KR20180030199A - 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 - Google Patents

콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20180030199A
KR20180030199A KR1020187004799A KR20187004799A KR20180030199A KR 20180030199 A KR20180030199 A KR 20180030199A KR 1020187004799 A KR1020187004799 A KR 1020187004799A KR 20187004799 A KR20187004799 A KR 20187004799A KR 20180030199 A KR20180030199 A KR 20180030199A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
formula
Prior art date
Application number
KR1020187004799A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102665765B1 (ko
Inventor
존 엘. 주니어 케인
클라우드 바르베리스
마크 체카이
폴 에드먼
바렛 기스
마이클 코테
티우-빈 레
진유 리우
리앙 마
마르쿠스 메츠
비노드 파텔
앤드류 스콜테
패트릭 셤
림리 웨이
Original Assignee
젠자임 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠자임 코포레이션 filed Critical 젠자임 코포레이션
Publication of KR20180030199A publication Critical patent/KR20180030199A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102665765B1 publication Critical patent/KR102665765B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

콜로니 자극 인자-1 수용체 저해제("CSF-1R 저해제")로서 유용한 화학식 I 및 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00072

및
[화학식 II]
Figure pct00073
.

Description

콜로니 자극 인자-1 수용체(CSF-1R) 저해제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 7월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/194,619호에 대한 우선권 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 이의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 콜로니 자극 인자-1 수용체 저해제("CSF-1R 저해제")에 관한 것이다. 본 발명의 CSF-1R 저해제는 중추 신경계(CNS)에 도달하기 위한 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 관통할 수 있는 소분자이다. 본 발명은 또한 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 제형 및 CSF-1R 저해제의 용도 및 질병을 치료하기 위한 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다발성 경화증, 루프스 신염, 류마티스 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역-매개 질병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경 질병을 치료하기 위한 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 CSF-1R 저해제는 c-FMS, 즉 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체를 저해하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
X1은 C, N 또는 CR7이고,
X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N, NR7 또는 CR7로부터 선택되고,
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R8-(C1-C10)알킬-, R8-(C3-C10)시클로알킬, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R8-(C6-C14)아릴, R8-(C2-C9)헤테로아릴, R8-(C2-C10)알킬닐, R8-(C1-C10)알킬아민, R8-((C1-C10)알킬)2아민, R8-(C2-C10)알키닐아민, R8-C(O)-, R8-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R8-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R8-(C3-C10)시클로알킬-O-, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R8-(C6-C14)아릴-O-, R8-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R8R9N-, R8R9N(O)C-, R8(R9C(O))N-, R8R9NC(O)O-, R8C(O)-, R8R9NC(O)R8N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R8N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R8N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R8N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R8N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R8N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R8R9NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R8N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R8N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R8N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R8N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R8N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
X8 및 X9는 각각 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고;
T1, T2, 및 T3은 각각 독립적으로 N 또는 CR10으로부터 선택되고,
각각의 R10은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R10A-(C1-C10)알킬-, R10A-(C3-C10)시클로알킬, R10A-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R10A-(C6-C14)아릴, R10A-(C2-C9)헤테로아릴, R10A-(C2-C10)알킬닐, R10A-(C1-C10)알킬아민, R10A-((C1-C10)알킬)2아민, R10A-(C2-C10)알키닐아민, R10A-C(O)-, R10A-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R10A-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R10A-(C3-C10)시클로알킬-O-, R10A-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R10A-(C6-C14)아릴-O-, R10A-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R10AR11N-, R10AR11N(O)C-, R10A(R11C(O))N-, R10AR11NC(O)O-, R10AC(O)-, R10AR11NC(O)R10AN-, (C1-C10)알킬-OC(O)R10AN-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R10AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R10AN-, (C6-C14)아릴-OC(O)R10AN-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R10AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R10AR11NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R10AN-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R10AN-, (C6-C14)아릴-S(O)2R10AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R10AN-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R10AN-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10A 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R10A 및 R11은 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
Y1은 O, S, NR12, 또는 CR12R13이고,
R12는 존재하지 않거나, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 이것이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고, R2는 존재하지 않거나, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성하고;
R4는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성할 수 있고;
R5는 존재하지 않거나, H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, R14-(C2-C10)알키닐아민, R14-C(O)-, R14-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R14-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R14-(C3-C10)시클로알킬-O-, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R14-(C6-C14)아릴-O-, R14-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R14R15N-, R14R15N(O)C-, R14(R15C(O))N-, R14R15NC(O)O-, R14C(O)-, R14R15NC(O)R14N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R14N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R14N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R14N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R14N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R14N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R14R15NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R14N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R14N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R14N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R14N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R14N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, F2HC-O-,할로, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R14 및 R15는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
R3은 N 또는 CR16이고,
R16은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
m이 1인 경우, R16 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 화학식 II에 따른 화합물을 형성함]
[화학식 II]
Figure pct00002
[상기 식에서, 파선은 임의적인 이중 결합을 나타내고:
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 H2N-으로부터 선택되고;
Y2는 O, S, NR17, 또는 CR17R18이고,
R17은 존재하지 않거나, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택됨]
본 발명은 또한 하기 화학식 XIII의 구조를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
[화학식 XIII]
Figure pct00003
[상기 식에서,
V101은 C, N, O, 또는 S이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
V101이 C인 경우, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
V101이 N인 경우, r은 1이고, R102는 존재하지 않고;
V101이 O인 경우, r은 1이고, R101 및 R102는 존재하지 않고;
V101이 S인 경우, r은 1이고, R101 및 R102는 존재하지 않고;
s는 1, 2, 3 또는 4이고;
X101, X102, X103, X105 및 X105는 각각 독립적으로 N, NR107 또는 CR107로부터 선택되고,
각각의 R107은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R108-(C1-C10)알킬-, R108-(C3-C10)시클로알킬, R108-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R108-(C6-C14)아릴, R108-(C2-C9)헤테로아릴, R108-(C2-C10)알킬닐, R108-(C1-C10)알킬아민, R108-((C1-C10)알킬)2아민, R108-(C2-C10)알키닐아민, R108-C(O)-, R108-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R108-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R108-(C3-C10)시클로알킬-O-, R108-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R108-(C6-C14)아릴-O-, R108-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R108R109N-, R108R109N(O)C-, R108(R109C(O))N-, R108R109NC(O)O-, R108C(O)-, R108R109NC(O)R108N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R108N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R108N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R108N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R108N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R108N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R108R109NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R108N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R108N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R108N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R108N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R108N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R108 및 R109는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R108 및 R109는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
T101, T102, 및 T103은 각각 독립적으로 N 또는 CR110으로부터 선택되고,
각각의 R110은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R110A-(C1-C10)알킬-, R110A-(C3-C10)시클로알킬, R110A-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R110A-(C6-C14)아릴, R110A-(C2-C9)헤테로아릴, R110A-(C2-C10)알킬닐, R110A-(C1-C10)알킬아민, R110A-((C1-C10)알킬)2아민, R110A-(C2-C10)알키닐아민, R110A-C(O)-, R110A-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R110A-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R110A-(C3-C10)시클로알킬-O-, R110A-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R110A-(C6-C14)아릴-O-, R110A-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R110AR111N-, R110AR111N(O)C-, R110A(R111C(O))N-, R110AR111NC(O)O-, R110AC(O)-, R110AR111NC(O)R110AN-, (C1-C10)알킬-OC(O)R110AN-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R110AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R110AN-, (C6-C14)아릴-OC(O)R110AN-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R110AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R110AR111NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R110AN-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R110AN-, (C6-C14)아릴-S(O)2R110AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R110AN-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R110AN-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R110A 및 R111은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R110A 및 R111은 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
Y101은 O, S, NR112, 또는 CR112R113이고,
R112는 존재하지 않거나, R112 및 R113은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R101은 이것이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고, R102는 존재하지 않거나, R101 및 R102는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R101 및 R102는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성하고;
R104는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R104 및 R105는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성할 수 있고;
R105는 존재하지 않거나, H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R106은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R114-(C1-C10)알킬-, R114-(C3-C10)시클로알킬, R114-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R114-(C6-C14)아릴, R114-(C2-C9)헤테로아릴, R114-(C2-C10)알킬닐, R114-(C1-C10)알킬아민, R114-((C1-C10)알킬)2아민, R114-(C2-C10)알키닐아민, R114-C(O)-, R114-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R114-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R114-(C3-C10)시클로알킬-O-, R114-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R114-(C6-C14)아릴-O-, R114-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R114R115N-, R114R115N(O)C-, R114(R115C(O))N-, R114R115NC(O)O-, R114C(O)-, R114R115NC(O)R114N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R114N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R114N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R114N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R114N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R114N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R114R115NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R114N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R114N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R114N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R114N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R114N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R114 및 R115는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, F2HC-O-,할로, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R114 및 R115는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
R103은 N 또는 CR116이고,
R116은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
s가 1인 경우, R116 및 R104는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 화학식 XIV에 따른 화합물을 형성함]
[화학식 XIV]
Figure pct00004
[상기 식에서, 파선은 임의적인 이중 결합을 나타내고:
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z101은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 H2N-으로부터 선택되고;
Y102는 O, S, NR117, 또는 CR117R118이고,
R117은 존재하지 않거나, R117 및 R118은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택됨]
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고, X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2은 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7 이고, X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X7는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 N이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1는 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6는 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X1은 X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7는 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X4는 CR7이고; X5는 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이거나; X2는 CH이고; X4는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 N이고; X8은 C이고; X9는 C이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R8(C1-C10)알킬-, R8(C3-C10)시클로알킬, R8(C2-C9)헤테로시클로알킬, R8(C6-C14)아릴, R8(C2-C9)헤테로아릴, R8(C2-C10)알킬닐, R8(C1-C10)알킬아민, R8((C1-C10)알킬)2아민, R8(C2-C10)알키닐아민, R8C(O)-, R8(C1-C10)알킬-C(O)O-, R8(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R8(C3-C10)시클로알킬-O-, R8(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R8(C6-C14)아릴-O-, R8(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R8R9N-, R9R9N(O)C-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, 또는 (CH3)2FC-로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, 또는 (CH3)2FC-로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R7은 각각 독립적으로 H, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알킬-(C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬-(C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C2-C9)헤테로시클로알킬-, (C2-C9)헤테로알킬-C(O)-, 또는 F2HC-으로부터 선택되고, 각각의 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로아릴, or (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R7은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R2는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 N이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 N이고; T2는 N이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 N이고; T2는 CR10이고; T3은 N이고; R3은 CR16이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 N이고; T3은 CR10이고; R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 N이고; R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 N이고; T3은 N이고; R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 N이고; T2는 N이고; T3은 N이고; R3은 CR16이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R16은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R16은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10 및 R16은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CH이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알콕시이고; T3은 CH이고, R3은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로이고; T3은 CH이고; R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CH이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알콕시이고; T3은 CH이고, R3은 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R18 및 R19는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 NR18이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, 히드록시, 할로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R16 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 화학식 II의 화합물을 형성한다.
[화학식 II]
Figure pct00005
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로이고; T3은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CH이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알콕시이고; T3은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CH이고; T2는 CR10이고, R10은 할로이고; T3은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R18 및 R19는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R18 및 R19는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 S이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 S이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 NR18이고, R18은 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 NR18이고, R18은 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Z1은 각각 독립적으로 으로부터 선택되고 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure pct00006
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16 또는 N이고;
Y1은 O, NR18, 또는 CR18R19이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, 히드록시, 할로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 및 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; m은 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이고; Y1은 O이고; R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pct00007
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16 또는 N이고;
Y1은 O, NR18, 또는 CR18R19이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, 히드록시, 할로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; m은 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이고; Y1은 O이고; R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 V]
Figure pct00008
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16 또는 N이고;
Y1은 O, NR18, 또는 CR18R19이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, 히드록시, 할로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고, X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 V에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; m은 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이고; Y1은 O이고; R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 VI]
Figure pct00009
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고; R3은 CR16 또는 N이고;
Y1은 O, NR18, 또는 CR18R19이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, 히드록시, 할로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 m은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R4 및 R5는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 VI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; m은 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; T1은 CR10이고, R10은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬이고; T2는 CR10이고, R10은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로이고; T3은 CH이고; R3은 CH 또는 N이고; Y1은 O이고; R4 및 R5는 각각 H이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 VII]
Figure pct00010
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7; X3은 CR7; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 VIII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IX]
Figure pct00012
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 IX에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고, Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 X]
Figure pct00013
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고 X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고 X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 X에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 XI]
Figure pct00014
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, 및 R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, 및 R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 XI에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 XII]
Figure pct00015
[상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 NH2로부터 선택되고;
T1은 CR10이고; T2는 CR10이고; T3은 CR10이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S, NR18, 또는 CR18R19로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C10)알킬, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, R14-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환됨]
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR7이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R1 및 R2는 각각 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 각각의 R10은 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 p는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 n은 1이고; p는 1이고; R1 및 R2는 각각 H이고; R10은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 O이고; Y2는 O, S, NR18, 또는 CR18R19이고; R5는 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴R14-(C1-C10)알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알콕시-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, HO-, 할로, H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 XII에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 R5는 H이고 Y2는 O이다.
본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민,
6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(R)-6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
6-(디플루오로메틸)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-6-(디플루오로메틸)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(R)-6-(디플루오로메틸)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(((2R,3S)-8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(((2S,3R)-8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(((2S,3S)-8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(((2R,3R)-8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((2-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(R)-3-((2-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-3-((2-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((8-메톡시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-3-((8-메톡시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(R)-3-((8-메톡시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
아제티딘-1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온,
(S)-아제티딘-1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온,
(S)-아제티딘-1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온,
3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(R)-3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민;
(R)-4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민;
(R)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
(S)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
(R)-아제티딘-1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온;
3-((2-(6-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-3-((2-(6-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 및
(R)-3-((2-(6-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
본 발명은 추가로 화학식 XIII에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 XIII]
Figure pct00016
[상기 식에서,
V101은 C, N, O, 또는 S이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
V101이 C인 경우, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
V101이 N인 경우, r은 1이고, R102는 존재하지 않고;
V101이 O인 경우, r은 1이고, R101 및 R102는 존재하지 않고;
V101이 S인 경우, r은 1이고, R101 및 R102는 존재하지 않고;
s는 1, 2, 3 또는 4이고;
X101, X102, X103, X105 및 X105는 각각 독립적으로 N, NR107 또는 CR107로부터 선택되고,
각각의 R107은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R108-(C1-C10)알킬-, R108-(C3-C10)시클로알킬, R108-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R108-(C6-C14)아릴, R108-(C2-C9)헤테로아릴, R108-(C2-C10)알킬닐, R108-(C1-C10)알킬아민, R108-((C1-C10)알킬)2아민, R108-(C2-C10)알키닐아민, R108-C(O)-, R108-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R108-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R108-(C3-C10)시클로알킬-O-, R108-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R108-(C6-C14)아릴-O-, R108-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R108R109N-, R108R109N(O)C-, R108(R109C(O))N-, R108R109NC(O)O-, R108C(O)-, R108R109NC(O)R108N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R108N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R108N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R108N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R108N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R108N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R108R109NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R108N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R108N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R108N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R108N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R108N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R108 및 R109는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R108 및 R109는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
T101, T102, 및 T103은 각각 독립적으로 N 또는 CR110으로부터 선택되고,
각각의 R110은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R110A-(C1-C10)알킬-, R110A-(C3-C10)시클로알킬, R110A-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R110A-(C6-C14)아릴, R110A-(C2-C9)헤테로아릴, R110A-(C2-C10)알킬닐, R110A-(C1-C10)알킬아민, R110A-((C1-C10)알킬)2아민, R110A-(C2-C10)알키닐아민, R110A-C(O)-, R110A-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R110A-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R110A-(C3-C10)시클로알킬-O-, R110A-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R110A-(C6-C14)아릴-O-, R110A-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R110AR111N-, R110AR111N(O)C-, R110A(R111C(O))N-, R110AR111NC(O)O-, R110AC(O)-, R110AR111NC(O)R110AN-, (C1-C10)알킬-OC(O)R110AN-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R110AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R110AN-, (C6-C14)아릴-OC(O)R110AN-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R110AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R110AR111NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R110AN-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R110AN-, (C6-C14)아릴-S(O)2R110AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R110AN-, 또는 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R110AN-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R110A 및 R111은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R110A 및 R111은 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고,
Y101은 O, S, NR112, 또는 CR112R113이고,
R112는 존재하지 않거나, R112 및 R113은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R101은 이것이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고, R102는 존재하지 않거나, R101 및 R102는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R101 및 R102는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성하고;
R104는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R104 및 R105는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성할 수 있고;
R105는 존재하지 않거나, H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R106은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R114-(C1-C10)알킬-, R114-(C3-C10)시클로알킬, R114-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R114-(C6-C14)아릴, R114-(C2-C9)헤테로아릴, R114-(C2-C10)알킬닐, R114-(C1-C10)알킬아민, R114-((C1-C10)알킬)2아민, R114-(C2-C10)알키닐아민, R114-C(O)-, R114-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R114-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R114-(C3-C10)시클로알킬-O-, R114-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R114-(C6-C14)아릴-O-, R114-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R114R115N-, R114R115N(O)C-, R114(R115C(O))N-, R114R115NC(O)O-, R114C(O)-, R114R115NC(O)R114N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R114N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R114N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R114N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R114N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R114N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R114R115NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R114N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R114N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R114N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R114N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R114N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R114 및 R115는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, F2HC-O-,할로, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R114 및 R115는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
R103은 N 또는 CR116이고,
R116은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
s가 1인 경우, R116 및 R104는 이들이 부착된 탄소와 함께 화학식 XIV에 따른 화합물을 형성함]
[화학식 XIV]
Figure pct00017
[상기 식에서, 파선은 임의적인 이중 결합을 나타내고:
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z101은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 H2N-으로부터 선택되고;
Y102는 O, S, NR117, 또는 CR117R118이고,
R117은 존재하지 않거나, R117 및 R118은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택됨]
본 발명은 추가로 화학식 XIII 또는 화학식 XIV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이고/이거나; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
본 발명은 추가로 화학식 XIII 또는 화학식 XIV에 따른 화합물에 관한 것이며, 화학식에서 X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C이고/이거나; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CR7이고; X5는 CH이고; X7은 CH이다.
콜로니 자극 인자-1 수용체(CSF-1R)에 의해서 매개된 질병 또는 장애 또는 CSF-1R이 연관된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질병 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
질병 또는 장애(여기서 질병 또는 장애는 신경 및 면역 매개된 질병은 다발성 경화증, ALS, 헌팅턴병, 루프스, 루프스 신염, 및 류마티스 관절염을 비롯한 신경 및 면역 매개된 질병임)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질병 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명은 콜로니 자극 인자-1 수용체 저해제("CSF-1R 저해제")에 관한 것이다. 본 발명의 CSF-1R 저해제는 혈액-뇌 장벽을 관통하여 중추신경계(CNS)에 도달할 수 있는 소분자이다. 본 발명은 또한 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 제형 및 질병을 치료하기 위한 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 다발성 경화증, 루프스 신염, 류마티스 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역-매개된 질병, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 헌팅턴병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경 질병을 치료하기 위한 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 CSF-1R 저해제는 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체인 c-FMS를 저해하는 데 사용될 수 있다.
다발성 경화증은 간헐적인 재발 및 진행형 신경 손상을 유발하는 CNS의 만성, 염증성, 탈수초 질병이다. 활성화된 미세아교세포 및 마크로파지는 CNS 손상에 기여하고, 다발성 경화증에서 질병 진행 및 염증성신경퇴화에서 중요한 역할을 한다. 이들 활성화된 선천 면역 세포는 항원 제시에 참여하고, 뉴런 및 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte)에 대해서 파괴적인 염증성 및 신경독성 매개체를 생산할 수 있다. CSF-1R은 마크로파지, 단핵구, 및 미세아교세포 상에서 발현되는 수용체-티이로신 카이나제이고, 효과기 기능의 치료적 조절을 위한 잠재적인 표적을 나타낸다.
본 발명의 CSF-1R 저해제는 다발성 경화증의 치료에 특히 유용하며, 이를 전임상 생체내 및 시험관내 연구: 염증성 사이토카인/케모카인의 환원 및 산화질소 생산, 마크로파지/미세아교세포의 확장 및 활성화의 저해, 마크로파지 및 미세아교세포의 탐식능(phagocytic activity)의 보존, 다양한 생체내 질병 모델에서의 CNS 침입의 저해, 래트 뇌 슬라이스 배양물에서의 탈수초에 대한 보호, 및 마우스 질병 모델에서의 치료적 이익으로 예증하였다. 이들 데이터는 CSF-1R 길항작용을 통한 CNS 마크로파지/미세아교세포 효과기 기능의 저해가 염증, 탈수초, 및 축삭돌기 손실을 감소시킴으로써 다발성 경화증에서 신경보호를 제공한다고 제안한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 CSF-1R 저해제 및 화학식 II에 따른 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I에 따른 CSF-1R 저해제 및 화학식 II에 따른 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해서 유효량으로 투여된다. 당업자는 치료될 개체 및 병태에 따라서 화학식 I에 따른 CSF-1R 저해제 및 화학식 II에 따른 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 면역-매개된 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 다발성 경화증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 또 다른 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 루프스 신염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 신경 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 ALS의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)를 위한 세포 수용체인 c-FMS의 저해에 사용될 수 있다.
본 발명의 CSF-1R 저해제는 단독으로 또는 CSF-1R 저해제 또는 다수의 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 CSF-1R 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. CSF-1R 저해제가 투여되는 형태, 예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀전은 그것이 투여되는 경로에 부분적으로 좌우된다. CSF-1R 저해제는 예를 들어, 경구로 또는 주사에 의해서 투여될 수 있다. 적합한 부형제는 무기 또는 유기 물질, 예컨대 젤라틴, 알부민, 락토스, 전분, 안정화제, 용융제, 유화제, 염 및 완충제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 관절내 제형, 예컨대 용액 또는 현탁액에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 구매 가능한 불활성 겔 또는 액체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 약물과 조합으로 투여될 수 있다. 본 발명의 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물과 조합으로 투여되는 추가 약물은 다발성 경화증, 루프스 신염 및 ALS를 비롯한, 면역-매개된 질병 및 신경 질병의 치료를 위한 요법을 포함한다. 추가 약물은 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 부수적으로 투여될 수 있다. 추가 약물은 또한 CSF-1R 저해제 및 CSF-1R 저해제를 포함하는 약제학적 조성물과 연속하여 투여될 수 있다.
CSF-1R 저해제의 시험관내 효과 및 생체내 효과 및 본 발명의 바람직한 CSF-1R 저해제의 제조 방법을 실시예에 기술한다.
본 개시 내용의 구체적인 구현예를 이제 제법 및 반응식을 참고로 기술할 것이지만, 이러한 구현예는 단지 예의 방식이며, 단지 본 개시 내용의 원칙의 응용을 나타낼 수 있는 다수의 가능한 구체적인 구현예의 적은 수의 설명임을 이해해야 한다. 다양한 변화 및 개질은 본 개시 내용의 이익을 고려할 때 관련 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이고, 첨부된 청구범위에 추가로 정의된 바와 같이 본 개시 내용의 사상 및 범주에 포함되는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속한 관련 기술 분야의 당업자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다른 화합물 또는 방법이 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 특정 바람직한 방법을 이제 하기 제법 및 반응식의 내용에서 기술할 것이다.
[반응식 1]
제법 A
Figure pct00018
제법 A의 반응 1에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 실온에서 1 내지 24시간 동안 A-1을 알파-할로케톤, 예컨대 브로모케톤 R6(CO)CH(Br)(Z1)과 반응시킴으로써 화합물 A-1(화학식에서, T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같고; G1은 -CN, -CO2Me, -CONH2, 또는 -CH2NHBOC이고, G2은 -F, -I, 또는 -OBn이거나; G1은 -Br이고, G2는 -Br 또는 -OPMB임)을 상응하는 화합물 A-2로 전환시킨다.
제법 A의 반응 2에서, A-2의 케톤을 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예컨대 메탄올 또는 메탄올/테트라히드로푸란 중에서 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-2(화학식에서, G1은 -CN 또는 -CONH2이고, G2는 -F 또는 -I이거나; G1은 -Br이고, G2는 -Br 또는 -OPMB임)를 화합물 A-3으로 전환시킨다.
제법 A의 반응 3에서, A-3을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 80℃에서 24시간 동안 고리화시킴으로써 화합물 A-3(화학식에서 G1은 -CN이고, G2는 -F임)을 화합물 A-5로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 3에서, A-3을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 촉매, 예컨대 구리(I) 아이오다이드, 염기, 예컨대 탄산세슘 및 디아민 리간드, 예컨대 N,N-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서 48시간 동안의 환류 하에서 고리화시킴으로써 화합물 A-3(화학식에서 G1은 -Br이고, G2는 -Br임)을 화합물 A-5로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 3에서, A-3을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 촉매, 예컨대 구리(I) 아이오다이드, 및 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서, 80℃에서 2시간 동안 고리화시킴으로써 화합물 A-3(화학식에서 G1은 -CONH2이고, G2는 -I임)을 화합물 A-5로 전환시킨다.
제법 A의 반응 4에서, A-4를 에테르계(ether`eal) 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환원제, 예컨대 보란-테트라히드로푸란 착물의 존재 하에서, 1 내지 16시간 동안의 환류에서 환원시키거나, A-5를 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드의 존재 하에서, 1 내지 5시간에 걸쳐서 0℃에서 출발하여 실온으로 가온시키면서 환원시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 G1은 -CN 또는 -CONH2임)를 화합물 A-6으로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 4에서, A-5를 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에서, 실온에서 1시간 동안 탈보호시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 G1은 -CH2NHBOC임)를 화합물 A-6으로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 4에서, 먼저 A-4를 0℃에서 출발하여 1시간 동안 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드의 존재 하에서 환원시키고, 두번째로 포스포릴 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드, 및 염기와, 예컨대 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔과, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 환류까지 1 내지 16시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 아지드로 전환시키고, 세번째로 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀으로 수성 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 1 내지 3시간 동안의 환류에서 환원시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 G1은 -CO2Me임)를 화합물 A-6으로 전환시킨다.
제법 A의 반응 5에서, 먼저 수소의 존재 하에서 실온에서 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 고형물-지지된 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐으로 1 내지 5시간 동안 수소화 조건 하에서 탈보호시키고, 두번째로 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드로, 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 중에서, 0℃에서 30분 동안 환원시킴으로써 화합물 A-2(화학식에서 G1은 -CO2Me 또는 -CH2NHBOC이고, G2는 -OBn임)를 화합물 A-4로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 5에서, 먼저 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 1 내지 5시간 동안 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 탈보호시키고, 두번째로 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드로 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 중에서, 0℃에서 30분 동안 환원시킴으로써 화합물 A-2(화학식에서 G1은 -Br이고, G2는 -OPMB임)를 화합물 A-4로 전환시킨다.
제법 A의 반응 6에서, 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀, 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라클로라이드, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 1 내지 15시간 동안의 환류에서 반응시킴으로써 화합물 A-4를 화합물 A-5로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 A의 반응 6에서, 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트, 예컨대 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트와 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온으로부터 환류까지 3 내지 20시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 A-4를 화합물 A-5로 전환시킨다.
제법 A의 반응 7에서, A-1을 알킬화 시약, 예컨대 p-메톡시-벤질 클로라이드와, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 20시간 동안의 환류에서 반응시킴으로써 화합물 A-1(화학식에서 T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같고, G1은 -CO2Me이고, G2는 -OBn임)을 화합물 A-7로 전환시킨다.
제법 A의 반응 8에서, A-7을 먼저 염기, 예컨대 수산화리튬과, 수성 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 45분 동안 반응시키고, 두번째로 아민 또는 아민 염, 예컨대 염화암모늄, 아미드 커플링 시약, 예컨대 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 50℃에서 20시간 동안 반응시키고, 세번째로 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드의 존재 하에서, 0℃에서 출발하여 20시간에 걸친 환류까지 환원시킴으로써 화합물 A-7을 화합물 A-8로 전환시킨다.
제법 A의 반응 9에서, A-5를 유기보란 화합물, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과, 촉매, 예컨대 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드, 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 환류에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 G1은 -Br임)를 화합물 A-9로 전환시킨다.
제법 A의 반응 10에서, A-9를 산화제, 예컨대 소듐 퍼아이오데이트와, 산성 수성 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물/염화수소산 혼합물 중에서 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-9를 화합물 A-10으로 전환시킨다.
제법 A의 반응 11에서, A-5를 염기, 예컨대 수산화리튬, 수성 알콜 혼합물, 예컨대 메탄올/물 혼합물 중에서, 실온에서 16시간 동안 가수분해시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 G1은 에스테르, 예컨대 -CO2Me임)를 화합물 A-11로 전환시킨다.
제법 A의 반응 12에서, 먼저 A-11을 염화 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드와, 촉매, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재 하에서 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 두번째로 디아조알칸, 예컨대 (트리메틸실릴)디아조메탄과 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/아세토니트릴 혼합물 중에서 0℃에서 실온까지 19시간에 걸쳐서 반응시키고, 세번째로 산, 예컨대 48% 수성 브롬화수소산과 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/아세토니트릴 혼합물 중에서, 0℃에서 10분 동안 반응시킴으로써 화합물 A-11을 화합물 A-12로 전환시킨다.
제법 A의 반응 13에서, A-1을 카르복실산, 예컨대 R6CO2H(화학식에서 R6은 상기에 정의된 바와 같음), 아미드 커플링 시약, 예컨대 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 실온에서 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-1(화학식에서 G1은 Br이고, G2는 NH2임)을 화합물 A-13으로 전환시킨다.
제법 A의 반응 14에서, A-13을 아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트, 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀과, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-13을 화합물 A-14로 전환시킨다.
제법 A의 반응 15에서, A-14를 시아나이드 염, 예컨대 아연(II) 시아나이드, 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭시드 중에서 100℃에서 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-14를 화합물 A-14로 전환시킨다.
제법 A의 반응 16에서, A-15를 환원제, 예컨대 라디 니켈과, 암모니아 및 수소의 존재 하에서 그리고 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-15를 화합물 A-16으로 전환시킨다.
[반응식 2]
제법 B
Figure pct00019
제법 B의 반응 1에서, B-1을 카르보닐 화합물, 예컨대 알데히드 R6(CHO)(화학식에서 R6은 상기에 정의된 바와 같음)와, 수성 알콜 혼합물, 예컨대 에탄올/물 혼합물 중에서, 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에서, 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-1(화학식에서 T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같고, G3은 -CH3임)을 상응하는 화합물 B-2로 전환시킨다.
제법 B의 반응 2에서, 화합물 B-2를 수성 알콜 혼합물, 예컨대 에탄올/물 혼합물 중에서, 염기, 예컨대 아세트산나트륨의 존재 하에서, 17시간 동안 환류에서 고리화시킴으로써 화합물 B-2를 화합물 B-3으로 전환시킨다.
제법 B의 반응 3에서, 화합물 B-3의 케톤을 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란으로, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서 65℃에서 20시간 동안 환원시킴으로써 화합물 B-3을 화합물 B-4로 전환시킨다.
제법 B의 반응 4에서, 먼저 유기보란, 예컨대 포타슘 비닐트리플루오로보레이트, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 클로라이드, 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 염기, 예컨대 탄산세슘과, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 환류 하에서 반응시키고, 두번째로 산화 시약 시스템, 예컨대 사산화오스뮴 및 소듐 퍼아이오데이트와, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 세번째로 아민 또는 아민 염, 예컨대 히드록실아민히드로클로라이드 및 염기, 예컨대 아세트산나트륨과, 알콜 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 네번째로 환원제, 예컨대 아연 분말과, 산, 예컨대 아세트산 중에서, 40℃에서 2시간 동안 반응시킴으로서 화합물 B-4를 화합물 B-7로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 B의 반응 4에서, 먼저 시안화 시약, 예컨대 포타슘 헥사시아노페레이트(II) 3수화물, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 염기, 예컨대 탄산나트륨, 및 극성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈/이소프로판올 혼합물과, 실온에서 140℃까지, 16시간에 걸쳐서 반응시키고, 두번째로 고형물 지지된 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐(10%)으로, 수소의 존재 하에서 산성 수성 알콜 혼합물, 예컨대 메탄올 및 진한 HCl 중에서, 실온에서 20시간 동안 환원시킴으로써 화합물 B-4를 화합물 B-7로 전환시킨다.
제법 B의 반응 5에서, B-1을 카르보닐 화합물, 예컨대 케톤 R6(CO)CH3(화학식에서 R6은 상기에 정의된 바와 같음)과 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 염기, 예컨대 10 N 수산화나트륨의 존재 하에서, 환류 하에서 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-1(화학식에서 T1, T2, T3, 및 Z1은 상기에 정의된 바와 같고, G3은 -H임)을 상응하는 화합물 B-5로 전환시킨다.
제법 B의 반응 6에서, 먼저 B-5를 환원 시약 시스템, 예컨대 아연 및 염화암모늄으로, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 10분 동안 환원시키고, 두번째로 카르보닐 모이어티를 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드로, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 15분 동안 환원시킴으로써 화합물 B-5를 화합물 B-6으로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 B의 반응 6에서, B-5를 환원 시약 시스템, 예컨대 코발트(II) 클로라이드 및 소듐 보로히드리드와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 0℃에서 실온으로 2시간에 걸쳐서 환원시킴으로써 화합물 B-5를 화합물 B-6으로 전환시킨다.
제법 B의 반응 7에서, B-6을 산, 예컨대 빙초산으로, 110℃에서 45분 동안 고리화시킴으로써 화합물 B-6을 화합물 B-7로 전환시킨다. 대안적으로, 제법 B의 반응 7에서, B-6을 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실레이트, 예컨대 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 환류까지 3 내지 20시간에 걸쳐서 고리화시킴으로써 화합물 B-6을 B-7로 전환시킨다.
제법 B의 반응 8에서, B-4를 유기보란 화합물, 예컨대 (CH2CH)BF3K와, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 클로라이드, 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 환류 하에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-4를 화합물 B-8로 전환시킨다.
제법 B의 반응 9에서, B-8을 산화 시약 시스템, 예컨대 사산화오스뮴 및 소듐 퍼아이오데이트로, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 산화시킴으로써 화합물 B-8을 화합물 B-9로 전환시킨다.
제법 B의 반응 10에서, B-9를 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-9를 화합물 B-10으로 전환시킨다.
제법 B의 반응 11에서, B-10을 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라브로마이드와, 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-10를 화합물 B-11로 전환시킨다.
제법 B의 반응 12에서, B-4를 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬, 및 유기보레이트, 예컨대 트리-이소프로폭시 보레이트와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78℃에서 실온까지 30분에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 B-4를 화합물 B-12로 전환시킨다.
제법 B의 반응 13에서, B-4를 유기보란 화합물, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과, 촉매, 예컨대 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로서 화합물 B-4를 화합물 B-13으로 전환시킨다.
제법 B의 반응 14에서, B-13을 산화 시약, 예컨대 소듐 퍼아이오데이트와, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 B-13을 화합물 B-12로 전환시킨다.
[반응식 3]
제법 C
Figure pct00020
제법 C의 반응 1에서, C-1을 알파-할로 에스테르, 예컨대 브로모 에스테르 CH3O(CO)CH(Br)(R6)(화학식에서 R6은 상기에 정의된 바와 같음)와, 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 환류 하에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 C-1(화학식에서 T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같음)을 상응하는 화합물 C-2로 전환시킨다.
제법 C의 반응 2에서, C-2를 알킬화 시약, 예컨대 메틸 아이오다이드(예를 들어, 화학식에서 R17은 메틸임)와 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤 중에서, 환류 하에서 45분 동안 반응시킴으로써 화합물 C-2를 화합물 C-3(화학식에서 R17은 상기에 정의된 바와 같음)으로 전환시킨다.
제법 C의 반응 3에서, C-3을 환원제, 예컨대 보란-메틸 설피드 착물과, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 50℃에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 C-3을 화합물 C-4로 전환시킨다.
제법 C의 반응 4에서, C-4를 시아나이드 염, 예컨대 아연(II) 시아나이드, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 80℃에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 C-4를 화합물 C-5로 전환시킨다.
제법 C의 반응 5에서, C-5를 환원제 시스템, 예컨대 염화니켈(II) 6수화물 및 소듐 보로히드리드, 및 디-t-부틸 디카르보네이트와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 실온까지 4시간 동안 반응시킴으로써 화합물 C-5를 화합물 C-6으로 전환시킨다.
제법 C의 반응 6에서, C-6을 산, 예컨대 1,4-디옥산 중의 4 N 염화수소와 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 C-6를 화합물 C-7로 전환시킨다.
[반응식 4]
제법 D
Figure pct00021
제법 D의 반응 1에서, D-1을 알킬 클로라이드(R4)(R5)(R6)CCl(화학식에서 R4, R5, 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음)와 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 환류 하에서 23시간 동안 반응시킴으로써 화합물 D-1(화학식에서 T1, T3, R3, 및 -R10은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 -R10은 -H, 할로, 시아노, 또는 (C1-C10)알콕시-임)을 화합물 D-2로 전환시킨다.
제법 D의 반응 2에서, D-2를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 30분 동안 탈보호시킴으로써 화합물 D-2를 화합물 D-3으로 전환시킨다.
[반응식 5]
제법 E
Figure pct00022
제법 E의 반응 1에서, E-1을 (C1-C10) 알킬 아이오다이드와 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 환류 하에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-1(화학식에서 T1 및 T2는 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 E-2(화학식에서 R10은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 (C1-C10)알콕시-임)로 전환시킨다.
제법 E의 반응 2에서, E-2를 알콜 (R4)(R5)(R6)COH(화학식에서 R4, R5, 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음)과 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭시드 중에서, 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서, 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-2(화학식에서 R10은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 -H, 할로, 시아노, 또는 (C1-C10)알콕시-임)를 화합물 E-3으로 전환시킨다.
제법 E의 반응 3에서, E-3을, 먼저 유기붕소 화합물, 예컨대 포타슘 (N-Boc-아미노메틸)트리플루오로보레이트, 촉매, 예컨대 2세대 엑스포스(2nd Gen XPhos) 예비촉매, 및 염기, 예컨대 탄산세슘과, 2상 용매 시스템, 예컨대 톨루엔/물 혼합물 중에서, 환류 하에서 20시간 동안 반응시키고, 두번째로 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 30분 동안 탈보호시킴으로써 화합물 E-3을 화합물 E-4로 전환시킨다.
제법 E의 반응 4에서, E-3을 유기붕소 화합물, 예컨대 포타슘 비닐트리플루오로보레이트와, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 클로라이드, 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서 환류 하에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-3을 화합물 E-5로 전환시킨다.
제법 E의 반응 5에서, E-5를 산화제 시스템, 예컨대 사산화오스뮴 및 소듐 퍼아이오데이트와, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-5를 화합물 E-6으로 전환시킨다.
제법 E의 반응 6에서, E-6을 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-6을 화합물 E-7로 전환시킨다.
제법 E의 반응 7에서, E-7을 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라브로마이드와, 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-7을 화합물 E-8로 전환시킨다.
제법 E의 반응 8에서, E-3을 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬, 및 유기보레이트, 예컨대 트리-이소프로폭시 보레이트와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78℃에서 실온까지 30분에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 E-3을 화합물 E-9로 전환시킨다.
제법 E의 반응 9에서, E-3을 유기붕소 화합물, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과, 촉매, 예컨대 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-3을 화합물 E-10으로 전환시킨다.
제법 E의 반응 10에서, E-10을 산화제, 예컨대 소듐 퍼아이오데이트와, 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 E-10을 화합물 E-9로 전환시킨다.
[반응식 6]
제법 F
Figure pct00023
제법 F의 반응 1에서, F-1을 알파-할로케톤, 예컨대 브로모 케톤 R6(CO)CH2Br(화학식에서 R6은 상기에 정의된 바와 같음)과, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 0℃에서 실온까지 1.5시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 F-1(화학식에서 T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 F-2로 전환시킨다.
제법 F의 반응 2에서, F-2를 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 F-2를 화합물 F-3으로 전환시킨다.
제법 F의 반응 3에서, F-3을 시아나이드 염, 예컨대 아연(II) 시아나이드와 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 90℃에서 4시간 동안 반응시킴으로써 화합물 F-3을 화합물 F-4로 전환시킨다.
제법 F의 반응 4에서, F-4를 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 80℃에서 24시간 동안 고리화시킴으로써 화합물 F-4를 화합물 F-5로 전환시킨다.
제법 F의 반응 5에서, F-5를 환원제와, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 F-5를 화합물 F-6으로 전환시킨다.
제법 F의 반응 6에서, F-6을 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 F-6을 화합물 F-7로 전환시킨다.
제법 F의 반응 7에서, F-7을 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라브로마이드와, 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 F-7을 화합물 F-8로 전환시킨다.
[반응식 7]
제법 G
Figure pct00024
제법 G의 반응 1에서, A-5를 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 0℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 T1, T2, T3, R6, 및 Z1은 상기에 정의된 바와 같고, G1은 -CO2Me임)을 화합물 G-1로 전환시킨다.
제법 G의 반응 2에서, G-1을 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라브로마이드와, 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환류 하에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 G-1을 화합물 G-2로 전환시킨다.
제법 G의 반응 3에서, A-5를 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬과, 그 후에 디메틸포름아미드와 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78℃에서 실온까지 1시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 A-5(화학식에서 T1, T2, T3, R6, 및 Z1은 상기에 정의된 바와 같고, G1은 Br임)를 화합물 G-3으로 전환시킨다.
제법 G의 반응 4에서, G-1을 산화 시약, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난과, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시키거나, 또는 대안적으로 G-1을 산화 시약, 예컨대 산화망간(IV)과, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 22시간 동안 반응시킴으로써 화합물 G-1을 화합물 G-3으로 전환시킨다.
[반응식 8]
제법 H
Figure pct00025
제법 H의 반응 1에서, H-1을 아민 R*1NH2(화학식에서 R*1NH2는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같은 화합물 A-6, A-8, B-7, C-7, D-3, 또는 E-4를 나타냄)과 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 아세토니트릴 중에서 환류 하에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 H-1(화학식에서 X2, X3, X4, 및 X5는 상기에 정의된 바와 같고; LG는 이탈기, 예컨대 -F 또는 -Cl을 나타냄)을 화합물 H-2로 전환시킨다.
제법 H의 반응 2에서, H-2를 환원제 시스템, 예컨대 아연 및 염화암모늄과, 수성 에테르계/알콜 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올/물 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시키거나, 또는 대안적으로, H-2를 환원제, 예컨대 철과, 산, 예컨대 아세트산 중에서, 100℃에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 H-2를 화합물 H-3으로 전환시킨다.
제법 H의 반응 3에서, H-3을 오르토에스테르 (EtO)3CR7(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같음), 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트와, 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에서 1 내지 4시간 동안 반응시킴으로써 화합물 H-3을 화합물 H-4로 전환시킨다.
제법 H의 반응 4에서, H-3을 아질산나트륨과 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에서, 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 H-3을 화합물 H-5로 전환시킨다.
[반응식 9]
제법 I
Figure pct00026
제법 I의 반응 1에서, I-1을 아민 화합물 A-8(화학식에서 상기에 정의된 바와 같이 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H를 나타내고, G2는 -OBn임)과 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 환류 하에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-1(화학식에서 X3, X4, 및 X5은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 I-2(화학식에서 X3, X4, X5, T1, T2, 및 T3은 상기에 정의된 바와 같음)로 전환시킨다.
제법 I의 반응 2에서, I-2를 환원제 시스템, 예컨대 아연 및 염화암모늄과, 수성 에테르계/알콜 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올/물 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-2를 화합물 I-3으로 전환시킨다.
제법 I의 반응 3에서, I-3을 오르토에스테르 (EtO)3CR7(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같음), 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트와, 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에서 1 내지 4시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-3을 화합물 I-4로 전환시킨다.
제법 I의 반응 4에서, I-4를 산, 예컨대 빙초산과, 110℃에서 20시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-4를 화합물 I-5로 전환시킨다.
제법 I의 반응 5에서, I-5를 알파-할로케톤, 예컨대 브로모케톤 R6(CO)CH(Br)(Z1)과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-5를 화합물 I-6로 전환시킨다.
제법 I의 반응 6에서, 먼저 수소화 조건 하에서 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 고형물-지지된 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐 수소의 존재 하에서 실온에서 1 내지 5시간 동안 탈보호시키고, 두번째로 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드로, 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 중에서, 0℃에서 30분 동안 환원시키고, 세번째로 포스핀, 예컨대 수지-결합된 트리페닐포스핀, 카본 테트라할라이드, 예컨대 카본 테트라클로라이드, 염기, 예컨대 트리에틸아민과, 아세토니트릴 중에서, 환류 하에서 1 내지 15시간 동안 반응시킴으로써 화합물 I-6을 화합물 I-7로 전환시킨다.
[반응식 10]
제법 J
Figure pct00027
제법 J의 반응 1에서, J-1을 포르밀화 시약, 예컨대 옥시염화인과 디메틸포름아미드 중에서, 0℃에서 실온까지 16시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 J-1(화학식에서 X3, X4, X5, X7, 및 X8은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 X2 및 X8은 독립적으로 C 또는 N이고, X9는 C임)을 화합물 J-2로 전환시킨다.
제법 J의 반응 2에서, J-2을 설포닐 히드라지드, 예컨대 p-톨루엔설포닐 히드라지드와, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 100℃에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 J-2를 화합물 J-3으로 전환시킨다.
제법 J의 반응 3에서, J-3을 보론산 화합물 R*2B(OH)2(화학식에서 R*2B(OH)2는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-10, B-12, 또는 E-9를 나타냄)과 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 100℃에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 J-3을 화합물 J-4로 전환시킨다.
[반응식 11]
제법 K
Figure pct00028
제법 K의 반응 1에서, K-1을 브로마이드 화합물 R*3Br(화학식에서 R*3Br은 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같은 화합물 A-5(화학식에서 G1은 Br임), B-4, C-4, E-2, 또는 E-3을 나타냄)과 염기, 예컨대 n-부틸 리튬의 존재 하에서, 테트라히드로푸란 중에서 -78℃에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 K-1(화학식에서 X2, X3, X4, X5, X7, 및 X8는 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 X2 및 X8은 독립적으로 C 또는 N이고, X9는 C임)을 화합물 K-2로 전환시킨다.
제법 K의 반응 2에서, K-2를 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란과, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 K-2를 화합물 K-3으로 전환시킨다.
[반응식 12]
제법 L
Figure pct00029
제법 L의 반응 1에서, L-1을 브로민화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드와, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 0℃에서 실온까지 1.5시간 동안 반응시킴으로써 화합물 L-1(화학식에서 X2, X3, X4, X5, 및 X7은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 X2 및 X8은 독립적으로 C이고, X9는 C 또는 N이거나, 예컨대 X2 및 X8은 독립적으로 C 또는 N이고, X9는 C임)을 화합물 L-2로 전환시킨다.
제법 L의 반응 2에서, 먼저 L-2를 유기금속 시약, 예컨대 에틸 마그네슘 브로마이드와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시키고, 두번째로 알데히드 화합물 R*4CHO(화학식에서 R*4CHO는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-9, E-6, F-6, 또는 G-3을 나타냄)과 실온에서 0.5 내지 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 L-2를 화합물 L-3으로 전환시킨다.
제법 L의 반응 3에서, L-3을 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란과, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 L-3을 화합물 L-4로 전환시킨다.
[반응식 13]
제법 M
Figure pct00030
제법 M의 반응 1에서, 먼저 R*1NH2를 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌과 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에서 19시간 동안 반응시키고, 두번째로 히드라진, 예컨대 히드라진 수화물과, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에서 2.5시간 동안 반응시킴으로써 아민 화합물 R*NH2(화학식에서 R*1NH2는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-6, A-8, B-7, C-7, D-3, 또는 E-4임)를 화합물 M-1로 전환시킨다.
제법 M의 반응 2에서, M-1을 1,2-디카르보닐 화합물, 예컨대 글리옥살과, 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에서, 수성 에테르 알콜 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/에탄올/물 혼합물 중에서, 실온에서 19시간 동안 반응시킴으로써 화합물 M-1을 화합물 M-2(화학식에서 각각의 R10은 독립적으로 상기에 정의된 바와 같음)로 전환시킨다.
제법 M의 반응 3에서, 먼저 M-1을 환원제, 예컨대 철과, 산, 예컨대 빙초산 중에서, 125℃에서 10분 동안 반응시키고, 두번째로 오르토에스테르 (EtO)3CR7(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같음), 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트와, 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 환류 하에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 M-2를 화합물 M3으로 전환시킨다.
[반응식 14]
제법 N
Figure pct00031
제법 N의 반응 1에서, N-1을 알파-브로모 케톤 화합물 BrCH2(CO)R*5(화학식에서 BrCH2(CO)R*5는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-12임)와 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 환류 하에서 42시간 동안 반응시킴으로써 화합물 N-1(화학식에서 X2, X3, 및 X5는 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 N-2로 전환시킨다.
제법 N의 반응 2에서, 먼저 N-2를 환원제, 예컨대 소듐 보로히드리드와, 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시키고, 두번째로 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란을, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서, 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 화합물 N-2를 화합물 N-3으로 전환시킨다.
[반응식 15]
제법 O
Figure pct00032
제법 O의 반응 1에서, O-1을 아조디카르복실레이트, 예컨대 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트, 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 알콜 화합물 HOCH2R*6(화학식에서 HOCH2R*6은 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-10, E-7, F-7, 또는 G-1임)과 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 3시간 동안 반응시키거나, 대안적으로, O-1을 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴 및 알콜 화합물 HOCH2R*6(화학식에서 HOCH2R*6은 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-10, E-7, F-7, 또는 G-1임)과, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 100℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 O-1(화학식에서 X2, X3, X4, X5, 및 X7은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 O-2로 전환시킨다.
[반응식 16]
제법 P
Figure pct00033
제법 P의 반응 1에서, P-1을 촉매, 예컨대 2세대 엑스포스 팔라듐 예비촉매, 염기, 예컨대 인산칼륨, 및 유기보레이트 화합물, 예컨대 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤릴)-R*7(화학식에서 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤릴)-R*7는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-9, B-13, 또는 E-10을 나타냄)와 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서, 80℃에서 15시간 동안 반응킴으로써 화합물 P-1(화학식에서 X101, X102, X103, X104, 및 X105는 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 X102, X103, 또는 X104는 독립적으로 N이고; Hal은 할로겐을 나타냄)을 화합물 P-2로 전환시키거나, 대안적으로 P-1을 촉매, 예컨대 2세대 엑스포스 팔라듐 예비촉매, 염기, 예컨대 인산칼륨, 및 보론산 화합물(HO)2BR*8(화학식에서 (HO)2BR*8은 각각 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-10, B-12, 또는 E-9임)과 수성 에테르계 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서 80℃에서 15시간 반응시킴으로써 화합물 P-3으로 전환시킨다.
[반응식 17]
제법 Q
Figure pct00034
제법 Q의 반응 1에서, Q-1을 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀, 염기, 예컨대 인산칼륨, 및 브로마이드 화합물 BrCH2R*9(화학식에서 BrCH2R*9는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-11, E-8, F-8, 또는 G-2를 나타냄)와 2상 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔/물 혼합물 중에서, 환류 하에서 18시간 동안 반응시킴으로써 화합물 Q-1(화학식에서 X2, X3, X4, 및 X7은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 Q-2로 전환시킨다.
제법 Q의 반응 2에서, Q-2를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 Q-2를 화합물 Q-3으로 전환시킨다.
[반응식 18]
제법 R
Figure pct00035
제법 R의 반응 1에서, 먼저 R-1을 유기금속 시약, 예컨대 에틸 마그네슘 브로마이드와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시키고, 두번째로 알데히드 화합물 R*4CHO(화학식에서 R*4CHO는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-9, E-6, F-6, 또는 G-3)와 실온에서 0.5 내지 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 R-1(화학식에서 X3, X4, 및 X7은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 R-2로 전환시킨다.
제법 R의 반응 2에서, R-2를 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란과, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 R-2를 화합물 R-3으로 전환시킨다.
[반응식 19]
제법 S
Figure pct00036
제법 S의 반응 1에서, 먼저 S-1을 제1 몰 당량의 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬과, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78℃에서 30분 동안 반응시키고, 두번째로 제2 몰 당량의 유기금속 시약, 예컨대 t-부틸 리튬과, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78℃에서 15분 동안 반응시키고, 세번째로 알데히드 화합물 R*4CHO(화학식에서 R*4CHO는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-9, E-6, F-6, 또는 G-3을 나타냄)와 -78℃에서 실온까지 40분에 걸쳐서 반응시킴으로써 화합물 S-1(화학식에서 X103, X104, X105, X106, X107, 및 X108은 상기에 정의된 바와 같고, 예컨대 X103은 N이고, X108은 NR117이고, 예컨대 R117은 H임)을 화합물 S-2로 전환시킨다.
제법 S의 반응 2에서, S-2를 유기 실란, 예컨대 트리에틸실란과, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 S-2를 화합물 S-3으로 전환시킨다.
[반응식 20]
제법 T
Figure pct00037
제법 T의 반응 1에서, R*4CHO를 3-(페닐아미노)프로판니트릴과 염기, 예컨대 소듐 메톡시드의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭시드 중에서, 95℃에서 1시간 동안 반응시켜서 알데히드 화합물 R*4CHO(화학식에서 R*4CHO는 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 B-9, E-6, F-6, 또는 G-3을 나타냄)를 화합물 T-1로 전환시킨다.
제법 T의 반응 2에서, T-2를 구아니딘 히드로클로라이드와 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에서, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 70℃에서 48시간 동안 반응시킴으로써 화합물 T-1을 화합물 T-2로 전환시킨다.
[반응식 21]
제법 U
Figure pct00038
제법 U의 반응 1에서, (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤릴)-R*7을 소듐 보레이트-수화물과 테트라히드로푸란/물 혼합물 중에서 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 유기보레이트 화합물, 예컨대 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤릴)-R*7(화학식에서 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤릴)-R*7은 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이 화합물 A-9, B-13, 또는 E-10을 나타냄)을 알콜 화합물 U-1 (R*7-OH)로 전환시킨다.
제법 U의 반응 2에서, U-1(R*7-OH)를 메틸 4-클로로피콜리네이트와 디메틸설폭시드 중의 수소화나트륨의 존재 하에서 실온에서 100℃까지 5시간에 걸쳐서 반응시킴으로써 알콜 화합물 U-1(R*7-OH)을 화합물 U-2(화학식에서 X101, X104, 및 X105는 상기에 정의된 바와 같음)로 전환시킨다.
제법 U의 반응 3에서, U-2를 아민, 예컨대 메틸 아민과 에탄올 중의 소듐 시아나이드의 존재 하에서 125℃에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 U-2를 화합물 U-3으로 전환시킨다.
[반응식 22]
제법 V
Figure pct00039
소노가시라 커플링(Sonogashira Coupling): 제법 V의 반응 1에서, V-1을 알킨, 촉매 시스템, 예컨대 구리(I) 아이오다이드 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 및 아민, 예컨대 피페리딘과 100℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 V-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, Hal은 I, Br, 또는 Cl임)을 화합물 V-2(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같이 (C2-C10)알킬닐, (C2-C10)알키닐아민, R8-(C2-C10)알킬닐, 또는 R8-(C2-C10)알키닐아민임)로 전환시킨다.
스즈키 커플링(Suzuki Coupling): 제법 V의 반응 2에서, V-1을 유기붕소 화합물, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀, 염기, 예컨대 인산칼륨 3염기성과 2상 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔/물 혼합물 중에서, 환류 하에서 1 내지 18시간 동안 반응시킴으로써 화합물 V-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, Hal은 I, Br, 또는 Cl임)을 화합물 V-3(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같이 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8-(C1-C10)알킬-, R8-(C3-C10)시클로알킬, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R8-(C6-C14)아릴, 또는 R8-(C2-C9)헤테로아릴임)으로 전환시킨다.
아민화 커플링 반응: 제법 V의 반응 3에서, V-1을 1차 또는 2차 아민, 촉매, 예컨대 3세대 브레트포스(BrettPhos) 예비촉매, 리간드, 예컨대 루포스(RuPhos), 염기, 예컨대 소듐 t-부톡시드와, 에테르계 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 100℃에서 1 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 V-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, Hal은 I, Br, 또는 Cl임)을 화합물 V-4(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같이 H2N-, (CH3)HN-, 또는 (CH3)2N-, 또는 R8R9N-임)로 전환시키거나, 대안적으로 V-1을 1차 또는 2차 아민, 촉매, 예컨대 구리(I) 아이오다이드, 리간드, 예컨대 L-프롤린, 염기, 예컨대 탄산칼륨과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭시드 중에서, 150℃에서 1 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 V-4로 전환시키거나, 대안적으로 V-1을 방향족 헤테로사이클, 예컨대 1-H-이미다졸, 촉매, 예컨대 구리(I) 아이오다이드, 디아민 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 염기, 예컨대 탄산칼륨과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 135℃에서 3 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 V-4로 전환시킨다.
에테르화 커플링 반응: 제법 V의 반응 4에서, V-1을 알콜, 촉매, 예컨대 구리(I) 아이오다이드, 리간드, 예컨대 1,10-페난트롤린, 염기, 예컨대 탄산세슘과, 극성 용매, 예컨대 알콜 또는 디메틸설폭시드 중에서, 110℃에서 1 내지 20시간 동안 반응시킴으로써 화합물 V-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, Hal은 I, Br, 또는 Cl임)을 화합물 V-5(화학식에서 R7는 상기에 정의된 바와 같이 (C1-C10)알콕시-, R8-(C1-C10)알콕시-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R8-(C3-C10)시클로알킬-O-, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R8-(C6-C14)아릴-O-, 또는 R8-(C2-C9)헤테로아릴-O-임)로 전환시키거나, 대안적으로 V-1을 알콜, 촉매, 예컨대 3세대 록포스(RockPhos), 염기, 예컨대 탄산세슘과, 비-극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 100℃에서 5 내지 20시간 동안 반응시킴으로써 V-5로 전환시킨다.
시안화 반응: 제법 V의 반응 5에서, V-1을 시아나이드 염, 예컨대 아연(II)시아나이드, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 극성 비양성자성 용매와, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 100℃에서 3시간 동안 반응시킴으로써 화합물 V-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, Hal은 I, Br, 또는 Cl임)을 화합물 V-6으로 전환시킨다.
[반응식 23]
제법 W
Figure pct00040
제법 W의 반응 1에서, W-1을 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물과, 수성 에테르 알콜 혼합물, 예컨대 물/테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 중에서, 실온에서 1시간 동안 반응시킴으로써 화합물 W-1(화학식에서 X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, 및 m은 상기에 정의된 바와 같음)을 화합물 W-2로 전환시킨다.
제법 W의 반응 2에서, W-2를 아민, 아미드 커플링 시약, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트, 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 W-2를 화합물 W-3(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같이 R8R9N(O)C-임)으로 전환시킨다.
제법 W의 반응 3에서, W-1을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드와, 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 30분 동안 반응시킴으로써 화합물 W-1을 화합물 W-4로 전환시킨다.
제법 W의 반응 4에서, W-4를 산화 시약, 예컨대 산화망간(IV)과, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 실온에서 22시간 동안 반응시킴으로써 화합물 W-4를 화합물 W-5로 전환시킨다.
제법 W의 반응 5에서, W-5를 1,2-디카르보닐 화합물, 예컨대 글리옥살, 및 아민 염, 예컨대 아세트산암모늄과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 중에서, 120℃에서 16시간 동안 반응시킴으로써 화합물 W-5를 화합물 W-6(화학식에서 R7은 상기에 정의된 바와 같이 (C2-C9)헤테로아릴 또는 R8-(C2-C9)헤테로아릴임)으로 전환시킨다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 질소 원자 및 1 내지 2개의 수소 원자를 갖는 작용기를 의미한다. "아미노"는 일반적으로 1차, 2차, 또는 3차 아민을 기술하기 위해서 본 명세서에서 사용될 수 있고, 관련 기술 분야의 당업자는 이러한 용어가 본 개시 내용에서 사용되는 맥락을 고려하여 이를 용이하게 식별할 것이다. 용어 "아민" 또는 "아민 기" 또는 "암모니아 기"는 암모니아(NH3)로부터 유래된 질소 원자를 함유하는 작용기를 의미한다. 아민 기는 바람직하게는 1차 아민이고, 이는 질소가 2개의 수소 원자 및 치환되거나 비치환된알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 하나의 치환기에 결합된 것을 의미한다. 아민 기는 2차 아민일 수 있는데, 이는 질소가 하나의 수소 원자 및 하기에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 2개의 치환기에 결합된 것을 의미한다. 아민 기는 3차 아민일 수 있는데, 이는 질소가 치환되거나 비치환된알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 3개의 치환기에 결합된 것을 의미한다. 아민 기는 또한 4차 아민일 수 있는데, 이는 지정된 아민 기가 제4 기에 결합되어, 양으로 하전된 암모늄 기를 생성한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 아민 중 임의의 것 또는 전부는 유리 아민 형태로(즉, 1차 아민의 경우 -NH2로서) 또는 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 양성자화된 형태로(즉, 1차 아민의 경우 -NH3 + Y-(화학식에서, Y-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온임)로서) 존재할 수 있다고 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미드 기"는 질소에 연결된 카르보닐 기를 포함하는 작용기를 의미한다. "카르보닐 기"는 (C=O)로 표현되는, 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 의미한다.
용어 "알칸"은 단일 결합에 의해서 결합된, 포화 탄화수소를 의미한다. 알칸은 선형 또는 분지형일 수 있다. "시클로알칸"은 단일 결합에 의해서 결합된 포화 탄화수소 고리이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 1 -C 10 ) 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 전형적으로 직쇄형 또는 분지형 기는 1 내지 10개의 탄소, 또는 보다 전형적으로는 1 내지 5개의 탄소를 갖는다. 예시적인 (C1-C10)알킬 기는 메틸(-CH3으로 표현됨), 에틸(-CH2-CH3으로 표현됨), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함한다. 다른 (C1-C-10)알킬 기는 본 개시 내용의 이익을 고려하여 관련 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로알킬"은 2 내지 10개의 원자로 본질적으로 이루어지고, 여기서 원자 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 원자(들)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 예시적인 (C2-C9)헤테로알킬 기는 본 개시 내용의 이익을 고려하여 관련 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 3 -C 10 ) 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 고리를 형성하는, 비방향족 포화 탄화수소 기를 의미한다. (C3-C10)시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있다. 멀티시클릭 시클로알킬 기의 개별 고리는 공유 결합 치환기에 더하여, 상이한 연결, 예를 들어, 융합된, 브릿징된, 스피로 연결 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C3-C10)시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르난일, 비시클로(bicyclo)-옥탄일, 옥타히드로-펜탈레닐, 스피로-데칸일, 시클로부틸로 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸로 치환된 시클로부틸, 시클로프로필로 치환된 시클로헥실 등을 포함한다. 다른 (C3-C10)시클로알킬 기는 본 개시 내용의 이익을 고려하여 관련 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자를 갖고, 여기서 고리 원자 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 비방향족 기를 의미한다. (C2-C9)헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있다. 이러한 멀티시클릭 헤테로시클로알킬 기의 개별 고리는 공유 결합 치환기에 더하여, 상이한 연결, 예를 들어, 융합된, 브릿징, 스피로 연결 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로시클로알킬 기는 피롤리딘일, 테트라히드로푸란일, 디히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피란일, 티오피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥시란일, 메틸렌디옥실, 크로멘일, 바르비투릴, 이속사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일,　 티오모르폴린일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아진일, 모르폴린일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제핀일, 피페라진일, 피페리진-2-온일, 피페리진-3-온일, 크로만일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 이미다졸리딘일, 2-이미다졸리딘일, 1,4-디옥산일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄일, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산일, 2-아자스피로[4.4]노난일, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난일, 7-아자비시클로[2.2.2]헵탄일, 옥타히드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. (C2-C9)헤테로시클로알킬 기는 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해서 주 구조에 부착된다. 다른 (C2-C9)헤테로시클로알킬 기는 본 개시 내용의 이익을 고려하여 관련 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
용어 "지방족 기" 또는 "지방족"은 탄소 및 수소로 이루어진 비-방향족 기를 의미하고, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있다. 즉, 지방족 기는 방향족 작용기를 함유하지 않는 탄소 및 수소로 이루어진 임의의 기이다. 지방족 기는 직쇄형, 분지형 또는 사이클릭일 수 있고, 전형적으로는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "아릴 기"는 "아릴," "아릴 고리", "방향족", "방향족 기", 및 "방향족 고리"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 아릴 기는 전형적으로 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는, 카르보시클릭 방향족 기를 포함한다. 아릴 기는 또한 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자와 함께 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 6 -C 14 )아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자를 갖고, 여기서 고리 원자 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 작용기를 의미한다. (C2-C9)헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있다. 이러한 멀티시클릭 헤테로아릴 기의 개별 고리는 공유 결합 치환기에 더하여, 상이한 연결, 예를 들어, 융합된 연결 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로아릴 기는 푸릴, 티엔일, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다지닐, 1,2,4-트리아진일, 1,2,3-트리아진일, 1,3,5-트리아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 시놀린일,　 프테리딘일, 푸린일, 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘일, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프텐일, 이소티아나프텐일, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 벤족사진일 등을 포함한다. (C2-C9)헤테로아릴 기는 전형적으로 탄소 원자를 통해서 주 구조에 부착되지만, 관련 기술 분야의 당업자는 특정 다른 원자, 예를 들어 헤테로 고리 원자가 주 구조에 부착될 수 있는 경우를 인식할 것이다. 다른 (C2-C9)헤테로아릴 기는 본 개시 내용의 이익을 고려하여 관련 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
용어 "알키닐"은 (C2-C10)알키닐-로 표현되는, 삼중 결합된 탄소를 함유하는 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬아민"은 (C1-C10)알킬 아민 및 ((C1-C10)알킬)2아민으로 표현되는, 하나의 수소 원자 대신에 1차, 2차, 또는 3차 아민 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미한다.
용어 "알키닐아민"은 (C2-C10)알키닐아민으로 표현되는, 삼중 결합된 탄소 및 아민 기를 함유하는 (C2-C10) 기를 의미한다.
용어 "알콕시"는 (C1-C10)알킬-O- 또는 (C1-C10)알콕시-로 표현되는, 산소에 결합된 (C1-C10)알킬을 의미한다. 용어 "알콕시알킬"은 (C1-C10)알킬-O-(C1-C10)알킬- or (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-로 표현되는, 또 다른 (C1-C10)알킬에 결합된 산소에 결합된 (C1-C10)알킬을 의미한다.
용어 "알킬 에스테르"는 -O(O)C-(C1-C10)알킬에 의해서 표현되는, 하나의 수소 원자 대신에 에스테르 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미한다.
용어 "알킬 산"은 (C1-C10)알킬-COOH에 의해서 표현되는, 하나의 수소 원자 대신에 카르복실산 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미한다.
용어 "지방족 산"은 (C1-C10)알킬-COOH 및 (C3-C10)시클로알킬-COOH로 표현되는, 비방향족 탄화수소의 산을 의미한다.
용어 "디카르보닐"은 2개 이상의 인접한 카르보닐 기를 함유하는 유기 분자를 지칭한다. C=O로 표현되는, 카르보닐 기는 예를 들어, 알데히드, 케톤, 및 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자를 갖는 다른 기일 수 있다. 예는 글리옥살, 메틸글리옥살, 디메틸 글리옥살, 및 3-데옥시글루코손을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로" 또는 "Hal"은 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 또는 아스타틴(At) 이온을 의미한다.
용어 "메톡시"는 -(O)CH3에 의해서 표현되는, 하나의 수소 원자 대신에 산소를 함유하는 (C1)알킬을 의미한다.
용어 "폴리올"은 다수의 히드록실 (-OH) 기를 함유하는 알콜을 의미한다.
"치환된"은 알킬, 헤테로시클릭 또는 아릴 기 내의 탄소의 하나 이상의 비-탄소 치환기로의 치환을 의미한다. 비-탄소 치환기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
"비치환된"은 수소 및 탄소 만으로 구성된 기를 의미한다.
3 내지 10원의 고리는 폐쇄된 고리를 의미하고; 3 내지 10원의 고리는 아시클릭(acyclic), 방향족 또는 헤테로시클릭일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 음이온"은 용도에 적합한 음이온을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 음이온은 할라이드, 카르보네이트, 비카르보네이트(bicarbonate), 설페이트, 비설페이트, 히드록시드, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설피트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시트레이트, 디히드로겐 시트레이트, 수소 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 및 콜레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 화합물의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 호변 이성질체, 수화물 및 용매화물 또한 본 개시 내용의 범주에 포함된다.
본래 기본적인 본 명세서에 개시된 화합물은 일반적으로 다양한 무기 및/또는 유기 산과 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 동물 및 인간에 대한 투여를 위해서 약제학적으로 허용 가능하지만, 실시에서 보통 약제학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 화합물을 먼저 단리하고, 이어서 알칼리 시약을 사용한 처리에 의해서 후자를 유리 염기 화합물로 다시 단순히 전환시키고, 그 다음 유리 염기를 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 염기 화합물의 산 부가 염은 예를 들어, 염기 화합물을 실질적으로 동등한 양의 선택된 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 광산 또는 유기 산으로 처리함으로써 종래의 기술을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 용매를 주의 깊게 증발시킬 때, 목적하는 고형물 염이 수득된다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성할 수 있는 것이다.
본래 산성인, 예를 들어 COOH 또는 테트라졸 모이어티를 함유하는 본 명세서에 개시된 화합물은 다양한 무기 및/또는 유기 염기와 함께 일반적으로 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물 및 인간에 대한 투여를 위해서 일반적으로 약제학적으로 허용 가능하지만, 실시에서 보통 약제학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 화합물을 먼저 단리하고, 이어서 산성 시약을 사용한 처리에 의해서 후자를 유리 산 화합물로 다시 단순히 전환시키고, 그 다음 유리 산을 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이들 염기 부가 염은 예를 들어, 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에서 건조물로 증발시킴으로써 종래의 기술을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 더 적은 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 건조물로 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우에나, 화학량론적 양의 시약이 목적하는 고형물 염의 반응 및 최대 생성물 수율의 완결을 보장하기 위해서 바람직하게 사용된다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기 부가 염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 염을 형성할 수 있는 것, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 다른 수-용해성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 저급 알칸올암모늄 및 유기 아민의 다른 이러한 염기이다.
동위원소-표지된 화합물이 또한 본 개시 내용의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동위원소-표지된 화합물"은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체된, 각각 본 명세서에 기술된 바와 같은, 이의 약제학적 염 및 전구 약물을 비롯한 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물을 동위원소-표지함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에서 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 제법 및 검출성의 용이성에 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소를 갖는 치환기, 예컨대 중수소(2H)는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건 감소로부터 생성된 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 이는 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 이의 약제학적 염 및 전구 약물을 비롯한, 본 명세서에 개시된 동위원소 표지된 화합물은 관련 기술 분야에 알려진 임의의 수단에 의해서 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 입체이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를 들어, R 및 S 거울상이성질체), 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 라세미체, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물은 본 개시 내용의 범주에 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염, 전구 약물, 수화물, 및 용매화물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 비롯한 몇몇 호변 이성질체 및 이의 기하 이성질체 및 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성질체는 용액 중에서 호변 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 고형물 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하게 존재한다. 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 모든 호변 이성질체가 본 개시 내용의 범주에 포함된다.
회전장애 이성질체가 또한 본 개시 내용의 범주에 포함된다. 회전장애 이성질체는 회전 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 개시 내용은 또한 적어도 1종의 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술된 것을 비롯하여 관련 기술 분야에 알려진 임의의 이러한 담체일 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적 조성물은 예를 들어, 적어도 1종의 본 명세서에 개시된 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것을 비롯한 관련 기술 분야에 알려진 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 경구, 볼(buccal), 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강내 투여를 위한 약제학적 조성물로서 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 관련 기술 분야의 당업자에게 널리 알려진 방법에 따라서 지속적인 전달을 위해서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제3,119,742호, 제3,492,397호, 제3,538,214호, 제4,060,598호, 및 제4,173,626호에서 찾아볼 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들), 예컨대 결합제(예를 들어, 전호화(pregelatinized) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕괴제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 및/또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 사용한 종래의 수단에 의해서 제조된 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 관련 기술 분야에 널리 알려진 방법에 의해서 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 적합한 비히클로의 구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제(들), 예컨대 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및/또는 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용한 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다.
볼 투여를 위해서, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 종래의 도관삽입(catheterization) 기술 또는 주입을 사용하는 것을 비롯한, 주사에 의한 비경구 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플 또는 다회-투여 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전으로서의 이러한 형태를 가질 수 있고, 관련 기술 분야의 당업자에 의해서 인지되는 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무-발열물질 수로의 재구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위해서, 본 명세서에 개시된 화합물은 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 예를 들어 종래의 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입법에 의한 투여를 위해서, 본 명세서에 개시된 화합물은 환자에 의해서 압착되거나 펌핑되는 펌프 분사 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는, 가압된 용기 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 분사 프리젠테이션(spray presentation)으로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 네불라이저는 본 명세서에 개시된 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.　흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 명세서에 개시된 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
CSF-1R-관련 질병 상태의 치료 또는 예방을 위해서 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 볼 투여하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 제안된 용량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다.　특정 구현예에서, 제안된 용량은 단위 용량당 활성 성분 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 제안된 용량의 양과 무관하게, 화합물의 투여는 예를 들어, 1일당 1 내지 4회 수행될 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기에 지칭된 병태를 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량투입되는 용량 또는 "퍼프(puff)"가 약 20 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는, 약 20 mg 내지 약 1000 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하도록 배열된다. 에어로졸을 사용한 전체 1일 용량은 약 100 mg 내지 약 100 mg 범위일 것이다. 특정 구현예에서, 에어로졸을 사용한 전체 1일 용량은 일반적으로 약 100 mg 내지 약 10 mg 범위일 것이다.　투여는 1일 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 예를 들어, 매번 1, 2 또는 3회 용량을 제공한다.
평균 성인 인간에서 상기에 지칭된 병태를 치료 또는 예방하기 위한 에어로졸 조합 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량투입되는 용량 또는 "퍼프"가 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조합물을 함유하도록 배열된다. 특정 구현예에서, 에어로졸의 각각의 계량투입되는 용량 또는 "퍼프"는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조합물을 함유한다. 특정 구현예에서, 에어로졸의 각각의 계량투입되는 용량 또는 "퍼프"는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조합물을 함유한다. 투여는 1일 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 예를 들어, 매번 1, 2 또는 3회 용량을 제공한다.
약제학적 조성물 및 적어도 1종의 본 명세서에 개시된 화합물의 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법이 또한 본 개시 내용의 범주에 포함된다.
적합한 화학식 I에 따른 CSF-1R 저해제 및 화학식 II에 따른 CSF-1R 저해제의 비제한적인 예가 하기 실시예에 제공된다. 화학식 I에 따른 저해제 및 화학식 II에 따른 저해제로 제시된 구조의 아민 중 임의의 것 또는 모두는 유리 아민 형태로 또는 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 양성자화된 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 음이온은 할라이드, 카르보네이트, 비카르보네이트, 설페이트, 비설페이트, 히드록시드, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설피트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시트레이트, 디히드로겐 시트레이트, 수소 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 및 콜레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 음이온은 클로라이드, 카르보네이트, 및 비카르보네이트를 포함한다. 화학식 I에 따른 CSF-1R 저해제 및 화학식 II에 따른 CSF-1R 저해제 중 임의의 것 또는 모두는 라세미체 또는 라세미체의 거울상 이성질체일 수 있다는 것이 또한 이해된다.
실시예
실시예 1: 합성 방법
본 개시 내용의 구체적인 구현예가 하기에 제시된 제법 및 반응식을 참고로 기술되고; 이러한 구현예는 단지 예의 방식이고, 본 개시 내용의 원칙의 적용을 나타낼 수 있는 다수의 가능한 구체적인 구현예의 소수의 단지 예시임을 이해해야 한다. 제법, 반응식, 및 실시예에 대한 다양한 변화 및 개질은, 본 개시 내용의 이익을 고려하면 관련 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
Figure pct00041
Figure pct00042
하기 실시예는 상기 반응식에 따라서 합성된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
실시예 1- 1: 4 -(1-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-1- 1: 4 - 아이오도 -3-(2-(4- 메톡시페닐 )-2- 옥소에톡시 )벤즈아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 3-히드록시-4-아이오도벤즈아미드(1.90 g, 7.23 mmol)의 교반되는 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온(1.80 g, 7.86 mmol) 및 탄산칼륨(2.00 g, 14.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 염수(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 용리액)는 1.60 g(55%)의 4-아이오도-3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시)벤즈아미드를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 2: 3 -(2-히드록시-2-(4- 메톡시페닐 )에톡시)-4- 아이오도벤 즈아미드의 제조
0℃에서 메탄올(25 mL) 중의 4-아이오도-3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시)벤즈아미드(1.60 g, 3.89 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 보로히드리드(0.158 g, 4.18 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 염수(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 용리액)는 1.50 g(94%)의 3-(2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에톡시)-4-아이오도벤즈아미드를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 3: 2 -(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르복스아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 3-(2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에톡시)-4-아이오도벤즈아미드(0.78 g, 1.88 mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.23 g, 5.75 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(0.36 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 1-2% 메탄올 용리액)는 0.41 g(76%)의 2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1-4: (2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메탄아민의 제조
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드(0.43 g, 1.51 mmol)의 교반되는 용액에 1.0 M 보란-테트라히드로푸란 착물(30 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(20 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용리액)는 0.32 g(75%)의 (2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 5: 4 - 아이오도 - N -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-2-니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(25 mL) 중의 (2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(0.25 g, 0.92 mmol)의 교반되는 용액에 2-플루오로-4-아이오도-1-니트로벤젠(0.27 g, 1.01 mmol) 및 탄산칼륨(0.26 mg, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 용리액)는 0.24 g(50 %)의 4-아이오도-N-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-니트로아닐린을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 6: 4 - 아이오도 - N 1 -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)벤젠-1,2-디아민의 제조
에탄올(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 4-아이오도-N-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-니트로아닐린(0.26 g, 0.51 mmol)의 교반되는 현탁액에 철 분말(0.14 g, 2.52 mmol) 및 염화암모늄(0.13 g, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(중성 알루미나, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 용리액)는 0.23 g(91%)의 4-아이오도-N 1-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)벤젠-1,2-디아민을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 7: 5 - 아이오도 -1-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 제조
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 4-아이오도-N 1-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)벤젠-1,2-디아민(0.22 g, 0.42 mmol)의 교반되는 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.46 g, 3.09 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.038 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해서 단리하였다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(중성 알루미나, 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 용리액)는 0.20 g(93%)의 5-아이오도-1-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-1- 8: 4 -(1-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
테트라히드로푸란(3 mL) 중의 5-아이오도-1-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.17 g, 0.34 mmol)의 교반되는 용액에 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.057 g, 0.68 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.026 g, 0.14 mmol), 피페리딘(0.15 g, 1.70 mmoL), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.048 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 60℃까지 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(분취용-HPLC)는 0.029 g(19%)의 4-(1-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 황색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454.
실시예 1- 2: 4 -(3-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-2- 1: 5 - 아이오도 - N -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 (2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(0.51 g, 1.87 mmol, 실시예 1-1-4)의 교반되는 용액에 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘(0.64 g, 2.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.60 g, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시(CombiFlash), 40 g 실리카겔 칼럼, 0-33% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.81 g(84%)의 5-아이오도-N-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-2- 2: 5 - 아이오도 - N 2 -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민의 제조
아세트산(15 mL) 중의 5-아이오도-N-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민(0.81 g, 1.57 mmol)의 교반되는 용액에 철 분말(0.61 g, 10.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였고, 혼합물이 가온되었을 때, 초기 밝은 황색 색상이 서서히 회갈색으로 짙어졌다. 45분 후, 회갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 추가의 에틸 아세테이트(30 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 염수(1 x 25 mL) 및 1 N 수산화나트륨 용액(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.77 g(100%)의 5-아이오도-N 2-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민을 갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-2- 3: 6 - 아이오도 -3-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(15 mL) 중의 5-아이오도-N 2-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민(0.77 mg, 1.57 mmol)의 교반되는 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.70 g, 4.70 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.014 g, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 30분 후, 갈색 용액을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 1-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.54 g(70%)의 6-아이오도-3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-2- 4: 4 -(3-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
피페리딘(3.5 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.10 g, 0.20 mmol)의 교반되는 용액에 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.021 g, 0.24 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.008 g, 0.040 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.014 g, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 5 N 수산화암모늄 용액(30 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 1-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.060 g(66%)의 4-(3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 3H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.77 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 455.
실시예 1-2- 5: 4 -(3-((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 키랄 분리
라세믹 4-(3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 SFC 분취용 정제(21.2 x 250 mm LUX-3 칼럼, 50% 메탄올/0.2% 디에틸아민 개질제, 45 g/분 유량, 100 bar 압력, 샘플 농도 20 mg/mL)에 적용하여 개별 거울상이성질체(절대 배치는 할당되지 않음)를 제공하였다.
실시예 1- 3: 3 -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
디메틸 설폭시드(3.5 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.19 g, 0.38 mmol, 실시예 1-2-3)의 교반되는 용액에 1-메틸피페라진(0.046 g, 0.46 mmol), L-프롤린(0.011 g, 0.091 mmol), 탄산칼륨(0.18 g, 1.33 mmol), 및 구리(I) 아이오다이드(0.009 g, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 현탁액을 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 N 수산화암모늄 용액(15 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2 x 15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 1-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.048 g(27%)의 3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.79 - 7.00 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 - 3.33 (m, 4H), 2.57 - 2.70 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm (M+1) = 472.
실시예 1- 4: 3 -((2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
1,2-디메톡시에탄(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.15 g, 0.30 mmol)의 교반되는 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.076 g, 0.36 mmol), 탄산세슘(0.30 g, 0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.035 g, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 7시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 90% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 방치 시 결정화되는 베이지색 오일을 제공하였다. 베이지색 고형물을 아세토니트릴 및 물로 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해서 단리하여 0.050 g(37%)의 3-((2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 1-5: 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5- 1: 4 - 아이오도 -3-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 옥소에톡시 )벤즈아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 3-히드록시-4-아이오도벤즈아미드(1.36 g, 5.16 mmol)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(1.95 g, 14.08 mmol) 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온(1.08 g, 4.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.89 g, (46%)의 4-아이오도-3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤즈아미드를 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5- 2: 3 -(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 )-4- 아이 오도벤즈아미드의 제조
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 4-아이오도-3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤즈아미드(0.89 g, 2.15 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 보로히드리드(0.16 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, 16시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(30 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.89 g(100%)의 3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)-4-아이오도벤즈아미드를 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5- 3: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-카르복스아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)-4-아이오도벤즈아미드(0.93 g, 2.24 mmol)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(60% 분산물, 0.27 g, 6.71 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 구리(I) 아이오다이드(0.43 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(75 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 1-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.40 g(63%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드를 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5- 4: (2-(6-메톡시피리딘-3-일) -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-6-일)메탄아민의 제조
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드(0.40 g, 1.40 mmol)의 교반되는 용액에 1.0 M 보란-테트라히드로푸란 착물(5.6 mL, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 메탄올(5 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20 mL) 및 1 N 염화수소산 용액(10 mL) 중에 희석시켰다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7로 조정하였다. 중성 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.38 g(100%)의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민을 오일로서 제공하였다.
실시예 1-5- 5: 5 - 아이오도 - N -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(0.38 g, 1.40 mmol)의 교반되는 용액에 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘(0.48 g, 1.67 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.54 g, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 환류 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 0-33% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.35 g(48%)의 5-아이오도-N-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5- 6: 5 - 아이오도 - N 2 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민의 제조
아세트산(8 mL) 중의 5-아이오도-N-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민(0.35 g, 0.67 mmol)의 교반되는 현탁액에 철 분말(0.26 g, 4.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였고, 혼합물이 가온되었을 때, 초기 밝은 황색 색상이 서서히 회갈색으로 짙어졌다. 45분 후, 회갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 추가 에틸 아세테이트(25 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 염수(1 x 25 mL), 및 1 N 수산화나트륨 용액(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.30 g(91%)의 5-아이오도-N 2-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민을 주황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5- 7: 6 - 아이오도 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(10 mL) 중의 5-아이오도-N 2-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민(0.300 g, 0.61 mmol)의 교반되는 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.27 g, 1.84 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.006 g, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 30분 후, 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 1-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.30 g(98%)의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-5-8: 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
피페리딘(3.5 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.22 g, 0.45 mmol)의 교반되는 용액에 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.047 g, 0.53 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.017 mg, 0.089 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.031 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 5 N 수산화암모늄 용액(30 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 1-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.16 g(79%)의 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민(GENZ-882706 및 RA03546849라고도 알려짐)을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.80 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456.
실시예 1-5-9: 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 키랄 분리
라세믹 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 SFC 분취용 정제(21.2 x 250 mm 키랄셀(Chiralcel) OJ 칼럼, 25% 에탄올/0.2% 디에틸아민 개질제, 75 g/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1- 6: 3 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-3에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-5-7) 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.14 - 3.30 (m, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
실시예 1- 7: 3 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르보니트릴의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.10 g, 0.20 mmol, 실시예 1-5-7)의 용액을 질소를 사용하여 탈기시켰다. 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.023 g, 0.019 mmol) 및 아연 시아나이드(0.014 g, 0.12 mmol)로 처리하고, 밀봉된 용기에서 100℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 70% 에틸 아세테이트/헥산 용리액), 그 후의 단리된 물질의 아세톤/헥산을 사용한 트리튜레이션(trituration)은 0.054 g(68%)의 3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.76 (m, 2H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
실시예 1- 8: 6 -( 아제티딘 -1-일)-3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
1,2-디메톡시에탄(3 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.11 g, 0.22 mmol, 실시예 1-5-7)의 교반되는 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.003 mg, 0.013 mmol) 및 (R)-1-[(S P)-2-(디시클로헥실포스피노)페로센일]에틸디시클로헥실포스핀(0.007 g, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 아제티딘(0.025 g, 0.44 mmol) 및 고형물 소듐 t-부톡시드(0.042 g, 0.44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃까지 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.043 g(46%)의 6-(아제티딘-1-일)-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H) ppm; (M+1) = 430.
실시예 1- 9: 6 - 시클로프로필 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.11 g, 0.21 mmol, 실시예 1-5-7), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(0.016 g, 0.021 mmol), 탄산세슘(0.21 g, 0.66 mmol) 및 시클로프로필보론산(0.028 g, 0.33 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄(3 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃까지 가열하였다. 4시간 후, 추가 분획의 촉매 및 보론산을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 총 7시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 짧은 실리카겔 패드 및 셀라이트를 통해서 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액), 그 후의 분취용 HPLC(물 중의 10-90% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산)는 0.012 g(10%)의 6-시클로프로필-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(트리플루오로아세테이트 염)을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 415.
실시예 1- 10: 4 -(3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.23 g, 0.45 mmol, 실시예 1-5-7)의 교반되는 용액에 모르폴린(0.062 g, 0.70 mmol), [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(0.012 g, 0.013 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐(0.006 g, 0.013 mmol), 및 소듐 t-부톡시드(62.38 mg, 629.64 μmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 내용물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 이어서 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.066 g(32%)의 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1- 11: 6 - 메톡시 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
메탄올(3.0 mL) 중의 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.26 g, 0.52 mmol, 실시예 1-5-7)의 교반되는 용액에 구리(I) 아이오다이드(0.010 g, 0.052 mmol), 1,10-페난트롤린(0.019 g, 0.10 mmol), 및 탄산세슘(0.34 g, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 110℃까지 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 N 수산화암모늄 용액(50 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.17 g의 백색 고형물(1,10-페난트롤린으로 오염됨)를 제공하였다. 물질을 디클로로메탄(30 mL) 중에 용해시키고, 1 N 염화수소산 용액(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 합한 수성상을 1 N 수산화나트륨 용액(약 60 mL)으로 염기성으로 만들고, 생성된 우유 같은 백색 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 물질을 디에틸 에테르(15 mL) 중에 재용해시키고, 초음파처리하여 침전을 유도하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 건조시켜 0.090 g(43%)의 6-메톡시-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) ppm: (M+1) = 405.
실시예 1-12: 4-(3-((2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-12-1: t -부틸 (4-( 벤질옥시 )-3- 히드록시벤질 )카르바메이트 의 제조
트리에틸실란(5.94 g, 50.57 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3.88 g, 33.71 mmol)을 첨가하면서, 아세토니트릴(100 mL) 중의 3-히드록시-4-벤질옥시벤즈알데히드(4.05 g, 16.86 mmol) 및 t-부틸 카르바메이트(3.02 g, 25.29 mmol)의 교반되는 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 추가 분획의 t-부틸 카르바메이트(1.00 g), 트리에틸실란(5.94 g) 및 트리플루오로아세트산(3.88 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액(2 x 50 mL), 1 N 염화수소산 용액(2 x 50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 120 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 백색 고형물을 제공하였다. 이 물질의 헵탄을 사용한 트리튜레이션은 2.25 g(41%)의 t-부틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤질카르바메이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-12-2: t -부틸 (4-( 벤질옥시 )-3-((1-(4- 메톡시페닐 )-1- 옥소프로판 -2-일)옥시)벤질)카르바메이트의 제조
아세토니트릴(40 mL) 중의 t-부틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤질카르바메이트(1.25 g, 3.79 mmol)의 교반되는 용액에 탄산세슘(1.86 g, 5.69 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온(0.97 g, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 10-30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 1.35 g(72%)의 t-부틸 4-(벤질옥시)-3-((1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)옥시)벤질카르바메이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-12-3: t -부틸 (4-히드록시-3-((1-히드록시-1-(4- 메톡시페닐 )프로판-2-일)옥시)벤질)카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란(30 mL) 중의 t-부틸 4-(벤질옥시)-3-((1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)옥시)벤질카르바메이트(1.35 g, 2.75 mmol)의 교반되는 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(습식)(0.89 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 최종 진공화 후, 풍선을 통해서 분위기를 수소로 교체하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용기를 진공화시키고, 분위기를 질소로 교체하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란(50 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 메탄올(10 mL)로 희석시키고, 황색 용액을 소듐 보로히드리드(0.13 g, 3.43 mmol)(기체 분출 및 약한 발열이 주목됨)로 처리하였다. 90분 후, 혼합물을 물(2 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(75 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(75 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.18 g(>100%)의 t-부틸 4-히드록시-3-((1-히드록시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)옥시)벤질카르바메이트를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-12-4: t -부틸 ((2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란(30 mL) 중의 t-부틸 4-히드록시-3-((1-히드록시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)옥시)벤질카르바메이트(1.11 g, 2.75 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.98 g, 3.71 mmol)의 교반되는 용액에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트(0.90 g, 3.71 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 환류 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물(2 x 50 mL), 1 N 염화수소산 용액(50 mL), 1 N 수산화나트륨 용액(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 골드 칼럼, 10-25% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.50 g(47%)의 t-부틸 ((2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-12-5: (2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[b][1,4] 디옥신-6-일)메탄아민의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중의 t-부틸 ((2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트(0.50 g, 1.30 mmol)의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산(5.0 mL, 64.64 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 5 N 수산화암모늄 용액(20 mL) 중에 용해시켰다. 염기성 혼합물을 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.36 g(97%)의 (2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민을 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-12- 6: 4 -(3-((2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 (2-(4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (dq, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm: (M+1) = 469.
실시예 1- 13: 6 - 메톡시 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-13-1: (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-12-2 내지 실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-13- 2: 6 - 아이오도 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-7에 기술된 바와 같이 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-13- 3: 6 - 메톡시 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: (약 55:45 트랜스/시스) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H, 시스 이성질체), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 트랜스 이성질체), 4.51 - 4.43 (m, 1H, 시스 이성질체), 4.13 - 4.04 (m, 1H, 트랜스 이성질체), 3.99 - 3.88 (m, 9H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 트랜스 이성질체), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 시스 이성질체) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 14: 4 -(3-((2-(2,4- 디클로로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-14- 1: 3 -(2-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 옥소에톡시 )-4- 플루오로벤조니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 중의 4-플루오로-3-히드록시벤조니트릴(5.00 g, 36.47 mmol) 및 탄산칼륨(10.08 g, 72.93 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온(9.77 g, 36.47 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐서 적가하였다. 15분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 90분 후, 물을 첨가하여 침전을 유도하면서 혼합물을 0℃까지 재냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 물 및 이어서 헥산으로 세척하고, 건조시켜 11.80 g(97%)의 3-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에톡시)-4-플루오로벤조니트릴을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-14- 2: 3 -(2-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시에톡시 )-4- 플루오 로벤조니트릴의 제조
소듐 보로히드리드(2.45 g, 64.76 mmol)를 서서히 첨가하면서 메탄올(80 mL)을 0℃까지 냉각시켰다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 그 후 3-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에톡시)-4-플루오로벤조니트릴(7.00 g, 21.60 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝날 무렵 침전물이 형성되어, 추가 분획의 메탄올(70 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 혼합물을 0℃까지 재냉각시켰고, 그 후 0.1 N 염화수소산 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였고, 합한 유기상을 농축시켰다. 조 고형물을 디클로로메탄으로 트리튜레이션시키고, 여과하고, 이어서 헥산으로 세척하였다. 디클로로메탄을 사용한 제2 트리튜레이션/헥산을 사용한 세척은 5.90 g(84%)의 3-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시에톡시)-4-플루오로벤조니트릴을 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-14- 3: 2 -(2,4- 디클로로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥 신-6-카르보니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중의 탄산칼륨(6.25 g, 45.22 mmol) 및 3-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시에톡시)-4-플루오로벤조니트릴(5.90 g, 18.09 mmol)의 교반되는 현탁액을 80℃까지 가열하였다. 24시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하면서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 메탄올로 트리튜레이션시키고, 여과하여 2.75 g의 백색 고형물을 제공하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 정제하여(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 10-20% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액) 추가의 0.73 g의 백색 고형물을 제공하였다. 총 3.48 g(63%)의 2-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 1-14-4: (2-(2,4- 디클로로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메탄아민의 제조
테트라히드로푸란(60 mL) 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴(3.48 g, 11.37 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 주사기를 통해서 에테르(9.5 mL, 22.80 mmol) 중의 2.4 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, Et2O로 희석시켰다. 물(0.87 mL), 1 N 수산화나트륨 용액(0.87 mL), 및 물(2.6 mL)을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 3.53 g(93%)의 (2-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민을 방치 시 결정화되는 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-14-5: 4-(3-((2-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 (2-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.81 (m, 3H), 5.42 (q, J = 2.6 Hz, 3H), 4.44 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 1H), 1.65 (s, 4H) ppm; (M+1) = 493.
실시예 1-15: 2,2,2-트리플루오로- N -((6-((6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)메틸)아세트아미드의 합성
실시예 1-15- 1: 6 -( 히드록시메틸 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -2- 카르보니트릴의 제조
실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 6-포르밀-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-15- 2: 6 -((6- 브로모 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-카르보니트릴의 제조
톨루엔(17 mL) 중의 6-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르보니트릴(1.16 g, 6.06 mmol)의 교반되는 용액에 2-(트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴(1.46 g, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.00 g, 5.05 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 80% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.82 g(44%)의 6-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르보니트릴을 회백색 폼(foam)으로서 제공하였다.
실시예 1-15- 3: 6 -((6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피 리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-카르보니트릴의 제조
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 6-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르보니트릴 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-15-4: (6-((6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)메탄아민
실시예 1-14-4에 기술된 바와 같이 6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-15-5: 2,2,2-트리플루오로- N -((6-((6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)메틸)아세트아미드의 제조
디클로로메탄(2 mL) 중의 (6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄아민(0.030 g, 0.079 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.022 mL, 0.15 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.007 mL, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 15분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.038 g(8%)의 2,2,2-트리플루오로-N-((6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)아세트아미드를 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 473.
실시예 1- 16: 6 -(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-5-7) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1- 17: 2 - 메틸 -4-(3-((2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-1 내지 실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-히드록시-4-아이오도벤즈아미드, 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 8단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); (M+H) = 429.
실시예 1-18: 4-(3-(1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-18-1: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 옥소에톡시 )벤조에이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤조에이트(3.37 g, 13.05 mmol)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(2.71 g, 19.57 mmol) 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온(3.00 g, 13.05 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 3.81 g(72%)의 메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18-2: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에톡시)벤조에이트의 제조
실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-18-3: 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에톡시)벤조에이트의 제조
메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤조에이트(3.53 g, 8.62 mmol)의 교반되는 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.92 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 최종 진공화 후, 풍선을 통해서 분위기를 수소로 교체하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용기를 진공화시키고, 분위기를 질소로 교체하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 농축시켜 2.39 g(87%)의 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤조에이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18-4: 메틸 2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복실레이트의 제조
실시예 1-12-4에 기술된 바와 같이 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-18- 5: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-카르복실산의 제조
1:4 물/메탄올(25 mL) 중의 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(1.69 g, 5.61 mmol)의 교반되는 용액에 수산화리튬(1.41 g, 56.10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 진한 염화수소산 용액을 사용하여 pH를 약 5로 조정하여, 침전물의 형성을 유발하였다. 혼합물을 여과하고,여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 1.56 g(97%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18-6: N - 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)- N - 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복스아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산 (1.56 g, 5.43 mmol)의 교반되는 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(4.26 g, 10.86 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.08 g, 10.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.86 mL, 21.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3 x 40 mL) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.51 g(84%)의 N-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드 목적 물질을 무색 반고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18- 7: 1 -(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-6-일)에탄-1-온의 제조
테트라히드로푸란(40 mL) 중의 N-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드(1.51 g, 4.57 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 에테르 용액(3.0 mL, 9.00 mmol) 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.16 g(87%)의 1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18-8: ( E / Z )-1-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)에탄-1-온 옥심의 제조
메탄올(10 mL) 중의 1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온(1.16 g, 4.07 mmol)의 교반되는 용액에 아세트산나트륨(1.67 g, 20.33 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(0.30 g, 4.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시켜 침전물의 형성을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 여과 케이크를 건조시켜 1.16 g(95%)의 (E/Z)-1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 옥심을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-18- 9: 1 -(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-6-일)에탄-1-아민의 제조
빙초산 (20 mL) 중의 (E/Z)-1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 옥심(1.16 g, 3.86 mmol)의 교반되는 용액에 아연 분말(3.03 g, 46.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 40℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 상을 분리하고(유기상을 버림), 수성상을 1 N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 중성 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.29 g(26%)의 1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-아민을 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-18-10: 4-(3-(1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 1-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.6, 8.8, 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 1H); (M+H) = 470.
실시예 1- 19: 3 -((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-19- 1: 2 -( 벤질옥시 )-4-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)페놀의 제조
실시예 1-2-1 내지 실시예 1-2-3에 기술된 바와 같이 5-(아미노메틸)-2-(벤질옥시)페놀 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-19- 2: 2 -(2-( 벤질옥시 )-4-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)페녹시)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온의 제조
실시예 1-1-1에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-4-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀 및 2-브로모-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-19- 3: 2 -(4-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-2-( 벤질옥 시)페녹시)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-올의 제조
테트라히드로푸란(15 mL) 중의 2-(2-(벤질옥시)-5-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페녹시)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄온(0.45 g, 0.70 mmol)의 교반되는 용액에 테트라히드로푸란(0.44 mL, 0.88 mmol) 중의 2.0 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액을 적가하였다. 25분 후, 혼합물을 에테르(50 mL)로 희석시키고, 물 5방울 및 50% 수산화나트륨 용액 3방울을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.37 g(>100%)의 2-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)페녹시)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-올을 주황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-19- 4: 3 -((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
아세트산(5 mL) 중의 2-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)페녹시)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-올(0.32 g, 0.62 mmol)의 교반되는 용액에 37 중량% 염화수소산 용액(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 20분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 혼합물을 pH 약 6으로 조정하였고, 이어서 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 제공하였고, 이것은 표제 화합물 및 미고리화 중간체를 함유하였다. 조 혼합물을 1,4-디옥산(25 mL) 중에 용해시키고, 수지-결합된 트리페닐포스핀(0.43 g, 1.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 mL, 5.85 mmol), 및 카본 테트라클로라이드(0.30 mL, 3.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄의 도움으로 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지(Biotage), 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였고, 이것을 HPLC 정제에 추가로 적용하여 0.006 g(2%)의 3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 3H), 6.52 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H)ppm; (M+1) = 410.
실시예 1- 20: 6 -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
실시예 1-20- 1: 2 -( 벤질옥시 )-4-((6-(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)메틸)페놀의 제조
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-4-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-19-1) 및 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-20- 2: 2 -(2-( 벤질옥시 )-4-((6-(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)페녹시)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-온의 제조
실시예 1-1-1에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-4-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀 및 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-20- 3: 2 -(2-( 벤질옥시 )-4-((6-(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이 미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)페녹시)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-올의 제조
실시예 1-5-2에 기술된 바와 같이 2-(2-(벤질옥시)-4-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페녹시)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-20- 4: 6 -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
메탄올(4 mL) 중의 2-(2-(벤질옥시)-4-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페녹시)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-올(0.14 g, 0.24 mmol)의 교반되는 용액에 48% 수성 브롬화수소산 용액(8 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응을 50℃까지 가열하였다. 25분 후, 혼합물을 (50 mL), 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 고형물 중탄산나트륨(pH 약 7 내지 8로 생성)을 첨가함으로써 2상 혼합물을 중화시켰다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.055 g(47%)의 6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486.
실시예 1- 21: 6 - 브로모 -3- ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-21- 1: 5 - 브로모 -2-((4-메톡시벤질) 옥시 )페놀의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중의 5-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드(1.00 g, 3.11 mmol)의 교반되는 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(1.40 g, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 디클로로메탄과 포화 메타중아황산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올(20 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 즉시 황색으로 변했다. 30분 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 1 M 염화수소산 용액(2 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 0.94 g(98%)의 5-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)페놀을 황색 액체로서 제공하였다.
실시예 1-21- 2: 2 -(5- 브로모 -2-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 페녹시 )-1-(6- 메톡시피 리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-18-1에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-21- 3: 2 -(5- 브로모 -2- 히드록시페녹시 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중의 2-(5-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온(1.00 g, 2.18 mmol)의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 0.68 g(91%)의 2-(5-브로모-2-히드록시페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온을 연황색 검으로서 제공하였다.
실시예 1-21- 4: 5 -(6- 브로모 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -2-일)-2- 메 톡시피리딘의 제조
실시예 1-14-2(케톤 환원) 및 실시예 1-12-4(고리화)에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-(5-브로모-2-히드록시페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-21-5: (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)보론산의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 5-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(100.0 mg, 310.4 μmol)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 헥산(0.19 mL, 0.47 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 5분 후, 트리이소프로필 보레이트(0.22 mL, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다 30분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추가로 희석시켰다. 2개의 상을 분리하고,유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-20% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 0.053 g(60%)의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-21- 6: 6 - 브로모피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3-카르브알데히드 의 제조
N,N-디메틸포름아미드(90 mL) 중의 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘(9.00 g, 43.13 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 옥시염화인(20.06 g, 129.53 mmol)을 3분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 포화 탄산나트륨 용액을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰다. 생성된 염기성 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄 중에 현탁시키고, 고형물 물질을 여과에 의해서 수집하고, 건조시켜 7.10 g(73%)의 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르브알데히드를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-21-7: ( E / Z )- N '-((6- 브로모피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드의 제조
1,4-디옥산(200 mL) 중의 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르브알데히드(7.10 g, 31.6 mmol)의 교반되는 용액에 4-메틸벤젠설포닐히드라지드(6.10 g, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 중에 현탁시키고, 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 건조시켜 12.50 g(99%)의 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드를 주황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-21- 8: 6 - 브로모 -3- ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 중의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산(0.050 g, 0.17 mmol)의 교반되는 용액에 N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(0.069 mg, 0.17 mmol), 및 탄산칼륨(0.048 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.028 g(36%)의 6-브로모-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 베이지색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 4H), 5.05 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 6H) ppm; (M+1) = 453.
실시예 1- 22: 3 - ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 합성
실시예 1-22-1: (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)(피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(3 mL) 중의 5-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(0.21 g, 0.66 mmol, 실시예 1-21-4)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 헥산(0.29 mL, 0.73 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 5분 후, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드(0.097 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해서 혼합물을 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 0.068 g(26%)의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-22- 2: 3 - ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
트리플루오로아세트산(3 mL) 중의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올(0.065 g, 0.17 mmol)의 교반되는 용액에 트리에틸실란(0.082 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 혼합물이 중화될 때까지 추가의 고형 중탄산나트륨을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 0.047 g(76%)의 3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘을 무색의 끈적끈적한 검으로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.9, 6.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 374.
실시예 1- 23: 4 -(3- ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-23- 1: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르브알데히드의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 5-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(0.13 g, 0.40 mmol)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 헥산(0.30 ml, 0.81 mmol) 중의 2.7 M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 15분 후, N,N-디메틸포름아미드(0.094 ml, 1.21 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 포화 염화암모늄 용액(5 mL)의 첨가에 의해서 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(1:1, 2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.10 g(91%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 오일로서 제공하였다.
실시예 1-23- 2: 3 - 브로모 -7- 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(7.30 g, 47.54 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드(8.55 g, 47.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 실리카겔 칼럼, 5-40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 5.32 g(48%)의 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-23-3: (7- 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진 -3-일)(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(3 mL) 중의 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.11 g, 0.46 mmol)의 교반되는 용액에 에테르(0.18 mL, 0.55 mmol) 중의 3 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 첨가 시 약한 발열이 주목되었고, 생성된 어두운 현탁액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드(0.10 g, 0.37 mmol, 실시예 1-23-1)의 용액을 캐눌라(cannula)를 통해서 반응 혼합물에 첨가하였다. 80분 후, 혼합물을 약 50℃까지 가열하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(0.020 mL)의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.025 g(16%)의 (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올을 오일로서 제공하였다.
실시예 1-23- 4: 7 - 클로로 -3- ( (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-23-5: 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 7-클로로-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(0.020 g, 0.049 mmol) 및 탄산세슘(0.048 g, 0.15 mmol)의 현탁액을 질소 하에서 2분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(0.002 g, 0.007mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.007 g, 0.015 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.041 g, 0.49 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 다시 질소 하에서 2분 동안 탈기시켰다. 이어서 혼합물을 밀봉된 용기에서 105℃까지 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.011 g(49%)의 4-(3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456.
실시예 1-24: N -에틸-4-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜린아미드의 합성
실시예 1-24- 1: 4 -( 클로로메틸 )-N- 에틸피콜린아미드 히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄(3 mL) 중의 N-에틸-4-(히드록시메틸)피콜린아미드(0.20 g, 1.11 mmol)의 교반되는 용액에 티오닐 클로라이드(0.24 mL, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(20 mL)/디에틸 에테르(1 mL) 중의 1 M 염화수소산 중에 현탁시켰다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 0.25 g(96%)의 4-(클로로메틸)-N-에틸피콜린아미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-24- 2: 2 - 메톡시 -5-(6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)피리딘의 제조
1,4-디옥산(5 mL) 중의 5-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(0.29 g, 0.90 mmol, 실시예 1-21-4)의 교반되는 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물(0.10 g, 0.13 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.47 g, 1.82 mmol) 및 아세트산칼륨(0.29 g, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그를 통해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-25% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.38 g(>100%)의 2-메톡시-5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)피리딘을 백색 고형물(피나콜보론으로 오염됨)로서 제공하였다.
실시예 1-24-3: N -에틸-4-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜린아미드의 제조
4-(클로로메틸)-N-에틸피콜린아미드 히드로클로라이드(0.13 g, 0.53 mmol), 2세대 엑스포스 예비촉매(0.035 g, 0.044 mmol), 및 인산칼륨 3염기성(0.39 g, 1.76 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-메톡시-5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)피리딘(0.27 g, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 순수하지 않은 오일을 제공하였다. 이 물질을 역상 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해서 추가로 정제하여 0.025 g(14%)의 N-에틸-4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜린아미드를 끈적끈적한 무색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H) 6.69 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 406.
실시예 1- 25: 4 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)피콜린아미드의 합성
실시예 1-25- 1: 4 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)피콜리노니트릴의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 4-(클로로메틸)피콜리노니트릴 및 2-메톡시-5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)피리딘(실시예 1-24-2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-25- 2: 4 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-6-일)메틸)피콜린아미드의 제조
톨루엔(3 mL) 중의 4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜리노니트릴(0.030 g, 0.083 mmol) 및 (E/Z)-acet알데히드 옥심 (0.050 g, 0.85 mmol)의 교반되는 용액에 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)(0.015 g, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 4 g 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.024 g(76%)의 4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜린아미드를 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378.
실시예 1- 26: 4 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥 신-6-일)메틸)-N-메틸피콜린아미드의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중의 4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피콜리노니트릴(0.050 g, 0.14 mmol, 실시예 1-25-1)의 교반되는 용액에 포타슘 트리메틸실라노에이트(0.040 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 아이오도메탄(0.18 mL, 0.35 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 75분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다.
조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 4 g 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 조 오일을 제공하였다. 역상 HPLC(물/아세토니트릴 10-90% 용리액, 15 mL/분)에 의한 추가 정제, 그 후의 디에틸 에테르 중의 1.0 M 염화수소로의 염 형성은 0.028 g(47%)의 4-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-N-메틸피콜린아미드를 연황색 고체로서 제공하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.66 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392.
실시예 1- 27: 2 -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-4-((2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘 2,2,2- 트리플루오로아세 테이트의 합성
실시예 1-27- 1: 2 -(2,5- 디브로모페녹시 )-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)에탄-1-올의 제조
실시예 1-1-1(알킬화) 및 실시예 1-1-2(케톤 환원)에 기술된 바와 같이 2,5-디브로모페놀 및 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-27- 2: 6 - 브로모 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신의 제조
탈기된 톨루엔(100 mL) 중의 2-(2,5-디브로모페녹시)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(4.17 g, 9.48 mmol)의 교반되는 용액에 구리(I) 아이오다이드(0.54 g, 2.84 mmol), 탄산세슘(3.40 g, 10.42 mmol), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.52 mL, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 20시간 후, 추가 분획의 구리(I) 아이오다이드 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 혼합물에 첨가하였다. 48시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1 M 중황산칼륨 용액(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 1.57 g(46%)의 6-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-27- 3: 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-(2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
실시예 1-24-2에 기술된 바와 같이 6-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-27-4: 메틸 2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일) 이소니코틴에이트의 제조
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 2-클로로이소니코틴에이트(1.26 g, 7.12 mmol)의 교반되는 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.72 g, 7.84 mmol), 2세대 엑스포스 예비촉매(0.11g, 0.14 mmol), 및 인산칼륨 3염기성(4.63 g, 21.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시키고(x 3), 이어서 그것을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 황색 용액을 물(75 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 1.28 g(83%)의 메틸 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소니코틴에이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-27-5: (2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)피리딘-4-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(40 mL) 중의 메틸 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소니코틴에이트(1.28 g, 5.89 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(0.23 g, 6.19 mmol)(기체 분출이 주목됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물(0.25 mL), 1 N 수산화나트륨 용액(0.25 mL), 및 물(0.75 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 황산마그네슘으로 처리하고, 에틸 아세테이트(100 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 1.01 g(91%)의 (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)메탄올을 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-27- 6: 4 -( 클로로메틸 )-2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)피리딘 히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중의 (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)메탄올(0.19 g, 0.98 mmol)의 교반되는 용액에 티오닐 클로라이드(0.50 mL, 6.85 mmol)를 첨가하여, 우유 같은 백색 현탁액을 형성하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 농축시켜 0.25 g(100% 초과)의 4-(클로로메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 히드로클로라이드를 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-27- 7: 2 -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-4-((2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘 2,2,2- 트리플루오로아세 테이트의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란(실시예 1-27-3) 및 4-(클로로메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 히드로클로라이드(실시예 1-27-6)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 452.
실시예 1- 28: 5 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성
실시예 1-28- 1: 4 - 아이오도 -3-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 옥소에톡시 ) 벤즈 알데히드의 제조
실시예 1-1-1에 기술된 바와 같이 3-히드록시-4-아이오도벤즈알데히드 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-28- 2: 2 -(5-(5,5-디메틸-1,3- 디옥산 -2-일)-2- 아이오도페녹시 )-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
톨루엔(10 mL) 중의 4-아이오도-3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤즈알데히드(0.50 g, 1.26 mmol) 및 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(0.15 g, 1.38 mmol)의 교반되는 용액에 암버리스트-15(0.050 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.61 g(99%)의 2-(5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2-아이오도페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온을 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-28- 3: 2 -(5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2- 아이오도페녹시 )-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올의 제조
실시예 1-1-2에 기술된 바와 같이 2-(5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2-아이오도페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-28- 4: 5 -(6-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 2-(5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2-아이오도페녹시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올(0.44 g, 0.91 mmol), [1,1'-binaphthalene]-2,2'-디올(0.060 g, 0.20 mmol), 및 탄산세슘(0.65 g, 2.00 mmol)의 교반되는 현탁액에 구리(I) 아이오다이드(0.040 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시키고(x 3), 이어서 그것을 110℃까지 가열하였다. 12시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.16 g(49%)의 5-(6-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-28- 5: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르브알데히드의 제조
디클로로메탄(4 mL) 중의 5-(6-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(0.16 g, 0.45 mmol)의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산(0.4 mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다(pH = 7 내지 8). 상을 분리하고, 유기상을 추출된 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.12 g(90%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-28-6: ( E / Z )-2-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-(페닐아미노)아크릴로니트릴의 제조
디메틸설폭시드 중의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드(0.17 g, 0.62 mmol) 및 3-(페닐아미노)프로판니트릴(0.10 g, 0.69 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 메톡시드(0.038 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.10 g(40%)의 (E/Z)-2-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-(페닐아미노)아크릴로니트릴을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-28- 7: 5 -((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민의 제조
에탄올(2 mL) 중의 구아니딘 히드로클로라이드(0.064 g, 0.67 mmol)의 교반되는 용액에 포타슘 tert-부톡시드(0.081 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (E/Z)-2-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-(페닐아미노)아크릴로니트릴(0.080 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 48시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC를 통한 조 생성물의 정제는 0.031 g(39%)의 5-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 2H) ppm; (M+1) = 366.
실시예 1-29: 4-(3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-29- 1: 8 - 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-카르보니트릴의 제조
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-3에 기술된 바와 같이 3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴 및 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-29-2: tert -부틸 ((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트의 제조
메탄올(20 mL) 중의 8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴(0.40 g, 1.24 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(0.54 g, 2.46 mmol), 염화니켈(II) 6수화물(0.029 g, 0.12 mmol) 및 소듐 보로히드리드(0.33 g, 8.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 0.50g(95%)의 tert-부틸 ((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-29-3: (8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 ((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)카르바메이트(0.50 g, 1.17 mmol)의 교반되는 용액에 디옥산 용액 중의 4 N 염화수소(20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켜 0.42 g(99%)의 (8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 히드로클로라이드를 제공하였다.
실시예 1-29- 4: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-7에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 히드로클로라이드 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-29-5: 4-(3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H) ppm; (M+1) = 511.
실시예 1- 30: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1-3에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 528.
실시예 1-31: 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(피페리딘-3-일에틴일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 히드로클로라이드의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-29-4) 및 3-에틴일피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 - 9.57 (m, 1H), 9.39 - 9.16 (m, 2H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.43 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 1H), 2.11 - 1.64 (m, 4H) ppm; (M+1) = 537.
실시예 1-32: 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-29-4) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.54 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm; (M+1) = 510.
실시예 1- 33: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-33- 1: 2 - 브로모 -4,5- 디플루오로 -3- 히드록시벤조니트릴의 제조
아세트산(75 mL) 중의 3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴(6.53 g, 42.10 mmol)의 교반되는 용액에 브로민(3.36 g, 21.05mmol)을 3시간의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 1% 7 N 암모니아 메탄올 중의/디클로로메탄 용리액)는 3.52 g의 2-브로모-4,5-디플루오로-3-히드록시벤조니트릴과 2,6-디브로모-3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1-33- 2: 4 ,5- 디플루오로 -3-히드록시-2- 메틸벤조니트릴의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 2-브로모-4,5-디플루오로-3-히드록시벤조니트릴 및 2,6-디브로모-3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴(4.23 g 조 물질, 약 40%의 2-브로모-4,5-디플루오로-3-히드록시벤조니트릴/약 54%의 2,6-디브로모-3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴)의 교반되는 용액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물(4.63 g, 11.08 mmol), 디시클로헥실 [2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀(0.52 g, 1.08 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.50 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N 염화수소산 용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 1.40 g(46%)의 4,5-디플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴을 백색 고형물로서 제공하였다. 또한, 0.68 g(21%)의 3,4-디플루오로-5-히드록시-2,6-디메틸벤조니트릴을 또한 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 1-33-3: (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-4에 기술된 바와 같이 4,5-디플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-33- 4: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-7에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: .1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm; (M+1) = 547.
실시예 1- 34: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메 틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1-9에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-33-4) 및 시클로프로필보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.48 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447.
실시예 1-35: 4-(3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-33-4) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1-36: 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-33-4) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm; (M+1) = 487.
실시예 1-37: 3-((5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
실시예 1-37- 1: 5 - 브로모 -8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르보니트릴의 제조
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-3에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,5-디플루오로-3-히드록시벤조니트릴(실시예 1-33-1) 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-37- 2: 5 - 시클로프로필 -8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-카르보니트릴의 제조
테트라히드로푸란(4 mL) 중의 5-브로모-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴(0.79 g, 2.15 mmol)의 교반되는 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.050 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 시클로프로필아연 브로마이드의 용액(20.1 mL, 10.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1 N 염화수소산 용액의 첨가에 의해서 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용리액)는 0.95 g의 5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴(약 85% 순도)을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-37-3: (5- 시클로프로필 -8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-14-4에 기술된 바와 같이 5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-37-4: 3-((5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-7에 기술된 바와 같이 (5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-37-5: 3-((5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 3-((5-시클로프로필-8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.79 - 0.60 (m, 2H) ppm; (M+1) = 559.
실시예 1-38: 4-(3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1-38-1: (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5,7-디메틸-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메탄아민
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-4에 기술된 바와 같이 3,4-디플루오로-5-히드록시-2,6-디메틸벤조니트릴(실시예 1-32-2) 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-38-2: 4-(3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,7-디메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (s, 6H) ppm; (M+1) = 502.
실시예 1-39: 4-(3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-39-1: (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-4에 기술된 바와 같이 3,4-디플루오로-5-히드록시벤조니트릴 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-39- 2: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-5-5 내지 실시예 1-5-7에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-39-3: 4-(3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.75 (bs, 2H), 및 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 457.
실시예 1- 40: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(피페리딘-3-일에틴일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-39-2) 및 3-에틴일피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.61 - 2.98 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 3H), 및 1.57 - 1.42 (m, 1H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 1- 41: 4 -(3-((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-39-2) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1-42: 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
디메틸설폭시드(1 mL) 중의 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.19 g, 0.36 mmol)의 교반되는 현탁액에 2-메틸이미다졸(0.037 g, 0.45 mmol), 산화구리(I)(0.002 g, 0.018 mmol), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린(0.013 g, 0.054 mmol), 탄산세슘(0.16 g, 0.50 mmol), 및 폴리(에틸렌 글리콜)(0.10 g)을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 내용물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 적갈색 현탁액을 110℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 골드 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 0-5% 2 M 암모니아 용리액)는 0.095 g의 순수하지 않은 백색 고형물을 제공하였다. 제2 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 RA10813949로서 알려진 0.072 g의 3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 및 2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
실시예 1- 43: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-7-메톡시이미다조[1,2- a ]피리딘의 합성
실시예 1-43- 1: 5 -(6- 브로모 -8- 플루오로 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
실시예 1-21-1 내지 실시예 1-21-4에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-플루오로-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-43- 2: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-메톡시이미다조[1,2- a ]피리딘의 제조
실시예 1-22-1 내지 실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 5-(6-브로모-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘 및 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.44 (m, 2H), 5.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.95 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 및 3.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
실시예 1- 44: 6 - 브로모 -3- ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘(RA10848871)의 합성
실시예 1-44-1: (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)보론산의 제조
실시예 1-21-5에 기술된 바와 같이 5-(6-브로모-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(실시예 1-43-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-44- 2: 6 - 브로모 -3- ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산 및 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(실시예 1-21-7)로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.96 (s, 3H); (M+1) = 471.
실시예 1- 45: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같지만 약간 변형하여 6-브로모-3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 20시간 동안 110℃까지 가열하는 종래의 가열보다는 30분 동안 마이크로파 반응기에서 130℃까지 가열함으로써 반응을 수행하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 및 3.88 (s, 3H) ppm; (M + 1) = 423.
실시예 1- 46: 3 - ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-44-3로부터의 부산물로서 표제 화합물을 단리하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.94 (s, 3H) ppm; (M+1) = 393.
실시예 1- 47: 7 - 클로로 -3- ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진(RA10872685)의 합성
실시예 1-47- 1: 8 - 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-카르브알데히드의 제조
실시예 1-23-1에 기술된 바와 같이 5-(6-브로모-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(실시예 1-43-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-47- 2: 7 - 클로로 -3- ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-23-3 내지 실시예 1-24-4에 기술된 바와 같이 8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드 및 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2)으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 427.
실시예 1- 48: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 합성
실시예 1-48-1: ( E / Z )- N '-((6- 브로모피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드의 제조
실시예 1-21-7에 기술된 바와 같이 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-48- 2: 6 - 브로모 -3- ( (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산(실시예 1-44-1) 및 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-48- 3: 3 -((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 5H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); (M+1) = 477.
실시예 1- 49: 4 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 1-49- 1: 2 -(8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난의 제조
8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴(0.13 mg, 0.41 mmol, 실시예 1-29-1), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.047 g, 0.41 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론(0.19 g, 0.82 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(0.010 g, 0.021 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.048 g, 0.082 mmol)의 질소-플러싱된 혼합물에 톨루엔(0.50 mL)을 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 100℃에서 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3 mL) 및 물(2 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 트리에틸아민으로 비활성화된 4 g 실리카겔 칼럼, 2-100% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.098 g(58%)의 2-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난을 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-49- 2: 4 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 2-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 및 4-(클로로메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 히드로클로라이드(실시예 1-27-6)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 7.90 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 및 3.85 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 1- 50: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘의 합성
실시예 1-50-1: 메틸 5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일) 니코틴에이트의 제조
1,4-디옥산(10 mL)/물(0.50 mL) 중의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴에이트(1.00 g, 3.80 mmol)의 교반되는 용액에 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(0.61 g, 3.80 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.22 g, 0.19 mmol), 및 탄산세슘(2.48 g, 7.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(10 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오일을 50 mL/분에서 헵탄 및 EtOAc(0-100%)의 구배로 용리되는 실리카겔(40 g) 상에서 20분에 걸쳐서 크로마토그래피하고, 이어서 DCM 중의 메탄올 중의 20% 2N 암모니아(50 mL)로 플러싱하여 생성물을 제거하였다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 0-10% 2M 암모니아 용리액)는 0.42 g(50%)의 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴에이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-50- 2: 3 -( 클로로메틸 )-5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)피리딘 히드로클 로라이드의 제조
실시예 1-27-5 내지 실시예 1-27-6에 기술된 바와 같이 메틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴에이트로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-50- 3: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 3-(클로로메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 히드로클로라이드 및 2-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(실시예 1-49-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 cHz, 2H), 6.84 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 및 3.89 - 3.85 (m, 5H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 1- 51: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)피리딘(RA08464874)의 합성
실시예 1-51- 1: 3 -( 클로로메틸 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리딘 히드로클 로라이드의 제조
실시예 1-50-1 내지 실시예 1-50-2에 기술된 바와 같이 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴에이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-51- 2: 3 -((8- 플루오로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)피리딘의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 3-(클로로메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘 히드로클로라이드 및 2-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(실시예 1-49-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 3H), 5.20 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 1-52: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-52-1: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-(2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트의 제조
아세토니트릴(150 mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트(16.48 g, 57.16 mmol)의 교반되는 용액에 탄산세슘(23.30 g, 71.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온(13.15 g, 57.16 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 침전물의 형성을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 젖은 필터 케이크를 디클로로메탄(250 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 25.60 g(>100%)의 메틸 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52-2: 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에 톡시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
테트라히드로푸란(200 mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트(25.00 g, 57.15 mmol)의 교반되는 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(습식)(5.00 g, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 최종 진공화 후, 풍선을 통해서 분위기를 수소로 교체하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가 분획의 촉매(5.00 g)를 첨가하였다. 5시간 후, 용기를 진공화시키고, 분위기를 질소로 교체하였다. 테트라히드로푸란(50 mL)의 도움으로 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 메탄올(10 mL)로 희석시켰다. 소듐 보로히드리드(2.97 g, 76.93 mmol)를 첨가하면서 생성된 황색 용액을 0℃까지 냉각시켰다(기체 분출이 주목되었음). 15분 후, 혼합물을 1 N 염화수소산 용액(2 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 18.77 g(94%)의 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)-5-메톡시벤조에이트를 백색 거품 고체를 제공하였다.
실시예 1-52-3: 메틸 8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴(150 mL) 중의 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)-5-메톡시벤조에이트(18.77 g, 53.73 mmol)의 교반되는 용액에 트리페닐포스핀 수지(27.00 g, 81.00 mmol) 및 트리에틸아민(16.48 g, 161.19 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 카본 테트라클로라이드(41.37 g, 268.65 mmol)로 처리하고, 환류 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 물(150 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 16.44 g(92%)의 메틸 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트를 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-52-4: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(200 mL) 중의 메틸 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(16.44 g, 49.62 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(2.40 g, 60.07 mmol)를 3분에 걸쳐서 수회의 분획으로 첨가하였다(유의한 기체 분출이 주목됨). 생성된 회갈색 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 20분 후, 물(2.4 mL), 1 N 수산화나트륨 용액(2.4 mL), 및 물(7.2 mL)을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 황산마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(300 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 13.50 g(90%)의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올을 끈적거리는 갈색 폼으로서 제공하였다.
실시예 1-52- 5: 5 -(6-( 아지도메틸 )-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
테트라히드로푸란(200 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(13.50 g, 44.51 mmol)의 교반되는 용액에 디페닐포스포릴 아지드(17.15 g, 62.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(10.84 g, 71.21 mmol)으로 처리하고, 환류 가열하였다. 45분 후, 갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 용액을 물(150 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL), 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 220 g 실리카겔 골드 칼럼, 15-30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 12.00 g(82%)의 5-(6-(아지도메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52-6: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 및 물(20 mL) 중의 5-(6-(아지도메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(12.00 g, 36.55 mmol)의 교반되는 용액에 트리페닐포스핀 수지(20.00 g, 60.00 mmol)를 첨가하였다. 주황색 현탁액을 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 물(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 10.19 g(92%)의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민을 회백색의 왁스 같은 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52- 7: 5 - 아이오도 - N -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴(150 mL) 중의 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘(4.40 g, 15.00 mmol)의 교반되는 용액에 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(4.20 g, 13.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.72 g, 20.84 mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 환류 가열하고, 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석시키고, 침전물의 형성을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 젖은 필터 케이크를 디클로로메탄(150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7.64 g(99%)의 5-아이오도-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민을 주황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52- 8: 5 - 아이오도 - N 2 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디 히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민의 제조
아세트산(30 mL) 중의 5-아이오도-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-니트로피리딘-2-아민(1.70 g, 3.09 mmol)의 교반되는 현탁액에 철 분말(0.86 g, 15.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃까지 가열하였다. 혼합물이 따뜻할 때, 황색 색상이 사라지고, 회색 현탁액이 형성되었다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트(100 mL)의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 물(2 x 30 mL), 이어서 진한 수산화암모늄 용액(2 x 75 mL)으로 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.51 g(94%)의 5-아이오도-N 2-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민을 갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52- 9: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(30 mL) 중의 5-아이오도-N 2-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민(1.51 g, 2.90 mmol)의 교반되는 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(2.67 g, 17.68 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.050 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 고형물이 서서히 용해되었다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜서, 침전물의 형성을 유발하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르(30 mL)로 세척하고, 건조시켜 1.12 g(73%)의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]를 회색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-52-10: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b] 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486.
실시예 1-52-11: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 키랄 분리
라세믹 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 HPLC 분취용 정제(21.2 x 250 mm 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼, 0.5% 디에틸아민 개질제를 함유한 60% 에탄올/40% 헵탄, 9 mL/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1-53: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
실시예 1- 54: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 55: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디 히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
톨루엔(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.19 g, 0.36 mmol, 실시예 1-52-9)의 교반되는 용액에 시클로프로필보론산(0.078 g, 0.91 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.010 g, 0.036 mmol), 및 인산칼륨 3염기성(0.26 g, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 팔라듐(II) 아세테이트(0.004 g, 0.018 mmol)로 처리하고, 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 혼합물을 환류 가열하였다. 18시간 후, 황색 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.097 g의 6-시클로프로필-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H) ppm; (M+1) = 445.
실시예 1-56: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-올의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 2-메틸부트-3-인-2-올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.66 (s, 6H) ppm: (M+1) = 487.
실시예 1-57: 6-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 502.
실시예 1-58: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 3-메톡시프로프-1-인으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
실시예 1- 59: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)이속사졸의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 1- 60: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 메탄올로부터 RA10651967로서 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435.
실시예 1-60- 1: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
라세믹 6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 SFC 분취용 정제(21.2 x 250 mm IA 칼럼, 30% 에탄올/0.1% 디에틸아민 개질제, 75 g/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다. (S)-6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 RA10846843로서도 알려져 있다.
실시예 1-61: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 RA10680889로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 5H), 3.36 (s, 3H); (M+H) = 490.
실시예 1- 62: 6 -( 아제티딘 -1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 아제티딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 2H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1-63: 2-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)옥시)- N , N -디메틸에탄-1-아민의 합성
2-(디메틸아미노)에탄올(2 mL)에 60% 수소화나트륨 분산물(0.18 g, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)로 희석시키고, 구리(I) 아이오다이드(0.065 g, 0.34 mmol) 및 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.12 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 90℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 유기상을 버렸다. 수성상을 염기성으로 만들고, 클로로포름(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.032 g(24%)의 2-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민을 무색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H) ppm; (M+1) = 492.
실시예 1- 64: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(옥세탄-3-일옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 옥세탄-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.18 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 477.
실시예 1- 65: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)- N , N -디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-아민의 합성
디메틸아민(2.2 mL) 중의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.12 g, 0.23 mmol, 실시예 1-52-9)의 교반되는 현탁액에 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.014 g, 0.045 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.011 g, 0.011 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(0.044 g, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 90℃까지 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.041 g(41%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-N,N-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 6H) ppm; (M+1) = 448.
실시예 1-66: 1-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3-메틸아제티딘-3-올의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.28 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1-67: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.12 g, 0.23 mmol, 실시예 1-52-9)의 교반되는 현탁액에 탄산칼륨(0.095 g, 0.68 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.016 g, 0.084 mmol), N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(0.026 g, 0.18 mmol), 및 1H-1,2,4-트리아졸(0.16 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 혼합물을 밀봉된 용기에서 135℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석시켰다. pH를 약 7로 조정하고,혼합물을 클로로포름(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N 수산화암모늄 용액(x 2)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(바이오티지, 50 g C18 칼럼, 물/아세토니트릴/0.1% 포름산 용리액)에 적용하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 남아있는 수성 용액을 클로로포름(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 물질의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.020 g(19%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 1- 68: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1 H -피라졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-67 에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 1- 69: 6 -(1 H -이미다졸-1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-67에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 1-70: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-67에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
실시예 1-71: 6-(2,4-디메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-67에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 2,4-디메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499.
실시예 1-72: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-72-1: tert -부틸 3-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-72-2: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 3-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.81 g, 1.41 mmol)의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 황금색 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산나트륨 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 물(0.52 mL, 7.04 mmol) 중의 37% 포름알데히드 용액 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.77 g, 3.52 mmol)로 처리하였다. 첨가 시 약간의 발열이 주목되었다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(50 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 골드 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 0-5% 2 M 암모니아 용리액)는 RA10848270로서도 알려진 0.20 g(29%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53- 6.51 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 73: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 74: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)- N -메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-아민의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.20 g, 0.38 mmol, 실시예 1-52-9)의 교반되는 현탁액에 tert-부틸-N-메틸카르바메이트(0.10 g, 0.75 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.018 g, 0.019 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.044 g, 0.075 mmol) 및 탄산세슘(0.18 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 이어서, 혼합물을 115℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 준-순수한(semi-pure) 물질을 제공하였다. 이 물질을 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 고형물 탄산칼륨의 첨가에 의해서 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-8% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 0.020 g(12%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-N-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민을 연황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434.
실시예 1- 75: 6 -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리 딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499.
실시예 1- 76: 6 -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 2H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 1- 77: 1 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)아제티딘-3-올의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H) ppm; (M+1) = 476.
실시예 1- 78: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 503.
실시예 1-79: 1-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-메틸아제티딘-3-아민의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b](실시예 1-52-9) 및 3-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 489.
실시예 1- 80: 6 -(3- 플루오로아제티딘 -1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
디클로로메탄(3 mL) 중의 1-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올(0.050 g, 0.11 mmol, 실시예 1-77)의 교반되고, 냉각된(0℃) 현탁액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.029 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 적색 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 40분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 0℃까지 재냉각시키고, 추가 분획의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.029 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 에틸 아세테이트/헵탄 그 후의 0-5% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 부분적으로 정제된 물질을 제공하였다. 2회의 추가 크로마토그래피 정제는 0.007 g(14%)의 6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 478.
실시예 1- 81: 6 - 플루오로 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드 로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-52-6) 및 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 423.
실시예 1- 82: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-52-6) 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = .
실시예 1-83: 아제티딘 -1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄온의 합성
실시예 1-83-1: 메틸 3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르복실레이트의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-52-6) 및 메틸 6-클로로-5-니트로니코틴에이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-83- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르복실산의 제조
1:1:1 메탄올/테트라히드로푸란/물(15 mL) 중의 메틸 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트(0.20 g, 0.43 mmol)의 교반되는 용액에 수산화리튬(0.070 g, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 2N 염화수소산 용액(1.6 mL) 및 물(15 mL)로 처리하였다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.15 g(77%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-83-3: 아제티딘 -1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄온의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.33 mmol)의 교반되는 용액에 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(0.13 g, 0.40 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.13 g, 1.00 mmol) 및 아제티딘(0.029 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 25분 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 부분적으로 정제된 물질을 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물(3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 RA10600053로서도 알려진 0.050 g(31%)의 아제티딘-1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 5H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1-83-4: 아제티딘 -1-일(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄온의 키랄 분리
라세믹 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 HPLC 분취용 정제(21.2 x 250 mm 럭스 셀룰로스-3 칼럼, 0.1% 디에틸아민 개질제를 함유한 80% 에탄올/20% 헵탄, 7 mL/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1-84: (3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄올의 합성
실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트(실시예 1-83-1)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 435.
실시예 1- 85: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(메톡시메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올(0.31 g, 0.72 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 교반되는 용액에 60% 수소화나트륨 분산물(0.063 g, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 아이오도메탄(0.26 g, 1.80 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.22 g(67%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1- 86: 6 -( 디플루오로메틸 )-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-86- 1: 6 -( 메틸티오 )-5- 니트로니코틴산 의 제조
테트라히드로푸란(200 mL) 및 물(50 mL) 중의 메틸 6-(메틸티오)-5-니트로니코틴에이트(14.25 g, 62.44 mmol)의 교반되는 용액에 수산화리튬 1수화물(4.25 g, 99.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류하는 용액을 1 N 염화수소산 용액(100 mL)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물(300 mL)로 세척하였다. 젖은 고형물을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 메탄올(150 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 농축시켜 12.54 g(94%)의 6-(메틸티오)-5-니트로니코틴산을 밝은 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-86-2: (6-( 메틸티오 )-5- 니트로피리딘 -3-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 6-(메틸티오)-5-니트로니코틴산(2.53 g, 11.81 mmol)의 교반되는 용액에 1.0 M 보란-테트라히드로푸란 착물(29.5 mL, 29.53 mmol)을 첨가하였다(주사기를 통해서 약 5분에 걸쳐서). 생성된 혼합물을 약 50℃까지 가열하고, 교반하였다. 25분 후, 메탄올(10 mL)을 첨가하면서 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 그것을 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 80 g 실리카겔 골드 칼럼, 50% 에틸 아세테이트/헵탄에서 100% 에틸 아세테이트로의 용리액)는 0.95 g(40%)의 (6-(메틸티오)-5-니트로피리딘-3-일)메탄올을 연황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-86- 3: 6 -( 메틸티오 )-5- 니트로니코틴알데히드의 제조
디클로로메탄(50 mL) 중의 (6-(메틸티오)-5-니트로피리딘-3-일)메탄올(1.76 g, 8.79 mmol)의 교반되는 용액에 산화망간(IV)(5.39 g, 52.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 22시간 후, 클로로포름(200 mL)의 도움으로 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시켜 1.23 g(71%)의 6-(메틸티오)-5-니트로니코틴알데히드를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-86- 4: 5 -( 디플루오로메틸 )-2-( 메틸티오 )-3- 니트로피리딘의 제조
디클로로메탄(100 mL) 중의 6-(메틸티오)-5-니트로니코틴알데히드(1.23 g, 6.21 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(6.86 g, 31.03 mmol)를 첨가하였다(주사기를 통해서 약 1분에 걸쳐서). 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 4시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)/포화 탄산칼륨 용액(50 mL)으로 희석시키고, 실온에서 교반하였다. 10분 후, 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.28 g(94%)의 5-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)-3-니트로피리딘을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-86- 5: 5 -( 디플루오로메틸 )-2-( 메틸설포닐 )-3- 니트로피리딘의 제조
5-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)-3-니트로피리딘(1.28 g, 5.81 mmol) 및 디클로로메탄(100 mL)의 교반되는 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(10.42 g, 46.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 탁한 황색 현탁액을 포화 소듐 티오설페이트 용액(50 mL)으로 희석시키고, 2상 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 추가로 디클로로메탄(100 mL) 및 물(60 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 탄산칼륨 용액(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.23 g(84%)의 5-(디플루오로메틸)-2-(메틸설포닐)-3-니트로피리딘을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-86- 6: 6 -( 디플루오로메틸 )-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-52-6) 및 5-(디플루오로메틸)-2-(메틸설포닐)-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 RA10940752로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455.
실시예 1-86- 7: 6 -( 디플루오로메틸 )-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
라세믹 6-(디플루오로메틸)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 SFC 분취용 정제(30 x 250 mm IA 칼럼, 45% 에탄올/0.1% 디에틸아민 개질제, 60 g/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1- 87: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-87- 1: 5 - 메톡시 - N 2 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-8에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-52-6) 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다(주석: 실시예 1-52-7에 기술된 대체 반응을 아세토니트릴 대신에 환류되는 1-부탄올 중에서 수행하였다).
실시예 1-87- 2: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 5-메톡시-N 2-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455.
실시예 1- 88: 6 -( 아제티딘 -3-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 2,2,2- 트 리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1-88-1: (3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)보론산의 제조
실시예 1-24-2에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-52-9) 및 비스(피나콜레이토)디보론으로부터 표제 화합물을 제조하였다(보론산과 상응하는 피나콜 에스테르의 약 1:1 혼합물로서 단리됨).
실시예 1-88- 2: 6 -( 아제티딘 -3-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)보론산 및 tert-부틸 3-(2-토실히드라조노)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 이 반응의 생성물을 트리플루오로아세트산으로 탈-보호시켰다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H ), 4.40 - 4.28 (m, 4H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1- 89: 5 ,6- 디메톡시 -1-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성
톨루엔(3 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(0.028 g, 0.092 mmol, 실시예 1-52-4)의 교반되는 용액에 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(0.019 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.047 g, 0.18 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 75℃까지 가온시켰다. 가열 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 2방울 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였다. 이 물질을 헵탄 중의 2% 디에틸 에테르(x 2)로 트리튜레이션시켰다. 이어서 고형물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 여과하고, 농축시켜 0.021 g(49%)의 5,6-디메톡시-1-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 464.
실시예 1- 90: 6 -(1 H -이미다졸-2-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 합성
실시예 1-90- 1: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르브알데히드의 제조
실시예 1-86-3에 기술된 바와 같이 (3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올(실시예 1-84)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-90- 2: 6 -(1 H -이미다졸-2-일)-3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르 메이트의 제조
1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 중의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르브알데히드(0.040 g, 0.093 mmol)의 교반되는 현탁액에 아세트산암모늄(0.072 g, 0.93 mmol), 및 물 중의 40 % 글리옥살 용액(0.053 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 암적색 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 50 g C18 칼럼, 0-60% 물/메탄올/0.1% 포름산 용리액)는 0.008 g(14%)의 6-(1H-이미다졸-2-일)-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 포르메이트를 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 1-91: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(4-메틸-1 H -이미다졸-2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-90-2에 기술된 바와 같이 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르브알데히드(실시예 1-90-1) 및 2-옥소프로판알로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
실시예 1- 92: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-92-1: 메틸 4-히드록시-3-((1-히드록시-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로판-2-일)옥시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-2에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-92-2: 메틸 8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 4-히드록시-3-((1-히드록시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)-5-메톡시벤조에이트(9.11 g, 25.07 mmol) 및 트리페닐포스핀(9.30 g, 35.10 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복실레이트(8.56 g, 35.10 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 330 g 실리카겔 칼럼, 5-50% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 3.68 g(43%)의 메틸 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-92-3: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-52-4 내지 실시예 1-52-6에 기술된 바와 같이 메틸 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-92- 4: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.19 - 8.02 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 5.39 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.51 - 4.43 (m, 0.6H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 3H) ppm(부분입체이성질체들의 혼합물로서); (M+1) = 419.
실시예 1-92- 5: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
표제 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해서 이의 개별 부분입체이성질체로 분리하였다.
분리 #1
칼럼: 휄크(Whelk)-O1 21x250 mm
이동상: CO2 중의 50% 에탄올, 0.1% 디에틸아민, 70 mL/분
이 작업은 순수한 분획으로서의 부분입체이성질체 A(피크 1) 및 부분입체이성질체 B(피크 4)(절대 배치 모름) 및 2종의 나머지 부분입체이성질체의 혼합물(피크 2 및 피크 3)을 제공하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
RA10947016으로서도 알려진 부분입체이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
제1 분리로부터의 부분입체이성질체의 나머지 혼합물(피크 2 및 피크 3)을 제2 크로마토그래피에 적용하였다:
분리 #2
칼럼: AD-H 21x250 mm
이동상: CO2 중의 25% 메탄올, 0.5% 디에틸아민 45 mL/분.
이 작업은 부분입체이성질체 C(피크 1) 및 부분입체이성질체 D(피크 2)를 순수한 분획(절대 배치 모름)으로서 제공하였다.
부분입체이성질체 C: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
실시예 1- 93: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-93- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-92-3) 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-93- 2: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 5.14 (m, 0.3H, 시스-부분입체이성질체s), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 트랜스-부분입체이성질체), 4.50 - 4.43 (m, 0.3H, 시스-부분입체이성질체s), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 6H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 3H) ppm (부분입체이성질체들의 혼합물로서); (M+1) = 449.
실시예 1-93- 3: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
표제 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해서 이의 개별 부분입체이성질체로 분리하였다.
분리 #1
칼럼: 휄크-O1 21x250 mm
이동상: CO2 중의 60% 에탄올, 0.1% 디에틸아민, 55 mL/분
이 작업은 순수한 분획으로서의 부분입체이성질체 A(피크 1) 및 부분입체이성질체 B(피크 4)(절대 배치 모름) 및 2종의 나머지 부분입체이성질체의 혼합물(피크 2 및 피크 3)을 제공하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
제1 분리로부터의 부분입체이성질체의 나머지 혼합물(피크 2 및 피크 3)을 제2 크로마토그래피에 적용하였다:
분리 #2
칼럼: AD-H 21x 250 mm
이동상: CO2 중의 25% 메탄올, 0.5% 디에틸아민 45 mL/분.
이 작업은 부분입체이성질체 C(피크 1) 및 부분입체이성질체 D(피크 2)를 순수한 분획(절대 배치 모름)으로서 제공하였다:
부분입체이성질체 C: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
실시예 1-94: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-94-1: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소에톡시)벤조에이트(0.31 g, 0.70 mmol, 실시예 1-52-1)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(0.29 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 20분 후, 추가 분획의 디에틸 에테르 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(0.10 mL, 0.30 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 55분 후, 차가운 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5 mL)의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(5 mL)로 추가로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 순수하지 않은 생성물(출발 케톤 함유함)을 제공하였다. 이 물질을 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 1-94-2: 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로폭시 )-5-메톡시벤조에이트의 제조
메탄올(30 mL) 중의 순수하지 않은 메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트(0.57 g, 0.75 mmol)의 교반되는 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(습식)(0.33 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 최종 진공화 후, 풍선을 통해서 분위기를 수소로 교체하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용기를 진공화시키고, 분위기를 질소로 교체하였다. 메탄올 및 디클로로메탄의 도움으로 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시켜 0.55 g의 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트(약 33% 순수함)를 오일로서 제공하였다.
실시예 1-94-3: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 메틸 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-52-3 내지 실시예 1-52-6에 기술된 바와 같이 메틸 4-히드록시-3-(2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-94- 4: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 메틸 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-57-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-94-5: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-94-6: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 키랄 분리
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.32 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 1- 95: 7 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7 H -이미다조[4,5- c ]피리다진의 합성
실시예 1-95-1: ( E / Z )- N -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-1-(메틸티오)-2-니트로에텐-1-아민의 제조
에탄올(40 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(0.73 g, 2.42 mmol, 실시예 1-52-6)의 교반되는 용액에 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌(0.63 g, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 연갈색 용액을 환류 가열하고, 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 침전물을 생성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 0.83 g(82%)의 (E/Z)-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1-(메틸티오)-2-니트로에텐아민을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-95-2: ( E / Z )- N -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-니트로아세토히드라존아미드의 제조
에탄올(15 mL) 중의 (E/Z)-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1-(메틸티오)-2-니트로에텐아민(0.83 g, 1.98 mmol)의 교반되는 현탁액에 히드라진 수화물(0.39 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 2.5시간 후, 황갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 에탄올(15 mL)로 세척하고, 건조시켜 0.62 g(78%)의 (E/Z)-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-니트로아세토히드라존아미드를 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-95-3: N -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-니트로피리다진-3-아민의 제조
물(0.22 g, 1.53 mmol) 중의 40% 글리옥살 및 2:1:1 물/에탄올/테트라히드로푸란(40 mL) 중의 탄산나트륨(0.20 g, 1.84 mmol)의 교반되는 용액에 (E/Z)-N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-니트로아세토히드라존아미드(0.62 g, 1.53 mmol)를 약 3분에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 골드 칼럼, 30-75% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.39 g(59%)의 N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-니트로피리다진-3-아민을 주황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-95-4: N 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리다진-3,4-디아민의 제조
실시예 1-52-8에 기술된 바와 같이 N-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-니트로피리다진-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-95- 5: 7 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7 H -이미다조[4,5- c ]피리다진의 제조
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 N 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피리다진-3,4-디아민(0.36 g, 0.91 mmol)의 교반되는 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(7.13 g, 47.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 30분 후, 연갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.22 g(58%)의 9-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-이미다조[4,5-c]피리다진을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
실시예 1- 96: 6 - 브로모 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-96- 1: 5 - 브로모 -3- 메톡시 -2-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤즈알데히드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(5.00 g, 21.64 mmol), 포타슘 아이오다이드(0.50 g, 3.01 mmol), 및 탄산칼륨(4.53 g, 32.46 mmol)의 교반되는 용액에 4-메톡시벤질 클로라이드(3.63 g, 22.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 6.20 g(81%)의 5-브로모-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드를 백색 결정질 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-96- 2: 5 -(6- 브로모 -8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
실시예 1-21-1 내지 실시예 1-21-4에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈알데히드 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-96-3: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)보론산의 제조
실시예 1-21-5에 기술된 바와 같이 5-(6-브로모-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-96-4: (6- 브로모피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3-일)(8- 메톡시 -2-(6- 메 톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산 및 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(실시예 1-21-7)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-96- 5: 6 - 브로모 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 483.
실시예 1- 97: 3 - ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
1,4-디옥산(5 ml) 중의 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.073 g, 0.15 mmol, 실시예 1-96-4)의 교반되는 용액에 트리에틸아민(0.021 mL, 0.15 mmol), 포름산(0.007 mL, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.018 g, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.030 g(49%)의 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.63 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.88 (m, 2H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
실시예 1- 98: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-96-4) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.62 - 6.45 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 99: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-96-4) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 6H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 4H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 100: 6 - 메톡시 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
톨루엔(0.5 mL) 중의 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.090 g, 0.19 mmol, 실시예 1-96-4)의 교반되는 현탁액에 메탄올(0.075 mL, 1.86 mmol), 탄산세슘(0.12 g, 0.37 mmol), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 이어서 그것을 밀봉된 용기에서 100℃에서 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-4% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.043 g(53%)의 6-메톡시-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 호박색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm: (M+1) = 435.
실시예 1-101: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-101-1: tert -부틸 3-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1-100에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-96-4) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-101-2: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
실시예 1-72-2에 기술된 바와 같이 tert-부틸 3-((3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 5H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 102: 7 - 클로로 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-102- 1: 8 - 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르브알데히드의 제조
디클로로메탄(50 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(2.30 g, 7.58 mmol, 실시예 1-52-4)의 교반되는 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(3.46 g, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액(x 2), 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 50% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 용리액)는 1.85 g(93%)의 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-102- 2: 7 - 클로로 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-23-3 내지 실시예 1-23-4에 기술된 바와 같이 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드 및 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2)으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 439.
실시예 1-103: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-102-2) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486.
실시예 1- 104: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)모르폴린의 합성
탈기된 톨루엔(3 mL) 중의 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.23 mmol, 실시예 1-102-2)의 교반되는 현탁액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.013 g, 0.057 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.050 g, 0.10 mmol), 모르폴린(0.071 mL, 0.80 mmol), 및 5.0 M 수산화칼륨 용액(0.5 mL, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄(85/10/5)/에틸 아세테이트 용리액)는 베이지색 분말을 제공하였다. 이 분말을 헥산으로 트리튜레이션시키고, 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 건조시켜 0.061 g(54%)의 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)모르폴린을 베이지색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1-105: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-104에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-102-2) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 RA10813661로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (tt, J = 6.1, 4.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 5H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 5H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1- 106: 3 - ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘의 합성
실시예 1-106-1: 이미다조[1,2- a ]피리딘 -3-일(8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(4 mL) 중의 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(0.080 g, 0.39 mmol)의 교반되는 용액에 디에틸 에테르 중의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액(0.13 mL, 0.39 mmol)을 주사기를 통해서 적가하였다. 50분 후, 연황색 현탁액을 테트라히드로푸란(4 mL) 중의 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드(0.10 g, 0.33 mmol, 실시예 1-102-1)의 용액으로 처리하였다(캐눌라를 통해서 첨가함). 생성된 연녹색 용액을 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 포화 염화암모늄 용액(0.25 mL)의 첨가에 의해서 혼합물을 켄칭시키고, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.085 g(61%)의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일(8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-106- 2: 3 - ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일(8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
실시예 1- 107: 3 - ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-106-1 내지 실시예 1-106-2에 기술된 바와 같이 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드(실시예 1-102-1) 및 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
실시예 1- 108: 7 - 메톡시 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘의 합성
실시예 1-108-1: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)(7-메톡시이미다조[1,2- a ]피리딘-3-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 5-(6-브로모-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘(0.20g, 0.57 mmol, 실시예 1-96-2)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액(0.43 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드(0.10 g, 0.57 μmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 생성물은 유기층 또는 수성층 중에 불용성이었다(생성물은 상들 사이에 침강되었음). 유기상(불용성 생성물 포함)을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 백색 고형물을 여과에 의해서 수집하였다. 고형물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 건조물로 농축시켜 0.050 g(20%)의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 백색 고형물로서 산출하였다.
실시예 1-108- 2: 7 - 메톡시 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)이미다조[1,2- a ]피리딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434.
실시예 1- 109: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
실시예 1-109- 1: 5 -(6-( 브로모메틸 )-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(0.30 g, 0.99 mmol, 실시예 1-52-4)의 교반되는 용액에 트리페닐포스핀 수지(0.78 g, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 카본 테트라브로마이드(0.33 g, 0.99 mmol)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄의 도움으로 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시켜 조 오일을 제공하였고, 이것을 다음 반응에서 즉시 사용하였다.
실시예 1-109- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 5-(6-(브로모메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메톡시피리딘 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 반응 생성물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
실시예 1- 110: 3 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-110- 1: 1 -(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온 및 시클로프로필보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-110- 2: 2 - 브로모 -1-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
아세트산(20 mL) 중의 33% 브롬화수소산의 교반되는 용액에 1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에탄온(3.75 g, 23.26 mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 혼합물을 클로로포름(20 mL) 중의 브로민의 용액(4.48 g, 27.92 mmol)으로 처리하였다(60분에 걸쳐서 적가함). 생성된 황색-주황색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 30분(총 반응 시간 120분) 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(150 mL)로 희석시켰다. 고형물 중탄산나트륨을 서서히 첨가함으로써 산성 2상 혼합물을 중화시켰다. pH가 약 7일 때, 상을 분리하고. 수성상을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 소듐 티오설페이트 용액(75 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 120 g 실리카겔 골드 칼럼, 10-20% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 4.16 g(75%)의 2-브로모-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에탄온을 적갈색 오일로서 제공하였고, 이것은 방치 시 고화되었다.
실시예 1-110-3: 메틸 2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르복실레이트(A) 및 메틸 8- 메톡시 -2-(6- 프로필피 리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(B)의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에탄온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다. n-프로필 유사체를 또한 이 순서로부터 단리하였다.
실시예 1-110-4: (2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-52-4 내지 실시예 1-52-6에 기술된 바와 같이 메틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-110- 5: 3 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 RA10607080로서도 알려진 표제 화합물을 3단계로 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415.
실시예 1- 111: 1 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 5.6 Hz, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 414.
실시예 1- 112: 3 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 4H) ppm; (M+1) = 429.
실시예 1- 113: 1 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 4-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415.
실시예 1- 114: 3 - ( (2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진의 합성
실시예 1-114- 1: 2 -(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-카르복실산의 제조
실시예 1-18-5에 기술된 바와 같이 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(실시예 1-110-3A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-114- 2: 2 - 브로모 -1-(2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온의 제조
디클로로메탄(20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.050 mL) 중의 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산 (0.48 g, 1.45 mmol)의 교반되는 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.30 mL, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 고형물이 용해되었고, 신속한 기체 분출이 주목되었다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 용액을 농축시켜 0.55 g의 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 제공하였다. 이 물질을 1:1 테트라히드로푸란/아세토니트릴(20 mL) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중의 2.0 M (트리메틸실릴)디아조메탄 용액(9.0 mL, 18.00 mmol)과 테트라히드로푸란(15 mL)의 교반되고, 냉각된(0℃) 혼합물에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 빙조를 제거하고, 황색 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 19시간 후, 물 중의 48% 브롬화수소산(6.0 mL, 53.40 mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하면서(첨가 시 격렬한 기체 분출이 주목됨) 혼합물을 0℃까지 재냉각시켰다. 10분 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 고형물 중탄산나트륨을 첨가함으로써 pH를 약 8로 조정하였다. 상을 분리하고, 염기성 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 20-50% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.32 g(56%)의 2-브로모-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-114-3: (2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)(이미다조[1,2- a ]피라진-3-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(25 mL) 중의 2-브로모-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온(0.32 mg, 0.80 mmol)의 교반되는 용액에 (E)-N,N-디메틸-N'-(피라진-2-일)포름이미드아미드(0.18 g, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 환류 가열하였다. 42시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 0-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.096 g(28%)의 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-114- 4: 3 - ( (2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진의 제조
메탄올(10 mL) 중의 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온(0.096 g, 0.22 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 소듐 보로히드리드(0.025 g, 0.65 mmol) 을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 1 N 염화수소산 용액(1 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산(5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란(0.079 g, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 추가 분획의 트리에틸실란(0.47 g)을 첨가하고, 반응을 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(20 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 클로로포름(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 12 g 실리카겔 골드 칼럼, 메탄올/디클로로메탄 중의 0-5% 2M 암모니아 용리액)는 0.015 g(16%)의 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진을 황색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 5H) ppm; (M+1) = 415.
실시예 1- 115: 9 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9 H -푸린의 합성
실시예 1-115-1: (2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(실시예 1-110-3A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-115- 2: 9 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-9 H -푸린의 제조
테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(0.28 g, 0.89 mmol), 9H-푸린 (0.11 g, 0.89 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.33 g, 1.25 mmol)의 교반되는 용액에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 (E)-비스(2-메톡시에틸) 디아젠-1,2-디카르복실레이트의 용액(0.29 g, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 100% 헵탄에서 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 순수하지 않은 백색 고형물을 제공하였다. 제2 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 24 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.075 g(20%)의 9-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416.
실시예 1-116: 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-116- 1: 3 -((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-116-2: 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-72-1 내지 실시예 1-72-2에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.49 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 1-117: (3-((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄올의 합성
실시예 1-117-1: 메틸 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르복실레이트의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민(실시예 1-110-4) 및 메틸 6-클로로-5-니트로니코틴에이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-117-2: (3-((2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 3-((2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 445.
실시예 1-118: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-118- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-118-2: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 1-119: 3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 히드로클로라이드의 합성
실시예 1-67에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118-1-1) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 1- 120: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118-1-1) 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1-120- 1: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
실시예 1- 121: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-97에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118-1-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 389.
실시예 1-122: 3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118-1-1) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 1- 123: 1 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)아제티딘-3-올의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 118-1-1) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+H) = 460.
실시예 1- 124: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-124-1: (8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-124- 2: 8 - 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-카르브알데히드의 제조
실시예 1-102-1에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-124- 3: 7 - 클로로 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-23-3 내지 실시예 1-23-4에 기술된 바와 같이 8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드 및 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2)으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-124- 4: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-104에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-102-2) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 RA10854918로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 1- 125: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 프로필피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-4 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 8-메톡시-2-(6-프로필피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(실시예 1-110-3B) 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 6단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 417.
실시예 1- 126: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-126- 1: 2 - 브로모 -1-(6-에틸피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-110-2에 기술된 바와 같이 1-(6-에틸피리딘-3-일)에탄-1-온 및 브로민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-126-2: (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-6에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-에틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 6단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-126- 3: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 403.
실시예 1- 127: 4 -(3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-127- 1: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-127- 2: 4 -(3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 제조
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); (M+1) = 488.
실시예 1-128: 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-72-1 내지 실시예 1-72-2에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-127-1) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.11(m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H); (M+1) = 488.
실시예 1- 129: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); (M+1) = 433.
실시예 1- 130: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-130-1: (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)보론산의 제조
실시예 1-21-2 내지 실시예 1-21-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-((4-메톡시벤질)옥시)페놀(실시예 1-21-1) 및 2-브로모-1-(6-에틸피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-126-1)으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-130- 2: 6 - 브로모 -3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산 및 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(실시예 1-21-7)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-130- 3: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-100에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 433.
실시예 1- 131: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-130-2) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1- 132: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457.
실시예 1- 133: 3 -((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-133- 1: 4 ,6- 디메틸니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
티오닐 클로라이드(30 mL) 중의 4,6-디메틸니코틴산(4.32 g, 28.58 mmol)의 교반되는 현탁액을 환류 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 5.89 g(100%)의 4,6-디메틸니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드를 갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-133- 2: 2 - 브로모 -1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중의 4,6-디메틸니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(5.89 g, 28.58 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 (헥산 중의) 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄 용액(57.2 mL, 144.33 mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 수성 48% 브롬화수소산 용액(10 mL)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고형물 중탄산나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 중화시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 15-70% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 1.35 g(21%)의 2-브로모-1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-온을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-133- 3: 3 -((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-133- 4: 3 -((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 3-((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 433.
실시예 1-134: 3-((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1-135: 4-(3-((8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-135- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-135-2: 4-(3-((8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.66 (br s, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 485.
실시예 1-136: 3-((8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.57 - 6.55 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 1- 137: 6 - 브로모 -3-((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 히드로클로 라이드의 합성
실시예 1-137-1: (2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-137- 2: 6 - 브로모 -3-((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 히드로 클로라이드의 제조
톨루엔(30 mL) 중의 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.67 g, 3.38 mmol) 및 (2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(1.00 g, 2.96 mmol)의 교반되는 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.13 g, 4.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 교반을 계속하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 40 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.55 g(36%)의 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다. 소량 분획의 이 물질을 1,4-디옥산 중의 과량의 4 M 염화수소로 처리하여 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.63 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 518.
실시예 1- 138: 3 -((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 히드로클로라이드의 합성
메탄올(10 mL) 중의 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.050 g, 0.096 mmol)의 교반되는 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.070 g)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, 질소로 재충전시켰다(x 3). 혼합물을 다시 탈기시키고, 풍선을 통해서 수소를 첨가하였다. 40분 후, 디클로로메탄의 도움으로 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0.1 m TF 필터를 통해서 다시 여과하였다. 여과액을 1,4-디옥산 중의 과량의 4 M 염화수소로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 현탁시켰다. 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(약 1/5) 중에 재현탁시켰다. 액체상을 경사분리하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.020 g(44%)의 3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.63 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 440.
실시예 1-139: 4-(3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-137-2) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.25 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 522.
실시예 1-140: 1-(3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민의 합성
실시예 1-65에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-137-2) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 히드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.74 - 6.27 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 6H) ppm; (M+1) = 538.
실시예 1- 141: 3 -((2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)- N -메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-아민의 합성
실시예 1-65에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-137-2) 및 메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.71 - 6.30 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 1- 142: 7 - 클로로 -3- ( (2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-142- 1: 2 -(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르브알데히드의 제조
실시예 1-86-3에 기술된 바와 같이 (2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올 및 산화망간(IV)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-142-2: (7- 클로로이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)(2-(4-( 디플루오 로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-23-3에 기술된 바와 같이 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2) 및 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-142- 3: 7 - 클로로 -3- ( (2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 1-143: 1-(3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3-메틸아제티딘-3-올의 합성
실시예 1-104에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.69 - 6.31 (m, 5H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 525.
실시예 1- 144: 3 - ( (2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진(RA10878158)의 합성
실시예 1-143으로부터의 부산물로서 표제 화합물을 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 440.
실시예 1- 145: 7 - 클로로 -3- ( (2-(4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)(메톡시)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
디클로로메탄(3 mL) 중의 (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(0.010 g, 0.020 mmol, 실시예 1-142-3)의 교반되는 용액에 덱소-플루오르(0.007 g, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 메탄올(0.5 mL)을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰다. 15분 후, 2 N 수산화칼륨 용액 4방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 4 g 실리카겔 칼럼, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.003 g(29%)의 7-클로로-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(메톡시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진을 황색 필름으로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 - 6.33 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
실시예 1-146: 4-(3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-23-5에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-142-3) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 521.
실시예 1-147: 4-(3-((8-메톡시-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-147- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-147-2: 4-(3-((8-메톡시-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456.
실시예 1- 148: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-67에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-147-1) 및 1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441.
실시예 1-149: 4-(3-((8-메톡시-2-(2-메틸티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-149- 1: 4 -(6-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메 틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸티아졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2-메틸티아졸-4-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-149-2: 4-(3-((8-메톡시-2-(2-메틸티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸티아졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 2H), 5.38 - 5.30 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 476.
실시예 1-150: 4-(6-((6-(3-(1 H -이미다졸-1-일)프로프-1-인-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸티아졸의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸티아졸(실시예 1-149-1) 및 1-(프로프-2-인-1-일)-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.38 - 5.30 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499.
실시예 1- 151: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(2- 메틸티아졸 -4-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸티아졸(실시예 1-149-1) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 480.
실시예 1- 152: 4 -(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-시클로프로필티아졸의 합성
실시예 1-152- 1: 2 - 브로모 -1-(2- 시클로프로필티아졸 -4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2-시클로프로필티아졸-4-카르보닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-152- 2: 4 -(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-시클로프로필티아졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.32 - 0.96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 421.
실시예 1-153: 4-(3-((2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-153- 1: 2 - 시클로프로필 -4-(6-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)티아졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에탄-1-온(실시예 1-152-1), 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-153-2: 4-(3-((2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 2-시클로프로필-4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)티아졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.35 - 5.27 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H) ppm; (M+1) = 502.
실시예 1- 154: 2 - 시클로프로필 -4-(8- 메톡시 -6-((6- 메톡시 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)티아졸의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 2-시클로프로필-4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)티아졸(실시예 1-153-1) 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.17 - 0.93 (m, 4H) ppm; (M+1) = 451.
실시예 1-155: 4-(3-((2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-155- 1: 2 - 브로모 -1-(2,5-디메틸티아졸-4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2,5-디메틸티아졸-4-카르복실산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-155- 2: 4 -(6-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2,5-디메틸티아졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2,5-디메틸티아졸-4-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-155-3: 4-(3-((2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2,5-디메틸티아졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (s, 6H) ppm; (M+1) = 490.
실시예 1-156: 4-(3-((8-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-156- 1: 2 - 브로모 -1-(2- 메틸옥사졸 -4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2-메틸옥사졸-4-카르복실산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-156- 2: 4 -(6-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸옥사졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2-메틸옥사졸-4-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-156-3: 4-(3-((8-메톡시-2-(2-메틸옥사졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-메틸옥사졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 6.9, 2.5, 1H), 4.40 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1-157: 4-(3-((2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-157- 1: 2 - 브로모 -1-(2,5- 디메틸옥사졸 -4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-157- 2: 4 -(6-((6- 아이오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2,5-디메틸옥사졸의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-157-3: 4-(3-((2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2,5-디메틸옥사졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 473.
실시예 1- 158: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-158- 1: 2 - 브로모 -1-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-110-2에 기술된 바와 같이 1-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-158- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1-159: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-159- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-158-1), 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-159-2: 4-(3-((8-메톡시-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 530.
실시예 1-160: 3-((8-메톡시-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 5H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 529.
실시예 1- 161: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-158-1), 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 479.
실시예 1- 162: 3 -((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-162- 1: 2 - 브로모 -1-(6- 에톡시피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 6-에톡시니코틴산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-162- 2: 3 -((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-에톡시피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 163: 3 -((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-에톡시피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-162-1), 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1-164: (3-((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄올의 합성
실시예 1-164-1: 메틸 3-((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르복실레이트의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-에톡시피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-162-1), 및 메틸 6-클로로-5-니트로니코틴에이트로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-164-2: (3-((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-117-1에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1- 165: 3 -((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
실시예 1-165-1: (2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-에톡시피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-162-1)으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-165- 2: 5 -(6-( 브로모메틸 )-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디 옥신-2-일)-2-에톡시피리딘의 제조
실시예 1-109-1에 기술된 바와 같이 (2-(6-에톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올 및 카본 테트라브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-165- 3: 3 -((2-(6- 에톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 5-(6-(브로모메틸)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)-2-에톡시피리딘 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 반응 생성물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 418.
실시예 1- 166: 3 -((2-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 1-167: 1-(3-((2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3-메틸아제티딘-3-올의 합성
실시예 1-167- 1: 3 -((2-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-167-2: 1-(3-((2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3-메틸아제티딘-3-올의 제조
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 73 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 5H), 1.64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 526.
실시예 1- 168: 3 -((2-(6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
테트라히드로푸란(15 mL) 중의 3-((2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.14 g, 0.25 mmol)의 교반되는 용액에 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액(0.32 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 물(5방울) 및 50% 수산화나트륨 용액(3방울)을 첨가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-30% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 0.064 g(59%)의 3-((2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441.
실시예 1- 169: 3 -((8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일) 메틸 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-169- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 및 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-169-2: tert -부틸 4-(4-(3-((8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-169- 3: 3 -((8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일) 메틸 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
1,4-디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-((8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]dioxi-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.12 g, 0.21 mmol)의 교반되는 용액에 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소(2.0 mL, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다, 이어서 그것을 이소프로판올/클로로포름의 1:5 혼합물로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.073 g(77%)의 3-((8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447.
실시예 1- 170: 3 -((8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-170- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 클로로아세톤, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-170- 2: 3 -((8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-169-2 내지 실시예 1-169-3에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.36 - 4.07 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 461.
실시예 1- 171: 3 -((8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-170-1) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 389.
실시예 1- 172: 3 -((8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-170-1) 및 71-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392.
실시예 1- 173: 3 -((2- 시클로프로필 -8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-173- 1: 3 -((2- 시클로프로필 -8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-시클로프로필에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-173-2: 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-169-2 및 실시예 1-169-3에 기술된 바와 같이 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 1H) ppm; (M+1) = 487.
실시예 1- 174: 3 -((2- 시클로프로필 -8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-173-1) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.80 - 0.56 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H) ppm; (M+1) = 418.
실시예 1- 175: 4 -(3-((2- 시클로프로필 -8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-173-1) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.29 (m, 1H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 176: 3 -((2-이소프로필-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥 신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 합성
실시예 1-176- 1: 6 - 아이오도 -3-((2-이소프로필-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 1-브로모-3-메틸부탄-2-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-176- 2: 3 -((2-이소프로필-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 제조
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((2-이소프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 420.
실시예 1- 177: 4 -(3-((2-이소프로필-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디 옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 합성
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((2-이소프로필-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-176-1) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 435.
실시예 1-178: 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-178- 1: 3 -((2- 시클로프로필 -8- 메톡시 -3- 메틸 -2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-시클로프로필프로판-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-178-2: 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-55에 기술된 바와 같이 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-178-3: 3-((2-시클로프로필-8-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
표제 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해서 이의 개별 부분입체이성질체로 분리하였다.
분리 #1
칼럼: 휄크-O1 21x250 mm
이동상: CO2 중의 60% 에탄올, 0.1% 디에틸아민, 55 mL/분
이 작업은 순수한 분획으로서의 부분입체이성질체 A(피크 3) 및 부분입체이성질체 B(피크 4)(절대 배치 모름) 및 2종의 나머지 부분입체이성질체의 혼합물(피크 1 및 피크 2)을 제공하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (qd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
제1 분리로부터의 부분입체이성질체의 나머지 혼합물(피크 2 및 피크 3)을 제2 크로마토그래피에 적용하였다:
분리 #2
칼럼: AD-H 21x250 mm
이동상: CO2 중의 25% 메탄올, 0.5% 디에틸아민 45 mL/분.
이 작업은 부분입체이성질체 C(피크 1) 및 부분입체이성질체 D(피크 2)를 순수한 분획(절대 배치 모름)으로서 제공하였다.
부분입체이성질체 C: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
부분입체이성질체 D: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (qd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
실시예 1- 179: 3 -((2-(6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-179- 1: 2 - 브로모 -1-(6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-110-2에 기술된 바와 같이 1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-179- 2: 3 -((2-(6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.65 (t, J = 55 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 425.
실시예 1- 180: 3 -((2-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-180- 1: 2 - 브로모 -1-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2-시클로프로필피리미딘-5-카르복실산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-180- 2: 3 -((2-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416.
실시예 1- 181: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-181- 1: 2 - 브로모 -1-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 6-메톡시-2-메틸니코틴산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-181- 2: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-181- 3: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-97에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1-182: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-181-2) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
실시예 1- 183: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-181-2) 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1-184: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,2- b ]피리다진의 합성
실시예 1-184-1: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 2-브로모-1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-184- 2: 8 - 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-카르브알데히드의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중의 (8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메탄올(0.68 g, 2.13 mmol)의 교반되는 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(0.93 g, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.66 g(98%)의 8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-184- 3: 7 - 클로로 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-23-1(단계 1) 및 실시예 1-22-2(단계 2)에 기술된 바와 같이 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2) 및 8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-184-4: 3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-104에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
실시예 1- 185: 3 -((2-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-185- 1: 2 - 브로모 -1-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 2,6-디메톡시니코틴산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-185- 2: 3 -((2-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-185- 3: 3 -((2-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-97에 기술된 바와 같이 3-((2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.32(m, 3H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435.
실시예 1- 186: 3 -((2-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 3-((2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-185-2) 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 3H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 10H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 465.
실시예 1-187: 3-((2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-185-2) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 5H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 520.
실시예 1- 188: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 RA10982908로서도 알려진 표제 화합물을 9단계로 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 443.
실시예 1-188- 1: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
라세믹 3-((8-메톡시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 SFC 분취용 정제(30 x 250 mm 키랄팩 IC 칼럼, 35% 에탄올/0.1% 디에틸아민 개질제, 65 g/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1- 189: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-189- 1: 2 - 브로모 -1-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-133-1 내지 실시예 1-133-2에 기술된 바와 같이 6-메톡시-4-메틸니코틴산으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-189- 2: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-189- 3: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-11에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1- 190: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-97에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 191: 5 -(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)- N , N -디에틸피리딘-2-아민의 합성
실시예 1-191- 1: 2 - 브로모 -1-(6-( 디에틸아미노 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-110-2에 기술된 바와 같이 1-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온 및 브로민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-191- 2: 5 -(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)- N , N -디에틸피리딘-2-아민의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.00 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.41 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 446.
실시예 1- 192: 4 -(5-(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)피리딘-2-일)모르폴린의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)에탄-1-온, 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 7H), 3.54 - 3.50 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 1- 193: 3 -((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-193-1: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤조 에이트의 제조
아세토니트릴(200 mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트(26.00 g, 90.20 mmol) 및 탄산칼륨(18.70 g, 135.30 mmol)의 교반되는 현탁액에 p-메톡시벤질 클로라이드(21.20 g, 135.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃까지 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)에 의해서 정제하여 34.00 g(92%)의 메틸 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조에이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-193- 2: 4 -( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 )벤조산의 제조
실시예 1-86-1에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-193- 3: 4 -( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 )벤즈아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(200 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤조산 (20.00 g, 50.70 mmol), 염화암모늄(13.60 g, 250.0 mmol), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(28.90 g, 760.0 mmol)의 교반되는 현탁액에 TEA(20.9 mL, 150.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3.0 L) 중에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(3 x 500 mL)로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트(2.0 L) 중에 용해시키고, 염수(1 x 500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 12.00 g(60%)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아미드를 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-193-4: (4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 )페닐) 메 탄아민의 제조
테트라히드로푸란(150 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아미드(9.00 g, 22.90 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 15분에 걸쳐서 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드리드의 1.0 M 용액(60.0 mL, 60.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(2.3 mL), 15% 수성수산화나트륨 용액(2.3 mL) 및 물(6.9 mL)을 첨가하여 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고,여과액을 농축시켜 7.00 g(81%)의 (4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민을 연황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-193-5: N -(4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
실시예 1-52-7에 기술된 바와 같이 (4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-193-6: N 2 -(4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )피리딘-2,3-디아민의 제조
테트라히드로푸란/메탄올/물(150 mL)의 1:1:1 혼합물 중의 N-(4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민(7.90 g, 15.70 mmol) 및 염화암모늄(8.40 g, 157.0 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 아연 분말(10.20 g, 157.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6.10 g(82%)의 N 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민을 암갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-193- 7: 3 -(4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중의 N 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민(6.10 g, 12.95 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(10 mL)의 교반되는 용액에 4-메틸벤젠설폰산(1.50 g, 8.70 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0에서 100%로의 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)에 의해서 정제하여 5.60 g(90%)의 3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 암갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-193- 8: 5 -((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-2-( 벤질옥시 )-3-메톡시페놀의 제조
아세트산(5 mL) 중의 3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(4.98 g, 10.34 mmol)의 교반되는 용액을 110℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(2x) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-5% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 3.00 g(80%)의 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀을 베이지색 폼으로서 제공하였다.
실시예 1-193- 9: 3 -((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀 및 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378.
실시예 1- 194: 3 -((2-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-194- 1: 2 - 브로모 -1-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)에탄-1-온의 제조
4:1 디클로로메탄/에탄올(10 mL) 중의 1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(1.00 g, 6.10 mmol)의 교반되는 용액에 피리디늄 트리브로마이드(1.95 g, 6.10 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해서 정제하여 0.89 g(60%)의 2-브로모-1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-194- 2: 3 -((2-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418.
실시예 1- 195: 3 -((2-(1-이소프로필-1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.46 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 406.
실시예 1- 196: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-196- 1: 2 - 브로모 -1-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
1,4-디옥산(30 mL) 중의 5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘(2.60 g, 12.90 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난(5.20 g, 14.40 mmol)의 교반되는 용액에 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드(0.87 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 연갈색 오일을 제공하였다. 이 물질을 9:1 테트라히드로푸란/물(20 mL) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(1.80 g, 10.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 2.30 g(70%)의 2-브로모-1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온을 연갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-196- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.26 - 5.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 197: 3 -((8- 메톡시 -2-(5- 메톡시피라진 -2-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-197- 1: 2 - 브로모 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-196-1에 기술된 바와 같이 2-브로모-5-메톡시피라진, 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난, 및 N-브로모숙신이미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-197- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(5- 메톡시피라진 -2-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(5-메톡시피라진-2-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.59 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
실시예 1- 198: 3 -((8- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-198- 1: 2 - 브로모 -1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-196-1에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-메톡시피리미딘, 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난, 및 N-브로모숙신이미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-198- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.23 - 5.21 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
실시예 1- 199: 3 -((2-(6-(1,1- 디플루오로에틸 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-199- 1: 6 -(1,1- 디플루오로에틸 ) 니코티노니트릴의 제조
톨루엔(25 mL) 중의 6-아세틸니코티노니트릴(3.28 g, 22.44 mmol)의 교반되는 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(19.86 g, 89.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃까지 가열하였다. 24시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 혼합물이 pH 약 7에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 3.09 g(82%)의 6-(1,1-디플루오로에틸)니코티노니트릴을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-199- 2: 1 -(6-(1,1- 디플루오로에틸 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 6-(1,1-디플루오로에틸)니코티노니트릴(3.23 g, 19.21 mmol) 및 구리(I) 브로마이드(0.10 g, 0.70 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(19.2 mL, 57.63 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하면서 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추가로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 1.72 g(48%)의 1-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)에탄-1-온(1.72 g, 9.29 mmol, 48.4 % 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-199- 3: 2 - 브로모 -1-(6-(1,1- 디플루오로에틸 )피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-110-2에 기술된 바와 같이 1-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)에탄-1-온 및 브로민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-199- 4: 3 -((2-(6-(1,1- 디플루오로에틸 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 RA10963700로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.38 - 5.35 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.00 (t, J= 19.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 439.
실시예 1-199- 5: 3 -((2-(6-(1,1- 디플루오로에틸 )피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 키랄 분리
라세믹 3-((2-(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 SFC 분취용 정제(21.2 x 250 mm 키랄팩 AD-H 칼럼, 19% 에탄올/0.1% 디에틸아민 개질제, 48 g/분 유량)에 적용하여 개별 거울상이성질체를 제공하였다.
실시예 1- 200: 5 - (6-((3 H -이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)푸로[2,3- b ]피리딘의 합성
실시예 1-200- 1: 2 - 브로모 -1-(2- (트리메틸실릴)푸로[2,3- b ]피리딘 -5-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-196-1에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-(트리메틸실릴)푸로[2,3-b]피리딘, 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난, 및 N-브로모숙신이미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-200- 2: 5 - (6-((3 H -이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)푸로[2,3- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(2-(트리메틸실릴)푸로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.61 (s, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 415.
실시예 1- 201: 5 -(6-((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-2-일)-2,3-디히드로푸로[2,3- b ]피리딘의 합성
합성 실시예 1-200의 부산물로서 표제 화합물을 단리하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H) ppm; (M+1) = 417.
실시예 1- 202: 3 -((2-(1-( 시클로프로필메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.35 - 0.32 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418.
실시예 1- 203: 3 -((2-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.75 - 1.73 (m, 4H), 1.38 - 1.34 (m, 2H) ppm; (M+1) = 416.
실시예 1- 204: 3 -((8- 메톡시 -2-(1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-204- 1: 2 - 브로모 -1-(1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-194-1에 기술된 바와 같이 1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온 및 피리디늄 트리브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-204- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
실시예 1- 205: 3 -((2-부틸-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 1-브로모헥산-2-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 354.
실시예 1- 206: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-206- 1: 2 -( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((6- 메톡시 -3 H - 이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일)메틸)페놀의 제조
실시예 1-193-5 내지 실시예 1-193-8에 기술된 바와 같이 (4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민(실시예 1-193-4) 및 2-클로로-5-메톡시-3-니트로피리딘으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-206- 2: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀 및 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm; (M+1) = 408.
실시예 1- 207: 3 -((2-(1,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 2-브로모-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz 1H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
실시예 1- 208: 3 -((2-(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 2-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
실시예 1-209: 3-((2-(1-(시클로프로필메틸)-1 H -피라졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 2-브로모-1-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.33 (m, 2H) ppm; (M+1) = 448.
실시예 1- 210: 3 -((2-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 2-브로모-1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(실시예 1-194-1)으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H) ppm; (M+1) = 448.
실시예 1- 211: 6 - 메톡시 -3-((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 2-브로모-1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-196-1)으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 11.5,2.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
실시예 1- 212: 3 -((2-부틸-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-6-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀(실시예 1-206-1) 및 1-브로모헥산-2-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 5H), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 384.
실시예 1- 213: 6 -( 아제티딘 -1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-213- 1: 2 -( 벤질옥시 )-5-((6- 브로모 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)-3-메톡시페놀의 제조
실시예 1-193-5 내지 실시예 1-193-8에 기술된 바와 같이 (4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민(실시예 1-193-4) 및 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-213- 2: 2 -(2-( 벤질옥시 )-5-((6- 브로모 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)-3-메톡시페녹시)-1-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-52-1에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-5-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메톡시페놀 및 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-213- 3: 2 -(2-( 벤질옥시 )-5-((6- 브로모 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)메틸)-3-메톡시페녹시)-1-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)에탄-1-올의 제조
실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 2-(2-(벤질옥시)-5-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메톡시페녹시)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-213- 4: 6 - 브로모 -3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
6 M 염화수소산 용액(20 mL) 중의 2-(2-(벤질옥시)-5-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메톡시페녹시)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(1.30 g, 2.30 mmol)의 교반되는 현탁액을 환류 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고형물 탄산칼륨을 첨가함으로써 산성 용액을 중화시켰다. 중성 혼합물을 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 0.80 g(76%)의 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-213- 5: 6 -( 아제티딘 -1-일)-3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 아제티딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H) ppm; (M+1) =433.
실시예 1-214: 3-((8-메톡시-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-213-4) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 463.
실시예 1- 215: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-9에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-213-4) 및 시클로프로필보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.79 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418.
실시예 1- 216: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-216- 1: 6 - 브로모 -3-((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-196-1), 및 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-216- 2: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-9에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 시클로프로필보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459.
실시예 1- 217: 6 -( 디플루오로메틸 )-3-((8- 메톡시 -2-(6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-브로모-1-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온(실시예 1-196-1), 및 5-(디플루오로메틸)-2-(메틸설포닐)-3-니트로피리딘(실시예 1-86-5)으로부터 9단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.64 - 8.60 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.21 - 5.19 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 1-218: (3-((2-(1- 시클로부틸 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올의 합성
실시예 1-218- 1: 6 - 브로모 -3-((2-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-213-2 내지 실시예 1-213-4에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-5-((6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메톡시페놀(실시예 1-213-1) 및 2-브로모-1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(실시예 1-194-1)으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-218-2: 메틸 3-((2-(1- 시클로부틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카르복실레이트의 제조
1:1 메탄올/N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-브로모-3-((2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.23 g, 0.46 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.027 g, 0.046 mmol), 및 트리에틸아민(0.47 g, 4.63 mmol)의 교반되는 현탁액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.010 g, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공화시키고, 분위기를 일산화탄소로 교체하였다(풍선을 통해서 1 atm). 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 48시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올/디클로로메탄 용리액)에 의해서 정제하여 0.10 g(45%)의 메틸 3-((2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트를 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-218-3: (3-((2-(1- 시클로부틸 -1H- 피라졸 -4-일)-8- 메톡시 -2,3- 디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-52-4에 기술된 바와 같이 메틸 3-((2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트로로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.45 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.17 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 3H) ppm; (M+1) = 448.
실시예 1- 219: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-219- 1: 2 -( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -5-((6-( 트리플루오로메틸 )-3H- 이 미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀의 제조
실시예 1-193-5 내지 실시예 1-193-8에 기술된 바와 같이 (4-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민(실시예 1-193-4) 및 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-219- 2: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-3-메톡시-5-((6-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페놀 및 2-브로모-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457.
실시예 1- 220: 1 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)아제티딘-2-온의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중의 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.068 g, 0.13 mmol, 실시예 1-52-9), 탄산세슘(0.17 g, 0.52 mmol), 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.016 g, 0.027 mmol), 및 아제티딘-2-온(0.026 g, 0.37 mmol)의 교반되는 현탁액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.016 g, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 혼합물을 밀봉된 용기에서 105℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(바이오티지, 12 g 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄 그 후 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트 용리액)는 0.017 g(28%)의 1-(3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)아제티딘-2-온을 황갈색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 1- 221: 7 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5 H -피롤로[2,3- b ]피라진의 합성
실시예 1-221- 1: 7 - 브로모 -5-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-5 H - 피롤 로[2,3- b ]피라진의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 7-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (0.75 g, 3.64 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 현탁액에 60% 수소화나트륨 분산물(0.18 g, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.73 g, 4.36 mmol)로 처리하였다. 생성된 탁한 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 혼합물을 물(15 mL)로 희석시켰다. 이어서 혼합물을 1:3 에틸 아세테이트/에테르(x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 액체상을 경사분리하고, 초음파처리하였다. 액체상을 경사분리하고, 이 공정을 반복하였다. 합한 액체상을 농축시켜 1.10 g(92%)의 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-221- 2: 7 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-5 H -피롤로[2,3- b ]피라진의 제조
실시예 1-23-3 내지 실시예 1-23-4에 기술된 바와 같이 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드(실시예 1-102-1)로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
실시예 1- 222: 4 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
실시예 1-222-1: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)메탄올의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.25 g, 1.28 mmol)의 교반되고, 냉각된(-78℃) 용액에 주사기를 통해서 헥산 중의 2.7 M n-부틸리튬 용액(0.49 mL, 1.34 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 헵탄 중의 1.7 M tert-부틸리튬 용액(0.75 mL, 1.28 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르브알데히드의 용액(0.35 g, 1.16 mmol, 실시예 1-102-1)으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반하였다. 10분 후 실온에서, 포화 염화암모늄 용액(0.2 mL)의 첨가에 의해서 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물(pH 약 7 내지 8로 조정) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄올을 오일로서 제공하였다.
실시예 1-222- 2: 4 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
실시예 1- 223: 4 -(3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H - 이미다 조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-223-1: ( E )-1-(5- 브로모 -2- 히드록시페닐 )-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
에탄올(225 mL) 중의 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에탄온(22.35 g, 103.91 mmol)의 교반되는 용액에 6-메톡시니코틴알데히드(15.00 g, 109.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 물(75 mL) 중의 수산화칼륨(13.50 g, 240.64 mmol)의 용액으로 처리하였다(5분에 걸쳐서 적가함). 혼합물을 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(400 mL) 중에 붓고, 3 N 염화수소산 용액을 서서히 첨가하여 pH를 약 7로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 물(400 mL) 중에 재현탁시키고, 재여과하였다. 고형물을 진공 데시케이터(dessicator)에서 건조시키고, 톨루엔과 함께 공비증발시켜서 27.70 g(76%)의 (E)-1-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-223-2: 6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-온의 제조
에탄올(500 mL) 중의 (E)-1-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(27.70 g, 82.89 mmol)의 교반되는 현탁액에 아세트산나트륨(51.00 g, 621.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 물(12.5 mL)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 환류 가열하였다. 16시간 후, 추가 분획의 아세트산나트륨(10.0 g)을 첨가하고, 1시간 동안 가열을 계속하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 그것을 총 부피 약 300 mL로 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 황색 고형물을 디에틸 에테르(150 mL) 중에 트리튜레이션시키고, 현탁액을 30분 동안 환류시켜 13 g의 생성물(약 80% 순도)을 제공하였다. 이 물질을 에탄올(150 mL) 중에서 20분 동안 환류시키고, 현탁액을 밤새 방치하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해서 단리하였다. 여과 케이크를 에탄올로 세척하고, 고형물을 건조시켜 12.10 g(44%)의 6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-223-3: 5-(6-브로모크로만-2-일)-2-메톡시피리딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다(주석: 반응을 환류 하에서 20시간 동안 수행하였음).
실시예 1-223-4: 2-메톡시-5-(6-비닐크로만-2-일)피리딘의 제조
10:1 테트라히드로푸란/물(30 mL) 중의 5-(6-브로모크로만-2-일)-2-메톡시피리딘(1.60 g, 5.00 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(0.85 g, 6.00 mmol), 트리페닐포스핀(0.13 g, 0.50 mmol), 탄산세슘(4.88 g, 14.99 mmol)의 교반되는 현탁액에 팔라듐(II) 클로라이드(0.044 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시키고(x 3), 이어서 그것을 100℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)과 디클로로메탄(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 골드 칼럼, 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.79 g(59%)의 2-메톡시-5-(6-비닐크로만-2-일)피리딘을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-223-5: 2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-카르브알데히드의 제조
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(6.7 mL, 2.96 mmol) 중의 2-메톡시-5-(6-비닐크로만-2-일)피리딘(0.79 g, 2.96 mmol)의 교반되는 용액에 물 중의 4% wt/wt의 사산화오스뮴 용액 (0.36 mL, 0.059 mmol)을 첨가하여, 연갈색 용액을 형성하였다. 소듐 퍼아이오데이트(1.58 g, 7.39 mmol)를 한번에 첨가하였고, 약한 발열이 주목되었다. 걸쭉한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소듐 설피트(1.75g)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 걸쭉한 점성 물질이 플라스크의 바닥에 형성되었고, 투명한 액체를 경사분리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트(75 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(15 mL)로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액(50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.79 g(99%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-카르브알데히드를 점성 연호박색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-223-6: (2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-18-8 내지 실시예 1-18-9에 기술된 바와 같이 2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-카르브알데히드 및 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-223- 7: 4 -(3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-2-10에 기술된 바와 같이 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.01 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.24 - 1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454.
실시예 1- 224: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 ) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-224-1: ( E )-3-(5- 브로모 -2-히드록시-3- 메톡시페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )프로프-2-엔-1-온의 제조
에탄올(150 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(10.00 g, 42.42 mmol) 및 4'-메톡시아세토페논(6.00 g, 39.55 mmol)의 기계적으로 교반되는 현탁액에 10 M 수산화나트륨 용액(13.8 mL, 138.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 걸쭉한 혼합물을 환류 가열하였다(혼합물이 따뜻할 때 주황-적색으로서의 색상 변화가 관찰되었음). 추가 분획(약 0.5 g)의 알데히드를 1시간 및 2시간에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(약 500 mL)로 희석시켰다. 염기성 현탁액을 진한 염화수소산 용액(약 12 mL, 생성된 용액 pH 약 3)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 공기-건조시켜 갈색 고형물을 제공하였다. 조 고형물의 뜨거운 에탄올(100 mL)로의 트리튜레이션은 10.25 g(71%)의 (E)-3-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-224- 2: 3 -(5- 브로모 -2-히드록시-3- 메톡시페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )프로판-1-온의 제조
테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (E)-3-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(9.19 g, 25.30 mmol), 염화암모늄(27.07 g, 506.1 mmol), 에탄올(15 mL), 및 물(5 mL)의 교반되는 현탁액에 아연 분말(6.62 g, 101.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다(혼합물을 교반할 때 혼합물의 색상이 서서히 회녹색으로 변했음). 10분 후, 회색 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과 케이크를 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 물(150 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 80 g 실리카겔 골드 칼럼, 20-40% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액,)는 3.41 g(37%)의 3-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-224- 3: 4 - 브로모 -2-(3-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )프로필)-6- 메톡시페놀의 제조
실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 3-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-224-4: 6-브로모-8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)크로만의 제조
아세트산(25 mL) 중의 4-브로모-2-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필)-6-메톡시페놀(3.43 g, 9.34 mmol)의 교반되는 용액을 110℃까지 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시켰다. 진한 수산화암모늄 용액(20 mL)을 첨가함으로써 혼합물을 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 220 g 실리카겔 골드 칼럼, 10-25% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 2.41 g(74%)의 6-브로모-8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)크로만을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-224-5: (8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)크로만-6-일)메탄아민의 제조
실시예 1-223-4 내지 실시예 1-223-6에 기술된 바와 같이 6-브로모-8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)크로만, 포타슘 비닐트리플루오로보레이트, 및 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-224- 6: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 ) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(4-메톡시페닐)크로만-6-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.58 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483.
실시예 1- 225: 6 - 플루오로 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-225-1: ( E )-3-(5- 브로모 -2-히드록시-3- 메톡시페닐 )-1-(6- 메톡시 피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
실시예 1-224-1에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 및 1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-225- 2: 4 - 브로모 -2-(3-히드록시-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로필)-6-메톡시페놀의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 (E)-3-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(10.00 g, 27.50 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 코발트(II) 클로라이드 6수화물(6.56 g, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 소듐 보로히드리드(6.25 g, 165 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 후, 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트 용리액)에 의해서 정제하여 5.80 g(57%)의 4-브로모-2-(3-히드록시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필)-6-메톡시페놀을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-225- 3: 5 -(6- 브로모 -8- 메톡시크로만 -2-일)-2- 메톡시피리딘의 제조
실시예 1-12-4에 기술된 바와 같이 4-브로모-2-(3-히드록시-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필)-6-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-225- 4: 8 - 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-카르보니트릴 의 제조
10:1의 1-메틸-2-피롤리디논 및 프로판-2-올(22 mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트(0.23 g, 1.00 mmol) 및 탄산나트륨(1.06 g, 10.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 공기 분위기 하에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 포타슘 헥사시아노페레이트(II) 3수화물(2.10 g, 5.00 mmol) 및 5-(6-브로모-8-메톡시크로만-2-일)-2-메톡시피리딘(3.50 g, 10.00 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 140℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 물(40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트 용리액)에 의해서 정제하여 1.48 g(50%)의 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-카르보니트릴(1.48 g, 50%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-225-5: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메탄아민의 제조
메탄올(20 mL) 중의 8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-카르보니트릴(1.50 g, 5.10 mmol), 및 진한 염화수소산 용액(0.5 mL)의 교반되는 현탁액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 분위기를 수소로 교체하고(풍선을 통해서), 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 농축시켜 1.50 g(99%)의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-225- 6: 6 - 플루오로 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H) ppm; (M+1) = 421.
실시예 1- 226: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-226- 1: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민(실시예 1-225-5) 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-226- 2: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.16 (br s, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.14 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 1- 227: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-226-1) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (dd, J= 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1- 228: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-42에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-226-1) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483.
실시예 1- 229: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민(실시예 1-225-5) 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 403.
실시예 1- 230: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-230- 1: 2 - 메톡시 -5-(8- 메톡시 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥 사보롤란-2-일)크로만-2-일)피리딘의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 중의 5-(6-브로모-8-메톡시크로만-2-일)-2-메톡시피리딘(1.00 g, 2.86 mmol, 실시예 1-225-3), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.80 g, 3.15 mmol), 및 아세트산칼륨(0.84 g, 8.60 mmol)의 교반되는 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.11 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트 용리액)에 의해서 정제하여 1.00 g( 88%)의 2-메톡시-5-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-2-일)피리딘(1.0 g, 88%)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-230-2: (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 보론산의 제조
4:1 테트라히드로푸란/물(25 mL) 중의 2-메톡시-5-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-2-일)피리딘(1.70 g, 4.28 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 퍼아이오데이트(1.83 g, 8.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 1.0 M 염화수소산 용액 HCl(10 mL)으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2% 메탄올 용리액)에 의해서 정제하여 1.10 g(81%)의 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)보론산을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-230- 3: 6 - 브로모 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(실시예 1-21-7) 및 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-230- 4: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-23-5에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.05 - 5.04 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 1- 231: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-230-3) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1- 232: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-42에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 1-230-3) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483.
실시예 1- 233: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-233-1: ( E / Z )- N '-((6- 브로모피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드의 제조
실시예 1-21-7에 기술된 바와 같이 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드 및 4-메틸벤젠설포닐히드라지드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-233-2: (6- 브로모피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)(8- 메톡시 -2-(6- 메 톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 및 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)보론산(실시예 1-230-2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다(주석: 이 경우, 메틸-함유 화합물보다는 히드록시-함유 화합물이 단리되었음).
실시예 1-233- 3: 6 - 브로모 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
실시예 1-22-2에 기술된 바와 같이 (6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄올으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-233- 4: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-23-5에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.51 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483.
실시예 1- 234: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 1-233-3) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H) ppm; (M+1) = 487.
실시예 1- 235: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘의 합성
실시예 1-42에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 1-233-3) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (dd, J =9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H) ppm; (M+1) = 482.
실시예 1- 236: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-236- 1: 7 - 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진 -3- 카르브알데히드의 제조
실시예 1-223-4 내지 실시예 1-223-5에 기술된 바와 같이 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-236-2: ( E / Z )- N '-((7- 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진 -3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드의 제조
실시예 1-21-7에 기술된 바와 같이 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르브알데히드 및 4-메틸벤젠설포닐히드라지드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-236- 3: 7 - 클로로 -3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (E/Z)-N'-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 및 (8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)보론산(실시예 1-230-2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-236- 4: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-23-5에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 1- 237: 4 -(3- ( (8- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 7-클로로-3-((8-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-236-3) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.12 - 5.10 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 1- 238: 4 -(3-((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-238-1: (8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메탄아 민의 제조
실시예 1-225-1 내지 실시예 1-225-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 및 1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-238- 2: 4 -(3-((8- 플루오로 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 (8-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (br s, 2H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 1- 239: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-239-1: (8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메탄아민의 제조
실시예 1-225-1 내지 실시예 1-225-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-239- 2: 6 - 아이오도 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)크로만-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-239- 3: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.64 - 8.62 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.14 (s, 6H) ppm; (M+1) = 468.
실시예 1- 240: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-239-2) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.47 - 8.45 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m,1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 1- 241: 3 -((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-6-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-42에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-239-2) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.00 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2,22 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H) ppm; (M+1) = 467.
실시예 1- 242: 6 - 시클로프로필 -3-((8- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-9에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-((8-메톡시-2-(6-메틸피리딘-3-일)크로만-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-239-2) 및 시클로프로필보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.53 - 8.51(m, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 2H), 0.78 - 0.74 (m, 2H) ppm; (M+1) = 427.
실시예 1- 243: 4 -(3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-243-1: (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메탄아민의 제조
실시예 1-225-1 내지 실시예 1-225-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 및 1-(6-에틸피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-243- 2: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메틸 )-6-아이오도-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시크로만-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-243- 3: 4 -(3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시크로만-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 482.
실시예 1- 244: 4 -(3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시크로만-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-243-2) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486.
실시예 1- 245: 3 -((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8- 메톡시크로만 -6-일) 메틸 )-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-42에 기술된 바와 같이 3-((2-(6-에틸피리딘-3-일)-8-메톡시크로만-6-일)메틸)-6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-243-2) 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 2H), 8.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 481.
실시예 1- 246: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(2- 메틸티아졸 -4-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-246-1: (8- 메톡시 -2-(2- 메틸티아졸 -4-일) 크로만 -6-일) 메탄아민의 제조
실시예 1-225-1 내지 실시예 1-225-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 및 1-(2-메틸티아졸-4-일)에탄-1-온으로부터 5단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-246- 2: 4 -(6-((6- 아이오도 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 메 틸)-8-메톡시크로만-2-일)-2-메틸티아졸의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (8-메톡시-2-(2-메틸티아졸-4-일)크로만-6-일)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-246- 3: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(2- 메틸티아졸 -4-일) 크로만 -6-일) 메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시크로만-2-일)-2-메틸티아졸 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 1- 247: 4 -(3-((8- 메톡시 -2-(2- 메틸티아졸 -4-일) 크로만 -6-일) 메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)모르폴린의 합성
실시예 1-10에 기술된 바와 같이 4-(6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-8-메톡시크로만-2-일)-2-메틸티아졸(실시예 1-246-2) 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H) ppm; (M+1) = 478.
실시예 1-248: 2-메틸-4-(3-((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-248- 1: 6 - 브로모 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2 H - 벤조[ b ][1,4] 옥사진-3(4 H )-온의 제조
아세톤(85 mL) 중의 2-아미노-4-브로모페놀(3.72 g, 19.81 mmol) 및 탄산칼륨(2.99 g, 21.61 mmol)의 교반되는 현탁액에 메틸 2-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(5.35 g, 18.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부피를 절반으로 감소시켰다. 남아있는 현탁액을 물(50 mL) 및 EtOAc(250 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(3 x 40 mL), 1 N 염화수소산 용액(3 x 25 mL), 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고형물을 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 침전물을 여과에 의해서 단리하고, 헵탄으로 세척하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부 두번째로 재결정화시켰다. 2개의 배치를 합하여 4.02 g(60%)의 6-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-248- 2: 6 - 브로모 -4- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2 H - 벤 조[ b ][1,4]옥사진-3(4 H )-온의 제조
아세톤(60 mL) 중의 6-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(3.00 g, 8.06 mmol)의 교반되는 용액에 수산화칼륨(1.67 g, 29.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2M 아이오도메탄 용액(6.05 ml, 12.09 mmol)으로 처리하였다(주사기를 통해서 5분에 걸쳐서 첨가함). 반응을 60℃까지 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 80 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-6% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 2.42 g(78%)의 6-브로모-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-248- 3: 6 - 브로모 -4- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3,4- 디히 드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 제조
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 6-브로모-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(3.13 g, 8.11 mmol)의 교반되는 용액에 테트라히드로푸란 중의 2 M 보론 디메틸 설피드 착물 용액(16.2 mL, 32.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 메탄올을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(50 mL) 중에 재용해시키고, 농축시켰다(3회 반복함). 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 80 g 실리카겔 골드 칼럼, 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 2.90 g(96%)의 6-브로모-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-248- 4: 4 - 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-6-카르보니트릴의 제조
탈기된 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 6-브로모-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2.00 g, 5.37 mmol) 및 아연 시아나이드(0.64 g, 5.37 mmol)의 교반되는 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.31 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(75mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 단리하고, 물, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 1.29 g(75%)의 4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카르보니트릴(1.29 g, 4.05 mmol, 75.4 % yield)을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-248-5: tert -부틸 ((4- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트의 제조
메탄올(80 mL) 중의 4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카르보니트릴(1.19 g, 3.74 mmol)의 교반되는 현탁액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.63 g, 7.48 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(0.089 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 소듐 보로히드리드(0.99 g, 26.17 mmol) 를 30분에 걸쳐서 소량씩 첨가하면서 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 흑색 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 75 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(75 mL) 중에 현탁시키고, 추가 디클로로메탄의 도움으로 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 칼럼, 10-30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)는 0.97 g(61%)의 tert-부틸 ((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-248-6: (4- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-6-일)메탄아민 히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 ((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)카르바메이트(0.96 g, 2.27 mmol)의 교반되는 용액에 1,4-디옥산(20 mL, 80.00 mmol) 중의 4 N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 0.81 g(99%)의 (4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메탄아민 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-248- 7: 6 -((6- 아이오도 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 메틸 )-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메탄아민 히드로클로라이드 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-248-8: 2-메틸-4-(3-((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.42 (s, 6H) ppm; (M+1) = 506.
실시예 1-249: 4-메틸-6-((6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
실시예 1-4에 기술된 바와 같이 6-((6-아이오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 505.
실시예 1- 250: 6 - 브로모 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]옥사티인 -6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-250- 1: 2 -((5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 티오 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에탄-1-올의 제조
실시예 1-14-1 내지 실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-플루오로벤젠티오l 및 2-브로모-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-250- 2: 4 - 플루오로 -3-((2-히드록시-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)티오)벤조니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 2-((5-브로모-2-플루오로페닐)티오)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올(2.80 g, 7.81 mmol), 아연(II) 시아나이드(0.64 g, 5.47 mmol)의 교반되는 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N 염화수소산 용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 2.35 g(99%)의 4-플루오로-3-((2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)티오)벤조니트릴을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-250- 3: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]옥사티인 -6-카르보니트릴의 제조
실시예 1-14-3에 기술된 바와 같이 4-플루오로-3-((2-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)티오)벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-250- 4: 2 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]옥사티인 -6-카르브알데히드의 제조
테트라히드로푸란(30 mL) 중의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-카르보니트릴(1.30 g, 4.57 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(0.26 g, 6.86 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 물(1.4 mL), 15% 수산화나트륨 용액(3.7 mL), 및 물(1.4 mL)을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 황산마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-20% 메탄올/디클로로메탄(+ 메탄올 중의 10% 7 N 암모니아) 용리액)는 0.99 g(76%)의 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-카르브알데히드를 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-250-5: (2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]옥사 티인-6-일)메탄올의 제조
실시예 1-14-2에 기술된 바와 같이 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-250- 6: 6 - 브로모 -3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤 조[ b ][1,4]옥사티인-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
톨루엔(10 mL) 중의 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)메탄올(0.18 g, 0.60 mmol)의 교반되는 용액에 2-(트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴(0.18 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.10 g, 0.51 mmol)으로 처리하였다. 용기를 밀봉시키고, 내용물을 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 실리카겔 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)는 0.13 g(56%)의 6-브로모-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 회백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 1- 251: 4 -(3-((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4] 옥사티인-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-250-6) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 1- 252: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피페리딘-3-일에틴일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-252-1: tert -부틸 (3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤 질)카르바메이트의 제조
아세토니트릴(250 mL) 중의 tert-부틸 4-히드록시-3-메톡시벤질카르바메이트(22.44 g, 88.59 mmol) 및 탄산칼륨(30.61 g, 221.5 mmol)의 교반되는 현탁액에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드(18.33 g, 94.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 23시간 후, 연녹색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물(600 mL)로 희석시키고, 침전물의 형성을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 물로 세척하였다. 젖은 고형물을 디클로로메탄(300 mL) 중에 용해시키고, 소량의 물을 제거하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 31.92 g(96%)의 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트를 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-252-2: (3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아 민의 제조
실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-252- 3: 6 - 아이오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡 시)벤질)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민 및 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-252- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피페리딘-3-일에틴일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-에틴일피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 1- 253: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-( 피롤리딘 -3-일에틴일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-5-8에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-252-3) 및 3-에틴일피롤리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (br s, 1H), 3.16 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 4H), 2.71 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 2.13 -2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 1- 254: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
실시예 1-3에 기술된 바와 같이 6-아이오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1-252-3) 및 1-메틸피페라진으로부터 RA08466682로서도 알려진 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475.
실시예 1- 255: 4 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이 미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-255-1: (3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아민의 제조
실시예 1-252-1 내지 실시예 1-252-2에 기술된 바와 같이 tert-부틸 4-히드록시-3-메톡시벤질카르바메이트 및 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 히드로클로라이드로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-255- 2: 4 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.40 (s, 6H) ppm; (M+1) = 442.
실시예 1- 256: 4 -(3-((5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 합성
실시예 1-256- 1: 5 - 브로모 -3- 에톡시 -2- 플루오로피리딘의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-올(7.77 g, 40.47 mmol) 및 탄산칼륨(8.39 g, 60.71 mmol)의 교반되는 현탁액에 아이오도에탄(6.63 g, 42.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 16시간 후, 황갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8.31 g(93%)의 5-브로모-3-에톡시-2-플루오로피리딘을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-256- 2: 5 - 브로모 -3- 에톡시 -2-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘의 제조
디메틸설폭시드(50 mL) 중의 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올(2.37 g, 19.28 mmol)의 교반되는 용액에 60% 수소화나트륨 분산물(0.81 g, 20.20 mmol)을 첨가하였고, 기체 분출 및 약한 발열이 일어났고. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 황색 혼합물을 5-브로모-3-에톡시-2-플루오로피리딘(4.04 g, 18.36 mmol)으로 처리하였고, 약간의 발열이 일어났다. 1.5시간 후, 갈색 혼합물을 물(150 mL)로 처리하여, 침전물의 형성을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해서 단리하고, 물(100 mL) 이어서 헥산(50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 4.73 g(80%)의 5-브로모-3-에톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘을 황갈색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-256-3: tert -부틸 ((5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 제조
4:1 톨루엔/물(50 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘(4.73 g, 14.64 mmol), 포타슘 N-BOC-아미노메틸트리플루오로보레이트(5.08 g, 21.00 mmol), 및 탄산세슘(14.31 g, 43.91 mmol)의 교반되는 현탁액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(1.15 g, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고/질소로 재충전시켰다(x 3). 이어서 혼합물을 환류 가열하였다. 20시간 후, 추가 분획의 예비촉매(0.50 g) 및 보레이트 염(1.00 g)을 첨가하고, 가열을 계속하였다. 43시간 후, 흑색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7.07 g(100% 초과)의 tert-부틸 ((5-에톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 주황색 오일(미반응 출발 물질로 오염됨)로서 제공하였다.
실시예 1-256-4: (5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일) 메 탄아민의 제조
실시예 1-12-5에 기술된 바와 같이 tert-부틸 ((5-에톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-256- 5: 4 -(3-((5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-10에 기술된 바와 같이 (5-에톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메탄아민, 2-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘, 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 4단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (br s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 457.
실시예 1- 257: 3 - ( (5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 합성
실시예 1-257-1: (5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일) 보 론산의 제조
실시예 1-230-1 내지 실시예 1-230-2에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-에톡시-2-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘(실시예 1-256-2) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-257- 2: 6 - 브로모 -3- ( (5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-21-8에 기술된 바와 같이 (5-에톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)보론산 및 (E/Z)-N'-((6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(실시예 1-21-7)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-257- 3: 3 - ( (5- 에톡시 -6-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘의 제조
실시예 1-97에 기술된 바와 같이 6-브로모-3-((5-에톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 376.
실시예 1- 258: 3 -((5- 에톡시 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡 시)피리딘-3-일)메틸)- N , N -디메틸이미다조[1,2- b ]피리다진-7-카르복스아미드의 합성
실시예 1-258- 1: 5 - 브로모 -3- 에톡시 -2-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메톡시)피리딘의 제조
실시예 1-256-2에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-에톡시-2-플루오로피리딘(실시예 1-256-1) 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-258- 2: 5 - 에톡시 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )니코틴알데히드의 제조
실시예 1-223-4 내지 실시예 1-223-5에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-에톡시-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-258- 3: 7 - 클로로 -3- ( (5- 에톡시 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진의 제조
실시예 1-23-3 내지 실시예 1-23-4에 기술된 바와 같이 3-브로모-7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1-23-2) 및 5-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)니코틴알데히드로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-258-4: 메틸 3- ( (5- 에톡시 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2- b ]피리다진-7-카르복실레이트의 제조
1:1의 메탄올/N,N-디메틸포름아미드 DMF(20 mL) 중의 7-클로로-3-((5-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(0.23 g, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mg, 1.50 mmol)의 교반되는 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.044 g, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공화시키고, 분위기를 일산화탄소로 교체하였다(풍선을 통해서 1 atm). 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄 용리액)에 의해서 정제하여 0.15 g(61%)의 메틸 3-((5-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트를 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-258- 5: 3 -((5- 에톡시 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡 시)피리딘-3-일)메틸)- N , N -디메틸이미다조[1,2- b ]피리다진-7-카르복스아미드의 제조
실시예 1-83-2 내지 실시예 1-83-3에 기술된 바와 같이 메틸 3-((5-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 및 디메틸아민으로부터 2단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 501.
실시예 1- 259: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡시피리 딘-3-일)메틸)- N -메틸피콜린아미드의 합성
실시예 1-259- 1: 5 - 브로모 -2-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3- 에톡 시피리딘의 제조
실시예 1-256-2에 기술된 바와 같이 5-브로모-3-에톡시-2-플루오로피리딘(실시예 1-256-1) 및 (6-시클로프로필피리딘-3-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-259- 2: 2 -((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3- 에톡시 -5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
실시예 1-230-1에 기술된 바와 같이 -브로모-2-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-에톡시피리딘 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-259-3: 메틸 4-( 클로로메틸 ) 피콜리네이트 히드로클로라이드의 제조
실시예 1-27-6에 기술된 바와 같이 메틸 4-(히드록시메틸)피콜리네이트 및 티오닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-259-4: 메틸 4-((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡 시피리딘-3-일)메틸)피콜리네이트의 제조
실시예 1-24-3에 기술된 바와 같이 2-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 메틸 4-(클로로메틸)피콜리네이트 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-259- 5: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡시피 리딘-3-일)메틸)- N -메틸피콜린아미드의 제조
에탄올(6 mL) 중의 메틸 4-((6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-일)메틸)피콜리네이트(0.14 g, 0.33 mmol)의 교반되는 용액에 에탄올(5.0 mL) 중의 33 % wt/wt 메틸아민 용액을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 내용물을 마이크로파로 125℃까지 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 4 g 실리카겔 칼럼, 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.12 g(86%)의 4-((6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸피콜린아미드를 왁스 같은 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 4H) ppm; (M+1) = 419.
실시예 1- 260: 6 -((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-4- 메톡시 -2- ((6- 메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸의 합성
실시예 1-260- 1: 2 -아미노-5-브로모벤젠-1,3- 디올의 제조
디클로로메탄(100 mL) 중의 4-브로모-2,6-디메톡시아닐린(7.50 g, 32.30 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 현탁액에 디클로로메탄 중의 1.0 M 보론 트리브로마이드 용액(96.9 mL, 96.9 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 33% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 5.50 g(83%)의 2-아미노-5-브로모벤젠-1,3-디올을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-260-2: N -(4- 브로모 -2,6- 디히드록시페닐 )-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤젠-1,3-디올 (0.50 g, 2.45 mmol) 및 2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산(0.41 g, 2.45 mmol)의 교반되는 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.93g, 2.45 mmol) 및 트리에틸아민(0.74g, 7.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.43 g(50%)의 N-(4-브로모-2,6-디히드록시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-260-3: N -(4- 브로모 -2-히드록시-6- 메톡시페닐 )-2-(6- 메톡시피리 딘-3-일)아세트아미드의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 N-(4-브로모-2,6-디히드록시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드(0.43 g, 1.23 mmol) 및 탄산칼륨(0.17 g, 1.23 mmol)의 교반되는 용액에 아이오도메탄(0.18 g, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.38 g(85%)의 N-(4-브로모-2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-260- 4: 6 - 브로모 -4- 메톡시 -2- ((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤 조[ d ]옥사졸의 제조
테트라히드로푸란(5 mL) 중의 N-(4-브로모-2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드(0.50g, 1.37 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.72 g, 2.74 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.48 g, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.25 g(52%)의 6-브로모-4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-260- 5: 4 - 메톡시 -2- ((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -6-카르보니트릴의 제조
디메틸설폭시드(5 mL) 중의 6-브로모-4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸(0.30 g, 0.86 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.12 g, 0.13 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.14 g, 0.26 mmol)의 교반되는 용액에 아연(II) 시아나이드(0.061 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)및 포화 중탄산암모늄 용액(5 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 0.18 g(71%)의 4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-6-카르보니트릴을 연황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-260-6: (4- 메톡시 -2- ((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸 -6-일)메탄아민의 제조
메탄올 중의 7.0 M 암모니아 용액(6 mL) 중의 4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-6-카르보니트릴(0.22 g, 0.74 mmol)의 교반되는 용액에 라디 니켈을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 0.20 g(90%)의 (4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-6-일)메탄아민을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-260- 7: 6 -((3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-4- 메톡시 -2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[ d ]옥사졸의 제조
실시예 1-52-7 내지 실시예 1-52-9에 기술된 바와 같이 (4-메톡시-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-6-일)메탄아민 및 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.16 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 402.
실시예 1- 261: 3 -((2-(6-(2- 플루오로프로판 -2-일)피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 1-261- 1: 5 - 브로모 -2-(2- 플루오로프로판 -2-일)피리딘의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중의 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올(3.00 g, 13.90 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.40 g, 21.10 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(실리카겔 칼럼, 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)는 2.33 g(77%)의 5-브로모-2-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-261- 2: 2 - 브로모 -1-(6-(2- 플루오로프로판 -2-일)피리딘-3-일)에탄-1-온의 제조
실시예 1-196-1에 기술된 바와 같이 브로모-2-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스태난으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-261- 3: 3 -((2-(6-(2- 플루오로프로판 -2-일)피리딘-3-일)-8- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 1-52-1 내지 실시예 1-52-3에 기술된 바와 같이 5-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(실시예 1-193-8) 및 2-브로모-1-(6-(2-플루오로프로판-2-일)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.74 - 1.70 (m, 6H) ppm; (M+1) = 435.
실시예 1- 262: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡시피리 딘-3-일)옥시)- N -메틸피콜린아미드의 합성
실시예 1-262- 1: 6 -((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡시피리딘 -3-올의 제조
테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(20 mL) 중의 2-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.00 g, 2.52 mmol, 실시예 1-259-2)의 교반되는 용액에 소듐 퍼보레이트 1수화물(1.11 g, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 현탁액을 포화 염화암모늄 용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고형물을 디클로로메탄(20 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 0.66 g(91%)의 6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-올을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 1-262-2: 메틸 4-((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡 시피리딘-3-일)옥시)피콜리네이트의 제조
디메틸설폭시드(10 mL) 중의 6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-올(0.66 g, 2.30 mmol)의 교반되는 용액에 60% 수소화나트륨 현탁물(0.10 g, 2.53 mmol)을 첨가하였다(첨가 시 기체 분출이 주목되었음). 15분 후, 혼합물을 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(0.42 g, 2.42 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물의 온도를 100℃까지 증가시켰다. 총 5시간 후, 암갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 40 g 실리카겔 골드 칼럼, 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.35 g(36%)의 메틸 4-((6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-일)옥시)피콜리네이트를 주황색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-262- 3: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 에톡시피 리딘-3-일)옥시)- N -메틸피콜린아미드의 제조
에탄올(7 mL) 중의 메틸 4-((6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-일)옥시)피콜리네이트(0.12 g, 0.28 mmol) 및 소듐 시아나이드(0.005 g, 0.10 mmol)의 교반되는 용액에 에탄올 중의 33% 메틸아민 용액(7 mL, 56.00 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 내용물을 마이크로파로 125℃까지 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 정제(콤비플래시, 4 g 실리카겔 칼럼, 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)는 0.069 g(59%)의 4-((6-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-5-에톡시피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드를 황색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 421.
실시예 1- 263: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 플루오로피 리딘-3-일)옥시)- N -메틸피콜린아미드의 합성
실시예 1-263- 1: 5 - 브로모 -2-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3- 플루 오로피리딘의 제조
실시예 1-256-2에 기술된 바와 같이 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 및 (6-시클로프로필피리딘-3-일)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-263- 2: 2 -((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3- 플루오로 -5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
실시예 1-230-1에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-263- 3: 4 -((6-((6- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-5- 플루오로 피리딘-3-일)옥시)- N -메틸피콜린아미드의 제조
실시예 1-262-1 내지 실시예 1-262-3에 기술된 바와 같이 2-((6-시클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트로부터 3단계로 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 395.
실시예 2: 시험관내 연구
실시예 2-1: c-FMS 활성
시약 및 소모품은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences), 또는 칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences)로부터 구입하였다. IC50 측정 모든 검정법 반응 조건은 시간 및 효소 농도와 관련하여 선형 범위 이내였다. 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서, c-FMS(0.14 nM, 카르나(Carna) 08-155)를 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 10 μM 소듐 오르토바나데이트 및 10 μM 베타-글리세로포스페이트를 함유하는 100 mM 헤페스(Hepes)-NaOH pH 7.5 완충액 및 2.5% DMSO의 농도를 갖는 화합물 중에서 15분 동안 실온에서 미리-인큐베이션시켰다. 반응을 상기에 언급된 완충액 중의 동일한 부피의 펩티드 기질(칼리퍼 라이프 사이언시스 카탈로그 번호 760430) 및 ATP로 개시시켰다. 반응 중의 최종 농도는 70 pM c-FMS, 1.5 μM 펩티드 기질 및 500　μM ATP(ATP Km)였다. 반응을 실온에서 120분 동안 인큐베이션시키고, 과량의 EDTA(100 mM 헤페스-NaOH pH 7.5, 0.02% 브리즈(Brij), 0.1% CR-3, 0.36% DMSO 및 100 mM EDTA)를 함유하는 완충액으로 중단시켰다. 플레이트를 -2250 볼트의 상류 전압, -500 볼트의 하류 전압 및 -1.6 psi의 진공 압력을 사용하여 오프-칩 이동형 검정법(off-chip mobility shift type assay)으로 랩칩(LabChip) 3000(칼리퍼 라이프 사이언시스, 미국 매사추세스주 홉킨톤 소재) 상에서 1회 사이클 동안 유지시켰다. 랩칩 3000은 각각의 웰 중에 존재하는 플루오레세인 표지된 펩티드 기질 및 플루오레세인 표지된 펩티드 생성물의 형광 신호를 분리 및 측정한다. 결과는 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이를 측정하고, 생성물 피크 높이를 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이의 합으로 나눔으로써 % 전환율로서 표현된다. 모든 플레이트에 대해서 100% 저해(스타우로스포린의 포화 농도 사용) 및 0% 저해(효소 및 DMSO를 갖는 기질) 대조군을 사용하여 시험 화합물의 % 저해 및 Z'프라임 값을 계산하였다.
표 1은 선택된 화합물에 대한, c-FMS IC50, 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체를 나타낸다.
실시예 2-2: 포스포 c-FMS 활성
시약 및 소모품은 시그마 알드리치, 깁코 라이프테크놀로지스(Gibco LifeTechnologies), BD 바이오사이언시스(BD Biosciences), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), R&D 시스템즈(R&D Systems), 셀 시그널링(Cell Signaling), 써모 사이언티픽 (피어스)(Thermo Scientific (Pierce)) 및 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)로부터 구입하였다. HEK293 세포 과별현 인간 cFMS(HEK293/hFMS)를 T225 플라스크 내의 RPMI 배지 중에서 배양하고, 1주에 2회 나누었다. 실험을 위해서, 세포를 트립신처리하고, 카운팅하고, 무-혈청 메가셀 배지(시그마 카탈로그 번호 M3817)로 600,000 세포/ml(30,000 세포/웰)로 희석시켰다. 에코(Echo) LDV 플레이트, 카탈로그 번호 LP-0200을 사용하여 에코 555(랩사이트(LABCYTE))에 의해서 시험 화합물의 연속 희석물을 제조하고, 500 nl의 각각의 화합물 농축물을 DMSO 중의 96-웰 BD 바이오코트(Biocoat) 폴리-d-리신 플레이트(BD 카탈로그 번호 356640)(0.5% 최종)에 첨가하였다. 이어서 50　μL/웰 메가셀 무-혈청 배지를 첨가하여 화합물을 덮고, 그 후 세포를 50 μL/웰의 세포(30,000/웰)로 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 1000 rpm으로 스피닝시키고, 이어서 벤치탑 상에서 15 내지 30분 동안 인큐베이션시키고; 밤새 인큐베이션을 위해서 플레이트를 37℃ CO2 인큐베이터로 이동시켰다. 백색 96-웰 퍼킨 엘머 옵티플레이츠(Perkin Elmer OptiPlates)(카탈로그 번호 6005509)를 PBS 중의 50 ng/웰(100 μL/웰)의 항-cFMS/CSF-1R(C-20)(산타 크루즈 카탈로그 번호 sc-692)로 미리-코팅하고, 포일 시일로 밀봉하고, 1000 rpm으로 1분 동안 스피닝 다운시키고 밤새 4℃에서 인큐베이션시켰다.
다음날, 미리-코팅된 옵티플레이츠 플레이트를 1x PBST 중의 200 μL/웰 1% BSA(0.1% 트리톤-X를 함유한 PBS)로 실온에서 2 내지 3시간 동안 블로킹하였다. 동시에, 100 μL/웰 2x hCSF1(최종 150 ng/ml)(R&D 시스템, 카탈로그 번호 216-MC-025/CF)(또는 음성 대조군으로서의 배지)을 화합물과 함께 밤새 인큐베이션된 HEK293/hFMS 세포(BD 배양 플레이트)에 첨가하였다. 모든 플레이트 상에서 100% 반응(CSF1 처리됨) 및 0% 반응(CSF1 없음) 대조군 칼럼을 사용하여 시험된 화합물의 % 저해 및 Z` 프라임 값을 계산하였다. 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 배지/hCSF1을 흡인시키고, 세포를 용해 완충액(셀 시그널링 카탈로그 번호 9803), 프로테아제/포스파타제 저해제(피어스(Pierce) 카탈로그 번호 78444), 및 PMSF(시그마 카탈로그 번호 93482)로 제조된 100 μL/웰의 사전-냉각된 용해 완충액 중에서 용해시켰다. 플레이트를 60초 동안 진탕하고; 이어서, 3200 rpm으로 5분 동안 4℃에서 스피닝시키고, 얼음 상에서 유지시켰다. 90 μL의 용해물을 미리-코팅/블로킹된 옵티플레이트로 전달하였다. 이어서 플레이트를 1000 rpm으로 60초 동안 스피닝시키고, 밤새 4℃에서 밀폐 인큐베이션시켰다.
다음날, 용해물을 플레이트로부터 제거하고; 바이오텍 세척기(Biotek washer)를 사용하여 플레이트를 1xPBS로 6회 300 μL/웰로 세척하였다. 플레이트 상의 남아있는 PBS를 털어내었다. 90 μL/웰의 1% BSA 중의 1:10,000 항-포스포-Eu(Tyr 100)(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 AD0159)를 플레이트에 첨가하고; 플레이트를 1시간 동안 실온에서 밀폐 인큐베이션시켰다. 1시간 후, 항체를 제거하고, 플레이트를 바이오텍 세척기를 사용하여 300 μL/웰의 PBST로 6회 세척하였다. 그 다음 90　μL/웰의 증강 용액(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 4001-0010)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 5분 동안 진탕하였다. 320 nm에서의 여기 및 615 nm에서의 방출을 사용하여 시분해 형광(time-resolved fluorescence)을 위해서 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision) 상에서 신호를 즉시 판독하였다.
파이프라인 파일롯(Pipeline Pilot)에 의해서 데이터를 분석하여 % 저해 및 IC50 값을 계산하였고; 포스포 C-FMS에 대한 IC50 값을 표 1에 선택된 CSF-1R 저해제에 대해서 제공한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 2-3: 뮤린 ( Murine ) 골수-유래 마크로파지 증식 검정법에서의 CSF -1R 저해제의 활성
뮤린 골수 마크로파지 증식 검정법의 목적은 선택된 CSF-1R 저해제의 저해 활성을 평가하는 것이었다.
0일에, 골수 세포를 멸균 조건 하에서 수집하고, 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modied Eagle's medium: DMEM)/15% 우태아 혈청(FBS)/1% 페니실린-스트렙토마이신/1% l-글루타민/50 ng/mL 재조합 마우스 콜로니 자극 인자(rmM-CSF) 중에서 1x106 세포/mL로 조직 배양 플라스크에서 밤새 배양한다. 1일에, 플라스크를 탭핑하고, 모든 부유하고 느슨하게 접착된 세포를 수집한다. 세포를 카운팅하고, 새로운 배지 + 50 ng/mL의 rmM-CSF 중에 1x106 세포/mL로 재현탁시키고, 10 cm 또는 15 cm 조직 배양 접시로 전달하였다. 4일 및 7일에, 배지를 제거하고, 새로운 배지 + 50 ng/mL의 rmM-CSF로 교체한다. 8일에, 접착된 세포를 인삼염 완충 염수(PBS)로 세척하고, 수집하고, 카운팅하고, rmM-CSF가 없는 새로운 배지 중에 2x105 세포/mL로 재현탁시킨다. 이어서, 100 마이크로리터의 세포(2x104 세포)를 분석 웰에 첨가한다. rmM-CSF를 밤새 굶긴 후, CSF-1R 저해제의 연속 희석물을 제조하고, 적절한 분석 웰에 첨가한다. 화합물을 먼저 디메틸 설폭시드(DMSO) 중에 희석시켜서 1 mM 내지 0.46 uM 범위의 연속 4-배 희석물을 산출한다. 이어서, 각각의 화합물의 각각의 농축물을 배지 중에서 1:167로 희석시켜 6 uM 내지 0.003 uM의 농축물을 산출한다. 이어서 각각의 화합물의 25 마이크로리터의 각각의 농축물을 검정 웰에 3회 첨가하여 1 uM 내지 0.06 nM의 최종 농축물 및 0.1% DMSO를 산출한다. 배경 웰을 제외하고는, 25 마이크로리터의 rmM-CSF를 또한 5 ng/mL의 최종 농도로 각각의 검정 웰에 첨가한다. 9일 마지막에, 1uCi의 3H-티미딘을 각각의 검정 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 및 37℃에서 추가 16시간 동안 인큐베이션시킨다. 10일에, 세포를 96-웰 플레이트 수확기를 사용하여 필터 플레이트 상에 수확하고, 이어서 밤새 건조시켰다. 건조 후, 25 μL의 베타-카운트 신틸레이션 유체(Beta-Count scintillation fluid)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 트릴럭스 카운터(Trilux counter) 상에서 카운팅한다. 결과를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)으로 분석하였다.
뮤린 골수-유래 마크로파지(BMDM)를 수확 전에 CSF-1R 저해제 및 CSF-1로 22시간 동안 처리하였다. CSF-1R 저해제를 다양한 군에서 BMDM의 CSF-1-유도된 증식의 저해 활성에 대해서 시험하였다:
● BMDM 군 1: Genz-882706, RA10600053, RA10607080, RA10651967, 및 RA10813949(도 1);
● BMDM 군 2: Genz-882706, RA10680889, RA10813661, RA10846843, 및 RA10848270(도 2); 및
● BMDM 군 3: RA03546849(Genz-882706), RA10651967, RA10940752, RA10947016, RA10963700, 및 RA10982908(도 3).
본 검정법에서 시험된 CSF-1R 저해제는 nM 범위의 IC50를 갖는, 뮤린 골수-유래 마크로파지의 CSF-1-유도된 증식의 강력한 저해재였다.
실시예 2-4: 뮤린 골수-유래 마크로파지의 탐식능에 대한 CSF -1R 저해제의 효과
본 검정법의 목적은 시험관내에서 뮤린 골수 유래 마크로파지의 탐식능에 대한 CSF-1R 저해제의 효과를 측정하는 것이었다. 식균작용(phagocytosis)은 CSF-1R 저해제의 존재 하에서 보존되어야 하는 마크로파지의 이로운 활성이다.
0일에, 골수 세포를 멸균 조건 하에서 수집하고, DMEM/15% FBS/1% 페니실린-스트렙토마이신/1% l-글루타민/50 ng/mL의 rmM-CSF 중에서 1x106 세포/mL로 조직 배양 플라스크에서 밤새 배양한다. 1일에, 플라스크를 탭핑하고, 모든 부유하고 느슨하게 접착된 세포를 수집한다. 세포를 카운팅하고, 새로운 배지 + 50 ng/mL의 rmM-CSF 중에 1x106 세포/mL로 재현탁시키고, 15 cm 조직 배양 접시로 전달하였다. 3일 및 6일에, 배지를 제거하고, 새로운 배지 + 50 ng/mL의 rmM-CSF로 교체한다. 8일에, 접착된 세포를 PBS로 세척하고, 수집하고, 카운팅하고, rmM-CSF가 없는 새로운 배지 중에 1x106 세포/mL로 재현탁시킨다. 이어서, 100 마이크로리터의 세포를 96-웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트에 3회 첨가한다. 밤새 인큐베이션시킨 후, 활성화 자극으로서 10 ng/mL의 지질다당류(LPS)를 첨가하기 60분 전에 0.1%의 DMSO 또는 100 nM의 CSF-1R 저해제를 적절한 웰에 첨가한다. 세포를 밤새 인큐베이션시키고, 식균작용 검정을 다음날에 수행한다.
LPS 및 DMSO 또는 CSF-1R 저해제와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후, 뮤린 골수 유래 마크로파지의 탐식능을 사이토셀렉트(CytoSelect) 96-웰 식균작용 검정법(셀 바이오랩스, 인크.(Cell Biolabs, Inc.))을 사용하여 측정하였다. 이러한 비색 검정법에서, 표지된 지모산(Zymosan) 입자를 식균작용을 위한 표적으로서 작용한다. 플레이팅된 세포를 지모산 입자와 함께 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시키고, 이어서 세척한다. 세포를 5분 동안 고정시키고, 이어서 다시 세척한다. 세포의 외부에 결합된 임의의 표지된 지모산 입자가 기질과 반응하는 것을 블로킹하기 위해서 모든 웰에 블로킹 시약을 첨가한다. 1시간 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척한다. 세포를 투과성으로 만들고, 이어서 검출 시약과 함께 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 세포의 투과화는 비색 기질이 세포 내부의 둘러싸인 표지된 지모산 입자에 도달하게 한다. 세척 후, 검출 완충액 및 비색 물질을 각각의 검정 웰에 첨가한다. 각각의 웰에 산을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 이어서 검정 플레이트를 Vmax ELISA 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)) 상에서 405 nm로 판독한다. 광학 밀도(O.D.)는 표지된 지모산 입자를 둘러싼 세포의 수에 정비례한다.
CSF-1R 저해제의 첨가는 세포 단독과 비교할 경우 비자극된 세포에 어떤 효과도 갖지 않았다(도 4). 본 실험에서 뮤린 골수 유래 마크로파지를 지질다당류(LPS)로 24시간 동안 자극시키면 비자극된 세포 단독과 비교할 경우 탐식능이 상당히 증가하였다. 본 실험에서 시험된 CSF-1R 저해제로의 처리는 LPS로의 자극 후에 뮤린 골수 유래 마크로파지의 탐식능에 유의한 영향을 갖지 않았다.
도 4에서 각각의 막대는 3개의 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 일원 배치분석(one-way ANOVA) 이후의 두넷 다중 비교(Dunnett's multiple comparison)를 수행하여 DMSO 대조군과 비교하여 유의성을 측정하였다. 언페어드(unpaired) t-시험을 수행하여 세포 단독과 DMSO 대조군, 및 비자극된 세포와 LPS 자극된 세포 간의 임의의 유의성을 측정하였다.
본 실험에서 시험된 CSF-1R 저해제로의 처리는 휴식 또는 자극된 뮤린 골수 유래 마크로파지의 탐식능에 유의한 효과를 갖지 않았다.
실시예 2- 5: 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 대한 CSF -1R 저해제의 효과
본 검정법의 목적은 시험관내에서 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 대한 CSF-1R 저해제의 효과를 측정하는 것이었다. 식균작용은 CSF-1R 저해제의 존재 하에서 보존되어야 하는 미세아교세포의 이로운 활성이다.
3 내지 4일령의 17마리 C57Bl/6 마우스로부터의 뇌를 수확하고, DMEM/F12-글루타맥스(Glutamax)/10% FBS/1% Pen/Strep/100 uM 비-필수 아미노산/2 mM 소듐 피루베이트("완전 DMEM/F12") 중에서 풀링시키고, 가공 시까지 얼음 상에서 유지시켰다. 실험실 도착 시, 뇌를 따뜻한 0.25% 트립신(2 mL/뇌) 내로 옮기고, 30분 동안 회전시키면서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 해리 반응을 동일 부피의 완전 DMEM/F12로 켄칭시켰다. 조직을 300 xg로 7분 동안 원심분리하고, 이어서 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 조직 펠렛을 완전 DMEM/F12로 3회 세척하고, 300 xg로 7분 동안 원심분리하였다. 각각의 세척 단계 후에 진공 흡인이 아니라 피펫으로 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 최종 세척 후에, 조직을 완전 DMEM/F12 중에서 유지시키고, 덩어리가 보이지 않을 때까지 천천히 트리튜레이션시키고, 70 uM 세포 스트레이너를 통해서 여과하였다. 생성된 단일 -세포 현탁액을 완전 DMEM/F12로 세척하고, 200 xg로 7분 동안 원심분리하고, 완전 DMEM/F12로 재현탁시켰다. 세포를 T150 조직 배양 플라스크(1 플라스크/마우스) 내에서 균일하게 분포시키고, 완전 DMEM/F12로 최종 부피를 35 mL로 만들었다. 5, 8 및 11일 후에 세포에 완전 배지를 공급하였다.
12일에, 각각의 플라스크를 10 mL PBS로 세척하였다. 5 밀리리터의 0.25% 트립신을 각각의 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 록킹 플랫폼(rocking platform) 상에 실온에서 15분 동안 놓았다. 10 밀리리터의 완전 DMEM/F12를 각각의 플라스크에 첨가하고, 세포를 약하게 트리튜레이션시켜서 세포 응집물을 파괴하였다. 이어서 단일 세포 현탁액을 70 μM 세포 스트레이너를 통해서 여과하고, 200 xg로 6분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 풀링시키고, 카운팅하고, PBS/2% FBS/1 mm EDTA("분리 배지") 중에서 1x108 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 5mL 폴리스티렌 FACS 튜브로 전달하고, 마우스 CD11b 양성 선택 키트(스템셀 카탈로그 번호 18770) 중에 제공된 CD11b-PE + FcR 블로킹 시약을 튜브에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, PE 선택 칵테일을 FACS 튜브에 첨가하고, 피펫 팁으로 잘 혼합하였다. 샘플을 다시 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 키트 내에 제공된 이지셉 마그네틱 나노파티클(EasySep Magnetic Nanoparticle)을 온화하게 혼합하고, 튜브에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 튜브를 이지셉 마그넷(EasySep Magnet)(스템셀 카탈로그 번호 18000)에 넣고, 7분 동안 방치하였다. 하나의 유체 운동 시, 튜브를 자석 내에 여전히 유지시키면서, 완충액 중의 표지되지 않은 세포를 따라내었다. 이어서, 튜브를 자석으로부터 제거하고, 분리 배지를 튜브에 첨가하고, 튜브를 추가의 7분 동안 자석 내에 유지시켰다. 이러한 세척 단계를 총 4회 수행하여 모든 표지되지 않은 세포를 제거하였다. 마지막 세척 후에, 표지된 CD11b+ 세포를 완전 DMEM/F12 중에 재현탁시키고, 카운팅하고, 1x106 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 마이크로리터의 세포를 96-웰 편평-바닥 조직 배양 플레이트 중에 플레이팅하고, 밤새 정치시켰다.
LPS 및 DMSO 또는 CSF-1R 저해제와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후, 상기에 기술된 바와 같이 사이토셀렉트 96-웰 식균작용 검정법(셀 바이오랩스, 인크.)을 사용하여 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능을 측정하였다.
24시간 동안 LPS로의 1차 뮤린 미세아교세포의 자극은 본 실험에서 비자극된 미세아교세포와 비교할 때 탐식능이 상당히 증가하였다. 도 5는 LPS와 DMSO 또는 CSF-1R 저해제와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능의 그래프 표현을 제공한다. 각각의 그래프 막대는 3개의 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 일원 배치분석 이후의 두넷 다중 비교를 수행하여 DMSO 대조군과 비교하여 유의성을 측정하였다. 언페어드 t-시험을 수행하여 세포 단독과 DMSO 대조군, 및 비자극된 세포와 LPS 자극된 세포 간의 임의의 유의성을 측정하였다.
본 실험에서 시험된 CSF-1R 저해제로의 처리는 자극된 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 유의한 효과를 갖지 않았다.
실시예 2- 6: 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 대한 CSF -1R 저해제의 평가
본 연구의 목적은 시험관내에서 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 대한 추가적인 CSF-1R 저해제의 효과를 측정하는 것이었다.
3 내지 4일령의 25마리 C57Bl/6 마우스로부터의 뇌를 수확하고, DMEM/F12-글루타맥스/10% FBS/1% Pen/Strep/100 uM 비-필수 아미노산/2 mM 소듐 피루베이트("완전 DMEM/F12") 중에서 풀링시키고, 가공 시까지 얼음 상에서 유지시켰다. 실험실 도착 시, 뇌를 따뜻한 0.25% 트립신(2 mL/뇌) 내로 옮기고, 30분 동안 회전시키면서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 해리 반응을 동일 부피의 완전 DMEM/F12로 켄칭시켰다. 조직을 300 xg로 7분 동안 원심분리하고, 이어서 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 조직 펠렛을 완전 DMEM/F12로 3회 세척하고, 300 xg로 7분 동안 원심분리하였다. 각각의 세척 단계 후에 진공 흡인이 아니라 피펫으로 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 최종 세척 후에, 조직을 완전 DMEM/F12 중에서 유지시키고, 덩어리가 보이지 않을 때까지 천천히 트리튜레이션시키고, 70 uM 세포 스트레이너를 통해서 여과하였다. 생성된 단일 -세포 현탁액을 완전 DMEM/F12로 세척하고, 200 xg로 7분 동안 원심분리하고, 완전 DMEM/F12로 재현탁시켰다. 세포를 T150 조직 배양 플라스크(1 플라스크/마우스) 내에서 균일하게 분포시키고, 완전 DMEM/F12로 최종 부피를 35 mL로 만들었다. 5, 8 및 11일 후에 세포에 완전 배지를 공급하였다.
12일에, 각각의 플라스크를 10 mL PBS로 세척하였다. 5 밀리리터의 0.25% 트립신을 각각의 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 록커 상에 실온에서 15분 동안 놓았다. 10 밀리리터의 완전 DMEM/F12를 각각의 플라스크에 첨가하고, 세포를 약하게 트리튜레이션시켜서 세포 응집물을 파괴하였다. 이어서 단일 세포 현탁액을 70 μM 세포 스트레이너를 통해서 여과하고, 200 xg로 6분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 풀링시키고, 카운팅하고, PBS/2%FBS/1 mm EDTA("분리 배지") 중에서 1x108 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 5mL 폴리스티렌 FACS 튜브로 전달하고, 마우스 CD11b 양성 선택 키트(스템셀 카탈로그 번호 18770) 중에 제공된 CD11b-PE + FcR 블로킹 시약을 튜브에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, PE 선택 칵테일을 FACS 튜브에 첨가하고, 피펫 팁으로 잘 혼합하였다. 샘플을 다시 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 키트 내에 제공된 이지셉 마그네틱 나노파티클을 온화하게 혼합하고, 튜브에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 튜브를 이지셉 마그넷(스템셀 카탈로그 번호 18000)에 넣고, 7분 동안 방치하였다. 하나의 유체 운동 시, 튜브를 자석 내에 여전히 유지시키면서, 완충액 중의 표지되지 않은 세포를 따라내었다. 이어서, 튜브를 자석으로부터 제거하고, 분리 배지를 튜브에 첨가하고, 튜브를 추가의 7분 동안 자석 내에 유지시켰다. 이러한 세척 단계를 총 4회 수행하여 모든 표지되지 않은 세포를 제거하였다. 마지막 세척 후에, 표지된 CD11b+ 세포를 완전 DMEM/F12 중에 재현탁시키고, 카운팅하고, 1x106 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 마이크로리터의 세포를 96-웰 편평-바닥 조직 배양 플레이트 중에 플레이팅하고, 밤새 정치시켰다.
LPS 및 DMSO 또는 CSF-1R 저해제와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후, 상기에 기술된 바와 같이 사이토셀렉트 96-웰 식균작용 검정법(셀 바이오랩스, 인크.)을 사용하여 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능을 측정하였다.
CSF-1R 저해제 중 일부는 DMSO 대조군과 비교하여 비자극된 미세아교세포에 의한 식균작용에 대해서 통계학적으로 유의한 효과를 갖지 않았다: 0.1% DMSO로의 처리는 비자극된 세포의 탐식능을 상당히 증가시켰지만, CSF-1R 저해제로의 처리는 미세아교세포 단독에 대등한 탐식능을 유발하였다. 본 실험에서 1차 뮤린 미세아교세포를 LPS로 24시간 동안 자극시키면 비자극된 미세아교세포 단독과 비교할 경우 탐식능이 상당히 증가하였다. CSF-1R 저해제 중 어느 것도 자극된 미세아교세포의 탐식능에 영향을 주지 않았다.
LPS와 함께 DMSO 또는 CSF-1R 저해제와 24시간 동안 인큐베이션시킨 후 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능이 도 6에 도시되어 있다. 도의 각각의 막대는 3개의 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 일원 배치분석 이후의 두넷 다중 비교를 수행하여 DMSO 대조군과 비교하여 유의성을 측정하였다. 언페어드 t-시험을 수행하여 세포 단독과 DMSO 대조군, 및 비자극된 세포와 LPS 자극된 세포 간의 임의의 유의성을 측정하였다.
본 실험에서 시험된 CSF-1R 저해제로의 처리는 자극된 1차 뮤린 미세아교세포의 탐식능에 유의한 영향을 갖지 않았다.
실시예 2- 7: 1차 뮤린 미세아교세포의 증식 반응에 대한 CSF -1R 저해제의 효과
본 연구의 목적은 1차 뮤린 미세아교세포를 사용한 LPS 또는 CSF-1-유도된 증식 검정법에 대한 최적의 조건 및 LPS 또는 CSF-1 자극 이후에 1차 뮤린 미세아교세포의 증식에 대한 소분자 CSF-1R 저해제 및 라퀴니모드(다발성 경화증 약물 활성 비교물질)의 효과를 측정하는 것이었다.
2 내지 3일령의 56마리 C57Bl/6 마우스로부터의 뇌를 수확하고, DMEM/F12-글루타맥스/10% FBS/1% Pen/Strep/100 uM 비-필수 아미노산/2 mM 소듐 피루베이트("완전 DMEM/F12") 중에서 풀링시키고, 가공 시까지 얼음 상에서 유지시켰다. 실험실 도착 시, 뇌를 따뜻한 0.25% 트립신(2 mL/뇌) 내로 옮기고, 30분 동안 회전시키면서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 해리 반응을 동일 부피의 완전 DMEM/F12로 켄칭시켰다. 조직을 300 xg로 7분 동안 원심분리하고, 이어서 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 조직 펠렛을 완전 DMEM/F12로 3회 세척하고, 300 xg로 7분 동안 원심분리하였다. 각각의 세척 단계 후에 진공 흡인이 아니라 피펫으로 상청액을 조심스럽게 제거하였다. 최종 세척 후에, 조직을 완전 DMEM/F12 중에서 유지시키고, 덩어리가 보이지 않을 때까지 천천히 트리튜레이션시키고, 70 uM 세포 스트레이너를 통해서 여과하였다. 생성된 단일 -세포 현탁액을 완전 DMEM/F12로 세척하고, 200 xg로 7분 동안 원심분리하고, 완전 DMEM/F12로 재현탁시켰다. 세포를 15 T150 조직 배양 플라스크(1 플라스크/마우스) 내에서 균일하게 분포시키고, 완전 DMEM/F12로 최종 부피를 35 mL로 만들었다. 5, 8 및 12일 후에 세포에 완전 배지를 공급하였다.
13일에, 각각의 플라스크를 10 mL PBS로 세척하였다. 5 밀리리터의 0.25% 트립신을 각각의 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 록킹 플랫폼 상에 실온에서 15분 동안 놓았다. 10 밀리리터의 완전 DMEM/F12를 각각의 플라스크에 첨가하고, 세포를 약하게 트리튜레이션시켜서 세포 응집물을 파괴하였다. 이어서 단일 세포 현탁액을 70 μM 세포 스트레이너를 통해서 여과하고, 200 xg로 6분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 풀링시키고, 카운팅하고, PBS/2%FBS/1 mm EDTA("분리 배지") 중에서 1x108 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 5mL 폴리스티렌 FACS 튜브로 전달하고, 마우스 CD11b 양성 선택 키트(스템셀 카탈로그 번호 18770) 중에 제공된 CD11b-PE + FcR 블로킹 시약을 튜브에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, PE 선택 칵테일을 FACS 튜브에 첨가하고, 피펫 팁으로 잘 혼합하였다. 샘플을 다시 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 키트 내에 제공된 이지셉 마그네틱 나노파티클을 온화하게 혼합하고, 튜브에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 튜브를 이지셉 마그넷(스템셀 카탈로그 번호 18000)에 넣고, 7분 동안 방치하였다. 하나의 유체 운동 시, 튜브를 자석 내에 여전히 유지시키면서, 완충액 중의 표지되지 않은 세포를 따라내었다. 이어서, 튜브를 자석으로부터 제거하고, 분리 배지를 튜브에 첨가하고, 튜브를 추가의 7분 동안 자석 내에 유지시켰다. 이러한 세척 단계를 총 4회 수행하여 모든 표지되지 않은 세포를 제거하였다. 마지막 세척 후에, 표지된 CD11b+ 세포를 완전 DMEM/F12 중에 재현탁시키고, 카운팅하고, 1x105 세포/mL 및 1x106 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 마이크로리터의 세포를 96-웰 편평-바닥 조직 배양 플레이트 중에 플레이팅하고, 밤새 정치시켰다.
밤새 정치시킨 후, 배지 단독 중에 1:167로 희석되거나 또는 CSF-1R 저해제 또는 라퀴니모드를 500 nM의 최종 농도로 함유하는 25 μL DMSO를 적절한 검정 웰에 첨가하였다. 이때 25 마이크로리터의 배지를 또한 단지 모든 웰에 첨가하였다. 이어서 10 ng/mL 또는 100 ng/mL의 25 마이크로리터의 LPS 또는 100 ng/mL의 CSF-1을 적절한 웰에 첨가하였다. 25 마이크로리터의 배지를 LPS 또는 CSF-1이 제공되지 않은 웰에 첨가하여 모든 검정 웰의 최종 부피를 150 μL로 만들었다. 이어서, 검정 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 최대 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 총 8개의 검정 플레이트를 본 실험에서 설정하였다. 검정 구성 직후에 1 uCi/웰의 3H-티미딘을 첫번째 2개의 플레이트에 첨가하고, 8시간 후에 수확하였다. 플레이트 3 및 4를 검정 구성 후에 8시간 펄스처리하고, 16시간 후에 수확하였다. 플레이트 5 및 6을 검정 구성 후에 24시간 동안 펄스처리하고, 8시간 후에 수확하고, 마지막 2개의 플레이트를 구성 후에 32시간 펄스처리하고, 48시간의 시간 지점에 수확하였다. 하기 검정 조건을 본 실험에서 설정하였다:
대조군:
세포 + 25 μL 배지 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 배지 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL DMSO + 25 μL 배지
세포 + 25 μL DMSO + 25 μL LPS 또는 CSF-1
CSF-1R 저해제:
세포 + 25 μL 500nM Genz-669195 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM Genz-669195 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL 500nM Genz-666367 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM Genz-666367 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL 500nM Genz-872171 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM Genz-872171 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL 500nM Genz-882706 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM Genz-882706 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL 500nM Genz-1007942 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM Genz-1007942 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
세포 + 25 μL 500nM 라퀴니모드 + 25 μL 배지
세포 + 25 μL 500nM 라퀴니모드 + 25 μL LPS 또는 CSF-1
시험관내에서 1차 뮤린 미세아교세포의 LPS 자극은 본 검정법에서 시험된 시간 지점 중 어느 것에서도 증식 활성을 증가시키지 않았다(데이터 나타내지 않음). 본 실험에서 시험된 화합물 중 일부, Genz-872171, Genz-882706 및 라퀴니모드가 실제로 처리 48시간 후에 비자극된 세포에 대해서 증가된 수준의 증식 활성을 유도하였고, 이러한 효과에 대한 이유는 이 때 명확하지 않다(도 7). 시험관내에서 1차 뮤린 미세아교세포의 CSF-1 자극은 자극 후 24, 32 및 48시간에서 비자극된 세포와 비교할 때 증식 활성을 상당히 증가시켰다(도 8). 자극 8시간 후에서는 증식 증가가 검출되지 않았다(데이터 나타내지 않음). 시험된 모든 소분자 CSF-1R 저해제는 CSF-1 자극 후 32 및 48시간에 미세아교세포의 증식을 상당히 감소시켰다(도 8). 이에 반해서, 라퀴니모드는 DMSO 대조군과 비교할 때 이러한 시간 지점에서 미세아교세포의 증식 활성에 어떤 효과도 갖지 않았거나 증식 활성을 증가시켰다.
1x105 세포/웰로 플레이팅된 단리된 미세아교세포를 시험 화합물을 첨가한 후 32시간 동안 펄스처리하고, 8시간 후에 수확하였다. 도 7의 칼럼은 각각의 검정 조건에 대한 생물학적 3회 실험의 평균 및 SD를 나타낸다. 통계학적 분석을 위해서 일원 배치분석 이후의 DMSO 대조군에 대한 두넷 다중 비교를 사용하였다. 언페어드 t-시험을 또한 수행하여 각각의 시험 화합물을 DMSO 대조군과 비교하였다.
1x105 세포/웰로 플레이팅된 단리된 미세아교세포 플레이트를 100 ng/mL CSF-1로 자극시키고, 자극 후 8, 24, 32 및 48시간에 증식 활성을 측정하였다. 도 8의 칼럼은 각각의 검정 조건에 대한 생물학적 3회 실험의 평균 및 SD를 나타낸다. 통계학적 분석을 위해서 일원 배치분석 이후의 DMSO 대조군에 대한 두넷 다중 비교를 사용하였다. 언페어드 t-시험을 또한 수행하여 각각의 시험 화합물을 DMSO 대조군과 비교하였다.
뮤린 1차 미세아교세포의 LPS 자극은 증식 활성의 증가를 유도하지 않았다. 그러나, CSF-1 자극은 증식의 상당한 증가를 유도하였고, 시험된 모든 소분자 CSF-1R 저해제로의 처리는 세포의 증식 활성을 상당히 감소시켰다.
실시예 3: 생체내 연구
실시예 3-1: MOG -유도된 NOD 진행성 EAE 모델에서 Genz -882706 CSF -1R 저해제의 효능 및 작용 기전
본 연구의 목적는 호모게네이트(homogenate) 중에서의 단백질 분석 및 유전자 발현을 통해서 CNS에서 염증성/신경독성 매개체를 측정함으로써 MOG(미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질)-유도된 NOD 진행성 EAE(실험적 자가면역 뇌척수염증) 모델에서 Genz-882706 CSF-1R 저해제의 효능 및 작용 기전을 평가하는 것이었다.
암컷 NOD 마우스(8주령)를 이들 치료군 중 하나에 배정하고; 각각의 치료군에 투여되는 시험 물품 및 투여량을 하기 표 2에 열거한다.
Figure pct00063
EAE 유도 및 점수화:
암컷 NOD/ShlTJ 마우스를 0.6 mg의 결핵균(Mycobacteriumtuberculosis)을 함유하는 완전 프로인트 보조제(CFA) 중의 MOG35-55 펩티드(150 μg/마우스)의 에멀전으로 면역화시켰다. 에멀전을 피하 주사에 의해서 마우스당 0.2 mL의 부피로 2개의 부위에 전달하였다. PBS 중의 보르데텔라 페르투시스 독소(Bordetella pertussis toxin: PTX)를 복강내(i.p.) 경로를 통해서 150 ng/동물의 용량으로 0 및 2일에 투여하였다. 마우스를 EAE의 마비 증상에 대해서 매일 모니터링하였다. 0 내지 5의 점진적 점수화 시스템을 사용하여 마우스를 임상 증상에 대해서 점수화하였다. 점수 0: 무질병; 점수 1: 꼬리 힘없음; 점수 2; 뒷다리 약함; 점수 3: 뒷다리 마비; 점수 4: 앞다리 약함/부분 마비; 점수 5; 죽음.
유전자 발현/QPCR:
퀴아젠(Qiagen)으로부터의 RNeasy 키트를 사용하여 RNA를 추출하고(제조원의 프로토콜에 따름), 이어서 퀴아젠으로부터의 퀸티테크 키트(QuantiTect kit)를 사용하여 cDNA로 전사시켰다(제조원의 프로토콜에 따름). 샘플을 384-웰 플레이트 상에 적재하였다(3회). 6종의 표적 및 하나의 내부 대조군이 존재하였다. 표적은 TNFα, CSF-1R, Arg1, IL-6, Ym1 및 MCP-1이었다. RPL37A는 각각의 웰 내에 멀티프렉싱된(multiplexed), 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)였다. 플레이트를 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 7900 기계 상에서 제조원의 프로토콜에 따라서 처리하였다. 내부 대조군에 대한 상대적인 발현으로서 데이터를 계산한다.
결과:
MOG 35-55 및 CFA의 에멀전을 사용하여 NOD 마우스에서 2차 진행성 EAE 모델로 질병을 유도하였다. 마우스가 질병의 진행성 병기에 도입하기 시작한 경우 질병 유도-후 27일에 Genz-882706(25 mg/kg/일) 또는 비히클 대조군으로 치료적 처치를 시작하였다. CSF-1R 저해제인, Genz-882706으로 치료군은 32일, 34일, 및 41일 내지 43일에 비히클 대조군과 비교하여 질병 점수를 상당히 낮췄고(도 9); 데이터는 질병 점수의 평균 ± SEM을 의미한다. Genz-882706 치료의 경우에는 전체적으로 더 낮은 점수에 대한 경향성이 존재하였다.
척수에서 몇몇 염증성 마커(IL-6, MCP-1 및 TNF-α) 및 항-염증성 마커(Ym-1 및 Arg-1)의 유전자 발현의 변화를 본 연구에서 관찰하였다. 척수를 유도 후 4주에 마우스로부터 수확하고, RNA를 수확하고, 유전자 발현 변화에 대해서 평가하였다. 상대적인 발현은 내부 대조군, RPL37A에 대한 것이다.
CSF1R을 제외하고, MOG 35-55가 유도된 동물은 미처리(Naive) 동물과 비교할 때 척추 조직 중의 모든 표적에서 유전자 발현이 상향-조절되었다. 비히클 대조군과 비교할 때 Genz-882706으로 치료된 동물의 척추 조직에서 Arg1, TNFα, IL-6 및 MCP-1의 유전자 발현이 감소되는 경향이 있었지만, 그것은 통계학적으로 유의하지 않았다. 또한, Ym-1의 상향-조절에 대한 경향성이 대조군과 비교할 때 Genz-882706 치료된 동물에서 인지되었지만, 그것도 유의하지 않았다(도 10).
Genz-882706 CSF-1R 저해제 화합물로의 매일 치료는 비히클 치료된 동물과 비교할 때 평균 질병 점수를 상당히 낮췄다. 이것에는 MCP-1, TNFα, 및 IL-6의 감소된 mRNA 수준을 갖는 척수에서 염증성 마커의 유전자 발현 감소에 대한 경향성이 동반되었다.
실시예 3-2: MOG -유도된 NOD 진행성 EAE 모델에서 Genz -882706 CSF -1R 저해제로 치료한 후 척수에서 사이토카인 수준의 평가
본 연구의 목적은 소분자 CSF-1R 저해제인, Genz-882706을 사용한 치료 이후에 NOD MOG EAE 마우스의 척수에서 사이토카인의 수준 변화를 평가하는 것이었다.
암컷 NOD 마우스(8주령)를 3개의 치료군 중 하나에 배정하였고; 각각의 치료군에 투여된 시험 물품 및 투여량을 하기 표 3에 열거한다.
Figure pct00064
호모게네이트 제조:
43일에 수집된 동결된 척수 조직을 해동시키고, 인자 1 및 2(각각 프로테아제 및 포스파타제 저해제; 바이오라드(BioRad) 카탈로그 번호 171-304012)를 함유하는 700 μL의 바이오플렉스(Bioplex) 세포 용해 완충액(바이오라드 카탈로그 번호 171-304011), 및 프로테아제 저해제 페닐-메틸설포닐 플루오라이드(PMSF, 500　mM; 시그마-알드리치)를 첨가하였다. 조직을 지르코늄 비드를 사용하여 균질화시키고, 옴니 비드 럽터(Omni Bead Ruptor) 상에서 진탕하고, 이어서 4℃에서 6000　x　g로 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 분취하였다. 분취물을 검정 시까지 -20℃에서 저장하였다. 제조원의 프로토콜에 따라서, 표준품으로서 우혈청 알부민(BSA)을 사용하는 비신코닌산(bicinchoninic acid: BCA) 검정법(피어스 카탈로그 번호 23225, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 사용하여 각각의 샘플의 단백질 함량을 측정하였다. 분광 광도계(spectrophotometer)(몰레큘러 디바이시스 버사 맥스(Molecular Devices Versa Max), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 샘플 흡광도를 560　nm에서 판독하였다. 샘플 농도를 mg/단백질 mL으로 계산하였다. 하기 검정법으로부터의 결과를 단백질 농도에 정규화시키고, 사이토카인/케모카인 수준을 사이토카인 pg/조직 단백질 mg으로서 보고하였다.
마우스 뇌- 유래된 신경영양 인자 ( BDNF ) ELISA:
인사이트 지노믹스 뮤린(Insight Genomics murine) BDNF ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다. 샘플을 희석 완충액으로 1:5로 희석시켰다. 100 마이크로리터의 희석된 샘플 및 표준품을 미리-코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하고, 뚜껑을 덮고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 샘플 및 표준품을 버리고, 플레이트를 종이 타월 상에 약하게 블롯팅하였다. 100 마이크로리터의 비오티닐화된 항-마우스 BDNF 항체 작업 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 3회 세척하고, 100 μL의 ABC 작업 용액을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 5회 세척하고, 90 μL의 TMB 기질을 첨가하고, 플레이트를 암실에서 8 내지 12분 동안 인큐베이션시켰다. 정지 용액 100 μL를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서 450 nm에서 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 TNF -α ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인(Quantikine) 마우스 TNF-α ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다. 샘플을 교정 희석액(Calibrator Diluent)을 사용하여 1:5로 희석시켰다. 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다. 프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다. 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병(squirt bottle)을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 TNF-α 접합체를 각각의 웰에 첨가하고, 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 인터페론 감마 유도성 단백질(IP-10) ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 IP-10 ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:5로 희석시켰다.　50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　 프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　 마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 IP-10 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　 이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 IL-10 ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 IL-10 ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　 샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:5로 희석시켰다.　 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　 프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　 마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 IL-10 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　 이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 RANTES ELISA:　
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 RANTES ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　 샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:5로 희석시켰다.　 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　 프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　 마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 RANTES 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　 이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 IL-12p40 ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 IL-12p40 ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:5로 희석시켰다.　 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 IL-12p40 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 IL-6 ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 IL-6 ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　교정 희석액을 사용하여 샘플을 1:4로 희석시켰다.　50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 IL-6 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 MCP-1 ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 MCP-1 ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:5로 희석시켰다.　50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다.　프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다.　플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 MCP-1 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
뮤린 TGF-β1 ELISA:
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 TGF-β1 ELISA 키트 내에서 호모게네이트를 검정하였다. 샘플 중의 잠복 TGF-β1을 산 활성화 및 중화 단계에 의해서 활성화시키고, 교정 희석액 중에서 희석시켜 1:7.5의 희석 인자를 제공하였다. 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 적절한 웰에 첨가하였다. 프레임을 약하게 탭핑하여 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립으로 밀봉하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척 완충액으로 4회 세척하였다. 마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 인간 TGF-β1 접합체를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다. 이어서 TMB 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 IL-1β ELISA:　
R&D 시스템으로부터의 퀀티카인 마우스 IL-1β ELISA 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다.　샘플을 교정 희석액을 사용하여 1:3으로 희석시켰다. 50 마이크로리터의 검정 희석액을 먼저 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 마이크로리터의 표준품, 검정 대조군 및 희석된 샘플을 웰에 첨가하였다. 프레임을 약하게 탭핑함으로써 플레이트를 혼합하고, 접착제 스트립을 사용하여 밀봉하였다. 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 스쿼트 병을 사용하여 대략 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척하였다.　마지막 세척 후에, 플레이트를 페이퍼 타월 상에서 약하게 탭핑하여 과량의 수분을 제거하였다. 100 마이크로리터의 마우스 IL-1β 접합체를 각각의 웰에 첨가하고 새로운 접착제 테이프 스트립으로 덮고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다.　인큐베이션 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다.　이어서 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 산 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 nm 내지 560 nm에서 ELISA 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
마우스 산화질소 (NO) 검정법:
셀 바이오랩스(Cell Biolabs)로부터의 옥시셀렉트 인 비트로 니트릭 옥시드(OxiSelect In Vitro Nitric Oxide)(니트리트/니트레이트) 검정 키트를 사용하여 호모게네이트를 검정하였다. 샘플을 배지를 사용하여 1:2로 희석시켰다. 50 마이크로리터의 니트레이트 표준품, 샘플, 또는 블랭크를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 50 마이크로리터의 효소 반응 혼합물을 각각의 웰(50 μL의 니트레이트 표준품 또는 샘플을 이미 함유함)에 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 궤도 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 50 마이크로리터의 그리스(Griess) 시약 A를 각각에 웰에 첨가하고, 직후에 50 μL의 그리스 시약 B를 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 인큐베이션시켜서, 발색 현상을 허용하였다. 이어서 540 nm에서 마이크로플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하고, 샘플 흡광도를 표준 곡선과 비교함으로써 농도를 계산하였다.
마우스 키티나제 3-유사 3/ ECF -L ( YM -1):
R&D 시스템으로부터의 듀오셋(DuoSet) 현상 키트 내에서 호모게네이트를 분석하였다. 캡쳐 항체를 PBS 중에서 이의 작업 농도로 희석시키고, 웰당 100 μL를 96 웰 마이크로플레이트에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션시켰다. 밤새 인큐베이션시킨 후, 코트 완충액을 플리킹시키고, 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하였다. 페이퍼 타월 상에서 탭핑 건조함으로써 과량의 수분을 웰로부터 제거하였다. 이어서, 각각의 웰에 300 μL의 시약 희석 완충액을 첨가함으로써 플레이트를 블로킹시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 인큐베이션시키면서, 샘플 및 표준품을 제조하였다. 호모게네이트를 시약 희석액 중에서 1:50으로 희석시켰다. 표준품을 0.5 ml의 시약 희석액으로 재구성하고, 희석액 제조 전에 최소 15분 동안 방치하였다. 고 표준 5000 pg/ml를 함유한 시약 희석액을 사용한 2-배수 연속 희석액을 사용하여 7 지점 표준 곡선을 생성하였다. 1시간 동안 블로킹시킨 후, 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다. 100 마이크로리터의 샘플 및 표준품을 적절한 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 검출 항체 작업 희석액 100 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후 플레이트를 상기에 기술된 바와 같이 세척하였다. 스트렙타비딘-HRP 작업 희석액 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 암실에서 인큐베이션시켰다. 이어서 인큐베이션 후에 플레이트를 세척하였다. 100 마이크로리터의 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 50 마이크로리터의 정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 450 내지 560 nm로 설정된 마이크로플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
결과:
EAE 마우스에서 Genz-882706을 사용한 치료는 비히클 치료된 동물과 비교할 경우 척수 호모게네이트 중에서 MCP-1, IL-6, IL-1β 및 IP-10을 상당히 감소시켰고(도 11); 칼럼은 평균 및 SEM을 나타낸다. 통계 분석을 위해서 미처리 군과 비히클 군, 뿐만 아니라 비히클 군과 Genz-882706 군 간의 언페어드 T-시험을 사용하였다.
통계학적으로 유의하지는 않았지만, Genz-882706 치료된 MOG 유도된 EAE 동물은 TGF-β의 수준 감소에 대한 경향성을 나타내었다. CSF-1R 소분자 저해제 Genz-882706을 사용한 치료는 비히클 치료군과 비교하는 경우 척수에서 TNF-α 수준을 상당히 증가시켰다. 이러한 증가가 일어나는 이유는 명확하지 않다. CSF-1R 소분자 저해제로의 치료 후에 MCSF, RANTES 또는 IL-12p40 수준에 대해서는 어떤 효과도 없었다. IL-10 수준은 미처리 대조군 동물과 비교할 때 질병이 있는 비히클 치료된 동물에서 상당히 감소되었고(도 12): 칼럼은 평균 및 SEM을 나타낸다. 통계 분석을 위해서 미처리 군과 비히클 군, 뿐만 아니라 비히클 군과 Genz-882706 군 간의 언페어드 T-시험을 사용하였다. 25 mg/kg/일로 Genz-882706으로 치료하는 것은 비히클 치료군과 비교하는 경우 IL-10 수준 증가에 대한 경향성을 나타내었다. 비히클 대조군으로 치료된 질병이 있는 동물은 미처리 대조군 또는 Genz-882706 치료군과 비교하는 경우 Ym-1 수준을 상당히 증가시켰다. BDNF 수준은 CSF-1R 소분자 저해제로의 치료에 의해서 영향을 받지 않았다. 총 산화질소 수준은 필터된 샘플 또는 필터되지 않은 샘플로 측정될 수 없었다.
EAE 마우스에서 Genz-882706을 사용한 치료는 비히클 치료군과 비교하는 경우 척수에서 염증성 사이토카인 MCP-1, IL-6, IL-1β 및 IP-10의 수준을 상당히 감소시켰다. Genz-882706을 사용한 치료는 비히클 치료군과 비교하는 경우 척수 중의 TNF-α를 상당히 증가시켰다. 이러한 증가가 일어나는 이유는 명확하지 않다. 항-염증성 사이토카인과 관련하여, cFMS 소분자 저해제로의 치료 이후에 TGF-β 수준 감소에 대한 경향성이 존재하였지만, 비히클 대조군과 비교할 때 IL-10 수준 증가에 대한 경향성이 존재하였다. 비히클 대조군으로 치료된 질병이 있는 동물은 미처리 대조군 또는 Genz-882706 치료군과 비교하는 경우 Ym-1 수준이 상당히 증가되었다. 종합적으로, Genz-882706을 사용한 치료는 NOD EAE 마우스의 척수에서 일반적인 항-염증성 효과를 갖는 것을 보였다.
실시예 3-3: LPS -유도된 미세아교세포 활성화 모델에서 Genz -882706을 사용한 예방적 치료의 효과
본 연구의 목적은 뇌에서 미세아교세포 활성화 마커 및 단핵구, 마크로파지 및 미세아교세포 집단에 대한 신규 CNS-침투 CSF-1R 저해제, Genz-882706의 효과를 평가하는 것이었다.
암컷 C57BL/6 마우스(7 내지 8주령)를 11개의 치료군 중 하나에 배정하였고; 각각의 치료군에 투여되는 시험 물품 및 투여량을 하기 표 4에 열거한다. 마우스에게 4일 동안 매일 LPS를 투여하고, CSF-1R 저해제인, Genz-882706을 LPS 주사 1시간 전에 1일 1회 투여하였다. CNS 조직 샘플 및 혈액을 5일에, CSF-1R 저해제를 최종 투여하고 1시간 후에 수집하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
희생시켜 뇌 및 척수를 수집하고, 풀링시키고, 처리 시까지 얼음 상의 RPMI에서 유지시켰다. 조직을 RPMI로부터 제거하고, 레이저 블레이드를 사용하여 약 1 mm x 1 mm 조각으로 절단하였다. 2 mL 해리 매질(HBSS + 2.5 mg/mL 콜라게나제 D + 1 mg/mL DNase)을 각각의 샘플 풀에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃에서 45분 동안 록킹 플랫폼 상에서 인큐베이션시켰다. 이어서 각각의 샘플을 유리 피펫으로 대략 1분 동안 트리튜레이션시키고, 15 mL 원추형 튜브로 옮겼다. 조직을 PBS로 세척하고, 5분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 10 mL PBS를 각각의 생성된 조직 펠렛에 첨가하고, 이어서 70 μm 세포 스트레이너를 통해서 여과하였다. 세포 스트레이너 및 세포 현탁액을 PBS로 세척하고, 5분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 이어서 상청액을 버리고, 세포 펠렛을 실온 30% 퍼콜/HBSS(4 mL/조직 풀)으로 재현탁시키고, 유리 피펫을 사용하여 15 mL 원추형 튜브로 전달하였다. 원심분리기 브레이크를 끄고 원추형 튜브를 10분 동안 실온에서 700 xg rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후, 미엘린 층 및 퍼콜을 흡인시키고, 생성된 세포 펠렛을 1 mL PBS로 재현탁시키고, 유리 피펫을 사용하여 깨끗한 15 mL 원추형 튜브로 전달하였다. 세포를 15 mL PBS로 세척하고, 2000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 300 μL PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서 250 μL 세포를 염색을 위해서 둥근-바닥 96-웰 플레이트의 적절한 웰로 전달하였다.
세포를 함유하는 둥근-바닥 96-웰 플레이트를 2000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 상청액을 플리킹시켰다.　50 μL의 마우스 블록을 각각의 웰에 첨가하고, 피펫 팁으로 잘 혼합하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　20 μL/샘플의 하기 항체 칵테일을 웰에 첨가하였다:
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
CD86-PE(BD 553692).
보상 대조군 튜브를 또한 비드 및 개인 항체로 설정하였다. 이어서 항체 및 세포 또는 비드를 암실에서 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　200 마이크로리터의 단백질 블로킹제(PBA)를 염색 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 230 μL 1% 메탄올 무함유-포름알데히드(MFF)로 재현탁시키고, 피펫 팁으로 잘 혼합하고, LSR 유세포 분석법 수행 시까지 4℃에서 저장하였다. 이어서 정량분석을 위해서 20 μL 카운팅 비드를 각각의 샘플 웰에 첨가하였다. 이어서, 1 mL의 PBA를 각각의 튜브에 첨가함으로써 보상 비드를 세척하고, 2400 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 보상 대조군 비드를 250 μL의 PBA로 재현탁시키고, 획득 시까지 저장하였다. 샘플 획득이 완결되면, 샘플 결과물을 플로우조 FACS 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
희생 시 눈뒤 출혈에 의해서 혈액을 수집하고, 100 μL를 FACS 튜브에 첨가하였다. 이어서 50 μL의 마우스 블록을 각각의 튜브에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. PBS/1% BSA/0.05% 소듐 아지드(PBA) 중에 하기 항체를 함유하는 칵테일을 샘플 튜브에 20 μL/샘플의 최종 부피로 첨가하였다:
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE(BD557401)
F4/80-APC(이바이오사이언스 17-4801-82)
항체를 암실에서 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 1 mL 1X FACS 용해 용액을 각각의 튜브에 첨가하여 적혈구를 용해시키고, 튜브를 다시 암실에서 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 샘플 튜브를 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고, 1 mL PBA로 재현탁시키고, 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리함으로써 세포 펠렛을 세척하였다. 이어서 생성된 세포 펠렛을 200 μL 1% 메탄올-무함유 포름알데히드(MFF)로 재현탁시켰다. 96-웰의 둥근-바닥 플레이트 내에서 CNS의 염색이 완결된 후, 50 μL 카운팅 비드를 각각의 혈액 샘플에 첨가하고, 샘플을 획득을 위해서 플레이트의 빈 웰로 전달하였다.
먼저, 언페어드 T-시험을 미처리 군 및 LPS-치료군 사이에서 수행하여 LPS 투여에 의해서 유도된 세포 집단의 변화를 측정하였다. 비히클 대조군 군과 각각의 CSF-1R 저해제 치료군 사이에서 언페어드 t-시험을 수행하여 다양한 세포 집단에 대한 소분자 저해제의 치료 효과를 결정하였다.
도 13에서 인지될 수 있는 바와 같이, 미세아교세포, 단핵구/마크로파지, 및 림프구의 수의 상당한 증가가 LPS 투여 이후에 뇌 및 척수에서 인지되었다. 30 mg/kg 용량 및 100 mg/kg 용량 둘 모두의 소분자 CSF-1R 저해제 Genz-882706을 사용한 치료는 비히클 및 LPS 대조군과 비교할 때 뇌 및 척수에서 미세아교세포 및 단핵구/마크로파지의 수를 상당히 감소시켰다. 본 연구에서 1일 1회 투여 이후에 림프구 수에는 어떤 효과도 관찰되지 않았다.
미세아교세포 및 단핵구/마크로파지 집단 상의 활성화 마커를 또한 본 연구에서 평가하였다. 평균 형광 강도(MFI)에 의한 발현 수준을 보고한다. CD80 발현은 LPS 투여 시에 뇌 및 척수 각각에서 미세아교세포 및 단핵구/마크로파지 집단 둘 모두 상에서만 약간 증가되었다(도 14 및 도 15). Genz-882706을 사용한 치료는 뇌에서 단핵구/마크로파지 상에서의 CD80 발현을 비히클 대조군에 비해서 약간 감소시켰다. CD86 발현에 대해서는 어떤 유의한 효과도 관찰되지 않았다. 미처리 마우스로부터의 세포 상에서의 CD80 및 CD86 발현은 이전 연구에서보다 본 연구에서 대략 2-배 더 높았다는 것을 주목하는 것이 중요하다.
30 mg/kg의 Genz-882706을 사용한 치료는, 100 mg/kg을 사용한 치료와 달리, 비히클 대조군과 비교할 때 순환 단핵구 및 마크로파지의 수를 상당히 증가시켰다(도 16). 유의하지는 않지만, 100 mg/kg 용량의 Genz-882706로의 치료는 30% 초과까지 순환 골수 DC의 수를 감소시켰다. 이전 연구에서, 순환 골수 DC의 상당한 감소는 CSF-1R 저해제를 1일 2회 투여하는 경우 일관되게 일어났다.
LPS의 1일 4회 투여는 C57Bl/6 마우스의 뇌 및 척수에서 미세아교세포, 단핵구/마크로파지 및 림프구의 수를 상당히 증가시켰다. Genz-882706을 사용한 치료는 LPS 투여 이후에 뇌 및 척수 둘 모두에서 미세아교세포 및 단핵구/마크로파지의 수를 감소시켰다. Genz-882706의 1일 1회 투여는 또한 뇌에서 단핵구/마크로파지 집단 상에서 CD80 활성화 마커의 발현을 감소시켰다. 순환 단핵구 또는 마크로파지의 상당한 감소는 관찰되지 않았지만, 100 mg/kg 용량에서는 골수 DC가 감소하였다.
실시예 3-4: MOG-유도된 NOD 진행성 EAE 모델에서의 CSF-1R 저해제의 평가
본 연구의 목적은 MOG NOD 진행성 EAE 모델인 인간 2차 진행성 MS의 모델에서 cFMS 카이나제 저해제, 저해제 A(Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 1;102(44):16078-83.), 및 Genz-882706 CSF-1R 저해제 치료의 치료적 처치의 영향을 평가하는 것이었다. 평가는 평균 질병 점수, CNS 염증, CNS 탈수초 및 축삭돌기 손실을 포함하였다.
Figure pct00067
Figure pct00068
EAE 유도 및 점수화:
암컷 NOD/ShlTJ 마우스를 0.6 mg의 결핵균을 함유하는 완전 프로인트 보조제(CFA) 중의 MOG35-55 펩티드(150 μg/마우스)의 에멀전으로 면역화시켰다. 에멀전을 피하 주사에 의해서 마우스당 0.2 mL의 부피로 2개의 부위에 전달하였다. PBS 중의 보르데텔라 페르투시스 독소(PTX)를 복강내(i.p.) 경로를 통해서 150 ng/동물의 용량으로 0 및 2일에 투여하였다. 마우스를 EAE의 마비 증상에 대해서 매일 모니터링하였다. 0 내지 5의 점진적 점수화 시스템을 사용하여 마우스를 임상 증상에 대해서 점수화하였다. 점수 0: 무질병; 점수 1: 꼬리 힘없음; 점수 2; 뒷다리 약함; 점수 3: 뒷다리 마비; 점수 4: 앞다리 약함/부분 마비; 점수 5; 죽음.
조직학 및 면역조직화학
치료 기간 마지막(투여 36일)에 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 관류시키고, CO2로 안락시키고, 조직병리학을 위해서 척수를 10% 완충 중성 포르말린 중에 수집하였다. 매스 히스톨로지 랩스(Mass Histology Labs)에서 척수(경추 및 흉추) 샘플을 절단하고, 슬라이드 상에 적재하였다. 척수 단편을 룩솔 패스트 블루(luxol fast blue: LFB)로 미엘린에 대해서 염색하여 탈수초를 검출하였고, 빌초브스키 은 착색제(Bielchowsky's silver stain)(은)로 염색하여 신경돌기 손실을 검출하고, SMI-32(신경미세섬유 검출)로 염색하여 신경돌기 손상을 검출하고, Iba-1로 염색하여 마크로파지/단핵구/미세아교세포를 검출하였다. 슬라이드 상의 조직 단편을 광 현미경에 의해서 평가하였다. 모든 평가는 0(변화/발견 없음) 내지 5(심각한 변화/발견)의 스케일을 사용하였다.
결과:
MOG 35-55 및 CFA의 에멀전을 사용하여 NOD 마우스에서 2차 진행성 EAE를 유도하였따. Genz-882706(100 mg/kg 또는 25 mg/kg) 또는 비히클 대조군을 사용한 치료적 처치를 질병 유도 후 26일에 시작하였다. 26일에, 마우스에서 질병의 진행성 병기가 시작되었다. 내부 CSF-1R 저해제인, Genz-882706으로, 100 mg/kg으로 치료된 군은 30일, 37일 내지 62일에 비히클 대조군과 비교하여 상당히 낮아진 질병 점수를 나타내었다(도 17). 더 낮은 용량의 Genz-882706(25 mg/kg)은 43 내지 49, 57 내지 59 및 62일에 비히클과 비교할 때 점수를 상당히 낮췄다.
100 mg/kg 및 25 mg/kg 용량의 Genz-882706 CSF-1R 저해제는 비히클 대조군 군과 비교할 때 척수에서 마크로파지/미세아교세포의 축삭돌기 손실 및 마크로파지/미세아교세포의 증식 및 칩입을 상당히 감소시켰다(도 18). 데이터는 또한 비히클 대조군 군과 비교할 때 25 mg/kg 및 100 mg/kg의 882706 CSF-1R 저해제 치료군 둘 모두에서 신경돌기 손상 및 탈수초에서 40% 초과의 감소를 나타내었다.
Genz-882706 CSF-1R 저해제 화합물로의 매일 치료는 비히클 치료된 동물 및 치료되지 않은 동물과 비교할 때 평균 질병 점수 및 CNS 손상을 상당히 감소시켰다.
실시예 3-5: LPS -유도된 미세아교세포 활성화/CNS 염증 모델에서 RA10651967을 사용한 예방적 치료 효과
본 연구의 목적은 뇌 및 척수에서 미세아교세포 활성화 마커 및 단핵구, 마크로파지 및 미세아교세포 집단에 대한 RA10651967의 효과를 평가하는 것이었다.
암컷 C57BL/6 마우스(7 내지 8주령)을 6개의 치료군 중 하나에 배정하고; 각각의 치료군에 투여되는 시험 물품 및 투여량을 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pct00069
희생시켜 뇌를 수집하고, 풀링시키고, 처리 시까지 얼음 상의 RPMI에서 유지시켰다. 조직을 RPMI로부터 제거하고, 레이저 블레이드를 사용하여 약 1 mm x 1 mm 조각으로 절단하였다. 2 mL 해리 매질(HBSS + 2.5 mg/mL 콜라게나제 D + 1 mg/mL DNase)을 각각의 샘플 풀에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃에서 45분 동안 로커 상에서 인큐베이션시켰다. 이어서 각각의 샘플을 유리 피펫으로 대략 1분 동안 트리튜레이션시키고, 15 mL 원추형 튜브로 옮겼다. 조직을 PBS로 세척하고, 5분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 10 mL PBS를 각각의 생성된 조직 펠렛에 첨가하고, 이어서 70 um 세포 스트레이너를 통해서 여과하였다. 세포 스트레이너 및 세포 현탁액을 PBS로 세척하고, 5분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 이어서 상청액을 버리고, 세포 펠렛을 실온 30% 퍼콜/HBSS(4 mL/조직 풀)으로 재현탁시키고, 유리 피펫을 사용하여 15 mL 원추형 튜브로 전달하였다. 원심분리기 브레이크를 끄고 원추형 튜브를 10분 동안 실온에서 700 xg rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후, 미엘린 층 및 퍼콜을 흡인시키고, 생성된 세포 펠렛을 1 mL PBS로 재현탁시키고, 유리 피펫을 사용하여 깨끗한 15 mL 원추형 튜브로 전달하였다. 세포를 15 mL PBS로 세척하고, 2000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 300 μL PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서 250 μL 세포를 염색을 위해서 둥근-바닥 96-웰 플레이트의 적절한 웰로 전달하였다.
세포를 함유하는 둥근-바닥 96-웰 플레이트를 2000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 상청액을 플리킹시켰다.　50 μL의 마우스 블록을 각각의 웰에 첨가하고, 피펫 팁으로 잘 혼합하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　20 μL/샘플의 하기 항체 칵테일을 웰에 첨가하였다:
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
보상 대조군 튜브를 또한 비드 및 개인 항체로 설정하였다. 이어서 항체 및 세포 또는 비드를 암실에서 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다.　200 마이크로리터의 PBA를 염색 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 230 μL MFF로 재현탁시키고, 피펫 팁으로 잘 혼합하고, LSR 수행 시까지 4℃에서 저장하였다. 이어서 정량분석을 위해서 20 μL 카운팅 비드를 각각의 샘플 웰에 첨가하였다. 이어서, 1 mL의 PBA를 각각의 튜브에 첨가함으로써 보상 비드를 세척하고, 2400 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 보상 대조군 비드를 250 μL의 PBA로 재현탁시키고, 획득 시까지 저장하였다. 샘플 획득이 완결되면, 샘플 결과물을 플로우조 FACS 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
희생 시 눈뒤 출혈에 의해서 혈액을 수집하고, 100 μL를 FACS 튜브에 첨가하였다. 이어서 50 μL의 마우스 블록을 각각의 튜브에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. PBS/1% BSA/0.05% 소듐 아지드(PBA) 중에 하기 항체를 함유하는 칵테일을 샘플 튜브에 20 μL/샘플의 최종 부피로 첨가하였다:
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE (BD557401)
F4/80-APC(이바이오사이언스 17-4801-82)
항체를 암실에서 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 1 mL 1X FACS 용해 용액을 각각의 튜브에 첨가하여 적혈구를 용해시키고, 튜브를 다시 암실에서 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 샘플 튜브를 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고, 1 mL PBA로 재현탁시키고, 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리함으로써 세포 펠렛을 세척하였다. 이어서 생성된 세포 펠렛을 200 μL 1% 메탄올-무함유 포름알데히드(MFF)로 재현탁시켰다. 96-웰의 둥근-바닥 플레이트 내에서 CNS의 염색이 완결된 후, 50 μL 카운팅 비드를 각각의 혈액 샘플에 첨가하고, 샘플을 획득을 위해서 플레이트의 빈 웰로 전달하였다.
먼저, 언페어드 T-시험을 미처리 군 및 LPS-치료군 사이에서 수행하여 LPS 투여에 의해서 유도된 세포 집단의 변화를 측정하였다. 비히클 대조군 군과 각각의 CSF-1R 저해제 치료군 사이에서 언페어드 t-시험을 수행하여 다양한 세포 집단에 대한 소분자 저해제의 치료 효과를 결정하였다.
도 19에서 인지될 수 있는 바와 같이, 단핵구/마크로파지 및 림프구의 수의 상당한 증가가 LPS 투여 이후에 뇌에서 인지되었다. 25 mg/kg의 소분자 CSF-1R 저해제 RA10651967로의 치료는 미세아교세포 및 단핵구/마크로파지의 수를 비히클 대조군에 비해서 상당히 감소시켰다.
미세아교세포 및 단핵구/마크로파지 집단 상의 활성화 마커 CD80를 또한 본 연구에서 평가하였다. 도 20에서, 평균 형광 강도(MFI)에 의한 발현 수준을 보고한다. CD80 발현은 LPS 투여 시에 뇌에서 미세아교세포 집단 상에서만 상당히 증가되었다. RA10651967로의 치료는 미세아교세포 상에서의 CD80 발현을 비히클 대조군에 비해서 상당히 40% 증가시켰다. 이것은 이러한 모델에서 소분자 CSF-1R 저해제를 사용하여 처음 일어난 것이다.
혈액에서, LPS 투여는 순환 단핵구, 마크로파지 및 mDC를 상당히 감소시켰다(도 21). 전형적으로 이러한 모델에서, LPS 투여 이후에 mDC의 유의한 증가가 관찰된다. RA10651967은 비히클 대조군에 비해서 분석된 모든 순환 세포 집단을 증가시켰다.
소분자 CSF-1R 저해제 RA10651967로의 치료는 비히클 대조군에 비해서 LPS 도전 이후에 뇌에서 다수의 미세아교세포 및 단핵구/마크로파지를 상당히 감소시켰다. 예상치 못하게, 활성화 마커 CD80의 발현은 이러한 화합물로의 치료 이후에 미세아교세포 상에서 상당히 증가되었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00070

    (상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    X1은 C, N 또는 CR7이고,
    X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 N, NR7 또는 CR7로부터 선택되고,
    각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R8-(C1-C10)알킬-, R8-(C3-C10)시클로알킬, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R8-(C6-C14)아릴, R8-(C2-C9)헤테로아릴, R8-(C2-C10)알킬닐, R8-(C1-C10)알킬아민, R8-((C1-C10)알킬)2아민, R8-(C2-C10)알키닐아민, R8-C(O)-, R8-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R8-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R8-(C3-C10)시클로알킬-O-, R8-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R8-(C6-C14)아릴-O-, R8-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R8R9N-, R8R9N(O)C-, R8(R9C(O))N-, R8R9NC(O)O-, R8C(O)-, R8R9NC(O)R8N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R8N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R8N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R8N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R8N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R8N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R8R9NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R8N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R8N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R8N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R8N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R8N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R8 및 R9는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
    X8 및 X9는 각각 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고;
    T1, T2, 및 T3은 각각 독립적으로 N 또는 CR10으로부터 선택되고,
    각각의 R10은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R10A-(C1-C10)알킬-, R10A-(C3-C10)시클로알킬, R10A-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R10A-(C6-C14)아릴, R10A-(C2-C9)헤테로아릴, R10A-(C2-C10)알킬닐, R10A-(C1-C10)알킬아민, R10A-((C1-C10)알킬)2아민, R10A-(C2-C10)알키닐아민, R10A-C(O)-, R10A-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R10A-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R10A-(C3-C10)시클로알킬-O-, R10A-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R10A-(C6-C14)아릴-O-, R10A-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R10AR11N-, R10AR11N(O)C-, R10A(R11C(O))N-, R10AR11NC(O)O-, R10AC(O)-, R10AR11NC(O)R10AN-, (C1-C10)알킬-OC(O)R10AN-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R10AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R10AN-, (C6-C14)아릴-OC(O)R10AN-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R10AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R10AR11NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R10AN-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R10AN-, (C6-C14)아릴-S(O)2R10AN-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R10AN-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R10AN-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10A 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, (CH3)2N-, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R10A 및 R11은 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
    Y1은 O, S, NR12, 또는 CR12R13이고;
    R12는 존재하지 않거나, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 이것이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고, R2는 존재하지 않거나, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성하고;
    R4는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 10원의 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 존재하지 않거나, H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C10)알킬닐, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, C(O)-, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬-, COOH-(C3-C10)시클로알킬-, (C1-C10)알콕시-, R14-(C1-C10)알킬-, R14-(C3-C10)시클로알킬, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬, R14-(C6-C14)아릴, R14-(C2-C9)헤테로아릴, R14-(C2-C10)알킬닐, R14-(C1-C10)알킬아민, R14-((C1-C10)알킬)2아민, R14-(C2-C10)알키닐아민, R14-C(O)-, R14-(C1-C10)알킬-C(O)O-, R14-(C1-C10)알콕시-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, R14-(C3-C10)시클로알킬-O-, R14-(C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, R14-(C6-C14)아릴-O-, R14-(C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 시아노, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R14R15N-, R14R15N(O)C-, R14(R15C(O))N-, R14R15NC(O)O-, R14C(O)-, R14R15NC(O)R14N-, (C1-C10)알킬-OC(O)R14N-, (C3-C10)시클로알킬-OC(O)R14N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-OC(O)R14N-, (C6-C14)아릴-OC(O)R14N-, (C2-C9)헤테로아릴-OC(O)R14N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)알킬(O)P-, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C10)알킬-S(O)-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)-, (C6-C14)아릴-S(O)-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)-, (C3-C10)알킬-S(O)2-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2-, (C6-C14)아릴-S(O)2-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-S(O)2-, (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2-, R14R15NS(O)2-, (C1-C10)알킬-S(O)2R14N-, (C3-C10)시클로알킬-S(O)2R14N-, (C6-C14)아릴-S(O)2R14N-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-SO2R14N-, 및 (C2-C9)헤테로아릴-S(O)2R14N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, F2HC-O-,할로, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, 및 F2HC-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R14 및 R15는 함께 3 내지 10원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 (C1-C10)알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로시클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 추가로 임의로 치환되고;
    R3은 N 또는 CR16이고,
    R16은 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 및 H2N-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    m이 1인 경우, R16 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 화학식 II에 따른 화합물을 형성함:
    [화학식 II]
    Figure pct00071

    상기 식에서, 파선은 임의적인 이중 결합을 나타내고:
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Z1은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C2-C10)알키닐아민, (C1-C10)알콕시-, 또는 H2N-으로부터 선택되고;
    Y2는 O, S, NR17, 또는 CR17R18이고,
    R17은 존재하지 않거나, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, ((C1-C10)알킬)2아민, (C1-C3)알키닐아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)시클로알킬, (C1-C10)알콕시-, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클로알킬-O-, (C6-C14)아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, HO-, 할로, 또는 H2N-으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 CR7이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 N이고; X5는 CR7이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 CR7이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X1은 C이고; X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR7이고; X5는 N이고; X6은 N이고; X7은 CR7이고; X8은 C이고; X9는 C인, 화합물.
KR1020187004799A 2015-07-20 2016-07-19 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 KR102665765B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562194619P 2015-07-20 2015-07-20
US62/194,619 2015-07-20
PCT/US2016/042917 WO2017015267A1 (en) 2015-07-20 2016-07-19 Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180030199A true KR20180030199A (ko) 2018-03-21
KR102665765B1 KR102665765B1 (ko) 2024-05-10

Family

ID=56551024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187004799A KR102665765B1 (ko) 2015-07-20 2016-07-19 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제

Country Status (28)

Country Link
US (2) US11274108B2 (ko)
EP (1) EP3325471A1 (ko)
JP (3) JP6898914B2 (ko)
KR (1) KR102665765B1 (ko)
CN (1) CN107922396B (ko)
AR (1) AR105392A1 (ko)
AU (3) AU2016297558B2 (ko)
BR (1) BR112018001017B1 (ko)
CA (2) CA2993018A1 (ko)
CL (1) CL2018000140A1 (ko)
CO (1) CO2018001621A2 (ko)
CR (1) CR20180109A (ko)
DO (1) DOP2018000008A (ko)
EC (1) ECSP18012103A (ko)
GT (1) GT201800020A (ko)
IL (3) IL305843A (ko)
MA (1) MA42023B2 (ko)
MX (2) MX2018000880A (ko)
MY (1) MY186368A (ko)
NZ (1) NZ739951A (ko)
PE (1) PE20180573A1 (ko)
PH (1) PH12018500140A1 (ko)
RU (1) RU2748884C2 (ko)
SG (1) SG10201912699RA (ko)
TN (1) TN2018000020A1 (ko)
TW (1) TWI734693B (ko)
WO (1) WO2017015267A1 (ko)
ZA (1) ZA201800082B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2691384T3 (en) 2011-03-28 2017-01-16 Mei Pharma Inc (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEMSELVES AND THEIR SUBSTANCES CONCERNING THE USE OF THE USE
CA3063976A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
IL273741B (en) 2017-08-04 2022-09-01 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for fusion modulation
MA49921A (fr) 2017-08-14 2021-05-12 Mei Pharma Inc Polythérapie
CN114007613A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
JP2022519323A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
MX2021011923A (es) * 2019-03-29 2021-11-03 Kowa Co Novedoso derivado de azaindol.
CA3185649A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Bakary-Barry Toure Indole compounds as androgen receptor modulators
JP2023542041A (ja) * 2020-09-21 2023-10-04 ハチソン メディファルマ リミテッド ヘテロ芳香族化合物及びその使用
EP4267573A1 (en) * 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
WO2022140528A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
WO2023249989A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Solid forms of deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693197A1 (fr) * 1992-07-03 1994-01-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique.
WO2015089139A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
WO1994000450A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 Zeneca Limited Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists
US6765008B1 (en) * 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
JPH09202774A (ja) * 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JPH101471A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Green Cross Corp:The Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法
KR20000035869A (ko) * 1996-08-30 2000-06-26 가마쿠라 아키오 근조직 변성의 예방 또는 치료제
KR20010014183A (ko) * 1997-06-27 2001-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
EP0994877A1 (en) 1997-07-03 2000-04-26 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
US7135495B2 (en) * 2000-03-09 2006-11-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
WO2001066520A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives indole, procede de preparation de ces derives et leur utilisation
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
CA2483084A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2511806A1 (en) 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
DE10342503A1 (de) 2003-09-12 2005-04-14 Merck Patent Gmbh Benzyl-Benzimidazolylderivate
WO2005028434A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
EP1755597A2 (en) 2004-06-17 2007-02-28 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
DE602005020957D1 (de) * 2004-09-03 2010-06-10 Yuhan Corp Pyrroloä3,2-cüpyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
TWI278682B (en) 2004-11-23 2007-04-11 Ind Tech Res Inst Fiber optic interferometric position sensor and measuring method thereof
BRPI0518794A2 (pt) * 2004-12-01 2008-12-09 Osi Pharm Inc composto, composiÇço, mÉtodo de tratamento de distérbio hiperproliferativo, e, biblioteca combinatorial
FR2883286B1 (fr) * 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
JP2008545652A (ja) 2005-05-17 2008-12-18 プレキシコン，インコーポレーテッド ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓ活性を調節する化合物およびその用途
MY153898A (en) 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CN101558070A (zh) 2006-10-23 2009-10-14 Sgx药品公司 三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂
WO2008051805A2 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2008064219A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Johnson Controls Technology Company Multichannel evaporator with flow mixing manifold
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
RU2009122670A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению
JP2010524953A (ja) * 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
WO2009008992A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2008323694A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010124082A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
ES2715611T3 (es) * 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
WO2011156632A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
CA2818986A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Indole derivatives as modulators of s1p receptors
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
WO2012160464A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2013012649A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
MX368081B (es) * 2011-10-14 2019-09-19 Ambit Biosciences Corp Compuestos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores del receptor de tirosina cinasas tipo iii.
CN104010504B (zh) * 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
WO2013116182A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as inhibitors of leukotriene production
US9358235B2 (en) * 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
EP2831073B1 (en) * 2012-03-30 2020-12-09 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2014081820A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Small molecule cftr correctors
BR112016015236B1 (pt) * 2013-12-30 2023-11-14 Array Biopharma Inc. Composto, composições farmacêuticas, usos de um composto e método in vitro de inibição da atividade da proteína quinase erk
PT3137470T (pt) 2014-05-01 2021-06-24 Novartis Ag Compostos e composições como agonistas do recetor tipo toll 7

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693197A1 (fr) * 1992-07-03 1994-01-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique.
WO2015089139A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180109A (es) 2018-05-03
MX2018000880A (es) 2018-08-24
RU2748884C2 (ru) 2021-06-01
AU2021204116B2 (en) 2022-12-01
PH12018500140A1 (en) 2018-07-23
IL305843A (en) 2023-11-01
TWI734693B (zh) 2021-08-01
US20220396588A1 (en) 2022-12-15
JP2024028845A (ja) 2024-03-05
IL256964B (en) 2021-10-31
AU2023201013A1 (en) 2023-03-23
CA3217238A1 (en) 2017-01-26
JP2021107414A (ja) 2021-07-29
KR102665765B1 (ko) 2024-05-10
IL256964A (en) 2018-03-29
AU2016297558A1 (en) 2018-03-08
CN107922396A (zh) 2018-04-17
TW201716393A (zh) 2017-05-16
US20190016707A1 (en) 2019-01-17
CN107922396B (zh) 2022-08-05
WO2017015267A1 (en) 2017-01-26
NZ739951A (en) 2024-02-23
JP7401482B2 (ja) 2023-12-19
JP2018524381A (ja) 2018-08-30
GT201800020A (es) 2019-10-21
TN2018000020A1 (en) 2019-07-08
BR112018001017B1 (pt) 2024-02-15
CA2993018A1 (en) 2017-01-26
SG10201912699RA (en) 2020-02-27
CL2018000140A1 (es) 2018-08-17
CO2018001621A2 (es) 2018-02-28
IL276292B2 (en) 2024-02-01
RU2018106060A3 (ko) 2019-12-13
PE20180573A1 (es) 2018-04-04
DOP2018000008A (es) 2018-05-15
ECSP18012103A (es) 2018-04-30
RU2018106060A (ru) 2019-08-20
IL276292A (en) 2020-09-30
MY186368A (en) 2021-07-16
MA42023B2 (fr) 2022-01-31
AU2021204116A1 (en) 2021-07-15
BR112018001017A2 (pt) 2018-09-18
AU2016297558B2 (en) 2021-03-25
US11274108B2 (en) 2022-03-15
JP6898914B2 (ja) 2021-07-07
AR105392A1 (es) 2017-09-27
ZA201800082B (en) 2018-12-19
IL276292B1 (en) 2023-10-01
MX2021015102A (es) 2022-02-21
EP3325471A1 (en) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021204116B2 (en) Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors
US11485745B2 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
RU2665462C2 (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
KR101905350B1 (ko) 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법
CN111484480A (zh) 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20210380603A1 (en) Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
US11667624B2 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
US20140323468A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
WO2024076672A1 (en) Heterocyclic inhibitors of kras g12c mutant proteins and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant