.0*30mm，(粒徑3um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是0.037%三氟乙酸的水溶液，和流動相B是0.018%三氟乙酸在HPLC級乙腈中的溶液。梯度為在4.30分鐘內的10-80% B。在0.01分鐘為10% B，10-80% B(0.01-3.50分鐘)，80-10% B(3.50-3.80分鐘)，並在10% B下保持0.50分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-3.80分鐘)和1.2mL/min(3.81-4.30分鐘)。
方法AI：LC/MS(用於層析法的管柱是Xbridge Shield RP18 2.1*50mm，(粒徑5um)。檢測方法是二極管陣列(DAD)。MS模式是正電噴霧電離。MS範圍是100-1000。流動相A是10mM碳酸氫銨的水溶液，和流動相B是HPLC級乙腈。梯度為在4.30分鐘內的 10-90% B。在0.01分鐘為10% B，10-90% B(0.01-3.50分鐘)，90-10% B(3.50-3.80分鐘)，在10% B下保持0.50分鐘。流速為0.8mL/min(0.01-3.80分鐘)和1mL/min(3.80-4.30分鐘)。
實施例1：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0369-6803
5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0369-6804
在-30℃下，向2,4-二羥基苯甲醛(20g，144.80mmol，1eq)在THF(300mL)中的混合物逐滴加入硫醯氯(19.54g，144.80mmol，1eq)，並且然後將溶液在25℃下攪拌12小時。用飽和NaHCO3淬滅該反應，達到pH=7並濃縮。通過管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=8：1至3：1)純化殘餘物，得到半純化產物(17g)。將部分該產物(10g，57.95mmol，1eq)用NaOH(1N，200mL)處理，並將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。用3N氯化氫溶液將水溶液酸化至pH=1。藉由過濾收集固體，並用100ml H2O沖洗，得到呈灰色固體之5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(9g，產率90.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 11.25(s，1H)，9.69(s，1H)，7.52(s，1H)，6.61(s，1H)。
1-溴-3-(溴甲基)-2-甲基-苯：
Figure 110103685-A0202-12-0369-6805
將(3-溴-2-甲基-苯基)甲醇(5g，24.87mmol，1eq)在溴化氫乙酸溶液(hydrobromic in AcOH)(1M，50mL)中的溶液脫氣，並用N2吹掃3次。將混合物在N2中在90℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到直接用於下一步的1-溴-3-(溴甲基)-2-甲基-苯(6g，產率91.41%)，為黃色固體。
4-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-5-氯-2-羥基-苯甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0370-6806
向5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(9g，52.15mmol，1eq)和K2CO3(14.42g，104.31mmol，2eq)在MeCN(80mL)中的混合物逐滴加入1-溴-3-(溴甲基)-2-甲基-苯(8.67g，32.85mmol，0.63eq)的MeCN(20mL)溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。向該混合物加入H2O，直到全部白色K2CO3溶解，並藉由過濾收集剩餘的黃色固體。用EtOAc(100mL)和水(100mL)處理該黃色固體。在25℃下將所得混合物攪拌0.5小時。然後過濾該混合物，並用EtOAc(20mL)沖洗濾餅。在真空下乾燥固體，得到4-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-5-氯-2-羥基-苯甲醛(13g)，為灰色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.43(s，1H)，9.72(s，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.28(s，1H)，7.14-7.12(t，1H，J=8Hz)，6.60(s，1H)，5.18(s，2H)，2.47(s，3H)。
5-(羥甲基)吡啶-3-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0370-6807
將(5-溴-3-吡啶基)甲醇(3g，15.96mmol，1eq)、Zn(CN)2(2.06g，17.55mmol，1.1eq)、DPPF(884.55mg，1.60mmol，0.1eq)、Zn(104.33mg，1.60mmol，0.1eq)和Pd(dppf)Cl2 (1.17g，1.60mmol，0.1eq)的DME(40mL)溶液脫氣，並用N2吹掃3次。在密封管中將混合物在N2中在130℃下攪拌15小時。將反應混合物過濾並濃縮。通過管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=40：1至0：1)純化殘餘物，得到5-(羥甲基)吡啶-3-甲腈(1g，產率13.86%)，為黑色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。MS：m/z實測值135.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.72(s，2H)，7.95(s，1H)，4.75(s，2H)。
5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0371-6808
向5-(羥甲基)吡啶-3-甲腈(2g，14.91mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液加入氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0371-4180
烷溶液(4M，5mL)並濃縮。向殘餘物加入SOCl2(10.66g，89.61mmol，6.50mL，6.01eq)，並在60℃下將所得溶液攪拌3小時。在冷卻之後，加入甲苯(200mL)，並過濾混合物。將固體直接用飽和NaHCO3處理達到pH=7，並用DCM(3×50mL)萃取。將合併的DCM溶液經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(1.7g，產率74.72%)，為黑色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。
5-[[5-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0371-6809
在75℃下將4-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-5-氯-2-羥基-苯甲醛(12.5g，35.15mmol，1eq)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(4.02g，26.36mmol，0.75eq)、Cs2CO3(13.74g，42.18mmol，1.2eq)和NaI(0.53g，3.52mmol，0.1eq)的DMF(150mL)溶液攪拌3小時。 將混合物倒入冰水(500mL)中，並攪拌20分鐘。收集沉澱物，並用冷的EtOAc(100mL)沖洗，並在真空下乾燥。將固體懸浮在EtOAc(150mL)中，並在25℃下攪拌1小時。然後過濾該混合物，並用100ml的EtOAc沖洗濾餅。乾燥固體，得到5-[[5-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]-吡啶-3-甲腈(9.5g)，為灰色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS：m/z實測值472.9[M+H]+。
5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0372-6810
向5-[[5-[(3-溴-2-甲基-苯基)甲氧基]-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(5g，10.60mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5.38g，21.20mmol，2eq)的二
Figure 110103685-A0202-12-0372-4181
烷(50mL)溶液加入KOAc(3.12g，31.80mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(0.77g，1.06mmol，0.1eq)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將與相同規模的另一批合併的反應混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1：1)純化殘餘物。獲得8g 5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，為白色固體。MS：m/z實測值519.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.21(s，1H)，9.02-9.01(m，2H)，8.54-8.52(m，1H)，7.71(s，1H)，7.64-7.62(d，1H，J=7.2Hz)，7.56-7.54(d，1H，J=6.4Hz)，7.22-7.15(m，2H)，5.47(s，2H)，5.34(s，2H)，2.51(s，3H)，1.30(s，12H)。
2-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0373-6811
在120℃下將4-溴吡啶-2-胺(20g，116mmol)和2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(23mL，116mmol)的混合物攪拌30小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物與環己烷(50mL)一起研製，得到固體。藉由過濾收集所得黃色固體，得到2-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(25g，產率63%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(d，J=12.8Hz，1H)，8.97(d，J=12.8Hz，1H)，8.23(d，J=5.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.37-7.36(m，1H)，4.24-4.11(m，4H)，1.27-1.16(m，6H)。
8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0373-6812
在250℃下將2-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(5g，14.6mmol)的二苯醚(oxydibenzene)(20mL)溶液攪拌2小時。將混合物冷卻至40℃，在40℃下與環己烷(50mL)一起研製30分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.5g，產率81%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.97(d，J=7.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.16(d，J=1.6Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，4.28-4.23(m，2H)，1.28(t，J=7.20Hz，3H)。
8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0373-6813
向8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3g，10mmol)在甲苯(30mL)、乙醇(8mL)和水(7mL)中的溶液加入(3-溴苯基)硼酸(1.6g，8mmol)、碳酸鈉(2g，20mmol)和四(三苯基膦) 鈀(1.2g，1mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物加入水(20mL)，並將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(2×20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0~100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.8g，產率48%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.14(d，J=7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.05-7.92(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.55(t，J=8.0Hz，1H)，4.26(q，J=7.2Hz，2H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)。
8-(3-溴苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0374-6814
在-10℃下(在15分鐘內)向8-(3-溴苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1g，2.7mmol)在二氯甲烷(40mL)和醚(40mL)中的溶液逐滴加入二異丁基氫化鋁(5.4mL，5.5mmol，1M的甲苯溶液)。將混合物在氮氣中在-10℃下攪拌1小時，並在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至-10℃，加入更多的二異丁基氫化鋁(1.0mL，1mmol，1M的甲苯溶液)，並使混合物升溫至室溫。並攪拌5小時。將混合物冷卻至0℃，並用1N HCl水溶液(6mL)小心地淬滅。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋並分離。將有機相用飽和鹽水溶液(2×20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速矽膠層析法(THF/EtOAc/石油醚=1/1/18~2/2/1)純化殘餘物，得到8-(3-溴苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(260mg，產率29%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.97(d，J=7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.54(t，J=8.0Hz，1H)，5.18(t，J=5.6Hz，1H)，4.51(d，J=5.6Hz，2H)，1.35(s，3H)。
8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0375-6815
向8-(3-溴苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(250mg，0.75mmol)的氯仿(20mL)溶液加入二氧化錳(666mg，7.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物與15mg規模和16mg規模的其他兩批合併。將混合物通過CELITE®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(乙酸乙酯/THF/石油醚=1/1/18~1/1/2)純化殘餘物，得到8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(250mg，產率63%)。觀測之m/z：329[M+]，331[M+2]+。
8-(3-溴苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0375-6816
向8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(220mg，0.67mmol)和2-胺基乙醇(0.2mL，2.8mmol)在THF(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液加入4Å分子篩(200mg)和冰醋酸(19uL，0.33mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。然後加入氰基硼氫化鈉(956mg，4.5mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物用THF(50mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(15mL)、飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-(3-溴苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(260mg，產率66%)，其可直接使用。觀測之m/z：374[M+]，376[M+2]+。
((8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0376-6817
向8-(3-溴苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(260mg，純度64%，0.44mmol)和二碳酸二三級丁酯(0.53mL，2.3mmol)在THF(40mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入TEA(0.3mL，2.2mmol)。將混合物在10℃下攪拌1小時。將混合物用THF(20mL)稀釋。將混合物用半飽和鹽水溶液(2×20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(乙酸乙酯/THF/石油醚=1/1/18~2/2/1)純化殘餘物，得到((8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(159mg，產率33%)。觀測之m/z：474[M+]，476[M+2]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.12(d，J=7.2Hz，1H)，8.60-8.30(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，4.49(s，2H)，3.90-3.73(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，1.48(s，9H)。
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0376-6818
向((8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(99mg，0.2mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(151mg，0.3mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17mg，20.9umol)和碳酸鉀(74mg，0.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物 與20mg規模的其他三批合併。向該混合物加入四氫呋喃(20mL)和水(10mL)。分離混合物，並用THF(15mL)萃取水層(aqueous)。將有機相用飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(乙酸乙酯/THF/石油醚=1/1/18~2/2/1)純化殘餘物，得到((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(135mg，產率32%)。觀測之m/z：786[M+H]+。
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0377-6819
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(105mg，0.1mmol)和2-胺基乙醇(84uL，1.4mmol)在甲醇(3mL)和THF(6mL)中的溶液加入4Å分子篩(80mg)和冰醋酸(21uL，0.4mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，並加入氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物與15mg規模的批合併。將混合物通過CELITE®過濾，並用THF(3×5mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×6mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃 色固體(150mg，產率48%)，其可直接用於下一步。觀測之m/z：831[M+H]+，416[M/2+H]+。
N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0378-6820
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(150mg，0.1mmol，純度57%)和二碳酸二三級丁酯(0.1mL，0.5mmol)在THF(10mL)和MeOH(5mL)中的溶液加入TEA(0.1mL，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用THF(30mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(2×12mL)、飽和鹽水溶液(12mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為淺黃色固體(53mg，產率47%)。觀測之m/z：931[M+H]+。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0379-6821
在0℃下向N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(50mg，21.5umol)的THF(4mL)溶液逐滴加入4N HCl的EtOAc(6mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時，並在20℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，並將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。加入四氫呋喃(30mL)，並分離混合物。將有機相用飽和鹽水溶液(5mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙醯胺(5.3mg，產率30%)。觀測之m/z：749[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.12(d，J=7.6Hz，1H)，9.00(d，J=2.4Hz，1H)，8.81(d，J=2.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(d，J=1.6Hz，1H)，7.91(br d，J=8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(dd，J=7.6，2.0Hz，1H)，7.67(t，J=7.6Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.99(s，1H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，2H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.64(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.33(s，3H)。
實施例2：5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0380-6822
((8-(3’-胺基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0380-6823
向((8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(269mg，0.57mmol)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(259mg，1.1mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的溶液加入碳酸鉀(238mg，1.7mmol)和二三級丁基(環戊基)磷烷-二氯化鈀-鐵(46.6mg，0.071mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物與20mg規模的批合併。將混合物通過CELITE®過濾，並將濾液用THF(30mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-17%石油醚/40%乙酸乙酯的THF溶液)純化殘餘物，得到((8-(3’-胺基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(264mg，產率86%，觀測之m/z：501[M+H]+)，為黃色固體。
N-[[8-[3-(3-胺基-2-甲基-苯基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0380-6824
向((8-(3’-胺基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(244mg，0.49mmol)和5-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲酸鋰(300mg，0.99mmol)的DMF(10mL)溶液加入2-氯-1,3-二甲基
-4,5-二氫咪唑-1-鎓；氯化物(244mg，1.4mmol)和DIPEA(0.5mL，2.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。
將混合物與10mg規模的兩批合併。將混合物用THF(50mL)稀釋，並用飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。純化殘餘物通過正相快速SiO2層析法(90-20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)，得到兩批量的N-[[8-[3-(3-胺基-2-甲基-苯基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：批量1(140mg，觀測之m/z：779[M+H]+、390[M/2+H]+)；批量2(89mg，觀測之m/z：779[M+H]+、390[M/2+H]+)，為黃色固體。總產率為26%。
5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0381-5799
向N-[[6-[[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]-2-甲基-苯基]胺基甲醯基]-3-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(130mg，0.17mmol)的THF(5mL)溶液逐滴加入HCl(4M的EtOAc溶液，6mL，24mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物與10mg規模的批合併。在減壓下濃縮混合物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺作為鹽酸鹽(41.2mg，產率37%，觀測之m/z：579[M+H]+，290[M/2+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.38(d，J=7.2Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36-8.28(m，3H)，8.28-8.21(m，1H)，8.09(br d，J=8.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(t，J=7.6Hz，1H)，7.70(d，J=7.6Hz，1H)，7.40 (t，J=8.0Hz，1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.39(s，2H)，3.94-3.83(m，4H)，3.28-3.22(m，2H)，2.29(s，3H)。
實施例3：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0382-5800
8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0382-5801
向8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(7g，23.6mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(5.2g，24.4mmol)在水(30mL)和二
Figure 110103685-A0202-12-0382-4251
烷(190mL)中的溶液加入碳酸鉀(7g，51mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.9g，2.4mmol)。將混合物在80℃下在氮氣中攪拌3小時。將混合物與100mg規模的批合併。將混合物濃縮。向殘餘物加入二氯甲烷(150mL)和水(50mL)。將混合物通過CELITE®過濾，並用二氯甲烷(3×20mL)沖洗。分離濾液。將有機相用鹽水(2×70mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到6.5g半純化產物。在室溫下將固體與THF/EA/石油醚(10mL/10mL/10mL)一起研製15分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5.5g，59%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.31(d，J=7.2 Hz，1H)，9.09(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，4.48-4.43(m，2H)，2.41(s，3H)，1.46-1.43(m，3H)。
8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0383-5802
在-10℃下(在15分鐘內)向在氮氣中8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5g，12.9mmol)在二氯甲烷(120mL)和醚(120mL)中的溶液逐滴加入二異丁基氫化鋁(1M的甲苯溶液，30mL，30mmol)。將混合物在-10℃下攪拌1小時，升溫至室溫，並攪拌5小時。將混合物冷卻至0℃，用小心地淬滅1N HCl水溶液(40mL)，並沉澱出大量黃色固體。將懸浮液過濾，並用水(2×20mL)沖洗，並在真空下乾燥，得到3.3g黃色固體。通過正相SiO2層析法(90-33%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化固體，得到產物(0.2g)，為黃色固體。分離濾液，並將有機相用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-33%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到1.6g半純化產物，為黃色固體。在室溫下將固體與石油醚/EtOAc(2mL/10mL)一起研製15分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.3g，觀測之m/z：345[M+]，347[M+2]+)，為黃色固體。獲得1.5g產物，並且總產率為34%。
8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0383-5803
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮(1.3g，3.7mmol)的氯仿(140mL)溶液加入二氧化錳(3.3g，38mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物與100mg規模的批合併。將混合物通過CELITE®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-50%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.8g，58%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.42(s，1H)，9.32(d，J=7.2Hz，1H)，8.94(s，1H)，7.76-7.75(m，2H)，7.37(d，J=5.6Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，2.42(s，3H)。
8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0384-5804
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.8g，2.3mmol)和2-胺基乙醇(1mL，16.5mmol)在THF(35mL)和甲醇(18mL)中的溶液加入4A分子篩(2g)和冰醋酸(0.8mL，14mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(0.6g，9.6mmol)，並將混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物用THF(40mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(25mL)、飽和鹽水溶液(2×25mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.9g，產率81%，觀測之m/z：388[M+]，390[M+2]+)，其可以被直接使用。
((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0384-5805
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.9g，1.9mmol)和二碳酸二三級丁酯(1.6mL，7.0mmol)在THF(15mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入TEA(1.1mL，7.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用THF(40mL)稀釋。將混合物用半飽和鹽水溶液(2×15mL)、飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-17%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)將殘餘物純化兩次，得到0.5g黃色固體，其含有一定量的TEA。將固體溶解在THF(25mL)中，並將溶液用半飽和鹽水溶液(4×10mL)、飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(380mg，產率41%，觀測之m/z：488[M+]，490[M+2]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.11(d，J=7.2Hz，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.70(d，J=7.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.26-7.17(m，3H)，4.52(s，2H)，3.83(s，2H)，3.64(br s，2H)，2.40(s，3H)，1.49(s，9H)。
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0385-5806
向((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(350mg，0.73mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(410mg，0.79mmol)在THF(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(85mg， 0.1mmol)和碳酸鉀(300mg，2.2mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。向該混合物加入THF(20mL)和水(10mL)。分離混合物，並用THF(15mL)萃取水相。將有機相用飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(390mg，產率39%)。觀測之m/z：800[M+H]+。
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0386-5807
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(390mg，0.49mmol)和2-胺基乙醇(0.2mL，3.4mmol)在THF(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入4A分子篩(400mg)和冰醋酸(0.17mL，2.9mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時，加入氰基硼氫化鈉(156mg，2.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物與25mg規模的批合併。將混合物用THF(30mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(15mL)、飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物(600mg，純度38%)，為黃色固體。通過逆相純化320mg粗產物，得到兩批的((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4- (((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：批量1：(90mg，純度71%，觀測之m/z：845[M+H]+，423[M/2+H]+)；批量2：(280mg，純度38%，觀測之m/z：845[M+H]+，423[M/2+H]+)，為黃色固體，其可直接用於下一步和A部分的步驟中。總產率為41%。
N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0387-5808
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(280mg，0.12mmol，純度38%)在THF(5mL)和甲醇(3mL)中的溶液加入二碳酸二三級丁酯(0.046mL，0.2mmol)和TEA(0.065mL，0.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物與25mg規模的批合併。將混合物用THF(20mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(10mL)、飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90~20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(233mg，產率67%，純度41%，觀測 之m/z：945[M+H]+)，為黃色固體，其可直接使用(參見下一步：B部分)。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0388-5809
A部分：
在0℃下向N-[[8-[3-[3-[[2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(2-羥乙基胺基)甲基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(90mg，0.11mmol)的THF(5mL)溶液加入HCl(4M的EtOAc溶液，1.5mL，6mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，使其溫度升高到25℃。將混合物與10mg規模的批合併。將混合物在30℃下濃縮，得到黃色固體。向該固體加入THF(20mL)，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物。分離混合物，並用THF(2×10mL)萃取水相。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×5mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到黃色固體(50mg)。
B部分：
在0℃下向N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(233mg，0.1mmol，純度41%)的THF(4mL)溶液加入HCl(4M的EtOAc溶液，1mL，4mmol)。將混合物攪拌12小時，使其溫度升高到室溫。將混合物在30℃下濃縮，得到 黃色固體。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中和該固體，並用THF(2×20mL)萃取懸浮液。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×5mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物(100mg)，為黃色固體。
合併上述兩批的黃色固體，並通過逆相HPLC純化，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，獲得為淺黃色固體(36.4mg，28%)。觀測之m/z：745[M+H]+，373[M/2+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.12(d，J=8.0Hz，1H)，8.94(d，J=2.0Hz，1H)，8.90(d，J=2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.34(t，J=2.0Hz，1H)，7.65(d，J=1.2Hz，1H)，7.50(d，J=6.8Hz，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.34(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，6.98(s，1H)，5.30(s，2H)，5.28(s，2H)，3.87(s，2H)，3.77(s，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，2.79(t，J=5.6Hz，2H)，2.70(t，J=5.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)。
實施例4：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0389-5810
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0390-5811
在氮氣中向((8-(3-溴苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(500mg，1.0mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(710mg，1.4mmol)在水(5mL)和THF(20mL)中的溶液加入二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(100mg，0.15mmol)和碳酸鉀(400mg，2.9mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。向該混合物加入THF(20mL)和水(15mL)。將有機相用飽和鹽水溶液(2×20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(乙酸乙酯/THF/石油醚=1/1/18~2/2/1)純化殘餘物，得到((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(780mg，產率64%，觀測之m/z：786[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.24(s，1H)，9.04-9.02(m，2H)，9.01(d，J=7.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(br s，1H)，8.00(m，1H)，7.91(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.74(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.29(s，1H)，5.50(s，2H)，5.45(s，2H)，4.38(s，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.31(s，3H)，1.37(s，9H)。
((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0391-5812
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(780mg，0.99mmol)和2-胺基乙醇(0.5mL，8.6mmol)在甲醇(10mL)和THF(20mL)中的溶液加入4Å MS(500mg)和冰醋酸(0.3mL，5.2mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。然後加入氰基硼氫化鈉(200mg，3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物用THF(40mL)稀釋，用半飽和鹽水溶液(2×40mL)、飽和鹽水溶液(2×40mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(800mg，純度68%，觀測之m/z：831[M+H]+，416[M/2+H]+)，為棕色固體，其可直接用於下一步。
N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0391-5813
向((8-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基 -4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(800mg，0.96mmol)和二碳酸二三級丁酯(0.5mL，2.2mmol)在THF(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入TEA(0.5mL，3.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物用THF(30mL)稀釋，並用半飽和鹽水溶液(2×20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(乙酸乙酯/THF/石油醚=1/1/18~2/2/1)純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(650mg，產率56%，觀測之m/z：931[M+H]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0392-5814
在0℃下向N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(650mg，0.70mmol)的THF(5mL)溶液逐滴加入HCl(4M的EtOAc溶液，5.00mL，20mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，並將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並用THF(100mL)萃取。將有機相用飽和鹽水溶液(2×5mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在室溫下將殘餘物與THF(8mL)一起研製15分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到半純化產物(100mg)，為黃色固體。通過逆相HPLC純 化固體，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(46.8mg，產率9%，觀測之m/z：731[M+H]+，753[M+Na]+，367[M/2+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.04-8.96(m，3H)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(d，J=1.6Hz，1H)，7.99(br d，J=7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.67(t，J=8.0Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.38(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.11(s，1H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.56-4.35(m，2H)，3.71(s，2H)，3.66(s，2H)，3.49-3.44(m，4H)，2.60(t，J=5.6Hz，2H)，2.56-2.53(m，2H)，2.30(s，3H)，2.23-1.96(m，2H)。
實施例5：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0393-5815
2,4-二側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]
Figure 110103685-A0202-12-0393-4252
-7-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0393-5816
向2-胺基對苯二酸(50g，276mmol)的THF(500mL)溶液加入雙(三氯甲基)碳酸酯(49.2g，165mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物用水(400mL)淬滅，並用EtOAc(3×300mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2,4-二側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]
Figure 110103685-A0202-12-0393-4253
-7-羧酸(60g，粗製物，觀測之m/z：208[M+H]+)，為棕色固體。
3-胺基-4-((3-溴苯基)胺基甲醯基)苯甲酸：
Figure 110103685-A0202-12-0394-5817
向2,4-二側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]
Figure 110103685-A0202-12-0394-4254
-7-羧酸(25g，120mmol)和3-溴苯胺(13mL，120mmol)的DMF(500mL)溶液加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.95g，24mmol)。將混合物在80℃下攪拌18小時。向反應混合物中倒入水(600mL)，並用EtOAc(2×500mL)萃取。將有機層用水(3×300mL)和鹽水(300mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-胺基-4-((3-溴苯基)胺基甲醯基)苯甲酸(17g，產率42%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.17(d，J=8Hz，1H)，6.53(br s，2H)。
3-(3-溴苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0394-5818
向3-胺基-4-((3-溴苯基)胺基甲醯基)苯甲酸(25g，74.6mmol)的DMA(250mL)溶液加入4-甲基苯磺酸水合物(71g，373mmol)和2-三級丁基過氧-2-甲基-丙烷(68.7mL，373mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。將混合物倒入水(200mL)中，並用EtOAc(3×100mL)萃取。將有機層用水(3×100mL)和鹽水(100mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用EtOAc/石油醚(100mL，1：1)的溶液沖洗。收集固體並乾燥至乾，得到3-(3-溴苯基)-4-側氧基-喹唑啉-7-羧酸(12g，產率45%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.44(s，1H)，8.30(d，J=8Hz，1H)，8.21(d，J=1.2Hz，1H)，8.08(dd，J=1.6Hz，J=8.4Hz，1H)，7.89(t，J=2Hz，1H)，7.75(d，J=8Hz，1H)，7.61(d，J=8.4Hz，1H)，7.55(t，J=7.6Hz，1H)。
3-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑 啉-7-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0395-5819
向3-(3-溴苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸(10g，28.9mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.24g，43.5mmol)的DMF(100mL)溶液加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(14.3g，37.6mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(15mL，86.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入水(150mL)，並用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-喹唑啉-7-羧醯胺(9g，產率80%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.42(s，1H)，8.25(d，J=8Hz，1H)，7.88(d，J=4.4Hz，2H)，7.73(t，J=6.8Hz，2H)，7.61(d，J=8Hz，1H)，7.55(t，J=8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.32(s，3H)。
3-(3-溴苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0395-5820
向3-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧醯胺(4g，10.3mmol)的THF(40mL)溶液加入氫化鋁鋰(0.78g，20.6mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨(50mL)淬滅，並用EtOAc(2×50mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc/石油醚(1：1，20mL)中，並攪拌0.5小時。過濾混合物並收集黃色固體，並乾燥至乾，得到3-(3-溴苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛(2g，產率48%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.24(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(d，J=8Hz，1 H)，8.29(d，J=1.2Hz，1H)，8.03(dd，J=1.2Hz，J=8Hz，1Hz)，7.91(t，J=2Hz，1H)，7.77-7.75 (m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)。
5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0396-5821
向3-(3-溴苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛(300mg，911umol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(3,3,4,4-四甲基環戊硼烷-1-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.47g，0.9mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0396-4256
烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液加入碳酸銫(594mg，0.18mmol)和環戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(2+)(66.7mg，91umol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。向該混合物加入水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(300mg，產率51%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.21(s，1H)，10.15(s，1H)，8.83(d，J=2Hz，3H)，8.44(d，J=8Hz，1H)，8.19(d，J=11.2Hz，2H)，8.02-7.99(m，3H)，7.86(s，1H)，7.58(t，J=7.6Hz，1H)，7.41-7.37(m，5H)，7.27-7.25(m，2H)，6.59-6.58(m，1H)，5.18-5.16(m，5H)，2.27(s，3H)。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0397-5822
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(280mg，0.44mmol)和2-胺基乙醇(79.2uL，0.13mmol)在MeOH(1mL)和THF(5mL)中的溶液加入乙酸(24.9uL，0.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(55mg，0.87mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(70.95mg，產率21.68%，觀測之m/z：731[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.88(dd，J=2Hz，J=16Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.31-8.26(m，2H)，7.75(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.51-7.46(m，4H)，7.33(s，1H)，7.31-7.24(m，2H)，6.92(s，1H)，5.28(s，2H)，5.25(s，2H)，3.99(s，2H)，3.75(s，2H)，3.69(t，J=5.2Hz，2H)，3.63(t，J=5.6Hz，2H)，2.76(t，J=5.6Hz，2H)，2.68(t，J=5.6Hz，2H)，2.34(s，3H)。
實施例6：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0397-5823
3-胺基-4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基甲醯基)苯甲酸：
Figure 110103685-A0202-12-0398-5824
向2,4-二側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]
Figure 110103685-A0202-12-0398-4257
-7-羧酸(25g，121mmol)和3-溴-2-甲基苯胺(14.9mL，121mmol)的DMF(250mL)溶液加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.95g，24.14mmol)。將混合物在80℃下攪拌18小時。向反應混合物倒入水(600mL)，並用EtOAc(2×500mL)萃取。將有機層用水(3×300mL)和鹽水(300mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-胺基-4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基甲醯基)苯甲酸(10g，產率16.3%，觀測之m/z：349[M]+,351[M+2]+)，為黃色固體。
3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0398-5825
向3-胺基-4-((3-溴-2-甲基苯基)胺基甲醯基)苯甲酸(25g，71.6mmol)的DMA(250mL)溶液加入4-甲基苯磺酸水合物(68g，358mmol)和2-三級丁基過氧-2-甲基-丙烷(65.9mL，358mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。將混合物倒入水(200mL)中，並用EtOAc(3×100mL)萃取。將有機層用水(3×100mL)和鹽水(100mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用EtOAc/石油醚(100mL，1：1)的溶液沖洗，並收集所得黃色固體，得到3-(3-溴-2-甲基-苯基)-4-側氧基-喹唑啉-7-羧酸(5g，產率20%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.39(s，1H)，8.31(d，J=8.4Hz，1H)，8.24(d，J=1.6Hz，1H)，8.09(dd，J=1.6Hz，J=8.4Hz，1H)，7.82(dd，J=7.6Hz，J=0.8Hz，1H)，7.52(dd，J=0.8Hz，J=8Hz，1H)，7.37(t，J=8Hz，1H)，2.16(s，3H)。
3-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-3,4- 二氫喹唑啉-7-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0399-5827
向3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧酸(5g，13.9mmol)和N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(2.04g，20.8mmol)的DMF(50mL)溶液加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(6.88g，18.1mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(7.27mL，41.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧醯胺(5g，產率89%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.32(d，J=8.4Hz，1H)，8.00(d，J=1.2Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.74(dd，J=8.4Hz，J=1H)，3.25(s，3H)，3.36(s，3H)，2.19(s，3H)。
3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0399-5826
向3-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-羧醯胺(2g，4.97mmol)的THF(1mL)溶液加入氫化鋁鋰(377mg，9.94mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨(10mL)淬滅，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc/石油醚(1：1，10mL)中並攪拌0.5小時。過濾混合物並收集黃色固體，並乾燥，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛(1.2g，產率59%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.22(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，J=8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.02(dd，J=3.2Hz，J=8.4Hz，1H)，7.81(d，J=8Hz，1H)，7.53(d，J=7.6 Hz，1H)，7.35(t，J=8Hz，1H)，2.14(s，3H)。
5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0400-5828
向3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-甲醛(600mg，1.75mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(3,3,4,4-四甲基環戊硼烷-1-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(907mg，1.75mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0400-4258
烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液加入碳酸銫(1.14g，3.50mmol)和環戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(2+)(127mg，174umol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾。將濾液用H2O 25mL稀釋，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(1g，產率67%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.26(s，1H)，10.23(s，1H)，9.00(dd，J=6.8Hz，J=2Hz，2H)，8.48-8.40(m，3H)，8.29(s，1H)，8.05(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J=7.6Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.27(s，1H)，7.21(d，J=7.6Hz，1H)，5.49-5.46(m，4H)，2.15(d，J=2.4Hz，3H)，1.81(d，J=1.2Hz，3H)。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0401-5829
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(7-甲醯基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(500mg，0.77mmol)和2-胺基乙醇(0.18mL，0.3mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液加入乙酸(0.77mmol，43.6uL)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(95.9mg，0.15mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。向該混合物加入水(5mL)，並用乙酸乙酯(2×5mL)萃取混合物。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流動相：[水(10mm NH4HCO3)-ACN]；B%：35%-50%，10分鐘)純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(183.44mg，產率30.89%，觀測之m/z：745[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.92(d，J=1.6Hz，1H)，8.88(d，J=1.6Hz，1H)，8.34(d，J=2Hz，1H)，8.29(t，J=8Hz，2)，7.78(s，1H)，7.64(dd，J=0.8Hz，J=9.2Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.40(d，J=8Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.28(t，J=7.6Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.97(s，1H)，5.29-5.26(m，4H)，4.00(s，2H)，3.75(s，2H)，3.70(t，J=5.6Hz，2H)，3.63(t，J=5.2Hz，2H)，2.77(t，J=5.6Hz，2H)，2.68(t，J=5.2Hz，2H)，2.17(d，J=12Hz，3H)，1.82(s，3H)。
實施例7：(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3- 基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
Figure 110103685-A0202-12-0402-5830
5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0402-5831
向8-(3-溴-2-甲基-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.9g，2.62mmol)和5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(2g，4mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0402-4259
烷(13.5mL)和H2O(4.5mL)中的混合物加入碳酸銫(2.56g，7.87mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.2g，0.26mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(10mL)處理，並且然後用EtOAc(2×10mL)和THF(2×10mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。在室溫下將粗產物與EtOAc(10mL)一起研製5分鐘。藉由過濾收集所得黑色固體，得到5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(0.6g，產率34%，觀測之m/z：655[M+H]+)。
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲 基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸：
Figure 110103685-A0202-12-0403-5832
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(0.3g，0.46mmol)在DCM(2.5mL)中的混合物加入(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(1g，9mmol)和KOH(0.5g，9mmol)在EtOH(12.5mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將冰醋酸(0.5mL，9mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2g，9mmol)加入混合物中，並超聲處理1分鐘，並在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並通過逆相HPLC純化濾液，得到(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸，為白色固體(19.46mg)。觀測之m/z：861[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ。9.18(s，1H)，9.00(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，7.75(s，1H)，7.45(m，5H)，7.32(s，2H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，(t，J=8Hz，2H)，5.35(d，J=24Hz，4H)，4.25(m，3H)，4.03(d，J=12Hz，1H)，3.93(d，J=12Hz，1H)，3.82(d，J=12.8Hz，1H)，3.72(d，J=12Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.58(s，3H)，1.46(s，3H)。
實施例8：5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧 基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0404-5833
7-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮：
Figure 110103685-A0202-12-0404-5834
在N2中向7-溴-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(14g，52mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(12.6g，58mmol)在THF/DMF/H2O(180mL/180mL/105mL)中的混合物一次性加入Pd(PPh3)4(4.8g，4mmol)和碳酸鈉(6.6g，62.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將合併的兩批混合物直接濃縮。將殘餘物與水(300mL)一起研製10分鐘，並過濾。將濾餅用水(200mL)沖洗，並在真空中乾燥。將所得固體再次與EtOAc(200mL)一起研製10分鐘，並過濾。將濾餅用EtOAc(100mL)沖洗，並在真空中乾燥，得到7-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮，為白色固體(30g，產率80%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.58(s，1H)，7.64(m，2H)，7.49(m，1H)，7.20(m，3H)，3.92(s，2H),3.13(s，3H)，2.28(s，3H)。
7-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮：
Figure 110103685-A0202-12-0405-5835
向7-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(4g，11mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(2.8g，16.7mmol)在DMF(140mL)中的混合物加入碳酸鉀(9g，28mmol)和碘化鉀(0.18g，1mmol)。將混合物在60℃下攪拌48小時。合併7批混合物並過濾。將濾液濃縮至150mL，並通過逆相HPLC純化，得到7-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮，為黃色固體(17g，產率50%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.70(d，J=2Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.36(m，1H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，4.62(m，1H)，4.07(m，2H)，3.79(m，1H)，3.69(m，1H)，3.44(s，3H)，3.28(s，3H)，3.22(s，3H)，2.26(s，3H)。
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0405-5836
將7-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(3g，6.7mmol)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(4.5g，8.7mmol)和碳酸銫(3.3g，10mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0405-4260
烷/H2O(3/1，200mL)的混合物中脫氣，並用N2吹掃3次，並且然後向混合物加入Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.67mmol)。在此之後，將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(100mL) 處理，並且然後用EtOAc 200mL(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(15%-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體(3g，產率59%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.30(s，1H)，8.93(s，2H)，8.12(s，1H),7.95(m，1H)，7.87(s，1H),7.52(m，3H),7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，7.16(m，1H)，6.69(s，1H)，5.27(m，4H)，4.71(t，J=5.2Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.43(s，3H)，3.36(m，3H)，3.31(s，3H)，2.15(m，3H)，1.95(m，3H)。
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0406-5837
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.5g，0.66mmol)在4N HCl的EtOAc(70mL)溶液中的混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體(0.5g，粗製物)，其可直接用於下一步。
N-[[4-[[3-[3-[1-[2-[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]乙基]-4-甲基-2,5-二側氧基-3H-1,4-苯并二氮呯-7-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]-5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0407-5838
向5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.4g，0.56mmol)在THF(8mL)和MeOH(2mL)中的混合物加入2-胺基乙醇(0.34g，5.61mmol)和冰醋酸(3.21uL，0.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。在此之後，加入氰基硼氫化鈉(0.1g，1.68mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入TEA(0.48mL，3.49mmol)和二碳酸二三級丁酯(3.65g，16.7mmol)，並將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌5分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到N-[[4-[[3-[3-[1-[2-[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]乙基]-4-甲基-2,5-二側氧基-3H-1,4-苯并二氮呯-7-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]-5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(0.11g，產率15%)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.93(m，2H)，8.38(m，1H)，7.79(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.49(d，J=6.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，2H)，7.19(m，3H)，6.98(s，1H)，5.30(m，4H)，4.62(m，3H)，4.49(m，2H)，4.24(d，J=15.2Hz，1H)，3.79(d，J=14.8Hz，1H)，3.54(m，6H)，3.28(s，3H)，3.22(m，1H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)，1.43(m，18H)。
5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0408-5839
向N-[[4-[[3-[3-[1-[2-[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]乙基]-4-甲基-2,5-二側氧基-3H-1,4-苯并二氮呯-7-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]-5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.11g，0.11mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入TFA(5mL，67.5mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃3次，並且然後將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌20分鐘。將水相用碳酸氫鈉的飽和水溶液淬滅，達到pH=7，並用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC將殘餘物純化為5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為白色固體。(7.03mg，產率8%，觀測之m/z：803[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.97-8.94(m，2H)，8.38(s，1H)，7.77(m，2H)，7.50(d,J=7.6Hz，1H)，7.38(m，2H),7.31(m，2H)，7.18(d，J=7.2Hz，2H)，7.03(s，1H)5.33(m，4H)，4.90(m，3H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，3.93(m，4H)，3.78(m,1H)，3.70(m，2H)，3.61(m，2H)，3.28(m，3H)，2.87(m,4H)，2.71(m，2H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)。
實施例9：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0409-5840
8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0409-5841
在-70℃下，將4-氯-2-甲基吡啶(20g，157mmol)在THF(150mL)中的溶液加入2N二異丙基胺基鋰在THF/正庚烷(98mL，180mmol)中的溶液中。將混合物在-60℃下攪拌0.5小時。在-60℃下將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(36.4mL，180mmol)加入混合物中。將反應混合物在-60℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，並用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(30-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-羧酸乙酯(26g，產率66%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.10(d，J=7.6Hz，1H)，8.25(d，J=8.4Hz，1H)，8.13(d，J=2.4Hz，1H)，7.42(dd，J=8.0Hz，J=2.4Hz 1H)，6.78(d，J=8.4Hz，1H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。
8-氯-3-(羥甲基)-4H-喹啉-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0409-5842
在-40℃下，向8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-羧酸乙酯(6g，23.8mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入1N DIBAL-H在甲苯(71.5mL)中的溶液。將混合物在-40℃下攪拌1小時。將反應混合物在 室溫下攪拌2小時。在0℃下通過添加1N HCl在H2O(100mL)中的溶液來淬滅反應混合物，用H2O(100mL)稀釋並用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗製8-氯-3-(羥甲基)-4H-喹啉-4-酮(4g，粗製物)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.84(d，J=8Hz，1H)，7.91(d，J=2Hz，1H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.11(dd，J=7.6Hz，J=2.4Hz 1H)，6.81(d，J=8Hz，1H)，5.17(t，J=5.2Hz，1H)，4.48(t，J=4.8Hz，2H)。
8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0410-5843
向8-氯-3-(羥甲基)-4H-喹啉-4-酮(4g，19.1mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液加入二氧化錳(16.6g，191mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物用石油醚/EtOAc(30mL/10mL)沖洗，得到8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(1.85g，產率47%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.36(s，1H)，8.24(d，J=8Hz，1H)，8.16(d，J=8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.13(d，J=8Hz，1H)，6.56(d，J=8Hz，1H)。
8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0410-5844
向8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(900mg，4.33mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(466mg，2.17mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0410-4261
烷(15mL)和H2O(2mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(354mg，0.43mmol)和碳酸鉀(1.20g，8.67mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用H2O(20mL)稀釋並用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物， 得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(700mg，產率24%，觀測之m/z：342[M]+，344[M+2]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0411-5845
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(300mg，0.88mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(682mg，1.32mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(71.6mg，0.087mmol)和碳酸鉀(242mg，1.75mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋並用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(300mg，產率52%)，為褐色固體。觀測之m/z：654[M+H]+。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0411-5846
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(140mg，0.21mmol)和2-胺基乙醇(0.064mL，1.07mmol)在THF(5mL)中的溶液加入冰醋酸(0.012mL，0.21mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(26.9mg，0.43mmol)，並將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(4.19mg)，為黃色固體。觀測之m/z：744[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.12(d，J=8Hz，1 H)，8.93(d，J=1.6Hz，1 H)，8.89(d，J=1.6Hz，1 H)，8.34(s，1 H)，7.89(d，J=8Hz，1 H)，7.72(d，J=1.6Hz，1 H)，7.48(t，J=7.8Hz，1 H)，7.40-7.38(m，2 H)，7.33(s，1 H)，7.30-7.26(m，2 H)，7.23-7.20(m，1 H)，7.15(d，J=7.2Hz，1 H)，7.01-6.97(m，2 H)，5.29(s，2 H)，5.27(s，2 H)，3.95(s，2 H)，3.76(s，2 H)，3.71(t，J=5.6Hz，2 H)，3.63(t，J=5.6Hz，2 H)，2.80(t，J=5.6Hz，2 H)，2.69(t，J=5.6Hz，2 H)，2.16(s，3 H)，2.00(s，3H)。
實施例10：(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
Figure 110103685-A0202-12-0412-5847
(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺 基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸：
Figure 110103685-A0202-12-0413-5848
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(0.3g，0.46mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的混合物加入(S)-2-胺基-3-羥基丙酸(0.24g，2.3mmol)和冰醋酸(46umol，2.6uL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.14g，2.3mmol)，並將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並通過逆相HPLC純化濾液，得到(S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-1-羧基-2-羥乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丙酸，為白色固體(8.71mg)。觀測之m/z：833[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.00(m，3H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(m，3H)，7.45(m，2H)，7.29(m，1H)，7.23(m，1H)，7.15(m，2H)，5.33(m，4H)，3.94(m，5H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ。9.19(d，J=7.6Hz，1H)，9.35(d，J=14.4Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.41(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53(m，2H)，7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.19(d，J=7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，5.37(s，2H)，5.30(s，2H)，4.57(m，3H)，4.30(m，3H)，4.18(m，1H)，4.01(m，1H)，3.92(m，1H)，3.88(m，1H)，3.81(m，1H)，4.63(m，1H)，4.48(m，1H)，2.15(s，3H)，2.01(s， 3H)。
實施例11：(S)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0414-5849
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]甲氧基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(0.25g，0.38mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(0.5g，3.8mmol)在EtOH(6mL)中的混合物加入冰醋酸(0.038mmol，2.2uL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.24g，3.82mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物過濾，並通過逆相HPLC直接純化濾液，得到(S)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸，為白色固體(15.96mg)。觀測之m/z：831[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.19(d，J=7.2Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，8.49(s，1H)，8.41(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(m，3H)，7.41(m，2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，7.08(s，1H)，5.36(m，4H)，4.58(m，2H)，4.44(t，J=7.6Hz，2H)，4.30(m，1H)，3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.94(m，1H)，2.27(m，5H)，2.03(s，3H)，1.60(m，11H)。
實施例12：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0415-5850
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.2g，0.3mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮作為鹽酸鹽(0.46g，3mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物加入冰醋酸(30.5umol，1.75uL)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(0.38g，6mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1分鐘。將混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為白色固體(14.09mg)。觀測之m/z：851[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ。9.12(d，J=7.6Hz，1H)，8.90(m，2H)，8.40(s，1H)，8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44(m，4H)，7.30(m，3H)，7.39(d，J=7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.28(d，J=8.4Hz，4H)，3.82(m，6H)，2.68(m，4H)，2.29(m，6H)，2.16(s，3H)，2.00(m，3H)，1.80(m，2H)。
實施例13：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0416-5851
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.8g，1.2mmol)和(R)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮作為鹽酸鹽(1.84g，12.2mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物加入冰醋酸(0.12mmol，7uL)和4Å分子篩(0.5g)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(1.53g，24.4mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1分鐘。將混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為白色固體。(75.08mg)。觀測之m/z：851[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ。9.11(d，J=8Hz，1H)，8.90(m，2H)，8.39(s，1H)，8.31(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(m，4H)，7.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.15(d，J=7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.27(m，4H)，3.84(m，3H)，3.76(m，3H)，2.68(m，4H)，2.29(m，6H)，2.15(s，3H)，2.00(s，3H)，1.76(m，2H)。
實施例14：5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0417-5852
4-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0417-5853
向5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(3.19g，18.5mmol)在乙腈(167mL)中的混合物加入碳酸氫鈉(4.43g，52.8mmol)和碘化鉀(0.59g，3.55mmol)。在此之後，將混合物在N2中在50℃下攪拌0.5小時，並且然後冷卻至室溫。逐滴加入1-溴-3-(溴甲基)-2-氯-苯(5g，17.6mmol)在乙腈(33.3mL)中的溶液。將混合物在N2中在80℃下攪拌5小時。在室溫下向反應混合物加入水(80ml)，並在減壓下濃縮。將殘餘物冷卻至5℃並保持0.5小時。將懸浮液過濾並將過濾固體用冷卻的乙腈(3×10mL)和水(3×30mL)沖洗，得到4-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛，為黃色固體(7g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.99(s，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.59(d，J=6.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(t，J=7.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.2(s，2H)。
5-((5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0417-5854
向4-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(6g，16 mmol)在DMF(90mL)中的溶液加入碘化鉀(0.86g，5.19mmol)和碳酸銫(15.6g，47.9mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時，加入5-(氯甲基)煙鹼甲腈作為鹽酸鹽(4.58g，24.3mmol)，並將混合物在N2氣壓中在50℃下攪拌15小時。將混合物濃縮至約45mL。將殘餘物冷卻至10℃並向該混合物加入水(50mL)，伴隨攪拌(更多固體沉澱出)。將懸浮液過濾並將過濾固體用水(3×10mL)、石油醚(20mL)沖洗。在室溫下將所得過濾固體與石油醚/EtOAc(14mL/7mL)一起研製30分鐘。將懸浮液過濾，得到5-((5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體。(4g，產率51%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.23(s，1H)，9.02(dd，J 1=3.2Hz，J 2=6.4Hz，2H)，8.54(s，1H)，7.83(d，J=8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J=6.8Hz，1H)，7.38(t，J=8Hz,1H)，7.23(s，1H)，5.48(s，2H)，5.47(s，2H)。
8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0418-5855
將8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1g，2.9mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.2g，8.74mmol)和乙酸鉀(0.86g，8.74mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0418-4263
烷(30mL)中的混合物脫氣，伴隨真空/氮氣循環(3次)。向該混合物加入二三級丁基(環戊基)磷烷-二氯化鈀-鐵(0.19mg，0.29mmol)，並且然後將混合物在N2氣壓中在80℃下攪拌2小時。向反應混合物加入水(10mL)，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色油狀物(0.86g，產率76%)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ 10.19(s，1H)，9.23(d，J=7.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，J=7.2Hz，1H)，7.66(dd，J 1 =1.6Hz,J 2 =7.2Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，2.46(s，3H)，1.33(s，12H)。
5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0419-5856
向5-((5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.96g，1.95mmol)、8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.76g，1.95mmol)和碳酸鉀(0.81g，5.84mmol)在THF(6mL)和水(2mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.16g，0.2mmol)。將混合物脫氣，伴隨真空/氮氣循環(3次)，並且然後在N2氣壓中在80℃下攪拌1小時。將反應混合物分離，並將水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體(0.5g，產率38%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.32(s，1H)，10.22(s，1H)，9.26(d，J=7.2Hz，1H)，8.85(d，J=14Hz，3H)，8.02(s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.32(d，J=6.8Hz，1H)，7.25 (d，J=7.6Hz，2H)，6.6(s，1H)，5.31(s，2H)，5.18(m，2H)，2.03(s，3H)。
5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0420-5857
在N2氣壓中向5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.3g，0.44mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入2-胺基乙醇(4.44mmol，0.27mL)和冰醋酸(0.44mmol，25.4uL)。將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌12小時。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.94g，4.44mmol)，並在N2氣壓中在室溫下攪拌3分鐘。將混合物濃縮至約5mL。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈作為甲酸鹽，呈白色固體(66.4mg)。觀測之m/z：765[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.17(d，J=7.2Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.91(s，1H)，8.50(s，3H)，8.38(s，1H)，7.74-7.73(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.48-7.43(m，3H)，7.36(d，J=7.6Hz 1H)，7.32(dd，J 1=5.2Hz，J 2=2.8Hz，1H),，7.04(s，1H)，5.41(s，2H)，5.36(s，2H)，4.24(s，2H)，4.17(s，2H)，3.83(t，J=4.8Hz，2H)，3.76(t，J=4.8Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.05(s，2H)，2.09(s，3H)。
實施例15：8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙 (3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0421-5858
8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮甲基：
Figure 110103685-A0202-12-0421-5859
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.5g，4.37mmol)和2-胺基乙醇(0.53mL，8.74mmol)在THF(20mL)中的溶液加入冰醋酸(0.25mL，4.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌50分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.55g，8.74mmol)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘，得到8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為在THF中的混合溶液，呈棕色液體，其可直接使用。觀測之m/z：388[M]+，390[M+2]+。
((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0421-5860
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在THF中的反應溶液加入MeOH(20mL)，然後加入三乙胺(1.22mL，8.76mmol)和二碳酸二三級丁酯(2.01mL，8.76mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用H2O(30mL)稀釋，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級 丁酯(1.2g，兩步驟產率56%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.11(d，J=7.6Hz，1 H)，8.56-8.41(m，1 H)，7.70(d，J=7.6Hz，1 H)，7.60(s，1 H)，7.26-7.16(m，3 H)，4.52(br s，2 H)，3.84(br s，2 H)，3.68(br m，2 H)，2.41(s，3 H)，1.50(s，9 H)。
((8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基(2-羥乙基)酯：
Figure 110103685-A0202-12-0422-5861
向((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(600mg，1.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(624mg，2.46mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0422-4264
烷(10mL)溶液加入乙酸鉀(362mg，3.69mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(100mg，0.12mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(10-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基(2-羥乙基)酯(350mg，產率53%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.07(d，J=7.6Hz，1 H)，8.52-8.38(m，1 H)，7.87(dd，J=6Hz，J=2.8Hz，1 H)，7.58(s，1 H)，7.32-7.27(m，2 H)，7.16(d，J=6.8Hz，1 H)，4.49(br s，2 H)，3.81(br s，2 H)，3.70-3.60(br m，2 H)，2.49(s，3 H)，1.60(s，9 H)，1.36(s，12 H)。
((8,8’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((2-羥乙基)胺基甲酸二三級丁酯)：
Figure 110103685-A0202-12-0423-5862
向((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(328mg，0.67mmol)和((8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基(2-羥乙基)酯(300mg，0.56mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(45.7mg，0.056mmol)和碳酸鉀(232mg，1.68mmol)。將混合物在80℃下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用EtOAc(10mL)處理，並用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(50-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8,8’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((2-羥乙基)胺基甲酸二三級丁酯)，為白色固體(250mg，產率55%)。觀測之m/z：817[M+H]+。
8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮))：
Figure 110103685-A0202-12-0423-5863
向((8,8’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((2-羥乙基)胺基甲酸二三級丁酯)(240mg，0.29mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0423-4265
烷(5mL)溶液加入4N HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0423-4266
烷(2.5mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2- a]嘧啶-4-酮)作為鹽酸鹽，為白色固體(139mg，產率72%)。觀測之m/z：617[M+H]+。1H NMR(400MHz，D2O)δ9.11(d，J=7.6Hz，2 H)，8.46(s，2 H)，7.84(d，J=1.6Hz，2H)，7.72(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，2 H)，7.39-7.33(m，4 H)，7.25(dd，J=6.4Hz，J=2.4Hz，2 H)，4.26(s，4 H)，3.76(t，J=5.2Hz，4 H)，3.17(t，J=5.2Hz，4 H)，1.90(s，6 H)。
實施例16：5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0424-5864
2-溴-6-((2-氯-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)苄腈：
Figure 110103685-A0202-12-0424-5865
在N2中向5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(2g，11.6mmol)在MeCN(10mL)中的混合物一次性加入碳酸氫鈉(1.95g，23.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。向該混合物加入2-溴-6-(溴甲基)苄腈(3.03g，11mmol)的DMF(10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集所得淺黃色固體。將粗產物在真空下乾燥，得到2-溴-6-((2-氯-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)苄腈，為淺黃色固體(2.5g，產率59%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.97(s，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，6.47(s，1H)，5.31(s，2H)。
5-((5-((3-溴-2-氰基苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0425-5866
向2-溴-6-((2-氯-4-甲醯基-5-羥基苯氧基)甲基)苄腈(2g，5.46mmol)的DMF(30mL)溶液加入碳酸銫(5.33g，16.4mmol)和碘化鉀(0.29g，1.77mmol)。然後加入5-(氯甲基)煙鹼甲腈作為鹽酸鹽(1.57g，8.29mmol)，並將混合物在N2中在50℃下攪拌12小時。將混合物濃縮至約15mL。將混合物冷卻至10℃並加入水(40mL)，伴隨攪拌(更多固體沉澱出)。將懸浮液過濾並將濾餅用水(3×5mL)和石油醚(5mL)沖洗，得到黃色固體。在室溫下將粗產物與石油醚/EtOAc(10mL/5mL)一起研製30分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體(2.5g)。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((5-((3-溴-2-氰基苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體(0.84g，產率32%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.24(s，1H)，9.02(dd，J 1=2Hz，J 2=6.8Hz，2H)，8.54(s，1H)，7.94(d，J=7.6Hz，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.25(s，1H)，5.54(s，2H)，5.48(s，2H)。
5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0425-5867
在N2中向5-((5-((3-溴-2-氰基苄基)氧基)-4-氯-2-用醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.84g，1.74mmol)的THF/水(3：1，10mL) 溶液加入8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.75g，1.91mmol)和碳酸鉀(0.72g，5.22mmol)。然後加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.14g，0.17mmol)，並將混合物在N2中在80℃下攪拌1小時。將水相用EtOAc(3×8mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為黃色固體(0.33g，產率29%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.24(s，1H)，10.20(s，1H)，9.28(d，J=7.2Hz，1H)，9.03(s，2H)，8.79(s，1H)，8.55(s，1H)，7.92(s，1H)，7.89(d，J=7.6Hz，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.75(s，1H)，7.71(dd，J 1=2Hz，J 2=7.2Hz，1H)，7.65(d，J=7.2Hz，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.48-7.46(m，1H),7.32(s，1H)，5.6(s，2H)，5.5(s，2H)，2.13(s，3H)。
5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0426-5868
在N2中向5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.3g，0.45mmol)的THF/MeOH(1：1，40mL)溶液加入2-胺基乙醇(4.5mmol，0.27mL)和冰醋酸(0.45mmol，25uL)。將所得混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。然後加 入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.24g，5.86mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌3分鐘。將混合物濃縮至約5mL並通過逆相HPLC直接純化，得到5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈作為FA鹽，為白色固體(8.84mg)。觀測之m/z：756[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.19(d，J=7.6Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(s，2H)，8.40(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.75(s，1H)7.53-7.52(m，4H)，7.44-7.40(m，1H)，7.14(s，1H)，5.48(s，2H)，5.39(s，2H)，4.26(s，2H)，4.19(s，2H)，3.83(t，J=5.2Hz，2H)，3.76(t，J=5.6Hz，2H)，3.17(t，J=5.2Hz，2H)，3.06(t，J=5.6Hz，2H)，2.17(s，3H)。
實施例17：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0427-5869
5-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0427-4267
烷-4,6-二酮：
Figure 110103685-A0202-12-0427-5870
將4-溴吡啶-2-胺(23g，135mmol)和5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0427-4268
烷-4,6-二酮(25g，134mmol)在異丙基醇(500mL)中的混合物在110℃下攪拌45分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物至約120mL(更多黃色固體沉澱出)，冷卻至0℃並在 0℃下保持30分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，用乙醇(3×10mL)、石油醚(2×50mL)沖洗，並在減壓下乾燥，得到5-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0428-4269
烷-4,6-二酮(42g，產率89%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.27(br d，J=12.8Hz，1H)，9.37(d，J=13.2Hz，1H)，8.24(d，J=5.2Hz，1H)，7.33(dd，J=5.2，1.6Hz，1 H)7.26(m，1H)，1.76(s，6H)。
8-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0428-5871
將5-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 110103685-A0202-12-0428-4270
烷-4,6-二酮(21g，64.2mmol)在二苯基醚(180mL)中的混合物在240℃下攪拌45分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下將混合物與石油醚/環己烷混合物(2：1v/v，600mL)一起研製30分鐘。藉由過濾收集所得褐色固體，用石油醚(3×50mL)沖洗，並在減壓下乾燥，得到8-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25g，產率87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.92(d，J=7.6Hz，1H)，8.26(d，J=6.4Hz，1H)，7.87(d，J=2.0Hz，1H)，7.25(d，J=2.0Hz，1H)，6.47(d，J=6.4Hz，1H)。
8-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0428-5872
向8-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(12.5g，55.6mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀(10.2g，75.8mmol)在THF(450mL)和水(50mL)中的溶液加入碳酸銫(46.9g，144mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(4.6g，5.6mmol)。在氮氣中將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物通過CELITE®過濾，將濾液用THF(200mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(3×80mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(90-50%石油醚/50%二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到8-乙烯基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮(16g，產率84%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.01(d，J=7.6Hz，1H)，8.28(d，J=6.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.80(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.41(d，J=6.0Hz，1H)，6.10(d，J=17.6Hz，1H)，5.70(d，J=10.8Hz，1H)。
4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0429-5873
向8-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3g，17.4mmol)在水(50mL)和THF(100mL)中的溶液加入四氧化鋨溶液(0.1M的三級丁醇溶液，9mL，0.9mmol)。在室溫下攪拌0.5小時之後，加入過碘酸鈉(9g，42mmol)。將混合物在室溫下再攪拌2小時。將混合物與6.5g規模的兩批合併。在5℃下向該混合物加入硫代硫酸鈉五水合物(90g)的水(200mL)溶液。將混合物在5℃下攪拌5分鐘。將混合物用THF(500mL)稀釋並分離。將有機相用飽和鹽水溶液(3×100mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛(4.6g，產率28%，觀測之m/z：193[M+H2O+H]+)，為黃色固體。
3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0429-5874
向4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛(2.3g，13.2mmol)的四氯化碳(300mL)溶液加入NBS(3.2g，18mmol)。將混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物合併並濃縮至約80mL)。將懸浮液冷卻至0℃並在該溫度下保持20分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，用石油醚/乙酸乙酯(2：1(v/v)，45mL)、水(3×15mL)沖洗，並在減壓下乾燥，得到3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛(5.2g，產率51%，觀測之m/z：271[M+H2O]+，273[M+H2O+2]+)，為黃色 固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.15(s，1H)，9.14(br d，J=7.2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.58(br d，J=6.8Hz，1H)。
3-溴-8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0430-5875
向3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛(3.5g，13.8mmol)在1,2-二氯乙烷(250mL)中的溶液加入2-胺基乙醇(3.5mL，58mmol)、4Å分子篩(2g)和冰醋酸(0.8mL，14.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3.5g，55.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將上部澄清液體倒出，用飽和鹽水溶液(80mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將剩餘的深紫色油用THF(200mL)溶解，得到深色溶液，將該溶液用飽和鹽水溶液(3×60mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將上述兩種濾液合併，並在減壓下濃縮，得到3-溴-8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5g，粗製物)，為深紫色固體，其可直接用於下一步。
((3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0430-5876
向3-溴-8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5g，16.8mmol)的THF(350mL)溶液加入TEA(8mL，57.5mmol)和二碳酸二三級丁酯(13mL，56.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(3×60mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-20%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)將殘餘物純化兩次，得到1.26g產物，為黃色固體，其通過逆相HPLC純化，得到((3-溴- 4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(704mg，兩步驟13%，觀測之m/z：398[M]+，400[M+2]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.06(d，J=6.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J=6.8Hz，1H)，4.75-4.54(m，2H)，3.82(br s，2H)，3.60-3.37(m，2H)，1.56-1.35(m，9H)。
((3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0431-5877
向((3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(700mg，1.8mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(400mg，1.9mmol)在水(5mL)、乙醇(10mL)和甲苯(40mL)中的溶液加入氟化銫(280mg，1.8mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(210mg，0.26mmol)和碳酸鈉(525mg，5mmol)。在氮氣中將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物與35mg規模的批合併，並用THF(20mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-50%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到600mg半純化產物，為黃色固體，其通過逆相HPLC進一步純化，得到((3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(256mg，產率27%，觀測之m/z：488[M]+，490[M+2]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.13(br d，J=6.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.61(d，J=8.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.15-7.12(m，2H)，4.76-4.60(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.62-3.41(m，2H)，2.34(s，3H)，1.56-1.39(m，9 H)。
((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0432-5878
向((3-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(256mg，0.52mmol)和5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(320mg，0.62mmol)在THF(25mL)和水(5mL)中的溶液加入碳酸鉀(230mg，1.7mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(100mg，0.12mmol)。在氮氣中將混合物在80℃下攪拌5小時。將混合物用THF(10mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-33%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(360mg，產率86%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.28(s，1H)，9.13(br d，J=8.0Hz，1H)，8.92(s，2H)，8.38(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.25-7.19(m，1H)，7.12(br s，1H)，6.66(s，1H)，5.28(s，2H)，5.22(s，2H)，4.65(br s，2H)，3.83(br s，2H)，3.53(br s，2H)，2.19(s，3H)，1.95(s，3H)，1.55-1.45(m，9H)。
((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0433-5879
向((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(330mg，0.41mmol)和2-胺基乙醇(0.15mL，2.5mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)和THF(15mL)中的溶液加入4Å分子篩(200mg)和冰醋酸(0.024mL，0.41mmol)。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌5小時。加入氰基硼氫化鈉(150mg，2.4mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。向該混合物加入更多2-胺基乙醇(0.15mL，2.5mmol)和氰基硼氫化鈉(150mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物與30mg規模的批合併，並用THF(50mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(200mg，產率53%，觀測之m/z：845[M+H]+，423[M/2+H]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0433-5880
在0℃下向((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]- 3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(180mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的溶液加入HCl(4M的EtOAc溶液，9mL，36mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(大量黃色固體沉澱出)。藉由過濾收集淺黃色固體並在減壓下乾燥。然後加入THF(15mL)和EtOAc(10mL)，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物。分離混合物並將有機相用飽和鹽水溶液(5mL)沖洗，經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(52mg，產率31%，觀測之m/z：745[M+H]+，373[M/2+H]+)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.10(d，J=7.6Hz，1H)，8.93(d，J=2.0Hz，1H)，8.89(d，J=2.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.33(t，J=2.0Hz，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1 H)，7.47(d，J=6.8Hz，1H)，7.43(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.36-7.22(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，6.96(s，1H)，5.33-5.22(m，4H)，4.02(s，2H)，3.75(s，2H)，3.71(t，J=5.6Hz，2H)，3.63(t，J=5.6Hz，2H)，2.80(t，J=5.6Hz，2H)，2.68(t，J=5.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.90(s，3H)。
實施例18：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0434-5881
5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0435-5882
向2-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯(25g，150mmol)在MeCN(250mL)中的溶液加入1-氯吡咯啶-2,5-二酮(22.1g，165mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物與20g規模的另一批合併。加入硫代硫酸鈉(10g)，隨後加入水(300mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(40g，產率41%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.54(s，1H)，7.75(s，1H)，6.84(s，1H)，3.92(s，3H)，2.34(s，3H)。
2-乙醯氧基-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0435-5883
向5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(10g，49.9mmol)在吡啶(100mL)中的溶液加入乙醯基乙酸酯(14mL，149mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。向該混合物加入水(100mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-乙醯氧基-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(40g，產率83%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.98(s，1H)，6.98(s，1H)，3.85(s，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)。
2-乙醯氧基-4-(溴甲基)-5-氯代苯甲酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0436-5884
向2-乙醯氧基-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(10g，41.2mmol)的CCl4(40mL)溶液加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(7.33g，41.2mmol)和苯甲酸過氧酸酐(1.50g，6.18mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物與相同規模的另外三批合併。然後加入硫代硫酸鈉(5g)，隨後加入水(200mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-乙醯氧基-4-(溴甲基)-5-氯代苯甲酸甲酯(30g，產率57%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.02(s，1H)，7.21(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)。
4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0436-5885
向2-乙醯氧基-4-(溴甲基)-5-氯代苯甲酸甲酯(10g，31.1mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(8.72g，46.7mmol)的DMF(400mL)溶液加入碘化鈉(9.32g，62.2mmol)和碳酸銫(30.4g，93.3mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。在0℃下將2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷(13.8mL，77.8mmol)加入混合物中。將混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物與相同規模的另一批合併。加入水(800mL)，並用乙酸乙酯(2×800mL)萃取混合物。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯(13g)，為黃色液體。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 7.84(s，1H)，7.57(s，1H)，7.21(d，J=8Hz，1H)，7.02(t，J=8Hz，1H)，8.83(d，J=8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.14(s，2H)，3.91(s，3H)，3.77(t，J=8.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，0.91(t，J=8Hz，2H)，0.00(s，7H)。
(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇：
Figure 110103685-A0202-12-0437-5886
在-20℃下向4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯(13g，25.2mmol)的THF(130mL)溶液加入氫化鋁鋰(1.15g，30.2mmol)。將混合物在-20℃下攪拌30分鐘。向該混合物加入水(100mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇(10g，產率81%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.38(m，2H)，7.19(d，J=8Hz，1H)，7.01(t，J=8Hz，1H)，6.84(d，J=8Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.12(s，2H)，4.68(d，J=6.4Hz，2H)，3.73(t，J=8.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，0.92(t，J=8.4Hz，2H)，0.00(s，9H)。
(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇：
Figure 110103685-A0202-12-0437-5887
向(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇(10g，20.5mmol)的DCM(100mL) 溶液加入Dess-Martin高碘酸鹽(10.4g，24.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入水(50mL)，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇(8g，產率80%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.61(s，1H)，7.21(d，J=8Hz，1H)，7.02(t，J=8Hz，1H)，6.82(d，J=8Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.15(s，2H)，3.76(t，J=8Hz，2H)，2.44(s，3H)，0.91(t，J=8.4Hz，2H)，0.00(s，9H)。
4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0438-5888
向(4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)甲醇(3g，6.17mmol)的DCM(15mL)溶液加入二溴鎂；乙氧基乙烷(3.19g，12.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物與相同規模的另一批合併，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲醛(2g，產率30%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.94(s，1H)，9.84(s，1H)，7.57(s，1H)，7.24(d，J=5.2Hz，1H)，7.21(d，J=8Hz，1H)，6.98(t，J=8Hz，1H)，6.78(d，J=8.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.42(s，3H)。
5-((5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0439-5889
向4-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-5-氯-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲醛(0.8g，2.25mmol)和5-(氯甲基)煙鹼甲腈鹽酸鹽(0.63g，3.37mmol)的DMF(6mL)溶液加入碘化鈉(0.84g，5.62mmol)和碳酸鉀(1.55g，11.2mmol)。將混合物在65℃下攪拌12小時。向該混合物加入水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.4g，產率38%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.36(s，1H)，8.81(s，2H)，7.83(s，1H)，7.17(t，J=6Hz，2H)，6.95(t，J=8Hz，1H)，6.69(d，J=8.4Hz，1H)，5.19(m，2H)，5.10(m，2H)，2.32(s，3H)。
5-((4-氯-2-甲醯基-5-(((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0439-5890
向5-((5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(400mg，848umol)和8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-3-甲醛(496mg，127umol)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液加入磷酸鉀(360mg，170umol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(57mg，84.8umol)。將混合物在75℃下攪拌2小時。向該混合物加入水(50mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-甲醯基-5-(((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(400mg，產率72%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.44(s，1H)，10.25(s，1H)，9.30(d，J=6.8Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.84(s，2H)，8.57(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，J=8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50(m，2H)，7.32(d，J=8Hz，2H)，7.18(d，J=8Hz，1H)，6.89(d，1H)，5.51(s，2H)，5.30(s，2H)，2.06(s，3H)，2.01(s，3H)。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0440-5891
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-(((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(200mg，305umol)和2-胺基乙醇(185uL，305umol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入乙酸(9uL，152umol)。將混合物在室溫下攪拌13小時。將氰基硼氫化鈉(38.4mg，610umol)加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下濃 縮反應混合物，通過逆相HPLC純化，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(50.12mg，產率21.51%，觀測之m/z：745[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.14(d，J=7.2Hz，1H)，8.89(m，2H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(d，J=0.8Hz，1H)，7.61(m，4H)，7.32(s，1H)，7.26(m，2H)，7.02(d，J=8Hz，1H)，6.81(d，J=7.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.23(s，2H)，3.88(d，J=8Hz，4H)，3.71(m，4 H)，2.81(t，J=5.2Hz，2H)，2.74(t，J=5.6Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H)。
實施例19：5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0441-5892
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-(((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(170mg，259umol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽(391mg，260umol)和分子篩包裝4Å粉末(50mg)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的懸浮液加入乙酸(14.8uL，259umol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(48.9mg，778umol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基) 胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(56.8mg，產率25.36%，觀測之m/z：851[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.13(d，J=7.6Hz，1H)，8.93(m，2H)，8.41(m，1H)，8.28(s，1H)，7.66(s，1H)，7.44(m，4H)，7.30(s，1H)，7.25(m，2H)，7.03(m，1H)，6.81(d，J=7.6Hz，1H)，5.29(m，2H)，5.23(m，2H)，3.84(m，6H)，2.72(m，4H)，2.30(m，6H)，2.02(s，6H)，1.82(m，2H)。
實施例20：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0442-5893
向5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.5g，0.66mmol)和4Å分子篩(0.1g)在DCM(10mL)中的混合物加入(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.2g，1.4mmol，作為鹽酸鹽)和TEA(0.5mL，3.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.9g，4.2mmol)加入混合物中並攪拌1分鐘。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(165.85mg，產率12%，觀測之m/z：909[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.92(m，2H)，8.37(m，2H)，7.75(s，1H)，7.59(m，1H)，7.45(m，2H)，7.32(t，J=8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，7.01(m，1H)，5.31(m，4H)，4.37(br，1H)，4.21(m，1H)，4.08(m，2H)，3.93(br，2H)，3.75(m，1H)，3.25(m，3H)，2.97(br，3H)，2.71(m，1H)，2.30(m，4H)，2.13(s，3H)，1.90(s，3H)，1.78(br，2H)。
實施例21：(Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0443-5894
2-溴-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶：
Figure 110103685-A0202-12-0443-5895
向6-溴煙鹼醛(50g，269mmol)在甲苯(350mL)中的混合物加入乙烷-1,2-二醇(50.1g，806mmol)和4-甲基苯磺酸(4.63g，26.9mmol)。在此之後，將混合物在130℃下攪拌2.5小時。將反應混合物與相同規模的另一批合併。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，並且然後倒入水(600mL)中，並用EtOAc(3×400mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(400mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-溴-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶，為黃色油狀物(106g，產率86%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.43(d，J=2.4 Hz，1H)，7.62(dd，J=2.4Hz，J=8.4Hz,1H)，7.47(d，J=8.4Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.20-3.89(m，4H)。
2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0444-5897
向2-溴-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(52g，226mmol)在DMSO(250mL)中的混合物加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(91.8g，452mmol)和Cu(57.5g，904mmol)。在此之後，將混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物與相同規模的另一批合併。將反應混合物過濾並將濾液在EtOAc(1000mL)和飽和氯化銨水溶液(800mL)之間分配。分離有機相，用EtOAc(3×500mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯，為黃色油狀物(80g，產率65%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.72(s，1H)，7.95(dd，J=2Hz，J=8Hz，1H)，7.74(d，J=8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，4.18-4.0(m，4H)，1.31(t，J=7.6Hz，3H)
2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇：
Figure 110103685-A0202-12-0444-5896
在-20℃下向2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(50g，183mmol)在THF(800mL)中的混合物加入硼氫化鈉(10.4g，274mmol)，持續1小時。然後在-20℃下加入MeOH(400mL)，並將混合物在-20℃下攪拌2小時。將反應混合物與相同規模的另一批合併，並在減壓下濃縮。在0℃下通過添加水(1500ml)將混合物淬滅，並且然後用EtOAc(3×800mL)萃取。將合併的有機溶液 經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇，為黃色油狀物(47g，產率56%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.70(s，1H)，7.96(dd，J=2Hz，J=8Hz，1H)，7.73(d，J=8Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.23(t，J=1.28Hz，2 H)，4.15-4.05(m，4H)。
2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯：
Figure 110103685-A0202-12-0445-5898
在0℃下向2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(47g，203mmol)在DCM(500mL)中的混合物加入TEA(62mL，447mmol)和甲基胺磺醯氯(46.6g，407mmol)，持續0.5小時。在此之後，將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物倒入冰水(1000mL)中，並用EtOAc(3×600mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(800mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯，為黃色油狀物(69g，粗製物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.73(s，1H)，7.95(dd，J=2Hz，J=8.4Hz，1H)，7.72(d，J=8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.86(t，J=12.8Hz，2 H)，4.16-4.05(m，4H)，3.04(s，3H)。
2-(1,1-二氟-2-碘乙基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶：
Figure 110103685-A0202-12-0445-5899
向2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯(69g，223mmol)在DMA(54mL)中的混合物加入碘化鈉(134g，892mmol)。在此之後，將混合物在110℃下攪拌36小時。將反應 混合物倒入水(50mL)中，並用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(50mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(1,1-二氟-2-碘乙基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(3g，產率4%)，為黃色油和6-(1,1-二氟-2-碘乙基)煙鹼醛(22g，產率33%)，為白色固體。向6-(1,1-二氟-2-碘乙基)煙鹼醛(22g，74.1mmol)在甲苯(120mL)中的混合物加入乙烷-1,2-二醇(18.4g，296mmol)和4-甲基苯磺酸(1.28g，7.41mmol)。在此之後，將混合物在130℃下攪拌2.5小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，並用EtOAc(3×200mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(1,1-二氟-2-碘乙基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶，為黃色油狀物(20g，產率79%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.67(s，1H)，7.95(dd，J=2Hz，J=8.4Hz，1H)，7.62(d，J=8Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.10-4.00(m，4H)，3.86(t，J=6.4Hz，2H)。
(Z)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(1-氟-2-碘乙烯基)吡啶：
Figure 110103685-A0202-12-0446-5900
在0℃下向2-(1,1-二氟-2-碘乙基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(20g，58.6mmol)在DMSO(35mL)中的混合物加入氫氧化鉀(19.7g，351mmol)的水(15mL)溶液，持續0.5小時。在此之後，將混合物在室溫下攪拌11.5小時。將反應混合物倒入水(10mL)中，並過濾，得到(Z)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(1-氟-2-碘乙烯基)吡啶，為白色固體(15g，產率80%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.66(s，1H)，7.85(dd，J=1.6Hz，J=8Hz，1H)，7.55(d，J=8Hz，1H)，6.97(d，J=34.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.14-4.08(m，4H)。
(Z)-2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶：
Figure 110103685-A0202-12-0447-5901
向(Z)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(1-氟-2-碘乙烯基)吡啶(5g，15.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0447-4271
烷/H2O混合物(3：1，40mL)中的混合物加入(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(3.35g，15.6mmol)、磷酸鉀(6.61g，31.1mmol)和氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基二苯基)]鈀(II)(1.04g，1.56mmol)。在此之後，將混合物在70℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，並且然後倒入水(60mL)中，並用EtOAc(3×40mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(50mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(Z)-2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶，為黃色油狀物(5g，產率88%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.64(s，1H)，7.79(dd，J=2Hz，J=8Hz，1H)，7.62(d，J=8Hz，1H)，7.56(dd，J=1.6Hz，J=8.4Hz，1H)，7.43(d，J=8Hz，1H)，7.25(d，J=37.2Hz，1H)，7.01(t，J=8Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.07-4.00(m，4H)，2.45(s，3H)。
(Z)-6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-0447-5902
向(Z)-2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(0.45g，1.24mmol)在THF(5mL)中的混合物一次性加入濃HCl(3mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸鈉水溶液中和。將混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×20mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到(Z)-6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)煙鹼醛，為黃色 固體(0.32g，產率81%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.13(s，1H)，9.06(s，1H)，8.24(dd，J 1 =8.4Hz，J 2 =2Hz，1H)，7.77(d，J=8Hz，1H)，7.73(d，J=8Hz，1H)，7.56(s，0.5H)，7.54(d，J=8Hz，1H)，7.47(s，0.5H)，7.10(t，J=8Hz，1H)，2.54(s，3H)。
((6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸(Z)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0448-5903
在N2中向(Z)-6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)煙鹼醛(0.32g，1mmol)和2-胺基乙醇(0.18g，3mmol)在THF/MeOH混合物(6mL，2：1)中的混合物一次性加入冰醋酸(0.09g，1.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。向該混合物加入氰基硼氫化鈉(0.25g，4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。在N2中向該混合物一次性加入二碳酸二三級丁酯(1.53g，7mmol)和三乙胺(0.56mL，4mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。向殘餘物加入水(50mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×40mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸(Z)-三級丁酯，為黃色油狀物(0.52g，產率61%)。觀測之m/z：465[M]+，467[M+2]+。
N-[[6-[(Z)-2-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-1-氟-乙烯基]-3-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0448-5904
在N2中向((6-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)吡啶- 3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸(Z)-三級丁酯(142mg，0.17mmol，純度55%)和((8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁(2-羥乙基)酯(90mg，0.17mmol)在THF/H2O混合物(5ml，5：1)中的混合物一次性加入碳酸鉀(93mg，0.67mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14mg，0.02mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物與相同規模的另一批合併。將混合物濃縮，得到殘餘物。加入水(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-90% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到N-[[6-[(Z)-2-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-1-氟-乙烯基]-3-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色膠狀物(160mg，產率37%，純度65%，觀測之m/z：794[M+H]+)。
(Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0449-5905
在N2中向N-[[6-[(Z)-2-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-1-氟-乙烯基]-3-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(150mg，0.12mmol，純度65%)在MeOH(2mL)中的混合物一次性加入HCl(4M的1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0449-4272
烷溶液，2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(52.93mg，產率70%，純度97%，觀測之m/z：594[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.14(d，J=7.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(dd，J 1 =8Hz，J 2 =2Hz，1H)，7.84(d，J=8Hz，1H)，7.73(d，J=7.6Hz，1H)，7.67(d，J=1.2Hz，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.38(s，0.5H)，7.36-7.33(m，1H)，7.30-7.28(m，1.5H)，7.14(d，J=6.8Hz，1H)，3.89(d，J=6.4Hz，4H)，3.73-3.70(m，4H)，2.81-2.76(m，4H)，2.19(s，3H)，2.07(s，3H)。
實施例22：5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0450-5906
8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0450-5907
在氮氣中，在室溫下，在配備加料漏斗的二頸圓底燒瓶中向7-溴四氫化萘-1-酮(11.30g，50.2mmol，1eq)在100ml乾燥甲苯中的攪拌溶液一次性加入疊氮化鈉(13.06g，200.8mmol，4eq)。將溶液冷卻至0℃並經由加料漏斗在0.5h內逐滴加入濃硫酸(12.55mL，150.6mmol，3eq)。將反應升溫至室溫，並攪拌16小時。通過加入飽和NaHCO3水溶液將反應緩慢淬滅，允許發生放氣和避免溢流。分離有機相，並將水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和 NaHCO3水溶液(75mL×2)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將深褐色固體/污泥用25ml二乙醚懸浮，攪拌15分鐘，過濾，並用另外25ml二乙醚沖洗。乾燥所得淺黃褐色並使用，無需進一步純化，為8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(9.0g，產率75%，觀測之m/z：240[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.11(s，1H)，7.26(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.16(d，J=2.0Hz，1H)，7.09(d，J=8.1Hz，1H)，2.76(t，J=7.2Hz，2H)，2.36(tt，J=7.3，1.0Hz，2H)，2.23(pd，J=7.3，1.2Hz，2H)。
8-溴-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0451-5908
在室溫下向8-溴-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-2-酮(5.00g，20.82mmol，1eq)在乾燥DMF(40mL)中的攪拌溶液一次性加入碳酸銫(13.57g，41.65mmol，2eq)，隨後經由注射器逐滴加入純碘甲烷(1.56mL，24.99mmol，1.2eq)。將白色懸浮液在室溫下攪拌1.5小時。將反應物用二乙醚(50mL)稀釋並通過加入水(100mL)淬滅。將兩相溶液劇烈攪拌並且然後使其沉降。將水相用二乙醚(50mL×2)萃取，將合併的有機層用水(50mL×2)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EA/己烷)純化粗殘餘物，得到8-溴-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(5.29g，產率100%，觀測之m/z：254[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.34-7.24(m，2H)，7.06(d，J=8.0Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.67(t，J=6.9Hz，2H)，2.29(t，J=6.9Hz，2H)，2.20-2.13(m，2H)。
5,8-二溴-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0451-5909
在室溫下向8-溴-1-甲基-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯-2-酮(5.30g，20.86mmol，1eq)在乾燥DCM(40mL)中的攪拌溶液分別一次性加入苯甲醯基苯碳過氧酸酯(benzoyl benzenecarboperoxoate)(1.52g，6.26mmol，0.3eq)，隨後1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(8.94g，31.28mmol，1.5eq)。將反應物加熱至40℃，持續14小時，伴隨劇烈攪拌。將反應物冷卻至室溫，用DCM(20mL)稀釋並通過加入水(40mL)淬滅。將水相用DCM(2×20mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至橙色/紅色粗製油狀物。通過正相SiO2層析法(0-30% EA/己烷)純化殘餘物，得到5,8-二溴-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(2.95g，產率42%，觀測之m/z：334[M+2H]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.37(d，J=1.8Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，5.21(t，J=6Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.86-2.58(m，2H)，2.37(td，J=7.1，2.1Hz，2H)。
8-溴-5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0452-5910
在室溫下經由注射器向5,8-二溴-1-甲基-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯-2-酮(1.05g，3.15mmol，1eq)在乾燥DCE(12mL)中的攪拌溶液逐滴加入2-胺基乙醇(0.95mL,15.76mmol，5eq)。將橙色反應在室溫下攪拌48小時，通過CELITE®過濾，用DCM(20mL)沖洗並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% MeOH/DCM)純化粗製油狀物，得到(257mg，產率26%，觀測之m/z：315[M+2H]+)。
(8-溴-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-5-基)(2-((三級丁氧基羰基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0453-5911
在室溫下經由注射器向8-溴-5-(2-羥乙基胺基)-1-甲基-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯-2-酮(257.00mg，0.82mmol，1eq)在DCM(4.8mL)中的攪拌混合物逐滴加入三乙胺(456uL，3.28mmol，4eq)，並一次性加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(358.18mg，1.64mmol，2eq)。將黃色反應加熱至45℃，持續18小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下除去溶劑，並通過正相SiO2層析法(0-100% EA/己烷)純化深橙色粗製油狀物，得到(133mg，產率39%，觀測之m/z：513[M+H]+)。
(8-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-5-基)(2-((三級丁氧基羰基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0453-5912
在N2中向2-[(8-溴-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯-5-基)-三級丁氧基羰基-胺基]乙基三級丁基碳酸酯(133.00mg，0.26mmol，1eq)和(3-溴-2-甲基-苯基)硼酸(66.8mg，0.31mmol，1.2eq)在THF/DMF/H2O(2：2：1，5mL)中的混合物一次性加入四(三苯基膦)鈀(0)(29.9mg，0.03mmol，0.1eq)和碳酸鈉(35.69mg，0.34mmol，1.3eq)。將反應物加熱至80℃，持續16小時，並冷卻至室溫。通過加入水(5mL)淬滅該反應，並用乙酸乙酯(5mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將合併的有機相用水(10mL×2)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EA/己烷)純化粗混合物，得到下述反應中使用的不可分離的混合物(60mg，觀測之m/z：605[M+2H]+)。
5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0454-5913
在室溫下，向N-[8-(3-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-1-苯并氮呯-5-基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(60.00mg，0.10mmol，1eq)、N-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(70.34mg，0.10mmol，1eq)和碳酸銫(77.66mg，0.24mmol，2.5eq)的混合物加入二
Figure 110103685-A0202-12-0454-4273
烷/H2O(4mL)的3：1混合物。將反應容器抽真空並回充氮(×3)。加入Pd(dppf)Cl2(6.98mg，0.01mmol，0.1eq)，並重複抽真空/回充過程。在80℃下攪拌3小時之後，將反應物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，將合併的有機層用鹽水(10mL×2)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過快速管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗混合物，得到混合物產物(45mg，觀測之m/z：870，960[M+H]+)。在室溫下將粗材料(45mg)溶解在MeOH(2mL)中並用4N HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0454-4274
烷(2mL)溶液處理。將反應混合物攪拌2.5小時，並在真空下除去溶劑。通過HPLC C18逆相由0-80% MeCN/H2O純化粗混合物，得到5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(16.7mg)。觀測之m/z：760[M]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 8.95(dd，J=11.4，2.1Hz，2H)，8.40(t，J=2.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J=7.2Hz，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.18-7.07(m，4H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，5.38(s，2H)，5.33(s，2H)，5.19(s，1H)，4.24(s，2H)，3.86-3.75(m，3H)，3.75-3.58(m，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.97(s，3H)，2.80(ddd，J=13.0，7.5，4.7Hz，1H)，2.56(q，J=7.4，6.5Hz，3H)，2.15(s，3H)，1.99(d，J=13.7Hz，1H)，1.91(s，3H)。
實施例23：5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0455-5914
1-(3-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0455-5915
向2-羥基異煙鹼醛(5g，40.6mmol)在二氯甲烷(50mL)和DMF(150mL)中的溶液加入(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(11.3g，52.8mmol)、乙酸銅(14.8g，81.2mmol)、吡啶(6.6mL，81.2mmol)和4Å分子篩(1.5g)。在氧氣(15psi)中將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將反應混合物用水(200mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(3×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(17~33%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到1-(3-溴-2-甲基-苯基)-2-側氧基-吡啶-4-甲醛(1.5g，產率13%)，為黃色固體。
1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(羥甲基)吡啶-2(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0456-5916
在0℃下，向1-(3-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醛(600mg，2mmol)的甲醇(20mL)溶液一次性加入硼氫化鈉(100mg，2.6mmol)。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅。將混合物用THF(35mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(3×8mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(羥甲基)吡啶-2(1H)-酮(626mg，86%)，為黃色固體。觀測之m/z：294[M]+，296[M+2]+。
1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0456-5917
在0℃下向1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(羥甲基)吡啶-2(1H)-酮(626mg，2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入亞硫醯氯(0.2mL，2.8mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌8小時。呈黃色溶液(21mL)的反應混合物在下一步中直接使用。
1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0456-5918
向上述1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮的二氯甲烷(21mL)溶液加入2-胺基乙醇(1.2mL，20mmol)、碳酸鉀(1.5g，10.8mmol)、碘化鉀(200mg，1.2mmol)、DMF(15mL)和THF(14mL)。在氮氣中將混合物在60℃下攪拌12小時。呈白色懸浮液(~60mL)的反應混合物在下一步中直接使用。
((1-(3-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲 基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0457-5919
向上述1-(3-溴-2-甲基苯基)-4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2(1H)-酮在二氯甲烷(21mL)、THF(14mL)和DMF(15mL)的混合溶劑中的懸浮液加入二碳酸二三級丁酯(6mL，26mmol)。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用THF(20mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(4×10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-33%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到((1-(3-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(800mg，三步產率86%，觀測之m/z：437[M]+，439[M+2]+)，為黃色膠狀物。
5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0457-5920
向5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(5g，10.6mmol)和2-胺基乙醇(3mL，49.6mmol)在THF(90mL)、DMF(50mL)和1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液加入冰醋酸(0.5mL，8.7mmol)和4Å分子篩(1g)。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(3.5g，55.7mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮至約50mL。向殘餘物加入水(100mL)，並沉澱出大量黃色固體。藉由過濾收集所得黃色固體，用水(2×10mL)、石油醚(20mL)沖洗，並在減壓下乾燥，得到5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲 基)煙鹼甲腈(6.5g，粗製物，觀測之m/z：516[M]+，518[M+2]+)，其可直接用於下一步。
4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0458-5921
向5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(6.5g，12.6mmol)的THF(100mL)溶液加入二碳酸二三級丁酯(12mL，52.2mmol)和三乙胺(5mL，36mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用飽和鹽水溶液(4×40mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-33%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(2.7g，產率29%，觀測之m/z：560[M-三級丁基]+，562[M-三級丁基+2]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.89(s，1H)，8.86(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.58(d，J=7.6Hz，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.09(t，J=8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，4.47(br s，2H)，3.71(br s，2H)，3.39(br s，2H)，2.47(s，3H)，1.47(s，9H)。
5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0459-5922
向4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.2g，1.9mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(240mg，0.29mmol)在THF(20mL)和二
Figure 110103685-A0202-12-0459-4275
烷(20mL)中的溶液加入雙(頻哪醇合)二硼(1.8g，7.1mmol)和乙酸鉀(600mg，6.1mmol)。在氮氣中將混合物在90℃下攪拌15小時。將混合物用THF(20mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-50%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(910mg，產率56%，觀測之m/z：608[M-三級丁基+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.88(s，1H)，8.84(d，J=2.0Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.76(d，J=7.2Hz，1H)，7.48(d，J=7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.50(s，1H)，5.13(s，2H)，5.04(s，2H)，4.44(br s，2H)，3.70(br s，2H)，3.39(br s，2H)，2.59(s，3H)，1.47(s，9H)，1.38(s，12H)。
((3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0460-5923
向5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苄基(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(400mg，0.6mmol)和((1-(3-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(280mg，0.64mmol)在H2O(5mL)和THF(20mL)中的溶液加入[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(70mg，0.1mmol)、氟化銫(93mg，0.6mmol)和磷酸鉀(320mg，1.5mmol)。在氮氣中將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物與20mg規模的三批合併，並與50mg規模的一批合併。將混合物用THF(30mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(90-0%石油醚/50% THF的乙酸乙酯溶液)純化殘餘物，得到半純化產物(400mg)，為黃色固體。將固體通過逆相HPLC進一步純化，得到N-[[1-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-2-側氧基-4-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，總產率44%，觀測之m/z：894[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.02(d，J=1.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.44(br s，1H)，7.57(t，J=6.4Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.35-7.20(m，3H)，7.17-7.09(m，3H)，6.28-6.14(m，2H)，5.33(s，2H)，5.29(br s，2H)，4.72(t，J=5.2Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.40-4.31(m，4H)，3.54-3.50(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.08(d，J=5.6Hz，3H)，1.69(d，J=3.2Hz，3H)，1.48-1.36(m，9H)，1.34-1.24(m，9H)。
5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0461-5924
在0℃下向N-[[1-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-2-側氧基-4-吡啶基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(280mg，0.31mmol)的THF(5mL)溶液加入HCl(4M的乙酸乙酯溶液，3mL，12mmol)。在氮氣中將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮。向殘餘物加入THF(20mL)，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物。分離混合物並將有機相用飽和鹽水溶液(2×5mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(58mg，產率25%，觀測之m/z：694[M+H]+，348[M/2+H]+)，為棕色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.94(s，1H)，8.90(d，J=1.2Hz，1H)，8.34(br d，J=1.6Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.34(d，J=1.6Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.22-7.09(m，1H)，6.98(s，1H)，6.66(s，1H)，6.56(t，J=6.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.26(br d，J=2.8Hz，2H)，3.77(s，4H)，3.71-3.68(m，2H)，3.64(t，J=5.6Hz，2H)，2.77(t，J=5.6Hz，2H)，2.70(br t，J=5.2Hz，2H)，2.15(d，J=16.0Hz，3H)，1.77(d，J=1.2Hz，3H)。
實施例24：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3- (((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0462-5925
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(400mg，0.61mmol)和作為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(698mg，6.12mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入冰醋酸(0.03mL，0.61mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘。將氰基硼氫化鈉(192mg，3.06mmol)加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為甲酸鹽(102mg，產率17%，觀測之m/z：850[M+H]+(MS：方法A))，為黃色固體。12.29mg的5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈被遞送(deliver)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.91(s，1H)，8.32(s，1H)，7.93(d，J=7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47(d，J=8Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.29-7.22(m，2H)，7.15(d，J=8Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，5.33(s，2H)，5.29(s，2H)，4.29-4.21(m，2H)，4.02-3.84(m，4H)，3.11-3.03(m，2H)，2.84- 2.82(m，2H)，2.41-2.23(m，6H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)，1.89-1.74(m，2H)。
實施例25：5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0463-5926
2-溴-6-(3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈：
Figure 110103685-A0202-12-0463-5927
向8-溴-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1g，4mmol)和(3-溴-2-氰基苯基)硼酸(0.9g，4mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0463-4277
烷/H2O混合物(5：1(v/v)，19mL)中的混合物加入碳酸鉀(1.6g，12mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.3g，0.4mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物與相同規模的另外八批合併。將合併的混合物用H2O(80mL)處理，並用EtOAc/THF混合物(1：1(v/v)，40mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-溴-6-(3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈，為黃色固體(1.3g，產率12%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.07(d，J=7.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.78(d，J=6.8Hz，1H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.52(t，J=8Hz，1H)，7.48(d，J=6.8Hz，1H)，7.28(dd，J=2Hz，J=5.6Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.42(s，1H)。
2-溴-6-(3-(氯甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶- 8-基)苄腈：
Figure 110103685-A0202-12-0464-5930
向2-溴-6-(3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈(0.8g，2.25mmol)在DCM(16mL)中的混合物加入二氯化硫(sulfurous dichloride)(2.7g，22.5mmol)。將混合物在50℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到2-溴-6-(3-(氯甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈，為黑色固體(0.8g，粗製物)，其可直接用於下一步。
2-溴-6-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈：
Figure 110103685-A0202-12-0464-5928
向2-溴-6-(3-(氯甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈(0.8g，2.1mmol)和2-胺基乙醇(0.65g，10.7mmol)在THF/DMF混合物(1：1，16mL)中的混合物加入碳酸鉀(1.5g，10.7mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將呈黑色混合物的粗產物2-溴-6-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈(16mL)直接用於下一步。(觀測之m/z：399[M]+，401[M+2]+)。
((8-(3-溴-2-氰基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0464-5929
在25℃下2-溴-6-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苄腈在THF/DMF混合物(1：1，16mL，2mmol)和二碳酸二三級丁酯(3g，14mmol)中的混合物攪拌20分鐘。 將反應混合物用H2O(30mL)處理，並用EtOAc(3×50mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(10-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-(3-溴-2-氰基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.4g，產率40%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.08(d，J=7.6Hz，1H)，7.77(d，J=8Hz，1H)，7.12(d，J=1.2Hz，1H)，7.53(t，J=8Hz，1H)，7.47(d，J=8Hz，1H)，7.26(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.74(d，J=4.5Hz，2H)，3.57(s，2H)，1.41(s，10H)(與溶劑峰重疊)。
N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-氰基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0465-5931
向((8-(3-溴-2-氰基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.1g，0.2mmol)和((8-(2-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.16g，0.24mmol)在THF/H2O混合物(3：1，4mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.08g，0.4mmol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(0.01g，0.02mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物與相同規模的另一批合併。向合併的混合物加入H2O(20mL)。然後將混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(20-100% EtOAc/石油 醚)純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-氰基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(0.18g，產率49%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.10(d，J=7.2Hz，1H)，8.73(dd，J=1.6Hz，J=11.6Hz，1H)，8.49(brs，1H)，8.34(brs，1H)，7.92(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.75(t，J=7.6Hz，1H)，7.56(d，J=7.6Hz，1H)，7.49(d，J=8Hz，1H)，7.39(d，J=7.2Hz，1H)，7.34(d，J=7.2Hz，1H)，7.25(t，J=7.6Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.35(s，1H)，5.16(dd，J=12.8Hz，J=16.4Hz，2H)，4.89(q，J=12.8Hz，2H)，4.44-4.38(m，4H)，3.75(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，3.30(s，2H)，1.39(s，18H)。
5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0466-5932
向N-[[8-[3-[3-[[4-[[三級丁氧基羰基(2-羥乙基)胺基]甲基]-2-氯-5-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯氧基]甲基]-2-甲基-苯基]-2-氰基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.16mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(1mL，13.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物用H2O(10mL)處理，並用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為白色固體。(31.67mg，產率27%，觀測之m/z：756[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.21(d，J=7.6Hz，1H)，8.89(dd，J=2Hz，J=6.8Hz，2H)，8.50(s，2H)，8.30(s，1H)，7.99(d，J=1.2Hz，1H)，7.94(t，J=8Hz，1H)，7.82(d，J=8Hz，1H)，7.69(dd，J=2Hz，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.6Hz，1H)，7.53(d，J=6.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31-7.30(m，1H)，6.92(s，1H)，5.38(s，2H)，5.27(d，J=7.6Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.14(s，2H)，3.81(t，J=5.2Hz，2H)，3.72(t，J=5.2Hz，2H)，3.12(t，J=5.2Hz，2H)，3.03(t，J=5.2Hz，2H)，2.28(s，3H)。
實施例26：5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0467-5933
向5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.3g，0.42mmol)和4Å分子篩(0.5g)在DCM(30mL)中的混合物加入作為鹽酸鹽的氮雜環丁烷-3-基甲醇(1.56g，12.6mmol)和TEA(2.2mL，15.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8g，8.4mmol)，並將混合物攪拌1分鐘。將反應混合物過 濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為甲酸鹽(62.28mg，產率17%，觀測之m/z：855[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.96(m，2H)，8.55(br，1H)，8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.57(d，J=8.4Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.17(m，2H)，7.07(s，1H)，5.38(s，2H)，5.32(s，2H)，4.23(m，4H)，4.01(m，2H)，3.89(m，3H)，3.79(m，1H)，3.65(m，6H)，3.40(br，2H)，3.28(s，3H)，2.97(br，3H)，2.74(m，1H)，2.16(s，3H)，1.94(s，3H)。
實施例27：5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0468-5934
1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-7-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮：
Figure 110103685-A0202-12-0469-5935
向7-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(1g，2.24mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.14g，4.47mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0469-4278
烷(10mL)溶液加入乙酸鉀(0.43g，4.47mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.18g，0.22mmol)。將混合物在80℃下攪拌30分鐘。向該混合物加入水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-7-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(0.6g，產率54%，觀測之m/z：463[M-OMe]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-5-(((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0469-5936
向5-((5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(300mg，635umol)和1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-7-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)- 3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2,5-二酮(471mg，953umol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液加入[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(42.5mg，63.6umol)和磷酸鉀(270mg，127umol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。向該混合物加入水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-(((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(180mg，產率19%，觀測之m/z：759[M+H]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0470-5937
向5-((4-氯-5-(((3'-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(40mg，52.6umol)在6M HCl的EtOAc(5mL)溶液中的溶液。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將與相同規模的另一批合併的反應混合物在減壓下濃縮，得到5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(80mg，粗製物，觀測之m/z：760[M+H]+)，為黃色固體。
5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0471-5938
向5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(40mg，56.1umol)在DCM(3mL)中的溶液加入三乙胺(781uL，561umol)和分子篩包裝4Å粉末(500mg)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(128mg，850umol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將氰基硼氫化鈉(35mg，561umol)加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將與相同規模的另一批合併的反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(6.37mg，產率6%，觀測之m/z：909[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.90(d，J=6.8Hz，2H)，8.37(m，1H)，8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(m，1H)，7.59(d，J=8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(t，J=7.2Hz，2H),7.28(d，J=8Hz，1H)，7.20(t，J=7.6Hz，1H)，7.15(d，J=7.6Hz，1H)，6.99(d，J=8Hz，1H)，6.80(d，J=7.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.24(s， 2H)，4.58(m，1H)，4.42(m，1H)，4.25(d，J=14.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，2H)，3.88(m，2H)，3.78(d，J=14.8Hz，1H)，3.27(m，3H)，2.86(m，4H)，2.66(m，2H)，2.29(m，6H)，1.97(m，6H)，1.79(m，2H)。
實施例28：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0472-5939
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(300mg，0.46mmol)和作為鹽酸鹽的(5R)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(552mg，3.67mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入4Å分子篩(200mg)和冰醋酸(0.03mL，0.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入氰基硼氫化鈉(144.10mg，2.29mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈，為甲酸鹽(51mg，觀測之m/z：850[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(d，J=7.2Hz，1H)，8.94(d，J=1.6Hz，1H)，8.91(d，J=1.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.33(s，1H)，7.93(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J=7.6Hz，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.28(t，J=7.6Hz，1H)，7.23 (dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，7.16(d，J=7.2Hz，1H)，7.04(d，J=8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.33(s，2H)，5.29(s，2H)，4.26-4.17(m，2H)，4.02-3.82(m，4H)，3.13-3.00(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.41-2.24(m，6H)，2.16(s，3H)，2.00(s，3H)，1.89-1.75(m，2H)。
實施例29：1-((8-(3'-((4-((3-羧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0473-5940
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(400mg，0.61mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸(618mg，6.12mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入冰醋酸(0.07mL，1.22mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將氰基硼氫化鈉(153mg，2.45mmol)加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((8-(3'-((4-((3-羧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為甲酸鹽(108.20mg，觀測之m/z：824[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.17(d，J=7.6Hz，1H)，8.95(d，J=2Hz，1H)，8.92(d，J=1.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.96(d，J=8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J=6.8Hz，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.28(t，J=7.6Hz，1H)，7.23(dd，J=6.8Hz，J=2Hz，1H)，7.16(d，J=6.8Hz，1H)，7.05 (s，1H)，7.00(d，J=8.4Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.31(s，2H)，4.46(s，2H)，4.35(s，2H)，4.26(d，J=9.6Hz，4H)，4.17(d，J=8.4Hz，4H)，3.46(m，1H)，3.37(m，1H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)。
實施例30：(S)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0474-5941
向為鹽酸鹽的5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-側氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)煙鹼甲腈(0.1g，0.14mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.3g，2mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三乙胺(0.03mmol，1.75uL)和4Å分子篩(0.05g)。將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.6g，2.8mmol)加入混合物中，並在室溫下攪拌10分鐘。將混合物與相同規模的另外四批合併。將合併的混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到為甲酸鹽的(S)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(223.58mg，產率14%，觀測之m/z：911[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.99(dd，J=1.6Hz，J=11.6Hz，2H)，8.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.51(d，J=7.6Hz，1H)，7.37-7.29(m， 4H)，7.15-7.13(m，3H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.15-4.12(m，2H)，4.14(d，J=14.4Hz，2H)，3.84-3.56(m，9H)，2.92-2.82(m，4H)，2.70-2.64(m，2H)，2.34-2.32(m，2H)，2.11(d，J=5.6Hz，3H)，1.96-1.85(m，7H)。
實施例31：8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0475-5942
8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0475-5943
在氮氣中向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(5g，14.6mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(7.6g，29.7mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0475-4279
烷(40mL)和THF(40mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.2g，1.5mmol)和乙酸鉀(4g，41mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用THF(3×10mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0-50%乙酸乙酯/30%二氯甲烷的石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(3g，產率53%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.19(s，1H)，9.22(d，J=7.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.85(d，J=1.6Hz，1H)，7.78(d，J=6.0Hz，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，1H),7.40-7.35(m， 1H),2.5(s，3H)，1.33(s，12H)。
8-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0476-5944
向8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(6g，15.4mmol)和1,3-二溴-2-甲苯(9.6g，38.4mmol)在THF/H2O(5：1，60mL)中的混合物加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.3g，1.5mmol)和碳酸鉀(6.3g，46.1mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。加入H2O(50mL)，並將混合物用EtOAc(3×80mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-[3-(3-溴-2-甲基-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(5g，產率62%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，9.25(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s,1H)，7.96(d,J=1.2Hz，1H)，7.64(d,J=8Hz，1H)，7.47(t，J=2.4，2H)，7.29(s，2H)，7.25-7.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.00(s，3H)。
8-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0476-5945
向8-[3-(3-溴-2-甲基-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(5g，11.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(8.8g，34.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0476-4280
烷(40mL)中的混合物加入乙酸鉀(3.4g，34.6mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂 鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(942mg，1.2mmol)。然後將混合物在N2中在110℃下攪拌12小時。將混合物濃縮。通過正相SiO2層析法(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(4g，產率58%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s，1H)，9.23(d，J=7.2Hz，1H)，8.87(s,1H)，7.77(s，1H)，7.72(d,J=7.2Hz，1H)，7.39(d，J=6.8，1H)，7.33(t，J=3.8Hz，1H)，7.23(d，J=7.2，1H)，7.18(d，J=7.2，1H)，7.13(d，J=7.2Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.95(s，3H)，1.30(s，12H)。
8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0477-5946
向8-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(300mg，0.62mmol)、6-氯-2-甲氧基煙鹼醛(107mg，0.62mmol)在甲苯/EtOH/H2O(8：2：1，11mL)中的混合物加入碳酸鈉(199mg，1.87mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(51mg，62.5umol)。然後將混合物在N2中在70℃下攪拌12小時。將混合物與相同規模的其他兩批合併並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，產率32%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，9.25(d，J=7.2，1H)，8.79(s，1H)，8.20(d,J=8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.77(d,J=2Hz，1H)，7.53-7.38(m，7H)，4.04(s，3H)，2.12(s，3H)，2.05(s，3H)。
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基) 胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0478-5947
向8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(300mg，0.6mmol)在THF/MeOH(1：1，10mL)中的溶液加入(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(738mg，4.9mmol)、乙酸(35uL，0.6mmol)和4Å分子篩(20mg)。將所得混合物在N2中在20℃下攪拌12小時。然後加入氰基硼氫化鈉(154mg，2.4mmol)，並將混合物在N2中在20℃下攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(42.02mg)，為白色固體。觀測之m/z：686[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.13(d,J=7.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.73(d，J=7.6，1H)，7.65(d，J=1.2，1H)，7.46-7.29(m，6H)，7.19(d，J=7.2，1H)，7.08(d，J=7.6，1H)，3.99(s，3H)，3.84(dd,J 1=4Hz，J 2=14.8Hz，6H)，2.78-2.67(m，4H)，2.36-2.25(m，6H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.87-1.78(m，2H)。
實施例32：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0478-5948
8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0479-5949
在氮氣中向8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(2.5g，6.4mmol)和1,3-二溴-2-氯苯(3g，11mmol)在THF(45mL)和H2O(15mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.6g,0.7mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌1.5小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用THF(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗並濃縮。在室溫下將粗產物與石油/乙酸乙酯(3/1，15mL)一起研製20分鐘。藉由過濾收集黃色固體，得到產物(3.7g，粗製物)。通過正相快速SiO2層析法(0~40% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化母液，得到0.3g產物，為黃色固體。總體獲得8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(4.0g，粗製物)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ ppm 10.19(s，1H)，9.25(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.93(m,1H)，7.90(m，1H),7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.47-7.35(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，2.5(s，3H)。
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0479-5950
在氮氣中向8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4- 側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(3.7g，8.2mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(6.5g，25.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0480-4282
烷(100mL)中的溶液加入碳酸鉀(3g，30.6mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(1g，1.4mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0~30% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到3g半純化產物，為黃色固體。在室溫下將固體與石油醚/乙酸乙酯(3/1，12mL)一起研製15分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.3g，產率31%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ ppm 10.20(s，1H)9.24(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.35-7.27(m，1H)，2.02(s，3H)，1.32(s，12H)。
8-(2'-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0480-5951
在氮氣中向8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.4g，0.8mmol)和6-溴-2-甲氧基煙鹼醛(0.22g，1mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0480-4283
烷(20mL)和H2O(6mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(0.1g，0.14mmol)和碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)。將混合物在90℃下攪拌1.5小時。將混合物用THF(50mL)萃取，用飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0~60% 25%乙酸乙酯的THF/石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(2'-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲 醛(0.25g，產率31%)，為黃色固體。MS：m/z實測值510[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：δ ppm 10.30(s，1H)，10.20(s，1H)，9.26(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.21(d，J=7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.43-7.39(m，1H),4.06(s，3H),2.10(s，3H)。
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0481-5952
向8-(2'-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.25g，0.49mmol)和為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.6g，4.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物加入三乙胺(1mL，7.2mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉(0.3g，4.8mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。通過CELITE®過濾反應物，並用THF(2×10mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(3×10mL)沖洗並濃縮。通過逆相HPLC(中和條件)純化殘餘物，得到0.2g產物為白色固體。固體含有大量的TEA。通過逆相HPLC(鹽酸條件)進一步純化固體，得到65mg產物作為鹽酸鹽，但是通過LCMS檢測到約8%的脫甲基副產物。通過逆相HPLC(中和條件)進一步純化混合物，得到8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38.5mg)，為白色固體。MS：m/z實測值706[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.13(d，J=7.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.73(d，J=7.2Hz，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.54-7.40(m，4H)，7.39-7.29(m， 2H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.93-3.76(m，6H)，2.79-2.62(m，4H)，2.42-2.22(m，6H)，2.13(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)。
實施例33：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0482-5953
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0482-5954
向8-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(500mg，1.2mmol)和6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(397mg，1.2mmol)在甲苯/EtOH/H2O混合物(8：2：1，27.5mL)中的混合物加入碳酸鈉(387mg，3.6mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(99mg，0.12mmol)。然後將混合物在N2中在70℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(400mg，產率62%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，10.21(s，1H)，9.29(d，J=7.2Hz，1H),8.80(s,1H),8.23(d,J=8Hz，1H),8.06(d,J=2Hz，1H)，7.79-7.51(m，7H)，6.88(s， 1H)，4.07(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0483-5955
在N2中將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.39g，0.73mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(1.1g，7.3mmol，HCl)、4Å分子篩(0.05g)和乙酸鈉(0.36g，4.41mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.1g，14.7mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，得到濾液。將濾液濃縮，得到殘餘物。通過製備型HPLC(管柱：Kromasil C18(250*50mm*10um)；流動相：[水(10mm NH4HCO3)-ACN]；B%：25%-50%，10分鐘)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(57.56mg)，為白色固體。觀測之m/z：726[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.12(d,J=7.6Hz，1H),8.40(s，1H),7.76-7.71(m，2H)，7.66-7.53(m，3H)，7.51-7.48-7.29(m，3H),7.38(d，J=7.6，1H)，7.23(d，J=7.6，1H),4.01(s，3H)，3.86-3.82(m，6H),2.75-2.66(m，4H)，2.35-2.24(m，6H)，1.83-1.79(m，2H)。
實施例34：2,2'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0483-4284
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)
Figure 110103685-A0202-12-0484-5956
3-((6-溴吡啶-2-基)-(甲基)-胺基)-丙酸
Figure 110103685-A0202-12-0484-5957
在135℃下將6-溴-N-甲基-吡啶-2-胺(1.50g，8.02mmol)和丙烯酸(1.16g，16.04mmol)在密封管中純淨(neat)加熱20分鐘。然後將反應混合物冷卻至室溫，用30ml DCM稀釋，並用1M NaOH水溶液(3×15ml)萃取。隨後通過緩慢加入1M HCl水溶液，伴隨攪拌，將含有期望產物的鹼性水溶液酸化至pH=4。然後將所得酸性水溶液用DCM(3×20ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到3-[(6-溴-2-吡啶基)-甲基-胺基]丙酸(1250.00mg，產率60.2%)，為淺棕色油狀物。MS：m/z實測值259，261[M+H]+。
7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0484-4285
啶-4(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0484-5958
將3-[(6-溴-2-吡啶基)-甲基-胺基]丙酸(1500.00mg，5.79mmol)和多磷酸(2.75mL，5.67g，57.89mmol)混合，並將粘性樣品在120℃下純淨加熱，伴隨攪拌，持續25分鐘。將反應物冷卻至室溫，並向殘餘物緩慢加入50ml冷水，伴隨攪拌。將所得溶液用EtOAc(3×30ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗製樣品，用己烷中5-40% EtOAc梯度洗脫，得到7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0484-4286
啶-4-酮(208.00mg，產率14.9%)，為黃褐色固體。MS：m/z實測值241，243[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.84(dd，J=7.9，0.8Hz，1H)，6.78(dd，J=7.9，0.8Hz，1H)，3.55(t，J=7.1Hz，2H)，3.19(d，J=0.8 Hz，3H)，2.92-2.50(m，2H)。
2-((7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0485-4287
啶-4-基)-胺基)-乙-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0485-5960
將7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0485-4289
啶-4-酮(24mg，0.10mmol)、2-胺基乙醇(11.91mg，0.19mmol)和四乙氧基鈦(66mg，0.29mmol)懸浮在2ml無水THF中，並將反應混合物在105℃下在密封管中加熱1小時。然後將反應物冷卻至-50℃，並在氮氣流中分批加入NaBH4(11mg，0.29mmol)。在1小時內將混合物逐漸升溫至室溫。然後向反應緩慢加入冰水溶液(10ml)，並且還加入8ml EtOAc，伴隨攪拌。通過CELITE®過濾所得漿液並分配各層。將EOAc層用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到2-[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0485-4290
啶-4-基)胺基]乙醇(27mg)，為黃褐色固體。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值286，288.05[M+H]+。
2,2'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0485-4291
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)
Figure 110103685-A0202-12-0485-5959
將四(三苯基膦)鈀(0)(8mg，0.01mmol)、碳酸鉀(20mg，0.14mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(17mg，0.04mmol)和2-[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0485-4292
啶-4-基)胺基]乙醇(26mg，0.09mmol)懸浮在2ml的4：1(v/v)二
Figure 110103685-A0202-12-0485-4293
烷/水中，並將溶液在110℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，通過CELITE® 過濾，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到2-[[7-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-(2-羥乙基胺基)-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0486-4294
啶-2-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0486-4296
啶-4-基]胺基]乙醇(12.10mg，產率53.4%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值633.5，635[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68-7.59(m，2H)，7.41-7.33(m，4H)，7.29(p,J=2.1Hz，2H)，6.93-6.81(m，2H)，3.79(s，2H)，3.68(dd，J=7.5，3.1Hz，4H)，3.51(d，J=10.9Hz，2H)，3.38-3.26(m，2H)，3.20-3.12(m，6H)，2.91(d，J=5.5Hz，4H)，2.07-1.94(m，4H)。
實施例35：2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0486-5961
7-氟-2-羥基-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0486-5962
在0℃下經由注射器向5-氟-3-甲基-吡啶-2-胺(1.00g，7.93mmol)在氯仿(16mL)中的攪拌溶液逐滴加入丙二醯氯(1.54mL，15.9mmol)。將反應升溫至環境溫度，同時攪拌。在室溫下攪拌1小時之後，將反應物加熱至50℃，同時攪拌過夜。將固體過濾，用DCM(30mL)沖洗並在真空烘箱中乾燥，得到7-氟-2-羥基-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.46g)，為黃色固體。由於溶解度問題，將粗材料用於下述反應中，而無需進一步純化。MS：m/z實測值195.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.03-8.89(m，1H)，8.08(ddt，J=7.3，3.0，1.0Hz，1H)，3.30(dq，J=3.1，1.5Hz，3H)，2.67-2.54(m，2H)。。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-134.42(dd， J=7.6，4.2Hz)。
2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0487-5964
在室溫下經由注射器向裝有7-氟-2-羥基-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.18g，11.2mmol)的小瓶淺黃色固體逐滴加入磷醯三氯(phosphoryl trichloride)(10.5mL，112.2mmol)。將懸浮液移動至加熱器(heating block)，並加熱至110℃。在16小時反應時間之後，在減壓下除去過量的磷醯三氯。將濃縮的粗混合物溶解在最少量的DCM中，並緩慢轉移至劇烈攪拌冰浴/水浴。向橙色/紅色溶液緩慢加入飽和NaHCO3水溶液，允許放氣直到將pH調節至pH=7。將溶液用DCM(50mL)稀釋並萃取。將水相用DCM(3×30mL)萃取，將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。
通過二氧化矽快速管柱層析法純化粗固體，0-50% EA/H，得到2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.60g)，為黃色固體。MS：m/z實測值213.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.85(ddd，J=4.3，2.8，0.7Hz，1H)，7.63(ddd，J=7.3，2.8，1.1Hz，1H)，6.48(s，1H)，2.63(s，4H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-131.55(dd，J=7.3，4.5Hz)。
2-(2-氯-3-羥苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0487-5963
向配備磁力攪拌棒的100mL反應燒瓶加入碳酸鉀(1.95g，14.11mmol)、2-氯-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.00g，4.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.38g，0.47mmol)，隨後加入2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚(1.44g，5.64 mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0488-4297
烷(30mL)中的粗溶液。向深褐色懸浮液通入N2，持續10分鐘，然後在N2中在80℃下加熱，同時攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並通過加入水(15mL)淬滅，同時劇烈攪拌。將所得雙相混合物通過Celite過濾，並將濾液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至深褐色/黑色油狀物。將粗製油狀物懸浮在DCM(10mL)中並攪拌20分鐘。將固體小心地過濾，並用另外5mL DCM沖洗，得到2-(2-氯-3-羥苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.74g)。MS：m/z實測值305.1[M+H]+。
2-氯-3-(7-氟-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基三氟甲磺酸酯：
Figure 110103685-A0202-12-0488-5965
在2分鐘內向在0℃下2-(2-氯-3-羥苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.32g，1.05mmol)溶解在吡啶(0.85mL，10.50mmol)和MeCN(7mL)中的攪拌懸浮液逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.25mL，1.47mmol)。在攪拌10分鐘之後，通過加入DCM(10mL)稀釋反應混合物並通過緩慢加入10% HCl水溶液(2mL)淬滅。將兩相混合物劇烈攪拌10分鐘。將水相用DCM(2×10mL)萃取，將合併的有機相用飽和NaHCO3水溶液(15mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法由0-50%EA/H純化粗材料，得到2-氯-3-(7-氟-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(0.33g)，為橙色油狀物。MS：m/z實測值437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.92(dd，J=4.6，2.9Hz，1H)，7.71(dd，J=6.5，2.9Hz，1H)，7.59(ddt，J=7.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，6.79(s，1H)，2.65(d，J=1.0Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-73.41、-132.39。
2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2- 基)苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0489-5966
將2-氯-3-(7-氟-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(114mg，0.26mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(73mg，0.29mmol)、乙酸鉀(71.6mg，0.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-0489-4298
烷(5mL)中。向反應混合物通入N2，在N2氣壓中在80℃下加熱8小時。將反應物冷卻至環境溫度，用DCM(10mL)稀釋並通過加入水(10mL)淬滅。將水相用DCM(2×10mL)萃取，將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液(10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法0-30% EA/己烷純化粗材料，得到2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮作為混合物(70mg)，其在下述反應中使用，而無需進一步純化。MS：m/z實測值415.3[M+H]+。
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)：
Figure 110103685-A0202-12-0489-5967
將2-氯-3-(7-氟-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(33mg，0.08mmol)、2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(34.0mg，0.08mmol)、碳酸銫(62mg，0.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg，0.01mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-0489-4299
烷(5mL)中。向反應通入N2，持續5分鐘，並且然後在80℃下加熱16小時。將反應混合物 冷卻至室溫，在CELITE®床上過濾，並用乙酸乙酯(10mL)沖洗。將所得濾液用水(2×10mL)沖洗。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到深褐色/黑色油狀物。通過二氧化矽快速管柱層析法純化殘餘物，得到2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(15mg)。MS：m/z實測值575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.93(dd，J=4.5，2.8Hz，2H)，7.73(dd，J=7.6，1.8Hz，2H)，7.57(ddd，J=7.5，2.9，1.3Hz，2H)，7.53-7.45(m，2H)，7.42(dd，J=7.6，1.8Hz，2H)，6.88(d，J=1.4Hz，2H)，2.68(d，J=1.1Hz，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-73.37，-133.06(dd，J=7.4，4.8Hz)。
二三級丁基((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2,7-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(胺基甲酸甲酯)：
Figure 110103685-A0202-12-0490-5968
在N2中在室溫下經由注射器向氰化鈉(4mg，0.10mmol)在THF(2.5mL)中的攪拌懸浮液緩慢逐滴加入N-(3-羥丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.08mmol)。在室溫下將所得懸浮液攪拌15分鐘，然後經由注射器逐滴加入2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-氟-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(12.0mg，0.02mmol)的THF溶液(1.5mL)。將反應混合物加熱至70℃。在加熱3小時之後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(5mL)稀釋並通過緩慢加入水(5mL)淬滅。將水相用EtOAc(2×5mL)萃取，將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法0-50% EA/己烷純化粗材料，得到二三級丁基((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2,7-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(胺基甲酸甲酯)(12mg)，為白色固體。MS：m/z實測值 913.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.51(d，J=2.8Hz，2H)，7.74(dd，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.53-7.36(m，6H)，6.86(s，2H)，4.10(t，J=6.0Hz，4H)，3.44(s，4H)，2.90(s，6H)，2.64(s，6H)，2.14-2.05(m，4H)，1.45(s，18H)。
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)：
Figure 110103685-A0202-12-0491-5969
在室溫下向裝有二三級丁基((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2,7-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(胺基甲酸甲酯)(10.0mg，0.01mmol)的反應小瓶加入甲醇(2mL)，隨後在穩定流中加入4N氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0491-4300
烷溶液(0.14mL，0.55mmol)。在攪拌過夜之後，在真空下除去甲醇。將粗材料溶解在DMSO(1mL)中，並通過HPLC(9分鐘梯度15-75% MeCN/H2O)純化，得到2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)(5.0mg)。MS：m/z實測值713.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.58(d，J=2.9Hz，2H)，7.80-7.69(m，4H)，7.61-7.43(m，4H)，6.75(s，2H)，4.29(t，J=5.8Hz，4H)，3.26(s，4H)，2.78(s，6H)，2.66(d，J=2.9Hz，6H)，2.35-2.20(m，4H)。
實施例36：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0491-4301
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0491-5970
8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0492-5971
在N2中向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(5g，14.6mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(7.6g，29.7mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0492-4302
烷(40mL)和THF(40mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.2g，1.5mmol)和乙酸鉀(4g，41mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用THF(3×10mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0-50%乙酸乙酯/30%二氯甲烷的石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(3.0g，產率53%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.19(s，1H)，9.22(d，J=7.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.85(d，J=1.6Hz，1H)，7.78(d，J=6.0Hz，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，2.5(s，3H)，1.33(s，12H)。
8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0492-5972
在N2下向8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(2.5g，6.4mmol)和1,3-二溴-2-氯苯(3.0g，11mmol)在THF(45mL)和H2O(15mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.6g，0.7mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.5mmol)。將混合物在 80℃下攪拌1.5小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用THF(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗並濃縮。在室溫下將粗產物與石油/乙酸乙酯(3/1，15mL)一起研製20分鐘。藉由過濾收集黃色固體，得到產物(3.7g，粗製)。通過正相快速SiO2層析法(0~40% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化母液，得到0.3g產物，為黃色固體。獲得8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(4.0g，粗製物)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.19(s，1H)，9.25(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.93(m，1H)，7.90(m，1H)，7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.47-7.35(m，2H)，7.28-7.20(m，1H)，2.5(s，3H)。
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0493-5973
在N2中向8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(3.7g，8.2mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(6.5g，25.6mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0493-4303
烷(100mL)溶液加入碳酸鉀(3.0g，30.6mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(1.0g，1.4mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0~30% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到3g半純化產物，為黃色固體。在室溫下將固體與石油醚/乙酸乙酯(3/1，12mL)一起研製15分鐘。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.3g，產率31%)，為黃色固體。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.20(s，1H)9.24(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.35-7.27(m，1H)，2.02(s，3H)，1.32(s，12H)。
((5-(2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0494-4304
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0494-5974
在N2中向((5-溴-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0494-4305
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(350mg，0.8mmol)和8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.4g，0.8mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0494-4306
烷(20mL)和H2O(6mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.1g，0.1mmol)和碳酸鉀(0.3g，2.4mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1.5小時。將混合物用THF(50mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(2×15mL)沖洗，經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相快速SiO2層析法(0~90% THF/石油醚)純化殘餘物，得到((5-(2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0494-4307
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.44g，產率39%)，為黃色固體。m/z實測值：709[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.19(s，1H)，9.25(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.44(d，J=7.6Hz，1H)，7.93(d，J=1.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.64-7.55(m，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42-7.36(m，1H)，4.62-4.52(m，2H)，3.98(s，3 H)，3.87-3.70(m，1H)，3.52-3.39(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.16-1.97(m，9H)，1.72-1.62(m，1H)，1.40(s，3H)， 1.37(s，9H)。
((5-(2-氯-2’-甲基-3’-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0495-4308
-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0495-5975
向((5-(2-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0495-4309
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(240mg，0.3mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽(0.2g，1.3mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物加入TEA(0.4mL，2.5mmol)和4Å分子篩(0.5g)。將混合物在室溫下攪拌15小時。加入氰基硼氫化鈉(0.15g，2.4mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物通過CELITE®過濾並將濾液用飽和鹽水溶液(3×10mL)沖洗。將有機相濃縮，並通過正相快速SiO2層析法(0~85% 25%甲醇的THF/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((5-(2-氯-2’-甲基-3’-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0495-4310
-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(180mg，產率43%)，為黃色固體。m/z實測值：807[M+H]+。
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0495-4311
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽：
Figure 110103685-A0202-12-0496-5976
在0℃下向((5-(2-氯-2’-甲基-3’-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0496-4312
-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.17g，0.2mmol)的THF(5mL)溶液加入HCl(4M的EtOAc溶液，2mL，8mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。將反應物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到為HCl鹽的8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0496-4313
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.07g，42%)，為黃色固體。m/z實測值：707[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(d，J=7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(d，J=1.2Hz，1H)，8.01(dd，J=7.2，1.6Hz，1H)，7.73(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.49(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.49-4.40(m，2H)，4.21-4.08(m，5H)，3.45-3.33(m，4H)，2.52-2.31(m，6H)，2.20(s，3H)，2.06-1.91(m，2H)。
實施例37：8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0496-5977
8-[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0497-5978
向8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.13mmol)、8-(3-溴-2-甲基-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(44mg，0.13mmol)和碳酸鉀(53mg，0.38mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0497-4314
烷/水(5：1(v/v))中的溶液加入Pd(PPh3)4(14.81mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。加入水並將混合物用EtOAc萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至10%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30.00mg，44.5%)。MS：m/z實測值572.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.41(d，J=1.4Hz，2H)，9.33(ddd，J=7.2，1.5，0.7Hz，2H)，8.95(d，J=1.4Hz，2H)，7.89-7.80(m，2H)，7.50-7.42(m，4H)，7.35(ddd，J=12.4，7.5，1.5Hz，4H)，2.10(s，6H)。
8-[2-甲基-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0497-5979
將8-[3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(90.00mg，0.17mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(78.04mg，0.68mmol)和乙酸(19.55uL，20.53mg，0.34mmol)的混合物在 MeOH/THF(2mL，1：1)中攪拌2小時。加入NaBH3CN(42.96mg，0.68mmol)，將混合物再攪拌5分鐘並用水(0.2mL)淬滅。在用EtOAc(×3)萃取之後，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過HPLC純化，得到8-[2-甲基-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(85.00mg，68.8%)。MS：m/z實測值723.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.27(dt，J=7.4，1.2Hz，2H)，8.62(s，2H)，7.88(dd，J=1.8，0.7Hz，2H)，7.74(dd，J=7.3，1.9Hz，2H)，7.54-7.46(m，4H)，7.40-7.36(m，2H)，4.39(d，J=2.9Hz，4H)，4.11(tt，J=7.3，5.2Hz，2H)，3.29-3.24(m，2H)，2.48-2.37(m，6H)，2.37-2.32(m，2H)，2.13(s，6H)，1.93(dddd，J=11.6，9.6，4.7，1.6Hz，2H)。
實施例38：N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0498-4315
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0498-5980
N-(2-((5-溴-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0498-4316
-2-基)-胺基)-乙基)-乙醯胺和N-(2-((5-碘-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0498-4317
-2-基)-胺基)-乙基)-乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0498-5981
在100℃下將5-溴-2-碘-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0498-4319
(75.00mg，0.24mmol)和N-(2-胺乙基)-乙醯胺(72.98mg，0.71mmol)純淨加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，並通過逆相HPLC純化粗殘餘物，得到下述產物：
N-[2-[(5-碘-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4320
-2-基)-胺基]-乙基]-乙醯胺(18.00mg，產率22.5%)，為透明油(早期洗脫峰)。MS：m/z實測值289，291[M+H]+；
N-[2-[(5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4321
-2-基)-胺基]-乙基]-乙醯胺(16.00mg，產率23.2%)，為透明油(晚期洗脫峰)。MS：m/z實測值337[M+H]+。
N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4322
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0499-5982
將四(三苯基膦)鈀(0)(5mg，0.004mmol)、碳酸鉀(11.62mg，0.08mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(10mg，0.02mmol)和N-[2-[(5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4323
-2-基)-胺基]-乙基]-乙醯胺(15mg，0.05mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0499-4325
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在110℃下加熱15分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水(3ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物進一步用水、鹽水沖洗，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到N-[2-[[5-[3-[3-[5-(2-乙醯胺乙基胺基)-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4326
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4327
-2-基]-胺基]乙基]乙醯胺(6.40mg，產率47.5%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值639.3，641.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00(s，2H)，7.63(d，J=7.7Hz，2H)，7.41(t，J=7.6Hz，2H)，7.33-7.23(m，3H)，6.51(s，2H)，5.58(t，J=5.8Hz，2H)，4.04(s，6H)，3.67(q，J=5.8Hz，4H)，3.53(q，J=5.6Hz，4H)，1.97(s，6H)。
實施例39：N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0499-4328
-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯 胺
Figure 110103685-A0202-12-0500-5984
將四(三苯基膦)鈀(0)(6mg，0.01mmol)、碳酸鉀(14mg，0.10mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(12.00mg，0.03mmol)和N-[2-[(5-碘-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0500-4329
-2-基)胺基]乙基]乙醯胺(21mg，0.06mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0500-4330
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在110℃下加熱15分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水(3ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物進一步用水、鹽水沖洗，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到N-[2-[[5-[3-[3-[5-(2-乙醯胺乙基胺基)-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0500-4331
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0500-4332
-2-基]胺基]乙基]乙醯胺(14.20mg，產率87.9%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值639.3，641.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52(d，J=1.3Hz，2H)，7.43(dt，J=7.6，1.7Hz，2H)，7.38(td，J=7.5，1.3Hz，2H)，7.32(dt，J=7.5，1.7Hz，2H)，6.04(s，2H)，5.05(d，J=5.7Hz，2H)，3.89(d，J=1.3Hz，6H)，3.62-3.41(m，8H)，1.99(d，J=1.3Hz，6H)。
實施例40：8-(3'-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0500-5983
N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0501-5985
向N-(5-溴茚滿-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.40g，4.48mmol)的DMSO(15mL)溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.42g，13.45mmol)和乙酸鉀(1.32g，13.45mmol)。在用N2脫氣10分鐘之後，在N2氣壓中加入Pd(dppf)Cl2(0.33g，0.45mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在旋轉式汽化器上濃縮。通過快速管柱層析法(乙酸乙酯的己烷溶液)純化粗殘餘物，得到N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(1.52g，94.3%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 7.66(s，1H)，7.61(dd，J=7.5，1.1Hz，1H)，7.21(d，J=7.5Hz，1H)，4.82(d，J=8.0Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.25(dt，J=16.1，6.4Hz，2H)，2.77(dt，J=16.1，5.1Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.32(s，12H)。
N-[5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0501-5986
向N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.5g，1.39mmol)和1,3-二溴-2-氯-苯(0.38g，1.39mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0501-4333
烷(5mL)中的溶液加入碳酸鉀(0.58g，4.18mmol)在脫氣的H2O(1mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫，並進行後處理(workup)之後，使用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液(0至20%梯度)通過快速管柱層析法純化殘餘物，得到N-[5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.43g，73%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 7.61(dt，J=7.9，1.6Hz，1H)，7.30-7.11(m，5H)，4.86(s，1H)，4.52(s，1H)，3.33(dd，J=16.2，7.1Hz，2H)， 2.84(dt，J=16.1，3.9Hz，2H)，1.46(s，9H)。
8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0502-5987
將8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.50g，1.28mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.29g，2.56mmol)和乙酸(73uL，76.94mg，1.28mmol)的混合物在MeOH/THF(5mL，1：1)中攪拌2小時。加入NaBH3CN(0.16g，2.56mmol)，將混合物攪拌10分鐘，並用水(0.5mL)淬滅。在用EtOAc(×3)萃取之後，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並在矽膠管柱(10% MeOH的DCM溶液)上純化，得到8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.58g，92.7%)。MS：m/z實測值489.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(d，J=1.7Hz，1H)，7.84(dt，J=7.3，1.3Hz，1H)，7.65(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.46(ddd，J=7.3，2.0，0.8Hz，1H)，7.41(dt，J=7.6，1.4Hz，1H)，7.32(t，J=7.5Hz，1H)，4.39-4.21(m，2H)，4.13-4.00(m，1H)，3.21(tddd，J=12.4，9.9，5.1，2.5Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.47-2.33(m，3H)，1.93(dddd，J=11.2，7.8，3.8，1.7Hz，1H)，1.37(s，12H)。
N-[[8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0503-5988
將8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.40g，0.82mmol)和二碳酸二三級丁酯(0.23g，1.06mmol)的混合物在DCM中在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，並通過快速管柱層析法純化，得到N-[[8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(300.00mg，62.2%)。MS：m/z實測值589.4[M+H]+。
N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0503-5989
向N-[[8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.08mmol)、N-[5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(47mg，0.11mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0503-4334
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至10%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三 級丁酯(35mg，51.2%)。MS：m/z實測值804.5[M+H]+。
8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0504-5990
將N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的混合物攪拌30分鐘，濃縮，並通過HPLC純化，得到8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(20mg，76%)。MS：m/z實測值604.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(d，J=7.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.07(d，J=1.6Hz，1H)，8.00(dd，J=7.2，1.7Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.42(d，J=1.9Hz，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，4.45(d，J=2.0Hz，2H)，4.16(dtd，J=12.3，7.4，4.9Hz，2H)，3.53-3.49(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.16-3.11(m，1H)，3.09(t，J=3.6Hz，1H)，2.50-2.34(m，3H)，2.19(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)。
實施例41：8-(3'-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0504-5991
N-[5-(3-溴-2-甲基-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0505-5992
向N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.50g，1.39mmol)和1,3-二溴-2-甲基-苯(0.35g，1.39mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0505-4335
烷(5mL)中的溶液加入碳酸鉀(0.58g，4.18mmol)在脫氣的H2O(1mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫，並進行後處理之後，使用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液(0至20%梯度)通過快速管柱層析法純化殘餘物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 7.54(dd，J=8.0，1.4Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，4.85(s，1H)，4.53(s，1H)，3.41-3.26(m，2H)，2.84(dt，J=16.1，4.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.47(s，9H)。
N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0505-5993
向N-[[8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.08mmol)、N-[5-(3-溴-2-甲基-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(44mg，0.11mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0505-4336
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至10% 梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28.00mg，42.0%)。MS：m/z實測值784.5[M+H]+。
8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0506-5994
將N-[[8-[3-[3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)茚滿-5-基]-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)在DCM/TFA(2：1)中的混合物攪拌30分鐘，濃縮，並通過HPLC純化，得到8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(22mg，73.9%)。MS：m/z實測值584.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.39(d，J=7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.07(d，J=1.7Hz，1H)，8.02(dd，J=7.2，1.7Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(t，J=7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23(dt，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.15(dd，J=7.5，1.4Hz，1H)，4.45(d，J=2.1Hz，2H)，4.15(dtd，J=12.6，7.5，4.8Hz，2H)，3.50(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.15-3.11(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.49-2.33(m，3H)，2.15(s，3H)，2.03-1.98(m，1H)，1.96(s，3H)。
實施例42：(5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0506-4337
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0507-5995
(5S)-5-(((7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0507-4338
啶-)-外消旋-胺基)-甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0507-5996
將7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0507-4339
啶-4-酮(0.11g，0.46mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.10g，0.91mmol)和四乙氧基鈦(0.31g，1.37mmol)懸浮在3ml無水THF中，並在密封管中將反應混合物在105℃下加熱5小時。然後將反應物冷卻至-50℃，並且在氮氣流中分批加入NaBH4(52mg，1.37mmol)。在1小時內將混合物逐漸升溫至室溫，並將溶液緩慢加入至冰水溶液(20ml)中。隨後加入10ml EtOAc，伴隨攪拌。通過CELITE®過濾所得漿液並分配各層。將有機層用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0507-4340
啶-4-基)-外消旋-胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(54.30mg，產率40.6%)，為白色泡沫狀物(外消旋化合物)。MS：m/z實測值339，341[M+H]+。
(7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0507-4342
啶-4-基)-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0507-5997
將(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0507-4343
啶-4-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(119mg，0.35mmol)、DMAP(5mg)和DIEA (0.24mL，0.18g，1.40mmol)溶解在3ml無水THF中，並分批加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(0.15g，0.70mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將EtOAc(10ml)加入反應混合物中，並將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml×2)和鹽水(5ml×2)沖洗。將有機層在真空下濃縮，並通過矽膠層析法純化殘餘物，用0-5% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0508-4344
啶-4-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.12g，產率77.9%)，為黃色泡沫狀物(外消旋化合物)。MS：m/z實測值439.1，441.1[M+H]+。
(5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0508-4346
啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0508-5998
將Pd(PPh3)4(11.18mg，0.01mmol)、碳酸鉀(26.73mg，0.19mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(23.00mg，0.05mmol)和外消旋-(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0508-4347
啶-4-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；2,2,2-三氟乙酸(54.87mg，0.12mmol)懸浮在2ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0508-4348
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在110℃下加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到(5S)-5-[[[7-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-甲基-5-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0508-4349
啶-2-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0508-4350
啶-4-基]胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(13mg，36%)，為非對映異構體的混合物。MS：m/z實測值739.4，741.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.65(d，J=7.6Hz，2H)，7.44-7.33(m，4H)，7.33-7.27(m，2H)，6.89(dq， J=7.8，5.2，3.8Hz，2H)，6.14(s，2H)，3.73(t，J=13.5Hz，4H)，3.60-3.42(m，2H)，3.32(d，J=12.8Hz，2H)，3.18(d，J=2.6Hz，6H)，2.93(d，J=11.8Hz，2H)，2.61(t，J=10.4Hz，2H)，2.36(t，J=8.2Hz，4H)，2.25(dq，J=14.5，7.9，7.5Hz，2H)，1.99(d，J=42.9Hz，4H)，1.78(d，J=10.3Hz，2H)。
實施例43：2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0509-5999
5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-胺：
Figure 110103685-A0202-12-0509-6000
將N-[5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.50g，1.18mmol)在DCM/TFA(2：1)混合物中的溶液攪拌30分鐘，濃縮、中和並通過快速管柱層析法純化，得到5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-胺(0.31g，81%)。MS：m/z實測值322.0[M+H]+。
N-[[8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0509-6001
向N-[[8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.25mmol)、 5-(3-溴-2-氯-苯基)茚滿-2-胺(0.11g，0.33mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.76mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0510-4351
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(29mg，0.03mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(10%)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到N-[[8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，22.3%)。MS：m/z實測值704.4[M+H]+。
N-[[8-[3-[3-[2-[[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0510-6002
向2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(15mg，0.09mmol)和HATU(32mg，0.09mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(15uL，11mg，0.09mmol)。將混合物攪拌10分鐘，加入N-[[8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。加入水並將殘餘物在EtOAc內萃取兩次。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。使用MeOH的DCM溶液(0至10%)用矽膠管柱純化，得到N-[[8-[3-[3-[2-[[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23.00mg，62.7%)。MS：m/z實測值861.5[M+H]+。
2-胺基-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]乙醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0511-6003
將N-[[8-[3-[3-[2-[[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在1：1的DCM/TFA混合物中攪拌，濃縮，並經歷逆相層析法，得到2-胺基-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]乙醯胺(13mg，84.7%)。MS：m/z實測值661.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(d，J=7.1Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.06(d，J=1.6Hz，1H)，8.00(dd，J=7.2，1.7Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，4.69(tt，J=7.2，5.2Hz，1H)，4.45(d，J=2.0Hz，2H)，4.19-4.10(m，1H)，3.66(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.94(dd，J=16.1，5.2Hz，2H)，2.51-2.34(m，3H)，2.19(s，3H)，2.05-1.92(m，1H)。
實施例44：(5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0511-6004
6-氯-3-側氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-0512-6005
在0℃下向氰化鈉(20.2g，505mmol)的DME(400mL)溶液逐滴加入2-羥基乙酸乙酯(50.5g，485mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。在室溫下將2,6-二氯煙酸甲酯(40g，194mmol)的DME(150mL)溶液加入混合物中。將混合物在75℃下攪拌2.5小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物用H2O(100mL)和EtOAc(50mL)處理。過濾混合物，得到濾餅。將粗產物用PE/EtOAc(50mL/50mL)沖洗並在減壓下乾燥。獲得6-氯-3-側氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(43g，粗製物)，為黃色固體。m/z實測值：242[M+H]+。
6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0512-6006
6-氯-3-側氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(6.5g，26.9mmol)在濃HCl(18mL)和二
Figure 110103685-A0202-12-0512-4352
烷(70mL)中的混合物。將混合物在95℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(1.6g，產率35%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.18(d，J=7.6Hz，1H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，4.94(s，2H)。
(5S)-5-(((6-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0512-6007
向6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(800mg，4.72mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(1.08g，9.44mmol)的MeOH(10 mL)溶液加入冰醋酸(0.27mL，4.72mmol)，將混合物在40℃下攪拌6小時。將氰基硼氫化鈉(889mg，14.2mmol)加入混合物中。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮。通過正相SiO2層析法(0~30% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到(5S)-5-(((6-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(230mg，產率18%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(d，J=7.6Hz，1H)，6.84(dd，J=7.6Hz，J=2.8Hz，1H)，6.12(d，J=10Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.37-4.34(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.32-2.27(m，2H)，2.17-2.15(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。
(5S,5'S)-5,5'-(((6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)：
Figure 110103685-A0202-12-0513-6008
向(5S)-5-(((6-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(230mg，0.86mmol)和2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(500mg，0.42mmol)在甲苯(10mL)和H2O(1mL)中的溶液加入磷酸鉀(357.49mg，1.68mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(34.6mg，0.084mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(38.5mg，0.042mmol)。將混合物在110℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮。通過正相SiO2層析法(10-100% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到60mg粗產物。通過逆相HPLC純化粗產物，得到(5S,5'S)-5,5'-(((6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)(25.25mg)，為白色固體。m/z 實測值：685[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.94(d，J=7.6Hz，2 H)，7.52-7.50(m，4 H)，7.41(dd，J=7.2Hz，J=2.4Hz，2 H)，7.20(s，J=7.6Hz，2 H)，4.75-4.22(m，2 H)，4.67-4.64(m，2 H)，4.54-4.50(m，2 H)，3.82-3.76(m，2 H)，2.89-2.85(m，1 H)，2.79-2.77(m，2 H)，2.71-2.67(m，1 H)，2.39-2.24(m，6 H)，1.92-1.82(m，2 H)。
實施例45：(2S)-2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0514-6009
N-[[8-[3-[3-[2-[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0514-6010
向(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸(17.48mg，0.09mmol)和HATU(32.39mg，0.09mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(15uL，11mg，0.09mmol)。將混合物攪拌10分鐘，加入N-[[8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。加入水並將殘餘物在EtOAc內萃取兩次。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。通過HPLC純化，得到N-[[8-[3-[3-[2-[[(2S)- 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，53%)。MS：m/z實測值891.4[M+H]+。
(2S)-2-胺基-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]-3-羥基-丙醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0515-6011
將N-[[8-[3-[3-[2-[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙醯基]胺基]茚滿-5-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在1：1的DCM/TFA混合物中攪拌30分鐘，濃縮，並通過HPLC純化，得到(2S)-2-胺基-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]-3-羥基-丙醯胺(13mg，83.8%)。MS：m/z實測值691.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.39(d，J=7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.05(d，J=1.7Hz，1H)，8.00(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，7.57-7.44(m，3H)，7.41(tt，J=5.5，2.6Hz，2H)，7.32(dq，J=5.6，1.9Hz，3H)，7.25(dd，J=7.7，1.6Hz，1H)，4.69(tt，J=7.3，5.3Hz，1H)，4.44(d，J=2.2Hz，2H)，4.14(td，J=7.3，4.0Hz，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.80(ddd，J=12.7，8.0，1.4Hz，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，2.96(dt，J=15.7，7.3Hz，2H)，2.50-2.33(m，3H)，2.19(s，3H)，2.04-1.90(m，1H)。
實施例46：(2S)-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0516-6012
(2S)-2-[[5-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-氯-苯基]茚滿-2-基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0516-6013
向(2S)-1-三級丁氧基羰基吡咯啶-2-羧酸(18mg，0.09mmol)和HATU(32mg，0.09mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(15uL，11mg，0.09mmol)。將混合物攪拌10分鐘，加入N-[[8-[3-[3-(2-胺基茚-5-基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。加入水並將殘餘物在EtOAc內萃取兩次。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。通過HPLC純化提供(2S)-2-[[5-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-氯-苯基]茚滿-2-基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(30mg，78.1%)。MS：m/z實測值901.5[M+H]+。
(2S)-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]吡咯啶-2-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0517-6014
將(2S)-2-[[5-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-甲基-苯基]-2-氯-苯基]茚滿-2-基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(30mg，0.03mmol)在1：1的DCM/TFA混合物中攪拌30分鐘，濃縮，並通過HPLC純化，得到(2S)-N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-2-基]吡咯啶-2-羧醯胺(21mg，90.0%)。MS：m/z實測值701.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(dt，J=7.1，0.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.07(dd，J=1.7，0.8Hz，1H)，8.00(ddd，J=7.2，1.8，0.7Hz，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.43-7.37(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.25(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，4.69(tt，J=7.1，5.2Hz，1H)，4.45(d，J=2.0Hz，2H)，4.23(dd，J=8.5，6.9Hz，1H)，4.20-4.11(m，1H)，3.47-3.35(m，4H)，3.34-3.30(m，2H)，2.95(td，J=16.6，5.3Hz，2H)，2.54-2.33(m，4H)，2.19(s，3H)，2.13-1.93(m，4H)。
實施例47：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0517-4353
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0517-6015
(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0518-6016
向8-(3-溴-2-氯-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(2g，5.5mmol)在THF(15mL)中的混合物加入冰醋酸(0.31mL，5.5mmol)和4Å分子篩(0.05g)。然後將為HCl鹽的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(1g，6.6mmol)和三乙胺(0.92mL，6.6mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌2小時。然後將氰基硼氫化鈉(1g，16.5mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在THF/MeOH混合物(1：1，30mL)中的溶液，為棕色懸浮液，而無需純化。m/z實測值：463[M+H]+。
(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0518-6017
向(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.50mmol)在THF/MeOH混合物(1：1，30mL)中的混合物加入二碳酸二三級丁酯(5mL，22mmol)和三乙胺(2.3mL，16.5mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到粗殘餘物，將其通過逆相HPLC純化，得到(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.6g，產率19%)，為黃色固體。m/z實測值：563[M+H]+。
N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0518-4354
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯 啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0519-6018
向(S)-三級丁基(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.37g，0.66mmol)和(S)-三級丁基((5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0519-4355
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.38g，0.66mmol)在THF/H2O混合物(5：1，12mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.42g，2mmol)和二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(43.2mg，0.06mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌4小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0519-4356
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(450mg，粗製物)，為棕色固體。m/z實測值：927[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0519-4357
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0519-6019
向N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0519-4358
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.35g，0.37mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入三氟乙酸(10.5mL，140mmol)。將混合物在N2中在 室溫下攪拌1小時。將混合物與0.1g規模的另一批合併。將合併的混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0520-4359
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(63.05mg)，為白色固體。m/z：727[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.15(d，J=7.2Hz，1H),8.45-8.44(m，2H)，7.80(d，J=1.2Hz，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.63-7.41(m，6H)，4.15(d，J=2.4Hz，2H)，4.08(s，3H),4.05(d，J=4Hz，2H)，3.94-3.89(m，2H),2.97-2.87(m，4H)，2.38-2.29(m，6H)，1.88-1.83(m，2H)。
實施例48：(S)-8,8'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0520-6020
8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0520-6021
在N2中將8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(5g，19.7mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5g，15.8mmol)、碳酸鉀(8.2g，59.3mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.6g，2mmol)在THF/H2O混合物(5：1，120mL)中的混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，並在室溫下將殘餘物與乙酸乙酯(30mL)一起研製0.5小時，得到8-(3-溴-2-氯-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為棕色固體(5.5g，產率76%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.20(s， 1H)，9.27(d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J=8Hz，1H)，7.76(dd，J 1=1.2Hz，J 2=7.2Hz 1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)。
(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0521-6023
向(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮作為HCl鹽(0.5g，3.3mmol)在MeOH(3mL)中的混合物一次性加入三乙胺(0.5mL，3.3mmol)。將該混合物加入8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1g，2.75mmol)和冰醋酸(0.16mL，2.75mmol)在THF(20mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。向該混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.52g，8.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。獲得(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在THF/MeOH(褐色液體，4：1，25mL)中的溶液。m/z：463[M+H]+。將該混合物用於下一步驟，而無需進一步處理和純化。
(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯：
Figure 110103685-A0202-12-0521-6022
在N2中向(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.27g，2.75mmol)在THF/MeOH(褐色液體，4：1，25mL)懸浮液和二碳酸二三級丁酯(0.8mL，3.58mmol)中的混合物加入三乙胺(1.2mL，8.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。通 過正相SiO2層析法(30~100%乙酸乙酯/30% THF的石油醚溶液)純化殘餘物，得到1.9g粗產物。通過逆相HPLC純化粗產物，得到(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，為黃色固體(0.60g，產率38%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.02(d，J=7.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.94(dd，J 1 =1.6Hz，J 2 =8Hz，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，2H)，7.59(d，J=6.4Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，4.43-4.33(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.38(br s，1H)，3.17(d，J=5.2Hz，1H)，2.19-2.02(m，3H)，1.72(br s，1H)，1.40(s，9H)。
(S)-三級丁基((8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0522-6024
在N2中向(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.35g，0.62mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(0.32g，1.25mmol)和乙酸鉀(0.18g，1.87mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0522-4361
烷/THF混合物(1：1，6mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.05g，0.06mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(2mL)中，並將水相用乙酸乙酯(3×3mL)取代。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×2mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，為黃色油狀物(0.37g，產率45.5%)。m/z實測值：609[M+H]+。
((8,8’-(2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸二三級丁酯)
Figure 110103685-A0202-12-0523-6026
在N2中向(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.15g，0.27mmol)、(S)-三級丁基((8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.35g，0.27mmol)和磷酸鉀(0.17g，0.81mmol)在THF/H2O混合物(4：1，5mL)中的混合物加入二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(17.5mg，0.03mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。向該混合物加入水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×3mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到((8,8’-(2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸二三級丁酯)，為黃色固體，其可用於下一步驟，而無需進一步純化(0.31g，粗製物)。m/z實測值：963[M+H]+。
(S)-8,8'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0523-6025
在N2中將((8,8’-(2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3,3’-二基)雙 (4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸二三級丁酯)(0.3g，0.31mmol)和三乙胺(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的粗混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-8,8'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)，為白色固體。(33.89mg，產率13%)。m/z實測值：765[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.11(d，J=7.6Hz，2H)，8.40(s，2H)，7.75(d，J=1.2Hz，2H)，7.66-7.59(m，4H)，7.54-7.50(m，4H)，3.90-3.82(m，6H)，2.78-2.67(m，4H)，2.40-2.23(m，6H)，1.87-1.78(m，2H)。
實施例49：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0524-4362
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0524-6027
(S)-8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0524-6028
向8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.9g，2.63mmol)和為HCl鹽的(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(1.2g，8mmol)在DCM(40mL)中的混合物加入TEA(1.8mL，13mmol)和4Å分子篩(0.05g)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將氰基硼氫化鈉(0.8g，13mmol)加入混合物中並攪拌30分鐘。將混合物直接用於下一步。m/z實測值：440[M]+，442[M+2]+。
((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲 基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0525-6029
向8-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]喹啉-4-酮(反應混合物)加入雙(三級丁氧基羰基)氧化物(1.5g，6.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(30mL)處理，並用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(1.5g)，為黃色固體。通過逆相HPLC再次純化產物，得到(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.7g，兩步驟產率47%)，為白色固體。m/z實測值：540[M]+，542[M+2]+。
N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0525-4363
-2-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-喹啉-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0525-6030
向((8-(3-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.55mmol)和((5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0525-4364
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.32g，0.55mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0525-4365
烷(4.5mL)和水(1.6mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物 (45mg，0.055mmol)和碳酸鉀(0.23g，1.67mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(10mL)處理並用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(20-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0526-4366
-2-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-喹啉-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.4g，產率79.50%)，為黃色固體。m/z實測值：906[M]+。
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0526-4367
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0526-6031
向N-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0526-4368
-2-基]-2-氯-苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-喹啉-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.2mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入TFA(4mL，54mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0526-4369
-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮(29.16mg，產率18%)，為黃色固體。m/z實測值：728[M+Na]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(d，J=7.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.91(d，J=7.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.68(m，1H)，7.56(t，J=7.6Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.30(m，2H)，7.02(d，J=8Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.02(s，2H)，3.90(m，4H)，2.76(m，4H)，2.34(m，6H)，2.13(s，3H)，1.83 (m，2H)。
實施例50：8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0527-6032
8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0527-6033
向8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(90mg，0.23mmol)、1,3-二溴-2-氯-苯(94mg，0.35mmol)和碳酸鉀(96mg，0.69mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0527-4370
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(27mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至100%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(58mg，55.4%)。MS：m/z實測值453.1[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0527-6034
在N2氣壓中向8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-苯基]-4- 側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.11mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(84mg，0.33mmol)和乙酸鉀(32mg，0.33mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0528-4371
烷(1mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(8.06mg，0.01mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在旋轉式汽化器上濃縮。通過快速管柱層析法(乙酸乙酯的己烷溶液，0至100%梯度)純化粗殘餘物，得到8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，63.4%)。MS：m/z實測值501.2[M+H]+。
(5S)-5-[[(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0528-6035
在室溫下將6-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛(100mg，0.45mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(104mg，0.91mmol)、乙酸(26uL，27mg，0.45mmol)和NaBH3CN(57mg，0.91mmol)的混合物在MeOH/THF(1：1)中攪拌2小時。將混合物濃縮，溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並用於下一步驟，而無需純化。MS：m/z實測值318.0[M+H]+。
N-[(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0528-6036
將(5S)-5-[[(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(130mg，0.41mmol)和二碳酸二三級丁酯(134mg，0.61mmol)在乙腈中的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並在矽膠管柱(MeOH的DCM溶液，0至10%梯度)上純化，得到N-[(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲 基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(90mg，52.7%)。MS：m/z實測值418.1[M+H]+。
N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0529-6037
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.06mmol)、N-[(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(38mg，0.09mmol)和碳酸鉀(25mg，0.18mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0529-4372
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(7mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過HPLC純化，得到N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，46.8%)。MS：m/z實測值712.3[M+H]+。
N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0529-6038
將N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(6mg，0.06mmol)和乙酸(2uL，2mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在冰水浴中攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(4mg，0.06mmol)，在進一步攪拌2小時之後將混合物用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，52.7%)。MS：m/z實測值810.4[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-氯-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0530-6039
將N-[[2-氯-6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，0.01mmol)在DCM-4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0530-4373
烷溶液(5：1)(使用5eq.HCl)中的溶液攪拌45分鐘。將沉澱的產物的HCl鹽過濾，用DCM沖洗三次，並在真空下乾燥。獲得8-[3-[2-氯-3-[6-氯-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10mg，95.1%)。MS：m/z實測值710.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.26(dd，J=7.3，0.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.24(d，J=7.9Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.70(dd，J=7.3，1.9Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38(dd，J=5.7，3.3Hz， 1H)，4.55(d，J=1.8Hz，2H)，4.44-4.34(m，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.50-2.34(m，6H)，2.16(s，3H)，1.95(dddd，J=16.7，8.0，6.8，3.9Hz，2H)。
實施例51：(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0531-4375
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0531-6040
((6-(3’-(5-((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0531-4376
啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0531-6041
將Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)、碳酸鉀(26mg，0.19mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(30mg，0.06mmol)、N-[(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.06mmol)和N-(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0531-4377
啶-4-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg，0.06mmol)懸浮在1mol 4：1二
Figure 110103685-A0202-12-0531-4378
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在105℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得 到N-[[6-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0532-4379
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(19mg，產率32.9%)，為透明膜狀物(非對映異構體的外消旋混合物)。MS：m/z實測值914.5，916.5[M+H]+。
(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0532-4381
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0532-6042
外消旋-N-[[6-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0532-4382
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(19mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0532-4383
烷溶液(26μL，0.10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後將樣品在真空下濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-甲基-5-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0532-4384
啶-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(6mg，產率39%)，為透明膜狀物(非對映異構體的外消旋混合物)。MS：m/z實測值715，717[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69-7.60(m，2H)，7.57(d，J=7.4Hz，1H)，7.41(q，J=7.9Hz，3H)，7.31(ddd，J=16.7，5.7，2.9Hz，3H)，6.92-6.84(m，1H)，6.02(s，2H)，4.03(s，3H)，3.84-3.67(m，5H)，3.50(d，J=10.7Hz，1H)，3.31(t，J=12.4Hz，1H)，3.19(d，J=2.7Hz，3H)，2.93(d，J=11.2Hz，1H)，2.79(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.66-2.49(m，2H)，2.37(ddd，J=9.9，7.0，2.4Hz，4H)，2.24(dq，J=14.7，7.3Hz，2H)，2.09- 1.86(m，2H)，1.77(td，J=14.9，8.1Hz，2H)。
實施例52和實施例53：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0533-4385
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0533-6043
(5S)-5-(((7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0533-4386
啶-4-基)-外消旋-胺基)-甲基)-吡咯啶-2-酮的非對映異構體的分離
Figure 110103685-A0202-12-0533-6044
使100mg非對映異構體(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0533-4387
啶-4-基)胺基]甲基]-吡咯啶-2-酮經歷逆相HPLC分離，用3-40%乙腈梯度的水溶液與0.1%TFA洗脫，獲得兩種單一的非對映異構體。
將早期洗脫峰的濾份合併並凍乾，得到異構體1(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0533-4388
啶-4-基)-胺基]甲基]-吡咯啶-2-酮(17.,6mg)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值339，341[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37(d，J=7.7Hz，1H)，6.73(d，J=7.6Hz，1H)，4.46(t，J=3.5Hz，1H)，4.00(q，J=6.7Hz，1H)，3.54-3.44(m，2H)，3.14(s，4H)，2.44-2.30(m，4H)，2.27-2.10(m，1H)，1.99-1.82(m，1H)，1.37(dd，J=6.7，3.6Hz，1H)。
將晚期洗脫峰的濾份合併並凍乾，得到異構體2(5S)-5-[[(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0534-4389
啶-4-基)-胺基]甲基]-吡咯啶-2-酮(14.5mg)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值339，341[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.37(dd，J=7.8，1.3Hz，1H)，6.73(dd，J=7.6，1.1Hz，1H)，4.45(t，J=3.6Hz，1H)，4.04-3.90(m，1H)，3.55-3.42(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，3.14(d，J=1.1Hz，3H)，2.46-2.31(m，4H)，2.26-2.11(m，1H)，1.89(ddt，J=11.7，9.8，5.6Hz，1H)。
單一非對映異構體用於合成實施例51中描述的實施例52和53。
實施例52：(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0534-4390
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0534-6045
MS：m/z實測值715，717[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.66(ddd，J=7.1，5.2，1.7Hz，2H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.32(dt，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.29(dt，J=7.4，1.5Hz，2H)，6.89(dd，J=7.4，3.1Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.10(s，1H)，4.03(s，3H)，3.83-3.71(m，4H)，3.49(s，2H)，3.36-3.28(m，1H)，3.18(s，3H)，2.93(ddd，J=11.8，4.5，2.7Hz，1H)，2.81(dd，J=12.1，4.1Hz，1H)，2.66-2.53(m，2H)，2.36(dd，J=8.9，7.4Hz，4H)，2.31-2.17(m，2H)，2.03(d，J=19.1Hz，1H)，1.90(dd，J=9.3，4.5Hz，1H)，1.84-1.69(m，6H)。
實施例53：(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯 苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0535-4391
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0535-6048
MS：m/z實測值715，717[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.66(ddd，J=8.0，4.3，1.7Hz，2H)，7.57(d，J=7.5Hz，1H)，7.40(q，J=8.0Hz，2H)，7.34-7.27(m，4H)，6.88(dd，J=7.4，2.7Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.02(d，J=1.4Hz，3H)，3.84-3.66(m，5H)，3.52(t，J=13.5Hz，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.19(d，J=1.4Hz，3H)，2.93(d，J=11.8Hz，1H)，2.79(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.59(ddd，J=21.0，11.8，8.7Hz，2H)，2.36(td，J=7.6，2.2Hz，4H)，2.30-2.20(m，2H)，1.94(d，J=5.2Hz，2H)，1.85-1.70(m，2H)。
實施例54：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0535-6046
(S)-8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0535-6047
將8-(3-溴-2-甲基-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.44mmol)、(5S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮(65mg， 0.57mmol)和乙酸(32mg，0.52mmol)溶解在2ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(41mg，0.66mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋，並用EtOAc(3×5ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到8-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(195mg)，為淺黃色固體。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值442，444[M+H]+。
(S)-8-(3-溴-2-甲基苯基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0536-6049
將8-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(80mg，0.18mmol)、甲醛(91μL，90mg，0.91mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(77mg，0.36mmol)和乙酸(15mg，0.25mmol)溶解在2ml THF中，並將混合物在25℃下攪拌12小時。隨後將反應物用水(5ml)稀釋，並用EtOAc(3×5ml)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗殘餘物，用0-10% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到8-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33mg，產率40%)，為白色固體。MS：m/z實測值455，457.1[M+H]+。
(S)-6-(2-氯-2'-甲基-3'-(3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-0536-6050
在密封管中將8-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33mg，0.07mmol)、6-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(31mg，0.08mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(6mg，0.01mmol)和碳酸鉀(25mg，0.18mmol)懸浮在1ml的9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0537-4393
烷/水溶劑混合物中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用5ml水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製油狀物，用0-7% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(32mg，產率69.9%)，為淺棕色油狀物。MS：m/z實測值622.3，624.25[M+H]+。
8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0537-6051
將6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(15mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(4mg，0.04mmol)和乙酸(2mg，0.03mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(2mg，0.04mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應物用水(5ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5- [[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6.3mg，36.3%)，得到透明膜。MS：m/z實測值720.4，722.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.14(d，J=7.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.65(dd，J=7.9，1.7Hz，2H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.42(dt，J=10.8，7.5Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.05(s，1H)，6.05(s，1H)，4.03(s，4H)，3.84-3.74(m，4H)，3.36(d，J=13.2Hz，1H)，2.80(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.61-2.45(m，3H)，2.41-2.33(m，4H)，2.29(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，1.81-1.71(m，4H)。
實施例55：(S)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0538-6052
將6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(15mg，0.02mmol)、氮雜環丁烷-3-醇3mg，0.04mmol)和乙酸(2mg，0.03mmol溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後加入NaBH3CN(2mg，0.04mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應物用水(3ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[3-[2-氯-3-[5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[甲基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.4mg，8.5%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值680，682[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.69- 7.56(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，7.37-7.28(m，3H)，7.27(s，1H)，7.23(d，J=1.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.01(d，J=2.8Hz，3H)，3.81(s，2H)，3.72(s，2H)，3.35(d，J=13.2Hz，1H)，3.14(s，2H)，2.61-2.46(m，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.29(s，4H)，2.14(s，3H)，1.36(d，J=50.3Hz，4H)。
實施例56：(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0539-4394
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0539-4395
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0539-6053
((5-(3’-(5-((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0539-4396
啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0539-4397
-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0539-6054
將Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)、碳酸鉀(31mg，0.22mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(35mg，0.07mmol)、N-(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0539-4398
啶-4-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(32mg，0.07mmol)和N- [(5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0540-4399
-2-基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，0.07mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0540-4400
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在105℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[5-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0540-4401
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0540-4402
-2-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，產率45.9%)，為透明膜狀物(非對映異構體的外消旋混合物)。MS：m/z實測值915.5，917.5[M+H]+。
(5S)-5-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0540-4403
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0540-4404
啶-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0540-6055
將N-[[5-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0540-4405
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0540-4406
-2-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，0.03mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0540-4407
烷溶液(42μL，6mg，0.17mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，並過濾沉澱物，並進一步用DCM(5ml)沖洗。將所得固體溶解在2ml水中並通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至~pH 9。將水層用DCM(3×1ml)萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(5S)-5-[[[5-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-甲基-5-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0540-4408
啶-2-基]苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0540-4409
-2-基]甲胺基]甲基]吡咯 啶-2-酮(12mg，產率49.5%)，為透明油狀物(非對映異構體的外消旋混合物)。MS：m/z實測值715，717[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.48(s，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，6.88(dt，J=7.6，2.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.98(d，J=7.4Hz，1H)，4.08-3.96(m，5H)，3.78(d，J=26.6Hz，3H)，3.60-3.41(m，1H)，3.31(t，J=13.0Hz，1H)，3.19(d，J=2.7Hz，3H)，3.01-2.79(m，2H)，2.64(dq，J=17.4，9.4，8.9Hz，2H)，2.37(td，J=7.1，2.8Hz，4H)，2.25(q，J=9.0，7.6Hz，2H)，2.00(d，J=44.9Hz，2H)，1.79(dq，J=15.4，8.0Hz，2H)。
實施例57：8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0541-6056
8-[3-[2-氯-3-(6-氟-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0541-6057
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(31mg，0.15mmol)和碳酸鉀(41mg，0.30mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0541-4410
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪 拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(6-氟-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(34mg，68.4%)。MS：m/z實測值498.1[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-氟-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0542-6058
將8-[3-[2-氯-3-(6-氟-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(34mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(31mg，0.27mmol)和乙酸(8uL，8.20mg，0.14mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在冰水浴中攪拌1小時。加入NaBH3CN(17mg，0.27mmol)，並在進一步攪拌50分鐘之後將混合物用水淬滅。通過HPLC直接純化混合物，得到8-[3-[2-氯-3-[6-氟-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(30mg，63.3%)。MS：m/z實測值694.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(d，J=7.2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.37(dd，J=9.7，7.7Hz，1H)，8.08(d，J=1.8Hz，1H)，8.01(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，7.75(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.47(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，7.43(dd，J=6.9，2.1Hz，1H)，4.50-4.42(m，4H)，4.17(q，J=5.0Hz，2H)，3.43-3.33(m，4H)，2.53-2.36(m，6H)，2.19(s，3H)，2.05-1.92(m，2H)。
實施例58：2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0542-4411
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7- (((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0543-6059
5-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0543-4412
-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0543-6060
在裝有2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(230mg，0.48mmol)、5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0543-4413
-2-甲醛(94mg，0.36mmol)、碳酸鉀(67mg，0.48mmol)和Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol)的小瓶中加入1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0543-4414
烷和水(5.5mL，10：1)。向溶液通入N2，持續5分鐘，然後在N2中在90℃下加熱1.5小時。將反應物冷卻至室溫，用DCM(10mL)稀釋，在室溫下攪拌20分鐘，通過Celite過濾，用DCM(10mL)沖洗並濃縮至棕色油狀物。通過正相二氧化矽管柱層析法由10-60%EA/己烷純化粗製油狀物，得到5-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0543-4415
-2-甲醛(55mg)。MS：m/z實測值485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.32(d，J=2.5Hz，1H)，8.77(d，J=2.3Hz，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.67(dt，J=7.5，1.4Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.38(ddd，J=7.0，2.4，1.3Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，4.18(s，3H)，1.38(d，J=2.3Hz，12H)。
2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0543-4417
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0544-6061
向裝有5-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0544-4418
-2-甲醛(50mg，0.10mmol)的小瓶加入碳酸鉀(21mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)和2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(24mg，0.11mmol)，隨後加入二
Figure 110103685-A0202-12-0544-4419
烷/水(2mL)的8：1混合物。向棕色懸浮液通入N2，持續5分鐘，然後在正N2壓力下加熱至95℃，持續1小時。將反應物冷卻至室溫，用DCM(3mL)稀釋並在室溫下攪拌10分鐘。將黑色懸浮液經Celite過濾，用DCM(10mL)沖洗並濃縮至乾燥。通過快速管柱層析法由0-100% EA/己烷純化粗材料，得到2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0544-4420
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(22mg)。MS：m/z實測值531.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.34(d，J=0.9Hz，1H)，10.09(d，J=1.0Hz，1H)，9.56(d，J=2.0Hz，1H)，8.79(d，J=0.9Hz，1H)，8.20-8.13(m，1H)，8.02(s，1H)，7.76(dd，J=9.3，0.9Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.53(tdd，J=7.6，5.7，1.0Hz，2H)，7.49-7.43(m，2H)，6.92(d，J=0.9Hz，1H)，4.20(d，J=0.9Hz，3H)。
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-l)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0544-4421
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0544-6062
在室溫下向2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0544-4422
-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(20mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1，2mL)中的攪拌溶液加入(5S)-5-(胺甲基) 吡咯啶-2-酮(17mg，0.15mmol)和乙酸(4uL，0.08mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，加入氰基硼氫化鈉(7mg，0.11mmol)，並將混合物攪拌16小時。將粗混合物濃縮至乾燥，溶解在DMSO(1.5mL)中並在10分鐘升溫時間內通過逆相HPLC由0-80% MeCN/H2O純化，得到2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-l)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0545-4424
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9mg)，為白色固體。MS：m/z實測值727.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.05-9.00(m，1H)，8.46(t，J=0.9Hz，1H)，7.86(dd，J=9.1，2.0Hz，1H)，7.75(d，J=9.1Hz，1H)，7.65(dddd，J=6.9，5.0，1.8，0.8Hz，2H)，7.52-7.35(m，4H)，6.81(d，J=0.6Hz，1H)，6.15(d，J=16.9Hz，2H)，4.05(d，J=0.7Hz，3H)，4.01(d，J=2.8Hz，2H)，3.99-3.86(m，2H)，3.84-3.71(m，2H)，2.86(ddd，J=13.4，12.0，4.1Hz，2H)，2.63(ddd，J=24.4，12.0，8.5Hz，2H)，2.37(dd，J=9.1，7.3Hz，4H)，2.26(ddd，J=11.8，8.4，6.9Hz，2H)，1.83-1.77(m，2H)。
實施例59：2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0545-6063
7-溴-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0545-6064
在N2中在0℃下在30分鐘內經加料漏斗向5-溴吡啶-2-胺(20.0g，116mmol)在CHCl3(250mL)中的攪拌黃色懸浮緩慢逐滴 加入丙二醯氯(13.5mL，19.6g，139mmol)。將反應物在45℃下加熱，同時攪拌過夜。在攪拌18小時之後，將反應物冷卻至室溫，並用DCM(100mL)稀釋。將懸浮液攪拌1小時，過濾，用DCM(20mL)沖洗並在55℃下在真空烘箱中乾燥，得到7-溴-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(27.0g)。MS：m/z實測值241.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.28(dd，J=2.2，0.7Hz，1H)，8.47(dd，J=9.3，2.2Hz，1H)，7.63(dd，J=9.3，0.7Hz，1H)，3.33(s，2H)。
7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0546-6065
在室溫下經由注射器在緩慢流中向裝有7-溴-2-羥基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24.0g，100mmol)、甲苯(50mL)並配備回流冷凝器的燒瓶加入純淨磷醯三氯(27.84mL，299mmol)。將黃色懸浮液加熱至110℃，持續18小時。將反應混合物冷卻至45℃，並用12ml甲苯稀釋。在1小時內緩慢加入水(25mL)，直到通過鼓泡、放氣或放熱檢測不到明顯的淬滅為止。將溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋並攪拌，同時冷卻至室溫。將溶液在Celite床上過濾和用大量乙酸乙酯沖洗。將兩相混合物分離並將有機相用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)沖洗直到鼓泡消退。將有機層經無水硫酸乾燥，過濾並濃縮，得到7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.0g)，為黃色固體。MS：m/z實測值261.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.17(dt，J=2.2，0.5Hz，1H)，7.88(dd，J=9.4，2.2Hz，1H)，7.55(dd，J=9.4，0.7Hz，1H)，6.52(s，1H)。
2-氯-7-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0546-6066
向裝有7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.80g，14.64mmol)的反應燒瓶一次性加入Pd(dppf)Cl2(0.60g，0.73 mmol)、三氟-鉀代-乙烯基-硼(2.35g，17.6mmol)和碳酸鉀(5.06g，36.6mmol)，隨後加入THF(80mL)和水(20mL)。向混合物通入N2，持續10分鐘，然後在N2氣壓中加熱至回流。將反應物冷卻至室溫，用DCM(100mL)稀釋並再攪拌20分鐘。將反應物在Celite床上過濾並用DCM(100mL)沖洗。將有機相用鹽水(2×50mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗製2-氯-7-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。無需進行進一步純化並將粗材料用於接下來的氧化裂解。MS：m/z實測值207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.94(d，J=2.1Hz，1H)，8.03(dd，J=9.2，2.1Hz，1H)，7.64(dt，J=9.2，0.7Hz，1H)，6.76(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.48(d，J=2.1Hz，1H)，5.92(d，J=17.5Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)。
2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0547-6067
向2-氯-7-乙烯基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.03g，14.66mmol，1)在THF/H2O(100mL)的3：1混合物中的攪拌懸浮液一次性加入過碘酸鈉(9.41g，43.99mmol，3)，隨後一次性加入鋨酸鉀二水合物(0.24g，0.73mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時，用DCM(100mL)稀釋並通過加入水(50mL)淬滅。將兩相懸浮液分離，並用水相DCM(2×50mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(1.1g)。MS：m/z實測值209.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.17(s，1H)，9.64(s，1H)，8.24(d，J=9.1Hz，1H)，7.73(d，J=9.0Hz，1H)，6.69(s，1H)。
2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0548-6068
向裝有Pd(PPh3)4(66.4mg，0.06mmol)、碳酸鉀(119mg，0.86mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(137mg，0.29mmol)、6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(49mg，0.29mmol)和2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(60mg，0.29mmol)的反應燒瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0548-4425
烷/水混合物(4mL，8：1)。向懸浮液通入N2，持續10分鐘，然後在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，用DCM(5mL)稀釋並在室溫下攪拌10分鐘。將黑色溶液/懸浮液在Celite床上過濾，用DCM(20mL)沖洗並濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法由0-60% EA/己烷純化粗材料，得到2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(77.0mg)。MS：m/z實測值530.1[M+H]+。
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0548-6069
在室溫下將2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(77mg，0.15mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(66mg，0.58mmol)和乙酸(17uL，0.29mmol)在MeOH/THF(2mL，1：1)中的混合物攪拌1小時。向反應混合物加入氰基硼氫化鈉(27mg，0.44mmol)並在室溫下攪拌16小時。除去溶劑，並將反應混合物濃縮至乾燥。將粗材料溶解在 DMSO(1.5mL)中，並在10分鐘升溫內通過逆相HPLC由0-60% MeCN/H2O純化，得到2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10mg)，為白色固體。MS：m/z實測值726.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.05-9.00(m，1H)，7.85(dd，J=9.2，2.0Hz，1H)，7.74(d，J=9.1Hz，1H)，7.66(td，J=7.9，1.8Hz，2H)，7.58(d，J=7.5Hz，1H)，7.51-7.36(m，3H)，7.36-7.26(m，2H)，6.80(d，J=0.9Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.15(s，1H)，4.02(d，J=0.9Hz，3H)，3.99-3.86(m，2H)，3.80(s，2H)，3.75(s，2H)，2.81(ddd，J=18.6，12.0，4.1Hz，2H)，2.58(ddd，J=15.3，12.0，8.3Hz，2H)，2.36(dd，J=9.1，6.7Hz，4H)，2.25(ddd，J=13.9，10.0，6.8Hz，2H)，1.78(dtd，J=12.2，6.3，5.9，2.8Hz，2H)。
實施例60：2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0549-6070
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛)：
Figure 110103685-A0202-12-0549-6071
向裝有Pd(PPh3)4(66mg，0.06mmol)、碳酸鉀(119mg，0.86mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(137mg，0.29mmol)、6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(49mg，0.29mmol)和2-氯 -4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛(60mg，0.29mmol)的反應燒瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0550-4426
烷/水混合物(4mL，8：1)。向懸浮液通入N2，持續10分鐘，然後在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，用DCM(5mL)稀釋並在室溫下攪拌10分鐘。將黑色溶液/懸浮液在Celite床上過濾，用DCM(20mL)沖洗並濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法由0-60% EA/己烷純化粗材料，得到2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛)(45mg)。MS：m/z實測值567.3[M+H]+。
2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)：
Figure 110103685-A0202-12-0550-6072
將2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲醛)(45mg，0.08mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(36mg，0.32mmol)和乙酸(9uL，0.16mmol)在MeOH/THF(2mL，1：1)中的混合物攪拌2小時。向反應混合物加入氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，攪拌30分鐘，並濃縮至乾燥。將粗材料溶解在DMSO(1.5mL)中，並在10分鐘升溫內通過逆相HPLC由0-60% MeCN/H2O純化，得到2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)(16.4mg)，為白色固體。MS：m/z實測值763.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.03(d，J=1.9Hz，2H)，7.85(dd，J=9.2，2.0Hz，2H)，7.74(dd，J=9.1，0.7Hz，2H)，7.64(ddd，J=7.6，1.8，0.7Hz，2H)，7.46(t，J=7.6Hz，2H)，7.39(ddd，J=7.6，1.8，0.7Hz，2H)，6.78(d，J=1.1Hz，2H)，6.38(s，2H)，4.00-3.84(m，4H)，3.79-3.71(m，2H)，2.84(dd，J=11.9，4.0Hz，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.41-2.31(m，4H)，2.25(dt，J=12.7， 7.5Hz，2H)，1.85-1.71(m，2H)。
實施例61：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0551-6073
8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0551-6074
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、6-溴吡啶-3-甲醛(33mg，0.18mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0551-4427
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，60.9%)。MS：m/z實測值480.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0551-6075
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(33mg，0.29mmol)、乙酸(8uL，8.76mg，0.15mmol)和NaBH3CN(18mg，0.29mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌1.5小時。將混合物用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(40mg，81.1%)。MS：m/z實測值676.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.41(d，J=7.1Hz，1H)，9.35(d，J=2.1Hz，1H)，9.02(dt，J=8.3，1.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.09(d，J=1.7Hz，1H)，8.01(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，7.83(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.45(dd，J=7.0，2.1Hz，1H)，4.68(d，J=2.6Hz，2H)，4.45(d，J=2.2Hz，2H)，4.24-4.09(m，2H)，3.47-3.33(m，4H)，2.50-2.35(m，6H)，2.21(s，3H)，2.09-1.93(m，2H)。
實施例62：8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0552-6076
N-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0552-6077
在0℃下將6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(200mg，0.98 mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(168mg，1.47mmol)、乙酸(56uL，59mg，0.98mmol)和NaBH3CN(123mg，1.96mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。將混合物濃縮，溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並用於下一步驟，而無需純化。MS：m/z實測值302.1[M+H]+。
在室溫下將(5S)-5-[[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(210mg，0.70mmol)和二碳酸二三級丁酯(197mg，0.90mmol)在乙腈中的混合物攪拌過夜，濃縮，並在矽膠管柱(MeOH的DCM溶液，0至10%梯度)上純化，得到N-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(130mg，46.5%)。MS：m/z實測值402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.71-7.63(m，1H)，7.52(d，J=7.7Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.94(p，J=6.3Hz，1H)，3.41(m，2H)，2.45-2.17(m，3H)，1.85(br s，1H)，1.55-1.29(m，9H)。
N-[[6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0553-6078
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、N-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(44mg，0.11mmol)和碳酸鉀(41mg，0.30mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0553-4428
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至100%梯度)在矽膠管柱上純 化，得到N-[[6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(51mg，73.4%)。MS：m/z實測值696.3[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0554-6079
在冰水浴中將N-[[6-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)、4-胺基吡咯啶-2-酮(14mg，0.14mmol)和乙酸(4uL，4mg，0.07mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(9mg，0.14mmol)並在進一步攪拌2小時之後將混合物用水淬滅。通過HPLC將混合物直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，53.5%)。MS：m/z實測值780.4[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-氟-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0554-6080
將N-[[6-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM-4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0555-4429
烷溶液(5：1)(使用5eq.HCl)中攪拌45分鐘。將沉澱物過濾，用DCM沖洗三次，並在真空下乾燥，得到8-[3-[2-氯-3-[6-氟-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，92%)，為HCl鹽。MS：m/z實測值680.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.33(dd，J=7.2，0.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.29(dd，J=9.7，7.7Hz，1H)，7.94(dd，J=1.8，0.7Hz，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.76(dd，J=7.7，1.5Hz，1H)，7.64(ddd，J=7.7，1.8，0.7Hz，1H)，7.58(td，J=7.6，0.7Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(ddd，J=7.4，1.8，0.7Hz，1H)，7.41(q，J=4.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.41-4.37(m，2H)，4.30(tt，J=8.3，4.3Hz，1H)，4.09(h，J=5.9，5.3Hz，1H)，3.91(dd，J=11.7，7.5Hz，1H)，3.68(dd，J=11.7，3.8Hz，1H)，3.40-3.32(m，2H)，2.94(dd，J=17.8，8.6Hz，1H)，2.68(dd，J=17.8，4.6Hz，1H)，2.49-2.34(m，3H)，2.18(s，3H)，2.02-1.91(m，1H)。
實施例63：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0555-6081
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0556-6082
向8-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.12mmol)、6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(48mg，0.15mmol)和碳酸鉀(50mg，0.37mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0556-4430
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至100%梯度)在矽膠管柱上純化，生成8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(49mg，75.9%)。MS：m/z實測值530.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0556-6083
在室溫下將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.09mmol)、4-胺基吡咯啶-2-酮(38mg，0.38mmol)和乙酸(11uL，11mg，0.19mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(24mg，0.38mmol)，在進一步攪拌2小時之後將混合物用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38mg， 57.7%)。MS：m/z實測值698.3[M+H]+。
實施例64：8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0557-6085
8-[3-[2-氯-3-[6-(二甲胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0557-6084
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、6-溴-2-(二甲胺基)吡啶-3-甲醛(36mg，0.16mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0557-4431
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-[6-(二甲胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，55.9%)。MS：m/z實測值523.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-(二甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0558-6086
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-[6-(二甲胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(31mg，0.27mmol)和乙酸(8uL，8mg，0.13mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(17mg，0.27mmol)，將混合物再攪拌15分鐘，用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[6-(二甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38mg，78.9%)。MS：m/z實測值719.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.10(dd，J=7.3，0.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.81(d，J=7.7Hz，1H)，7.63(dd，J=2.0，0.8Hz，1H)，7.59(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.47(t，J=7.6Hz，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.32(ddd，J=11.2，7.0，2.1Hz，2H)，7.23(d，J=7.6Hz，1H)，3.95-3.79(m，6H)，2.88(s，6H)，2.78-2.62(m，4H)，2.36-2.20(m，6H)，2.11(s，3H)，1.87-1.75(m，2H)。
實施例65：8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0558-6087
8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0559-6088
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、4-溴苯甲醛(28mg，0.15mmol)和碳酸鉀(41mg，0.30mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0559-4432
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(23mg，48.1%)。MS：m/z實測值479.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0559-6089
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(23mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(22mg，0.19mmol)和乙酸(5uL，6mg，0.10mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)，將混合物再攪拌15分鐘，用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25mg，77.1%)。MS：m/z實測值675.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.38(dd，J=7.2，0.6Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.01(dd，J=1.8，0.7Hz，1H)， 7.96(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，7.66(d，J=8.3Hz，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.56-7.50(m，3H),7.47-7.40(m，2H)，7.38(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，4.43(d，J=2.8Hz，2H)，4.35(d，J=2.3Hz，2H)，4.16-4.02(m，2H)，3.40-3.19(m，4H)，2.48-2.34(m，6H)，2.19(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)。
實施例66：8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0560-6090
8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0560-6091
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、4-溴-2-甲氧基-苯甲醛(32mg，0.15mmol)和碳酸鉀(41mg，0.30mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0560-4433
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，59.0%)。MS：m/z實測值509.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0561-6092
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.24mmol)和乙酸(7uL，7mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(15mg，0.24mmol)，將混合物再攪拌15分鐘，用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(28mg，67.4%)。MS：m/z實測值705.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(dd，J=7.5，0.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.65(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.36(d，J=7.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.07(d，J=1.6Hz，1H)，7.02(dd，J=7.6，1.5Hz，1H)，3.92-3.89(m，5H)，3.88-3.82(m，4H)，2.74(qdd，J=12.2，7.1，5.2Hz，4H)，2.37-2.24(m，6H)，1.82(dddd，J=14.9，9.2，7.0，4.9Hz，2H)。
實施例67：8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0562-6093
8-[3-[2-氯-3-(3-氯-4-甲醯基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0562-6094
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、4-溴-2-氯-苯甲醛(28mg，0.15mmol)和碳酸鉀(41mg，0.30mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0562-4434
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(3-氯-4-甲醯基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(25mg，48.8%)。MS：m/z實測值513.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[3-氯-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0562-6095
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-(3-氯-4-甲醯基-苯基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(23mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(20mg，0.18mmol)和乙酸(5uL，5mg， 0.09mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(11mg，0.18mmol)，將混合物再攪拌10分鐘，用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[3-氯-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，75.5%)。MS：m/z實測值709.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.43-9.36(m，1H)，8.80(s，1H)，8.06(t，J=1.1Hz，1H)，8.01(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，7.83(d，J=8.0Hz，1H)，7.68(d，J=1.7Hz，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.47(ddd，J=7.7，1.8，0.5Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.54(d，J=1.8Hz，2H)，4.45(d，J=2.2Hz，2H)，4.14(h，J=5.4Hz，2H)，3.42-3.33(m，4H)，2.50-2.33(m，6H)，2.19(s，3H)，2.04-1.92(m，2H)。
實施例68：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0563-4435
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0563-6096
8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0563-6097
在密封管中將8-(3-溴-2-甲基-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.20g，3.15mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.04，4.09mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.26，0.31mmol)和乙酸鉀(0.86g，8.81mmol)懸浮在20ml二
Figure 110103685-A0202-12-0564-4436
烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱6小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過濾混合物。將濾液濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製油狀物，用0-45% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.90mg，73%)，獲得為黃色油狀物。MS：m/z實測值391.15[M+H]+。
8-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0564-6098
在密封管中將8-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.93g，2.38mmol)、1,3-二溴-2-氯-苯(1.28g，4.76mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.19g，0.24mmol)和碳酸鉀(0.82g，5.95mmol)懸浮在20ml 9：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0564-4437
烷/水溶劑混合物中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱4小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50ml水稀釋，然後用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製油狀物，用0-40% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.32g，產率30%)，為淺黃色固體。MS：m/z實測值453,455[M+H]+。
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0565-6099
在密封管中將8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.33g，0.65mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.21g，0.85mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(53mg，0.07mmol)和乙酸鉀(0.18g，1.83mmol)懸浮在6ml二
Figure 110103685-A0202-12-0565-4438
烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過濾混合物。將濾液濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製油狀物，用0-45% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，產率69%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值501，503[M+H]+。
(7-(2-氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0565-4439
啶-4-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0565-6100
將Pd(PPh3)4(29mg，0.03mmol)、碳酸鉀(53mg，0.38mmol)、8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(83mg，0.17mmol)和N-(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0565-4440
啶-4-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(56mg，0.13mmol)懸浮在 2ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0566-4441
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在105℃下加熱45分鐘。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用0-10% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[7-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0566-4442
啶-4-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(125mg，產率80%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值733.4，735.4[M+H]+。
(7-(2-氯-2’-甲基-3’-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0566-4444
啶-4-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0566-6101
將N-[7-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0566-4445
啶-4-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(41mg，0.03mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(6mg，0.05mmol)和乙酸(2mg，0.04mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(3mg，0.05mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[7-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0566-4446
啶-4-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg)，為棕色油狀物。將材 料原樣用於下一步。MS：m/z實測值831.5，833.45[M+H]+。
8-(2'-氯-2-甲基-3'-(8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0567-4447
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0567-6102
將N-[7-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0567-4448
啶-4-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.03mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0567-4449
烷溶液(39μL，0.16mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，並過濾沉澱物，並進一步用DCM(5ml)沖洗。然後將固體溶解在2ml水中並通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至pH=9。將水溶液用DCM(3×1ml)萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[8-甲基-5-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0567-4450
啶-2-基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.8mg，產率21%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值731，733[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.65(d，J=9.7Hz，2H)，7.40(t，J=7.4Hz，3H)，7.33(t，J=5.9Hz，3H)，7.24-7.21(m，1H)，6.86(dd，J=7.3，3.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.01(s，1H)，3.91-3.81(m，2H)，3.76(d，J=12.5Hz，4H)，3.53(dd，J=19.6，9.3Hz，2H)，3.30(d，J=13.6Hz，1H)，3.19(d，J=2.4Hz，3H)，2.94(d， J=11.5Hz，1H)，2.81(dd，J=12.0，4.1Hz，1H)，2.59(dt，J=25.2，10.0Hz，3H)，2.36(q，J=8.4Hz，5H)，2.25(td，J=11.6，7.5Hz，3H)，1.95(d，J=4.9Hz，1H)，1.77(dq，J=13.3，6.8，6.2Hz，3H)。(外消旋化合物)。
實施例69：N-(2-(((6-(3'-(3-(((2-乙醯胺乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0568-6103
8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0568-6104
在密封管中將8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.89g，1.70mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.56g，2.20mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.14g，0.17mmol)和乙酸鉀(0.47g，4.75mmol)懸浮在15ml無水二
Figure 110103685-A0202-12-0568-4452
烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過濾混合物。將濾液濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製油狀物，用0-55% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.63g，產率71.2%)，為黃色固體。MS：m/z實測值521，523[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'- 聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0569-6105
將1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(20mg，0.02mmol)、碳酸鉀(86mg，0.62mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(130mg，0.25mmol)和6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(56mg，0.32mmol)懸浮在2ml的9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0569-4453
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用0-60% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(81mg，產率61.2%)，為黃色固體。MS：m/z實測值530.1，532.1[M+H]+。
N-(2-(((6-(3'-(3-(((2-乙醯胺乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0569-6106
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(27mg，0.05mmol)、N-(2-胺乙基)乙醯胺(16mg，0.15mmol)和乙酸(8mg，0.13mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌12小時。然後分批加入NaBH3CN(10mg，0.15mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉 乾燥，然後過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗混合物，得到N-[2-[[6-[3-[3-[3-[(2-乙醯胺乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙基]乙醯胺(10.6mg，產率29.6%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值702.2，704.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=7.4Hz，1H)，7.53-7.42(m，4H)，7.38(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.33(s，1H)，6.07(s，1H)，4.03(s，3H)，3.85(s，2H)，3.80(s，2H)，3.39(tt，J=8.2，4.0Hz，4H)，2.80(td，J=5.7，1.9Hz，4H)，2.00(d，J=3.7Hz，6H)。
實施例70：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0570-6107
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(27mg，0.05mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮；4-甲基苯磺酸(46mg，0.15mmol)和DIEA(44μL，33mg，0.25mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌12小時。然後加入NaBH3CN(10mg，0.15mmol)和乙酸(8mg，0.13mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗混合物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]-2-吡啶基]苯 基]苯基]-3-[(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11.6mg，產率30.4%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值750.3，752.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.74(d，J=1.8Hz，1H)，7.68(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.5Hz，1H)，7.52-7.41(m，4H)，7.34(ddd，J=15.4，7.4，1.8Hz，2H)，7.28(s，1H)，5.75(d，J=12.3Hz，2H)，4.00(d，J=1.1Hz，3H)，3.70(s，2H)，3.65(s，2H)，3.60(d，J=6.5Hz，4H)，3.39(d，J=7.2Hz，4H)，3.33(dd，J=7.3，4.6Hz，4H)，2.55(d，J=3.9Hz，4H)。
實施例71：(S)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0571-4454
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0571-6108
(1-(5-溴-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0571-4455
-2-基)-氮雜環丁烷-3-基)-胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0571-6109
將5-溴-2-碘-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0571-4456
(75mg，0.24mmol)和N-(氮雜環丁烷-3-基)-胺基甲酸三級丁酯(123mg，0.71mmol)在100℃下純淨加熱30分鐘。將粗殘餘物懸浮在2mL DCM中，並將不能溶的未反應的胺過濾出。將濾液濃縮，並通過矽膠層析法純化，用0-15% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到N-[1-(5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0571-4457
-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸三級丁酯(45mg，產率52.6%)，為白色固體。MS：m/z實測值359，361[M+H]+。
(1-(5-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并
[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0572-4561
-2-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0572-5158
將1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(6mg，0.01mmol)、碳酸鉀(26mg，0.19mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)和N-[1-(5-溴-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0572-4562
-2-基)氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸三級丁酯(36mg，0.10mmol)懸浮在2mL 9：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0572-4563
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用0-65% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到N-[1-[5-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0572-4564
-2-基]氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸三級丁酯(15.6mg，產率30.2%)，為黃色固體。MS：m/z實測值673.2，675.2[M+H]+。
(S)-(1-(5-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0572-4565
-2-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0572-5159
將N-[1-[5-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0572-4566
-2-基]氮雜環丁烷-3- 基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(3mg，0.03mmol)和乙酸(2mg，0.03mmol)溶解在1mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(2mg，0.03mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(5ml)稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[1-[5-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0573-4567
-2-基]氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸三級丁酯(17.9mg)，為白色固體。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值771，773[M+H]+。
(S)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0573-4568
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0573-5160
將N-[1-[5-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-3-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0573-4569
-2-基]氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.02mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0573-4570
烷溶液(29μL，4mg，0.12mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並過濾沉澱物，並進一步用DCM(2×3mL)沖洗。將所得固體溶解在1mL水中並通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至~pH 9。將水層用DCM(3×1ml)萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到8-[3-[3-[5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0573-4571
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.1mg，產率19.9%)，為透明膜狀物。MS： m/z實測值671.75，673[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.52-7.36(m，5H)，7.28(dd，J=7.5，1.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.50(dd，J=9.3,6.9Hz，2H)，3.98(s，4H)，3.91-3.84(m，4H)，3.78(s，1H)，2.81(dd，J=11.9，4.2Hz，1H)，2.56(dd，J=12.0，8.8Hz，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.29-2.17(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)。
實施例72：8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0574-5161
6-溴-2-乙氧基-吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0574-5162
向6-溴-2-羥基-吡啶-3-甲醛(90mg，0.45mmol)在DMF中的溶液加入碳酸鉀(184mg，1.34mmol)，並將混合物攪拌10分鐘。加入乙基碘(107uL，208mg，1.34mmol)並將反應混合物在55℃下攪拌過夜。在後處理之後，使用EtOAc的己烷溶液(0至40%梯度)在矽膠管柱上純化粗混合物，得到6-溴-2-乙氧基-吡啶-3-甲醛(42mg，41.0%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.32(d，J=0.8Hz，1H)，7.93(dd，J=7.8,0.7Hz，1H)，7.17(dt，J=7.8,0.7Hz，1H)，4.58-4.48(m，2H)，1.45(td，J=7.1，0.7Hz，3H)。
8-[3-[2-氯-3-(6-乙氧基-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲 基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0575-5163
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(70mg，0.14mmol)、6-溴-2-乙氧基-吡啶-3-甲醛(39mg，0.17mmol)和碳酸鉀(58mg，0.42mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0575-4572
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(16mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，獲得8-[3-[2-氯-3-(6-乙氧基-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(45mg，61.4%)。MS：m/z實測值524.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-乙氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0575-5164
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-(6-乙氧基-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(35mg，0.31mmol)和乙酸(9uL，9mg，0.15mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌1小時。加入NaBH3CN(19mg，0.31mmol)，將混合物再攪拌9小時，並且然後用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[3-[2-氯-3-[6-乙 氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(45mg，81.8%)。MS：m/z實測值720.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.10(dq，J=7.4，0.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.59(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.48(t，J=7.6Hz，1H)，7.42(ddd，J=5.3，4.3，2.2Hz，3H)，7.34(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.20(d，J=7.4Hz，1H)，4.46(q，J=7.0Hz，2H)，3.90-3.78(m，6H)，2.79-2.63(m，4H)，2.38-2.20(m，6H)，2.11(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)，1.41(t，J=7.0Hz，3H)。
實施例73：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0576-5165
6-溴-2-(甲胺基)吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0576-5166
向6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(100mg，0.49mmol)在DMSO中的溶液加入鹽酸甲胺(66mg，0.98mmol)和碳酸鉀(142mg，1.03mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-溴-2-(甲胺基)吡啶-3-甲醛(90mg，85.4%)。MS：m/z實測值215.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 9.75(d，J=0.5Hz，1H)，8.46(br s，1H)，7.51(dd，J=7.8，0.5Hz，1H)，6.77(dd，J=7.8，0.5Hz， 1H)，3.08(dd，J=5.0，0.5Hz，3H)。
8-[3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(甲胺基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0577-5167
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(65mg，0.13mmol)、6-溴-2-(甲胺基)吡啶-3-甲醛(34mg，0.16mmol)和碳酸鉀(54mg，0.39mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0577-4573
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化。MS：m/z實測值509.1[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-(甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0577-5168
在室溫下將8-[3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(甲胺基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(31mg，0.28mmol)和乙酸(8uL，8mg，0.14mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌2小時。加入NaBH3CN(17mg，0.28mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。MS：m/z實測值705.4[M+H]+。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在 DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[6-(甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(34mg，70.1%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.09(dd，J=7.3，0.8Hz，1H)，8.39(d，J=0.6Hz，1H)，7.62(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.56(ddd，J=7.7，1.8，0.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，6.73(d，J=7.3Hz，1H)，3.91-3.65(m，6H)，2.97(s，3H)，2.78-2.64(m，4H)，2.37-2.19(m，6H)，2.11(s，3H)，1.87-1.75(m，2H)。
實施例74：8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0578-5169
6-溴-2-(乙胺基)吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0578-5170
向6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(100mg，0.49mmol)在THF中的溶液加入乙胺(44mg，0.98mmol)。使用2M乙胺的THF溶液。將所得混合物回流過夜，冷卻至室溫，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-溴-2-(乙胺基)吡啶-3-甲醛(90mg，80.1%)。MS：m/z實測值229.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 9.74(s，1H)，8.46(br s，1H)，7.50(d，J=7.8Hz，1H)， 6.75(d，J=7.8Hz，1H)，3.56(qd，J=7.3，5.5Hz，2H)，1.26(t，J=7.3Hz，3H)。
8-[3-[2-氯-3-[6-(乙胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0579-5171
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(65mg，0.13mmol)、6-溴-2-(乙胺基)吡啶-3-甲醛(36mg，0.16mmol)和碳酸鉀(54mg，0.39mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0579-4574
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-[6-(乙胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，58.9%)。MS：m/z實測值523.3[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-(乙胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0579-5172
將8-[3-[2-氯-3-[6-(乙胺基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(36mg，0.31mmol)和乙酸(9uL， 9mg，0.16mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(20mg，0.31mmol)，將混合物再攪拌6小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。MS：m/z實測值719.3[M+H]+。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[6-(乙胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38mg，67.2%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.11(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.63(dq，J=1.7，0.9Hz，1H)，7.53(ddd，J=10.9，7.6，1.8Hz，1H)，7.47-7.38(m，4H)，7.36(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，6.73(d，J=7.3Hz，1H)，3.91-3.71(m，6H)，3.46(qd，J=7.2，1.5Hz，2H)，2.78-2.64(m，4H)，2.41-2.20(m，6H)，2.12(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)。
實施例75：8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0580-5173
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(27mg，0.05mmol)、2-胺基乙醇(12mg，0.20mmol)和乙酸(9mg，0.15mmol)溶解在1mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(9.6mg，0.15mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過 濾並濃縮。通過逆相HPLC純化粗混合物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[(2-羥乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2-羥乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11mg，產率34.8%)，為灰白色泡沫狀物。MS：m/z實測值620.3，622.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.3Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.68(dt，J=7.8，1.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.4Hz，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.38(dt，J=7.2，1.7Hz，1H)，7.33(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.03(d，J=1.2Hz，3H)，3.91(s，2H)，3.86(s，2H)，3.71(t，J=5.3Hz，4H)，2.85(t，J=5.2Hz，4H)。
實施例76：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0581-5174
(5S)-5-[[(5-溴茚滿-1-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0581-5175
向5-溴茚滿-1-酮(200mg，0.95mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(216mg，1.90mmol)在MeOH/THF(1：1)中的溶液加入乙酸(54uL，7mg，0.95mmol)和NaBH3CN(119mg，1.90mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜並濃縮。加入水並將殘餘物在EtOAc和DCM內萃取三次。將合併的有機層乾燥、濃縮，並用於下一步驟，而無需進一步純化。MS：m/z實測值309.1[M+H]+。
N-(5-溴茚滿-1-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0582-5176
將(5S)-5-[[(5-溴茚滿-1-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(200mg，0.65mmol)和二碳酸二三級丁酯(184mg，0.84mmol)在乙腈中的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並在矽膠管柱(MeOH的DCM溶液，0至10%梯度)上純化，得到N-(5-溴茚滿-1-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(230mg，86.9%)。MS：m/z實測值.409.2[M+H]+。
N-[5-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]茚滿-1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0582-5177
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、N-(5-溴茚滿-1-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(59mg，0.14mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0582-4575
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至5%梯度)在矽膠管柱上純化，得到N-[5-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]茚滿-1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(70mg，83.1%)。MS：m/z實測值703.4[M+H]+。
N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿- 1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0583-5178
將N-[5-[2-氯-3-[3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-苯基]苯基]茚滿-1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(16mg，0.14mmol)和乙酸(4uL，4mg，0.07mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(9mg，0.14mmol)，將混合物再攪拌10分鐘，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，70.2%)。MS：m/z實測值801.4[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[1-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]茚滿-5-基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0583-5179
將N-[5-[2-氯-3-[2-甲基-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]茚滿-1-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(1：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[3-[2-氯-3-[1-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶 -2-基]甲胺基]茚滿-5-基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，91.4%)。將收集的濾份凍乾，並通過用3M HCl的MeOH溶液轉化成HCl鹽。MS：m/z實測值701.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.40(d，J=7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.05(d，J=1.6Hz，1H)，8.00(dd，J=7.1，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J=8.0，2.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.51(d，J=7.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(ddd，J=6.3，4.9，2.3Hz，3H)，7.37(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，4.95(dd，J=9.7，5.4Hz，1H)，4.44(d，J=2.2Hz，2H)，4.11(dp，J=18.1，6.2Hz，2H)，3.41-3.22(m，5H)，3.14-3.03(m，1H)，2.68(dq，J=15.2，7.7Hz，1H)，2.41(tdd，J=18.5，9.3，6.0Hz，7H)，2.19(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)。
實施例77：8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0584-5180
8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0584-5181
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、6-溴-4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(31mg，0.14mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0584-4576
烷/水(5：1)中的溶液加入 Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(29mg，47.5%)。MS：m/z實測值510.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[4-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0585-5182
將8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(28mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(6uL，7mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(14mg，0.22mmol)，將混合物再攪拌9小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[4-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，61.9%)。MS：m/z實測值706.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.41(d，J=1.2Hz，2H)，7.65(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.48-7.41(m，4H)，7.32(dd，J=5.8，3.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，3.99(s，3H)，3.90-3.82(m，6H)，2.79-2.64(m，4H)，2.37-2.24(m，6H)，2.14(s，3H)，1.87-1.77(m，2H)。
實施例78：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0586-5183
8-[3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0586-5184
向的溶液8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(30.13mg，0.14mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在中脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0586-4577
烷/水(5：1)加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，53.3%)。MS：m/z實測值548.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0587-5185
將8-[3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(28mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(23mg，0.20mmol)和乙酸(6uL，6mg，0.10mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(13mg，0.20mmol)，將混合物再攪拌5小時，並用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33mg，86.8%)。MS：m/z實測值744.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(dt，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.40(d，J=0.6Hz，1H)，8.30(d，J=7.9Hz，1H)，7.94(d，J=8.1Hz，1H)，7.65(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.62(ddd，J=7.7，1.8，0.6Hz，1H)，7.55(td，J=7.6，0.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.35-7.32(m，1H)，4.07(dd，J=3.6，1.6Hz，2H)，3.89-3.79(m，4H)，2.80-2.73(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.38-2.31(m，4H)，2.31-2.22(m，2H)，2.14(s，3H)，1.90-1.77(m，2H)。
實施例79：8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0588-5186
8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0588-5187
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(29mg，0.14mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0588-4578
烷/水(5：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化。MS：m/z實測值494.1[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[6-甲基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0588-5188
將8-[3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲基-2-吡啶基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(28mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(26mg，0.23mmol)和乙酸(6uL，7mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(14.25mg，0.23mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水 淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM和EtOAc內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[6-甲基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(32mg，81.8%)。MS：m/z實測值690.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.40(d，J=0.7Hz，1H)，7.87(d，J=7.9Hz，1H)，7.64(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46-7.42(m，4H)，7.42-7.39(m，1H)，7.31(dd，J=6.3，2.8Hz，1H)，3.89(d，J=6.4Hz，2H)，3.88-3.81(m，4H)，2.83-2.75(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，2.62(s，3H)，2.38-2.31(m，4H)，2.31-2.23(m，2H)，2.13(s，3H)，1.91-1.76(m，2H)。
實施例80：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0589-5189
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0589-5190
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(250mg，0.52mmol)、(5S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮(77mg，0.67mmol)和乙酸(47mg，0.77 mmol)溶解在8mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌2小時。然後分批加入NaBH3CN(65mg，1.03mmol)，並將所得混合物在25℃下進一步攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在10ml水中，並將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機物用10ml鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(303mg)，為白色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值582.4，584[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0590-5191
將(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(303mg，0.52mmol)和DIEA(362μL，269mg，2.08mmol)溶解在10ml無水THF中，並分批加入二碳酸二三級丁酯(227mg，1.04mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用EtOAc(20ml)稀釋，並將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml×2)和鹽水(15ml×2)沖洗。將有機層在真空下濃縮，得到粗製樣品，將其通過矽膠層析法純化，用10-100% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(205mg，產率57.6%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值682.4，684.4[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0591-5192
將Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)、碳酸鉀(143mg，1.03mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(294mg，0.34mmol)和8-溴-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(105mg，0.41mmol)懸浮在10ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0591-4579
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在105℃下加熱20分鐘。隨後將溶液冷卻至室溫，用25mL水稀釋，並用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過二氧化矽層析法純化粗製樣品，用0-3% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(228mg，產率90.8%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值728.3，730.3[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0591-5193
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(19mg，0.03mmol)、2-胺基乙醇(5mg，0.08mmol)和乙酸(3mg，0.05mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(3mg，0.05mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2-羥乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg)，為橙色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值773.4，775.4[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0592-5194
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2-羥乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.03mmol)溶解在0.5ml的DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0592-4580
烷溶液(22μL，0.09mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗殘餘物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2-羥乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7mg，產率35.0%)，為淺黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值673.4，675.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.38(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，7.33 (dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.01(d，J=5.5Hz，1H)，4.03(d，J=1.3Hz，3H)，3.92(s，2H)，3.81(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.80(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.57(dd，J=12.0，8.6Hz，1H)，2.36(t，J=8.1Hz，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.77(dd，J=13.4，6.2Hz，1H)。
實施例81：(S)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0593-5195
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(19mg，0.03mmol)、N-(2-胺乙基)乙醯胺(8mg，0.08mmol)和乙酸(3mg，0.05mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(3mg，0.05mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2mL)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[3-[3-[3-[(2-乙醯胺乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17.4mg)，為橙色油狀物。MS：m/z實測值814.4，816.4[M+H]+。將材料直接用於接下來的反應。
將N-[[6-[3-[3-[3-[(2-乙醯胺乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17.4mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0593-4581
烷溶 液(16μL，0.06mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]乙基]乙醯胺(6mg，產率39.3%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值714.3，716[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J=1.3Hz，1H)，7.69(d，J=7.8Hz，1H)，7.59(d，J=7.4Hz，1H)，7.52-7.43(m，4H)，7.39(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.99(s，1H)，4.03(d，J=1.0Hz，3H)，3.87(s，2H)，3.81(s，3H)，3.40(q，J=5.6Hz，2H)，2.84-2.77(m，3H)，2.57(dd，J=12.0，8.7Hz，1H)，2.37(dd，J=9.1，7.0Hz，2H)，2.24(dq，J=14.9，7.3Hz，1H)，2.01(d，J=1.0Hz，3H)。
實施例82：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0594-5196
(5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)-甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0594-5197
將5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-羧酸乙酯(0.3g，1.33mmol)溶解在5ml無水THF中，並將溶液冷卻至-10℃。在氮氣流中在15分鐘內逐滴加入1M二異丁基氫化鋁的THF溶液(3.06ml，0.44g，3.06mmol)，並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後將反應升溫至室溫，並再攪拌12小時。向反應緩慢加入冰水溶液，伴隨劇烈攪拌，並過濾沉澱物。將水性濾液濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製油狀物，得到(5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)-甲醇(54mg，產率22%)，為 黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值184，186[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.52(d，J=7.2Hz，1H)，6.90-6.72(m，1H)，6.60(s，1H)，4.91(s，2H)。
5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0595-5198
在2分鐘內將Dess-Martin高碘酸鹽(0.37g，0.88mmol)分批加入(5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)-甲醇(54mg，0.29mmol)在5mL DCM和0.3mL DMF的溶劑混合物中的溶液。將反應物在室溫下攪拌12小時，然後將溶液濃縮以除去所有的DCM。將剩餘的溶液用水(10ml)稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗殘餘物，用0-25% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到5-氯吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-甲醛(32.5mg，產率60.9%)，為白色固體。MS：m/z實測值182，184[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.17(d，J=1.9Hz，1H)，8.66-8.57(m，1H)，7.11(t，J=1.5Hz，1H)，6.99(dd，J=7.3，1.7Hz，1H)。
5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0595-5199
將1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(30mg，0.04mmol)、碳酸鉀(102mg，0.74mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(88mg，0.19mmol)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛(34mg，0.19mmol)和6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(32mg，0.19mmol)懸浮在3mL 9：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0595-4582
烷/水溶劑混合物中。向溶液吹掃氮氣，持續5分鐘，然後在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過矽膠層析法純化粗製樣品，用0-50% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到5-[2- 氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛(12mg，產率12.9%)，為白色固體。MS：m/z實測值503.1，505.1[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0596-5200
將5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛(12mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(8mg，0.07mmol)和乙酸(4mg，0.06mmol)溶解在1mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(14mg，產率83.3%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值699.2，701.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64(d，J=7.3Hz，1H)，7.69(ddd，J=7.7，5.8，1.8Hz，2H)，7.58(d，J=7.5Hz，1H)，7.53-7.41(m，3H)，7.32(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.21(d，J=7.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.16(s，1H)，6.09(s，1H)，4.07(s，2H)，4.02(s，3H)，3.81(s，4H)，2.88(dd，J=12.0，4.1Hz，1H)，2.79(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.65(dd，J=12.0，8.5Hz，1H)，2.56(dd，J=12.0，8.6Hz，1H)，2.36(ddd，J=9.8，7.0，4.7Hz，4H)，2.30-2.18(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)。
實施例83：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧 基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0597-5201
6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-0597-5202
在N2中向6-溴-2-甲氧基煙鹼醛(2g，11.7mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.51g，11.1mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0597-4583
烷/H2O混合物(10：1，44mL)中的混合物一次性加入四(三苯基膦)鈀(0.67g，0.58mmol)和碳酸鉀(4.83g，35mmol)。將混合物在95℃下攪拌3小時，並且然後濃縮。向殘餘物加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(50mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，200mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% CH2Cl2於乙酸乙酯/石油醚中)純化殘餘物，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(3g，產率78%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.30(s，1H)，8.22(d，J=7.6Hz，1H)，7.92(d，J=6.4Hz，1H)，7.65(d，J=6Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，4.04(s，3H)。
(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0597-5203
在N2中向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(3g，9.19mmol)和氮雜環丁烷-3-基甲醇HCl鹽(1.7g，13.8mmol)在CH2Cl2(120mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(1.51g，18.4mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2.92g，13.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時並 濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇，為淺黃色膠狀物(1.5g，產率39%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.84(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.57(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.38(t，J=8Hz，1H)，7.20(d，J=7.2Hz，1H)，4.59(t，J=5.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.54-3.52(m，4H)，3.30-3.28(m，2H)，3.18(d，J=4.8Hz，1H)，2.98(t，J=6.4Hz，2H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0598-5204
在N2中向(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇(0.3g，0.75mmol)和8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.56g，1.36mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0598-4584
烷/H2O混合物(10：1，11mL)中的混合物一次性加入磷酸鉀(0.48g，2.26mmol)和二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(0.05g，0.07mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時並濃縮。向殘餘物加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(50mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，100mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(60-100%乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/THF/MeOH=2/1/1)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.4g，產率81%，m/z：601[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.16(s，1H)，9.25(d，J=6.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.00(d，J=1.6Hz，1H)，7.77-7.52(m，7H)，7.47-7.45(m， 1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，4.06(t，J=5.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.49(m，3H)，3.14-3.12(m，1H)，2.63(m，1H)，1.32(s，2H)，1.20-1.12(m，1H)。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0599-5205
在N2中向8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.25mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.04g，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.04g，0.5mmol)、4Å分子篩(0.1g)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.1g，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時，並且然後過濾。將濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(47mg，產率26%，m/z：700[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.84(m，1H)，7.72(d，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.54-7.50(m，2H)，7.41(dd，J=7.6Hz，J=7.1.2Hz，1H)，7.27(d，J=7.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.03(s，3H)，3.88(s，2H)，3.70-3.66(m，4H)，3.40(m，4H)，3.30(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.34-2.21(m，2H)。
實施例84：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0600-5206
在N2中向8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(200mg，0.33mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸(67mg，0.67mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(82mg，1mmol)和4Å分子篩(150mg)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(211mg，1mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。過濾混合物，並用MeOH(20mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為白色固體(43mg，產率18%，m/z：686[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.15(d，J=7.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.82(m，1H)，7.73(d，J=7.2Hz，1H)，7.68-7.57(m，4H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.28(d，J=7.6Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.12-4.02(m，7H)，3.94(s，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.68(d，J=5.6Hz，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.42-3.36(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)。
實施例85：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0600-5207
8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0601-5208
向8-氯-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(1g，4.82mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.3g，4.1mmol)在THF(20mL)和H2O(4mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.39g，0.48mmol)和碳酸鉀(1.33g，9.64mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將水(6mL)加入反應混合物中，並藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.9g，產率51%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.27(s，1H)，9.33(d，J=7.6Hz，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.97(d，J=7.6Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.48(t，J=8Hz，1H)，7.02(d，J=7.6Hz，1H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0601-5209
向8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.5g，1.38mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(1.14g，1.38mmol)在THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液加入[1,1-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(0.09g，0.14mmol)和磷酸鉀(0.59g，2.76mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時。將H2O(10mL)加入混合物中，並藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.5g，產率69%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1 H)，10.27(s，1 H)，9.36(d，J=7.6Hz，1 H)，8.24-8.20(m，2 H)，8.12(d，J=7.6 Hz，1 H)，7.71-7.49(m，8 H)，7.05(d，J=8.4Hz，1 H)，4.07(s，3 H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0602-5210
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(250mg，0.47mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl鹽(427mg，2.83mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入4Å分子篩(250mg)和乙酸鈉(387mg，4.72mmol)。將混合物在15℃下攪拌50分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(601mg，2.83mmol)加入混合物中，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將與50mg規模的另一批合併的反應混合物過濾並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮作為甲酸鹽(87.6mg，產率24%，m/z：725[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.20(d，J=8Hz，1 H)，8.44(s，1 H)，7.96(d，J=7.6Hz，1 H)，7.92(d，J=1.6Hz，1 H)，7.79(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.66(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.62-7.41(m，6 H)，7.29(d，J=7.2Hz，1 H)，7.08(d，J=8Hz，1 H)，4.29-4.20(m，2 H)，4.06(s，3 H)，4.03-3.92(m，4 H)，3.15-3.04(m，2 H)，2.92-2.82(m，2 H)，2.45-2.28(m，6 H)，1.95-1.82(m，2 H)。
實施例86：8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0603-5211
8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0603-5212
在氮氣中向8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，0.73mmol)和1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(0.42g，1.46mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0603-4585
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.04g，0.05mmol)和碳酸鉀(0.25g，1.83mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.16g，產率44%)。MS：m/z實測值490[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.41(s，1H)，9.35-9.24(m，1H)，8.94(s，1H)，7.92(d，J=8.9，1.9，0.7Hz，1H)，7.62-7.37(m，5H)，7.05(dd，J=8.0，2.9，0.7Hz，1H)。
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0604-5213
在氮氣中向8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.07g，0.14mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.03g，0.18mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0604-4586
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.05g，0.36mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.05g，產率64%)。MS：m/z實測值548[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0604-5214
向8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.05mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.16mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.14mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.16mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson純化殘餘物。將ACN蒸發出，然後用飽和NaHCO3 將水層調節至pH=9，然後用3：1的CHCl3/IPA(3×40mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。此時表徵顯示雜質，因此使用0-10% MeOH的線性梯度(含有1% 7M NH3的MeOH溶液)將材料在ISCO上純化，得到10mg(30%)游離堿產物，得到8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值744[M+H]+.H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J=7.4Hz，1H)，7.56-7.40(m，4H)，7.37(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.31(dd，J=7.4，0.9Hz，1H)，7.08(dd，J=7.9，3.1Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.08(s，1H)，4.03(d，J=0.6Hz，3H)，3.94-3.68(m，6H)，2.86-2.76(m，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.41-2.17(m，6H)，1.84-1.68(m，2H)。
實施例87：8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0605-5215
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0606-5216
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(70mg，0.13mmol)、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(54mg，0.20mmol)和碳酸鉀(56mg，0.40mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0606-4587
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(16mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(38mg，48.5%)。MS：m/z實測值583.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0606-5217
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.24mmol)和乙酸(7uL，7mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(15.08mg，0.24mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性) 中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(26mg，55.6%)。MS：m/z實測值779.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.77(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.68(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.49-7.45(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，3.94(d，J=2.6Hz，2H)，3.90-3.79(m，4H)，2.80-2.63(m，4H)，2.38-2.24(m，6H)，1.88-1.77(m，2H)。
實施例88：8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0607-5218
8-[3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0607-5219
向8-[3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(48mg，0.18mmol)和 碳酸鉀(50mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0608-4588
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，44.5%)。MS：m/z實測值563.2[M+H]+。
8-[3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0608-5220
將8-[3-[2-氯-3-[4-甲醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(24mg，0.21mmol)和乙酸(6uL，6mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(13mg，0.21mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[3-[2-氯-3-[4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-甲基-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，59.3%)。MS：m/z實測值759.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.67(d，J=8.0Hz，1H)，7.65(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.51(t，J=7.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，5H)，7.41-7.38(m， 1H)，7.37(dd，J=7.4，1.8Hz，1H)，7.32(dd，J=6.1，2.9Hz，1H)，4.01-3.76(m，6H)，2.84-2.62(m，4H)，2.42-2.21(m，6H)，2.12(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)。
實施例89：8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0609-5221
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(甲胺基)-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0609-5222
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、6-溴-2-(甲胺基)吡啶-3-甲醛(31mg，0.14mmol)和碳酸鉀(40mg，0.29mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0609-4589
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化。MS：m/z實測值529.2[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0610-5223
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-甲醯基-6-(甲胺基)-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(24mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(21mg，0.18mmol)和乙酸(5uL，5mg，0.09mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(11mg，0.18mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(甲胺基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(18mg，54.7%)。MS：m/z實測值725.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.76(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.63-7.56(m，3H)，7.53(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.49(dd，J=4.9，2.2Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.38(d，J=7.4Hz，1H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，6.76(d，J=7.3Hz，1H)，3.87(d，J=4.1Hz，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.77(d，J=3.6Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.80-2.64(m，4H)，2.37-2.21(m，6H)，1.87-1.76(m，2H)。
實施例90：8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0611-5224
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0611-5226
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(70mg，0.13mmol)、4-溴-2-甲氧基-苯甲醛(43mg，0.20mmol)和碳酸鉀(56mg，0.40mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0611-4590
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(16mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌過夜。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(33mg，46.4%)。MS：m/z實測值529.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0611-5225
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(33mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(28mg，0.25mmol)和乙酸(7uL，7mg，0.12 mmol)在MeOH/THF(1：1)中在室溫下的混合物攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25mg，55.3%)。MS：m/z實測值725.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(dd，J=7.4,0.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.77(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.55-7.45(m，4H)，7.38-7.33(m，2H)，7.06(d，J=1.6Hz，1H)，7.02(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.82(m，6H)，2.80-2.61(m，4H)，2.40-2.22(m，6H)，1.89-1.73(m，2H)。
實施例91：(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0612-4591
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0612-5227
7-溴-N-((5-氟吡啶-3-基)-甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0612-4592
啶-4-胺
Figure 110103685-A0202-12-0612-5228
將7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0612-4593
啶-4-酮(150mg，0.62mmol)、(5-氟-3-吡啶基)-甲胺(157mg，1.24mmol)和四乙氧基鈦(426mg，1.87mmol)懸浮在4ml無水THF中，並在密封管中將混合物在 105℃下加熱5小時。然後將反應物冷卻至-50℃，並在氮氣流中分批加入NaBH4(71mg，1.87mmol)。在1小時內將反應升溫至室溫，並再攪拌10分鐘。然後將混合物逐滴加入冰水溶液(20mL)中，導致沉澱形成。通過CELITE®過濾溶液並將濾液用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到7-溴-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0613-4594
啶-4-胺(144mg)，為黃色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值351，353[M+H]+。
(7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0613-4595
啶-4-基)-((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0613-5229
將7-溴-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0613-4596
啶-4-胺(144mg，0.41mmol)、DMAP(10mg)和DIEA(285μL，212mg，1.64mmol)溶解在4ml無水THF中，並分批加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(179mg，0.82mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將EtOAc(10mL)加入反應，並將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×2)和鹽水(5mL×2)沖洗。將有機層在真空下濃縮，得到粗製樣品，將其通過矽膠層析法純化，用0-5% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-(7-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0613-4597
啶-4-基)-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，產率16.2%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值451.1，453.1[M+H]+。
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0613-4598
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0614-5230
將Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)、碳酸鉀(27mg，0.19mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(31mg，0.06mmol)和N-[(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(29mg，0.08mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0614-4599
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在105℃下加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化粗產物，得到N-[[6-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0614-4600
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基用酸三級丁酯(7.5mg，產率12.6%)，為透明膜狀物(非對映異構體的外消旋混合物)。MS：m/z實測值927，929[M+H]+。
將N-[[6-[3-[3-[5-[三級丁氧基羰基-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0614-4601
啶-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17.00mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0614-4602
烷溶液(23μL，0.09mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[(5-氟-3-吡啶基)甲胺基]-8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-
Figure 110103685-A0202-12-0614-4603
啶-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(1.9mg，產率14.1%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值726.45，728.45[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43(s，1H)，8.37(d，J=2.8Hz，1H)，7.65(dt，J=7.7，1.7Hz，2H)，7.55(dd，J=15.2，8.3Hz，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30(s，1H)，7.28(d，J=2.7Hz，1H)， 6.89(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.03(s，3H)，3.96(d，J=5.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，1H)，3.65-3.54(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，3.20(s，3H)，2.79(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.56(dd，J=12.0，8.6Hz，1H)，2.36(t，J=8.1Hz，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.82-1.73(m，1H)。(外消旋化合物)。
實施例92：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0615-4604
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0615-5231
5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0615-4605
-2-甲醛6-(3-溴-2-氯
Figure 110103685-A0202-12-0615-5232
向2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(14.3g，45mmol)和5-溴-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0615-4606
-2-甲醛(9.8g，45mmol)在DME(100mL)和H2O(20mL)中的混合物加入碳酸鈉(14.3g，135mmol)和四(三苯基膦)鈀(5.22g，4.52mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌3小時。將混合物濃縮。在室溫下將殘餘物與乙酸乙酯(100mL)一起研製30分鐘。過濾混合物，得到濾餅。在室溫下將濾餅與H2O(250mL)一起研製30分鐘。過濾混合物。將濾餅濃縮，得到5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0615-4607
-2-甲醛，為白色固體(9.5g，產率55%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.17(s，1H)，8.78(s，1H)，7.98(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.73(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.48(t，J=8Hz，1H)，4.06(s，3H)。
(1-((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0615-4608
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0616-5233
在N2中向5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0616-4609
-2-甲醛(2.5g，7.63mmol)和氮雜環丁烷-3-基甲醇作為鹽酸鹽(1.4g，11.5mmol)在CH2Cl2(120mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(1.25g，15.3mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(3.24g，15.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮。通過正相SiO2層析法(60-100%乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/THF/MeOH=2/1/1)純化殘餘物，得到(1-((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0616-4610
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇，為淺黃色膠狀物(2.5g，產率82%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.40(s，1H)，7.91(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.64(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.43(t，J=8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，2H)，3.52-3.49(m，4H)，3.26-3.17(m，2H)，2.59-2.54(m，1H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0616-4611
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0616-5234
在N2中向(1-((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0616-4612
-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇(0.46g，1.15mmol)和8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.61g，1.5mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0616-4615
烷/H2O混合物(6：1，14mL)中的混合物一次性加入磷酸鉀(0.98g，4.62mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.07g，0.11mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。向殘餘物加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(50mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，100mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通 過正相SiO2層析法(60-100%乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/THF/MeOH=2/1/1)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0617-4616
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.4g，產率51%，m/z：602[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.26(s，1H)，9.37(d，J=7.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(d，J=1.2Hz，1H)，7.78(dd，J=7.2Hz，J=2Hz，1H)，7.74-7.65(m，3H)，7.63-7.56(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，4.30(s，2H)，4.10(s，3H)，4.03-3.99(m，2H)，3.77(t，J=8Hz，2H)，3.71(d，J=5.2Hz，2H)，2.95-2.91(m，1H)。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0617-4617
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0617-5235
在N2中向8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0617-4618
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(160mg，0.27mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.06g，0.53mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.04g，0.53mmol)、4Å分子篩(0.15g)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17g，0.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。過濾混合物。將濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0617-4619
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(31mg，產率16%)，為淺黃色固體。m/z實測值：701[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，7.84(d，J=1.6Hz，1H)，7.72(d，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.70-7.53(m，5H)，7.48(dd， J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.09-4.08(m，5H)，3.80(t，J=8.4Hz，2H)，3.70(d，J=6Hz，2H)，3.52(t，J=8Hz，2H)，3.47-3.38(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.12-3.05(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.36-2.19(m，2H)。
實施例93：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0618-4620
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0618-5236
在N2中向8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0618-4621
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(220mg，0.37mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸(74mg，0.73mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(60mg，0.73mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(232mg，1.1mmol)和4Å分子篩(150mg)。將混合物在室溫下攪拌12小時並過濾。將濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0618-4622
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(40mg，產率15%)，為白色固體。m/z實測值：687[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(d，J=1.6Hz，1H)，7.72(d，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.67-7.52(m，5H)，7.49(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.15(s，2H)，4.12-4.01(m，7H)，3.87(t，J=8.4Hz，2H)，3.71(d，J=6Hz，2H)，3.59(t，J=8Hz，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0619-5237
實施例94：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0619-5238
(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0619-5239
向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(3g，9.19mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(2.08g，13.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入乙酸鈉(1.51g，18.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.92g，13.8mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時，在此時獲得(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g，粗製物，觀測之m/z：424[M+H]+(LCMS：方法A))在50ml CH2Cl2中的溶液，為黃色液體。
((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧 基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0620-5241
向(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g，9.18mmol，1eq)在CH2Cl2(70mL)中的溶液加入三乙胺(2.56mL，18.4mmol)和二碳酸二三級丁酯(4.01g，18.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。H2O(50mL)，然後用CH2Cl2(40mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(2g，兩步驟產率42%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.85(d，J=6.4Hz，1 H)，7.77(s，1H)，7.58(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.39(t，J=8Hz，1 H)，7.24(d，J=7.2Hz，1 H)，4.47-4.34(m，2 H)，3.91(s，3 H)，3.78-3.76(m，1H)，3.31-3.26(m，2 H)，2.18-2.06(m，3 H)，1.74(m，1 H)，1.40(d，J=52.8Hz，9 H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0620-5240
向((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(650mg，1.24mmol)和8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(763mg，1.86mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0620-4623
烷(20 mL)和H2O(2mL)中的溶液加入磷酸鉀(526mg，2.48mmol)和[1,1-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(80.7mg，0.12mmol)。將反應物在110℃下攪拌0.5小時。H2O(15mL)。將混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(5-10% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到700mg((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，9.29(d，J=7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76-7.31(m，10H)，4.47-4.35(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78-3.76(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.18-2.06(m，3H)，1.75(m，1H)，1.44-1.31(d，J=54Hz，9H)。
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0621-5242
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(300mg，0.41mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(142mg，1.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入4A分子篩(300mg)和乙酸鉀(203mg，2.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg，1.24mmol)加入該反應，然後將其在室溫下攪拌11小時。將反應混合物過濾並濃縮，產生(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側 氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為黃色粗製油狀物(400mg，粗製的，觀測之m/z：827[M+H]+(LCMS：方法A)。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0622-5243
向(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(380mg，0.46mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液加入三氟乙酸(3mL，40.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(113mg，產率34%，觀測之m/z：727[M+H]+(LCMS：方法B))，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.20(d，J=7.6Hz，1 H)，8.56(s，1 H)，7.87(d，J=1.6Hz，1 H)，7.76(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.62(m，4 H)，7.55-7.52(m，2 H)，7.41(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.26(d，J=7.6Hz，1 H)，4.42(s，2 H)，4.04(s，3H)，3.88-3.85(m，3H)，3.65-3.60(m，1 H)，3.50-3.49(m，3 H)，3.16-3.08(m，1 H)，2.79-2.72(m，2 H)，2.42-2.26(m，5 H)，1.88-1.79(m，1 H)。
實施例95：8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0623-5244
8-(3'-溴-2-氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0623-5245
在氮氣中向8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.1g，0.24mmol)和1,3-二溴-2-(三氟甲基)苯(0.07g，0.24mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0623-4624
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.02mmol)和碳酸鉀(0.08g，0.61mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-溴-2-氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.036g，產率29%)。MS：m/z實測值506[M+H]+。
8-(2-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0623-5246
在氮氣中向8-(3'-溴-2-氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.05mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.02g，0.08mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0623-4625
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合 物)(0.004g，0.005mmol)和碳酸鉀(0.02g，0.12mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(2-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.02g，產率71%)。MS：m/z實測值564[M+H]+。
8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0624-5247
向8-(2-氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.02g，0.04mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.01g，0.12mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.11mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.12mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson純化殘餘物。將ACN蒸發出，然後用飽和NaHCO3將水層調節至pH 9，然後用3：1的CHCl3/IPA(3×40mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。此時表徵顯示雜質，因此使用0-10% MeOH的線性梯度(含有1% 7M NH3的MeOH溶液)將材料在ISCO上純化，得到5mg(19%)游離堿產物，得到8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2- 基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值760[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(t，J=7.5Hz，2H)，7.54(d，J=7.7Hz，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.36(d，J=7.6Hz，2H)，7.04(d，J=7.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.23(s，1H)，4.00(t，J=0.8Hz，3H)，3.94(d，2H)，3.90-3.85(m，2H)，2.88(t，J=14.6Hz，2H)，2.71-2.57(m，2H)，2.41-2.31(m，4H)，2.32-2.19(m，2H)，1.84-1.70(m，1H)，1.28-1.23(m，5H)。
實施例96：8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0625-5248
8-(3'-溴-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0625-5249
在氮氣中向8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.15g，0.38mmol)和1,3-二溴-2-(三氟甲基)苯(0.18g，0.58mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0625-4626
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.02g，0.02mmol)和碳酸鉀(0.13g，0.96mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯 己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-溴-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.04g，產率21%)。MS：m/z實測值487[M+H]+。
8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0626-5250
在氮氣中向8-(3'-溴-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.04g，0.08mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.02g，0.12mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0626-4627
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.03g，0.21mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.17g，產率38%)。MS：m/z實測值544[M+H]+。
8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0626-5251
向8-(3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛 (0.02g，0.04mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.01g，0.13mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.11mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson純化殘餘物。將ACN蒸發出，然後用飽和NaHCO3將水層調節至pH=9，用3：1的CHCl3/IPA(3×40mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。此時表徵顯示雜質，因此使用0-10% MeOH的線性梯度(含有1% 7M NH3的MeOH溶液)將材料在ISCO上純化，得到5mg(19%)游離堿產物，得到8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值740[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.09(d，1H)，8.34(s，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.50(d，J=7.6Hz，1H)，7.41-7.20(m，5H)，7.02(d，1H)，6.24(s，1H)，6.09(s，1H)，3.99(s，3H)，3.89(d，2H)，3.87-3.73(m，5H)，2.82(t，J=12.5，4.1Hz，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.41-2.18(m，6H)，2.09(s，3H)，1.84-1.69(m，1H)，1.79-1.74(m，2H)，1.25(s，2H)。
實施例97：8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0627-5252
8-(3'-溴-2'-氯-5'-氟-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0628-5253
在氮氣中向8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.15g，0.38mmol)和1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(0.17g，0.58mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0628-4628
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.02g，0.02mmol)和碳酸鉀(0.13g，0.96mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-溴-2'-氯-5'-氟-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.06g，產率33%)。MS：m/z實測值470[M+H]+。
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0628-5254
在氮氣中向8-(3'-溴-2'-氯-5'-氟-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.06g，0.13mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.03g，0.17mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0628-4629
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.04g，0.32mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(2'-氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-3-甲醛(0.28g，產率42%)。MS：m/z實測值528[M+H]+。
8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0629-5255
向8-(2'-氯-5'-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.06mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.20mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.17mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.20mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson純化殘餘物。將ACN蒸發出，然後用飽和NaHCO3將水層調節至pH=9，用3：1的CHCl3/IPA(3×40mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。此時表徵顯示雜質，因此使用0-10% MeOH的線性梯度(含有1% 7M NH3的MeOH溶液)將材料在ISCO上純化，得到9mg(22%)游離堿產物，得到8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值724[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.09(d，J=7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.46-7.28(m，4H)，7.32-7.20(m，1H)，7.05(d，J=8.0，3.1Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.00(s，1H)，4.03(s，3H)，3.96-3.82(m，2H)，3.85-3.77(m，4H)，2.83(t，J=11.3，4.1Hz，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.41-2.31(m，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.14(s，3H)，1.84-1.71(m，2H)， 1.35-1.20(m，4H)。
實施例98：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0630-5256
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0630-5257
向(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(300mg，0.41mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸(125mg，1.24mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入4Å分子篩(300mg)和乙酸鈉(203mg，2.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(262mg，1.24mmol)加入混合物中。將混合物在室溫下攪拌11.5小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮，得到(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(300mg，粗製物)，為黃色油狀物。m/z實測值：813[M+H]+。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0631-5258
向(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(300mg，0.37mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.80mL，24.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸作為甲酸鹽(26.3mg)，為白色固體。m/z實測值：713[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.19(d，J=7.6Hz，1 H)，8.54(s，1 H)，7.86(d，J=1.6Hz，1 H)，7.82(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.63(m，4 H)，7.56-7.52(m，2 H)，7.44(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.31(d，J=7.6Hz，1 H)，4.44(s，2 H)，4.31-4.28(m，4 H)，4.07-4.05(m，5 H)，3.97-3.93(m，1 H)，3.52-3.42(m，1 H)，2.96-2.94(m，2 H)，2.38-2.35(m，3 H)，1.92-1.83(m，1 H)。
實施例99：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0631-5259
2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0632-5260
將1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(28mg，0.03mmol)、碳酸鉀(93mg，0.67mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(80mg，0.17mmol)、2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(37.90mg，0.17mmol)和6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(35mg，0.20mmol)懸浮在3mL 9：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0632-4630
烷/水溶劑混合物中。向溶液吹掃氮氣，持續5分鐘，然後在95℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液濃縮。通過矽膠層析法純化粗製樣品，用0-50% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(45mg，產率53.2%)，為黃色固體。MS：m/z實測值502.4，504.4[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0632-5261
將2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(22mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(15mg，0.13mmol)和乙酸(7mg，0.11mmol)溶解在1mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(8mg，0.13mmol)，並將所得混 合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[2-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(10.1mg，產率33.0%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值698.3，700.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.30(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.59(dd，J=11.9，8.3Hz，2H)，7.45(dt，J=10.4，7.6Hz，2H)，7.33(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.17(dd，J=9.3，1.6Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.18(s，1H)，4.03(s，3H)，3.87-3.71(m，6H)，2.80(ddd，J=12.0，7.8，4.2Hz，2H)，2.57(q，J=10.3Hz，2H)，2.36(dd，J=9.2，6.9Hz，4H)，2.25(qd，J=16.1，15.2，6.9Hz，2H)，1.84-1.70(m，2H)。
實施例100：2-(((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0633-5262
將2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(22mg，0.04mmol)、2-胺基乙醇(8mg，0.13mmol)和乙酸(7mg，0.11mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(8mg，0.13mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到2-[[2-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[(2-羥乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺基]乙醇(6.2mg，產率23.9%)， 為白色泡沫狀物。觀察到MS。[(M+H)]：592.3，594.3。還觀察到M+Na。MS：m/z實測值592.3，594.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33-8.27(m，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.49-7.40(m，2H)，7.33(dd，J=7.4，2.1Hz，1H)，7.29(td，J=4.7，2.2Hz，2H)，7.19(d，J=9.1Hz，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.84(d，J=6,1Hz，4H)，3.71(dd，J=6.3，4.0Hz，4H)，2.89-2.78(m，4H)。
實施例101：((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0634-5263
將(2S)-2-胺基-3-羥基-丙酸甲酯；鹽酸鹽(19mg，0.12mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)和DIEA(36μL，27mg，0.21mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後加入NaBH3CN(7.76mg，0.12mmol)以及乙酸(8mg，0.13mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(2ml)稀釋，並用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗製混合物，用0-12% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到(2S)-2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丙酸酯(19.4mg，產率21%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值831.35，833[M+H]+。
將(2S)-2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(19.mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0635-4631
烷溶液(29μL，4mg，0.12mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(14.7mg，產率86.1%)，為透明膜狀物。LC/MS與期望的化合物一致。MS：m/z實測值731.5，733.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.09(d，J=7.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69(d，J=7.7Hz，1H)，7.59(d，J=7.4Hz，1H)，7.46(dd，J=14.5，6.1Hz，4H)，7.35(dd，J=15.5，7.3Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.04(s，1H)，4.03(s，3H)，3.91(d，J=10.6Hz，3H)，3.81(s，2H)，3.73(s，4H)，3.54(s，1H)，3.22(s，1H)，2.80(d，J=11.7Hz，1H)，2.57(t，J=10.3Hz，1H)，2.36(t，J=8.2Hz，2H)，2.24(dd，J=13.3，6.9Hz，1H)。
實施例102：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0635-5264
(S)-8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0635-5265
將8-(3-溴-2-氯-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(400mg，1.10mmol)、(5S)-5-(胺基-甲基)吡咯啶-2-酮(176mg， 1.54mmol)和乙酸(86mg，1.43mmol)溶解在10ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(104mg，1.65mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將粗殘餘物用20ml水稀釋，然後用DCM(3×20mL)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到8-(3-溴-2-氯-苯基)-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(480mg)，為橙色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值461.1，463.1[M+H]+。
(S)-((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-基)-甲基)-((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0636-5266
將8-(3-溴-2-氯-苯基)-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.48g，1.04mmol)和DIEA(0.72mL，0.54g，4.16mmol)溶解在8mL THF中，並分批加入二碳酸二三級丁酯(0.45gmg，2.08mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將DCM(20ml)加入該反應，並將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×2)和鹽水(15mL×2)沖洗。將有機層濃縮，並通過矽膠層析法純化粗製樣品，用0-10% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[[8-(3-溴-2-氯-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(432.00mg，產率74.0%)，為橙色泡沫狀物。MS：m/z實測值561.2，563.2[M+H]+。
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0637-5267
將Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、碳酸鉀(55mg，0.40mmol)、N-[[8-(3-溴-2-氯-苯基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(75mg，0.13mmol)和6-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(50mg，0.13mmol)懸浮在2ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0637-4632
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在105℃下加熱20分鐘。隨後將溶液冷卻至室溫，用5mL水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗產物，用0-5% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(79mg，產率81.0%)，為黃褐色泡沫狀物。MS：m/z實測值728.3，730.3[M+H]+。
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0637-5268
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.04mmol)、2-胺基乙醇(6.5mg，0.11mmol)和乙酸(4mg，0.07mmol)溶解在1mL 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將粗殘餘物溶解在2mL水中，然後用 DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用水(3mL)、鹽水(3mL)沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗材料，用0-18% MeOH的DCM溶液洗脫，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[(2-羥乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(14mg，產率50.7%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值773.5，775.6[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0638-5269
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[(2-羥乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(14mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0638-4633
烷溶液(18μL，0.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並過濾沉澱物，並進一步用DCM(2×2mL)沖洗。將所得固體溶解在1mL水中，並通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至pH=9。將水層用DCM(3×1ml)萃取並將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10.1mg，產率82.9%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值673.2，675.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.76(d，J=1.8Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.61(d，J=7.4Hz，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.38(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.5， 1.7Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.19(s，1H)，4.03(s，3H)，3.90-3.83(m，2H)，3.82(s，2H)，3.78(s，1H)，3.70(t，J=5.2Hz，2H)，2.86-2.76(m，3H)，2.56(dd，J=12.0，8.8Hz，1H)，2.35(t，J=8.1Hz，2H)，2.29-2.18(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)。
實施例103：(S)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0639-5270
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.04mmol)、N-(2-胺乙基)乙醯胺(11mg，0.11mmol)和乙酸(4mg，0.07mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(4.5mg，0,07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過二氧化矽管柱純化粗材料，用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫，得到N-[[8-[3-[3-[5-[(2-乙醯胺乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，產率41.3%)，為橙色油狀物。MS：m/z實測值814.4，816.4[M+H]+。
將N-[[8-[3-[3-[5-[(2-乙醯胺乙基胺基)甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，0.01mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0639-4634
烷溶 液(15μL，0.06mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙基]乙醯胺(8.1mg，產率77.0%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值714.3，716.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.76(d，J=1.8Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.58(d，J=7.4Hz，1H)，7.46(ddt，J=11.0，7.9，4.4Hz，4H)，7.38(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.19(s，1H)，6.08(s，1H)，4.03(s，3H)，3.91-3.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.38(q,J=5.6Hz，2H)，2.80(dt，J=11.3，5.1Hz，3H)，2.56(dd，J=12.0，8.8Hz，1H)，2.35(t，J=8.0Hz，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.00(s，3H)，1.78-1.70(m，1H)。
實施例104：8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0640-5271
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0640-5272
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.06mmol)、4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(20mg，0.09mmol)和碳酸 鉀(24mg，0.17mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0641-4635
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(7mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(16mg，50.8%)。MS：m/z實測值547.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氟-5-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0641-5273
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(36mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(30mg，0.26mmol)和乙酸(7.5uL，8mg，0.13mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(16.5mg，0.26mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氟-5-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33mg，67.5%)。MS：m/z實測值743.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.41(d，J=0.6Hz，1H)，7.76(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.39(dd，J=6.9，2.4Hz，1H)，6.91(d，J=1.2Hz，1H)，6.84(dd，J=9.8，1.5Hz，1H)，3.92(s， 3H)，3.92-3.90(m，2H)，3.88-3.80(m，4H)，2.79-2.62(m，4H)，2.37-2.23(m，6H)，1.88-1.73(m，2H)。
實施例105：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-氟-3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0642-5274
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0642-5275
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、4-溴-3-氟-2-甲氧基-苯甲醛(29mg，0.12mmol)和碳酸鉀(40mg，0.29mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0642-4636
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(15mg，28.6%)。MS：m/z實測值547.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-氟-3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0643-5276
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-3-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(6uL，6.5mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(14mg，0.22mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-氟-3-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25mg，61.3%)。MS：m/z實測值743.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.77(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.65-7.46(m，5H)，7.45-7.40(m，2H)，7.24(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，7.09-6.99(m，1H)，3.97(d，J=1.8Hz，3H)，3.94-3.79(m，6H)，2.81-2.64(m，4H)，2.41-2.21(m，6H)，1.88-1.75(m，2H)。
實施例106：8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0643-5277
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0644-5278
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(60mg，0.12mmol)、4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲醛(35mg，0.15mmol)和碳酸鉀(48mg，0.35mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0644-4637
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(28mg，44.4%)。MS：m/z實測值547.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-氟-5-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0644-5279
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-氟-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(23mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(19mg，0.17mmol)和乙酸(4.81uL，5.mg，0.08mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(10.56mg，0.17mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-氟-5-甲氧基-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基] 苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，67.2%)。MS：m/z實測值743.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.76(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.55-7.47(m，3H)，7.47-7.39(m，2H)，7.18(d，J=9.7Hz，1H)，6.93(d，J=5.9Hz，1H)，3.92-3.77(m，9H)，2.79-2.63(m，4H)，2.37-2.21(m，6H)，1.82(dddd，J=13.1，12.2，8.8，5.5Hz，2H)。
實施例107：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0645-4638
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0645-5280
5-(2-二氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0645-4639
-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0645-5281
向5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0645-4640
-2-甲醛(0.5g，1.53mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0645-4641
烷(20mL)中的混合物加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.81g，3.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.12g，0.15mmol)和乙酸鉀(0.45g，4.58mmol)。將混合物在95℃下攪拌15小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0645-4642
-2-甲醛，為黃色固體(0.14g，產率24%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.18(s，1H)，8.74(s，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.56(t，J=7.6Hz，1H)，4.07(s， 3H)，1.34(s，12H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0646-4643
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0646-5282
向5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0646-4644
-2-甲醛(0.14g，0.37mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0646-4645
烷/H2O(4：1，5mL)中的混合物加入8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.16g，0.45mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.02g，0.04mmol)和磷酸鉀(0.16g，0.75mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌0.5小時。向反應混合物加入水(30mL)，然後用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0646-4646
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛，為黃色固體(0.2g，粗製物)。m/z實測值：530.0[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0646-4647
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0646-5283
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0646-4648
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-甲醛(0.2g，0.38mmol)在THF/DCM(1：1，6mL)中的混合物加入為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮作(0.34g，2.26mmol)和乙酸鈉(0.31g，3.77mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.48g，2.26 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物與40mg規模的另一批合併並通過逆相HPLC純化兩次，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0647-4649
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮作為甲酸鹽，為黃色固體。(8.5mg)。m/z實測值：726[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：9.19(d，J=7.6Hz，1H)，8.46(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.67(dd，J=7.6Hz，J=38.4Hz，1H)，7.61-7.47(m，5H)，7.08(d，J=7.6Hz，1H)，4.81(m，2H)，4.22-4.13(m，2H)，4.10(s，3H)，3.99-3.91(m，2H)，3.25(m，1H)，3.02-2.83(m，3H)，2.42-2.29(m，6H)，1.90-1.85(m，2H)。
實施例108：8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0647-5284
6-溴-2-甲基磺醯基-吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0647-5285
向6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(150mg，0.74mmol)在DMF中的溶液加入甲硫醇鈉(51.5mg，0.74mmol)，並將混合物在冰浴中攪拌2小時。加入水並將混合物在DCM內萃取。將有機層乾燥，並濃縮。在矽膠管柱(EtOAc的己烷溶液，0至20%，作為洗脫液)上純化提供產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.18(s，1H)，7.81(d，J=7.9Hz，1H)，7.32(d，J=7.9Hz，1H)，2.61(s，3H)。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲基磺醯基-2-吡啶基) 苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0648-5286
向[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]硼酸(18mg，0.04mmol)、6-溴-2-甲基磺醯基-吡啶-3-甲醛(12.37mg，0.05mmol)和碳酸鉀(17mg，0.12mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0648-4650
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(5mg，0.00mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化。產率：17mg(76%)。MS：m/z實測值546.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲基磺醯基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0648-5287
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲基磺醯基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(33.42mg，0.29mmol)和乙酸(8uL，9mg，0.15mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(18mg，0.29mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲基磺醯基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲 基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(45mg，82.8%)。MS：m/z實測值742.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.41(d，J=1.1Hz，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.54-7.48(m，3H)，7.41-7.37(m，2H)，3.92-3.77(m，6H)，2.78-2.66(m，4H)，2.60(s，3H)，2.37-2.24(m，6H)，1.89-1.77(m，2H)。
實施例109：8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0649-5288
6-溴-2-(環丙氧基)吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0649-5289
向6-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(100mg，0.49mmol)的DMF溶液加入環丙醇(3當量)和K2CO3(5當量)，並將混合物在80℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，加入水，並將混合物在乙酸乙酯內萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用EtOAc的己烷溶液(10%)在矽膠管柱上純化，得到6-溴-2-(環丙氧基)吡啶-3-甲醛(45mg，37.9%)。MS：m/z實測值242.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.21(d，J=0.7Hz，1H)，7.92(dd，J=7.8，0.5Hz，1H)，7.22(dt，J=7.9，0.6Hz，1H)，4.55-4.46(m，1H)，0.90-0.83(m，4H)。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(環丙氧基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0650-5290
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)、6-溴-2-(環丙氧基)吡啶-3-甲醛(20mg，0.08mmol)和碳酸鉀(32mg，0.23mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0650-4651
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(9mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(環丙氧基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，70.3%)。MS：m/z實測值556.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(環丙氧基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0650-5291
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(環丙氧基)-5-甲醯基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(31.00mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(6uL，7mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(14mg，0.22mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃 取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-(環丙氧基)-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(30mg，71.5%)。MS：m/z實測值752.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.42(d，J=1.0Hz，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.68(ddd，J=7.7，1.8，1.0Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.41(ddd，J=7.6，1.8，1.0Hz，1H)，7.29(dd，J=7.5，1.0Hz，1H)，4.42(tt，J=6.6，3.4Hz，1H)，3.92-3.80(m，4H)，3.77(d，J=3.5Hz，2H)，2.79-2.62(m，4H)，2.37-2.24(m，6H)，1.87-1.76(m，2H)，0.81-0.74(m，4H)。
實施例110：8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0651-5292
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基-苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0651-5293
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(31mg，0.12mmol)和碳酸 鉀(40mg，0.29mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0652-4652
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基-苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(22mg，40.6%)。MS：m/z實測值565.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0652-5294
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲醯基-苯基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(37.mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(30mg，0.26mmol)和乙酸(7.5uL，8mg，0.13mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(16mg，0.26mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化。將收集的濾份用飽和NaHCO3(水性)中和，使乙腈蒸發，並將水相在DCM內萃取三次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]苯基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(28mg，56.2%)。MS：m/z實測值761.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.76(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.57-7.45(m，5H)，7.38(dd，J=7.2，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J=7.9，1.7Hz， 1H)，7.27(d，J=1.4Hz，1H)，6.93(td，J=74.0，1.2Hz，1H)，3.90(d，J=1.6Hz，2H)，3.88-3.81(m，4H)，2.77-2.66(m，4H)，2.36-2.24(m，6H)，1.87-1.77(m，2H)。
實施例111：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0653-5295
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇(12mg，0.10mmol)和乙酸(4mg，0.07mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(4mg，0.07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過二氧化矽管柱純化粗材料，用0-10% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18.6mg，產率65.5%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值827.45，829[M+H]+。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18.5mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加 入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0654-4653
烷溶液(28μL，4mg，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.4mg，產率14.8%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值727.35，729.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，4H)，7.40-7.31(m，2H)，7.28(s，1H)，5.93(s，1H)，4.03(s，3H)，3.81(s，5H)，3.64-3.40(m，3H)，2.80(dd，J=12.0，4.1Hz，1H)，2.56(dd，J=12.0，8.5Hz，2H)，2.37(t，J=8.0Hz，2H)，2.25(dt，J=12.8，7.4Hz，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.17(s，6H)，0.86(d，J=16.9Hz，1H)。
實施例112：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0654-5296
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.04mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇(12mg，0.11mmol)和乙酸(4.mg，0.07mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯- 3-[5-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(29mg)，為黃色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值827，829[M+H]+。
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(29.00mg，0.04mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0655-4654
烷溶液(45μL，6.5mg，0.18mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(12.7mg，產率48.2%)，為淺黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值727.3，729.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.07(d，J=7.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J=7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J=7.4Hz，1H)，7.47(dq，J=9.6，7.6Hz，4H)，7.38(dd，J=7.6，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.5，5.7Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.17(s，2H)，4.05(s，4H)，3.98-3.81(m，5H)，2.86(dd，J=11.2，3.8Hz，2H)，2.64(t，J=10.6Hz，1H)，2.39-2.17(m，3H)，1.81-1.66(m，1H)，1.16(s，6H)。
實施例113：((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0655-5297
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)、(2S)-2-胺基-3-羥基-丙酸甲酯；鹽酸鹽(32mg，0.21mmol)和DIEA(36μL，0.21mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。加入NaBH3CN(9mg，0.14mmol)以及乙酸(8mg，0.13mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(2ml)稀釋，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗混合物，用0-10% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到(2S)-2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(57mg，產率99.9%)，為橙色油狀物。MS：m/z實測值831，833[M+H]+。
將(2S)-2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(57mg，0.07mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0656-4655
烷溶液(86μL，12.34mg，0.34mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(13mg，產率25.9%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值731，733[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.07(d，J=7.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(dd，J=7.6，1.9Hz，1H)，7.61(d，J=7.4Hz，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.39(d，J=7.5Hz，1H)，7.33(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.26(d，J=3.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.03(s，3H)，3.91(d，J=17.3Hz，2H)， 3.84(dd，J=6.9，4.3Hz，4H)，3.75-3.61(m，4H)，3.48(t，J=5.4Hz，1H)，2.88(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，2.66(d，J=10.5Hz，1H)，2.35(t，J=8.5Hz，2H)，2.25(dq，J=15.4，8.0，7.3Hz，1H)，1,77(t，J=9.8Hz，1H)，0.86(d，J=11.7Hz，1H)。
實施例114：((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0657-5298
將(2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(10.5mg，0.01mmol)溶解在0.5ml THF中，並加入羥基鋰；水合物(2mg，0.04mmol)在0.1mL水中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丙酸(6.7mg，產率65.1%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值717.35，719[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.47(s，1H)，8.41(s，2H)，7.87(d，J=7.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.65-7.56(m，3H)，7.53(t，J=7.6Hz，2H)，7.42(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.33(d，J=7.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.11(d，J=3.9Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.05(dd，J=11.9，3.8Hz，1H)，3.97(s，1H)，3.89(dd，J=11.9，7.0Hz，1H)，3.63(dd，J=6.9，3.8Hz，1H)，3.00(qd，J=12.6，6.2Hz，2H)，2.41-2.31(m，3H)，1.87(q，J=4.9，4.3Hz，1H)。
實施例115：(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0658-5299
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)、1-胺基環丙烷羧酸(15mg，0.14mmol)和乙酸(6mg，0.10mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(6mg，0.10mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在1ml 1M HCl水溶液中。將水層用DCM(2×1ml)萃取。將合併的有機物用2mL鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到1-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]環丙烷羧酸(39mg)，為黃色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值813，815[M+H]+。
將1-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]環丙烷羧酸(39.00mg，0.05mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0658-4656
烷溶液(59.91μL，8.63mg，0.24mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸(8mg，產率23.4%)，為白色蓬鬆固體(雙 甲酸鹽)。MS：m/z實測值713.55，715[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4Hz，1H)，8.45(d，J=5.9Hz，3H)，7.87(d，J=7.4Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.57(dd，J=15.7，8.1Hz，2H)，7.51(d，J=7.7Hz，2H)，7.42(d，J=7.8Hz，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.05(d，J=11.3Hz，5H)，3.93(s，1H)，2.98-2.86(m，2H)，2.40-2.29(m，3H)，1.85(s，1H)，1.39(d，J=2.3Hz，2H)，1.20(s，2H)。
實施例116：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0659-4657
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0659-5300
(S)-三級丁基((5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0659-4658
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0659-5301
向(S)-三級丁基((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0659-4659
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.95g，1.81mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0659-4660
烷/H2O(4：1，50mL)中的混合物加入8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.48g，3.61mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.012g，0.18mmol)和磷酸鉀(0.96g，4.52mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。向反應混合物加入水(50mL)，然後用EtOAc(3×60ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL) 沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0660-4661
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，為黃色固體(1g，產率70%)。m/z實測值：729.2[M+H]+。
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0660-4662
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0660-5302
向((5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0660-4663
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，411.18umol，1eq)在DCM/MeOH(1：1，8mL)中的混合物加入(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.24g，2.06mmol)、乙酸鈉(0.1g，1.23mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.26g，1.23mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0660-4666
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為黃色固體(0.3g，產率88%)。m/z實測值：828.3[M+H]+。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0660-4667
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0661-5303
向(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0661-4668
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(0.28g，0.34mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(4.99mL，67.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0661-4669
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為黃色固體。(33.6mg，產率13%)。m/z實測值：728.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.21(d，J=7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.48(s，1H)，7.88(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.58(m，4H)，7.55(dd，J=2Hz，J=6.8Hz，1H)，7.50(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.22(d，J=2.4Hz，2H)，4.10(m，3H)，4.00-3.92(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.56-3.43(m，3H)，3.19-3.15(m，1H),3.04-2.97(m，2H)，2.44-2.28(m，5H)，1.96-1.86(m，1H)。
實施例117：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0661-4670
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0661-5304
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0661-4671
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3- 基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0662-5305
向(S)-三級丁基((5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0662-4672
-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.3g，0.41mmol)在DCM/MeOH(1：1，8mL)中的混合物加入氮雜環丁烷-3-羧酸(0.21g，2.06mmol)、乙酸鈉(0.17g，2.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.44g，2.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0662-4673
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(0.3g，粗製物)，為黃色固體。m/z實測值：814.3[M+H]+。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0662-4674
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0662-5306
向1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-吡
Figure 110103685-A0202-12-0662-4675
-2-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸(0.28g，0.34mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(5mL)。在此之後，將混合物在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5- ((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
Figure 110103685-A0202-12-0663-4676
-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為白色固體(30.4mg，產率12%)。m/z實測值：714.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.20-9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，4H)，7.56(dd，J=6.8Hz，J=2Hz，1H)，7.50(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，4.45(s，2H),4.31-4.23(m，6H)，4.11(s，3H)，4.00(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.10-3.01(m，2H),2.45-2.39(m，3H)，1.94-1.88(m，1H)。
實施例118：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0663-5307
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0663-5308
向((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.5g，0.89mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.74g，0.89mmol，純度45%)在二
Figure 110103685-A0202-12-0663-4677
烷/H2O混合物(5：1，18mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.38g，1.78mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(58mg，89umol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，得到殘餘物。通過正 相SiO2層析法(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，為棕色固體(0.7g，粗製物，m/z：728[M+H]+)。
(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0664-5309
向((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.35g，0.48mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.16g，1.44mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.2g，2.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將三乙醯氧基硼氫化(boranuide)鈉(0.31g，1.44mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌2.5小時。過濾混合物。將濾液濃縮，得到(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為棕色油狀物。使用材料，而無需進一步純化(0.5g，粗製物，m/z：827[M+H]+)。
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯.啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0664-5310
向(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(0.5g，0.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(6mL，81mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(114.8mg，產率25%，m/z：727[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.93(d，J=7.2Hz，1H)，7.83(d，J=1.2Hz，1H)，7.71(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.65-7.54(m，5H)，7.45(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.14-4.06(m，5H)，3.98-3.95(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.48-3.37(m，3H)，3.17-3.15(m，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.41-2.27(m，5H)，1.93-1.84(m，1H)。
實施例119：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0665-5311
(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0665-5312
向((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.4mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸(62mg，0.62mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(68mg，0.82mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.26g，1.24mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌2.5小時。過濾混合物。將濾液濃縮，得到(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為棕色油狀物，而無需純化(0.5g，粗製物，m/z：813[M+H]+)。
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0666-5313
向(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(0.5g，0.62mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(6mL，80mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為白色固體(85.4mg，產率19%，m/z：713[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.19(d，J=7.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，J=7.2Hz，1H)，7.85(d，J=1.2Hz，1H)，7.71-7.61 (m，4H)，7.56-7.54(m，2H)，7.45(dd，J=7.2Hz，J=2Hz，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.28-4.26(m，4H)，4.15(d，J=4.4Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.45-2.34(m，3H)，1.93-1.86(m，1H)。
實施例120：(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-環丙烷-1-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0667-5314
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和1-胺基環丙烷-1-羧酸甲酯(20mg，0.2mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0667-4678
烷(5mL)中的溶液加入乙酸(10mg，0.16mmol)，並在60℃下攪拌1小時，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg，0.5mmol)並攪拌2小時。將反應混合物用水(15mL)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，蒸發溶劑，得到1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]-胺基]-甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶並-[1,2-a]-嘧啶-3-基]-甲胺基]-環丙烷羧酸甲酯，為黃色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化(42mg，產率71.4%)，觀測之m/z：828[M+H]+。
向1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]-胺基]-甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶並-[1,2-a]-嘧啶-3-基]-甲胺基]-環丙烷羧酸甲酯(42mg，0.05mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0667-4679
烷(3mL)中的溶液加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0668-4680
烷溶液(1mL，4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0668-4681
烷溶液)並在室溫下攪拌1小時。除去溶劑並將殘餘物溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0668-4682
烷(4mL)中，加入氫氧化鋰水溶液(96mg在2ml水中，4mmol)，並在室溫下攪拌4小時。用HCl水溶液中和反應混合物，蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，得到(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡-啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-甲基)-胺基)-環丙-烷-1-羧酸(作為雙甲酸鹽)，為白色固體(15mg，產率41.4%)。觀測之m/z：715[M+H]+。1H NMR(400MHz，D2O)δ 8.57(brs，1H)，8.32(brs，1H)，8.25(brs，1H)，7.60(brs，1H)，7.32-6.75(m，8H)，4.09-4.01(m，6H)，3.12-3.00(m，3H)，2.30-2.20(m，3 H)，1.70-1.65(m，1 H)，1.27-1.20(m，5 H)。
實施例121：(S)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0668-5315
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；鹽酸鹽(25mg，0.12mmol)、DIEA(22μL，0.12mmol)和乙酸(5mg，0.08mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在60℃下攪拌3小時。在25℃下加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然 後過濾並濃縮，得到2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(36mg)，為橙色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值881，883[M+H]+。
將2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(36mg，0.04mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0669-4683
烷溶液(51μL，7mg，0.20mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(11mg，產率34.5%)，為淺黃色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值781.4，783[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，J=7.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(d，J=7.5Hz，1H)，7.77(d，J=1.8Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.87(dd，J=13.3，5.2Hz，3H)，3.65(s，3H)，3.07(s，2H)，2.90(s，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.38-2.25(m，3H)，2.12(s，2H)，1.88(t，J=8.0Hz，4H)，1.69(s，2H)。
實施例122：(S)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0670-5316
將2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(9mg，0.01mmol)溶解在0.5ml THF中，並加入0.5mL 1M NaOH水溶液。將反應混合物在室溫下攪拌8小時，然後將溶液濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(2.2mg，產率24.9%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值767.3，769[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.50(s，2H)，8.43(s，1H)，7.97(d，J=7.7Hz，1H)，7.78(d，J=1.8Hz，1H)，7.69(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.57-7.50(m，3H)，7.44(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.39(d，J=7.5Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.08(s，3H)，3.91(dd，J=18.4，5.0Hz，3H)，3.41(s，2H)，2.80(qd，J=12.2，6.1Hz，2H)，2.34(dt，J=14.4，7.5Hz，3H)，1.99(d，J=13.0Hz，2H)，1.87(dd，J=20.0，8.5Hz，5H)。
實施例123：(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0670-5317
6-溴-3-氯噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0671-5318
將3-胺基-6-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.50g，1.74mmol)、CuCl(0.34g，3.48mmol)和CuCl2(0.69g，5.22mmol)懸浮在9ml無水乙腈中，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在5分鐘內緩慢加入三級丁基亞硝酸鹽(0.62mL，0.54g，5.22mmol)，並將反應物在室溫下再攪拌3小時。將30mL 1M HCl水溶液緩慢加入反應，並將所得溶液用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機物用水、鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。將粗製樣品懸浮在30ml 9：1的己烷/EtOAc中，並將混合物超聲處理。將沉澱物過濾並乾燥，得到6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸甲酯(0.38g，產率71%)，為黃褐色固體。MS：m/z實測值307，309[M+H]+。
(6-溴-3-氯噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-基)-甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0671-5319
將6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸甲酯(0.38g，1.24mmol)溶解在10ml DCM中，並將溶液冷卻至-10℃。在15分鐘內逐滴加入1M二異丁基氫化鋁的THF溶液(2.96mL，2.86mmol)，並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後將反應升溫至室溫，並再攪拌3小時。隨後將反應物用20mL DCM稀釋，並將溶液用1M HCl溶液(2×20mL)沖洗。將有機層用鹽水(20m)進一步沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到(6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(0.35g)，為淺黃色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值278，280[M+H]+。
6-溴-3-氯噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0671-5320
將Dess-Martin高碘酸鹽(1.05g，2.48mmol)分批加入 (6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(0.35g，1.24mmol)在20ml DCM/1mL DMF中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應物濃縮以除去所有的DCM，並將剩餘的溶液用EtOAc(30mL)稀釋。將沉澱物過濾，並將EtOAc濾液濃縮。通過矽膠管柱層析法純化粗製樣品，用0-15% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛(65mg，產率18.9%)，為白色固體。MS：m/z實測值276，278[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.43(d，J=0.8Hz，1H)，8.90(dd，J=2.1，0.8Hz，1H)，8.41(dd，J=2.0，0.7Hz，1H)。
3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0672-5321
將Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)、碳酸鉀(36mg，0.26mmol)、6-溴-3-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(24mg，0.09mmol)和6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(42mg，0.09mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0672-4684
烷/水溶劑混合物中，並將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用5mL水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過矽膠層析法純化粗產物，用0-5% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到3-氯-6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(24mg，產率50%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值553，555[M+H]+。
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0673-5322
將3-氯-6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(24mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮(15mg，0.13mmol)和乙酸(6.5mg，0.11mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。然後分批加入NaBH3CN(8mg，0.13mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(21.7mg，66.8%)，獲得為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值750，752[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.73(d，J=1.9Hz，1H)，8.49(d，J=1.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，J=7.5Hz，1H)，7.65(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.51(t，J=7.7Hz，1H)，7.42(ddd，J=12.9，6.5，2.7Hz，2H)，7.30(d，J=7.5Hz，1H)，4.25(d，J=0.9Hz，2H)，4.06(d，J=6.5Hz，5H)，3.95(d，J=6.8Hz，1H)，3.83(p，J=6.2，5.7Hz，1H)，2.95(h，J=7.1Hz，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.44-2.20(m，7H)，1.95-1.79(m，2H)。
實施例124：(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0673-5323
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(15.5mg，0.12mmol)、DIEA(22μL，0.02g，0.12mmol)和乙酸(5mg，0.08mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙酸甲酯(33.00mg)，為黃色固體。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值801.4，803[M+H]+。
將2-[[6-[3-[3-[3-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙酸甲酯(33mg，0.04mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0674-4685
烷溶液(41μL，5.93mg，0.16mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙酸甲酯(10.4mg，產率36%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值701.4，703.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，J=7.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.77(d，J=1.8Hz，1H)，7.71(d，J=7.4Hz，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.55-7.48(m，3H)，7.39(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.23(d，J=7.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.96-3.82(m，5H)，3.71(s，3H)，3.46(s，2H)，2.79(qd，J=12.2，6.1Hz，2H)，2.40-2.23(m，3H)，1.82(dq，J=11.9，7.2，6.4Hz，1H)。
實施例125：(S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)- [1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0675-5324
將2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙酸甲酯(9mg，0.01mmol)溶解在0.5ml THF中，並加入羥基鋰；水合物(1.6mg，0.04mmol)在0.1ml水中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙酸(6.8mg，產率78.0%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值687.35，689.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.20-9.08(m，1H)，8.46(s，1H)，8.42(s，2H)，7.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.81(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.63-7.50(m，5H)，7.42(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.33(d，J=7.5Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.08(d，J=5.5Hz，5H)，3.95(s，1H)，3.54(s，2H)，2.96(qd，J=12.4，6.2Hz，2H)，2.44-2.28(m，3H)，1.94-1.79(m，1H)。
實施例126：(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸
Figure 110103685-A0202-12-0675-5325
(5S)-5-[[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0676-5326
將6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(340.00mg，1.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.24g，2.08mmol)和乙酸(60uL，63mg，1.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(0.13g，2.08mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並在DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並用於下一步驟，而無需任何進一步純化。MS：m/z實測值424.0[M+H]+。
N-[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0676-5327
將(5S)-5-[[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(0.41g，0.97mmol)和二碳酸二三級丁酯(0.25g，1.16mmol)在DCM中的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至10%梯度)或EtOAc在矽膠管柱上純化，得到N-[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.49g，96.7%)。MS：m/z實測值524.1[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0676-5328
向8-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.40g，0.97mmol)、N-[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.56g，1.07mmol)和碳酸鉀(0.40g，2.92mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0677-4686
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(0.11gmg，0.10mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc和DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至4%梯度)在矽膠管柱上純化，獲得N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.42g，59.2%)。MS：m/z實測值728.2[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0677-5329
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸(10mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。通過逆相層析法純化提供(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(15mg，43.8%)。MS：m/z實測值831.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0678-5330
向(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(13mg，0.02mmol)在DCM中的溶液加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0678-4687
烷溶液(3當量)。將混合物攪拌1小時，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(10mg，87.4%)。MS：m/z實測值731.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.52(d，J=1.0Hz，1H)，8.45(d，J=1.0Hz，1H)，7.85(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41(dt，J=7.6，1.4Hz，1H)，7.29(dd，J=7.4，1.0Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.21(dt，J=9.7，4.7Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.00(d，J=3.2Hz，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.26(dd，J=12.7，3.7Hz，1H)，3.06(dd，J=12.6，8.4Hz，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.46(d，J=6.2Hz，2H)，2.39-2.28(m，3H)，1.90-1.79(m，1H)。
實施例127：(S)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0679-5331
2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0679-5332
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(21mg，0.14mmol)和乙酸(4uL，4mg，0.07mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(9mg，0.14mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，提供2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(35mg，58.8%)。MS：m/z實測值867.3[M+H]+。
2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0680-5333
將2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(35mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(28mg，90.4%)。MS：m/z實測值767.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.20(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.87(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.55-7.47(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.26(dd，J=7.4，1.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.03(s，3H)，3.88(dd，J=13.2，5.0Hz，3H)，3.53-3.38(m，3H)，2.84-2.70(m，2H)，2.38-2.24(m，4H)，2.01(t，J=13.3Hz，2H)，1.93-1.78(m，5H)。
實施例128：((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0680-5334
(2S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0681-5335
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)、(2S)-吡咯啶-2-羧酸(13mg，0.11mmol)和乙酸(3uL，3.30mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，提供(28)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-羧酸(35mg，77.0%)。MS：m/z實測值827.3[M+H]+。
(2S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0681-5336
將(2S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-羧酸(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(2S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-羧酸(16mg， 91.0%)。MS：m/z實測值727.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dt，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.84(dq，J=1.8，0.9Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.64-7.57(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，7.39(ddd，J=7.6，1.8，0.8Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，4.51-4.41(m，2H)，4.08(dd，J=9.4，5.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.87(dd，J=12.4，5.2Hz，3H)，3.73(ddd，J=10.8，6.9，3.6Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.82-2.71(m，2H)，2.54-2.42(m，1H)，2.38-2.25(m，3H)，2.16(tdd，J=17.1，8.2，4.1Hz，2H)，1.96(td，J=15.9,14.5，9.0Hz，1H)，1.88-1.77(m，1H)。
實施例129：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0682-5337
(2S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0682-5338
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)、(2S)-哌啶-2-羧酸(14.18mg，0.11mmol)和乙酸(3uL，3mg，0.05 mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，得到(2S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-2-羧酸(25mg，54.1%)。MS：m/z實測值841.3[M+H]+。
(2S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0683-5339
將(2S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-2-羧酸(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(2S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-2-羧酸(21mg，95.3%)。MS：m/z實測值741.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.58(d，J=1.2Hz，1H)，7.85(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.81(d，J=7.5Hz，1H)，7.66(dt，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.52(ddt，J=7.7，4.0，2.0Hz，2H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.41(d，J=13.3Hz，1H)，4.04(d，J=6.9Hz，5H)，3.99-3.90(m，1H)，3.59(t，J=6.3Hz，2H)，3.21-3.07(m，1H)，3.00-2.84(m，2H)，2.42-2.25(m，4H)，1.94-1.70(m，5H)，1.58 (t，J=11.9Hz，1H)。
實施例130：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0684-5340
(3S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0684-5341
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)、(3S)-哌啶-3-羧酸(14mg，0.11mmol)和乙酸(3uL，3mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-3-羧酸(24.00mg，51.9%)。MS：m/z實測值841.3[M+H]+。
(3S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0685-5342
將(3S)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-3-羧酸(24mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-3-羧酸(20mg，94.6%)。MS：m/z實測值741.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(d，J=7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.41(s，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.55-7.49(m，2H)，7.41(ddd，J=7.6，1.7，0.9Hz，1H)，7.30(dd，J=7.5，0.9Hz，1H)，4.37-4.25(m，2H)，4.08(d，J=2.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.97(dq，J=7.6，3.8，2.2Hz，1H)，3.51-3.33(m，2H)，3.28-3.07(m，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.70(s，1H)，2.42-2.28(m，3H)，2.02-1.78(m，5H)。
實施例131：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0685-5343
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0686-5344
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(6mg，0.08mmol)和乙酸(2.uL，25mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，92.5%)。MS：m/z實測值787.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0686-5345
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25mg，95.5%)。MS：m/z實測值687.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.19 (dt，J=7.5，1.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.86(dt，J=2.0，0.9Hz，1H)，7.81(dd，J=7.5，1.2Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.55-7.49(m，2H)，7.42(dt，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J=7.4，1.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.13-4.06(m，1H)，4.05(s，3H)，4.03(d，J=3.9Hz，2H)，3.98-3.89(m，1H)，3.16(ddd，J=12.6，3.0，1.2Hz，1H)，2.98-2.85(m，3H)，2.42-2.27(m，3H)，1.92-1.80(m，1H)，1.24(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例132：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0687-5346
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2R)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0687-5347
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(2R)-1-胺基丙-2-醇(6mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(5.17mg，0.08mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2R)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧 基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，92.5%)。MS：m/z實測值787.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2R)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0688-5348
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2R)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2R)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(25mg，95.5%)。MS：m/z實測值687.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.19(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.86(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.80(dd，J=7.5，1.3Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.55-7.49(m，2H)，7.41(dt，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J=7.4，1.4Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.13-4.06(m，1H)，4.04(s，3H)，4.01(d，J=3.5Hz，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.16(ddd，J=12.6，3.0，1.3Hz，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.40-2.26(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)，1.24(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例133：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0689-5349
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0689-5350
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(7mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(29mg，87.8%)。MS：m/z實測值801.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0689-5351
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺 基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(24mg，91.4%)。MS：m/z實測值701.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.87(dt，J=2.0，1.0Hz，1H)，7.79(dd，J=7.5，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.56-7.49(m，2H)，7.41(dt，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J=7.5，1.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.04(s，3H)，3.98(d，J=3.6Hz，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.04(s，2H)，2.96-2.78(m，2H)，2.43-2.24(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)，1.30(s，6H)。
實施例134：(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0690-5352
(2R,4R)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0690-5353
在N2氣壓中向(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基 -4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.25g，0.34mmol)和(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(0.09g，0.69mmol)在DMF(2mL)中的混合物一次性加入冰醋酸(0.1mL，1.72mmol)和氰基硼氫化鈉(0.09g，1.37mmol)。將混合物在70℃下攪拌1小時。將混合物直接用於下一步驟，而無需進一步處理。獲得2mL DMF溶液中的(2R,4R)-1-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸(m/z：843[M+H]+)。
(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0691-5354
將(2R,4R)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸在2ml DMF溶液和三氟乙酸(6mL，81mmol)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸，為白色固體(58.8mg，兩步驟產率23%，m/z：743[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.69-7.59(m，4H)，7.55-7.51(m，2H)，7.43-7.41(m，1H)，7.31(d，J=7.2Hz，1H)，4.50(s，3H)，4.20-4.06(m，6H)，3.96 (m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.41-3.39(m，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.43-2.28(m，4H)，1.93-1.84(m，1H)。
實施例135：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0692-5356
8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0692-5355
向8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.5g，4.13mmol)和作為鹽酸鹽的氮雜環丁烷-3-基甲醇(0.76g，6.19mmol)在DCM(15mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.68g，8.25mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62g，12.4mmol)，然後將混合物在N2中在室溫下攪拌3小時。將混合物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為棕色固體(1.5g)。
6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-0692-5357
向8-(3-溴-2-氯苯基)-3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.3g，0.69mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0692-4688
烷/H2O (4：1，2.5mL)和(0.5mL)中的混合物加入6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.35g，0.68mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.04g，0.07mmol)和磷酸鉀(0.43g，2.07mmol)。在此之後，將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物與0.1g規模的另一批合併。向反應混合物加入水(30mL)，並且然後用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，為黃色固體(0.26g)。MS：m/z實測值601[M+H]+。
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0693-5358
向6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.12g，0.2mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.07g，0.6mmol)和乙酸鈉(0.05g，0.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10小時。向該混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13g，0.6mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(36.4mg，產率25%，觀察到的MS：700.1[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(d， J=7.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.87(d，J=7.6Hz，1H)，7.78(d，J=0.8Hz，1H)，7.66(dd，J=1.2Hz，J=6Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.52-7.540(m，3H),7.41(dd，J=1.2Hz，J=6Hz，1H),7.32(d，J=7.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.06(s，3H)，3.91(s，2H)，3.72(t，J=8.8Hz，2H)，3.65(d，J=6Hz，2H)，3.46(t，J=8Hz，2H)，3.34-3.32(m，2H)，3.20(t，J=7.2Hz，2H)，3.09-3.03(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.30-2.18(m，2H)。
實施例136：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0694-5359
向6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.12g，0.2mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入氮雜環丁烷-3-羧酸(60.5mg，0.6mmol)和乙酸鈉(0.05g，0.6mmol)。在此之後，將混合物在室溫下攪拌10小時。向該混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13g，0.6mmol)。在此之後，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸，為白色固體。(22.2mg，產率16.04%，觀察到的MS：686.1[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：9.13(d，J=7.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.67-7.65(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.55(dd，J=2Hz，J=7.2Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=1.2Hz，J=8Hz，1H)，7.29(d，J=7.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.03(s，3H)，4.02-3.97 (m，4H)，3.90(t，J=8Hz，2H)，3.80(t，J=8.4Hz，2H)，3.66(d，J=5.6Hz，2H)，3.57(t，J=8.8Hz，2H)，3.39-330(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)。
實施例137：(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0695-5360
(S)-4-(((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0695-5361
在室溫下向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(45mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)和THF(0.2mL)中的攪拌溶液加入乙酸(4mg，0.06mmol)，隨後一次性加入4-胺基丁酸(30□L，0.31mmol)，隨後加入活化的4Å MS(15mg)。在室溫下攪拌0.5小時之後，一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg，0.12mmol)。在另外攪拌0.5小時之後，將MS過濾，並將濾液蒸發至乾燥。將呈紅色油的粗製(S)-4-(((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸用於下一步反應，而無需進一步純化。MS：m/z實測值817.3[M+H]+。
(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡 咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0696-5363
在室溫下將粗製4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]丁酸(60mg，0.07mmol)的攪拌溶液用4N氯化氫(0.18mL，0.74mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0696-4689
烷溶液處理。在6小時之後，在真空下除去溶劑和過量的酸。將粗材料溶解在DMSO(2mL)中，並在十分鐘升溫內通過HPLC由10-75% MeCN/H2O純化，得到(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2yl)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯(29.5mg)，為白色固體。MS：m/z實測值729.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.01(d，J=7.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，2H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.77(d，J=1.9Hz，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.65-7.59(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.27(dd，J=7.5，1.3Hz，1H)，3.91(d，J=1.3Hz，3H)，3.71(d，J=4.2Hz，4H)，3.64-3.60(m，1H)，3.56(d，J=1.3Hz，3H)，2.59-2.51(m，5H)，2.35(t，J=7.3Hz，2H)，2.15-2.05(m，3H)，1.69(t，J=7.2Hz，2H)。
實施例138：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0696-5362
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0697-5364
在室溫下向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(45.00mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)和THF(0.2mL)中的攪拌溶液加入乙酸(4mg，0.06mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20□L，0.12mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，一次性加入氰基硼氫化鈉(8mg，0.12mmol)。在另外攪拌30分鐘之後，在減壓下除去溶劑，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯粗產物，為紅色油，其用於下一步反應，而無需進一步純化。MS：m/z實測值879.4[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0697-5365
在室溫下在穩定流中向粗N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(45mg，0.05mmol)在DCM(1 mL)中的攪拌溶液加入三氟乙酸(0.20mL，2.56mmol)。將反應物攪拌3小時，在減壓下除去溶劑和過量的酸，並濃縮至乾燥。通過正相矽膠管柱層析法由0-25% MeOH/CH2Cl2純化所得粗混合物，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38mg)，為白色固體。MS：m/z實測值781.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J=7.6Hz，1H)，7.88(d，J=1.9Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.63-7.56(m，4H)，7.51(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.39(d，J=7.5Hz，1H)，7.30(d，J=8.4Hz，1H)，6.60(d，J=2.4Hz，1H)，6.53(dd，J=8.4，2.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.14(s，2H)，4.09(s，2H)，3.97(s，3H)，3.89(d，J=6.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.15(s，2H)，3.08(d，J=7.4Hz，1H)，2.18(td，J=12.9,12.4，8.4Hz，3H)，1.79(d，J=6.6Hz，1H)。
實施例139：(S)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-環丙基)乙酸
Figure 110103685-A0202-12-0698-5366
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和2-(1-胺基環丙基)乙酸(45mg，0.26mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0698-4690
烷(5mL)和DMSO(1mL)中的溶液加入乙酸(20mg，0.32mmol)，並在60℃下攪拌2小時，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(150mg，0.7mmol)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋，沉澱過濾，用水洗滌(10 mL)，得到(S)-2-(1-(((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0699-4691
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸，為橙色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化(42mg，產率71.4%)，觀測之m/z：828[M+H]+。
向(S)-2-(1-(((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡
Figure 110103685-A0202-12-0699-4692
-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸(42mg，0.051)在二
Figure 110103685-A0202-12-0699-4693
烷(5mL)中的溶液加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0699-4741
烷溶液(1.5mL，6mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0699-4694
烷溶液)，並劇烈攪拌2小時，並且然後用HCl水溶液中和溶液。蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，提供(S)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-胺基)-環丙基)-乙酸(作為雙甲酸鹽)，為白色固體(15mg，產率29.5%)。觀測之m/z實測值：727[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.05(d，J=7.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.82(d，J=7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J=7.2Hz，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.35(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.27(d，J=7.2Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.08-3.90(m，5H)，3.31-3.29(m，3H)，3.05-2.93(m，2H)，2.58(s，2H)，2.40-2.31(m，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.2(s，2H)，0.83(s，2H)。
實施例140：8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0700-5367
6-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-0700-5369
在氮氣中向6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.15g，0.4mmol)和1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(0.17g，0.6mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0700-4695
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.03g，0.04mmol)和碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到6-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.066g，產率87%)。MS：m/z實測值453[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0700-5368
在氮氣中向6-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.09g，0.20mmol)和(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)硼酸(0.06g，0.26mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0700-4696
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01 mmol)和碳酸鉀(0.07g，0.49mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.032g，產率31%)。MS：m/z實測值548[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0701-5370
向8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.06mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.20mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.18mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.20mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到15.4mg(36%)產物，作為雙甲酸鹽，得到8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值744[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.5，0.7Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.68(d，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.46-7.39(m，1H)，7.39-7.26(m，2H)，4.10-4.03(m，6H)，3.96-3.92(m，2H)，3.05- 2.86(m，4H)，2.45-2.25(m，7H)，1.90-1.81(m，2H)。
實施例141：3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0702-5371
6-(3'-溴-2,2',5'-三氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-0702-5372
在氮氣中向6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.15g，0.4mmol)和1,3-二溴-2,5-二氯苯(0.18g，0.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0702-4697
烷(10mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.03g，0.04mmol)和碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到6-(3'-溴-2,2',5'-三氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.093g，產率50%)。MS：m/z實測值470[M+H]+。
4-側氧基-8-(2,2',5-三氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0703-5373
在氮氣中向6-(3'-溴-2,2',5'-三氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.09g，0.19mmol)和(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)硼酸(0.05g，0.25mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0703-4698
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.07g，0.48mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到4-側氧基-8-(2,2',5-三氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.027g，產率25%)。MS：m/z實測值564[M+H]+。
【1232】3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0703-5374
向4-側氧基-8-(2,2',5-三氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.05mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.17mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.14mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.17mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將 水性部分凍乾，得到13.3mg(37%)產物，作為雙甲酸鹽，得到3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值760[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.43(d，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.30(d，J=7.5，4.0Hz，1H)，4.15-3.97(m，6H)，3.96-3.91(m，2H)，3.04-2.86(m，4H)，2.43-2.25(m，7H)，1.92-1.79(m，2H)。
實施例142：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0704-5375
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60.00mg，0.08mmol)、3-胺基-1-甲基-環丁醇；鹽酸鹽(22.66mg，0.16mmol)、DIEA(35.89μL，26.56mg，0.21mmol)和乙酸(9.89mg，0.16mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(10.35mg，0.16mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(3-羥基-3- 甲基-環丁基)胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(67.00mg)，為淺黃色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值813，815[M+H]+。
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(67.00mg，0.08mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0705-4699
烷溶液(82.33μL，11.86mg，0.33mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(30.00mg，產率51.1%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值713.45，715.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.3Hz，1H)，8.45(d，J=8.0Hz，3H)，7.86(d，J=7.5Hz，1H)，7.81(d，J=1.8Hz，1H)，7.68-7.49(m，6H)，7.45-7.41(m，1H)，7.34(d，J=7.5Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.11-4.05(m，5H)，3.93(dt，J=16.2，8.0Hz，2H)，2.96(qd，J=12.5，6.2Hz，2H)，2.43-2.29(m，5H)，2.21(t，J=10.8Hz，2H)，1.94-1.78(m，1H)，1.38(s，3H)。
實施例143：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0705-5376
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基) 胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0706-5377
將3-胺基-1-甲基-環丁醇；鹽酸鹽(18.89mg，0.14mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和DIEA(36μL，26.56mg，0.21mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌5小時。加入乙酸(8mg，0.14mmol)和NaBH3CN(9mg，0.14mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(55mg)，為黃色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值813.4，815[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0706-5378
將3-胺基-1-甲基-環丁醇；鹽酸鹽(19mg，0.14mmol)、 N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)、DIEA(36μL，27mg，0.21mmol)和乙酸(8.mg，0.14mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(9mg，0.14mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將樣品溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(55mg)，為黃色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值813.4，815[M+H]+。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(55mg，0.07mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0707-4700
烷溶液(68μL，9.73mg，0.27mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC(5-50% ACN梯度的水溶液，以及0.05%甲酸)純化粗殘餘物。將合併的純產物濾份凍乾，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(19.7mg，產率17.7%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值713.4，715.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.85(d，J=1.8Hz，1H)，7.81(d，J=7.5Hz，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.57-7.48(m，2H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.05(s，5H)，3.95(q，J=8.2 Hz，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.47-2.30(m，5H)，2.29-2.20(m，2H)，1.92-1.79(m，1H)，1.39(s，3H)。
實施例144：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0708-5379
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(38mg，0.05mmol)、(3S)-吡咯啶-3-醇(4.5mg，0.05mmol)和乙酸(6mg，0.10mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在80℃下攪拌5小時。分批加入NaBH3CN(7mg，0.10mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將樣品溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(41mg，產率59.0%)，為橙色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值799，801[M+H]+。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(41mg，0.05mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0708-4701
烷溶液(51μL，0.21mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基] 苯基]苯基]-3-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.4mg，產率12.3%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值699.4，701[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.10(d，J=7.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.69(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.59(d，J=7.4Hz，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.35(ddd，J=14.3，7.4，1.8Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.02(s，1H)，4.37(d，J=6.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.85-3.75(m，5H)，3.09-2.99(m，1H)，2.89-2.77(m，2H)，2.71(dd，J=10.2，5.2Hz，1H)，2.53(ddd，J=29.3，14.1，8.5Hz，2H)，2.37(dd，J=9.0，7.1Hz，2H)，2.25(dt，J=13.2，7.3Hz，2H)，1.83-1.75(m，2H)，0.85(s，1H)。
實施例145：2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
Figure 110103685-A0202-12-0709-5380
3-溴-2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0709-5381
在氮氣中向8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.13g，0.32mmol)和2,6-二溴苄腈(0.12g，0.47mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0709-4702
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.02g，0.02mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.79mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾 餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到3-溴-2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.034g，產率23%)。MS：m/z實測值464[M+H]+。
2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-3-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0710-5382
在氮氣中向3-溴-2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.03g，0.07mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.03g，0.15mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0710-4703
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.03g，0.18mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-3-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.02g，產率50%)。MS：m/z實測值521[M+H]+。
2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈：
Figure 110103685-A0202-12-0711-5383
向2'-氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-3-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(0.02g，0.04mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.13mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.12mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到19mg(68%)產物，作為雙甲酸鹽，得到2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈，為白色固體。MS：m/z實測值717[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.15(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.95(d，J=8.0，1.2Hz，1H)，7.89-7.78(m，3H)，7.73-7.57(m，5H)，7.47(d，J=7.5Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.02-3.82(m，6H)，2.98-2.66(m，3H)，2.41-2.23(m，7H)，1.89-1.75(m，2H)。
實施例146：8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0711-5384
8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧 基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0712-5385
在氮氣中向8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.13g，0.32mmol)和1,3-二溴-2-氯-5-甲氧基苯(0.14g，0.47mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0712-4704
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.02g，0.02mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.79mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-40%乙酸乙酯己烷)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.30g，產率19%)。MS：m/z實測值494[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0712-5386
在氮氣中向8-(3'-溴-2,2'-二氯-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.03g，0.07mmol)和(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.02g，0.12mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0712-4705
烷(10mL)溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)(DCM加合物)(0.01g，0.01mmol)和碳酸鉀(0.02g，0.15mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。將濾液用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-3% MeOH/DCM)通過正相快速 SiO2層析法純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.011g，產率33%)。MS：m/z實測值560[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0713-5387
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.01g，0.02mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.01g，0.06mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.004g，0.05mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.004g，0.06mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過Gilson(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到8mg(57%)產物，作為雙甲酸鹽，得到8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值756[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.64-7.46(m，3H)，7.27-7.17(m，2H)，6.96(d，J=3.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.93-3.76(m，9H)，2.80-2.62(m，4H)，2.37-2.27(m，5H)，2.25(dd，J=14.8，7.3Hz，2H)，1.85-1.76(m，1H)。
實施例147：8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)- 5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0714-5388
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0714-5389
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(100mg，0.19mmol)、6-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(47mg，0.25mmol)和碳酸鉀(80mg，0.58mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0714-4706
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至60%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(75mg，71.3%)。MS：m/z實測值548.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0715-5390
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.09mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(42mg，0.36mmol)和乙酸(10uL，11mg，0.18mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(23mg，0.36mmol)，將混合物再攪拌5小時，用水淬滅，並通過HPLC直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(58mg，85.4%)。MS：m/z實測值744.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(dt，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.79(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.69(ddd，J=7.7，1.8，0.6Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.57-7.49(m，3H)，7.43(ddd，J=7.6，1.7，0.5Hz，1H)，7.13(d，J=9.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.94(d，J=4.3Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，2.87-2.64(m，4H)，2.42-2.21(m，6H)，1.89-1.74(m，2H)。
實施例148：(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0715-5391
(2S,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0716-5392
在氮氣氣壓中將((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.28g，0.38mmol)、(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(0.1g，0.77mmol)、冰醋酸(1mL，0.17mmol)和氰基硼氫化鈉(0.07g，1.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物直接用於下一步驟，而無需進一步處理。獲得(2S,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸，為黃色液體(2ml DMF溶液，m/z：843[M+H]+)。
(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0716-5393
向(2S,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸在DMF(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(4mL，54mmol)。在氮氣氣壓中將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮。 通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸，為白色固體(78.5mg，產率27%，m/z：743[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(d，J=6.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.66(d，J=7.2Hz，1H)，7.61-7.58(m，3H)，7.54-7.50(m，2H)，7.41(d，J=7.2Hz，1H)，7.32(d，J=6.8Hz，1H)，4.48(m，3H)，4.18-4.15(m，3H)，4.06(s，3H)，4.01(m，1H)，3.65(d，J=11.6Hz，1H)，3.38(d，J=11.2Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.41-2.26(m，4H)，1.90-1.88(m，1H)。
實施例149：(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0717-5394
(2R,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0717-5395
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(300mg，0.41mmol)和(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(162mg，1.24mmol)的DMF(3mL)溶液加入氰基硼氫化鈉(77.62mg，1.24mmol，3eq)和冰醋酸(0.02mL，0.41mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並濃縮。獲得化合物(2R,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(350mg，粗製物，m/z：843[M+H]+)，為黑色油狀物。
(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-0718-5396
向(2R,4S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(300mg，0.36mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入三氟乙酸(3.00mL，40.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(70.5mg，產率26%，m/z：727[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.20(d，J=7.2Hz，1 H)，8.58(s，1 H)，7.86(d，J=1.6Hz，1 H)，7.83(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.62(m，4 H)，7.56-7.52(m，2 H)，7.43(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.32(d，J=7.6Hz，1 H)，4.61-4.56(m，3 H)，4.40-4.36(m，1 H)，4.08(m，5 H)，3.98-3.94(m，1 H)，3.83-3.78(m，1 H)，3.44-3.41(m，1 H)，3.01-2.96(m，2 H)，2.53-2.49(m，1 H)，2.42-2.33(m，3 H)，2.23-2.16(m，1 H)，1.94-1.84(m，1 H)。
實施例150：N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0719-5397
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和(2R)-2-胺基-3-甲氧基-丙酸甲酯鹽酸鹽(45mg，0.26mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0719-4707
烷(5mL)溶液加入乙酸(20mg，0.32mmol)，並在60℃下攪拌2小時，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(150mg，0.7mmol)，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，蒸發溶劑，得到(2R)-2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基-吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-甲氧基-丙酸甲酯，為橙色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化(43mg，產率72.6%)，觀測之m/z：846[M+H]+。
向(2R)-2-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基-吡咯啶-2-基]甲基]-胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-3-基]甲胺基]-3-甲氧基-丙酸甲酯(43mg，0.05mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0719-4708
烷(4mL)溶液加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0719-4709
烷溶 液(1mL，4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0720-4710
烷溶液)和甲醇(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0720-4711
烷(3mL)中，並加入氫氧化鋰水溶液(48mg在1ml水中的溶液，2mmol)，並在室溫下攪拌4小時。用HCl水溶液中和反應混合物，蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，得到N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶並-[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸(作為雙甲酸鹽)，為白色固體(7.5mg，產率20.2%)。m/z實測值：732[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.2Hz，1H)，8.50(brs，1H)，8.40(brs，1H)，7.82(brs，2H)，7.66-7.49(m，6H)，7.41-7.39(d，J=7.2Hz，1H)，7.30(brs，1H)，4.35(s，2H)，4.10-3.83(m，9H)，3.40(s，3H)，3.31-3.29(m，2H)，3.01(brs，2H)，2.35(brs，3H)，1.86(s，1H)。
實施例151：((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0720-5398
將(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(46mg，0.06mmol)溶解在0.5ml THF中，並加入羥基鋰；水合物(8mg，0.19mmol)在0.1ml水中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丙酸 (10mg，產率21%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值717.4，719[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，2H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.66(d，J=8.3Hz，1H)，7.61(d，J=7.6Hz，3H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42-7.36(m，1H)，7.27(d，J=7.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.09-4.05(m，1H)，4.03(s，3H)，3.97(d，J=3.3Hz，2H)，3.91(dd，J=11.7，6.5Hz，3H)，3.73-3.69(m，1H)，2.85(t，J=6.5Hz，2H)，2.34(td，J=13.2，4.9Hz，3H)，1.84(dd，J=12.2，7.8Hz，1H)。
實施例152：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0721-4712
-2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0721-5399
將2,3,4,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0721-4713
-6-酮(14.43mg，0.10mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)和乙酸(5mg，0.08mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將樣品溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(6-側氧基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0721-4714
-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸 三級丁酯(35mg)，為黃色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值852，854[M+H]+。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(6-側氧基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0722-4715
-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.04mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0722-4716
烷溶液(41μL，6mg，0.16mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(6-側氧基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0722-4718
-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(18.9mg，產率61.2%)(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值752.4，754[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，J=7.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.78(d，J=7.6Hz，2H)，7.68-7.56(m，3H)，7.56-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.98(d，J=3.3Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.77-3.64(m，3H)，3.18-3.10(m，1H)，3.03-2.82(m，4H)，2.44-2.29(m，5H)，2.24-2.08(m，2H)，1.94(t，J=10.9Hz，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)。
實施例153：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0722-5400
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)、吡 咯啶-2-基甲醇(12mg，0.12mmol)和乙酸(6mg，0.10mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(6mg，0.10mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將樣品溶解在水(3ml)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(39mg)，為黃色泡沫狀物。材料原樣用於下述。MS：m/z實測值813，815[M+H]+。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(39mg，0.05mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0723-4719
烷溶液(48μL，7mg，0.19mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(16mg，產率47%)，為白色蓬鬆固體(雙甲酸鹽)。MS：m/z實測值713.35，715[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.17(d，J=7.3Hz，1H)，8.51(d，J=15.9Hz，2H)，7.82(d，J=1.9Hz，1H)，7.74(d，J=7.4Hz，1H)，7.69-7.57(m，4H)，7.55-7.48(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.29-7.21(m，1H)，4.42(d，J=13.4Hz，1H)，4.02(d，J=3.6Hz，4H)，3.91-3.79(m，4H)，3.68(dd，J=11.9，5.2Hz，1H)，2.93(s，1H)，2.71(t，J=7.0Hz，2H)，2.45-2.22(m，3H)，2.13(s，1H)，1.93(d，J=80.3Hz，4H)。
實施例154：(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3- 基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸
Figure 110103685-A0202-12-0724-5401
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和3-胺基-3-甲基-丁酸甲酯(45mg，0.35mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0724-4720
烷(3mL)溶液加入乙酸(10mg，0.16mmol)，並在60℃下攪拌3小時，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45mg，0.21mmol)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，蒸發溶劑，得到3-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-甲基-丁酸甲酯(43mg)，為橙色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化(43mg，產率72.9%)，觀測之m/z：844[M+H]+。
向3-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶並-[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-甲基-丁酸甲酯(43mg，0.05mmol)的二
Figure 110103685-A0202-12-0724-4721
烷(4mL)溶液加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0724-4723
烷溶液(1mL，4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0724-4722
烷溶液)和甲醇(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0724-4724
烷(3mL)中並加入氫氧化鋰水溶液(48mg在1mL水中的溶液，2mmol)，並在室溫下攪拌4小時。用HCl水溶液中和反應混合物，蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，提供(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶並-[1,2-a]嘧啶-3- 基)-甲基)胺基)-3-甲基丁酸(作為雙甲酸鹽)，為白色固體(12mg，產率32.3%)。觀測之m/z：730[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.11(d，J=7.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.32(brs，1H)，7.88(d，J=7.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.65(d，J=7.2Hz，1H)，7.59-7.47(m，5H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，7.30(d，J=7.2Hz，1H)，4.25-4.22(m，4H)，4.05-4.02(m，4H)，3.17(brs，2H)，2.55(brs，2H)，2.45-2.31(m，3H)，1.90-1.87(m，1H)，1.50(s，6H)。
實施例155：(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0725-5402
(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0725-5403
在室溫下向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(245mg，1.01mmol)的DMF(5mL)溶液，加入氰化鈉(50mg，60%的油分散液，2mmol)，並攪拌30分鐘，並且然後加入(5S)-5-(溴甲基)吡咯啶-2-酮(180mg，1.01mmol)，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和氯化鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將有機層分離並經硫酸鈉(10g)乾燥並蒸發溶劑。使用洗脫液0至10%甲醇的二氯甲烷溶液使粗產物在矽膠上經歷快速層析法，提供(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(170mg，產率50%)。觀測之m/z：340[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.95(brs，1 H)，6.92(brs，1 H)，6.10(brs，1 H)， 4.10-4.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.69(m，2H)，3.54-3.39(m，3H)，2.95-2.82(m，2H)，2.64-2.43(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-0726-5404
向6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(121mg，0.25mmol)和(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(102mg，0.3mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(10mg，0.0012mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0726-4725
烷/水(10ml，9：1)中的混合物，將氮氣鼓泡通過溶液，持續2分鐘，並且然後將反應容器密封並在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用20mL水稀釋，並用EtOAc(3×20ml)稀釋。將合併的有機物濃縮，並使用洗脫液在二氯甲烷中的0至10%甲醇使粗產物在矽膠上經歷快速管柱層析法，提供(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-煙鹼醛，為黃色粉末(80mg，產率52%)。觀測之m/z：617[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 10.30(s，1H)，8.56(s，1H)，7.80(d，J=7.6Hz，1H)，7.67(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.57-7.35(m，6H)，6.90(d，J=3.6Hz,2H)，4.22(s，2 H)，4.07(s，3H)，3.90-3.83(m，5H)，3.21-2.90(m，8H)，1.88-1.80(m，1H)。
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基 吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0727-5405
將(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-煙鹼醛(43mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.2mmol)和乙酸(10mg，0.16mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0727-4729
烷/甲醇(1：1，4mL)中的溶液在60℃下攪拌過夜，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，蒸發溶劑，得到粗產物，為橙色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化(45mg，產率78.5%)，m/z實測值：815[M+H]+。
將橙色固體產物(45mg，0.055mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0727-4730
烷(3mL)中，加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0727-4742
烷溶液(1mL，4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0727-4731
烷溶液)，並在室溫下攪拌1小時。用HCl水溶液中和反應混合物，蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，提供(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(作為雙甲酸鹽)，為白色固體(21mg，產率42.1%)。觀測之m/z：715[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.35(brs，2H)，7.85(d，J=7.6Hz，1H)，7.63(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.49-7.28(m，6H)，6.83(d，J=3.6Hz,2H)，4.22(brs，2H)，4.11-4.01(m，5H)，3.94-3.77(m，5H)，3.18-2.78(m，9H)，2.42-2.29(m，6H)，1.92-1.80(m，2H)。
實施例156：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0728-5406
(S)-((8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基甲酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0728-5407
向8-溴-2-(氯甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(275mg，1.01mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(150mg，1.31mmol)和DIEA(0.34ml，2mmol)在無水二
Figure 110103685-A0202-12-0728-4732
烷(10mL)中的混合物在100℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和氯化鈉水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，分離有機層並經硫酸鈉(10g)乾燥並蒸發溶劑。使用洗脫液0至10%甲醇的二氯甲烷溶液使粗產物在矽膠上經歷快速管柱層析法，提供120mg(產率34%)7-溴-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為淺棕色固體。
向7-溴-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(120mg，0.35mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(155mg，0.7mmol)在無水THF(10mL)中的溶液加入DIEA(0.34mL，2mmol)，並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(15g)乾燥並除去溶劑，得到粗產物。使用洗脫液0至10%甲醇的二氯甲烷溶液使粗產物在矽膠上經歷快速管柱層析法，提供(S)-((8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲 基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(150mg，產率95%)。觀測之m/z：452[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26(d，J=2.0Hz，1H)，7.91-7.80(m，3H)，6.42(s，1H)，4.54(d，J=16.0Hz，1H)，4.23(d，J=16.0Hz，1H)，4.20-4.15(s，1H)，3.87(dd，J=14Hz，J=2.8Hz，1H)，3.10(dd，J=14Hz，J=9.6Hz，1H)，2.47-2.43(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.41(m，9H)。
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0729-5408
向6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(121mg，0.25mmol)和(S)-((8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基甲酸三級丁酯(160mg，0.35mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(10mg，0.0012mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0729-4733
烷/水(10ml，9：1)中的混合物，將氮氣鼓泡通過溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用10ml水稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並使用洗脫液0至10%甲醇的二氯甲烷溶液使粗產物在矽膠上經歷快速管柱層析法，提供(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色粉末(55mg，產率35%)。觀測之m/z：729[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 10.30(s，1H)，9.26 (d，J=7.6Hz，1H)，8.21(d，J=7.6Hz，1H)，7.79-7.34(m，9H)，6,42.(s，1H)，4.52(d，J=16.0Hz，1H)，4.30(s，3H)，4.20(d，J=16.0Hz，1H)，4.15-4.10(s，1H)，3.89(dd，J=14Hz，J=2.8Hz，1H)，3.12(dd，J=14Hz，J=9.6Hz，1H)，2.44-2.41(m，2H)，2.31-2.26(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.55(brs，9H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0730-5409
將(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.055mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.2mmol)和乙酸(10mg，0.16mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0730-4735
烷/甲醇(1：1，3mL)中的溶液在60℃下攪拌過夜，並且然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，蒸發溶劑，得到粗產物(45mg)，為橙色固體，並用於接下來的反應，而無需進一步純化。
將橙色固體產物(45mg，0.05mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0730-4736
烷(3mL)中，加入HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0730-4743
烷溶液(1mL，4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0730-4737
烷溶液)，並在室溫下攪拌1小時。用HCl水溶液中和反應混合物，蒸發溶劑，並用洗脫液0至100%乙腈的水溶液(甲酸作為改性劑)通過HPLC純化粗產物，提供8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(作 為雙甲酸鹽)，為白色固體(13mg，產率32.6%)，m/z實測值：727[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.09(d，J=1.2Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.13(dd，J=9.2Hz，J=1.2Hz，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.79(d，J=9.2Hz，1H)，7.66-7.30(m，7H)，6.57(s，2H)，4.17-3.95(m，9H)，3.11-2.91(m，6H)，2.42-2.31(m，6H)，1.93-1.85(m，2H)。
實施例157：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0731-5410
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0731-5411
在室溫下向N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(85mg，0.09mmol)在DCM/MeOH(2mL，1：1)中的攪拌溶液加入3-甲基氮雜環丁烷-3-醇(41mg，0.47mmol)。在室溫下將反應物攪拌15分鐘，並且依次用乙酸(5.6mg，0.09mmol)，隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(59mg，0.28mmol)處理。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下除去溶劑，得到粗製(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基) 甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，將其用於下述TFA脫保護，而無需進一步純化。MS：m/z實測值800.3[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0732-5412
在室溫下在穩定流中向(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(74mg，0.09mmol)在乾燥DCM(1mL)中的攪拌溶液加入三氟乙酸(0.35mL，4.63mmol)。在室溫下攪拌2小時之後完成反應並在減壓下除去溶劑和過量的酸。黃色粗製油狀物溶解在2mL DMSO中，並在10分鐘升溫內通過HPLC由10-65% MeCN/H2O純化，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(34.6mg)，為白色固體。MS：m/z實測值701.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.70-7.57(m，4H)，7.57-7.50(m，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.35(dd，J=7.5，1.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J=4.3Hz，2H)，4.13-4.05(m，5H)，3.98(d，J=10.2Hz，3H)，3.04(dd，J=9.8，6.1Hz，2H)，2.40-2.29(m，3H)，1.88(d，J=7.3Hz，1H)，1.53(s，3H)。
實施例158：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁 基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0733-5413
((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0733-5414
在室溫下向N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(93mg，0.10mmol)在DCM/MeOH(2mL，1：1)中的攪拌溶液加入3-胺基環丁醇(45mg，0.51mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，將反應物用乙酸(6mg，0.10mmol)，隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(65mg，0.31mmol)一次性處理。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下除去溶劑，得到粗製((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，將其用於下述TFA脫保護，而無需進一步純化。MS：m/z實測值801.5[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0734-5415
在室溫下在穩定流中向粗製((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(80mg，0.10mmol)在乾燥DCM(1mL)中的攪拌溶液加入三氟乙酸(0.38mL，5.00mmol)。在室溫下攪拌2小時之後完成反應，並在減壓下除去溶劑和過量的酸。將黃色粗製油狀物溶解在DMSO(2mL)中，並在10分鐘升溫內通過HPLC由10-65% MeCN/H2O純化，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(13mg)，為白色固體。MS：m/z實測值700.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4Hz，1H)，8.53-8.39(m，3H)，7.90-7.84.(m，1H)，7.81(d，J=1.8Hz，1H)，7.70-7.51(m，6H)，7.47-7.41(m，1H)，7.35(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.15(d，J=1.5Hz，2H)，4.08(q，J=3.6，2.6Hz，4H)，3.95(d，J=7.2Hz，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.56-2.47(m，2H)，2.40-2.30(m，5H)，1.90-1.82(m，1H)。
實施例159：(S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0734-5416
(S)-((8-(3’-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲 基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0735-5417
向N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60mg，0.07mmol)在DCM/MeOH(2mL)的1：1混合物中的攪拌溶液加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(33mg，0.33mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，將反應物用乙酸(4mg，0.07mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(42mg，0.20mmol)一次性處理。在室溫下攪拌2小時之後，向反應物重新加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(33mg，0.33mmol)，隨後三乙醯氧基硼氫化鈉(42mg，0.20mmol)，並將反應升溫至50℃同時攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，得到粗製(S)-((8-(3’-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，將其用於下述TFA脫保護，而無需進一步純化。MS：m/z實測值813.3[M+H]+。
(S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0735-5418
在室溫下在緩慢流中向N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧 基-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM(1mL)中的攪拌溶液加入三氟乙酸(90uL，1.23mmol)。在室溫下攪拌2小時之後完成反應，並在減壓下除去溶劑和過量的酸。將粗製油狀物溶解在DMSO(2mL)中，並在10分鐘升溫內通過HPLC由10-65% MeCN/H2O純化，得到(S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(16.0mg)，為白色固體。MS：m/z實測值749.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.3Hz，1H)，8.45(d，J=8.5Hz，3H)，7.84-7.76(m，2H)，7.70-7.48(m，7H)，7.46-7.39(m，1H)，7.35-7.28(m，1H)，4.16(s，2H)，4.05(t，J=2.2Hz，5H)，3.94(s，1H)，3.86(d，J=1.7Hz，2H)，3.83-3.70(m，6H)，2.92(dd，J=10.7，6.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.86(s，1H)。
實施例160：(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸
Figure 110103685-A0202-12-0736-5419
(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0736-5420
在室溫下向(S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5- ((((5-側氧基吡咯啶-2yl)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯(15mg，0.02mmol)在0.5ml THF中的攪拌懸浮液加入氫氧化鋰(3mg，0.06mmol)在0.1mL水中的水溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並在十分鐘升溫內將溶解在2ml DMSO中的粗殘餘物通過逆相HPLC由10-75% MeCN/H2O純化，得到(S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸(1.6mg)，為白色固體。MS：m/z實測值715.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(dd，J=7.3，2.6Hz，1H)，8.57-8.45(m，3H)，7.85(d，J=2.4Hz，1H)，7.76(dd，J=7.6，2.6Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.53(dd，J=7.5，2.7Hz，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.27(dd，J=7.6，2.6Hz，1H)，4.25(d，J=2.6Hz，2H)，4.03(d，J=2.7Hz，3H)，3.92(d，J=3.3Hz，2H)，3.89(s，1H)，3.15(dt，J=6.7，4.0Hz，2H)，2.79(d，J=7.9Hz，2H)，2.41(d，J=6.2Hz，2H)，2.38-2.27(m，3H)，1.94(s，2H)，1.83(d，J=11.7Hz，1H)。
實施例162：(S)-甲基1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0737-5421
使用氮雜環丁烷-3-羧酸酯HCl和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值727 [M+H]+(方法AF)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.02(d，J=7.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.77(d，J=1.2Hz，1H)，7.70-7.67(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.73(s，2H)，3.64(m，4H)，3.56(s，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.56(d，J=6Hz，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.76-1.67(m，1H)。
實施例163：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)
Figure 110103685-A0202-12-0738-5422
使用(3R,4S)-4-胺基四氫哌喃-3-醇和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值729[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.78(d，J=1.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.61(m，3H)，7.55-7.52(m，3H)，7.42-7.40(m，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.04-3.84(m，10H)，3.44-3.37(m，2H)，3.06(t，J=6.4Hz，1H)，2.73-2.69(m，2H)，2.58-2.57(m，1H)，2.38-2.28(m，3H)，2.16-2.13(m，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)。
實施例166：(2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶 -2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0739-5424
使用(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值743[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(d，J=6.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.82(d，J=1.2Hz，1H)，7.77(d，J=7.6Hz，1H)，7.64-7.59(m，4H)，7.52-7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.27(d，J=7.2Hz，1H)，4.60-4.51(m，3H)，4.36-4.32(m，1H)，4.03(s，3H)，3.99-3.97(m，2H)，3.89-3.88(m，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，2.88-2.85(m，2H)，2.51-2.46(m，1H)，2.37-2.32(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.84-1.83(m，1H)。
實施例169：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0739-5423
使用(R)-吡咯啶-3-醇和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.10(d，J=7.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J=8Hz， 1H)，7.55-7.51(m，4H)，7.44-7.42(m，2H)，7.32(d，J=1.6Hz，1H)，7.18(d，J=7.6Hz，1H)，4.47-4.45(m，1H)，4.31(s，2H)，3.94(s，3H)，3.90(s，2H)，3.85(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.34-3.33(m，2H),3.27-3.26(m，1H)，2.79-2.76(m，2H)，2.28-2.21(m，3H)，1.96-1.95(m，1H)，1.76-1.75(m，1H)。
實施例182：(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸
Figure 110103685-A0202-12-0740-5425
使用3-胺基丙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值701[M+H]+(方法AF)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.17-9.13(m，1H)，8.53(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.68-7.51(m，6H)，7.41-7.40(m，1H)，7.28.(dd，J=7.6Hz,J=2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.05(d，J=1.6Hz，3H)，4.00(d，J=3.2Hz，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.28(t，J=6Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.58(t，J=6Hz，2H)，2.39-2.28(m，3H)，1.93-1.82(m，1H)。
實施例184：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸
Figure 110103685-A0202-12-0741-5426
使用2-胺基-2-甲基丙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.27(d，J=7.2Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.04(s，3H)，3.94-3.87(m，3H)，2.83-2.73(m，2H)，2.38-2.26(m，3H)，1.89-1.80(m，1H)，1.62(s，6H)。
實施例187：(S)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0741-5427
使用2-(甲胺基)乙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值701[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(d，J=7.2Hz，1H),8.42(s，1H)，7.90(d，J=7.6Hz，1H)，7.79(d，J=0.8Hz，1H)，7.68-7.55(m，6H)，7.51-7.50(m，2H)，7.35(d，J=7.6Hz，1H),4.03(s，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H),3.82-3.78(m，1H)，3.34(s， 3H)，2.91-2.87(m，2H)，2.46-2.43(m，3H)，2.18-2.11(m，3H)，1.76-1.73(m，1H)。
實施例189：(S)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0742-5428
使用2-胺基乙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值687[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.20(d，J=7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.70-7.62(m，4H)，7.57-7.54(m，2H)，7.46(d，J=1.2Hz，1H)，7.35(d，J=7.6Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.33(s，2H)，4.17(d，J=2.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.02-3.99.(m，1H)，3.62(s，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.43-2.36(m，3H)，1.91-1.90(m，1H)。
實施例190：N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0742-5429
使用(2S)-2-(甲胺基)丙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯， 以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.21(d，J=7.2Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.70-7.63(m，4H)，7.55-7.53(m，2H)，7.45(d，J=1.6Hz，1H)，7.34(d，J=7.2Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.13-4.08(m，5H)，4.00-3.86(m，2H)，3.04-3.01(m，2H)，2.88(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，1.90-1.88(m，1H)，1.62(d，J=7.2Hz，3H)。
實施例192：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0743-5431
(S)-甲基吡咯啶-3-羧酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0743-5430
在室溫下向(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.3g，2.6mmol)在MeOH(5mL)中的混合物逐滴加入二氯化硫(0.38mL，5.2mmol)。將反應物在N2中在室溫下攪拌1小時，然後濃縮，得到(S)-甲基吡咯啶-3-羧酸酯，為鹽酸鹽，為淺黃色固體，而無需純化(0.46g，粗製物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。3.74(s，3H)，3.58-3.47(m，2H)，3.36-3.30(m，3H)，2.37-2.22(m，2H)。
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0744-5432
使用吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.19(d，J=7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.68-7.62(m，4H)，7.54-7.51(m，2H)，7.42(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.19(m，2H)，4.07(s，3H)，4.03-4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.63-3.60(m，2H)，3.45-3.39(m，3H)，3.13-3.08(m，2H)，2.42-2.30(m，5H)，1.91-1.67(m，1H)。
實施例200：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0744-5433
N-甲基-2-(甲胺基)乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0744-5434
將2-氯乙酸乙酯(5.30mL，49.8mmol)加入過量的40%濃縮的水性甲胺(70mL)中。將反應物在室溫下攪拌12小時。用氯化鈉使所得溶液飽和並用二氯甲烷(80mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，並通過硫酸鎂層過濾。將濾液在真空中濃縮，得到粗製N-甲基-2-(甲胺基)乙 醯胺，為無色油狀物(1.76g，粗製物)，將其用於下一步驟，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 3.19(s，2H)，2.78(s，3H)，2.37(s，3H)。
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0745-5435
使用N-甲基-2-(甲胺基)乙醯胺和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值714[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.21(d，J=7.2Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.70-7.63(m，4H)，7.55-7.53(m，2H)，7.45(d，J=1.6Hz，1H)，7.34(d，J=7.2Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.13-4.08(m，5H)，4.00-3.86(m，2H)，3.04-3.01(m，2H)，2.88(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，1.90-1.88(m，1H)，1.62(d，J=7.2Hz，3H)。
實施例202：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0745-5436
使用2-胺基-N-甲基乙醯胺和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值700.1[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H),8.45(s，1H)，8.42(br，1H)，7.84-7.82(m，2H),7.70-7.53(m，6H)，7.43(d，J=7.2Hz，1H)，7.32(d，J=7.2Hz，1H)，4.12-3.96(m，8H)，3.56(s，2H)，3.01-2.92(m，2H),2.81(s，3H)，2.44-2.30(m，3H)，1.93-1.84(m，1H)。
實施例209：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0746-5437
使用2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值728[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.19(d，J=8.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.81-7.80(m，2H)，7.68-7.52(m，6H)，7.44-7.42(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.31(d，J=7.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.01(d，J=3.2Hz，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.85(s，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.85(s，3H)，2.40-2.33(m，3H)，1.88-1.87(m，1H)，1.48(s，6H)。
實施例210：(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0747-5438
使用3-胺基-N-甲基丙醯胺和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值714[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.68-7.61(m，4H)，7.53-7.51(m，2H)，7.43(d，J=8Hz，1H)，7.35(d，J=7.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.26-4.25(m，2H)，4.03(s，3H)，4.02-4.01(m，1H)，3.38-3.36(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.74(s，3H)，2.69-2.66(m，2H)，2.39-2.36(m，3H)，1.92-1.87(m，1H)。
實施例255：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0747-5439
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0747-5440
使用氮雜環丁烷-3-羧酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基- 4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值813[M+H]+(方法J)。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0748-5441
向(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(0.56g，0.69mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入甲胺HCl(0.14g，2.06mmol)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.66g，3.44mmol)和1-羥基苯并三唑(0.23g，1.72mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，獲得((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(甲基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，呈黃色溶液，將其原樣粗產物使用(觀測之m/z：826[M+H]+(LCMS：方法J)。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0749-5442
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(甲基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯的DMF(8mL)的溶液加入三氟乙酸(20mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺，為淺黃色固體(77mg，產率15%，MS：726.2[M+H]+MS方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(d，J=7.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.56-7.53(m，3H)，7.42(dd，J=1.6Hz，J=8Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.89-3.81(m，3H)，3.75(s，2H)，3.62(t，J=7.6Hz，2H)，3.51(t，J=7.6Hz，2H)，3.31-3.25(m，1H)，2.76-2.67(m，5H)，2.38-2.25(m，3H)，1.88-1.79(m，1H)。
實施例257：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0749-5443
使用(S)-吡咯啶-3-羧酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡 啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值740[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(d，J=7.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.79-7.79(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.69-7.60(m，3H)，7.56-7.51(m，3H)，7.41(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.89-3.85(m，3H)，3.82-3.81(m，2H)，3.03-2.96(m，3H)，2.78-2.68(m，7H)，2.38-2.27(m，3H),2.11-2.01(m，2H)，1.85-1.79(m，1H)。
實施例263：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0750-5444
N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0750-5445
向(S)-2-(甲胺基)丙酸(1g，9.7mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入三乙胺(2mL，15mmol)和二碳酸二三級丁酯(2.7mL，12mmol)。然後將反應物在N2中在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸(2.2g，粗製物，m/z：148[(M-三級丁基)+H]+方法AD)，獲得為無色油狀物，而無需純化。
甲基(1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0750-5446
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1g，4.9 mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入甲胺HCl(0.85g，12.3mmol)和1-羥基苯并三唑(1g，7.4mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後加入1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.8g，15mmol)。將反應物在N2中在室溫下攪拌12小時。然後加入水(50mL)。將混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到甲基(1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.6g，產率56%)，為無色油，而無需純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。6.15-5.98(m，1H)，4.67-4.51(m，1H)，2.78(d，J=4.8Hz，3H)，2.75(s，3H)，1.44(s，9H)，1.31(d，J=7.2Hz，3H)。
(S)-N-甲基-2-(甲胺基)丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0751-5447
向N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲胺基)-2-側氧基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(0.6g，2.8mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(1mL，13mmol)，然後將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到(S)-N-甲基-2-(甲胺基)丙醯胺(0.7g，粗製物)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。4.22-4.21(m，1H)，2.87(d，J=4.8Hz，3H)，2.78(s，3H)，1.54(d，J=6.8Hz，3H)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((甲基((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0751-5448
使用(S)-N-甲基-2-(甲胺基)丙烯醯胺和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸 (S)-三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值828[M+H]+(方法AD)。
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0752-5449
向上述((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((甲基((S)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的DMF(3mL)溶液加入三氟乙酸(4mL，54mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時，然後濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺(26.9mg，產率9%，觀測之m/z：728[M+H]+，方法AD)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，J=1.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.2Hz，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.57-7.53(m，3H)，7.41(dd，J=1.6Hz，J=6Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.89-3.85(m，3H)，3.61(q，J=13.6Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.75-2.68(m，3H)，2.38-2.29(m，6H)，1.89-1.81(m，1H)，1.33(d，J=7.2Hz，3H)。
實施例118：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0753-5450
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0753-5451
向((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.5g，0.89mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.74g，0.89mmol，純度45%)在二
Figure 110103685-A0202-12-0753-4738
烷/H2O混合物(5：1，18mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.38g，1.78mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(58mg，89umol)。然後將混合物在N2中在110℃下攪拌1小時，然後濃縮。通過正相SiO2層析法(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為棕色固體(0.7g，粗製物，觀測之m/z：728[M+H]+，方法AB)。
(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0753-5452
向((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)- [1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.35g，0.48mmol)和(S)-吡咯啶-3-羧酸(0.16g，1.44mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.2g，2.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.31g，1.44mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌2.5小時。將混合物過濾並濃縮，得到(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為棕色粗製油狀物(0.5g，觀測之m/z：827[M+H]+，方法AB)。
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0754-5453
向(S)-1-((6-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(0.5g，0.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(6mL，81mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時，然後濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(114.8mg，產率25%，觀測之m/z：727[M+H]+，方法K)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.93(d，J=7.2Hz，1H)，7.83(d，J=1.2Hz，1H)，7.71(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.65-7.54(m，5H)，7.45(dd， J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.14-4.06(m，5H)，3.98-3.95(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.48-3.37(m，3H)，3.17-3.15(m，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.41-2.27(m，5H)，1.93-1.84(m，1H)。
實施例174：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0755-5454
使用(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇和((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例118類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值729[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.12(d，J=8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(d，J=7.6Hz，1H)，7.66(d，J=8Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.39(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.2Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.93-3.78(m，7H)，3.42-3.33(m，2H)，3.05(t，J=10.4Hz，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.35-2.24(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.46-1.43(m，1H)。
實施例175：8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0756-5455
使用(3S)-吡咯啶-3-醇和((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例118類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.19(d，J=7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.68-7.62(m，6H)，7.46-7.45(m，1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.47(s，2H)，4.23(s，2H)，4.09(s，3H)，4.01(s，1H)，3.61(s，1H)，3.48(s，1H)，3.11(s，2H)，2.41-2.32(m，5H)，2.09(s，1H)，1.88(s，1H)。
實施例197：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0756-5456
使用(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮和((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例118類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值687[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.85(m，2H)，7.68(dd，J=7.6Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.54(m，2H)，7.44(m，1H)，7.36(d，J=7.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.20(s，2H)，4.07(m，4H)，4.00(s，1H)， 3.13(m，3H)，2.91(m，1H)，2.38(m，3H)，1.88(m，1H)，1.25(d，J=6.4Hz,3H)。
實施例198：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0757-5457
((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((R)-2-羥丙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0757-5458
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[(2R)-2-羥丙基]胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.21mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.03g，0.32mmol)在DCM(2ml)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g,0.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.27g，1.13mmol)加入混合物中並攪拌1小時。將反應混合物過濾。將濾液直接用於下一步。(觀測之m/z：787[M]+方法F)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0758-5459
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[(2R)-2-羥丙基]胺基甲酸三級丁酯在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(3mL)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(86mg，兩步驟產率57%)，為甲酸鹽，觀測之m/z：687[M+H]+，方法C)，為白色固體。)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，4H)，7.53(m，2H)，7.44(d，J=6.0Hz 1H)，7.36(d，J=8.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.19(s，2H)，4.09(s，4H)，3.99(s，1H)，3.12(m，3H)，2.91(m，1H)，2.39(m，3H)，1.88(d，J=7.6Hz，1H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)。
Figure 110103685-A0202-12-0758-5460
實施例165：8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1- 基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0759-5461
2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 110103685-A0202-12-0759-5462
將氯(異丙基)鎂氯化鋰(110mL，144mmol，1.3M)在THF(180mL)中的混合物冷卻至-20℃，然後將1,3-二溴-2-氯苯(30g，110mmol)加入混合物中，並在N2中在-20℃下攪拌1小時，然後將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(29mL，144mmol)加入混合物中，並在-10℃下攪拌0.5小時。將反應升溫至室溫，並在N2中攪拌4小時。將混合物冷卻至0℃，將水(300mL)加入混合物中，並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物過濾並濃縮以除去大部分THF，然後用EtOAc(2×400mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，為白色固體(30g，產率58%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.59(dd，J1=1.6Hz，J2=8Hz，1H)，7.52(dd，J1=1.6Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.02(t，J=7.6Hz，1H)，1.30(s，12H)。
8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0759-5463
向8-溴-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11g，43.13mmol)在CHCl3(450mL)中的溶液加入MnO2(26.05g，299.67 mmol)。將混合物在N2中在60℃下攪拌15小時，然後通過Celite過濾，並用THF(10×80mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮，並在15℃下將粗產物與EtOAc/石油醚(1/2，60mL)一起研製0.5小時。藉由過濾收集棕色固體，得到8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(7.3g，產率67%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.14(s，1H)，9.05(d，J=7.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.26(s，1H)，7.79(d，J=7.6Hz，1H)。
8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0760-5464
向8-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(7g，27.7mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7g，22.1mmol)在THF/H2O混合物(5：1，120mL)中的混合物加入碳酸鉀(11.5g，83mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(2.3g，2.8mmol)。將反應物在N2中在80℃下攪拌3小時，然後濃縮。在15℃下將殘餘物與EtOAc(50mL)一起研製0.5小時，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(7.5g，產率74%)，為棕色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.20(s，1H)，9.27(d，J=6.4Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.76(d，J=6.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)。
8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0760-5465
向8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶- 3-甲醛(7.5g，20.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(10.5g，41.2mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0761-4740
烷/THF混合物(1：1，200mL)中的混合物加入乙酸鉀(6.1g，61.9mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.7g，2.1mmol)。將反應物在N2中在110℃下攪拌12小時，然後濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(6.5g，產率57%，觀測之m/z：411[M+H]+，方法Q)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.19(s，1H)，9.24(d，J=7.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，1.33(s，12H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0761-5466
向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(2g，6.12mmol)、8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(3.77g，9.19mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0761-4739
烷/H2O混合物(5：1，48mL)中的混合物加入磷酸鉀(2.6g，12.2mmol)和二氯[1,1'-雙(二-異丙基膦)二茂鐵]鈀(II)(0.4g，0.61mmol)，並且然後將混合物在N2中在110℃下攪拌1小時。將混合物過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，然後在15℃下與EtOAc/石油醚(1：1，12mL)一起研製0.5小時，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.8g，產率48%，觀測之m/z：530[M+H]+，方法AD)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H),10.18(s，1H),9.26(d，J=7.2，1H),8.77(s，1H),8.20(d，J=8，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.70-7.61(m，4H)，7.56- 7.55(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，4.04(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0762-5467
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(250mg，0.47mmol)、(S)-吡咯啶-3-醇(411mg，4.71mmol)、乙酸鈉(232mg，2.83mmol)、4Å分子篩(80mg)的混合物加入DCM(20mL)，並將反應物在N2中在室溫下攪拌2小時。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(599mg，2.83mmol)加入反應，然後將其在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將反應物過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(56.5mg，產率18%，觀測之m/z：672[M+H]+，方法A)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.12(d，J=7.6Hz，1H),8.42(s，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.64-7.58(m，3H)，7.51-7.49(m，3H)，7.39-7.38(m，1H)，7.23(d，J=7.2Hz，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.98(s，3H)，3.74-3.71(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，2.90-2.82(m，4H)，2.64-2.58(m，4H)，2.18-2.13(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)。
實施例185：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0763-5468
使用(S)-1-胺基丙-2-醇和8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例165類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值648[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=7.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，J=7.6Hz，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.55-7.52(m，3H)，7.42(d，J=1.6Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.93-3.81(m，6H)，2.67-2.55(m，4H)，1.18(d，J=6.0Hz，6H)。
實施例186：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0763-5469
使用(R)-1-胺基丙-2-醇和8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例165類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值648[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.02(d，J=7.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.79(d，J=9.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.58-7.56(m，2H)，7.49-7.48(m，2H)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，4.52(d，J=4.4Hz，1H)，4.47(d，J=4.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76-3.67(m，6H)，3.32(s，1H)，2.50-2.43(m，4H)，2.16(s，1H)，1.05(dd，J=8.0Hz,J=6.4Hz，6H)。
Figure 110103685-A0202-12-0764-5470
實施例193：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0764-5471
(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0764-5472
向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(3g，9.19mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(2.08g，13.8mmol)的DCM(50mL)溶液加入乙酸鈉(1.51g，18.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.92g，13.8mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時，得到(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g，粗製物，觀測之m/z：424[M+H]+(LCMS：方法A))，為黃色溶液DCM。
((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧 基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0765-5473
向(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(3.9g，9.18mmol，1eq)的DCM(70mL)溶液加入三乙胺(2.56mL，18.4mmol)和二碳酸二三級丁酯(4.01g，18.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將H2O(50mL)加入混合物中，並且然後用DCM(40mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(2g，兩步驟產率42%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.85(d，J=6.4Hz，1 H)，7.77(s，1 H)，7.58(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.39(t，J=8Hz，1 H)，7.24(d，J=7.2Hz，1 H)，4.47-4.34(m，2 H)，3.91(s，3 H)，3.78-3.76(m，1H)，3.31-3.26(m，2 H)，2.18-2.06(m，3 H)，1.74(m，1 H)，1.40(d，J=52.8Hz，9 H)。
((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0765-5474
向((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1g，1.91mmol，1eq)在二
Figure 110103685-A0202-12-0765-4628
烷(3mL)中的混合物加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.45g，5.72mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.16g，0.19mmol)和乙酸鉀(0.56g， 5.72mmol)。將反應物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(1g，產率65%，觀察到的LCMS：572[M+H]+，LCMS方法J)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0766-5475
向((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.5g，0.87mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0766-4629
烷/H2O(4：1,(2.5mL)中的混合物加入8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.56g，1.49mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.06g，0.09mmol)和磷酸鉀(0.56g，2.62mmol)。將反應物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.34g，產率52%，觀察到的LCMS：742[M+H]+，LCMS方法J)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0767-5476
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.4mmol)在DCM/MeOH(1：1，4mL)中的混合物加入(S)-1-胺基丙-2-醇(0.18g，2.42mmol)、乙酸鈉(0.2g，2.42mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(0.08g，1.21mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.4g，粗製物，觀察到的LCMS：801[M+H]+，LCMS方法J))。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0767-5477
將((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.4g，0.5mmol)在DCM/TFA(1：2,15mL)中的混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)- 3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(42.3mg，產率12%，觀察到的MS：701[M+H]+，MS方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.06(d，J=7.6Hz，1H)，7.75(d，J=7.6Hz，1H)，7.71(d，J=1.6Hz，1H)，7.67(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.54-7.48(m，3H)，7.41(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.25(d，J=7.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.02-3.84(m，6H)，2.73-2.69(m，3H)，2.63-2.60(m，4H)，2.38-2.29(m，3H)，1.86-1.81(m，1H)，1.18(d，J=7.4Hz，3H)。
實施例204：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0768-5478
使用(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值727[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(d，J=7.6Hz，1H)，7.84(d，J=7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68-7.53(m，6H)，7.45-7.43(m，1H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.13-4.12(m，2H)，4.08(s，3H)，4.06-3.98(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.64(s，3H)，3.51-2.31(s，7H)，1.92-1.88(m，1H)，1.43(s，3H)。
Figure 110103685-A0202-12-0769-5481
實施例205：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0769-5479
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0769-5480
向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.7g，1.85mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0769-4630
烷/H2O(3：1，8mL)中的溶液加入6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-(0.73g，1.95mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.12g，0.18mmol)和磷酸鉀(1.18g，5.55mmol)。將反應物在110℃下攪拌0.5小時，然後將其過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黑色固體(0.45g，產率44%，MS：544 [M+H]+，(LCMS方法J))。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0770-5482
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-(0.09g，0.17mmol)在DCM/MeOH(1：1，4mL)中的溶液加入(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇HCl(0.08g，0.58mmol)、乙酸鈉(0.05g，0.66mmol)。然後將反應物在室溫下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.04g，0.66mmol)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(14.1mg，產率12%，觀察到的MS：714[M+H]+，MS方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.06(d，J=7.6Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.66(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H),7.54-7.48(m，3H)，7.41(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.2Hz，1H)，4.04(m，3H)，3.83(m，2H)，3.73(m，2H)，3.59-3.46(m，2H)，2.61(s，3H)，2.35-2.28(m，4H)，1.91-1.86(m，4H)，1.36-1.35(m，6H)。
實施例230：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0771-5483
使用(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基).胺基甲酸三級丁酯，以與實施例205類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值714[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.06(d，J=7.6Hz，1H),7.72-7.61(m，5H),7.53-7.51(m，3H)，7.41(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.84(s，2H)，3.74(s，2H)，3.05-2.91(m，2H)，2.61(m，3H)，2.39-2.32(m，4H),1.94-1.85(m，4H)，1.32-1.31(m，6H)。
實施例181：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0771-5484
使用(S)-1-胺基丙-2-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例205類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值662[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.07(d，J=7.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.80(d，J=8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.66(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H),7.54-7.50(m，3H)，7.41(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，4.29-4.21(m，2H)，4.09-4.00(m，7H)，3.06(dd，J=1.6Hz， J=12.4Hz，1H),2.92-2.84(m，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.61(s，3H)，1.22(dd，J=6.4Hz，J=8Hz，6H)。
實施例229：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0772-5485
使用(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值727[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.09(d，J=7.6Hz，1H)，7.80(d，J=7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.66(d，J=6.8Hz，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.41(d，J=7.6Hz，1H)，7.29(d，J=7.2Hz，1H),4.21(s，2H)，4.08-4.05(m，5H)，3.95-3.92(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，2.95-2.91(m，2H)，2.61(s，3H)，2.55-2.50(m，2H)，2.35-2.30(m，5H)，1.86-1.84(m，1H)，1.39(s，3H)。
實施例269：2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0772-5486
使用2-胺基乙酸甲酯和(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯 苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值727[M+H]+(方法AD)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.06(d，J=7.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.2Hz，1H)，7.71-7.61(m，4H)，7.53-7.49(m，3H)，7.40(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，7.26(d，J=7.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.95(s，2H)，3.90-3.81(m，3H)，3.72(s，3H)，3.51(s，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.62(s，3H)，2.38-2.29(m，3H)，1.86-1.79(m，1H)。
實施例265：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0773-5487
使用吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯HCl和(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值755[M+H]+(方法AD)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.13(d，J=7.2Hz，1H)，7.92(d，J=7.6Hz，1H)，7.81(d，J=1.6Hz，1H)，7.70(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.66-7.54(m，5H)，7.46(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，7.39(d，J=7.6Hz，1H)，4.41-4.33(m，2H)，4.12-3.44(m，13H)，3.30-3.26(m，2H)，2.68-2.38(m，9H)，1.98-1.92(m，1H)。
實施例285：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0774-5488
使用(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇和(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值743[M+H]+(方法K)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.04(d，J=7.2Hz，1H)，7.72(d，J=7.2Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.65(d，J=6.4Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.38(d，J=6.4Hz，1H)，7.23(d，J=7.2Hz，1H)，4.01(m，4H)，3.97-3.91(m，2H)，3.87-3.78(m，4H)，3.42-3.40(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.73-2.57(m，6H)，2.35-2.15(m，4H)，1.85-1.76(m，1H)，1.55-1.46(m，1H)。
實施例287：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0774-5489
使用2-胺基乙醇和(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值687[M+H]+(方法AG)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.09(d，J=7.6Hz，1H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.77(d，J=1.6Hz，1H)， 7.67-7.65(m，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.58-7.50(m，3H)，7.41(dd，J=9.2Hz，J=6.0Hz，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.39(s，2H)，4.11(d，J=3.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.96(d，J=5.2Hz，1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.62(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0775-5490
實施例290：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0775-5491
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0775-5492
將((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡 啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.1g，0.13mmol)、1,3-二胺基丙-2-醇(0.04mg，0.4mmol)、碳酸鉀(0.19g，1.35mmol)和I2(0.2g，0.8mmol)在t-BuOH(5mL)中的混合物用N2脫氣，並且然後在N2氣壓中在75℃下攪拌1小時。將溶液用飽和亞硫酸鈉水溶液鹼化，並且然後用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(10mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.12g)，為黃色固體(觀測之m/z：812[M+H]+(LCMS方法C)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0776-5493
將((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.12g)和三氟乙酸(1.5mL)在DCM(4mL)中的混合物用N2脫氣，然後將反應物在N2氣壓中在25℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體。(12.7mg，產率11%，觀測之m/z：712[M+H]+，LCMS方法K)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 9.92(s，2H)，9.09(d，J=7.6Hz，1H)，7.92(d，J=1.6Hz，1H)，7.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.73-7.65(m，5H)，7.62-7.56(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，5.62(d，J=2.4Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.94(s，3H)，3.80-3.59(m，4H)，3.42(s，3H)，2.67(m，2H)，2.47(m，3H)，2.16-2.13(m，3H)，1.72(m，1H)。
實施例296：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0777-5494
使用氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯和(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例193類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值741[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.11(d，J=7.2Hz，1H)，7.92(d，J=7.6Hz，1H)，7.79(d，J=1.2Hz，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.55(m，5H)，7.47-7.45(m，1H)，7.38(d，J=7.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.51-4.31(m，6H)，4.12-4.05(m，4H)，3.82-3.74(m，4H)，3.31-3.22(m，2H)，2.66(s，3H)，2.48-2.36(m，3H)，1.99-1.90(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0778-5495
實施例286：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0778-5497
(S)-8-溴-2-甲基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0778-5496
將8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.8g，3.0mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(1.3g，8.9mmol)和乙酸鈉(0.74g，8.9mmol)在DCM/MeOH(2：1，45mL)中的混合物用N2脫氣，並且然後將混合物在N2氣壓中在20℃下攪拌1小時。向該溶液加入氰基硼氫化鈉(0.56g，8.9mmol)，並且然後將混合物在N2氣壓中在20℃下攪拌0.5小時，得到(S)-8-溴-2-甲基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，呈黃色 溶液。觀測之m/z：365[M+H]+(LCMS方法J)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0779-5498
向來自上述步驟的(S)-8-溴-2-甲基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在DCM/MeOH中的溶液加入二碳酸二三級丁酯(1.4mL)和三乙胺(1.25mL)。將混合物用N2脫氣，並將反應物在N2氣壓中在25℃下攪拌0.5小時。加入水(30mL)並且然後將反應物用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.52g，產率34%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.94(d，J=1.6Hz，1H)，7.47(dd，J=10Hz，J=5.6Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，3.77(s，1H)，3.53-3.49(m，2H)，3.20-3.18(m，2H)，2.95(m，2H)，2.43(s，3H)，1.69-1.62(m，2H)，1.39(s，9H)。
((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0780-5499
將((8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.48g，1.0mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.55g，1.1mmol)、磷酸鉀(0.66g，3.1mmol)和二氯[1,1'-雙(二異丙基膦)二茂鐵]鈀(II)(0.07g，0.1mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0780-4631
烷/H2O(5：1，2.4mL)中的混合物用N2脫氣，並且然後將混合物在N2中在80℃下攪拌2小時。向反應混合物加入水(30mL)，並且然後用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(20mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.4g，產率71%)，為黃色油狀物。(觀測之m/z：742[M+H]+，LCMS方法AD)。
((8-(2,2’-二氯-3’-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0780-5500
將((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲 基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.25g，0.34mmol)、(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇(0.12g，1.0mmol)和乙酸鈉(0.08g，1.0mmol)在DCM/MeOH(2：1，15mL)中的混合物用N2脫氣，然後將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(0.08g，1.3mmol)，然後將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌0.5小時，產生N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[[(3R,4S)-3-羥基四氫哌喃-4-基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-甲基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為在DCM/MeOH中的黃色溶液(2：1，15mL)(觀測之m/z：843[M+H]+，LCMS方法AD)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0781-5501
向N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[[(3R,4S)-3-羥基四氫哌喃-4-基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-甲基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯在DCM/MeOH(2：1，15mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.5mL)的DCM(7.5mL)溶液。將反應物用N2脫氣，然後在N2氣壓中在25℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，甲酸鹽，為白色固體。(27.2mg，產率10%，觀測 之m/z：743[M+H]+，LCMS方法K)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.08(d，J=7.6Hz，1H)，8.41(br，1H)，7.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.74(d，J=1.2，1H)，7.67(dd，J=9.6Hz，J=5.6Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42(dd，J=9.2Hz，J=6.0Hz，1H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，4.28-4.21(m，4H)，4.08(s，3H)，4.05-3.93(m，3H)，3.69-3.62(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.12-3.02(m，4H)，2.62(s，3H)，2.38-2.33(m，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.88(d，J=7.2Hz，1H)，1.79-1.70(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0782-5504
實施例226：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0782-5502
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0782-5503
在N2氣壓中向8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-3-甲醛(0.15g，0.56mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.41g，0.6mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0783-4632
烷/H2O混合物(5：1，6mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.02g，0.03mmol)和碳酸鉀(0.23g，1.68mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並向殘餘物加入水(25mL)和飽和鹽水溶液(20mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，50mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-65% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(110mg，產率16%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.05(s，1H)，8.58(s，1H)，7.73(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.57-7.53(m，2H)，7.46-7.43(m，3H)，7.26(m，1H)，4.45-4.32(m，2H)，3.92(s，3H)，3.74(m，1H)，3.08(s，3H)，2.07-1.89(m，5H)，1.34(m，9H)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0783-5505
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(100mg，0.13mmol)和(S)-1-胺基丙-2-醇(20.2mg，0.27mmol)在DCM(3mL)中 的混合物一次性加入乙酸鈉(22mg，0.27mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(85.6mg，0.4mmol)。將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌12小時。獲得產物((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(呈黃色溶液)，將其用於下一步驟，而無需後處理或純化(m/z實測值801[M+H]+，方法AF)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0784-5506
向來自先前步驟的((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的DCM(3mL)溶液加入三氟乙酸(1.5mL，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為甲酸鹽(19.2mg，兩步驟產率20%，觀測之m/z：701[M+H]+，方法AH)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.36(s，1H)，7.93(d，J=7.2Hz，1H)，7.71-7.56(m，6H)，7.50-7.48(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，5.32(d，J=5.2Hz，1H)，4.12-4.05(m，4H)，3.98-3.48(m，5H)，3.07-3.00(m，6H)，2.80-2.75(m，1H)，2.22-2.13(m，3H)，1.78-1.76(m，1H)，1.12(d，J=6.4Hz，3H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.33(s，1H)，7.88(d， J=7.6Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.62-7.61(m，3H)，7.57-7.51(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.36(d，J=7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.29-4.23(m，4H)，4.16-4.03(m，5H)，3.33-3.11(m，6H)，2.97-2.91(m，1H)，2.50-2.33(m，3H)，1.97-1.91(m，1H)，1.27(d，J=6Hz，3H)。
Figure 110103685-A0202-12-0785-5507
實施例211：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0785-5508
8-(3-溴-2-氯苯基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0785-5509
向8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.03g，3.86mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.35g，4.24mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0785-4633
烷/H2O混合物(5：1，48mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.16g，0.19mmol)和碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)。將 混合物在N2氣壓中在100℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並向殘餘物加入水(20mL)、石油醚(10mL)、MeCN(20mL)和乙酸乙酯(10mL)。通過正相SiO2層析法(0-30% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化所得黃色固體，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.75g，產率37%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.08(s，1H)，8.60(s，1H)，7.97(d，J=8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，3.09(s，3H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0786-5510
向8-(3-溴-2-氯苯基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.55g，1.46mmol)和((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.13g，1.38mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-0786-4634
烷/H2O混合物(5：1，4.8mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.09g，0.15mmol)和磷酸鉀(0.93g，4.37mmol)。將混合物在N2氣壓中在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並向殘餘物加入水(50mL)和飽和鹽水溶液(50mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，200mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(20-80% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到0.33g產物。通過逆相HPLC進一步純化0.215g產物，得到(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基 甲酸三級丁酯(40mg，觀測之m/z：742[M+H]+，方法AI)，為黃色固體。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0787-5511
在N2氣壓中向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(35mg，0.05mmol)和為鹽酸鹽的3-胺基-1-甲基-環丁醇(19mg，0.14mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(5.8mg，0.07mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。獲得((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(觀測之m/z：827[M+H]+，方法AF)在DCM混合物(1.5mL)中的溶液，為黃色溶液。將粗產物用於下一步驟，而無需純化。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0787-5512
向來自先前步驟的((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 -8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的DCM(1.5mL)溶液加入三氟乙酸(0.3mL，4.05mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為淺黃色油狀物(9.8mg，兩步驟產率28%，觀測之m/z：727[M+H]+，(方法AE)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.31(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.68(dd，J=8Hz，J=2Hz，1H)，7.61-7.60(m，3H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，7.20(m，1H)，4.07-3.94(m，9H)，3.18(s，3H)，2.93-2.92(m，2H)，2.45-2.28(m，7H)，1.92-1.83(m，1H)，1.42(s，3H)。
實施例254：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0788-5513
使用(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例226類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值727[M+H]+(方法AD)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.31(s，1H)，7.84(d，J=7.6Hz，1H)，7.69(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.62-7.61(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.42(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.33(d，J=7.6Hz，1H)，7.21(m，1H)，4.15-4.08(m，7H)，4.01-3.97(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.19 (s，3H)，3.01-2.99(m，2H)，2.54-2.49(m，2H)，2.40-2.30(m，5H)，1.93-1.85(m，1H)，1.40(s，3H)。
實施例291：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0789-5514
使用氮雜環丁烷-3-羧酸酯和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例226類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值741[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.23(s，1H)，7.80(d，J=7.6Hz，1H)，7.68(dd，J=8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.60(d，J=4.4Hz，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30(d，J=7.2Hz，1H)，7.14-7.14(m，1H)，4.06-3.88(m，12H)，3.77(s，3H)，3.61-3.53(m，1H)，3.13(s，3H)，2.94-2.84(m，2H)，2.40-2.33(m，3H)，1.92-1.83(m，1H)。
實施例294：2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0789-5515
使用2-胺基乙酸甲酯HCl和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3- 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例226類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。8.24(s，1 H)，7.83(d，J=7.6Hz，1 H)，7.68(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.61-7.59(m，2 H)，7.56-7.50(m，3 H)，7.43-7.41(m，1 H)，7.14(s，1 H)，4.08(s，5H)，3.98-3.97(m，3 H)，3.78(s，3 H)，3.74(s，2 H)，3.15(s，3 H)，2.99-2.96(m,H)，2.42-2.38(m，3 H)，1.91-1.84(m，1 H)。
實施例295：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0790-5516
使用(3S)-吡咯啶-3-羧酸甲酯HCl和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例226類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值755[M+H]+(方法AH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，J=7.2Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.94(s，3H)，3.85-3.81.(m，2H)，3.70-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，4H)，3.11-3.05(m，2H)，3.01(s，3H)，2.89-2.87(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.68-2.65(m，4H)，2.19-1.95(m，5H)，1.77-1.69(m，1H)。
實施例308：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3- (((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0791-5517
使用2-胺基乙醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例226類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值687[M+H]+(方法AG)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.19(s，1H)，7.73(d，J=7.6Hz，1H)，7.65(dd，J=9.2Hz，J=6.4Hz，1H)，7.58-7.57(m，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.38(dd，J=9.2Hz，J=6.0Hz，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.02(s，3H)，3.87-3.79(m，5H)，3.73-3.70(m，2H)，3.11(s，3H)，2.84-2.81(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.38-2.23(m，3H)，1.86-1.77(m，1H)。
實施例323：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0791-5518
使用1,3-二胺基丙-2-醇和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例290類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值712[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.74(s，1H)，7.81(m，2H)，7.69-7.63(m，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46(s，1H)，7.42(dd，J=1.6Hz，J=7.2Hz，1H)，7.29(d，J=7.2Hz，1H)， 4.39(t，J=3.2Hz，1H)，4.06-3.92(m，6H)，3.71-3.67(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.19(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.42-2.30(m，3H)，1.95-1.84(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0792-5519
實施例199：2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0792-5520
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0792-5521
向(S)-三級丁基((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯在DCM(15mL)中的混合物加入三氟乙酸(1.75mL，23.6mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色粗製油狀物(350mg，觀測之m/z：628[M+H]+(方法AD)。
2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0793-5522
向(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(350mg，0.56mmol)、2,4-二胺基丁酸HCl(172mg，1.11mmol)在DMA(3mL)中的混合物加入碳酸鉀(770mg，5.57mmol)、碘(848mg，3.34mmol)，並且然後將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸(23.3mg，觀測之m/z：726[M+H]+，方法A)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.34(d，J=7.2Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，J=7.2Hz，1H)，7.72(d，J=8Hz，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.55-7.48(m，2H)，7.40(d，J=1.2Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，4.09(s，3H)，3.86-3.81(m，3H)，3.65-3.62(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.35-2.18(m，5H)，1.82-1.80(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0793-5523
實施例161：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0794-5524
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0794-5525
在N2氣壓中向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.6g，0.82mmol)和1,3-二胺基丙-2-醇(0.22g，2.47mmol)在DMA(8mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(0.8g，5.76mmol)和碘(1.25g，4.94mmol)。將混合物在35℃下攪拌16小時。加入水(20mL)，然後加入飽和亞硫酸鈉水溶液(40mL)和飽和鹽水溶液(20mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，2×200mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為棕色膠狀物(0.65g，粗製物，觀測之m/z：798[M+H]+，方法AF)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0794-5526
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2- 基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.6g，0.75mmol)在THF(0.5mL)中的混合物加入三氟乙酸(4mL，54mmol)，並將反應物在室溫下攪拌2小時，然後在40℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(25.3mg，產率4%，觀測之m/z：698[M+H]+，方法AF)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.38(s，1H)，9.13(d，J=7.2Hz，1H)，7.89(d，J=1.6Hz，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.53(d，J=7.6Hz，2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，7.21(m，1H)，5.91(s，1H)，4.23(s，1H)，3.96(s，3H)，3.74(s，2H)，3.70-3.52(m，5H)，2.76-2.72(m，1H)，2.53-2.50(m，1H)，2.32-2.27(m，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.73-1.66(m，2H)，1.22-1.16(m，1H)，0.77(m，1H)。
實施例167：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0795-5527
2,3-二胺基丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0795-5528
在室溫下向為鹽酸鹽的2,3-二胺基丙酸(1g，7.11mmol)的MeOH(15mL)的溶液加入二氯化硫(2.58mL，35.57mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應物濃縮，得到粗製2,3-二胺基丙酸甲酯，為鹽酸鹽，為白色固體(1.4g，粗製物)，將其用於下一步驟，而 無需進一步純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 4.51-4.47(m，1H)，3.96(s，3H)，3.55-3.33(s，2H)。
Figure 110103685-A0202-12-0796-5529
使用2,3-二胺基丙酸甲酯和((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例161類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值724[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.34-9.32(m，2 H)，7.93(s，1H)，7.92(s，1 H)，7.83(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.65(m，4 H)，7.63-7.53(m，2 H)，7.45-7.43(dd，J=2.0Hz，J=7.6Hz，1 H)，7.32(d，J=7.6Hz，1 H)，4.10-4.08(m，5 H)，3.99-3.93(m，4 H)，3.01-2.98(m，2 H)，2.42-2.34(m，3 H)，1.94-1.85(m，1 H)。
Figure 110103685-A0202-12-0796-5530
實施例171：2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0796-5531
2-(8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧 酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0797-5532
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(500mg，0.69mmol)和2,3-二胺基丙酸甲酯HCl(127mg，0.82mmol)的DCM(10mL)溶液加入碳酸鉀(474mg，3.43mmol)。將反應物在0℃下攪拌2小時，然後加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(147mg，0.82mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，然後加入H2O(20mL)，然後用DCM(60mL)萃取混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將粗產物與EtOAc(20mL)一起研製30分鐘。將濾液在真空中濃縮，得到2-(8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，為深紅色油狀物(500mg，粗製物)，將其用於下一步驟，而無需進一步純化。
2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0797-5533
向2-(8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(200mg，0.24mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸 (7.50mL，101.30mmol)，將反應物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並且然後通過逆相HPLC純化，得到2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，為甲酸鹽，黃色固體(31mg，產率15%)。觀測之m/z：726[M]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.42(d，J=7.2Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，J=6.8Hz，1H)，7.86(d，J=6.8Hz，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.59-7.54(m，2H)，7.45(d，J=7.2Hz，1H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，5.11-5.06(dd，J=6.8Hz，J=12Hz，1H)，4.38-4.25(m，2H),4.18(s，2H)，4.09(s，3H)，4.06-4.02(m，1H)，3.89(s，3H)，3.08(br s，2H)，2.43-2.34(m，3H)，1.91-1.90(m，1H)。
實施例179：2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0798-5534
使用2,3-二胺基丙酸和((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例161類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值712[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.33(d，J=7.2Hz，1H)，9.16(s，1H)，8.17(d，J=2.0Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.75-7.59(m，5H)，7.52(d，J=6.0Hz，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.98(s，3H)，3.83-3.79(m，1H)，2.99-2.89(m，3H)，2.23-2.24(m，3H)，1.79-1.75(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0799-5535
實施例168：2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0799-5536
2-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙醇
Figure 110103685-A0202-12-0799-5537
向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(3g，9.19mmol)和2-胺基乙醇(0.83mL，13.8mmol)的DCM(80mL)溶液加入乙酸鈉(1.51g，18.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌6小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.92g，13.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。獲得粗製2-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙醇(3.41g，粗製物)，為黃色DCM溶液(80mL)。
((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0800-5538
向2-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙醇(3.41g，9.18mmol)的DCM(80mL)溶液加入三乙胺(3.83mL，27.5mmol)和二碳酸二三級丁酯(6.01g，27.5mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後用H2O(50mL)淬滅，並用DCM(60mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色油狀物(3g，產率56.42%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.59(d，J=6.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.40(s，2H)，3.91(s，3H)，3.71(m，2H),3.44(s，2H),1.17(s，9H)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0800-5539
向((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.5g，3.18mmol)和8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.44g，3.50mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0800-4635
烷/H2O(10：1，55mL)中的混合物加入1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(207mg，0.32mmol)，隨後加入磷酸鉀(2.02g，9.54mmol)。將反應物在110℃下攪拌0.5小時。在冷卻之後，向混合物加入H2O(100mL)，並用EtOAc(2×100mL)萃取。將有機層濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/30% THF的石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’- (3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為橙色固體(0.9g，產率41%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.24(d，J=7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，7.89(s，1H)，7.88-7.22(m，9H)，4.42(s，2H)，3.95(s，3H)，3.70(m，3H),3.45(br s，2H),1.38(s，9H)。
(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0801-5540
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，0.44mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(86.0mg，0.67mmol)、乙酸鈉(72.9mg，0.89mmol)、氰基硼氫化鈉(83.7mg，1.33mmol)並在室溫下攪拌12小時。獲得產物(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(350mg，粗製物)，為粗製黃色DCM溶液(10mL)，並用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0801-5541
向(S)-1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(350mg，0.44mmol)的DCM(10mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(14.58mL，197mmol)，並在室溫下攪拌2.5小時。將混合物在真空中直接濃縮，並通過逆相HPLC純化，得到(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸，為甲酸鹽，為白色固體(89.8mg，產率26%)。m/z：688[M+H]+(方法A)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.21(d，J=7.2Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.71-7.63(m，6H)，7.46(dd，J=7.6Hz，J=1.2Hz，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，4.51(d，J=12.8Hz，1H)，4.29-4.22(m，3H)，4.11(s，3H)，3.87-3.85(m，2H)，3.61(t，J=9.2Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.19(t，J=5.2Hz，2H)，2.46(t，J=8.4Hz，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.92-1.89(m，1H)，1.72(s，3H)。
實施例172：(S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0802-5542
使用(S)-吡咯啶-3-羧酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例168類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值674[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.20(d，J=7.6Hz，1 H)，8.54(s，1 H)，7.86(s，1 H)，7.78(d，J=7.6Hz，1 H)，7.69-7.61(m，4 H)，7.55-7.52(m，2 H)，7.43(d，J=7.2Hz，1 H)，7.29(d，J=7.2Hz，1 H)， 4.33(s，2 H)，4.06-4.01(m，4 H)，3.97(s，2 H)，3.75(t，J=5.6Hz，2 H)，3.50-3.37(m，3 H)，3.12-3.07(m，1 H)，2.88(t，J=4.2Hz，2 H)，2.32-2.23(m，2 H)。
實施例191：((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸
Figure 110103685-A0202-12-0803-5543
使用(S)-2-胺基-3-羥基丙酸和((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例168類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值664[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(d，J=7.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.87(t，J=7.2Hz，2H)，7.68-7.61(m，4H)，7.54-7.51(m，2H)，7.44(d，J=2.0Hz，1H)，7.36(d，J=7.2Hz，1H)，4.35(d，J=36Hz，4H)，4.11-4.07(m，4H)，3.98-3.94(m，1H)，3.86-3.83(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)。
實施例195：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0803-5544
使用(2S)-1-胺基丙-2-醇和6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛，以與實施例168類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值648[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17 (d，J=7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.84(m，2H)，7.65(m，4H)，7.63(m，2H)，7.43(m，1H)，7.33(d，J=7.6Hz，1H)，4.19(m，4H)，4.04(m，5H)，3.04(m，2H)，2.84(m，2H)，1.22(m，6H)。
實施例196：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0804-5545
使用(2R)-1-胺基丙-2-醇和6-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛，以與實施例168類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值648[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.86(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62(m，3H)，7.54(m，2H)，7.43(m，1H)，7.35(d，J=7.6Hz，1H)，4.27(m，4H)，4.07(m，5H)，3.11(m，2H)，2.89(m，2H)，1.24(m，6H)。
實施例188：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0804-5546
以與實施例168類似的方式製備該化合物，但是在最終還原胺化中使用氮雜環丁烷-3-羧酸和((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯。MS：m/z實測值660[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.19-9.17(m， 1H)，8.50(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.69-7.53(m，6H)，7.44-7.30(m，2H)，4.27(d，J=8.4Hz，2H)，4.18-4.05(m，8H)，3.79-3.77(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.96-3.95(m，1H)，2.68(s，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0805-5547
實施例178：8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0805-5548
(S)-三級丁基((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯
Figure 110103685-A0202-12-0805-5549
向(S)-三級丁基((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(3g，5.34mmol)、6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(2.99g，8.01mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0805-4636
烷/H2O混合物(5：1，60mL)中的溶液加入磷酸鉀(3.4g，16mmol)、二氯[1,1'- 雙(二異丙基膦)二茂鐵]鈀(II)(0.35g，0.53mmol)。將反應物在N2中在110℃下攪拌0.5小時，然後濃縮。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(3.2g，產率82%)，為棕色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.28(s，1H),9.02(d，J=7.9Hz，1H)，8.23-8.19(m，2H)，7.76-7.75(m，2H)，7.62-7.46(m，7H)，4.42-2.32(m，2H)，4.04(s，3H)，3.83-3.78(m，1H)，3.36(s，2H)，2.23-2.04(m，4H)，1.38(s，9H)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-0806-5550
將(S)-三級丁基((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，0.41mmol)、三氟乙酸(1.5mL，20.3mmol)的DCM(15mL)溶液在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(300mg，粗製物，觀測之m/z：628[M+H]+，方法AD)，為棕色油，將其用於下一步驟，而無需進一步純化。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0807-5551
在N2中將(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(300mg，0.48mmol)、1,3-二胺基丙-2-醇(43mg，0.48mmol)、碳酸鉀(660mg，4.77mmol)、碘(727mg，2.86mmol)在DMA(3mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物過濾並濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為甲酸鹽(33.7mg，產率9%，觀測之m/z：698[M+H]+，方法A)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H),8.49-8.44(m，2H)，8.09(d，J=7.6Hz，1H)，7.83(d，J=0.8Hz，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.66-7.51(m，7H)，4.43-4.42(m，1H)，4.12(s，3H)，4.09(d，J=4.4Hz，2H)，3.98-3.95(m，1H)，3.73-3.69(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.41-2.33(m，3H)，1.91-1.87(m，1H)。
實施例170：8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0807-5552
使用(R)-吡咯啶-3-醇和(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以 與實施例178類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.17(d，J=7.2Hz，1H)，8.46(m，2H)，7.92(d，J=7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.46(d，J=1.2Hz，1H)，7.38(d，J=7.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.10-4.04(m，5H)，3.91(s，1H)，3.52-3.27(m，4H)，2.94-2.90(m，1H)，2.38-2.33(m，4H)，2.07-2.06(m，1H)，1.88-1.87(m，1H)。
實施例180：2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0808-5553
以與實施例178類似的方式製備該化合物，但是使用2,4-二胺基丁酸HCl和(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛TFA。MS：m/z實測值726[M+H]+(方法A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.19(d，J=7.6Hz，1 H)，8.49(s，1 H)，8.41(bs，1 H)，8.18(d，J=7.6Hz，1 H)，7.84(d，J=1.6Hz，1 H)，7.74(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1 H)，7.66-7.50(m，7H)，4.20-3.97(m，7 H)，3.67-3.58(m，2 H)，3.02-2.96(m，2 H)，2.41-2.28(m，5 H)，1.90-1.87(m，1 H)。
實施例198：8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0809-5554
以與實施例178類似的方式製備該化合物，但是使用(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮和(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛TFA。MS：m/z實測值687[M+H]+(方法C)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.18(d，J=7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，4H)，7.53(m，2H)，7.44(d，J=6.0Hz 1H)，7.36(d，J=8.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.19(s，2H)，4.09(s，4H)，3.99(s，1H)，3.12(m，3H)，2.91(m，1H)，2.39(m，3H)，1.88(d，J=7.6Hz，1H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)。
實施例347：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0809-5555
使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.00(t，J=8.2，4.4Hz，1H)，8.43(s，2H)，8.34(d，J=2.6Hz，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.61-7.33(m，5H)，7.33-7.22(m，2H)，7.06(dd，J=7.4，3.0Hz， 1H)，4.66(s，1H)，4.28-4.15(m，4H)，3.88(d，J=1.5Hz，3H)，3.84-3.69(m，2H)，3.59(d，J=12.1Hz，2H)，3.29(d，J=14.8Hz，2H)，2.94-2.80(m，3H)，2.64-2.48(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)。
實施例346：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0810-5556
使用2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值725[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.97(dd，J=8.1，3.5Hz，1H)，8.44(s，2H)，8.27(d，J=2.5Hz，1H)，7.95(s，2H)，7.57(dd，J=7.4，2.9Hz，1H)，7.54-7.33(m，4H)，7.32-7.22(m，2H)，7.06(dd，J=7.4，4.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.02(d，J=12.9Hz，3H)，3.88(s，3H)，3.76(d，2H)，2.92-2.78(m，3H)，2.64-2.48(m，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)。
實施例345：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0810-5557
使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.39(s，2H)，7.85-7.74(m，2H)，7.71-7.53(m，4H)，7.54-7.44(m，2H)，7.37(d，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.09-3.96(m，5H)，3.93-3.88(m，1H)，3.22(s，2H)，3.09(s，2H)，2.99-2.84(m，2H)，2.33-2.25(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.24(s，6H)。
實施例301：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0811-5558
使用(1-(胺甲基)環丙基)甲醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，1H)，8.47-8.38(m，3H)，7.84-7.72(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.37(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.98(d，J=12.1Hz，5H)，3.88(s，1H)，3.51(s，2H)，3.16(s，2H)，2.93-2.78(m，2H)，2.39-2.21(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，0.71-0.58(m，4H)。
實施例300：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3- (((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0812-5559
使用3-胺基-2,2-二氟丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值723[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.09(d，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.43-8.35(m，2H)，7.78-7.70(m，2H)，7.66-7.51(m，3H)，7.53-7.43(m，3H)，7.37(d，J=7.5，1.8，0.6Hz，1H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，4.03-3.91(m，5H)，3.88(s，3H)，3.73(t，J=13.1Hz，2H)，3.06(t，J=14.6Hz，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.39-2.21(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)。
實施例274：3-(((2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0812-5560
使用2-胺基-1-環丙基乙-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，J=7.4，3.0Hz，1H)，8.46(s，2H)，7.84-7.75(m，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.69-7.57(m，3H)，7.61-7.42(m，3H)，7.35(d，J=7.6，1.7Hz， 1H)，7.22(d，J=7.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.98(s，2H)，3.98-3.78(m，4H)，3.09-2.98(m，1H)，2.87-2.72(m，3H)，2.37-2.19(m，3H)，1.85-1.72(m，1H)，1.23(s，1H)，0.83(d，J=8.6Hz，1H)，0.58-0.43(m，2H)，0.42-0.33(m，1H)，0.29-0.20(m，1H)。
實施例234：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0813-5562
使用1-(胺甲基)環丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，2H)，7.84-7.71(m，2H)，7.66-7.52(m，4H)，7.53-7.42(m，2H)，7.37(d，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.24(d，J=7.5，1.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.00(d，J=1.0Hz，5H)，3.88(s，1H)，3.16(s，2H)，2.86(d，J=7.8Hz，2H)，2.36-2.18(m，3H)，1.86-1.74(m，1H)，0.91-0.81(m，2H)，0.73-0.65(m，2H)。
實施例233：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0813-5561
使用1-(胺甲基)環丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’- (3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.65-7.51(m，3H)，7.53-7.42(m，3H)，7.35(d，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.20(d，J=7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，2H)，3.85-3.72(m，3H)，2.73(s，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.34-2.18(m，3H)，2.12-1.93(m，4H)，1.81-1.67(m，2H)，1.52(t，J=19.4，9.5Hz，1H)。
實施例208：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0814-5563
以與實施例140類似的方式製備該化合物，但是首先使用1,3-二溴-2-(三氟甲基)苯和(3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)硼酸偶合，然後與6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛結合。MS：m/z實測值760[M+H。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.43(d，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.30(d，J=7.5，4.0Hz，1H)，4.15-3.97(m，6H)，3.96-3.91(m，2H)，3.04-2.86(m，4H)，2.43-2.25(m，7H)，1.92-1.79(m，2H)。
Figure 110103685-A0202-12-0815-5564
實施例442：8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0815-5565
5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0815-5566
向微波小瓶裝入5-溴噻唑-2-甲醛(0.04g，0.20mmol)、8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.07g，0.13mmol)、K2CO3(0.06g，0.40mmol)和Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.02g，0.03mmol)。向燒瓶吹掃氮氣，持續5分鐘，然後加入2ml的乾燥二
Figure 110103685-A0202-12-0815-4637
烷，並向反應物通入氮氣，持續5分鐘。將混合物在90℃下加熱攪拌過夜。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-5%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛(0.028g，產率 41%)。MS：m/z實測值506[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0816-5567
向5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛(0.03g，0.06mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.18mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.18mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.21mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過半製備型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到5.5mg(13%)產物，為雙甲酸鹽，得到8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值702[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.11(d，J=7.5Hz，1H)，8.50(s，4H)，8.39(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(d，J=1.8Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.38(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.89-3.77(m，4H)，2.83-2.67(m，4H)，2.37-2.22(m，5H)，1.26(s，3H)。
實施例441：8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0817-5568
使用4-溴噻唑-2-甲醛和8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例442類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值702[M+H].1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.12(d，J=7.5，0.8Hz，1H)，8.47-8.38(m，3H)，7.77(t，3H)，7.64-7.49(m，3H)，7.52-7.43(m，2H)，7.36(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，4.22-4.08(m，2H)，4.00-3.76(m，4H)，2.88-2.68(m，5H)，2.41-2.16(m，5H)，1.91-1.76(m，2H)。
實施例501：8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0817-5569
使用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛和8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例442類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值736[M+H]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.17-9.08(m，2H)，8.74(d，J=2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，3H)，8.30(s，1H)，7.78(d，J=1.8Hz，1H)，7.67-7.45(m，6H)，4.39-4.34(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.94-3.89(m， 2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.40-2.26(m，6H)，1.82(s，2H)。
實施例347：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0818-5570
使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.00(t，J=8.2，4.4Hz，1H)，8.43(s，2H)，8.34(d，J=2.6Hz，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.61-7.33(m，5H)，7.33-7.22(m，2H)，7.06(dd，J=7.4，3.0Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.28-4.15(m，4H)，3.88(d，J=1.5Hz，3H)，3.84-3.69(m，2H)，3.59(d，J=12.1Hz，2H)，3.29(d，J=14.8Hz，2H)，2.94-2.80(m，3H)，2.64-2.48(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)。
實施例346：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0818-5571
使用2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’- (3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值725[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.97(dd，J=8.1，3.5Hz，1H)，8.44(s，2H)，8.27(d，J=2.5Hz，1H)，7.95(s，2H)，7.57(dd，J=7.4，2.9Hz，1H)，7.54-7.33(m，4H)，7.32-7.22(m，2H)，7.06(dd，J=7.4，4.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.02(d，J=12.9Hz，3H)，3.88(s，3H)，3.76(d，2H)，2.92-2.78(m，3H)，2.64-2.48(m，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)。
實施例345：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0819-5572
使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.39(s，2H)，7.85-7.74(m，2H)，7.71-7.53(m，4H)，7.54-7.44(m，2H)，7.37(d，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.09-3.96(m，5H)，3.93-3.88(m，1H)，3.22(s，2H)，3.09(s，2H)，2.99-2.84(m，2H)，2.33-2.25(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.24(s，6H)。
實施例301：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3- ((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0820-5573
使用(1-(胺甲基)環丙基)甲醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，1H)，8.47-8.38(m，3H)，7.84-7.72(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.37(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.98(d，J=12.1Hz，5H)，3.88(s，1H)，3.51(s，2H)，3.16(s，2H)，2.93-2.78(m，2H)，2.39-2.21(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，0.71-0.58(m，4H)。
實施例300：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0820-5574
使用3-胺基-2,2-二氟丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值723[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.09(d，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.43-8.35(m，2H)，7.78-7.70(m，2H)，7.66-7.51(m，3H)，7.53-7.43(m，3H)，7.37(d，J=7.5，1.8，0.6Hz，1H)，7.25 (d，J=7.5Hz，1H)，4.03-3.91(m，5H)，3.88(s，3H)，3.73(t，J=13.1Hz，2H)，3.06(t，J=14.6Hz，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.39-2.21(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)。
實施例274：3-(((2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0821-5575
使用2-胺基-1-環丙基乙-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(d，J=7.4，3.0Hz，1H)，8.46(s，2H)，7.84-7.75(m，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.69-7.57(m，3H)，7.61-7.42(m，3H)，7.35(d，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.22(d，J=7.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.98(s，2H)，3.98-3.78(m，4H)，3.09-2.98(m，1H)，2.87-2.72(m，3H)，2.37-2.19(m，3H)，1.85-1.72(m，1H)，1.23(s，1H)，0.83(d，J=8.6Hz，1H)，0.58-0.43(m，2H)，0.42-0.33(m，1H)，0.29-0.20(m，1H)。
實施例234：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0821-5576
使用1-(胺甲基)環丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’- (3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，2H)，7.84-7.71(m，2H)，7.66-7.52(m，4H)，7.53-7.42(m，2H)，7.37(d，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.24(d，J=7.5，1.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.00(d，J=1.0Hz，5H)，3.88(s，1H)，3.16(s，2H)，2.86(d，J=7.8Hz，2H)，2.36-2.18(m，3H)，1.86-1.74(m，1H)，0.91-0.81(m，2H)，0.73-0.65(m，2H)。
實施例233：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0822-5577
使用1-(胺甲基)環丙烷-1-醇和(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，以與實施例94類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.65-7.51(m，3H)，7.53-7.42(m，3H)，7.35(d，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.20(d，J=7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，2H)，3.85-3.72(m，3H)，2.73(s，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.34-2.18(m，3H)，2.12-1.93(m，4H)，1.81-1.67(m，2H)，1.52(t，J=19.4，9.5Hz，1H)。
實施例208：8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0823-5578
以與實施例140類似的方式製備該化合物，但是首先使用1,3-二溴-2-(三氟甲基)苯和(3-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)硼酸偶合，然後與6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛結合。MS：m/z實測值760[M+H.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.43(d，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.30(d，J=7.5，4.0Hz，1H)，4.15-3.97(m，6H)，3.96-3.91(m，2H)，3.04-2.86(m，4H)，2.43-2.25(m，7H)，1.92-1.79(m，2H)。
Figure 110103685-A0202-12-0823-5580
實施例442：8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0823-5579
5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0824-5581
向微波小瓶裝入5-溴噻唑-2-甲醛(0.04g，0.20mmol)、8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.07g，0.13mmol)、K2CO3(0.06g，0.40mmol)和Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.02g，0.03mmol)。向燒瓶吹掃氮氣，持續5分鐘，然後加入2ml的乾燥二
Figure 110103685-A0202-12-0824-4638
烷，並向反應物通入氮氣，持續5分鐘。將混合物在90℃下加熱攪拌過夜。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-5%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛(0.028g，產率41%)。MS：m/z實測值506[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0824-5582
向5-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-甲醛(0.03g，0.06mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.02g，0.18mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.01g，0.18mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.01g，0.21mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過半製備型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。使乙腈蒸發出，並將水性部分凍乾， 得到5.5mg(13%)產物，為雙甲酸鹽，得到8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。MS：m/z實測值702[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.11(d，J=7.5Hz，1H)，8.50(s，4H)，8.39(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(d，J=1.8Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.38(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.89-3.77(m，4H)，2.83-2.67(m，4H)，2.37-2.22(m，5H)，1.26(s，3H)。
實施例441：8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0825-5583
使用4-溴噻唑-2-甲醛和8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例442類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值702[M+H].1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.12(d，J=7.5，0.8Hz，1H)，8.47-8.38(m，3H)，7.77(t，3H)，7.64-7.49(m，3H)，7.52-7.43(m，2H)，7.36(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，4.22-4.08(m，2H)，4.00-3.76(m，4H)，2.88-2.68(m，5H)，2.41-2.16(m，5H)，1.91-1.76(m，2H)。
實施例501：8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0826-5584
使用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛和8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例442類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值736[M+H]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.17-9.08(m，2H)，8.74(d，J=2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，3H)，8.30(s，1H)，7.78(d，J=1.8Hz，1H)，7.67-7.45(m，6H)，4.39-4.34(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.94-3.89(m，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.40-2.26(m，6H)，1.82(s，2H)。
實施例223：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0826-5585
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0827-5586
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶並-[1,2-a]-嘧啶-8-基)苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽(12.5mg，0.07mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0827-4639
烷/甲醇(1：1，2mL)中的溶液加入乙酸(10mg，0.16mmol)和DIEA(0.17mL，1mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20mg，0.094mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用水(10ml)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，過濾，並濃縮，得到期望的產物(35mg，粗製物)，為橙色固體。MS：m/z實測值891[M+H]+。將材料用於下一步反應，而無需進一步純化。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0827-5587
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0827-4640
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0827-4641
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發 溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為灰白色固體(8.1mg，產率30.4%)。觀測之m/z：790[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.13(dd，J=7.2Hz，J=2.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(dd，J=7.2Hz，J=2.4Hz，1H)，7.66-7.48(m，6H)，7.40-7.37(m，1H)，7.24(dd，J=7.2Hz，J=2.4Hz，1H)，4.02-3.99(m，5H)，3.88-3.68(m，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.36-2.17(m，5H)，1.96-1.76(m，3H)。
實施例224：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0828-5588
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為4-胺基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(1,1-二側氧基硫雜環己烷-4-基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.035mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0828-4642
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0828-4644
烷溶液)並將反應物在室溫 下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(1,1-二側氧基硫雜環己烷-4-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(14mg，產率52.8%)。觀測之m/z：762[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.12(d，J=7.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.80(d，J=7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66-7.48(m，6H)，7.39(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，4.08-3.90(m，8H)，3.22-3.07(m，5H)，2.98-2.88(m，2H)，2.40-2.32(m，5H)，2.16-2.09(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)。
實施例225：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)-環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0829-5589
利用中間產物(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為外消旋-((1R,2S)-2-(胺甲基)環丙基)-甲醇鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[外消旋-(1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0829-4645
烷(3mL)中。 加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0830-4646
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[外消旋-(1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(4mg，產率18.2%)。觀測之m/z：714[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.09(d，J=1.2Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.13(dd，J=9.2Hz，J=1.2Hz，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.79(d，J=9.2Hz，1H)，7.66-7.30(m，7H)，6.57(s，1H)，4.17-3.95(m，9H)，3.11-2.91(m，4H)，2.42-2.31(m，6H)，1.93-1.85(m，2H)。
實施例243：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0830-5590
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷基-4-基)乙胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0830-4647
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0830-4648
烷溶液)並將反應物在 室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(2mg，產率9.1%)。觀測之m/z：716[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.15(d，J=7.6Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.45(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(dd，J=7.6Hz，J=2.4Hz，1H)，7.66-7.51(m，6H)，7.40(d，J=7.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.02(m，3H)，3.91-3.84(m，3H)，3.67-3.60(m，4H)，3.08-3.00(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.34-2.25(m，3H)，1.86-1.76(m，1H)。
實施例244：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0831-5591
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為(3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0831-4650
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0831-4651
烷溶液)並將反應物在室溫下 攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(2mg，產率9.1%)。觀測之m/z：730[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.16(d，J=7.6Hz，1H)，8.48(s，3H)，7.84(d，J=1.6Hz，1H)，7.81(d，J=7.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.98(s，3H)，3.95-3.85(m，3H)，3.73-3.58(m，6H)，3.20(s，2H)，2.86-2.77(m，2H)，2.37-2.27(m，3H)，1.88-1.78(m，1H)。
實施例245：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2R)-2-(羥甲基)-環丙基)甲基)胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0832-5592
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為外消旋-((1R,2R)-2-(胺甲基)環丙基)甲醇鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[外消旋-(1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0832-4652
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0832-4653
烷溶液)並將反應 物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[外消旋-(1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(1mg，產率5%)。觀測之m/z：714[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.19(d，J=7.2Hz，1H)，8.51(s，3H)，7.85(d，J=1.6Hz，1H)，7.75(d，J=7.2Hz，1H)，7.67-7.59(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.25(d，J=7.2Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.29(s，2H)，4.02(s，3H)，3.90-3.83(m，3H)，3.63-3.58(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.60-2.48(m，2H)，2.38-2.27(m，3H)，1.88-1.68(m，1H)，1.18-1.05(m，1H)，0.70-0.62(m，1H)和0.09(寬的s，1H)。
實施例246：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0833-5593
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁基酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基用酸 三級丁酯(25mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0834-4654
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0834-4655
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺基]-甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(3mg，產率13.7%)。觀測之m/z：714[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.09(d，J=1.2Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.13(dd，J=9.2Hz，J=1.2Hz，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.79(d，J=9.2Hz，1H)，7.66-7.30(m，7H)，6.57(s，1H)，4.17-3.95(m，9H)，3.11-2.91(m，4H)，2.42-2.31(m，6H)，1.93-1.85(m，2H)。
實施例264：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0834-4656
-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0834-5594
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁基酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為4-(2-胺乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0834-4657
-2-酮鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0834-4658
-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0834-4659
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.1mL，0.4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0834-4660
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小 時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(3-側氧基哌
Figure 110103685-A0202-12-0835-4661
-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(2mg，產率8.7%)。觀測之m/z：756[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.15(d，J=7.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(d，J=7.2Hz，1H)，7.67-7.37(m，7H)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.05-3.90(m，6H)，3.38-3.17(m，6H)，2.91-2.77(m，6H)，2.38-3.30(m，3H)，1.90-1.80(m，1H)。
實施例266：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)-乙基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0835-5595
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例223中描述的相同的方式製備倒數第二的中間產物。將4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-胺鹽酸鹽替換為4-(2-胺乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽。
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷基-4-基)乙胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(27mg，0.03mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0835-4662
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.1mL，0.4mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0835-4663
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基] 甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷基-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為白色固體(1.5mg，產率6.3%)。觀測之m/z：791[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.16(d，J=7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，7.82(d，J=1.6Hz，1H)，7.73(d，J=7.6Hz，1H)，7.66-7.49(m，6H)，7.39(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，4.07(s，2H)，4.01(s，3H)，3.87-3.79(m，3H)，3.14(寬的s，4H)，2.99(寬的s，4H)，2.94(寬的s，2H)，2.79-2.65(m，4H)，2.35-2.24(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)。
實施例358：(S)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0836-5596
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.041mmol)、甲基3-(胺甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸酯(9mg，0.062mmol)和乙酸(10mg，0.16mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0836-4664
烷/甲醇(1：1，3mL)中。加入3Å分子篩(500mg)並將反應物在90℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，過濾，並濃縮，得到粗產物(45mg)，為橙色固體。將材料用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自上述反應的橙色固體(45mg，0.05mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0837-4665
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0837-4666
烷溶液)(0.5mL，2mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0837-4667
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到3-[[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]甲基]氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯(雙甲酸鹽)，為白色固體(10mg，產率21.3%)。觀測之m/z：758[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.11(d，J=7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.41(s，1H)，7.79-7.77(m，2H),，7.66-7.48(m，6H)，7.39(dd，J=7.6Hz和J=1.6Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.02-3.74(m，11H)，3.06-2.82(m，4H)，2.38-2.29(m，3H)，2.04(s，3H)，1.86-1.81(m，1H)。
實施例359：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0837-5597
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.041mmol)、5-(胺甲基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(10mg，0.07mmol)和乙酸溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0837-4668
烷/甲醇(1：1，3mL)中。加入3Å分子篩(500mg)並將反應物在65℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，過濾，並濃縮，得到粗產物(45mg)，為橙色固體。將材料用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自上述反應的橙色固體(45mg，0.05mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0838-4669
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0838-4670
烷溶液)(0.5mL，2mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0838-4671
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(雙甲酸鹽)，為棕色固體(5mg，產率17%)。觀測之m/z：755[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.14(d，J=7.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.66-7.50(m，6H)，7.39(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.02-3.86(m，8H)，3.48(dd，J=9.6Hz，J=3.2Hz，1H)，2.93(dd，J=9.6Hz，J=3.2Hz，1H)，2.84-2.72(m，3H)，2.36-2.27(m，3H)，2.18(s，2H)，1.85-1.80(m，1H)，1.20(s，3H)和1.05(s，3H)。
實施例368：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0838-5598
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.041mmol)、5-(胺甲基)-5-甲基-吡咯啶-2-酮(8.5mg，0.065mmol)和乙酸(10mg， 0.16mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0839-4672
烷/甲醇(1：1，3mL)中。加入3Å分子篩(500mg)並將反應物在65℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，過濾，並濃縮，得到粗產物(45mg)，為橙色固體。將材料用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自上述反應的橙色固體(45mg，0.05mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0839-4673
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0839-4674
烷溶液)(0.5mL，2mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0839-4675
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.5mg，產率10%)，為灰白色固體(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：741[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.14(d，J=7.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.42(s，2H)，7.81-7.79(寬的s，2H)，7.66-7.50(m，6H)，7.41(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.29(d，J=7.6Hz，1H)，4.08-3.90(m，8H)，2.96-2.84(m，4H)，2.44-2.30(m，5H)，2.20-2.13(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)和1.30(s，3H)。
實施例384：(S)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-甲基)-胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0839-5599
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.041mmol)、2-胺基-2-甲基-丙酸甲酯(8mg，0.065mmol)和乙酸(10mg，0.16mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0840-4676
烷/甲醇(1：1，3mL)中。加入3A分子篩(500mg)並將反應物在80℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.42mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉(10g)乾燥，過濾，並濃縮，得到粗產物(45mg)，為橙色固體。將材料用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自上述反應的橙色固體(45mg，0.05mmol)溶解在二
Figure 110103685-A0202-12-0840-4677
烷(3mL)中。加入HCl溶液(0.3mL，0.3mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0840-4678
烷溶液)(0.5mL，2mmol，4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-0840-4679
烷溶液)並將反應物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑並通過逆相HPLC純化粗產物，得到(S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-甲基)-胺基)-2,2-二甲基丙酸酯(雙甲酸鹽)，為白色固體(15mg，產率66%)。觀測之m/z：744[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.11(d，J=7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.66-7.57(m，3H)，7.53-7.48(m，3H),7.38(dd，J=7.6Hz和J=1.6Hz，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.86-3.78(m，5H)，3.66(s，3H)，2.73-2.64(m，4H)，2.35-2.24(m，3H)，1.85-1.78(m，1H)和1.19(s，6H)。
實施例213：8-(2-氯-3-(1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0841-5600
2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶
Figure 110103685-A0202-12-0841-5601
向(E)-2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶(0.3g，0.71mmol)在乙二醇(40mL)中的混合物加入碳酸氫鈉(0.6g，7.10mmol)和對甲苯磺醯基醯肼(1.32g，7.10mmo)。將混合物在135℃下攪拌18小時。將反應物冷卻至室溫，並加入水(50mL)，然後將水溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(40mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化粗製樣品，得到2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶，為黃色油狀物(0.42g，產率33%，純度72%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.75(s，1H)，7.35(d，J=7.6Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，5.87(s，1H)，4.06-3.92(m，4H)，3.85-3.79(m，4H)，3.28(m，1H)，2.93-2.82(m，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.82(m，1H)。
8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0842-5602
向2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶(0.41g，0.99mmol)在水/THF/二
Figure 110103685-A0202-12-0842-4680
烷(1：2：2，7.5mL)中的混合物加入8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.28g，0.66mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.04g，0.07mmol)和磷酸鉀(0.14g，0.66mmol)。將反應物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，並用水(30mL)稀釋，然後用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(40mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化粗製樣品，得到8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色油狀物(0.3g，產率42%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.20(s，1H)，9.27((d，J=7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.04(m，1H)，7.82-7.58(m，5H)，7.26-7.13(m，3H)，5.89(s，1H)，4.06-3.80(m,8H)，3.38(m，3H)，2.99-2.95(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)。
8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0842-5603
向8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧 基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，0.48mol)的THF(5mL)溶液加入濃HCl(12M，2mL)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物倒入冰水溶液中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理至pH=7。將水溶液用EtOAc(3×50ml)萃取並將合併的有機層用飽和鹽水溶液(40mL)沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色油狀物(0.3g，粗製物，觀測之m/z：584.0[M+H]+)。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
8-(2-氯-3-(1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0843-5604
向8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，0.51mmol)在DCM/MeOH(2：1，3mL)中的溶液加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(0.46g，3.08mmol)和乙酸鈉(0.25g，3.08mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉(0.19g，3.08mmol)。將反應物在25℃下進一步攪拌2小時，然後過濾該混合物，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-(2-氯-3-(1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2- a]嘧啶-4-酮，為白色固體。(52.3mg，產率13%，觀測之m/z：780.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.14(d，J=7.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.66(m，1H),7.57-7.43(m，3H)，7.46(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.09(d，J=7.2Hz，1H)，3.96-3.84(m，10H)，3.38-3.36(m，1H)，3.04-3.01(m，1H)，2.79-2.65(m，6H)，2.38-2.20(m，7H)，1.91-1.80(m，3H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01(d，J=7.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.77(s，2H)，7.71-7.67(m，2H),7.59-7.56(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，7.13(d，J=6.8Hz，1H),3.97-3.64(m，10H)，2.96-2.90(m，1H),2.70-2.68(m，2H)，2.54(m，6H)，2.23-2.03(m，9H)，1.81-1.65(m，3H)。
實施例214：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0844-5605
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0844-5606
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、 (5S)-5-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(11mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物進一步攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，86.7%)。MS：m/z實測值840.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0845-5607
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(15mg，85.1%)。MS：m/z實測值740.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.81(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.69-7.56(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(dt，J=7.6，1.4Hz，1H)，7.25(dd，J=7.4，1.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.01(s，2H)，3.89-3.80(m，3H)，3.75(t，J=6.6Hz，1H)，2.88(dq，J=6.5，3.2，2.8Hz，2H)，2.78-2.64(m，2H)，2.38-2.25(m，6H)，1.92-1.72(m，4H)。
實施例215：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0846-5608
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0846-5609
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(9mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.17mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(29mg，85.5%)。MS：m/z實測值823.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0847-5610
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(18mg，89.1%)。MS：m/z實測值723.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.22-9.13(m，1H)，8.49(d，J=2.0Hz，1H)，7.85(dt，J=2.1，1.1Hz，1H)，7.76(dd，J=7.4，1.9Hz，1H)，7.70-7.59(m，5H)，7.56-7.48(m，2H)，7.41(dt，J=7.6，1.9Hz，1H)，7.26(dd，J=7.4，2.0Hz，1H)，7.00(d，J=1.3Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.03(s，3H)，3.93-3.86(m，2H)，3.86-3.82(m，1H)，3.29-3.26(m，2H)，2.99(t，J=7.2Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，1.83(ddt，J=12.3，8.4，5.6Hz，1H)。
實施例216：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0847-5611
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡 啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0848-5612
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺(9mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg，82.5%)。MS：m/z實測值824.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0848-5613
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3- [[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(20mg，91.1%)。MS：m/z實測值724.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.65-8.57(m，2H)，8.36(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.66(dt，J=7.7，1.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.40(dt，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.26(dd，J=7.4，1.3Hz，1H)，4.28(t，J=6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.93-3.82(m，5H)，3.08-3.00(m，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.39-2.23(m，3H)，1.88-1.77(m，1H)。
實施例219：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0849-5615
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0849-5614
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、1-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(11mg，0.08mmol)和乙酸(2uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅， 並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，86.7%)。MS：m/z實測值840.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0850-5616
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(16mg，90.8%)。MS：m/z實測值740.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dd，J=7.4，0.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.45(s，2H)，7.84(dd，J=1.9，0.6Hz，1H)，7.81(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.07-4.00(m，5H)，3.94(dt，J=10.0，3.7Hz，1H)，3.63(t，J=6.0Hz，2H)，3.52(t，J=7.1Hz，2H)，3.23(dd，J=7.0，4.9Hz，2H)，3.00-2.86(m，2H)，2.42(t，J=8.1Hz，2H)，2.39-2.29(m，3H)，2.10(tt，J=7.9，6.8Hz，2H)，1.86(dtd，J=11.2，9.3，8.7，5.4Hz，1H)。
實施例220：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0851-5617
(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0851-5618
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸甲酯(15mg，0.11mmol)和乙酸(3uL，3.3mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(20mg，43.1%)。MS：m/z實測值845.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0852-5619
將(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(17mg，96.4%)。MS：m/z實測值745.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dt，J=7.3，0.8Hz，1H)，8.52(d，J=0.7Hz，1H)，8.46(s，2H)，7.85(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.81(dd，J=7.5，0.7Hz，1H)，7.67(ddd，J=7.7，1.7，0.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41(ddd，J=7.6，1.8，0.8Hz，1H)，7.29(dd，J=7.5，0.8Hz，1H)，4.35(dtt，J=8.5，5.5，3.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.10-4.00(m，5H)，3.98-3.90(m，1H)，3.69(s，3H)，3.25(ddd，J=12.6，3.1，0.7Hz，1H)，3.06(dd，J=12.7，9.8Hz，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.41-2.30(m，3H)，1.91-1.81(m，1H)。
實施例231：(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0852-5620
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯 基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30.00mg，0.06mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸甲酯(30mg，0.23mmol)和乙酸(6.5uL，6.8mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(14mg，0.23mmol)，將混合物再攪拌1小時，並且然後用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(25mg，57.8%)。MS：m/z實測值764.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.52(br s，NH)，8.48(s，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.68(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.66-7.57(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.42(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.32(d，J=7.5Hz，1H)，4.29(dq，J=8.7，4.3，3.2Hz，2H)，4.22-4.09(m，4H)，4.06(s，3H)，3.69(s，3H)，3.69(s，3H)，3.07(ddd，J=17.6，12.5，3.3Hz，2H)，2.92(td，J=12.5，9.3Hz，2H)，2.64-2.48(m，4H)。
實施例238：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0853-5621
N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0854-5622
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.05mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁醯胺(13mg，0.11mmol)和乙酸(3uL，3mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(6.90mg，0.11mmol)，將混合物攪拌4小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，43.9%)。MS：m/z實測值830.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0854-5623
將N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆向層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥 基-丁醯胺(16mg，91.0%)。MS：m/z實測值730.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dd，J=7.3，2.5Hz，1H)，8.53-8.49(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.76(dd，J=7.6，2.4Hz，1H)，7.69-7.59(m，4H)，7.52(ddt，J=7.6，6.6，1.7Hz，2H)，7.41(dq，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.25(s，2H)，4.05-4.00(m，3H)，3.94-3.89(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.19(dt，J=12.7，2.9Hz，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.45(dt，J=6.2，1.8Hz，2H)，2.35(dt，J=11.3，2.8Hz，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)。
實施例249：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0855-5624
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0855-5625
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、2-胺基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-酮(11.5mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL， 2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.17mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，85.4%)。MS：m/z實測值852.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(外消旋體)：
Figure 110103685-A0202-12-0856-5626
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，95.2%)，為兩種異構體的混合物(~1：2比的異構體1與異構體2)。MS：m/z實測值752.3[M+H]+。
實施例250：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(異構體1)
Figure 110103685-A0202-12-0857-5627
外消旋混合物經歷逆相層析法，得到異構體1，為白色固體。MS：m/z實測值752.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.53-8.43(m，3H)，7.84(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.27(d，J=7.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，4.04(s，3H)，3.98-3.86(m，4H)，2.87-2.74(m，2H)，2.67(ddd，J=10.6，7.9，3.0Hz，2H)，2.39-2.29(m，3H)，2.29-2.20(m，4H)，1.84(tt，J=11.8，6.3Hz，1H)。
實施例251：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(異構體2)
Figure 110103685-A0202-12-0857-5628
外消旋混合物經歷逆相層析法，得到異構體2，為白色固體。MS：m/z實測值752.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.55-8.45(m，3H)，7.83(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.03(s，3H)，3.93-3.84(m，3H)，3.83-3.74(m，1H)，3.35-3.32(m， 2H)，2.81-2.70(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)，2.38-2.28(m，5H)，1.88-1.77(m，1H)。
實施例252：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0858-5629
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0858-5630
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、1-(胺甲基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-酮(11.5mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL，2.gmg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，88.3%)。MS：m/z實測值852.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0859-5631
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，95.2%)。MS：m/z實測值752.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dt，J=7.5，0.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.44(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.53(dddd，J=7.7，4.7，2.7，1.2Hz，2H)，7.42(ddd，J=7.6，1.8，0.9Hz，1H)，7.29(dd，J=7.5，0.9Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.05(s，3H)，4.01(d，J=3.5Hz，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.72(d，J=4.0Hz，1H)，2.43-2.29(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.88(tdd，J=12.7，9.3，5.1Hz，3H)，1.69-1.57(m，2H)，1.53(dd，J=9.3，1.3Hz，1H)。
實施例253：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0860-5632
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0860-5633
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、5-(胺甲基)-3,3-二氟-吡咯啶-2-酮(12mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，87.3%)。MS：m/z實測值862.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0861-5634
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，95.0%)。MS：m/z實測值762.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(dt，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.46-8.39(m，2H)，7.81(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.56-7.51(m，3H)，7.51-7.49(m，1H)，7.42(dt，J=7.6，1.4Hz，1H)，7.30(dd，J=7.4，1.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.03(d，J=3.3Hz，2H)，3.95-3.86(m，4H)，2.97-2.82(m，3H)，2.73(ddt，J=22.3，11.1，7.2Hz，2H)，2.43-2.28(m，4H)，1.92-1.80(m，1H)。
實施例256：3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0861-5635
N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡 啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0862-5636
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(12mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，88.1%)。MS：m/z實測值854.3[M+H]+。
3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0862-5637
將N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]- 8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，95.1%)。MS：m/z實測值754.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.49(s，1H)，7.82(d，J=1.9Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(dd，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.55-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.57(d，J=13.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.03(s，3H)，4.01-3.97(m，1H)，3.93-3.82(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.80-2.65(m，3H)，2.40-2.24(m，3H)，2.18(d，J=18.2Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.89-1.77(m，1H)，1.47(dqd，J=41.0，12.1，4.2Hz，2H)。
實施例259：1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]氮雜環丁烷-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0863-5638
N-[[6-[3-[3-[3-[(2-胺基甲醯基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0863-5639
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、氮 雜環丁烷-2-羧醯胺(8mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[(2-胺基甲醯基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，74.7%)。MS：m/z實測值812.3[M+H]+。
1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]氮雜環丁烷-2-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0864-5640
將N-[[6-[3-[3-[3-[(2-胺基甲醯基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到1-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]氮雜環丁烷-2-羧醯胺(17mg，96.9%)。MS：m/z實測值712.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.41(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.94(d，J=3.6Hz，2H)，3.91-3.77(m，3H)，3.62(d，J=12.9Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.16(q，J=8.1Hz，1H)，2.88-2.75(m，2H)，2.46-2.26(m，4H)，2.18-2.07(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)。
實施例260：(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]丙烯醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0865-5641
N-[[6-[3-[3-[3-[[[(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0865-5642
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(2S)-2-胺基丙醯胺(7mg，0.08mmol)和乙酸(2.5uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[[(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(27mg，81.9%)。MS：m/z實測值800.3[M+H]+。
(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]丙烯醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0866-5643
將N-[[6-[3-[3-[3-[[[(1S)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆向層析法純化，得到(2S)-2-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]丙烯醯胺(21mg，96.0%)。MS：m/z實測值700.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(dt，J=7.5，1.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.66(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.56-7.48(m，3H)，7.40(dt，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.27(dd，J=7.4，1.7Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.98-3.82(m，5H)，3.48-3.37(m，1H)，2.86-2.72(m，2H)，2.39-2.23(m，3H)，1.92-1.77(m，1H)，1.37(d，J=7.0Hz，3H)。
實施例270：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸
Figure 110103685-A0202-12-0866-5644
N-[(6-氯-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0866-5645
將6-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(100.00mg，0.53mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(120mg，1.06mmol)和乙酸(30uL，32mg，0.53mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(66mg，1.06mmol)，將混合物再攪拌30分鐘，用水淬滅，並在DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並用於下一步驟，而無需任何進一步純化。MS：m/z實測值288.1[M+H]+。
將(5S)-5-[[(6-氯-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(140mg，0.49mmol)和二碳酸二三級丁酯(117mg，0.54mmol)在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並在矽膠管柱(MeOH的DCM溶液，0至10%梯度)上純化，得到N-[(6-氯-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(180mg，95.4%)。MS：m/z實測值388.1[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0867-5646
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(200mg，0.38mmol)、N-[(6-氯-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(149mg，0.38mmol)和碳酸鉀(159mg，1.15mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0867-4681
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌4小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並首先使用MeOH的DCM溶液(0至4%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化來獲得N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲 醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(230mg，80.3%)。MS：m/z實測值746.2[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0868-5647
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸(5mg，0.04mmol)和乙酸(1.2uL，1.2mg，0.02mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(2.5mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(14mg，82.0%)。MS：m/z實測值849.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-0868-5648
將(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(15mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(13mg，98.2%)。MS：m/z實測值749.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18(dd，J=7.4，1.8Hz，1H)，8.53(d，J=1.8Hz，1H)，7.85(d，J=1.9Hz，1H)，7.69(dt，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.44(dt，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.15(dd，J=9.2，1.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.21(ddd，J=8.5，4.1，2.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.95(s，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.26(ddd，J=12.5，3.9，1.8Hz，1H)，3.06(ddd，J=12.6，8.5，1.8Hz，1H)，2.81-2.69(m，2H)，2.46(d，J=6.1Hz，2H)，2.37-2.24(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)。
實施例271：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-0869-5649
(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0870-5650
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸甲酯(11mg，0.08mmol)和乙酸(2.30uL，2.41mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(28mg，80.7%)。MS：m/z實測值863.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-0870-5651
將(3S)-4-[[8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁 酸甲酯(17mg，96.1%)。MS：m/z實測值763.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.82(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.69(dt，J=7.7，1.4Hz，1H)，7.66-7.57(m，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.43(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.13(d，J=9.2Hz，1H)，4.30-4.23(m，1H)，4.15-4.06(m，2H)，4.05(s，3H)，3.89(s，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(dd，J=12.4，3.5Hz，1H)，2.86(dd，J=12.4，9.1Hz，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.62-2.47(m，2H)，2.36-2.21(m，3H)，1.86-1.74(m，1H)。
實施例272：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0871-5652
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0871-5653
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(6mg，0.08mmol)和乙酸(2.3uL，2.4mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小 時。加入NaBH3CN(5.05mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，77.2%)。MS：m/z實測值805.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0872-5654
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(13mg，99.0%)。MS：m/z實測值705.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(d，J=7.5Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.84(d，J=1.9Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.66-7.58(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.44(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.13(d，J=9.2Hz，1H)，4.16(d，J=3.5Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.03-3.97(m，1H)，3.89(s，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.81(dd，J=12.3，9.4Hz，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.36-2.22(m，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.22(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例275：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧 基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0873-5655
N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0873-5656
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁醯胺(9.5mg，0.08mmol)和乙酸(2.3uL，2.4mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.05mg，0.08mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，44.0%)。MS：m/z實測值848.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0874-5657
將N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-4-胺基-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁醯胺(13mg，98.3%)。MS：m/z實測值748.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.23-9.11(m，1H)，8.51(s，1H)，7.86(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.57-7.50(m，2H)，7.44(dt，J=7.6，1.4Hz，1H)，7.14(dd，J=9.2，1.0Hz，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.27(s，2H)，4.06(s，3H)，3.94-3.90(m，2H)，3.86(dt，J=12.6，5.8Hz，1H)，3.22(dd，J=12.7，3.2Hz，1H)，3.02(dd，J=12.6，9.4Hz，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.46(dd，J=6.2，2.5Hz，2H)，2.38-2.20(m，3H)，1.87-1.73(m，1H)。
實施例292：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0874-5658
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基] 苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0875-5659
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(32mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-N-甲基-丁醯胺(12mg，0.09mmol)和乙酸(2.5uL，2.6mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.5mg，0.09mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(32mg，86.2%)。MS：m/z實測值844.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0875-5660
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2- 氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺(25mg，94.5%)。MS：m/z實測值744.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(d，J=7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，7.82(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.24(dtd，J=9.7，6.4，3.2Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.02(s，3H)，3.91-3.80(m，3H)，3.03(dd，J=12.5，3.4Hz，1H)，2.88(dd，J=12.4，8.9Hz，1H)，2.79-2.66(m，5H)，2.39(d，J=6.4Hz，2H)，2.37-2.25(m，3H)，1.87-1.77(m，1H)。
實施例293：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0876-5661
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0876-5662
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N- [[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(33mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-N-甲基-丁醯胺(12mg，0.09mmol)和乙酸(2.5uL，2.6mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.5mg，0.09mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(33mg，86.5%)。MS：m/z實測值862.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0877-5663
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥基-4-(甲胺基)-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N-甲基-丁醯胺(25mg，94.3%)。MS：m/z實測值762.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.18-9.11(m，1H)，8.54(s，1H)，8.46(s，1H)，7.81(dd，J=1.8，0.9Hz，1H)，7.69(dt，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43(dd，J=7.5，1.6Hz，1H)，7.13(d，J=9.2Hz，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.12-4.01(m，5H)，3.89(s，2H)，3.86-3.79(m，1H)， 2.96(dd，J=12.4，3.5Hz，1H)，2.82(dd，J=12.4，8.7Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.70-2.62(m，2H)，2.40-2.21(m，5H)，1.86-1.74(m，1H)。
實施例297：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0878-5664
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0878-5665
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)、2,2-二氟乙胺(3.5mg，0.04mmol)和乙酸(1.3uL，1.3mg，0.02mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(2.8mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，86.1%)。MS：m/z實測值793.2[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲 基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0879-5666
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2-二氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(21mg，96.1%)。MS：m/z實測值693.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dd，J=7.5，0.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，6.21-5.74(m，1H)，4.02(s，3H)，3.92-3.82(m，5H)，3.00(td，J=15.5，4.2Hz，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.41-2.22(m，3H)，1.89-1.77(m，1H)。
實施例298：3-[[[(2S)-2-胺丙基]胺基]甲基]-8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0879-5667
N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0880-5668
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(32mg，0.04mmol)、N-[(1S)-2-胺基-1-甲基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.09mmol)和乙酸(2.5uL，2.6mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.5mg，0.09mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(33mg，84.7%)。MS：m/z實測值886.3[M+H]+。
3-[[[(2S)-2-胺丙基]胺基]甲基]-8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0880-5669
將N-[[6-[3-[3-[3-[[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到3-[[[(2S)-2-胺丙基]胺基]甲基]-8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (19mg，98.2%)。MS：m/z實測值686.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(dt，J=7.5，0.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.78(dt，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.74(dd，J=7.5，0.9Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40(ddd，J=7.6，1.8，1.0Hz，1H)，7.25(dd，J=7.4，1.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.90-3.79(m，5H)，3.40(ddd，J=9.2，6.6，4.1Hz，1H)，2.91(ddd，J=13.0，4.2，1.0Hz，1H)，2.77-2.68(m，2H)，2.67-2.57(m，1H)，2.38-2.24(m，3H)，1.89-1.76(m，1H)，1.28(dd，J=6.7，1.0Hz，3H)。
實施例302：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0881-5670
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0881-5671
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)、(2S)-2-甲氧基丙烷-1-胺(4mg，0.04mmol)和乙酸(1.3uL，1.3mg，0.02mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(2.8mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅， 並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，90.9%)。MS：m/z實測值801.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0882-5672
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，91.4%)。MS：m/z實測值701.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.54-7.48(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.25(dd，J=7.4，1.1Hz，1H)，4.05-3.94(m，5H)，3.89-3.79(m，3H)，3.60(ddd，J=9.4，6.2，3.4Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.88-2.63(m，4H)，2.38-2.22(m，3H)，1.88-1.76(m，1H)，1.17(d，J=6.1Hz，3H)。
實施例303：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0883-5673
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0883-5674
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)、2,2,2-三氟乙胺(4.4mg，0.04mmol)和乙酸(1.3uL，1.3mg，0.02mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(2.8mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17mg，95.4%)。MS：m/z實測值793.2[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0883-5675
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙 基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2,2,2-三氟乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，91.3%)。MS：m/z實測值711.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dd，J=7.4，0.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.51(ddt，J=8.7，7.6，1.6Hz，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.26(dd，J=7.4，0.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，2H)，3.89-3.82(m，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.38-2.25(m，3H)，1.88-1.77(m，1H)。
實施例306：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0884-5677
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0884-5676
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)、[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺(2.39mg，0.03mmol)和乙酸(0.7uL，0.8mg，0.01mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(1.7mg，0.03mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，91.1%)。MS：m/z實測值799.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0885-5678
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，91.4%)。MS：m/z實測值699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(dd，J=7.4，1.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.78(dd，J=2.0，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J=7.5，1.3Hz，1H)，7.66(dt，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.5，1.6Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，5.01(qd，J=7.3，3.9Hz，1H)，4.69(ddd，J=8.6，7.4，5.8Hz，1H)，4.56(ddd， J=9.2，6.7，5.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.96(s，2H)，3.89-3.79(m，3H)，3.10(ddd，J=12.8，7.4，1.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.80-2.64(m，3H)，2.50(ddt，J=11.0，8.8，7.2Hz，1H)，2.40-2.22(m，3H)，1.88-1.77(m，1H)。
實施例307：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0886-5679
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0886-5680
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)、[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺(2.8mg，0.03mmol)和乙酸(0.8uL，0.8mg，0.01mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入NaBH3CN(1.7mg，0.03mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，89.5%)。MS：m/z實測值813.3 [M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0887-5681
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，91.2%)。MS：m/z實測值713.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.12(dd，J=7.5，0.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.77(dd，J=2.0，0.8Hz，1H)，7.73(dd，J=7.5，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J=7.7，1.6Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.39(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，4.09-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，3.91(s，2H)，3.88-3.79(m，4H)，3.78-3.71(m，1H)，2.81-2.62(m，4H)，2.36-2.22(m，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.86-1.76(m，1H)，1.63-1.49(m，1H)。
實施例319：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0888-5682
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0888-5683
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20.mg，0.03mmol)、甲醛(3.8uL，4.12mg，0.05mmol)和NaBH3CN(3.2mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中在室溫下攪拌1小時並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，88.4%)。MS：m/z實測值801.3[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0888-5684
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基- 胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，91.4%)。MS：m/z實測值701.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.81(dd，J=2.0，0.8Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.54-7.48(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.09(q，J=6.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.98(d，J=13.6Hz，1H)，3.90-3.80(m，4H)，2.80-2.64(m，4H)，2.52(s，3H)，2.38-2.24(m，3H)，1.86-1.76(m，1H)，1.18(d，J=6.2Hz，3H)。
實施例320：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-0889-5685
在0℃下向亞硫醯氯(0.95uL，1.6mg，0.01mmol)在EtOH中的溶液加入(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(8mg，0.01mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時並濃縮。通過逆相層析法純化，提供(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸乙酯(3mg，36.1%)。MS：m/z實測值759.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.79(d，J=1.1Hz，1H)，7.73(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.64-7.48(m，5H)，7.40(ddd，J=7.6，1.8，0.9Hz，1H)，7.24(dd，J=7.4，0.9Hz，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.00-3.78(m，5H)，2.88-2.82(m，1H)，2.78-2.63(m，3H)，2.58-2.41(m，2H)，2.37-2.24(m，3H)，1.86-1.76(m，1H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)。
實施例321：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0890-5686
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(15mg，0.03mmol)、1-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(15mg，0.11mmol)和乙酸(3.2uL，3.4mg，0.06mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17mg，79.6%)。MS：m/z實測值754.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.67(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.33(d，J=7.5Hz，1H)，4.22(d，J=11.3Hz，4H)，4.07(s，3H)，3.62(td，J=6.0，1.4Hz，4H)，3.52(td，J=7.1，3.6Hz，4H)，3.21(q，J=6.1Hz，4H)，2.42(ddd，J=8.7，7.6，1.8Hz，4H)，2.15-2.04(m，4H)。
實施例322：3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-8-[3-[3-[5-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0891-5687
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(15mg，0.03mmol)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(16mg，0.11mmol)和乙酸(3.2uL，3.4mg，0.06mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-8-[3-[3-[5-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(18mg，81.3%)。MS：m/z實測值782.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.70-7.58(m，4H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.32(d，J=7.5Hz，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.15(d，J=8.1Hz，4H)，4.06(s，3H)，4.05-3.98(m，2H)，3.27-3.14(m，4H)，2.70(t，J=12.9Hz，2H)，2.25-2.14(m，4H)，1.63-1.36(m，4H)。
實施例335：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氯-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0892-5688
4,6-二氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0892-5690
在-78℃下向2,4-二氯-6-甲氧基-吡啶(0.50g，2.81mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液逐滴加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.1eq.)。將反應溶液在-78℃下攪拌1小時，隨後加入無水N,N-二甲基甲醯胺(0.33mL，0.31g，4.21mmol)並將所得混合物在-78℃下再攪拌1.5小時。將反應物用冰醋酸(0.16mL，0.17g，2.81mmol)淬滅並使其升溫至室溫。將其用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。通過矽膠管柱層析法(EtOAc的己烷溶液，0%至10%梯度)純化殘餘物，得到的混合物4,6-二氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.30g，51.8%)和其位置異構體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.39(s，1H)，6.80(s，1H)，4.02(s，3H)。(位置異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.39(s，1H)，7.05(s，1H)，4.08(s，3H))。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0892-5689
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(111mg，0.21mmol)、4,6-二氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(44mg，0.21mmol， 位置異構體的混合物)和碳酸鉀(89mg，0.64mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0893-4682
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(24.68mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至100%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到位置異構體產物的混合物，總共60mg，50%。通過製備型HPLC分離位置異構產物(比為~2：1)。主要產物為期望的產物：MS：m/z實測值564.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.52(d，J=0.4Hz，1H)，10.41(s，1H)，9.32(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.95(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.70(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.62(dd，J=7.2，1.9Hz，1H)，7.58-7.48(m，4H)，7.44-7.40(m，2H)，4.13(s，3H)。次要的非期望的位置異構體：MS：m/z實測值564.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.41(s，1H)，10.15-10.00(m，1H)，9.30(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.94(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.39(m，2H)，6.92(s，1H)，4.02(s，3H)。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氯-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0893-5691
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(24mg，0.21mmol)和乙酸(6.08uL，6.38mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(13.35mg，0.21mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2- 氯-3-[4-氯-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33mg，81.6%)。MS：m/z實測值760.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.78(dd，J=1.9，0.8Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.57-7.49(m，3H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.04(s，3H)，4.03(s，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.93-3.87(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.89-2.77(m，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.41-2.21(m，6H)，1.90-1.75(m，2H)。
實施例336：(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0894-5692
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0894-5693
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺(14mg，0.09mmol) 和乙酸(2.7uL，2.8mg，0.05mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(6mg，0.09mmol)，將混合物攪拌1小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(32mg，77.9%)。MS：m/z實測值876.3[M+H]+。
(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0895-5694
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺(16mg，90.3%)。MS：m/z實測值776.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.80(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.59-7.50(m，3H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.13(d，J=9.2Hz，1H)，4.25(tt，J=8.6，4.6Hz，1H)，4.10-3.97(m，5H)，3.89(s，2H)，3.86-3.78(m，1H)，3.07(s，3H)，2.98-2.94(m，1H)，2.93(s，3H)，2.82(dd，J=12.3，8.6Hz，1H)，2.73-2.50(m，4H)，2.36-2.22(m， 3H)，1.85-1.74(m，1H)。
實施例337：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氯-6-甲氧基-3-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0896-5696
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-3-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0896-5695
向8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(111mg，0.21mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基煙鹼醛(44mg，0.21mmol，位置異構體的混合物)和碳酸鉀(89mg，0.64mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0896-4683
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(24.68mg，0.02mmol)，並在N2(g)中將混合物在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至100%梯度)作為洗脫液在矽膠管柱上純化，得到位置異構體產物的混合物，總共60mg，50%。通過製備型HPLC位置異構體(比為~2：1)分離。次要產物為期望的產物。MS：m/z實測值564.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.41(s，1H)，10.15-10.00(m，1H)，9.30(dd，J=7.3，0.7Hz，1H)，8.94(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.39(m，2H)，6.92(s，1H)，4.02(s，3H)。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氯-6-甲氧基-3-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0897-5697
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-3-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(24.mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(19mg，0.17mmol)和乙酸(5uL，5mg，0.08mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(11mg，0.17mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氯-6-甲氧基-3-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(26mg，80.4%)。MS：m/z實測值760.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(dd，J=7.4，3.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.79(d，J=1.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.60-7.51(m，4H)，7.49(dd，J=7.1，2.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.94-3.84(m，5H)，3.66-3.58(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.55-2.24(m，6H)，2.23-2.17(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.74-1.57(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0898-5698
實施例498：(S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0898-5699
1-(4-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0898-5700
向閃爍小瓶裝入6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.15g，0.54mmol)、1-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.24g，1.08mmol)和K2CO3(0.22g，1.62mmol)。然後加入ACN(5ml)並將反應物在80℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。使用梯度(0-10%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到1-(4-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.1g，產率100%)。MS：m/z實測值381[M+H]+。
(S)-((6-(3’-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0899-5701
向微波小瓶裝入1-(4-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.06g，0.16mmol)、(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.11g，0.16mmol)、Cs2CO3(0.15g 0.47mmol)和Pd(PPh3)4(0.02g，0.02mmol)。加入二
Figure 110103685-A0202-12-0899-4684
烷(2ml)並向反應物通入氮氣，然後加入2ml水。將混合物在90℃下加熱攪拌1小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×15mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-5%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到(S)-((6-(3’-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.087g，產率64%)。MS：m/z實測值856[M+H]+。
(S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0899-5702
向閃爍小瓶裝入(S)-((6-(3’-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.09g，0.10mmol)，然後加入5ml 1：1的TFA/DCM溶液，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。將反應物濃縮，並通過半製備 型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到34.5mg(45%)產物，為雙甲酸鹽，得到(S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體。MS：m/z實測值756[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.44(s，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.59(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.49-7.20(m，6H)，6.82(d，J=2.8Hz，2H)，4.51(d，J=13.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.97-3.83(m，3H)，3.81(d，J=14.5Hz，6H)，3.14(t，1H)，2.97(s，4H)，2.70-2.59(m，5H)，2.39-2.20(m，3H)，2.07(s，4H)，1.93-1.73(m，3H)，1.28-1.04(m，2H)。
實施例497：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0900-5703
使用4-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，以與實施例498類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值728[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.59(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.50-7.34(m，3H)，7.36-7.22(m，3H)，6.85(d，J=3.8Hz，2H)，4.06-3.85(m，8H)，3.84(s，3H)，3.37(d，J=12.9Hz，2H)，3.12(s，2H)，3.06(d，J=5.7Hz，2H)，3.01-2.81(m，6H)，2.40-2.22(m，3H)，1.98(d，J=14.1Hz，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.74-1.69(m，3H)，1.44(t，J=11.7Hz，2H)。
Figure 110103685-A0202-12-0901-5704
實施例488：(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0901-5705
1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇：
Figure 110103685-A0202-12-0901-5706
向閃爍小瓶裝入6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.10g，0.36mmol)、1-溴-3-甲基丁烷-2-醇(0.30g，1.79mmol)和K2CO3(0.15g，1.08mmol)。然後加入乙腈(5ml)並將反應物在80℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。使用梯度(0-10%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇(0.120g，產率100%)。MS：m/z實測值328[M+H]+。
1-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇：
Figure 110103685-A0202-12-0902-5707
向微波小瓶裝入1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇(0.15g，0.47mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.13g，0.51mmol)、KOAc(0.13g，1.31mmol)和Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.04g，0.05mmol)。向燒瓶吹掃氮氣，持續5分鐘，然後加入2ml的乾燥二
Figure 110103685-A0202-12-0902-4685
烷，並向反應物通入氮氣，持續5分鐘。將混合物在90℃下加熱攪拌1小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-10%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到1-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇(0.175g，產率100%)。MS：m/z實測值376[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0902-5708
向微波小瓶裝入1-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基丁烷-2-醇(0.06g，0.16mmol)、(S)-((6-(3’-溴-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.10g，0.16mmol)、Cs2CO3(0.16g 0.48mmol)和Pd(PPh3)4(0.02g，0.02mmol)。加入二
Figure 110103685-A0202-12-0902-4686
烷(2ml)並向反應物通入氮氣，然後加入2ml水。將混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×15mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯 度(0-10%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.08g，產率70%)。MS：m/z實測值803[M+H]+。
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0903-5709
向閃爍小瓶裝入((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.09g，0.11mmol)，然後加入5ml 1：1的TFA/DCM溶液，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。將反應物濃縮，並通過半製備型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。使乙腈蒸發出，並將水性部分凍乾，得到10.0mg(13%)產物，為雙甲酸鹽，得到(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體。MS：m/z實測值703[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.49(s，1H)，7.70(d，J=7.5Hz，1H)，7.59(d，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.31(t，J=7.3，1.9Hz，2H)，7.21(d，J=7.4Hz，1H)，6.86(d，J=4.8Hz，2H)，4.09(s，1H)，3.99(s，3H)，3.83(d，J=10.2Hz，7H)，3.72(t，J=6.1Hz，1H)，3.24-3.19(m，1H)，3.11-2.86(m，5H)，2.76-2.62(m，2H)，2.36-2.20(m，3H)，1.81-1.76(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)，0.96(d，J=6.8，5.2Hz，6H)。
實施例485：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0904-5710
使用4-溴-2-甲基丁烷-2-醇和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，以與實施例488類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值703[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.60(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.32(t，J=7.6，1.9Hz，2H)，7.26(d，J=7.5Hz，1H)，6.91(d，2H)，4.26(s，2H)，4.02(s，5H)，3.90(t，J=6.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.46(t，2H)，3.39-3.30(m，2H)，3.15(t，J=6.2Hz，2H)，2.97-2.83(m，2H)，2.41-2.23(m，3H)，1.93(t，2H)，1.90-1.76(m，1H)，1.27(s，6H)。
實施例484：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0904-5711
使用1-(2-溴乙基)環丁-1-醇和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，以與實施例488類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值715[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.61(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.52-7.37(m，3H)，7.40-7.29(m，3H)，6.94(d，2H)，4.63(s，1H)，4.31(s，2H)，4.21-4.16(m，1H)，4.07(s，3H)，4.07-3.97(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.42(s，3H)，3.32-3.09(m，4H)，2.45-2.29(m，3H)，2.11(t，J=8.9，6.7Hz，7H)，1.97-1.83(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.67-1.53(m，1H)。
實施例424：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0905-5713
(S)-5-((7-溴-5-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0905-5714
將7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(75mg，0.31mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(60mg，0.31mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((7-溴-5-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(85mg，產率80.7%)，為白色固體。觀測之m/z：340[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0905-5712
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0906-4687
啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(65mg，0.20mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5ml(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0906-4688
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50ml水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗產物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(29mg，產率19.7%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：715[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.48-7.25(m，6H)，6.81(s，1H)，6.74(s，1H)，4.02-3.61(m，12H)，2.89-2.76(m，6H)，2.68-2.53(m，2H)，2.40-2.22(m，6H)和1.85-1.73(m，2H)。
實施例425：(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0906-5715
(S)-5-((6-溴-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯 啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0907-5717
將6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(75mg，0.33mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(65mg，0.34mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((6-溴-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(80mg，產率72.7%)，為白色固體。觀測之m/z：328[M+H]+。
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0907-5716
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0907-4689
啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(65mg，0.20mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0907-4690
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50ml水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入 TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(28mg，產率20.1%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：703[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(d，J=7.6Hz 1H)，7.63(dd，J=7.6 HzandJ=1.6Hz，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.04(s，1H)，6.98(d，J=10Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.08-4.02(m，5H)，3.87-3.71(m，2H)，3.22-3.01(m，2H)，2.99-2.64(m，6H)，2.44-2.26(m，6H)和1.94-1.78(m，2H)。
實施例426：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0908-4691
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0908-5718
(S)-5-((2-氯-7,8-二氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0908-4692
啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0908-5719
將2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0908-4693
啶鹽酸鹽(70mg，0.42mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基甲磺酸酯(80mg，0.41mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((2-氯-7,8-二氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0908-4694
啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(85mg，產率77.3%)，為白色固體。觀測之m/z：266[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2- 基)-甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0909-4695
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0909-5720
在密封管中(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0909-4696
啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(55mg，0.21mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0909-4697
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50mL水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0909-4698
啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)-胺基)-甲基)吡咯啶-2-酮(28mg，產率19.7%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：686[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J=8.0Hz 1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.51-7.29(m，7H)，4.10-3.72(m，9H)，3.08-2.89(m，6H)，2.71-2.59(m，2H)，2.42-2.27(m，6H)和1.90-1.78(m，2H)。
實施例427：(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯 苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0910-5723
(S)-5-((7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0910-5721
將7-溴-8-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(75mg，0.3mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(80mg，0.4mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(80mg，產率75%)，為白色固體。觀測之m/z：344[M+H]+。
(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0910-5722
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0910-4699
啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(70mg，0.2mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0910-4700
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分 鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50ml水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡.咯啶-2-酮(26mg，產率17.8%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：720[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(d，J=7.6Hz 1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.50-7.26(m，6H)，7.18-7.11(m，2H)，4.22(s，2H)，4.06-3.95(m，5H)，3.88-3.65(m，2H)，3.13(s，2H)，2.99-2.62(m，6H)，2.40-2.24(m，6H)和1.92-1.78(m，2H)。
實施例428：(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0911-5724
(S)-5-((7-溴-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0911-5725
將7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(75mg，0.3mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(80mg，0.4mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相 SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(80mg，產率78.7%)，為白色固體。觀測之m/z：328[M+H]+。
(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0912-5726
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-0912-4701
啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(65mg，0.2mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0912-4702
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50ml水稀釋，並用DCM(3×3mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-吡咯啶-2-酮(25mg，產率17.9%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：703[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(d，J=7.6Hz 1H)，7.62(dd，J=7.6Hz andJ=1.6Hz，1H)，7.50-7.30(m，6H)，7.13(t，J=7.6Hz，1H)，7.04(d，J=7.6Hz 1H)，4.15-3.97(m，7H)，3.83- 3.67(m，2H)，3.07-2.60(m，8H)，2.40-2.26(m，6H)和1.85-1.45(m，2H)。
實施例443：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0913-5727
(S)-5-((2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0913-5729
將2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶鹽酸鹽(70mg，0.41mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(80mg，0.41mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((2-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(85mg，產率77%)，為白色固體。觀測之m/z：267[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0913-5728
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(55mg，0.21mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2- 甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0914-4703
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50mL水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(14mg，產率9.9%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：687[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，7.84(d，J=7.6Hz 1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.37(dd，J=7.6 HzandJ=1.6Hz，1H)，7.28(d，J=7.6Hz 1H)，4.03-3.73(m，9H)，3.09-3.01(m，3H)，2.93-2.85(m，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.39-2.26(m，6H)和1.90-1.78(m，2H)。
實施例471：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0914-5730
(S)-5-((2-氯-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0915-5731
將2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶鹽酸鹽(60mg，0.3mmol)、(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基甲磺酸酯(60mg，0.31mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)在3mL乙腈中的混合物在80℃下攪拌12小時。通過CELITE®過濾反應物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到(S)-5-((2-氯-4-甲氧基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(55mg，產率59.7%)，為白色固體。觀測之m/z：297[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0915-5732
在密封管中將(5S)-5-[(2-氯-4-甲氧基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-2-酮(45mg，0.15mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(70mg，1.1mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(17mg，0.02mmol)和碳酸鉀(70mg，0.5mmol)的混合物懸浮在5mL(9：1二
Figure 110103685-A0202-12-0915-4704
烷/水)中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在110℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並將混合物用50mL水稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮，並將粗製混合物用於下一步反應，而無需進一步純化。
將來自前面步驟的粗產物溶解在DCM(5mL)中並加入 TFA(0.5mL)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後將溶劑在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(15mg，產率20.7%)，為白色粉末(雙甲酸鹽)。觀測之m/z：717[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.87(dd，J=8.0Hz andJ=3.2Hz，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.53-7.33(m，5H)，4.28(s，2H)，4.09-3.98(m，8H)，3.73-3.31(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.99-2.89(m，3H)，2.87-2.83(m，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.45-2.28(m，6H)和1.95-1.78(m，2H)。
Figure 110103685-A0202-12-0916-5733
實施例459：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0916-5734
5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0916-5735
鈴木條件B：向微波小瓶裝入5-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-2- 甲醛(0.03g，0.019mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.06g，0.12mmol)、Cs2CO3(0.12g 0.37mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，0.02mmol)。加入二
Figure 110103685-A0202-12-0917-4705
烷(2ml)並向反應物通入氮氣，然後加入2ml水。將混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×15mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-5%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(0.062g，產率100%)。MS：m/z實測值503[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0917-5736
向5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(0.09g，0.18mmol，1eq)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.06g，0.54mmol)在1：1的THF/MeOH(6mL)中的混合物加入乙酸(0.03g，0.54mmol)和4A分子篩(1g)。將混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(0.04g，0.63mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮，並通過半製備型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到8.0mg(7%)產物，為雙甲酸鹽，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體。MS：m/z實測值699[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s，2H)，8.26(d，J=2.1，0.7Hz，1H)，8.10(d，J=2.1，0.7Hz，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)， 7.62(d，1H)，7.56-7.43(m，3H)，7.43-7.33(m，2H)，7.27(d，J=7.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.02(s，7H)，3.91(t，1H)，3.81(q，J=6.6Hz，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.82-2.66(m，2H)，2.41-2.17(m，6H)，1.90-1.74(m，2H)。
實施例434：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0918-5738
使用鈴木條件B，使用5-溴-1H-吲唑-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值698[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.59(d，J=2.0Hz，1H)，8.44(d，J=2.1Hz，1H)，8.41(s，3H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.32-4.17(m，2H)，4.00(d，J=16.6Hz，6H)，3.89(s，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.93-2.73(m，4H)，2.41-2.17(m，6H)，1.87-1.73(m，1H)。
Figure 110103685-A0202-12-0918-5737
實施例433：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0919-5739
(S)-6-溴-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0919-5740
向微波小瓶裝入6-溴-2-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.20g，0.73mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.08g，0.73mmol)。加入二
Figure 110103685-A0202-12-0919-4706
烷(0.5ml)並在微波中將反應物在125℃下攪拌1小時。將混合物用50ml EtOAc稀釋，然後用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用線性梯度(0-10% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到(S)-6-溴-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.13g，產率51%)。MS：m/z實測值352[M+H]+。
(S)-((6-溴-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0919-5741
向閃爍小瓶裝入(S)-6-溴-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.20g，0.73mmol)、二碳酸二三級丁酯(0.20g，0.91mmol)和三乙胺(0.73ml，0.91mmol)。 加入THF(5ml)並將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物用50ml EtOAc稀釋，然後用飽和鹽水溶液(2×30mL)沖洗，然後經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。使用梯度(0-5% MeOH/DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到(S)-((6-溴-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.162g，產率79%)。MS：m/z實測值452[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.53(s，0.5 H)，8.32(s，1H)，8.03(s，0.5 H)，7.80(d，1H)，7.57(d，J=8.6Hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，3.94(s，0.5H)，3.69(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.55-3.44(m，3H)，3.29(s，1H)，2.40(s，2H)，2.23(s，1H)，1.78(s，1H)，1.26(s，9H)。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0920-5742
向微波小瓶裝入(S)-((6-溴-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.16g，0.35mmol)、(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.24g，0.35mmol)、K2CO3(0.15g，1.06mmol)和Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.03g，0.04mmol)。向燒瓶吹掃氮氣，持續5分鐘，然後加入2ml的乾燥二
Figure 110103685-A0202-12-0920-4707
烷，並向反應物通入氮氣，持續5分鐘。將混合物在90℃下加熱攪拌過夜。將混合物通過CELITE®過濾，並用EtOAc(3×40mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。使用梯度(0-5%甲醇DCM)通過正相快速SiO2層析法純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基 吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.066g，產率20%)。MS：m/z實測值927[M+H]+。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0921-5743
向閃爍小瓶裝入((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.07g，0.08mmol)，然後加入5ml 1：1的TFA/DCM溶液，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。將反應物濃縮，並通過半製備型HPLC(用0.05%甲酸改性劑)純化殘餘物。將ACN蒸發出，並將水性部分凍乾，得到5.6mg(10%)產物，為雙甲酸鹽，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體。MS：m/z實測值727[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(s，1H)，8.25(d，J=2.1Hz，1H)，7.90(dd，J=8.5，2.1Hz，1H)，7.75(t，J=8.3Hz，2H)，7.61(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.54-7.42(m，3H)，7.41-7.31(m，2H)，7.26(d，J=7.5Hz，1H)，4.00(d，J=13.2Hz，5H)，3.98-3.87(m，1H)，3.85(s，1H)，3.87-3.76(m，2H)，2.94-2.75(m，3H)，2.67(dd，J=12.0，7.5Hz，1H)，2.41-2.25(m，5H)，2.30-2.17(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)。
實施例422：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0922-5744
使用鈴木條件A，並使用6-溴-2-(氯甲基)喹唑啉和第一步中的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮，以與實施例433類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值710[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.58(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J=1.9Hz，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.61(d，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.58-7.43(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.46(d，2H)，4.10(d，J=3.3Hz，2H)，4.04-3.99(m，3H)，4.03-3.89(m，2H)，3.18-2.92(m，4H)，2.43-2.25(m，6H)，1.98-1.77(m，2H)。
實施例421：7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0922-5745
使用鈴木條件A，並使用7-溴-2-(氯甲基)喹唑啉-4(1H)-酮和第一步中的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮，以與實施例433類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值726[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(s，1H)，8.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.58(t，J=9.8，8.0，1.7Hz，2H)，7.53-7.41(m，3H)，7.36(t，J=7.2，2.1Hz，2H)，7.23(d，J=7.5Hz，1H)，3.99(s，3H)， 3.93-3.82(m，2H)，3.86-3.72(m，4H)，2.85-2.71(m，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.38-2.14(m，6H)，1.86-1.72(m，2H)。
實施例420：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0923-5746
使用鈴木條件A，使用6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值713[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.99(d，J=2.1Hz，1H)，8.69(d，J=2.1Hz，1H)，8.36(s，2H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.70-7.40(m，5H)，7.36(d，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.08(d，J=2.8Hz，2H)，4.04-3.88(m，5H)，3.19-3.05(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.54(s，3H)，2.40-2.21(m，6H)，1.91-1.74(m，2H)。
實施例397：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0924-5747
使用鈴木條件A，使用6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值728[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s，2H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.76(d，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.60(d，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.56-7.42(m，3H)，7.46-7.31(m，2H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.48(s，2H)，4.02(d，J=9.4Hz，8H)，3.99-3.88(m，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.35-2.26(m，6H)，1.92-1.75(m，2H)。
實施例380：((S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0924-5748
使用鈴木條件A，使用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值698[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56(d，J=7.1Hz，1H)，8.32(s，2H)，7.80(d，J=7.5Hz，1H)， 7.65-7.57(m，3H)，7.56-7.43(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，7.13(d，J=7.1，1.4Hz，1H)，4.22(d，2H)，4.12(d，J=2.4Hz，2H)，4.06-3.90(m，4H)，3.78(t，1H)，3.09-2.95(m，2H)，2.83-2.67(m，2H)，2.42-2.22(m，5H)，2.26-2.13(m，1H)，1.92-1.70(m，2H)。
實施例379：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0925-5749
使用鈴木條件A，使用6-溴-2-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值729[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.95(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，2H)，7.76(d，1.H)，7.66-7.40(m，5H)，7.36(d，J=7.6，1.8，0.9Hz，1H)，7.26(d，J=7.4，0.9Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.11(s，3H)，4.01(s，5H)，3.96(t，J=5.8Hz，1H)，3.89(t，J=7.5Hz，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.41-2.22(m，6H)，1.91-1.75(m，2H)。
實施例311：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0926-5750
使用鈴木條件A，使用6-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48(d，J=1.8Hz，1H)，8.35(s，2H)，8.01(d，J=2.0Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.61(d，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.37(t，J=7.2，3.1Hz，2H)，7.27(d，J=7.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.02(d，J=3.5Hz，7H)，3.90(s，1H)，3.79(t，1H)，2.92(s，2H)，2.80-2.64(m，2H)，2.35-2.22(m，6H)，1.85-1.75(m，2H)。
實施例310：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0926-5751
使用鈴木條件A，使用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.08(s，1H)，8.71(s，1H)，8.42(s，2H)，8.28(s，1H)，7.73(d，J=7.4Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.55(t，J=7.6，1.0Hz，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.36(d，J=7.6，1.8，0.9Hz，1H)，7.23(d， J=7.4，1.1Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.29(s，2H)，3.99(s，3H)，3.95-3.83(m，3H)，3.03-2.91(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.39-2.21(m，6H)，1.88-1.73(m，2H)。
實施例309：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0927-4708
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0927-5753
使用鈴木條件A，使用6-溴咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0927-4709
-3-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.04(d，J=1.5Hz，1H)，8.81(d，1H)，8.28(s，2H)，7.79(s，3H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.40(m，2H)，7.38(d，J=7.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.21(s，2H)，4.11(s，2H)，4.03(s，2H)，3.94(s，2H)，3.71(s，1H)，3.01(s，2H)，2.66(d，2H)，2.33(s，3H)，2.17-2.16(m，3H)，1.88-1.81(m，1H)，1.75(s，1H)。
實施例248：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0927-4710
唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0927-5752
使用鈴木條件A，使用6-溴苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0927-4711
唑-2-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。 MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s，1H)，7.78-7.64(m，3H)，7.60(d，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.50-7.39(m，4H)，7.39-7.29(m，2H)，7.25(d，1H)，4.10(s，2H)，3.99(d，J=15.1Hz，5H)，3.87(t，1H)，3.85-3.75(m，1H)，2.90-2.76(m，3H)，2.71(dd，J=12.0，7.2Hz，1H)，2.40-2.25(m，6H)，2.28-2.15(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)。
實施例247：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0928-4712
唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0928-5754
使用鈴木條件A，使用5-溴苯并[d]
Figure 110103685-A0202-12-0928-4713
唑-2-甲醛和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，以與實施例459類似的方式製備該化合物。MS：m/z實測值699[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.68-7.55(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，7.39-7.29(m，2H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，4.11(d，J=1.5Hz，2H)，3.99(d，J=2.3Hz，3H)，3.93-3.75(m，4H)，2.85-2.66(m，4H)，2.36-2.17(m，6H)，1.86-1.76(m，2H)。
實施例239：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0928-5755
6-溴-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0928-5756
在N2中在室溫下向6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(200.00mg，0.93mmol)在乾燥DMF(2mL)中的攪拌溶液一次性加入磷酸鉀(347mg，1.64mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，經由注射器逐滴加入2-溴乙醇(0.10mL，1.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應物過濾，用最少量的EtOAc沖洗，蒸發，溶解在DCM中，並用水(×2)沖洗。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾燥。通過快速管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗製油狀物，得到6-溴-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(124mg，產率51%)，觀測之m/z：258[M]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.17-8.10(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，4.80(t，J=5.8Hz，1H)，3.91(t，J=5.8Hz，2H)，3.70(t，J=6.3Hz，2H)。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(2-羥乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0929-5757
向配備攪拌棒並裝有N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(62mg，0.09mmol)、6-溴-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(28mg，0.11mmol)、磷酸鉀，(57mg，0.27mmol)和PdCl2(dtbpf)(6mg，0.01mmol)的反應小瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0929-4714
烷/水的5：1的混合物(3mL)。向紅色懸浮液通入N2，持續5分鐘，然後在90℃下移至加熱器，持續1小時。將反應物冷卻並通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅。將水層用EtOAc(3×5ml)萃取，將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過快速二氧化矽管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗材料，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(2-羥乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(51mg，產率77%，觀測之m/z：733[M]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0930-5758
在室溫下在穩定流中向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(2-羥乙基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(51mg，0.07mmol)在乾燥二
Figure 110103685-A0202-12-0930-4715
烷(3mL)和MeOH(100μL)中的攪拌溶液加入4M氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0930-4716
烷溶液(0.43mL，1.74mmol)。在2.5小時之後，通過LCMS分析完成反應。在真空下除去溶劑和過量的酸，並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，為白色固體(10mg)。觀測之m/z：622.4[M]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s，2H)，7.90(d，J=1.5Hz，1H)，7.83(d，J=8.4Hz，1H)，7.65(dd，J=8.8，2.6Hz，1H)，7.53(td，J=7.5，6.3，3.6Hz，3H)，7.42(ddd，J=10.0，7.5，5.0Hz，3H)，7.38-7.25(m，2H)，4.16-4.06(m，6H)，3.96(d，J=7.7Hz，2H)，3.01(d，J=5.8Hz，2H)，2.45-2.31(m，3H)，1.88(s，1H)，1.30(s，2H)。
實施例240：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0930-4717
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0931-5759
(S)-3-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0931-4718
-7(8H)-羧酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0931-5760
向配備攪拌棒並裝有N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(62mg，0.09mmol)、3-溴-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0931-4719
-7-羧酸三級丁酯(33mg，0.11mmol)、磷酸鉀(58mg，0.27mmol)和PdCl2(dtbpf)(6mg，0.01mmol)的20mL反應小瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0931-4720
烷/水的5：1混合物(3mL)。向紅色懸浮液通入N2，持續5分鐘，在90℃下移至加熱器，並加熱同時攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫並通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅。將水層用EtOAc(3×5ml)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過快速二氧化矽管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗材料，得到(S)-3-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0931-4721
-7(8H)-羧酸三級丁酯(27mg，產率29%，觀測之m/z：778[M]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0931-4722
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0931-5761
在室溫下在穩定流中向3-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0932-4723
-7-羧酸三級丁酯(27mg，0.03mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0932-4724
烷(2mL)和MeOH(100μL)中的攪拌溶液加入4M氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0932-4725
烷溶液(0.22mL，0.87mmol)。在2.5小時之後，通過LCMS分析完成反應。在真空下除去溶劑和過量的酸，並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0932-4726
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(6.0mg)。觀測之m/z：578.3[M]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s，2H)，8.29(d，J=14.6Hz，1H)，7.83(d，J=8.6Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.53(dd，J=8.8，6.7Hz，1H)，7.42(d，J=7.9Hz，1H)，7.31(d，J=8.3Hz，1H)，4.26-3.91(m，11H)，3.22(d，J=5.8Hz，1H)，3.02(s，2H)，2.43-2.34(m，3H)，1.88(d，J=8.8Hz，1H)，1.30(s，1H)。
實施例241：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0932-4727
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0932-5762
2-(4-(5-碘代咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0932-4728
-1-基)乙-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0932-5763
在室溫下經由注射器向2-溴-5-碘-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(171mg，0.52mmol)在MeCN(10mL，0.05M)中的攪拌懸 浮液逐滴加入N,N-二乙基乙胺(0.22mL，1.55mmol)，隨後加入2-哌
Figure 110103685-A0202-12-0933-4729
-1-基乙醇(101mg，0.78mmol)。在密封反應小瓶中將懸浮液加熱至90℃同時劇烈攪拌16小時。將反應混合物過濾並濃縮，得到2-(4-(5-碘代咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0933-4730
-1-基)乙-1-醇(110mg，產率56%，觀測之m/z：380[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.10(s，1H)，3.79(t，J=5.5Hz，2H)，3.69-3.60(m，4H)，3.05-2.96(m，4H)，2.88(t，J=5.5Hz，2H)。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0933-4731
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0933-5764
向配備攪拌棒並裝有N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(62mg，0.09mmol)、2-[4-(5-碘代咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0933-4732
-1-基]乙醇(41mg，0.11mmol)、磷酸鉀(57mg，0.27mmol)和PdCl2(dtbpf)(6mg，0.01mmol)的反應小瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0933-4733
烷/水的5：1混合物(4mL)。向紅色懸浮液通入N2，持續5分鐘，然後加熱至90℃，持續1小時。將反應物冷卻至室溫並通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅。將水層用DCM(3×5mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過快速二氧化矽管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗材料，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0933-4734
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(27mg，產率36%，觀測之m/z：807[M+H]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0934-4735
-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0934-5765
在室溫下在穩定流中向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[4-(2-羥乙基)哌
Figure 110103685-A0202-12-0934-4736
-1-基]咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(27mg，0.03mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0934-4737
烷(2mL)中的攪拌溶液加入4M氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0934-4738
烷溶液(0.21mL,0.84mmol)。通過LCMS監測反應並在2小時之後完成。在真空下除去溶劑和過量的酸並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(7.0mg)。觀測之m/z：707[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.40(s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.64(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.50(dd，J=9.1，5.8Hz，2H)，7.46-7.28(m，4H)，4.20-4.04(m，5H)，3.97(d，J=6.3Hz，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.56(d，J=5.7Hz，4H)，3.00(d，J=5.3Hz，2H)，2.73(d，J=5.7Hz，4H)，2.70-2.61(m，3H)，2.47-2.34(m，3H)，1.98-1.82(m，1H)。
實施例242：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0934-4739
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0934-5766
2-(3-溴-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4740
-7(8H)-基)乙-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0935-5767
在室溫下在N2中向3-溴-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4741
(150mg，0.74mmol)在DMF(2.5mL)中的攪拌溶液一次性加入碳酸鉀(257mg，1.85mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後經由注射器逐滴加入2-溴乙醇(0.08mL，1.11mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並且然後在45℃下加熱4小時。將反應物過濾並減少濾液，得到2-(3-溴-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4742
-7(8H)-基)乙-1-醇(0.1g，產率55%，觀測之m/z：247[M]+)。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4743
-3-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0935-5768
向配備攪拌棒並裝有N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(56mg，0.08mmol)、碳酸鉀(34mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)和2-(3-溴-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4744
-7-基)乙醇(26mg，0.11mmol)的20mL反應小瓶加入二
Figure 110103685-A0202-12-0935-4745
烷/水的5：1混合物(3mL)。向紅色懸浮液通入N2，持續5分鐘，並且然後在95℃下加熱1小時。將完成之後的反應物蒸發至乾燥，溶解在DCM中，並通過快速二氧化矽管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0935-4746
-3-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(22mg，產率37%，觀測之m/z：722[M]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0936-4747
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0936-5769
在室溫下在穩定流中向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[7-(2-羥乙基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0936-4748
-3-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(22mg，0.03mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-0936-4749
烷(2mL)中的攪拌溶液加入4M氯化氫的二
Figure 110103685-A0202-12-0936-4750
烷溶液(0.19mL，0.76mmol)。通過LCMS監測反應並在2小時之後顯示完全轉化。在真空下除去溶劑和過量的酸並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110103685-A0202-12-0936-4751
-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(6.0mg)。觀測之m/z：622.4[M]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.40(s，1H)，7.82(d，J=8.1Hz，1H)，7.67(dd，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.62(s，2H)，7.53(dd，J=8.7，6.5Hz，1H)，7.42(d，J=7.4Hz，1H)，7.31(d，J=8.6Hz，1H)，4.08(d，J=18.3Hz，5H)，3.99(d，J=10.7Hz，5H)，3.77(q，J=6.3，5.4Hz，2H)，3.08-2.97(m，4H)，2.87-2.79(m，2H)，2.42-2.34(m，3H)，1.88(d，J=8.0Hz，1H)，1.30(s，1H)。
實施例312：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0937-5770
2,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure 110103685-A0202-12-0937-5771
在室溫下向2,5-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300mg，1.60mmol)在DMF(8mL)中的攪拌溶液一次性加入碳酸鉀(441mg，3.19mmol)。將混合物在室溫下在N2中攪拌10分鐘，然後經由注射器逐滴加入碘甲烷(0.12mL，1.91mmol)。將反應混合物加熱至50℃同時攪拌，並在加熱1小時之後完成反應。將反應物冷卻至室溫，過濾以除去白色固體。將反應物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀釋，並用水相EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機相用水洗滌直到除去DMF，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(220mg，產率68%，觀測之m/z：202[M]+)。
5-氯-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure 110103685-A0202-12-0937-5772
在室溫下在N2中向裝有2,5-二氯-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶(400mg，1.98mmol)、碳酸鉀(820mg，5.94mmol)、PdCl2(dppf)(162mg，0.20mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀(318mg，2.38mmol)的反應小瓶加入4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0937-4752
烷/水混合物(20mL)。向懸浮液通入N2，持續10分鐘，然後將混合物加熱至80℃同時攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫，除去水層，並用EA(2×5mL)萃取，將合併的有機層經Celite和無水硫酸鈉薄床過濾並濃縮。通過二氧化矽快速管柱層析法0-10% MeOH/DCM純化粗製油狀物，得到5-氯-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(178mg，產率46%)。觀測之m/z：194 [M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11-8.03(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.12-7.00(m，1H)，6.49(dt，J=17.1，2.5Hz，1H)，5.80(dt，J=11.1，2.4Hz，1H)，3.82(d，J=4.9Hz，3H)。
5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0938-5773
在室溫下向5-氯-1-甲基-2-乙烯基-咪唑并[4,5-b]吡啶(180mg，0.93mmol)在THF/三級丁醇/水混合物(18：1：1，3.6：0.2：0.2mL)中的攪拌溶液一次性加入N-甲基嗎啉N-氧化物(141mg，1.21mmol)，隨後一次性加入鋨酸鉀二水合物(17mg，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，然後將DCM加入小瓶中，並立即形成沉澱。將懸浮液攪動並過濾。將固體用最少量的DCM沖洗並乾燥，得到中間產物1-(5-氯-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(93mg，產率44%，觀測之m/z：228[M+H]+)。
將粗製二醇1-(5-氯-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(90mg，0.57mmol)溶解在1：1二
Figure 110103685-A0202-12-0938-4753
烷/水混合物(4mL)中。向攪拌懸浮液一次性加入過碘酸鈉(366mg，1.71mmol)。在2小時之後，通過加入EtOAc(8mL)和另外水(5mL)淬滅該反應，劇烈攪拌並靜置。將水相用EtOAc(2×5mL)萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過管柱層析法0-50% EtOAc/己烷純化粗材料，得到5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(50mg，產率45%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.10(d，J=0.6Hz，1H)，8.17(d，J=8.5Hz，1H)，7.38(d，J=8.5Hz，1H)，4.19(d，J=0.6Hz，3H)。
5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0938-5774
將Pd(PPh3)4(53mg，0.05mmol)、碳酸鉀(95mg，0.69mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(133mg，0.28mmol)和5-氯-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(45mg，0.23mmol)懸浮在4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-0939-4754
烷/水混合物中(5mL)並通入N2，持續5分鐘。將混合物加熱至95℃，持續45分鐘，冷卻至室溫，並蒸發至乾燥。通過二氧化矽快速管柱層析法0-60% EtOAc/己烷純化粗製油狀物，得到5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(70mg，產率59%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.42(d，J=4.6Hz，1H)，10.14(d，J=1.4Hz，1H)，8.29(d，J=8.6Hz，1H)，8.19(d，J=7.7Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.50-7.38(m，5H)，4.29-4.23(m，3H)，4.16-4.10(m，3H)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0939-5775
向裝有5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(20mg，0.04mmol)並配備攪拌棒的小瓶加入1：1的THF/MeOH混合物(2mL)、乙酸(2.21μL，0.04mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(18mg，0.15mmol)。在攪拌5分鐘之後使懸浮液變成均勻溶液並在室溫下放置總共2小時。向該混合物一次性加入氰基硼氫化鈉(7mg，0.12mmol)。在30分鐘之後完成反應。在真空下除去溶劑並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲 氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(18.8mg)。觀測之m/z：713[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29(s，2H)，8.08(t，J=7.2Hz，1H)，7.88(t，J=7.0Hz，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.55(qd，J=7.2，3.2Hz，3H)，7.47-7.31(m，3H)，4.28-4.19(m，4H)，4.09(dd，J=5.7，2.4Hz，3H)，4.07-4.01(m，1H)，3.97(dd，J=5.8，2.3Hz，3H)，3.88-3.81(m，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.43-2.24(m，6H)，1.96-1.80(m，2H)。
實施例313：(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0940-5776
向加入了預先混合的5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(10mg，0.02mmol)在1：1的MeOH/THF混合物(2mL)中的溶液的配備磁力攪拌棒的反應小瓶加入乙酸(1μL，0.02mmol)，隨後加入3-胺基環丁醇(7mg，0.08mmol)。在攪拌5分鐘之後使懸浮液變成均勻溶液並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物一次性加入氰基硼氫化鈉(4mg，0.06mmol)。在30分鐘之後完成反應。在真空下除去溶劑並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇(9.4mg)。觀測之m/z：659[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.41(s，2H)，8.09(dd，J=8.2，2.8Hz，1H)，7.86(dd，J=7.5，2.7Hz，1H)，7.64(dd，J=6.0，3.9Hz，2H)，7.60-7.48(m，3H)，7.42(dq，J=7.6，1.7Hz，2H)，7.34(dd，J=7.3，2.8Hz，1H)，4.53-4.43(m，2H)，4.23(d， J=2.8Hz，2H)，4.17(t，J=4.6Hz，2H)，4.13-4.06(m，3H)，3.95(dd，J=6.6，3.0Hz，4H)，3.77-3.70(m，1H)，2.66(d，J=2.9Hz，2H)，2.53(dt，J=9.7，3.0Hz，2H)，2.40-2.28(m，4H)，2.24(dd，J=8.2，4.8Hz，2H)。
實施例314：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0941-5777
向裝有5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(20mg，0.04mmol)並配備攪拌棒的小瓶加入1：1的THF/MeOH混合物(2mL)、乙酸(2.21μL，0.04mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(18mg，0.15mmol)。在攪拌5分鐘之後使懸浮液變成均勻溶液並在室溫下放置總共2小時。向該混合物一次性加入氰基硼氫化鈉(7mg，0.12mmol)。在30分鐘之後完成反應。在真空下除去溶劑並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(11.8mg)。觀測之m/z：713[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(s，1H)，8.08(d，J=8.2Hz，1H)，7.89(d，J=7.5Hz，1H)，7.65(ddd，J=7.8，3.8，2.1Hz，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.47-7.34(m，3H)，4.37-4.19(m，4H)，4.14-4.02(m，4H)，3.97(d，J=6.9Hz，3H)，3.87(d，J=5.9Hz，1H)，3.21(q，J=6.7Hz，2H)，2.98-2.77(m，2H)，2.66(s，1H)，2.46-2.24(m，6H)，1.97-1.82(m，2H)。
實施例315：(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-0942-5778
向加入了預先混合的5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛(10mg，0.02mmol)在1：1的MeOH/THF混合物(2mL)中的溶液的配備磁力攪拌棒的反應小瓶加入乙酸(1μL，0.02mmol)，隨後加入3-胺基環丁醇(7mg，0.08mmol)。在攪拌5分鐘之後使懸浮液變成均勻溶液並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物一次性加入氰基硼氫化鈉(4mg，0.06mmol)。在30分鐘之後完成反應。在真空下除去溶劑並通過逆相HPLC純化粗材料，得到(1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇(9.4mg)。觀測之m/z：659[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.37(s，1H)，8.10(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，7.87(dd，J=7.5，1.4Hz，1H)，7.65(dt，J=7.6，1.7Hz，2H)，7.61-7.48(m，3H)，7.43(dt，J=7.5，1.7Hz，2H)，7.35(dd，J=7.4，1.4Hz，1H)，4.51-4.44(m，2H)，4.30(d，J=2.8Hz，2H)，4.17(d，J=2.8Hz，2H)，4.12-4.06(m，3H)，3.94(d，J=1.4Hz，4H)，3.80(dd，J=9.5，4.5Hz，1H)，2.66(d，J=1.4Hz，1H)，2.58-2.48(m，2H)，2.35(tdd，J=11.0，6.1，3.5Hz，4H)，2.27(dd，J=8.6，5.1Hz，2H)。
實施例391：(S)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮
Figure 110103685-A0202-12-0943-5779
2-(3-(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮
Figure 110103685-A0202-12-0943-5780
在室溫下向6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(0.94g，4.39mmol)在乾燥DMF(10mL)中的攪拌褐色懸浮液一次性加入碳酸銫(2.15g，6.59mmol)，隨後經由注射器逐滴加入2-(3-溴丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(1.53g，5.71mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2天。將反應懸浮液用水(20mL)稀釋，並用DCM(3×20mL)萃取水相。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/己烷)純化粗材料，得到2-(3-(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(1.4g，產率79%)，為灰白色固體。MS：m/z實測值401，403[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93-7.79(m，3H)，7.72(tt，J=5.3，2.9Hz，2H)，7.11-7.03(m，1H)，6.93(t，J=7.2Hz，1H)，4.06(dd，J=7.9，5.8Hz，2H)，3.80(dd，J=7.8，5.7Hz，2H)，2.33-2.23(m，2H)。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)丙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0943-5781
將Pd(PPh3)4(23.61mg，0.02mmol)、碳酸鉀(42.31mg，0.31mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(90.66mg，0.13mmol)和2-[3-(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)丙基]異二氫吲哚-1,3-二酮(41.00mg，0.10mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-0944-4755
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在95℃下加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-10% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)丙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(57mg，產率50%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值877[M+H]+。
(S)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮
Figure 110103685-A0202-12-0944-5782
在室溫下經由注射器向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(54mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液逐滴加入300μL純淨TFA。通過LCMS監測反應，並且在室溫下攪拌3小時之後完成。將反應物在減壓下濃縮至粗製固體，將其通過逆相HPLC純化，得到(S)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二 氫吲哚-1,3-二酮(7.6mg，產率16%)，為白色固體。MS：m/z實測值777[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.84(d，J=2.4Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.70(dt，J=5.1，2.3Hz，2H)，7.67(d，J=7.7Hz，1H)，7.58(d，J=7.4Hz，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.35-7.25(m，4H)，7.04(d，J=9.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.11(td，J=7.0，1.8Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.89-3.82(m，2H)，3.80(s，2H)，3.78(s，1H)，2.79(ddd，J=12.1，4.3，1.8Hz，1H)，2.56(dd，J=11.8，8.9Hz，1H)，2.33(ddd，J=24.0，8.2，6.5Hz，4H)，2.24(ddd，J=13.0，7.4，1.7Hz，1H)，1.25(s，2H)，0.82(s，1H)。
實施例392：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0945-5784
6-溴-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0945-5783
經由注射器向2-(3-胺丙基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(59mg，0.22mmol)在1：1的THF/MeOH混合物(5mL)中的攪拌溶液逐滴加入乙酸(0.01mL，13mg，0.22mmol)，隨後加入2-甲基丙醛(0.06mL，47mg，0.65mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並一次性加入氰基硼氫化鈉(27mg，0.44mmol)，然後將混合物在室溫下進一步攪拌1小時。隨後將反應物用水(5ml)稀釋，並用DCM(3×5mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(10mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到6-溴-2-(3-(二異丁基胺基)丙 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，為黃色油狀物(52mg，產率62.3%)。MS：m/z實測值384[M+H]。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0946-5785
將Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)、碳酸鉀(56mg，0.41mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(120mg，0.18mmol)和6-溴-2-[3-(二異丁基胺基)丙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(52mg，0.14mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-0946-4756
烷/水(4：1，4mL)中，然後將溶液在95℃下加熱30分鐘。將反應物冷卻至室溫，用6mL水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-4% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色油狀物。(91mg，產率78%)。MS：m/z實測值859[M+H]。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-0947-5786
在室溫下經由注射器向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[3-(二異丁基胺基)丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.11mmol)在DCM中的攪拌溶液逐滴加入500μL純淨TFA。通過LCMS監測反應，並且在室溫下攪拌3小時之後完成。將反應物在減壓下濃縮至粗製固體，將其通過逆相HPLC純化，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮。觀測之m/z：759[M]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.90-7.84(m，1H)，7.67(ddd，J=7.7，3.4，1.8Hz，1H)，7.59(dd，J=7.4，3.1Hz，1H)，7.41(ddd，J=15.2，7.8，3.0Hz，4H)，7.34-7.26(m，3H)，7.15(ddd，J=9.6，3.4，1.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.06(s，2H)，4.03-4.01(m，3H)，3.82(d，J=2.9Hz，2H)，3.78(s，1H)，2.80(dt，J=11.9，3.6Hz，1H)，2.58(ddt，J=11.8，8.5，4.1Hz，1H)，2.45(q，J=4.3Hz，2H)，2.36(td，J=7.5，6.9，3.3Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.08(dd，J=7.2，2.9Hz，4H)，2.03-1.94(m，3H)，1.79-1.65(m，3H)，0.88(dd，J=6.7，3.1Hz，12H)。
實施例338：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0947-4757
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0947-5787
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基] 苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4758
-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0948-5789
向6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4759
-2-甲醛(50mg，0.28mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(133mg，0.28mmol)和碳酸鉀(114mg，0.83mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0948-4760
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(31.82mg，0.03mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4761
-2-甲醛(95mg，68.5%)。MS：m/z實測值503.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4762
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0948-5788
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4763
-2-甲醛(25mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(23mg，0.20mmol)和乙酸(6uL，6mg，0.10mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(12.5mg，0.20mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0948-4764
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(27mg， 77.7%)。MS：m/z實測值699.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.20(d，J=0.7Hz，1H)，8.05(dt，J=9.4，0.6Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.58(dd，J=7.9，7.4Hz，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.04(s，3H)，3.99(d，J=3.6Hz，2H)，3.94-3.84(m，2H)，2.86(qdd，J=12.3，6.8，5.3Hz，4H)，2.41-2.27(m，6H)，1.91-1.79(m，2H)。
實施例339：2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0949-4765
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基-甲基-胺基]乙醇
Figure 110103685-A0202-12-0949-5790
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0949-4766
-2-甲醛(25mg，0.05mmol)、2-(甲胺基)乙醇(15mg，0.20mmol)和乙酸(6uL，6mg，0.10mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(12.5mg，0.20mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0949-4767
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基-甲基-胺基]乙醇(23mg，74.5%)。MS：m/z實測值621.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.25(s，1H)，8.05(dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，7.85(d，J=7.5Hz，1H)，7.68(ddd，J=7.6，1.8，0.8Hz，2H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.42(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.31(d，J=7.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.03(s，2H)，3.97(s，2H)，3.81(t，J=5.7Hz，2H)，3.77(t，J=5.7Hz，2H)，2.92(t，J=5.7Hz，2H)，2.83(t，J=5.7Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例340：(2S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0950-4768
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]丙-2-醇
Figure 110103685-A0202-12-0950-5791
在室溫下將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0950-4769
-2-甲醛(25mg，0.05mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(15mg，0.20mmol)和乙酸(6uL，6mg，0.10mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(12.5mg，0.20mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(2S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0950-4770
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]丙-2-醇(25mg，81.0%)。MS：m/z實測值621.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.24(d，J=0.7Hz，1H)，8.06(dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.68(t，J=1.9Hz，1H)，7.66(dd，J=2.2，1.8Hz，1H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.31(d，J=7.4Hz，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.14-4.07(m，2H)，4.06(s，3H)，4.03-3.95(m，2H)，2.91(ddd，J=12.3，3.3，0.8Hz，2H)，2.76(ddd，J=12.4，9.2，5.2Hz，2H)，1.21(d，J=4.7Hz，3H)，1.20(d，J=4.7Hz，3H)。
實施例352：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0950-4771
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0950-5792
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0951-4772
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0951-5793
向6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0951-4773
-2-甲醛(30mg，0.17mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(113mg，0.17mmol)和碳酸鉀(69mg，0.50mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0951-4774
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0951-4775
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(101mg，87.1%)。MS：m/z實測值701.2[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0951-4776
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0951-5794
在室溫下將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0951-4777
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.04mmol)、2-胺基乙醇(4mg，0.07mmol)和乙酸(2uL，2.1mg，0.04mmol)在 MeOH/THF(2：1)中的混合物攪拌1小時。加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，將混合物攪拌1小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0952-4778
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，56.4%)。MS：m/z實測值746.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0952-4779
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0952-5795
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0952-4780
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0952-4781
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(17mg，98.2%)。MS：m/z實測值646.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.22(s，1H)，8.05(dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，7.74(d，J=7.4Hz，1H)，7.67(ddd，J=7.7，5.2，1.8Hz，2H)，7.58(t，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.02(s，3H)，3.89-3.79(m，3H)，3.77-3.72(m，2H)，2.95(t，J=5.4Hz，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.37-2.23(m，3H)，1.87-1.77(m，1H)。
實施例353：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0952-4782
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0953-5796
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0953-4783
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0953-5797
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0953-4784
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.04mmol)、2-(甲胺基)乙醇(5.4mg，0.07mmol)和乙酸(2.uL，2.1mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，將混合物攪拌1小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0953-4785
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，84.9%)。MS：m/z實測值760.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0953-4786
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0953-5798
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0953-4787
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03
mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0954-2777
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(17mg，97.9%)。MS：m/z實測值660.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.23(s，1H)，8.04(dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(ddd，J=7.9，6.2，1.8Hz，2H)，7.58(t，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，2H)，3.89-3.81(m，3H)，3.75(t，J=5.8Hz，2H)，2.76(t，J=5.7Hz，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.45(s，3H)，2.37-2.24(m，3H)，1.87-1.77(m，1H)。
實施例354：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0954-2778
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0954-3914
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0954-2779
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0954-3913
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0954-2780
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.04mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(5.4mg，0.07mmol)和乙酸(2.uL，2.1mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN (4.5mg，0.07mmol)，將混合物攪拌1小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0955-2781
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(22mg，81.2%)。MS：m/z實測值760.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0955-2783
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0955-3915
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0955-2784
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0955-2786
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(17mg，97.9%)。MS：m/z實測值660.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.22(s，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(ddd，J=7.8，5.1，1.8Hz，2H)，7.58(t，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.24-4.10(m，2H)，4.02(s，3H)，3.96(ddd，J=9.4，6.2，3.4Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，2.85(dd，J=12.2，3.5Hz，1H)，2.76-2.63(m，3H)，2.39-2.23(m，3H)，1.87-1.75(m，1H)，1.19(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例355：(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0955-2787
-2-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0956-3916
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0956-2788
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0956-3917
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0956-2789
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.04mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺(10mg，0.07mmol)和乙酸(2uL，2.1mg，0.04mmol)在MeOH/THF(2：1)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)，將混合物攪拌1小時，用水淬滅，並通過逆相層析法純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0956-2790
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，84.3%)。MS：m/z實測值831.3[M+H]+。
(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0956-2791
-2-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0956-3918
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-4-(二甲胺基)-2- 羥基-4-側氧基-丁基]胺基]甲基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0957-2792
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0957-2793
-2-基]甲胺基]-3-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺(17mg，96.6%)。MS：m/z實測值731.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.23(s，1H)，8.05(d，J=9.5Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(ddd，J=6.8，4.7，1.7Hz，2H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.17(d，J=3.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.89-3.78(m，3H)，3.07(s，3H)，2.99-2.95(m，1H)，2.93(s，3H)，2.83(dd，J=12.3，8.4Hz，1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.38-2.25(m，3H)，1.87-1.77(m，1H)。
實施例356：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0957-3919
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0957-3920
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(20mg，0.09mmol)、 6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(43mg，0.09mmol)和碳酸鉀(37mg，0.27mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0958-2794
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(18mg，40.3%)。MS：m/z實測值502.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0958-3921
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(30mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.24mmol)和乙酸(6.8uL，7mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(15mg，0.24mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(32mg，76.7%)。MS：m/z實測值698.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.56(dd，J=1.8，1.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.65(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=9.3Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.46(dd，J=9.4，1.7Hz，1H)，7.42(dd，J=6.5， 2.9Hz，1H)，7.39(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.13-4.05(m，2H)，4.04(s，3H)，3.97(d，J=3.7Hz，2H)，3.94-3.86(m，2H)，2.93-2.80(m，4H)，2.39-2.26(m，6H)，1.92-1.78(m，2H)。
實施例357：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0959-3922
7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0959-3923
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(20mg，0.09mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4，4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(43mg，0.09mmol)和碳酸鉀(37mg，0.27mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0959-2795
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(20mg，44.8%)。MS：m/z實測值502.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基- 3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0960-3924
將7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(30mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.24mmol)和乙酸(6.8uL，7mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(15mg，0.24mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(32mg，76.7%)。MS：m/z實測值698.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.47(dd，J=7.0，1.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.65(dd，J=7.7．1.7Hz，1H)，7.57(dd，J=1.7，0.9Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.27(d，J=7.4Hz，1H)，7.07(dd，J=7.0，1.7Hz，1H)，4.08-3.98(m，2H)，4.03(s，3H)，3.96-3.89(m，2H)，3.89-3.83(m，2H)，2.88-2.73(m，4H)，2.39-2.24(m，6H)，1.89-1.77(m，2H)。
實施例369：(5S)-5-[[[2-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0960-3925
2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0961-3926
向2-氯喹啉-6-甲醛(20mg，0.10mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(51mg，0.10mmol)和碳酸鉀(43mg，0.31mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0961-2796
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-6-甲醛(35mg，65.3%)。MS：m/z實測值513.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[2-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0961-3927
將2-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-6-甲醛(30mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.23mmol)和乙酸(6.7uL，7.mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(15mg，0.23mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[2-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(36mg，86.8%)。MS：m/z實測值709.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.43(d，J=8.5Hz，1H)，8.10(d，J=8.7Hz，1H)，8.00(d，J=1.8Hz，1H)，7.86(dd，J=8.7，2.0Hz， 1H)，7.77(dd，J=8.0，4.6Hz，2H)，7.66(ddd，J=7.6，5.7，1.8Hz，2H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.16-4.06(m，2H)，4.04(s，3H)，4.00-3.92(m，2H)，3.91-3.83(m，2H)，2.88-2.74(m，4H)，2.38-2.25(m，6H)，1.89-1.78(m，2H)。
實施例370：(5S)-5-[[[3-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-7-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0962-3928
3-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-7-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0962-3929
向3-溴喹啉-7-甲醛(25mg，0.11mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(51mg，0.11mmol)和碳酸鉀(44mg，0.32mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0962-2797
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到3-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-7-甲醛(36mg，66.2%)。MS：m/z實測值513.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[3-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-7-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0963-3930
將3-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]喹啉-7-甲醛(30mg，0.06mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(27mg，0.23mmol)和乙酸(6.7uL，7mg，0.12mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(15mg，0.23mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[3-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-7-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(35mg，84.4%)。MS：m/z實測值709.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.97(d，J=2.2Hz，1H)，8.46(d，J=2.2Hz，1H)，8.07(d，J=1.5Hz，1H)，8.04(d，J=8.4Hz，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.73(dd，J=8.4，1.7Hz，1H)，7.65(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.51(t，J=7.6Hz，1H)，7.46(dd，J=7.2，2.1Hz，1H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.19-4.06(m，2H)，4.04(s，3H)，3.98-3.91(m，2H)，3.91-3.84(m，2H)，2.88-2.70(m，4H)，2.39-2.23(m，6H)，1.90-1.77(m，2H)。
實施例382：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0963-3931
(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0964-3932
將NaBH4(20.17mg，0.53mmol)加入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(100mg，0.44mmol)的乙醇(2mL)溶液中。將該混合物攪拌1小時(TLC顯示在室溫下攪拌30分鐘之後完全轉化為產物)，在此之後加入鹽水。將所得混合物用EtOAc萃取三次，並將合併的有機相經MgSO4乾燥。在真空中蒸發提供(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(98mg，97.1%)。MS：m/z實測值227.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 7.90(dd，J=7.1，0.8Hz，1H)，7.69(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.84(dd，J=7.1，1.9Hz，1H)，4.79(s，2H)。
(7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-0964-3933
向(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.22mmol)在DCM中的懸浮液一次性加入NCS(32mg，0.24mmol)。在2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物並通過矽膠層析法直接純化殘餘物，得到(7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(56mg，97.2%)。MS：m/z實測值260.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 7.92(dd，J=7.3，0.8Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.06(dd，J=7.2，1.9Hz，1H)，4.81(s，H)。
7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0964-3934
在氮氣氣壓中向(7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(55mg，0.21mmol)在無水DCM中的懸浮液加入Dess-Martin高碘酸鹽(116mg，0.27mmol)。在攪拌2小時之後，將飽和NaHCO3和Na2S2O3溶液加入反應混合物中。在劇烈攪拌一段時間之後，將各層分離，並再次將有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌。也將水層萃取在DCM 中。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(52mg，95.3%)。MS：m/z實測值258.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 10.20(s，1H)，8.03(dd，J=7.4，0.9Hz，1H)，7.88(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，7.15(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)。
3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0965-3935
向7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(20mg，0.08mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37.32mg，0.08mmol)和碳酸鉀(32mg，0.23mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0965-2798
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(8.91mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(36mg，87.0%)。MS：m/z實測值536.0[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0965-3936
將3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(25mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(21mg，0.19mmol)和乙酸(5uL，5.6mg，0.09mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(29mg，84.9%)。MS：m/z實測值732.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.37(dd，J=7.1，1.0Hz，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.43(dd，J=6.4，2.9Hz，1H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，7.26(dd，J=7.1，1.7Hz，1H)，4.09-4.02(m，2H)，4.04(s，3H)，4.01-3.97(m，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.93-2.70(m，4H)，2.42-2.21(m，6H)，1.90-1.75(m，2H)。
實施例383：2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]乙醇
Figure 110103685-A0202-12-0966-3937
將3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(10.mg，0.02mmol)、2-胺基乙醇(4.6mg，0.07mmol)和乙酸(2.1uL，2.2mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(5mg，0.07mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[(2-羥乙基胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基] 乙醇(9mg，77.1%)。MS：m/z實測值626.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.38(dd，J=7.1，1.0Hz，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.65(ddd，J=4.3，3.4，1.8Hz，2H)，7.58-7.49(m，3H)，7.44(dd，J=6.5，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.4Hz，1H)，7.26(dd，J=7.1，1.7Hz，1H)，4.06(s，2H)，4.05(s，3H)，4.02(s，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)，2.93(t，J=5.4Hz，2H)，2.86(t，J=5.5Hz，2H)。
實施例388：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0967-3938
6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0967-3939
向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(200mg，1.11mmol)和K2CO3(230mg，1.66mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入MeI(97uL，220mg，1.55mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在加入水之後，將反應物用EtOAc萃取三次，並將有機層用鹽水溶液洗滌，並經Na2SO4乾燥。在真空中除去溶劑，並通過快速管柱層析法(EtOAc的己烷溶液，0至20%梯度)純化殘餘物，得到6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(212mg，98.4%)。MS：m/z實測值195.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 9.93(s，1H)，8.46(d，J=8.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.26(d，J=8.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0968-3940
向6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(15mg，0.08mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37mg，0.08mmol)和碳酸鉀(31.96mg，0.23mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0968-2799
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(9mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(29mg，72.9%)。MS：m/z實測值516.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0968-4589
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(28mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(6uL，6.5mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(14mg，0.22mmol)，將混合物再攪拌1小時， 用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(30mg，77.6%)。MS：m/z實測值712.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.21(d，J=8.1Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(ddd，J=7.6，3.6，1.7Hz，2H)，7.55-7.47(m，3H)，7.44-7.37(m，3H)，7.26(d，J=7.5Hz，1H)，4.27-4.16(m，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.90-3.83(m，4H)，3.00-2.88(m，2H)，2.83-2.68(m，2H)，2.39-2.23(m，6H)，1.92-1.75(m，2H)。
實施例389：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0969-3942
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0969-3943
向6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(10mg，0.06mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(27mg，0.06mmol)和碳酸鉀(23mg，0.17mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0969-2800
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(6.4mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純 化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(10mg，35.9%)。MS：m/z實測值502.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0970-4590
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(15mg，0.03mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(13.6mg，0.12mmol)和乙酸(3.4uL，3.6mg，0.06mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(7.5mg，0.12mmol)，將混合物再攪拌1小時並用水淬滅，並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(16mg，76.7%)。MS：m/z實測值698.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.62(s，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.67-7.57(m，4H)，7.56-7.53(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.43(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.39(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，4.05(s，3H)，4.01-3.94(m，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.40-2.30(m，3H)，2.30-2.14(m，3H)，1.90-1.73(m，2H)。
實施例398：(5S)-5-[[[8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-5-甲氧基-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0971-3945
6-(3-溴-2-氯-苯基)-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0971-3946
向2-(3-溴-2-氯-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(150mg，0.47mmol)、6-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(90mg，0.47mmol)和碳酸鉀(196mg，1.42mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0971-2801
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(55mg，0.05mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-(3-溴-2-氯-苯基)-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(125mg，76.8%)。MS：m/z實測值343.9[M+H]+。
6-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-0971-4591
向2-(3-溴-2-氯-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(111mg，0.35mmol)、6-(3-溴-2-氯-苯基)-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(120mg，0.35mmol)和碳酸鉀(144mg，1.04mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0971-2802
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至20%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-[3-(3-溴 -2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(56mg，35.3%)。MS：m/z實測值453.9[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0972-3948
在N2(g)氣壓中向6-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(55mg，0.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(77mg，0.30mmol)和乙酸鉀(36mg，0.36mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0972-2803
烷中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，並在旋轉式汽化器上濃縮。通過快速管柱層析法(乙酸乙酯的己烷溶液，0至30%梯度)純化粗殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(52mg，85.7%)。MS：m/z實測值502.1[M+H]+。
8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-5-甲氧基-喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0972-3949
向2,8-二氯-5-甲氧基-喹啉-6-甲醛(20mg，0.08mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(39mg，0.08mmol)和碳酸鉀(32mg，0.23mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0972-2804
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(9mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入 水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至40%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-5-甲氧基-喹啉-6-甲醛(35mg，75.2%)。MS：m/z實測值595.0[M+H]+。
(5S)-5-[[[8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-5-甲氧基-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0973-3950
將8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-5-甲氧基-喹啉-6-甲醛(25mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(19mg，0.17mmol)和乙酸(4.8uL，5mg，0.08mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(11mg，0.17mmol)，將混合物再攪拌1小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[8-氯-2-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-氟-6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-5-甲氧基-6-喹啉基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(26mg，78.2%)。MS：m/z實測值791.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.63(d，J=8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J=8.7Hz，1H)，7.76(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.68(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.53(t，J=7.7Hz，1H)，7.49(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.46(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.14(d，J=9.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.04(s，2H)，4.01(s，3H)，3.89(s，2H)，3.86-3.79(m，2H)，2.77-2.59(m，4H)，2.38-2.20(m，6H)，1.89-1.73(m，2H)。
實施例411：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2- 羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0974-3952
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0974-4592
向6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(40mg，0.21mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(140mg，0.21mmol)和碳酸鉀(85mg，0.62mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0974-2805
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至5%梯度)在矽膠管柱上純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(108mg，73.5%)。MS：m/z實測值714.2[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基] 甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0975-4593
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(4.2mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.5mg，0.06mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，69.3%)。MS：m/z實測值773.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0975-3954
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮， 並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(12.7mg，97.2%)。MS：m/z實測值673.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.51(s，1H)，8.25(d，J=8.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.64(dt，J=7.6，1.8Hz，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.10-4.03(m，1H)，4.03(s，3H)，3.94(s，3H)，3.91-3.88(m，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.10(dd，J=12.6，3.0Hz，1H)，2.88(dd，J=12.5，9.8Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.22(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例412：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0976-3955
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0976-3956
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并 [2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、2-(甲胺基)乙醇(4.2mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.52mg，0.06mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，55.4%)。MS：m/z實測值773.3[M+H]+。
5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0977-3957
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[2-羥乙基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(8.3mg，95.3%)。MS：m/z實測值673.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.51(s，1H)，8.25(d，J=8.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(dt，J=7.6，1.6Hz，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.43(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.39(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz， 1H)，4.48(s，2H)，4.03(s，3H)，3.95(s，3H)，3.92-3.81(m，5H)，3.20(s，2H)，2.81(s，3H)，2.78-2.66(m，2H)，2.41-2.20(m，3H)，1.91-1.73(m，1H)。
實施例413：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0978-4594
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0978-3959
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺(5mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.5mg，0.06mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶- 2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，72.8%)。MS：m/z實測值785.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0979-3960
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(8.3mg，95.1%)。MS：m/z實測值685.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.53(s，1H)，8.23(d，J=8.2Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dt，J=7.6，1.9Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.49(t，J=6.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，5.06(qd，J=7.9，3.3Hz，1H)，4.72(ddd，J=8.6，7.4，5.9Hz，1H)，4.61(dt，J=9.2，6.1Hz，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.02(s，3H)，3.93(s，3H)，3.90-3.80(m，3H)，3.35(dd，J=13.0，8.3Hz，1H)，3.15(dd，J=13.0，3.4Hz，1H)，2.85-2.66(m，3H)，2.56-2.45(m，1H)，2.37-2.23(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)。
實施例414：1-[2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-1- 甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]乙基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0980-3961
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0980-4595
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、1-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(7mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.2mg，0.06mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17mg，73.5%)。MS：m/z實測值826.3[M+H]+。
1-[2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]乙基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0981-3963
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到1-[2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]乙基]吡咯啶-2-酮(8.2mg，93.3%)。MS：m/z實測值726.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.51(s，1H)，8.26(d，J=8.1Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.56-7.52(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46(d，J=8.2Hz，1H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.27(d，J=7.4Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.92-3.89(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62(t，J=5.9Hz，2H)，3.48(t，J=7.1Hz，2H)，3.23(t，J=5.9Hz，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.42-2.24(m，5H)，2.06(p，J=7.7Hz，2H)，1.88-1.78(m，1H)。
實施例415：(5S)-5-[[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0982-3964
N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0982-3965
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(8mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.5mg，0.06mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17mg，72.2%)。MS：m/z實測值840.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0983-3966
將N-[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[3-[3-[3-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(8.2mg，93.1%)。MS：m/z實測值740.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.51(s，1H)，8.23(d，J=8.2Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.56-7.45(m，3H)，7.43(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.65(d，J=13.7Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.10-4.03(m，1H)，4.03(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90-3.86(m，2H)，3.86-3.82(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.80-2.65(m，3H)，2.38-2.31(m，2H)，2.30-2.19(m，3H)，2.13(s，3H)，1.88-1.75(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)。
實施例416：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0984-3967
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0984-3968
向6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(20mg，0.10mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(54mg，0.10mmol)和碳酸鉀(43mg，0.31mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0984-2806
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至5%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(35mg，61.5%)。MS：m/z實測值553.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0985-3969
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(25mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(21mg，0.18mmol)和乙酸(5uL，5.4mg，0.09mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(11mg，0.18mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(27mg，79.7%)。MS：m/z實測值749.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.16(d，J=7.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.24(d，J=8.2Hz，1H)，7.80(d，J=1.8Hz，1H)，7.64(ddd，J=16.0，7.6，1.4Hz，4H)，7.60-7.52(m，3H)，7.45(dd，J=7.8，1.5Hz，2H)，4.40-4.29(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.93(s，3H)3.06(h，J=7.1Hz，2H)，2.89(qd，J=12.3，6.1Hz，2H)，2.43-2.25(m，6H)，1.92-1.80(m，2H)。
實施例417：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0986-3970
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0986-3971
向6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(55mg，0.28mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(45mg，0.09mmol)和碳酸鉀(65mg，0.47mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0986-2807
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並在矽膠管柱上純化，提供6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(40mg，78.3%)。MS：m/z實測值539.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0987-3972
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(20mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(17mg，0.15mmol)和乙酸(4.uL，4.5mg，0.07mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(9mg，0.15mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(17mg，62.3%)。MS：m/z實測值735.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.20(d，J=8.1Hz，2H)，7.64(dd，J=7.6，1.8Hz，2H)，7.54(t，J=7.6Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.44(dd，J=7.6，1.8Hz，2H)，7.40(d，J=8.1Hz，2H)，4.21-4.10(m，4H)，3.92-3.85(m，2H)，3.90(s，6H)，2.94-2.79(m，4H)，2.39-2.25(m，6H)，1.89-1.75(m，2H)。
實施例429：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0987-3973
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶- 7-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0988-3975
向7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(20mg，0.08mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)和碳酸鉀(32mg，0.23mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0988-2808
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(9mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌2小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並在矽膠管柱上純化，提供8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(10mg，22.6%)。MS：m/z實測值573.0[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-0988-3974
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(8mg，0.01mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(6.4mg，0.06mmol)和乙酸(1.6uL，1.7mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(3.5mg，0.06mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，並用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7mg，65.2%)。MS：m/z實測值769.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.17(d，J=7.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.38(dt，J=7.0，1.6Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.68-7.52(m，7H)，7.51-7.45(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.26(dd，J=7.1，1.7Hz，1H)，4.11-3.98(m，4H)，3.96-3.89(m，1H)，3.88-3.78(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，2.82-2.70(m，2H)，2.41-2.21(m，6H)，1.92-1.75(m，2H)。
實施例430：(5S)-5-[[[3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0989-3976
3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0989-3977
向7-溴-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(38mg，0.15mmol)、2-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(35mg，0.07mmol)和碳酸鉀(51mg，0.37mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-0989-2809
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在90℃下攪拌3小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並在矽膠管柱上純化，提供3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(8mg，18.7%)。MS：m/z實測值579.0 [M+H]+。
(5S)-5-[[[3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0990-3978
將3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(10mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(8mg，0.07mmol)和乙酸(2uL，2.1mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(4.3mg，0.07mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[3-氯-7-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(10mg，74.7%)。MS：m/z實測值775.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.38(dd，J=7.1，0.9Hz，2H)，7.66(t，J=1.3Hz，2H)，7.61-7.52(m，4H)，7.46(dd，J=6.4，2.9Hz，2H)，7.26(dd，J=7.1，1.6Hz，2H)，4.10-3.99(m，4H)，3.90-3.80(m，2H)，2.88-2.71(m，4H)，2.37-2.23(m，6H)，1.83(tt，J=12.6，6.9Hz，2H)。
實施例438：N-(2-胺乙基)-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0990-2810
-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0990-3979
6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0991-2811
-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-0991-3980
N-[[6-[3-[3-[2-(2-胺乙基胺基甲醯基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0991-2812
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0991-3981
向6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0991-2813
-2-羧酸(25mg，0.03mmol)和HATU(13mg，0.03mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(6uL，4.5mg，0.03mmol)，隨後加入乙烷-1,2-二胺(12uL，10.47mg，0.17mmol)。將混合物攪拌2小時。加入水並將殘餘物在EtOAc和DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並用於下一步。MS：m/z實測值759.3[M+H]+。
N-(2-胺乙基)-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0991-2814
-2-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0991-3982
將N-[[6-[3-[3-[2-(2-胺乙基胺基甲醯基)咪唑并[1,2-b] 嗒
Figure 110103685-A0202-12-0992-2815
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到N-(2-胺乙基)-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0992-2816
-2-羧醯胺(17mg，97.9%)。MS：m/z實測值659.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.64(d，J=0.7Hz，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.70(dd，J=7.6，1.9Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.90-3.79(m，3H)，3.72(t，J=5.8Hz，2H)，3.19(t，J=5.8Hz，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，1.86-1.76(m，1H)。
實施例439：N-[(2S)-2-胺丙基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0992-2817
-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0992-3983
N-[[6-[3-[3-[2-[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基甲醯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0992-2818
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0992-3984
向6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0993-2819
-2-羧酸(25mg，0.03mmol)和HATU(13mg，0.03mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(6.1uL，4.5mg，0.03mmol)，隨後加入N-[(1S)-2-胺基-1-甲基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.10mmol)。將混合物攪拌2小時。加入水並將殘餘物在EtOAc和DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並用於下一步。MS：m/z實測值873.3[M+H]+。
N-[(2S)-2-胺丙基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0993-2820
-2-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0993-3985
將N-[[6-[3-[3-[2-[[(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基甲醯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0993-2821
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到N-[(2S)-2-胺丙基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0993-2822
-2-羧醯胺(15.00mg，97.3%)。MS：m/z實測值673.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.64(d，J=0.7Hz，1H)，8.14(dd，J=9.6，0.7Hz，1H)，7.74(d，J=7.4Hz，1H)，7.70(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.50(t，J=7.6Hz，1H)，7.40(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.89-3.79(m，3H)，3.62(d，J=5.7Hz， 2H)，3.53(h，J=6.7Hz，1H)，2.78-2.64(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.36(d，J=6.5Hz，3H)。
實施例440：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0994-2823
-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-0994-3986
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基胺基甲醯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0994-2824
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0994-3987
向6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0994-2825
-2-羧酸(20mg，0.03mmol)和HATU(11mg，0.03mmol)在DMF中的混合物加入DIPEA(5uL，3.6mg，0.03mmol)，隨後加入2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(9mg，0.08mmol)。將混合物攪拌2小時。加入水並將殘餘物在EtOAc和DCM內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並用於下一步。MS：m/z實測值810.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0994-2826
-2-羧醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-0995-3988
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基胺基甲醯基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0995-2827
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 110103685-A0202-12-0995-2829
-2-羧醯胺(13mg，98.9%)。MS：m/z實測值710.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.58(d，J=0.7Hz，1H)，8.11(dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，7.84(d，J=1.2Hz，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.69(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.66(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.41(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，7.01(d，J=1.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.97(m，2H)，3.90(m，1H)，3.71(t，J=7.1Hz，2H)，2.97(t，J=7.1Hz，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.40-2.27(m，3H)，1.90-1.79(m，1H)。
實施例444：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0995-3989
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2- 基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-0996-3991
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.06mmol)、[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺(11mg，0.11mmol)和乙酸(3.2uL，3.4mg，0.06mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，67.0%)。MS：m/z實測值799.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0996-3990
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯 (25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(21mg，96.0%)。MS：m/z實測值699.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.20(d，J=8.1Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dt，J=7.7，1.9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，3.90-3.75(m，5H)，3.00(dd，J=12.5，3.3Hz，1H)，2.87(dd，J=12.5，9.2Hz，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.37-2.20(m，3H)，2.08(dq，J=12.4，6.9Hz，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.82(ddd，J=17.9，12.1，7.0Hz，1H)，1.58(dq，J=12.2，7.5Hz，1H)。
實施例445：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0997-3992
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-0998-3993
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.06mmol)、(2S)-2-甲氧基丙烷-1-胺(10mg，0.11mmol)和乙酸(3.2uL，3.4mg，0.06mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(7mg，0.11mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，68.0%)。MS：m/z實測值787.3[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-0998-3994
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真 空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(21mg，96.2%)。MS：m/z實測值687.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.21(d，J=8.1Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dt，J=7.6，1.7Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.51(dt，J=14.0，7.6Hz，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，3.89-3.76(m，3H)，3.62(ddd，J=9.4，6.2，3.2Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.99(d，J=12.4Hz，1H)，2.86(dd，J=12.6，9.3Hz，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.40-2.21(m，3H)，1.88-1.74(m，1H)，1.17(d，J=6.1Hz，3H)。
實施例452：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-0999-3995
6-溴-1-甲基-吲哚-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-0999-4596
向6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(0.50g，2.23mmol)和K2CO3(0.46g，3.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入MeI(0.19mL，0.44g，3.12mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在加入水之後，將反應物用EtOAc萃取三次，並將有機層用鹽水溶液洗滌，並經Na2SO4乾燥。在真空中除去溶劑，並通過快速管柱層析法(EtOAc的己烷溶液，0至20%梯度)純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-吲哚-3-甲醛 (0.53g，98.8%)。MS：m/z實測值238.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ 9.91(s，1H)，8.12(d，J=8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.46(d，J=1.6Hz，1H)，7.39(dd，J=8.4，1.7Hz，1H)，3.79(s，3H)。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吲哚-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1000-3997
向6-溴-1-甲基-吲哚-3-甲醛(30mg，0.13mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(61mg，0.13mmol)和碳酸鉀(52mg，0.38mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-1000-2830
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌1小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用EtOAc的己烷溶液(0至40%梯度)在矽膠管柱上純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吲哚-3-甲醛(56mg，86.2%)。MS：m/z實測值515.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1000-3998
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吲哚-3-甲醛(50mg，0.10mmol)、(5S)-5-(胺甲基) 吡咯啶-2-酮(44mg，0.39mmol)和乙酸(11uL，12mg，0.19mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(24mg，0.39mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(63mg，91.2%)。MS：m/z實測值711.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.75(d，J=4.5Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.51-7.43(m，4H)，7.37(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，J=6.9，2.3Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，4.29-4.17(m，2H)，4.02(s，3H)，3.93-3.88(m，1H)，3.87-3.79(m，6H)，3.01-2.89(m，2H)，2.79-2.64(m，2H)，2.40-2.23(m，6H)，1.89-1.75(m，2H)。
實施例453：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1001-3999
8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吲哚-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1001-4000
向6-溴-1-甲基-吲哚-3-甲醛(30mg，0.13mmol)、8-[2- 氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(66mg，0.13mmol)和碳酸鉀(52mg，0.38mmol)在脫氣的二
Figure 110103685-A0202-12-1002-2831
烷/水(6：1)中的溶液加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，並將混合物在N2(g)中在95℃下攪拌1小時。加入水並將混合物在EtOAc內萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並使用MeOH的DCM溶液(0至5%梯度)在矽膠管柱上純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吲哚-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(55mg，79.0%)。MS：m/z實測值552.1[M+H]+。
8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1002-4001
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-1-甲基-吲哚-6-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(6.1uL，6.5mg，0.11mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(14mg，0.22mmol)，將混合物再攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[1-甲基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吲哚-6-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(37mg，91.0%)。MS：m/z實測值748.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.15(d，J=7.3Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.57-7.46(m，5H)，7.43 (s，1H)，7.36(dd，J=6.7，2.5Hz，1H)，7.27(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，4.42-4.29(m，2H)，3.99-3.87(m，4H)，3.87(s，3H)，3.13-3.03(m，2H)，2.86-2.71(m，2H)，2.42-2.23(m，6H)，1.91-1.78(m，2H)。
實施例80：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1003-4002
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1003-4003
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(250mg，0.52mmol)、(5S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮(77mg，0.67mmol)和乙酸(47mg，0.77mmol)溶解在8ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌2小時。然後分批加入NaBH3CN(65mg，1.03mmol)，並將所得混合物在25℃下進一步攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在10ml水中，並將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機物用10ml鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(303mg)，為白色泡沫狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值582.4，584[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環 戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1004-4004
將(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(303mg，0.52mmol)和DIEA(360μL，270mg，2.08mmol)溶解在10ml無水THF中，並分批加入二碳酸二三級丁酯(227mg，1.04mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用EtOAc(20ml)稀釋，並將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×2)和鹽水(15mL×2)洗滌。將有機層在真空下濃縮，得到粗製樣品，將其通過矽膠層析法純化，用10-100% EtOAc梯度的己烷溶液洗脫，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(205mg，產率58%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值682.4，684.4[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1004-4005
將Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)、碳酸鉀(143mg，1.03mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(294mg，0.34mmol)和8-溴-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(105mg，0.41mmol)懸浮在10 ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-1005-2832
烷/水溶劑混合物中，並將反應物在105℃下加熱20分鐘。隨後將溶液冷卻至室溫，用25mL水稀釋，並用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過二氧化矽層析法純化粗製樣品，用0-3% MeOH梯度的DCM溶液洗脫，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(228mg，產率90.8%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值728.3，730.3[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1005-4597
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(19mg，0.03mmol)、2-胺基乙醇(5mg，0.08mmol)和乙酸(3mg，0.05mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，並將反應物在25℃下攪拌3小時。分批加入NaBH3CN(3.3mg，0.05mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物濃縮，並將殘餘物溶解在水(3mL)中，然後用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2-羥乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg)，為橙色油狀物。將材料原樣用於下一步。MS：m/z實測值773.4，775.4[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1006-4007
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2-羥乙基胺基)甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.03mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1006-2833
烷溶液(22μL，0.09mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，並隨後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化粗殘餘物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[(2-羥乙基胺基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7mg，產率35.0%)，為淺黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值673.4，675.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.38(dd，J=7.5，1.9Hz，1H)，7.33(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.01(d，J=5.5Hz，1H)，4.03(d，J=1.3Hz，3H)，3.92(s，2H)，3.81(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.80(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.57(dd，J=12.0，8.6Hz，1H)，2.36(t，J=8.1Hz，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.77(dd，J=13.4，6.2Hz，1H)。
實施例206：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((6-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為6-(胺 甲基)-哌啶-2-酮。
Figure 110103685-A0202-12-1007-4598
白色固體。MS：m/z實測值740.35，742[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.15(d，J=7.5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.68-7.58(m，3H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.96-3.83(m，5H)，3.59(s，1H)，2.89-2.68(m，4H)，2.38-2.25(m，5H)，1.93(s，2H)，1.87-1.68(m，2H)，1.48(q，J=10.7，9.5Hz，1H)。
實施例207：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為1-(2-胺乙基)-咪唑烷-2-酮。
Figure 110103685-A0202-12-1007-4599
白色固體。MS：m/z實測值741.4，743[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，J=7.6Hz，1H)，7.69-7.55(m，4H)，7.54-7.47(m，2H)，7.39(d，J=7.8Hz，1H)，7.24(d， J=7.4Hz，1H)，4.07-3.97(m，5H)，3.89-3.78(m，3H)，3.53-3.45(m，2H)，3.44-3.34(m，4H)，2.99(t，J=6.1Hz，2H)，2.77-2.63(m，2H)，2.38-2.22(m，3H)，1.81(d，J=13.1Hz，1H)。
實施例217：(S)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)-噻吩并[3,2-b]-吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1008-4010
(3-胺基-6-溴噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-基)-甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1008-4011
將3-胺基-6-溴-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸甲酯(200mg，0.70mmol)溶解在4mL THF中，並將溶液冷卻至-10℃。在2分鐘內在氮氣流中分批加入鋰鋁氫化物(56mg，1.60mmol)，並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後在3小時內將反應物逐漸升溫至室溫。然後加入二硫酸鈉十水合物(200mg)，以及15mL MeOH並將反應物攪拌過夜。將反應物過濾並將固體用EtOAc(2×20mL)進一步洗滌。在減壓下濃縮濾液並將粗製固體懸浮在1mL MeOH中。將沉澱物過濾，並用己烷進一步洗滌，然後乾燥，得到(3-胺基-6-溴-噻吩并[3,2-b]-吡啶-2-基)-甲醇(57mg，產率31.6%)，為綠色固體。MS：m/z實測值260.9[M+H]+。
6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1008-4012
將Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、碳酸鉀(34mg，0.25mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(40mg，0.08mmol)和(3-胺基-6-溴-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(28mg，0.11mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-1009-2834
烷/水溶劑混合物中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過正相SiO2層析法(5-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到6-[3-[3-[3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(20mg，產率27.1%)，為棕色固體。MS：m/z實測值536.2，538[M+H]+。
(S)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)-噻吩并[3,2-b]-吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1009-4013
將6-[3-[3-[3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(20mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(8mg，0.07mmol)和乙酸(2mg，0.03mmol)溶解在1ml 1：1的MeOH/THF溶劑混合物中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(2.8mg，0.04mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[3-[3-[3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(2.2mg，產率15.5%)，為黃色固體。MS：m/z實測值634.35，636[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.76-8.68(m，1H)，8.22-8.15(m， 1H)，7.67(d，J=7.6Hz，1H)，7.58(d，J=7.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.39-7.32(m，2H)，7.28(s，1H)，6.11(s，1H)，4.90(d，J=1.3Hz，2H)，4.02(d，J=1.2Hz，3H)，3.80(d，J=14.5Hz，3H)，2.80(dd，J=12.1，4.0Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.35(q，J=8.5Hz，2H)，2.24(dq，J=14.8，7.3Hz，1H)，0.95-0.78(m，2H)。
實施例218：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1010-4014
(S)-8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1010-4015
將Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、碳酸鉀(21mg，0.15mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)和8-氯-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(19mg，0.07mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-1010-2835
烷/水溶劑混合物中，然後將溶液在105℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物濃縮，並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基- [[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3，5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(26.3mg，產率63.7%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值804.4，806[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1011-4016
將8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3，5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(26mg，0.03mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1011-2836
烷溶液(33μL，5mg，0.13mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(12mg，產率61.2%)，為白色固體。MS：m/z實測值604.3，606[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.45(s，1H)，7.89(d，J=7.7Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dd，J=7.7，1.6Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.33(t，J=4.6Hz，2H)，4.20(s，2H)，4.04(d，J=5.3Hz，5H)，3.92(d，J=7.6Hz，1H)，3.42(t，J=4.5Hz，2H)，2.93(q，J=7.0Hz，2H)，2.41-2.27(m，3H)，1.91-1.79(m，1H)。
實施例235：(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(外消旋的)
Figure 110103685-A0202-12-1012-4017
(5S)-5-(((2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基)-甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1012-4018
將2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮(200.00mg，0.88mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(202mg，1.77mmol)和四乙氧基鈦(605mg，2.65mmol)懸浮在4ml無水THF中。將反應混合物在密封管中在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至-50℃並在氮氣流中分批加入NaBH4(100mg，2.65mmol)。在1小時內將混合物升溫至室溫。隨後將反應物逐滴加入冰水溶液(15mL)中，並通過CELITE®過濾所得漿液。將濾液用EtOAc(3×10mL)萃取，並將合併的有機物用鹽水(10mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(5S)-5-[[(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基]-甲基]吡咯啶-2-酮(280mg，粗製物)，為棕色油狀物。MS：m/z實測值280，282[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(外消旋的)：
Figure 110103685-A0202-12-1012-4019
將(5S)-5-[[(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(280mg，0.86mmol)、DMAP(20mg)、DIEA(600μL，445.63mg，3.45mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(377mg， 1.73mmol)溶解在5mL THF中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用EtOAc(10mL)稀釋，並將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液(5mL×2)，隨後用鹽水(5mL×2)洗滌。將有機層在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(200mg，產率54.6%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值380[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.71(d，J=8.1Hz，1H)，7.11(dd，J=8.2，3.8Hz，1H)，4.29-4.01(m，1H)，3.74(dd，J=13.6，6.7Hz，1H)，3.03-2.75(m，4H)，2.74-2.56(m，1H)，2.44(ddd，J=17.6，9.9，2.9Hz，1H)，2.14(ddt，J=19.5，13.8，6.4Hz，1H)，1.99(dd，J=13.8，9.8Hz，3H)，1.86-1.64(m，2H)，1.51(dd，J=5.2，1.3Hz，9H)，1.25(td，J=7.1，1.2Hz，1H)。
((6-(3’-(5-((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(外消旋的)：
Figure 110103685-A0202-12-1013-4020
將Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、碳酸鉀(21mg，0.15mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)和N-(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg，0.07mmol)懸浮在1ml 4：1的二
Figure 110103685-A0202-12-1013-2837
烷/水溶劑混合物中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫， 用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-4% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到N-[2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25.6mg，產率55.5%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值899.5，901[M+H]+。
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(外消旋的)：
Figure 110103685-A0202-12-1014-4021
將N-[2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，0.03mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1014-2838
烷溶液(28μL，4mg，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(12.8mg，產率64.3%)，為白色固體。MS：m/z實測值699.35，671[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s，1H)，8.01(dd，J=8.1，4.5Hz，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dd，J=7.7，1.6Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.48-7.35(m，3H)，7.30(d，J=7.4Hz，1H)，4.12(d，J=2.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.04-3.93(m，2H)，3.83(q，J=6.2Hz，1H)，3.07-2.87(m， 5H)，2.84(d，J=5.8Hz，1H)，2.44-2.24(m，6H)，2.15-2.00(m，2H)，1.99-1.80(m，4H)。
實施例237：(S)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1015-4022
(S)-8-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1015-4023
將8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(300mg，0.62mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(92mg，0.81mmol)和乙酸(55.81mg，0.93mmol)溶解在MeOH/THF(1：1(v/v)，8mL)中，並將溶液在25℃下攪拌2小時。然後加入NaBH3CN(78mg，1.24mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(10mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(325mg)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值572，574[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-((8-(3’-溴-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1016-4024
將8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-甲基]-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(325mg，0.57mmol)、DIEA(395μL，293.mg，2.27mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(248mg，1.14mmol)溶解在6mL THF中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用EtOAc(10mL)稀釋，並將所得溶液用飽和NaHCO3溶液(5mL×2)，隨後用鹽水(5mL×2)洗滌。將有機層在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-[[8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(163mg，產率42.7%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值673[M+H]+。
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1016-4600
在密封管中將N-[[8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(163mg，0.24mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(80mg，0.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(20mg，0.02mmol)和乙酸鉀(67mg，0.68mmol)懸浮在4mL二烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在95℃下加熱6小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過 濾混合物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-5% MeOH/DCM)純化粗製油狀物，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(188mg，產率86.2%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值719.45，721[M+H]+。
(S)-((8-(4”-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2’-二氯-[1,1’：3’,1”-聯三苯基]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1017-4026
將Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)、碳酸鉀(28mg，0.20mmol)、N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60mg，0.07mmol)和1-[(4-溴苯基)甲基]環丙胺(20mg，0.09mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1017-2839
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用2mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[8-[3-[3-[4-[(1-胺基環丙基)甲基]-苯基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(9.5mg，產率19.3%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值738，740[M+H]+。
(S)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1018-4027
將N-[[8-[3-[3-[4-[(1-胺基環丙基)甲基]苯基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(9.5mg，0.01mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1018-2840
烷溶液(13μL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[3-[3-[4-[(1-胺基環丙基)-甲基]-苯基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.7mg，產率45.1%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值638.3，640[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，J=8.2Hz，2H)，7.54(d，J=7.4Hz，1H)，7.52-7.46(m，4H)，7.46-7.34(m，4H)，3.91(dd，J=19.0，5.9Hz，3H)，3.06(s，2H)，2.89-2.71(m，2H)，2.40-2.22(m，3H)，1.91-1.74(m，1H)，0.95(s，4H)。
實施例261：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1018-4028
8-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1019-4029
將Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)、碳酸鉀(120mg，0.86mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.29mmol)和8-氯-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(115mg，0.40mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1019-2841
烷/水(4：1，5mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用5ml水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-70% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(96mg，產率51.8%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值643.3，645.3[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1019-4030
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-羧酸三級丁酯(96mg，0.15mmol)溶解在2mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1019-2842
烷溶液(112μL，0.45mmol)。將反應物在室溫下攪拌60分鐘並在減壓下除去溶劑。將粗殘餘物溶解在3mL水中並通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至~10。將所得水層用DCM(3×3mL)萃取，並將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)苯基]苯 基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(81mg，粗製物)，為黃色油狀物。MS：m/Z實測值543,2，545.2[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1020-4031
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(21mg，0.18mmol)和乙酸(7mg，0.11mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(9mg，0.15mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(13.3mg，產率28.2%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值641，643[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.19-9.11(m，1H)，8.44(d，J=11.6Hz，2H)，7.89(d，J=7.6Hz，1H)，7.81(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.66-7.48(m，6H)，7.47-7.39(m，2H)，4.37-4.29(m，2H)，4.19(s，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.94(s，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.95(qd，J=12.5，6.2Hz，2H)，2.42-2.27(m，3H)，1.92-1.79(m，1H)。
實施例267：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲 氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1021-4032
2-(8-氯-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)乙-1-醇：
Figure 110103685-A0202-12-1021-4033
將8-氯-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯；鹽酸鹽(70mg，0.32mmol)、DIEA(220μL，163mg，1.27mmol)和2-溴乙醇(117μL，198mg，1.58mmol)溶解在2mL THF中，然後將溶液在75℃下加熱12小時。將反應物用5ml水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(3mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到2-(8-氯-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-基)乙醇(68.8mg，粗製物)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值229,1[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1021-4034
將Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)、碳酸鉀(30mg，0.22mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和2-(8-氯-3，5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-基)乙醇(25mg，0.11mmol)懸 浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1022-2843
烷/水(4：1(v/v)，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3，5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(6.4mg，產率11.7%)，為透明膜狀物。MS：m/z實測值748.45，750[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1022-4035
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基1胺基甲酸三級丁酯(6.4mg，0.01mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1022-2844
烷溶液(8.6μL，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(5.10mg，產率92%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值648.45，650[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(ddd，J=23.2，12.7，7.8Hz，4H)，7.46-7.38(m，3H)，7.31(dd，J=15.2，7.5Hz，3H)，4.26(d，J=5.0Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.91(s，2H)，3.78(d，J=16.1Hz，4H)，3.66(q，J=5.4Hz，3H)，3.20(d，J=4.9Hz，2H)，2.82-2.71(m，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.36(t，J=8.1Hz，2H)，2.24(dq，J=14.7，7.5Hz，1H)，1.76(d，J=18.3Hz，1H)。
實施例268：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1023-4036
(S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1023-4037
將Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)、碳酸鉀(28mg，0.20mmol)、N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60mg，0.07mmol)和2-(8-氯-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4-基)乙醇(20mg，0.09mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1023-2845
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(5.5mg，產率10.5%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值785.4，787.4[M+H]+。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1024-4038
將N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(5.5mg，0.01mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1024-2846
烷溶液(7μL，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-(2-羥乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.3mg，產率89.6%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值685，687[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(d，J=7.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.76(d，J=1.9Hz，1H)，7.69-7.57(m，2H)，7.53-7.41(m，5H)，7.38(dd，J=7.5，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.92(s，2H)，3.86(d，J=5.0Hz，2H)，3.78(s，1H)，3.67(q，J=7.9，6.6Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.85-2.73(m，3H)，2.56(dd，J=11.9，8.8Hz，1H)，2.35(t，J=8.1Hz，2H)，2.29-2.18(m，1H)，1.77(s，1H)，0.85(d，J=16.8Hz，2H)。
實施例281：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例 80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為2-(甲胺基)-乙-1-醇。
Figure 110103685-A0202-12-1025-4039
白色固體。MS：m/z實測值687.3，689[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(s，2H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.58(m，4H)，7.51(t，J=7.4Hz，2H)，7.40(d，J=7.7Hz，1H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.02(s，3H)，3.93-3.83(m，5H)，3.12(s，2H)，2.75(d，J=21.6Hz，5H)，2.41-2.26(m，3H)，1.83(s，1H)。
實施例282：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)胺基)-甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-胺基)甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1025-4040
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1025-4041
將Pd(PPh3)4(20.31mg，0.02mmol)、碳酸鉀(36.4mg，0.26mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60.mg，0.09mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(24mg，0.13mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1026-2847
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(46mg，產率74.4%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值701.3，703[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1026-4042
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(46mg，0.07mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(10mg，0.09mmol)和乙酸(6mg，0.10mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，2mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。然後加入NaBH3CN(8mg，0.13mmol)，並在25℃下將所得混合物攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水(10mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(52mg，粗製物)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值799.4，801[M+H]+。 將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1027-4043
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(52mg，0.07mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1027-2965
烷溶液(65μL，0.26mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲胺基]-甲基]-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(18mg，產率39.8%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值699.4，671[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.02(d，J=7.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.66(dd，J=8.0，1.7Hz，1H)，7.60(t，J=7.7Hz，1H)，7.52(dq，J=7.6，4.5，3.2Hz，2H)，7.39(t，J=8.0Hz，2H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.04(s，3H)，4.00-3.88(m，4H)，3.03(dt，J=12.5，7.2Hz，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.34(dd，J=13.9，10.8Hz，6H)，1.85(dd，J=12.3，7.5Hz，2H)。
實施例283：(S)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1028-4044
(S)-((8-(3’-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1028-4601
將Pd(PPh3)4(3.6mg，0.001mmol)、碳酸鉀(6.4mg，0.05mmol)、N-[[8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(14mg，0.02mmol)和[1-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)環丙基]甲胺(8mg，0.03mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1028-2849
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用2mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[8-[3-[3-[5-[1-(胺甲基)環丙基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(8mg，產率66.8%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值769.4，771.5[M+H]+。
(S)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1028-4046
將N-[[8-[3-[3-[5-[1-(胺甲基)環丙基]-6-甲氧基-2-吡啶 基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(8mg，0.01mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1029-2850
烷溶液(10μL，1.5mg，0.04mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[3-[3-[5-[1-(胺甲基)環丙基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6.1mg，產率87.7%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值669。671[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.12(d，J=7.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71-7.56(m，4H)，7.50(q，J=8.5，7.1Hz，3H)，7.37(d，J=7.2Hz，1H)，7.21(d，J=7.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.91-3.79(m，3H)，2.82-2.62(m，4H)，2.29(td，J=14.8，13.1，6.4Hz，3H)，1.81(d，J=14.0Hz，1H)，0.88-0.72(m，4H)。
實施例284：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1029-4047
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為(S)-4-(胺甲基)吡咯啶-2-酮。白色泡沫狀物。MS：m/z實測值726.4，728[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.20-9.12(m，1H)，8.48(s，2H)，7.85-7.81(m，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，4H)，7.55-7.49(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)， 7.27(d，J=7.4Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.03(s，3H)，3.92(dd，J=18.7，4.9Hz，3H)，3.58(dd，J=10.1，8.0Hz，1H)，3.17(dd，J=10.1，6.3Hz，1H)，3.06(d，J=7.7Hz，2H)，2.90-2.76(m，3H)，2.53(dd，J=16.9，8.8Hz，1H)，2.40-2.26(m，3H)，2.19(dd，J=16.9，7.5Hz，1H)，1.91-1.78(m，1H)。
實施例316：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1030-4602
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為3-胺基丙烷-1-醇。
白色泡沫狀物。MS：m/z實測值687.4，689.4[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.18(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(s，3H)，7.86(s，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(d，J=9.3Hz，4H)，7.53(d，J=7.2Hz，2H)，7.41(d，J=7.6Hz，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.01(d，J=19.8Hz，5H)，3.91(s，1H)，3.72(d，J=6.6Hz，2H)，3.24(t，J=7.2Hz，2H)，2.87(s，2H)，2.34(s，3H)，1.94(s，2H)，1.85(s，1H)。
實施例317：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1031-4049
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為3-(甲胺基)-丙烷-1-醇。
白色泡沫狀物。MS：m/z實測值701.3，703.3[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J=7.4Hz，1H)，7.62(dt，J=15.6，7.6Hz，4H)，7.51(t，J=7.5Hz，2H)，7.40(d，J=7.8Hz，1H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，4.02(s，5H)，3.85(d，J=4.1Hz，3H)，3.68(t，J=5.9Hz，2H)，2.99(s，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.61(s，3H)，2.30(td，J=14.4，12.6，6.2Hz，3H)，1.93(t，J=6.9Hz，2H)，1.81(d，J=11.4Hz，1H)。
實施例318：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1031-4050
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為(1R,3R)-1-甲基-3-(甲胺基)環丁-1-醇(甲胺基)-丙烷-1-醇。白色固體。 MS：m/z實測值727.4，729.4[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，氯仿-d)δ 9.09(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.75(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.52-7.40(m，4H)，7.34(ddd，J=7.6，6.6，1.8Hz，2H)，7.27(d，J=6.8Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.03(s，3H)，3.81(s，3H)，3.48(s，2H)，3.16(p，J=7.4Hz，1H)，2.80(dd，J=12.0，4.1Hz，1H)，2.60-2.53(m，2H)，2.37(dd，J=8.8，7.0Hz，2H)，2.31-2.19(m，4H)，2.14(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)，1.42(d，J=1.3Hz，3H)。
實施例326：(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1032-4603
(5S)-5-(((7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1032-4052
將7-溴苯并二氫哌喃-4-酮(150mg，0.66mmol)、(5S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮(113.11mg，0.99mmol)和四乙氧基鈦(452mg，1.98mmol)懸浮在4ml無水THF中。將反應混合物在密封管中在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至-50℃，並在氮氣流中分批加入NaBH4(75mg，1.98mmol)。在1小時內將混合物升溫至室溫。隨後將反應物逐滴加入冰水溶液(15mL)中，並通過矽藻土CELITE®過濾所得漿液。將濾液用EtOAc(3×3mL)萃取並將合併的有機物用鹽水(5mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基]甲 基]吡咯啶-2-酮(43mg，產率20.0%)，為棕色油狀物。MS：m/z實測值325，327[M+H]。
((6-(2,2’-二氯-3’-(4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1033-4053
將Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、碳酸鉀(33mg，0.24mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(55mg，0.08mmol)和(5S)-5-[[(7-溴苯并二氫哌喃-4-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(39mg，0.12mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1033-2851
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-6% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-苯并二氫哌喃-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(36.7mg，產率56.9%)，為黃褐色泡沫狀物。MS：m/z實測值800.5，802[M+H]+。
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1033-4054
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]苯并二氫哌喃-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(37mg，0.05mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1034-2852
烷溶液(46μL，0.18mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]苯并二氫哌喃-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(19mg，產率60%)，為白色固體。MS：m/z實測值700.4，702[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s，1H)，7.83(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.49(t，J=7.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.39-7.34(m，1H)，7.33-7.25(m，3H)，6.87(d，J=8.5Hz，1H)，4.36(t，J=9.4Hz，1H)，4.25(d，J=11.4Hz，1H)，4.20-4.09(m，2H)，4.06(s，3H)，4.00(d，J=8.1Hz，2H)，3.82(s，1H)，3.04(t，J=5.9Hz，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.84(d，J=6.2Hz，1H)，2.44-2.23(m，6H)，2.12(s，2H)，1.95-1.77(m，2H)。
實施例327：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1034-4055
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為1,4-二氮雜環庚烷-5-酮。白色泡沫狀物。MS：m/z實測值726.4，728[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.10(dd，J=7.4，0.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.77(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.69(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.54-7.43(m，4H)，7.38(dd，J=7.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.03(s，1H)，5.91(t，J=5.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.78(d，J=25.9Hz，5H)，3.34(q，J=6.0，5.5Hz，2H)，2.84-2.72(m，5H)，2.70-2.63(m，2H)，2.57(dd，J=11.9，8.7Hz，1H)，2.37(dd，J=8.9，7.2Hz，2H)，2.25(dt，J=12.8，7.4Hz，1H)，1.84-1.71(m，1H)。
實施例328：(S)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1035-4056
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為吡咯啶-3,3-二基二甲醇。白色泡沫狀物。MS：m/z實測值743.4，745.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.15-9.01(m，1H)，8.38(s，1H)，7.75(dt，J=1.7，0.8Hz，1H)，7.68(d，J=7.5Hz，1H)，7.58(d，J=7.4Hz，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.40-7.31(m，2H)，7.28(s，1H)，6.06(s，1H)，4.03(t，J=0.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.74-3.65(m，4H)，3.62(d，J=10.3Hz，2H)，2.80(dd，J=11.9，4.1Hz，1H)，2.73(t，J=7.0Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.56(dd，J=12.0，8.7Hz，1H)，2.36(dd，J=9.0，7.1Hz，2H)，2.24(dq，J=14.8，7.3Hz，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.69(d，J=14.0Hz，2H)。
實施例329：(S)-3-((6-乙醯基-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1036-4057
利用中間產物((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，以與實施例80中所描述的相同的方式製備化合物。將2-胺基乙-1-醇替換為1-(2,6-二氮雜螺-[3.3]-庚烷-2-基)-乙-1-酮。白色泡沫狀物。MS：m/z實測值752.4，754[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.11-9.06(m，1H)，8.33(s，1H)，7.75(t，J=1.3Hz，1H)，7.69(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=7.5Hz，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.35(ddd，J=15.3，7.5，1.8Hz，2H)，7.28(s，1H)，5.99(d，J=4.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.06(s，2H)，4.03(s，3H)，3.81(s，3H)，3.68(s，2H)，3.52-3.42(m，4H)，2.80(dd，J=11.9，4.2Hz，1H)，2.57(dd，J=12.1，8.6Hz，1H)，2.37(dd，J=8.9，7.1Hz，2H)，2.30-2.19(m，1H)，1.85(s，3H)，1.78(dd，J=8.6，4.5Hz，1H)。
實施例344：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1036-4604
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1037-4059
將Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)、碳酸鉀(24mg，0.18mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.06mmol)和7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯；鹽酸鹽(20mg，0.08mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1037-2853
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用2mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-20% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-7-基)苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg，產率68%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值701.5，703.4[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲基)胺基)-甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1037-4060
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-7-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(14mg，0.02mmol)溶解在0.5mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1037-2854
烷溶液(20μL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗 製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-7-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(9.2mg，產率76.7%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值601.4，603[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.51-8.42(m，1H)，7.76(d，J=7.4Hz，1H)，7.63(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.43-7.32(m，5H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.03(s，3H)，3.97-3.85(m，3H)，3.54-3.46(m，2H)，3.14(d，J=8.0Hz，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.38-2.25(m，3H)，2.04(s，2H)，1.89-1.77(m，1H)。
實施例360：8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1038-4061
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1038-4605
將Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、碳酸鉀(100mg，0.72mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.29mmol)和5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲醛(81mg，0.37mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1038-2856
烷/水(4：1，3mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用5ml水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/己烷) 純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(6-甲醯基-5-甲氧基-3-吡啶基)-苯基]-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(75mg，產率48.8%)，為黃色固體。MS：m/z實測值530.1，532.1[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1039-4063
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(6-甲醯基-5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(25mg，0.05mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(16mg，0.14mmol)和乙酸(6mg，0.09mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(6mg，0.09mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-甲氧基-6-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-3-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14.8mg，產率43.2%)，為白色固體。MS：m/z實測值726.5，728.4[M+H].1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.45(s，2H)，8.26(d，J=1.7Hz，1H)，7.79(dd，J=1.9，0.7Hz，1H)，7.69-7.48(m，8H)，7.45(dd，J=7.0，2.3Hz，1H)，4.25(d，J=2.9Hz，2H)，4.00(t，J=5.4Hz，3H)，3.96(s，3H)，3.92(d，J=5.1Hz，1H)，3.10-2.97(m，2H)，2.88(qd，J=12.3，6.1Hz，2H)，2.43-2.27(m，6H)，1.96-1.78(m，2H)。
實施例361：8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3- ((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1040-4064
利用中間產物8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例360中所描述的相同的方式製備化合物。將(S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮替換為(1R,3R)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇。白色固體。MS：m/z實測值700.3，702.4[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.15(dd，J=7.4，0.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(d，J=1.7Hz，1H)，7.80(dd，J=2.0，0.7Hz，1H)，7.67-7.49(m，7H)，7.45(dd，J=7.0，2.3Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.96(d，J=6.9Hz，5H)，3.86(p，J=8.0Hz，1H)，3.74(p，J=7.9Hz，1H)，2.40-2.31(m，4H)，2.18-2.00(m，4H)，1.37(d，J=4.7Hz，6H)。
實施例362：8-(2,2'-二氯-3'-(6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1040-4065
利用中間產物8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，以與實施例360中所描述的相同的方式製備化合物。將(S)-5-(胺甲基)-吡咯啶-2-酮替換為2-(甲胺基)-乙-1-醇。白色固體。MS：m/z實測值648.3，650[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.19(d，J=7.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.46(s，2H)，8.31(d，J=1.7Hz，1H)，7.86(d，J=1.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，4H)，7.58-7.51(m，3H)，7.47(dd，J=6.7，2.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.29(s，2H)， 3.98(s，3H)，3.91(dt，J=8.4，5.3Hz，4H)，3.21(t，J=5.3Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.81(s，3H)。
實施例363：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1041-4067
7-溴-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1041-4066
將氰化鈉(48mg，60%的油分散液，1.19mmol)懸浮在6mL無水DMF中，並將溶液冷卻至0℃。在2分鐘內逐滴加入7-溴-1,2,3,5-四氫-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(300mg，0.92mmol)在3mL DMF中的溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後冷卻回至0℃。逐滴加入碘甲烷(80μL，182mg，1.28mmol)，然後將反應混合物升溫至50℃並攪拌12小時。將反應物用20mL水稀釋，並用EtOAc(3×20ml)稀釋。將合併的有機物在減壓下濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到7-溴-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(164mg，產率52.4%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值341.1，343[M+H]+。
(S)-7-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1042-4068
將Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)、碳酸鉀(22mg，0.16mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(37mg，0.05mmol)和7-溴-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(24mg，0.07mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1042-2857
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用4mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-20% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到7-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(42mg，產率66.4%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值816，818.4[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1042-4606
將7-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(42mg，0.04mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1042-2858
烷溶液(36μL，0.14mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通 過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二氮呯-7-基)-苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲胺基]-甲基]-吡咯啶-2-酮(8.5mg，產率38.3%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值616.3，618[M+H]+。1H NMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(s，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(dd，J=7.8，1.6Hz，1H)，7.51-7.37(m，5H)，7.33(ddd，J=12.3，7.5，1.8Hz，2H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.02(s，3H)，3.92-3.79(m，3H)，3.34(s，2H)，3.26(s，2H)，3.02(s，3H)，2.81-2.66(m，2H)，2.40-2.22(m，3H)，1.90-1.76(m，1H)。
實施例364：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1043-4070
8-氯-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1043-4607
將氰化鈉(55mg，60%的油分散液，1.38mmol)懸浮在6mL無水DMF中，並將溶液冷卻至0℃。在2分鐘內緩慢加入8-氯-1,2,3,5-四氫-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(300mg，1.06mmol)在3mL DMF中的溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後冷卻回至0℃。逐滴加入碘甲烷(92μL，211mg，1.49mmol)，然後將反應混合物升溫至50℃並攪拌12小時。將反應物用20mL水稀釋，並用EtOAc(3×20ml)稀釋。將合併的有機物在減壓下濃縮，並通 過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到8-氯-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(321mg，產率81.6%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值297.1，299.2[M+H]+。
1-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1044-4608
在密封管中將8-氯-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(100mg，0.34mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(128mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol)、Xphos(30mg)和乙酸鉀(92mg，0.94mmol)懸浮在3mL二
Figure 110103685-A0202-12-1044-2859
烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在100℃下加熱12小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過濾混合物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到1-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(70.5mg，產率43.1%)，為黃色油狀物。MS：m/z實測值389.2[M+H]+。
(S)-8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1044-4609
將Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)、碳酸鉀(26mg，0.19 mmol)、N-[[6-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.06mmol)和1-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(29mg，0.08mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1045-2860
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用2mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(44mg，產率42.8%)，為透明油狀物。MS：m/z實測值816，818[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1045-4074
將8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]-胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(44mg，0.03mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1045-2861
烷溶液(27μL，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二氮呯-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲胺基]甲基]-吡咯啶-2-酮(11mg，產率65.0%)，為白色固體。MS：m/z實測值616.3，618[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.65(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.57(d，J=7.5Hz，1H)，7.45-7.37 (m，3H)，7.37-7.32(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.04(d，J=1.6Hz，1H)，7.00(dd，J=7.5，1.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，2H)，3.80(s，3H)，3.15-3.08(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.94(s，3H)，2.79(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.56(ddd，J=12.1，8.6，1.1Hz，1H)，2.41-2.32(m，2H)，2.24(dq，J=12.8，7.5Hz，1H)，1.78-1.71(m，1H)。
實施例365：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1046-2862
并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1046-4075
8-氯-3,4-二氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1046-2863
并[1,2-a]-吲哚-2(1H)-羧酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1046-4076
將8-氯-1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1046-2864
并[1,2-a]-吲哚(254mg，1.23mmol)、DIEA(641μL，476mg，3.69mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(536mg，2.46mmol)溶解在6mL THF中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物用EtOAc(10mL)稀釋，並將所得溶液用飽和NaHCO3溶液(5mL×2)，隨後用鹽水(5mL×2)洗滌。將有機層在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-氯-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1046-2865
并[1,2-a]-吲哚-2-羧酸三級丁酯(313mg，產率83.0%)，為透明油，其在靜置之後固化。MS：m/z實測值307.1[M+H]+。
8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1046-2866
并[1,2-a]吲哚-2(1H)-羧酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1047-4077
在密封管中將8-氯-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1047-2867
并[1,2-a]吲哚-2-羧酸三級丁酯(60.00mg，0.20mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(75mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、Xphos(18mg)和乙酸鉀(54mg，0.55mmol)懸浮在3mL二
Figure 110103685-A0202-12-1047-2868
烷中。將氮氣鼓泡通過反應溶液，持續2分鐘，然後將容器密封並在100℃下加熱12小時。將反應物冷卻至室溫，並通過CELITE®過濾混合物。在減壓下濃縮濾液並通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化粗製油狀物，得到8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1047-2869
并[1,2-a]吲哚-2-羧酸三級丁酯(52mg，產率66.8%)，為黃褐色固體。MS：m/z實測值399.2[M+H]+。
(S)-8-(3’-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-3,4-二氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1047-2870
并[1,2-a]吲哚-2(1H)-羧酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1047-4610
將Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)、碳酸鉀(23mg，0.17mmol)、N-[[6-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]-胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.06mmol)和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1047-2872
并[1,2-a]吲哚-2-羧酸三級丁酯(26mg，0.07mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1047-2873
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在120℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合 併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1048-2874
并[1,2-a]吲哚-2-羧酸三級丁酯(52mg，產率57%)，為灰色泡沫狀物。MS：m/z實測值826，828[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1048-2875
并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1048-4079
將8-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3,4-二氫-1H-吡
Figure 110103685-A0202-12-1048-2876
并[1,2-a]吲哚-2-羧酸三級丁酯(52mg，0.03mmol)溶解在2mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1048-2877
烷溶液(31μL，4.5mg，0.13mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(1,2,3,4-四氫吡
Figure 110103685-A0202-12-1048-2878
并[1,2-a]吲哚-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(10mg，產率49%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值626.3，628[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68-7.62(m，2H)，7.58(d，J=7.4Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.36(dq，J=7.6，1.6Hz，2H)，7.34-7.26(m，4H)，6.25(s，1H)，6.13(s，1H)，4.25(s，2H)，4.07(t，J=5.7Hz，2H)，4.03(d，J=1.3Hz，3H)，3.80(d，J=14.5Hz，3H)，3.39(t，J=5.7Hz，2H)，2.80(dd，J=12.0，4.1Hz，1H)，2.57(dd，J=12.0，8.7Hz，1H)，2.36(t，J=8.1Hz，2H)，2.24(dq，J=14.8，7.5Hz，1H)。
實施例366：(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'- 聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1049-4080
5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1049-4081
將5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.37mmol)在4mL四氯化碳中的溶液冷卻至0℃。在氮氣流中依次加入1-氯吡咯啶-2,5-二酮(55mg，0.41mmol)和2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)-偶氮]-2-甲基-丙腈(6mg，0.04mmol)，然後將混合物升溫至80℃並攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫，用5mL DCM稀釋，並用水(2×5mL)、鹽水(2×5mL)洗滌。將有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(112mg，粗製物)，為黃褐色固體。MS：m/z實測值303，305[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1049-4082
將氰化鈉(19mg，60%的油分散液，0.48mmol)懸浮在1mL無水DMF中，並將溶液冷卻至0℃。在2分鐘內緩慢加入5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(112mg，0.37mmol)在1mLDMF中的溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後冷卻回至0℃。逐滴加入碘甲烷(32μL，73mg，0.52mmol)，然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌12小時。將反應物用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌(2mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，得到5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2- 羧酸乙酯(112.00mg，粗製物)，為黃褐色固體。MS：m/z實測值317，319[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基)-甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1050-4083
將5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-羧酸乙酯(112mg，0.35mmol)溶解在3mL THF中，並將溶液冷卻至-10℃。在15分鐘內逐滴加入二異丁基氫化鋁(810μL，1M的THF溶液，0.81mmol)的溶液並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後將溶液升溫至室溫並再攪拌12小時。將反應物冷卻至0℃，通過緩慢加入5mL水淬滅，並將溶液在室溫下進一步攪拌1小時。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取，並將合併的有機物用鹽水(2mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，得到(5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(80mg，粗製物)，為淺黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值275，277[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
5-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1050-4611
將Dess-Martin高碘酸鹽(0.25g，0.58mmol)分批加入(5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-甲醇(80mg，0.29mmol)在5mL DCM/0.1mL DMF中的溶液，並將所得溶液在室溫下攪拌2小時。通過CELITE®過濾反應物，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-15% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(40mg，產率50%)，為白色固體。MS：m/z實測值273，275[M+H]+。
3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1051-4085
將Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)、碳酸鉀(30mg，0.22mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(35mg，0.07mmol)和5-溴-3-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(27mg，0.08mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1051-2879
烷/水(4：1，1mL)中，然後將溶液在110℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到3-氯-5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)-苯基]-苯基]-1-甲基-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-甲醛(18mg，產率45%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值550.1，552.1[M+H]+。
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1051-4612
將3-氯-5-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)-苯基]-苯基]-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(18mg，0.03mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(11mg，0.10mmol)和乙酸(4mg，0.06mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(4mg，0.06mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-1-甲基-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲胺 基]-甲基]-吡咯并[3,2-b]-吡啶-5-基]苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(9.3mg，產率39%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值748[M+H].1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73-7.67(m，2H)，7.65(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.43(dt，J=8.5，7.6Hz，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.10(s，1H)，6.00(s，1H)，4.20-4.04(m，2H)，4.02(s，3H)，3.87(s，3H)，3.84-3.68(m，4H)，2.88(dd，J=12.0，3.8Hz，1H)，2.78(dd，J=12.0，4.2Hz，1H)，2.66-2.50(m，2H)，2.35(dt，J=9.7，6.7Hz，4H)，2.23(tt，J=14.3，7.4Hz，2H)，1.82-1.70(m，2H)。
實施例385：(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1052-4087
(5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1052-4088
將5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(0.23g，0.74mmol)溶解在3mL THF中，並將溶液冷卻至-10℃。在15分鐘內逐滴加入二異丁基氫化鋁(2.22m，1M的THF溶液，2.22mmol)的溶液，並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後將溶液升溫至室溫並再攪拌12小時。將反應物冷卻至0℃，通過緩慢加入7mL水淬滅，並將溶液在室溫下進一步攪拌1小時。將水層用EtOAc(3×5ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(2mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，得到(5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇 (0.19g粗製物)，為淺黃色固體。MS：m/z實測值261，263[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1053-4090
將Dess-Martin高碘酸鹽(0.40g，0.95mmol)分批加入(5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(0.19g，0.73mmol)在8mL DCM/0.1mL DMF中的溶液，並將所得溶液在室溫下攪拌2小時。通過CELITE®過濾反應物，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(0.10g，產率53%)，為白色固體。MS：m/z實測值259，261[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1053-4613
將Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)、碳酸鉀(42mg，0.31mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(70mg，0.10mmol)和5-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(35mg，0.13mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1053-2880
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-5-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(66mg，產率48%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值736[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1054-4091
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(33mg，0.02mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(6mg，0.05mmol)和乙酸(3mg，0.05mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(3.10mg，0.05mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水(2mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，產率39%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值833，835[M+H]+。
(S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1055-4092
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲胺基]甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.01mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1055-2881
烷溶液(10μL，0.04mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(3.8mg，產率54.0%)，為白色固體。MS：m/z實測值734.2[M+H]+。1H NMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48(s，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.61(ddd，J=15.8，7.7，1.7Hz，2H)，7.50(dt，J=9.2，7.6Hz，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.09(d，J=4.1Hz，2H)，4.03(d，J=4.6Hz，3H)，3.95(d，J=3.4Hz，2H)，3.90(d，J=8.3Hz，1H)，3.85-3.77(m，1H)，2.83(t，J=6.2Hz，2H)，2.76(dd，J=12.1，4.9Hz，1H)，2.64(dd，J=12.0，7.4Hz，1H)，2.39-2.20(m，6H)，1.83(dq，J=11.0，6.9，6.3Hz，2H)。
實施例386：(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1055-4093
6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯：
Figure 110103685-A0202-12-1056-4094
將6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(0.20g，0.74mmol)在6mL四氯化碳中的溶液冷卻至0℃。在氮氣流中依次加入1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.11g，0.82mmol)和2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈(12mg，0.07mmol)，然後將混合物升溫至80℃並攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫，用8mL DCM稀釋，並用水(2×5mL)、鹽水(2×5mL)洗滌。將有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(225mg，粗製物)，為黃色固體。MS：m/z實測值303，305[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇：
Figure 110103685-A0202-12-1056-4095
將6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(0.23g，0.74mmol)溶解在3mL THF中，並將溶液冷卻至-10℃。在15分鐘內逐滴加入二異丁基氫化鋁(2.22ml，1M的THF溶液，2.22mmol)的溶液並將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。然後將溶液升溫至室溫並再攪拌12小時。將反應物冷卻至0℃，通過緩慢加入10mL水淬滅，並將溶液在室溫下進一步攪拌1小時。將水層用EtOAc(3×5ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(3mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，得到(6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(188.00mg，粗製物)MS：m/z實測值261，263[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1056-4096
將Dess-Martin高碘酸鹽(0.40g，0.93mmol)分批加入 (6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(0.19g，0.72mmol)在8mL DCM/0.1mL DMF中的溶液，並將所得溶液在室溫下攪拌2小時。通過CELITE®過濾反應物，並將濾液在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(0.11g，產率61%)，為白色固體。MS：m/z實測值259，261[M+H]+。
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1057-4097
將Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)、碳酸鉀(44mg，0.32mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(72mg，0.11mmol)和6-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(36mg，0.14mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1057-2882
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(57mg，產率73.0%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值736[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基 甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1058-4098
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-氯-2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(28mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9mg，0.08mmol)和乙酸(5mg，0.08mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5mg，0.08mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，產率39.1%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值834[M+H]。
(S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1058-4099
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，0.04mmol)溶解在2mL DCM中，並加入4M HCl 的二
Figure 110103685-A0202-12-1059-2883
烷溶液(37μL，0.15mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-氯-2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(10mg，產率36.7%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值732，734[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s，1H)，7.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(ddd，J=15.5，7.7，1.7Hz，2H)，7.50(td，J=7.6，5.9Hz，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，4.08-4.01(m，7H)，3.92(s，1H)，3.81(q，J=6.9Hz，1H)，2.90(h，J=7.0Hz，2H)，2.74(dd，J=12.0，4.9Hz，1H)，2.64(dd，J=12.0，7.1Hz，1H)，2.41-2.19(m，6H)，1.92-1.73(m，2H)。
實施例390：(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1059-4100
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1059-4101
將Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡 咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.15mmol)和2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮(35mg，0.19mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1060-2884
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(10-100% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-側氧基-7,8-二氫-6H-喹啉-2-基)苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(45mg，43.8%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值701.3，703[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(外消旋的)：
Figure 110103685-A0202-12-1060-4102
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-側氧基-7,8-二氫-6H-喹啉-2-基)-苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(22mg，0.03mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇胺基甲酸酯(7mg，0.09mmol)和四乙氧基鈦(21mg，0.09mmol)懸浮在1mL無水THF中。將反應混合物在密封管中在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至-50℃，並在氮氣流中加入NaBH4(2.4mg，0.06mmol)，然後在1小時內將混合物升溫至室溫。隨後將反應物逐滴加入冰水溶液(4mL)中並通過CELITE®過濾所得漿液。將濾液用EtOAc(3×5ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(5mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(2S)-2-羥丙基]胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁 酯(21mg，粗製物)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值760.4，762[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(外消旋的)：
Figure 110103685-A0202-12-1061-4103
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(2S)-2-羥丙基]胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(31mg，0.04mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1061-2885
烷溶液(37μL，0.15mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[5-[[(2S)-2-羥丙基]-胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基]-苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(6.3mg，產率25.6%)，為白色固體。MS：m/z實測值660.5，662[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(s，1H)，7.96(t，J=8.7Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.42(t，J=4.8Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.24(d，J=7.4Hz，1H)，4.13(s，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，1H)，3.84(d，J=4.0Hz，3H)，3.03(d，J=18.0Hz，1H)，2.93(d，J=17.7Hz，1H)，2.80(d，J=11.0Hz，1H)，2.74-2.63(m，3H)，2.37-2.23(m，3H)，2.07(d，J=31.8Hz，3H)，1.91(s，1H)，1.81(d，J=14.2Hz，1H)，1.21(dd，J=6.4，2.2Hz，3H)。
實施例403：(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1062-4104
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1062-4105
將Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)、碳酸鉀(30mg，0.22mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50mg，0.07mmol)和7-溴-1,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(25mg，0.10mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1062-2886
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-側氧基-1,3,4,5-四氫吡啶並-[2,3-e][1,4]二氮呯-7-基)-苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，產率22.4%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值717.3，719.3[M+H]+。
(S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1062-4614
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-側氧基-1,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-7-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，0.02mmol)溶解在0.5ml DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1063-2887
烷溶液(16μL，0.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到7-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-1,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(8.40mg，產率82.7%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值617.3，619.2[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.33(s，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J=7.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.38(d，J=7.3Hz，2H)，7.30(d，J=7.5Hz，1H)，4.13-4.03(m，7H)，3.96(s，1H)，3.81(s，2H)，3.00(t，J=6.0Hz，2H)，2.38(d，J=15.2Hz，3H)，1.94-1.80(m，1H)。
實施例410：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1063-4107
8-(2,2’-二氯-3’-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1063-4615
將Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol)、1-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(69mg，0.18mmol)和8-[3-(3-溴-2-氯-苯基)-2-氯-苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(70mg，0.15mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1064-2888
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-60% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(29mg，產率30%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值655，657[M+H]+。
(S)-8-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4-羧酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1064-4109
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(29mg，0.04mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(7.6mg，0.07mmol)和乙酸(2.7mg，0.04mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(5.5mg，0.09mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2ml)稀釋，並用DCM(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水(3mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4- 羧酸三級丁酯(28.5mg，粗製物)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值753.4，755.4[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1065-4616
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-[4-側氧基-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基]苯基]苯基]-1-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并二氮呯-4-羧酸三級丁酯(28.50mg，0.04mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1065-2889
烷溶液(38μL，5.5mg，0.15mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二氮呯-8-基)苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(8mg，產率32.4%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值653，655[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.14(d，J=7.4Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.42(s，1H)，7.77(d，J=1.8Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.55-7.43(m，4H)，7.43-7.36(m，2H)，7.16(d，J=1.6Hz，1H)，7.09(dd，J=7.7，1.6Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.93-3.81(m，3H)，3.35(d，J=8.5Hz，2H)，3.26(d，J=4.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.77(qd，J=12.3，6.2Hz，2H)，2.38-2.25(m，3H)，1.82(dt，J=16.6，6.6Hz，1H)。
實施例431：8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1066-4111
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1066-4112
將Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)、碳酸鉀(66mg，0.48mmol)、8-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(100mg，0.19mmol)和2,6-二氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(51mg，0.25mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1066-2890
烷/水(4：1，3mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(5-60% EtOAc/己烷)純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-(6-氯-5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(42mg，產率38.5%)，為黃色固體。MS：m/z實測值564.1，566[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1066-4695
將8-[2-氯-3-[2-氯-3-(6-氯-5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(41.70mg，0.07 mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(25mg，0.22mmol)和乙酸(9mg，0.15mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，2mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌2小時。加入NaBH3CN(9mg，0.15mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(3ml)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-氯-4-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(28.6mg，產率51%)，為白色泡沫狀物。MS：m/z實測值762[M+H]。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 9.16(d，J=7.2Hz，1H)，8.46(s，2H)，7.80(s，1H)，7.67-7.42(m，7H)，7.32(s，1H)，4.06(s，4H)，4.01(d，J=1.7Hz，3H)，3.94(s，1H)，3.89-3.80(m，1H)，2.93(d，J=8.7Hz，2H)，2.75(t，J=7.5Hz，2H)，2.43-2.20(m，6H)，1.92-1.72(m，2H)。
實施例432：(5S)-5-(((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)-甲基)-胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)-甲基)-吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1067-4114
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1067-4115
將Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)、碳酸鉀(42mg，0.31mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.10mmol)和3-溴-6,7-二氫-5H-喹啉-8-酮(30mg，0.13mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1068-2891
烷/水(4：1，2mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用3mL水稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-6% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(8-側氧基-6,7-二氫-5H-喹啉-3-基)苯基]-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60mg，產率83%)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值701.3，703[M+H]+。
((6-(2,2’-二氯-3’-(8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1068-4116
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(8-側氧基-6,7-二氫-5H-喹啉-3-基)-苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(60mg，0.08mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(19mg，0.17mmol)和四乙氧基鈦(58mg，0.25mmol)懸浮在3mL無水THF中。將反應混合物在密封管中在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至-50℃，並在氮氣流中分批加入NaBH4(6.5mg，0.17mmol)，然後在1小時內將溶液升溫至室溫。隨後將反應物逐滴加入冰水溶液(15mL)中，並通過CELITE®過濾所得漿液。將濾液用 EtOAc(3×5ml)萃取並將合併的有機物用鹽水(5mL)進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(52mg，粗製物)，為黃色泡沫狀物。MS：m/z實測值799.4，801.4[M+H]+。將材料用於下一步驟，而無需進一步純化。
(5S)-5-(((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1069-4117
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(52mg，0.07mmol)溶解在2mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1069-2892
烷溶液(65μL，0.26mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(10mg，產率23%)，為淺黃色固體。MS：m/z實測值699.4，701[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d4)δ 8.54(d，J=1.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.77(d，J=7.4Hz，1H)，7.71(d，J=2.1Hz，1H)，7.64(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.55-7.43(m，3H)，7.38(ddd，J=13.8，7.4，1.8Hz，2H)，7.26(d，J=7.4Hz，1H)，4.16(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00-3.86(m，4H)，3.12-2.88(m，4H)，2.83(t，J=6.4Hz，2H)，2.43-2.27(m，7H)，2.11(d，J=12.1Hz，1H)，1.97-1.77(m，4H)。
實施例203：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-氯-5-甲氧基-6-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-喹啉基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1070-4118
4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸
Figure 110103685-A0202-12-1070-4119
向4-乙醯胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(100g，388mmol)在EtOH/水(2：1，600mL)中的混合物加入氫氧化鈉(62.1g，1.55mol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用濃鹽酸處理。將所得沉澱過濾，用水洗滌並乾燥，得到4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，為白色固體(120g，粗製物)。
8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1070-4120
向4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20g，99.2mmol)在濃硫酸/水(5：1(v/v)，96mL)中的混合物加入甘油(41.1g，446mmol)和3-硝基苯磺酸鈉(44.7g，198mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時，並在140℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至60℃，用MeOH(40mL)稀釋並在60℃下繼續攪拌10小時。將溶劑蒸發，將殘餘物倒入冰水混合物中並用氫氧化銨水溶液鹼化。將混合物用乙酸乙酯(2L)稀釋，過濾以除去炭化物質，將有機層分離，乾燥並蒸發。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯，為黃色固體(4g，產率16%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ9.15(dd，J=1.6Hz,J=4.4Hz，1H)，8.70(dd，J=1.6Hz,J=8.4Hz1H)，8.16(s，1H)，7.78(dd，J=4Hz,J=8.4Hz，1H)，4.00(m，3H)，3.93(m，3H)。
2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1071-4121
向2-溴-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(0.6g，2.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入n-氯代琥珀醯亞胺(1.08g，8.1mmol)和冰醋酸(0.01g，0.2mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(8mL)稀釋並藉由過濾收集所得固體，得到2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(0.75g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(d，J=8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)
(2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1071-4122
向2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(0.4g，1.4mmol)在THF(5mL)中的混合物加入鋰鋁氫化物(0.06g，1.68mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將反應物用水(5mL)淬滅，並且然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-基-甲醇，為黃色固體(0.22g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J=8.8Hz1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J=8.8Hz，1H)，5.47(br，1H)，4.69(s，2H)，3.88(s，3H)。
2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1072-4123
向2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-基-甲醇(0.2g，0.77mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入二氧化錳(0.67g，7.75mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛，為黃色固體(0.2g，粗製物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，8.46(d，J=8.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，1H)，4.09(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1072-4124
向2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(0.1g，0.39mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1072-2893
烷/水(3：1，8mL)中的混合物加入8-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.26g，0.51mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.03g，0.04mmol)和磷酸鉀(0.25g，1.17mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)淬滅，並且然後用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.07g，產率29%，觀測之m/z：614[M]+，615.9[M+2]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)- 5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1073-4125
向8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.07g，0.11mmol)在MeOH/DCM(1：1，4mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.1g，0.68mmol)和乙酸鈉(0.06g，0.68mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(0.04g，0.68mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(9mg，產率9%，觀察到的LCMS：810.2[M]+,812.2[M+2]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.20(d，J=7.6Hz，1H)，8.67(d，J=8.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J=8.8Hz，1H)，7.86(d，J=1.2Hz，1H)，7.80(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.67-7.64(m，5H)，7.54(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，4.16(m，4H)，4.05-4.01(m，4H)，3.92-3.91(m，1H)，3.07-3.02(m，2H)，2.85-2.83(m，2H)，2.42-2.33(m，6H)，1.91-1.85(m，2H)。
實施例176：8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1073-4126
8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1074-4129
向8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(7g，27.8mmol)在MeOH/水(7：2，90mL)中的混合物加入氫氧化鋰一水化物(3.50g，83.4mmol)。將混合物在15℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物。將反應混合物用水(30mL)淬滅，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將水相用濃鹽酸(pH=3)處理，並過濾，得到8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸，為白色固體(7g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(dd，J=1.6Hz,J=4Hz，1H)，8.64(dd，J=2Hz,J=8Hz 1H)，8.10(s，1H)，7.66(dd，J=4Hz,J=8.4Hz，1H)，3.95(s，3H)。
5-甲氧基喹啉-6-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1074-4127
向8-氯-5-甲氧基喹啉-6-羧酸(1g，4.21mmol)在EtOH(80mL)中的混合物加入肼水合物(1.05g，21mmol)和10% Pd/C(1g)。將混合物在80℃下攪拌14小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到5-甲氧基喹啉-6-羧酸，為紅色固體(5g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(dd，J=1.6Hz,J=4.4Hz，1H)，8.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(d，J=8.8Hz，1H)，7.66(d，J=8.8Hz，1H)，7.53(dd，J=4Hz,J=8.4Hz，1H)，4.00(s，3H)。
5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1074-4128
向5-甲氧基喹啉-6-羧酸(5g，24.6mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加入亞硫醯氯(4.39g，36.9mmol)。將混合物在70℃ 下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將混合物用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯，為黃色固體(5g，產率93%)。
5-甲氧基-6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物
Figure 110103685-A0202-12-1075-4130
向5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(5g，23mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入3-氯過氧苯甲酸(5.96g，34.5mmol)。將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物用飽和亞硫酸鈉溶液(50mL)稀釋，並用DCM(3×50ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-100%乙酸乙酯/MeOH)純化殘餘物，得到5-甲氧基-6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物為白色固體(3g，產率55%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(dd，J=0.8Hz,J=6Hz，1H)，8.34(d，J=9.2Hz，1H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.04(d，J=9.6Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(m，3H)
2-溴-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1075-4131
向5-甲氧基-6-(甲氧羰基)喹啉-1-氧化物(3g，12.86mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物加入溴氧磷(11.1g，38.6mmol)。將混合物在50℃下攪拌4小時。向反應混合物加入水(90mL)並用DCM(3×90mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-100% EtOAc/MEOH)純化殘餘物，得到2-溴-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲 酯，為白色固體(3g，產率79%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(dd，J=0.8Hz，J=8.8Hz，1H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，4.05(s，3H)，3.98(m，3H)。
(2-溴-5-甲氧基喹啉-6-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1076-4133
向2-溴-5-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(1.3g，4.39mmol)在THF(5mL)中的混合物加入鋰鋁氫化物(0.2g，5.27mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時在0℃下。將反應混合物用水(5ml)稀釋，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(2-溴-5-甲氧基喹啉-6-基)甲醇，為黃色油狀物(0.5g，產率42%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(dd，J=1.2Hz，J=8.8Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.8Hz，1H)，7.67(d，J=8.8Hz，1H)，5.34(d，J=6Hz，1H)，4.67(d，J=6Hz，2H)，3.85(s，3H)。
2-溴-5-甲氧基喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1076-4132
向2-溴-5-甲氧基喹啉-6-基-甲醇(0.5g，1.86mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物加入二氧化錳(1.62g，18.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾，並藉由過濾收集所得黃色固體。將固體乾燥，得到2-溴-5-甲氧基喹啉-6-甲醛，為白色固體(0.35g，產率70%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.58(d，J=8.8Hz，1H)，8.06(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(m，2H)，4.15(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1077-4134
向2-溴-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(0.35g，1.32mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1077-2894
烷/水(3：1，8mL)中的混合物加入8-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-2,4-二氧雜-3-硼二環[3.1.0]己烷-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.75g，1.45mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.09g，0.13mmol)和磷酸鉀(0.84g，3.95mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.3g，產率39%，觀測之m/z：580[M+H]+。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1077-4135
向8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.26g，0.45mmol)在MeOH/DCM(1：1，4mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.4g，2.69mmol)和乙酸鈉(0.22g，2.69mmol)。在將混合物在室溫下攪拌2小時之後，加入氰基硼氫化鈉(0.17g，2.69mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基- 6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體。(26mg，產率7%，觀測之m/z：776.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：89.15(d，J=7.6Hz，1H)，8.67(d，J=8.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.84-7.79(m，2H)，7.71(dd，J=2Hz，J=7.6Hz，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.58-7.54(m，3H)，4.09(m，2H)，4.04(m，3H)，3.90-3.84(m，4H)，2.79-2.69(m，4H)，2.38-2.29(m，6H)，1.87-1.80(m，2H)。
實施例194：(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1078-4618
8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1078-4617
向2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(0.08g，0.31mmol)在THF/水(1：1，2mL)中的混合物加入6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.15g，0.31mmol)、碳酸鉀(0.13g，0.94mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.03g，0.03mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並在減壓下濃縮。通過製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，得到8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛，為無色油狀物(85mg，產率47%，觀察到的LCMS：577.2[M]+，579.1[M+2]+。
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1079-4138
向8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(0.08g，0.14mmol)在MeOH/DCM(1：1，2mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.13g，0.83mmol)和乙酸鈉(0.07g，0.83mmol)。在將混合物在室溫下攪拌1小時之後，加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.55mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(34mg，產率31%，觀察到的MS：773.1[M]+，775.1[M+2]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.62(d,J=8.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d,J=8.8Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H),7.64(dd,J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H),7.58(t，J=8Hz，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.41(dd,J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.25(d，J=7.2Hz，1H)，4.04(m，2H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，3.87-3.79(m，4H)，2.75-2.66(m，4H)，2.36-2.26(m，6H)，1.88-1.77(m，2H)。
實施例164：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲 基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1080-4139
8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1080-4619
將4-溴吡啶-2-胺(5g，29mmol)和2-(1-乙氧基亞乙基)丙二酸二乙酯(6.65g，29mmol)的混合物在N2中在120℃下攪拌12小時。通過矽膠層析法(0-40% EtOAc/石油醚)純化混合物，得到8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，為黃色固體(3.3g，產率36%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。8.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.99(d，J=1.6Hz，1H)，7.54(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，4.28(q，J=7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。
8-溴-3-(羥甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1080-4141
在-10℃下向8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.1g，10mmol)在DCM(60mL)中的混合物加入雙(2-甲基丙基)鋰鋁氫化物(1M的甲苯溶液，25mL，25mmol)。在將反應混合物在室溫下攪拌4小時之後，加入水(25mL)並在室溫下繼續攪拌0.5小時。過濾混合物。將濾液用DCM(2×100mL)萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法(0-90% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-溴-3-(羥甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(1.7g，產率63%)。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：δ。8.73(d，J=6.8Hz，1H)，7.87(d，J=2.4Hz，1H)，7.40(dd，J=7.6Hz，J=2.4Hz，1H)，4.78(t，J=5.2Hz，1H)，4.49(d，J=7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)。
8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1081-4142
將8-溴-3-(羥甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.5g，5.5mmol)和氧化錳(IV)(4.85g，55mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物在N2中在60℃下攪拌12小時。過濾混合物。將濾液濃縮，得到8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為粗製黃色固體(1.2g，產率80%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。10.34(s，1H)，8.93(d，J=7.2Hz，1H)，8.09(d，J=1.6Hz，1H)，7.68(dd，J=7.2Hz，J=2Hz，1H)，2.65(s，3H)。
8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1081-4143
向8-溴-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(1.2g，4.5mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.43g，4.5mmol)在THF/水混合物(5：1，30mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.37g，0.45mmol)和碳酸鉀(1.86g，13mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌3小時。過濾混合物。將濾餅用水(30mL)和EtOAc/石油醚混合物(1：2，100mL)洗滌。將獲得的固體在真空中乾燥，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為棕色固體(1g，產率53%，觀測之m/z：379[M]+，377[M-2]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'- 聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1082-4144
向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.7g，1.85mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.7g，1.85mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1082-2895
烷/水混合物(4：1，10mL)中的混合物加入二三級丁基(環戊基)磷烷二氯化鈀鐵(0.12g，0.18mmol)和磷酸鉀(1.18g，5.56mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並通過矽膠層析法(0-55% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為棕色固體(0.22g，產率18%，觀測之m/z：544[M+H]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1082-4145
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.2g，0.36mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.33g，2.2mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.24g，2.94mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.47g，2.2mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2.5小時。過濾混合物並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘 物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為淺黃色固體(61mg，產率22%，觀測之m/z：740[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.94(d，J=7.2Hz，1H)，7.81(d，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.64(m，6H)，7.56-7.54(m，2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，2H)，3.70(s，2H)，3.64-3.58(m，2H)，2.54-2.50(m，7H)(與溶劑峰重疊)，2.13-2.03(m，6H)，1.70-1.63(m，2H)。
實施例173：(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1083-4146
4-溴-5-氯-2-羥基苯甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1083-4147
在N2中向5-溴-4-氯-2-(羥甲基)酚(83g，0.35mol)在THF(700mL)中的混合物一次性加入二氧化錳(190g，2.19mol)。將混合物在60℃下攪拌10小時。過濾混合物並將濾液濃縮。通過矽膠層析法(0-10% THF/石油醚)純化殘餘物，得到4-溴-5-氯-2-羥基-苯甲醛，為淺黃色固體(52g，產率63%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.30(s，1H)，10.17(s，1H)，7.70(s，1H)，7.36(s，1H)。
5-氯-2-羥基-4-乙烯基苯甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1084-4148
在N2中向4-溴-5-氯-2-羥基苯甲醛(43g，0.18mol)和三氟(乙烯基)硼酸鉀(49g，0.36mol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1084-2896
烷(600mL)和水(90mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(7.46g，9.13mmol)和碳酸鉀(50.5g，0.36mol)。將混合物在80℃下攪拌13小時。將混合物與15g規模的另一批合併。將混合物濃縮。將殘餘物懸浮在水(300mL)和鹽水(200mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，400mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法(0-10% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到5-氯-2-羥基-4-乙烯基苯甲醛，為淺黃色固體(37g，產率82%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.74(s，1H)，9.75(s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，7.03-6.96(m，1H)，5.82(d，J=17.2Hz，1H)，5.50(d，J=10.8Hz，1H)。
(E)-4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1084-4621
在N2中向5-氯-2-羥基-4-乙烯基-苯甲醛(20g，109.6mmol)和1-溴-2-氯-3-碘-苯(41.2g，131.4mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1084-2898
烷(400mL)中的混合物一次性加入四丁基氯化銨(3.04g，10.96mmol)、三甲苯基磷烷(0.66g，2.2mmol)、二乙酸鈀(0.50g，2.2mmol)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(38mL，220mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮。向殘餘物加入水(400mL)和鹽水溶液(300mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，2×400mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法(0-30%(30% THF的乙酸乙酯溶液)/石油醚)純化殘餘物，得到4-[(E)-2-(3-溴-2-氯-苯基)乙烯基]-5-氯-2-羥基-苯甲醛，為黃色固體(15g，產率35%)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.06(s，1H)，10.28(s，1H)，7.98(d，J=7.6Hz,J=1.2Hz，1H)，7.86(d，J=8Hz,J=1.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51(s，2H)，7.42(t，J=8Hz，1H)。
(E)-4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1085-4150
在N2氣壓中向(E)-4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(2g，5.38mmol)和1,2-二溴乙烷(2mL，27mmol)在DMF(10mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(2.23g，16mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。向混合物加入水(10mL)和鹽水(100mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，100mL)萃取。將有機相濃縮，得到(E)-4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲醛，為黃色固體(2g，產率77%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：810.37(s，1H)，7.90(d，J=8Hz，1H)，7.82-7.73(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37(t，J=8Hz，1H)，4.68(t，J=5.2Hz，2H)，3.93(t，J=5.2Hz，2H)。
(E)-2-(4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)-1,3-二氧戊環
Figure 110103685-A0202-12-1085-4151
向(E)-4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲醛(1.7g，3.55mmol)和乙二醇(0.6mL，10.7mmol)在甲苯(30mL)中的混合物一次性加入對甲苯磺酸(0.06g，0.35mmol)。將混合物在N2氣壓中在120℃下攪拌1小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)和水(20mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，100mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法(0-15% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到(E)-2-(4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)-1,3-二氧戊環，為黃色固體(1.1g，產率59%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7,87(d，J=6.8Hz，1H)，7.78(d，J=8Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41-7.33(m，2H)，6.05(s，1H)，4.52(t，J=5.2Hz，2H)，4.11-3.93(m，4H)，3.85(t，J=5.2Hz，2H)。
(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基)丙腈
Figure 110103685-A0202-12-1086-4152
向(E)-2-(4-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)-1,3-二氧戊環(1.1g，2.1mmol)在DMF(6mL)中的混合物一次性加入氰化鉀(0.27g，4.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時並且然後在40℃下攪拌12小時。向混合物加入水(50mL)和鹽水(50mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，200mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-15%(30% THF的乙酸乙酯溶液)/石油醚)純化殘餘物，得到(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基)丙腈，為黃色固體(0.3g，產率30%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J=7.2Hz，1H)，7.83(d，J=8Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，6.08(s，1H)，4.45(t，J=6Hz，2H)，4.15-3.99(m，4H)，3.12(t，J=6Hz，2H)。
(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)丙腈
Figure 110103685-A0202-12-1087-4153
向(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基)丙腈(0.26g，0.55mmol)在THF(2mL)中的混合物一次性加入6N HCl水溶液(3mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物加入水(50mL)和鹽水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，60mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)丙腈，為黃色固體(0.23g，產率97%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.39(s，1H)，7.92(d，J=7.2Hz，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.50-7.40(m，2H)，4.59(t，J=6Hz，2H)，3.19(t，J=6Hz，2H)。
(E)-3-(4-氯-5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)丙腈
Figure 110103685-A0202-12-1087-4154
向(E)-3-(5-(3-溴-2-氯苯乙烯基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)丙腈(0.23g，0.54mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.41g，1.62mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-1087-2899
烷(5mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.02g，0.03mmol)和乙酸鉀(0.27g，2.71mmol)。將混合物在N2氣壓中在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-20% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到(E)-3-(4-氯-5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)丙腈，為黃色膠狀物(0.22g，產率65%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.61(d，J=6.4Hz，1H)， 7.44-7.38(m，2H)，4.54(t，J=6Hz，2H)，3.15-3.12(m，2H)，1.17(s，12H)。
((8-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-5-(2-氰基乙氧基)-4-甲醯基苯乙烯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S,E)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1088-4622
向(E)-3-(4-氯-5-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)丙腈(0.2g，0.42mmol)和((8-(3-溴-2-氯苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.21g，0.38mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-1088-2900
烷/水混合物(10：1，2.2mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(H)(0.03g，0.04mmol)和磷酸鉀(0.27g，1.27mmol)。將混合物在N2氣壓中在110℃下攪拌0.5小時。向混合物加入水(5mL)和鹽水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，20mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(30-100% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚至5% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到((8-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-5-(2-氰基乙氧基)-4-甲醯基苯乙烯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S,E)-三級丁酯，為黃色固體(0.2g，產率25%，純度45%，觀測之m/z：826[M+H]+)。
(S)-1-(4-((E)-2-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-氯-2-(2-氰基乙氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1089-4156
向((8-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-5-(2-氰基乙氧基)-4-甲醯基苯乙烯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S,E)-三級丁酯(0.19g，0.22mmol，純度45%)和(3S)-吡咯啶-3-羧酸(0.05g，0.45mmol)在MeOH/CH2Cl2混合物(3：1，4mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.06g，0.67mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.14g，0.67mmol)。將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，得到(S)-1-(4-((E)-2-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-氯-2-(2-氰基乙氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸，為黃色固體(0.35g，粗製物，觀測之m/z：925[M+H]+)。
(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1089-4623
將(S)-1-(4-((E)-2-(3'-(3-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-氯-2-(2-氰基乙氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸(0.35g，0.38mmol)在三氟乙酸(5mL，67.5mmol)中的混合物在室溫下攪拌1小時並且然後在40℃下攪拌1小時。將混 合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸，為白色固體(15mg，產率4%，觀測之m/z：825[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.13(d，J=7.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.73-7.55(m，8H)，7.48-7.42(m，2H)，4.43(t，J=6Hz，2H)，4.28-4.20(m，3H)，3.88-3.86(m，1H)，3.25(m，4H)，3.12-3.01(m，6H)，2.23-2.09(m，5H)，1.81-1.46(m，1H)。
實施例258：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1090-2901
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1090-4625
3-溴-7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1090-2902
啶
Figure 110103685-A0202-12-1090-4159
將4-胺基-6-氯-吡啶-3-甲醛(5g，31.93mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(16.19g，95.80mmol，11.24mL)和三(三氟甲基磺醯基氧基)鐿(4.95g，7.98mmol)在乙腈(50mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃，並在N2氣壓中在80℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，並過濾。將濾餅用乙酸乙酯(15mL×3)沖洗，並在真空中乾燥，得到期望的產物(3g)。向上述濾液加入水(50mL)，並用EtOAc(3×)萃取。將合併的有機相用鹽水(15mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-溴-7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1090-2903
啶(7g，產率90%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 9.27(s，1H)，9.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.11(s，1H)。
7-氯-3-乙烯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2904
啶
Figure 110103685-A0202-12-1091-4160
在N2中向3-溴-7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2905
啶(1.53g，6.28mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1091-2906
烷/水(10/1，44mL)中的混合物加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.17mL，6.91mmol)、磷酸鉀(4.00g，18.8mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(513mg，0.63mmol)。將反應物在100℃下攪拌2小時。在冷卻之後，將反應物用水(80mL)稀釋，並用EtOAc(60mL×3)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到7-氯-3-乙烯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2907
啶(0.6g，產率50%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.12(s，1H)，9.01(s，1H)，8.11(s，1 H)，7.90(s，1 H)，6.85-6.78(dd,J=11.2Hz,J=17.6Hz，1 H)，6.00(d，J=17.6Hz，1H)，5.51(d，J=11.2Hz，1H)。
7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2908
啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1091-4161
在0℃下向7-氯-3-乙烯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2909
啶(750mg，3.93mmol)在THF/水(4/1，75mL)中的溶液加入二鉀；二氧化(二氧)鋨；二水合物(29.0mg，0.079mmol)和過碘酸鈉(3.37g，15.7mmol)。將反應物在20℃下攪拌12小時。將反應物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(3×)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2910
啶-3-甲醛(670mg，產率88%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.28(s，1H)，9.54(s，1H)，9.28(s，1 H)，8.78(s，1 H)，8.10(s，1 H)。
7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1091-2911
啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1092-4162
向7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1092-2912
啶-3-甲醛(150mg，0.78mmol)和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(453mg，0.93mmol)在DME/水(5/1，24mL)中的混合物加入四(三苯基膦)鈀(0)(45mg，38.9umol)和碳酸鈉(248mg，2.34mmol)。將反應物在80℃下攪拌4小時。在冷卻之後，將水(50mL)加入反應混合物中，並用EtOAc(200mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1092-2913
啶-3-甲醛(297mg，產率56%)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，10.31(s，1H)，9.57(d，J=9.2Hz，2 H)，8.83(d，J=2.0Hz，1 H)，8.42(s，1 H)，8.19(d，J=4.0Hz，1 H)，7.68(d，J=7.6Hz，1 H)，7.52(d，J=7.6Hz，1 H)，7.48-7.26(m，5H)，4.14(s，3H)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1092-2914
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1092-4626
向7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯1-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1092-2915
啶-3-甲醛(150mg，0.29mmol)在DCM/MeOH(1/1，20mL)中的混合物加入(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(176mg，1.17mmol)、乙酸鈉(144mg，1.75mmol)，並在30℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(73mg，1.17mmol)，並將反應混合物在30℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並通過逆相 HPLC純化殘餘物，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1093-2916
啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮，為白色固體(36mg，產率16%)。觀測之m/z：710[M]+，712[M+2]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ9.50(s，1H)，9.17(d，J=2.0Hz，1 H)，8.53(s，1 H)，8.16(d，J=7.2Hz，2 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.76-7.69(d，J=1.6Hz，J=25.6Hz,1 H)，7.68-7.67(m，3 H)，7.61-7.47(m，4 H)，7.29(d，J=7.2Hz，1 H)，3.99(d，J=3.2Hz，2 H)，3.93(s，3 H)，3.74(d，J=1.6Hz，2 H)，3.67-3.64(m，2 H)，2.58-2.56(m，4 H)，2.15-2.08(m，6 H)，1.71-1.70(m，2 H)。
實施例398：(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1093-4164
6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1093-4165
向6-氯-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(4g，21mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(6.4g，20mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1093-2917
烷/水混合物(5：1,96mL)中的混合物加入碳酸鉀(8.75g，63mmol)和四(三苯基膦)鈀(2.4g，2mmol)。將混合物在N2中在100℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(15mL)中。將混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(3g， 62%)。
6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1094-4166
向6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.5g，1.45mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.66g，2.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1094-2919
烷(1mL)中的混合物加入乙酸鉀(0.28mg，2.9mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(59mg，72umol)。將混合物在N2中在95℃下攪拌2小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(0.5g，66%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。10.32(s，1H)，7.66(d，J=7.2Hz，1H)，7.54(d，J=9.2Hz，1H)，7.29(t，J=7.6Hz，1H)，7.02(d，J=10.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，1.32(s，12H)。
6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1094-4167
向6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.4g，1mmol)和1,3-二溴-2-氯苯(0.83g，3mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1094-2920
烷/水混合物(6：1，1.4mL)中的混合物加入碳酸銫(1g，3mmol)和四(三苯基膦)鈀(59mg，51umol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌4小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(0.3g，產率 64%)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。10.33(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.40(t，J=7.2Hz，1H)，7.21(d，J=7.2Hz，1H)，7.19-7.09(m，3H)，4.07(s，3H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1095-4168
將6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.3g，0.66umol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.3g，1.2mmol)、乙酸鉀(0.2g，2mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(27mg，33umol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1095-2921
烷(3mL)中的混合物在N2中在95℃下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(0.15g，產率45%)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。10.32(s，1H)，7.65(t，J=5.2Hz，1H)，7.58(d，J=6Hz，1H)，7.36(d，J=7.2Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.12(d，J=10.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，1.32(s，12H)。
8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1095-4169
將6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.15g，0.3mmol)、2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(76mg，0.3mmol)、2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(10mg，15umol)和磷酸鉀(0.16g，0.75mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1095-2922
烷/水混合物(10：1，2.2mL)中的混合物在N2中在110℃下攪拌0.5 小時。將混合物濃縮，並通過製備型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛，為黃色固體(0.12g，產率53%，m/z：597[M+H]+)。
(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1096-4170
向8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(0.12g，0.2mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.1g，0.7mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入乙酸鈉(83mg，1mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌3小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17g，0.81mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。過濾混合物並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(43.5mg，產率25%，觀測之m/z：791[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。8.65(d，J=8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，1H)，7.69(d，J=7.4Hz，1H)，7.62-7.47(m，4H)，7.18(d，J=9.2Hz，1H)，4.15-3.95(m，11H)，3.90-3.89(m，1H)，2.88-2.80(m，4H)，2.41-2.27(m，6H)，1.87-1.82(m，2H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ。8.67(d，J=8.4Hz，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.00-7.98(d，J=8.8Hz，1H)，7.82-7.59(m，8H)，7.31(d，J=9.2Hz，1H)，4.02-4.00(m，8H)，3.84-3.65(m，4H)，2.62-2.60(m，4H)，2.20-2.12(m， 6H)，1.76-1.72(m，2H)。
實施例183：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1097-4171
2-(((4-溴-6-甲基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1097-4627
將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(11mL，55.9mmol)和4-溴-6-甲基吡啶-2-胺(9.5g，50.8mmol)的混合物在120℃下攪拌15小時。將混合物冷卻至80℃並在室溫下緩慢倒入石油醚(100mL)中，伴隨攪拌。藉由過濾收集所得黃色固體。將固體用石油醚(3×50mL)洗滌，得到2-(((4-溴-6-甲基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(16.5g，產率90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 11.03(d，J=12Hz，1H)，9.11(d，J=12.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.86(s，1H)，4.35-4.25(m，4H)，2.48(s，3H)，1.40-1.31(m，6H)。
8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1097-4628
將2-(((4-溴-6-甲基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(5g，14mmol)、多磷酸(0.9g)和溴氧磷(7.7mL，75.6mmol)的混合物在130℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至80℃隨後逐滴加入EtOH(25mL)。將混合物在80℃下攪拌1小時。向該混合物小心地加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，直到無氣體出現(pH 8)。藉由過濾收集所得黃色固體。將固體用水(3×100mL)和石油醚/乙酸乙酯混合物(2：1，2×50mL)洗滌並在真空中乾燥，得到8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，為黃色固體(4.6g，粗製物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.64(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43(s，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，2.91(s，3H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。
8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1098-4174
將8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.2g，7.07mmol)在濃HCl(10mL)中的混合物在50℃下攪拌16小時。將反應物用水(20mL)稀釋並冷卻至5℃。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(1.3g，產率64%，觀測之m/z：283[M]+,285[M+2]+)。
8-溴-3-(羥甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1098-4175
將8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(1.1g，3.89mmol)和N,N-羰二咪唑(0.69g，4.27mmol)在DMF(20mL)中的混合物在45℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至-10℃隨後逐滴加入硼氫化鈉(0.18g，4.65mmol)的水(3mL)溶液。將混合物在-10℃下攪拌1小時。在-10℃下將1N HCl水溶液(2mL)加入混合物中。將混合物用水(50mL)稀釋。藉由過濾收集所得黃色固體，得到8-溴-3-(羥甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.48g，產率39%，觀測之m/z：269[M]+，271[M+2]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.08(s，1H)，7.65(d，J=2Hz，1H)，7.11(d，J=1.2Hz，1H)，5.12(t，J=1.2Hz，1H)，4.35(d，J=4.8Hz，2H)，2.91(s，3H)。
8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1099-4176
向8-溴-3-(羥甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.48g，1.78mmol)在CHCl3(30mL)中的混合物一次性加入氧化錳(IV)(0.93g，10.7mmol)。將混合物在N2氣壓中在50℃下攪拌12小時。過濾混合物。將濾液在真空中乾燥，得到8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.33g，產率69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.03(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H)，3.01(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1099-4177
在N2氣壓中向8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.3g，1.12mmol)和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.54g，1.12mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-1099-2923
烷/水混合物(5：1，18mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.05g，0.06mmol)和碳酸鉀(0.47g，3.37mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並將將殘餘物懸浮在水(50mL)和鹽水(50mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，100mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，獲得為淺黃色固體(0.42g，產率62%)。δ 10.36(s，1H)，10.13(s，1H)，8.66(s，1H)，8.28(d，J=7.6Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.62-7.59(m，1H)， 7.56-7.52(m，2H),4.13(s，3H),3.17(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1100-4178
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.25g，0.46mmol)和(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮HCl(0.24g，1.61mmol)在MeOH/DCM(5：4，9mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.19g，2.3mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.58g，2.76mmol)。將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(122.7mg，產率34%，觀測之m/z：740[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.20(s，1H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.72-7.61(m，7H)，7.48-7.45(m，2H)，7.28(d，J=7.6Hz，1H)，7.07(d，J=1.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76-3.58(m，6H)，3.01(s，3H)，2.55(d，J=6Hz，2H)，2.19-2.03(m，8H)，1.75-1.65(m，2H)。
實施例228：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1101-4179
6-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1101-4629
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(15g，62.2mmol)在MeOH(150mL)中的混合物加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(4.55g，6.22mmol)和三乙胺(26mL，187mmol)。將混合物在CO中在50psi下在80℃下攪拌24小時。過濾混合物。將濾液濃縮並通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-甲氧基-1-側氧基-二氫化茚-5-羧酸甲酯(9g，產率65%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.01(d，J=4.8Hz，2H)，2.67(t，J=4.8Hz，2H)。
(3-溴-2-氯苄基)三苯基溴化鏻
Figure 110103685-A0202-12-1101-4181
將1-溴-3-(溴甲基)-2-氯-苯(7.5g，26.4mmol)和三苯基磷烷(7.26g，27.7mmol)在DCM(80mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，用石油醚(30mL)稀釋，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將懸浮液過濾，得到(3-溴-2-氯苄基)三苯基溴化鏻(14.25g，產率98%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93-7.76(m，3H)，7.75-7.64(m，13H)，5.29(d，J=15.2Hz，2H)。
1-(3-溴-2-氯代苯亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1102-4182
在室溫下向(3-溴-2-氯苄基)三苯基溴化鏻(2.98g，5.45mmol)在THF(10mL)中的混合物加入正丁基鋰(2.18mL，2.5M)。在將混合物攪拌2小時之後，加入6-甲氧基-1-側氧基-二氫化茚-5-羧酸酯(1g，4.54mmol)在THF(10mL)中的溶液。將混合物在80℃下攪拌24小時。將混合物與相同規模的另兩批合併。將反應物用水(100mL)淬滅。將水層用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到1-(3-溴-2-氯代苯亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(0.35g，觀測之m/z：407[M]+，409[M+2]+)。
1-((2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1102-4183
向1-(3-溴-2-氯代苯亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(700mg，1.72mmol)、6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(962mg，2.58mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1102-2924
烷/水混合物(5：1，12mL)中的混合物加入碳酸鉀(712mg，5.15mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(140mg，0.17mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌1小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30% EtOAc/石油醚)純化獲得的殘餘物，得到1-((2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(800mg，產率81%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30 (m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.74-7.61(m，1H)，7.60-7.50(m，7H)，7.49-7.47(m，1H)，6.74-6.46(m，1H)，4.07-4.06(m，3H)，3.90(s，2H)，3.88(s，1H)，3.77(s，1H)，3.75(s，2H)，3.37(s，2H)。
(6-(2,2'-二氯-3'-((5-(羥甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1103-4630
在-30℃下向鋰鋁氫化物(0.22mg，5.92mmol)在THF(10mL)中的混合物加入1-((2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)亞甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸甲酯(850mg，1.48mmol)在THF(10mL)中的溶液。將混合物在N2中在-30℃下攪拌2小時。將反應物用水(10mL)淬滅。將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(6-(2,2'-二氯-3'-((5-(羥甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(600mg，觀測之m/z：548[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-((5-甲醯基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1103-4185
向(6-(2,2'-二氯-3'-((5-(羥甲基)-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(600mg，1.09mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液加入MnO2(1.90g，21.9mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。
將反應物過濾並濃縮，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[(E)-(5- 甲醯基-6-甲氧基-茚滿-1-亞基)甲基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(420mg，粗製物)，為黃色固體。將粗產物用於下一步驟，而無需純化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39-1.26(m，2H)，8.28-8.25(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.66-7.41(m，7H)，6.88(s，1H)，6.56(s，1H)，4.12-4.00(m，3H)，3.97-3.95(m，1H)，3.53(s，1H)，3.37-3.34(m，2H)，3.09-3.94(m，3H)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1104-4186
向6-[2-氯-3-[2-氯-3-[(E)-(5-甲醯基-6-甲氧基-茚滿-1-亞基)甲基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(200mg，0.37mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(332mg，2.20mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(181mg，2.20mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(467mg，2.20mmol)加入混合物中並在室溫下繼續攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(79.2mg，觀測之m/z：740[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H),7.83-7.81(m，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.54-7.47(m，3H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，6.56-6.36(m，1H)，3.93-3.92(m，3H)，3.86(s，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.65(m，4H)，2.97-2.90(m，4H)，2.58-2.53(m，3H)，2.15-2.05(m，6H)，1.72-1.66(m，2H)。
實施例201：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1105-4187
8-溴-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1105-4188
將4-溴吡啶-2-胺(30g，172mmol)和甲烷三羧酸三乙酯(54mL，258mmol)的混合物在N2中在120℃下攪拌12小時。將石油醚(150mL)加入混合物中並在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，得到濾餅。將固體乾燥真空，得到8-溴-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，為紅色固體(25g，產率46%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。12.49(br s，1H)，8.76(d，J=8Hz，1H)，7.56-7.53(m，2H)，4.15(q，J=6.8Hz，2H)，1.21(t，J=6.8Hz，3H)。
8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1105-4189
向8-溴-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g，32mmol)和碘甲烷(6mL，96mmol)在DMF(80mL)中的混合物加入碳酸鉀(13g，96mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2.5小時。將混合物用飽和氯化銨溶液(100mL)稀釋並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-35%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2- a]嘧啶-3-羧酸乙酯，為黃色固體(1.8g，產率17%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.79(d，J=7.6Hz，1H)，7.96(d，J=1.6Hz，1H)，7.56(dd，J=7.6Hz，J=2Hz，1H)，4.21(q，J=7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)。
8-溴-3-(羥甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1106-4631
在-10℃下向8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.6g，5mmol)在DCM(25mL)中的混合物加入雙(2-甲基丙基)鋰鋁氫化物(1M的甲苯溶液，12mL，12mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，將水(10mL)加入混合物中並在0℃下繼續攪拌0.5小時，並且然後在室溫下攪拌0.5小時。將混合物過濾，並將濾液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-48%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到8-溴-3-(羥甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(0.5g，產率35%)。
8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1106-4191
向8-溴-3-(羥甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.5g，1.75mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物加入氧化錳(IV)(1.22g，14mmol)。將混合物在N2中在60℃下攪拌12小時。過濾混合物並將濾液濃縮，得到8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.28g，產率56%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。10.14(s，1H)，8.88(d，J=7.2Hz，1H)，7.99(d，J=1.6Hz，1H)，7.64(dd，J=4.4Hz，J=1.6Hz，1H)，4.01(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1107-4193
向8-溴-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.1g，0.35mmol)和6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.17g，0.35mmol)在THF/水混合物(4：1，10mL)中的混合物加入碳酸鉀(0.15g，1.06mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.03g，0.04mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物用水(10ml)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為棕色油狀物(0.2g，粗製物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。10.36(s，1H)，10.33(s，1H)，9.11(d，J=7.2Hz，1H)，8.12(d，J=7.6Hz，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.45-7.41(m，4H)，7.36-7.33(m，3H)，4.07(s，3H)，4.07(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1107-4633
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.2g，0.36mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.32g，2.14mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.23g，2.86mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.45g，2.14mmol)和4A分子篩(40mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液濃縮。通過逆相HPLC 純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(46.5mg，產率16%，觀測之m/z：756[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。9.00(d，J=7.2Hz，1H)，7.81(d，J=7.2Hz，1H)，7.67-7.53(m，8H)，7.48-7.45(m，2H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，3.64(s，4H)，3.63-3.55(m，2H)，2.54(d，J=6.4Hz，2H)，2.46(s，2H)(與溶劑峰重疊)，2.13-2.02(m，6H)，1.69-1.64(m，2H)。
實施例262：8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-2-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1108-4194
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1108-4195
向8-(3-溴-2-氯-苯基)-2-甲氧基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.65g，1.65mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.4g，2.5mmol)在THF/水混合物(5：1，24mL)中的混合物加入碳酸鉀(0.68g，5mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.07g，0.08mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌3小時。將混合 物用水(15mL)稀釋並用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.8g，產率51%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。10.21(s，1H)，9.12(d，J=7.2Hz，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.76-7.60(m，5H)，7.58-7.50(m，2H)，7.31-7.30(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)，3.79-3.77(m，2H)，2.18-2.06(m，3H)，1.74-1.73(m，1H)，1.44-1.31(m，9H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1109-4635
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.25g，0.33mmol)和(S)-1-胺基丙-2-醇(52uL，0.66mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入乙酸鈉(81mg，0.99mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.14g，0.66mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將三氟乙酸(3.5mL，47mmol)加入混合物中並在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-2-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(35.5mg，產率14%，觀測之m/z：717[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.02(d，J=7.6Hz， 1H)，8.35(s，1H)，7.71-7.70(m，2H)，7.57-7.51(m，3H)，7.48-7.32(m，3H)，7.33(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，7.20(d，J=7.2Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.99-3.98(m，1H)，3.95(s，3H)，3.91-3.90(m，2H)，3.83-8.82(m，1H)，3.03(dd，J=12.8Hz，J=2.8Hz，1H)，2.82-2.74(m，3H)，2.31-2.20(m，3H)，1.79-1.71(m，1H)，1.14(d，J=6.4Hz)。
實施例348：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1110-4197
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1110-4198
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.26mmol)和(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇HCl(73mg，0.53mmol)在DCM/三甲氧基甲烷混合物(5：1，2.4mL)中的混合物加入乙酸鈉(64mg，0.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11g，0.53mmol)加入混合物中並在室溫下繼續攪拌2小時。 過濾混合物並濃縮濾液。通過正相SiO2製備型TLC(50% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(50mg)，為白色固體(觀測之m/z：843[M+H]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1111-4636
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40mg，0.047mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.1mL，1.35mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7.4mg，產率20%，觀測之m/z：743[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.09(d，J=7.2Hz，1 H)，7.76-7.74(m，2 H)，7.68-7.59(m，3 H)，7.55-7.49(m，3 H)，7.41(d，J=7.2Hz，1 H)，7.26(d，J=7.6Hz，1 H)，4.13(s，3 H)，4.04(s，3 H)，3.87-3.80(m，5 H)，3.59-3.54(m，1 H)，2.75-2.66(m，2 H)，2.37-2.27(m，5 H)，1.92-1.84(m，3H)，1.34(s，3 H)。
實施例227：2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1112-4200
8-(3-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1112-4201
在N2氣壓中向8-溴-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g，32mmol)和2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(9g，29mmol)在THF/水混合物(10：1，220mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(1.3g，1.6mmol)和碳酸鉀(13g，96mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物與石油醚/乙酸乙酯/水混合物(5：5：4(v/v/v)，140mL)一起研製。過濾混合物。將濾餅用EtOH(20mL)和乙腈(20mL)洗滌，並在真空中乾燥。將粗產物與石油醚/乙酸乙酯/水/EtOH/THF混合物(5：5：4：2：2，180mL)一起研製，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(6g，產率46%)，為棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.52(d，J=7.2Hz，1H)，7.88(dd，J=8Hz,J=1.6Hz,1H)，7.52(dd，J=7.6Hz,J=1.2Hz,1H)，7.42(t，J=8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.69(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，4.09-4.04(m，2H)，1.21(t，J=7.2Hz，3H)。
8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-3-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1113-4637
向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5g，12mmol)在ClCH2CH2Cl(50mL)中的混合物緩慢加入草醯氯(5mL，59mmol)，隨後逐滴加入DMF(0.5mL，5.9mmol)。將混合物在N2氣壓中在60℃下攪拌4小時。將反應物用水(40mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，200mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。純化殘餘物通過正相SiO2層析法(0-30%[50% THF的乙酸乙酯溶液]/石油醚)，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，為黃色膠狀物(1.1g，產率11%，觀測之m/z：443[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(d，J=7.2Hz，1H)，7.97(d，J=8Hz，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.48(t，J=8Hz，1H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，1.32(t，J=7.2Hz，3H)。
8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1113-4203
在N2氣壓中在-20℃下向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.12g，2.53mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物逐滴加入二異丁基鋁氫化物(1M，5mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時。通過在0℃下逐滴加入水(0.4mL)，隨後加入THF(100mL)淬滅該反應。將混合物用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-35% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.29g，產率26%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 9.01(d，J=7.2Hz，1H)，7.96(dd，J=8Hz,J=1.2Hz，1H)，7.80(d，J=1.6Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.48(t，J=8Hz，1H)，5.02(t，J=5.2Hz，1H)，4.58(d，J=5.2Hz，2H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1114-4204
在N2氣壓中向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.22g，0.55mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.22g，0.58mmol)在1,4-二
Figure 110103685-A0202-12-1114-2925
烷/水混合物(5：1，6mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.02g，0.03mmol)和磷酸鉀(0.35g，1.65mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(5mL)和鹽水(5mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，50mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-50% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(150mg，產率39%)，為淺黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.31(s，1H)，9.03(d，J=7.2Hz，1H)，8.23(d，J=8Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.78-7.77(m，1H)，7.71-7.56(m，6H)，7.48(t，J=7.6Hz，1H)，5.03(t，J=6.4Hz，1H)，4.58(d，J=6.4Hz，2H)，4.07(s，3H)。
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1114-4205
在N2氣壓中向6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(140mg，0.25mmol)在CHCl3(6mL)中的混合物一次性加入氧化錳(IV)(172mg，1.98mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。向該混合物加入氧化錳(IV)(214mg，2.47mmol)。將混合物在45℃下攪拌4小時。過濾混合物。將濾液濃縮，得到粗製2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(85mg，產率38%，觀測之m/z：564[M+H]+，566[M+2+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.28(s，1H)，10.25(s，1H)，9.19(d，J=7.2Hz，1H)，8.20(d，J=7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.68-7.59(m，4H)，7.56-7.53(m，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，1H)，4.05(s，3H)。
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1115-4206
在N2氣壓中向2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(75mg，0.13mmol)和(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮HCl(70mg，0.46mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(11mg，0.13mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(84mg，0.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(18.4mg，產率16%，觀測之m/z：760[M+H]+，762[M+2+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.01(d，J=7.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.71-7.57(m，7H)，7.49-7.47(m，1H)，7.29(d，J=7.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.58-2.54(m，4H)，2.15-2.05(m，6H)，1.76-1.65(m，2H)。
實施例212：7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1116-4207
7-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1116-4208
將5-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)和4-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(6.66g，40.4mmol)在多磷酸(10mL)中的混合物用氮氣脫氣並在N2氣壓中在110℃下攪拌0.5小時。向反應混合物加入水(350mL)並用EtOAc(3×150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾，得到7-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，獲得為棕色固體(6.5g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.96(d，J=2Hz，1H)，8.08(dd，J=2.4Hz，J=9.6Hz，1H)，7.62(d，J=9.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.57(s，2H)。
((7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1116-4209
7-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2g，7.3mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(1.4g，9.5mmol)和K2CO3 (5.0g，36.5mmol)在乙腈(30mL)中的混合物用氮氣脫氣並在N2氣壓中在80℃下攪拌12小時。加入二碳酸二三級丁酯(14.6mmol，3.3mL)在THF(10mL)中的溶液，並將混合物在N2氣壓中在20℃下攪拌1小時。向反應混合物加入水(30mL)，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-6% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色油狀物(1.2g，產率26%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.99(d，J=5.6Hz，1H)，8.09(d，J=9.2Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.59(d，J=9.6Hz，1H)，6.19(d，J=18.4Hz，1H)，4.46-4.34(m，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.34-2.91(m，2H)，1.72-1.64(m，3H)，1.43-1.40(m，9H)。
((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1117-4210
將(S)-三級丁基((7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.29g，0.64mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.34g，0.7mmol)、磷酸鉀(0.41g，1.93mmol)和二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(0.08g，0.12mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1117-2926
烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物用氮氣脫氣並在N2氣壓中在80℃下攪拌2小時。向反應混合物加入水(30mL)，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2- 基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色油狀物(0.4g，產率85%，觀測之m/z：728.1[M+H]+)。
((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1118-4211
將((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.35g，0.48mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.43g，2.88mmol)和乙酸鈉(0.23g，2.88mmol)在DCM/MeOH(3：1，8mL)中的混合物用氮氣脫氣，並在25℃下攪拌0.5小時。加入氰基硼氫化鈉(0.18g，2.88mmol)，並將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。將溶劑蒸發，得到粗製((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯。
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1118-4638
向粗製((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的DCM/MeOH(3：1，8mL)溶液加入三氟乙酸(2 mL)的DCM(6mL)溶液，並將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體。(58.8mg，產率15%，觀測之m/z：726.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.14(d，J=1.2Hz，1H)，8.18(dd，J=2Hz，J=8.8Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.70-7.44(m，6H)，7.36(d，J=7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.25-3.97(m，9H)，3.15-2.93(m，4H)，2.46-2.36(m，6H)，1.98-1.91(m，2H)。
實施例324：7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1119-4213
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1119-4214
將7-溴-2-(羥甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.44g，1.7mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(1.2g，1.7mmol)、[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(60mg，87umol)和磷酸鉀(1.1g，5.3mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1119-2927
烷/水混合物(4：1，25mL)中的混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物與0.5g規模合的另一批並。將合併的 混合物濃縮並通過正相SiO2層析法(0-85% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.55g，產率32%，觀測之m/z：730[M+H]+)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1120-4215
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.49g，0.67mmol)和Dess-Martin高碘酸鹽(0.57g，1.34mmol)在DCM(10mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用EtOAc/水混合物(1：1，200mL)洗滌。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-45% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體。(0.15g，產率31%，m/z：728[M+H]+)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1120-4640
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(88mg，0.12mmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(36mg，0.5mmol)、乙酸鈉(50mg，0.6mmol)在DCM/MeOH(1：1,4mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(15mg，0.25mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發，得到粗製N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。(m/z：787[M+H]+)。
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1121-4217
向粗製N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸酯(0.3g，0.4mmol)的DCM(2mL)溶液加入三氟乙酸(15mL，0.5mol)的DCM(4mL)溶液。將混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(12.5mg，產率4%)，m/z：687[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。9.17(s，1H)，8.12(dd，J=9.2Hz，J=2Hz，1H)，7.88(d，J=9.6Hz，1H)，7.80(d，J=6.8Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43(dd，J=9.2Hz，J=2Hz，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.30(s，2H)，4.12-3.91(m，7H)，3.13(s，1H)，2.98-2.87(m，3H)，2.40-2.33(m，3H)，1.87- 1.86(m，1H)，1.27(d，J=6Hz，3H)。
實施例325：7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1122-4218
7-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1122-4641
將7-溴-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲醛(100mg，0.4mmol)、3-胺基-1-甲基-環丁醇，HCl(70mg，0.5mmol)和乙酸鈉(0.1g，1mmol)在DCM/MeOH(3：1,12mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)加入混合物中並在N2中在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發，得到粗製7-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。m/z：338[(M-三級丁基)+H]+。
((7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1122-4220
向粗製7-溴-2-[[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在溶劑DCM(8mL)中的溶液加入二碳酸二三級丁酯(0.3mL，1.42mmol)、三乙胺(0.1mL，0.89mmol)，在N2中在 室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，並通過SiO2層析法(0-45% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.15g，產率96%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ.9.09(s，1H)，7.69(dd，J=2Hz，J=9.2Hz，1H)，7.40(d，J=9.6Hz 1H)，7.20(s，1H)，6.27(s，1H)，4.26(br s，2H)，4.05(q，J=7.2Hz，1H)，2.67-2.22(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.39-1.27(m，9H)。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1123-4221
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(260mg，0.4mmol)、N-[(7-溴-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-N-(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.14g，0.3mmol)、磷酸鉀(0.2g，1mmol)、二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(21mg，0.03mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1123-2928
烷/水(5：1,12mL)中的混合物在N2中在110℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮並通過SiO2層析法(0-75% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為棕色固體(0.1g，產率36%)，觀測之m/z：913[M+H]+)。
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1124-4222
將N-[[6-[3-[3-[2-[[三級丁氧基羰基-(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]甲基]-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.1g，0.1mmol)和三氟乙酸(5mL，70mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10mg，產率15%)，觀測之m/z：713[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.98(d，J=1.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.12(dd，J=9.2Hz，J=2Hz，1H)，7.85(d，J=7.2Hz，1H)，7.73(d，J=13.6Hz，1H)，7.70-7.69(m，3H)，7.64(t，J=9.6Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.50(dd，J=7.2Hz，J=2Hz，1H)，7.32(d，J=7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.71(br s，1H)，3.95(s，3H)，3.75(s，2H)，3.68(s，2H)，2.59(d，J=6Hz，2H)，2.55-2.53(m，2H)，2.18-2.12(m，5H)，1.80-1.72(m，3H)，1.30(s，3H)。)，2.20-2.14(m，2H)，1.89-1.84(m，1H)，1.42(s，3H)。
實施例288：7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1125-4223
7-溴-2-(氯甲基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1125-4224
將5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(5g，26.7mmol)和4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(6.16g，37.4mmol)在多磷酸(10mL)中的混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物用水(30mL)稀釋並在0℃下攪拌1小時。過濾混合物，並用水/EtOAc(2：1，150mL)洗滌。將濾液用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在室溫下將粗產物與EtOAc(50mL)一起研製0.5小時，得到7-溴-2-(氯甲基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.3g，粗製物)，為黑色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.99(d，J=1.6Hz，1H)，7.59(d，J=1.2Hz，1H)，6.61(s，1H),4.46(s，2H)，2.50(s，3H)。
(S)-7-溴-9-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1125-4225
將7-溴-2-(氯甲基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.5g，5.22mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮，HCl(1.80g，11.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.25mL，12.9mmol)在DMF(50mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌24小時。獲得化合物(S)-7-溴-9-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.9g，粗製物，觀測之m/z：365[M+H]+)，為DMF溶液。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((7-溴-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1126-4226
向(S)-7-溴-9-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.91g，5.23mmol)的DMF(50mL)溶液加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(3.42g，15.7mmol)和TEA(2.18mL，15.7mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將混合物用水(200mL)稀釋，並用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機相經無水硫酸乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((7-溴-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(2g，半純化產物，觀測之m/z：465[M]+，467[M+2]+)。
((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁基酯
Figure 110103685-A0202-12-1126-4642
向(S)-三級丁基((7-溴-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(400mg，0.86mmol)和6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(416mg，0.86mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1126-2929
烷/水(5：1，12mL)中的混合物加入碳酸鉀(356mg，2.58mmol)、[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(70.2mg，0.08mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌1小時。過濾混合物並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化 殘餘物，得到((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(400mg，產率62%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)，8.86(s，1H)，8.20(d,J=8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.60(t，J=7.2Hz，2H)，7.54(d,J=1.6Hz，1H)，7.52(d,J=1.6Hz，1H)，7.47(d,J=7.6Hz，1H)，6.22(d,J=7.6Hz，1H)，4.49-4.38(m，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.74(m,2H)，2.54(s，3H)，2.16-2.04(m，4H)，1.74-1.71(m，2H)，1.43-1.36(m，9H)。
((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1127-4228
向((7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(200mg，269umol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(122mg，808umol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(66.3mg，808umol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(171mg，808umol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。獲得化合物((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(粗產物，觀測之m/z：840[M+H]+)，為DCM溶液(10mL)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1128-4229
向((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-9-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯的DCM(10mL)溶液加入三氟乙酸(5.50mL，74.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(27.1mg，觀測之m/z：740[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d,J=1.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.90(d,J=7.6Hz，1H)，7.68-7.49(m，8H)，7.35(d,J=7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.03-4.00(m，4H)，3.95(s，3H)，3.80-3.74(m，2H)，2.91-2.90(m，2H)，2.80-2.79(m，2H)，2.48(s，3H)，2.18-2.09(m，6H)，1.75-1.71(m，2H)。
實施例289：1-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲氧羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,6-嘹啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1128-4230
向7-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1128-2930
啶-3-甲醛(100mg，0.19mmol)和氮雜環丁 烷-3-羧酸甲酯，HCl(177mg，1.17mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(95.7mg，1.17mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(247mg，1.17mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲氧羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1129-2931
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(14.7mg，19.32umol，產率9.94%)，觀測之m/z：712[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，9.13(d,J=1.6Hz，1H)，8.54(d,J=1.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.66-7.54(m，4H)，7.33(d,J=7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s,2H)，3.70(s，6H)，3.62-3.59(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)。
實施例304：1-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1129-2932
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1129-4232
1-((7-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1129-2933
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1129-4231
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1129-2934
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(200mg，0.28mmol)在DCM(8mL)中的混合物加入氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯，HCl(63.8mg，0.42mmol)和乙酸鈉(69.1mg，0.84mmol)。在3小時之後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(178mg， 0.84mmol)並在室溫下繼續攪拌2小時。將溶劑蒸發，得到1-[[7-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1130-2935
啶-3-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。將粗產物直接使用，而無需任何純化。
1-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1130-2936
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1130-4233
將1-((7-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1130-2937
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯(230mg，0.28mmol)和TFA(1.84mL)在DCM(8mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物在真空中濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1130-2938
啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯，為淺黃色固體(63.2mg，產率28%)。m/z：711[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.58(s，1H)，9.18(s，1 H)，8.91-8.87(m，1 H)，8.74-8.63(m，2 H)，8.20(s，1H)，7.97(d，J=7.6Hz，1 H)，7.78(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.71-7.69(m，1 H)，7.66-7.53(m，5 H)，7.43(d，J=7.6Hz，1 H)，4.67-4.58(m，3 H)，4.24(s，4 H)，4.01(s，3 H)，3.93-3.88(m，1 H)，3.71(s，4 H)，3.20-3.08(m，3 H)，2.26-2.15(m，3 H)，1.84-1.77(m，1 H)。
實施例333：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1130-2939
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1131-4234
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1131-2940
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1131-4235
向7-氯-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1131-2941
啶-3-甲醛(200mg，1.04mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(1.06g，1.56mmol)和三苯基膦(54.47mg，0.21mmol)在EtOH/甲苯/水(1/4/1(v/v/v)，24mL)中的混合物加入四(三苯基膦)鈀(0)(60.0mg，0.052mmol)，隨後加入碳酸鈉(220mg，2.08mmol)。在將反應物110℃下攪拌2小時之後，將反應物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(100mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚在30% THF中的溶液)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1131-2942
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯，為黃色固體(670mg，產率56%，純度62.8%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.24(s，1H)，9.51(d，J=2.0Hz，1 H)，8.76(s，1 H)，8.35(s，1 H)，7.60-7.19(m，9 H)，4.71(d，J=6.0Hz，1 H)，4.42(s，2 H)，3.96(s，3 H)，3.82(t，J=6.0Hz，1 H)，3.30-3.29(m，2 H)，2.20-2.11(m，3 H)，1.71-1.70(m，1 H)，1.53(s，9 H)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1131-2943
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1132-4236
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1132-2944
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(170mg，0.24mmol)在MeOH(4mL)中的混合物加入(S)-1-胺基丙-2-醇(56.4uL，0.72mmol)和乙酸鈉(97.8mg，1.19mmol)。在1小時之後，加入氰基硼氫化鈉(22.5mg，0.36mmol)並將混合物在室溫下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(22mg)並將反應物再攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-40% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1132-2945
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(200mg，產率78%)。m/z：771[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1132-2946
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1132-4237
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1132-2947
啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(190mg，0.25mmol)的DCM(7mL)溶液加入TFA(1.5mL，20.3mmol)。將反應物在室溫下攪拌0.5小時。將反應物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1132-2948
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為黃色固體(26.6mg)。m/z：671[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.51(s，1H)，9.16(d，J=2.0Hz，1 H)，8.53(s，1 H)，8.17(d，J=12.8Hz，1 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.77(dd，J=1.6Hz,J=7.6Hz，1 H)，7.70-7.68(m，2 H)，7.61-7.48(m，4 H)，7.29(d，J=7.6Hz，1 H)，4.02(s，2 H)，3.93(s，3 H)，3.77-3.62(m，6 H)，2.57(d，J=6.0Hz，2 H)，2.15-2.08(m，4 H)，1.72-1.69(m，1 H)。
實施例334：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1133-2949
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1133-4238
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1133-2950
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1133-4239
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1133-2951
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(200mg，0.28mmol)和2-胺基乙醇(51.4mg，0.84mmol)的DCM/MeOH(1：1 6mL)溶液加入乙酸鈉(115mg，1.40mmol)。將混合物在室溫下攪拌11小時。將氰基硼氫化鈉(106mg，1.68mmol)加入混合物中並繼續攪拌7小時。將反應混合物濃縮並通過正相SiO2製備型TLC(0-50% EtOAc/MeOH)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1133-2952
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(100mg，產率47%)觀測之m/z：757[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1133-2953
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲 基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1134-4240
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1134-2954
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(140mg，0.18mmol，1eq)的DCM(0.5mL)溶液加入三氟乙酸(0.47mL，6.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-[(2-羥乙基胺基)甲基]-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1134-2955
啶-7-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(31.8mg，產率26%)，觀測之m/z：657[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.52(s，1H)，9.26(d，J=2.0Hz，1 H)，8.77(s，1 H)，8.27(s，1 H)，7.87(d，J=7.6Hz，1 H)，7.75(dd，J=7.6Hz，J=1.2Hz，1 H)，7.68(dd，J=7.2Hz,J=1.6Hz，1 H)，7.62(t，J=7.6Hz，1 H)，7.55-7.47(m，3 H)，7.37(d，J=7.2Hz，1 H)，4.56(s，2 H)，4.24(s，2 H)，4.11(s，3 H)，4.07-3.98(m，1 H)，3.88(t，J=5.2Hz，2 H)，3.27(t，J=4.8Hz，2 H)，3.15(m，2 H)，2.44-2.37(m，3 H)，1.91-1.85(m，1 H)。
實施例305：(S)-甲基2-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1134-2956
啶-3-基)甲基)胺基)乙酸酯
Figure 110103685-A0202-12-1134-4241
2-(((7-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1134-2957
啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1135-4242
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1135-2958
啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(150mg，0.21mmol)在DCM/MeOH(1/1，2mL)中的混合物加入2-胺基乙酸甲酯、HCl(39.6mg，0.32mmol)和乙酸鈉(51.8mg，0.63mmol)。在攪拌3小時之後，加入氰基硼氫化鈉(19.8mg，0.32mmol)並在室溫下繼續攪拌1小時。將反應物用水(10mL)淬滅，並用DCM(50mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0~10% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到2-(((7-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1135-2959
啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯，為白色固體(150mg，粗製物)。
2-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1135-2960
啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1135-4643
向2-[[7-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1135-2961
啶-3-基]甲胺基]乙酸甲酯(140mg，17.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,6-
Figure 110103685-A0202-12-1135-2962
啶-3-基)甲基)胺基)乙酸(S)-甲酯，為淺黃色固體(36.3mg，產率16.1%)。m/z：685[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 9.51(s，1H)，9.14(d，J=2.0Hz，1 H)，8.51(s，1 H)，8.17(s，1 H)，8.14(s，1H)，7.84(d，J=7.2Hz，1 H)，7.77(d，J=6.0Hz，1 H)，7.76-7.68(m，2 H)，7.63-7.48(m，4 H)，7.29(d，J=7.6Hz，1 H)，4.01(s，2 H)，3.93(s，3 H)，3.73(s，2 H)，3.64(s，4 H)，3.43(s，1 H)，2.57(d，J=6.0Hz，4 H)，2.15-2.09(m，3 H)，1.73-1.69(m，1 H)。
實施例341：(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1136-4244
8-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1136-4245
將4-溴吡啶-2-胺(10g，57.8mmol)、4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(13.3g，80.9mmol)在PPA(20mL)中的混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(1L)稀釋，並用EtOAc(2×1L)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在25℃下將粗產物與石油醚：乙酸乙酯(10：1,60mL)一起研製0.5小時，得到8-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，獲得為棕色固體(9g，產率56%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.79(d，J=7.6Hz，1H)，8.02(d，J=2.0Hz，1H)，7.50(d，J=2Hz，J=7.6Hz 1H)，6.58(s，1H)，4.66(s，2H)。
8-溴-2-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1136-4246
向8-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5g，18.3mmol)的水/DMSO(1：1，100mL)溶液加入碳酸氫鈉(4.61g，54.8mmol)。將混合物在85℃下攪拌24小時。將反應物用水(600mL)淬滅，並用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓濃縮，得到8-溴-2-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(3g)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.91(d，J=1.6Hz，1H)，7.44(d，J=2.4Hz，J=7.6Hz 1H)，6.47(s，1H)，5.60(t，J=7Hz，1H)，4.45(d，J=7Hz，2H)
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1137-4247
向8-溴-2-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.5g，1.96mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1137-2963
烷/水(10：1，8.8mL)中的混合物加入((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.47g，2.16mmol)、磷酸鉀(1.25g，5.88mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.13g,0.20mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.7g，觀測之m/z：730.3.[M+H]+)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1138-4248
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.7g，0.96mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入Dess-Martin(0.81g，1.92mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體。(0.3g，產率42%，觀測之m/z：728.1[M+H]+)。
2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1138-4644
向甲胺(80mL)的水溶液(40%)加入甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯，HCl(8g，52.1mmol)。將反應物在室溫下攪拌12小時。用氯化鈉使所得溶液飽和並用二氯甲烷(600mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，並通過硫酸鎂過濾。將濾液在真空中濃縮，得到粗製2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺(2.8g，產率46%)，其可用於下一步驟，而無需進一步純化。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1139-4250
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.21mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺(0.05g，0.41mmol)和乙酸鈉(0.05g，0.62mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.41mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：828.3[M+H]+)。
(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1139-4251
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-甲基-1-(甲胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.24mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.2mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。將溶劑在減壓下蒸發並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)- [1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺，為黃色固體(37.3mg，產率19%，觀測之m/z：728.3[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.17(d，J=7.2Hz，1H)，7.97(d，J=1.6Hz，1H)，7.92(d，J=7.6Hz，1H)，7.69-7.57(m，6H)，7.46(dd，J=2.0Hz，J=7.6Hz，1H)，7.39(d，J=7.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.32(m，4H)，4.13-4.06(m，4H)，3.30-3.24(m，2H)，2.85(s，3H)，2.48-2.37(m，3H)，1.97-1.88(m，1H)，1.71(s，6H)。
實施例349：(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1140-4253
胺基-N-甲基環丙烷羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1140-4252
將1-胺基環丙烷羧酸甲酯(0.8g，6.95mmol)在甲胺(5mL，40%的水溶液)中的混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物用CH2Cl2(5×20mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗製1-胺基-N-甲基環丙烷羧醯胺(0.26g，產率32%，觀測之m/z：115[M+H]+)，為黃色油，將其使用，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61(bs，1H)，2.77(d,J=5.2Hz，3H)，1.49(s，2H)，1.39-1.36(m，2H)，0.73-0.71(m，2H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)- 三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1141-4254
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.18g，0.25mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.06g，0.74mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(0.05g，0.74mmol)並繼續攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗產物((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，粗製物，觀測之m/z：826[M+H]+)，為黃色固體，將其使用，而無需進一步純化。
(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1141-4255
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.28g，0.34mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物加入三氟乙酸(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷 羧醯胺(33.2mg，兩步驟產率11%，觀測之m/z：726[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.05(d，J=8Hz，1H)，8.85-8.63(m，2H)，7.98-7.96(m，1H)，7.77-7.52(m，8H)，7.42(d，J=7.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.24(m，2H)，4.08-4.00(m，5H)，3.91(m，1H)，3.17-3.10(m，3H)，2.64(d，J=4.4Hz，2H)，2.24-2.15(m，3H)，1.84-1.80(m，1H)，1.28(m，4H)。
實施例342：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1142-4256
(S)-8-溴-2-((4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1142-4257
向8-溴-2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(350mg，1.28mmol)和(S)-甲基4-胺基-3-羥基丁酸酯HCl(300mg，1.77mmol)在DMF(7mL)中的溶液加入碳酸鉀(531mg，3.84mmol)和碘化鉀(63.7mg，0.38mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(50mL)淬滅，並用EtOAc(2×30mL)萃取。將水層在減壓下凍乾。將殘餘物用MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)稀釋，過濾並濃縮，得到(S)-8-溴-2-((4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1g，粗製物，觀測之m/z：338[M]+，340[M+2]+)，為黃色固體。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1- 基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1143-4258
向(S)-8-溴-2-((4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.8g，828umol，純度35%)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(564mg，828umol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1143-2964
烷(8mL)和水(2mL)中的混合物加入二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(54mg，82.8umol)，隨後加入磷酸鉀(526mg，2.48mmol)。將反應物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物用水(10mL)稀釋，並用EtOAc(30mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.18g，觀測之m/z：813[M+H]+)，為黃色固體。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1143-4259
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3- 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(170mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL，13.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(76.9mg，產率46%，觀測之m/z：713[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.09(d，J=7.2Hz，1 H)，7.81-7.79(m，2 H)，7.69-7.59(m，3 H)，7.55-7.51(m，3 H)，7.42(dd，J=8Hz，J=2Hz,1 H)，7.30(d，J=7.6Hz，1 H)，6.45(s，1 H)，4.63-4.48(m，4 H)，4.06(s，3 H)，4.00(d，J=2.4Hz，2 H)，3.97-3.92(m，1 H)，3.86-3.82(m，1 H)，3.45-3.42(m，1 H)，2.90-2.81(m，3 H)，2.42-2.31(m，4 H)，1.89-1.82(m，1 H)。
實施例343：1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1144-4260
1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1144-4645
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.13g，0.18mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯，HCl(0.04g，0.27mmol)和乙酸鈉(0.04g，0.54mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g,0.54mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯，為黃色固體(0.15g，粗製物，觀測之m/z：827.1[M+H]+)。
1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1145-4646
向1-((8-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯(0.15g，0.18mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(1.50mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸(S)-甲酯，為黃色固體(30.1mg，產率20%，觀測之m/z：727.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.10(d，J=7.2Hz，1H)，7.84(d，J=7.2Hz，1H)，7.81(d，J=1.2Hz，1H),7.69(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H),7.66-7.60(m，2H)，7.57-7.52(m，3H)，7.44(dd，J=1.2Hz，J=7.2Hz，1H),7.34(d，J=7.2Hz，1H),6.51(s，1H)， 4.19-4.09(m，5H)，4.02-3.95(m，5H)，3.86-3.76(m，2H)，3.66(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.48-2.34(m，3H)，1.95-1.86(m，1H)。
實施例404：8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1146-4263
6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1146-4264
向6-氯-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(2g，10.5mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.18g，10mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1146-3144
烷/水(6：1，24mL)中的混合物加入碳酸鉀(4.37g，31.65mmol)、四(三苯基膦)鉑(1.22g，1.06mmol)。將混合物在N2中在95℃下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(1.6g，產率44%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.13(s，1H)，7.67(dd，J 1=1.6Hz,J 2=8Hz，1H)，7.45(dd，J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz，1H)，7.18(d，J=6Hz,1H)，6.99(d，J=10Hz，1H)，4.04(s，3H)。
6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1146-4647
向6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(450mg， 1.25mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.58g，6.23mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1147-3145
烷(10mL)中的混合物加入乙酸鉀(245mg，2.49mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(91.2mg，0.12mmol)。將混合物在N2中在95℃下攪拌2小時。過濾混合物並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(700mg)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.49(t，J=7.6Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.33(s，12H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1147-4266
向6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(456.32mg，1.17mmol)、8-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(200mg，0.53mmol)在THF/水(4：1，10mL)中的混合物加入磷酸鉀(225mg，1.06mmol)、[1,1-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(34.5mg，0.05mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(180mg，產率60%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，10.31(s，1H)，9.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.95(d，J=1.6Hz，1H)，7.84(dd，J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz，1H)，7.78-7.63(m，6H)，7.49(d，J=10.4Hz，1H)，4.12(s，3H)，2.76(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3- (((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1148-4648
向8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(170mg，0.30mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(182mg，1.21mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(99.2mg，1.21mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(256mg，1.21mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(48.3mg，產率19%，觀測之m/z：758[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97(d,J=7.2Hz，1H)，7.73-7.51(m，8H)，7.45(d,J=7.6Hz，1H)，7.25(d,J=8.8Hz，1H)，4.08(m，3H)，4.03-4.01(m，2H)，3.69-3.68(m，2H)，3.63-3.43(m，4H)，3.65-3.64(m，1H)，2.60(d,J=5.6Hz，2H)，2.53(m，3H)，2.15-2.03(m，6H)，1.71-1.65(m，2H)。
實施例399：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1148-4268
2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1149-4269
向6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(650mg，1.15mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入Dess-Martin高碘酸鹽(730mg，1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(20mL)處理，並用EtOAc(3×)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(10-100%的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(750mg，產率95%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.35-10.31(m，2H)，9.25(d，J=7.6Hz，1H)，8.26(d，J=8Hz，1H)，8.06(s，1H),7.88-7.85(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，4.11(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-2-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1149-4270
向2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.57g，1mmol)和鉀；乙烯基(三氟)硼氫化物(162mg，1.2mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1149-3146
烷(9mL)和水(1mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀 (II)二氯甲烷複合物(82.5mg，0.1mmol)和磷酸二氫鉀(430mg，2mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(50mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-2-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(300mg，產率53%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.41(s，1H)，10.28(s，1H)，9.11(d，J=7.6Hz，1H)，8.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.874-7.69(m，2H)，7.65-7.63(m，1H)，7.61-7.59(m，5H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，5.88-5.85(m，1H)，4.04(s，3H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1150-4271
在15psi下在H2中向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-2-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.27mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物加入濕的Pd/C(50mg，0.54mmol，純度10%)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物通過celite過濾並通過製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化濾液，得到8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，產率30%，觀測之m/z：558[M+H]+，560[M+2]+)，為黃色固體。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1151-4272
向8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(20mg，0.03mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(16mg，0.1mmol)在DCE(1mL)中的混合物加入乙酸鈉(9mg，0.1mmol)和4A分子篩(50mg，0.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時隨後在70℃下攪拌2小時。將氰基硼氫化鈉(7mg，0.18mmol)和MeOH(1mL)加入混合物中並在室溫下繼續攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.4mg，產率12%，觀測之m/z：754[M+H]+，756[M+2]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.96(d，J=7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.69-7.68(m，4H)，7.67-7.66(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，1H)，6.52(s，1H),3.91(s，3H)，3.83(s，2H)，3.73(s，2H)，3.65-3.62(m，2H),2.82(d，J=7.2Hz，2H)，2.60-2.55(m，4H)，2.12-2.08(m，5H)，1.71-1.64(m，2H)，2.25(t，J=7.6Hz，3H)。
實施例376：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1152-4273
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1152-4274
將((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.27mmol)、(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇HCl(0.06g，0.412mmol)和乙酸鈉(0.05g，0.68mmol)在DCM(2mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃，並將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.54mmol)，並將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.37g，粗製物，觀測之m/z：813.1[M+H]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1153-4275
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.37g，0.45mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(2ml)，並將混合物在25℃下攪拌20分鐘。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(37.1mg，產率10%，觀測之m/z：713.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.04(d，J=7.6Hz，1 H)，7.85(d，J=7.6Hz，1 H)，7.77(s，1 H)7.70-7.62(m，4 H)，7.59-7.53(m，3 H)，7.49(dd，J=1.6Hz，J=5.6Hz，1 H)，7.30(d，J=7.2Hz，1 H)，6.55(s，1 H)，4.92(s，1 H)，3.93(m，5 H)，3.82(m，2 H)，3.69(s，2 H)，2.67(m，2 H)，2.34-2.32(m，1 H)，2.19-2.09(m，5 H)，2.00(m，2 H)，1.72(m,1 H)，1.27(s，3 H)。
實施例367：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1153-4649
((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1154-4277
向2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(130mg，0.51mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(520mg，0.76mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1154-3147
烷/水混合物(5：1，12.5mL)中的混合物加入碳酸鉀(210mg，1.52mmol)、[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(41.5mg，0.05mmol)，並將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。過濾混合物並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(400mg，粗製物，觀測之m/z：775[M+H]+)，為黃色固體。
((6-(2,2’-二氯-3’-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1154-4278
向((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-甲醯基-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(120mg，0.15mmol)和(S)-1-胺基丙-2-醇(35mg，0.46mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(38mg，0.46mmol)，並在N2中在室溫下攪拌12小時。將氰基硼氫化鈉(29mg，0.46mmol)加入混合物中並在N2中在室溫下攪拌0.5小時。 將混合物濃縮，得到殘餘物。通過製備型TLC(SiO2，EtOAc/MeOH=9：1)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100mg，產率77%，觀測之m/z：834[M+H]+)，為黃色油狀物。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1155-4279
向((6-(2,2’-二氯-3’-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(2mL,27.01mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。然後將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(14.2mg，觀測之m/z：734[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(d,J=8.8Hz，1H)，7.96(d,J=8.8Hz，1H)，7.85(d,J=7.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，4H)，7.60-7.59(m，2H)，7.53-7.52(m，1H)，7.31(d,J=7.2Hz,1H)，4.67(s，1H)，4.07-4.05(m，2H)，3.97(s,3H)，3.94(s,3H)，3.79-3.75(m，4H)，3.68-3.65(m，2H)，3.34-3.32(m，2H)，2.68-2.67(m，2H)，2.15-2.09(m，3H)，1.73-1.71(m，1H)，1.08(d,J=6Hz，1H)。
實施例371：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2- (((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1156-4280
4-溴-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1156-4281
向2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(9.80mL，69.4mmol)在CHCl3(65ml)中的冷卻(0℃)溶液加入溴(3.58mL，69.4mmol)的CHCl3(5ml)溶液。在完全加入之後，將混合物升溫至20℃並攪拌12小時。將溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗製4-溴-2-甲基-3-氧橋丁酸乙酯，為橙色油狀物(15.53g，粗製物)，將其用於下一步驟，而無需進一步純化。
8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1156-4282
將4-溴吡啶-2-胺(5g，28.90mmol)和4-溴-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(12.9g，57.8mmol)在PPA(100mL)中的混合物在110℃下攪拌0.5小時。在冷卻至0℃之後，將反應物用水(200mL)淬滅，並攪拌1小時。將水層用EtOAc(3×)萃取，分離，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(0.9g，產率9.38%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.85(d，J=7.6Hz，1 H)，7.74(d，J=1.6Hz，1 H)，7.09(dd，J=2.0Hz，J=7.6Hz，1 H)，4.37(s，2 H)，2.24(s，3 H)。
8-溴-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1157-4283
向8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(600mg，1.81mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入2-胺基乙醇(0.55mL，9.04mmol)和碳酸鉀(749mg，5.42mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。向反應物加入水(30mL)，並用EtOAc(300mL)萃取。將有機層在真空下濃縮，得到粗製8-溴-2-[(2-羥乙基胺基)甲基]-3-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為橙色油狀物(564mg，粗製物)，將其用於下一步驟，而無需進一步純化。
((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1157-4650
向8-溴-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(564mg，1.81mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入二碳酸二三級丁酯(591mg，2.71mmol)和TEA(0.75ml，5.42mmol)。將反應物在室溫下攪拌12小時。將反應物在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色油狀物(540mg，1.11mmol，產率61.62%，純度85%)，觀測之m/z：412[M]+，414[M+2]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.85(dd，J=7.6Hz,J=12.4Hz，1 H)，8.04(s，1 H)，7.76(d，J=22Hz，1 H)，4.47(d，J=6.8Hz，2 H)，3.89-3.82(m，2 H)，3.64-3.59(m，2 H)，2.32-2.30(m，3 H)，1.62(s，9 H)。
((6-(3'-(2-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1158-4285
向((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(510mg，1.24mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.01g，1.48mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1158-3148
烷/水(10/1,22mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(101mg，0.12mmol)，隨後加入磷酸鉀(263mg，1.24mmol)並在80℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(100mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/30% THF的石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(3'-(2-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為褐色固體(0.41g，產率31%，純度84%)。觀測之m/z：887[M]+，889[M+2]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.07(t，J=6.4Hz，1 H)，7.67(dd，J=2.0Hz,J=7.6Hz，2 H)，7.62-7.48(m，6 H)，7.40(dd，J=2.0Hz,J=7.6Hz，1 H)，7.27(d，J=7.6Hz，1 H)，4.63(s，2 H)，4.55(s，2 H)，4.03(s，3 H)，3.99-3.96(m，1 H)，3.79-3.78(m，2 H)，3.59-3.57(m，2 H)，3.50-3.41(m，2 H)，3.38-3.34(m，2 H)，2.40-2.23(m，5 H)，1.49-1.24(m，18 H)。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1159-4286
向((6-(3'-(2-(((三級丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.4g，0.45mmol)的DCM(8mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(1.95mL，26.4mmol)，並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(87mg，產率27.8%)。觀測之m/z：687[M]+，689[M+2]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.99(d，J=7.2Hz，1 H)，8.22(s，1 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.73-7.62(m，4 H)，7.58-7.52(m，4 H)，7.28(d，J=7.6Hz，1 H)，4.05(s，1 H)，3.93(s，3 H)，3.74(s，3 H)，3.70-3.59(m，4 H)，2.90-2.87(m，2 H)，2.58(d，J=6.0Hz，2 H)，2.19(s，2 H)，2.15-2.09(m，3 H)，1.73-1.69(m，1H)。
實施例372：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1159-4287
(S)-8-溴-3-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1160-4288
向8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(500mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(860mg，7.53mmol)和碳酸鉀(624mg，4.52mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。獲得化合物(S)-8-溴-3-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為DMF溶液(10mL)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1160-4289
向(S)-8-溴-3-甲基-2-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(550mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入二碳酸二三級丁酯(2.77mL，12.05mmol)和TEA(0.63mL，4.52mmol)。將反應物在室溫下攪拌12小時。將反應物在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色油狀物(720mg，產率98.18%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.95(s，1H),6.76(s，1H)，5.23(s，1H)，3.72(s，2 H)，3.24-3.23(s，2 H)，3.06-2.99(m，1 H)，2.89(s，3 H)，2.16-2.11(m，2 H)，1.76-1.67(m，2 H)，1.37(s，9 H)。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1161-4290
向(S)-8-溴-3-甲基-2-((甲基(5-側氧基吡咯啶-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(480mg，1.31mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(718mg，1.05mmol)在THF/水(10/1，22mL)中的混合物加入碳酸鉀(545mg，3.94mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(75.9mg，0.07mmol)。將反應物在80℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(30mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚梯度至0-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.54g，0.49mmol)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1161-4291
向((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.53g，0.56mmol)的DCM (1mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(5.30mL，71.58mmol)，並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(105.5mg，產率23%)。觀測之m/z：740[M]+，742[M+2]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.97(d，J=7.6Hz，1 H)，8.17(s，1 H)，7.85(d，J=7.6Hz，1 H)，7.73-7.62(m，6 H)，7.58-7.55(m，2 H)，7.49-7.44(m，2 H),7.29(d，J=7.6Hz，1 H)，3.90(s，3 H)，3.76(s，3 H)，3.70-3.66(m，3 H)，2.67(d，J=6.0Hz，2 H)，2.61(d，J=6.0Hz，2 H)，2.20(s，3 H)，2.17-2.07(m，6 H)，1.76-1.70(m，2 H)。
實施例377：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1162-4292
((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥丙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1162-4651
向8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.5g，1.51mmol)的DMF(50mL)溶液加入(S)-1-胺基丙-2-醇(0.56g，7.53mmol)和碳酸鉀(0.62g，4.52mmol)。將混合物用N2吹掃並在25℃下攪拌1小時。獲得化合物(S)-8-溴-2-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色溶液(在DMF中)(觀測之m/z：326.0[M+H]+)。向(S)-8-溴-2-(((2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基- 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的溶液加入二碳酸二三級丁酯(1.64g，7.53mmol)和TEA(0.30g，3.01mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥丙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，獲得為黃色油性液體(1g，粗製物，觀測之m/z：426.0[M+H]+)。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1163-4294
向((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(2-羥丙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.5g，1.15mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(4g，0.55mmol)和磷酸鉀(0.6g，2.9mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1163-3149
烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.05g，0.1mmol)。將反應物脫氣，並用N2吹掃，並在80℃下攪拌1.5小時。將反應物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2- 基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.14g，觀測之m/z：901.2[M+H]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1164-4697
向((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.14g，0.14mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.6mL)並在25℃下攪拌15分鐘。過濾混合物，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(25.4mg，觀測之m/z：701.1[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.98(d，J=7.6Hz，1 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.72-7.68(m，4 H)，7.64(t，J=7.4Hz，1 H),7.60-7.56(m，2 H)，7.50-7.44(m，2 H)，7.29(d，J=7.6Hz，1 H)，3.92-3.64(m，9 H)，2.65-2.57(m，3 H)，2.21-2.08(m，7 H),1.76-1.67(m，1 H)，1.07(d，J=6.0Hz，3 H)。
實施例373：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1165-4296
8-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1165-4297
向為鹽酸鹽的(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇(259mg，1.88mmol)和碳酸鉀(312mg，2.26mmol)在DMF(10ml)中的混合物緩慢加入8-溴-2-(溴甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(250mg，0.75mmol)的DMF(4mL)溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時。獲得化合物8-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(265mg，粗製物)，為DMF溶液(14mL)。將粗產物直接使用，而無需任何純化。
((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1165-4298
向8-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(265mg，0.75mmol)的DMF(14mL)溶液加入二碳酸二三級丁酯(821mg，3.76mmol)和TEA(228mg，2.26mmol)。將反應物在室溫下攪拌12小時。將反應物在真空中濃縮並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色油狀物(0.5g，產率96%)。觀測之m/z：452[M]+，454[M+2]+。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1166-4299
向((8-溴-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(470mg，1.04mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(780mg，1.14mmol)在THF/水(10/1，22mL)中的混合物加入四(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.052mmol)和碳酸鉀(431mg，3.12mmol)。將反應物在80℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(80mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/30% THF的石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.26g，產率20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.05(d，J=7.2Hz，1 H)，7.68(d，J=7.6Hz，2 H)，7.46-7.44(m，6 H)，7.44-7.40(m，2 H)，7.28(d，J=7.2Hz，1 H)，4.62-4.55(m，5 H)，4.03(s，3 H)，3.99-3.97(m，1 H)，3.76-3.73(m，4 H)，3.47-3.45(m，2 H)，2.38-2.24(m，7 H)，2.03(s，2 H)，1.91-1.88(m，4 H)，1.53(be s，4 H)，1.42(s，18 H)，1.31(s，3 H)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3- 羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1167-4300
向((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250mg，0.27mmol)的DCM(2mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(2.17mL，29.4mmol)並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(74.8mg，產率35%)。m/z：727[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.97(d，J=7.6Hz，1 H)，8.18(s，1 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.72-7.67(m，5 H)，7.63-7.55(m，2 H)，7.49-7.44(m，2 H)，7.29(d，J=7.2Hz，1 H)，3.93(s，3 H)，3.77(s，2 H)，3.73(s，2 H)，3.65-3.61(m，2 H)，2.57(d，J=6.0Hz，2 H)，2.20(s，3 H)，2.162.09(m，5 H)，1.82-1.80(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)。
實施例378：(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1167-4652
(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1168-4302
向6-(3-溴-2-氯-苯基)-4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.5g，1.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.31g，2.1mmol)和乙酸鈉(0.45g，5.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將氰基硼氫化鈉(0.17g，2.8mmol)加入混合物中並在室溫下攪拌0.5小時。將溶劑蒸發，得到(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1168-4303
向(S)-5-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮的DCM(20mL)溶液加入二碳酸二三級丁酯(0.96mL，4.2mmol)和三乙胺(0.58mL，4.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為白色固體(0.6g，產率76%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。7.63(d，J=8Hz，1H)，7.42(d，J=8Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，4.66(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.16-3.15(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，2.00-1.98(m，1H)，1.66-1.62(m，1H)，1.56-1.38(m，9H)。
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1169-4304
將N-[[6-(3-溴-2-氯-苯基)-4-氯-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.4g，0.72mmol)、8-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-側氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.29g，0.72mmol)、2,8-二氯-5-甲氧基喹啉-6-甲醛(47mg，72umol)和磷酸鉀(0.46g，2.15mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1169-3150
烷/水混合物(10：1，44mL)中的混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物用水(10ml)稀釋，並用EtOAc(30mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.37g，產率67%)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ。7.63(d，J=8Hz，1H)，7.42(d，J=7.6Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，4.66(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.72-3.70(m，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.99-1.96(m，1H)，1.66-1.61(m，1H)，1.55-1.75(m，9H)。
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1169-4653
向N-[[4-氯-6-[2-氯-3-[2-氯-3-(3-甲醯基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.26 mmol)和2-胺基乙醇(48uL，0.79mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鉀(65mg，0.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(33mg，0.52mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：EtOH：NH3.H2O=3：1：0.08)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色油狀物(50mg，產率21%)。
(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1170-4306
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(50mg，62umol)在DCM(1mL)中的混合物加入三氟乙酸(1.5mL)，將其在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(19.8mg，產率40%，觀測之m/z：709[(M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。9.12(d，J=7.6Hz，1H)，8.96(br s，1H)，8.72(br s，3H)，8.57(s，1H)，7.91(d，J=2Hz，1H)，7.73-7.57(m，9H)，4.35(s，2H)，4.22-4.21(m，2H)，4.02(s，3H)，3.92-3.90(m，1H)，3.69-3.87(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，3.08-3.06(m，2H)，2.27-2.15(m，3H)，1.82-1.76(m，1H)。
實施例393：8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1171-4307
((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1171-4308
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.1g，0.13mol)和(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇，HCl(22mg，0.16mmol)在DCM/MeOH混合物(1：1，4mL)中的混合物加入乙酸鈉(38mg，0.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(16mg，0.26mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：EtOH：NH3.H2O=3：1：0.04)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(60mg，產率51%，觀測之m/z：849[M+H]+)。
8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1172-4309
向((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.11mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入三乙胺(3mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為白色固體(11.8mg，產率11%，觀測之m/z：749[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。9.03(d，J=7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.20(s，1H)，7.79(d，J=1.6Hz，1H)，7.71-7.64(m，6H)，7.59-7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，4.70(br s，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，3.61-3.59(m，1H)，2.55-2.53(m，2H)，2.14-2.07(m，6H)，1.76-1.67(m，4H)，1.25(s，3H)。
實施例396：(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫-2H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1173-4310
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1173-4311
向8-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-3-(羥甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1g，2.5mmol)和((6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.72g，3mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1173-3151
烷(15mL)和水(3mL)中的混合物加入磷酸鉀(1.6g，7.5mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(81.5mg，0.13mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物用水(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(10-100%的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.05g，產率55%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.03(d，J=7.6Hz，1H),7.83(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.60(m，6H)，7.58-7.49(m，2H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.95(s，3H)，3.80-3.77(m，1H)，2.19-2.06(m，4H)，1.78-1.76(m，4H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1174-4312
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-(羥甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1g，1.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入Dess-Martin高碘酸鹽(832mg，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(30mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(10-100%的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(750mg，產率71%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.28(s，1H),9.21(d，J=7.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.53(s，1H)，7.70-7.67(m，3H)，7.58(s，2H)，7.51-7.50(m，2H)，7.31(s，1H),4.48-4.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，1H)，3.28(s，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.78(s，1H)，1.44-1.31(m，10H)。
((6-(3'-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1174-4313
向(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶- 3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(100mg，0.13mmol)和(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(6.45mmol，1mL)在DCM(5mL)中的混合物加入三乙胺(66mg，0.65mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物用水(10ml)稀釋，並用EtOAc(20mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過製備型TLC(33%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到(S)-三級丁基((6-(3'-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(70mg，產率30%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.33(s，1H),9.10(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.43-7.40(m，6H)，7.39-7.36(m，1H),7.22(s，1H),4.55-4.52(m，1H),3.42(s，2H),3.95(s，3H)，3.86-3.82(m，1H),3.54-3.49(m，2H),3.30(s，2H),2.28-2.24(m，2H)，2.13(s，1H)，1.98(s，1H)，1.74(s，1H)，1.37(s，18H)，1.22-1.17(m，2H)。
(S)-2-(2-胺基乙氧基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1175-4314
向((6-(3'-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(60mg，0.07mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(13.5mmol，1mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗製(S)-2-(2-胺基乙氧基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯 苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(100mg，粗製物，觀測之m/z：687[M+H]+，689[M+2]+)。
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫-2H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1176-4654
向(S)-2-(2-胺基乙氧基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(45mg，0.06mmol)在DCM(1mL)中的混合物加入三乙胺(99mg，0.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入硼氫化鈉(7.5mg，0.2mmol)和MeOH(1mL)，並將混合物攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫-2H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6(3H)-酮(2.5mg，產率3%，觀測之m/z：671[M+H]+，673[M+2]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.89(d，J=7.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.62(m，4H)，7.57-7.55(m，3H)，7.47-7.46(m，1H)，7.38(d，J=9.2Hz，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.34-4.31(m，2H)，3.91(s，5H)，3.71-3.70(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.55-2.54(m，3H),2.11-2.08(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)。
實施例374：(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1177-4316
((6-(3'-(2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1177-4317
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-氯-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(100mg，0.13mmol)和(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(20.55mg，0.12mmol)在乙腈(3mL)中的混合物加入碳酸鉀(18mg，0.13mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(5ml)稀釋，並用EtOAc(10mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((6-(3'-(2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(100mg，產率85%，觀測之m/z：900[M+H]+，902[M+2]+)，為黃色油狀物。
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1178-4318
向((6-(3'-(2-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡-啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(80mg，0.09mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(13.5mmol，1mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗製(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮(100mg，粗製物，m/z：682[M+H]+)。
(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1178-4319
向(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3-二氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮(25mg，0.04mmol)在甲醇(1mL)中的混合物加入硼氫化鈉(7mg，0.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮(10.1mg，產率18%，m/z：684[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.80 (d，J=7.2Hz，1H),8.26(s，1H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H),7.64-7.63(m，2H),7.62-7.55(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.37(s，1H),7.28(d，J=7.2Hz，1H)，7.17(d，J=8.8Hz，1H)，4.06-4.03(m，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.65(s，2H)，3.60-3.57(m，4H),3.15(s，3H)，3.11-3.10(m，2H),2.57(s，1H),2.55-2.51(m,1H),2.11(s，2H),1.99(s，1H),1.73-1.70(m，1H)，1.20-1.16(m，1H)。
實施例177：8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1179-4655
4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 110103685-A0202-12-1179-4321
向4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5g，23.7mmol)在甲醇(50mL)中的混合物加入硼氫化鈉(2.63g，69.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(60mL)中。將水層用DCM(3×80mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇為白色固體(6g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42(d，J=8Hz，1H)，7.33(d，J=7.6Hz，1H)，7.16(d，J=7.6Hz，1H)，5.12(t，J=6.8Hz，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.36-2.33(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)。
1,4-二溴-2,3-二氫-1H-茚
Figure 110103685-A0202-12-1180-4322
向4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(6g，28.2mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入45%氫溴酸的水溶液(15mL，124mmol)，並且然後將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並且然後用DCM(3×80mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到1,4-二溴-2,3-二氫-1H-茚，為黃色油狀物(5.8g，粗製物)。
(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)三苯基溴化鏻
Figure 110103685-A0202-12-1180-4323
向1,4-二溴-2,3-二氫-1H-茚(3g，10.9mmol)在甲苯(40mL)中的混合物加入三苯基膦(3.14g，12mmol)，並用氮氣吹掃。將混合物在氮氣氣壓中在110℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並且然後藉由過濾收集所得白色固體。在室溫下將粗產物與PE/EA(3：1，20mL)一起研製0.5小時，得到(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)三苯基溴化鏻，為白色固體(2.8g，產率47%，觀測之m/z：457.0/459.0[M-Br]+)。
3-氯-5-甲醯基-6-羥基吡啶甲酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1180-4324
向5-甲醯基-6-羥基吡啶甲酸甲酯(25g，0.14mol)在DMF(400mL)中的混合物加入n-氯代琥珀醯亞胺(25.8g，0.19mol)和1.5mol H2SO4(80mL)。將混合物在氮氣中在80℃下攪拌12小時。將混合物用水(150mL)稀釋，並用DCM(3×400mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-90% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-氯-5-甲醯基-6-羥基吡啶甲酸甲酯，為黃色固體(25g，產率35%，觀測之m/z：216.0[M+H]+)。
3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-羥基吡啶甲酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1181-4325
將3-氯-5-甲醯基-6-羥基吡啶甲酸甲酯(25g，116mmol)、乙二醇(28.8g,463mmo)，對甲苯磺酸(2g，11.6mmol)在甲苯(400mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃。將混合物在氮氣氣壓中在130℃下攪拌1小時。將反應物用碳酸鈉(10g)的水(150mL)溶液淬滅。將水層用DCM(2×400mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-羥基吡啶甲酸甲酯，為黃色固體(15g，產率41%)。
3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1181-4326
向3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-羥基吡啶甲酸甲酯(14g，53.9mmol)在CHCl3(250mL)中的混合物加入MeI(45.9g，323mmol)和碳酸銀(29.7g，107mmol)。將混合物在氮氣中在室溫下攪拌12小時。將反應物用氯化銨(20g)的水(200mL)溶液淬滅。過濾混合物並將濾液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯，為黃色固體(7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H),5.99(s，1H)，4.12-4.04(m，4H)，4.01(s，3H)，3.97(s，3H)。
(3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1182-4327
在0℃下向3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(6.5g，23.8mmol)在DCM(52mL)中的混合物加入二異丁基鋁氫化物(1M，59.3mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應物用飽和氯化銨(50mL)小心地淬滅。將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用THF/EtOAc(3/1，3×80mL)萃取。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(s，1H),5.90(s，1H)，5.16(t，J=6Hz，1H)，4.56(d，J=5.6Hz，2H)，4.07-4.06(m，2H)，3.96-3.92(m，5H)。
3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1182-4328
向(3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(2g，8.14mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物加入Dess-Martin(3.45g，8.14mmol)。將混合物在15℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶甲醛，為黃色固體(1.5g，產率75%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，1H),8.01(s，1H)，6.02(s，1H)，4.22-4.01(m，7H)。
(E)-2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶
Figure 110103685-A0202-12-1182-4329
向(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)三苯基溴化鏻(2.14g，4.1mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基-吡啶甲醛(1g，4.1mmol)、碳酸鉀(5.67g，41mmol)和18-CROWN-6(10.84mg，0.04mmol)。將混合物在40℃下攪拌4小時。淬滅將反應物用水(30mL)，並且然後用EtOAc(3×60mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到粗產物。在25℃下將粗產物與EtOH(20mL)一起研製30分鐘，得到(E)-2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶(1g，產率57%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.79(m，2H),7.57(d,J=7.6Hz，1H)，7.33(t,J=2.4Hz，1H)，7.27(t,J=7.6Hz，1H)，5.91(s,1H)，4.09-3.94(m，7H)，3.49-3.33(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)。
(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1183-4330
向8-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.73g，1.77mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1183-3152
烷/水/THF(2：2：1，5mL)中的混合物加入(E)-2-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶(0.5g，1.18mmol)、磷酸鉀(0.75g，3.55mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.08g，0.12mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.4g，產率54%)。
(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1184-4331
向(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.15g，0.24mmol)在THF(12mL)中的混合物加入濃HCl(6.00mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物倒入冰水混合物中。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並將水層用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛，為黃色固體(0.15g，粗製物)。
8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1184-4698
向(E)-8-(2-氯-3-(1-((3-氯-5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛(0.15g，0.24mmol)在MeOH/DCM(1：1，6mL)中的混合物加入((S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.22g，1.45mmol)和乙酸鈉(0.12g，1.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(0.1g，1.45mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，為黃色固體(28.6mg，產率14%，觀測之m/z：780.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.10(d，J=8Hz，1H)，9.40(s，1H),7.83(d，J=8Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.65-7.58(m，4H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43(t，J=7.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.28(d，J=7.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.72(s，2H)，3.65-3.61(m，4H)，3.44(m，2H),2.91-2.89(m，2H)，2.53-2.52(m，4H)，2.25(m，1H)，2.16-2.02(m，6H)，1.70-1.67(m，2H)。
實施例375：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1185-4333
6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1185-4334
在0℃下向6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(400mg，1.78mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入氰化鈉(107mg，2.67mmol，純度60%)，隨後加入氯碘甲烷(303mg，2.13mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1.5小時。將反應物用水(20mL)淬滅。將水層用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(300mg，產率70%)，為棕色固體。(1H NMR)將產物直接使用，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(s，1H)，8.60(d,J=2Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.43(d,J=2Hz，1H)，3.92(s，3H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1186-4335
向6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(150mg，0.63mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(456mg，0.94mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1186-3153
烷/水混合物(5：1，12.5mL)中的混合物加入碳酸鉀(260mg，1.88mmol)、[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(51.2mg，0.06mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(220mg，產率68%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，10.16(s，1H)，8.60(d,J=1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.72(dd,J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz,1H)，7.61-7.46(m，6H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1187-4336
向6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(200mg，0.39mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(350mg，2.32mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(191mg，2.32mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將氰基硼氫化鈉(73mg，1.16mmol)加入混合物中，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(40.2mg，觀測之m/z：712[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d,J=1.6Hz，1H)，8.01(d,J=1.6Hz，1H),7.83(d,J=7.2Hz，1H)，7.71-7.66(m，3H)，7.59-7.55(m，3H)，7.48-7.45(m，2H)，7.28(d,J=7.6Hz，1H)，4.11(s，2H)，4.07(s，3H)，4.03(s，3H)，3.77-3.65(m，2H)，2.77-2.72(m，2H),2.57(d,J=6Hz，2H)，2.18-2.05(m，6H)，1.75-1.67(m，2H)。
實施例387：2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1188-4337
2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1188-4338
向1-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛(0.14g，0.77mmol)在叔戊醇(14mL)中的混合物加入6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.35g，0.77mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(0.07g，0.07mmol)和碳酸銫(0.49g，1.61mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。將濾液用水(30mL)稀釋，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛，為黃色固體(75mg，觀測之m/z：517.1[M+H]+)。
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1189-4339
向2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛(0.08g，0.05mmol)在MeOH(2mL)中的混合物加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.02g，0.14mmol)和乙酸鈉(0.02g，0.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.009g，0.14mmol)，並將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮，為黃色固體(8.0mg，產率22%，觀測之m/z：713.3[M+H]+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(d，J=7.6Hz，1H)，7.84(d，J=7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68-7.51(m，5H)，7.50-7.43(m，2H)，7.34-7.32(d，J=7.6Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.16-4.08(m，7H)，3.99-3.80(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.42-2.29(m，6H)，1.92-1.84(m，2H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J=7.6Hz，1H)，7.75(d，J=8Hz，1H)，7.68-7.65(m，5H)，7.60-7.54(m，3H)，7.50-7.43(m，2H)，7.28(d，J=7.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.93(s，3H)，3.87(d，J=3.2Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.64(m，3H)，2.58-2.57(m，3H)，2.18-2.08(m，7H)，1.76-1.65(m，3H)。
實施例394：(5S,5'S)-5,5'-((6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)
Figure 110103685-A0202-12-1190-4340
(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1190-4656
向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉，HCl(400mg，1.65mmol)在乙腈(100mL)中的混合物加入(S)-5-(溴甲基)吡咯啶-2-酮(540mg，3.03mmol)和碳酸鉀(685mg，4.96mmol)。將反應物在100℃下攪拌12小時。將反應物用水(100mL)淬滅，並用EtOAc(200mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-100% THF/EtOAc)純化殘餘物，得到(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮，為黃色固體(0.76g)。
(5S,5'S)-5,5'-((6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)
Figure 110103685-A0202-12-1190-4657
向(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(214mg，0.63mmol)和2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(100mg，0.21mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1190-3154
烷/水(10/1，1.1mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(8.60mg，0.01mmol)和碳酸鉀(87.3mg，0.63mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌0.5小時。在冷卻之後，將混合物用水(20mL)稀釋，並用EtOAc(200mL)萃取。 將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-100% MeOH/EtOAc)隨後逆相HPLC純化殘餘物，得到(5S,5'S)-5,5'-((6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)，為白色固體(10.2mg，產率6%)。m/z：739[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.61(s，2 H)，7.51-7.44(m，4 H)，7.37(dd，J=7.2Hz，J=2.0Hz，2 H)，6.81(d，J=7.6Hz，3 H)，3.80(s，3 H)，3.79-3.77(m，1 H)，3.60-3.47(m，4 H)，2.84-2.83(m，4 H)，2.71-2.67(m，4 H)，2.57-2.2.54(m，3 H)，2.48-2.46(m，2 H)，2.22-2.09(m，6 H)，1.76-1.70(m，2 H)。
實施例400：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1191-4343
6-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1191-4344
向6-溴-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(800mg，3.28mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.11g，6.56mmol)在THF/DMF混合物(5：1，18mL)中的混合物加入三級丁醇鉀(552mg，4.92mmol)、四丁基溴化銨(528mg，1.64mmol)。將混合物在N2中在70℃下攪拌12小時。將反應物用水(30mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-溴- 2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(330mg，產率30%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.47(d,J=11.2Hz，1H)，7.41(s，1H),4.51(t,J=5.2Hz，1H)，3.51(d,J=5.2Hz，4H)，3.29(s，6H)，2.91(d,J=6.4Hz，2H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1192-4345
向6-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(170mg，0.51mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(372mg，0.77mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1192-3155
烷/水混合物(5：1，7.2mL)中的混合物加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(41.8mg，0.05mmol)和碳酸鉀(212mg，1.54mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。將反應物用水(5mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(250mg，產率80%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.22(d,J=7.6Hz，1H)，8.22(d,J=7.6Hz，1H)，7.75(dd,J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz，1H)，7.63-7.48(m，6H)，7.28-7.25(m，2H)，4.57(t,J=5.6Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.62-3.57(m，4H)，3.33(s，6H)，3.01(t,J=6Hz，2H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(8-氟-1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1193-4346
向6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(150mg，0.25mmol)在DCM/H2O混合物(10：1，5.5mL)中的混合物加入三氟乙酸(2.5mL，33.8mmol)，並且然後將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到6-(2,2'-二氯-3'-(8-氟-1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(138mg，粗製物，觀測之m/z：565[M+H]+)，為黃色油狀物。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1193-4347
向6-[2-氯-3-[2-氯-3-[8-氟-1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(138mg，0.24mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(148mg，0.98mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入TEA(0.68mL，4.90mmol)和4A分子篩(30mg)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1.5小時。加入氰基硼氫化鈉(61.6mg，0.98mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(84.6mg，觀測之m/z：759[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：δ7.83(d,J=7.2Hz，1H)，7.69-7.66(m，3H),7.56-7.45(m，5H),7.29-7.23(m，3H),3.93(s，3H)，3.74(s，2H)，3.68-3.51(m，4H)，3.05-3.02(m，2H)，2.81(s，2H)，2.62(d,J=5.2Hz，2H)，2.58(d,J=6Hz，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.72-1.67(m，2H)。
實施例401：(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1194-4348
2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1194-4349
在0℃下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(0.3g，1.5mmol)在THF(3mL)中的溶液加入氰化鈉(74mg，2.5mmol)。在攪拌15分鐘之後，將碘甲烷(0.28mg，2mmol)加入在室溫下並將混合物在N2氣壓中攪拌12小時。將混合物用水(5mL)淬滅，並用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(0.3g，產率92%，觀測之m/z：196[M+H]+)。將粗產物直接使用，而無需純化。
((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1195-4350
將2-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(0.28g，1mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.95g，1mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.13g，0.14mmol)、三環己基磷烷(40mg，0.14mmol)和碳酸鉀(0.6g，4mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1195-3156
烷/水混合物(10：1，11mL)中的混合物在N2氣壓中在120℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(15mL)中。將水層用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-40% PE/EtOAc)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.4g，觀測之m/z：715[M+H]+)，為棕色固體。
((6-(2,2’-二氯-3’-(7-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1195-4351
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.4g，0.5mmol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.12g,0.8mmol)、乙酸鈉(0.13g，1.7 mmol)在DCM/MeOH混合物(1：1，20mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(70mg，1mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(7-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.6g，粗製物，觀測之m/z：813[M+H]+)，為黃色液體。
(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1196-4352
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[7-甲基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.6g，粗製物)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(9mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(50mg，產率12%，觀測之m/z：713[M+H]+)，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。9.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(d，J=6.8Hz，1H)，7.71-7.65(m，4H)，7.54-7.52(m，3H)，7.48-7.42(m，3H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.91(d，J=1.6Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，2H)，3.63(br s，3H)，2.62(d，J=5.6Hz，2H)，2.56(d，J=5.2Hz，2H)，2.10-2.08(m，7H)，1.70-1.67(m，3H)。
實施例402：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1197-4353
6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1197-4658
在0℃下向6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(0.5g，3mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氰化鈉(0.12g，4mmol)。在攪拌15分鐘之後，在室溫下加入碘甲烷(0.2mL，3mmol)並將反應混合物在N2中攪拌1.5小時。將反應物用水(8mL)淬滅，並用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-5% DCM/MeOH)純化殘餘物，得到6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(0.32g，觀測之m/z：195[M+H]+)，為黃色固體。
6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1197-4355
將6-氯-1-甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(0.15g，0.8mmol)、6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.8g，1.7mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.07g，0.08mmol)、三環己基磷烷(0.02g， 0.09mmol)和碳酸鉀(0.32g，2mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1198-3157
烷/水混合物(10：1，3.3mL)的混合物中在N2中在120℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(0.13g，產率32%，觀測之m/z：516[M+H]+)，為黃色固體。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1198-4659
將6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-1-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(45mg，87umol)、(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(40mg，0.26mmol)和乙酸鈉(40mg，0.5mmol)在DCM/MeOH混合物(1：1，1mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(22mg，0.35mol)並繼續攪拌1小時。將反應混合物濃縮並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(7.4mg，產率10%，觀測之m/z：712[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.99(s，1H)，8.14(s，2H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.68-7.64(m，4H)，7.61-7.59(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，3.61(br s，4H)，2.65-2.53(m，2H),2.15-2.04(m，8H)，1.67-1.64(m，3H)。
實施例407：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1199-4357
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1199-4358
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲醯基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(960mg，1.32mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入((1R,2S)-2-(胺甲基)環丙基)甲醇(199.9mg，1.98mmol)和NaOAc(540mg，6.59mmol)。在1小時之後，加入NaBH3CN(124.2mg，1.98mmol)並將混合物在室溫下攪拌11小時。將溶劑蒸發並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-25% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.74g，產率60%)。
8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1200-4359
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.74g，0.91mmol)的DCM(8mL)溶液加入2,2,2-三氟乙酸(2mL，27.0mmol)並在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(220mg，0.29mmol)。觀測之m/z：713[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.87(d，J=7.6Hz，1 H)，8.26(s，1 H)，8.04(s，1 H)，7.67(d，J=7.6Hz，1 H)，7.64(d，J=1.2Hz，1 H)，7.53-7.51(m，3 H)，7.48(t，J=7.2Hz，1 H)，7.42-7.38(m，2 H)，7.36(dd，J=7.6Hz,J=2.0Hz，1 H)，7.31(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz，1 H)，7.12(d，J=7.2Hz，1 H)，3.76(s，3 H)，3.72-3.63(m，3 H)，3.56-3.46(m，3 H)，3.00-2.94(m，2 H)，2.78-2.72(m，1 H)，2.40(d，J=6.0Hz，1 H)，1.99-1.91(m，3 H)，1.56-1.52(m，1 H)，0.99-0.95(m，2 H)，0.54-0.49(m，1 H)。
實施例408：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1200-4360
實施例409：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1201-4361
使用液體MeOH和ACN(50%；0.1%水性NH3作為改性劑)在DAICEL CHIRALPAK IF(250mm*30mm，10um)管柱上通過SFC(超臨界流體層析法)分離126mg對映異構體的混合物，得到8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.8mg，產率3%)，為黃色固體和8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6.7mg，產率5%)。
實施例408：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
觀測之m/z：713[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.93(d，J=7.6Hz，1 H)，7.74(d，J=7.6Hz，1 H),7.68(d，J=1.6Hz，1 H)，7.60-7.58(m，3 H)，7.54(t，J=7.2Hz，1 H)，7.49-7.46(m，2 H)，7.41-7.37(m，2 H)，7.19(d，J=7.2Hz，1 H)，3.83(s，3 H)，3.69-3.59(m，5 H)，3.57-3.53(m，2 H)，3.06-3.01(m，1 H)，2.77-2.72(m，1 H)，2.06-1.99(m，3 H)，1.67-1.59(m，1 H)，1.15(s，2 H)，1.01-0.96(m，2 H)，0.80-0.72(m，1 H)，0.58-0.53(m，1 H)，0.03-0.02(m，1 H)。SFC，在OD管柱上Rt=1.785 分鐘。
實施例409：8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
觀測之m/z：713[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.92(d，J=8.0Hz，1 H)，8.29(s，1 H)，7.73(d，J=7.6Hz，1 H)，7.67(d，J=1.2Hz，1 H)，7.60-7.57(m，3 H)，7.53(t，J=7.6Hz，1 H)，7.48-7.44(m，2 H)，7.40-7.36(m，2 H)，7.18(d，J=7.2Hz，1 H)，3.82(s，3 H)，3.68-3.58(m，3 H)，3.56-3.51(m，2 H)，3.05-3.00(m，1 H)，2.76-2.72(m，1 H)，2.25-2.22(m，2 H)，2.05-1.96(m，1 H)，1.65-1.58(m，1 H)，1.16-1.14(m，1 H)，0.99-0.95(m，2 H)，0.76-0.74(m，1 H)，10.57-0.52(m，1 H)。SFC，在OD管柱上Rt=10.13分鐘。
實施例418：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1202-4362
(S)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
Figure 110103685-A0202-12-1202-4660
在N2氣壓中向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉，HCl(0.12g，0.43mmol)在EtOH(2mL)中的混合物加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.45mL，2.58mmol)和(S)-2-甲基環氧乙烷(0.15g，2.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到(S)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，為黃色膠狀物 (0.23g，粗製物，m/z：300[M]+)。將材料原樣使用，而無需任何純化。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1203-4661
向(S)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(0.19g，0.63mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.39g，0.57mmol)在THF/水混合物(10：1，6.6mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.27g，1.27mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.04g，0.06mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(10mL)和鹽水(10mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，50mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g)，觀測之m/z：775[M+H]+。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1203-4365
【2806】向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲 基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.18g，0.23mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.8mL，10.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(36mg，三步產率13%，觀測之m/z：675[M+H]+)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.54-7.39(m，5H)，7.28(d，J=7.6Hz，1H)，6.81(d，J=9.2Hz，2H)，4.00-3.85(m，5H)，3.81(s，3H)，3.78-3.39(m，4H)，2.84-2.83(m，2H)，2.73-2.72(m，2H)，2.57(d，J=6.4Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.18-2.05(m，3H)，1.75-1.67(m，1H)，1.09(d，J=6Hz，3H)。
實施例419：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1204-4366
(R)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇：
Figure 110103685-A0202-12-1204-4367
向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉，HCl(200mg，0.72mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入(2R)-2-甲基環氧乙烷(0.25mL，3.59mmol)和三乙胺(0.5mL，3.59mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，得到(R)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(350mg，粗製物，觀測之m/z：300[M+]，302[M+2]+)，為黃色油狀物。將材料原樣使用，而無需任何純化。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1205-4368
向(R)-1-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(330mg，1.10mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(750mg，1.10mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1205-3158
烷(5mL)和水(1mL)中的溶液加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(90mg，0.11mmol)和碳酸鉀(304mg，2.20mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250mg，產率29%，觀測之m/z：775[M+H]+)，為白色固體。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1205-4369
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(230mg，0.30 mmol)的DCM(3mL)溶液加入三氟乙酸(1mL，13.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(36.5mg，產率17%，觀測之m/z：675[M+H]+)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.74(d，J=7.2Hz，1 H)，7.63(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1 H)，7.50-7.31(m，5 H)，7.25(d，J=7.2Hz，1 H)，6.84-6.81(m，2 H)，4.42-4.38(m，1 H)，3.93(s，3 H)，3.90-3.82(m，1 H)，3.81(s，3 H)，3.73-3.54(m，5 H)，2.85-2.81(m，2 H)，2.71-2.68(m，2 H)，2.58-2.56(m，2 H)，2.42-2.37(m，2H)，2.16-2.09(m，3 H)，1.76-1.67(m，1 H)，1.09(d，J=6.0Hz，3 H)。
實施例435：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1206-4370
(3R)-3-(((2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基)甲基)環戊酮
Figure 110103685-A0202-12-1206-4371
在密封管中向2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.6g，3.3mmol)和(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮(0.53g，4.63mmol)在THF(20mL)中的混合物加入乙醇鈦(IV)(2mL，9.91mmol)。將混合物在105℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至-20℃。加入硼氫化鈉(0.37g，9.91mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)、冰水(10mL)和MeOH(40mL)淬滅。過濾混合物。將 濾液濃縮，並將殘餘物懸浮在水(20mL)和鹽水(10mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，2×30mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(30-100%乙酸乙酯/石油醚至10%甲醇/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到(3R)-3-(((2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基)甲基)環戊酮，為黃色固體(0.68g，產率36%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.94-7.90(m，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，1H)，3.97-3.76(m，2H)，2.94-2.65(m，4H)，2.42-2.25(m，3H)，2.11-1.94(m，2H)，1.91-1.76(m，3H)。
((S)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯和((R)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1207-4699
在N2氣壓中向(5S)-5-[[(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(0.15g，0.54mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.22mL，1.29mmol)、二碳酸二三級丁酯(0.53g，2.41mmol)在THF(12mL)中的混合物一次性加入4-二甲基胺基吡啶(0.1g，0.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用水(20mL)和鹽水(20mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到0.5g外消旋產物。將外消旋體通過SFC進一步分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm，10um)；流動相：[0.1%NH3H2O MeOH]；B%：25%-25%，min)，得到((S)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(較快洗脫對映異構體，0.32g)和((R)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(較慢洗脫對映異構體，0.23g)。通過製備型TLC(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化0.32g((S)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯 啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，得到0.15g((S)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(較快洗脫對映異構體，0.15g，產率33%，觀測之m/z：402[M+Na]+)。通過製備型TLC(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化0.23g((R)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，得到((R)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(較慢洗脫對映異構體，0.08g，產率17%，觀測之m/z：402[M+Na]+)。
N-[(5S)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基1甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1208-4373
在N2氣壓中向((S)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.14g，0.37mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.4g，0.59mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1208-3159
烷/水混合物(10：1，5.5mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.02g，0.04mmol)和磷酸鉀(0.23g，1.11mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(5mL)和鹽水(5mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，10mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-70% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到N-[(5S)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]- N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.14g，產率39%，觀測之m/z：899[M+H]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1209-4374
在N2氣壓中向N-[(5S)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(1.5mL，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(15.5mg，產率12%，觀測之m/z：699[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.94(d，J=8Hz，1H)，7.85(d,J=8Hz，1H)，7.68-7.66(m，3H)，7.57-7.51(m，3H)，7.46-7.44(m，3H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.82(m，3H)，3.69-3.63(m，3H)，2.93-2.85(m，3H)，2.68-2.63(m，5H)，2.16-1.93(m，9H)，1.79-1.71(m，4H)。
實施例456：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1209-4662
N-[(5R)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1210-4663
在N2氣壓中向((R)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.07g，0.14mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.25g，0.37mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1210-3160
烷/水混合物(8：1，4.5mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.01g，0.02mmol)和磷酸鉀(0.12g，0.55mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，並向殘餘物加入水(5mL)和鹽水(5mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，10mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-70% 50% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到N-[(5R)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.13g，產率45%，觀測之m/z：899[M+H]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1210-4377
在N2氣壓中向N-[(5R)-2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.11g，0.04mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(5.6mg，產率19%，觀察到的m/z：699[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.97(d，J=8Hz，1H)，7.90(d，J=7.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.59-7.54(m，3H)，7.49-7.45(m，3H)，7.35(d，J=7.2Hz，1H)，4.02-3.96(m，6H)，3.78(m，1H)，3.66(m，1H)，2.94-2.85(m，6H)，2.22-1.75(m，15H)。
實施例397：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1211-4378
2-氯-5-甲基異煙酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-1211-4379
向5-溴-2-氯異煙酸甲酯(3.26g，13mmol)、甲基硼酸(1.56g，26mmol)、磷酸鉀(6.91g，32.5mmol)在水(3mL)和
Figure 110103685-A0202-12-1211-3161
烷(30mL)中的混合物加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.85g，1.30mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃並在N2氣壓中 在110℃下攪拌0.5小時。將反應物與5g規模的另一批合併。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)和EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-氯-5-甲基異煙酸甲酯，為黃色油性液體(4.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，7.72(s，1H)，3.85(s，1H)，2.42(s，1H)。
5-(溴甲基)-2-氯異煙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1212-4380
向2-氯-5-甲基異煙酸甲酯(4g，21.55mmol)和n-溴代琥珀亞胺(4.60g，25.9mmol)在CHCl3(40mL)中的混合物加入AIBN(0.35g，2.16mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃並在70℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(3×30mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-(溴甲基)-2-氯異煙酸甲酯，為黃色液體(4.24g，產率62%)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，7.97(s，1H)，5.02(s，2H)，4.06(s，3H)。
6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1212-4381
向5-(溴甲基)-2-氯異煙酸甲酯(4.24g，16.mmol)在MeOH(18mL)中的混合物加入2,2-二甲氧基乙胺(5.79g，55.1mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃並在25℃下攪拌3小時.將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20mL)和EtOAc(3×25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過 濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮，為白色固體(3g，產率59%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，7.75(s，1H)，4.61(s，2H)，4.57(t，J=5.2Hz，1H)，3.63(d，J=5.2Hz，2H)，(3.28(s，6H)。
6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1213-4382
向6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(0.5g，1.95mmol)、6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(1.32g，2.73mmol)和碳酸鉀(0.67g，4.87mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1213-3162
烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.16g，0.19mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃並在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋並將水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛，為黃色固體。(500mg，產率38%)，觀測之m/z：578.2[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1213-4383
將6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2,2-二甲氧基乙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.12g，0.21mmol)和六水氯化鐵(iii)(0.16g，0.58mmol)在DCM(0.8mL)和乙腈(0.2mL)中的溶液在45℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10ml)稀釋並將水層用DCM(2×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並乾燥，得到6-(2,2'-二氯-3'-(1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛(觀測之m/z：532.1，[M+H]+)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1214-4384
向6-(2,2'-二氯-3'-(1-側氧基-2-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基煙鹼醛在DCM(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液加入(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.12g，1.09mmol)。將混合物在25℃下攪拌20分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.41mmol)，並將混合物在25℃下攪拌10分鐘。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮，為白色固體(16.9mg，產率10%，觀測之m/z：728.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.71-7.65(m，4H)，7.59-7.48(m，4H)，7.30(d，J=7.6 Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.93(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.67-3.58(m，5H)，2.88(t，J=6.0Hz，2H)，2.61-2.59(m，3H)，2.18-2.03(m，6H)，1.73-1.63(m，2H)
實施例455：(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1215-4665
6-溴-2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉
Figure 110103685-A0202-12-1215-4386
向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.01g，0.41mmol)和2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(0.15g，0.62mmol)在乙腈(3mL)中的混合物一次性加入三乙胺(0.28mL，2.07mmol)。將混合物在N2氣壓中在100℃下攪拌15小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(5mL)中。將混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷，為黃色膠狀物(0.14g，粗製物，m/z：400[M]+)。將材料原樣使用，而無需任何純化。
((6-(3'-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1216-4387
向2-(6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(0.24g，0.6mmol)和N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.61g，0.9mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1216-3163
烷/水混合物(50：7，5.7mL)中的混合物一次性加入磷酸鉀(0.38g，1.8mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.31g，0.48mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。向殘餘物加入水(10mL)和鹽水溶液(10mL)。將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到N-[[6-[3-[3-[2-[2-[三級丁基(二甲基)甲矽烷基]乙氧基]-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(0.39g，產率70%，觀測之m/z：875[M+H]+)。
(S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1216-4666
向N-[[6-[3-[3-[2-[2-[三級丁基(二甲基)甲矽烷基]乙氧基]-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.36g，0.41mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混 合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮，為白色固體(0.04g，產率13%，觀測之m/z：661[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.17(s，1H)，7.84(d，J=7.2Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.57-7.40(m，5H)，7.29(d，J=7.2Hz，1H)，6.83(d，J=9.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.77-3.76(m，3H)，3.67-3.60(m，10H)，2.86-2.85(m，2H)，2.78-2.77(m，2H)，2.67(t，J=6Hz，2H)，2.60(d，J=6.4Hz，2H)，2.19-2.07(m，3H)，1.77-1.68(m，1H)。
實施例467：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1217-4667
4-(溴甲基)-6-氯煙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1217-4390
在N2氣壓中向6-氯-4-甲基煙酸甲酯(4g，21mmol)在CHCl3(90mL)中的混合物一次性加入N-溴代琥珀亞胺(4.99g，28mmol)和2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.35g，2.16mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。向該混合物加入水(5mL)。將有機相用鹽水溶液(2×5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到4-(溴甲基)-6-氯煙酸甲酯，為無色油狀物(7g，觀測之m/z：266[M+H]+)。
6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶- 3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1218-4391
在N2氣壓中向4-(溴甲基)-6-氯煙酸甲酯(7g，10.6mmol)在MeOH(40mL)中的混合物一次性加入2,2-二甲氧基乙胺(3.5mL，31.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並將殘餘物懸浮在水(20mL)和鹽水溶液(5mL)中。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，20mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，為白色固體(1.2g，產率44%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.79(s，1H)，7.38(s，1H)，4.49(s，2H)，4.47(t，J=5.2Hz，1H)，3.65(d，J=4.8Hz，2H)，3.36(s，6H)。
2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙醛
Figure 110103685-A0202-12-1218-4392
向6-氯-2-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(0.4g，1.56mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(2mL，27.01mmol)和水(0.08mL，4.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙醛，為黃色膠狀物(0.35g，粗製物，觀測之m/z：211[M+H]+)。將材料原樣使用，而無需任何純化。
(S)-6-氯-2-(2-(((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1218-4393
在N2氣壓中向2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -2(3H)-基)乙醛(0.35g，1.66mmol)和(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮HCl(0.3g，1.99mmol)在CH2Cl2/MeOH混合物(1：1，4mL)中的混合物一次性加入三乙胺(0.46mL，3.32mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.7g，3.32mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將溶劑蒸發，得到粗製(S)-6-氯-2-(2-(((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(觀測之m/z：309[M+H]+)。將材料用於下一步驟，而無需純化。
(2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1219-4394
在N2氣壓中向(S)-6-氯-2-(2-(((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮在5mlCH2Cl2/MeOH混合物中的混合物一次性加入二碳酸二三級丁酯(0.72g，3.32mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物用水(5ml)稀釋。將混合物用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2×5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚至10% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到(2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色膠狀物(0.32g，產率41%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.64-8.58(m，1H)，7.63(m，1H)，4.59-4.53(m，2H)，3.89-3.79(m，1H)，3.68(m，2H)，3.54-3.41(m，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.28-2.16(m，3H)，1.75-1.71(m，1H)，1.23-1.11(m，9H)。
N-[[6-[3-[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]乙基]-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1220-4395
在N2氣壓中向(2-(6-氯-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.73mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.75g，1.1mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1220-3164
烷/水混合物(6：1，6.6mL)中的混合物一次性加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.02g，0.043mmol)和磷酸鉀(0.47g，2.2mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過正相SiO2層析法(0-100%(50% THF的乙酸乙酯溶液)/石油醚至20%(50% THF的MeOH溶液)/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到N-[[6-[3-[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]乙基]-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.32g，產率27%，觀測之m/z：928[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1220-4396
向N-[[6-[3-[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]乙基]-3-側氧基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.3g，0.32mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液一次性加入三氟乙酸(3.2mL，43.4mmol)。將 混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，為黃色固體(9.5mg，產率3.8%，觀測之m/z：728[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，J=7.6Hz，1H)，7.67-7.51(m，7H)，7.45-7.43(m，1H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.91(s，3H)，3.75-3.70(m，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.80(t，J=6Hz，2H)，2.55-2.53(m，2H)，2.13-2.00(m，6H)，1.69-1.60(m，2H)。
實施例483：2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1221-4397
2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1221-4398
向5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(5g，18.11mmol)和1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.19g，17.93mmol)在CHCl3(40mL)中的混合物加入AIBN(0.15g，0.91mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃。在N2氣壓中將混合物在75℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(溴甲基)-5-碘苯甲 酸甲酯，為黃色液體(4.7g，產率71.65%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.12(s，1 H)，7.92(d，J=8.0Hz，1 H)，7.35(d，J=8.0Hz，1 H)，4.92(s，2 H)，3.83(s，3 H)。
2-(((3-溴-2-氯苯基)胺基)甲基)-5-碘苯甲酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1222-4399
向2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(3.16g，8.89mmol)和3-溴-2-氯苯胺(1.53g，7.41mmol)在MeOH(15mL)中的混合物加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(2.58mL)。將混合物在N2中在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(((3-溴-2-氯苯基)胺基)甲基)-5-碘苯甲酸甲酯，為白色固體(2g，產率55%，觀測之m/z：481.9[M+H]+)。
2-(3-溴-2-氯苯基)-6-碘代異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1222-4400
將2-(((3-溴-2-氯苯基)胺基)甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(2g，4.16mmol)在冰醋酸(20mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃。將混合物在N2氣壓中在140℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到2-(3-溴-2-氯苯基)-6-碘代異吲哚滿-1-酮，為白色固體(1.9g，粗製物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.08-8.07(m，1 H)，8.01(dd，J=1.6Hz，J=6.4Hz，1 H)，7.83(dd，J=1.6Hz，J=6.8Hz，1 H)，7.62(dd，J=1.6Hz，J=6.8Hz，1 H)，7.48(d，J=7.6Hz，1 H)，7.40(t，J=8.4Hz，1 H)，4.79(s，2 H)。
2-(3-溴-2-氯苯基)-6-乙烯基異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1223-4401
向2-(3-溴-2-氯苯基)-6-碘代異吲哚滿-1-酮(1.4g，3.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.32mL)和碳酸鈉(1.32g，12.49mmol)在THF(20mL)和水(2mL)中的混合物加入四(三苯基膦)鈀(0.36g，0.31mmol)。將混合物在N2中在80℃下攪拌6小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(3-溴-2-氯苯基)-6-乙烯基異吲哚滿-1-酮，為黃色固體(0.48g，觀測之m/z：350.0[M+H]+)。
2-(3-溴-2-氯苯基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1223-4402
在0℃下向2-(3-溴-2-氯苯基)-6-乙烯基異吲哚滿-1-酮(0.30g，0.86mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的混合物加入過碘酸鈉(0.74g，3.44mmol)和K2OsO4(0.03g，0.17mmol)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘並在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(3-溴-2-氯苯基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛，為黃色固體(0.13g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1 H)，8.30(s，1 H)，8.19(dd，J=1.2Hz，J=6.8Hz，1 H)，7.88-7.84(m，2 H)，7.66(dd,J=1.6Hz,J=6.4Hz，1 H)，7.41(t，J=8.0Hz，1 H)，4.97(s，2 H)。
2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛
Figure 110103685-A0202-12-1224-4403
向2-(3-溴-2-氯苯基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛(0.04g，0.11mmol)、6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(0.6g，0.17mmol)和磷酸鉀(0.06g，0.29mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1224-3165
烷(4mL)和H2O(0.4mL)中的混合物加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.007g，0.01mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛，為黃色固體(0.09g，觀測之m/z：517.3[M+H]+)。
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮
Figure 110103685-A0202-12-1224-4404
將2-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基異二氫吲哚-5-甲醛(0.08g，0.16mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.09g，0.58mmol)、乙酸鈉(0.04g，0.49mmol)和4A分子篩(0.05g，0.16mmol)在DCM(8mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃。將混合物在N2氣壓中在室溫下攪拌11.5小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.49mmol)，並將混合物在N2氣壓 中在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮，為白色固體(18.7mg，觀測之m/z：713.3[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.75-7.71(m，2 H)，7.60-7.57(m，5 H)，7.54-7.51(m，1 H)，7.49-7.44(m，2 H)，7.39(dd，J=1.6Hz，J=6.4Hz，1 H)，7.34(dd，J=1.6Hz，J=6.0Hz，1 H)，7.18(d，J=7.2Hz，1 H)，4.78(s，2 H)，3.83(s，3 H)，3.78-3.77(m，2 H)，3.65(m，2 H)，3.57-3.54(m，3 H)，2.50-2.49(m，2 H)，2.45(m，2 H)，2.08-1.95(m，6 H)1.66-1.55(m，2 H)。
實施例506：(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1225-4405
(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇
Figure 110103685-A0202-12-1225-4406
將(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(200mg，1.75mmol)和2-溴丙二醛(264.59mg，1.75mmol)在乙酸(2mL)中的混合物加熱至60℃，持續15小時。將溶劑蒸發並通過矽膠層析法(5% MeOH的DCM溶液)純化殘餘物，得到(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇(135mg，33.6%)。觀測之m/z：230.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 10.06-10.00(m，1H)，9.46-9.40(m，1H)，5.36-5.30(m，2H)。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1226-4407
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(442mg，0.65mmol)和(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇(135mg，0.59mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1226-3166
烷/水(4：1，3mL)中的混合物加入碳酸鉀(70mg，0.51mmol)。將氮氣鼓泡通過混合物，持續兩分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(39mg，0.03mmol)並將反應物在微波中在100℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相矽膠層析法(0-5% MeOH的DCM溶液)純化殘餘物，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(47mg，11.3%)。觀測之m/z：704.2[M+H]+。
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1226-4408
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.03mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液加入甲磺醯基氯(3.79uL，0.05mmol)和三乙胺(13.65uL，0.10mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(14mg，0.10mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(11mg，0.10mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。LCMS表明形成期望的產物。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的沉澱物，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(17mg，65.0%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：802.1[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1227-4409
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(9mg，0.01mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(16uL，0.21mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(4.8mg，64.5%)。觀測之m/z：701.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.37(d，J=2.3Hz，1H)，9.00(d，J=2.4Hz，1H)，7.74 (d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.59(t，J=7.6Hz，1H)，7.51(ddd，J=7.7，4.8，3.0Hz，2H)，7.39(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.25(d，J=7.4Hz，1H)，4.12(d，J=3.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.88(d，J=3.9Hz，2H)，3.84(t，J=6.8Hz，2H)，2.84(dd，J=12.1，4.9Hz，1H)，2.79-2.71(m，3H)，2.37-2.22(m，6H)，1.91-1.76(m，2H)。
實施例331：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1228-3167
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1228-4410
1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮
Figure 110103685-A0202-12-1228-4411
向2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(20g，94mmol)在乙腈(100mL)中的冷卻溶液(0℃)分批加入NBS(16.8g，94mmol)。將反應物在25℃下攪拌1.5小時。通過緩慢加入水(15mL，15.0mL/g)將反應物淬滅並冷卻至0℃。使固體去飽和，持續另外1小時。將固體過濾，用水(15mL，5.0mL/g)洗滌，並在真空中乾燥為1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮，為黑色固體(25g，產率91%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ=12.84(s，1H)，7.54(dd，J=1.2Hz，J=3.2Hz，1H)，7.33(dd，J=1.2Hz，J=2.4Hz，1H)
4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1228-4412
向1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮(25g，85.8 mmol)在乙腈(125mL)中的混合物加入30%的NH3.H2O(75mL)。將反應物在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺，為黑色固體(15g，產率92%)。
1-胺基-4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1229-4413
在0℃下將4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺(5g，26.4mmol)緩慢加入至NaH(1.59g，39.7mmol)的DMF(15mL)懸浮液中。在0℃下攪拌1小時之後，在30分鐘的時間段內逐滴加入O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(8.43g，42.3mmol)的DMF(3mL)溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。通過緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液(120mL)將反應物淬滅。用乙酸乙酯(3×80mL)萃取所得混合物。將有機層用10%氯化鋰水溶液(3×60mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液濃縮，並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到粗產物。在25℃下將粗產物與10%氯化鋰水溶液(20mL)一起研製30分鐘，得到1-胺基-4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺(3g，產率55%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.93(br，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.00(d，J=2.4Hz，1H)，6.74(d，J=2.4Hz，1H)
2-((4-溴-2-胺基甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1229-4414
向1-胺基-4-溴-1H-吡咯-2-羧醯胺(3g，12.5mmol)和吡啶(0.99g，12.5mmol)在THF(10mL)中的混合物加入2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.71g，12.5mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。加入DCM(10mL)，並藉由過濾收集懸浮固體，得到2-((4-溴-2-胺基甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-側氧基 乙酸乙酯，為黃色固體(2.5g，產率65%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.16(s，1H)，7.59(br，1H)，7.20(d，J=2.0Hz，1H)，7.08(br，1H)，6.94(d，J=2.0Hz，1H)，4.31(q，J=7.2Hz，2H)，1.31(t，J=7.2Hz，3H)
6-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1230-3168
-2-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1230-4415
將2-((4-溴-2-胺基甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.1g，6.93mmol)、三甲基氯矽烷(16.6g，151.8mmol)和三乙胺(21.2mL，151.8mmol)在1,2-二氯乙烷(250mL)中的混合物在微波中在110℃下加熱1小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。將反應混合物用水(80mL)稀釋，並用EtOAc(3×60mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1230-3169
-2-羧酸乙酯，為黃色固體(1.1g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.31(br，1H)，8.05(s，1H)，7.13(s，1H)，4.39(q，J=7.2Hz，2H)，1.35(t，J=7.2Hz，3H)
6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1230-3170
-2-羧酸乙酯
Figure 110103685-A0202-12-1230-4416
向6-溴-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1230-3171
-2-羧酸乙酯(1.5g，5.24mmol)和碳酸鉀(0.72g，5.24mmol)在DMF(20mL)中的混合物逐滴加入碘甲烷(0.74g，5.24mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(30mL)和飽和氯化銨(50mL) 溶液淬滅。將水層用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1231-3172
-2-羧酸乙酯，為黃色固體(1.02g，產率64%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.95(d，J=2.4Hz，1H)，7.09(d，J=2Hz，1H)，4.40(q，J=7.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，1.32(t，J=7.6Hz，3H)
6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1231-3173
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1231-4417
在0℃下向6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1231-3174
，2-羧酸乙酯(0.5g，1.67mmol)在THF/MeOH(10：11，21mL)中的混合物加入硼氫化鈉(0.19g，5mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。通過加入水(20mL)將反應物淬滅，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1231-3175
-4(3H)-酮，為黃色固體(0.35g，產率81%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J=2.0Hz，1 H)，7.00(d，J=2Hz，1 H)，5.88(t，J=7Hz，1 H)，4.48(d，J=5.6Hz，2 H)，3.50(s，3 H)。
實施例423：((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1231-3176
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1232-4418
向6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1232-3177
-4(3H)-酮(0.35g，1.36mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1232-3178
烷/水(10：1，8.8mL)中的混合物加入磷酸鉀(0.86g，4.07mmol)、((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.02g，1.49mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.09g，0.1eq)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(30mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1232-3179
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.8g，產率80%，觀測之m/z：733.2[M+H]+)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1232-3180
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1232-4419
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1232-3181
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.6g，0.82mmol)在DCM(8mL)中的混合物加入Dess-Martin(0.69g， 1.64mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1233-3182
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.29g，產率48%，m/z：731.2[M+H]+)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲基-4-側氧基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1233-3183
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1233-4420
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1233-3184
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.21mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g，0.62mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.06g，0.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.41mmol)並繼續攪拌1小時。將反應混合物濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲基-4-側氧基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1233-3185
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：829.2[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1233-3186
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1234-4421
向((6-(2,2’-二氯-3’-(3-甲基-4-側氧基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1234-3187
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.24mmol)在DCM(1mL)中的混合物加入三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1234-3188
-4(3H)-酮，為白色固體(31.5mg，產率17%，觀測之m/z：729.3[M+H]+)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.95(d，J=1.6Hz，1H)，7.91(d，J=7.6Hz，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.32-7.29(m，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.17-4.06(m，5H)，3.58-3.54(m，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.50-2.38(m，6H)，2.00-1.88(m，2H)。
實施例350：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1234-3189
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1234-4422
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲 基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1235-3190
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1235-4423
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1235-3191
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.16g，0.22mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g，0.66mmol)和(S)-1-胺基丙-2-醇(0.03g，0.44mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.44mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1235-3192
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物)，觀測之m/z：790.4[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1235-3193
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1235-4424
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1235-3194
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.25mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入TFA (3.00mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1236-3195
-4(3H)-酮，為白色固體。(10.9mg，產率5%，觀測之m/z：690.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.88(s，1H)，7.76(d，J=7.2Hz，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，7.30-7.27(m，3H)，4.05(s，1H)，1.21(d，J=6.4Hz，3H)。
實施例332：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1236-3196
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1236-4425
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1236-3197
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1236-4668
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1236-3198
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.14g，0.19mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g，0.57 mmol)和(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇，HCl(0.04g，0.28mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.02g，0.38mmol)並繼續攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1237-3199
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：816.3[M+H]+)。使用材料，而無需任何純化。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1237-3200
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1237-4427
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1237-3201
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.24mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入TFA(3mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1237-3202
-4(3H)-酮，為白色固體(40mg，產率20%，觀測之m/z：716.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.89(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.35(d，J=2.0Hz，1H)，7.32(dd，J=1.2Hz，J=7.6Hz，1H)，4.38-4.29(m，4H)，4.12(m，3H)，4.09-4.01 (m，2H)，3.53(s，3H)，3.29-3.20(m，2H)，2.51-2.27(m，7H)，1.97-1.88(m，1H)，1.44(s，3H)。
實施例351：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1238-3203
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1238-4428
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1238-3204
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1238-4429
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1238-3205
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.14g，0.19mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g，0.57mmol)和2-胺基乙醇(0.02g，0.29mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.02g，0.38mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1238-3206
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：776.3[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1239-3207
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1239-4669
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]]三
Figure 110103685-A0202-12-1239-3208
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.26mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入TFA(2mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1239-3209
-4(3H)-酮，為白色固體(14.1mg，產率8%，觀測之m/z：676.2[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.88(d，J=1.6Hz，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，1H)，7.65(d，J=8Hz，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.38(dd，J=1.2Hz，J=7.2Hz,1H)，7.32-7.27(m，3H)，4.10(s，5H)，4.06-3.87(m，3H)，3.76(t，J=5.2Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.96(t，J=5.6Hz，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.42-2.27(m，3H)，1.88-1.81(m，1H)。
實施例446：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基胺基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1239-3210
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1239-4431
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷- 6-基胺基)甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1240-3211
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1240-4432
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1240-3212
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(8uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(7.4mg，0.05mmol)和2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，HCl(12mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基胺基)甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1240-3213
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，70.8%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：828.2[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基胺基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1240-3214
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1240-4433
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基胺基)甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1240-3215
-6-基]苯基]苯 基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液加入TFA(74uL，110.06mg，0.97mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基胺基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1241-3216
-4-酮(3.4mg，24.2%)。觀測之m/z：728.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.85(s，1H)，7.79(d，J=7.4Hz，1H)，7.63(d，J=7.7Hz，2H)，7.46(dt，J=18.0，7.6Hz，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.71(s，2H)，4.61(s，2H)，4.04(s，3H)，4.00(s，2H)，3.89(d，J=24.5Hz，2H)，3.75(s，1H)，3.58(s，1H)，3.56(s，3H)，3.22(s，1H)，2.89(s，2H)，2.58(s，1H)，2.42-2.27(m，4H)，2.06(s，1H)，1.86(dd，J=34.2，24.0Hz，2H)。
實施例447：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1241-3217
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1241-4434
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1241-3218
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1242-4435
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1242-3219
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液加入三乙胺(7.6uL，0.05mmol)和甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並將殘餘物懸浮在THF(0.4mL)中，隨後加入碳酸鉀(7.4mg，0.05mmol)和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(8mg，0.08mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1242-3220
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，90.0%)。觀測之m/z：814.4[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1242-3221
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1242-4436
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1242-3222
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入 TFA(38uL，56mg，0.49mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1243-3223
-4-酮(3.7mg，21.1%)。觀測之m/z：714.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.30(s，3H)，7.88-7.81(m，2H)，7.63(ddd，J=7.8，3.3，1.6Hz，2H)，7.46(dt，J=22.0，7.7Hz，2H)，7.41-7.30(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，4.78(s，4H)，4.21(d，J=2.5Hz，2H)，4.07(s，3H)，4.01(d，J=9.1Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.77(s，4H)，3.51(s，3H)，3.11(t，J=5.6Hz，2H)，2.36(t，J=8.4Hz，3H)。
實施例448：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1243-3224
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1243-4437
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1243-3225
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1244-4438
向[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1244-3226
-2-基]甲基甲磺酸酯(16mg，0.02mmol)在乙腈(0.4mL)中的溶液加入碳酸鉀(8.1mg，0.06mmol)和2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮HCl(9.6mg，0.06mmol)。將反應物在60℃下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1244-3227
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(9mg，54.2%)。將材料原樣用於下一步。觀測之m/z：841.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1244-3228
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1244-4439
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1244-3229
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶- 2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(9mg，0.01mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(17uL，0.22mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[(6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1245-3230
-4-酮(5mg，63.3%)。觀測之m/z：741.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.41(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.46(dt，J=20.3，7.7Hz，2H)，7.39-7.21(m，4H)，4.09(s，2H)，4.06(s，3H)，3.98(d，J=18.9Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.59(d，J=3.7Hz，5H)，3.41(d，J=7.7Hz，2H)，2.98(t，J=6.0Hz，2H)，2.45-2.28(m，8H)。
實施例449：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1245-3231
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1245-4440
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1245-3232
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1245-4441
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1246-3233
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL,0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物溶解在DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(7.4mg，0.05mmol)和2-胺基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-6-酮(11.46mg，0.08mmol)並將反應物在60℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1246-3234
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，77.2%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：855.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1246-3235
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1246-4442
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1246-3236
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.02mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(32uL，0.42mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲 基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[(6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1247-3237
-4-酮(5.4mg，34.0%)。觀測之m/z：755.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.85(dd，J=5.8，1.9Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.46(dt，J=16.0，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.27(dd,J=7.3，2.0Hz，3H)，4.03(s，3H)，3.95-3.85(m，5H)，3.65(d，J=7.4Hz，0H)，3.58(d，J=1.2Hz，4H)，3.31-3.22(m，2H)，2.80(t，J=6.3Hz，1H)，2.65-2.55(m，0H)，2.39-2.26(m，2H)，2.29-2.14(m，3H)，1.95(t，J=10.1Hz，1H)，1.88-1.78(m，1H)。
實施例450：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1247-3238
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1247-4443
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1247-3239
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1247-4444
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基 -吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1248-3240
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在THF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(7mg，0.05mmol)和5-(胺甲基)-3,3-二氟-吡咯啶-2-酮(12mg，0.08mmol)，並將反應物在60℃下攪拌2小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1248-3241
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(21mg，89.0%)。原樣用於下一步。觀測之m/z：865.2[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1248-3242
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1248-4445
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1248-3243
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(21mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(93uL，1.21mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[外消旋-(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4,4-二氟-5-側氧基-吡咯啶-2-基)甲胺 基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1249-3244
-4-酮(8.00mg，43.1%)。觀測之m/z：765.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.84(d，J=1.9Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dd，J=7.6，1.7Hz，2H)，7.52-7.41(m，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30(d，J=7.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，4.05(s，3H)，4.04(d，J=2.9Hz，2H)，3.94(d，J=3.0Hz，3H)，3.84(s，1H)，3.59(s，3H)，2.95-2.86(m，3H)，2.82(dd，J=12.4，6.7Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.40-2.29(m，4H)。
實施例451：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1249-3245
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1249-4670
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1249-3246
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1249-4447
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1249-3247
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(7.4mg， 0.05mmol)和(5S)-5-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(10.48mg，0.08mmol)並將反應物在60℃下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1250-3248
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，65.2%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：843.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1250-3249
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1250-4448
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1250-3250
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(68uL，0.89mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1250-3251
-4-酮(8.3mg，63%)。觀測之m/z：745.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.88(s，1H)，7.81(d，J=7.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.46(dt，J=18.3，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，4.08(s，4H)，4.05-4.02(m，3H)，3.97(d，J=14.1Hz，1H)，3.80(d，J=6.9Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.95(d，J=18.7Hz，4H)，2.45-2.23(m，7H)，1.97-1.69(m，4H)。
實施例460：2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1251-3252
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1251-4449
N-[[6-[3-[3-[2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1251-3253
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1251-4671
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1251-3254
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在DMF(0.4mL)中。向該懸浮液加入1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙烯酮，HCl(13mg，0.07mmol)和碳酸鉀(10mg，0.07mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[3- [3-[2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1252-3255
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，85.4%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：855.2[M+H]+。
2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1252-3256
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1252-4451
向N-[[6-[3-[3-[2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1252-3257
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(80uL，1.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到2-[(2-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1252-3258
-4-酮(5.6mg，35.2%)。觀測之m/z：747.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.33(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.63(ddd，J=7.8，3.6，1.7Hz，2H)，7.47(dt，J=21.4，7.7Hz，2H)，7.41-7.29(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J=2.6Hz，2H)，4.07(s，5H)，4.02-3.94(m，1H)，3.81(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，3.55(s，3H)，3.13-2.99(m，2H)，2.46-2.31(m，3H)，1.84(s，3H)。
實施例461：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1253-3259
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1253-4452
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1253-3260
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1253-4453
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1253-3261
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在DMF(0.4mL)中。向該懸浮液加入碳酸鉀(10mg，0.07mmol)和2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇(8.5mg，0.07mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-4-側氧基 -吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1254-3262
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，87.9%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：830.4[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1254-3263
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1254-4454
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1254-3264
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(83uL，1.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1254-3265
-4-酮(6mg，37.9%)。觀測之m/z：730.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.88(s，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=7.6Hz，2H)，7.47(dt，J=16.1，7.7Hz，2H)，7.36(d，J=7.7Hz，1H)，7.29(s，3H)，4.23(s，2H)，4.05(s，3H)，4.02-3.92(m，5H)，3.83(s，3H)，3.51(s，3H)，2.90(s，2H)，2.79(t，J=8.0Hz，1H)，2.40-2.29(m，3H)，1.85(s，1H)，1.15(s，6H)。
實施例468：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(6-羥基-2- 氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1255-3266
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1255-4455
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1255-3267
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1255-4456
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1255-3268
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(7.6uL，0.05mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在DMF(0.4mL)中。向該懸浮液加入碳酸鉀(10mg，0.07mmol)和2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇，HCl(11mg，0.07mmol)。將反應物加熱至60℃，持續3小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1255-3269
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，78%)。將材料原樣用於下一步。觀測之m/z：830.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1256-3270
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1256-4457
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1256-3271
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(18mg，0.02mmol)的DCM(0.1mL)的溶液加入TFA(33uL，0.43mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1256-3272
-4-酮(11mg，69.5%)。觀測之m/z：728.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(s，2H)，7.45(d，J=17.5Hz，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.27(s，3H)，4.10(s，1H)，4.04(d，J=3.3Hz，3H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，3.66-3.55(m，4H)，3.52(d，J=3.3Hz，3H)，2.86(s，2H)，2.53(s，2H)，2.34(s，3H)，2.06(s，2H)，1.84(s，1H)。
實施例469：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1256-3273
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1257-4458
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1257-3274
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1257-4459
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1257-3275
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.3uL，0.03mmol)和三乙胺(11uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11mg，0.08mmol)和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇，HCl(10mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1257-3276
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，73.1%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀察到的804.2[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜 環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1258-3277
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1258-4460
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1258-3278
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(81uL，1.06mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1258-3279
-4-酮(7mg，47.0%)。觀測之m/z：702.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.83(d，J=1.9Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(dt，J=7.8，2.0Hz，2H)，7.46(dt，J=19.2，7.7Hz，2H)，7.35(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.32-7.23(m，3H)，4.05(s，4H)，3.97-3.90(m，1H)，3.87(s，2H)，3.58(s，3H)，3.54(d，J=8.0Hz，2H)，2.93(s，2H)，2.42-2.26(m，3H)，1.86(d，J=10.4Hz，1H)，1.49(s，3H)。
實施例470：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1258-3280
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1258-4461
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-氰基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1259-3281
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1259-4462
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1259-3282
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入三乙胺(11uL，0.08mmol)和甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11mg，0.08mmol)和3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈，HCl(10mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-氰基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1259-3283
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，72.3%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：811.3[M+H]+。
1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1259-3284
-2-基]甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 110103685-A0202-12-1260-4463
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-氰基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1260-3285
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(75uL，0.99mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1260-3286
-2-基]甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈(8.6mg，61%)。觀測之m/z：711.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.82(d，J=1.9Hz，1H)，7.78(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(ddd，J=7.8，4.1，1.7Hz，2H)，7.45(dt，J=19.1，7.7Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.04(s，3H)，3.96(d，J=34.1 Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.73(d，J=7.4Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.40(d，J=7.4Hz，2H)，2.89(s，2H)，2.45-2.24(m，3H)，1.86(d，J=10.5Hz，1H)，1.63(s，3H)。
實施例476：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1260-3287
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1261-4464
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1261-3288
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1261-4465
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1261-3289
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11mg，0.08mmol)和(4S)-4-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(9mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1261-3290
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，70.7%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：829.2[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯 啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1262-3291
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1262-4673
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1262-3292
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(74uL，0.96mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1262-3293
-4-酮(4.80mg，34.1%)。觀測之m/z：729.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.84(s，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dd，J=7.7，1.7Hz，2H)，7.46(dt，J=18.0，7.7Hz，2H)，7.35(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.04(s，3H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56-3.49(m，1H)，3.18(dd，J=10.1，5.3Hz，1H)，2.92-2.77(m，4H)，2.70(s，1H)，2.48(dd，J=16.9，8.6Hz，1H)，2.40-2.28(m，3H)，2.16(dd，J=16.9，6.5Hz，1H)，1.91-1.77(m，1H)。
實施例477：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1262-3294
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1263-4467
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1263-3295
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1263-4468
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1263-3296
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入丙烷-2-胺(22uL，0.27mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1263-3297
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，75.8%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：776.1[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1263-3298
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1264-4469
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1264-3299
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(79uL，1.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1264-3300
-4-酮(6.1mg，43.8%)。觀測之m/z：676.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)；δ 7.90-7.85(m，1H)，7.77(d，J=7.3Hz，1H)，7.63(dd，J=7.8，1.7Hz，2H)，7.46(dt，J=14.9，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，4.23-4.18(m，2H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.54(s，3H)，2.82(s，1H)，2.34(dt，J=15.7，8.3Hz，3H)，1.83(s，1H)，1.31(d，J=6.3Hz，6H)。
實施例479：2-[(三級丁基胺基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1264-3301
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1264-4470
N-[[6-[3-[3-[2-[(三級丁基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1264-3302
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1265-4471
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1265-3303
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11.4uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入2-甲基丙烷-2-胺(22uL，0.27mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的固體，得到N-[[6-[3-[3-[2-[(三級丁基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1265-3304
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，74.4%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：790.1[M+H]+。
2-[(三級丁基胺基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1265-3305
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1265-4472
向N-[[6-[3-[3-[2-[(三級丁基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1265-3306
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(78uL，1.01mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到2-[(三級丁基胺基)甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯 -3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1266-3307
-4-酮(6.7mg，48.0%)。觀測之m/z：688.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.89(d，J=1.8Hz，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.63(d，J=7.7Hz，2H)，7.46(dt，J=13.8，7.7Hz，2H)，7.34(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，4.16(s，2H)，4.03(s，3H)，3.89(s，2H)，3.57(s，3H)，2.78(s，1H)，2.32(q，J=8.8Hz，3H)，1.83(s，1H)，1.35(s，9H)。
實施例482：2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1266-3308
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1266-4674
2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1266-3309
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1266-4474
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1266-3310
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03 mmol)和三乙胺(11uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11.3mg，0.08mmol)和2-胺基乙酸甲酯HCl(10.3mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1267-3311
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯(18mg，72.9%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：804.3[M+H]+。
2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1267-3312
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1267-4475
向2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1267-3313
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯(12mg，0.01mmol)的DCM(0.4mL)的溶液加入TFA(57uL，0.75mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1267-3314
-2-基]甲胺基]乙酸甲酯(4.1mg，39.0%)。觀測之m/z：704.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.84(s，1H)，7.79(d，J=7.4Hz，1H)，7.63(dd，J=7.7，1.7Hz，2H)，7.52-7.40(m，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.32-7.21(m，3H)，4.05(s，4H)，4.04-3.99(m，2H)，3.93(s， 2H)，3.66(s，3H)，3.60(s，4H)，2.91(s，1H)，2.36(dd，J=12.1，4.0Hz，3H)。
實施例486：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1268-3315
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1268-4675
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1268-3316
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1268-4477
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1268-3317
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2uL，0.02mmol)和三乙胺(8.6uL，0.06mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(85mg，0.06mmol)和4-胺基環己醇(7mg，0.06mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1268-3318
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯 (16mg，94.2%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。m/z：828.2[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1269-3319
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1269-4478
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1269-3320
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(16mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(74uL，0.96mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[(4-羥基環己基)胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1269-3321
-4-酮(7.6mg，54.0%)。%)。m/z：732.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.89(s，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dd，J=7.8，1.7Hz，2H)，7.47(dt，J=17.5，7.6Hz，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29(ddd，J=13.0，6.1，2.4Hz，3H)，4.27(s，2H)，4.10(s，2H)，4.06(s，3H)，3.96(s，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.53(s，3H)，2.99(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18(d，J=11.6Hz，2H)，2.04(d，J=11.8Hz，2H)，1.86(s，1H)，1.48-1.26(m，4H)。
實施例487：2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1269-3322
-2-基]甲胺基]乙酸
Figure 110103685-A0202-12-1270-4479
2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1270-3323
-2-基]甲胺基]乙酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1270-4480
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1270-3324
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11.4uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11mg，0.08mmol)和2-胺基乙酸三級丁酯(11mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1270-3325
-2-基]甲胺基]乙酸三級丁酯(16mg，69.3%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。m/z：846.1[M+H]+。
2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯 并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1271-3326
-2-基]甲胺基]乙酸
Figure 110103685-A0202-12-1271-4481
向2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1271-3327
-2-基]甲胺基]乙酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入TFA(68uL，0.89mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1271-3328
-2-基]甲胺基]乙酸(8mg，65.4%)。m/z：690.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.93(s，1H)，7.85(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=7.7Hz，2H)，7.53-7.40(m，2H)，7.40-7.24(m，4H)，4.43(s，2H)，4.22(s，2H)，4.08(s，3H)，4.01(s，1H)，3.67(s，2H)，3.49(s，3H)，3.12(t，J=5.7Hz，2H)，2.43-2.32(m，3H)，1.88(s，1H)。
實施例495：3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1271-3329
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1271-4482
3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯 啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1272-3330
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1272-4483
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1272-3331
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11.4uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11.3mg，0.08mmol)和3-胺基-2,2-二甲基-丙酸甲酯HCl(14mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1272-3332
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯(17mg，73.6%)。m/z：848.1[M+H]+。將材料原樣使用，而無需任何純化。
3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1272-3333
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1272-4484
向3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1273-3334
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯(17mg，0.02mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(31uL，0.40mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1273-3335
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯(7.9mg，52.7%)。m/z：747.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.82(d，J=1.8Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(ddd，J=7.7，3.5，1.7Hz，2H)，7.45(dt，J=15.7，7.6Hz，2H)，7.34(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，4.02(s，3H)，3.88(d，J=3.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.58(d，J=4.4Hz，6H)，2.80(s，2H)，2.76(t，J=6.5Hz，2H)，2.41-2.22(m，3H)，1.16(s，6H)。
實施例503：3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1273-3336
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸
Figure 110103685-A0202-12-1273-4485
向3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1273-3337
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯(6.7mg，0.01mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入氫氧化鋰(0.6mg，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC (乙腈：水)純化殘餘物，得到3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1274-3338
-2-基]甲胺基]-2,2-二甲基-丙酸(4.1mg，62.4%)。m/z：732.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.91(s，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.46(dt，J=14.7，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.5，1.6Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，4.20(s，2H)，4.02(s，3H)，3.86(d，J=14.0Hz，3H)，3.55(s，3H)，2.98(s，2H)，2.75(t，J=6.4Hz，2H)，2.43-2.24(m，3H)，1.23(s，6H)。
實施例496：1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1274-3339
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1274-4486
1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1274-3340
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1274-4487
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基 -吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1275-3341
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(2.5uL，0.03mmol)和三乙胺(11.4uL，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(11.30mg，0.08mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯，HCl(12.4mg，0.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1275-3342
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(18mg，79.4%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。m/z：832.0[M+H]+。
1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1275-3343
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1275-4488
向1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1275-3344
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(18mg，0.02mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(33uL，0.43mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1275-3345
-2-基]甲基]氮雜環 丁烷-3-羧酸甲酯(8.7mg，55.0%)。m/z：730.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.82(d，J=1.9Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.62(dt，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.45(dt，J=16.6，7.6Hz，2H)，7.34(dd，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.25(dt，J=7.5，2.7Hz，3H)，4.02(s，3H)，3.86(d，J=3.7Hz，3H)，3.75(s，2H)，3.71(s，4H)，3.67(d，J=7.8Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.52(t，J=7.2Hz，3H)，3.41(q，J=7.6Hz，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.38-2.23(m，3H)。
實施例505：1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1276-3346
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1276-4489
向1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1276-3347
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(7.7mg，0.01mmol)在THF(0.4mL)和水(0.1mL)中的溶液加入氫氧化鋰(0.8mg，0.03mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1276-3348
-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸(3mg，39.7%)。m/z：718.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.87(d，J=1.8Hz，1H)，7.79(d，J=7.4Hz，1H)，7.63(d，J=7.6Hz，2H)，7.46(dt，J=17.9，7.6Hz，2H)，7.36(d，J=7.2Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，4.19(s，2H)，4.05(s， 8H)，3.92(d，J=8.5Hz，3H)，3.52(s，3H)，2.93(s，2H)，2.36(d，J=9.4Hz，3H)。
實施例504：(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1277-3349
-2-基]甲胺基]丙酸酯
Figure 110103685-A0202-12-1277-4490
(2R)-2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1277-3350
-2-基]甲胺基]丙酸甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1277-4491
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1277-3351
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(27mg，0.04mmol)的DCM(0.4mL)溶液加入甲磺醯基氯(3.4uL，0.04mmol)和三乙胺(15uL，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(15mg，0.11mmol)和(2R)-2-胺基丙酸甲酯，HCl(15.41mg，0.11mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集形成的固體，得到(2R)-2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶 基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1278-3352
-2-基]甲胺基]丙酸甲酯(27mg，89.6%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。m/z：818.0[M+H]+。
(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1278-3353
-2-基]甲胺基]丙酸酯
Figure 110103685-A0202-12-1278-4492
向(2R)-2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1278-3354
-2-基]甲胺基]丙酸甲酯(27mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(50uL，0.66mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1278-3355
-2-基]甲胺基]丙酸甲酯(15mg，54.9%)。m/z：718.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.20(s，3H)，7.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.82(d，J=1.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.50(t，J=7.6Hz，1H)，7.44(t，J=7.7Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.35(d，J=7.5Hz，1H)，7.27(dt，J=5.2，2.4Hz，2H)，4.25(d，J=2.1Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.06-3.98(m，1H)，3.91(d，J=1.9Hz，2H)，3.62(d，J=8.6Hz，6H)，3.58-3.52(m，1H)，3.19-3.11(m，2H)，2.41-2.36(m，2H)，1.35(d，J=7.1Hz，3H)。
實施例507：(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3- 甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1279-3356
-2-基]甲胺基]丙酸
Figure 110103685-A0202-12-1279-4493
向(2R)-2-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1279-3357
-2-基]甲胺基]丙酸甲酯(14mg，0.02mmol)在THF(0.4mL)和水(0.1mL)中的溶液加入氫氧化鋰(2mg，0.09mmol)。將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到(2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1279-3358
-2-基]甲胺基]丙酸(11.00mg，91.3%)。m/z：706.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.78(d，J=1.8Hz，1H)，8.66(d，J=7.5Hz，1H)，8.52(dd，J=13.3，7.8Hz，2H)，8.40-8.29(m，2H)，8.24(d，J=7.3Hz，1H)，8.18-8.08(m，3H)，4.81(s，4H)，4.66(d，J=3.2Hz，2H)，4.60(d，J=8.8Hz，1H)，4.39(s，3H)，4.25(q，J=6.9Hz，1H)，4.03(p，J=1.6Hz，3H)，3.59-3.45(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.18(d，J=7.0Hz，3H)。
實施例465：6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1279-3359
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1279-4494
6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1280-4496
向4,6-二氯-2-甲氧基煙鹼醛(4.9g，23.8mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.17g，22.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1280-3360
烷/水(5：1，60mL)中的混合物加入碳酸銫(23.3g，71.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.37g，1.19mmol)，並在100℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(2×200ml)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將殘餘物與EtOAc/石油醚(1/5,60mL)一起研製0.5小時，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛(5.3g，產率62%)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(s，1H)，7.94(d，J 1=1.6，J 2=8，Hz，1H)，7.67(d，J 1=1.6，J 1=7.6，Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45(t，J=8Hz，1H)，4.02(s，3H)。
4-氯-6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1280-4495
向6-(3-溴-2-氯苯基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛(1.3g，3.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.65g，6.48mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1280-3361
烷(12mL)中的混合物加入乙酸鉀(707mg，7.2mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(263mg，0.36mmol)。將混合物在95℃下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-8% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到4-氯-6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(800mg，產率54%)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，7.57(d，J 1=1.2，J 2=7.6，Hz，2H)， 7.52(t，J=7.6Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.37(s，12H)。
6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛
Figure 110103685-A0202-12-1281-4497
向4-氯-6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(800mg，1.96mmol)、1,3-二溴-2-氯-苯(1.59g，5.88mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1281-3362
烷/水(6：1，21mL)中的混合物加入碳酸銫(1.92g，5.88mmol)和四(三苯基膦)鈀(113mg，0.1mmol)。將混合物在N2中在100℃下攪拌1.5小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-8% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛(380mg，產率41%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，7.88(d，J 1=2，J 2=7.6，Hz，1H)，7.78(d，J 1=1.6，J 2=7.6，Hz，1H)，7.61(t，J=7.6Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J 1=1.6，J 2=7.6，Hz，1H)，7.44(d，J=2.4，Hz，1H)，7.42(d，J=7.6，Hz，1H)，4.04(s，3H)。
(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1281-4498
向6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基煙鹼醛(600mg，1.27mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(383mg，2.54mmol)和原甲酸三甲酯(2mL)在DCM(30mL)中的混合物加入乙酸鈉(417mg，5.09mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(160mg，2.54mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'- 二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(724mg，粗製物，m/z：570[M+H]+)，為白色液體。將粗產物直接使用，而無需任何純化。
((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1282-4499
向(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(724mg，1.27mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(887mg，4.07mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入三乙胺(0.44mL，3.18mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-8% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(630mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.87(d，J 1=2，J 2=7.6，Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57(t，J=7.6Hz，1H)，7.46-7.38(m，4H)，4.68-4.57(m，2H)，3.93(s，3H)，3.76(s，1H)，3.27(s，1H)，2.20-2.02(m，4H)，1.67(s，1H)，1.43-1.27(m，9H)。
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1282-4676
向((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氯-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(600mg，0.89mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(455mg，1.79mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1283-3363
烷(15mL)中的混合物加入乙酸鉀(267mg，2.69mmol)和[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(73.15mg，0.09mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌1小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-8% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(550mg，產率86%)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.80(s，1H)，7.73-7.72(m，2H)，7.59(t，J=8Hz，1H)，7.52-7.44(m，4H)，4.73-4.63(m，2H)，3.98(s，3H)，3.82-3.81(m，1H)，3.32(s，1H)，2.25-2.07(m，4H)，1.73(s，1H)，1.53-1.32(m，21H)。
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1283-3364
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(R)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1283-4501
向6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1283-3365
-4(3H)-酮(110mg，0.43mmol)和((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(458mg，0.64mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1283-3366
烷/水(10：1，5.5mL)中的混合物加入磷酸鉀(271mg，1.28mmol)和二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(27.8mg，0.04mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基 -3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1284-3367
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(R)-三級丁酯(280mg，產率85%)，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.00(d，J=1.6Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.59-7.40(m，5H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，7.26(d，J=1.6Hz，1H)，5.88(t，J=6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.52(d，J=6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，1H)，3.53(s，3H)，3.27(s，1H)，2.22-2.02(m，4H)，1.68(s，1H)，1.43-1.27(m，9H)。
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1284-3368
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1284-4701
將((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1284-3369
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(R)-三級丁酯(260mg，0.34mmol)和Dess-Martin(287mg，0.68mmol)在DCM(3mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1284-3370
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(170mg，觀測之m/z：765[M+H]+)。
((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1284-3371
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1285-4503
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1285-3372
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(100mg，0.13mmol)和(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇，HCl(53.9mg，0.39mmol)在DCM/MeOH(1：1，6mL)中的混合物加入乙酸鈉(32mg，0.39mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(24.6mg，0.39mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH=6：1)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1285-3373
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60mg，觀測之m/z：850[M+H]+)，為白色固體。
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1285-3374
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1285-4677
向((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1285-3375
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(55mg，0.06mmol)在THF(5 mL)中的混合物加入TFA(2mL，27.01mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1286-3376
-4(3H)-酮(7.4mg，產率15%，觀測之m/z：750[M+H]+)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d,J=2Hz,1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.57-7.55(m，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.40(s，1H)，7.34(dd,J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz,1H)，7.24(d,J=1.6Hz,1H)，4.69(s，1H)，3.96(s，3H)，3.87(s,2H)，3.70(s,2H)，3.63-3.62(m，1H)，3.55(s，3H)，2.57-2.55(m，2H)，2.16-2.07(m，5H)，1.73-1.66(m，3H)，1.25(s，3H)。
實施例395：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1286-3377
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1286-4505
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1286-3378
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1286-4506
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二 氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1287-3379
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.27mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.07g，0.82mmol)和2-(甲胺基)乙醇(0.04g，0.55mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.55mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1287-3380
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.25g，粗製物，觀測之m/z：790.1[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1287-3381
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1287-4507
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1287-3382
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.25g，0.32mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三氟乙酸(2.50mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1287-3383
-4(3H)-酮鹽，為白色固體(10.9mg，產率4%，觀測之m/z：690.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.84(d，J=2.0Hz，1H)，7.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.65(dd，J=0.8Hz，J=7.6 Hz，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.38(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.30-7.28(m，3H)，4.06(s，3H)，3.97-3.88(m，3H)，3.72-3.69(m，7H)，2.86-2.77(m，2H)，2.71(t，J=5.6Hz，2H)，2.40-2.30(m，6H)，1.90-1.81(m，1H)；
實施例436：6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1288-3384
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1288-4508
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1288-3385
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1288-4509
向(S)-1-(甲胺基)丙-2-醇(0.54g，0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1288-3386
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.20mmol)、4A分子篩(0.02g，0.20mmol)和冰醋酸(0.05mL)。將混合物脫氣，並用N2吹掃並在N2氣壓中在25℃下攪拌11.5小時。加入氰基硼氫化鈉(0.02g，0.41mmol)，並將混合物在25℃下攪拌12小時。加入硼氫化鈉(0.01g，0.41mmol)，並將混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1289-3387
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(0.3g，粗製物，觀測之m/z：804.2[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1289-3388
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1289-4678
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-羥丙基]-甲基-胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1289-3389
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.3g，0.37mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(1.5mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1289-3390
-4(3H)-酮，為白色固體(39.3mg，觀測之m/z：704.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.95(s，1 H)，7.91(d，J=7.6Hz，1 H)，7.68-7.66(m，2 H)，7.54(t，J=7.6Hz，1 H)，7.48(t，J=7.8Hz，1 H)，7.43-7.39(m，2 H)，7.36(d，J=2.0Hz，1 H)，7.31(dd，J=1.4Hz，J=6.0Hz，1 H)，4.40-4.33(m，3 H)，4.13-4.08(m，4 H)，3.70-3.66(m，1 H)，3.63-3.50(m，4 H)，3.29-3.27(m，2 H),3.15-3.00(m，3 H)，2.46-2.37(m，3 H)，2.17(s，2 H)，1.95-1.92(m，1 H)，1.27(d，J=6.0Hz，3 H)。
實施例405：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1290-3391
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1290-4511
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1290-3392
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1290-4512
向1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(0.05g，0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1290-3393
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.20mmol)、分子篩包4A粉末(40mg)和冰醋酸(0.05mL)。將混合物脫氣，並用N2吹掃，並在N2氣壓中在25℃下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(0.02g，0.41mmol)，並將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1290-3394
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.32g，粗製物，觀測之m/z：804.3[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1291-3395
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1291-4513
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1291-3396
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.32g，0.39mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入三氟乙酸(1mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1291-3397
-4(3H)-酮，為白色固體(35.7mg，產率12%，觀測之m/z：704.2[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.88(d，J=2.0Hz，1 H)，7.84(d，J=7.6Hz，1 H)，7.66-7.64(m，2 H)，7.54-7.45(m，2 H)，7.40(dd，J=1.6Hz,J=6.0Hz，1 H)，7.35-7.28(m，3 H)，4.13-4.09(m，7 H)，3.99-3.97(m，1 H)，3.62(s，3 H),3.03-2.97(m，2 H)，2.83(s，2 H)，2.44-2.35(m，3 H)，1.94-1.86(m，1 H)，1.29(s，6 H)。
實施例481：(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1291-3398
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1292-4514
(S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丁酸
Figure 110103685-A0202-12-1292-4515
向(S)-4-胺基-3-羥基丁酸(800mg，6.72mmol)和三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(2.20g，10.1mmol)的甲醇(10mL)溶液加入三乙胺(1.40mL，10.07mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，得到(S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丁酸(2g，粗製物)，為白色固體。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，D2O)：δ 4.00-3.94(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，3.03-3.01(m，1H)，2.38-2.35(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)，1.35(s，9H)。
(4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1292-4702
向(S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丁酸(500mg，2.28mmol)在DCM(15mL)中的混合物加入TEA(1.15g，11.40mmol，1.59mL)和[二甲胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨；六氟磷酸鹽(1.04g，2.74mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入N-甲基甲胺，HCl(558mg，6.84mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(15mL)稀釋，並用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到(4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(350mg，半純化產物，觀測之m/z：247[M+H]+)，為黃色油狀物。
(S)-4-胺基-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1293-4517
向(4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(500mg，2.03mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入TFA(5mL，67.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到(S)-4-胺基-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺(500mg，粗製物)，為黃色油狀物。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1293-3399
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1293-4518
向(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1293-3400
-2-甲醛(150mg，0.21mmol)和(S)-4-胺基-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺(150mg，1.03mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入乙酸鈉(50.5mg，0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(39mg，0.62mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH=6：1)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1293-3401
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40mg，觀測之m/z：861[M+H]+)，為白色固體。
(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基 吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1294-3402
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1294-4519
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1294-3403
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.04mmol)的DCM(3.5mL)溶液加入TFA(3.50mL，47.3mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1294-3404
-2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺(3mg，產率9%，觀測之m/z：761[M+H]+)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(d,J=1.2Hz，1H)，7.83(d,J=7.6Hz,1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.54(t,J=7.6Hz,1H)，7.49(t,J=7.6Hz,1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.34(d,J=8Hz,1H)，7.28(d,J=7.6Hz,1H)，7.23(d,J=2Hz,1H)，4.76(d,J=4.4Hz,1H)，3.96(m，1H)，3.93(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，2H)，3.65(s,1H)，3.55(s,3H)，2.95(s，3H)，2.79(s，3H)，2.43-2.41(m，3H)，2.15-2.09(m，6H)，1.71-1.69(m，1H)，1.24(s，1H)，1.15(s，2H)。
實施例437：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1294-3405
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1295-4520
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1295-3406
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1295-4521
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1295-3407
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(170mg，0.23mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物加入3-氟丙烷-1-胺，HCl(36.9mg，0.33mmol)和乙酸鈉(95.3mg，1.16mmol)。在11小時之後，加入氰基硼氫化鈉(29.2mg，0.46mmol)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10mL)稀釋，並用DCM(20ml)萃取。將有機層濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1295-3408
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(150mg，粗製物)，將其使用，而無需進一步純化。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1295-3409
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1296-4522
將((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1296-3410
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(150mg，0.19mmol)和TFA(1mL，13.5mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1296-3411
-4(3H)-酮，為白色固體(18mg，產率12%)。觀測之m/z：691[M]+，693[M+2]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1 H)，7.98(d，J=1.6Hz，1 H)，7.84(d，J=7.2Hz，1 H)，7.73-7.66(m，3 H)，7.57-7.47(m，2 H)，7.44-7.42(m，1 H)，7.35-7.33(m，1 H)，7.29(d，J=7.6Hz，1 H)，7.24(d，J=1.6Hz，1 H)，4.57(t，J=6.4Hz，1 H)，4.45(d，J=6.0Hz，1 H)，3.93(s，3 H)，3.80(s，2 H)，3.77(s，2 H)，3.54(s，3 H)，2.71(t，J=6.8Hz，3 H)，2.61(d，J=6.0Hz，2 H)，2.16-2.09(m，3 H)，1.87-1.77(m，2 H)，1.72-1.70(m，1 H)。
實施例465：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1296-3412
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1296-4523
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲 基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1297-3413
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1297-4680
在室溫下在N2中向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1297-3414
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.14g，0.19mmol)和3,3-二氟丙烷-1-胺，HCl(0.05g，0.38mmol)在DCM(3mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.05g，0.57mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入硼氫化鈉(0.04g，0.57mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1297-3415
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為粗製黃色膠狀物(0.3g，粗製物，m/z：810[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1297-3416
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1297-4681
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1297-3417
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.3mmol)在DCM(0.6mL)中的混合物加入 三氟乙酸(1.5mL，20.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1298-3418
-4(3H)-酮，為白色固體(10.5mg，產率3%，觀測之m/z：710[M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.99(d，J=2Hz,1H)，7.87-7.85(m,1H)，7.74-7.67(m,3H)，7.58-7.44(m,3H)，7.36-7.30(m，2H)，7.25(d,J=2Hz，1H)，6.30-6.00(m,1H)，3.95(s,3H)，3.81-3.70(m,4H)，3.54(s，3H)，2.75(t，J=6Hz，2H)，2.76-2.65(m，3H)，2.17-1.97(m，5H)，1.74-1.72(m，1H)。
實施例406：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1298-3419
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1298-4526
((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1298-3420
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1298-4527
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1298-3421
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15 g,0.2mmol)在DCM(4mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.04g，0.51mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-胺，HCl(0.06g，0.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.41mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1299-3422
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：828.3.1[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1299-3423
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1299-4528
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1299-3424
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.24mmol)的DCM(2mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1299-3425
-4(3H)-酮，為黃色固體(34.3mg，產率18%，觀測之m/z：728.1[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(d，J=1.6Hz，1H)，7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.65(dd，J=1.6Hz，J=8Hz，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.39(dd，J=1.6Hz，J=6Hz，1H)，7.34-7.28(m，3H)，4.14-4.05(m，5H)，3.95(s，3H)，3.60(s，3H)，3.04-2.94(m，4H)，2.51-217(m，5H)，1.93-1.85(m，1H)
實施例478：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1300-3426
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1300-4529
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1300-3427
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1300-4530
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1300-3428
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(40mg，52.2umol)和1-胺基-2-甲基-丙-2-醇(14mg，157umol)在DCM/MeOH混合物(1：1，4mL)中的混合物加入乙酸鈉(13mg，157umol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入氰基硼氫化鈉(10mg，157umol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1300-3429
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(40mg，粗製物，觀測之m/z：838[M+H]+)，為黃色油狀物。將粗產物直接用於下一步。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡 咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1301-3430
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1301-4531
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1301-3431
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(40mg，47.7umol)的DCM(1mL)溶液加入TFA(2mL，27mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1301-3432
-4(3H)-酮(3.6mg，產率9%，觀測之m/z：738[M+H]+)，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.95(s,1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.55(t,J=7.6Hz,1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.37(t,J=1.6Hz,1H)，7.31(dd,J 1=1.6Hz,J 1=7.6Hz,1H)，4.50-4.45(m,3H)，4.15(s，3H)，4.08-4.06(m，1H)，3.56(s，3H)，3.27-3.15(m，4H),3.46-3.38(m，3H)，1.94-1.92(m，1H)，1.40(s，6H)。
實施例466：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1301-3433
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1301-4532
((6-(2,2’-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1302-3434
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1302-4533
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1302-3435
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.14g，0.19mmol)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-胺，HCl(0.07g，0.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.05g，0.57mmol)。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.04g，0.57mmol)，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1302-3436
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色膠狀物(280mg，粗製物，觀測之m/z：856[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1302-3437
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1302-4534
向((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-4-側氧基-2-(((3,3,3-三氟- 2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1303-3438
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.28g，0.33mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1303-3439
-4(3H)-酮，為白色固體(64.2mg，產率24%，觀測之m/z：756[M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.00-7.97(m,1H)，7.90(d，J=7.2Hz,1H)，7.73(d，J=8Hz，d，J=1.6Hz,1H)，7.67(d，J=7.6Hz，d，J=1.6Hz,1H)，7.63(bs,1H)，7.57(t，J=7.6Hz,1H)，7.52-7.44(m,2H)，7.36-7.33(m,2H)，7.24(d，J=2Hz,1H)，4.03-3.79(m,8H)，3.55-3.52(m,3H)，2.88(br s,2H)，2.71(s,2H)，2.22-2.09(m,3H)，1.77-1.75(m,1H)，1.08(s,6H)。
實施例462：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1303-3440
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1303-4535
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1303-3441
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1304-4536
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1304-3442
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.2mmol)的DCM(30mL)溶液加入4Å MS(0.15g)、2-氟-2-甲基-丙烷-1-胺，HCl(0.05g，0.4mmol)和乙酸鈉(0.03g，0.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.4mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1304-3443
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為白色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：806.3[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1304-3444
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1304-4682
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1304-3445
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.17mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(1.2mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2- (((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1305-3446
-4(3H)-酮，為白色固體(33mg，產率25%，觀測之m/z：706.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.83-7.86(m，2H)，7.66(dd，J=1.6Hz，J=8Hz，2H)，7.44-7.54(m，2H)，7.40(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.35(d，J=7.2Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，3.98-4.17(m，8H)，3.65(s，3H)，2.87-3.15(m，4H)，2.36-2.46(m，3H)，1.90-1.91(m，1H)，1.46(s，3H)，1.37(s，3H)。
實施例463：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1305-3447
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1305-4538
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1305-3448
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1305-4539
向(S)-三級丁基((4-氯-6-(2,2’-二氯-3’-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1305-3449
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.2mmol)的DCM(30mL)溶液加入4Å MS(0.15g)、(1-氟環丙基)甲胺，HCl(0.05g，0.4mmol)和乙酸鈉(0.03g，0.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.4mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應 混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1306-3450
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁基酯，為白色固體(0.2g，粗製物，觀測之m/z：804.3[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1306-3451
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1306-4683
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1306-3452
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g，0.19mmol)的DCM(1mL)溶液加入TFA(1.3mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1306-3453
-4(3H)-酮，為白色固體(34mg，產率25%，觀測之m/z：704.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.83-7.87(m，2H)，7.66(dd，J=1.6Hz，J=7.2Hz，2H)，7.44-7.54(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28-7.35(m，3H)，3.98-4.20(m，8H)，3.61(s，3H)，3.13-3.19(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，2.35-2.45(m，3H)，1.86-1.92(m，1H)，0.99-1.12(m，2H)，0.77(q，J=7.2Hz，2H)。
實施例480：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三
Figure 110103685-A0202-12-1307-3454
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1307-4541
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1307-3455
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1307-4542
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1307-3456
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.1g，0.15mmol)的DCM(4mL)溶液加入4A分子篩(0.5g)、3-甲基氮雜環丁烷-3-醇、HCl(0.025g，0.20mmol)和乙酸鈉(0.02g，0.25mmol)。將混合物在25℃下攪拌11小時。加入氰基硼氫化鈉(0.015g，0.25mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1307-3457
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為白色固體(0.12g，粗製物，觀測之m/z：802.3[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1307-3458
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1308-4543
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1308-3459
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.12g，0.15mmol)的DCM(30mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1308-3460
-4(3H)-酮，為白色固體(9.50mg，產率8%，觀測之m/z：702.2[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.87-7.83(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.39(dd，J=7.6HzJ=1.6Hz，1H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，7.30-7.28(m，2H),4.14(m，2H)，4.09(s，3H)，4.00-3.96(m，3H)，3.64-3.59(m，5H)，3.41-3.36(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.42-2.35(m，3H)，1.94-1.85(m，1H)，1.52(s，3H)。
實施例473：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1308-3461
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1308-4544
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1308-3462
-6-基)- [1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1309-4545
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1309-3463
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.13g，0.18mmol)和3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-醇，HCl(0.03g，0.25mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.044g，0.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌7小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11g，0.53mmol)，並將混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1309-3464
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為淺黃色固體(0.25g，粗製物，m/z：814[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1309-3465
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1309-4546
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1309-3466
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.25g，0.31mmol)在CH2Cl2(1mL) 中的混合物加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1310-3467
-4(3H)-酮，為灰色固體(24mg，產率10%，觀測之m/z：714[M+H]+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.98(d，J=2Hz,1H)，7.84(d，J=7.6Hz,1H)，7.73(d，J=8Hz,J=1.6Hz,1H)，7.68-7.66(m,2H)，7.57-7.47(m,2H)，7.43(d，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.34(d，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.29(d，J=7.6Hz,1H)，7.24(d，J=1.6Hz,1H)，6.01(s,1H)，3.93(s,3H)，3.76(s,2H)，3.72(s,2H)，3.68-3.66(m,1H)，3.52(s,3H)，2.60(d，J=5.6Hz,2H)，2.18-2.08(m,3H)，1.79(s,6H)，1.76-1.68(m,1H)。
實施例490：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1310-3468
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1310-4547
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1310-3469
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1310-4548
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1311-3470
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(200mg，0.26mmol)和3-氟丙烷-1-胺，HCl(50mg，0.44mmol)在DCM/MeOH(1：1，6mL)中的混合物加入乙酸鈉(64.2mg，0.78mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(49.2mg，0.78mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH=5：1)純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1311-3471
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(110mg，觀測之m/z：826[M+H]+)，為白色固體。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1311-3472
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1311-4549
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1311-3473
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(100mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入TFA(2.0mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1311-3474
-4(3H)-酮(15.3mg，產率17%，觀測之m/z：726[M+H]+)，為白色固體。NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.87(d,J=1.6 Hz,1H),7.68-7.65(m，2H)，7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.42-7.39(m，1H),7.36(s，1H),7.30-7.28(m，2H),4.62(t,J=6Hz,1H),4.50(t,J=6Hz,1H)，4.07(s，3H)，4.03(s，2H)，3.94(s，2H)，3.86-3.85(m，1H),3.60(s，3H),3.89(t,J=6.8Hz,1H)，2.73-2.70(m，2H),2.37-2.28(m，3H),2.01-1.84(m，2H)，1.81(m，1H)。
實施例491：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1312-3475
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1312-4550
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1312-3476
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1312-4551
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1312-3477
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.19g，0.25mmol)的DCM(38mL)溶液加入2-胺基乙醇(0.038g，0.62mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.5mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並純化殘餘物通過製備型TLC(SiO2，EA：MeOH=3：1)，得到 ((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1313-3478
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為白色固體(0.14g，粗製物，觀察到的)m/z：810.3[M+H]+。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1313-3479
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1313-4552
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1313-3480
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.12g，0.15mmol)的DCM(5mL)溶液加入三氟乙酸(5mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1313-3481
-4(3H)-酮，為白色固體(15.2mg，產率11%，觀測之m/z：710.2[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.92(d，J=1.6Hz，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，4.34(s，2H)，4.17-4.15(m，2H)，4.09(s，3H)，3.91-3.84(m，3H)，3.56(s，3H)，3.19(br s，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.42-2.30(m，3H)，1.88-1.81(m，1H)。
實施例492：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1313-3482
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1314-4553
((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1314-3483
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1314-4554
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1314-3484
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.19g，0.25mmol)和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇，HCl(0.06g，0.50mmol)在DCM(30mL)和MeOH(1mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.06g,0.74mmol)。將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌11.5小時。加入氰基硼氫化鈉(0.03g，0.50mmol)，並將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過製備型TLC純化殘餘物，得到((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1314-3485
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.21g，產率89%，觀測之m/z：836.2[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1314-3486
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1315-4555
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1315-3487
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.20g，0.24mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入三氟乙酸(1mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1315-3488
-4(3H)-酮，為白色固體(61.9mg，觀測之m/z：736.2[M+H]+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.87(d，J=2.0Hz，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.53(t，J=7.6Hz，1H)，7.47(t，J=7.6Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.30-7.29(m，2H)，4.59(m，1H)，4.16(s，2H)，4.09(s，3H)，4.00(m，2H)，3.91(m，1H)，3.67-3.65(m，3H)，3.60(s，3H)3.50-3.43(m，1H)，2.89-2.86(m，2H)，2.40-2.30(m，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.53(s，3H)
實施例499：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1315-3489
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1315-4556
((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1316-4684
向6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(2g，4.4mmol)和(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.8g，5.3mmol)在DCM(15mL)中的混合物加入乙酸鈉(1.1g，13.2mmol)。在室溫下攪拌12小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.86g，8.8mmol)，並將混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。向該混合物加入二碳酸二三級丁酯(2.2g，10mmol)和三乙胺(1.7mL，12mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1.5小時。過濾混合物並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-65%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(2.2g，產率84%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。7.68(d，J=7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.56(t，J=7.2Hz，1H)，7.46-7.40(m，3H)，7.23(d，J=10Hz，1H)，4.54-4.39(m，2H)，3.97(s，3H)，3.77-3.76(m，1H)，3.33-3.30(m，2H)，2.16-2.06(m，3H)，1.72-1.64(m，1H)，1.40-1.28(m，9H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1316-4685
向((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.7g，2.6mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(2g，7.8mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1316-3490
烷(30 mL)中的混合物加入乙酸鉀(0.64g，6.5mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.1g，0.13mmol)。將混合物在110℃下攪拌6小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.5g，產率82%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ。7.64-7.62(d，J=5.2Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.52-7.22(m，2H)，7.21-7.20(m，1H)，7.03(d，J=9.6Hz，1H)，4.05-4.45(m，2H)，3.96(s，3H)，3.78-3.75(br s，1H)，3.39-3.19(m，2H)，2.26-2.08(m，3H)，1.71-1.66(m，1H)，1.43-1.41(m，21H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1317-3491
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1317-4559
將((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.7g，2.4mmol)、6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1317-3492
-4-酮(0.48g，1.9mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(60mg，93umol)、磷酸鉀(1.2g，5.6mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1317-3493
烷/水混合物(5：1，60mL)中的混合物在110℃下攪拌0.5小時。將混合物濃縮並通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,41三
Figure 110103685-A0202-12-1317-3494
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.2g，產率85%)，為黃色固體。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1318-3495
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1318-4560
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1318-3496
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1.2g，1.60mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入Dess-Martin高碘酸鹽(0.88g，2.1mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1318-3497
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(1g，產率83%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ。9.56(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，J=7.2Hz，1H)，7.56(d，J=7.2Hz，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.33-7.30(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.10(d，J=9.6Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，4.03-4.01(m，4H)，3.83-3.80(m，5H)，3.36-3.30(m，2H)，2.33-2.13(m，3H)，1.77-1.75(m，1H)，1.45-1.42(m，9H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1318-3498
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1319-4561
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1319-3499
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.4g，0.53mmol)和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇，HCl(0.1g，0.8mmol)在DCM/三甲氧基甲烷混合物(4：1，10mL)中的混合物加入乙酸鈉(0.11g，1.3mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌4小時。加入氰基硼氫化鈉(84mg，1.33mmol)，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物用水(15mL)稀釋，並用DCM(2×45mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過製備型TLC(SiO2，乙酸乙酯：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1319-3500
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.13g，產率29%，觀測之m/z：820[(M+H]+)，為黃色固體。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1319-3501
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1319-4562
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1319-3502
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶- 2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.13g，0.16mmol)的DCM(2mL)溶液加入三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1320-3503
-4(3H)-酮(20.4mg，產率16%，觀測之m/z：720[(M+H]+)，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。8.29(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(t，J=8.8Hz，2H)，7.49(t，J=7.6Hz，1H)，7.43(t，J=7.6Hz，1H)，7.38(d，J=8Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.16(d，J=9.6Hz，1H)，4.06-4.99(m，5H)，3.89(s，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.64(d，J=8Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.43(d，J=7.6Hz，2H)，2.91-2.83(m，2H)，3.89-2.27(m，3H)，1.85-1.78(m，1H)，1.49(s，3H)。
實施例500：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1320-3504
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1320-4563
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1320-3505
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1320-4564
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1321-3506
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.3g，0.4mmol)和2-胺基乙醇(48uL，0.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(66mg，0.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌11.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17g，0.8mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾混合物，並將濾液濃縮，得到殘餘物。通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1321-3507
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，產率47%)，為黃色固體。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1321-3508
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1321-4565
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1321-3509
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.2mmol)的DCM(2mL)溶液加入三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1321-3510
-4(3H)-酮(29.4mg，產率22%，觀測之m/z：694[(M+H]+)，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。7.88(s，1H)，7.65-7.62(m， 2H)，7.51-7.42(m，2H)，7.37(d，J=7.2Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.15(m，6.8Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.06(s，3H)，4.01(s，2H)，3.87-3.79(m，3H)，3.52(s，3H)，3.13-3.11(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.38-2.26(m，3H)，1.48-1.79(m，1H)。
實施例473：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1322-3511
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1322-4566
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1322-3512
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1322-4567
在N2氣壓中向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1322-3513
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.13g，0.18mmol)和3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-醇，HCl(0.03g，0.25mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物一次性加入乙酸鈉(0.044g，0.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌7小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11g，0.53mmol)，並將混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物濃縮，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1322-3514
- 6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為淺黃色固體。將材料進一步使用，而無需任何純化(0.25g，粗製物，觀測之m/z：814[M+H]+)。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1323-3515
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1323-4568
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1323-3516
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.25g，0.31mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，並通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1323-3517
-4(3H)-酮，為灰色固體(24.3mg，產率10%，觀測之m/z：714[M+H]+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.98(d，J=2Hz,1H)，7.84(d，J=7.6Hz,1H)，7.73(d，J=8Hz,J=1.6Hz,1H)，7.68-7.66(m,2H)，7.57-7.47(m,2H)，7.43(d，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.34(d，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.29(d，J=7.6Hz,1H)，7.24(d，J=1.6Hz,1H)，6.01(s,1H)，3.93(s,3H)，3.76(s,2H)，3.72(s,2H)，3.68-3.66(m,1H)，3.52(s,3H)，2.60(d，J=5.6Hz,2H)，2.18-2.08(m,3H)，1.79(s,6H)，1.76-1.68(m,1H)。
實施例480：6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)- 5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1324-3518
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1324-4569
(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1324-4570
將6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.30g，0.66mmol)、(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮HCl(0.20g，1.32mmol)和乙酸鈉(0.24g，2.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃，並在室溫下攪拌12小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.35g，1.65mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發，得到(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮。將粗產物直接使用，而無需任何純化。(觀測之m/z：554.0[M+H]+)。
((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁基酯
Figure 110103685-A0202-12-1324-4571
向(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮(0.66mmol)的DCM (5mL)溶液加入三乙胺(0.23mL)和Boc2O(0.38mL)。將混合物在N2中在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物用水(20mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為棕色固體(0.35g，產率66%，觀測之m/z：654.1[M+H]+)。
2-(羥甲基)-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1325-3519
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1325-4572
向6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1325-3520
-4(3H)-酮(0.50g，1.94mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.46g，9.69mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1325-3521
烷(15mL)中的混合物加入乙酸鉀(0.38g，3.87mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.16g，0.19mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌3小時。過濾混合物，並將濾液濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到2-(羥甲基)-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1325-3522
-4(3H)-酮，為黃色固體(0.39g，產率65%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(d，J=1.2Hz，1 H)，6.95(d，J=1.6Hz，1 H)，4.44(d，J=5.6Hz，3 H)，3.46-3.45(m，4 H)，1.24(s，12 H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1325-3523
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1326-4573
向((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.29g，0.44mmol)和2-(羥甲基)-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1326-3524
-4(3H)-酮(0.19g，0.62mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1326-3525
烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.05g，0.07mmol)和碳酸鉀(0.03g，0.22mmol)。將混合物在110℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1326-3526
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.23g，產率64%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.96(d，J=1.6Hz，1 H)，7.73(s，1 H)，7.69(dd，J=2.0Hz，J=6.0Hz，1 H),7.65-7.64(m，1 H)，7.52(t，J=7.6Hz，1 H)，7.48-7.42(m，2 H)，7.30(dd，J=1.6Hz,J=6.0Hz，1 H)，7.19(m，2 H)，5.85-5.82(m，1 H)，4.48-4.40(m，4 H)，3.91(s，3 H)，3.73(m，1 H)，3.48(s，3 H)，2.10-2.00(m，3 H)，1.66(m，1 H)，1.34-1.24(m，9 H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1326-3527
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1327-4574
向((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1327-3528
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.21g，0.28mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入Dess-Martin(0.24g，0.56mmol)。將混合物在N2中在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋並將水層用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1327-3529
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.28g，觀測之m/z：749.3[M+H]+)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1327-3530
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1327-4575
將((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1327-3531
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.27g，0.36mmol)、(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇，HCl(0.12g，0.90mmol)和乙酸鈉(0.12g，1.44mmol)、4A分子篩(20mg)在DCM(15 mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃。將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌11.5小時。加入氰基硼氫化鈉(0.07g，1.08mmol)並將混合物在N2氣壓中在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1328-3532
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為白色固體(0.30g，粗製物，觀測之m/z：834.3[M+H]+)。
6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1328-3533
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1328-4576
向((6-(2,2’-二氯-3’-(2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1328-3534
-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.30g，0.36mmol)在DCM中的混合物加入三氟乙酸(1.5mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1328-3535
-4(3H)-酮，為白色固體(34mg，觀測之m/z：734.3[M+H]+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J=2.0Hz，1 H)，7.74-7.69(m，2H)，7.64(s，1 H)，7.57(t，J=7.6Hz，1 H)，7.52-7.46(m，2H)，7.34(dd，J=1.2Hz,J=6Hz，1 H)，7.27-7.24(m，2 H)，4.69(m， 1 H)，3.97(s，3 H)，3.79-3.62(m，5 H)，3.55(s，3 H)，3.42(m，1 H)，2.58(m，2 H)，2.16-2.07(m，5 H)，1.72-1.64(m，3 H)，1.26(s，3 H)。
實施例457：2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1329-3536
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1329-4577
N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-啶啶基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1329-3537
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1329-4578
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1329-3538
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(14mg，0.10mmol)和乙酸(2.7uL，2.9mg，0.05mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(6mg，0.10mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅，通過逆向層析法直接純化，得到N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1329-3539
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(36mg，88%)。 MS：m/z實測值857.3[M+H]+。
2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1330-3540
-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1330-4579
將N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1330-3541
-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(13mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1330-3542
-4-酮(11mg，95.8%)。MS：m/z實測值757.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.86(d，J=1.9Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dt，J=7.7，1.7Hz，2H)，7.46(dt，J=14.9，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，4.41(d，J=13.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.99-3.94(m，2H)，3.95-3.80(m，4H)，3.60(s，3H)，3.19(ddd，J=14.1，11.6，2.8Hz，1H)，2.90(td，J=10.1，5.0Hz，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.70(td，J=12.2，6.8Hz，2H)，2.38-2.24(m，3H)，2.10(s，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.46-1.25(m，2H)。
實施例458：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1330-3543
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1331-4580
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1331-3544
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1331-4581
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1331-3545
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，0.05mmol)、1-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮(12mg，0.10mmol)和乙酸(2.7uL，2.9mg，0.05mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(6.01mg，0.10mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1331-3546
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(35mg，86.7%)。MS：m/z實測值843.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1331-3547
-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1332-4582
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1332-3548
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(12mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，在真空中濃縮並通過逆相層析法純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1332-3549
-4-酮(10mg，94.6%)。MS：m/z實測值743.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.85(d，J=1.9Hz，1H)，7.73(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(ddd，J=7.7，2.7，1.7Hz，2H)，7.46(dt，J=14.4，7.7Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.29-7.24(m，3H)，4.03(s，3H)，3.93(s，2H)，3.88-3.79(m，3H)，3.59(s，3H)，3.53-3.48(m，2H)，3.46(t，J=6.2Hz，2H)，2.93(t，J=6.2Hz，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.42-2.23(m，5H)，2.04(p，J=7.7Hz，2H)，1.87-1.76(m，1H)。
實施例472：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1332-3550
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1332-4583
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷- 2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1333-3551
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基1甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1333-4584
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1333-3552
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺(7mg，0.08mmol)和乙酸(2.4uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(5.15mg，0.08mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1333-3553
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，76.0%)。MS：m/z實測值802.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1333-3554
-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1333-4585
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1333-3555
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基] 甲基]胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.02mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1334-3556
-4-酮(16mg，91.4%)。MS：m/z實測值702.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.85(d，J=1.9Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dt，J=7.7，1.9Hz，2H)，7.46(dt，J=15.4，7.6Hz，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，5.00(qd，J=6.9，3.9Hz，1H)，4.69(ddd，J=8.6，7.5，5.8Hz，1H)，4.56(dt，J=9.2，5.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.99-3.94(m，2H)，3.93-3.80(m，3H)，3.60(s，3H)，3.06(dd，J=12.9，6.7Hz，1H)，2.95(dd，J=12.9，4.0Hz，1H)，2.82-2.64(m，3H)，2.59-2.47(m，1H)，2.42-2.21(m，3H)，1.92-1.73(m，1H)。
實施例474：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1334-3557
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1334-4586
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1334-3558
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1334-4587
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1335-3559
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺(8.29mg，0.08mmol)和乙酸(2.4uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(5.15mg，0.08mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1335-3560
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(26mg，77.6%)。MS：m/z實測值816.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1335-3561
-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1335-4588
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[3-甲基-4-側氧基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1335-3562
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-2-[[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1335-3563
-4-酮(21mg，96%)。MS：m/z實測值716.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.86(d，J=1.9Hz，1H)，7.75(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dt，J=7.7，1.9Hz，2H)，7.46(dt，J=15.5， 7.6Hz，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，4.11-4.05(m，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，2H)，3.91-3.84(m，4H)，3.76(q，J=7.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.87(dd，J=12.3，3.9Hz，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.79-2.69(m，2H)，2.38-2.24(m，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.62(dt，J=19.1，7.5Hz，1H)。
實施例475：6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1336-3230
-4-酮
Figure 110103685-A0202-12-1336-3317
N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1336-3231
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1336-3318
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1336-3232
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)、(2S)-2-甲氧基丙烷-1-胺(7mg，0.08mmol)和乙酸(2.4uL，2.5mg，0.04mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(5.15mg，0.08mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到N-[[6-[2-氯- 3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1337-3233
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，75.8%)。MS：m/z實測值804.3[M+H]+。
6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1337-3234
-4-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1337-3319
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1337-3235
-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.04mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-[[[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基]甲基]-3-甲基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1337-3236
-4-酮(25mg，95.2%)。MS：m/z實測值704.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.87(d，J=1.9Hz，1H)，7.76(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dt，J=7.6，1.9Hz，2H)，7.47(dt，J=16.4，7.7Hz，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，4.04(s，3H)，4.01(s，2H)，3.97-3.91(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.62-3.54(m，4H)，3.39(s，3H)，2.88-2.75(m，4H)，2.39-2.25(m，3H)，1.90-1.77(m，1H)，1.18(d，J=6.3Hz，3H)。
實施例489：(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1337-3237
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸 甲酯
Figure 110103685-A0202-12-1338-3320
(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1338-3238
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-1338-3321
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1338-3239
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(25mg，0.03mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸甲酯(9mg，0.07mmol)和乙酸(2uL，2mg，0.03mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(4mg，0.07mmol)，將混合物攪拌20分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1338-3240
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(13mg，44.8%)。MS：m/z實測值848.3[M+H]+。
(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1338-3241
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-1339-3322
將(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1339-3242
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1339-3243
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸甲酯(8.5mg，96.4%)。MS：m/z實測值748.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.86(d，J=1.9Hz，1H)，7.73(d，J=7.4Hz，1H)，7.64(t，J=2.0Hz，1H)，7.62(t，J=1.9Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.35(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，4.16(dq，J=8.6，4.7，3.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.00-3.89(m，2H)，3.88-3.78(m，3H)，3.65(s，3H)，3.60(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.73-2.64(m，2H)，2.59(dd，J=15.4，4.8Hz，1H)，2.46(dd，J=15.3，8.1Hz，1H)，2.38-2.25(m，3H)，1.88-1.76(m，1H)。
實施例493：(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1339-3244
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸
Figure 110103685-A0202-12-1339-4686
(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯- 苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1340-3245
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-1340-3324
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1340-3246
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.01mmol)、(3S)-4-胺基-3-羥基-丁酸(3.26mg，0.03mmol)和乙酸(1uL，1mg，0.01mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaBH3CN(2mg，0.03mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1340-3247
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(6mg，52.6%)。MS：m/z實測值834.3[M+H]+。
(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1340-3248
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸：
Figure 110103685-A0202-12-1340-3325
將(3S)-4-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1340-3249
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(5mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-4-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3- [6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1341-3250
-2-基]甲胺基]-3-羥基-丁酸(4mg，90.9%)。MS：m/z實測值734.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.90(d，J=1.9Hz，1H)，7.74(d，J=7.5Hz，1H)，7.64(dd，J=3.4，1.7Hz，1H)，7.63(dd，J=3.3，1.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，4.20-4.12(m，1H)，4.11-4.06(m，2H)，4.03(s，3H)，3.92-3.80(m，3H)，3.57(s，3H)，2.98(dd，J=12.3，3.9Hz，1H)，2.87(dd，J=12.2，7.7Hz，1H)，2.80-2.66(m，2H)，2.43(dd，J=6.2，3.6Hz，2H)，2.38-2.25(m，3H)，1.87-1.77(m，1H)。
實施例501：(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1341-3251
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1341-3326
(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1341-3252
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1341-3327
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1341-3253
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲 基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(13mg，0.02mmol)、(3S)-吡咯啶-3-羧酸(4.1mg，0.04mmol)和乙酸(1.0uL，1.1mg，0.02mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaBH3CN(2.23mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1342-3254
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸(7mg，47.4%)。MS：m/z實測值830.3[M+H]+。
(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1342-3255
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1342-4688
將(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1342-3256
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸(5mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1342-3257
-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸(4.3mg，97.8%)。MS：m/z實測值730.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.86(d，J=1.9Hz，1H)，7.77(d，J=7.4Hz，1H)，7.64(dt，J=7.7，1.9Hz，2H)，7.49(t，J=7.7Hz，1H)，7.45(t，J=7.7Hz，1H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.25(m，3H)，4.04(s，3H)，3.98-3.93(m，2H)，3.93-3.85(m，3H)，3.64 (s，3H)，3.10-2.99(m，3H)，2.92-2.77(m，4H)，2.39-2.26(m，3H)，2.20-2.09(m，2H)，1.89-1.79(m，1H)。
實施例502：1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1343-3258
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1343-4687
1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1343-3259
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1343-3330
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1343-3260
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15mg，0.02mmol)、1-胺基環丙烷羧酸(4.15mg，0.04mmol)和乙酸(1.2uL，1.2mg，0.02mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaBH3CN(2.6mg，0.04mmol)，將混合物攪拌2小時，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1343-3261
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸(12mg，71.7%)。MS：m/z實測值816.3[M+H]+。
1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1344-3262
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1344-4689
將1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1344-3263
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸(10mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1344-3264
-2-基]甲胺基]環丙烷羧酸(8mg，91.2%)。MS：m/z實測值716.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)：δ 7.84(d，J=1.9Hz，1H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.48(t，J=7.6Hz，1H)，7.44(t，J=7.7Hz，1H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30(d，J=7.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，4.10(s，2H)，4.05(s，3H)，4.03-4.00(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.60(s，3H)，2.97-2.86(m，2H)，2.40-2.27(m，3H)，1.84(ddd，J=11.3，9.1，5.6Hz，1H)，1.29(q，J=4.1Hz，2H)，1.02(q，J=4.1Hz，2H)。
實施例330：N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺
Figure 110103685-A0202-12-1345-3332
6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2-甲氧基煙鹼醛)：
Figure 110103685-A0202-12-1345-3333
向6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(2g，6.12mmol)和6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基煙鹼醛(2.3g，6.12mmol)在THF(40mL)和H2O(10mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.5g，0.6mmol)和碳酸銫(6g，18.4mmol)。將混合物在95℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(10mL)處理，並且然後用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物與PE/EtOAc/THF混合物(2：1：1，40mL)一起研製，得到6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2-甲氧基煙鹼醛)(2g，產率66%)，為棕色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.42(s，2H)，8.19(d，J=7.6Hz，2H)，7.68(d，J=7.6Hz，2H)，7.49-7.40(m，6H)，4.13(s，6H)。
N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺：
Figure 110103685-A0202-12-1346-3334
向6,6'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(2-甲氧基煙鹼醛)(2g，4mmol)和(5S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(3g，20.3mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入乙酸鈉(1.66g，20.3mmol)和4Å分子篩(0.02g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(4.3g，20.3mmol)加入混合物中並將溶液攪拌1小時。將反應物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC(用甲酸改性劑)純化殘餘物。將合併的產物濾份在45℃下在減壓下濃縮以除去過量的水。將水層冷凍和凍乾，得到(5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(1.15g，m/z：711)，為白色固體。通過逆相HPLC進一步純化樣品以分離甲醯基加合物N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺(9.6mg)，為白色固體。MS：m/z實測值718[M+H].1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29(dd，J=55.2，2.7Hz，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.58(dd，J=7.1，3.1Hz，1H)，7.43(dtd，J=6.8，4.6，4.2，2.3Hz，2H)，7.34(ddt，J=15.0，7.5，2.7Hz，3H)，7.29-7.25(m，2H)，6.47(d，J=6.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.79-4.31(m，2H)，4.02(t，J=2.5Hz，6H)，3.96-3.71(m，5H)，3.40-3.19(m，2H)，2.78(dt，J=12.2，3.5Hz，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.47-2.10(m，7H)。
實施例494：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1347-3335
(S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1347-3336
將Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol)、N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.15mmol)和6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(33mg，0.19mmol)懸浮在二
Figure 110103685-A0202-12-1347-3265
烷/水(4：1，3mL)中，然後將溶液在105℃下加熱20分鐘。將反應物冷卻至室溫，用5ml水稀釋，並用EtOAc(3×3mL)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮並通過正相SiO2層析法(0-4% MeOH/DCM)純化粗製樣品，得到N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.15mmol)。MS：m/z實測值691.3[M+H]+。
(S)-1-((6-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1348-3337
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(5-甲醯基-6-甲氧基-2-吡啶基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(30mg，0.03mmol)、(2S)-哌啶-2-羧酸(8.40mg，0.07mmol)和乙酸(2mg，0.03mmol)溶解在MeOH/THF(1：1，1mL)中，然後將溶液在25℃下攪拌12小時。加入NaBH3CN(4.1mg，0.07mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後將反應物用水(2mL)稀釋，並用EtOAc(3×2ml)萃取。將合併的有機物用鹽水進一步洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-甲基]-胺基]-甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸(6mg，產率22.9%)，為白色固體。MS：m/z實測值804.4，806.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97(d，J=7.6Hz，1H)，7.65(ddd，J=11.0，7.6，1.7Hz，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.43-7.34(m，3H)，7.25(d，J=7.5Hz，1H)，4.64-4.34(m，5H)，4.06(s，3H)，4.00(s，5H)，3.54(s，1H)，3.42(s，3H)，3.05(s，1H)，2.42-2.21(m，4H)，1.81(d，J=21.0Hz，6H)，1.45(d，J=42.8Hz，9H)。
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1348-3338
將(2S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧 基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸(6.00mg，0.01mmol)溶解在1mL DCM中，並加入4M HCl的二
Figure 110103685-A0202-12-1349-3266
烷溶液(28μL，4mg，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘並在減壓下除去溶劑。通過逆相HPLC純化粗製樣品，得到(2S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸(4mg，75%)，為白色固體(甲酸鹽)。MS：m/z實測值704.3，706.3[M+H]+。1HNMR甲酸鹽(400MHz，甲醇-d 4)：δ 8.44(s，1H)，7.97(d，J=7.6Hz，1H)，7.77(d，J=7.6Hz，1H)，7.65(ddd，J=11.0，7.7，1.8Hz，2H)，7.50(td，J=7.6，5.6Hz，2H)，7.39(td，J=7.5，1.9Hz，3H)，7.28(d，J=7.5Hz，1H)，4.51(d，J=13.1Hz，1H)，4.39(d，J=13.4Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.97(d，J=3.5Hz，2H)，3.92(d，J=15.4Hz，1H)，3.53(s，1H)，3.41(s，1H)，3.07(d，J=12.5Hz，1H)，2.92-2.77(m，2H)，2.32(qd，J=15.9，14.6，6.7Hz，4H)，1.93-1.66(m，5H)，1.57(s，1H)。
實施例508：(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1349-3267
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1349-3339
((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1349-3268
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1350-3340
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1350-3269
-6-基)苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.25g，0.3mmol)、為鹽酸鹽的3-氟丙烷-1-胺(76mg，0.7mmol)和乙酸鈉(96mg，1mmol)在DCM/三甲氧基甲烷混合物(1：1，4mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次。在室溫下攪拌12小時之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.14g，0.7mmol)加入混合物中，並且然後將混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1350-3270
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.2g)，為黃色固體。MS：m/z實測值810[M+H]+。
(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1350-3271
-4(3H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1350-3341
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[(3-氟丙基胺基)甲基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1350-3272
-6-基]苯基]苯基]-4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.25mmol)和三氟乙酸(5mL)在DCM(5mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾並濃縮，得到 殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1351-3273
-4(3H)-酮，為白色固體，為甲酸鹽(14.8mg)。MS：m/z實測值710[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。7.87(d，J=2Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.40(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz,1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16(d，J=9.2Hz，1H)，4.64(t，J=5.6Hz，1H)，4.52(t，J=6Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，2H)，3.95(s，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.59(s，3H)，2.97(t，J=7.2Hz，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.38-2.27(m，3H),2.07-1.94(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ。7.98(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.59-7.55(m，1H)，7.52-7.46(m，2 H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，7.26-7.24(m，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79-347(m，4 H)，3.60(br s，2H)，3.56-3.53(m，3 H)，2.72-2.69(m，4H)，2.15-2.01(m，3H)，1.87-1.77(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)。
實施例509：(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1351-3343
(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1351-3342
向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(300mg，1.24mmol)在MeCN(100mL)中的混合物加入(S)-5-(溴甲基)吡咯啶-2-酮 (405mg，2.27mmol)和碳酸鉀(514mg，3.72mmol)。將反應物在100℃下攪拌12小時。向反應物加入H2O(100mL)，並用EtOAc(200mL)萃取。將有機層在真空中濃縮。通過正相SiO2層析法(0-100% EtOAc/石油醚至0-10% THF/EtOAc)純化殘餘物，得到(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮，為黃色固體(260mg，產率56%)。
((6-(2,2’-二氯-3’-(8-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1352-3344
向(S)-5-((6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮(50mg，0.15mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(134mg，0.19mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1352-3274
烷/H2O(2.2ml，10/1)中的混合物加入磷酸鉀(93.9mg，0.44mmol)，隨後加入二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯化鈀；鐵(9.61mg，0.015mmol)，並且然後將反應物在110℃下攪拌1小時。在冷卻之後，向混合物加入H2O(10mL)，並用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層在真空中濃縮。通過製備型TLC(SiO2，20% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到((6-(2,2’-二氯-3’-(8-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(59mg，產率41%)。MS：m/z實測值832[M+H]+。
(S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1353-3345
向((6-(2,2’-二氯-3’-(8-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(54mg，0.065mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入TFA(3.24mL，43.8mmol)，並在室溫下攪拌0.5小時。將反應物在減壓下濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到為甲酸鹽的((S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮，為白色固體(11.7mg，產率23.0%)。MS：m/z實測值732[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.81(d，J=9.6Hz，1 H)，7.73(s，1 H)，7.61-7.46(m，6 H)，7.40(dd，J=2.0Hz,J=7.2Hz，1 H)，6.81(d，J=8.4Hz，2 H)，3.89(s，3 H)，3.81(s，3 H)，3.79-3.77(m，1 H)，3.72(d，J=4.4Hz，2 H)，3.67-3.65(m，1 H)，3.54(q，J=16Hz,J=28Hz，2 H)，3.30(s，2 H)，2.85-2.83(m，2 H)，2.72-2.67(m，2 H)，2.60-2.56(m，3 H),2.20-2.07(m，6 H)，1.75-1.70(m，2 H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.66(d，J=8.8Hz，1 H),7.53(s，1 H)，7.51(d，J=1.6Hz，1 H)，7.48-7.44(m，1 H)，7.44-7.41(m，2 H)，7.33(dd，J=2.4Hz,J=7.8Hz，1 H)，6.84(s，2 H)，4.07-4.04(m，1 H)，4.00(s，3 H)，3.91-3.86(m，6 H)，3.77(d，J=15.6Hz，1 H),3.64(d，J=16.0Hz，1 H)，3.37(s，1 H)，3.00-2.97(m，2 H)，2.94-2.90(m，1 H)，2.82-2.63(m，5 H)，2.41-2.30(m，6 H)，1.88-1.83(m，2 H)。
實施例510：2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側 氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1354-3346
2-溴-5-(氯甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1354-3347
將5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.4g，2.27mmol)和4-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(2.5mmol，1.1eq)在多磷酸(2g)中的混合物在100℃下攪拌3小時。向該混合物加入水(10mL)。將混合物用飽和氫氧化鈉水溶液中和。過濾混合物。將濾餅在真空中乾燥，得到2-溴-5-(氯甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為黃色固體，而無需純化(0.52g，產率82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.43(s,1H)，6.14(s,1H)，4.33(s,2H)，4.23(s,3H)。
(S)-2-溴-1-甲基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1354-3348
在N2氣壓中向2-溴-5-(氯甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(0.5g，1.81mmol)和為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮(0.41g，2.72mmol)在DMF(12mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(0.75g，5.43mmol)。將混合物在60℃下攪拌5小時。向該混合物加入為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)-2-吡咯啶酮(0.21g，1.37mmol)和碳酸鉀(0.25g，1.81mmol)。將混合物在60℃下攪拌5小時。將該混合物用於下一步驟，而無需進一步處理。獲得(S)-2-溴-1-甲基-5-((((5-側氧 基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為在12ml DMF溶液中的黃色懸浮液。MS：m/z實測值354[M+H]+。
((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1355-3349
向上述DMF溶液一次性加入三乙胺(0.25mL，1.81mmol)和二碳酸二三級丁酯(1.25mL，5.42mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。向該混合物加入水(30mL)和飽和鹽水溶液(30mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，4×30mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(50~100% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液至10% 30% THF in MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色膠狀物(0.36g，產率42%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.78(d,J=15.6Hz，1H)，5.70(d,J=5.2Hz，1H)，4.31-4.21(m,3H)，4.16(d,J=5.6Hz，3H)，3.35-3.25(m,2H)，2.16-2.06(m,3H)，1.72-1.71(m,1H)，1.43-1.35(m,9H)。
N-[[2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-7-側氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1355-3350
在N2氣壓中向((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三 級丁酯(0.15g，0.33mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.41g，0.59mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1356-3275
烷/H2O混合物(25：3，5.6mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.03g，0.03mmol)和碳酸鉀(0.14g，0.99mmol)。將混合物在110℃下攪拌4小時。將混合物濃縮。向殘餘物加入水(20mL)和飽和鹽水溶液(20mL)。將混合物用乙酸乙酯/THF混合物(1：1，40mL)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(50~100%乙酸乙酯/石油醚至10% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到N-[[2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-7-側氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.16g，產率37%)。MS：m/z實測值929[M+H]+。
2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1356-3351
向N-[[2-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-1-甲基-7-側氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.16mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(2mL，27mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物與10mg規模的另一批合併。將混合 物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為甲酸鹽，為淺黃色固體(48.2mg，產率38%)。MS：m/z實測值729[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.84(d，J=7.6Hz,1H)，7.73-7.69(m,6H)，7.58(t，J=7.6Hz,1H)，7.50(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.29(d，J=7.6Hz,1H)，6.72(s,1H)，6.11(s,1H)，3.95(s,3H)，3.93(s,3H)，3.79-3.71(m,2H)，3.69-3.60(m,4H)，2.59-2.56(m,4H)，2.18-2.08(m,6H)，1.75-1.66(m,2H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.86(d，J=6.8Hz,1H)，7.72-7.66(m,4H)，7.56(t，J=7.6Hz,1H)，7.45(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.34(d，J=7.2Hz,1H)，6.65(s,1H)，6.15(s,1H)，4.15-4.13(m,5H)，4.08(s,3H)，4.05-3.96(m,4H)，3.15-2.92(m,4H)，2.44-2.31(m,6H)，1.97-1.83(m,2H)。
實施例511：6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1357-3276
-4(3H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1357-3352
6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸：
Figure 110103685-A0202-12-1357-3353
將2,6-二氯-5-氟煙酸(16g，76mmol),2-(3-溴-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(24g，76mmol)、碳酸銫(75g，229mmol)和四(三苯基膦)鈀(4.4g，3.8mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1357-3277
烷/H2O 混合物(5：1，420mL)中的混合物在N2中在120℃下攪拌12小時。將混合物與相同規模的另兩批合併。將合併的混合物濃縮以除去二
Figure 110103685-A0202-12-1358-3278
烷。將混合物用H2O(1.5L)稀釋。向該混合物加入3N HCl水溶液(200mL)以調整其Ph=5，然後將混合物用乙酸乙酯(1L)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸(80g，粗製物)，為黃色固體，而無需純化。MS：m/z實測值366[M+H]+。
6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸甲酯：
Figure 110103685-A0202-12-1358-3354
將6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸(25g，粗製物)和亞硫醯二氯(7.5mL，0.1mol)在MeOH(250mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，然後將混合物在N2中在60℃下攪拌4小時。在0℃下將反應混合物用H2O(100mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層用飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸甲酯，獲得為黃色固體(15g，兩步驟40%/)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。8.42(d，J=8.4Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.44(t，J=7.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。
6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙酸：
Figure 110103685-A0202-12-1358-3355
將6-(3-溴-2-氯苯基)-2-氯-5-氟煙酸甲酯(10g，26mmol)和甲醇鈉(9.5g，53mmol，30%的MeOH溶液)在THF(180mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，然後將混合物在N2中在60℃下攪拌5小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物。向殘餘物加入H2O(100ml)，然後將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用無水硫 酸鈉乾燥，在減壓下過濾，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙酸，為黃色油狀物(1.4g，15%)，而無需純化。MS：m/z實測值362[M+H]+。
6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙醯(異丁基碳)酸酐：
Figure 110103685-A0202-12-1359-3357
將6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙酸(7g，19.5mmol)、2-甲基丙基氯甲酸酯(2.6mL，20mmol)和三乙胺(8.1mL，58mmol)在THF(70mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，並且然後將混合物在N2中在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙醯(異丁基碳)酸酐(8.9g，粗製物)，為THF溶液(70mL)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
(6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇：
Figure 110103685-A0202-12-1359-3356
向上述6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙醯(異丁基碳)酸酐的THF(70mL)溶液逐滴加入硼氫化鈉(1.4g，38mmol)的H2O(10mL)溶液。將混合物在N2中在0℃下攪拌0.5小時。將H2O(20mL)加入混合物中並在0℃下攪拌0.5小時，然後將混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3g，產率44%)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。7.91(d，J=8Hz，1H)，7.21(d，J=9.2Hz，1H)，7.53(d，J=4.8Hz，1H)，7.42(t，J=8Hz，1H)，5.46(t，J=5.6Hz，1H)，4.51(d，J=4.8Hz，2H)，3.86(s，3H)。
6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-1360-3358
將(6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3g，8.7mmol)和二氧化錳(9。g，104mmol)在DCM(50mL)中的混合物在N2中在30℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為白色固體(2.7g，產率90%)，而無需純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。10.29(s，1H)，8.17(d，J=8.4Hz，1H)，7.98(d，J=8Hz，1H)，7.65(d，J=7.6Hz，1H)，7.50(t，J=8Hz，1H)，4.04(s，3H)。
6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-1360-3359
將6-(3-溴-2-氯苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛(2.5g，7.3mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(4.6g，18mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.3g，0.36mmol)和乙酸鉀(2g，22mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1360-3279
烷(60mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，然後將混合物在N2中在95℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為黃色固體(2.7g，產率95%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ。10.25(s，1H)，8.11(d，J=8.4Hz，1H)，7.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.64(d，J=7.6Hz，1H)，7.54(t，J=7.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，1.34(s，12H)。
6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛：
Figure 110103685-A0202-12-1361-3360
將6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛(2.2g，5.6mmol)、1-溴-2-氯-3-碘苯(5.4g，17mmol)、碳酸鉀(2.3g，17mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.32g，0.28mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1361-3280
烷/H2O混合物(7：1，80mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，然後將混合物在N2中在80℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以除去二
Figure 110103685-A0202-12-1361-3281
烷。將混合物用H2O(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。將合併的有機層用H2O(25mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛，為棕色固體(0.6g，產率23%)。MS：m/z實測值456[M+H]+。
(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1361-3361
將6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基煙鹼醛(0.6g，1.3mmol)、為鹽酸鹽的(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮(0.3g，2mmol)和乙酸鈉(0.32g，4mmol)在DCM(10mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次，然後將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.56g，2.6mmol)加入混合物中，並在N2中在室溫下攪拌1小時，得到(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮，為DCM溶液。MS：m/z實測值554[M+H]+。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1362-3362
向上述(S)-5-((((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮的DCM(10mL)溶液加入二碳酸二三級丁酯(1mL，4.5mmol)、三乙胺(0.63mL，4.52mmol)。將混合物在N2中在室溫下攪拌1.5小時。過濾混合物，得到濾液。將濾液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.8g，產率67%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.89-7.86(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.49-7.40(m，3H)，4.40(q，J=10.8Hz，2H)，4.05-4.03(m，1H)，4.02(s，3H)，3.32-3.31(m，2H)，2.16-2.07(m，3H)，1.73-1.71(m，1H)，1.44-1.30(m，9H)。
((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1362-4690
向((6-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.6g，0.92mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.7g，2.8mmol)和乙酸鉀(0.23mg，2.3mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1362-3282
烷(8mL)中的混合物加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(37.7mg，46umol)，然後將混合物在N2中在110℃下攪拌6小時。過濾混合物，得到濾液。將濾 液濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.55g，產率85%)。MS：m/z實測值700[M+H]+。
6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3283
-2-甲醛：
Figure 110103685-A0202-12-1363-3364
將6-溴-2-(羥甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3284
-4(3H)-酮(0.4g，1.5mmol)和Dess-Martin(0.98g，2.3mmol)在DCM(10mL)中的混合物在N2中在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3285
-2-甲醛(0.3g，產率75%)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.46(s，1H)，8.09(s，1H)，7.16(s，1H)，3.61(s，3H)。
6-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3286
-4(3H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1363-3365
將6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3287
-2-甲醛(0.66g，2.6mmol)、為鹽酸鹽的(1r,3r)-3-胺基-1-甲基環丁醇(0.53g，3.9mmol)、乙酸鈉(0.63g，7.7mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.1g，5.1mmol)在DCM(30mL)中的混合物脫氣，並用N2吹掃3次。然後將混合物在N2中在室溫下攪拌6小時，得到6-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1363-3288
-4(3H)-酮，為DCM溶液(30mL)。MS：m/z實測值341 [M+H]+。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。
((6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1364-3289
-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1364-4691
向上述6-溴-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1364-3290
-4(3H)-酮的DCM(30mL)溶液加入二碳酸二三級丁酯(1.47mL，6.4mmol)和三乙胺(0.9mL，6.4mmol)。將混合物脫氣，並用N2吹掃3次，並在N2中在室溫下攪拌1小時。向該混合物加入H2O(25mL)，然後混合物用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1364-3291
-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(0.15g，產率13%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.79(s，1H)，7.04(s，1H)，4.77(s，1H)，4.54(s，2H)，3.63(s，1H)，3.47(s，3H)，2.15(d，J=8.8Hz，4 H)，1.41(br s，9H)，1.27(s，3H)。
((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1364-3292
-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1364-4692
向((6-溴-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1364-3293
-2-基)甲基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.11g，0.26mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.15g，0.21mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1365-3294
烷/H2O混合物(5：1，1.8mL)中的混合物加入[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(7mg，11umol)和磷酸鉀(0.14mg，0.64mmol)。將混合物在N2中在110℃下攪拌0.5小時。將混合物與50mg規模的另一批合併。向合併的混合物加入水(25mL)。將混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。通過正相SiO2層析法(0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1365-3295
-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色固體(50mg，純度44%)。MS：m/z實測值934[M+H]+。
6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1365-3296
-4(3H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1365-3368
向((6-(3’-(2-(((三級丁氧基羰基)((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1365-3297
-6-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(50mg，54umol，純度44%)在DCM(0.5mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.6mL)。將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯 苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1366-3298
-4(3H)-酮作為甲酸鹽，為白色固體(4mg，產率9.6%)。MS：m/z實測值734[M+H]+；1HNMR(400MHz，D2O)：δ 7.92(d，J=2Hz，1H)，7.75(d，J=8Hz，1H)，7.64(dd，J=6.8Hz，J=2Hz，1H)，7.55-7.44(m，4H)，7.34-7.33(m，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.21(d，J=6.4Hz，2H)，2.49-2.31(m，7H)，1.68-1.83(m，1H)，1.36(s，3H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ。7.90(d，J=2Hz，1H)，7.73(d，J=9.2Hz，1H)，7.66(dd，J=7.2Hz，J=1.6Hz，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.22(br s，2H)，4.08-4.04(m，5H)，3.95(br s，2H)，3.56(s，3H)，2.97(br s，2H)，2.46-2.36(m，5H)，2.19-2.16(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.42(s，3H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.00(d，J=2Hz，1H)，7.76(dd，J=6.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.61-7.60(m，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.31-7.28(m，1H),3.93(s，2H)，3.80-3.62(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.30(s，3H)，(與溶劑峰重疊)，2.21-2.15(m，6H)，1.77-1.68(m，2H)，1.27(s，3H)，1.15(s，1H)。
實施例512：2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1366-3299
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯
Figure 110103685-A0202-12-1366-4693
2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯作為鹽酸鹽：
Figure 110103685-A0202-12-1367-3370
在N2中向2-胺基-2-甲基丙酸(1g，9.70mmol)在丙-2-醇(6mL，78.38mmol)中的混合物加入SOCl2(1.06mL，14.5mmol)。將混合物在95℃下攪拌24小時。將混合物濃縮，得到2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯作為鹽酸鹽(1.7g，粗製物)。將粗產物直接使用，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，D2O)：δ 8.63(s，3H)，4.93-4.82(m，1H)，1.38(s，6H)，1.15(d，J=6Hz,6H)。
2-(((6-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1367-3300
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯：
Figure 110103685-A0202-12-1367-3371
向((4-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1367-3301
-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(20mg，26.1umol)、為鹽酸鹽的2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯(15.2mg，104umol)在DCM/原甲酸三甲酯(3：1，1.6mL)中的混合物加入乙酸鈉(12.8mg，157umol)，然後將混合物在N2中在室溫下攪拌12小時，在此之後將氰基硼氫化鈉(4.92mg，78.3umol)加入混合物中，並且然後將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物與20mg和10mg規模的另兩批合併。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過製備型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH=5：1)純化殘餘物，得到2-(((6-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡 咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1368-3302
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯(35mg)，為白色固體。MS：m/z實測值894[M+H]+。
2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1368-3303
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯：
Figure 110103685-A0202-12-1368-3372
向2-(((6-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1368-3304
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯(30mg，0.03mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入TFA(3mL，40.5mmol)，在此之後將混合物在N2中在室溫下攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到殘餘物。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1368-3305
-2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯(7.5mg，產率27%)，為白色固體。MS：m/z實測值794[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.00(d,J=2Hz,1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.59(t,J=7.2Hz,1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.42(s，1H)，7.37(dd,J 1=1.2Hz,J 2=7.6Hz,1H)，7.26(d,J=2Hz,1H),4.91-4.85(m,1H)，3.99(s，3H)，3.89(s，2H)，3.77(d,J=6.8Hz,2H)，3.63-3.62(m,1H)，3.59(s，3H)，3.33(s，1H),2.90(t，J=7.2Hz,1H),2.16-2.03(m，4H),1.73-1.69(m，1H)，1.32(s，6H)，1.19(d，J=6.8Hz,6H)。1HNMR(400MHz，MeOH-d6)：δ7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.63-7.60(m，2H)，7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.42 (t,J=8Hz,1H),7.36(dd,J 1=1.6Hz,J 2=7.6Hz,1H),7.31(s，1H),7.25-7.23(m，2H),4.92-4.88(m,1H),4.02(s,3H)，3.99(s，2H)，3.84(s，2H)，3.80-3.79(m，1H)，3.60(s，3H)，2.69-2.65(m，2H),2.32-2.21(m，3H),1.80-1.79(m,1H)，1.37(s，6H),1.19(d，J=6Hz,6H)。
實施例514：(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1369-3373
2-溴-5-(((2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1369-3374
在N2氣壓中向2-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(0.35g，1.27mmol)和2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙胺(0.44g，2.53mmol)在DMF(5mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(0.52g，3.8mmol)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將該混合物用於下一步驟，而無需進一步處理。獲得2-溴-5-[[2-[三級丁基(二甲基)甲矽烷基]乙氧基胺基]甲基]-1-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，為5ml DMF溶液中的黃色液體。MS：m/z實測值415[M+H]+。
((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1370-3375
向上述溶液一次性加入三乙胺(0.18mL，1.26mmol)和二碳酸二三級丁酯(0.73mL，3.16mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。向該混合物加入水(30mL)和飽和鹽水溶液(20mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯，為黃色膠狀物(0.2g，產率22%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.41(s，1H)，5.91-5.83(m，1H)，4.24(s,2H)，4.20-4.15(m,3H)，3.71-3.65(m,2H)，3.45-3.38(m,2H)，1.35-1.24(m,9H)，0.82(s,9H)，0.00(s，6H)。
((2-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1370-3376
在N2氣壓中向((2-溴-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.16g，0.31mmol)和((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.32g， 0.47mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1371-3306
烷/H2O混合物(5：1，6mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(0.13g，0.93mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物(0.03g，0.03mmol)。將混合物在110℃下攪拌5小時。向該混合物加入水(10mL)。將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水溶液(2×10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過正相SiO2層析法(0-60% 30% THF的乙酸乙酯/石油醚溶液)純化殘餘物，得到((2-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.32g，產率29%)。MS：m/z實測值990[M+H]+。
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1371-4694
在N2氣壓中向((2-(3'-(5-(((三級丁氧基羰基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.31g，0.31mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為黃色固體，為甲酸鹽(19.5mg，產率8.49%)。MS：m/z實測值676[M+H]+；1HNMR (400MHz，DMSO-d6)：δ 7.78(d，J=7.6Hz,1H)，7.68-7.63(m,5H)，7.52(t，J=7.6Hz,1H)，7.44(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.23(d，J=7.2Hz,1H)，6.72(s,1H)，6.04(s,1H)，3.93(s,3H)，3.87(s,3H)，3.82(s,2H)，3.73-3.64(m,2H)，3.61-3.58(m,1H)，3.53(t，J=5.6Hz,2H)，2.78(t，J=5.2Hz,2H)，2.53-2.50(m,2H)，2.12-2.02(m,3H)，1.67-1.61(m,1H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.68(d，J=7.2Hz,1H)，7.67-7.49(m,4H)，7.39(t，J=7.6Hz,1H)，7.44(dd，J=7.2Hz,J=1.6Hz,1H)，7.15(d，J=7.2Hz,1H)，6.53(s,1H)，5.96(s,1H)，4.07(s,3H)，4.01-3.91(m,8H)，3.82-3.79(m,1H)，3.70(t，J=5.2Hz,2H)，3.06(t，J=5.2Hz,2H)，2.89-2.80(m,2H)，2.29-2.15(m,3H)，1.77-1.68(m,1H)。
實施例517：(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 110103685-A0202-12-1372-3378
2-溴-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1372-3379
在N2氣壓中向2-溴-5-(氯甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(0.3g，1.08mmol)和為鹽酸鹽的2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(0.18g，1.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物一次性加入碳酸鉀(0.45g，3.25mmol)。將混合物在30℃下攪拌12小時。將混合物濃 縮。通過正相SiO2層析法(0-80% MeOH/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到2-溴-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為黃色固體(0.3g，產率48%)。MS：m/z實測值353[M+H]+。
((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯：
Figure 110103685-A0202-12-1373-3380
在N2氣壓中向2-溴-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(0.26g，0.73mmol)和(S)-三級丁基((6-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸酯(0.25g，0.37mmol)在二
Figure 110103685-A0202-12-1373-3307
烷/H2O混合物(8：1，4.5mL)中的混合物一次性加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.015g，0.018mmol)和碳酸鉀(0.15g，1.1mmol)。將混合物在110℃下攪拌2小時。將混合物濃縮。通過製備型TLC(矽膠，MeOH/乙酸乙酯=8/1)純化殘餘物，得到((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯，為黃色固體(0.15g，產率16%)。MS：m/z實測值828[M+H]+。
(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮：
Figure 110103685-A0202-12-1374-3381
向((6-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸(S)-三級丁酯(0.145g，0.17mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的混合物一次性加入三氟乙酸(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物濃縮。通過逆相HPLC純化殘餘物，得到(S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮，為淺黃色固體(11.7mg，產率8%)。MS：m/z實測值728[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.84(d，J=7.2Hz,1H)，7.73-7.69(m,5H)，7.58(t，J=7.6Hz,1H)，7.50(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.29(d，J=7.2Hz,1H)，6.71(s,1H)，5.96(s,1H)，4.97(d，J=6.4Hz,1H)，3.99-3.93(m,7H)，3.79-3.71(m,2H)，3.67-3.59(m,3H)，3.40-3.33(m,4H)，2.58(d，J=6Hz,2H)，2.41-2.36(m,2H)，2.16-2.09(m,3H)，1.94-1.89(m,2H)，1.74-1.69(m,1H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.76(d，J=7.6Hz,1H)，7.71-7.65(m,4H)，7.54(t，J=7.6Hz,1H)，7.43(dd，J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H)，7.26(d，J=7.6Hz,1H)，6.59(s,1H)，6.08(s,1H)，4.15-4.08(m,4H)，4.04(s,3H)，3.90-3.82(m,3H)，3.76(s,2H)，3.58(d，J=15.2Hz,4H)，2.74-2.66(m,2H)，2.56-2.52(m,2H)，2.38-2.31(m,3H)，2.10-2.05(m,2H)，1.85-1.83(m,1H)。
實施例513：(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1374-3308
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1375-3382
(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1375-3309
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸
Figure 110103685-A0202-12-1375-3383
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1375-3310
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(10.00mg，0.01mmol)、(3S)-哌啶-3-羧酸(3.53mg，0.03mmol)和乙酸(0.78uL，0.82mg，0.01mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入NaBH3CN(1.72mg，0.03mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1375-3311
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸(4.00mg，34.6%)。MS：m/z實測值844.3[M+H]+。
(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1375-3312
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸：
Figure 110103685-A0202-12-1376-3384
將(3S)-1-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1376-3313
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸(7.00mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到(3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1376-3314
-2-基]甲基]哌啶-3-羧酸(6.00mg，97.2%)。MS：m/z實測值744.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.83(d，J=1.9Hz，1H)，7.77(d，J=7.5Hz，1H)，7.63(dt，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.49(t，J=7.7Hz，1H)，7.44(t，J=7.7Hz，1H)，7.36(dd，J=7.6，1.7Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，4.04(s，3H)，3.99-3.92(m，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.66(s，3H)，3.62(s，2H)，3.05-2.92(m，1H)，2.89-2.71(m，3H)，2.54(s，2H)，2.42-2.24(m，4H)，1.93-1.73(m，3H)，1.69-1.52(m，2H)。
實施例516：3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1376-3315
-2-基]甲胺基]丙酸
Figure 110103685-A0202-12-1376-3385
3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯 基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1377-3226
-2-基]甲胺基]丙酸：
Figure 110103685-A0202-12-1377-3387
將N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-(2-甲醯基-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1377-3227
-6-基)苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(15.00mg，0.02mmol)、3-胺基丙酸(3.65mg，0.04mmol)和乙酸(1.17uL，1.23mg，0.02mmol)在MeOH/THF(1：1)中的混合物在室溫下攪拌4小時。加入NaBH3CN(2.58mg，0.04mmol)，將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅並通過逆相層析法直接純化，得到3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1377-3228
-2-基]甲胺基]丙酸(6.00mg，36.4%)。MS：m/z實測值804.3[M+H]+。
3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1377-3229
-2-基]甲胺基]丙酸
Figure 110103685-A0202-12-1377-3386
將3-[[6-[3-[3-[5-[[三級丁氧基羰基-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基]甲基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1377-3316
-2-基]甲胺基]丙酸(5.00mg，0.01mmol)在DCM/TFA(2：1)中的溶液攪拌30分鐘，濃縮，並通過逆相層析法純化，得到3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5- [[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 110103685-A0202-12-1378-3225
-2-基]甲胺基]丙酸(4.25mg，97.1%)。MS：m/z實測值704.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 7.93(d，J=1.8Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.64(m，2H)，7.49(t，J=7.3Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.32-7.22(m，3H)，4.03(s，3H)，4.02(s，2H)，3.89-3.85(m，3H)，3.53(s，3H)，3.24(t，J=6.3Hz，2H)，2.75(t，J=6.2Hz，2H)，2.58(t，J=6.5Hz，2H)，2.38-2.24(m，3H)，1.88-1.76(m，1H)。
實施例515：(5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1378-3388
N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 110103685-A0202-12-1378-3389
向N-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-(羥甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(23mg，0.03mmol)的DCM(0.4mL)的溶液加入甲磺醯基氯(3.8uL，0.05mmol)和三乙胺(13uL，0.1mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物置於DMF(0.4mL)中。加入碳酸鉀(13.53mg，0.10mmol) 和1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(11.18mg，0.10mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物懸浮在水中。收集形成的沉澱物，得到N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(24mg，89%)。將材料原樣使用，而無需任何純化。觀測之m/z：828.2[M+H]+。
(5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮
Figure 110103685-A0202-12-1379-3390
向N-[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(24mg，0.03mmol)的DCM(0.1mL)溶液加入TFA(44uL，0.58mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發並通過逆相HPLC(乙腈：水)純化殘餘物，得到(5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮(11mg，52.1%)。m/z：729.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s，1H)，9.03(d，J=2.3Hz，1H)，7.82(d，J=7.7Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J=7.5Hz，2H)，7.41(d，J=7.7Hz，1H)，7.30(d，J=7.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.94(d，J=5.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.10(s，3H)，3.20-3.11(m，2H)，3.01(dt，J=12.4，6.6Hz，3H)，2.38(d，J=16.6Hz，4H)，2.11(s，4H)，1.50(t，J=7.1Hz，3H)。
HTRF試驗
製備PD-L1 His蛋白，並以6nM的最終濃度將其添加到白色不透明的384孔板(Corning目錄號3824BC)中。從20μM開始將PD-L1小分子抑制劑稀釋3倍，並且最終濃度為0.001μM，然後添加到孔中。將PD-1 Fc蛋白以6nM的最終濃度加入。將PD-L1 His蛋白、PD-L1小分子抑制劑和PD1 Fc蛋白按此順序添加到孔中，每個體積為5μl，並在室溫下溫育15分鐘。將PAb抗人IgG-XL665(Cisbio，目錄號61HFCXLA)和Mab抗6HIS Tb cryptate Gold(Cisbio，目錄號61HI2TLA)分別以6.7nM和0.35nM的混合，然後將總體積為5μl的混合物加入孔中，並在室溫下溫育1小時。使用PerkinElmer Envision讀板器讀取板，並通過Prism 6軟件分析數據。結果列於表1中。
Figure 110103685-A0202-12-1380-3391
Figure 110103685-A0202-12-1381-3392
Figure 110103685-A0202-12-1382-3393
Figure 110103685-A0202-12-1383-3394
Figure 110103685-A0202-12-1384-3395
Figure 110103685-A0202-12-1385-3396
Figure 110103685-A0202-12-1386-3397
Figure 110103685-A0202-12-1387-3398
Figure 110103685-A0202-12-1388-3399
Figure 110103685-A0202-12-1389-3400
Figure 110103685-A0202-12-1390-3401
Figure 110103685-A0202-12-1391-3402
Figure 110103685-A0202-12-1392-3403
Figure 110103685-A0202-12-1393-3404
Figure 110103685-A0202-12-1394-3405
Figure 110103685-A0202-12-1395-3406
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Figure 110103685-A0202-12-1397-3408
Figure 110103685-A0202-12-1398-3409
Figure 110103685-A0202-12-1399-3410
Figure 110103685-A0202-12-1400-3411
Figure 110103685-A0202-12-1401-3412
Figure 110103685-A0202-12-1402-3413
Figure 110103685-A0202-12-1403-3414
Figure 110103685-A0202-12-1404-3415
Figure 110103685-A0202-12-1405-3416
Figure 110103685-A0202-12-1406-3417
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Figure 110103685-A0202-12-1410-3421
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Figure 110103685-A0202-12-1425-3436
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Figure 110103685-A0202-12-1427-3438
Figure 110103685-A0202-12-1428-3439
Figure 110103685-A0202-12-1429-3440
Figure 110103685-A0202-12-1430-3441
Figure 110103685-A0202-12-1431-3442
Figure 110103685-A0202-12-1432-3443
Figure 110103685-A0202-12-1433-3444
Figure 110103685-A0202-12-1434-3445
Figure 110103685-A0202-12-1435-3446
Figure 110103685-A0202-12-1436-3447
Figure 110103685-A0202-12-1437-3448
Figure 110103685-A0202-12-1438-3449
Figure 110103685-A0202-12-1439-3450
Figure 110103685-A0202-12-1440-3451
Figure 110103685-A0202-12-1441-3452
Figure 110103685-A0202-12-1442-3453
Figure 110103685-A0202-12-1443-3454
Figure 110103685-A0202-12-1444-3455
Figure 110103685-A0202-12-1445-3456
Figure 110103685-A0202-12-1446-3457
Figure 110103685-A0202-12-1447-3458
Figure 110103685-A0202-12-1448-3459
Figure 110103685-A0202-12-1449-3460
Figure 110103685-A0202-12-1450-3461
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Figure 110103685-A0202-12-1452-3463
Figure 110103685-A0202-12-1453-3464
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Figure 110103685-A0202-12-1455-3466
Figure 110103685-A0202-12-1456-3467
Figure 110103685-A0202-12-1457-3468
Figure 110103685-A0202-12-1458-3469
Figure 110103685-A0202-12-1459-3470
Figure 110103685-A0202-12-1460-3471
Figure 110103685-A0202-12-1461-3472
Figure 110103685-A0202-12-1462-3473
Figure 110103685-A0202-12-1463-3474
Figure 110103685-A0202-12-1464-3475
Figure 110103685-A0202-12-1465-3476
Figure 110103685-A0202-12-1466-3477
Figure 110103685-A0202-12-1467-3478
Figure 110103685-A0202-12-1468-3479
Figure 110103685-A0202-12-1469-3480
Figure 110103685-A0202-12-1470-3481
Figure 110103685-A0202-12-1471-3482
Figure 110103685-A0202-12-1472-3483
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Figure 110103685-A0202-12-1474-3485
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Figure 110103685-A0202-12-1478-3489
Figure 110103685-A0202-12-1479-3490
Figure 110103685-A0202-12-1480-3491
Figure 110103685-A0202-12-1481-3492
Figure 110103685-A0202-12-1482-3493
Figure 110103685-A0202-12-1483-3494
Figure 110103685-A0202-12-1484-3495
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Figure 110103685-A0202-12-1488-3499
Figure 110103685-A0202-12-1489-3500
Figure 110103685-A0202-12-1490-3501
Figure 110103685-A0202-12-1491-3502
本文引用的每篇專利、專利申請和出版物的公開內容通過引用以其整體併入本文。儘管已經參考具體實施方式公開了本發明，但是顯然，本領域的其他技術人員可以設計出本發明的其他實施方式和變型，而不脫離本發明的真實精神和範圍。所附權利要求旨在被解釋為包括所有這樣的實施方式和等同變型。
Figure 110103685-A0202-11-0002-6110

Claims (47)

  1. 一種化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構體、立體異構體或互變異構體及其任何混合物，其選自下列所組成之群組：
    (a)式(Ib)的化合物：
    Figure 110103685-A0202-13-0001-3503
    其中：
    R1a選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R1b選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R1c選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0001-3504
    Figure 110103685-A0202-13-0002-3505
    Figure 110103685-A0202-13-0003-3506
    R1d選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0004-3507
    Figure 110103685-A0202-13-0005-3508
    Figure 110103685-A0202-13-0006-3509
    R'1、R'2和R'3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R"1、R"2和R"3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    X4的每次出現獨立地選自CRX4和N，其中RX4的每次出現選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R3b的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6胺烷基、任選地取代的C1-C6羥烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-CHO、-C(O)ORIV、-C(=O)NRIVRIV、-C(=NR5)NRIVRIV、-NR3d(任選地取代的烷基)、任選地取代的雜環基和-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)，
    其中RIV的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    或，兩個RIV可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基，
    或，如果R3b是-C(=NR5)NRIVRIV，則R5與一個RIV可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基；
    R3c的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
    R3d的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
    RV1、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6、RV7、RV8、RV9、RV10和RV11的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    (b)式(Ia)的化合物：
    Figure 110103685-A0202-13-0007-4704
    其中：
    X1選自CRX1和N，其中RX1的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    X2選自鍵、-OCH2-**、-CH2O-**、-CH=CH-**、-CF=CH-**、-CH=CF-**、-CF=CF-**、-C(=O)NH-**和-NHC(=O)-**，
    其中標記**的鍵朝向標記*的苯環碳；
    或
    Figure 110103685-A0202-13-0008-3513
    是
    Figure 110103685-A0202-13-0008-3514
    或
    Figure 110103685-A0202-13-0008-4705
    或
    Figure 110103685-A0202-13-0008-3512
    是
    Figure 110103685-A0202-13-0008-3515
    ；
    X3選自CRX3和N，其中RX3的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R'1、R'2和R'3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R"1、R"2和R"3獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R1a選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R1b選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R1c選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0009-3516
    Figure 110103685-A0202-13-0010-3517
    Figure 110103685-A0202-13-0011-3518
    X4的每次出現獨立地選自CRX4和N，其中RX4的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基；
    R2a選自H、鹵素、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-(CH2)1-3(任選地取代的苯基)、-(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)、-ORI、-SRI、-NRIRI、-O(CH2)1-3(任選地取代的苯基)、-O(CH2)1-3(任選地取代的雜芳基)、-(CH2)1-3C(=O)ORI、-(CH2)1-3C(=O)NRIRI、-O(CH2)1-3C(=O)ORI和-O(CH2)1-3C(=O)NRIRI，
    其中RI的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    或，兩個RI可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基；
    R3a選自-CHO、-C(O)ORIII、-C(=O)NRIIIRIII、-C(=NR5)NRIIIRIII、任選地取代的雜環基、-(CH2)1-3(任選地取代的雜 環基)、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6胺烷基和任選地取代的C1-C6羥烷基，
    其中RIII的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    或，兩個RIII可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基，
    或，如果R3a是-C(=NR5)NRIIIRIII，則R5與一個RIII可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基，
    或，如果X3是CRX3並且R3a具有四價α碳，則任選地RX3與R3a的四價α碳結合以形成3-元至8-元碳環基；
    R3b選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6胺烷基、任選地取代的C1-C6羥烷基、任選地取代的C3-C8環烷基、-CHO、-C(O)ORIV、-C(=O)NRIVRIV、-C(=NR5)NRIVRIV、-NR3c(任選地取代的烷基)、任選地取代的雜環基和-(CH2)1-3(任選地取代的雜環基)，
    其中RIV的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    其中R5的每次出現獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地被鹵素、-OH、C1-C6烷氧 基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)中的至少一個任選地取代，
    或，兩個RIV可以與它們所鍵合的N原子結合以形成3-元至8-元任選地取代的雜環基，
    或，如果R3b是-C(=NR5)NRIVRIV，則R5與一個RIV可以結合以形成4-元至8-元任選地取代的雜環基；
    R3c的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
    R3d的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的C3-C8環烷基和任選地取代的C1-C6醯基；
    R4a選自H、鹵素、氰基、C1-C3烷基和C3-C8環烷基；
    RV1、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6、RV7、RV8、RV9、RV10和RV11的每次出現獨立地選自H、C1-C3烷基、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、鹵素、C1-C3鹵代烷基和C1-C3鹵代烷氧基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中R1a是氫、甲基、氰基、三氟甲基、氟或氯，和R1b是氫、甲基、氰基、三氟甲基、氟或氯，條件是R1a和R1b不同時是氫。
  3. 如請求項1至2中任一項所述的化合物，其中R2a選自鹵素、C1-C6烷氧基、-CH2(任選地取代的吡啶基)、-O(CH2)1-3C(=O)OH和-O(CH2)1-3C(=O)O(C1-C6烷基)。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物，其中R3a與R3b相同。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物，其中R3a選自-CHO、-CH2OH、-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)、-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)、-C(=O)NR3c(C1-C6羥烷基)、-(CH2)0-1NR3c(C1-C6鹵代烷基)、-(CH2)0-1NR3c(C1-C6羥烷基)、-(CH2)0-1N(C1-C6羥烷基)(C1-C6羥烷基)、-O(C1-C6胺烷 基)、-(CH2)0-1NR3c(C1-C6胺烷基)、-(CH2)0-1NR3c(C1-C6乙醯胺烷基)、-(CH2)0-1NR3-CH(COOH)(CH2)1-6OH、-(CH2)0-1NR3c-CH(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH、-(CH2)0-1NR3c-C(C1-C6烷基)(COOH)(CH2)1-6OH、-(CH2)0-1NR3c-C(C1-C6烷基)(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH、-(CH2)0-1NR3c(CH2)1-6-(任選地取代的吡啶基)和-(CH2)0-1NR3c(CH2)1-6-(任選地取代的5-側氧基吡咯啶-2-基)。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R3a選自-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的氮雜環丁烷基)、-(CH2)0-1(任選地取代的吡咯啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的咪唑基)和-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物，其中在R3a中，所述-C(=NH)NH2、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫嘧啶基、咪唑基或二氫咪唑基被選自氧基(=O)、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6胺烷基、C1-C6 N-醯基胺烷基、-(CH2)0-3C(=O)OH、-(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基、-O(CH2)0-3C(=O)OH或-O(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)的至少一個任選地取代。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中R3a選自-CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH(COOH)CH2OH、-CH2NHC(CH3)(COOH)CH2OH、-CH2(2-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(2-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(3-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(2-羧基哌啶-1-基)、-CH2(3-羧基哌啶-1-基)、-CH2(4-羧基哌啶-1-基)和-CH2NHCH2-(5-側氧基吡咯啉-2-基)。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物，其中R3b選自-CHO、-CH2OH、-C(=NH)NH2、-(CH2)0-1(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的 咪唑基)、-(CH2)0-1(任選地取代的二氫咪唑基)、-C(=O)NH(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6鹵代烷基)、-CH2NH(C1-C6羥烷基)、-CH2N(C1-C6羥烷基)(C1-C6羥烷基)、-CH2NH(C1-C6胺烷基)、-CH2NH(C1-C6乙醯胺烷基)、-CH2NH-CH(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-CH(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(COOH)(CH2)1-6OH、-CH2NH-C(C1-C6烷基)(C(=O)OC1-C6烷基)(CH2)1-6OH和-CH2N(C0-C6烷基)-(CH2)1-6-(任選地取代的5-側氧基吡咯啶-2-基)。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物，其中R3b選自-C(=NH)NH2、-(CH2)0-4(任選地取代的氮雜環丁烷基)、-(CH2)0-4(任選地取代的吡咯啶基)、-(CH2)0-4(任選地取代的哌啶基)、-(CH2)0-1(任選地取代的四氫嘧啶基)、-(CH2)0-4(任選地取代的咪唑基)和-(CH2)0-4(任選地取代的二氫咪唑基)。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物，其中在R3b中，所述-C(=NH)NH2、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫嘧啶基、咪唑基或二氫咪唑基被選自氧基(=O)、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6胺烷基、C1-C6 N-醯基胺烷基、-(CH2)0-3C(=O)OH、-(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)、-OH、C1-C6烷氧基、-O(CH2)0-3C(=O)OH或-O(CH2)0-3C(=O)O(C1-C6烷基)的至少一個任選地取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物，其中R3b選自-CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH(COOH)CH2OH、-CH2NHC(CH3)(COOH)CH2OH、-CH2(2-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)、-CH2(2-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(3-羧基吡咯啶-1-基)、-CH2(2-羧基哌啶-1-基)、-CH2(3-羧基哌啶-1-基)、-CH2(4-羧基哌啶-1-基)和-CH2NHCH2-(5-側氧基吡咯啉-2-基)。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，其中R4a是氯。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物，其選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0016-3520
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，其中R1c選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0016-3519
    Figure 110103685-A0202-13-0017-3521
    Figure 110103685-A0202-13-0018-3522
    Figure 110103685-A0202-13-0019-3523
    Figure 110103685-A0202-13-0020-3524
    Figure 110103685-A0202-13-0021-3525
    其中Ra、Rb、Rc、Rd和Rf的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基和任選地取代的C3-C8環烷基，並且
    其中Re1、Re2、Re3和Re4的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8鹵代環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8鹵代環烷氧基、C3-C8硫代烷氧基和NRgRg，
    其中Rg的每次出現獨立地為H、任選地取代的C1-C6烷基或任選地取代的C3-C8環烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物，其中R1d選自：
    Figure 110103685-A0202-13-0021-3526
    Figure 110103685-A0202-13-0022-3527
    Figure 110103685-A0202-13-0023-3528
    Figure 110103685-A0202-13-0024-3529
    Figure 110103685-A0202-13-0025-3530
    Figure 110103685-A0202-13-0026-3531
    其中Ra、Rb、Rc、Rd和Rf的每次出現獨立地選自H、任選地取代的C1-C6烷基和任選地取代的C3-C8環烷基，並且
    其中Re1、Re2、Re3和Re4的每次出現獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8鹵代環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8鹵代環烷氧基、C3-C8硫代烷氧基和NRgRg，
    其中Rg的每次出現獨立地為H、任選地取代的C1-C6烷基或任選地取代的C3-C8環烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物，其中R3a或R3b中的至少一個是下述之一：
    -NRbRc、-CH2NRbRc、-NRaC(O)CH2NRbRc、- NRaC(O)CH(NRbRc)CH2ORd、
    Figure 110103685-A0202-13-0027-3533
    、
    Figure 110103685-A0202-13-0027-3534
    、
    Figure 110103685-A0202-13-0027-3535
    、
    Figure 110103685-A0202-13-0027-3532
    Figure 110103685-A0202-13-0028-3536
    Figure 110103685-A0202-13-0029-3537
    Figure 110103685-A0202-13-0030-3538
    Figure 110103685-A0202-13-0031-3539
    Figure 110103685-A0202-13-0032-4707
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物，其選自：
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙醯胺；
    5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-N-(3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)吡啶醯胺；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(7-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    (S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯 苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (S)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-喹啉-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    (S)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (S)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(((8-(3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(((8-(3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙烷-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；
    (S)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (S)-1-((8-(3'-((4-(((R)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((8-(3'-((4-(((R)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((8-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    8,8'-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
    5-((4-氯-5-((2-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(8-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-(((3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]- 3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    (Z)-8-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    (S)-5-((4-氯-5-((3'-(5-((2-羥乙基)胺基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-8-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((3'-(1-(2-(3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-(((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)煙鹼甲腈；
    1-((8-(3'-((4-((3-羧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(4-((3'-(1-(2-((S)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(4-((3'-(1-(2-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(4-((3'-(1-(2-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(((S)-7-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-2
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-3
    啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
    2-(((S)-7-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-際啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-4
    啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
    2-(((R)-7-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-5
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-6
    啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
    2-(((R)-7-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((2-羥乙基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-7
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0041-8
    啶-4-基)胺基)乙-1-醇；
    2,2'-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(9-甲基-7-(3-(甲胺基)丙氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0042-9
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0042-10
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0042-11
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0042-12
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0043-13
    -5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
    N,N'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0043-14
    -5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺；
    8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2R)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-((2S)-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (5S,5'S)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-15
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'S)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-16
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'S)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-17
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'S)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-18
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-19
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-21
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-22
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-23
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0044-24
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-25
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-26
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-27
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-((((4S,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-28
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-((((4R,4'S)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-29
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-((((4S,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-31
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-((((4R,4'R)-(2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0045-32
    啶-7,4-二基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2S)-基)乙醯胺；
    2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2S)-基)乙醯胺；
    2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2R)-基)乙醯胺；
    2-胺基-N-(5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-(2R)-基)乙醯胺；
    (S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((S)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((S)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((R)-6-(2,2'-二氯-3'-((R)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (S)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (S)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (S)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (R)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (R)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (R)-2-胺基-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (R)-2-胺基-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-羥基丙醯胺；
    (S)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (S)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (S)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (S)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (R)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (R)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (R)-N-((S)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    (R)-N-((R)-5-(2-氯-2'-甲基-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0049-33
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0049-34
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0050-35
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0050-36
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0050-37
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0050-38
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0051-39
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0051-40
    -2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氯-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0051-41
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0051-42
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0051-43
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0052-44
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0052-45
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0052-46
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0052-47
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0052-48
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-50
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-51
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-52
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-53
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-54
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-55
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-56
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-57
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-58
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-59
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-60
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-62
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0053-63
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0053-64
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((5-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0054-65
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0054-66
    -2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0054-67
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0054-68
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0054-69
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0054-70
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-氟-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(二甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3"-甲氧基-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2',3"-二氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-71
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-72
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-74
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-75
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-76
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0059-77
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0060-78
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-8-甲基-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0060-79
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    N-(2-(((6-(3'-(3-(((2-乙醯胺乙基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0060-80
    -2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(3'-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0060-81
    -2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-(乙胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((R)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-((S)-1-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
    (R)-N-(2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-2-甲基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3"-(三氟甲氧基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲胺基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0068-82
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0068-83
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0068-84
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-
    Figure 110103685-A0202-13-0068-85
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0068-86
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0068-87
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡
    Figure 110103685-A0202-13-0069-88
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-5'-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    2-(((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
    (R)-N-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-3"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-2"-氟-5"-甲氧基-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0073-89
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0074-90
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0074-91
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0074-92
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-喹啉-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(甲硫基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-環丙氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3"-(二氟甲氧基)-4"-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸甲酯；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸甲酯；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
    ((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
    (S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-93
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-94
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-95
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-96
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-97
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡
    Figure 110103685-A0202-13-0077-98
    -2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (R)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (S)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；
    (R)-2-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯；
    (S)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
    (R)-2-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
    (S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (R)-((6-(2,2’-二氯-3’-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸；
    (R)-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘胺酸；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
    (R)-2-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-脯胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-脯胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-脯胺酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    1-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸甲酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,4-二甲氧基苄基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸；
    (R)-2-(1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)環丙基)乙酸；
    8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5-氟-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-8-(2,2',5-三氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
    2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
    2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
    2'-氯-3-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈；
    8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-5'-甲氧基-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-D-絲胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-L-絲胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-O-甲基-L-絲胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0091-99
    -2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0091-100
    -2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0091-101
    -2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0091-102
    -2(1H)-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸；
    (R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基丁酸；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    5-((6-(2,2'-二氯-3'-(R)-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(3'-(5-((3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丁酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4SR)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2R,4S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (2S,4SR)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸；
    (S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (S)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (R)-2-(8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((E)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-(5-氯-2-(2-氰基乙氧基)-4-((Z)-2-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)吡咯啶-3-羧酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((E)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)- 3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((Z)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5S)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5S)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5R)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑-(5R)-羧酸；
    2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
    2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
    2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
    2-(6-(2,2'-二氯-3'-(4-側氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸；
    (R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸；
    (R)-N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基甘胺酸；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (S)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸；
    (R)-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-D-丙胺酸；
    N-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基-D-丙胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-L-絲胺酸；
    ((8-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4S)-羧酸；
    2-(8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-(4R)-羧酸；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基乙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6S)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6S)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6R)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((6R)-側氧基哌啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基咪唑烷-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
    (S)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    (R)-3-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((S)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3- (((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2-氯-3-((R)-1-((3-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-(((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-(((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(3'-(3-胺基-2-(羥甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((4,4,5,5,5-五氟戊基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1S,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    2-氯-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((E)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(((Z)-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((S)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((R)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((((R)-2-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丁基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(4-氟-2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (S)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(4"-((1-胺基環丙基)甲基)-2,2'-二氯-[1,1'：3',1"-聯三苯基]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-羥乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0126-103
    -3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0126-104
    -3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 110103685-A0202-13-0126-105
    -1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 110103685-A0202-13-0126-106
    -1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0127-107
    -3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(7-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0127-108
    -3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0127-109
    唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-110
    唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-111
    唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-112
    唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-113
    唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-114
    唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-115
    唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯并[d]
    Figure 110103685-A0202-13-0128-116
    唑-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；
    (S)-3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
    (S)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
    (R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0131-117
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0131-118
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0131-119
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0131-120
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2S)-羧醯胺；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2S)-羧醯胺；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2R)-羧醯胺；
    1-((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-(2R)-羧醯胺；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)丙烯醯胺；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-N-甲基丙醯胺；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
    Figure 110103685-A0202-13-0133-121
    -1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(3-側氧基哌
    Figure 110103685-A0202-13-0133-122
    -1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(1,1-二氧化硫代嗎啉)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-(2-羥乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (R)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2S)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2R)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2S)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2R)-2-環丙基-2-羥乙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基(3-(甲胺基)丙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (2-(((6-(3’-(3-(((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)-2,2’-二氯-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((甲基(2-(甲胺基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-(((2-胺乙基)(甲基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-(((2-胺乙基)(甲基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2S)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2S)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2R)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((2R)-2-環丙基-2-羥丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(3'-(5-(1-(胺甲基)環丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-9-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    1-((6-(2,2’-二氯-3’-(3-((3-(甲氧羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0142-123
    啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N-甲基丁醯胺；
    (S)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (R)-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸甲酯；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((S)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((R)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((S)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-((((R)-2-胺丙基)胺基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (2-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((2-((甲氧羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸甲酯；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1-(羥甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0146-124
    啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0146-125
    啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (S)-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0147-126
    啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (R)-((7-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0147-127
    啶-3-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0148-128
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0148-129
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0148-130
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110103685-A0202-13-0148-131
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1r,3r)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (1s,3s)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁-1-醇；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
    (S)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
    (R)-4-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸乙酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-8-(3'-(5-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(5-羥基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-4-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯并二氫哌喃-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-((3,3-雙(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-3-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-3-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
    N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
    N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
    N-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)甲醯胺；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0156-132
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0156-133
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0156-134
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0156-135
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0157-136
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0157-137
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0157-138
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0157-139
    -4(3H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0157-140
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0157-141
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0157-142
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0157-143
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0157-144
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0158-145
    啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0159-146
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0159-147
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0159-148
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0159-149
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0159-150
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
    (S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0160-151
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
    (R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0160-152
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
    (S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0160-153
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
    (R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0160-154
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇；
    (S)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
    (R)-2-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N,2-二甲基丙醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷-1-羧醯胺；
    (R)-1-(((8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基)-N-甲基環丙烷-1-羧醯胺；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0163-155
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0163-156
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0163-157
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0163-158
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0163-159
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0164-160
    -4(3H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-161
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-162
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-163
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-164
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-165
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-166
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-167
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0164-168
    -6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0165-169
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0165-170
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0165-171
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0165-172
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-3-((((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-3,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
    Figure 110103685-A0202-13-0168-173
    并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1,2,3,4-四氫吡
    Figure 110103685-A0202-13-0168-174
    并[1,2-a]吲哚-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-氯-6-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-5-甲氧基喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2R)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2S)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2R)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((2S)-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)喹啉-7-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮；
    (R)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮呯-6(1H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-3-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    2-(((3-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)乙-1-醇；
    (S)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
    (R)-3-(((8-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
    (S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-5-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((3-氯-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((S)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-(((R)-2-羥丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮；
    (S)-2-(3-(6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3-(二異丁基胺基)丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (5S,5'S)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6,2(1H)-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0180-175
    -4(3H)-酮；
    (r)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0180-176
    -4(3H)-酮；
    (S)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3,4,5-四氫-6H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6-酮；
    (R)-10-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3,4,5-四氫-6H-吡啶并[1',2'：1,2]嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮呯-6-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((8-氯-2-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲氧基喹啉-6-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-乙基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；
    (S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮；
    (R)-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0183-177
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0184-178
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0184-179
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0184-180
    -4(3H)-酮；
    (S)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (R)-8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-羥丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(3'-(3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(3'-(3-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((S)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((R)-2-羥丙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0189-181
    -6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；
    (r)-((6-(2,2’-二氯-3’-(2-(羥甲基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0189-182
    -6-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-2-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0190-183
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0190-184
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0190-185
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
    Figure 110103685-A0202-13-0190-186
    啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((8-氯-7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((7-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(3-氯-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'S)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5S,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    (5R,5'R)-5,5'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7,2-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-2-酮)；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(6-氯-4-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-8-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)喹唑啉-4(1H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0195-187
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0195-188
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0195-189
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-羥丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0196-190
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0196-191
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0196-192
    -4(3H)-酮；
    (S)-N-(2-胺乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-193
    -2-羧醯胺；
    (R)-N-(2-胺乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-194
    -2-羧醯胺；
    N-((S)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-195
    -2-羧醯胺；
    N-((R)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-196
    -2-羧醯胺；
    N-((S)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-197
    -2-羧醯胺；
    N-((R)-2-胺丙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0196-198
    -2-羧醯胺；
    (S)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0197-199
    -2-羧醯胺；
    (R)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 110103685-A0202-13-0197-200
    -2-羧醯胺；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)噻唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(3-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-2-(((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0199-201
    -4(3H)-酮；
    (R)-2-(((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0199-202
    -4(3H)-酮；
    (S)-2-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0199-345
    -4(3H)-酮；
    (R)-2-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0199-204
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0199-205
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((6-側氧基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-206
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2s,4r)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-207
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-208
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2s,4r)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-209
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-((((2r,4s)-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-210
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-211
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0200-212
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((R)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-213
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((((S)-4,4-二氟-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-214
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-215
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-216
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-217
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0201-218
    -4(3H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-羥乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((R)-5-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-((S)-5-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0204-219
    -4(3H)-酮；
    (R)-2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0204-220
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0204-221
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0204-222
    -4(3H)-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-2-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-223
    -4(3H)-酮；
    (R)-2-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-224
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-225
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-(2-羥基丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-226
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-227
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-228
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-229
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0205-230
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-231
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-232
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-233
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-234
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-235
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3,3-二氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-236
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-237
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0206-238
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2-((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)乙基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0207-239
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0207-240
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0207-241
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0207-242
    -4(3H)-酮；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0207-243
    -2-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4- 二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0208-244
    -2-基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-6-(((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0208-245
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0208-246
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0208-248
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0208-249
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-250
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-251
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-252
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-253
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-254
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-255
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-256
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((S)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-257
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0209-258
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((R)-2-甲氧基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-259
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-260
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-261
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-262
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-263
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-264
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-265
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-266
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0210-267
    -4(3H)-酮；
    (S)-2-((三級丁基胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-268
    -4(3H)-酮；
    (R)-2-((三級丁基胺基)甲基)-6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-270
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-271
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-272
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-273
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-274
    -4(3H)-酮；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-275
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0211-276
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基- 3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0212-277
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0212-278
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基-N,N-二甲基丁醯胺；
    (S)-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0212-279
    -2-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    (R)-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0212-280
    -2-基)甲基)甘胺酸甲酯；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)異吲哚滿-1-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-282
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-283
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-284
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-285
    -4(3H)-酮；
    (S)-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-286
    -2-基)甲基)甘胺酸；
    (R)-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0213-287
    -2-基)甲基)甘胺酸；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2S)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2S)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2R)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(2-((2R)-羥基-3-甲基丁基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0214-288
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0214-289
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0214-290
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (R)-4-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0214-291
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-292
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-293
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-294
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-295
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-296
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-297
    -4(3H)-酮；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-298
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-299
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0215-301
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (R)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0216-302
    -2-基)甲基)胺基)-3-羥基丁酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
    (S)-3-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0216-303
    -2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；
    (R)-3-(((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0216-304
    -2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；
    (S)-1-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0216-305
    -2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (R)-1-((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0216-306
    -2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；
    (S)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(2,2'-二氯-3'-(8-甲氧基-2-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((((6-(3'-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0217-307
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0217-309
    -4(3H)-酮；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0217-310
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0217-311
    -4(3H)-酮；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0217-312
    -2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-313
    -2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-314
    -2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-315
    -2-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸；
    (S)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-316
    -2-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (R)-1-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-317
    -2-基)甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸；
    (S)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-318
    -2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-319
    -2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；
    ((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-320
    -2-基)甲基)-D-丙胺酸甲酯；
    ((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0218-321
    -2-基)甲基)-D-丙胺酸甲酯；
    ((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0219-322
    -2-基)甲基)-L-丙胺酸甲酯；
    ((6-(2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0219-323
    -2-基)甲基)-L-丙胺酸甲酯；
    (S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0219-324
    -2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0219-325
    -2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸；
    (5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    (5S)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-[[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[2-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]苯基]苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    (2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0219-326
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    (2R)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0220-327
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    (2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0220-328
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    (2S)-2-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0220-329
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    (S)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0220-330
    -4(3H)-酮；
    (R)-6-(2,2'-二氯-3'-(4-氟-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(((3-氟丙基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0220-331
    -4(3H)-酮；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (S)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    (R)-5-((6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯啶-2-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0221-332
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((S)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0221-333
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0221-334
    -4(3H)-酮；
    6-(2,2'-二氯-3'-(3-氟-6-甲氧基-5-(((((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0221-335
    -4(3H)-酮；
    2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0221-336
    -2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(S)-異丙酯；
    2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(4-氯-6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0222-337
    -2-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(R)-異丙酯；
    (3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0222-338
    -2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
    (3S)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0222-339
    -2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
    (3R)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0222-340
    -2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
    (3R)-1-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0222-341
    -2-基]甲基]哌啶-3-羧酸；
    (S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    (R)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    (5S)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    (5R)-5-[[[6-[3-[3-[2-[[(1-乙醯基-4-哌啶基)胺基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-氯-苯基]-2-氯-苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲胺基]甲基]吡咯啶-2-酮；
    3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0223-342
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    3-[[6-[2-氯-3-[2-氯-3-[6-甲氧基-5-[[[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲胺基]甲基]-2-吡啶基]苯基]苯基]-3-甲基-4-側氧基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
    Figure 110103685-A0202-13-0223-343
    -2-基]甲胺基]丙酸；
    (S)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮；
    (R)-2-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-((6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮。
  19. 一種藥物組合物，其包括至少一種如請求項1至18中任一項所述的化合物和至少一種藥學上可接受的載劑。
  20. 如請求項19所述的藥物組合物，進一步包括治療、緩解和/或預防肝炎病毒感染的至少一種另外的藥劑。
  21. 如請求項20所述的藥物組合物，其中所述至少一種另外的藥劑包括選自逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；和靶向HBV基因轉錄體的GalNAc-siRNA綴合物的至少一種。
  22. 如請求項21所述的藥物組合物，其中所述免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  23. 如請求項22所述的藥物組合物，其中所述檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  24. 如請求項20至23中任一項所述的藥物組合物，其中所述肝炎病毒為選自B型肝炎病毒(HBV)和D型肝炎病毒(HDV)的至少一種。
  25. 一種在受試者中治療、緩解和/或預防肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的如請求項1至18中任一項所述的化合物和/或如請求項19至24中任一項所述的藥物組合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構體、互變異構體或任何混合物。
  26. 如請求項25所述的方法，其中所述受試者感染了B型肝炎病毒(HBV)。
  27. 如請求項25至26中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步感染了D型肝炎病毒(HDV)。
  28. 如請求項25至27中任一項所述的方法，其中所述受試者感染了HBV和HDV。
  29. 如請求項25至28中任一項所述的方法，其中進一步向所述受試者施用用於治療所述肝炎病毒感染的至少一種另外的藥劑。
  30. 如請求項29所述的方法，其中所述至少一種另外的藥劑包括選自逆轉錄酶抑制劑；衣殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶向HBV基因組的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；和靶向HBV基因轉錄體的GalNAc-siRNA綴合物的至少一種。
  31. 如請求項30所述的方法，其中所述免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  32. 如請求項31所述的方法，其中所述檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  33. 如請求項29至32中任一項所述的方法，其中向所述受試者共同施用所述至少一種化合物和所述至少一種另外的藥劑。
  34. 如請求項29至33中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物和所述至少一種另外的藥劑是共同配製的。
  35. 一種治療、緩解和/或預防受試者中的癌症的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的如請求項1至18中任 一項所述的化合物和/或如請求項19所述的藥物組合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構體、互變異構體或任何混合物。
  36. 如請求項35所述的方法，其中所述化合物或組合物是施用至所述受試者的唯一抗癌劑。
  37. 如請求項35至36中任一項所述的方法，其中所述化合物在藥學上可接受的組合物中施用至所述受試者。
  38. 如請求項35至37中任一項所述的方法，其中向所述受試者進一步施用用於治療、緩解和/或預防所述癌症的至少一種另外的藥劑或療法。
  39. 如請求項38所述的方法，其中所述另外的抗癌劑或療法包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、化學療法、放射療法和/或切除療法。
  40. 如請求項38所述的方法，其中所述另外的抗癌劑或療法包括利妥昔單抗(rituxan)、多柔比星(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和/或伊匹單抗(ipilimumab)。
  41. 如請求項38至40中任一項所述的方法，其中所述化合物或組合物與所述至少一種另外的藥劑共同配製和/或共同施用。
  42. 如請求項35至41中任一項所述的方法，其中所述癌症通過抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用而適於治療。
  43. 如請求項35至42中任一項所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或結腸癌中的至少一種。
  44. 如請求項35至42中任一項所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、多發性骨髓瘤或白血病中的至少一種。
  45. 如請求項35至42和44中任一項所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓細胞性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、沃爾德斯特羅姆巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中的至少一種。
  46. 如請求項25至45中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
  47. 如請求項46所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI781607B (zh) * 2020-06-17 2022-10-21 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230059801A (ko) 2020-08-17 2023-05-03 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Pd-l1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물
TW202241893A (zh) * 2021-03-30 2022-11-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 四氫萘啶化合物晶型、鹽型及其製備方法
EP4337202A1 (en) * 2021-06-18 2024-03-20 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
WO2023179773A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Hansoh Bio Llc Bicyclic heterocycles and their ligands for targeted delivery of therapeutic agents
WO2024018403A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Arbutus Biopharma Corporation Substituted imidazoamide compounds, and methods using same
WO2024038356A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Arbutus Biopharma Corporation Synthesis of substituted 1-aryl-1'-heteroaryl compounds and substituted 1,1'-biheteroaryl compounds, and analogues thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019530732A (ja) * 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2019160882A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019191624A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
TWI712412B (zh) * 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI781607B (zh) * 2020-06-17 2022-10-21 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用

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