TWI734693B - 群落刺激因子-１受體（ｃｓｆ-１ｒ）抑制劑 - Google Patents

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Abstract

下式化合物，所述化合物可用作群落刺激因子-1受體抑制劑(“CSF-1R抑制劑”)。

Description

群落刺激因子-1受體(CSF-1R)抑制劑 【對相關申請的交叉引用】
本發明案主張在2015年7月20日提交的美國臨時申請案62/194,619的優先權，將其公開的全部內容引入到本發明案中。
本發明涉及群落刺激因子-1受體抑制劑(“CSF-1R抑制劑”)。本發明CSF-1R抑制劑為能夠穿過血腦屏障從而到達中樞神經系統(CNS)的小分子。本發明還涉及包含CSF-1R抑制劑的藥物製劑及CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物在治療疾病中的用途。本發明還涉及CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物在治療由免疫介導的疾病和神經疾病中的用途，所述由免疫介導的疾病包括但不限於多發性硬化、狼瘡性腎炎和類風濕性關節炎，所述神經疾病包括但不限於肌萎縮性側索硬化(ALS)和亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease)。本發明CSF-1R抑制劑可用於抑制c-FMS，即群落刺激因子-1(CSF-1)的細胞受體。
本發明涉及包含式(I)結構的化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 105122945-A0305-02-0004-2
其中：n為0、1、2、3、4或5；m為1、2、3或4；X1為C、N或CR7，X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立選自N、NR7或CR7，其中R7各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)環烷基、R8-(C2-C9)雜環烷基、R8-(C6-C14)芳基、R8-(C2-C9)雜芳基、R8-(C2-C10)炔基、R8-(C1-C10)烷基胺基團、R8-((C1-C10)烷基)2胺基團、R8-(C2-C10)炔基胺基團、R8-C(O)-、R8-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R8-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R8-(C3-C10)環烷基-O-、R8-(C2-C9)雜環烷基-O-、R8-(C6-C14)芳基-O-、R8-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R8R9N(O)C-、R8(R9C(O))N-、R8R9NC(O)O-、R8C(O)-、R8R9NC(O)R8N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R8N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R8N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R8N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R8N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R8N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R8R9NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R8N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R8N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R8N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R8N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R8N-；其中R8和R9各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R8和R9一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；X8和X9各自獨立選自N或C；T1、T2和T3各自獨立選自N或CR10，其中R10各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷 基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R10A-(C1-C10)烷基-、R10A-(C3-C10)環烷基、R10A-(C2-C9)雜環烷基、R10A-(C6-C14)芳基、R10A-(C2-C9)雜芳基、R10A-(C2-C10)炔基、R10A-(C1-C10)烷基胺基團、R10A-((C1-C10)烷基)2胺基團、R10A-(C2-C10)炔基胺基團、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R10A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R10A-(C3-C10)環烷基-O-、R10A-(C2-C9)雜環烷基-O-、R10A-(C6-C14)芳基-O-、R10A-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R10AN-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R10AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R10AR11NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R10AN-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R10AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R10AN-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R10AN-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R10AN-；其中R10A和R11各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷 氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R10A和R11一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；Y1為O、S、NR12或CR12R13，其中R12不存在或R12和R13各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R1與和其連接的碳一起形成羰基且R2不存在，或R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R1和R2與和其連接的碳一起形成3-10元環； R4選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R4和R5可與和其連接的碳一起形成3-10元環；R5不存在或選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團、R14-(C2-C10)炔基胺基團、R14-C(O)-、R14-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R14-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R14-(C3-C10)環烷基-O-、R14-(C2-C9)雜環烷基-O-、R14-(C6-C14)芳基-O-、R14-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R14R15N-、R14R15N(O)C-、R14(R15C(O))N-、R14R15NC(O)O-、R14C(O)-、R14R15NC(O)R14N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R14N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R14N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R14N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R14N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R14N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10) 烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R14R15NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R14N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R14N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R14N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R14N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R14N-；其中R14和R15各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、F2HC-O-、鹵素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；或R14和R15一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；且R3為N或CR16，其中R16選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、 COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或當m為1時，R16和R4與和其連接的碳一起形成式(II)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0008-191
其中虛線表示視情況的雙鍵；且p為0、1、2、3、4或5；Z1各自獨立選自H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；Y2為O、S、NR17或CR17R18，且其中R17不存在或R17和R18各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及包含式(XIII)結構的化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0009-192
其中：V101為C、N、O或S，r為0、1、2、3、4或5；其中當V101為C時，r為0、1、2、3、4或5，其中當V101為N時，r為1且R102不存在；其中當V101為O時，r為1且R101和R102不存在；且其中當V101為S時，r為1且R101和R102不存在；s為1、2、3或4；X101、X102、X103、X104和X105各自獨立選自N、NR107或CR107，其中R107各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R108-(C1-C10)烷基-、R108-(C3-C10)環烷基、R108-(C2-C9)雜環烷基、R108-(C6-C14)芳基、R108-(C2-C9)雜芳基、R108-(C2-C10)炔基、R108-(C1-C10)烷基胺基團、R108-((C1-C10)烷基)2胺基團、R108-(C2-C10)炔基胺基團、R108-C(O)-、R108-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R108-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R108-(C3-C10)環烷基-O-、R108-(C2-C9)雜環烷基-O-、R108-(C6-C14)芳基-O-、R108-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R108R109N-、R108R109N(O)C-、R108(R109C(O))N-、R108R109NC(O)O-、R108C(O)-、R108R109NC(O)R108N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R108N-、(C3-C10)環烷基 -OC(O)R108N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R108N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R108N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R108N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R108R109NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R108N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R108N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R108N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R108N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R108N-；其中R108和R109各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R108和R109一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、 (C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；T101、T102和T103各自獨立選自N或CR110，其中R110各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R110A-(C1-C10)烷基-、R110A-(C3-C10)環烷基、R110A-(C2-C9)雜環烷基、R110A-(C6-C14)芳基、R110A-(C2-C9)雜芳基、R110A-(C2-C10)炔基、R110A-(C1-C10)烷基胺基團、R110A-((C1-C10)烷基)2胺基團、R110A-(C2-C10)炔基胺基團、R110A-C(O)-、R110A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R110A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R110A-(C3-C10)環烷基-O-、R110A-(C2-C9)雜環烷基-O-、R110A-(C6-C14)芳基-O-、R110A-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R110AR111N-、R110AR111N(O)C-、R110A(R111C(O))N-、R110AR111NC(O)O-、R110AC(O)-、R110AR111NC(O)R110AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R110AN-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R110AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R110AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R110AR111NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R110AN-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R110AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R110AN-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R110AN-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R110AN-； 其中R110A和R111各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R110A和R111一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；Y101為O、S、NR112或CR112R113，其中R112不存在或R112和R113各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R101與和其連接的碳一起形成羰基且R102不存在，或R101和R102各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2 胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R101和R102與和其連接的碳一起形成3-10元環；R104選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R104和R105可與和其連接的碳一起形成3-10元環；R105不存在或選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R106選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R114-(C1-C10)烷基-、R114-(C3-C10)環烷基、R114-(C2-C9)雜環烷基、R114-(C6-C14)芳基、R114-(C2-C9)雜芳基、R114-(C2-C10)炔基、R114-(C1-C10)烷基胺基團、R114-((C1-C10)烷基)2胺基團、R114-(C2-C10)炔基胺基團、R114-C(O)-、R114-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R114-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R114-(C3-C10)環烷基-O-、R114-(C2-C9)雜環烷基-O-、R114-(C6-C14)芳基-O-、R114-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R114R115N-、R114R115N(O)C-、R114(R115C(O))N-、R114R115NC(O)O-、R114C(O)-、 R114R115NC(O)R114N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R114N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R114N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R114N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R114N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R114N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R114R115NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R114N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R114N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R114N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R114N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R114N-；其中R114和R115各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、F2HC-O-、鹵素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；或R114和R115一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10) 烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；且R103為N或CR116，其中R116選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或當s為1時，R116和R104與和其連接的碳一起形成式(XIV)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0015-193
其中虛線表示視情況的雙鍵；且t為0、1、2、3、4或5；Z101各自獨立選自H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；Y102為O、S、NR117或CR117R118，且其中R117不存在或R117和R118各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵 素或H2N-。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；X5為CH；且X7為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X為C；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；X5為CH；且X7為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；X5為N；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為 CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C；或其中X4為CR7；X5為CH；且X7為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N；或其中X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；X為CH；且X7為CH
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N；或其中X2為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N； 或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N；或其中X3為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N；或其中X2為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為N。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；且X7為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3 為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為N；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X1為X2為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為 CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；X3為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X4為CR7；且X5為CH。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為 CR7；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X3為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為N；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為N；X5為CR7；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為N；X4為CR7；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C；或其中X2為CH；且X4為CR7。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1為C；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；X5為N；X6為N；X7為N；X8為C；且X9為C。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R8(C1-C10)烷基-、R8(C3-C10)環烷基、R8(C2-C9)雜環烷基、R8(C6-C14)芳基、R8(C2-C9)雜芳基、R8(C2-C10)炔基、R8(C1-C10)烷基胺基團、R8((C1-C10)烷基)2胺基團、R8(C2-C10)炔基胺基團、R8C(O)-、R8(C1-C10)烷基-C(O)O-、R8(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R8(C3-C10)環烷基-O-、R8(C2-C9)雜環烷基-O-、R8(C6-C14)芳基-O-、R8(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R9R9N(O)C-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-或(CH3)2FC-，其中R8和R9各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基 團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R8和R9一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-或(CH3)2FC-。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7各自獨立選自H、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷基-(C2-C9)雜環烷基、(C2-C9)雜環烷基-(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C2-C9)雜環烷基-、(C2-C9)雜烷基-C(O)-或F2HC-，其中(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7為H。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中n為1、2或3。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1為H。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R2為H。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為N；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為N；T2為N；T3為CR10；且R3為CR16。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為N；T2為CR10；T3為N；且R3為CR16。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10；T2為N；T3為CR10；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10；T2為CR10；T3為N；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10；T2為N；T3為N；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為N；T2為N；T3為N；且R3為CR16。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R16選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R16選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R10和R16各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；T3為CH；且R3為CH。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CH；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷氧基；T3為CH；且R3為CH。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；T3為CH；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中T1為CH；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷氧基；T3為CH；且R3為N。
本發明還涉及式(I)化合物，其中Y1為O、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(I)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(I)化合物，其中Y1為CR18R19。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R18和R19各自為H。
本發明還涉及式(I)化合物，其中Y1為NR18。
本發明還涉及式(I)化合物，其中m為0、1或2。
本發明還涉及式(I)化合物，其中m為1
本發明還涉及式(I)化合物，其中R4和R5各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、羥基、鹵素和胺基。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R4為H。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R4和R5各自為H。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、 R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(I)化合物，其中R16和R4與和其連接的碳一起形成式(II)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0027-194
本發明還涉及式(II)化合物，其中T1為CR10；T2為CR10；且T3為CR10。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(II)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；且T3為CH。
本發明還涉及式(II)化合物，其中T1為CH；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷氧基；且T3為CH。
本發明還涉及式(II)化合物，其中T1為CH；T2為CR10，其中R10為鹵素；且T3為CH。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1為CR18R19。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R18和R19各自為H。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y2為CR18R19。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R18和R19各自為H。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1為S。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y2為S。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1為NR18，其中R18為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y2為NR18，其中R18為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(II)化合物，其中p為0、1或2。
本發明還涉及式(II)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(II)化合物，其中Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、 (C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、 (C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(II)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(III)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0030-195
其中n為1、2或3；m為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16或N； Y1為O、NR18或CR18R19；R4和R5各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、羥基、鹵素和胺基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(III)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(III)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(III)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；T3為CH；且R3為CH或N。
本發明還涉及式(III)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(III)化合物，其中m為1。
本發明還涉及式(III)化合物，其中R4和R5各自為H。
本發明還涉及式(III)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(III)化合物，其中n為1；m為1；R1和R2各自為H；T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N；Y1為O；R4和R5各自為H；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IV)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0034-196
其中n為1、2或3；m為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16或N；Y1為O、NR18或CR18R19；R4和R5各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、羥基、鹵素和胺基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3) 炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中m為1。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中R4和R5各自為H。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IV)化合物，其中n為1；m為1；R1和R2各自為H；T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N；Y1為O；R4和R5各自為H；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(V)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0037-197
 其中n為1、2或3；m為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16或N；Y1為O、NR18或CR18R19；R4和R5各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、羥基、鹵素和胺基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基 團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(V)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(V)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(V)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(V)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N。
本發明還涉及式(V)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(V)化合物，其中m為1。
本發明還涉及式(V)化合物，其中R4和R5各自為H。
本發明還涉及式(V)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(V)化合物，其中n為1；m為1；R1和R2各自為H；T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N；Y1為O；R4和R5各自為H；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷 基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VI)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0040-198
其中n為1、2或3；m為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；且R3為CR16或N；Y1為O、NR18或CR18R19；R4和R5各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、羥基、鹵素和胺基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中Y1為O。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中m為1。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中R4和R5各自為H。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VI)化合物，其中n為1；m為1；R1和R2各自為H；T1為CR10，其中R10為H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)環烷基；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基或鹵素；T3為CH；且R3為CH或N；Y1為O；R4和R5各自為H；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VII)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0043-199
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、 R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7； 且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VII)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(VIII)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0046-200
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、 (C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7； 且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(VIII)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(IX)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0050-201
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、 (C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(IX)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(X)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0053-202
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、 (C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(X)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(X)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(X)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(X)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(X)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(X)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(X)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(XI)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0056-203
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10；Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團和R14-C(O)-； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7； 且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取 代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基團；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素或H2N-。
本發明還涉及式(XI)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(XII)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0059-204
其中n為1、2或3；p為0、1或2；R1和R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或NH2；T1為CR10；T2為CR10；T3為CR10； Y1和Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19；Z1各自獨立選自H、鹵素或(C1-C10)烷基；R5選自H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵素和H2N-；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基團、R14-((C1-C10)烷基)2胺基團、R14-C(O)-；其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、H2N-。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N； 且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為N；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為N；且X5為CR7。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為N；X4為CR7；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中X2為CR7；X3為CR7；X4為N；且X5為N。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中n為1。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R1和R2各自為H。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R10各自選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R10各自為H。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中Y1為O；且Y2為O、S、NR18或CR18R19。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中Y2為O。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中p為1。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R5為H或(C1-C10)烷基。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R5為H。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-； 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素、H2N-。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中n為1；p為1；R1和R2各自為H；R10選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基和鹵素；Y1為O；Y2為O、S、NR18或CR18R19；R5為H或(C1-C10)烷基；且R6選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C1-C10)烷基胺基團； 其中R14各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-； 其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵素、H2N-。
本發明還涉及式(XII)化合物，其中R5為H且Y2為O。
本發明還涉及式(I)或式(II)化合物，其中所述化合物選自：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0062-119
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶， (S)-4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(R)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(R)-6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-(((2R,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-(((2S,3R)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-(((2S,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-(((2R,3R)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶， 3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(R)-3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(R)-3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，(S)-氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，(S)-氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(R)-3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環 己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶；4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺；(R)-4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺；(R)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶；(S)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶；(R)-氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮；3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，(S)-3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，和(R)-3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶。
本發明還涉及式(XIII)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0066-205
其中：V101為C、N、O或S，r為0、1、2、3、4或5；其中當V101為C時，r為0、1、2、3、4或5，其中當V101為N時，r為1且R102不存在；其中當V101為O時，r為1且R101和R102不存在；且其中當V101為S時，r為1且R101和R102不存在；s為1、2、3或4；X101、X102、X103、X104和X105各自獨立選自N、NR107或CR107，其中R107各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R108-(C1-C10)烷基-、R108-(C3-C10)環烷基、R108-(C2-C9)雜環烷基、R108-(C6-C14)芳基、R108-(C2-C9)雜芳基、R108-(C2-C10)炔基、R108-(C1-C10)烷基胺基團、R108-((C1-C10)烷基)2胺基團、R108-(C2-C10)炔基胺基團、R108-C(O)-、R108-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R108-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R108-(C3-C10)環烷基-O-、R108-(C2-C9)雜環烷基-O-、R108-(C6-C14)芳基-O-、R108-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R108R109N-、R108R109N(O)C-、R108(R109C(O))N-、R108R109NC(O)O-、R108C(O)-、R108R109NC(O)R108N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R108N-、(C3-C10)環烷基 -OC(O)R108N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R108N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R108N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R108N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R108R109NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R108N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R108N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R108N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R108N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R108N-；其中R108和R109各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R108和R109一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、 (C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；T101、T102和T103各自獨立選自N或CR110，其中R110各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R110A-(C1-C10)烷基-、R110A-(C3-C10)環烷基、R110A-(C2-C9)雜環烷基、R110A-(C6-C14)芳基、R110A-(C2-C9)雜芳基、R110A-(C2-C10)炔基、R110A-(C1-C10)烷基胺基團、R110A-((C1-C10)烷基)2胺基團、R110A-(C2-C10)炔基胺基團、R110A-C(O)-、R110A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R110A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R110A-(C3-C10)環烷基-O-、R110A-(C2-C9)雜環烷基-O-、R110A-(C6-C14)芳基-O-、R110A-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R110AR111N-、R110AR111N(O)C-、R110A(R111C(O))N-、R110AR111NC(O)O-、R110AC(O)-、R110AR111NC(O)R110AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R110AN-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R110AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R110AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R110AR111NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R110AN-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R110AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R110AN-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R110AN-、或(C2-C9)雜芳基-S(O)2R110AN-； 其中R110A和R111各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-、H2N-；或R110A和R111一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、H2N-；Y101為O、S、NR112或CR112R113，其中R112不存在或R112和R113各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R101與和其連接的碳一起形成羰基且R102不存在，或R101和R102各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2 胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R101和R102與和其連接的碳一起形成3-10元環；R104選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R104和R105可與和其連接的碳一起形成3-10元環；R105不存在或選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R106選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R114-(C1-C10)烷基-、R114-(C3-C10)環烷基、R114-(C2-C9)雜環烷基、R114-(C6-C14)芳基、R114-(C2-C9)雜芳基、R114-(C2-C10)炔基、R114-(C1-C10)烷基胺基團、R114-((C1-C10)烷基)2胺基團、R114-(C2-C10)炔基胺基團、R114-C(O)-、R114-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R114-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R114-(C3-C10)環烷基-O-、R114-(C2-C9)雜環烷基-O-、R114-(C6-C14)芳基-O-、R114-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R114R115N-、R114R115N(O)C-、R114(R115C(O))N-、R114R115NC(O)O-、R114C(O)-、 R114R115NC(O)R114N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R114N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R114N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R114N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R114N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R114N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R114R115NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R114N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R114N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R114N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R114N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R114N-；其中R114和R115各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、F2HC-O-、鹵素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；或R114和R115一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基各自進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10) 烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；且R103為N或CR116，其中R116選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或當s為1時，R116和R104與和其連接的碳一起形成式(XIV)化合物：
Figure 105122945-A0202-12-0072-206
其中虛線表示視情況的雙鍵；且t為0、1、2、3、4或5；Z101各自獨立選自H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C2-C10)炔基胺基團、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；Y102為O、S、NR117或CR117R118，其中R117不存在或R117和R118各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺基團、((C1-C10)烷基)2胺基團、(C1-C3)炔基胺基團、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵 素或H2N-。
本發明還涉及式(XIII)或式(XIV)化合物，其中X1為N；X2為N；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；和/或其中X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
本發明還涉及式(XIII)或式(XIV)化合物，其中X1為N；X2為CR7；X3為CR7；X4為CR7；X5為CR7；X6為N；X7為CR7；X8為C；且X9為C；和/或其中X2為CH；X3為CH；X4為CR7；X5為CH；且X7為CH。
在需要此種治療的受試者中治療由群落刺激因子-1受體(CSF-1R)介導的疾病或障礙或其中涉及CSF-1R的疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的式(I)或式(II)化合物。
在需要此種治療的受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙為神經疾病或由免疫介導的疾病，包括多發性硬化、ALS、亨延頓舞蹈病、狼瘡、狼瘡性腎炎和類風濕性關節炎，所述方法包括向所述受試者投予有效量的式(I)或式(II)化合物。
一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包含式(I)或式(II)化合物。
發明詳述
本發明涉及群落刺激因子-1受體抑制劑(“CSF-1R抑制劑”)。本發明CSF-1R抑制劑為能夠穿過血腦屏障從而到達中樞神經系統(CNS)的小分子。本發明還涉及包含CSF-1R抑制劑的藥物製劑及CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物在治療疾病中的用途。本發明還涉及CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物在治療由免疫介導的疾病和神經疾病中的用途，所述由免疫介導的疾病包括但不限於多發性硬化、狼瘡性腎炎和類風濕性關節炎，所述神經疾病包括但不限於肌萎縮性側索硬化(ALS)和亨延頓舞蹈病。本發明CSF-1R抑制劑可用於抑制c-FMS即群落刺激因子-1(CSF-1)的細胞受體。
多發性硬化為CNS的慢性炎性脫髓鞘病，其導致間歇性復發和 進行性神經衰退。活化的小膠質細胞和巨噬細胞促進CNS損害且在多發性硬化的疾病進展和神經變性中發揮關鍵作用。這些活化的先天免疫細胞可參與抗原呈遞及產生對神經元和少突膠質細胞具有破壞性的炎性和細胞毒性介質。CSF-1R為在巨噬細胞、單核細胞和小膠質細胞上表達的受體-酪氨酸激酶且代表了用於對效應器功能進行治療性調節的潛在靶標。
本發明CSF-1R抑制劑可特別用於治療多發性硬化且已經在臨床前體外和體內研究中顯示出：減少炎性細胞激素/化學激活素和一氧化氮的產生、抑制巨噬細胞/小膠質細胞的膨脹和活化、維持巨噬細胞和小膠質細胞的吞噬活性、在多種體內疾病模型中抑制CNS浸潤、在大鼠腦切片培養物中對抗脫髓鞘和在小鼠疾病模型中的治療性益處。這些數據暗示通過拮抗CSF-1R對CNS巨噬細胞/小膠質細胞效應器功能進行的抑制在多發性硬化中通過減少炎症、脫髓鞘和軸突缺失而提供神經保護作用。
在一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制劑的醫藥組合物。在本發明另一個實施方案中，包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制劑的醫藥組合物以實現所需療效的有效量投予。本領域技術人員將能夠基於所治療的個體和病症而確定包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制劑的醫藥組合物的有效量。
在本發明一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可用於治療由免疫介導的疾病。在本發明另一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可用於治療多發性硬化。在本發明另一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可用於治療狼瘡性腎炎。
在本發明一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可用於治療神經疾病。在本發明另一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可用於治療ALS。
在本發明一個實施方案中，CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑 的醫藥組合物可用於抑制c-FMS即群落刺激因子-1(CSF-1)的細胞受體。
本發明CSF-1R抑制劑可單獨或以包含CSF-1R抑制劑或多種CSF-1R抑制劑的醫藥組合物形式投予。合適的醫藥組合物可包含CSF-1R抑制劑和一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。CSF-1R抑制劑的投予形式例如粉末劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑或乳劑部分取決於其投予途徑。CSF-1R抑制劑可例如口服或注射投予。合適的賦形劑包括但不限於無機或有機物質諸如明膠、白蛋白、乳糖、澱粉、穩定劑、融化劑、乳化劑、鹽和緩衝劑。適於關節內製劑諸如溶液劑或混懸劑的醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於商購惰性凝膠或液體。
CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物可單獨或與一種或多種其它藥物組合投予。與本發明CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物組合投予的其它藥物包括用於治療由免疫介導的疾病和神經疾病的療法，所述由免疫介導的疾病和神經疾病包括多發性硬化、狼瘡性腎炎和ALS。其它藥物可與CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物相伴投予。其它藥物也可與CSF-1R抑制劑和包含CSF-1R抑制劑的醫藥組合物先後投予。
CSF-1R抑制劑的體外和體內作用及製備本發明優選CSF-1R抑制劑的方法描述在實例中。
儘管現在將參考製備和方案來描述本發明具體實施方案，但是應該理解的是，此類實施方案僅用於示例且僅說明瞭可代表本發明要義的實施的多種可能的具體實施方案中的很小數目。各種變化和修改對於知曉本發明益處的本領域技術人員將是顯而易見的且被認為在如所附權利要求書所進一步定義的本發明主旨和範圍內。
除非另有定義，在本發明中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員所通常理解相同的含義。儘管其它化合物或方法可用於實施或測試，但是某些優選的方法現在描述在以下製 備和方案的上下文中。
Figure 105122945-A0202-12-0076-207
在製備A的反應1中，如下將化合物A-1(其中T1、T2和T3如上定義；且其中G1為-CN、-CO2Me、-CONH2或-CH2NHBOC且G2為-F、-I或-OBn；或其中G1為-Br且G2為-Br或-OPMB)轉化成相應的化合物A-2：使A-1與α-鹵代酮諸如溴代酮R6(CO)CH(Br)(Z1)在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在鹼諸如碳酸銫存在下在室溫反應1-24小時。
在製備A的反應2中，如下將化合物A-2(其中G1為-CN或-CONH2且G2為-F或-I；或其中G1為-Br且G2為-Br或-OPMB)轉化成化合物A-3：在適當的溶劑或溶劑混合物諸如甲醇或甲醇/四氫呋喃中用還原劑諸如硼氫化鈉在0℃將酮A-2還原1小時。
在製備A的反應3中，如下將化合物A-3(其中G1為-CN且G2為-F)轉化成化合物A-5：在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在鹼諸如碳酸鉀存在下在80℃將A-3環化24小時。可選擇地，在製備A的反應3中，如下將化合物A-3(其中G1為-Br且G2為-Br)轉化成化合物A-5：在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在催化劑諸如碘化亞銅(I)、鹼諸如碳酸銫和二胺配體諸如N,N-二甲基乙二胺存在下在回流狀態下將A-3環化48小時。可選擇地，在製備A的反應3中，如下將化合物A-3(其中G1為-CONH2且G2為-I)轉化成化合物A-5：在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在催化劑諸如碘化亞銅(I)和鹼諸如氫化鈉存在下在80℃將A-3環化2小時。
在製備A的反應4中，如下將化合物A-5(其中G1為-CN或-CONH2)轉化成化合物A-6：在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在還原劑諸如甲硼烷-四氫呋喃複合物存在下在回流狀態下將A-4還原1-16小時，或在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在還原劑諸如氫化鋰鋁存在下開始於0℃且歷時1-5小時溫熱至室溫對A-5進行還原。可選擇地，在製備A的反應4中，如下將化合物A-5(其中G1為-CH2NHBOC)轉化成化合物A-6：在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在酸諸如三氟乙酸存在下在室溫將A-5脫保護1小時。可選擇地，在製備A的反應4中，如下將化合物A-5(其中G1為-CO2Me)轉化成化合物A-6：首先在醚性溶劑諸如四 氫呋喃中在還原劑諸如氫化鋰鋁存在下開始於0℃將A-4還原1小時，然後通過與磷醯基疊氮諸如二苯基磷醯基疊氮和鹼諸如1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫至回流狀態下反應1-16小時而轉化成疊氮化物，然後用膦諸如與樹脂結合的三苯基膦在水性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在回流狀態下還原1-3小時。
在製備A的反應5中，如下將化合物A-2(其中G1為-CO2Me或-CH2NHBOC且G2為-OBn)轉化成化合物A-4：首先在氫化條件下在醚性溶劑諸如四氫呋喃中用由固體支撐的催化劑諸如鈀/炭在氫氣存在下在室溫脫保護1-5小時，然後用還原劑諸如硼氫化鈉在溶劑混合物諸如四氫呋喃/甲醇混合物中在0℃還原30分鐘。可選擇地，在製備A的反應5中，如下將化合物A-2(其中G1為-Br且G2為-OPMB)轉化成化合物A-4：首先用酸諸如三氟乙酸在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫脫保護1-5小時，然後用還原劑諸如硼氫化鈉在溶劑混合物諸如四氫呋喃/甲醇混合物中在0℃還原30分鐘。
在製備A的反應6中，如下將化合物A-4轉化成化合物A-5：與膦諸如與樹脂結合的三苯基膦、四鹵化碳諸如四氯化碳和鹼諸如三乙胺在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在回流狀態下反應1-15小時。可選擇地，在製備A的反應6中，如下將化合物A-4轉化成化合物A-5：與膦諸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯諸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫至回流狀態下反應3-20小時。
在製備A的反應7中，如下將化合物A-1(其中T1、T2和T3如上定義，其中G1為-CO2Me且其中G2為-OBn)轉化成化合物A-7：使A-1與烷化劑諸如對甲氧基-苄基氯在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在鹼諸如碳酸鉀存在下在回流狀態下反應20小時。
在製備A的反應8中，如下將化合物A-7轉化成化合物A-8：首先使A-7與鹼諸如氫氧化鋰在水性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物 中在室溫反應45分鐘，然後與胺或胺鹽諸如氯化銨、醯胺偶聯劑諸如1-[二(二甲基胺基)亞甲基-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽和鹼諸如三乙胺在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在50℃反應20小時，然後在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在還原劑諸如氫化鋰鋁存在下開始於0℃歷時20小時至回流進行還原。
在製備A的反應9中，如下將化合物A-5(其中G1為-Br)轉化成化合物A-9：使A-5與有機硼烷化合物諸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)在催化劑諸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)和鹼諸如乙酸鉀存在下在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在回流狀態下反應2小時。
在製備A的反應10中，如下將化合物A-9轉化成化合物A-10：使A-9與氧化劑諸如高碘酸鈉在酸性水性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水/鹽酸混合物中在室溫反應16小時。
在製備A的反應11中，如下將化合物A-5(其中G1為酯諸如-CO2Me)轉化成化合物A-11：用鹼諸如氫氧化鋰在含水醇混合物諸如甲醇/水混合物中在室溫將A-5水解16小時。
在製備A的反應12中，如下將化合物A-11轉化成化合物A-12：首先使A-11與氯化劑諸如草醯氯在催化劑諸如二甲基甲醯胺存在下在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應1.5小時，然後與重氮烷諸如(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷在非質子性溶劑或溶劑混合物諸如四氫呋喃/乙腈混合物中在0℃至室溫反應19小時，然後與酸諸如48%氫溴酸水溶液在非質子性溶劑或溶劑混合物諸如四氫呋喃/乙腈混合物中在0℃反應10分鐘。
在製備A的反應13中，如下將化合物A-1(其中G1為Br且G2為NH2)轉化成化合物A-13：使A-1與羧酸諸如R6CO2H(其中R6如上定義)、醯胺偶聯劑諸如1-[二(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽和鹼諸如三乙胺在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在室溫反應3小時。
在製備A的反應14中，如下將化合物A-13轉化成化合物A-14：使A-13與偶氮二羧酸酯諸如偶氮二羧酸二乙酯和膦諸如三苯基膦在非質子性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫反應16小時。
在製備A的反應15中，如下將化合物A-14轉化成化合物A-15：使A-14與氰化物鹽諸如氰化鋅(II)、催化劑諸如三(二亞苄基丙酮)二鈀和配體諸如1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵在極性非質子性溶劑諸如二甲基亞碸中在100℃反應3小時。
在製備A的反應16中，如下將化合物A-15轉化成化合物A-16：使A-15與還原劑諸如蘭尼鎳(Raney nickel)在氨和氫氣存在下在醇諸如甲醇中在室溫反應2小時。
Figure 105122945-A0202-12-0081-208
在製備B的反應1中，如下將化合物B-1(其中T1、T2和T3如上定義且其中G3為-CH3)轉化成相應的化合物B-2：使B-1與羰基化合物諸如醛R6(CHO)(其中R6如上定義)在含水醇混合物諸如乙醇/水混合物 中在鹼諸如氫氧化鉀存在下在室溫反應16小時。
在製備B的反應2中，如下將化合物B-2轉化成化合物B-3：在含水醇混合物諸如乙醇/水混合物中在鹼諸如乙酸鈉存在下在回流狀態下將化合物B-2環化17小時。
在製備B的反應3中，如下將化合物B-3轉化成化合物B-4：用有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在65℃將化合物B-3的酮部分還原20小時。
在製備B的反應4中，如下將化合物B-4轉化成化合物B-7：首先與有機硼烷諸如乙烯基三氟硼酸鉀、催化劑諸如二氯化鈀(II)、膦諸如三苯基膦和鹼諸如碳酸銫在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在回流狀態下反應，然後與氧化劑系統諸如四氧化鋨和高碘酸鈉在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫反應1小時，然後與胺或胺鹽諸如鹽酸羥胺和鹼諸如乙酸鈉在醇溶劑諸如甲醇中在回流狀態下反應2小時，然後與還原劑諸如鋅粉在酸諸如乙酸中在40℃反應2h。可選擇地，在製備B的反應4中，如下將化合物B-4轉化成化合物B-7：首先與氰化劑諸如鐵(II)氰化鉀三水合物、催化劑諸如乙酸鈀(II)、鹼諸如碳酸鈉和極性溶劑或溶劑混合物諸如N-甲基-2-吡咯烷酮/異丙醇混合物在室溫至140℃反應16小時，然後用由固體支撐的催化劑諸如鈀/炭(10%)在氫氣存在下在酸性含水醇混合物諸如甲醇和濃HCl中在室溫還原20小時。
在製備B的反應5中，如下將化合物B-1(其中T1、T2、T3和Z1如上定義且其中G3為-H)轉化成相應的化合物B-5：使B-1與羰基化合物諸如酮R6(CO)CH3(其中R6如上定義)在醇諸如乙醇中在鹼諸如10N氫氧化鈉存在下在回流狀態下反應3小時。
在製備B的反應6中，如下將化合物B-5轉化成化合物B-6：首先使B-5與還原劑系統諸如鋅和氯化銨在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫反應10分鐘，然後用還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在0℃將羰基部分還原15分鐘。可選擇地，在製備B 的反應6中，如下將化合物B-5轉化成化合物B-6：使B-5與還原劑系統諸如氯化鑽(II)和硼氫化鈉在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在0℃至室溫反應2小時。
在製備B的反應7中，如下將化合物B-6轉化成化合物B-7：用酸諸如冰乙酸在110℃將B-6環化45分鐘。可選擇地，在製備B的反應7中，如下將化合物B-6轉化成B-7：用膦諸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯諸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫至回流狀態下將B-6環化3-20小時。
在製備B的反應8中，如下將化合物B-4轉化成化合物B-8：使B-4與有機硼烷化合物諸如(CH2CH)BF3K在催化劑諸如二氯化鈀(II)、膦諸如三苯基膦和鹼諸如碳酸銫存在下在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在回流狀態下反應16小時。
在製備B的反應9中，如下將化合物B-8轉化成化合物B-9：用氧化劑系統諸如四氧化鋨和高碘酸鈉在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫將B-8氧化1小時。
在製備B的反應10中，如下將化合物B-9轉化成化合物B-10：使B-9與還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在0℃反應1小時。
在製備B的反應11中，如下將化合物B-10轉化成化合物B-11：使B-10與四鹵化碳諸如四溴化碳在膦諸如與樹脂結合的三苯基膦存在下在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在回流狀態下反應2小時。
在製備B的反應12中，如下將化合物B-4轉化成化合物B-12：使B-4與有機鋰試劑諸如正丁基鋰和有機硼酸酯諸如硼酸三異丙氧基酯(tri-isopropoxy borate)在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在-78℃至室溫反應30分鐘。
在製備B的反應13中，如下將化合物B-4轉化成化合物B-13：使B-4與有機硼烷化合物諸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)在催化劑諸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)和鹼諸如乙酸鉀存在下在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在回流 狀態下反應2小時。
在製備B的反應14中，如下將化合物B-13轉化成化合物B-12：使B-13與氧化劑諸如高碘酸鈉在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫反應16小時。
Figure 105122945-A0202-12-0084-209
在製備C的反應1中，如下將化合物C-1(其中T1、T2和T3如上定義)轉化成相應的化合物C-2：使C-1與α-鹵代酯諸如溴代酯CH3O(CO)CH(Br)(R6)(其中R6如上定義)在非質子性溶劑諸如丙酮中在鹼諸如碳酸鉀存在下在回流狀態下反應16小時。
在製備C的反應2中，如下將化合物C-2轉化成化合物C-3(其中R17如上定義)：使C-2與烷化劑諸如甲基碘(例如其中R17為甲基)在鹼諸如氫氧化鉀存在下在非質子性溶劑諸如丙酮中在回流狀態下反應45分鐘。
在製備C的反應3中，如下將化合物C-3轉化成化合物C-4：使C-3與還原劑諸如甲硼烷-甲硫醚複合物在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在50℃反應16小時。
在製備C的反應4中，如下將化合物C-4轉化成化合物C-5：使C-4與氰化物鹽諸如氰化鋅(II)和四(三苯基膦)鈀(0)在極性非質子性溶 劑諸如二甲基甲醯胺中在80℃反應16小時。
在製備C的反應5中，如下將化合物C-5轉化成化合物C-6：使C-5與還原劑系統諸如氯化鎳(II)六水合物和硼氫化鈉和一縮二碳酸二第三丁酯在醇諸如甲醇中在0℃至室溫反應4小時。
在製備C的反應6中，如下將化合物C-6轉化成化合物C-7：使C-6與酸諸如4N氯化氫在1,4-二噁烷中的溶液在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應1小時。
Figure 105122945-A0202-12-0085-210
在製備D的反應1中，如下將化合物D-1(其中T1、T3、R3和-R10如上定義，諸如-R10為-H、鹵素、氰基或(C1-C10)烷氧基-)轉化成化合物D-2：使D-1與烷基氯(R4)(R5)(R6)CCl(其中R4、R5和R6如上定義)在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在鹼諸如碳酸鉀存在下在回流狀態下反應23小時。
在製備D的反應2中，如下將化合物D-2轉化成化合物D-3：用酸諸如三氟乙酸在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫將D-2脫保護30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0086-211
在製備E的反應1中，如下將化合物E-1(其中T1和T2如上定義)轉化成化合物E-2(其中R10如上定義，諸如(C1-C10)烷氧基-)：使E-1與(C1-C10)烷基碘在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在鹼諸如碳酸鉀存在下在回流狀態下反應16小時。
在製備E的反應2中，如下將化合物E-2(其中R10如上定義，諸如-H、鹵素、氰基或(C1-C10)烷氧基-)轉化成化合物E-3：使E-2與醇(R4)(R5)(R6)COH(其中R4、R5和R6如上定義)在極性非質子性溶劑諸如二甲基亞碸中在鹼諸如氫化鈉存在下在室溫反應2小時。
在製備E的反應3中，如下將化合物E-3轉化成化合物E-4：首先使E-3與有機硼化合物諸如(N-Boc-胺基甲基)三氟硼酸鉀、催化劑諸如第二代XPhos預催化劑(2nd Gen XPhos precatalyst)和鹼諸如碳酸銫在雙相溶劑系統諸如甲苯/水混合物中在回流狀態下反應20小時，然後用酸諸如三氟乙酸在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫脫保護30分鐘。
在製備E的反應4中，如下將化合物E-3轉化成化合物E-5：使E-3 與有機硼化合物諸如乙烯基三氟硼酸鉀在催化劑諸如二氯化鈀(II)、膦諸如三苯基膦和鹼諸如碳酸銫存在下在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在回流狀態下反應16小時。
在製備E的反應5中，如下將化合物E-5轉化成化合物E-6：使E-5與氧化劑系統諸如四氧化鋨和高碘酸鈉在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫反應1小時。
在製備E的反應6中，如下將化合物E-6轉化成化合物E-7：使E-6與還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在0℃反應1小時。
在製備E的反應7中，如下將化合物E-7轉化成化合物E-8：使E-7與四鹵化碳諸如四溴化碳在膦諸如與樹脂結合的三苯基膦存在下在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在回流狀態下反應2小時。
在製備E的反應8中，如下將化合物E-3轉化成化合物E-9：使E-3與有機鋰試劑諸如正丁基鋰和有機硼酸酯諸如硼酸三異丙氧基酯在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在-78℃至室溫反應30分鐘。
在製備E的反應9中，如下將化合物E-3轉化成化合物E-10：使E-3與有機硼化合物諸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)在催化劑諸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)和鹼諸如乙酸鉀存在下在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在回流狀態下反應2小時。
在製備E的反應10中，如下將化合物E-10轉化成化合物E-9：使E-10與氧化劑諸如高碘酸鈉在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在室溫反應16小時。
Figure 105122945-A0202-12-0088-212
在製備F的反應1中，如下將化合物F-1(其中T1、T2和T3如上定義)轉化成化合物F-2：使F-1與α-鹵代酮諸如溴代酮R6(CO)CH2Br(其中R6如上定義)在鹼諸如碳酸鉀存在下在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在0℃至室溫反應1.5小時。
在製備F的反應2中，如下將化合物F-2轉化成化合物F-3：使F-2與還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在0℃反應1小時。
在製備F的反應3中，如下將化合物F-3轉化成化合物F-4：使F-3與氰化物鹽諸如氰化鋅(II)在催化劑諸如四(三苯基膦)鈀(0)存在下在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在90℃反應4小時。
在製備F的反應4中，如下將化合物F-4轉化成化合物F-5：在鹼諸如碳酸鉀存在下在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在80℃將F-4環化24小時。
在製備F的反應5中，如下將化合物F-5轉化成化合物F-6：使F-5與還原劑諸如氫化鋰鋁在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在0℃反應1小時。
在製備F的反應6中，如下將化合物F-6轉化成化合物F-7：使F-6與還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在0℃反應1小時。
在製備F的反應7中，如下將化合物F-7轉化成化合物F-8：使F-7與四鹵化碳諸如四溴化碳在膦諸如與樹脂結合的三苯基膦存在下在 醚性溶劑諸如四氫呋喃中在回流狀態下反應2小時。
Figure 105122945-A0202-12-0089-213
在製備G的反應1中，如下將化合物A-5(其中T1、T2、T3、R6和Z1如上定義且其中G1為-CO2Me)轉化成化合物G-1：使A-5與還原劑諸如氫化鋰鋁在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在0℃反應1小時。
在製備G的反應2中，如下將化合物G-1轉化成化合物G-2：使G-1與四鹵化碳諸如四溴化碳在膦諸如與樹脂結合的三苯基膦存在下在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在回流狀態下反應2小時。
在製備G的反應3中，如下將化合物A-5(其中T1、T2、T3、R6和Z1如上定義且其中G1為Br)轉化成化合物G-3：使A-5先後與有機鋰試劑諸如正丁基鋰和二甲基甲醯胺在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在-78℃至室溫反應1小時。
在製備G的反應4中，如下將化合物G-1轉化成化合物G-3：使G-1與氧化劑諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應30分鐘，或可選擇地，使G-1與氧化劑諸如二氧化錳(IV)在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應22小時。
Figure 105122945-A0202-12-0090-214
在製備H的反應1中，如下將化合物H-1(其中X2、X3、X4和X5如上定義；且其中LG表示離去基諸如-F或-Cl)轉化成化合物H-2：使H-1與胺R*1NH2(其中R*1NH2表示例如如上定義的化合物A-6、A-8、B-7、C-7、D-3或E-4)在鹼諸如二異丙基乙基胺存在下在乙腈中在回流狀態下反應2-16小時。
在製備H的反應2中，如下將化合物H-2轉化成化合物H-3：使H-2與還原劑系統諸如鋅和氯化銨在含水醚/醇混合物諸如四氫呋喃/甲醇/水混合物中在室溫反應1小時，或可選擇地，使H-2與還原劑諸如鐵在酸諸如乙酸中在100℃反應30分鐘。
在製備H的反應3中，如下將化合物H-3轉化成化合物H-4：使H-3與原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定義)諸如原甲酸三乙酯在酸諸如對甲苯磺酸存在下在醇諸如乙醇中在回流狀態下反應1-4小時。
在製備H的反應4中，如下將化合物H-3轉化成化合物H-5：使H-3與亞硝酸鈉在酸諸如乙酸存在下在室溫反應2小時。
Figure 105122945-A0202-12-0091-215
在製備I的反應1中，如下將化合物I-1(其中X3、X4和X5如上定義)轉化成化合物I-2(其中X3、X4、X5、T1、T2和T3如上定義)：使I-1與胺化合物A-8(其中如上定義，R1和R2各自獨立表示H且G2為-OBn)在鹼諸如二異丙基乙基胺存在下在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在回流狀態下反應2-16小時。
在製備I的反應2中，如下將化合物I-2轉化成化合物I-3：使I-2與還原劑系統諸如鋅和氯化銨在含水醚/醇混合物諸如四氫呋喃/甲醇/水混合物中在室溫反應1小時。
在製備I的反應3中，如下將化合物I-3轉化成化合物I-4：使I-3與原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定義)諸如原甲酸三乙酯在酸諸如對甲苯磺酸存在下在醇諸如乙醇中在回流狀態下反應1-4小時。
在製備I的反應4中，如下將化合物I-4轉化成化合物I-5：使I-4與酸諸如冰乙酸在110℃反應20小時。
在製備I的反應5中，如下將化合物I-5轉化成化合物I-6：使I-5與α-鹵代酮諸如溴代酮R6(CO)CH(Br)(Z1)在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在鹼諸如碳酸銫存在下在室溫反應1-24小時。
在製備I的反應6中，如下將化合物I-6轉化成化合物I-7：首先在氫化條件下在醚性溶劑諸如四氫呋喃中用由固體支撐的催化劑諸如 鈀/炭在氫氣存在下在室溫脫保護1-5小時，然後用還原劑諸如硼氫化鈉在溶劑混合物諸如四氫呋喃/甲醇混合物中在0℃還原30分鐘，然後與膦諸如與樹脂結合的三苯基膦、四鹵化碳諸如四氯化碳、鹼諸如三乙胺在乙腈中在回流狀態下反應1-15小時。
Figure 105122945-A0202-12-0092-216
在製備J的反應1中，如下將化合物J-1(其中X3、X4、X5、X7和X8如上定義，諸如其中X2和X8獨立為C或N且X9為C)轉化成化合物J-2：使J-1與甲醯化試劑諸如磷醯氯在二甲基甲醯胺中在0℃至室溫反應16小時。
在製備J的反應2中，如下將化合物J-2轉化成化合物J-3：使J-2與磺醯肼諸如對甲苯磺醯肼在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在100℃反應2小時。
在製備J的反應3中，如下將化合物J-3轉化成化合物J-4：使J-3與硼酸化合物R*2B(OH)2(其中R*2B(OH)2表示例如如上定義的化合物A-10、B-12或E-9)在鹼諸如碳酸鉀存在下在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在100℃反應16小時。
Figure 105122945-A0202-12-0093-217
在製備K的反應1中，如下將化合物K-1(其中X2、X3、X4、X5、X7和X8如上定義，諸如其中X2和X8獨立為C或N且X9為C)轉化成化合物K-2：使K-1與溴化物化合物R*3Br(其中R*3Br表示例如如上定義的化合物A-5(其中G1為Br)、B-4、C-4、E-2或E-3)在鹼諸如正丁基鋰存在下在四氫呋喃中在-78℃反應30分鐘。
在製備K的反應2中，如下將化合物K-2轉化成化合物K-3：使K-2與有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在室溫反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0093-218
在製備L的反應1中，如下將化合物L-1(其中X2、X3、X4、X5和X7如上定義，諸如其中X2和X8獨立為C且X9為C或N，或諸如其中X2和X8獨立為C或N且X9為C)轉化成化合物L-2：使L-1與溴化劑諸如N-溴琥珀醯亞胺在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在0℃至室溫反應1.5小時。
在製備L的反應2中，如下將化合物L-2轉化成化合物L-3：首先使L-2與有機金屬試劑諸如乙基溴化鎂在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫反應30分鐘，然後與醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定義的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在室溫反應0.5-3小時。
在製備L的反應3中，如下將化合物L-3轉化成化合物L-4：使L-3與有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在室溫反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0094-219
在製備M的反應1中，如下將胺化合物R*NH2(其中R*1NH2表示例如如上定義的化合物A-6、A-8、B-7、C-7、D-3或E-4)轉化成化合物M-1：首先使R*1NH2與1,1-二(甲基硫基)-2-硝基乙烯在醇諸如乙醇中在回流狀態下反應19小時，然後與肼諸如水合肼在醇諸如乙醇中在回流狀態下反應2.5小時。
在製備M的反應2中，如下將化合物M-1轉化成化合物M-2(其中R10各自獨立如上定義)：使M-1與1,2-二羰基化合物諸如乙二醛在鹼諸如碳酸鈉存在下在含水醚醇混合物諸如四氫呋喃/乙醇/水混合物中在室溫反應19小時。
在製備M的反應3中，如下將化合物M-2轉化成化合物M-3：首先使M-2與還原劑諸如鐵在酸諸如冰乙酸中在125℃反應10分鐘，然後與原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定義)諸如原甲酸三乙酯在酸諸如對甲苯磺酸存在下在醇諸如乙醇中在回流狀態下反應1小時。
Figure 105122945-A0202-12-0095-220
在製備N的反應1中，如下將化合物N-1(其中X2、X3和X5如上定義)轉化成化合物N-2：使N-1與α-溴代酮化合物BrCH2(CO)R*5(其中BrCH2(CO)R*5表示例如如上定義的化合物A-12)在極性非質子性溶劑諸如乙腈中在回流狀態下反應42小時。
在製備N的反應2中，如下將化合物N-2轉化成化合物N-3：首先使N-2與還原劑諸如硼氫化鈉在醇諸如甲醇中在室溫反應30分鐘，然後與有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在室溫反應2小時。
Figure 105122945-A0202-12-0095-221
在製備O的反應1中，如下將化合物O-1(其中X2、X3、X4、X5和X7如上定義)轉化成化合物O-2：使O-1與偶氮二羧酸酯諸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)、膦諸如三苯基膦和醇化合物HOCH2R*6(其中HOCH2R*6表示例如如上定義的化合物B-10、E-7、F-7或G-1)在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫反應3小時，或可選擇地，使O-1與(三 丁基亞磷烷基)乙腈和醇化合物HOCH2R*6(其中HOCH2R*6表示例如如上定義的化合物B-10、E-7、F-7或G-1)在芳族溶劑諸如甲苯中在100℃反應1小時。
Figure 105122945-A0202-12-0096-222
在製備P的反應1中，將化合物P-1(其中X101、X102、X103、X104和X105如上定義，諸如其中X102、X103或X104獨立為N；且其中Hal表示鹵素)如下轉化成化合物P-2：使P-1與催化劑諸如第二代XPhos鈀預催化劑、鹼諸如磷酸鉀和有機硼酸酯化合物諸如(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)-R*7(其中(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)-R*7表示例如如上定義的化合物A-9、B-13或E-10)在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在80℃反應5小時，或可選擇地，如下轉化成化合物P-3：使P-1與催化劑諸如第二代XPhos鈀預催化劑、鹼諸如磷酸鉀和硼酸化合物(HO)2BR*8(其中(HO)2BR*8分別表示例如如上定義的化合物A-10、B-12或E-9)在含水醚性溶劑混合物諸如四氫呋喃/水混合物中在80℃反應15小時。
Figure 105122945-A0202-12-0096-223
在製備Q的反應1中，如下將化合物Q-1(其中X2、X3、X4和X7如上定義)轉化成化合物Q-2：使Q-1與催化劑諸如乙酸鈀(II)、膦諸如三環己基膦、鹼諸如磷酸鉀和溴化物化合物BrCH2R*9(其中BrCH2R*9表示例如如上定義的化合物B-11、E-8、F-8或G-2)在雙相溶劑混合物諸如甲苯/水混合物中在回流狀態下反應18小時。
在製備Q的反應2中，如下將化合物Q-2轉化成化合物Q-3：使Q-2與酸諸如三氟乙酸在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0097-224
在製備R的反應1中，如下將化合物R-1(其中X3、X4和X7如上定義)轉化成化合物R-2：首先使R-1與有機金屬試劑諸如乙基溴化鎂在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫反應30分鐘，然後與醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定義的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在室溫反應0.5-3小時。
在製備R的反應2中，如下將化合物R-2轉化成化合物R-3：使R-2與有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在室溫反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0098-225
在製備S的反應1中，如下將化合物S-1(其中X103、X104、X105、X106、X107和X108如上定義，諸如其中X103為N且X108為NR117，諸如其中R117為H)轉化成化合物S-2：首先使S-1與第一摩爾當量的有機金屬試劑諸如正丁基鋰在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在-78℃反應30分鐘，然後與第二摩爾當量的有機金屬試劑諸如第三丁基鋰在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在-78℃反應15分鐘，然後與醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定義的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在-78℃至室溫反應40分鐘。
在製備S的反應2中，如下將化合物S-2轉化成化合物S-3：使S-2與有機矽烷諸如三乙基甲矽烷在酸諸如三氟乙酸中在室溫反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0098-226
在製備T的反應1中，如下將醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定義的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)轉化成化合物T-1：使 R*4CHO與3-(苯基胺基)丙腈在鹼諸如甲醇鈉存在下在極性非質子性溶劑諸如二甲基亞碸中在95℃反應1小時。
在製備T的反應2中，如下將化合物T-1轉化成化合物T-2：使T-1與鹽酸胍在鹼諸如第三丁醇鉀存在下在醇諸如乙醇中在70℃反應48小時。
Figure 105122945-A0202-12-0099-227
在製備U的反應1中，如下將有機硼酸酯化合物諸如(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)-R*7(其中(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)-R*7表示例如如上定義的化合物A-9、B-13或E-10)轉化成醇化合物U-1(R*7-OH)：使(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊基)-R*7與硼酸鈉水合物在四氫呋喃/水混合物中在室溫反應16小時。
在製備U的反應2中，如下將醇化合物U-1(R*7-OH)轉化成化合物U-2(其中X101、X104和X105如上定義)：使U-1(R*7-OH)與4-氯吡啶-2-羧酸甲酯在氫化鈉存在下在二甲基亞碸中在室溫至100℃反應5小時。
在製備U的反應3中，如下將化合物U-2轉化成化合物U-3：使U-2與胺諸如甲胺在氰化鈉存在下在乙醇中在125℃反應30分鐘。
Figure 105122945-A0202-12-0100-228
Sonogashira偶聯：在製備V的反應1中，如下將化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定義且Hal為I、Br或Cl)轉化成化合物V-2(其中R7為如上定義的(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基胺基團、R8-(C2-C10)炔基或R8-(C2-C10)炔基胺基團)：使V-1與炔、催化劑系統諸如碘化亞銅(I)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)和胺諸如六氫吡啶在100℃在微波反應器中反應30分鐘。
Suzuki偶聯：在製備V的反應2中，如下將化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定義且Hal為I、Br或Cl)轉化成化合物V-3(其中R7為如上定義的(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)環烷基、R8-(C2-C9)雜環烷基、R8-(C6-C14)芳基或R8-(C2-C9)雜芳基)：使V-1與有機硼化合物、催化劑諸如乙酸鈀(II)、配體諸如三環己基膦、鹼諸如磷酸鉀在雙相溶劑混合物諸如甲苯/水混合物中在回流狀態下反應1-18小時。
胺化偶聯反應：在製備V的反應3中，將化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定義且Hal為I、Br或Cl)如下轉化成化合物V-4(其中R7為如上定義的H2N-、(CH3)HN-或(CH3)2N-或R8R9N-)：使V-1與伯胺或仲胺、催化劑諸如第三代BrettPhos預催化劑、配體諸如RuPhos、鹼諸如第三丁醇鈉在醚性溶劑諸如1,4-二噁烷中在100℃反應1-16小時，或可選擇地，如下轉化成V-4：使V-1與伯胺或仲胺、催化劑諸如碘化亞銅(I)、配體諸如L-脯氨酸、鹼諸如碳酸鉀在極性非質子性溶劑諸如二甲基亞碸中在150℃反應1-16小時，或可選擇地，如下轉化成V-4：使V-1與芳族雜環諸如1H-咪唑、催化劑諸如碘化亞銅(I)、二胺配體諸如N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺、鹼諸如碳酸鉀在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在135℃反應3-16小時。
醚化偶聯反應：在製備V的反應4中，將化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定義且Hal為I、Br或Cl)如下轉化成化合物V-5(其中R7為如上定義的(C1-C10)烷氧基-、R8-(C1-C10)烷氧基-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R8-(C3-C10)環烷基-O-、R8-(C2-C9)雜環烷基-O-、R8-(C6-C14)芳基-O-或R8-(C2-C9)雜芳基-O-)：使V-1與醇、催化劑諸如碘化亞銅(I)、配體諸如1,10-菲咯啉、 鹼諸如碳酸銫在極性溶劑諸如醇或二甲基亞碸中在110℃反應1-20小時，或可選擇地，如下轉化成V-5：使V-1與醇、催化劑諸如第三代RockPhos、鹼諸如碳酸銫在非極性溶劑諸如甲苯中在100℃反應5-20小時。
氰化反應：在製備V的反應5中，如下將化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定義且Hal為I、Br或Cl)轉化成化合物V-6：使V-1與氰化物鹽諸如氰化鋅(II)、催化劑諸如四(三苯基膦)鈀(0)在極性非質子性溶劑諸如二甲基甲醯胺中在100℃反應3小時。
Figure 105122945-A0202-12-0103-229
在製備W的反應1中，如下將化合物W-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n 和m如上定義)轉化成化合物W-2：使W-1與鹼諸如氫氧化鋰一水合物在含水醚醇混合物諸如水/四氫呋喃/甲醇混合物中在室溫反應1小時。
在製備W的反應2中，如下將化合物W-2轉化成化合物W-3(其中R7為如上定義的R8R9N(O)C-)：使W-2與胺、醯胺偶聯劑諸如O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽和鹼諸如二異丙基乙基胺在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應30分鐘。
在製備W的反應3中，如下將化合物W-1轉化成化合物W-4：使W-1與還原劑諸如氫化鋰鋁在醚性溶劑諸如四氫呋喃中在室溫反應30分鐘。
在製備W的反應4中，如下將化合物W-4轉化成化合物W-5：使W-4與氧化劑諸如二氧化錳(IV)在鹵化溶劑諸如二氯甲烷中在室溫反應22小時。
在製備W的反應5中，如下將化合物W-5轉化成化合物W-6(其中R7為如上定義的(C2-C9)雜芳基或R8-(C2-C9)雜芳基)：使W-5與1,2-二羰基化合物諸如乙二醛和胺鹽諸如乙酸銨在極性非質子性溶劑諸如N-甲基-2-吡咯烷酮中在120℃反應16小時。
如在本發明中使用的術語“胺基”是指具有1個氮原子和1至2個氫原子的官能團。“胺基”通常在本發明中用於描述伯胺、仲胺或叔胺且本領域技術人員將能夠根據在本發明中使用該術語的上下文而容易地確定所述胺基。術語“胺”或“胺基團”或“胺基團”是指含有由氨(NH3)衍生的氮原子的官能團。胺基團優選為伯胺，其是指氮鍵合至兩個氫原子和一個包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基。胺基團可以是仲胺，其是指氮鍵合至一個氫原子和兩個包含如下定義的取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基。胺基團可以是叔胺，其是指氮鍵合至三個包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基。胺基團也可以是季胺，其是指所指定的胺基團鍵合至第四個基團，這產生帶正電荷的 銨基團。
所理解的是，本發明中的任何或所有胺可呈遊離胺形式(即就伯胺而言呈-NH2形式)或呈與醫藥上可接受之陰離子形成的質子化形式(即就伯胺而言呈-NH3 +Y-形式，其中Y-為醫藥上可接受之陰離子)。
如在本發明中使用的術語“醯胺基團”是指包含連接至氮的羰基的官能團。“羰基”是指包含以雙鍵鍵合至氧原子的碳原子的官能團，其通過(C=O)來表示。
術語“烷烴”是指以單鍵鍵合的飽和烴。烷烴可以是直鏈或支鏈的。“環烷烴”是以單鍵鍵合的飽和烴環。
如在本發明中使用的術語“(C1-C10)烷基”是指飽和的直鏈或支鏈或環狀的基本上由1至10個碳原子和相應數目的氫原子構成的烴。直鏈或支鏈的基團典型地具有1至10個碳或更典型地具有1至5個碳。示例性(C1-C10)烷基包括甲基(通過-CH3來表示)、乙基(通過-CH2-CH3來表示)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。考慮到本發明益處，其它(C1-C-10)烷基對於本領域技術人員將是顯而易見的。
如在本發明中使用的術語“(C2-C9)雜烷基”是指飽和的直鏈或支鏈或環狀的基本上由2至10個原子構成的烴，其中所述原子中的2至9個為碳且剩餘的原子選自氮、硫和氧。考慮到本發明益處，示例性(C2-C9)雜烷基對於本領域技術人員將是顯而易見的。
如在本發明中使用的術語“(C3-C10)環烷基”是指非芳族的飽和的烴基，其形成至少一個基本上由3至10個碳原子和相應數目的氫原子構成的環。(C3-C10)環烷基可以是單環或多環的。除共價鍵取代外，多環環烷基的各個環可具有不同的連接性例如稠合、橋連、螺環等。示例性(C3-C10)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片烷基、二環辛基、八氫並環戊二烯基、螺癸基、取代有環丁基的環丙基、取代有環戊基的環丁基、取代有環丙基的環己基等。考慮到本發明益處，其它(C3-C10)環烷基對於本領域技術人員將是顯而易見的。
如在本發明中使用的術語“(C2-C9)雜環烷基”是指非芳族的具有形成至少一個環的3至10個原子的基團，其中環原子中的2至9個為碳且剩餘的環原子選自氮、硫和氧。(C2-C9)雜環烷基可以是單環或多環的。除共價鍵取代外，此類多環雜環烷基的各個環可具有不同的連接性例如稠合、橋連、螺環等。示例性(C2-C9)雜環烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丙烷基、亞甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、異
Figure 105122945-A0202-12-0106-120
唑烷基、1,3-
Figure 105122945-A0202-12-0106-121
唑烷-3-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、六氫吡啶基、硫嗎福啉基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎福啉基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜
Figure 105122945-A0202-12-0106-122
基、六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0106-123
基、六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0106-124
-2-酮基、六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0106-125
-3-酮基、色滿基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0106-126
基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬基、7-氮雜二環[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基等。(C2-C9)雜環烷基典型地經由碳原子或氮原子而連接至主體結構。考慮到本發明益處，其它(C2-C9)雜環烷基對於本領域技術人員將是顯而易見的。
術語“脂族基團”或“脂族”是指由碳和氫構成的非芳族的基團且可視情況包括一個或多個雙鍵和/或三鍵。換言之，脂族基團是由碳和氫構成的不含有任何芳族官能性的任何基團。脂族基團可以是直鏈、支鏈或環狀的且典型地含有約1至約24個碳原子。
術語“芳基基團”可與“芳基”、“芳基環”、“芳族”、“芳族基團”和“芳族環”互換使用。芳基包括典型地具有6至14個環碳原子的碳環芳族基團。芳基也包括典型地具有5至14個環原子的雜芳基，在所述環原子中有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。
如在本發明中使用的術語“(C6-C14)芳基”是指具有形成至少一個環的6至14個碳原子的芳族官能團。
如在本發明中使用的術語“(C2-C9)雜芳基”是指具有形成至少一個環的5至10個原子的芳族官能團，其中環原子中的2至9個為碳且剩餘的環原子選自氮、硫和氧。(C2-C9)雜芳基可以是單環或多環的。除共價鍵取代外，此類多環雜芳基的各個環可具有不同的連接性例如稠合等。示例性(C2-C9)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、
Figure 105122945-A0202-12-0107-127
唑基、異
Figure 105122945-A0202-12-0107-128
唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 105122945-A0202-12-0107-129
基、嗒
Figure 105122945-A0202-12-0107-130
基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]氮茚基、苯並[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯並
Figure 105122945-A0202-12-0107-131
唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並異
Figure 105122945-A0202-12-0107-132
唑基、苯並咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯並
Figure 105122945-A0202-12-0107-133
基等。(C2-C9)雜芳基典型地經由碳原子而連接至主體結構，然而本領域技術人員將認識到某些其它原子例如雜環原子什麼時候可連接至主體結構。考慮到本發明益處，其它(C2-C9)雜芳基對於本領域技術人員將是顯而易見的。
術語“炔基”是指含有以三鍵鍵合的碳的官能團，其通過(C2-C10)炔基-來表示。
如在本發明中使用的術語“烷基胺”是指含有伯、仲或叔胺基團以代替一個氫原子的(C1-C10)烷基，其通過(C1-C10)烷基胺和((C1-C10)烷基)2胺來表示。
術語“炔基胺”是指含有以三鍵鍵合的碳和胺基團的(C2-C10)基團，其通過(C2-C10)炔基胺來表示。
術語“烷氧基”是指連接至氧的(C1-C10)烷基，其通過(C1-C10)烷 基-O-或(C1-C10)烷氧基-來表示。術語“烷氧基烷基”是指連接至與另一個(C1-C10)烷基連接的氧的(C1-C10)烷基，其通過(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基-或(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-來表示。
術語“烷基酯”是指含有酯基團以代替一個氫原子的(C1-C10)烷基，其通過-O(O)C-(C1-C10)烷基來表示。
術語“烷基酸”是指含有羧酸基團以代替一個氫原子的(C1-C10)烷基，其通過(C1-C10)烷基-COOH來表示。
術語“脂族酸”是指非芳族的烴的酸，其通過(C1-C10)烷基-COOH和(C3-C10)環烷基-COOH來表示。
術語“二羰基”是指含有兩個或更多個相鄰的羰基的有機分子。通過C=O來表示的羰基可以是例如醛、酮和具有以雙鍵鍵合至碳原子的氧原子的其它基團。實例包括但不限於乙二醛、甲基乙二醛、二甲基乙二醛和3-脫氧葡糖醛酮。
術語“鹵代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或砹(At)離子。
術語“甲氧基”是指含有氧以代替一個氫原子的(C1)烷基，其通過-(O)CH3來表示。
術語“多元醇”是指含有多個羥基(-OH)的醇。
“取代”是指烷基、雜環基或芳基中的碳用一個或多個非碳取代基取代。非碳取代基選自氮、氧和硫。
“未取代”是指基團僅包含氫和碳。
3-10元環是指閉合的環；所述3-10元環可以是非環狀、芳族或雜環的。
術語“醫藥上可接受之陰離子”是指適於藥物用途的陰離子。醫藥上可接受之陰離子包括但不限於鹵素離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、硫酸根離子、硫酸氫根離子、氫氧根離子、硝酸根離子、過硫酸根離子、磷酸根離子、亞硫酸根離子、乙酸根離子、抗壞血酸根離子、苯甲酸根離子、枸櫞酸根離子、枸櫞酸二氫根離子、枸 櫞酸氫根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、牛膽酸根離子、甘膽酸根和膽酸根離子。
本發明化合物的所有醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構體、水合物和溶劑化物也都在本發明範圍內。
性質為鹼性的本發明化合物通常能夠與各種無機和/或有機酸形成很多種不同的鹽。儘管此類鹽就投予至動物和人類而言通常是醫藥上可接受的，但是在實際中經常需要最初將化合物從反應混合物中以非醫藥上可接受之鹽形式分離，然後通過用鹼性試劑處理將後者簡單地轉化回游離鹼化合物，然後將遊離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。鹼化合物的酸加成鹽可使用常規技術來容易地製備，例如通過用基本上等量的所選礦物或有機酸在水性溶劑介質或合適的有機溶劑諸如甲醇或乙醇中的溶液對鹼化合物進行處理。小心地蒸發溶劑後，得到所需固體鹽。
可用於製備醫藥上可接受之鹼化合物的酸加成鹽的酸為可形成無毒酸加成鹽即含有醫藥上可接受之陰離子的鹽的那些酸，所述鹽為諸如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽或酸式枸櫞酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽[即1,1’-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
性質為酸性例如含有COOH或四唑部分的本發明化合物通常能夠與各種無機和/或有機鹼形成很多種不同的鹽。儘管此類鹽就投予至動物和人類而言通常是醫藥上可接受的，但是在實際中經常需要最初將化合物從反應混合物中以非醫藥上可接受之鹽形式分離，然後通過用酸性試劑處理將後者簡單地轉化回游離酸化合物，然後將遊離酸轉化成醫藥上可接受之鹼加成鹽。這些鹼加成鹽可使用常規技術來容易地製備，例如通過用含有所需醫藥上可接受之陽離子的水溶液對相應的酸性化合物進行處理，然後優選在減壓下將所得溶 液蒸發至幹。可選擇地，其也可如下製備：將酸性化合物的低級烷醇溶液和所需鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後以與上述相同的方式將所得溶液蒸發至幹。在每種情況下，優選使用化學計算量的試劑，從而保證反應完全和所需固體鹽的最大產物收率。
可用於製備酸化合物的醫藥上可接受之鹼加成鹽的鹼為可形成無毒鹼加成鹽即含有醫藥上可接受之陽離子的鹽的那些鹼，所述陽離子為諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)、鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨根離子或其它水溶性胺加成鹽諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、低級烷醇銨根離子和其它此類有機胺鹼。
經同位素標記的化合物也在本發明範圍內。在本發明中使用的“經同位素標記的化合物”是指以下各自如在本發明中描述的包括其藥物鹽和前藥在內的本發明化合物，在所述化合物中一個或多個原子被原子質量或質量數與在自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子代替。可引入到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，其分別為諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
通過對本發明化合物進行同位素標記，所述化合物可用於藥物和/或受質組織分佈測定。經氚代(3H)和經碳-14(14C)標記的化合物由於其易於製備和檢測而是特別優選的。另外，用較重的同位素諸如氘(2H)進行的代替可由於較大的代謝穩定性例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求而實現某些治療益處且因此在一些情況下可以是優選的。經同位素標記的包括其藥物鹽和前藥在內的本發明化合物可通過在本領域中已知的任何手段來製備。
本發明化合物的立體異構體(例如順式和反式異構體)和所有光學異構體(例如R和S對映異構體)及此類異構體的外消旋混合物、非對映異構體混合物和其它混合物在本發明範圍內。
本發明化合物、鹽、前藥、水合物和溶劑化物可按包括烯醇和亞胺形式及酮和烯胺形式在內的幾種互變異構體形式和幾何異構體 及其混合物形式存在。互變異構體在溶液中以互變異構體組的混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構體佔優勢。即使可能描述的是一種互變異構體，所有互變異構體也都在本發明範圍內。
阻轉異構體也在本發明範圍內。阻轉異構體是指可被分離成轉動受限的異構體的化合物。
本發明還提供包含至少一種本發明化合物和至少一種醫藥上可接受之載體的醫藥組合物。醫藥上可接受之載體可以是在本領域中已知的任何此類載體，包括例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯，1985)中描述的那些載體。本發明化合物的醫藥組合物可通過在本領域中已知的常規手段來製備，例如將至少一種本發明化合物與醫藥上可接受之載體混合。
本發明醫藥組合物可用於動物或人類。因此，可將本發明化合物配製成用於口服、口腔、胃腸外(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、局部、直腸或鼻內投予的醫藥組合物或適於通過吸入或吹入來投予的形式。
也可根據本領域技術人員公知的方法將本發明化合物配製成用於持續遞送。此類製劑的實例可參見美國專利3,119,742、3,492,397、3,538,214、4,060,598和4,173,626。
對於口服投予，醫藥組合物可呈例如通過常規手段用一種或多種醫藥上可接受之賦形劑製備的片劑或膠囊劑形式，所述賦形劑為諸如粘合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或矽膠)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)；和/或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可通過在本領域中公知的方法來包衣。用於口服投予的液體製劑可呈例如溶液劑、糖漿劑或混懸劑形式，或其可按在使用前用水或其它合適的媒介物複溶的乾燥產品形式來提供。此類液體製劑可通過常規手段用一種或多種醫藥 上可接受之添加劑製備，所述添加劑為諸如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒介物(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和/或防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對於口腔投予，組合物可呈以常規方式配製的片劑或錠劑形式。
可將本發明化合物配製成用於通過注射來胃腸外投予，包括使用常規插管技術或輸注。用於注射的製劑可按例如在安剖或多劑量容器中的添加有防腐劑的單位劑量形式來提供。組合物可呈如在油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液劑或乳劑那樣的形式且可含有本領域技術人員公認的配製劑諸如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。可選擇地，活性成分可呈在使用前用合適的媒介物例如無菌的不含熱原的水複溶的粉末形式。
對於局部投予，可將本發明化合物配製成軟膏劑或乳膏劑。
也可將本發明化合物配製在直腸組合物諸如栓劑或保留灌腸劑中，其例如含有常規栓劑基質諸如可可脂或其它甘油酯。
對於鼻內投予或通過吸入來投予，本發明化合物可從被患者擠壓或泵送的泵噴霧容器中以溶液或混懸液形式來常規遞送或從加壓容器或噴霧器中通過使用合適的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體以氣霧噴霧呈遞形式來常規遞送。在加壓氣霧劑的情況下，計量單位可通過提供閥門來確定以遞送所計量的量。加壓容器或噴霧器可含有本發明化合物的溶液或混懸液。可將用於在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(例如由明膠製備)配製成含有本發明化合物和合適的粉末基質諸如乳糖或澱粉的粉末混合物。
本發明化合物就口服、胃腸外或口腔投予于一般成人以治療或預防與CSF-1R相關的疾病狀態而推薦的計量為約0.1mg至約2000mg。在某些實施方案中，所推薦的劑量為約0.1mg至約200mg活性成分/單位劑量。不考慮所推薦的劑量的大小，化合物可按例如 1至4次/天來投予。
用於在一般成人中治療或預防上述病症的氣霧製劑被優選安排成使所計量的每劑或“每噴”氣霧含有約20mg至約10,000mg優選約20mg至約1000mg本發明化合物。氣霧的總每天劑量的範圍將為約100mg至約100mg。在某些實施方案中，氣霧的總每天劑量的範圍通常將為約100mg至約10mg。可每天投予幾次例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。
用於在一般成人中治療或預防上述病症的氣霧組合製劑被優選安排成使所計量的每劑或“每噴”氣霧含有約0.01mg至約1000mg包含本發明化合物的組合。在某些實施方案中，所計量的每劑或“每噴”氣霧含有約0.01mg至約100mg包含本發明化合物的組合。在某些實施方案中，所計量的每劑或“每噴”氣霧含有約1mg至約10mg包含本發明化合物的組合。可每天投予幾次例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。
包含至少一種本發明化合物的前藥的醫藥組合物和包括投予至少一種本發明化合物的前藥的治療或預防方法也在本發明範圍內。
合適的式(I)和式(II)CSF-1R抑制劑的非限制性實例提供在以下實例中。應該理解的是，以下實例所提供的式(I)和式(II)抑制劑所具有的結構中的任何或所有胺可呈遊離胺形式或呈與醫藥上可接受之陰離子在一起的質子化形式。優選的醫藥上可接受之陰離子包括但不限於鹵素離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、硫酸根離子、硫酸氫根離子、氫氧根離子、硝酸根離子、過硫酸根離子、磷酸根離子、亞硫酸根離子、乙酸根離子、抗壞血酸根離子、苯甲酸根離子、枸櫞酸根離子、枸櫞酸二氫根離子、枸機酸氫根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、牛膽酸根離子、甘膽酸根和膽酸根離子。最優選的醫藥上可接受之陰離子包括氯離子、碳酸根離子和碳酸氫根離子。還應該理解的是，任何或所有式(I)和式(II)CSF-1R抑制劑可以是外消旋體或外消旋體中的對映異構體。
圖1：用CSF-1和CSF-1R抑制劑處理的由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞(BMDM)的增殖抑制(組1)。
圖2：用CSF-1和CSF-1R抑制劑處理的由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞(BMDM)的增殖抑制(組2)。
圖3：用CSF-1和CSF-1R抑制劑處理的由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞(BMDM)的增殖抑制(組3)。
圖4：由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的吞噬活性。
圖5：原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性。
圖6：原代鼠類小膠質細胞在與DMSO或CSF-1R抑制劑及LPS一起孵育後的吞噬活性。
圖7：CSF-1R抑制劑和拉喹莫德對未經刺激的原代鼠類小膠質細胞的增殖的作用。
圖8：CSF-1R抑制劑和拉喹莫德對經CSF-1刺激的原代鼠類小膠質細胞的增殖的作用。
圖9：用GENZ-882706處置的由MOG誘導的NOD進行性EAE小鼠與用媒介物處置的由MOG誘導的NOD進行性EAE小鼠的比較。
圖10：抗炎性和炎性標誌物在來自由MOG誘導的NOD進行性EAE小鼠的脊髓中的基因表達。
圖11：用Genz-882706處置後脊髓中的炎性細胞激素產生。
圖12：用Genz-882706處置後脊髓中的調節性細胞激素產生。
圖13：用LPS刺激和用Genz-882706進行預防性處置後腦和脊髓中的小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞群落。
圖14：用LPS進行體內刺激和用Genz-882706進行預防性處置後腦中小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上活化標誌物的平均螢光強度(MFI)。
圖15：用LPS進行體內刺激和用Genz-882706進行預防性處置後 脊髓中小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上活化標誌物的平均螢光強度(MFI)。
圖16：用LPS刺激和用Genz-882706進行預防性處置後血液中的細胞群落。
圖17：用Genz-882706(100mg/kg或25mg/kg，上方)和抑制劑A(150mg/kg，下方)進行的治療性處置。
圖18：對用GENZ-882706處置的、用媒介物處置的和未經處置的由MOG誘導的NOD進行性EAE小鼠的脊髓切片進行的組織病理學評分。
圖19：用LPS刺激和用RA10651967進行預防性處置後腦中的小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞群落。
圖20：用LPS刺激和用RA10651967進行預防性處置後腦中小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上活化標誌物的平均螢光強度(MFI)。
圖21：用LPS刺激和用RA10651967進行預防性處置後血液中的細胞群落。
實例1：合成方法
本發明具體實施方案參照以下提供的製備和方案來描述；應該理解的是，此類實施方案僅用於舉例且僅說明瞭可代表本發明要義的實施的很多種可能的具體實施方案中的一小部分。考慮到本發明益處，對製備、方案和實例進行的各種變化和調整對於本領域技術人員將是顯而易見的。
Figure 105122945-A0202-12-0115-230
Figure 105122945-A0202-12-0116-231
Figure 105122945-A0202-12-0117-232
以下實例提供了根據以上方案來合成的式(I)和式(XIII)化合物。
實例1-1：合成4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯(dioxin)-6-基(yl))甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-1-1：製備4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺
向3-羥基-4-碘苯甲醯胺(1.90g,7.23mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的攪拌的溶液中加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.80g,7.86mmol)和碳酸鉀(2.00g,14.47mmol)。將混合物在室溫攪拌。1h後，混合物用鹽水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到1.60g(55%)4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺，其為黃色固體。
實例1-1-2：製備3-(2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺
在0℃向4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺(1.60g,3.89mmol)在甲醇(25mL)中的攪拌的溶液中緩慢加入硼氫化鈉(0.158g,4.18mmol)。將所得混合物在0℃攪拌。1h後，混合物用 鹽水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到1.50g(94%)3-(2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺，其為黃色固體。
實例1-1-3：製備2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺
向3-(2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺(0.78g,1.88mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中的攪拌的溶液中加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，0.23g,5.75mmol)和碘化亞銅(I)(0.36g,1.88mmol)。將所得混合物加熱至80℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且過濾通過矽藻土。將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠，1-2%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.41g(76%)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺，其為白色固體。
實例1-1-4：製備(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
向2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺(0.43g,1.51mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氫呋喃複合物(30mL,30mmol)。將所得混合物加熱至回流。16h後，將混合物冷卻至室溫且通過緩慢加入甲醇(20mL)來淬滅。將混合物在室溫攪拌。2h後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠，10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.32g(75%)(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺，其為黃色固體。
實例1-1-5：製備4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺
向(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(0.25g,0.92mmol)在乙腈(25mL)中的攪拌的溶液中加入2-氟-4-碘-1-硝基苯(0.27g,1.01mmol)和碳酸鉀(0.26mg,1.85mmol)。將所得混合物加熱至回流。1h後，將混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃 縮。對粗產物進行層析純化(矽膠，10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.24g(50%)4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，其為黃色固體。
實例1-1-6：製備4-碘-N 1 -((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
向4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(0.26g,0.51mmol)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的攪拌的混懸液中加入鐵粉(0.14g,2.52mmol)和氯化銨(0.13g,2.52mmol)。將所得混合物加熱至回流。1h後，將混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(中性氧化鋁，5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.23g(91%)4-碘-N1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，其為黃色固體。
實例1-1-7：製備5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
向4-碘-N1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.22g,0.42mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的攪拌的溶液中加入原甲酸三乙酯(0.46g,3.09mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.038g,0.22mmol)。將混合物在室溫攪拌。1h後，混合物用水(150mL)稀釋且所得析出物通過過濾來分離。對粗產物進行層析純化(中性氧化鋁，2%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.20g(93%)5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑，其為黃色固體。
實例1-1-8：製備4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑(0.17g,0.34mmol)在四氫呋喃(3mL) 中的攪拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.057g,0.68mmol)、碘化亞銅(I)(0.026g,0.14mmol)、六氫吡啶(0.15g,1.70mmoL)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.048g,0.068mmol)。將混合物在微波反應器中加熱至60℃。30min後，將混合物冷卻至室溫且過濾。對粗產物進行層析純化(製備性HPLC)，得到0.029g(19%)4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其為黃色固體：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),6.97-6.93(m,3H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.73(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),5.26(s,2H),5.07-5.05(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.84(s,3H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)=454。
實例1-2：合成4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-2-1：製備5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(0.51g,1.87mmol，實例1-1-4)在乙腈(10mL)中的攪拌的溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(0.64g,2.25mmol)和二異丙基乙基胺(0.60g,4.68mmol)。將所得亮黃色混合物加熱至回流。5h後，將混合物冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，0-33%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.81g(84%)5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其為黃色固體。
實例1-2-2：製備5-碘-N 2 -((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.81g,1.57mmol)在乙酸(15mL)中的攪拌的溶液中加入鐵粉(0.61g,10.96mmol)。將混合物加熱至100℃且當混合物溫熱時，初始亮黃色逐漸變深至灰棕色。45min後，將灰棕色混懸液冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將所得混懸液在額外的乙酸乙酯(30mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用鹽水(1×25mL)和1N氫氧化鈉溶液(3×25mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.77g(100%)5-碘-N2-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其為棕色固體。
實例1-2-3：製備6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(0.77mg,1.57mmol)在乙醇(15mL)中的攪拌的混懸液中加入原甲酸三乙酯(0.70g,4.70mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.014g,0.078mmol)。將混合物加熱至回流。30min後，將棕色溶液冷卻至室溫。混合物用水(40mL)稀釋且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，1-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.54g(70%)6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為褐色固體。
實例1-2-4：製備4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.10g,0.20mmol)在六氫吡啶(3.5mL)中的攪拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.021g,0.24mmol)、碘化亞銅(I)(0.008g,0.040mmol)和二(三苯基膦)二氯化 鈀(II)(0.014g,0.020mmol)。將混合物在微波反應器中加熱至100℃。30min後，反應混合物用5N氫氧化銨溶液(30mL)稀釋且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，1-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.060g(66%)4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.34-7.30(m,2H),6.96-6.92(m,3H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.36(s,2H),5.04(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.99(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.77(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=455。
實例1-2-5：對4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行對掌性分離
對外消旋的4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行SFC製備性純化(21.2×250mm LUX-3柱，50%甲醇/0.2%二乙胺改性劑，45g/min流速，100巴壓力，樣品濃度20mg/mL)，得到單獨的對映異構體(未指定絕對構型)。
實例1-3：合成3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0122-134
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.19g,0.38mmol，實例1-2-3)在二甲基亞碸(3.5mL)中的攪拌的溶液中加入1-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0122-135
(0.046g,0.46mmol)、L-脯氨酸(0.011g,0.091mmol)、碳酸鉀(0.18g,1.33mmol)和碘化亞銅(I)(0.009g,0.047mmol)。將所得淺黃色混懸液加熱至150℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且用3N氫氧化銨溶液 (15mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併的有機相用水(2×15mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，1-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.048g(27%)3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0123-136
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.79-7.00(m,5H),5.33(s,2H),5.03(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.99(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.19-3.33(m,4H),2.57-2.70(m,4H),2.38(s,3H)ppm；(M+1)=472。
實例1-4：合成3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.15g,0.30mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.3mL)中的攪拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.076g,0.36mmol)、碳酸銫(0.30g,0.91mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.035g,0.030mmol)。將所得混合物加熱至100℃。7h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾通過矽藻土且將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，90%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到米色油狀物，其在靜置時結晶。米色固體用乙腈和水處理且所得析出物通過過濾來分離，得到0.050g(37%)3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.29-8.19(m,2H),7.97(d,J=0.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.02-6.93(m,3H),6.90(d,J=1.2Hz,2H),5.39(s,2H),5.12(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s, 3H)。
實例1-5：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-5-1：製備4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺
向3-羥基-4-碘苯甲醯胺(1.36g,5.16mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的攪拌的溶液中加入碳酸鉀(1.95g,14.08mmol)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.08g,4.69mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且用水(100mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合併的有機萃取物用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.89g(46%)4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺，其為褐色固體。
實例1-5-2：製備3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺
向4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺(0.89g,2.15mmol)在四氫呋喃(20mL)和水(5mL)中的攪拌的溶液中加入硼氫化鈉(0.16g,4.30mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。16h後，混合物用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.89g(100%)3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺，其為灰白色固體。
實例1-5-3：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺
向3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲醯胺(0.93g,2.24mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中的攪拌的溶液中加 入氫化鈉(60%分散液，0.27g,6.71mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15min，然後加入碘化亞銅(I)(0.43g,2.24mmol)。將混合物加熱至80℃。3h後，將混合物冷卻至室溫且用水(75mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，1-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.40g(63%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺，其為褐色固體。
實例1-5-4：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺(0.40g,1.40mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氫呋喃複合物(5.6mL,5.60mmol)。將混合物加熱至回流。2h後，將混合物冷卻至0℃。緩慢加入甲醇(5mL)以淬滅反應且將所得混合物加熱至回流。1h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(20mL)和1N鹽酸溶液(10mL)中。將所得混合物加熱至回流。2h後，將混合物冷卻至室溫且通過加入1N氫氧化鈉溶液將混合物的pH調節至~7。中性混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.38g(100%)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺，其為油狀物。
實例1-5-5：製備5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(0.38g,1.40mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌的溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(0.48g,1.67mmol)和二異丙基乙基胺(0.54g,4.19mmol)。將所得黃色混合物加熱至回流。4h後，將混合物冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併的有機相用鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物 進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，0-33%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.35g(48%)5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其為黃色固體。
實例1-5-6：製備5-碘-N 2 -((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.35g,0.67mmol)在乙酸(8mL)中的攪拌的混懸液中加入鐵粉(0.26g,4.71mmol)。將混合物加熱至100℃且當混合物溫熱時，初始亮黃色逐漸變深至灰棕色。45min後，將灰棕色混懸液冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將所得混懸液在額外的乙酸乙酯(25mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用鹽水(1×25mL)和1N氫氧化鈉溶液(3×25mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.30g(91%)5-碘-N2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其為橙色固體。
實例1-5-7：製備6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(0.300g,0.61mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌的混懸液中加入原甲酸三乙酯(0.27g,1.84mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.006g,0.031mmol)。將所得混合物加熱至回流。30min後，將棕色溶液冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，1-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.30g(98%)6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為褐色固體。
實例1-5-8：製備4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.22g,0.45mmol)在六氫吡啶(3.5mL)中的攪拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.047g,0.53mmol)、碘化亞銅(I)(0.017mg,0.089mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.031mg,0.044mmol)。將混合物在微波反應器中加熱至100℃。30min後，反應混合物用5N氫氧化銨溶液(30mL)稀釋且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，1-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.16g(79%)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(也已知為GENZ-882706和RA03546849)，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.87-6.96(m,2H),6.84(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.36(s,2H),5.07(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.80(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=456。
實例1-5-9：對4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行對掌性分離
對外消旋的4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行SFC製備性純化(21.2×250mm Chiralcel OJ柱，25%乙醇/0.2%二乙胺改性劑，75g/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-6：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0127-137
-1-基)-3H-咪唑並 [4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0128-138
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-5-7)和1-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0128-139
如在實例1-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.87-6.95(m,2H),6.84(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.07(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.14-3.30(m,4H),2.60-2.70(m,4H),2.38(s,3H)ppm；(M+1)=473。
實例1-7：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲腈
使用氮氣對6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.10g,0.20mmol，實例1-5-7)在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中的溶液進行脫氣。混合物用四(三苯基膦)鈀(0)(0.023g,0.019mmol)和氰化鋅(0.014g,0.12mmol)處理且在密封管中加熱至100℃。3小時後，將混合物冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯和水稀釋且將各相分離。水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，70%乙酸乙酯/己烷溶離)，然後所分離的物質用丙酮/己烷研磨，得到0.054g(68%)3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91-8.76(m,2H),8.71(d,J=1.8Hz,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.00(t,J=1.2Hz,1H),6.96-6.78(m,3H),5.44(s,2H),5.21(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.84(s,3H)。
實例1-8：合成6-(氮雜環丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.11g,0.22mmol，實例1-5-7)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的攪拌的溶液中加入乙酸鈀(II)(0.003mg,0.013mmol)和(R)-1-[(SP)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦(0.007g,0.012mmol)。所得黃色溶液用氮雜環丁烷(0.025g,0.44mmol)和固體第三丁醇鈉(0.042g,0.44mmol)處理。將混合物在密封管中加熱至100℃。20小時後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.043g(46%)6-(氮雜環丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.06(d,J=2.5Hz,1H),7.00-6.76(m,4H),5.30(s,2H),5.20(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.36(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.13(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.92-3.74(m,4H),3.32(s,3H),2.37-2.27(m,2H)ppm；(M+1)=430。
實例1-9：合成6-環丙基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.11g,0.21mmol，實例1-5-7)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.016g,0.021mmol)、碳酸銫(0.21g,0.66mmol)和環丙基硼酸(0.028g,0.33mmol)的混合物中加入1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.3mL)。將所得混合物在密封管中加熱至100℃。4小時後，加入額外份的所述催化劑和硼酸且將混合物攪拌。總計7h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾通過短矽膠和矽藻土墊且將殘留物 濃縮。對粗產物先後進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)和製備性HPLC(10-90%乙腈/(0.1%三氟乙酸在水中的溶液))，得到0.012g(10%)6-環丙基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(三氟乙酸鹽)，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,2.4Hz,2H),7.00-6.98(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),5.41(s,2H),5.21(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.83-0.75(m,2H)ppm；(M+1)=415。
實例1-10：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.23g,0.45mmol，實例1-5-7)在1,4-二噁烷(3mL)中的攪拌的溶液中加入嗎福啉(0.062g,0.70mmol)、[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)(0.012g,0.013mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(0.006g,0.013mmol)和第三丁醇鈉(62.38mg,629.64μmol)。將容器密封且將內容物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。然後將混合物加熱至110℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且用水(50mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.066g(32%)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),7.96(s,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),7.59(dd, J=8.6,2.5Hz,1H),6.93-6.82(m,3H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.34(s,2H),5.07(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.93-3.90(m,4H),3.20-3.14(m,4H)ppm；(M+1)=460。
實例1-11：合成6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.26g,0.52mmol，實例1-5-7)在甲醇(3.0mL)中的攪拌的溶液中加入碘化亞銅(I)(0.010g,0.052mmol)、1,10-菲咯啉(0.019g,0.10mmol)和碳酸銫(0.34g,1.05mmol)。將混合物在密封管中加熱至110℃。20h後，將混合物冷卻至室溫且用5N氫氧化銨溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋。將各相分離且水相用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.17g白色固體(污染有1,10-菲咯啉)。將物質溶解在二氯甲烷(30mL)中且用1N鹽酸溶液(2×30mL)洗滌。用1N氫氧化鈉溶液(~60mL)使合併的水相呈鹼性且所得乳狀白色混合物用乙醚(3×15mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到無色油狀物。將物質重新溶解在乙醚(15mL)中且用超聲波處理以引起析出。固體通過過濾來分離且乾燥，得到0.090g(43%)6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.61-7.58(m,2H),6.93-6.88(m,2H),6.84(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.07(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)ppm；(M+1)=405。
實例1-12：合成4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-12-1：製備(4-(苄基氧基)-3-羥基苄基)胺基甲酸第三丁酯
將3-羥基-4-苄基氧基苯甲醛(4.05g,16.86mmol)和胺基甲酸第三丁酯(3.02g,25.29mmol)在乙腈(100mL)中的攪拌的溶液冷卻至0℃同時加入三乙基甲矽烷(5.94g,50.57mmol)和三氟乙酸(3.88g,33.71mmol)。將所得黃色溶液在0℃攪拌15min，然後將混合物溫熱至室溫。3h後，加入額外份的胺基甲酸第三丁酯(1.00g)、三乙基甲矽烷(5.94g)和三氟乙酸(3.88g)且將混合物在室溫攪拌。20h後，將混合物濃縮且殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)稀釋。混合物用乙醚(3×75mL)萃取。合併的有機相用1N氫氧化鈉溶液(2×50mL)、1N鹽酸溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,120g矽膠金柱，0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到白色固體。該物質用庚烷研磨，得到2.25g(41%)4-(苄基氧基)-3-羥基苄基胺基甲酸第三丁酯，其為白色固體。
實例1-12-2：製備(4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)苄基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(苄基氧基)-3-羥基苄基胺基甲酸第三丁酯(1.25g,3.79mmol)在乙腈(40mL)中的攪拌的溶液中加入碳酸銫(1.86g,5.69mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(0.97g,3.79mmol)。2h後，混合物用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，10-30%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到1.35g(72%)4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯，其為白色固體。
實例1-12-3：製備(4-羥基-3-((1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯(1.35g,2.75mmol)在四氫呋喃(30mL)中的攪拌的溶液中加入10%鈀/炭(濕的)(0.89g,0.84mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。最後一次抽空後，通過氣囊將氣氛替換為氫氣。將反應混合物在室溫攪拌。1h後，將容器抽空且將氣氛替換為氮氣。將混合物在四氫呋喃(50mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用甲醇(10mL)稀釋且黃色溶液用硼氫化鈉(0.13g,3.43mmol)處理(注意到氣體放出和輕度放熱)。90min後，混合物用水(2mL)處理且濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(75mL)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(75mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.18g(>100%)4-羥基-3-((1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯，其為無色油狀物。
實例1-12-4：製備((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
歷時3min向4-羥基-3-((1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯(1.11g,2.75mmol)和三苯基膦(0.98g,3.71mmol)在四氫呋喃(30mL)中的攪拌的溶液中加入偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(0.90g,3.71mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。將所得黃色溶液加熱至回流。3h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(75mL)稀釋。有機相用水(2×50mL)、1N鹽酸溶液(50mL)、1N氫氧化鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠金柱，10-25%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.50g(47%)((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，其為白色固體。
實例1-12-5：製備(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
向((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己 烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g,1.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入三氟乙酸(5.0mL,64.64mmol)。30min後，將溶液濃縮且將殘留物溶解在5N氫氧化銨溶液(20mL)中。鹼性混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.36g(97%)(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺，其為無色油狀物。
實例1-12-6：製備4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺如在實例1-5-5至實例1-5-8中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.46(d,J=1.9Hz,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.29-7.24(m,2H),6.96-6.80(m,5H),5.36(s,2H),4.57(d,J=8.0Hz,1H),4.08(dq,J=8.0,6.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.53(s,6H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)ppm；(M+1)=469。
實例1-13：合成6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-13-1：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮如在實例1-12-2至實例1-12-5中所述那樣分四步製備。
實例1-13-2：製備6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-5-5至實例1-5-7中所述那樣分三步製備。
實例1-13-3：製備6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：(~55：45反式/順式)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23-8.20(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.57-7.53(m,1H),6.93-6.72(m,4H),5.35(s,2H),5.12(d,J=2.6Hz,1H，順式異構體)，4.60(d,J=8.0Hz,1H，反式異構體)，4.51-4.43(m,1H，順式異構體)，4.13-4.04(m,1H，反式異構體)，3.99-3.88(m,9H),1.17(d,J=6.3Hz,3H，反式異構體)，1.12(d,J=6.6Hz,3H，順式異構體)ppm；(M+1)=419。
實例1-14：合成4-(3-((2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-14-1：製備3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙氧基)-4-氟苯甲腈
歷時3min向4-氟-3-羥基苯甲腈(5.00g,36.47mmol)和碳酸鉀(10.08g,72.93mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)混懸液中逐滴加入2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮(9.77g,36.47mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液。15min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。90min後，將混合物重新冷卻至0℃同時加入水以引起析出。固體通過過濾來分離，先後用水和己烷洗滌且乾燥，得到11.80g(97%)3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙氧基)-4-氟苯甲腈，其為米色固體。
實例1-14-2：製備3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙氧基)-4-氟苯甲腈
將甲醇(80mL)冷卻至0℃同時緩慢加入硼氫化鈉(2.45g,64.76mmol)。加完後，將混合物在0℃攪拌15min，然後緩慢加入3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙氧基)-4-氟苯甲腈(7.00g,21.60mmol)。在添加要結束時形成析出物，因此加入額外份的甲醇 (70mL)。將所得混懸液溫熱至室溫。1h後，將混合物重新冷卻至0℃，然後加入0.1N鹽酸溶液(20mL)。使用二氯甲烷對混合物進行萃取且將合併的有機相濃縮。粗固體用二氯甲烷研磨，過濾，然後用己烷洗滌。第二次用二氯甲烷研磨/用己烷洗滌，得到5.90g(84%)3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙氧基)-4-氟苯甲腈，其為灰白色固體。
實例1-14-3：製備2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈
將碳酸鉀(6.25g,45.22mmol)和3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙氧基)-4-氟苯甲腈(5.90g,18.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中的攪拌的混懸液加熱至80℃。24h後，將混合物冷卻至室溫同時加入水和乙酸乙酯。將各相分離且水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗物質用甲醇研磨且過濾，得到2.75g白色固體。將濾液濃縮且對殘留物進行純化(CombiFlash，矽膠柱，10-20%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到額外的0.73g白色固體。得到總計3.48g(63%)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈。
實例1-14-4：製備(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
經由注射器向2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈(3.48g,11.37mmol)在四氫呋喃(60mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入2.4M氫化鋰鋁在乙醚中的溶液(9.5mL,22.80mmol)。將混合物在0℃攪拌。30min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。4小時後，將混合物重新冷卻至0℃且用Et2O稀釋。混合物通過緩慢加入水(0.87mL)、1N氫氧化鈉溶液(0.87mL)和水(2.6mL)來淬滅。將混合物在0℃攪拌1小時。將所得白色混懸液過濾通過矽藻土且濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，得到3.53g(93%)(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6- 基)甲胺，其為無色油狀物且在靜置時結晶。
實例1-14-5：製備4-(3-((2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-5至實例1-5-8中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.58(s,2H),8.48(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,2H),7.10-6.81(m,3H),5.42(q,J=2.6Hz,3H),4.44(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.01(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),3.61-3.31(m,1H),1.65(s,4H)ppm；(M+1)=493。
實例1-15：合成2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲基)乙醯胺
實例1-15-1：製備6-(羥基甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈
標題化合物由6-甲醯基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈如在實例1-14-2中所述那樣製備。
實例1-15-2：製備6-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈
向6-(羥基甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈(1.16g,6.06mmol)在甲苯(17mL)中的攪拌的溶液中加入2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(1.46g,6.06mmol)。將混合物在室溫攪拌。10min後，將6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(1.00g,5.05mmol)加到混合物中且將所得混合物加熱至90℃。6h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，80%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.82g(44%)6-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈，其為灰白色泡沫狀物。
實例1-15-3：製備6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈
標題化合物由6-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備。
實例1-15-4：(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲胺
標題化合物由6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲腈如在實例1-14-4中所述那樣製備。
實例1-15-5：製備2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲基)乙醯胺
向(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲胺(0.030g,0.079mmol)在二氯甲烷(2mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中先後加入三乙胺(0.022mL,0.]5mmol)和三氟乙酸酐(0.007mL,0.079mmol)。將混合物在0℃攪拌。15min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。1h後，混合物用二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。將各相分離且水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.038g(8%)2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲基)乙醯胺，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1H),8.63(d,J=1.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.30-8.17(m,2H),7.96(s,1H),7.00-6.77(m,3H),5.36(s,2H), 4.38-4.20(m,2H),3.94(dd,J=11.6,6.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.45(d，J=5.2Hz,2H)ppm；(M+1)=473。
實例1-16：合成6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-5-7)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.95-6.76(m,4H),5.31(s,2H),5.07(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.22-4.15(m,2H),4.02(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.79-3.73(m,2H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=460。
實例1-17：合成2-甲基-4-(3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-羥基-4-碘苯甲醯胺、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-1至實例1-5-8中所述那樣分8步製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J=0.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.90-6.78(m,3H),5.35(s,2H),5.14(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.4,8.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.53(s,6H)；(M+H)=429。
實例1-18：合成4-(3-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-18-1：製備4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側 氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羥基苯甲酸甲酯(3.37g,13.05mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的攪拌的溶液中加入碳酸鉀(2.71g,19.57mmol)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.00g,13.05mmol)。將反應混合物在室溫攪拌。16h後，混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到3.81g(72%)4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯，其為白色固體。
實例1-18-2：製備4-(苄基氧基)-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯如在實例1-14-2中所述那樣製備。
實例1-18-3：製備4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(3.53g,8.62mmol)的攪拌的溶液中加入10%鈀/炭(0.92g,0.86mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。最後一次抽空後，通過氣囊將氣氛替換為氫氣。將反應混合物加熱至65℃。16h後，將混合物冷卻至室溫，將容器抽空且將氣氛替換為氮氣。將混合物過濾通過矽藻土且將濾液濃縮，得到2.39g(87%)4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯，其為白色固體。
實例1-18-4：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯
標題化合物由4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯如在實例1-12-4中所述那樣製備。
實例1-18-5：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4] 二氧雜環己烯-6-羧酸
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(1.69g,5.61mmol)在1：4水/甲醇(25mL)中的攪拌的溶液中加入氫氧化鋰(1.41g,56.10mmol)。將反應混合物在室溫攪拌。16h後，將混合物濃縮且將殘留物溶解在水中。用濃鹽酸溶液將pH調節至~5，這導致析出物的形成。將混合物過濾且濾餅用水洗滌且乾燥，得到1.56g(97%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸，其為白色固體。
實例1-18-6：製備N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸(1.56g,5.43mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中的攪拌的溶液中加入1-[二(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(4.26g,10.86mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.08g,10.86mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.86mL,21.70mmol)。將混合物在室溫攪拌。5min後，混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機相用水(3×40mL)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.51g(84%)N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺所需物質，其為無色半固體。
實例1-18-7：製備1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮
向N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧醯胺(1.51g,4.57mmol)在四氫呋喃(40mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入3.0M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液(3.0mL,9.00mmol)。將混合物在0℃攪拌。30min後，混合物用水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將各相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.16g(87%)1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮，其為白色固體。
實例1-18-8：製備(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮肟
向1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮(1.16g,4.07mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌的溶液中加入乙酸鈉(1.67g,20.33mmol)和鹽酸羥胺(0.30g,4.97mmol)。將混合物加熱至60℃。2h後，將溶液冷卻至室溫且濃縮。殘留物用水稀釋，這導致析出物的形成。固體通過過濾來分離且將濾餅乾燥，得到1.16g(95%)(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮肟，其為白色固體。
實例1-18-9：製備1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-胺
向(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮肟(1.16g,3.86mmol)在冰乙酸(20mL)中的攪拌的溶液中加入鋅粉(3.03g,46.4mmol)。將反應混合物加熱至40℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯和水稀釋。將各相分離(棄去有機相)且水相用1N氫氧化鈉溶液中和。中性水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.29g(26%)1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-胺，其為棕色油狀物。
實例1-18-10：製備4-(3-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-5至實例1-5-8中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.96-6.83(m,3H), 6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.97(q,J=7.1Hz,1H),5.08(dt,J=8.8,2.0Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.03(ddd,J=11.6,8.8,0.9Hz,1H),3.95(s,3H),1.96(d,J=7.1Hz,3H),1.53(s,6H),1.33-1.17(m,2H),0.92-0.84(m,1H)；(M+H)=470。
實例1-19：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-19-1：製備2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
標題化合物由5-(胺基甲基)-2-(苄基氧基)苯酚和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-2-1至實例1-2-3中所述那樣分三步製備。
實例1-19-2：製備2-(2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
標題化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮如在實例1-1-1中所述那樣製備。
實例1-19-3：製備2-(4-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇
向2-(2-(苄基氧基)-5-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.45g,0.70mmol)在四氫呋喃(15mL)中的攪拌的溶液中逐滴加入2.0M氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(0.44mL,0.88mmol)。25min後，混合物用乙醚(50mL)稀釋且通過加入5滴水和3滴50%氫氧化鈉溶液來淬滅。將混合物在室溫攪拌15min，然後用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.37g(>100%)2-(4-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇，其為橙色油狀物。
實例1-19-4：製備3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向2-(4-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧 基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇(0.32g,0.62mmol)在乙酸(5mL)中的攪拌的溶液中加入37wt.%鹽酸溶液(5mL)。將所得混合物加熱至70℃。20min後，將混合物冷卻至室溫且用水稀釋。通過加入2N氫氧化鈉溶液將混合物調節至pH~6，然後其用乙酸乙酯萃取。將有機相分離且用水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗混合物，其含有標題化合物和未環化的中間體。將粗混合物溶解在1,4-二噁烷(25mL)中且用與樹脂結合的三苯基膦(0.43g,1.30mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.85mmol)和四氯化碳(0.30mL,3.11mmol)處理。將混合物加熱至120℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且在二氯甲烷輔助下過濾。將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到部分純化的產物，對其進一步進行HPLC純化，得到0.006g(2%)3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為油狀物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=4.8,1.3Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.98-6.82(m,3H),6.52(t,J=73.6Hz,1H),5.41(s,2H),5.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),3.98(dd,J=11.6,8.8Hz,1H)ppm；(M+1)=410。
實例1-20：合成6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-20-1：製備2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
標題化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-19-1)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備。
實例1-20-2：製備2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮
標題化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮如在實例1-1-1中所述那樣製備。
實例1-20-3：製備2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇
標題化合物由2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮如在實例1-5-2中所述那樣製備。
實例1-20-4：製備6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.14g,0.24mmol)在甲醇(4mL)中的攪拌的溶液中緩慢加入48%氫溴酸水溶液(8mL)。將反應混合物加熱至50℃。25min後，混合物用(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋。雙相混合物通過加入固體碳酸氫鈉來中和(所得pH~7-8)。將有機相分離。水相用氯仿萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.055g(47%)6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.9Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.47(s,1H),7.37-7.33(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.87(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.39(s,2H),5.35(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.35(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),4.00(dd,J=11.4, 8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.41(s,3H)ppm；(M+1)=486。
實例1-21：合成6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
實例1-21-1：製備5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚
向5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(1.00g,3.11mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(1.40g,6.23mmol)。16h後，將混合物在二氯甲烷和飽和偏亞硫酸鈉溶液之間分配。將各相分離且有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解在甲醇(20mL)中且加入1M氫氧化鈉溶液(1mL)。混合物立即變成黃色。30min後，將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。加入1M鹽酸溶液(2mL)且將各相分離。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.94g(98%)5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚，其為黃色液體。
實例1-21-2：製備2-(5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚如在實例1-18-1中所述那樣製備。
實例1-21-3：製備2-(5-溴-2-羥基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
向2-(5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.00g,2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將混合物在室溫攪拌。30min後，將反應混合物濃縮且將殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將各相分離且有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到0.68g(91%)2-(5-溴-2-羥基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其為淺黃色膠狀物。
實例1-21-4：製備5-(6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2- 基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物由2-(5-溴-2-羥基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮使用與在實例1-14-2(酮還原)和實例1-12-4(環化)中所述那些操作類似的操作分兩步製備。
實例1-21-5：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸
向5-(6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(100.0mg,310.4μmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基鋰在已烷中的溶液(0.19mL,0.47mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌。5min後，加入硼酸三異丙酯(0,22mL,0.93mmol)。將混合物緩慢溫熱至室溫。30min後，加入水且混合物用乙酸乙酯進一步稀釋。將兩相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-20%甲醇/乙酸乙酯溶離)，得到0.053g(60%)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸，其為白色固體。
實例1-21-6：製備6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醛
歷時3min向6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶(9.00g,43.13mmol)在N,N-二甲基甲醯膠(90mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中逐滴加入磷醯氯(20.06g,129.53mmol)。30min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。16h後，混合物通過緩慢加入飽和碳酸鈉溶液來淬滅。所得鹼性混合物用二氯甲烷(×3)萃取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘留物混懸在二氯甲烷和庚烷中且固體物質通過過濾來收集且乾燥，得到7.10g(73%)6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醛，其為黃色固體。
實例1-21-7：製備(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼
向6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(7.10g,31.6mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的攪拌的溶液中加入4-甲基苯磺醯肼(6.10g,31.6mmol)。 將所得混合物加熱至100℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘留物混懸在乙酸乙酯/己烷中且固體通過過濾來分離且乾燥，得到12.50g(99%)(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼，其為橙色固體。
實例1-21-8：製備6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,41二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸(0.050g,0.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(0.069mg,0.17mmol)和碳酸鉀(0.048g,0.34mmol)。將所得混合物加熱至100℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.028g(36%)6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶，其為米色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.43(d,J=2.2Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(ddd,J=8.7,6.4,2.5Hz,1H),6.90-6.75(m,4H),5.05(td,J=9.2,2.4Hz,1H),4.29(dt,J=11.5,2.8Hz,1H),4.10-3.92(m,6H)ppm；(M+1)=453。
實例1-22：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶
實例1-22-1：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇
向5-(6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.21g,0.66mmol，實例1-21-4)在四氫呋喃(3mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液(0.29mL,0.73mmol)。5min後，加入吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醛(0.097g,0.66mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液。30min後，混合物通過加入飽和氯化銨溶液來淬滅且將混合物溫熱至室溫。將混合物在水和乙酸 乙酯之間分配。將兩相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到0.068g(26%)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇，其為米色固體。
實例1-22-2：製備3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(0.065g,0.17mmol)在三氟乙酸(3mL)中的攪拌的溶液中加入三乙基甲矽烷(0.082mL,0.50mmol)。將混合物在室溫攪拌。30min後，將混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。加入額外的固體碳酸氫鈉直到混合物被中和。將各相分離且有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到0.047g(76%)3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶，其為無色粘性膠狀物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dt,J=7.0,1.1Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.36(dt,J=8.9,1.3Hz,1H),7.02(ddd,J=8.9,6.6,1.1Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.82-6.66(m,4H),5.07(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.07-3.96(m,3H),3.95(s,3H)ppm；(M+1)=374。
實例1-23：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0149-16
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-23-1：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
向5-(6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡 啶(0.13g,0.40mmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中加入2.7M正丁基鋰在己烷中的溶液(0.30ml,0.81mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌。15min後，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.094ml,1.21mmol)且將混合物在-78℃攪拌。30min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。30min後，混合物通過加入飽和氯化銨溶液(5mL)來淬滅。混合物用乙醚/乙酸乙酯(1：1,2×50mL)萃取且合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.10g(91%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛，其為油狀物。
實例1-23-2：製備3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0150-17
向7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0150-18
(7.30g,47.54mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(8.55g,47.54mmol)。將混合物在0℃攪拌。1h後，將混合物溫熱至室溫。30min後，混合物用水和乙酸乙酯稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage，矽膠柱，5-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到5.32g(48%)3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0150-19
，其為淺黃色固體。
實例1-23-3：製備(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0150-20
-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
向3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0150-21
(0.11g,0.46mmol)在四氫呋喃(3mL)中的攪拌的溶液中加入3M乙基溴化鎂在乙醚中的溶液(0.18mL,0.55mmol)。在加入時注意到中度放熱且將所得深色混懸液在室溫攪拌。15min後，經由套管將2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(0.10g,0.37mmol，實例1-23-1)在四氫呋喃(2mL)中的溶液加到反應混合物中。80min後，將混合物加熱至~50℃。15min後，將混合物冷卻至室溫且通過加入飽和氯化銨溶液(0.020mL)來淬滅。將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化 (Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.025g(16%)(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-22
-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇，其為油狀物。
實例1-23-4：製備7-氯-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-23
標題化合物由(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-24
-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備。
實例1-23-5：製備4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-25
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
將7-氯-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-26
(0.020g,0.049mmol)和碳酸銫(0.048g,0.15mmol)在乙腈(5mL)中的混懸液在氮氣下脫氣2min。混合物用二(乙腈)二氯化鈀(II)(0.002g,0.007mmol)、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(0.007g,0.015mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.041g,0.49mmol)處理。將混合物再次在氮氣下脫氣2min。然後將混合物在密封管中加熱至105℃。45min後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.011g(49%)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0151-27
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其為固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.57(s,1H),6.91-6.84(m,2H),6.84-6.76(m,2H),5.07(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.25(s,2H),4.03(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=456。
實例1-24：合成N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺
實例1-24-1：製備4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
向N-乙基-4-(羥基甲基)吡啶-2-羧醯胺(0.20g,1.11mmol)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌的溶液中加入亞硫醯氯(0.24mL,3.33mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。3h後，將混合物濃縮且將殘留物混懸在乙醚(20mL)/(1M鹽酸在乙醚中的溶液(1mL))中。1h後，將混合物濃縮，得到0.25g(96%)4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽，其為白色固體。
實例1-24-2：製備2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)吡啶
向5-(6-溴-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.29g,0.90mmol，實例1-21-4)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.10g,0.13mmol)、聯硼酸二頻哪醇酯(0.47g,1.82mmol)和乙酸鉀(0.29g,2.93mmol)。混合物用氮氣沖洗，將容器密封且將混合物加熱至100℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾通過短矽膠塞且將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-25%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.38g(>100%)2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)吡啶，其為白色固體(污染有硼酸頻哪醇酯)。
實例1-24-3：製備N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺
向4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(0.13g,0.53mmol)、第二代XPhos預催化劑(0.035g,0.044mmol)和磷酸鉀(0.39g,1.76mmol)的混合物中加入2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)吡啶(0.27g,0.44mmol)在四氫呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液。將容器密 封且將混合物加熱至80℃。17h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3mL)稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到不純的油狀物。該物質通過反相HPLC(10-90%乙腈/(0.1%三氟乙酸在水中的溶液))來進一步純化，得到0.025g(14%)N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺，其為粘性無色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.05(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.22(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.83-6.76(m,2H)6.69(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),5.08(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,2H),3.50(qd,J=7.3,5.9Hz,2H),1.26(t,J=7.3Hz,3H)ppm；(M+1)=406。
實例1-25：合成4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺
實例1-25-1：製備4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈
標題化合物由4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈和2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)吡啶(實例1-24-2)如在實例1-24-3中所述那樣製備。
實例1-25-2：製備4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺
向4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈(0.030g,0.083mmol)和(E/Z)-乙醛肟(0.050g,0.85mmol)在甲苯(3mL)中的攪拌的溶液中加入三(三苯基膦)氯化銠(I)(0.015g,0.016mmol)。將混合物加熱至100℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,4g 矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.024g(76%)4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧醯胺，其為白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.86(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.46(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),6.93-6.83(m,3H),6.77(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.22(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.38(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.16(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.86(s,3H)ppm；(M+1)=378。
實例1-26：合成4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
向4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈(0.050g,0.14mmol，實例1-25-1)在1,4-二噁烷(2mL)中的攪拌的溶液中加入三甲基矽醇鉀(0.040g,0.28mmol)。將所得混合物加熱至80℃。3h後，混合物用碘甲烷(0.18mL,0.35mmol)處理且將混合物在80℃攪拌。75min後，將混合物冷卻至室溫且用水稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。將合併的有機相濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,4g矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到粗油狀物。先後通過反相HPLC(水/乙腈10-90%溶離，15mL/min)和用1.0M氯化氫在乙醚中的溶液進行成鹽來進一步純化，得到0.028g(47%)4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺，其為淺黃色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96-8.66(m,1H),8.52(d,J=4.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.42(m,1H),6.87(m,3H),6.77(d,J=7.7Hz,1H),5.21(d,J=7.6Hz,1H),4.37(d,J=11.1Hz,1H),4.15(t,J=9.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),2.80(d,J=4.2Hz,3H)ppm；(M+1)=392。
實例1-27：合成2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶2,2,2-三氟乙 酸鹽
實例1-27-1：製備2-(2,5-二溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇
標題化合物由2,5-二溴苯酚和2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮如在實例1-1-1(烷基化)和實例1-1-2(酮還原)中所述那樣分兩步製備。
實例1-27-2：製備6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯
向2-(2,5-二溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(4.17g,9.48mmol)在經脫氣的甲苯(100mL)中的攪拌的溶液中加入碘化亞銅(I)(0.54g,2.84mmol)、碳酸銫(3.40g,10.42mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.52mL,4.74mmol)。將所得混合物加熱至回流。20h後，將額外份的碘化亞銅(I)和N,N’-二甲基乙二胺加到混合物中。48h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘留物在1M硫酸氫鉀溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。將各相分離且水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，0-10%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到1.57g(46%)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯，其為白色固體。
實例1-27-3：製備4,4,5,5-四甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
標題化合物由6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯如在實例1-24-2中所述那樣製備。
實例1-27-4：製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯
向2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1.26g,7.12mmol)在四氫呋喃(20mL)和水(15mL)中的攪拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.72g,7.84mmol)、第二代XPhos預催化劑(0.11g,0.14mmol)和磷酸鉀(4.63g,21.37mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)，然後將其在室溫攪拌。1h後，黃色溶 液用水(75mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，1-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到1.28g(83%)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯，其為白色固體。
實例1-27-5：製備(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.28g,5.89mmol)在四氫呋喃(40mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入氫化鋰鋁(0.23g,6.19mmol)(注意到氣體放出)。將所得混合物在0℃攪拌。30min後，反應混合物用水(0.25mL)、1N氫氧化鈉溶液(0.25mL)和水(0.75mL)處理。將所得混合物在室溫攪拌15min。然後混合物用硫酸鎂處理且在乙酸乙酯(100mL)輔助下過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，得到1.01g(91%)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇，其為無色油狀物。
實例1-27-6：製備4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽
向(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(0.19g,0.98mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入亞硫醯氯(0.50mL,6.85mmol)，這導致乳狀白色混懸液的形成。2.5h後，將混合物濃縮，得到0.25g(>100%)4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽，其為淺黃色固體。
實例1-27-7：製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由4,4,5,5-四甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(實例1-27-3)和4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(實例1-27-6)如在實例1-24-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.92(s, 1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.40-7.28(m,1H),7.01-6.91(m,2H),6.86(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),5.38(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),4.47(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.10(dd,J=11.6,7.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.92(s,3H)ppm；(M+1)=452。
實例1-28：合成5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
實例1-28-1：製備4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醛
標題化合物由3-羥基-4-碘苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-1-1中所述那樣製備。
實例1-28-2：製備2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
向4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醛(0.50g,1.26mmol)和2,2-二甲基丙-1,3-二醇(0.15g,1.38mmol)在甲苯(10mL)中的攪拌的溶液中加入Amberlyst-15(0.050g)。將所得混合物加熱至110℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且用鹽水(3×10mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到0.61g(99%)2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮，其為無色油狀物。
實例1-28-3：製備2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
標題化合物由2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-1-2中所述那樣製備。
實例1-28-4：製備5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(0.44g,0.91mmol)、[1,1’-聯萘]-2,2’-二醇 (0.060g,0.20mmol)和碳酸銫(0.65g,2.00mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌的混懸液中加入碘化亞銅(I)(0.040g,0.20mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)，然後將其加熱至110℃。12h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，25%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.16g(49%)5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶，其為白色固體。
實例1-28-5：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
向5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.16g,0.45mmol)在二氯甲烷(4mL)中的攪拌的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。3h後，混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液中和(pH=7~8)。將各相分離且有機相用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合併的有機相用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，25%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.12g(90%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛，其為淺黃色固體。
實例1-28-6：製備(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-(苯基胺基)丙烯腈
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(0.17g,0.62mmol)和3-(苯基胺基)丙腈(0.10g,0.69mmol)在二甲基亞碸中的攪拌的溶液中加入甲醇鈉(0.038g,0.69mmol)。將混合物加熱至95℃。1h後，將混合物冷卻至室溫且用水(20mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合併的有機相用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，50%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.10g(40%)(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-(苯基胺基)丙烯腈，其為黃色固體。
實例1-28-7：製備5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
向鹽酸胍(0.064g,0.67mmol)在乙醇(2mL)中的攪拌的溶液中加入第三丁醇鉀(0.081g,0.72mmol)。30min後，加入(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-(苯基胺基)丙烯腈(0.080g,0.20mmol)且將所得混合物加熱至70℃。48h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷(20mL)中且用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物通過製備性HPLC來純化，得到0.031g(39%)5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺，其為白色固體：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.66-7.62(m,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.76-6.72(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.69(s,2H),4.55(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.65(s,2H)ppm；(M+1)=366。
實例1-29：合成4-(3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-29-1：製備8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈
標題化合物由3,4-二氟-5-羥基苯甲腈和2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-3中所述那樣分三步製備。
實例1-29-2：製備((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈(0.40g,1.24mmol)在甲醇(20mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入一縮二碳酸二第三丁酯(0.54g,2.46mmol)、氯化鎳(II)六水合物(0.029g,0.12mmol)和硼氫化鈉(0.33g,8.66mmol)。將所得黑色 混合物溫熱至室溫。16h後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將各相分離且有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到0.50g(95%)((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，其為白色固體。
實例1-29-3：製備(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺鹽酸鹽
向((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g,1.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌的溶液中加入4N氯化氫在二噁烷中的溶液(20mL)。將反應混合物在室溫攪拌。2h後，將混合物濃縮，得到0.42g(99%)(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺鹽酸鹽。
實例1-29-4：製備3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺鹽酸鹽和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-5-5至實例1-5-7中所述那樣分三步製備。
實例1-29-5：製備4-(3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=1,8Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),6.94(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),6.83(t,J=1.7Hz,1H),5.45-5.41(m,3H),4.52(dd,J=11.8,2.5Hz, 1H),4.19(dd,J=11.8,7.8Hz,1H),1.47(s,6H)ppm；(M+1)=511。
實例1-30：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0161-28
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基六氫吡併如在實例1-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.55(d,J=2.6Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.05(dd,J=11.0,2.1Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),5.54(s,2H),5.46(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),4.55(dd,J=11.8,2.4Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.18-3.14(m,2H),2.92(s,3H)ppm；(M+1)=528。
實例1-31：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(六氫吡啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
標題化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-29-4)和3-乙炔基六氫吡啶如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.72-9.57(m,1H),9.39-9.16(m,2H),8.61(d,J=1.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.02(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.1Hz,1H),5.57-5.43(m,3H),4.55(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.21(dd,J=11.7,7.8Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.31-3.10(m,1H),3.09-2.89(m,1H),2.11-1.64(m,4H)ppm；(M+1)=537。
實例1-32：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-29-4)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1H),8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.34(d,J=1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),5.47(d,J=8.3Hz,3H),4.54(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),4.20(dd,J=11.8,8.0Hz,1H),3.90(s,3H)ppm；(M+1)=510。
實例1-33：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-33-1：製備2-溴-4,5-二氟-3-羥基苯甲腈
歷時3h向3,4-二氟-5-羥基苯甲腈(6.53g,42.10mmol)在乙酸(75mL)中的攪拌的溶液中加入溴(3.36g,21.05mmol)。加完後，混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將各相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，1%(7N氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到2-溴-4,5-二氟-3-羥基苯甲腈和2,6-二溴-3,4-二氟-5-羥基苯甲腈的3.52g混合物。該混合物不經進一步純化即用於下一步。
實例1-33-2：製備4,5-二氟-3-羥基-2-甲基苯甲腈
向2-溴-4,5-二氟-3-羥基苯甲腈和2,6-二溴-3,4-二氟-5-羥基苯甲腈(4.23g粗物質，~40%2-溴-4,5-二氟-3-羥基苯甲腈/~54%2,6-二溴-3,4-二氟-5-羥基苯甲腈)在四氫呋喃(100mL)中的攪拌的溶液中加入二(三甲基鋁)-1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷加合物(4.63g,11.08mmol)、二環己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-聯苯]-2-基]-膦(0.52g,1.08mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.50g,0.54mmol)。將混合物加熱回流。4h後，將混合物冷卻至0℃且通過加入1N鹽酸溶液來淬滅。混合物用二氯甲烷萃取且將各相分離。有機相用鹽水洗 滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘留物通過製備性HPLC來純化，得到1.40g(46%)4,5-二氟-3-羥基-2-甲基苯甲腈，其為白色固體。另外還得到0.68g(21%)3,4-二氟-5-羥基-2,6-二甲基苯甲腈，其為白色固體。
實例1-33-3：製備(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由4,5-二氟-3-羥基-2-甲基苯甲腈和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-4中所述那樣分四步製備。
實例1-33-4：製備3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-5-5至實例1-5-7中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(d,J=1.7Hz,1H),8.53-8.46(m,2H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),5.43(s,2H),5.30(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.53(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.23(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.12(s,3H)ppm；(M+1)=547。
實例1-34：合成6-環丙基-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-33-4)和環丙基硼酸如在實例1-9中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04-8.48(m,2H),8.45(s,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.81(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H), 6.79(d,J=11.4Hz,1H),5.55(s,2H),5.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.68-4.39(m,1H),4.27(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.25-2.10(m,4H),1.10-1.02(m,2H),0.88-0.78(m,2H)ppm；(M+1)=447。
實例1-35：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-33-4)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.31-8.27(m,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),6.66(dd,J=11.4,4.9Hz,1H),5.46(s,2H),5.28(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.55(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)=488。
實例1-36：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-33-4)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備：δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,2H),8.24(s,1H),7.99(d,J=0.8Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),6.90(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.68(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),5.45(s,2H),5.28(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.55(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.7,8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.22(s,3H)ppm；(M+1)=487。
實例1-37：合成3-((5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-37-1：製備5-溴-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈
標題化合物由2-溴-4,5-二氟-3-羥基苯甲腈(實例1-33-1)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-3中所述那樣分三步製備。
實例1-37-2：製備5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈
向5-溴-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈(0.79g,2.15mmol)在四氫呋喃(4mL)中的攪拌的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.050g,0.043mmol)。將混合物在室溫攪拌。5min後，加入0.5M環丙基溴化鋅在四氫呋喃中的溶液(20.1mL,10.05mmol)。將混合物在80℃在密封管中加熱。2h後，將混合物冷卻至室溫。混合物通過加入1N鹽酸溶液來淬滅。混合物用二氯甲烷萃取且將各相分離。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)，得到0.95g 5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈(~85%純度)，其為淺黃色固體。
實例1-37-3：製備(5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈如在實例1-14-4中所述那樣製備。
實例1-37-4：製備3-((5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-5-5至實例1-5-7中所述那樣分三步製備。
實例1-37-5：製備3-((5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((5-環丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56-8.52(m,1H),8.40(s,1H),8.29-8.10(m,3H),7.90(s,1H),7.81-7.67(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.41-6.30(m,1H),5.62-5.49(m,2H),5.25-5.16(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.12-3.97(m,1H),3.84-3.76(m,6H),1.63-1.53(m,1H),0.97-0.81(m,2H),0.79-0.60(m,2H)ppm；(M+1)=559。
實例1-38：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
實例1-38-1：(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由3,4-二氟-5-羥基-2,6-二甲基苯甲腈(實例1-32-2)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-4中所述那樣分四步製備。
實例1-38-2：製備4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2- 甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-5至實例1-5-8中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(br s,2H),8.52(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.28-8.16(m,2H),7.81(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.30(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.53(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.24(dd,J=11.7,8.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.67(s,6H)ppm；(M+1)=502。
實例1-39：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-39-1：製備(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由3,4-二氟-5-羥基苯甲腈和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-4中所述那樣分四步製備。
實例1-39-2：製備3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-5-5至實例1-5-7中所述那樣分三步製備。
實例1-39-3：製備4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.60(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),6.64-6.75(m,2H),5.34(s,2H),5.10(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.34(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),4.07(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),3.94(s,3H),1.75(bs, 2H)和1.53(s,6H)ppm；(M+1)=457。
實例1-40：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(六氫吡啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-39-2)和3-乙炔基六氫吡啶如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),6.63-6.73(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.7,8.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.21-3.19(m,1H),2.61-2.98(m,4H),2.08-2.04(m,1H),1.77-1.73(m,3H)和1.57-1.42(m,1H)ppm；(M+1)=500。
實例1-41：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-39-2)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),7.97(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.79(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.71-6.66(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.94-3.90(m,4H),3.21-3.13(m,4H)ppm；(M+1)=488。
實例1-42：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜 環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.19g,0.36mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的攪拌的混懸液中加入2-甲基咪唑(0.037g,0.45mmol)、氧化亞銅(I)(0.002g,0.018mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.013g,0.054mmol)、碳酸銫(0.16g,0.50mmol)和聚(乙二醇)(0.10g)。將容器密封且將內容物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。將紅棕色混懸液加熱至110℃。18h後，將混合物冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠金柱，0-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.095g不純的白色固體。進行第二次層析純化(CombiFlash,12g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.072g 3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(也稱為RA10813949)，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.23-8.16(m,2H),8.03(s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.08(d,J=12.5Hz,2H),6.85-6.71(m,3H),5.41(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.37(dd,J=11.8,2.4Hz,1H),4.09(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.95(s,3H)和2.38(s,3H)ppm；(M+1)=473。
實例1-43：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶
實例1-43-1：製備5-(6-溴-8-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物由5-溴-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-21-1至實例1-21-4中所述那樣分五步製備。
實例1-43-2：製備3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶
標題化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯 -2-基)-2-甲氧基吡啶和7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醛如在實例1-22-1至實例1-22-2中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24-8.18(m,1H),7.66-7.52(m,2H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),6.64-6.44(m,2H),5.09(d,J=8.3Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.08(m,3H),3.95(d,J=5.3Hz,3H)和3.85(s,3H)ppm；(M+1)=422。
實例1-44：合成6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(RA10848871)
實例1-44-1：製備(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸
標題化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(實例1-43-1)如在實例1-21-5中所述那樣製備。
實例1-44-2：製備6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(實例1-21-7)如在實例1-21-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=2.2Hz,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.68-6.60(m,2H),5.09(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.96(s,3H)；(M+1)=471。
實例1-45：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶和甲醇如在實例1-11中所述那樣在稍作調整的情況下製備。反應如下進行：在微波反應器中加熱至130℃且保持30min而不是常規加熱至110℃且保 持20h：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.7Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,2.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.63(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.70-6.61(m,2H),5.09(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.96(s,3H)和3.88(s,3H)ppm；(M+1)=423。
實例1-46：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物以來自實例1-44-3的副產物形式分離：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),8.47(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),6.67(dd,J=8.9,2.0Hz,2H),5.09(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.94(s,3H)ppm；(M+1)=393。
實例1-47：合成7-氯-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0171-29
(RA10872685)
實例1-47-1：製備8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
標題化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(實例1-43-1)如在實例1-23-1中所述那樣製備。
實例1-47-2：製備7-氯-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0171-30
標題化合物由8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0171-31
(實例1-23-2)如在實例1-23-3至實例1-24-4中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=2.4Hz,1H),8.21(dt,J=2.5,0.7Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),6.79(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),5.10(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.21(d,J=0.8Hz,2H),4.07(dd,J=11.7,8.7Hz,1H),3.95(s, 3H)ppm；(M+1)=427。
實例1-48：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]吡啶
實例1-48-1：製備(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼
標題化合物由6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醛如在實例1-21-7中所述那樣製備。
實例1-48-2：製備6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸(實例1-44-1)和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-48-3：製備3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.19(dd,J=9.4,0.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.62-6.53(m,3H),5.09(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.13-4.01(m,3H),3.96-3.92(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.34(s,3H)；(M+1)=477。
實例1-49：製備4-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
實例1-49-1：製備2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷
向8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲腈(0.13mg,0.41mmol，實例1-29-1)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.047g,0.41mmol)、聯硼酸二(新戊二醇酯)(0.19g,0.82mmol)、(1,5-環辛二烯)氯化銠(I)二聚體(0.010g,0.021mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.048g,0.082mmol)的經氮氣沖洗的混合物中加入甲苯(0.50mL)。將所得橙色溶液在100℃加熱。15h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3mL)和水(2mL)稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,4g用三乙胺滅活的矽膠柱，2-100%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.098g(58%)2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷，其為灰白色固體。
實例1-49-2：製備4-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
標題化合物由2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷和4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(實例1-27-6)如在實例1-24-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.03(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),6.84(dd,J=11.4,2.1Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),5.44(dd,J=7.9,2.5Hz,1H),4.52(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.19(dd,J=11,6,7.90Hz,1H),3.88(s,3H)和3.85(s,2H)ppm；(M+1)=470。
實例1-50：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
實例1-50-1：製備5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酚
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(1.00g,3.80mmol)在1,4-二噁烷(10mL)/水(0.50mL)中的攪拌的 溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.61g,3.80mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.22g,0.19mmol)和碳酸銫(2.48g,7.60mmol)。將混合物加熱至100℃。2.5h後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。混合物用水(10mL)洗滌。將各相分離且水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。油狀物用矽膠(40g)進行層析純化，其用庚烷和EtOAc的梯度(0-100%)以50mL/min溶離20min，然後用20%(2N氨在甲醇中的溶液)在DCM(50mL)中的溶液沖洗以溶離產物。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-10%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.42g(50%)5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯，其為白色固體。
實例1-50-2：製備3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽
標題化合物由5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯如在實例1-27-5至實例1-27-6中所述那樣分兩步製備。
實例1-50-3：製備3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
標題化合物由3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶鹽酸鹽和2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(實例1-49-1)如在實例1-24-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.2cHz,2H),6.84(dd,J=11.4,2.0Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),5.43(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.52(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.19(dd,J=11.7,8.0Hz,1H)和3.89-3.85(m,5H)ppm；(M+1)=470。
實例1-51：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(RA08464874)
實例1-51-1：製備3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶鹽酸鹽
標題化合物由3-溴-1-甲基-1H-吡唑和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-羧酸酯如在實例1-50-1至實例1-50-2中所述那樣分三步製備。
實例1-51-2：製備3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
標題化合物由3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶鹽酸鹽和2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(實例1-49-1)如在實例1-24-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,1.7Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),6.66-6.54(m,3H),5.20(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.39(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.03(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,2H)ppm；(M+1)=470。
實例1-52：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-52-1：製備4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(16.48g,57.16mmol)在乙腈(150mL)中的攪拌的溶液中加入碳酸銫(23.30g,71.45mmol)。混合物用2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(13.15g,57.16mmol)處理且在室溫攪拌。1h後，混合物用水(500mL)稀釋，這導致析出物的形成。固體通過過濾來分離且用水(150mL)洗滌。將濕濾餅溶解在二氯甲烷(250mL)中。溶液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到25.60g(>100%)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯，其為黃色 固體。
實例1-52-2：製備4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(25.00g,57.15mmol)在四氫呋喃(200mL)中的攪拌的溶液中加入10%鈀/炭(濕的)(5.00g,4.70mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。最後一次抽空後，通過氣囊將氣氛替換為氫氣。將混合物在室溫攪拌。1h後，加入額外份的催化劑(5.00g)。5h後，將容器抽空且將氣氛替換為氮氣。將混合物在四氫呋喃(50mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用甲醇(10mL)稀釋。將所得黃色溶液冷卻至0℃同時加入硼氫化鈉(2.97g,76.93mmol)(注意到氣體放出)。15min後，混合物用1N鹽酸溶液(2mL)處理且濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(75mL)和鹽水(75mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到18.77g(94%)4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，其為白色泡沫狀固體。
實例1-52-3：製備8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯
向4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(18.77g,53.73mmol)在乙腈(15.0mL)中的攪拌的溶液中加入三苯基膦樹脂(27.00g,81.00mmol)和三乙胺(16.48g,161.19mmol)。混懸液用四氯化碳(41.37g,268.65mmol)處理且加熱至回流。15h後，將混合物冷卻至室溫且在乙酸乙酯(300mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用水(150mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到16.44g(92%)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯，其為棕色油狀物。
實例1-52-4：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
歷時3min向8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(16.44g,49.62mmol)在四氫呋喃(200mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中分幾份加入氫化鋰鋁(2.40g,60.07mmol)(注意到顯著的氣體放出)。將所得灰棕色混合物在0℃攪拌。20min後，混合物通過緩慢加入水(2.4mL)、1N氫氧化鈉溶液(2.4mL)和水(7.2mL)來淬滅。將所得混合物在0℃攪拌15min，然後加入硫酸鎂。將混合物過濾通過矽藻土且濾餅用乙酸乙酯(300mL)洗滌。將濾液濃縮，得到13.50g(90%)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇，其為粘性棕色泡沫狀物。
實例1-52-5：製備5-(6-(疊氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(13.50g,44.51mmol)在四氫呋喃(200mL)中的攪拌的溶液中加入二苯基磷醯基疊氮(17.15g,62.31mmol)。混合物用1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(10.84g,71.21mmol)處理且加熱至回流。45min後，將棕色混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(200mL)稀釋。溶液用水(150mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,220g矽膠金柱，15-30%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到12.00g(82%)5-(6-(疊氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶，其為白色固體。
實例1-52-6：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
向5-(6-(疊氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(12.00g,36.55mmol)在四氫呋喃(100mL)和水(20mL)中的攪拌的溶液中加入三苯基膦樹脂(20.00g, 60.00mmol)。將橙色混懸液加熱至回流。1h後，將混合物冷卻至室溫且在乙酸乙酯(150mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到10.19g(92%)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺，其為灰白色蠟狀固體。
實例1-52-7：製備5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(4.40g,15.00mmol)在乙腈(150mL)中的攪拌的溶液中加入(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(4.20g,13.89mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.72g,20.84mmol)。將黃色混合物加熱至回流且攪拌。15h後，將混合物冷卻至室溫且用水(200mL)稀釋，這導致析出物的形成。固體通過過濾來分離且用水(150mL)洗滌。將濕濾餅溶解在二氯甲烷(150mL)中。溶液用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到7.64g(99%)5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其為橙色固體。
實例1-52-8：製備5-碘-N 2 -((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.70g,3.09mmol)在乙酸(30mL)中的攪拌的混懸液中加入鐵粉(0.86g,15.45mmol)。將混合物加熱至125℃。當混合物溫熱時，黃色褪去且形成灰色混懸液。15min後，將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(150mL)稀釋。將混懸液在乙酸乙酯(100mL)輔助下過濾通過矽藻土。濾液先後用水(2×30mL)和濃氫氧化銨溶液(2×75mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.51g(94%)5-碘-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其為棕色固體。
實例1-52-9：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(1.51g,2.90mmol)在乙醇(30mL)中的攪拌的混懸液中加入原甲酸三乙酯(2.67g,17.68mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.050g,0.26mmol)。將混合物加熱至回流且固體逐漸溶解。30min後，將混合物冷卻至室溫，這導致析出物的形成。將混合物過濾且濾餅用乙醚(30mL)洗滌且乾燥，得到1.12g(73%)6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為灰色固體。
實例1-52-10：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4.]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.51(m,2H),5.35(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=486。
實例1-52-11：對4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行對掌性分離
對外消旋的4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行HPLC製備性純化(21.2×250mm Chiralpak AD-H柱，60%乙醇/40%庚烷(帶有0.5%二乙胺改性劑)，9mL/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-53：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=1.9Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),7.67(d,J=0.9Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=485。
實例1-54：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.52(s,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.96-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.21-3.12(m,4H)ppm；(M+1)=490。
實例1-55：合成6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並 [4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.19g,0.36mmol，實例1-52-9)在甲苯(5mL)和水(1mL)中的攪拌的溶液中加入環丙基硼酸(0.078g,0.91mmol)、三環己基膦(0.010g,0.036mmol)和磷酸鉀(0.26g,1.20mmol)。混合物用乙酸鈀(II)(0.004g,0.018mmol)處理且在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。將混合物加熱至回流。18h後，將黃色混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。將各相分離且有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.097g6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.52(s,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.08-1.00(m,2H),0.79-0.72(m,2H)ppm；(M+1)=445。
實例1-56：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和2-甲基丁-3-炔-2-醇如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.38-8.12(m,3H),7.61(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.35(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),1.66(s,6H)ppm； (M+1)=487。
實例1-57：合成6-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J=2.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.51(s,2H),5.30(s,2H),5.08(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.87(s,4H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.10(s,4H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)=502。
實例1-58：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和3-甲氧基丙-1-炔如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(br s,1H),8.50(s,1H),8.25-8.23(m,2H),7.74(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.15(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.41-4.27(m,3H),4.13(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=473。
實例1-59：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)異
Figure 105122945-A0202-12-0182-32
唑
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二 氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異
Figure 105122945-A0202-12-0183-33
唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),9.28(s,1H),8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(d,J=1.9Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=1.9Hz,1H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),5.40(s,2H),5.15(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.20-4.06(m,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)=472。
實例1-60：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10651967)由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.19(m,2H),7.98(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.77(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.53-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)=435。
實例1-60-1：對6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
對外消旋的6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行SFC製備性純化(21.2×250mm IA柱，30%乙醇/0.1%二乙胺改性劑，75g/min流速)，得到單獨的對映異構體。(S)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶也稱為RA10846843。
實例1-61：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10680889)由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.55-6.48(m,2H),5.29(s,2H),5.09(dd,J=8,4,2.5Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82-3.73(m,5H),3.36(s,3H)；(M+H)=490。
實例1-62：合成6-(氮雜環丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和氮雜環丁烷如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),6.58-6.48(m,2H),5.32(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.98-3.95(m,4H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),2.47-2.44(m,2H)ppm；(M+1)=460。
實例1-63：合成2-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
向2-(二甲基胺基)乙醇(2mL)中加入60%氫化鈉分散液(0.18g, 4.53mmol)。將混合物在室溫攪拌。10min後，混合物用N,N-二甲基甲醯胺(2mL)稀釋且加入碘化亞銅(I)(0.065g,0.34mmol)和6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol)。將混合物在密封管中加熱至90℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且用水(50mL)稀釋。將混合物的pH調節至~3且酸性混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。棄去有機相。使水相呈鹼性且用氯仿(×3)萃取。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.032g(24%)2-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺，其為無色油狀物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.77(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),6.55-6.52(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),4.10-4.01(m,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.37(s,6H)ppm；(M+1)=492。
實例1-64：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和氧雜環丁烷-3-醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.18(m,3H),7.61(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),6.61-6.53(m,2H),5.37(s,2H),5.33-5.23(m,1H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),5.06-4.99(m,2H),4.81(dd,J=7.5,5.1Hz,2H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm； (M+1)=477。
實例1-65：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-胺
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol，實例1-52-9)在二甲胺(2.2mL)中的攪拌的混懸液中加入2-(二第三丁基膦基)聯苯(0.014g,0.045mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.011g,0.011mmol)和第三丁醇鈉(0.044g,0.045mmol)。將混合物在微波反應器中加熱至90℃。30min後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.041g(41%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-胺，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24-8.16(m,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.45(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.99(s,6H)ppm；(M+1)=448。
實例1-66：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 8.28(dt,J=2.5,0.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.07(d,J=2.5Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),5.14(dd, J=8.4,2.5Hz,1H),4.38(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.10(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.92(d,J=7.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.74(d,J=7.2Hz,2H),1.59(s,3H)ppm；(M+1)=490。
實例1-67：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol，實例1-52-9)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的攪拌的混懸液中加入碳酸鉀(0.095g,0.68mmol)、碘化亞銅(I)(0.016g,0.084mmol)、N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.026g,0.18mmol)和1H-1,2,4-三唑(0.16g,2.26mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。將混合物在密封管中加熱至135℃。3h後，將混合物冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋。將pH調節至~7且混合物用氯仿(×2)萃取。合併的有機相用1N氫氧化銨溶液(×2)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對殘留物進行反相層析(Biotage,50g C18柱，水/乙腈/0.1%甲酸溶離)。將含有所需產物的級份合並且濃縮以除去有機溶劑。剩餘的水溶液用氯仿(×3)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對該物質進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.020g(19%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.23-8.14(m,3H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.62-6.51(m,2H),5.41(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)=472。
實例1-68：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和1H-吡唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=2.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),6.78(d,J=1.9Hz,1H),6.62-6.48(m,2H),5.41(s,2H),5.15(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.35(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)=471。
實例1-69：合成6-(1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和1H-咪唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74-8.72(m,2H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.29(t,J=1.1Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.82(t,J=1.3Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.14(t,J=1.1Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),6.79(d,J=1.9Hz,1H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.15(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.35(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H)ppm；(M+1)=471。
實例1-70：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實 例1-52-9)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=2.2Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.60-6.56(m,2H),5.41(s,2H),5.11(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),2.39(s,3H)ppm；(M+1)=485。
實例1-71：合成6-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和2,4-二甲基-1H-咪唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.85-6.72(m,2H),6.59-6.57(m,2H),5.40(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)ppm；(M+1)=499。
實例1-72：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-72-1：製備3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例1-11中所述那樣製備。
實例1-72-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫 苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(0.81g,1.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。將所得金黃色溶液在室溫攪拌。1h後，將混合物濃縮且將殘留物溶解在二氯甲烷(50mL)中。溶液用飽和碳酸鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解在二氯甲烷(20mL)中且用37%甲醛在水中的溶液(0.52mL,7.04mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.77g,3.52mmol)處理。當加入時，注意到輕微放熱。將混合物在室溫攪拌。15h後，混合物用飽和碳酸鈉溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋。將各相分離且水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠金柱，0-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.20g(29%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(也稱為RA10848270)，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.17(m,1H),8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.43(s,3H)ppm；(M+1)=490。
實例1-73：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實 例1-52-9)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.24(m,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.49(s,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-74：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-胺
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.20g,0.38mmol，實例1-52-9)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌的混懸液中加入N-甲基胺基甲酸第三丁酯(0.10g,0.75mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.018g,0.019mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.044g,0.075mmol)和碳酸銫(0.18g,0.57mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。然後將混合物加熱至115℃。18h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到半純的物質。將該物質溶解在二氯甲烷(10mL)中且用三氟乙酸(6mL)處理。將混合物在室溫攪拌。15min後，將混合物濃縮。將殘留物溶解在甲醇中且通過加入固體碳酸鉀來中和。將混合物過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-8%甲醇/乙酸乙酯溶離)，得到0.020g(12%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-胺，其為淺黃色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.18(m,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.28(d,J=2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),5.30(s,2H),5.09(dd, J=8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),2.91(s,3H)ppm；(M+1)=434。
實例1-75：合成6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.24-8.15(m,2H),8.10(d,J=1.9Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.59-6.57(m,2H),5.40(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),2.42(s,3H)ppm；(M+1)=499。
實例1-76：合成6-(6-氟吡啶-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環已烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.50-8.46(m,1H),8.28-8.23(m,2H),8.22-8.18(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.59-6.57(m,2H),5.43(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)=500。
實例1-77：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基) 氮雜環丁烷-3-醇
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(s,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.11(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),4.76-4.67(m,1H),4.34(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.26-4.22(m,2H),4.06(dd,J=11.6,8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.71-3.63(m,2H)ppm；(M+1)=476。
實例1-78：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0193-34
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和1-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0193-35
如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),6.82(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.10(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.27-3.21(m,4H),2.71-2.64(m,4H),2.37(s,3H)ppm；(M+1)=503。
實例1-79：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和3-甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣 製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.10(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.90-3.87(m,2H),3.78(s,3H),3.74-3.70(m,2H),1.56(s,3H)ppm；(M+1)=489。
實例1-80：合成6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氮雜環丁烷-3-醇(0.050g,0.11mmol，實例1-77)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)混懸液中加入二(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.029g,0.13mmol)。將所得紅色混合物在0℃攪拌。40min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。30min後，將混合物重新冷卻至0℃且加入額外份的二(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.029g,0.13mmol)。10min後，將冷卻浴移開且將混合物溫熱至室溫。15min後，混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，乙酸乙酯/庚烷和0-5%甲醇/乙酸乙酯先後溶離)，得到部分純化的物質。再進行兩次層析純化，得到0.007g(14%)6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24-8.15(m,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.18(d,J=2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.57-6.48(m,2H),5.56-5.40(m,1H),5.31(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.37-4.19(m,3H),4.11-4.02(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)=478。
實例1-81：合成6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-52-6)和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.31(m,1H),8.21-8.19(m,1H),8.07(s,1H),7.80(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.56-6.50(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=423。
實例1-82：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-52-6)和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.80-6.74(m,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)=。
實例1-83：合成氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮
實例1-83-1：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-52-6)和6-氯-5-硝基吡啶-3- 羧酸甲酯如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-83-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.20g,0.43mmol)在1：1：1甲醇/四氫呋喃/水(15mL)中的攪拌的溶液中加入氫氧化鋰(0.070g,2.92mmol)。將混合物在室溫攪拌。1h後，混合物用2N鹽酸溶液(1.6mL)和水(15mL)處理。酸性混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.15g(77%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸，其為白色固體。
實例1-83-3：製備氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸(0.15g，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入2-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓四氟硼酸鹽(0.13g,0.40mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.13g,1.00mmol)和氮雜環丁烷(0.029g,0.50mmol)。將混合物在室溫攪拌。25min後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到部分純化的物質。將該物質溶解在乙酸乙酯中且用水(3×30mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.050g(31%)氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮(也稱為RA10600053)，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J=1.9Hz,1H),8.32(d,J=1.9Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.44-4.26(m,5H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),2.46-2.33(m,2H)ppm；(M+1)=488。
實例1-83-4：對氮雜環丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮進行對掌性分離
對外消旋的4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行HPLC製備性純化(21.2×250mm Lux Cellulose-3柱，80%乙醇/20%庚烷(帶有0.1%二乙胺改性劑)，7mL/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-84：合成(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
標題化合物由3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(實例1-83-1)如在實例1-52-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.54-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.87(d,J=5.5Hz,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),1.96(t,J=5.5Hz,1H)ppm；(M+1)=435。
實例1-85：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二 氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇(0.31g,0.72mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的攪拌的溶液中加入60%氫化鈉分散液(0.063g,1.59mmol)。將所得黃色混合物在室溫攪拌。15min後，混合物用碘甲烷(0.26g,1.80mmol)處理且將所得混合物攪拌。45min後，混合物用水(50mL)稀釋且用乙醚(3×30mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.22g(67%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-86：合成6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-86-1：製備6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(14.25g,62.44mmol)在四氫呋喃(200mL)和水(50mL)中的攪拌的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(4.25g,99.26mmol)。將所得橙色溶液在室溫攪拌。45min後，將混合物濃縮以除去四氫呋喃且殘留的溶液用1N鹽酸溶液(100mL)處理。將所得混懸液過濾且濾餅用水(300mL)洗滌。將濕固體混懸在乙酸乙酯(300mL)和甲醇(150mL)中且將混合物濃縮，得到12.54g(94%)6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸，其為亮黃色固體。
實例1-86-2：製備(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸(2.53g,11.81mmol)在四氫呋 喃(100mL)中的攪拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氫呋喃複合物(29.5mL,29.53mmol)(歷時~5min經由注射器)。將所得混合物加熱至~50℃且攪拌。25min後，將混合物冷卻至0℃同時加入甲醇(10mL)。將混合物攪拌10min，然後將其濃縮到矽膠上。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,80g矽膠金柱，50%乙酸乙酯/庚烷至100%乙酸乙酯溶離)，得到0.95g(40%)(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇，其為亮黃色固體。
實例1-86-3：製備6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛
向(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇(1.76g,8.79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌的溶液中加入二氧化錳(IV)(5.39g,52.74mmol)。將所得黑色混懸液在室溫攪拌。22h後，將混合物在氯仿(200mL)輔助下過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，得到1.23g(71%)6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛，其為黃色固體。
實例1-86-4：製備5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛(1.23g,6.21mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(6.86g,31.03mmol)(歷時~1min羥由注射器)。將所得混合物緩慢溫熱至室溫。4h後，混合物用二氯甲烷(50mL)/飽和碳酸鉀溶液(50mL)稀釋且在室溫攪拌。10min後，將各相分離且水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.28g(94%)5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶，其為黃色固體。
實例1-86-5：製備5-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-3-硝基吡啶
向5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶(1.28g,5.81mmol)和二氯甲烷(100mL)的攪拌的溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(10.42g,46.50mmol)。將所得黃色溶液在室溫攪拌。6h後，混濁黃色混懸液用飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)稀釋且將雙相混合物在室溫攪拌。10min後，混合物用二氯甲烷(100mL)和水(60mL)進一步稀釋。將各相分離且有機相用飽和碳酸鉀溶液(2×50mL)洗滌。將有機相分離且 用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到1.23g(84%)5-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-3-硝基吡啶，其為黃色固體。
實例1-86-6：製備6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10940752)由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-52-6)和5-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.03-6.71(m,2H),6.56-6.52(m,2H),5.39(s,2H),5.09(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=455。
實例1-86-7：對6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
對外消旋的6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行SFC製備性純化(30×250mm IA柱，45%乙醇/0.1%二乙胺改性劑，60g/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-87：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-87-1：製備5-甲氧基-N 2 -((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-52-6)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-8中所述那樣分兩步製備(注意： 在實例1-52-7中描述的置換反應在回流的1-丁醇而非乙腈中進行)。
實例1-87-2：製備6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-甲氧基-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺和原乙酸三乙酯如在實例1-52-9中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=2.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.44(d,J=1.9Hz,1H),6.34(d,J=1.9Hz,1H),5.33(s,2H),5.07(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.27(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.76(s,3H),2.56(s,3H)ppm；(M+1)=455。
實例1-88：合成6-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
實例1-88-1：製備(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-52-9)和聯硼酸二頻哪醇酯如在實例1-24-2中所述那樣製備(以硼酸和相應頻哪醇酯的~1：1混合物形式分離)。
實例1-88-2：製備6-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物由(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸和3-(2-甲苯磺醯基亞肼基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例 1-21-8中所述那樣製備。該反應的產物如在實例1-12-5中所述那樣用三氟乙酸脫保護：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.23-8.19(m,2H),7.73(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.11(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.40-4.28(m,4H),4.15-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)=460。
實例1-89：合成5,6-二甲氧基-1-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(0.028g,0.092mmol，實例1-52-4)在甲苯(3mL)中的攪拌的溶液中加入5,6-二甲氧基-1H-苯並[d]咪唑(0.019g,0.10mmol)。混合物用氰基亞甲基三丁基磷烷(0.047g,0.18mol)處理。將所得混合物在室溫攪拌。1.5h後，將混合物溫熱至75℃。加熱1h後，將混合物冷卻至室溫且通過加入2滴飽和碳酸氫鈉溶液來淬滅。然後將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/乙酸乙酯溶離)，得到部分純化的產物。該物質用2%乙醚在庚烷中的溶液(×2)研磨。然後將固體溶解在10%甲醇/二氯甲烷中且將溶液過濾且濃縮，得到0.021g(49%)5,6-二甲氧基-1-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.20(m,1H),7.82(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11,6,2.4Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.77(s,3H)ppm；(M+1)=464。
實例1-90：合成6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
實例1-90-1：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醛
標題化合物由(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇(實例1-84)如在實例1-86-3中所述那樣製備。
實例1-90-2：製備6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醛(0.040g,0.093mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的攪拌的混懸液中加入乙酸銨(0.072g,0.93mmol)和40%乙二醛在水中的溶液(0.053mL,0.46mmol)。將混合物在密封管中加熱至120℃。16h後，將深紅色混合物冷卻至室溫。對粗反應混合物進行層析純化(Biotage,50g C18柱，0-60%水/甲醇/0.1%甲酸溶離)，得到0.008g(14%)6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.24-7.22(m,2H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.74(d,J=1.9Hz,1H),6.60(d,J=1.9Hz,1H),5.45(s,2H),5.10(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)=471。
實例1-91：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醛(實例1-90-1)和2-側氧基丙醛如在實例1-90-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(d,J=1.7Hz,1H),8.55-8.50(m,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.80-6.72(m,1H),6.61-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.06(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),2.30(s,3H)ppm；(M+1)=485。
實例1-92：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-92-1：製備4-羥基-3-((1-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-92-2：製備8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯
歷時5min向4-羥基-3-((1-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(9.11g,25.07mmol)和三苯基膦(9.30g,35.10mmol)在四氫呋喃(100mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(8.56g,35.10mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液。1h後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(Combiflash,330g矽膠柱，5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到3.68g(43%)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯，其為白色固體。
實例1-92-3：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯如在實例1-52-4至實例1-52-6 中所述那樣分三步製備。
實例1-92-4：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.42(m,1H),8.19-8.02(m,3H),7.60-7.50(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.78(d,J=8.7Hz,0.4H),6.72(d,J=8.7Hz,0.6H),6.58-6.52(m,2H),5.39(d,J=2.5Hz,2H),5.15(d,J=2.6Hz,1H),4.62(d,J=7.8Hz,0.4H),4.51-4.43(m,0.6H),4.16-4.07(m,1H),3.96-3.90(m,3H),3.81-3.77(m,3H),1.19-1.12(m,3H)ppm(呈非對映異構體的混合物形式)；(M+1)=419。
實例1-92-5：對3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
通過對掌性層析將標題化合物分離成其單獨的非對映異構體。
分離#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流動相：50%乙醇在CO2中，0.1%二乙胺，70mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體A(峰1)和非對映異構體B(峰4)(絕對構型未知)及兩種其它非對映異構體的混合物(峰2和3)。
非對映異構體A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.15(d,J=2.7Hz,1H),4.47(qd,J=6.6,2.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H), 1.14(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
非對映異構體B(也稱為RA10947016)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.56(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.38(s,2H),4.62(d,J=7.8Hz,1H),4.11(dq,J=7.8,6.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
對來自第一次分離的其它非對映異構體的混合物(峰2和3)進行第二次層析：
分離#2
柱：AD-H 21×250mm
流動相：25%甲醇在CO2中，0.5%二乙胺，45mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體C(峰1)和非對映異構體D(峰2)(絕對構型未知)。
非對映異構體C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.15(d,J=2.7Hz,1H),4.47(qd,J=6.6,2.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
非對映異構體D：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.56(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.38(s,2H),4.62(d,J=7.8Hz,1H),4.11(dq,J=7.8,6.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
實例1-93：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-93-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-92-3)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-93-2：製備6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.20(m,1H),8.17-8.11(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.62-7.52(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.54-6.49(m,2H),5.34-5.32(m,2H),5.16-5.14(m,0.3H，順式非對映異構體)，4.61(d,J=7.8Hz,1H，反式非對映異構體)，4.50-4.43(m,0.3H，順式非對映異構體)，4.15-4.07(m,1H),3.96-3.89(m,6H),3.81-3.76(m,3H),1.18-1.12(m,3H)ppm(呈非對映異構體的混合物形式)；(M+1)=449。
實例1-93-3：對6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
通過對掌性層析將標題化合物分離成其單獨的非對映異構體。
分離#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流動相：60%乙醇在CO2中，0.1%二乙胺，55mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體A(峰1)和非對映異構體B(峰4)(絕對構型未知)及兩種其它非對映異構體的混合物(峰2和3)。
非對映異構體A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=2.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.72(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.15(d,J=2.6Hz,1H),4.47(qd,J=6.6,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
非對映異構體B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.33(s,2H),4.61(d,J=7.8Hz,1H),4.11(dq,J=7.8,6.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
對來自第一次分離的其它非對映異構體的混合物(峰2和3)進行第二次層析：
分離#2
柱：AD-H 21×250mm
流動相：25%甲醇在CO2中，0.5%二乙胺，45mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體C(峰1)和非對映異構體D(峰2)(絕對構型未知)：
非對映異構體C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=2.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.72(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.15(d,J=2.6Hz,1H),4.47(qd,J=6.6,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
非對映異構體D：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.33(s,2H),4.61(d,J=7.8Hz,1H),4.11(dq,J=7.8,6.5Hz,1H),3.94(s, 3H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
實例1-94：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-94-1：製備4-(苄基氧基)-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.31g,0.70mmol，實例1-52-1)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中加入3.0M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液(0.29mL,0.87mmol)。將混合物在-78℃攪拌。20min後，將額外份的3.0M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液(0.10mL,0.30mmol)加到混合物中。55min後，冷的混合物通過加入飽和氯化銨溶液(5mL)來淬滅。將混合物溫熱至室溫且用水(5mL)進一步稀釋。混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到不純的產物(污染有起始的酮)。該物質用於後續反應。
實例1-94-2：製備4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向不純的4-(苄基氧基)-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.57g,0.75mmol)在甲醇(30mL)中的攪拌的溶液中加入10%鈀/炭(濕的)(0.33g,0.31mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。最後一次抽空後，通過氣囊將氣氛替換為氫氣。將反應混合物在室溫攪拌。1h後，將容器抽空且將氣氛替換為氮氣。將混合物在甲醇和二氯甲烷輔助下過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，得到0.55g4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(~33%純)，其為油狀物。
實例1-94-3：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由4-羥基-3-(2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯如在實例1-52-3至實例1-52-6中所述那樣分四步製備。
實例1-94-4：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-57-9中所述那樣分三步製備。
實例1-94-5：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備。
實例1-94-6：對4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺進行對掌性分離
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=1.7Hz,1H),8.22(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.07(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=6.7Hz,1H),7.62(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.7,0.8Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.32(d,J=11.5Hz,1H),4.05(d,J=11.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),1.64(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=500。
實例1-95：合成7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0210-36
實例1-95-1：製備(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2- 硝基乙烯-1-胺
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(0.73g,2.42mmol，實例1-52-6)在乙醇(40mL)中的攪拌的溶液中加入1,1-二(甲基硫基)-2-硝基乙烯(0.63g,3.63mmol)。將淺棕色溶液加熱至回流且攪拌。19h後，將混合物冷卻至室溫，這導致析出物。將混合物過濾且濾餅用乙醇(10mL)洗滌且乾燥，得到0.83g(82%)(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2-硝基乙烯胺，其為褐色固體。
實例1-95-2：製備(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基亞肼代乙醯胺
向(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2-硝基乙烯胺(0.83g,1.98mmol)在乙醇(15mL)中的攪拌的混懸液中加入水合肼(0.39g,7.92mmol)。將混合物加熱至回流。2.5h後，將褐色混懸液冷卻至室溫且過濾。濾餅用少量乙醇(15mL)洗滌且乾燥，得到0.62g(78%)(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基亞肼代乙醯胺，其為褐色固體。
實例1-95-3：製備N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-4-硝基嗒
Figure 105122945-A0202-12-0211-37
-3-胺
歷時~3min向40%乙二醛在水中的溶液(0.22g,1.53mmol)和碳酸鈉(0.20g,1.84mmol)在2：1：1水/乙醇/四氫呋喃(40mL)中的攪拌的溶液中逐份加入(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-硝基亞肼代乙醯胺(0.62g,1.53mmol)。將所得黃色混合物在室溫攪拌。17h後，將混合物濃縮以除去有機溶劑。殘留物用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20mL)萃 取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠金柱，30-75%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.39g(59%)N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-4-硝基嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-38
-3-胺，其為橙色固體。
實例1-95-4：製備N 3 -((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-39
-3,4-二胺
標題化合物由N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-4-硝基嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-40
-3-胺如在實例1-52-8中所述那樣製備。
實例1-95-5：製備7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7H-咪唑並[4,5-c]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-41
向N3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-42
-3,4-二胺(0.36g,0.91mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的攪拌的溶液中加入原甲酸三乙酯(7.13g,47.14mmol)。將混合物加熱至150℃。30min後，將淺棕色溶液冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.22g(58%)9-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-咪唑並[4,5-c]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0212-43
，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=5.6Hz,1H),8.22-8.20(m,2H),7.86(d,J=5.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),5.54(s,2H),5.10(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=406。
實例1-96：合成6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
實例1-96-1：製備5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛
向5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(5.00g,21.64mmol)、碘化鉀(0.50g,3.01mmol)和碳酸鉀(4.53g,32.46mmol)在N,N-二甲基甲醯胺 (30mL)中的攪拌的溶液中加入4-甲氧基苄基氯(3.63g,22.72mmol)。將混合物在室溫攪拌。3h後，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將各相分離且有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使殘留物從二氯甲烷/己烷中重結晶，得到6.20g(81%)5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛，其為白色結晶固體。
實例1-96-2：製備5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物由5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮如在實例1-21-1至實例1-21-4中所述那樣分四步製備。
實例1-96-3：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸
標題化合物由5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶如在實例1-21-5中所述那樣製備。
實例1-96-4：製備(6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(實例1-21-7)如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-96-5：製備6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由(6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=2.2Hz,1H),8.43(d,J=2.2Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.08(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.5Hz,1H), 4.11-4.01(m,3H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=483。
實例1-97：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
向6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.073g,0.15mmol，實例1-96-4)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌的溶液中加入三乙胺(0.021mL,0.15mmol)、甲酸(0.007mL,0.15mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.018g,0.015mmol)。將所得混合物加熱至100℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且過濾通過矽藻土。將濾液在水和乙酸乙酯之間分配。將各相分離且水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.030g(49%)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),8.46(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.69-6.88(m,2H),6.61-6.47(m,2H),5.08(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.17-4.01(m,3H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=405。
實例1-98：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-96-4)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.84-7.73(m,2H),7.62(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.82-6.71(m,1H),6.62-6.45(m,2H),5.08(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.46-4.34(m,1H), 4.32-4.23(m,1H),4.22-3.99(m,5H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.75(dd,J=8.0,4.7Hz,2H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=490。
實例1-99：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-96-4)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,J=2.6Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.57-6.45(m,2H),5.08(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.27(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.17-4.00(m,3H),3.95-3.88(m,6H),3.83-3.80(m,4H),3.10(dd,J=5.6,3.8Hz,4H)ppm；(M+1)=490。
實例1-100：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
向6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.090g,0.19mmol，實例1-96-4)在甲苯(0.5mL)中的攪拌的混懸液中加入甲醇(0.075mL,1.86mmol)、碳酸銫(0.12g,0.37mmol)和[(2-二第三丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II)。混合物用氮氣脫氣，然後將其在密封管中在100℃加熱。5h後，將混合物冷卻至室溫。將混合物過濾通過矽藻土且將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠柱，0-4%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.043g(53%)6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶，其為琥珀色油狀物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.7Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.84(s, 1H),7.62(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),6.52(d,J=1.9Hz,1H),6.50(d,J=1.9Hz,1H),5.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.09-4.02(m,3H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=435。
實例1-101：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
實例1-101-1：製備3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-96-4)和3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例1-100中所述那樣製備。
實例1-101-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例1-72-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.98(d,J=2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),5.08(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.27(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.09-4.02(m,3H),3.93(s,3H),3.86-3.80(m,5H),3.24-3.17(m,2H),2.43(s,3H)ppm；(M+1)=490。
實例1-102：合成7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0216-44
實例1-102-1：製備8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(2.30g,7.58mmol，實例1-52-4)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌的溶液中加入戴斯-馬丁高碘烷(3.46g,7.91mmol)。將混合物在室溫攪拌。30min後，將混合物在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。將各相分離且有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(×2)、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯溶離)，得到1.85g(93%)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛，其為白色固體。
實例1-102-2：製備7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0217-45
標題化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0217-46
(實例1-23-2)如在實例1-23-3至實例1-23-4中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.77(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.33-4.20(m,3H),4.07(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=439。
實例1-103：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0217-47
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0217-48
(實例1-102-2)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),6.77(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),6.53-6.47(m,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.33-4.21(m,3H),4.07(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=486。
實例1-104：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0218-49
-7-基)嗎福啉
向7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0218-50
(0.10g,0.23mmol，實例1-102-2)在經脫氣的甲苯(3mL)中的攪拌的混懸液中加入乙酸鈀(II)(0.013g,0.057mmol)、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(0.050g,0.10mmol)、嗎福啉(0.071mL,0.80mmol)和5.0M氫氧化鉀溶液(0.5mL,2.50mmol)。將混合物在微波反應器中加熱至120℃。5h後，將混合物在水和甲苯之間分配。將各相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(85/10/5)/乙酸乙酯溶離)，得到米色粉末。該粉末用己烷研磨且固體通過過濾來分離且乾燥，得到0.061g(54%)4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0218-51
-7-基)嗎福啉，其為米色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.18(m,2H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J=2.8Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.18(s,2H),4.06(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.93-3.86(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.17(m,4H)ppm；(M+1)=490。
實例1-105：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1- 基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0219-52
標題化合物(也稱為RA10813661)由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0219-53
(實例1-102-2)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-104中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.31(s,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=2.7Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.40(tt,J=6.1,4.3Hz,1H),4.33-4.13(m,5H),4.06(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.90-3.79(m,5H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=490。
實例1-106：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶
實例1-106-1：製備咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
經由注射器向3-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(0.080g,0.39mmol)在四氫呋喃(4mL)中的攪拌的溶液中逐滴加入3.0M乙基溴化鎂在乙醚中的溶液(0.13mL,0.39mmol)。50min後，淺黃色混懸液用8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(0.10g,0.33mmol，實例1-102-1)在四氫呋喃(4mL)中的溶液處理(經由套管添加)。將所得淺綠色溶液在室溫攪拌。3.5h後，混合物通過加入飽和氯化銨溶液(0.25mL)來淬滅且將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.085g(61%)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇，其為白色固體。
實例1-106-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶
標題化合物由咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇如在實例 1-22-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=9.1Hz,1H),7.97(d,J=6.9Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.10(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.20(s,2H),4.08(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)=404。
實例1-107：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0220-54
標題化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(實例1-102-1)和3-溴咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0220-55
如在實例1-106-1至實例1-106-2中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.21(dt,J=2.5,0.7Hz,1H),8.00(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.04(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.50(m,2H),5.09(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.33-4.23(m,3H),4.07(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=405。
實例1-108：合成7-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶
實例1-108-1：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
向5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.20g,0.57mmol，實例1-96-2)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(0.43mL,0.68mmol)。5min後，加入7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.10g,0.57μmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液。30min後，加入飽 和氯化銨溶液且將混合物溫熱至室溫。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。產物在有機層或水層中都是不溶的(產物沉積在兩相之間)。有機相(包括不溶性產物)用鹽水洗滌且濃縮。將殘留物混懸在少量乙酸乙酯中且白色固體通過過濾來收集。將固體混懸在二氯甲烷中且濃縮至幹，得到0.050g(20%)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇，其為白色固體。
實例1-108-2：製備7-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.36(s,1H),6.92(d,J=2.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.51-6.39(m,2H),6.34(d,J=2.1Hz,1H),5.09(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.13-4.02(m,3H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.77(s,3H)ppm；(M+1)=434。
實例1-109：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
實例1-109-1：製備5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(0.30g,0.99mmol，實例1-52-4)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌的溶液中加入三苯基膦樹脂(0.78g,2.34mmol)。混合物用四溴化碳(0.33g,0.99mmol)處理。然後將混合物加熱至80℃。2h後，將混合物冷卻至室溫且在二氯甲烷輔助下過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，得到粗油狀物，其直接用於接下來的反應。
實例1-109-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫 苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
標題化合物由5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯如在實例1-55中所述那樣製備。該反應的產物如在實例1-12-5中所述那樣用三氟乙酸脫保護：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(br s,1H),8.28(d,J=3.2Hz,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.49(d,J=2.1Hz,1H),6.45(d,J=2.1Hz,1H),5.09(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),4.11-3.99(m,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)=404。
實例1-110：合成3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-110-1：製備1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-溴吡啶-3-基)乙-1-酮和環丙基硼酸如在實例1-55中所述那樣製備。
實例1-110-2：製備2-溴-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙-1-酮
向33%氫溴酸在乙酸(20mL)中的攪拌的溶液中加入1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酮(3.75g,23.26mmol)。將黃色混懸液在室溫攪拌。20min後，混合物用溴(4.48g,27.92mmol)在氯仿(20mL)中的溶液處理(歷時60min逐滴添加)。將所得黃橙色混懸液在室溫攪拌。30min(反應時間總計120min)後，混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀釋。酸性雙相混合物通過緩慢加入固體碳酸氫鈉來中和。pH為~7後，將各相分離。水相用乙酸乙酯(75mL)萃取。合併的有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液(75mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,120g矽膠金柱，10-20%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到4.16g(75%)2-溴-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酮，其為紅棕色油狀物且在靜置時固化。
實例1-110-3：製備2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(A)和8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(B)
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備。由該順序還分離到正丙基類似物。
實例1-110-4：製備(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯如在實例1-52-4至實例1-52-6中所述那樣分三步製備。
實例1-110-5：製備3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10607080)由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.44(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),6.56-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.11(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H)2.09-1.97(m,1H),1.05-0.95(m,4H)ppm；(M+1)=415。
實例1-111：合成1-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
標題化合物由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和1-氟-2-硝基苯如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,1H), 7.62-7.54(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.45(d,J=2.0Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.11(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.08-1.99(m,5.6Hz,1H),1.06-0.96(m,4H)ppm；(M+1)=414。
實例1-112：合成3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.4Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.58(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.11(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.68(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.05-0.97(m,4H)ppm；(M+1)=429。
實例1-113：合成1-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶
標題化合物由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和4-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.15(s,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.58(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.28(dd,J=5.6,0.8Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),5.26(s,2H),5.12(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.05-0.98(m,4H)ppm；(M+1)=415。
實例1-114：合成3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0225-56
實例1-114-1：製備2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸
標題化合物由2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(實例1-110-3A)如在實例1-18-5中所述那樣製備。
實例1-114-2：製備2-溴-1-(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-酮
向2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸(0.48g,1.45mmol)在二氯甲烷(20mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.050mL)中的攪拌的混懸液中加入草醚氯(0.30mL,3.51mmol)。注意到固體溶解和氣體快速放出。將混合物在室溫攪拌。90min後，將溶液濃縮，得到0.55g 2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羰基氯鹽酸鹽，其為白色固體。該物質將混懸在1：1四氫呋喃/乙腈(20mL)中且歷時10min逐滴加到2.0M(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷在乙醚中的溶液(9.0mL,18.00mmol)和四氫呋喃(15mL)的攪拌和冷卻的(0℃)混合物中。將所得黃色混合物在0℃攪拌。1h後，將冰浴移開且將黃色混合物溫熱至室溫。19h後，將混合物重新冷卻至0℃同時歷時5min逐滴加入48%氫溴酸在水中的溶液(6.0mL,53.40mmol)(在加入時注意到氣體劇烈放出)。10min後，混合物用水(50mL)稀釋且通過加入固體碳酸氫鈉將pH調節至~8。將各相分離且鹼性混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，20-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.32g(56%)2-溴-1-(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮，其為白色固體。
實例1-114-3：製備(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-57
-3-基)甲酮
向2-溴-1-(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮(0.32mg,0.80mmol)在乙腈(25mL)中的攪拌的溶液中加入(E)-N,N-二甲基-N’-(吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-58
-2-基)亞氨代甲醯胺(0.18g,1.17mmol)。將黃色溶液加熱至回流。42h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.096g(28%)(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-59
-3-基)甲酮，其為褐色固體。
實例1-114-4：製備3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-60
向(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-61
-3-基)甲酮(0.096g,0.22mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入硼氫化鈉(0.025g,0.65mmol)。30min後，混合物用1N鹽酸溶液(1mL)處理且濃縮。將殘留物溶解在三氟乙酸(5mL)中且用三乙基甲矽烷(0.079g,0.67mmol)處理。將所得黃色混合物在室溫攪拌。30min後，加入額外份的三乙基甲矽烷(0.47g)且對反應混合物進行攪拌。2h後，將混合物濃縮且將殘留物在氯仿(20mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)之間分配。將各相分離且水相用氯仿(2×20mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,12g矽膠金柱，0-5%(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷溶離)，得到0.015g(16%)3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡
Figure 105122945-A0202-12-0226-62
，其為黃色油狀物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=1.5Hz,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=4.6Hz,1H),7.75(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.2Hz,1H),6.39(d,J=2.0Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.11(dd,J=8.4,2.5Hz, 1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.19(s,2H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.06-0.94(m,5H)ppm；(M+1)=415。
實例1-115：合成9-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤
實例1-115-1：製備(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(實例1-110-3A)如在實例1-52-4中所述那樣製備。
實例1-115-2：製備9-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤
向(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(0.28g,0.89mmol)、9H-嘌呤(0.11g,0.89mmol)和三苯基膦(0.33g,1.25mmol)在四氫呋喃(15mL)中的攪拌的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(0.29g,1.25mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。將所得黃色混合物在室溫攪拌。3h後，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。有機相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，100%庚烷至5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到不純的白色固體。進行第二次層析純化(CombiFlash,24g矽膠金柱，0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.075g(20%)9-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤，其為白色固體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.17(s,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.57(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.11(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.07-2.00(m,1H), 1.04-0.98(m,4H)ppm；(M+1)=416。
實例1-116：合成3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b1[1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-116-1：製備3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-116-2：製備3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例1-72-1至實例1-72-2中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.55-6.49(m,2H),5.32(s,2H),5.10(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.43(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.04-0.95(m,4H)ppm；(M+1)=500。
實例1-117：合成(3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
實例1-117-1：製備3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
標題化合物由(2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺(實例1-110-4)和6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-117-2：製備(3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
標題化合物由3-((2-(6-環丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在實例1-52-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.43(m,2H),8.09(d,J=1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),5.36(s,2H),5.10(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.05(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H),2.19(br s,1H),2.09-1.98(m,1H),1.05-0.95(m,4H)ppm；(M+1)=445。
實例1-118：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-118-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-118-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.11-8.01(m,2H),7.63(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.14(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.57(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)=470。
實例1-119：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例118-1-1)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(s,1H),8.76-8.70(m,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H),5.47(s,2H),5.39(d,J=7.5Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.20(dd,J=11.6,7.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.67(s,3H),2.55(s,3H)ppm；(M+1)=469。
實例1-120：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例118-1-1)和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.17-5.13(m,1H),4.33(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-120-1：對6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3- 基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
實例1-121：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例118-1-1)如在實例1-97中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.13-8.09(m,2H),7.63(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.57-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.14(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)=389。
實例1-122：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例118-1-1)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.53(d,J=2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.54-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.45-4.28(m,2H),4.22-4.18(m,2H),4.06(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.83-3.72(m,5H),3.36(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)=474。
實例1-123：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氮雜環丁烷-3-醇
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例 118-1-1)和3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.83(d,J=5.7Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),4.06(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.72(m,2H),2.57(s,3H)ppm；(M+H)=460。
實例1-124：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0232-63
實例1-124-1：製備(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-4中所述那樣分四步製備。
實例1-124-2：製備8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇如在實例1-102-1中所述那樣製備。
實例1-124-3：製備7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0232-64
標題化合物由8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0232-65
(實例1-23-2)如在實例1-23-3至實例1-23-4中所述那樣分兩步製備。
實例1-124-4：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0232-66
標題化合物(也稱為RA10854918)由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基 吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0233-67
(實例1-102-2)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-104中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=2.7Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),5.13(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),4.24-4.14(m,4H),4.06(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),3.87-3.79(m,5H),3.36(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)=474。
實例1-125：合成3-((8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羧酸甲酯(實例1-110-3B)和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-4至實例1-52-9中所述那樣分六步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.64(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,4.8Hz,3H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.13(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.82-2.73(m,2H),1.80-1.68(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)ppm；(M+1)=417。
實例1-126：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-126-1：製備2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在實例1-110-2中所述那樣製備。
實例1-126-2：製備(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-6中所述那 樣分六步製備。
實例1-126-3：製備3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.66(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.14(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)ppm；(M+1)=403。
實例1-127：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
實例1-127-1：製備3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-127-2：製備4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.79-7.54(m,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.31(s,2H),5.14(dd,J=8.3, 2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),4.00-3.88(m,4H),3.81(s,3H),3.20-3.16(m,4H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)；(M+1)=488。
實例1-128：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-127-1)和3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯如在實例1-72-1至實例1-72-2中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3 δ 8.55(d,J=1.7Hz,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.40(d,J=2.5Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.31(s,2H),5.15-5.11(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.33(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.99-3.73(m,5H),3.18(dd,J=8.0,6.2Hz,2H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)；(M+1)=488。
實例1-129：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57-8.55(m,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),4.33(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)；(M+1)=433。
實例1-130：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯 並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶
實例1-130-1：製備(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸
標題化合物由5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚(實例1-21-1)和2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-126-1)如在實例1-21-2至實例1-21-5中所述那樣分五步製備。
實例1-130-2：製備6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(實例1-21-7)如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-130-3：製備3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶和甲醇如在實例1-100中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.35(d,J=2.7Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.52(d,J=1.9Hz,1H),6.50(d,J=1.9Hz,1H),5.13(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.11-4.03(m,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)ppm；(M+1)=433。
實例1-131：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-130-2)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製 備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.12(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.31(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),4.11-4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.78-3.73(m,2H),3.36(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)ppm；(M+1)=488。
實例1-132：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.42(s,2H),5.17-5.15(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)=457。
實例1-133：合成3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-133-1：製備4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯鹽酸鹽
將4,6-二甲基吡啶-3-羧酸(4.32g,28.58mmol)在亞硫醯氯(30mL)中的攪拌的混懸液加熱至回流。30min後，將混合物冷卻至室溫且濃縮，得到5.89g(100%)4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯鹽酸鹽，其為棕色固體。
實例1-133-2：製備2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
歷時30分鐘向4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯鹽酸鹽(5.89g,28.58mmol)在乙腈(50mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中逐滴加入 2.0M三甲基甲矽烷基重氮甲烷溶液(在己烷中)(57.2mL,144.33mmol)。加完後，將混合物溫熱至室溫。3h後，混合物用48%氫溴酸水溶液(10mL)處理。30min後，混合物用乙酸乙酯稀釋且混合物通過加入固體碳酸氫鈉來中和。將各相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，15-70%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到1.35g(21%)2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮，其為米色固體。
實例1-133-3：製備3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-133-4：製備3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.56-6.53(m,2H),5.34(s,2H),5.32-5.22(m,1H),4.31(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.08(dd,J=11.7,8.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.53(s,3H),2.37(s,3H)ppm；(M+1)=433。
實例1-134：合成3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和 3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.27(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.30(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),4.08(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),3.83-3.72(m,4H),3.36(s,3H),2.51(s,3H),2.35(s,3H)ppm；(M+1)=488。
實例1-135：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-135-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-135-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.96-6.86(m,2H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.05(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.29(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),1.66(br s,2H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)=485。
實例1-136：合成3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯(dioxin)-6-基(yl))甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=1.8Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.68(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.20(s,1H),6.95-6.88(m,2H),6.57-6.55(m,2H),5.40(s,2H),5.06(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.6,8.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.70(s,3H)ppm；(M+1)=484。
實例1-137：合成6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
實例1-137-1：製備(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-4中所述那樣分四步製備。
實例1-137-2：製備6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
向6-溴-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.67g,3.38mmol)和(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(1.00g,2.96mmol)在甲苯(30mL)中的攪拌的溶液中加入氰基亞甲基三丁基磷烷(1.13g,4.43mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。1.5h後，將混合物溫熱至60℃且繼續攪拌。2.5h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,40g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.55g(36%)6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b] 吡啶，其為白色固體。一小份該物質用過量的4M氯化氫在1,4-二噁烷中的溶液處理，得到6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.45(s,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.03-6.63(m,3H),5.58(s,2H),5.13(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.38(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)=518。
實例1-138：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
向6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.050g,0.096mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌的溶液中加入10%鈀/炭(0.070g)。對混懸液進行脫氣且用氮氣回填(×3)。再次對混合物進行脫氣且氫氣通過氣囊來加入。40min後，將混合物在二氯甲烷輔助下過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，溶解到二氯甲烷中且重新過濾通過0.1μm TF濾器。濾液用過量的4M氯化氫在1,4-二噁烷中的溶液處理。將混合物濃縮且將殘留物混懸在乙酸乙酯中。將混懸液濃縮且將殘留物重新混懸到乙酸乙酯/乙醚(~1/5)中。將液相傾出且固體用乙醚洗滌且乾燥，得到0.020g(44%)3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶鹽酸鹽，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.49(s,1H),8.75(dd,J=4.8,1.3Hz,1H),8.29(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.68(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.03-6.63(m,3H),5.62(s,2H),5.13(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.38(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)=440。
實例1-139：合成4-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-137-2)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.74-6.25(m,3H),5.34(s,2H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.01(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.81(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)=522。
實例1-140：合成1-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺
標題化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-137-2)和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺氫溴酸鹽如在實例1-65中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.18-7.09(m,3H),6.74-6.27(m,3H),5.29(s,2H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.13-3.97(m,4H),3.80(s,3H),3.74-3.68(m,2H),2.23(s,6H)ppm；(M+1)=538。
實例1-141：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-胺
標題化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-137-2)和甲胺如在實例1-65中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=2.5Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.45-7.38(m,2H), 7.28(d,J=2.5Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),6.71-6.30(m,3H),5.30(s,2H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.01(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.81(s,3H),2.91(s,3H)ppm；(M+1)=469。
實例1-142：合成7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-68
實例1-142-1：製備2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
標題化合物由(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇和二氧化錳(IV)如在實例1-86-3中所述那樣製備。
實例1-142-2：製備(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-69
-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-70
(實例1-23-2)和2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛如在實例1-23-3中所述那樣製備。
實例1-142-3：製備7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-71
標題化合物由(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-72
-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.69-6.32(m,3H),5.11(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.23(s,2H),4.02(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.84(s,3H)ppm；(M+1)=474。
實例1-143：合成1-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0243-73
-7-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇
標題化合物由7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二 氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0244-74
和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽如在實例1-104中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.69-6.31(m,5H),5.09(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.12(s,2H),4.04-3.93(m,4H),3.91-3.86(m,2H),3.82(s,3H),1.64(s,3H)ppm；(M+1)=525。
實例1-144：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0244-75
(RA10878158)
標題化合物以來自實例1-143的副產物形式分離：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.94(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.20-7.09(m,2H),7.01(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),6.69-6.32(m,3H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)=440。
實例1-145：合成7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(甲氧基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0244-76
向(7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0244-77
-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(0.010g,0.020mmol，實例1-142-3)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌的溶液中加入Deoxo-Fluor(0.007g,0.031mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。2h後，混合物通過加入甲醇(0.5mL)來淬滅。15min後，加入四滴2N氫氧化鉀溶液且將混合物在室溫攪拌過夜。將各相分離且有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,4g矽膠柱，0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.003g(29%)7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(甲氧基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0244-78
，其為黃色膜狀物：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.72-6.33(m,3H),5.72(s,1H),5.17-5.10(m,1H),4.34(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.47(s,3H)ppm；(M+1)=504。
實例1-146：合成4-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0245-79
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0245-80
(實例1-142-3)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-23-5中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),6.69-6.32(m,3H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.01(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.83(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=521。
實例1-147：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-147-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-147-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁 -3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69-8.66(m,1H),8.62(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.55-6.53(m,2H),5.35(s,2H),5.18(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),4.36(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.2Hz,1H),3.81(s,3H),1.73(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=456。
實例1-148：合成6-(1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-147-1)和1H-咪唑如在實例1-67中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=2.2Hz,1H),8.63(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.29-7.27(m,1H),6.59-6.55(m,2H),5.41(s,2H),5.19(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.6,8.2Hz,1H),3.85(s,3H)ppm；(M+1)=441。
實例1-149：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-149-1：製備4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基噻唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-149-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6- 基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.20(d,J=1.0Hz,1H),6.52-6.50(m,2H),5.38-5.30(m,3H),4.49(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.70(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)=476。
實例1-150：合成4-(6-((6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基噻唑
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基噻唑(實例1-149-1)和1-(丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.20(dd,J=1.0Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),6.55-6.48(m,2H),5.38-5.30(m,3H),5.04(s,2H),4.49(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J=11.4,7.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.70(s,3H)ppm；(M+1)=499。
實例1-151：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基噻唑(實例1-149-1)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.20(s,1H),6.55-6.48(m,2H),5.38-5.27(m,3H),4.49(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.4,7.1Hz,1H),3.96-3.88(m,4H),3.83(s, 3H),3.23-3.15(m,4H),2.70(s,3H)ppm；(M+1)=480。
實例1-152：合成4-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-環丙基噻唑
實例1-152-1：製備2-溴-1-(2-環丙基噻唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由2-環丙基噻唑-4-羰基氯如在實例1-133-2中所述那樣製備。
實例1-152-2：製備4-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-環丙基噻唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-環丙基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.26(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.56-6.48(m,2H),5.39-5.27(m,3H),4.47(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.32-0.96(m,4H)ppm；(M+1)=421。
實例1-153：合成4-(3-((2-(2-環丙基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-153-1：製備2-環丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)噻唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-環丙基噻唑-4-基)乙-1-酮(實例1-152-1)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-153-2：製備4-(3-((2-(2-環丙基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由2-環丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)噻唑和 2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.54-6.47(m,2H),5.35-5.27(m,3H),4.48(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.4,7.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.53(s,6H),1.17-1.05(m,2H),1.08-0.96(m,2H)ppm；(M+1)=502。
實例1-154：合成2-環丙基-4-(8-甲氧基-6-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)噻唑
標題化合物由2-環丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)噻唑(實例1-153-1)和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.55-6.47(m,2H),5.39-5.27(m,3H),4.47(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.25(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.17-0.93(m,4H)ppm；(M+1)=451。
實例1-155：合成4-(3-((2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-155-1：製備2-溴-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由2,5-二甲基噻唑-4-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-155-2：製備4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2,5-二甲基噻唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-155-3：製備4-(3-((2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2,5-二甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=1.7Hz,1H),8.18-8.06(m,2H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.18(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.44(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),4.34(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),1.60(s,6H)ppm；(M+1)=490。
實例1-156：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-15
唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-156-1：製備2-溴-1-(2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-81
唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-82
唑-4-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-156-2：製備4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-83
唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-84
唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-156-3：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-85
唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-甲基
Figure 105122945-A0202-12-0250-86
唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),6.53-6.47(m,2H),5.33(s,2H),5.19(dd,J=6.9,2.5,1H),4.40(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,6.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.44(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=460。
實例1-157：合成4-(3-((2-(2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-8
唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-157-1：製備2-溴-1-(2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-9
唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-10
唑-4-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-157-2：製備4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-11
唑
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-12
唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-157-3：製備4-(3-((2-(2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-13
唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2,5-二甲基
Figure 105122945-A0202-12-0251-14
唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),6.54-6.46(m,2H),5.33(s,2H),5.05(dd,J=7.9,2.9Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.78(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=473。
實例1-158：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並 [4,5-b]吡啶
實例1-158-1：製備2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-110-2中所述那樣製備。
實例1-158-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.37(s,2H),5.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.30(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.71(m,2H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-159：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-159-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-158-1)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-159-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並 [4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.12-7.99(m,2H),7.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.34(s,2H),5.08(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.79-3.64(m,2H),3.43(s,3H),1.67(bs,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=530。
實例1-160：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),7.69-7.53(m,2H),7.18(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.40(s,2H),5.09(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.31(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.81-3.62(m,5H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)=529。
實例1-161：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-158-1)和2-氯-5-甲 氧基-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.17(t,J=2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.67-7.53(m,2H),6.89-6.76(m,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.51-4.42(m,2H),4.29(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)=479。
實例1-162：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-162-1：製備2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由6-乙氧基吡啶-3-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-162-2：製備3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.09(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.55-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.08(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-163：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-162-1)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.64-7.56(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.08(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.30(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-164：合成(3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
實例1-164-1：製備3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-162-1)和6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-164-2：製備(3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
標題化合物由3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在實例1-117-1中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.64-7.54(m,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.57-6.50(m,2H),5.37(s,2H),5.07(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.42-4.26(m,3H),4.06(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-165：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
實例1-165-1：製備(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-162-1)如在實例1-52-1至實例1-52-4中所述那樣分四步製備。
實例1-165-2：製備5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-乙氧基吡啶
標題化合物由(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇和四溴化碳如在實例1-109-1中所述那樣製備。
實例1-165-3：製備3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
標題化合物由5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2-乙氧基吡啶和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯如在實例1-55中所述那樣製備。該反應的產物如在實例1-12-5中所述那樣用三氟乙酸脫保護：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.32-8.26(m,1H),8.19(d,J=2.6Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.62(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.52-6.42(m,2H),5,12-5.04(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.28(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.80(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)ppm；(M+1)=418。
實例1-166：合成3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.17(m,2H),8.00(s,1H),7.78(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.66-7.24(m,2H),6.94(dd,J=8.5,0.7Hz,1H), 6.58-6.49(m,2H),5.33(s,2H),5.15(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=471。
實例1-167：合成1-(3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇
實例1-167-1：製備3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-167-2：製備1-(3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇
標題化合物由3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.46(t,J=73Hz,1H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),6.55-6.47(m,2H),5.28(s,2H),5.14(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.6,8.1Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.80-3.77(m,5H),1.64(s,3H)ppm；(M+1)=526。
實例1-168：合成3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.14g, 0.25mmol)在四氫呋喃(15mL)中的攪拌的溶液中加入2.0M氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(0.32mL,0.64mmol)。5min後，混合物通過加入水(5滴)和50%氫氧化鈉溶液(3滴)來淬滅。混合物用二氯甲烷稀釋且所得溶液用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-30%甲醇/乙酸乙酯溶離)，得到0.064g(59%)3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.67-7.28(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.94(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.59-6.50(m,2H),5.38(s,2H),5.15(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.6,8.1Hz,1H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=441。
實例1-169：合成3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-169-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7和實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-169-2：製備4-(4-(3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在實例1-4中所述那樣製備。
實例1-169-3：製備3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環 己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向4-(4-(3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(0.12g,0.21mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的攪拌的溶液中加入4.0M氯化氫在1,4-二噁烷中的溶液(2.0mL,8.00mmol)。將混合物在室溫攪拌。1h後，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯洗滌。水相用飽和碳酸氫鈉溶液中和，然後其用異丙醇/氯仿的1：5混合物萃取。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.073g(77%)3-((8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=1.9Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=0.8Hz,1H),7.73(d,J=0.8Hz,1H),6.54-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.35-4.20(m,4H),4.05-3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.33-3.24(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.05-1.97(m,2H)ppm；(M+1)=447。
實例1-170：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-170-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、氯丙酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-170-2：製備3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二 氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在實例1-169-2至實例1-169-3中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),6.51-6.49(m,2H),5.34(s,2H),4.36-4.07(m,3H),3.86-3.75(m,4H),3.35-3.25(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.41(d,J=6.4Hz,3H)ppm；(M+1)=461。
實例1-171：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-170-1)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),8.09(s,1H),7.59-7.53(m,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.23-4.10(m,2H),3.78(s,3H),3.76-3.69(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,3H)ppm；(M+1)=389。
實例1-172：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-170-1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=1.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J=1.9Hz,1H),8.03(d,J=0.8Hz,1H),7.89(d,J=0.8Hz,1H),6.65(d,J=1.9Hz,1H),6.49(d,J=1.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.22-4.09(m,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H), 3.74-3.68(m,1H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)ppm；(M+1)=392。
實例1-173：合成3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-173-1：製備3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-環丙基乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-173-2：製備3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在實例1-169-2和實例1-169-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J=0.8Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),6.51-6.49(m,2H),5.34(s,2H),4.35-4.25(m,2H),4.00(dd,J=11.3,7.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.42-3.35(m,1H),3.34-3.27(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.10-1.00(m,1H),0.78-0.68(m,1H),0.68-0.58(m,2H),0.41-0.31(m,1H)ppm；(M+1)=487。
實例1-174：合成3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-173-1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑如在 實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=J.9Hz,1H),8.12-8.05(m,2H),7.59(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.56-6.48(m,2H),5.37(s,2H),4.29(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),4.01(dd,J=11.4,7.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),3.45-3.35(m,1H),1.33-1.22(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.80-0.56(m,3H),0.40-0.32(m,1H)ppm；(M+1)=418。
實例1-175：合成4-(3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-((2-環丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-173-1)和2-甲基丁-3-快-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H),6.50-6.46(m,2H),5.31(s,2H),4.29(dd,J=11.3,2.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.3,7.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.35(m,1H),1.53(s,6H),1.10-1.00(m,1H),0.77-0.68(m,1H),0.69-0.56(m,2H),0.41-0.29(m,1H)ppm；(M+1)=419。
實例1-176：合成3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
實例1-176-1：製備6-碘-3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、1-溴-3-甲基丁-2-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-176-2：製備3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶甲酸鹽
標題化合物由6-碘-3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J=0.9Hz,1H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),6.48(d,J=1.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.22(dd,J=11.4,2.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(dd,J=11.4,7.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.72-3.67(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.04(d,J=6.7Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H)ppm；(M+1)=420。
實例1-177：合成4-(3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異
Figure 105122945-A0202-12-0263-6
唑
標題化合物由6-碘-3-((2-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-176-1)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異
Figure 105122945-A0202-12-0263-7
唑如在實例1-55中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J=1.9Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),5.37(s,2H),4.26(dd,J=11.3,2.2Hz,1H),3.98(dd,J=11.3,7.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.87-3.75(m,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.09-1.91(m,1H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)ppm；(M+1)=435。
實例1-178：合成3-((2-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-178-1：製備3-((2-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-環丙基丙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-178-2：製備3-((2-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-55中所述那樣製備。
實例1-178-3：對3-((2-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
通過對掌性層析將標題化合物分離成其單獨的非對映異構體。
分離#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流動相：60%乙醇在CO2中，0.1%二乙胺，55mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體A(峰3)和非對映異構體B(峰4)(絕對構型未知)及兩種其它非對映異構體的混合物(峰1和2)
非對映異構體A：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),6.52-6.46(m,2H),5.33(s,2H),4.10-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),3.01(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.04-0.96(m,1H),0.77-0.65(m,2H),0.65-0.59(m,1H),0.50-0.43(m,1H)ppm；(M+1)=432。
非對映異構體B：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.67(d,J=0.9Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.34(qd,J=6.6,2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.33(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.08-1.02(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.60-0.53(m,1H), 0.37-0.30(m,1H)ppm；(M+1)=432。
對來自第一次分離的其它非對映異構體的混合物(峰2和3)進行第二次層析：
分離#2
柱：AD-H 21×250mm
流動相：25%甲醇在CO2中，0.5%二乙胺，45mL/min
該操作得到呈純級份形式的非對映異構體C(峰1)和非對映異構體D(峰2)(絕對構型未知)
非對映異構體C：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),6.52-6.46(m,2H),5.33(s,2H),4.10-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),3.01(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.04-0.96(m,1H),0.77-0.65(m,2H),0.65-0.59(m,1H),0.50-0.43(m,1H)ppm；(M+1)=432。
非對映異構體D：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.67(d,J=0.9Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.34(qd,J=6.6,2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.33(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.08-1.02(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.60-0.53(m,1H),0.37-0.30(m,1H)ppm；(M+1)=432。
實例1-179：合成3-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-179-1：製備2-溴-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-110-2中所述那樣製備。
實例1-179-2：製備3-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴 -1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),6.65(t,J=55Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.28-5.22(m,1H),4.38(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.6,7.9Hz,1H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=425。
實例1-180：合成3-((2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-180-1：製備2-溴-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙-1-酮
標題化合物由2-環丙基嘧啶-5-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-180-2：製備3-((2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61-8.57(m,2H),8.44(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8,09(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.25(m,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.13(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),4.34(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.13(dd,J=11.6,7.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.17-1.05(m,4H)ppm；(M+1)=416。
實例1-181：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-181-1：製備2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-羧酸如在實例1-133-1至 實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-181-2：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-181-3：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶如在實例1-97中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.24(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.28(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),3.98-3.89(m,4H),3.80(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-182：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-181-2)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.23(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.27(dd,J=11.7, 2.4Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),3.97-3.88(m,4H),3.79(s,3H),3.79-3.74(m,2H),3.36(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)=504。
實例1-183：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-181-2)和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.23(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.27(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),3.97-3.88(m,7H),3.80(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-184：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0268-5
實例1-184-1：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-4中所述那樣分四步製備。
實例1-184-2：製備8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇(0.68g,2.13mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌的溶液中加入戴斯-馬丁高碘烷(0.93g,2.13mmol)。30min後，將混合物在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。將各相分離且有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。有機相用硫 酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.66g(98%)8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛，其為白色固體。
實例1-184-3：製備7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0269-1
標題化合物由3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0269-2
(實例1-23-2)和8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛如在實例1-23-1(步驟1)和實例1-22-2(步驟2)中所述那樣分兩步製備。
實例1-184-4：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0269-3
標題化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0269-4
和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-104中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.87(m,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.30-4.22(m,3H),4.17-4.13(m,2H),3.95-3.88(m,6H),3.82(s,3H),3.37(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)=504。
實例1-185：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-185-1：製備2-溴-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-185-2：製備3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-185-3：製備3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶如在實例1-97中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),6.56-6.51(m,2H),6.34(d,J=8.2Hz,1H),5.40-5.32(m,3H),4.39-4.31(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=435。
實例1-186：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-185-2)和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.19(m,1H),7.98(s,1H),7.64-7.56(m,2H),6.55-6.50(m,2H),6.33(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.38-5.29(m,3H),4.38-4.30(m,1H),3.96-3.89(m,10H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)=465。
實例1-187：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶 (實例1-185-2)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.54-6.47(m,2H),6.34(d,J=8.3Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),5.29(s,2H),4.45-4.30(m,3H),4.20(t,J=6.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.82-3.72(m,5H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=520。
實例1-188：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10982908)由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.73(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),4.40(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),4.10(dd,J=11.7,7.8Hz,1H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=443。
實例1-188-1：對3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
對外消旋的3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行SFC製備性純化(30×250mm Chiralpak IC柱，35%乙醇/0.1%二乙胺改性劑，65g/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-189：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-189-1：製備2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-羧酸如在實例1-133-1至實例1-133-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-189-2：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-189-3：製備6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和甲醇如在實例1-11中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),6.57(s,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.1Hz,1H),5.33(s,2H),5.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.31(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4,08(dd,J=11.7,8.7Hz,1H),3.91(s,6H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-190：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶如在實例1-97中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.42(m,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.30-7.24(m,1H),6.60-6.52(m,3H),5.38(s,2H),5.26-5.19(m,1H),4.32(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),3.91(s, 3H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-191：合成5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺
實例1-191-1：製備2-溴-1-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在實例1-110-2中所述那樣製備。
實例1-191-2：製備5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.19-8.00(m,3H),7.42(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.60-6.41(m,3H),5.37(s,2H),4.97(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.27(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.08(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.51(q,J=7.1Hz,4H),1.16(t,J=7.0Hz,6H)ppm；(M+1)=446。
實例1-192：合成4-(5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)吡啶-2-基)嗎福啉
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-嗎福啉代吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.22(d,J=2.5Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.53(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.60-6.50(m,2H),5.37(s,2H),5.04(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.87-3.75(m,7H),3.54-3.50(m,4H)ppm；(M+1)=460。
實例1-193：合成3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-193-1：製備4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(26.00g,90.20mmol)和碳酸鉀(18.70g,135.30mmol)在乙腈(200mL)中的攪拌的混懸液中加入對甲氧基苄基氯(21.20g,135.3mmol)。將所得混合物加熱至85℃。20h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。殘留物通過矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，得到34.00g(92%)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯，其為白色固體。
實例1-193-2：製備4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯如在實例1-86-1中所述那樣製備。
實例1-193-3：製備4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(20.00g,50.70mmol)、氯化銨(13.60g,250.0mmol)和1-[二(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(28.90g,760.0mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的攪拌的混懸液中加入TEA(20.9mL,150.0mmol)。將所得混合物加熱至50℃。20h後，將混合物冷卻至室溫且倒入水(3.0L)中。將所形成的析出物過濾且用水(3×500mL)洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯(2.0L)中且用鹽水(1×500mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到12.00g(60%)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺，其為灰白色固體。
實例1-193-4：製備(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基) 氧基)苯基)甲胺
歷時15min向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(9.00g,22.90mmol)在四氫呋喃(150mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(60.0mL,60.00mmol)。將所得混合物加熱至回流。20h後，將混合物冷卻至0℃且通過加入水(2.3mL)、15%氫氧化鈉水溶液(2.3mL)和水(6.9mL)來緩慢淬滅。將混合物在室溫攪拌。1h後，將混合物過濾且將濾液濃縮，得到7.00g(81%)(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺，其為淺黃色油狀物。
實例1-193-5：製備N-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
標題化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7中所述那樣製備。
實例1-193-6：製備N 2 -(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向N-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(7.90g,15.70mmol)和氯化銨(8.40g,157.0mmol)在四氫呋喃/甲醇/水的1：1：1混合物(150mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入鋅粉(10.20g,157.0mmol)。將所得混合物在0℃攪拌。3h後，將混合物過濾。濾液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到6.10g(82%)N2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其為深棕色油狀物。
實例1-193-7：製備3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向N2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(6.10g,12.95mmol)和原甲酸三乙酯(10mL)在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的攪拌的溶液中加入4-甲基苯磺酸(1.50g, 8.70mmol)。20h後，混合物用水(300mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合併的有機相用、鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物通過矽膠層析(0至100%乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，得到5.60g(90%)3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為深棕色油狀物。
實例1-193-8：製備5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚
將3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(4.98g,10.34mmol)在乙酸(5mL)中的攪拌的溶液加熱至110℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中且所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(2×)和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-5%甲醇/乙酸乙酯溶離)，得到3.00g(80%)5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚，其為米色泡沫狀物。
實例1-193-9：製備3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.38(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.07(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=1.8Hz,1H),6.48(d,J=1.8Hz,1H),5.36(s,2H),5.10-5.07(m,1H),4.29-4.26(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.80(s,3H),3.68(s,3H)ppm；(M+1)=378。
實例1-194：合成3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-194-1：製備2-溴-1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
向1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(1.00g,6.10mmol)在4：1二氯甲烷/乙醇(10mL)中的攪拌的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(1.95g,6.10mmol)。3h後，混合物用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物通過矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)來純化，得到0.89g(60%)2-溴-1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮，其為黃色油狀物。
實例1-194-2：製備3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),6.73(d,J=1.7Hz,1H),6.50(d,J=1.7Hz,1H),5.37(s,2H),5.09-5.07(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.69(s,3H),2.45-2.31(m,4H),1.79-1.71(m,2H)ppm；(M+1)=418。
實例1-195：合成3-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.29(m,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.08-5.06(m,1H),4.46(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.70(s,3H),1.39(d,J=6.5Hz,6H)ppm；(M+1)=406。
實例1-196：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-196-1：製備2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮
向5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(2.60g,12.90mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷(5.20g,14.40mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌的溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(0.87g,1.19mmol)。將所得混合物加熱至100℃。4h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮，得到淺棕色油狀物。將該物質溶解在9：1四氫呋喃/水(20mL)中且冷卻至0℃。加入N-溴琥珀醯亞胺(1.80g,10.10mmol)。將所得混合物在0℃攪拌。2h後，混合物用水(60mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物通過矽膠層析(5：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到2.30g(70%)2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮，其為淺棕色固體。
實例1-196-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.58(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),6.79(d,J=1.7Hz,1H),6.53(d,J=1.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.26-5.24(m,1H),4.51(s,2H),4.42-4.39(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.74(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=419。
實例1-197：合成3-((8-甲氧基-2-(5-甲氧基吡
Figure 105122945-A0202-12-0278-120
-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-197-1：製備2-溴-1-(5-甲氧基吡
Figure 105122945-A0202-12-0279-121
-2-基)乙-1-酮
標題化合物由2-溴-5-甲氧基吡
Figure 105122945-A0202-12-0279-122
、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷和N-溴琥珀醯亞胺如在實例1-196-1中所述那樣製備。
實例1-197-2：製備3-((8-甲氧基-2-(5-甲氧基吡
Figure 105122945-A0202-12-0279-123
-2-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(5-甲氧基吡
Figure 105122945-A0202-12-0279-124
-2-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.38(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.32(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),6.48(d,J=1.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.29-5.26(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)=406。
實例1-198：合成3-((8-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-198-1：製備2-溴-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮
標題化合物由5-溴-2-甲氧基嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷和N-溴琥珀醯亞胺如在實例1-196-1中所述那樣製備。
實例1-198-2：製備3-((8-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,2H),8.60(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.23-5.21(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)=406。
實例1-199：合成3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-199-1：製備6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈
向6-乙醯基吡啶-3-甲腈(3.28g,22.44mmol)在甲苯(25mL)中的攪拌的溶液中加入二(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(19.86g,89.77mmol)。將混合物加熱至45℃。24h後，將混合物冷卻至0℃且通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液來淬滅直到混合物達到pH~7。加入乙酸乙酯且將各相分離。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-10%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到3.09g(82%)6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈，其為黃色油狀物。
實例1-199-2：製備1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮
向6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈(3.23g,19.21mmol)和溴化亞銅(I)(0.10g,0.70mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入3.0M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液(19.2mL,57.63mmol)。15min後，將混合物溫熱至室溫。30min後，將混合物重新冷卻至0℃同時加入飽和氯化銨溶液。混合物用乙酸乙酯和水進一步稀釋。將各相分離且有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到1.72g(48%)1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮(1.72g,9.29mmol,48.4%收率)，其為黃色油狀物。
實例1-199-3：製備2-溴-1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在實例1-110-2中所述那樣製備。
實例1-199-4：製備3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA10963700)由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.38-5.35(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.75(s,3H),2.00(t,J=19.5Hz,3H)ppm；(M+1)=439。
實例1-199-5：對3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行對掌性分離
對外消旋的3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶進行SFC製備性純化(21.2×250mm Chiralpak AD-H柱，19%乙醇/0.1%二乙胺改性劑，48g/min流速)，得到單獨的對映異構體。
實例1-200：合成5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)呋喃並[2,3-b]吡啶
實例1-200-1：製備2-溴-1-(2-(三甲基甲矽烷基)呋喃並[2,3-b]吡啶-5-基)乙-1-酮
標題化合物由5-溴-2-(三甲基甲矽烷基)呋喃並[2,3-b]吡啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷和N-溴琥珀醯亞胺如在實例1-196-1中所述那樣製備。
實例1-200-2：製備5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)呋喃並[2,3-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(2-(三甲基甲矽烷基)呋喃並[2,3-b]吡啶-5-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣 分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.41-8.39(m,2H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),7.07(d,J=2.5Hz,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.35-5.33(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)=415。
實例1-201：合成5-(6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-2,3-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶
標題化合物以合成實例1-200的副產物形式分離：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),7.30(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.10-5.07(m,1H),4.58(t,J=8.5Hz,2H),4.34-4.30(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.72(s,3H),3.26-3.21(m,2H)ppm；(M+1)=417。
實例1-202：合成3-((2-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(s,1H),7.31(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),6.50(d,J=1.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.11-5.08(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.94(d,J=7.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.23-1.18(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.35-0.32(m,2H)ppm；(M+1)=418。
實例1-203：合成3-((2-(4,4-二氟環己基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(4,4-二氟環己基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.39(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.73(d,J=1.6Hz,1H),6.46(d,J=1.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.28-4.24(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.73(s,3H),2.08-1.95(m,3H),1.75-1.73(m,4H),1.38-1.34(m,2H)ppm；(M+1)=416。
實例1-204：合成3-((8-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-204-1：製備2-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮和吡啶鎓三溴化物如在實例1-194-1中所述那樣製備。
實例1-204-2：製備3-((8-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.40(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.30(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),6.50(d,J=1.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.11-5.09(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.23(t,J=5.0Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),3.70(s,3H),3.66(t,J=5.0Hz,2H),3.21(s,3H)ppm；(M+1)=422。
實例1-205：合成3-((2-丁基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧 雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和1-溴己-2-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.51(s,1H),6.50(s,1H),5.37(s,2H),4.25(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.82(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.67-1.34(m,5H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)ppm；(M+1)=354。
實例1-206：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-206-1：製備2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
標題化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(實例1-193-4)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在實例1-193-5至實例1-193-8中所述那樣分四步製備。
實例1-206-2：製備6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.41-8.37(m,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.16-5.13(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.78(s,3H)ppm；(M+1)=408。
實例1-207：合成3-((2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和2-溴-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.70(d,J=1.2Hz 1H),6.49(d,J=1.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.05-5.02(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.19-4.13(m,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),2.25(s,3H)ppm；(M+1)=422。
實例1-208：合成3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和2-溴-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.49(d,J=1.5Hz,1H),5.33(s,2H),5.05-5.03(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),2.15(s,3H)ppm；(M+1)=422。
實例1-209：合成3-((2-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和2-溴-1-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.15(d, J=2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.50(s,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.48(d,J=1.5Hz,1H),5.33(s,2H),5.11-5.09(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.94(d,J=7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(s,3H),1.24-1.18(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.36-0.33(m,2H)ppm；(M+1)=448。
實例1-210：合成3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和2-溴-1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(實例1-194-1)如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.54(s,1H),6.70(d,J=1.5Hz,1H),6.47(d,J=1.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.09-5.07(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.45-2.39(m,2H),2.37-2.31(m,2H),1.79-1.73(m,2H)ppm；(M+1)=448。
實例1-211：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-196-1)如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.25(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),4.51(s,2H),4.41(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.15(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),3.85(s, 3H),3.74(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)=449。
實例1-212：合成3-((2-丁基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(實例1-206-1)和1-溴己-2-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J=2.6Hz,1H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),6.48(d,J=1.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.91-3.86(m,1H),3.82(s,3H),1.85-1.79(m,1H),1.65-1.36(m,5H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm；(M+1)=384。
實例1-213：合成6-(氮雜環丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-213-1：製備2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚
標題化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(實例1-193-4)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-193-5至實例1-193-8中所述那樣分四步製備。
實例1-213-2：製備2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
標題化合物由2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-52-1中所述那樣製備。
實例1-213-3：製備2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇
標題化合物由2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在 實例1-14-2中所述那樣製備。
實例1-213-4：製備6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
將2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(1.30g,2.30mmol)在6M鹽酸溶液(20mL)中的攪拌的混懸液加熱至回流。2h後，將混合物冷卻至室溫且用水稀釋。酸性溶液通過加入固體碳酸鉀來中和。中性混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物通過矽膠層析(1：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到0.80g(76%)6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為褐色固體。
實例1-213-5：製備6-(氮雜環丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和氮雜環丁烷如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.77(d,J=2.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.50(s,1H),5.30(s,2H),5.18(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.16(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),2.48-2.42(m,2H)ppm；(M+1)=433。
實例1-214：合成3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-213-4)和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J=2.5Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.20-5.17(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.33(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.24-4.20(m,2H),4.17(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.79-3.77(m,2H),3.38(s,3H)ppm；(M+1)=463。
實例1-215：合成6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-213-4)和環丙基硼酸如在實例1-9中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),6.54-6.50(m,2H),5.35(s,2H),5.19(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),4.32(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.79-0.75(m,2H)ppm；(M+1)=418。
實例1-216：合成6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-216-1：製備6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-196-1)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備。
實例1-216-2：製備6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和環丙基硼酸如在實例1-9中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.32(d,J=1.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.53(s,1H),5.36(s,2H),5.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.35(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.08(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.48(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.07-1.04(m,2H),0.78-0.75(m,2H)ppm；(M+1)=459。
實例1-217：合成6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由4-(苄基氧基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(實例1-196-1)和5-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-3-硝基吡啶(實例1-86-5)如在實例1-52-1至實例1-52-9中所述那樣分九步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64-8.60(m,2H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.78(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),6.89(t,J=56Hz,1H),6.59-6.55(m,2H),5.42(s,2H),5.21-5.19(m,1H),4.61(s,2H),4.39-4.35(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.49(s,3H)ppm；(M+1)=469。
實例1-218：合成(3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
實例1-218-1：製備6-溴-3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b] 吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚(實例1-213-1)和2-溴-1-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(實例1-194-1)如在實例1-213-2至實例1-213-4中所述那樣分三步製備。
實例1-218-2：製備3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
向6-溴-3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.23g,0.46mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.027g,0.046mmol)和三乙胺(0.47g,4.63mmol)在1：1甲醇/N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的攪拌的混懸液中加入乙酸鈀(II)(0.010g,0.046mmol)。將混合物抽空且將氣氛替換為一氧化碳(1大氣壓通過氣囊)。將混合物加熱至65℃。48h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。粗產物通過矽膠層析(8%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到0.10g(45%)3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，其為淺黃色固體。
實例1-218-3：製備(3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
標題化合物由3-((2-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在實例1-52-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),6.53-6.51(m,2H),5.36(s,2H),5.17(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.75-4.72(m,1H),4.32(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),4.14(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.56-2.42(m,4H),1.91-1.79(m, 3H)ppm；(M+1)=448。
實例1-219：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-219-1：製備2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
標題化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(實例1-193-4)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶如在實例1-193-5至實例1-193-8中所述那樣分四步製備。
實例1-219-2：製備3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.42(s,2H),5.17-5.15(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)=457。
實例1-220：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氮雜環丁烷-2-酮
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.068g,0.13mmol，實例1-52-9)、碳酸銫(0.17g,0.52mmol)、二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.016g,0.027mmol)和氮雜環丁烷-2-酮(0.026g,0.37mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌的混懸液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.016g,0.017mmol。將混合物在真空下脫氣/用氮氣 回填(×3)。將混合物在密封管中加熱至105℃。1h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(Biotage,12g矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷和0-10%甲醇/乙酸乙酯先後溶離)，得到0.017g(28%)1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)氮雜環丁烷-2-酮，其為褐色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68-8.66(m,1H),8.24-8.16(m,1H),8.05(d,J=1.4Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),6.77(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.34(s,2H),5.11-5.07(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.23-3.19(m,2H)ppm；(M+1)=474。
實例1-221：合成7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-126
實例1-221-1：製備7-溴-5-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-127
向7-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-128
(0.75g,3.64mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)混懸液中加入60%氫化鈉分散液(0.18g,4.54mmol)。15min後，混合物用2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.73g,4.36mmol)處理。將所得混濁混合物溫熱至室溫。2h後，混合物用水(15mL)稀釋。然後混合物用1：3乙酸乙酯/乙醚(×2)萃取。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘留物混懸在乙醚中且用超聲波處理。將液相傾出且重複所述操作。將合併的液相濃縮，得到1.10g(92%)7-溴-5-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-129
，其為棕色油狀物。
實例1-221-2：製備7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-130
標題化合物由7-溴-5-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡
Figure 105122945-A0202-12-0293-131
和8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並 [b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(實例1-102-1)如在實例1-23-3至實例1-23-4中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=1.9Hz,1H),6.54(d,J=1.9Hz,1H),5.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.13(s,2H),4.06(dd,J=11.5,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)=405。
實例1-222：合成4-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
實例1-222-1：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇
經由注射器向4-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.25g,1.28mmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌和冷卻的(-78℃)溶液中逐滴加入2.7M正丁基鋰在己烷中的溶液(0.49mL,1.34mmol)。30min後，混合物用1.7M第三丁基鋰在庚烷中的溶液(0.75mL,1.28mmol)處理。15min後，混合物用8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(0.35g,1.16mmol，實例1-102-1)在四氫呋喃(3mL)中的溶液處理。15min後，將混合物溫熱至室溫且攪拌。在室溫保持10min後，混合物通過加入飽和氯化銨溶液(0.2mL)來淬滅。將混合物濃縮且將殘留物在二氯甲烷和水(將pH調節至~7-8)之間分配。將各相分離且有機相用水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇，其為油狀物。
實例1-222-2：製備4-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.00(s,1H), 8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.35(d,J=3.6Hz,1H),6.96(d,J=5.2Hz,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),6.41(d,J=1.9Hz,1H),5.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.20(s,2H),4.07(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)=404。
實例1-223：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-223-1：製備(E)-1-(5-溴-2-羥基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(22.35g,103.91mmol)在乙醇(225mL)中的攪拌的溶液中加入6-甲氧基吡啶-3-甲醛(15.00g,109.38mmol)。所得均質溶液用氫氧化鉀(13.50g,240.64mmol)在水(75mL)中的溶液處理(歷時5min逐滴添加)。將混合物攪拌。16h後，將混合物倒入水(400mL)中且通過緩慢添加3N鹽酸溶液來中和至pH~7。將所得混懸液過濾且將固體重新混懸在水(400mL)中且重新過濾。將固體在真空除水器中乾燥，然後通過與甲苯共沸來乾燥，得到27.70g(76%)(E)-1-(5-溴-2-羥基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮，其為黃色固體。
實例1-223-2：製備6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-4-酮
向(E)-1-(5-溴-2-羥基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(27.70g,82.89mmol)在乙醇(500mL)中的攪拌的混懸液中加入乙酸鈉(51.00g,621.7mmol)。向該混合物中加入水(12.5mL)且將所得黃色混懸液加熱至回流。16h後，加入額外份的乙酸鈉(10.0g)且繼續加熱1h。然後將混合物冷卻至室溫，然後將其濃縮至~300mL總體積。混合物用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗黃色固體在乙醚(150mL)中研磨且將混懸液回流30min，得到13g產物(~80%純度)。將該物質在乙醇(150mL)中回 流20分鐘且將混懸液靜置過夜。將混合物在冰浴中冷卻且固體通過過濾來分離。濾餅用乙醇洗滌且將固體乾燥，得到12.10g(44%)6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-4-酮，其為黃色固體。
實例1-223-3：製備5-(6-溴色滿-2-基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物由6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-4-酮如在實例1-22-2中所述那樣製備(注意：使反應在回流狀態下進行20h)。
實例1-223-4：製備2-甲氧基-5-(6-乙烯基色滿-2-基)吡啶
向5-(6-溴色滿-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.60g,5.00mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.85g,6.00mmol)、三苯基膦(0.13g,0.50mmol)、碳酸銫(4.88g,14.99mmol)在10：1四氫呋喃/水(30mL)中的攪拌的混懸液中加入二氯化鈀(II)(0.044g,0.25mmol)。將混懸液在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)，然後將其在100℃加熱。16h後，將混合物冷卻至室溫且在水(30mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠金柱，10-20%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.79g(59%)2-甲氧基-5-(6-乙烯基色滿-2-基)吡啶，其為白色固體。
實例1-223-5：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲醛
向2-甲氧基-5-(6-乙烯基色滿-2-基)吡啶(0.79g,2.96mmol)、四氫呋喃(20mL)和水(6.7mL,2.96mmol)的攪拌的溶液中加入4%wt/wt四氧化鋨在水中的溶液(0.36mL,0.059mmol)，這導致淺棕色溶液的形成。一次性加入高碘酸鈉(1.58g,7.39mmol)且注意到輕度放熱。將稠厚混合物在室溫攪拌1hr。混合物用亞硫酸鈉(1.75g)處理且在室溫攪拌15min。稠厚粘性物質形成在燒瓶的底部上且將澄清液體傾出且過濾通過矽藻土。墊用乙酸乙酯(75mL)洗滌。濾液用水(15mL)稀釋且將各相分離。有機相用1N氫氧化鈉溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到0.79g(99%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲醛，其為粘性淺琥珀色油狀物。
實例1-223-6：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺
標題化合物由2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲醛和鹽酸羥胺如在實例1-18-8至實例1-18-9中所述那樣分兩步製備。
實例1-223-7：製備4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-7至實例1-2-10中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),5.36(s,2H),5.01(dd,J=10.3,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.24-1.82(m,4H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=454。
實例1-224：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-224-1：製備(E)-3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
向5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(10.00g,42.42mmol)和4’-甲氧基乙醯苯(6.00g,39.55mmol)在乙醇(150mL)中的機械攪拌的混懸液中加入10M氫氧化鈉溶液(13.8mL,138.44mmol)。將所得稠厚混合物加熱至回流(當混合物溫熱時，觀察到顏色變成橙紅色)。在1h和2h加入額外份(~0.5g)的所述醛。3h後，將混合物冷卻至室溫且用水(~500mL)稀釋。鹼性混懸液用濃鹽酸溶液(~12mL，所得溶液pH~3)處理。將混合物在室溫攪拌。1h後，將混合物過濾且濾餅用水洗滌且風乾，得到棕色固體。粗固體用熱的乙醇(100mL)研磨，得到10.25g(71%)(E)-3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮，其為黃色固體。
實例1-224-2：製備3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮
向(E)-3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(9.19g,25.30mmol)、氯化銨(27.07g,506.1mmol)在四氫呋喃(25mL)、乙醇(15mL)和水(5mL)中的攪拌的混懸液中加入鋅粉(6.62g,101.21mmol)。將所得混合物在室溫攪拌(當對混合物進行攪拌時，混合物的顏色逐漸變成綠灰色)。10min後，將灰色混懸液過濾通過矽藻土且濾餅用乙醇(100mL)洗滌。將濾液濃縮且將殘留物在水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。將各相分離且水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,80g矽膠金柱，20-40%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到3.41g(37%)3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮，其為淺黃色固體。
實例1-224-3：製備4-溴-2-(3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)-6-甲氧基苯酚
標題化合物由3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮如在實例1-14-2中所述那樣製備。
實例1-224-4：製備6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿
將4-溴-2-(3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)-6-甲氧基苯酚(3.43g,9.34mmol)在乙酸(25mL)中的攪拌的溶液加熱至110℃。45min後，將混合物冷卻至室溫且用水(30mL)稀釋。通過加入濃氫氧化銨溶液(20mL)使混合物呈鹼性。混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,220g矽膠金柱，10-25%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到2.41g(74%)6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿，其為白色固體。
實例1-224-5：製備(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿-6-基)甲胺
標題化合物由6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿、乙烯基三氟硼酸鉀和鹽酸羥胺如在實例1-223-4至實例1-223-6中所述那樣分四步製備。
實例1-224-6：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿-6-基) 甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色滿-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-7至實例1-52-10中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.10(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.24-2.01(m,2H),1.58(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)=483。
實例1-225：合成6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-225-1：製備(E)-3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
標題化合物由5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-224-1中所述那樣製備。
實例1-225-2：製備4-溴-2-(3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚
向(E)-3-(5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(10.00g,27.50mmol)在四氫呋喃(100mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入氯化鑽(II)六水合物(6.56g,27.50mmol)。30min後，逐份加入硼氫化鈉(6.25g,165mmol)。將所得混合物緩慢溫熱至室溫。2h後，混合物用水淬滅。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘留物通過矽膠層析(3：1石油醚/乙酸乙酯溶離)來純化，得到5.80g(57%)4-溴-2-(3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚，其為黃色固體。
實例1-225-3：製備5-(6-溴-8-甲氧基色滿-2-基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物由4-溴-2-(3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚如在實例1-12-4中所述那樣製備。
實例1-225-4：製備8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲腈
將乙酸鈀(II)(0.23g,1.00mmol)和碳酸鈉(1.06g,10.00mmol)在10：1 1-甲基-2-吡咯烷酮和丙-2-醇(22mL)中的混合物在室溫在空氣氣氛下攪拌。30min後，混合物用鐵(II)氰化鉀三水合物(2.10g,5.00mmol)和5-(6-溴-8-甲氧基色滿-2-基)-2-甲氧基吡啶(3.50g,10.00mmol)處理且將所得混合物加熱至140℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且過濾通過矽藻土。濾液用水(40mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘留物通過矽膠層析(1：1石油醚/乙酸乙酯溶離)來純化，得到1.48g(50%)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲腈(1.48g,50%)，其為白色固體。
實例1-225-5：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺
向8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-甲腈(1.50g,5.10mmol)和濃鹽酸溶液(0.5mL)在甲醇(20mL)中的攪拌的混懸液中加入10%鈀/炭(0.20g)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。將氣氛替換為氫氣(通過氣囊)且將混合物在室溫攪拌。20h後，將混合物過濾通過矽藻土且將濾液濃縮，得到1.50g(99%)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺，其為白色固體。
實例1-225-6：製備6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.08(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.04-5.00(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.88-2.84(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.07-1.99(m,2H)ppm；(M+1)=421。
實例1-226：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-226-1：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺(實例1-225-5)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-226-2：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),5.03-5.01(m,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.16(br s,2H),2.10-2.06(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.14(s,6H)ppm；(M+1)=484。
實例1-227：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-226-1)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=2.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.02(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.69(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.09-1.98(m,2H)ppm；(M+1)=488。
實例1-228：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-226-1)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-42中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.18-8.16(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.28(s,1H),7.04(s,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.50(s,2H),5.08-5.05(m,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.35(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.08-2.03(m,1H)ppm；(M+1)=483。
實例1-229：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺(實例1-225-5)和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.96(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.07-1.98(m,2H)ppm；(M+1)=403。
實例1-230：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-230-1：製備2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)色滿-2-基)吡啶
向5-(6-溴-8-甲氧基色滿-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.00g,2.86mmol,實例1-225-3)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.80g,3.15mmol)和乙酸鉀(0.84g,8.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化 鈀(II)(0.11g,0.14mmol)。將混合物加熱至100℃。5h後，將混合物冷卻至室溫且過濾。濾液用水(15mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘留物通過矽膠層析(10：1石油醚/乙酸乙酯溶離)來純化，得到1.00g(88%)2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)色滿-2-基)吡啶(1.0g,88%)，其為黃色油狀物。
實例1-230-2：製備(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)硼酸
向2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)色滿-2-基)吡啶(1.70g,4.28mmol)在4：1四氫呋喃/水(25mL)中的攪拌的溶液中加入高碘酸鈉(1.83g,8.56mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。16h後，混合物用1.0M鹽酸溶液(10mL)處理且混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘留物通過矽膠層析(2%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到1.10g(81%)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)硼酸，其為白色固體。
實例1-230-3：製備6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(實例1-21-7)和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)硼酸如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-230-4：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-23-5中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.78-7.76(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.62(s,1H),5.05-5.04(m,1H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),3.77(s,3H), 2.97-2.92(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.49(s,6H)ppm；(M+1)=484。
實例1-231：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-230-3)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.5Hz,1H),8.44(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),5.01-4.99(m,1H),3.95(s,2H),3.86(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.67(s,3H),3.14-3.10(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.08-2.01(m,2H)ppm；(M+1)=488。
實例1-232：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶(實例1-230-3)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-42中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.22(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J=1.2Hz,1H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),6.66(s,1H),5.06-5.03(m,1H),4.11(s,2H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2,74-2.69(m,1H),2.41(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.08-2.03(m,1H)ppm；(M+1)=483。
實例1-233：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-233-1：製備(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼
標題化合物由6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醛和4-甲基苯磺醯肼 如在實例1-21-7中所述那樣製備。
實例1-233-2：製備(6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲醇
標題化合物由(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)硼酸(實例1-230-2)如在實例1-21-8中所述那樣製備(注意：在該情況下，所分離的是含有羥基的化合物而不是含有亞甲基的化合物)。
實例1-233-3：製備6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶
標題化合物由(6-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲醇如在實例1-22-2中所述那樣製備。
實例1-233-4：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-23-5中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.25(d,J=9.0Hz,,1H),6.99(d,J=9.0Hz,,1H),6.75(d,J=8.5Hz,,1H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),5.11-5.08(m,1H),3.99(s,2H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.51(s,6H)ppm；(M+1)=483。
實例1-234：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶(實例1-233-3)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.23(d,J=9.5Hz,1H),6.93(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.60(s,1H), 6.52(s,1H),5.10-5.07(m,1H),3.97(s,2H),3.93(s,3H),3.90-3.86(m,4H),3.78(s,3H),3.08-3.04(m,4H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.18-2.06(m,2H)ppm；(M+1)=487。
實例1-235：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡唑並[1,5-a]吡啶
標題化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)吡唑並[1,5-a]吡啶(實例1-233-3)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-42中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.44(d,J=9.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(s,1H),7.00(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.04(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.96-2.89(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.39(s,3H),2.22-2.07(m,2H)ppm；(M+1)=482。
實例1-236：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-132
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-236-1：製備7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-133
-3-甲醛
標題化合物由3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-134
和乙烯基三氟硼酸鉀如在實例1-223-4至實例1-223-5中所述那樣分兩步製備。
實例1-236-2：製備(E/Z)-N’-((7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-135
-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼
標題化合物由7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-136
-3-甲醛和4-甲基苯磺醯肼如在實例1-21-7中所述那樣製備。
實例1-236-3：製備7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-137
標題化合物由(E/Z)-N’-((7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0306-138
-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)硼酸(實例1-230-2)如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-236-4：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿 -6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0307-188
-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0307-140
和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-23-5中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),5.13-5.10(m,1H),4.25(s,2H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),2.95-2.90(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)=484。
實例1-237：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0307-141
-7-基)嗎福啉
標題化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0307-142
(實例1-236-3)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.66(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(s,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.61(s,1H),5.12-5.10(m,1H),4.20(s,2H),3.95(s,3H),3.93-3.89(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.20(m,4H),2.95-2.89(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.21-2.03(m,2H)ppm；(M+1)=488。
實例1-238：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-238-1：製備(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺
標題化合物由5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛和1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-225-1至實例1-225-5中所述那樣分五步製備。
實例1-238-2：製備4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-7至實例1-52-10中所述那樣分四步製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d, J=1.5Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.82(s,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),5.36(s,2H),5.10-5.07(m,1H),3.96(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.22-2.20(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.78-1.75(br s,2H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)=472。
實例1-239：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-239-1：製備(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺
標題化合物由5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-225-1至實例1-225-5中所述那樣分五步製備。
實例1-239-2：製備6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-239-3：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.64-8.62(m,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.28-7.26(m,1H),6.95(s,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.09-5.05(m,1H),3.70(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.47(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.14(s,6H)ppm；(M+1)=468。
實例1-240：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6- 基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-239-2)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47-8.45(m,2H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.66(s,1H),5.32(s,2H),5.08-5.06(m,1H),3.80-3.76(m,4H),3.70(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.47(s,3H),2.12-2.09(m,1H),2.00-1.97(m,1H)ppm；(M+1)=472。
實例1-241：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-239-2)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-42中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.00(m,3H),6.99(s,1H),6.82(s,1H),5.50(s,2H),5.16-5.12(m,1H),3.81(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.25-2,22(m,1H),2.06-2.02(m,1H)ppm；(M+1)=467。
實例1-242：合成6-環丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-239-2)和環丙基硼酸如在實例1-9中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53-8.51(m,1H),8.33-8.31(m,1H),7.99(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.65(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),6.63(d,J=1.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.17-5.15(m,1H),3.81(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.56(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.13-2.09(m,2H),1.07-1.03(m,2H),0.78-0.74(m,2H)ppm；(M+1)=427。
實例1-243：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基) 甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-243-1：製備(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲胺
標題化合物由5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-225-1至實例1-225-5中所述那樣分五步製備。
實例1-243-2：製備3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-243-3：製備4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=1.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.09-5.06(m,1H),3.70(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.68-2.61(m,1H),2.16-1.96(m,4H),1.41(s,6H),1.22(t,J=7.5Hz,3H)ppm；(M+1)=482。
實例1-244：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-243-2)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),6.67(d,J=1.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.08-5.06(m,1H),3.80-3.76(m, 4H),3.70(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.92-2.85(m,1H),2.75(q,J=7.5Hz,2H),2.66-2.61(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.22(t,J=7.5Hz,3H)ppm；(M+1)=486。
實例1-245：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色滿-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-243-2)和2-甲基-1H-咪唑如在實例1-42中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.52-8.50(m,2H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),5.51(s,2H),5.17-5.14(m,1H),3.82(s,3H),3.02-2.95(m,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),2.78-2.73(m,1H),2.35(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.30(t,J=7.5Hz,3H)ppm；(M+1)=481。
實例1-246：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-246-1：製備(8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色滿-6-基)甲胺
標題化合物由5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛和1-(2-甲基噻唑-4-基)乙-1-酮如在實例1-225-1至實例1-225-5中所述那樣分五步製備。
實例1-246-2：製備4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基色滿-2-基)-2-甲基噻唑
標題化合物由(8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色滿-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-246-3：製備4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8- 甲氧基色滿-2-基)-2-甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.10(s,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.63(d,J=1.5Hz,1H),5.38(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.83(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.72(s,3H),2.67-2.63(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)=474。
實例1-247：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色滿-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福啉
標題化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基色滿-2-基)-2-甲基噻唑(實例1-246-2)和嗎福啉如在實例1-10中所述那樣製備：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.63(d,J=1.5Hz,1H),5.38(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),5.33(s,2H),3.96-3.92(m,4H),3.84(s,3H),3.21-3.17(m,4H),2.87-2.81(m,1H),2.72(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.27-2.22(m,1H)ppm；(M+1)=478。
實例1-248：合成2-甲基-4-(3-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0312-143
-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
實例1-248-1：製備6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0312-144
-3(4H)-酮
向2-胺基-4-溴苯酚(3.72g,19.81mmol)和碳酸鉀(2.99g,21.61mmol)在丙酮(85mL)中的攪拌的混懸液中加入2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(5.35g,18.01mmol)。將混合物加熱至回流。16h後，將混合物冷卻至室溫且將體積減小一半。剩餘的混懸液用水(50mL)和EtOAc(250mL)稀釋。將各相分離且有機相用鹽水(3×40mL)、1N鹽酸溶液(3×25mL)和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。使固體從熱的乙酸乙酯中重結晶且析出物通過過濾來分離且用庚烷洗滌。將母液濃縮且使殘留物從乙酸乙酯中第二次重結晶。將兩批合併，得到4.02g(60%)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-145
-3(4H)-酮，其為白色固體。
實例1-248-2：製備6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-146
-3(4H)-酮
向6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-147
-3(4H)-酮(3.00g,8.06mmol)在丙酮(60mL)中的攪拌的溶液中加入氫氧化鉀(1.67g,29.83mmol)。混合物用2M碘甲烷溶液(6.05ml,12.09mmol)處理(歷時5分鐘經由注射器添加)。將反應混合物加熱至60℃。45min後，將混合物過濾且固體用丙酮洗滌。將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,80g矽膠金柱，0-6%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到2.42g(78%)6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-148
-3(4H)-酮，其為白色固體。
實例1-248-3：製備6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-149
向6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-150
-3(4H)-酮(3.13g,8.11mmol)在四氫呋喃(100mL)中的攪拌的溶液中加入2M硼烷二甲硫醚複合物在四氫呋喃中的溶液(16.2mL,32.42mmol)。將混合物在50℃加熱。4h後，將混合物冷卻至室溫且攪拌過夜。16h後，混合物通過逐滴添加甲醇來淬滅且濃縮。將殘留物重新溶解在甲醇(50mL)中且濃縮(重複三次)。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,80g矽膠金柱，0-10%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到2.90g(96%)6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-151
，其為白色固體。
實例1-248-4：製備4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0313-152
-6-甲腈
向6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並 [b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-153
(2.00g,5.37mmol)和氰化鋅(0.64g,5.37mmol)在經脫氣的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的攪拌的混懸液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.31g,0.27mmol)。將混合物在密封管中加熱至80℃。16h後，將混合物冷卻至室溫且用水(75mL)稀釋。所得析出物通過過濾來分離，用水和庚烷洗滌且在真空下乾燥。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，0-20%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到1.29g(75%)4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-154
-6-甲腈(1.29g,4.05mmol,75.4%收率)，其為淺黃色固體。
實例1-248-5：製備((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-155
-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-156
-6-甲腈(1.19g,3.74mmol)在甲醇(80mL)中的攪拌的混懸液中加入一縮二碳酸二第三丁酯(1.63g,7.48mmol)和氯化鎳(II)六水合物(0.089g,0.37mmol)。將混合物冷卻至0℃同時歷時30min分小份加入硼氫化鈉(0.99g,26.17mmol)。將所得黑色混合物溫熱至室溫。4h後，混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(2×75mL)和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘留物混懸在二氯甲烷(75mL)中且在額外的二氯甲烷輔助下過濾通過矽藻土。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠柱，10-30%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到0.97g(61%)((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-157
-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，其為白色固體。
實例1-248-6：製備(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-158
-6-基)甲胺鹽酸鹽
向((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0314-159
-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.96g,2.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌的溶液中加入4N氯化氫在1,4-二噁烷中的溶液(20mL,80.00mmol)。對混合物進行攪拌。1h後，將混合物濃縮，得 到0.81g(99%)(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-160
-6-基)甲胺鹽酸鹽，其為白色固體。
實例1-248-7：製備6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-162
標題化合物由(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-161
-6-基)甲胺鹽酸鹽和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備。
實例1-248-8：製備2-甲基-4-(3-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-163
-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-164
和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-10中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),8.06(d,J=1.7Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.61(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.43-5.28(m,3H),3.49(dd,J=12.0,2.7Hz,1H),3.19(dd,J=12.0,7.9Hz,1H),2.84(s,3H),1.42(s,6H)ppm；(M+1)=506。
實例1-249：合成4-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-165
標題化合物由6-((6-碘-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]
Figure 105122945-A0202-12-0315-166
和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑如在實例1-4中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.30-8.18(m,2H),7.98(d,J=0.8Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.63(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),5.42-5.29(m,3H),3.89(s, 3H),3.49(dd,J=12.0,2.7Hz,1H),3.19(dd,J=12.0,7.8Hz,1H),2.85(s,3H)ppm；(M+1)=505。
實例1-250：合成6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-250-1：製備2-((5-溴-2-氟苯基)硫基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
標題化合物由5-溴-2-氟苯硫酚和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-14-1至實例1-14-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-250-2：製備4-氟-3-((2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈
向2-((5-溴-2-氟苯基)硫基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(2.80g,7.81mmol)、氰化鋅(II)(0.64g,5.47mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的攪拌的混懸液中加入四(三苯基膦)鈀(0)。將混合物加熱至90℃。4h後，將混合物冷卻至0℃且通過加入1N鹽酸溶液來淬滅。混合物用二氯甲烷萃取且將各相分離。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到2.35g(99%)4-氟-3-((2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈，其為白色固體。
實例1-250-3：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯(oxathiine)-6-甲腈
標題化合物由4-氟-3-((2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈如在實例1-14-3中所述那樣製備。
實例1-250-4：製備2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-甲醛
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-甲腈(1.30g,4.57mmol)在四氫呋喃(30mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中加入氫化鋰鋁(0.26g,6.86mmol)。1h後，混合物通過緩慢加入水(1.4mL)、15%氫氧化鈉溶液(3.7mL)和水(1.4mL)來淬滅。將混 合物在0℃再攪拌30min，然後加入硫酸鎂。將混合物過濾，固體用乙酸乙酯洗滌且將濾液濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-20%甲醇/二氯甲烷(+10%7N氨在甲醇中的溶液)溶離)，得到0.99g(76%)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-甲醛，其為淺黃色固體。
實例1-250-5：製備(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲醇
標題化合物由2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-甲醛如在實例1-14-2中所述那樣製備。
實例1-250-6：製備6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲醇(0.18g,0.60mmol)在甲苯(10mL)中的攪拌的溶液中加入2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(0.18g,0.75mmol)。5min後，混合物用6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(0.10g,0.51mmol)處理。將容器密封且將內容物加熱至100℃。1h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash，矽膠柱，0-100%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到0.13g(56%)6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，其為灰白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67(s,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.87-6.86(m,1H),6.85-6.83(m,1H),5.39(s,2H),5.25(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.28(dd,J=13.2,2.3Hz,1H)ppm；(M+1)=469。
實例1-251：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並 [b][1,4]氧雜硫雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-250-6)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.19(d,J=2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),6.84(d,J=1.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.25(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.39-3.33(m,1H),3.28(dd,J=13.3,2.3Hz,1H),1.45(s,6H)ppm；(M+1)=472。
實例1-252：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(六氫吡啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-252-1：製備(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)胺基甲酸第三丁酯
向4-羥基-3-甲氧基苄基胺基甲酸第三丁酯(22.44g,88.59mmol)和碳酸鉀(30.61g,221.5mmol)在乙腈(250mL)中的攪拌的混懸液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(18.33g,94.46mmol)。將所得混合物加熱至回流。23h後，將淺綠色混懸液冷卻至室溫且用水(600mL)稀釋，這導致析出物的形成。固體通過過濾來分離且用水洗滌。將濕固體溶解在二氯甲烷(300mL)中且將少量水除去。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到31.92g(96%)3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯，其為灰白色固體。
實例1-252-2：製備(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
標題化合物由3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基胺基甲酸第三丁酯如在實例1-12-5中所述那樣製備。
實例1-252-3：製備6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那 樣分三步製備。
實例1-252-4：製備3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(六氫吡啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶和3-乙炔基六氫吡啶鹽酸鹽如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.42(d,J=1.8Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),5.41(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.26-3.16(m,2H),3.09(d,J=9.2Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.67-1.50(m,2H),1.45-1.33(m,1H)ppm；(M+1)=484。
實例1-253：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(吡咯烷-3-基乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-252-3)和3-乙炔基吡咯烷鹽酸鹽如在實例1-5-8中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(s,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H),8.20(dd,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.83-6.81(m,1H),5.40(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),3.31(br s,1H),3.16(dd,J=10.6,7.2Hz,1H),3.03-2.79(m,4H),2.71(dd,J=10.6,7.2Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),1.79-1.69(m,1H)ppm；(M+1)=470。
實例1-254：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0319-167
-1-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物(也稱為RA08466682)由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(實例1-252-3)和1-甲基六氫吡
Figure 105122945-A0202-12-0319-168
如在實例1-3中所述那樣製備：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.24-8.17(m,2H),7.74(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),5.34(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.16-3.10(m,4H),2.52-2.46(m,4H),2.23(s,3H)ppm；(M+1)=475。
實例1-255：合成4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-255-1：製備(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
標題化合物由4-羥基-3-甲氧基苄基胺基甲酸第三丁酯和5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽如在實例1-252-1至實例1-252-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-255-2：製備4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-7至實例1-52-10中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.49-8.44(m,1H),8.38(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.83(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.02(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H),2.10(br s,2H),1.40(s,6H)ppm；(M+1)=442。
實例1-256：合成4-(3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
實例1-256-1：製備5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶
向5-溴-2-氟吡啶-3-醇(7.77g,40.47mmol)和碳酸鉀(8.39g,60.71mmol)在乙腈(75mL)中的攪拌的混懸液中加入碘乙烷(6.63g,42.50mmol)。將所得混合物加熱至回流。16h後，將褐色混合物冷卻至室溫且用水(250mL)稀釋。混合物用乙醚(2×75mL)萃取。合併的 有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到8.31g(93%)5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶，其為褐色固體。
實例1-256-2：製備5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶
向(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.37g,19.28mmol)在二甲基亞碸(50mL)中的攪拌的溶液中加入60%氫化鈉分散液(0.81g,20.20mmol)，這引起氣體放出和輕度放熱。將混合物在室溫攪拌。20min後，黃色混合物用5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(4.04g,18.36mmol)處理，這引起中度放熱。1.5h後，棕色混合物用水(150mL)處理，這導致析出物的形成。固體通過過濾來分離，先後用水(100mL)和己烷(50mL)洗滌且乾燥，得到4.73g(80%)5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶，其為褐色固體。
實例1-256-3：製備((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(4.73g,14.64mmol)、N-BOC-胺基甲基三氟硼酸鉀(5.08g,21.00mmol)和碳酸銫(14.31g,43.91mmol)在4：1甲苯/水(50mL)中的攪拌的混懸液中加入(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]氯化鈀(II)(1.15g,1.46mmol)。將混合物在真空下脫氣/用氮氣回填(×3)。然後將混合物加熱至回流。20h後，加入額外份的預催化劑(0.50g)和硼酸鹽(1.00g)且繼續加熱。43h後，將黑色混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋。將各相分離且有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到7.07g(>100%)((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，其為橙色油狀物(污染有未反應的原料)。
實例1-256-4：製備(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺
標題化合物由((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3- 基)甲基)胺基甲酸第三丁酯如在實例1-12-5中所述那樣製備。
實例1-256-5：製備4-(3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
標題化合物由(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在實例1-52-7至實例1-52-10中所述那樣分四步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.32(s,2H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.11(br s,2H),1.40(s,6H),1.28(t,J=6.9Hz,3H)ppm；(M+1)=457。
實例1-257：合成3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
實例1-257-1：製備(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
標題化合物由5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(實例1-256-2)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)如在實例1-230-1至實例1-230-2中所述那樣分兩步製備。
實例1-257-2：製備6-溴-3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(實例1-21-7)如在實例1-21-8中所述那樣製備。
實例1-257-3：製備3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶
標題化合物由6-溴-3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶如在實例1-97中所述那樣製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),8.62-8.60(m, 1H),8.46(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=7.1,4.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.09(s,2H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),2.54(s,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)ppm；(M+1)=376。
實例1-258：合成3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0323-169
-7-羧醯胺
實例1-258-1：製備5-溴-3-乙氧基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶
標題化合物由5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(實例1-256-1)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇如在實例1-256-2中所述那樣製備。
實例1-258-2：製備5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-甲醛
標題化合物由5-溴-3-乙氧基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶和乙烯基三氟硼酸鉀如在實例1-223-4至實例1-223-5中所述那樣分兩步製備。
實例1-258-3：製備7-氯-3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0323-170
標題化合物由3-溴-7-氯咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0323-171
(實例1-23-2)和5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-甲醛如在實例1-23-3至實例1-23-4中所述那樣分兩步製備。
實例1-258-4：製備3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0323-172
-7-羧酸甲酯
向7-氯-3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0323-173
(0.23g,0.50mmol)和三乙胺(0.15mg,1.50mmol)在1：1甲醇/N,N-二甲基甲醯胺DMF(20mL)中的攪拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)0.044g,0.050mmol)。將混合物抽空且將氣氛替換為一氧化碳(1大氣壓通過氣囊)。將混合物加熱至80℃。15h後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。 粗產物通過矽膠層析(3%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到0.15g(61%)3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0324-174
-7-羧酸甲酯，其為淺黃色固體。
實例1-258-5：製備3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0324-175
-7-羧醯胺
標題化合物由3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 105122945-A0202-12-0324-176
-7-羧酸甲酯和二甲胺如在實例1-83-2至實例1-83-3中所述那樣分兩步製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.61(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.50(s,2H),4.28(s,2H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),3.03(s,6H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)ppm；(M+1)=501。
實例1-259：合成4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
實例1-259-1：製備5-溴-2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基吡啶
標題化合物由5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(實例1-256-1)和(6-環丙基吡啶-3-基)甲醇如在實例1-256-2中所述那樣製備。
實例1-259-2：製備2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
標題化合物由5-溴-2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基吡啶和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)如在實例1-230-1中所述那樣製備。
實例1-259-3：製備4-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
標題化合物由4-(羥基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯和亞硫醯氯如在實例1-27-6中所述那樣製備。
實例1-259-4：製備4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯
標題化合物由2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶和4-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽如在實例1-24-3中所述那樣製備。
實例1-259-5：製備4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
向4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.14g,0.33mmol)在乙醇(6mL)中的攪拌的溶液中加入33%wt/wt甲胺在乙醇(5.0mL)中的溶液。將容器密封且將內容物在微波中加熱至125℃。30min後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,4g矽膠柱，1-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.12g(86%)4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺，其為蠟狀白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.42(d,J=5.0Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),8.01(br s,1H),7.66(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.18(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=1.9Hz,1H),5.41(s,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.03(d,J=5.1Hz,3H),2.07-1.98(m,1H),1.39(t,J=7.0Hz,3H),1.04-0.94(m,4H)ppm；(M+1)=419。
實例1-260：合成6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0325-177
唑
實例1-260-1：製備2-胺基-5-溴苯-1,3-二酚
向4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(7.50g,32.30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)混懸液中加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(96.9mL,96.9mmol)。加完後，將所得混合物溫熱至室溫。1h後，將混合物淬滅到飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，33%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到5.50g(83%)2-胺基-5-溴苯-1,3-二酚，其為黃色固體。
實例1-260-2：製備N-(4-溴-2,6-二羥基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺
向2-胺基-5-溴苯-1,3-二酚(0.50g,2.45mmol)和2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.41g,2.45mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的攪拌的溶液中加入1-[二(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(0.93g,2.45mmol)和三乙胺(0.74g,7.35mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。3h後，混合物用水(30mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，25%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.43g(50%)N-(4-溴-2,6-二羥基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺，其為白色固體。
實例1-260-3：製備N-(4-溴-2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺
向N-(4-溴-2,6-二羥基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(0.43g,1.23mmol)和碳酸鉀(0.17g,1.23mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌的溶液中加入碘甲烷(0.18g,1.23mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。16h後，混合物用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，50%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.38g(85%)N-(4-溴-2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺，其為白色固體。
實例1-260-4：製備6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0326-178
唑
向N-(4-溴-2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(0.50g,1.37mmol)和三苯基膦(0.72g,2.74mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.48g,2.74mmol)。將所得混合物在室溫攪拌。16h後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，20%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.25g(52%)6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0326-179
唑，其為淺黃色固體。
實例1-260-5：製備4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-180
唑-6-甲腈
向6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-181
唑(0.30g,0.86mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.12g,0.13mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(0.14g,0.26mmol)在二甲基亞碸(5mL)中的攪拌的溶液中加入氰化鋅(II)(0.061g,0.52mmol。將所得混合物加熱至100℃。3h後，將混合物冷卻至室溫且用水(50mL)和飽和碳酸氫銨溶液(5mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，20%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到0.18g(71%)4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-183
唑-6-甲腈，其為淺黃色固體。
實例1-260-6：製備(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-182
唑-6-基)甲胺
向4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-184
唑-6-甲腈(0.22g,0.74mmol)在7.0M氨在甲醇中的溶液(6mL)中的攪拌的溶液中加入蘭尼鎳。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌。2h後，將混合物過濾且濃縮，得到0.20g(90%)(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-185
唑-6-基)甲胺，其為黃色固體。
實例1-260-7：製備6-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-186
唑
標題化合物由(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯並[d]
Figure 105122945-A0202-12-0327-187
唑-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在實例1-52-7至實例1-52-9中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.43(m,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(s,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.16(s,2H),3.98(s,3H),3.92(s,3H)ppm；(M+1)=402。
實例1-261：合成3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3- 二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
實例1-261-1：製備5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶
向2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(3.00g,13.90mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌和冷卻的(0℃)溶液中逐滴加入二乙基胺基三氟化硫(3.40g,21.10mmol)。1h後，混合物通過加入飽和碳酸氫鈉溶液來淬滅且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。對粗產物進行層析純化(矽膠柱，10%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到2.33g(77%)5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶，其為黃色油狀物。
實例1-261-2：製備2-溴-1-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)乙-1-酮
標題化合物由5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲錫烷如在實例1-196-1中所述那樣製備。
實例1-261-3：製備3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
標題化合物由5-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(實例1-193-8)和2-溴-1-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在實例1-52-1至實例1-52-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),6.57(s,2H),5.40(s,2H),5.19(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.11(dd,J=11.6,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.74-1.70(m,6H)ppm；(M+1)=435。
實例1-262：合成4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
實例1-262-1：製備6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇
向2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(1.00g,2.52mmol，實例1-259-2)在四氫呋喃(20mL)和水(20mL)中的攪拌的溶液中加入高硼酸鈉一水合物(1.11g,11.10mmol)。將黃色反應混合物在室溫攪拌。16h後，混懸液用飽和氯化銨溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋。將各相分離且水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗固體混懸在二氯甲烷(20mL)中且過濾。濾餅用二氯甲烷(10mL)洗滌且乾燥，得到0.66g(91%)6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇，其為白色固體。
實例1-262-2：製備4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
向6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇(0.66g,2.30mmol)在二甲基亞碸(10mL)中的攪拌的溶液中加入60%氫化鈉分散液(0.10g,2.53mmol)(在加入時注意到氣體放出)。15min後，混合物用4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(0.42g,2.42mmol)處理且在室溫攪拌。2h後，將混合物的溫度升高至100℃。總計5h後，將深棕色混合物冷卻至室溫且用飽和氯化銨溶液(50mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,40g矽膠金柱，1-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.35g(36%)4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯，其為橙色油狀物。
實例1-262-3：製備4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
向4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.12g,0.28mmol)和氰化鈉(0.005g,0.10mmol)在乙醇(7mL)中的攪拌的溶液中加入33%甲胺在乙醇中的溶液(7mL,56.00mmol)。將容器密封且將內容物在微波中加熱至125℃。30分鐘後，將混合物濃縮。對粗產物進行層析純化(CombiFlash,4g矽膠柱，1-5%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到0.069g(59%)4-((6-((6-環丙基吡啶-3- 基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺，其為黃色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62-8.57(m,1H),8.39(d,J=5.6Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.95(dd,J=5.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J=2.5Hz,1H),5.44(s,2H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),3.01(d,J=5.1Hz,3H),2.04(m,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.06-0.95(m,4H)ppm；(M+1)=421。
實例1-263：合成4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
實例1-263-1：製備5-溴-2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶
標題化合物由5-溴-2,3-二氟吡啶和(6-環丙基吡啶-3-基)甲醇如在實例1-256-2中所述那樣製備。
實例1-263-2：製備2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
標題化合物由5-溴-2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)如在實例1-230-1中所述那樣製備。
實例1-263-3：製備4-((6-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
標題化合物由2-((6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶和4-氯吡啶-2-羧酸甲酯如在實例1-262-1至實例1-262-3中所述那樣分三步製備：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60-8.55(m,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.82(d,J=2.6Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.22-7.14(m,2H),6.98(dd,J=5.6,2.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.02(d,J=5.1Hz,3H),2.09-2.01(m,1H),1.07-0.96(m,4H)ppm；(M+1)=395。
實例2：體外研究
實例2-1：c-FMS活性
試劑和耗材購自Sigma Aldrich、Carna Biosciences或Caliper Life Sciences。用於確定IC50的所有測定反應條件都在就時間和酶濃度而言的線性範圍內。在384孔聚丙烯板中，將c-FMS(0.14nM,Carna 08-155)在含有0.01%Triton X-100、10mM MgCl2、0.1%BSA、1mM DTT、10μM原釩酸鈉和10μM β-甘油磷酸及化合物的100mM Hepes-NaOH pH 7.5緩衝液(其中DMSO的濃度為2.5%)中在室溫預孵育15分鐘。反應用等體積的在上述緩衝液中的肽受質(Caliper Life Sciences目錄編號760430)和ATP啟動。反應混合物中的最終濃度為70pM c-FMS、1.5μM肽受質和500μM ATP(ATP Km)。將反應混合物在室溫孵育120分鐘且用含有過量EDTA的緩衝液(100mM Hepes-NaOH pH 7.5、0.02%Brij、0.1%CR-3、0.36%DMSO和100mM EDTA)終止。使板在LabChip 3000(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上以芯片外遷移轉變型測定(off-chip mobility shift type assay)運行一個週期，其中上游電壓為-2250伏特，下游電壓為-500伏特且真空壓力為-1.6psi。LabChip 3000對存在于每個孔中的經螢光素標記的肽受質和經螢光素標記的肽產物的螢光信號進行分離和測量。結果如下表達成轉化百分比：測量受質和產物的峰高度且將產物峰高度除以受質和產物的峰高度之和。在每塊板上，100%抑制對照(飽和濃度的星形孢菌素(staurosporine))和0%抑制對照(受質及酶和DMSO)用於計算測試化合物的抑制百分比和Z`最佳值(Z`prime value)。
表1顯示了所選化合物的c-FMS(即群落刺激因子-1(CSF-1)的細胞受體)IC50。
實例2-2：磷酸c-FMS活性
試劑和耗材購自Sigma Aldrich、Gibco LifeTechnologies、BD Biosciences、Perkin Elmer、R&D Systems、Cell Signaling、Thermo Scientific(Pierce)和Santa Cruz Biotechnology。將過表達人cFMS的HEK293細胞(HEK293/hFMS)在T225燒瓶中在RPMI培養基中培養且每週拆分兩次。為了進行實驗，細胞用胰蛋白酶處理，計數且用不含血清的Megacell培養基(Sigma Cat#M3817)稀釋至600,000個細胞/ml(30,000個細胞/孔)。通過Echo 555(LABCYTE)使用Echo LDV板(Cat#LP-0200)對測試化合物進行連續稀釋；且將每個化合物濃度的500nl溶液加到96孔BD Biocoat聚D-賴氨酸板(BD Cat#356640)中，其中DMSO的最終濃度為0.5%。然後加入50μL/孔MegaCell不含血清的培養基以覆蓋化合物，然後以50μL細胞/孔(30,000個細胞/孔)加入細胞。將板以1000rpm旋轉1分鐘，然後在Benchtop上孵育15-30分鐘；將板移至37℃的CO2孵育器中以孵育過夜。白色96孔Perkin Elmer Opti板(Cat#6005509)用50ng/孔(100μL/孔)抗cFMS/CSF-1R(C-20)(Santa Cruz Cat#sc-692)在PBS中的溶液預塗覆，用密封箔密封，以1000rpm旋轉1分鐘且在4℃孵育過夜。
在下一天，預塗覆的Opti板在室溫用200μl/孔1%BSA在1×PBST(含有0.1%Triton-X的PBS)中的溶液阻斷2-3小時。平行地，將100μL/孔2×hCSF1(最終濃度為150ng/ml)(R&D Systems Cat#216-MC-025/CF)(或作為陰性對照的培養基)加到與化合物一起孵育過夜的HEK293/hFMS細胞(BD培養板)中。在每塊板上，100%應答對照列(CSF1處理)和0%應答對照列(無CSF1)用於計算測試化合物的抑制百分比和Z`最佳值。將板在37℃孵育10分鐘。將培養基/hCSF1吸出且細胞用100μl/孔預冷凍的由溶胞緩衝劑(Cell Signaling Cat#9803)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑(Pierce Cat#78444)和PMSF(Sigma Cat#93482)構成的溶胞緩衝液進行溶胞。將板搖動60秒；然後在4℃以3200rpm旋轉5分鐘且保持在冰上。將90μl溶胞物轉移到經預塗覆/阻斷的Opti板中。然後將板以1000rpm旋轉60秒且在4℃密封孵育過夜。
在下一天，將溶胞物從板中除去；且使用Biotek洗滌器將板用300μL/孔1×PBS洗滌6次。將在板上剩餘的PBS抽出。將90μL/孔1：10,000抗磷酸Eu(Tyr 100)(Perkin Elmer Cat#AD0159)在1%BSA/PBST中的溶液加到板中；且將板在室溫密封孵育1小時。1小時後，將抗體除去且使用Biotek洗滌器將板用300μL/孔PBST洗滌6次。接下來加入90μL/孔增強溶液(Perkin Elmer Cat#4001-0010)且將板密封且搖動5分鐘。立即在Perkin Elmer Envision上對時間分辨螢光的信號進行讀取，其中激發波長為320nm且發射波長為615nm。
數據通過Pipeline Pilot來分析以計算%抑制和IC50值；所選CSF-1R抑制劑對磷酸c-FMS的IC50值提供在表1中。
Figure 105122945-A0202-12-0333-67
Figure 105122945-A0202-12-0334-68
Figure 105122945-A0202-12-0335-69
Figure 105122945-A0202-12-0336-70
Figure 105122945-A0202-12-0337-71
Figure 105122945-A0202-12-0338-72
Figure 105122945-A0202-12-0339-73
Figure 105122945-A0202-12-0340-74
Figure 105122945-A0202-12-0341-75
Figure 105122945-A0202-12-0342-76
Figure 105122945-A0202-12-0343-78
Figure 105122945-A0202-12-0344-79
Figure 105122945-A0202-12-0345-80
Figure 105122945-A0202-12-0346-81
Figure 105122945-A0202-12-0347-82
Figure 105122945-A0202-12-0348-83
Figure 105122945-A0202-12-0349-84
Figure 105122945-A0202-12-0350-85
Figure 105122945-A0202-12-0351-86
Figure 105122945-A0202-12-0352-87
Figure 105122945-A0202-12-0353-88
Figure 105122945-A0202-12-0354-89
Figure 105122945-A0202-12-0355-90
Figure 105122945-A0202-12-0356-91
Figure 105122945-A0202-12-0357-92
Figure 105122945-A0202-12-0358-93
Figure 105122945-A0202-12-0359-94
Figure 105122945-A0202-12-0360-95
Figure 105122945-A0202-12-0361-96
Figure 105122945-A0202-12-0362-97
Figure 105122945-A0202-12-0363-98
Figure 105122945-A0202-12-0364-99
Figure 105122945-A0202-12-0365-100
Figure 105122945-A0202-12-0366-101
Figure 105122945-A0202-12-0367-102
Figure 105122945-A0202-12-0368-103
實例2-3：CSF-1R抑制劑在由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞增殖測定中的活性
鼠類骨髓巨噬細胞增殖測定的目的是對所選CSF-1R抑制劑的抑制活性進行評價。
在第0天，在無菌條件下收集骨髓細胞且在組織培養燒瓶中以1×106個細胞/mL在達爾伯克(Dulbecco)改良伊格爾(Eagle)培養基(DMEM)/15%胎牛血清(FBS)/1%青黴素-鏈黴素/1%L-穀氨醯胺/50ng/mL重組小鼠群落刺激因子(rmM-CSF)中培養過夜。在第1天，對燒瓶進行抽吸且收集所有流動和鬆散黏附的細胞。對細胞進行計數且以1×106個細胞/mL重新混懸在新鮮的培養基+50ng/mL rmM-CSF中且轉移到10cm或15cm組織培養皿中。在第4天和第7天，將培養基除去且用新鮮的培養基+50ng/mL rmM-CSF替換。在第8天，黏附的細胞用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，收集，計數且以2×105個細胞/mL重新混懸在新鮮的不含有rmM-CSF的培養基中。然後將 一百微升細胞(2×104個細胞)加到測定孔中。不供給rmM-CSF過夜後，對CSF-1R抑制劑進行連續稀釋且加到適當的測定孔中。最初將化合物稀釋在二甲基亞碸(DMSO)中以得到範圍為1mM至0.46μM的連續4倍稀釋液。然後將每種化合物的每個濃度以1：167稀釋在培養基中以得到6μM-0.003μM的濃度。然後將每種化合物的每個濃度的二十五微升溶液一式三份地加到測定孔中，得到1μM至0.06nM的最終濃度和0.1%DMSO。還將二十五微升rmM-CSF以5ng/mL的最終濃度加到除背景孔外的每個測定孔中。在第9天結束時，將1μCi 3H-胸苷加到每個測定孔中且將板在5%CO2和37℃再孵育16小時。在第10天，使用96孔板收穫器將細胞收穫到濾器板上。然後乾燥過夜。乾燥後，將25μL β-計數閃爍流體加到每個孔中且在Trilux計數器上對板進行計數。在GraphPad Prism中對結果進行分析。
由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞(BMDM)用CSF-1R抑制劑和CSF-1處理22小時，然後收穫。在多個組中測試CSF-1R抑制劑對由CSF-1誘導的BMDM增殖的抑制活性：˙BMDM組1：Genz-882706、RA10600053、RA10607080、RA10651967和RA10813949；˙BMDM組2：Genz-882706、RA10680889、RA10813661、RA10846843和RA10848270；和˙BMDM組3：RA03546849(Genz-882706)、RA10651967、RA10940752、RA10947016、RA10963700和RA10982908。
在該測定中測試的CSF-1R抑制劑為由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的由CSF-1誘導的增殖的強效抑制劑，其IC50在nM範圍內。
實例2-4：CSF-1R抑制劑對由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的吞噬活性的作用
該測定的目的是在體外確定CSF-1R抑制劑對由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的吞噬活性的作用。吞噬是巨噬細胞的有益活性，其在CSF-1R抑制劑存在下應該被保留。
在第0天，在無菌條件下收集骨髓細胞且在組織培養燒瓶中以1×106個細胞/mL在DMEM/15%FBS/1%青黴素-鏈黴素/1%L-穀氨醯胺/50ng/mL rmM-CSF中培養過夜。在第1天，對燒瓶進行抽吸且收集所有流動和鬆散黏附的細胞。對細胞進行計數且以1×106個細胞/mL重新混懸在新鮮的培養基+50ng/mL rmM-CSF中且轉移到15cm組織培養皿中。在第3天和第6天，將培養基除去且用新鮮的培養基+50ng/mL rmM-CSF替換。在第8天，黏附的細胞用PBS洗滌，收集，計數且以1×106個細胞/mL重新混懸在新鮮的不含有rmM-CSF的培養基中。然後將一百微升細胞一式三份地加到96孔平底組織培養板中。孵育過夜後，將DMSO以0.1%或CSF-1R抑制劑以100nM加到適當的孔中，60分鐘後，以10ng/mL加入脂多糖(LPS)作為活化刺激物。將細胞孵育過夜且在下一天進行吞噬測定。
與LPS和DMSO或CSF-1R抑制劑一起孵育24小時後，使用CytoSelect 96孔吞噬測定(Cell Biolabs,Inc.)對由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的吞噬活性進行測量。在該比色測定中，經標記的Zymosan顆粒作為吞噬的靶標。將經鋪板的細胞與Zymosan顆粒一起在37℃和5%CO2下孵育1小時，然後洗滌。將細胞固定5分鐘，然後再次洗滌。將阻斷試劑加到所有孔中，從而使任何結合至細胞外側的經標記的Zymosan顆粒不與受質反應。孵育1小時後，再次洗滌細胞。對細胞進行透化，然後與檢測試劑一起孵育1小時。對細胞進行的透化使比色受質能夠到達被吞入到細胞內側的經標記的Zymosan顆粒。洗滌後，將檢測緩衝液和比色受質加到每個測定孔中。反應通過將酸加到每個孔中來停止。然後在Vmax ELISA讀板器(Molecular Devices)上以405nm對測定板進行讀取。光密度(O.D.)直接與具有被吞入的經標記的Zymosan顆粒的細胞的數目成比例。
當與單獨的細胞相比時，CSF-1R抑制劑的加入對未經刺激的細胞不具有任何作用(圖4)。在該實驗中，當與單獨的未經刺激的細胞相比時，用脂多糖(LPS)對由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞刺激24小時導 致吞噬活性的顯著提高。用該實驗所測試的CSF-1R抑制劑進行的處理對由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞在用LPS刺激後的吞噬活性不具有任何顯著的作用。
圖4中的每個棒形表示3個孔的平均值和標准偏差。先後進行單因素ANOVA和鄧奈特(Dunnett’s)多重比較以確定與DMSO對照相比的顯著性。進行未經配對的t-檢驗以確定在單獨的細胞和DMSO對照和未經刺激的細胞和經LPS刺激的細胞之間的任何顯著性。
用該實驗所測試的CSF-1R抑制劑進行的處理對靜息或經刺激的由鼠類骨髓衍生的巨噬細胞的吞噬活性不具有任何顯著的作用。
實例2-5：CSF-1R抑制劑對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性的作用
該測定的目的是在體外確定CSF-1R抑制劑對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性的作用。吞噬是小膠質細胞的有益活性，其在CSF-1R抑制劑存在下應該被保留。
收穫來自十七隻3-4天大的C57Bl/6小鼠的腦且彙集在DMEM/F12-Glutamax/10%FBS/1%Pen/Strep/100μM非必需胺基酸/2mM丙酮酸鈉(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到進行加工。到達實驗室後，將腦轉移到溫熱的0.25%胰蛋白酶(2mL/腦)中且在37℃孵育同時旋轉30分鐘。解離反應用等體積的完全DMEM/F12淬滅。將組織以300×g離心7分鐘，然後小心地除去上清液。組織團塊用完全DMEM/F12洗滌3次且以300×g離心7分鐘。在每個洗滌步驟後都用移液管而非通過真空抽吸將上清液小心地除去。最後一次洗滌後，將組織混懸在完全DMEM/F12中，緩慢地研磨直到看不見任何大塊且過濾通過70μm細胞過濾器。所得單細胞混懸液用完全DMEM/F12洗滌，以200×g離心7分鐘且用完全DMEM/F12重新混懸。將細胞均勻地分散在T150組織培養燒瓶中(1個燒瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最終體積達到35mL。飼養細胞，其中在5、8和11天后對完全培養基進行更換。
在第12天，每個燒瓶用10mL PBS洗滌。將五毫升0.25%胰蛋白酶加到每個燒瓶中且將燒瓶在搖動臺上在室溫放置15分鐘。將十毫升完全DMEM/F12加到每個燒瓶中且對細胞進行輕柔研磨以使細胞聚集體散開。然後將單細胞混懸液過濾通過70μm細胞過濾器且以200×g離心6分鐘。然後將細胞彙集，計數且以1×108個細胞/mL重新混懸在PBS/2%FBS/1mM EDTA(“分離培養基”)中。將細胞轉移到5mL聚苯乙烯FACS管中且將在小鼠CD11b陽性選擇套組(StemCell目錄號18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻斷試劑加到管中且在室溫孵育15分鐘。然後將PE選擇合劑加到FACS管中且用移液管尖稍進行充分混合。將樣品在室溫再次孵育15分鐘。對在套組中提供的EasySep磁性納米顆粒進行輕柔混合且加到管中且在室溫孵育10分鐘。將管置於EasySep磁體(StemCell目錄號18000)中且靜置7分鐘。以一元流體運動將緩衝液中未經標記的細胞傾出同時管仍然在磁體中。然後將管從磁體中取出，將分離培養基加到管中且將管放回到磁體中且再保持7分鐘。將該洗滌操作進行總計4次以除去所有未經標記的細胞。最後一次洗滌後，將經標記的CD11b+細胞重新混懸在完全DMEM/F12中，計數且以1×106個細胞/mL重新混懸。將一百微升細胞鋪板在96孔平底組織培養板中且靜置過夜。
與LPS和DMSO或CSF-1R抑制劑一起孵育24小時後，如上所述使用CytoSelect 96孔吞噬測定(Cell Biolabs,Inc.)對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性進行測量。
在該實驗中，當與單獨的未經刺激的小膠質細胞相比時，用LPS對原代鼠類小膠質細胞刺激24小時導致吞噬活性的顯著提高。圖5以圖示方式表示了原代鼠類小膠質細胞在與DMSO或CSF-1R抑制劑及LPS一起孵育24hr後的吞噬活性。每個圖示棒形表示3個孔的平均值和標准偏差。先後進行單因素ANOVA和鄧奈特多重比較以確定與DMSO對照相比的顯著性。進行未經配對的t-檢驗以確定在單獨的細胞和DMSO對照和未經刺激的細胞和經LPS刺激的細胞之間的任何 顯著性。
用該實驗所測試的CSF-1R抑制劑進行的處理對經刺激的原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性不具有任何顯著的作用。
實例2-6：評價CSF-1R抑制劑對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性的作用
該研究的目的是在體外確定其它CSF-1R抑制劑對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性的作用。
收穫來自二十五隻3-4天大的C57Bl/6小鼠的腦且彙集在DMEM/F12-Glutamax/10%FBS/1%Pen/Strep/100μM非必需胺基酸/2mM丙酮酸鈉(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到進行加工。到達實驗室後，將腦轉移到溫熱的0.25%胰蛋白酶(2mL/腦)中且在37℃孵育同時旋轉30分鐘。解離反應用等體積的完全DMEM/F12淬滅。將組織以300×g離心7分鐘，然後小心地除去上清液。組織團塊用完全DMEM/F12洗滌3次且以300×g離心7分鐘。在每個洗滌步驟後都用移液管而非通過真空抽吸將上清液小心地除去。最後一次洗滌後，將組織混懸在完全DMEM/F12中，緩慢地研磨直到看不見任何大塊且過濾通過70μm細胞過濾器。所得單細胞混懸液用完全DMEM/F12洗滌，以200×g離心7分鐘且用完全DMEM/F12重新混懸。將細胞均勻地分散在T150組織培養燒瓶中(1個燒瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最終體積達到35mL。飼養細胞，其中在5、8和11天后對完全培養基進行更換。
在第12天，每個燒瓶用10mL PBS洗滌。將五毫升0.25%胰蛋白酶加到每個燒瓶中且將燒瓶在搖動器上在室溫放置15分鐘。將十毫升完全DMEM/F12加到每個燒瓶中且對細胞進行輕柔研磨以使細胞聚集體散開。然後將單細胞混懸液過濾通過70μm細胞過濾器且以200×g離心6分鐘。然後將細胞彙集，計數且以1×108個細胞/mL重新混懸在PBS/2%FBS/1mM EDTA(“分離培養基”)中。將細胞轉移到5mL聚苯乙烯FACS管中且將在小鼠CD11b陽性選擇套組(StemCell 目錄號18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻斷試劑加到管中且在室溫孵育15分鐘。然後將PE選擇合劑加到FACS管中且用移液管尖稍進行充分混合。將樣品在室溫再次孵育15分鐘。對在套組中提供的EasySep磁性納米顆粒進行輕柔混合且加到管中且在室溫孵育10分鐘。將管置於EasySep磁體(StemCell目錄號18000)中且靜置7分鐘。以一元流體運動將緩衝液中未經標記的細胞傾出同時管仍然在磁體中。然後將管從磁體中取出，將分離培養基加到管中且將管放回到磁體中且再保持7分鐘。將該洗滌操作進行總計4次以除去所有未經標記的細胞。最後一次洗滌後，將經標記的CD11b+細胞重新混懸在完全DMEM/F12中，計數且以1×106個細胞/mL重新混懸。將一百微升細胞鋪板在96孔平底組織培養板中且靜置過夜。
與LPS和DMSO或CSF-1R抑制劑一起孵育24小時後，如上所述使用CytoSelect 96孔吞噬測定(Cell Biolabs,Inc.)對原代鼠類小膠質細胞的吞噬活性進行測量。
與DMSO對照相比，一些CSF-1R抑制劑的確對未經刺激的小膠質細胞的吞噬作用具有統計學上顯著的影響：用0.1%DMSO進行的處理顯著地提高未經刺激的細胞的吞噬活性，但是用CSF-1R抑制劑進行的處理導致與單獨的小膠質細胞相當的吞噬活性。在該實驗中，當與單獨的未經刺激的小膠質細胞相比時，用LPS對原代鼠類小膠質細胞刺激24小時導致吞噬活性的顯著提高。所有CSF-1R抑制劑都不影響經刺激的小膠質細胞的吞噬活性。
原代鼠類小膠質細胞在與DMSO或CSF-1R抑制劑及LPS一起孵育24小時後的吞噬活性顯示在圖6中。圖中的每個棒形表示3個孔的平均值和標准偏差。先後進行單因素ANOVA和鄧奈特多重比較以確定與DMSO對照相比的顯著性。進行未經配對的t-檢驗以確定在單獨的細胞和DMSO對照和未經刺激的細胞和經LPS刺激的細胞之間的任何顯著性。
用該實驗所測試的CSF-1R抑制劑進行的處理對經刺激的原代 鼠類小膠質細胞的吞噬活性不具有任何顯著的作用。
實例2-7：CSF-1R抑制劑對原代鼠類小膠質細胞的增殖應答的作用
該研究的目的是確定就用原代鼠類小膠質細胞進行的由LPS或CSF-1誘導的增殖測定而言的最佳條件和小分子CSF-1R抑制劑和拉喹莫德(Laquinimod)(多發性硬化藥物活性對照劑)對原代鼠類小膠質細胞在用LPS或CSF-1刺激後的增殖的作用。
收穫來自五十六隻2-3天大的C57Bl/6小鼠的腦且彙集在DMEM/F12-Glutamax/10%FBS/1%Pen/Strep/100μM非必需胺基酸/2mM丙酮酸鈉(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到進行加工。到達實驗室後，將腦轉移到溫熱的0.25%胰蛋白酶(2mL/腦)中且在37℃孵育同時旋轉30分鐘。解離反應用等體積的完全DMEM/F12淬滅。將組織以300×g離心7分鐘，然後小心地除去上清液。組織團塊用完全DMEM/F12洗滌3次且以300×g離心7分鐘。在每個洗滌步驟後都用移液管而非通過真空抽吸將上清液小心地除去。最後一次洗滌後，將組織混懸在完全DMEM/F12中，緩慢地研磨直到看不見任何大塊且過濾通過70μm細胞過濾器。所得單細胞混懸液用完全DMEM/F12洗滌，以200×g離心7分鐘且用完全DMEM/F12重新混懸。將細胞均勻地分散在15個T150組織培養燒瓶中(1個燒瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最終體積達到35mL。飼養細胞，其中在5、8和12天后對完全培養基進行更換。
在第13天，每個燒瓶用10mL PBS洗滌。將五毫升0.25%胰蛋白酶加到每個燒瓶中且將燒瓶在搖動臺上在室溫放置15分鐘。將十毫升完全DMEM/F12加到每個燒瓶中且對細胞進行輕柔研磨以使細胞聚集體散開。然後將單細胞混懸液過濾通過70μm細胞過濾器且以200×g離心6分鐘。然後將細胞彙集，計數且以1×108個細胞/mL重新混懸在PBS/2%FBS/1mM EDTA(“分離培養基”)中。將細胞轉移到三個5mL聚苯乙烯FACS管中且將在小鼠CD11b陽性選擇套組 (StemCell目錄號18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻斷試劑加到管中且在室溫孵育15分鐘。然後將PE選擇合劑加到FACS管中且用移液管尖稍進行充分混合。將樣品在室溫再次孵育15分鐘。對在套組中提供的EasySep磁性納米顆粒進行輕柔混合且加到管中且在室溫孵育10分鐘。將管置於EasySep磁體(StemCell目錄號18000)中且靜置7分鐘。以一元流體運動將緩衝液中未經標記的細胞傾出同時管仍然在磁體中。然後將管從磁體中取出，將分離培養基加到管中且將管放回到磁體中且再保持7分鐘。將該洗滌操作進行總計4次以除去所有未經標記的細胞。最後一次洗滌後，將經標記的CD11b+細胞重新混懸在完全DMEM/F12中，計數且以5×105個細胞/mL和1×106個細胞/mL重新混懸。將一百微升細胞鋪板在96孔平底組織培養板中且靜置過夜。
靜置過夜後，將25μL單獨的DMSO或含有最終濃度為500nM的CSF-1R抑制劑或拉喹莫德的DMSO在培養基中的1：167稀釋液加到適當的測定孔中。此時還將二十五微升培養基加到所有僅含細胞的孔中。然後將二十五微升LPS以10ng/mL或100ng/mL或CSF-1以100ng/mL加到適當的孔中。將二十五微升培養基加到沒有接受LPS或CSF-1的孔中以使所有測定孔的最終體積都達到150μL。然後將測定板在37℃和5%CO2下孵育長達48小時。該實驗設定總計8塊測定板。將1μCi/孔3H-胸苷在測定建立後立即加到頭2塊板中且在8小時後收穫。板3和4在測定建立後8小時被施加脈衝且在16小時後收穫。板5和6在測定建立後24小時被施加脈衝且在8小時後收穫且最後2塊板在測定建立後32小時被施加脈衝且在48小時時間點收穫。該實驗設定以下測定條件：
對照：
細胞+25μL培養基+25μL培養基
細胞+25μL培養基+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL DMSO+25μL培養基
細胞+25μL DMSO+25μL LPS或CSF-1
CSF-1R抑制劑：
細胞+25μL 500nM Genz-669195+25μL培養基
細胞+25μL 500nM Genz-669195+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL 500nM Genz-666367+25μL培養基
細胞+25μL 500nM Genz-666367+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL 500nM Genz-872171+25μL培養基
細胞+25μL 500nM Genz-872171+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL 500nM Genz-882706+25μL培養基
細胞+25μL 500nM Genz-882706+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL 500nM Genz-1007942+25μL培養基
細胞+25μL 500nM Genz-1007942+25μL LPS或CSF-1
細胞+25μL 500nM拉喹莫德+25μL培養基
細胞+25μL 500nM拉喹莫德+25μL LPS或CSF-1
在體外用LPS對原代鼠類小膠質細胞進行的刺激在該測定所測試的任何時間點都沒有導致提高的增殖活性(未顯示數據)。該實驗所測試的一些化合物即Genz-872171、Genz-882706和拉喹莫德實際上使未經刺激的細胞在處理後48小時的增殖活性的水平得以提高且該作用的原因目前是不清楚的(圖7)。與未經刺激的細胞相比，在體外用CSF-1對原代鼠類小膠質細胞進行的刺激導致增殖活性在刺激後24、32和48小時的顯著提高(圖8)。在刺激後8小時沒有檢測到增殖的任何增加(未顯示數據)。所測試的所有小分子CSF-1R抑制劑都顯著地減少小膠質細胞在用CSF-1刺激後32和48小時的增殖(圖8)。相反地，與DMSO對照相比，拉喹莫德不具有任何作用或提高小膠質細胞在那些時間點的增殖活性。
經分離的以1×105個細胞/孔鋪板的小膠質細胞在加入測試化合物後32小時被施加脈衝且在8小時後收穫。圖7中的柱形表示每種測定條件下一式三份生物樣品的平均值和SD。先後使用單因素 ANOVA和與DMSO對照的鄧奈特比較以進行統計學分析。還進行未經配對的t-檢驗以比較每種測試化合物與DMSO對照。
經分離的以1×105個細胞/孔鋪板的小膠質細胞用100ng/mL CSF-1刺激且測量在刺激後8、24、32和48小時的增殖活性。圖8中的柱形表示每種測定條件下一式三份生物樣品的平均值和SD。先後使用單因素ANOVA和與DMSO對照的鄧奈特比較以進行統計學分析。還進行未經配對的t-檢驗以比較每種測試化合物與DMSO對照。
用LPS對鼠類原代小膠質細胞進行的刺激沒有引起增殖活性的提高。然而，用CSF-1進行的刺激的確引起增殖的顯著增加且用所測試的所有小分子CSF-1R抑制劑進行的處理都顯著地降低細胞的增殖活性。
實例3：體內研究
實例3-1：Genz-882706 CSF-1R抑制劑在由MOG誘導的NOD進行性EAE模型中的作用效力和機制
該研究的目的是如下評價Genz-882706 CSF-1R抑制劑在由MOG(髓鞘少突膠質細胞糖蛋白)誘導的NOD進行性EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)模型中的作用效力和機制：通過在勻漿中進行的蛋白質分析和基因表達來測量CNS中的炎性/神經毒性介質。
將雌性NOD小鼠(8周大)分配至三個處置組中的一個；測試品和投予至每個處置組的劑量概述在下表2中。
Figure 105122945-A0202-12-0378-104
Figure 105122945-A0202-12-0379-105
EAE誘導和評分：
雌性NOD/ShlTJ小鼠用MOG35-55肽(150μg/小鼠)在含有0.6mg結核分支桿菌的完全弗氏佐劑(CFA)中的乳液進行免疫。乳液以每只小鼠0.2mL的體積通過皮下注射至兩個部位來遞送。PBS中的百日咳桿菌毒素(PTX)在第0和2天以150ng/動物的劑量經由腹膜內(i.p.)途徑來投予。每天就EAE的麻痹症狀對小鼠進行監視。使用進行性評分系統在0-5分之間就臨床症狀對小鼠進行評分。0分：無疾病；1分：尾部松垂；2分：後肢虛弱；3分：後肢麻痹；4分：前肢虛弱/部分麻痹；5分：死亡。
基因表達/QPCR：
使用來自Qiagen的RNeasy套組對RNA進行萃取(按照廠商的方案)，然後使用來自Qiagen的QuantiTect套組來轉錄至cDNA(按照廠商的方案)。將樣品置於384孔板上(一式三份)。有6種靶標和一種內部對照。靶標為TNFα、CSF-1R、Arg1、IL-6、Ym1和MCP-1。RPL37A 為持家基因，其在每個孔中都是多元的(multiplexed)。按照廠商的方案在Applied Biosystems 7900機器上運行板。將數據計算為相對於內部對照的表達。
結果：
在NOD小鼠繼發性進行性EAE模型中用MOG 35-55和CFA的乳液對疾病進行誘導。當小鼠開始進入疾病的進行性階段時，用Genz-882706(25mg/kg/天)或媒介物對照進行的治療性處置開始於疾病誘導後的第27天。用CSF-1R抑制劑即Genz-882706進行處置的組在第32、34和41-43天與媒介物對照相比顯示出顯著降低的疾病分數(圖9)；數據顯示了疾病分數的平均值±SEM。用Genz-882706進行的處置在整體上具有朝向較低分數的趨勢。
在該研究中對幾種炎性標誌物(IL-6、MCP-1和TNF-α)及抗炎標誌物(Ym-1和Arg-1)在脊髓中的基因表達的變化進行觀察。在誘導後4周由小鼠收穫脊髓且收穫RNA且就基因表達的變化對RNA進行評價。相對表達參照內部對照即RPL37A。
與未經刺激的動物相比，用MOG 35-55誘導的動物顯示出除CSF1R外的所有靶標在脊髓組織中的基因表達的上調。與媒介物對照相比，Arg1、TNFα、IL-6和MCP-1在用Genz-882706處置的動物的脊髓組織中的基因表達具有降低的趨勢，但是其不是統計學上顯著的。另外，與對照相比，在用Genz-882706處置的動物中觀察到Ym-1的上調趨勢，但是其也不是顯著的(圖10)。
與用媒介物處置的動物相比，每天用Genz-882706 CSF-1R抑制劑化合物進行的處置顯著地降低平均疾病分數。這與炎性標誌物在脊髓中的基因表達的降低趨勢及MCP-1、TNFa和IL-6的mRNA水平的降低是相伴的。
實例3-2：對由MOG誘導的NOD進行性EAE模型中用Genz-882706 CSF-1R抑制劑處置後脊髓中的細胞激素水平進行評 價
該研究的目的是對用小分子CSF-1R抑制劑即Genz-882706處置後NOD MOG EAE小鼠的脊髓中的細胞激素水平進行評價。
將雌性NOD小鼠(8周齡)分配至三個處置組中的一個；測試品和投予至每個處置組的劑量概述在下表3中。
Figure 105122945-A0202-12-0381-106
勻漿製備：
使在第43天收集的冷凍的脊髓組織解凍且加入700μL含有因子1和2(分別為蛋白酶和磷酸酶抑制劑；BioRad目錄號171-304012)及蛋白酶抑制劑苯基-甲基磺醯氟(PMSF,500mM；Sigma-Aldrich)的Bioplex細胞溶胞緩衝液(BioRad目錄號171-304011)。使用鋯珠對組織進行勻漿化且在Omni Bead Ruptor上搖動，然後在4℃以6000×g離 心20分鐘。將上清液取出且等分。將等分液貯存在-20℃直到測定。每個樣品的蛋白質含量使用二喹啉甲酸(BCA)測定(Pierce目錄號23225,Rockford,IL)以牛血清白蛋白(BSA)作為標準品按照廠商的方案來確定。使用分光光度計(Molecular Devices Versa Max,Sunnyvale,CA)在560nm讀取樣品吸光度。將樣品濃度計算為以mg/mL計的蛋白質。相對於蛋白質濃度對來自以下測定的結果進行歸一化且將細胞激素/化學激活素水平報道為pg細胞激素/mg組織蛋白質。
由小鼠腦衍生的神經營養因子(BDNF)ELISA：
使用Insight Genomics鼠類BDNF ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用稀釋劑緩衝液以1：5稀釋。將一百微升經稀釋的樣品和標準品加到預塗覆的96孔板中，覆蓋且在37℃孵育90分鐘。孵育後，將樣品和標準品棄去且在紙巾上將板輕輕吸幹。將一百微升生物素化的抗小鼠BDNF抗體工作溶液加到每個孔中且在37℃孵育60分鐘。然後將板洗滌3次且加入100μl ABC工作溶液且將板在37℃孵育30分鐘。然後將板洗滌5次且加入90μl TMB受質且將板避光孵育8-12分鐘。反應通過加入100μl停止溶液來停止。然後在讀板器上以450nm對板進行讀取。
小鼠TNF-α ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠TNF-α ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌五次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠TNF-α綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶 覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠幹擾素γ誘導蛋白(IP-10)ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠IP-10 ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠IP-10綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠IL-10 ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-10 ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠IL-10綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止 溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠RANTES ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠RANTES ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠RANTES綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠IL-12p40 ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-12p40 ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠IL-12p40綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠IL-6 ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-6 ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：4稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠IL-6綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠MCP-1 ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠MCP-1 ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：5稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠MCP-1綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
鼠類TGF-β1 ELISA：
在來自R&D Systems的Quantikine TGF-β1 ELISA套組中對勻漿 進行測定。樣品中潛在的TGF-β1通過酸活化和中和步驟來活化且稀釋在校準品稀釋劑中，得到1：7.5的稀釋因子。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到適當的孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封且在室溫孵育2小時。孵育後，板用洗滌緩衝液洗滌4次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升人TGF-β1綴合物加到每個孔中且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將TMB受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠IL-1β ELISA：
用來自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-1β ELISA套組對勻漿進行測定。樣品用校準品稀釋劑以1：3稀釋。首先將五十微升測定稀釋劑加到每個孔中。然後將五十微升標準品、測定對照品和經稀釋的樣品加到孔中。板通過輕輕敲擊框架來混合且用膠條密封。將板在室溫孵育2小時。孵育後，使用噴瓶將板用約400μl洗滌緩衝液洗滌5次。最後一次洗滌後，將板在紙巾上輕輕敲擊以除去過量的水分。將一百微升小鼠IL-1β綴合物加到每個孔中，用一條新的膠帶覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。然後將受質溶液加到每個孔中且在室溫避光孵育30分鐘。孵育後，將酸停止溶液加到每個孔中且在ELISA讀板器上以450nm-560nm對板進行讀取。
小鼠一氧化一氮(NO)測定：
用來自Cell Biolabs的OxiSelect體外一氧化一氮(亞硝酸鹽/硝酸鹽)測定套組對勻漿進行測定。樣品用介質以1：2稀釋。將五十微升硝酸鹽標準品、樣品或空白品加到96孔微量滴定板中。將五十微升 酶反應混合物加到每個孔中(已經含有50μL硝酸鹽標準品或樣品)。將板覆蓋且在室溫在定軌搖床上孵育1小時。將五十微升格列斯(Griess)試劑A加到每個孔中，然後立即加入50μL格列斯試劑B。將板孵育10分鐘以顯色。然後在微量板讀取器上以540nm對板進行讀取且濃度通過將樣品吸光度與標準曲線進行比較來計算。
小鼠幾丁質酶3樣蛋白3/ECF-L(YM-1)：
在來自R&D Systems的DuoSet顯影套組中對勻漿進行測定。將捕獲抗體在PBS中稀釋至其工作濃度且以100μL/孔加到96孔微量板中且在室溫孵育過夜。孵育過夜後，將塗覆緩衝液輕輕彈出且板用洗滌緩衝液洗滌三次。通過在紙巾上輕敲乾燥將過量的水分從孔中除去。然後板通過向每個孔中加入300μL試劑稀釋緩衝液來阻斷且在室溫孵育1小時。在對板進行孵育的同時準備樣品和標準品。將勻漿以1：50稀釋在試劑稀釋劑中。標準品用0.5ml試劑稀釋劑複溶且靜止最少15分鐘，然後進行稀釋。使用試劑稀釋來得到使用2倍連續稀釋的七點標準曲線，其中標準曲線的上限為5000pg/ml。阻斷1小時後，如上所述對板進行洗滌。將一百微升樣品和標準品加到適當的孔中。將板密封且在室溫孵育2小時。孵育後，板用洗滌緩衝液洗滌3次。將檢測抗體的一百微升工作稀釋液加到每個孔中。將板覆蓋且在室溫孵育2小時。孵育後，如上所述對板進行洗滌。將鏈黴抗生物素-HRP的100μL工作稀釋液加到每個孔中且在室溫避光孵育20分鐘。孵育後，然後對板進行洗滌。將一百微升受質溶液加到每個孔中且將板避光孵育20分鐘。將五十微升停止溶液加到每個孔中且在微量板讀取器裝置上以450-560nm對板進行讀取。
結果：
當與用媒介物處置的動物相比時，在EAE小鼠中用Genz-882706進行的處置使脊髓勻漿中的MCP-1、IL-6、IL-1β和IP-10水平得以顯 著的降低(圖11)；柱形表示平均值和SEM。在未經刺激的組和媒介物組之間及在媒介物組和Genz-882706組之間進行的未經配對的T-檢驗用於統計學分析。
儘管不是統計學上顯著的，但是用Genz-882706處置的由MOG誘導的EAE動物顯示出TGF-β的水平具有降低的趨勢。當與用媒介物處置的組相比時，用CSF-1R小分子抑制劑Genz-882706進行的處置顯示出脊髓中TNF-α水平的顯著提高。不清楚該提高由於什麼而發生。用CSF-1R小分子抑制劑處置後，沒有對MCSF、RANTES或IL-12p40水平產生任何作用。與未經刺激的對照動物相比，IL-10水平在患病的用媒介物處置的動物中是顯著降低的(圖12)；柱形表示平均值和SEM。在未經刺激的組和媒介物組之間及在媒介物組和Genz-882706組之間進行的未經配對的T-檢驗用於統計學分析。當與用媒介物處置的組相比時，用Genz-882706以25mg/kg/天進行的處置顯示出IL-10水平的提高趨勢。當與未經刺激的對照組或用Genz-882706處置的組相比時，患病的用媒介物對照處置的動物具有顯著提高的Ym-1水平。用CSF-1R小分子抑制劑進行的處置對BDNF水平沒有影響。沒能就經過濾或未經過濾的樣品對總一氧化一氮水平進行測量。
當與用媒介物處置的動物相比時，在EAE小鼠中用Genz-882706進行的處置使脊髓中炎性細胞激素MCP-1、IL-6、IL-1β和IP-10的水平得以顯著的降低。當與用媒介物處置的組相比時，用Genz-882706進行的處置顯示出脊髓中TNF-α水平的顯著提高。不清楚該提高由於什麼而發生。就抗炎細胞激素而言，用cFMS小分子抑制劑處置後，與媒介物對照相比，TGF-β的水平具有降低的趨勢，而IL-10的水平具有提高的趨勢。當與未經刺激的對照組或用Genz-882706處置的組相比時，患病的用媒介物對照處置的動物具有顯著提高的Ym-1水平。綜上，用Genz-882706進行的處置在NOD EAE小鼠的脊髓中似乎具有一般性抗炎作用。
實例3-3：用Genz-882706進行的預防性處置在由LPS誘導的小膠質細胞活化模型中的作用
該研究的目的是評價新穎的可穿透CNS的CSF-1R抑制劑即Genz-882706對腦中小膠質細胞活化標誌物及單核細胞、巨噬細胞和小膠質細胞群落的作用。
將雌性C57BL/6小鼠(7-8周齡)分配至十一個處置組中的一個；測試品和投予至每個處置組的劑量概述在下表4中。小鼠歷時四天每天用LPS刺激且每天一次在注射LPS前1小時投予CSF-1R抑制劑即Genz-882706。在第5天在最後一次投予CSF-1R抑制劑後1小時收集CNS組織樣品和血液。
Figure 105122945-A0202-12-0389-107
Figure 105122945-A0202-12-0390-108
Figure 105122945-A0202-12-0391-119
在處死時收集腦和脊髓，彙集且保持在處於冰上的RPMI中直到進行加工。將組織從RPMI中取出且用剃刀刀片切成~1mm×1mm碎塊。將2mL解離培養基(HBSS+2.5mg/mL膠原酶D+1mg/mL DNA酶)加到每個樣品池中，充分混合且在搖動臺上在37℃孵育45分鐘。然後每個樣品用玻璃移液管搗碎約1分鐘且轉移到15mL錐形管中。組織用PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。將10mL PBS加到每份所得組織團塊中，然後過濾通過70μm細胞過濾器。細胞過濾器和細胞混懸液用PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。然後將上清液棄去且細胞團塊在室溫用30%Percoll/HBSS(4mL/組織池)重新混懸且用玻璃移液管轉移到15mL錐形管中。將錐形管在室溫在關閉離心制動器的情況下以700×g rpm離心10分鐘。離心後，將髓鞘層和Percoll吸出且所得細胞團塊用1mL PBS重新混懸且用玻璃移液管轉移到潔淨的15mL錐形管中。細胞用15mL PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。將上清液除去且將細胞團塊重新混懸在300μL PBS中。然後將250μL細胞轉移到圓底96孔板的適當孔中以進行染色。
將含有細胞的圓底96孔板以2000rpm離心1分鐘且將上清液輕輕彈出。將50μL小鼠阻斷液加到每個孔中，用移液管尖稍充分混合且在室溫孵育10分鐘。將20μL/樣品的以下抗體合劑加到孔中：CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
CD86-PE(BD 553692)
還用珠子和各個抗體設置了補償對照管。然後將抗體和細胞或珠子在室溫避光孵育20分鐘。將二百微升蛋白質阻斷劑(PBA)加到 處於染色板中的細胞中且將板以2000rpm離心1分鐘。細胞團塊用230μL 1%不含甲醇的甲醛(MFF)重新混懸，用移液管尖稍充分混合且貯存在4℃直到在LSR流式細胞儀上運行。然後將20μL計數珠子加到每個樣品孔中以進行定量。然後補償珠子通過向每個管中加入1mL PBA來洗滌且以2400rpm離心5分鐘。補償對照珠子用250μL PBA重新混懸且貯存直到採集。完成樣品採集後，使用FlowJo FACS分析軟件對樣品結果進行分析。
在處死時通過眶後取血來收集血液且將100μL加到FACS管中。然後將50μL小鼠阻斷液加到每個管中且在室溫孵育10分鐘。將在PBS/1%BSA/0.05%疊氮化鈉(PBA)中的含有以下抗體的合劑以20μL/樣品的最終體積加到樣品管中：CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE(BD557401)
F4/80-APC(eBioscience 17-4801-82)
將抗體在室溫避光孵育20分鐘。然後將1mL 1×FACS溶胞溶液加到每個管中以使紅細胞溶胞且將管再次在室溫避光孵育10分鐘。將樣品管以2000rpm離心1分鐘且細胞團塊通過用1mL PBA重新混懸且以2000rpm離心1分鐘來洗滌。然後所得細胞團塊用200μL 1%不含甲醇的甲醛(MFF)重新混懸。完成對96孔圓底板中的CNS的染色後，將50μL計數珠子加到每個血液樣品中且將樣品轉移到板的空孔中以供採集。
最初在未經刺激的組和用LPS處置的組之間進行未經配對的t-檢驗以確定用LPS進行的刺激所引起的細胞群落的變化。在媒介物對照組和每個用CSF-1R抑制劑處置的組之間進行未經配對的t-檢驗以確定用小分子抑制劑進行的處置對各種細胞群落的作用。
如圖13所示，在用LPS刺激後在腦和脊髓中觀察到小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞的數目的顯著提高。與媒介物對照和LPS對照相比，用小分子CSF-1R抑制劑Genz-882706以30mg/kg 和100mg/kg的劑量進行的處置都顯著地降低小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞在腦和脊髓中的數目。在該研究中在每天一次投予後沒有觀察到對淋巴細胞數目的任何作用。
在該研究中還評價了小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上的活化標誌物。表達水平通過平均螢光強度(MFI)來報道。用LPS刺激後，CD80表達僅在處於腦和脊髓中的小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上稍微增加(圖14和圖15)。與媒介物對照相比，用Genz-882706進行的處置使CD80在處於腦中的單核細胞/巨噬細胞上的表達得以適度的減少。沒有觀察到對CD86表達的任何顯著作用。值得注意的是，CD80和CD86在來自未經刺激的小鼠的細胞上的表達在該研究中比在先前研究中高約2倍。
與媒介物對照相比，用Genz-882706以30mg/kg而非100mg/kg進行的處置顯著地提高循環的單核細胞和巨噬細胞的數目(圖16)。儘管不是顯著的，但是用劑量為100mg/kg的Genz-882706進行的處置使循環的髓樣DC的數目降低>30%。在先前研究中，循環的髓樣DC的顯著減少與每天兩次投予CSF-1R抑制劑一致性地發生。
歷時四天每天投予LPS使C57Bl/6小鼠的腦和脊髓中小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞的數目得以顯著的提高。用Genz-882706進行的處置減少了用LPS刺激後腦和脊髓中小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞二者的數目。每天一次投予Genz-882706還減少了腦中單核細胞/巨噬細胞群落上CD80活化標誌物的表達。沒有觀察到循環的單核細胞或巨噬細胞的任何顯著減少，但是在劑量為100mg/kg的情況下出現髓樣DC的減少。
實例3-4：在由MOG誘導的NOD進行性EAE模型中對CSF-1R抑制劑進行評價
該研究的目的是評價用已知的cFMS激酶抑制劑即抑制劑A(Proc Natl Acad Sci U S A.2005年11月1日；102(44)：16078-83)和Genz-882706 CSF-1R抑制劑進行的治療性處置在MOG NOD進行性 EAE模型(人繼發性進行性MS的一種模型)中的作用。評價包括平均疾病分數、CNS炎症、CNS脫髓鞘和軸突缺失。
Figure 105122945-A0202-12-0394-110
Figure 105122945-A0202-12-0395-111
EAE誘導和評分：
雌性NOD/ShlTJ小鼠用MOG35-55肽(150μg/小鼠)在含有0.6mg結核分支桿菌的完全弗氏佐劑(CFA)中的乳液進行免疫。乳液以每只小鼠0.2mL的體積通過皮下注射至兩個部位來遞送。PBS中的百日咳桿菌毒素(PTX)在第0和2天以150ng/動物的劑量經由腹膜內(i.p.)途徑來投予。每天就EAE的麻痹症狀對小鼠進行監視。使用疾病評分系統在0-5分之間就臨床症狀對小鼠進行評分。0分：無疾病；1分：尾部松垂；2分：後肢虛弱；3分：後肢麻痹；4分：前肢虛弱/部分麻痹；5分：死亡。
組織學和免疫組織化學：
在治療期(投予36天)結束時，小鼠用異氟烷麻醉，灌注，用CO2進行安樂死且將脊髓收集在10%經緩衝的中性福爾馬林中用於組織病理學。在Mass Histology Labs將脊髓(頸部和胸部)樣品逐階切片且固定在載玻片上。脊髓切片用勒克司(luxol)堅牢藍(LFB)針對髓鞘進行染色以檢測脫髓鞘，用Bielchowsky’s銀染色法(銀)進行染色以檢測軸突缺失，用SMI-32(神經絲檢測)進行染色以檢測軸突損害且用Iba-1進行染色以檢測巨噬細胞/單核細胞/小膠質細胞。載玻片上的組織切片通過光學顯微鏡法來評價。所有評價使用0分(無變化/發現)至5分(嚴重變化/發現)的量表。
結果：
在NOD小鼠中用MOG 35-55和CFA的乳液誘導繼發性進行性EAE。用Genz-882706(100mg/kg或25mg/kg)或媒介物對照進行的治療性處置開始於疾病誘導後的第26天。在第26天，小鼠開始疾病的進行性階段。用內部CSF-1R抑制劑即Genz-882706以100mg/kg進行處置的組與媒介物對照相比在第30天和第37至62天顯示出顯著降低的疾病分數(圖17)。較低劑量的Genz-882706(25mg/kg)與媒介物相比在第43-49、57-59和62天使分數顯著地降低。
劑量為100mg/kg和25mg/kg的Genz-882706 CSF-1R抑制劑與媒介物對照組相比顯著地減少脊髓中的軸突缺失和巨噬細胞/小膠質細胞的增殖/浸潤(圖18)。數據還顯示與媒介物對照組相比，軸突損害和脫髓鞘在用25mg/kg和100mg/kg 882706 CSF-1R抑制劑處置的組中都減少>40%。
與用媒介物處置的和未經處置的動物相比，每天用Genz-882706 CSF-1R抑制劑化合物進行的處置顯著地降低平均疾病分數和CNS損害。
實例3-5：用RA10651967進行的預防性處置在由LPS誘導的小膠 質細胞活化/CNS炎症模型中的作用
該研究的目的是評價RA10651967對腦和脊髓中小膠質細胞活化標誌物及單核細胞、巨噬細胞和小膠質細胞群落的作用。
雌性C57BL/6小鼠(7-8周齡)將分配至六個處置組中的一個；測試品和投予至每個處置組的劑量概述在下表6中。
Figure 105122945-A0202-12-0397-112
Figure 105122945-A0202-12-0398-113
在處死時收集腦，彙集且保持在處於冰上的RPMI中直到進行加工。將組織從RPMI中取出且用剃刀刀片切成~1mm×1mm碎塊。將2mL解離培養基(HBSS+2.5mg/mL膠原酶D+1mg/mL DNA酶)加到每個樣品池中，充分混合且在搖動器上在37℃孵育45分鐘。然後每個樣品用玻璃移液管搗碎約1分鐘且轉移到15mL錐形管中。組織用PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。將10mL PBS加到每份所得組織團塊中，然後過濾通過70μm細胞過濾器。細胞過濾器和細胞混懸液用PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。然後將上清液棄去且細胞團塊在室溫用30%Percoll/HBSS(4mL/組織池)重新混懸且用玻璃移液管轉移到15mL錐形管中。將錐形管在室溫在關閉離心制動器的情況下以700×g rpm離心10分鐘。離心後，將髓鞘層和Percoll吸出且所得細胞團塊用1mL PBS重新混懸且用玻璃移液管轉移到潔淨的15mL錐形管中。細胞用15mL PBS洗滌且以2000rpm離心5分鐘。將上清液除去且將細胞團塊重新混懸在300μL PBS中。然後將250μL細胞轉移到圓底96孔板的適當孔中以進行染色。
將含有細胞的圓底96孔板以2000rpm離心1分鐘且將上清液輕輕彈出。將50μL小鼠阻斷液加到每個孔中，用移液管尖稍充分混合且在室溫孵育10分鐘。將20μL/樣品的以下抗體合劑加到孔中：CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
還用珠子和各個抗體設置了補償對照管。然後將抗體和細胞或珠子在室溫避光孵育20分鐘。將二百微升PBA加到處於染色板中的細胞中且將板以2000rpm離心1分鐘。細胞團塊用230μL MFF重新混 懸，用移液管尖稍充分混合且貯存在4℃直到在LSR上運行。然後將20μL計數珠子加到每個樣品孔中以進行定量。然後補償珠子通過向每個管中加入1mL PBA來洗滌且以2400rpm離心5分鐘。補償對照珠子用250μL PBA重新混懸且貯存直到採集。完成樣品採集後，使用FlowJo FACS分析軟件對樣品結果進行分析。
在處死時通過眶後取血來收集血液且將100μL加到FACS管中。然後將50μL小鼠阻斷液加到每個管中且在室溫孵育10分鐘。將在PBS/1%BSA/0.05%疊氮化鈉(PBA)中的含有以下抗體的合劑以20μL/樣品的最終體積加到樣品管中：CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE(BD557401)
F4/80-APC(eBioscience 17-4801-82)
將抗體在室溫避光孵育20分鐘。然後將1mL 1×FACS溶胞溶液加到每個管中以使紅細胞溶胞且將管再次在室溫避光孵育10分鐘。將樣品管以2000rpm離心1分鐘且細胞團塊通過用1mL PBA重新混懸且以2000rpm離心1分鐘來洗滌。然後所得細胞團塊用200μL 1%不含甲醇的甲醛(MFF)重新混懸。完成對96孔圓底板中的CNS的染色後，將50μL計數珠子加到每個血液樣品中且將樣品轉移到板的空孔中以供採集。
最初在未經刺激的組和用LPS處置的組之間進行未經配對的t-檢驗以確定用LPS進行的刺激所引起的細胞群落的變化。在媒介物對照組和每個用CSF-1R抑制劑處置的組之間進行未經配對的t-檢驗以確定用小分子抑制劑進行的處置對各種細胞群落的作用。
如圖19所示，在用LPS刺激後在腦中觀察到單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞的數目的顯著提高。與媒介物對照相比，用小分子CSF-1R抑制劑RA10651967以25mg/kg進行的處置顯著地降低小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞的數目。
在該研究中還評價了小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞群落上 的活化標誌物CD80。在圖21中，表達水平通過平均螢光強度(MFI)來報道。用LPS刺激後，CD80表達僅在處於腦中的小膠質細胞群落上顯著增加。與媒介物對照相比，用RA10651967進行的處置使CD80在小膠質細胞上的表達顯著地提高40%。這是首次在該模型中用小分子CSF-1R抑制劑發生該情況。
在血液中，投予LPS顯著地減少循環的單核細胞、巨噬細胞和mDC(圖21)。典型地，在該模型中在投予LPS後觀察到mDC的顯著增加。與媒介物對照相比，RA10651967使所有所分析的循環的細胞群落得以增加。
與媒介物對照相比，用小分子CSF-1R抑制劑RA10651967進行的處置顯著地減少用LPS刺激後腦中小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞的數目。預料不到的是，用化合物處置後小膠質細胞上活化標誌物CD80的表達是顯著增加的。
Figure 105122945-A0305-02-0002-1

Claims (18)

  1. 一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 105122945-A0305-02-0403-3
     其中：虛線表示視情況的雙鍵且：p為1；n為1；X1、X2及X6各為N，X3、X4、X5和X7各自獨立選自CR7，其中各R7獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C2-C10)炔基胺、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、(C2-C9)雜烷基-C(O)-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)環烷基、R8-(C2-C9)雜環烷基、R8-(C6-C14)芳基、R8-(C2-C9)雜芳基、R8-(C2-C10)炔基、R8-(C1-C10)烷基胺、R8-((C1-C10)烷基)2胺、R8-(C2-C10)炔基胺、R8-C(O)-、R8-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R8-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R8-(C3-C10)環烷基-O-、R8-(C2-C9)雜環烷基-O-、R8-(C6-C14)芳基-O-、R8-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R8R9N(O)C-、R8(R9C(O))N-、 R8R9NC(O)O-、R8C(O)-、R8R9NC(O)R8N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R8N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R8N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R8N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R8N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R8N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R8R9NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R8N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R8N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R8N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R8N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R8N-；其中R8和R9各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R8和R9一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中各(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-； X8和X9各自為C；T1、T2和T3各自獨立選自N或CR10，其中各R10獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C2-C10)炔基胺、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R10A-(C1-C10)烷基-、R10A-(C3-C10)環烷基、R10A-(C2-C9)雜環烷基、R10A-(C6-C14)芳基、R10A-(C2-C9)雜芳基、R10A-(C2-C10)炔基、R10A-(C1-C10)烷基胺、R10A-((C1-C10)烷基)2胺、R10A-(C2-C10)炔基胺、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R10A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R10A-(C3-C10)環烷基-O-、R10A-(C2-C9)雜環烷基-O-、R10A-(C6-C14)芳基-O-、R10A-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R10AN-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R10AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9)雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R10AR11NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R10AN-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R10AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R10AN-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R10AN-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R10AN-； 其中R10A和R11各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、(CH3)2N-和H2N-；或R10A和R11一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中各(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；Y1為O、S、NR12或CR12R13，其中R12不存在或R12和R13各自獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-；R1與和其連接的碳一起形成羰基且R2不存在，或R1和R2各自獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10) 烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，或R1和R2與和其連接的碳一起形成3-10元環；R5不存在或選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素和H2N-，其中當Y1上該虛線為雙鍵時，則R5不存在；且R6選自由下列組成之群組：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C2-C10)炔基胺、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)環烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)環烷基、R14-(C2-C9)雜環烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺、R14-((C1-C10)烷基)2胺、R14-(C2-C10)炔基胺、R14-C(O)-、R14-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R14-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C15)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、R14-(C3-C10)環烷基-O-、R14-(C2-C9)雜環烷基-O-、R14-(C6-C14)芳基-O-、R14-(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R14R15N-、R14R15N(O)C-、R14(R15C(O))N-、R14R15NC(O)O-、R14C(O)-、R14R15NC(O)R14N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R14N-、(C3-C10)環烷基-OC(O)R14N-、(C2-C9)雜環烷基-OC(O)R14N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R14N-、(C2-C9)雜芳基-OC(O)R14N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)雜烷基-S-、(C2-C9) 雜環烷基-S-、(C2-C9)雜芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)環烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)-、(C2-C9)雜芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)環烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)雜環烷基-S(O)2-、(C2-C9)雜芳基-S(O)2-、R14R15NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R14N-、(C3-C10)環烷基-S(O)2R14N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R14N-、(C2-C9)雜環烷基-SO2R14N-和(C2-C9)雜芳基-S(O)2R14N-；其中R14和R15各自獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、F2HC-O-、鹵素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；或R14和R15一起形成3-10元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；其中各(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基進一步視情況被1-4個選自以下的基團取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-；且Z1各自獨立選自H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C2-C10)炔基胺、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；Y2為O、S、NR17或CR17R18，其中R17不存在或R17和R18各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、 (C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C1-C3)炔基胺、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)環烷基-O-、(C2-C9)雜環烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)雜芳基-O-、HO-、鹵素或H2N-。
  2. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立選自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺、(C1-C10)烷氧基-或NH2。
  3. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1及Y2各自獨立選自O、S、NR18或CR18R19。
  4. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1及/或Y2各自獨立為O。
  5. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中T1為CR10、T2為CR10且T3為CR10。
  6. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C1-C10)烷氧基及鹵基。
  7. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中T1為CR10，其中R10為H；T2為CR10，其中R10為(C1-C10)烷基；且T3為CR10，其中R10為H。
  8. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1為H、鹵基、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C1-C10)烷基胺、((C1-C10)烷基)2胺、(C2-C10)炔基胺、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；Y1為O；Y2為O；R6為(C2-C9)雜芳基；且R5為H。
  9. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1各自獨立選自H、鹵基及(C1-C10)烷基。
  10. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7各自獨立選自H、(C2-C9)雜環烷基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C10)炔基胺、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷基-(C2-C9)雜環烷基、(C2-C9)雜環烷基-(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C2-C9)雜環烷基-、(C2-C9)雜環烷基-C(O)-或F2HC-，其中各(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基進一步視情況經一至四個選自(C1-C10)烷基之基團取代。
  11. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5不存在或選自由H、(C1-C10)烷基、HO-、鹵基及H2N-組成之群組。
  12. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6選自由下列組成之群組：(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)雜芳基及R14-(C1-C10)烷基胺；其中R14各自獨立選自由下列組成之群組：H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且其中各(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C2-C9)雜環烷基進一步視情況經一至四個選自(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、HO-、鹵基或H2N-之基團取代。
  13. 一種化合物，其係選自由下列組成之群組：
    Figure 105122945-A0305-02-0410-4
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    Figure 105122945-A0305-02-0441-35
  14. 一種化合物，其係選自3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基1-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶、及/或其立體異構物、光學異構物、外消旋及非對映異構物混合物、及/或醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其係3-(((2S,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡 啶-3-基)-3-甲基1-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物及/或醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其中其係用於製備藥物。
  18. 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其中其係用於製備治療選自下列之疾病或病症之藥物：多發性硬化、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈病、狼瘡、狼瘡性腎炎及類風濕性關節炎。
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