JP2024045225A - 複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用 - Google Patents

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Abstract

【課題】高いＰ２Ｘ３拮抗活性を有する複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用を提供する。【解決手段】本発明は、式Ｉに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩を提供する。当該複素環式化合物は、高いＰ２Ｘ３拮抗活性を有する共に、より良好な選択性、低い毒性、良好な代謝安定性を有し、味覚に対する影響は少ない。TIFF2024045225001060.tif36169【選択図】図８

Description

本願は、出願日が２０１８年１２月２９日の中国特許出願ＣＮ ２０１８１１６４２３１９、出願日が２０１９年０５月２４日の中国特許出願ＣＮ２０１９１０４４０２１４．３及び出願日が２０１９年１０月２４日の中国特許出願ＣＮ２０１９１１０１６１５８．７に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は本願に援用される。
（技術分野）
本発明は複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用に関する。
ATP受容体は、分子構造、伝達メカニズム、薬理学的特性に基づき、P2Y-とP2X-プリン受容体の2つの主要なファミリーに分類される。P2X-プリン受容体は、ATP依存性カチオンチャネルのファミリーであり、P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5;及びP2X7の6つのホモポリマー受容体及びP2X2/3、P2X4/6、P2X1/5の3つのヘテロマー受容体を含むいくつかのサブタイプがクローン化されている。研究によると、P2X3受容体は、特に例えば下部尿路や呼吸器などの「中空内臓」の一次求心性神経線維に発現されている。
咳は呼吸系疾患の主な症状であり、呼吸器科の外来では、患者の70%～80%に咳の症状が出ている。COPD、IPFなどの罹患率の増加に伴い、咳はほとんどの呼吸器疾患の主な症状であり、治療需要も増加している。体の防御神経反射として、咳は気道分泌物や有害な要因を取り除くのに役立つが、頻繁で激しい咳は患者の仕事、生活及び社会活動に深刻な影響を与えることがある。
明確的に咳の適応症を対象として開発されたP2X3拮抗剤の種類は、まだ少なく、現在進展が速いのがロシュのAF-219プロジェクトであり、新たに完了した第II相臨床試験で難治性の咳に効果が比較的に良いが、味覚障害の問題は深刻である。
現在、P2X3阻害経路を介して慢性咳嗽を含む多くの疾患を治療する薬は、まだ市販されていない。従い、P2X3の活性を阻害できる新しい化合物の開発は、病気の治療にとって前向きな意味を持っている。
本発明が解決しようとする技術問題は、従来技術におけるP2X3拮抗剤の欠陥を対象とし、複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用を提供する。本発明の複素環式化合物は、高いP2X3拮抗活性を有する共に、より良好な選択性、低い毒性、良好な代謝安定性を有し、味覚に対する影響は少ない。
本発明は以下の技術案で上記技術問題を解決する。
本発明は、式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
Figure 2024045225000002
そのうち、
Figure 2024045225000003
は5員ヘテロアリール基又は5員複素環アルケニル基であり；前記5員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；前記5員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Figure 2024045225000004
はフェニル基、5～6員ヘテロシクロアルキル基、5～6員複素環アルケニル基、又は、5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は独立的にシクロ原子を示し；
Figure 2024045225000005
が5員ヘテロシクロアルキル基、5員複素環アルケニル基、又は、5員ヘテロアリール基である場合、Z6又はZ9は単結合を示し；
mは1、2、3又は4であり；
R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は独立的に相同又は相異であり；又は、2つのR3が隣接する場合、隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C6のシクロアルキル基、C3～C6のシクロアルケニル基、C3～C9のヘテロシクロアルキル基、C3～C9のヘテロシクロアルケニル基、フェニル基又は5～6員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Wは単結合又は-C（=O）-NH-であり；
Figure 2024045225000006
はフェニル基、5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C9ヘテロシクロアルキル基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
nは1、2、3又は4であり；
R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は、前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は独立的に相同又は相異であり；
QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC6～C10アリール基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27は、独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-COOCH3、-NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRdに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
又は、R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26は、それぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記5～10員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRbに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rbが複数である場合、相同又は相異であり、Rbはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2は独立的に
Figure 2024045225000007
、-C（=O）N（R2-5R2-6）、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンに置換されたC1～C6アルキル基、未置換又はハロゲンに置換されたC1～C6アルキル基-O-、-C（=O）R2-7、又は-C（=O）N（R2-8R2-9）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は
Figure 2024045225000008
であり；
R2-3、R2-4、R2-5及びR2-6は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、前記置換のC1-C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2-7は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-であり；
R2-8及びR2-9は独立的にH、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基である。
本発明には、前記式Iに示す複素環式化合物における一部の置換基は以下のように定義され、言及されていない置換基の定義は以上のいずれかの態様に記載の通りである。
本発明の好ましい実施形態には、そのうち、
Figure 2024045225000009
は5員ヘテロアリール基又は5員複素環アルケニル基であり；前記5員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；前記5員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Figure 2024045225000010
はフェニル基、5～6員ヘテロシクロアルキル基、5～6員複素環アルケニル基、又は、5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は独立的にシクロ原子を示し；
Figure 2024045225000011
が5員ヘテロシクロアルキル基、5員複素環アルケニル基、又は、5員ヘテロアリール基である場合、Z6又はZ9は単結合を示し；
mは1、2、3又は4であり；
R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は独立的に相同又は相異であり；又は、2つのR3が隣接する場合、隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C6のシクロアルキル基、C3～C6のシクロアルケニル基、C3～C9のヘテロシクロアルキル基、C3～C9のヘテロシクロアルケニル基、フェニル基又は5～6員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Wは単結合又は-C（=O）-NH-であり；
Figure 2024045225000012
はフェニル基、5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C9ヘテロシクロアルキル基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
nは1、2、3又は4であり；
R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は、前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は独立的に相同又は相異であり；
QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC6～C10アリール基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-COOCH3、-NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRdに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
又は、R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26は、それぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記5～10員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRbに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rbが複数である場合、相同又は相異であり、Rbはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2は
Figure 2024045225000013
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）であり；
R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は
Figure 2024045225000014
であり；
R2-3、R2-4、R2-5及びR2-6は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、前記置換のC1-C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明には、前記式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおける一部の置換基は以下のように定義され、言及されていない置換基の定義はいずれかの態様に記載の通りである。
本発明の好ましい実施形態には、Z6は単結合であり、Z9はNH、O又はSであり；又は、Z9は単結合であり、Z6はNH、O又はSである。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000015
が5員ヘテロアリール基である場合、前記5員ヘテロアリール基はピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000016
）、フラン基（例えば
Figure 2024045225000017
）、ピラゾール基（例えば
Figure 2024045225000018
）、チエニル基（例えば
Figure 2024045225000019
）又はイミダゾリル基（例えば
Figure 2024045225000020
）である。（構造式には、右側の結合はWと接続される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000021
が5員複素環アルケニル基である場合、前記5員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000022
）である。（構造式には、右側の結合はWと接続される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000023
が5～6員ヘテロシクロアルキル基である場合、前記5～6員ヘテロシクロアルキル基は6員ヘテロシクロアルキル基であり、前記6員ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はNであり、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはピペラジン基（例えば
Figure 2024045225000024
）又はピペリジン基（例えば
Figure 2024045225000025
）である。（構造式には、右側の炭素窒素結合
Figure 2024045225000026
は
Figure 2024045225000027
と閉環結合される位置を示す）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000028
が5～6員複素環アルケニル基である場合、前記5～6員複素環アルケニル基は6員複素環アルケニル基であり、前記6員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はNであり、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくは1,2-ジヒドロピリジン（例えば
Figure 2024045225000029
）又は1,6-ジヒドロピリミジン（例えば
Figure 2024045225000030
）である。（構造式には、右側の炭素窒素結合
Figure 2024045225000031
は
Figure 2024045225000032
と閉環結合される位置を示す）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000033
が5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基は6員ヘテロアリール基であり、前記6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はNであり、ヘテロ原子数は1～3個であり（例えばピリジニル基又はピリミジニル基）、好ましくはピリジニル基（例えば、
Figure 2024045225000034
）である。（構造式には、右側の炭素炭素二重結合
Figure 2024045225000035
は
Figure 2024045225000036
と閉環結合される位置を示す）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000037
は
Figure 2024045225000038
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000039
は
Figure 2024045225000040
である。
本発明の好ましい実施形態には、mは1又は2であり；
本発明の好ましい実施形態には、Z7はR3で置換され、Z8はR3で置換され又は未置換で、Z6及びZ9は未置換で、複数のR3である場合、R3は相同又は相異であり；好ましくは、Z7はR3で置換され、Z6、Z8及びZ9は置換されていない。
本発明の好ましい実施形態には、R3がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R3がC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）である場合、前記C1～C6アルキル基はC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）、好ましくはメチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、R3はハロC1～C6アルキル基である場合のハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；好ましくは塩素である。
本発明の好ましい実施形態には、R3がハロC1～C6アルキル基である場合のハロの個数は1つ又は複数であってもよく（例えば1、2、3、4又は5個）、好ましくは1、2又は3個である。
本発明の好ましい実施形態には、R3は-CF3、-CH2F又は-CHF2である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C6のシクロアルキル基を形成する場合、前記C3～C6のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C6のシクロアルケニル基を形成する場合、前記C3～C6のシクロアルケニル基はシクロプロペン基、シクロブチレン基、シクロペンテニル基、シクロヘキセン基又はシクロヘキサジエニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C9のヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C9のヘテロシクロアルケニル基を形成する場合、前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同で5～6員ヘテロアリール基を形成する場合、前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000041
は
Figure 2024045225000042
である（上記したように、R3は相同又は相異である）。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000043
は
Figure 2024045225000044
。（構造式には、右側の炭素水素結合
Figure 2024045225000045
は
Figure 2024045225000046
と閉環結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000047
は
Figure 2024045225000048
。（構造式には、右側の炭素水素結合
Figure 2024045225000049
は
Figure 2024045225000050
と閉環結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000051
は
Figure 2024045225000052
。（構造式には、右側の炭素窒素結合
Figure 2024045225000053
又は炭素炭素二重結合
Figure 2024045225000054
は
Figure 2024045225000055
と閉環結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000056
は
Figure 2024045225000057
。（構造式には、右側の炭素水素結合
Figure 2024045225000058
は
Figure 2024045225000059
と閉環結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000060
は
Figure 2024045225000061
。（構造式には、右側の炭素窒素結合
Figure 2024045225000062
又は炭素炭素二重結合
Figure 2024045225000063
は
Figure 2024045225000064
と閉環結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000065
は
Figure 2024045225000066
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000067
は
Figure 2024045225000068
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000069
は
Figure 2024045225000070
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000071
は
Figure 2024045225000072
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000073
は
Figure 2024045225000074
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000075
は
Figure 2024045225000076
である。
本発明の好ましい実施形態には、nは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、R1はそれぞれ前記
Figure 2024045225000077
とZ2の結合のα位（Z2のオルト位）又はβ位（Z2のメタ位）に位置する。
本発明の好ましい実施形態には、少なくとも1つのR1は前記
Figure 2024045225000078
とZ2の結合のα位に位置し；好ましくは、nが2である場合、R1のいずれも独立的に前記
Figure 2024045225000079
とZ2の結合のα位に位置する。
本発明の好ましい実施形態には、R1がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R1が未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）、好ましくはメチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、R1が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換基がそれぞれ独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R1が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換がそれぞれ独立的にC1～C6アルキル基、又はC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）であり、好ましくはメチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、R1が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基の個数は独立的に1、2又は3である。
本発明の好ましい実施形態には、R1が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換基がそれぞれ独立的にハロゲンである場合、前記置換のC1～C6アルキル基、又は、前記置換のC1～C6アルキル基-O-における置換のC1～C6アルキル基は独立的に-CF3である。
本発明の好ましい実施形態には、Qは前記
Figure 2024045225000080
とWの結合のβ位又はγ位に位置する。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000081
が5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基は5員ヘテロアリール基であり、前記5員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはイミダゾリル基
Figure 2024045225000082
、チエニル基
Figure 2024045225000083
、フラン基
Figure 2024045225000084
又はピラゾリル基
Figure 2024045225000085
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000086
が5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基は6員ヘテロアリール基であり、前記6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはピリジニル基
Figure 2024045225000087
又はピラジニル基
Figure 2024045225000088
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000089
がC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルキル基はC3～C5ヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはピペリジン基
Figure 2024045225000090
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、R1は前記
Figure 2024045225000091
とZ2の結合のβ位に位置する。好ましくは、nが2である場合、R1のいずれも独立的に前記
Figure 2024045225000092
とZ2の結合のβ位に位置する。
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000093
がフェニル基である場合、
Figure 2024045225000094
であり、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；好ましくは
Figure 2024045225000095
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000096
がフェニル基である場合、
Figure 2024045225000097
は
Figure 2024045225000098
であり、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；好ましくは
Figure 2024045225000099
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000100
がフェニル基である場合、
Figure 2024045225000101
は
Figure 2024045225000102
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000103
がフェニル基である場合、
Figure 2024045225000104
は
Figure 2024045225000105
である。（構造式には、左側の結合はZ2と結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000106
がフェニル基である場合、
Figure 2024045225000107
は
Figure 2024045225000108
であり、好ましくは
Figure 2024045225000109
であり、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；より好ましくは
Figure 2024045225000110
である。（構造式には、左側の結合はZ2と結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000111
は
Figure 2024045225000112
であり、好ましくは
Figure 2024045225000113
であり、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；より好ましくは
Figure 2024045225000114
である。（構造式には、左側の結合はZ2と結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000115
は
Figure 2024045225000116
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000117
は
Figure 2024045225000118
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000119
が5～6員ヘテロアリール基である場合、
Figure 2024045225000120
は
Figure 2024045225000121
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000122
が5～6員ヘテロアリール基である場合、
Figure 2024045225000123
は
Figure 2024045225000124
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）

本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000125
が5～6員ヘテロアリール基である場合、
Figure 2024045225000126
は
Figure 2024045225000127
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000128
が5～6員ヘテロアリール基である場合、
Figure 2024045225000129
は
Figure 2024045225000130
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000131
は
Figure 2024045225000132
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000133
は
Figure 2024045225000134
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記
Figure 2024045225000135
がC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、
Figure 2024045225000136
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、Qがハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、又は、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-である場合、前記C2～C6アルケニル基はC2-C4のアルケニル基{例えばビニル基、プロペニル基（例えば1-プロペニル基又は2-プロペニル基）又はブテニル基（例えば2-ブテニル基、1-ブテニル基又はブタジエン基）}である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基である場合、前記C3～C10シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルキル基はC3～C5のヘテロシクロアルキル基であり、前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはプロピレンオキシド基（例えば
Figure 2024045225000137
）、ピロリジニル基（例えば
Figure 2024045225000138
）又はピペラジン基（例えば
Figure 2024045225000139
）である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルケニル基はC3～C5のヘテロシクロアルケニル基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくは
Figure 2024045225000140
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC6～C10アリール基である場合、前記C6～C10アリール基はフェニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は5～6員ヘテロアリール基であり、好ましくはイミダゾリル基
（例えば
Figure 2024045225000141
）、オキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000142
）、フラン基（例えば
Figure 2024045225000143
）、チエニル基（例えば
Figure 2024045225000144
）、ピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000145
）、ピラゾール基（例えば
Figure 2024045225000146
）、イソオキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000147
）、ピリジニル基（例えば
Figure 2024045225000148
）、ピリミジニル基（例えば
Figure 2024045225000149
）、トリアゾリル基
Figure 2024045225000150
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は5～6員ヘテロアリール基であり、好ましくはイミダゾリル基（例えば
Figure 2024045225000151
）、オキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000152
）、フラン基（例えば
Figure 2024045225000153
）、チエニル基（例えば
Figure 2024045225000154
）、ピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000155
）、ピラゾール基（例えば
Figure 2024045225000156
）、イソオキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000157
）、ピリジニル基（例えば
Figure 2024045225000158
）、ピリミジニル基（例えば
Figure 2024045225000159
）又はトリアゾリル基
Figure 2024045225000160
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は5～6員ヘテロアリール基であり、好ましくはトリアゾリル基
Figure 2024045225000161
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えばフッ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記未置換又は1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）であり、好ましくはメチル基又はイソプロピル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記未置換又は1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基におけるC3～C6のシクロアルキル基は独立的にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、Raがハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）又はt-ペンチル基（1,1-ジメチル-プロピル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、又は、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-である場合、前記C2～C6アルケニル基はC2-C4のアルケニル基{例えばビニル基、プロペニル基（例えば1-プロペニル基又は2-プロペニル基）、又はブテニル基（例えば2-ブテニル基、1-ブテニル基又はブタジエン基）}であり、好ましくはビニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC2～C6アルキニル基である場合、前記C2～C6アルキニル基はC2-C4のアルキニル基{例えばエチニル基、プロピニル基（例えば1-プロピニル基又は2-プロピニル基）、又はブチニル基（例えば2-ブチニル基、1-ブチニル基又はジアセチレン基）}であり、好ましくはエチニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC3～C10のシクロアルキル基である場合、前記C3～C10のシクロアルキル基はC3～C6のシクロアルキル基であり、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルキル基はC3～C5のヘテロシクロアルキル基であり、前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；例えばプロピレンオキシド基（例えば
Figure 2024045225000162
）、テトラヒドロフラン基（例えば
Figure 2024045225000163
）、テトラヒドロピラン基（例えば
Figure 2024045225000164
）又はテトラヒドロチエニル基（例えば
Figure 2024045225000165
）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルケニル基はC3～C5のヘテロシクロアルケニル基であり、前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；好ましくはC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は5～6員ヘテロアリール基であり、そのうち、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は2種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはフラン基（例えば
Figure 2024045225000166
）又はピリジニル基（例えば
Figure 2024045225000167
）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC2～C6アルキニル基、置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のフェニル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素である。
本発明の好ましい実施形態には、Rdが独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素である。
本発明の好ましい実施形態には、Rdの個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、未置換又は1個若しくは複数のRdで置換されたC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記未置換又は1個若しくは複数のRdで置換されたC3～C6のシクロアルキル基におけるC3～C6のシクロアルキル基は独立的にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC2～C6アルキニル基、置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のフェニル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含み；好ましくはC3～C5のヘテロシクロアルキル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基を形成する場合、前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含み；好ましくはC3～C5のヘテロシクロアルケニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基を形成する場合、前記5～10員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含み；好ましくは5～6員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～10員ヘテロアリール基を形成し、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記未置換又は1個若しくは複数のRbで置換されたC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記未置換又は1個若しくは複数のRbで置換されたC3～C6のシクロアルキル基におけるC3～C6のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、Rbがハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、R1-11及びR1-12、R1-14及びR1-15、R1-21及びR1-22、R1-23及びR1-24、又は、R1-25及びR1-26がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C9のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～10員ヘテロアリール基を形成する場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換のC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000168
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換のC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000169
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC2～C6アルケニル基である場合、前記置換のC2～C6アルケニル基は
Figure 2024045225000170
であってもよい。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC2～C6アルキニル基である場合、前記置換のC2～C6アルキニル基は
Figure 2024045225000171
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC3～C10シクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C10シクロアルキル基は
Figure 2024045225000172
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換の
Figure 2024045225000173
である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基は
Figure 2024045225000174
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換のフェニル基である場合、前記置換のフェニル基は
Figure 2024045225000175
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～10員ヘテロアリール基は
Figure 2024045225000176
である。
本発明の好ましい実施形態には、1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000177
である。
本発明の好ましい実施形態には、1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000178
である。
本発明の好ましい実施形態には、1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基は
Figure 2024045225000179
である。
本発明の好ましい実施形態には、1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基は
Figure 2024045225000180
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記1個若しくは複数のRdで置換されたC3～C6のシクロアルキル基は
Figure 2024045225000181
である。
本発明の好ましい実施形態には、-N（R1-21R1-22）は-NHCH3又は-NH2である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000182
である。
本発明の好ましい実施形態には、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）は-S（=O）2-NH2である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）-O-R1-27は-COOH、-COOCH3又は-COOC2H5である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）-O-R1-27は-COOH又は-COOCH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-NH-C（=O）-R1-1は、-NH-C（=O）-CH3、-NH-C（=O）-O-CH3、
Figure 2024045225000183
である。
本発明の好ましい実施形態には、-NH-C（=O）-R1-1は
Figure 2024045225000184
である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）-R1-2は-C（=O）-CH3、又は、-C（=O）-O-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）は-O-C（=O）-NH-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）-N（R1-5R1-6）は-C（=O）-NH-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）は-C（=NH）-NH-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）は-S（=O）2-NH-CH3又は-SO2NH2である。
本発明の好ましい実施形態には、-O-C（=O）-R1-13は-O-C（=O）- NH-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、-N（R1-14R1-15）は
Figure 2024045225000185
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qは-N（R1-14R1-15）であり、例えば-NH2である。
本発明の好ましい実施形態には、-NH-S（=O）2-R1-16は-NH-S（=O）2-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換のC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000186
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C10シクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C10シクロアルキル基は
Figure 2024045225000187
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基は
Figure 2024045225000188
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基は
Figure 2024045225000189
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基は
Figure 2024045225000190
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～10員ヘテロアリール基は
Figure 2024045225000191
Figure 2024045225000192
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～10員ヘテロアリール基は
Figure 2024045225000193
Figure 2024045225000194
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～10員ヘテロアリール基は
Figure 2024045225000195
Figure 2024045225000196
である。
本発明の好ましい実施形態には、QはH、-OH、-CF3、-CN、-NH2、-NH-C（=O）-CH3、-NH-C（=O）-O-CH3、
Figure 2024045225000197
、-C（=O）-CH3、-C（=O）-C2H5、-C（=O）-O-CH3、-O-C（=O）-NH-CH3、-C（=O）-NH-CH3、-C（=NH）-NH-CH3、-S（=O）2-NH-CH3、
Figure 2024045225000198
Figure 2024045225000199
-NH-S（=O）2-CH3、-S（=O）2-NH2、
Figure 2024045225000200
である。
本発明の好ましい実施形態には、QはH、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-CH3、-NH-C（=O）-O-CH3、
Figure 2024045225000201
、-C（=O）-CH3、-C（=O）-C2H5、-C（=O）-O-CH3、-O-C（=O）-NH-CH3、-C（=O）-NH-CH3、-C（=NH）-NH-CH3、-S（=O）2-NH-CH3、
Figure 2024045225000202
Figure 2024045225000203
である。
本発明の好ましい実施形態には、Qは
Figure 2024045225000204
Figure 2024045225000205
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-1又はR2-2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-1又はR2-2が未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1-C4のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-1又はR2-2が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-1又はR2-2が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換がC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-1又はR2-2が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-3、R2-4、R2-5又はR2-6が未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1-C4のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-3、R2-4、R2-5又はR2-6が未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、又は、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-である場合、前記C3-C8シクロアルキル基はC3-C6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-3、R2-4、R2-5又はR2-6が置換のC1～C6アルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、置換のC1-C6アルキル基-O-であり、前記置換はハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-3、R2-4、R2-5又はR2-6が置換のC1～C6アルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、置換のC1-C6アルキル基-O-であり、前記置換がC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）であり、好ましくはメチル基又はエチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-3、R2-4、R2-5又はR2-6が置換のC1～C6アルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基、置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、置換のC1-C6アルキル基-O-であり、前記置換がC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-7は独立的にハロゲンであり、R2-7は独立的にハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基であり、又はR2-7が独立的にハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-におけるハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-7は独立的に未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり、又は、R2-7が独立的に未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1-C4のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-8又はR2-9が独立的にハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基におけるハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2-8又はR2-9が独立的に未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1-C4のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）N（R2-5R2-6）は-C（=O）NH2である。
本発明の好ましい実施形態には、-C（=O）N（R2-8R2-9）は-C（=O）NHCH3である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000206
は
Figure 2024045225000207
である。ただし、「*」付きの炭素原子は不斉炭素であり、S配置、R配置又はそれらの混合物であり；好ましくは、（R）又は（S）単一鏡像異性体の形式又は一種の鏡像異性体富化の形式で存在する。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000208
は
Figure 2024045225000209
（そのうち、Xはメチレン、又は、-NH-）である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が
Figure 2024045225000210
である場合、XとYの中の一方は
Figure 2024045225000211
で、他方は単結合、メチレン、又は、-O-（例えば
Figure 2024045225000212
、そのうち、Xは単結合、メチレン、又は、-O-）であり；好ましくは、Xは-O-であり、つまりR2は
Figure 2024045225000213
であり；より好ましくはR2は
Figure 2024045225000214
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が
Figure 2024045225000215
である場合、X又はYは-N（R2-3）-であり；好ましくは、XとYの中の一方は-N（R2-3）-で、他方は-O-、-N（R2-3）-、又は
Figure 2024045225000216
であり；より好ましくはR2は
Figure 2024045225000217
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2は
Figure 2024045225000218
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が独立的に未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基における5～6員ヘテロアリール基は独立的にピリジニル基
Figure 2024045225000219
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が独立的に置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基における前記ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-におけるハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が独立的に置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基における前記未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である
本発明の好ましい実施形態には、R2は独立的に未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換の5～6員ヘテロアリール基は独立的に
Figure 2024045225000220
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000221
は
Figure 2024045225000222
ではない。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000223
は
Figure 2024045225000224
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Aに示す通り：
Figure 2024045225000225
、そのうち、
Figure 2024045225000226
は
Figure 2024045225000227
であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-A-1に示す通り：
Figure 2024045225000228
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり、Wは単結合であり；
Figure 2024045225000229
は
Figure 2024045225000230
であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-A-2に示す通り：
Figure 2024045225000231
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；Wは単結合であり；Xは単結合、メチレン、又は、-O-であり；
Figure 2024045225000232
は
Figure 2024045225000233
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Bに示す通り：
Figure 2024045225000234
、そのうち、R2は
Figure 2024045225000235
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）であり、X又はYは-N（R2-3）-であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-B-1に示す通り：
Figure 2024045225000236
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；Wは単結合であり；R2は
Figure 2024045225000237
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）であり；X又はYは-N（R2-3）-であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-B-2に示す通り：
Figure 2024045225000238
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり、Wは単結合であり；R2は
Figure 2024045225000239
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）であり；X又はYは-N（R2-3）-である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物には、QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Cに示す通り：
Figure 2024045225000240
、そのうち、QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C-1に示す通り：
Figure 2024045225000241
；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C-2に示す通り：
Figure 2024045225000242
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり、Xは単結合、メチレン、又は、-O-である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Dに示す通り：
Figure 2024045225000243
、そのうち、
Figure 2024045225000244
は5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C5ヘテロシクロアルキル基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-D-1に示す通り：
Figure 2024045225000245
、そのうち、
Figure 2024045225000246
は5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C5のヘテロシクロアルキル基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-D-2に示す通り：
Figure 2024045225000247
、そのうち、Xは単結合、メチレン、又は、-O-であり；Wは単結合であり；
Figure 2024045225000248
は5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C5のヘテロシクロアルキル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Eに示す通り：
Figure 2024045225000249
；そのうち、R2は独立的に
Figure 2024045225000250
、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；例えばWは単結合であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-E-1に示す通り：
Figure 2024045225000251
；例えば
Figure 2024045225000252
はフェニル基又は6員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-E-2に示す通り：
Figure 2024045225000253
；例えば
Figure 2024045225000254
はフェニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000255
は5員ヘテロアリール基であり；
Figure 2024045225000256
はフェニル基、5～6員ヘテロシクロアルキル基、5～6員複素環アルケニル基、又は、5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は独立的にシクロ原子を示し；
Figure 2024045225000257
が5員ヘテロシクロアルキル基、5員複素環アルケニル基、又は、5員ヘテロアリール基である場合、Z6又はZ9は単結合を示し；
mは1、2、3又は4であり；
R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；
Wは単結合又は-C（=O）-NH-であり；
Figure 2024045225000258
はフェニル基、5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C9ヘテロシクロアルキル基であり；
nは1、2、3又は4であり；
R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、又は未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり；
QはH、ハロゲン、-OH、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；
R2は独立的に
Figure 2024045225000259
、-C（=O）N（R2-5R2-6）、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、
Figure 2024045225000260
はフェニル基、6員ヘテロシクロアルキル基、6員複素環アルケニル基、又は、6員ヘテロアリール基であり；
mは1又は2であり；
R1における前記置換基はそれぞれ独立的にハロゲン、-OH、-CN又は-C（=O）NH2の置換基から選ばれる1個又は複数の置換であり；例えばハロゲンであり；
R3はH、ハロゲン、-OH、-CF3又はC1～C6アルキル基であり；
R2は独立的に
Figure 2024045225000261
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000262
は5員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000263
はフェニル基、6員ヘテロシクロアルキル基、6員複素環アルケニル基、又は、6員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、mは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；好ましくはR3はH、ハロゲン、-OH、-CF3又はC1～C6アルキル基である。
本発明の好ましい実施形態には、Wは単結合である。
本発明の好ましい実施形態には、nは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、又は未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり；好ましくはH、ハロゲン、又は未置換又は置換のC1～C6アルキル基である。
本発明の好ましい実施形態には、R1における前記置換基はそれぞれ独立的にハロゲン、-OH、-CN又は-C（=O）NH2の置換基から選ばれる1個又は複数の置換であり；例えばハロゲンである。
本発明の好ましい実施形態には、QはH、ハロゲン、-OH、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、H、ハロゲン、-OH、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC6～C10アリール基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12及びR1-13は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C6シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC3～C6シクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、C3～C6シクロアルキル基、-COOH又は=Oから選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又は、R1-11及びR1-12は、それぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記5～6員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6 のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rbが複数である場合、相同又は相異であり、Rbはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、R2は独立的に
Figure 2024045225000264
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）である。
本発明の好ましい実施形態には、QがH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、
Figure 2024045225000265
は
Figure 2024045225000266
であり；又はR2は
Figure 2024045225000267
であり、XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、又は
Figure 2024045225000268
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000269
が
Figure 2024045225000270
である場合、
Figure 2024045225000271
は
Figure 2024045225000272
であり；又は、R2は独立的に
Figure 2024045225000273
、-C（=O）N（R2-5R2-6）、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；X又はYは-N（R2-3）-である。
本発明の好ましい実施形態には、R2は独立的に
Figure 2024045225000274
、-C（=O）N（R2-5R2-6）、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；X又はYは-N（R2-3）-である。
本発明の好ましい実施形態には、R2は独立的に
Figure 2024045225000275
であり；好ましくは、XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-又は
Figure 2024045225000276
であり；より好ましくは
Figure 2024045225000277
である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000278
は
Figure 2024045225000279
である。
本発明の好ましい実施形態には、R3はハロゲン、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；
Qは-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基である
Figure 2024045225000280
（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、-COOHであり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2は独立的に
Figure 2024045225000281
、-C（=O）N（R2-5R2-6）、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-、-C（=O）R2-7、又は-C（=O）N（R2-8R2-9）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
好ましくは、Qは-S（=O）2-N（R1-9R1-10）であり；
Wは単結合であり；
Figure 2024045225000282
はフェニル基であり；
R2は独立的に
Figure 2024045225000283
、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、R3はハロゲン、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；
Qは-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基である
Figure 2024045225000284
（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、-COOH、；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R1-1、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27はそれぞれ独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、
Figure 2024045225000285
又は、未置換又は1個若しくは複数のRdに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、R3はハロゲン、-CHF2、-CH2F、又はC1～C6アルキル基であり；
Qは-NH-C（=O）-R1-1、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基である-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R1-1、R1-14、R1-15、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27はそれぞれ独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、=O、-COOH、-C（=O）NH2、-COOCH3、-NH2、又は、未置換又は1個若しくは複数のRdに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、そのうち、
Figure 2024045225000286
は5員ヘテロアリール基又は5員複素環アルケニル基であり；前記5員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；前記5員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Figure 2024045225000287
はフェニル基、5～6員ヘテロシクロアルキル基、5～6員複素環アルケニル基、又は、5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員複素環アルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8及びZ9は独立的にシクロ原子を示し；
Figure 2024045225000288
が5員ヘテロシクロアルキル基、5員複素環アルケニル基、又は、5員ヘテロアリール基である場合、Z6又はZ9は単結合を示し；
mは1、2、3又は4であり；
R3はH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は独立的に相同又は相異であり；又は、2つのR3が隣接する場合、隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C6のシクロアルキル基、C3～C6のシクロアルケニル基、C3～C5のヘテロシクロアルキル基、C3～C5のヘテロシクロアルケニル基、フェニル基又は5～6員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
Wは単結合又は-C（=O）-NH-であり；
Figure 2024045225000289
はフェニル基、5～6員ヘテロアリール基、又は、C3～C5ヘテロシクロアルキル基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
nは1、2、3又は4であり；
R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は、前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は独立的に相同又は相異であり；
QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH2、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=O）-N（R1-5R1-6）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC6～C10アリール基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12及びR1-13は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC3～C6シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC3～C6シクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、C3～C6シクロアルキル基、-COOH又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
又は、R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又は、R1-11及びR1-12は、それぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記5～6員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1種又は複数種、1～2個のヘテロ原子をさらに含み；前記置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRbに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6 のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rbが複数である場合、相同又は相異であり、Rbはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
R2は
Figure 2024045225000290
又は-C（=O）N（R2-5R2-6）であり；
R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は
Figure 2024045225000291
であり；
R2-3、R2-4、R2-5及びR2-6は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、前記置換のC1-C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000292
が5員ヘテロアリール基である場合、前記5員ヘテロアリール基はピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000293
）、フラン基（例えば
Figure 2024045225000294
）、ピラゾール基（例えば
Figure 2024045225000295
）、チエニル基（例えば
Figure 2024045225000296
）又はイミダゾリル基（例えば
Figure 2024045225000297
）である。（構造式には、右側の結合はWと接続される）
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000298
は
Figure 2024045225000299
である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C5のヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、2つのR3が隣接し、且つ隣接する2つのR3がそれらと直接に結合するシクロ原子と共同でC3～C5のヘテロシクロアルケニル基を形成する場合、前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、
Figure 2024045225000300
がC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはピペリジン基
Figure 2024045225000301
である。（構造式には、左側の結合はWと結合され、右側の結合はQと結合される）
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくはピロリジニル基（例えば
Figure 2024045225000302
）又はピペラジン基（例えば
Figure 2024045225000303
）である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；好ましくは2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000304
）である。
本発明の好ましい実施形態には、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基はイミダゾリル基（例えば
Figure 2024045225000305
）、オキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000306
）、フラン基（例えば
Figure 2024045225000307
）、チエニル基（例えば
Figure 2024045225000308
）、ピラゾリル基（例えば
Figure 2024045225000309
）、ピラゾール基（例えば
Figure 2024045225000310
）、イソオキサゾリル基（例えば
Figure 2024045225000311
）、ピリジニル基（例えば
Figure 2024045225000312
）又はピリミジニル基（例えば
Figure 2024045225000313
）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えばフッ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換が1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）、好ましくはメチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換が1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記置換基における前記C3～C6のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基）はシクロプロピル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のC6～C10アリール基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換が1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基であり、Raがハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1-C4のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）であり、好ましくはメチル基又はエチル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、又は、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-である場合、前記C2～C6アルケニル基はC2-C4のアルケニル基{例えばビニル基、プロペニル基（例えば1-プロペニル基又は2-プロペニル基）、又はブテニル基（例えば2-ブテニル基、1-ブテニル基又はブタジエン基）}であり、好ましくはビニル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13は未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は2種で、ヘテロ原子数は1～2個である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、及び置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のフェニル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のフェニル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換がはC1～C6アルキル基、又はC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のフェニル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記置換基における前記C3～C6のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基）はシクロプロピル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC1～C6アルキル基、置換のC1～C6アルキル基-O-、置換のC2～C6アルケニル基、置換のC2～C6アルケニル基-O-、置換のフェニル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基を形成する場合、前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基を形成する場合、前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成する場合、前記5～6員ヘテロアリール基には、前記窒素以外で、ヘテロ原子を含まず、又は酸素、硫黄、窒素から選ばれる1個のヘテロ原子をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し、前記置換はハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し、前記置換が1個若しくは複数のRbに置換された：C1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基）は独立的にC1～C4アルキル基（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基）である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し、前記置換が1個若しくは複数のRbで置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記置換基における前記C3～C6のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成し、前記置換が1個若しくは複数のRbに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6 のシクロアルキル基であり、Rbがハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-3及びR1-4、R1-5及びR1-6、R1-7及びR1-8、R1-9及びR1-10、又はR1-11及びR1-12がそれぞれ独立的にそれらと直接に結合する窒素と共同で置換のC3～C5のヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5のヘテロシクロアルケニル基、又は置換の5～6員ヘテロアリール基を形成する場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；好ましくは1又は2である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換のC1～C6アルキル基は
Figure 2024045225000314
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC2～C6アルケニル基である場合、前記置換のC2～C6アルケニル基は
Figure 2024045225000315
であってもよい。
本発明の好ましい実施形態には、前記R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12又はR1-13が置換のC3～C6シクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C6シクロアルキル基は
Figure 2024045225000316
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基は
Figure 2024045225000317
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基は
Figure 2024045225000318
であってもよい。
本発明の好ましい実施形態には、Qが置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～6員ヘテロアリール基は
Figure 2024045225000319
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが-NH-C（=O）-R1-1である場合、前記-NH-C（=O）-R1-1は-NH-C（=O）-CH3、-NH-C（=O）-O-CH3、
Figure 2024045225000320
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記Qが-S（=O）2-N（R1-9R1-10）である場合、前記-S（=O）2-N（R1-9R1-10）は-S（=O）2-NH-CH3である。
本発明の好ましい実施形態には、QはH、-OH、-CF3、-CN、-NH-C（=O）-CH3、-NH-C（=O）-O-CH3、
Figure 2024045225000321
、-C（=O）-CH3、-C（=O）-C2H5、-C（=O）-O-CH3、-O-C（=O）-NH-CH3、-C（=O）-NH-CH3、-C（=NH）-NH-CH3、-S（=O）2-NH-CH3、
Figure 2024045225000322
である。
本発明の好ましい実施形態には、R2が
Figure 2024045225000323
である場合、XとYの中の一方は
Figure 2024045225000324
であり、他方は単結合、メチレン、又は、-O-（例えば
Figure 2024045225000325
、そのうち、Xは単結合、メチレン、又は、-O-）であり；好ましくは、Xは-O-であり、つまり
Figure 2024045225000326
であり；より好ましくは
Figure 2024045225000327
である。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C’に示す通り：
Figure 2024045225000328
、そのうち、QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH2、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C’-1に示す通り：
Figure 2024045225000329
、そのうち、QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH2、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；
好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C’-2に示す通り：
Figure 2024045225000330
、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり、Xは単結合、メチレン、又は、-O-であり；QはH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-NH2、-NH-C（=O）-R1-1、-C（=O）-R1-2、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-C（=NH）-N（R1-7R1-8）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-O-C（=O）-R1-13、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である。
本発明の好ましい実施形態には、好ましくは、前記式Iに示す複素環式化合物は以下から選ばれるいずれかの化合物である：
Figure 2024045225000331
Figure 2024045225000332
Figure 2024045225000333
Figure 2024045225000334
Figure 2024045225000335
Figure 2024045225000336
Figure 2024045225000337
Figure 2024045225000338
Figure 2024045225000339
Figure 2024045225000340
Figure 2024045225000341
Figure 2024045225000342
Figure 2024045225000343
Figure 2024045225000344
Figure 2024045225000345
。
本発明の好ましい実施形態には、前記式Iに示す複素環式化合物の薬学的に許容される塩は、以下の化合物が好ましいである：
Figure 2024045225000346
。
従い、本明細書全体にわたって、安定した式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ（本発明の実施例における前記化合物を含むが、それらに限定されない）を提供するよう、当業者は前記式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおける前記基及びその置換基を選択できる。
本発明は、さらに同位体標識の本発明に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含み、そのうち1つ又は複数の原子は1つ又は複数の特定の原子質量又は質量数を持つ原子で置換される。本発明の化合物に取り込める同位体は水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体（例えば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl）を含むが、それらに限定されない。同位体標識された本発明の化合物は、化合物及びそのプロドラッグ及び代謝物の組織分布の測定に使用することができ；このような測定に利用される好ましい同位体は3Hと14Cを含む。さらに、場合によっては、重い同位体（重水素（2H又はD））で置換することは代謝安定性を向上でき、インビボ半減期の延長や投与量の削減などの治療上の利点が得られる。
本発明の同位体標識の化合物は通常、本明細書に記載の方法により非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩又はプロドラッグは、化学分野で周知の方法と類似する方法で合成でき、そのステップと条件は本分野の類似反応のステップと条件を参照でき、特に本明細書により合成できる。出発材料は通常、Aldrichなどの商業的供給源から入手し、又は当業者が周知の方法で容易に調製することができる（SciFinder、Reaxysオンラインデータベースから入手）。
本発明には、前記式Iに示す複素環式化合物はさらに、すでに製造された前記式Iに示す複素環式化合物を利用して、本分野の通常方法により、周辺修飾して他の前記式Iに示す複素環式化合物を得られる。
一般的に、本発明の化合物は本発明で説明した方法で製造でき、さらなる説明がない限り、その置換基の定義は式Iに示す通りである。以下の反応案と実施例により、さらに例を挙げて本発明の内容を説明する。
本発明は前記式Iに示す複素環式化合物の製造方法を提供し、以下の形態を含む：
形態1、以下のステップを含み：有機溶媒には、触媒存在下で、式II-1に示す化合物と式III-1に示す有機スズ試薬について、以下に示すStilleカップリング反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000347
；
そのうち、X1はBr又はClである。
前記Stilleカップリング反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくは環状エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン及び/又はジオキサ）及び/又は芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記触媒として好ましくはPd（PPh3）4である。前記触媒と前記式II-1に示す化合物のモル比は1:5～1:20（例えば1:10）であってもよい。
前記式II-1に示す化合物と前記式III-1に示す有機スズ試薬のモル比は本分野の通常モル比であり、本発明における前記化合物II-1と前記式III-1に示す有機スズ試薬のモル比として好ましくは1:3～1:4である。
前記Stilleカップリング反応の温度は85℃～110℃（例えば95℃～100℃）であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-1に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
本発明の好ましい実施形態には、形態1には、前記Qは未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である。
形態2、以下のステップを含み：溶媒には、触媒とアルカリ試薬の存在下で式II-2に示す化合物と式III-2に示す化合物について、以下に示すsuzukiカップリング反応（鈴木反応）を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000348
；
そのうち、X2はBr又はClである。
前記suzukiカップリング反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記溶媒は水和有機溶媒であってもよく、前記有機溶媒として好ましくは環状エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン及び/又はジオキサ）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記触媒として好ましくはPd（PPh3）4である。前記触媒と前記式II-2に示す化合物のモル比は1:5～1:20（例えば1:20）であってもよい。
前記アルカリ試薬はNa2CO3であり得、前記アルカリ試薬と前記式II-2に示す化合物のモル比は1:1～5:1（例えば3:1）であってもよい。
前記式II-2に示す化合物と前記式III-2に示す化合物のモル比は本分野の通常モル比であり、本発明における前記化合物II-2と前記式III-2に示す化合物のモル比として、好ましくは1:1～1:1.2である。
前記suzukiカップリング反応の温度は90℃～100℃であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-2に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
本発明の好ましい実施形態には、形態2には、前記Qは未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC6～C10アリール基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である。
形態3、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-3に示す化合物、式III-3に示す化合物とホルムアルデヒドについて、以下に示す反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000349
。
前記反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはカルボン酸系溶媒（例えば酢酸）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記ホルムアルデヒドはホルムアルデヒドの水溶液であってもよく、好ましくは濃度が質量%で37%のホルムアルデヒド水溶液であり；前記ホルムアルデヒドと前記式II-2に示す化合物のモル比は1:1であってもよい。
前記式II-2に示す化合物と前記式III-2に示す化合物のモル比は本分野の通常モル比であり、本発明における前記化合物II-2と前記式III-2に示す化合物のモル比として、好ましくは1.2:1～1:1.2である。
前記反応の温度は40℃～60℃であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-3に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
本発明の好ましい実施形態には、形態3には、Z3は炭素原子であり；R2は
Figure 2024045225000350
であり、好ましくは
Figure 2024045225000351
である。
形態4、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-3に示す化合物と式III-4に示す化合物について、以下に示す反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000352
そのうち、X3は脱離基（例えば-OMs、Br又はCl）である。
前記反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはアミド系の溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記アルカリ試薬はカリウムtert-ブトキシドであり、前記アルカリ試薬と前記式II-3に示す化合物のモル比は2:1～3:1（例えば2.2:1）である。
前記式II-3に示す化合物と前記式III-4に示す化合物のモル比は本分野の通常モル比であってもよく、本発明における前記化合物II-3と前記式III-4に示す化合物のモル比として、好ましくは1.2:1～1:1.2である。
前記反応の温度は100℃～120であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-3に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
本発明の好ましい実施形態には、形態4には、R2は
Figure 2024045225000353
である。
形態5、以下のステップを含み：有機溶媒には、アルカリ性試薬の存在下でR2が
Figure 2024045225000354
で、Yが-NH-の式Iに示す化合物と式III-5に示す化合物について、以下に示すアミド化反応を行い、Yが
Figure 2024045225000355
の前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000356
そのうち、X4はハロゲン（例えばBr又はCl）である。
前記アミド化反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはハロアルキル系溶媒（例えばジクロロメタン）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記アルカリ性試薬はN,N-ジイソプロピルエチルアミンであってもよく、前記アルカリ性試薬と前記式II-4に示す化合物のモル比は2:1～4:1（例えば3:1）であってもよい。
前記式II-4に示す化合物と前記式III-5に示す化合物のモル比は本分野の通常モル比であってもよく、本発明における前記化合物II-4と前記式III-5に示す化合物のモル比として、好ましくは1.2:1～1:1.2である。
前記アミド化反応の温度は-10℃～20℃であってもよい。
前記アミド化反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-4に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
形態6、以下のステップを含み：有機溶媒には、酸の存在下で式II-4に示す化合物と式III-5に示す化合物について、以下に示す脱保護基反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000357
そのうち、Yは-NH-である。
前記脱保護基反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはアルコール系溶媒（例えばエタノール）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記酸は塩酸であり得、前記酸と前記式II-4に示す化合物のモル比は1:1～4:1（例えば1.5:1）であってもよい。
前記脱保護基反応の温度は-10℃～20℃であってもよい。
前記アミド化反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-4に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
形態7、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-5に示す化合物とNH（R1-9R1-10）について、以下に示す置換反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；Qは-S（=O）2-N（R1-9R1-10）であり；
Figure 2024045225000358
；
そのうち、X5はBr又はClである。
前記反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記式II-5に示す化合物と前記NH（R1-9R1-10）のモル比は1:1～1:5であってもよい。
前記NH（R1-9R1-10）は本分野通常の形式であり得、例えばNH3である場合、アンモニア水形式であってもよい。
前記反応の温度は-10℃～20℃（例えば0℃）であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-3に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
形態8、以下のステップを含み：有機溶媒には、酸の存在下で式II-6又は式II-6’に示す化合物について、以下に示す脱保護基反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；
Figure 2024045225000359
；
そのうち、X6、X6’及びX6’’はN保護基である。
ある好ましい形態には、X6、X6’及びX6’’がN保護基である場合、前記N保護基は4-メトキシベンジル基（PMB）であってもよい。
前記反応の方法と条件は本分野でこのタイプの反応の通常方法と条件である。例えば：
前記有機溶媒として好ましくはハロパラフィン系溶媒（例えばジクロロメタン）である。前記有機溶媒の使用量は反応に影響を与えなければよく、特に限定されない。
前記酸はトリフルオロメタンスルホン酸であってもよく、前記酸と前記式II-6又は式II-6’に示す化合物の体積質量比は1 mL/g～5 mL/g（例えば3 mL/g～4 mL/g）であってもよい。
前記反応の温度は0℃～100℃（例えば30℃～50℃）であってもよい。
前記反応の進展は本分野通常の測定方法（例えばTLC、GC、HNMR又はHPLC等）でモニターでき、好ましくは前記式II-6又は式II-6’に示す化合物が消えたと検出した時点を反応の終点とする。
本発明には、前記反応が終わってから、本分野通常の後処理方法により処理できる。本発明には、後処理してから、前記式Iに示す複素環式化合物の粗製品を得れば、分取型HPLC、分取型TLC又は再結晶等の通常手段で分離・精製できる。
本発明は、さらに式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6又はII-6’に示す化合物を提供する：
Figure 2024045225000360
；
そのうち、前記
Figure 2024045225000361
、R3、R2、R1、W、X、Y、R2-1、R2-2、n、m、X5、X6、X6’、X6’’及びX1は前記の通りである。
本発明は、さらに以下の化合物を提供する：
Figure 2024045225000362
Figure 2024045225000363
Figure 2024045225000364
Figure 2024045225000365
Figure 2024045225000366
Figure 2024045225000367
Figure 2024045225000368
Figure 2024045225000369
Figure 2024045225000370
Figure 2024045225000371
Figure 2024045225000372
Figure 2024045225000373
Figure 2024045225000374
Figure 2024045225000375
。
本発明は、さらに前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ、及び少なくとも1種の薬用補助材料を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物はさらにの1種又は複数種の活性成分を含んでもよい。例えば、この医薬組成物は1種又は複数種の別の式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグを含むことができる。別の選択として又はこれ以外に、前記医薬組成物はさらに例えば式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ以外の1種又は複数種の活性成分を含むことができる。
前記医薬組成物には、前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグの使用量は治療有効量であってもよい。
本発明に記載の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は一般的な実験により容易に測定でき、最も効果的且つ簡便な投与経路及び最適な製剤も一般的な実験により測定できる。
前記薬用補助材料は薬物製造分野で広く採用される補助材料であってもよい。補助材料の目的は主として安全、安定及び機能性の医薬組成物を提供することであり、さらに被験者に投与されてから活性成分が希望の速度で溶出させ、又は被験者に組成物を投与されてから活性成分が有効に吸収させる方法を提供することであってもよい。前記薬用補助材料は不活性フィラーであってもよく、又は、例えば当該組成物全体のpH値を安定させ、又は組成物の活性成分の分解を防止する機能を提供する。前述の薬用補助材料は、接着剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、フィラー、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動化剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解抑制剤、補強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤と甘味剤の補助材料の中の一種又は多種を含むことができる。
薬学的に許容される補助材料とすることができる物質は、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリコン、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロッキングポリマー、ラノリン、糖類、例えばラクトース、グルコース、スクロース;デンプン、例えばコーンスターチやポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース；ガムパウダー；モルト；ゼラチン；タルク；補助材料、例えばココアバターや坐剤用ロウ状物；オイル、例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール系化合物、例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張塩;リンガー液;エタノール、リン酸塩緩衝液、及び他の無毒の適切な潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤を含むが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は公開された内容に基づき当業者が既知のいずれかの方法で製造できる。例えば通常の混合、溶解、造粒、乳化、磨砕化、包封、封入、又は凍結乾燥プロセスがある。
本発明の化合物の医薬剤形は即時放出、制御放出、持続放出、又は標的薬物送達システムの形態で提供することができる。例えば、一般的に使用される剤形には、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及び貼付剤、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフト又はハードシェルカプセル、坐剤、胚珠、インプラント、非晶質又は結晶性散剤、エアロゾル及び凍結乾燥製剤がある。投与経路により、注射器や針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーター又は専用フラスコ（Specialflask）など、薬剤を使用又は投与するための特別な器具が必要になることがある。薬物の剤形は、通常、薬物、賦形剤、及び容器/密封系で構成されている。1種又は複数種の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に添加して、薬物の製造、安定性、投与及び安全性を改善又は促進することができ、所望の薬物放出プロファイルを得る手段を提供することができる。従い、薬物に添加される賦形剤の種類は、例えば薬物の物理的及び化学的特性、投与経路、及び調製ステップなどの各種の要因に依存する。薬学的に許容し得る賦形剤は当該技術分野で入手可能であり、且つ各種の薬局方に記載されているものが含まれる。（米国薬局方（U.S. Pharmacopeia, USP）、日本薬局方（Japanese Pharmacopoeia, JP）、欧州薬局方（European Pharmacopoeia, EP）及び英国薬局方（British pharmacopoeia, BP）；アメリカ食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov）医薬品評価と研究センター（Centerfor Drug Evaluation and Research, CEDR）出版物、例えば『不活性成分ガイド』（Inactive Ingredient Guide, 1996）；Ash及びAshが編纂した『医薬品添加物ハンドブック』（Hand book of Pharmaceutical Additives, 2002）、シナプス・インフォメーション・リソーシズ・インク（Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY； etc.）を参照）。
本発明の化合物の薬物剤形は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、通常の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠形成、打錠、懸濁化、押出し、噴霧乾燥、磨砕化、乳化、（ナノ/ミクロン）カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスなどのいずれによっても製造することができる。上記のように、本発明の組成物には、活性分子の医薬用途製剤への加工を容易にする一種又はそれ以上の生理学的に許容し得る非活性成分を含ませることができる。
適切な製剤は、所望の投与経路によって決められる。例えば、静脈内注射の場合、組成物を水溶液剤として処方することができ、必要に応じて、例えば、製剤のpHを調整するためのリン酸塩、ヒスチジン又はクエン酸塩、及び塩化ナトリウム又はデキストロースの張性剤などの生理学的に適合し得るバッファーを使用する。経粘膜又は経鼻投与の場合、半固体、液体製剤又は貼付剤が好ましく、浸透促進剤を含み得る；前記浸透剤は、通常本分野で知られている。経口投与の場合、化合物は液体又は固体の剤形に製造でき、即時放出又は制御放出/持続放出製剤として使用される。個体による経口摂取に適した剤形には、錠剤、丸剤、糖衣錠、ハード及びソフトシェルカプセル、液剤、ゲル、シロップ、軟膏、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。化合物はまた、例えばカカオバター又は他のグリセリドなど通常の坐剤基剤を含む、坐剤又は滞留浣腸剤などの直腸組成物に配合できる。
固体経口剤形は、賦形剤を用いて得ることができ、前記賦形剤は、フィラー、崩壊剤、接着剤（乾式及び湿式）、溶解抑制剤、潤滑剤、流動促進剤、付着防止剤、カチオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤及び矯味剤を含む。これらの賦形剤は、合成又は天然由来のものであってもよい。賦形剤の例には、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸又はその塩、糖類（即ち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカント粘液（tragacanth mucilage）、植物油（水素化）及びロウがある。エタノールと水は造粒助剤として使用できる。場合により、例えば、味覚マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム、又は放出抑制フィルムで錠剤をコーティングする必要がある。天然ポリマー及び合成ポリマーを着色剤、糖類及び有機溶剤又は水と併用して錠剤をコーティングし、糖衣錠を得ることが多い。錠剤よりもカプセルの方が好ましい場合には、適合し得るハードシェル又はソフトシェルカプセルの形態で薬物粉末、懸濁液又は溶液を送達することができる。
実施形態により、本発明の化合物は、例えば、皮膚貼付剤、半固体又は液体製剤、例えば、ゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／ミクロン）懸濁液又は発泡剤などを介して局所的に投与することができる。薬物の皮膚及び下層組織への浸透は、例えば、浸透促進剤の使用；水、有機溶媒、ロウ、オイル、合成及び天然のポリマー、界面活性剤、乳化剤などの親油性、親水性、両親媒性賦形剤の適切な選択と組み合わせ; pHの調整;及び錯化剤の使用により調整できる。例えばイオン泳動（iontophoresi）などの他の技術を利用して、本発明の化合物の皮膚浸透を調整することができる。例えば、全身曝露を最小限に抑えながら局所送達することが望ましい場合には、経皮又は局所投与が一番好ましい。
吸入又は経鼻投与の場合、本発明で使用される化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン又は半固体エアロゾルの形態で、通常は例えばメタンとエタンに由来するハロゲン化炭素、二酸化炭素、又はその他の適切なガスなどの推進剤の助けを借りて、加圧パック又はネブライザーから簡単に送達できる。局所エアロゾルには、ブタン、イソブチレン及びペンタンなどの炭化水素が適切である。加圧エアロゾルの場合、適切な用量単位は、バルブで定量を送達することによって定めることができる。吸入器又は散布器に使用するための例えば、ゼラチンを含むカプセル及びカートリッジを処方できる。これらは通常、化合物と適切な粉末基剤（例えばラクトースやデンプン）の粉末混合物を含んでいる。
注射による非経口投与用に処方された組成物は、通常無菌であり、かつ、例えばアンプル、注射器、注射ペン、又は複数回投与容器などの単位用量形態で提供することができ、後者は通常防腐剤を含む。組成物は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態であってもよく、また例えば緩衝剤、張性剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁剤及び分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート剤及び防腐剤などの処方剤を含むことができる。注射部位により、前記担体は水、合成油又は植物油、及び／又は有機共溶媒を含み得る。場合によって、例えば凍結乾燥製品や濃縮物について、非経腸製剤を再構成又は希釈してから投与する。本発明の化合物の制御放出又は持続放出を提供するデポ製剤（depot formulation）は、ナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロ又は非微細化結晶の注射可能な懸濁液を含み得る。本分野のほかの周知のマトリックスとして、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）又はそれらのコポリマーなどのポリマーは、制御放出／持続放出マトリックスとして使用することができる。他のデポ（depot）送達系は、切開を必要とするインプラント及びポンプの形でを提供することができる。
静脈内注射用の本発明の化合物に適した担体は本分野で周知であり、イオン性化合物を形成するための塩基（例えば水酸化ナトリウム）を含む水性溶液；張性剤としてのスクロース又は塩化ナトリウム；例えばリン酸塩又はヒスチジンを含む緩衝液を含む。ポリエチレングリコールなどの共溶媒を添加することができる。これらの水性系は、本発明の化合物を効果的に溶解し、全身投与の際に毒性が低くなる。溶解性と毒性の特性を損なうことなく、溶液系の成分の比率を大幅に変更することができる。さらに、成分の特性を変更することができる。例えば、ポリソルベートやポロキサマー（poloxamer）などの低毒性界面活性剤を使用しても、ポリエチレングリコールやその他の共溶媒を使用してもよく、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを添加でき、またデキストロースの代わりに、その他の糖類やポリオールを使用することができる。
治療有効量は、まず本分野で周知の各種の方法で推定することができる。動物研究実験の初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことができる。ヒト個体に適した用量範囲は、例えば、動物研究及び細胞培養アッセイから得られたデータで確定することができる。実施形態により、本発明の化合物を、経口投与の薬剤に調製することができる。
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量又は治療有効量又は用量とは、個体の症状改善又は生存期間延長の効果をもたらす薬剤又は化合物の量を意味する。前記分子の毒性と治療効果は、細胞培養物又は実験動物で、例えばLD50（個体群の50%が死に至る用量）及びED50（個体群の50%において治療的に有効な用量）など、標準的な薬学的方法によって、測定することができる。治療作用に対する毒性作用の用量比が治療指数であり、LD50/ED50として表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探索されている組織、システム、動物、又は人間において生物学的又は医学的応答を引き起こす化合物又は医薬組成物の量である。用量は、毒性が極小又は無毒のED50を含む血中濃度の範囲内であることが好ましい。用量は、使用される剤形及び／又は使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動できる。本分野で既知の方法により、個体の状況の特殊性を考慮し、的確な製剤、投与経路、用量及び投与間隔時間を選択すべきである。
用量及び間隔時間は、所望の効果を得られるのに十分な活性部分の血漿中濃度、即ち最小有効濃度（minimal effective concentration，MEC）を提供するように、個別に調整することができるである。MECは化合物により異なるが、例えば、インビトロデータや動物実験から推定できる。MECを達成するために必要な用量は、個体の特徴と投与経路に依存する。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関わらない可能性がある。
投与される薬剤又は組成物の量は、治療対象個体の性別、年齢及び体重、疾患の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断を含む各種の要因によって決められる。
必要な場合、本発明の組成物は、活性成分を含有する一つ又はそれ以上の単位剤形を含むパックやディスペンサーデバイスで提供できる。例えば、前記パックやディスペンサーデバイスは、ブリスターパック等の金属箔或いはプラスチック箔、或いはバイアル瓶のようにガラス及びゴム栓を含むことができる。前記パックやディスペンサーデバイスには医薬品の使用取扱書が添付することができる。適合性のある医薬担体に調製された本発明の化合物を含む組成物を調製し、それを適切な容器に入れ、適応病状を治療する旨を記載したラベルをつけてもよい。
本発明は、さらに前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物がP2X3阻害剤の製造における応用を提供する。
本発明は、さらに前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物が薬物の製造における応用を提供する。前記薬物は、動物の少なくとも一部がP2X3により誘発される又はその活性と関わっている疾患を予防、処理、治療、又は緩和するために使用され；又は、前記薬物は、痛み、尿路疾患、又は呼吸系疾患の治療に使用される薬物である。
実施形態により、前記薬物は、動物（例えばヒト）の尿路疾患を治療するために使用することができ；前記尿路疾患には、尿失禁、過活動膀胱、排尿障害、膀胱炎を含むが、それらに限定されない。
実施形態により、前記薬物は、動物（例えばヒト）の呼吸系疾患を治療するために使用でき、前記呼吸系疾患は特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣、又は慢性咳嗽を含む呼吸障害を含むが、それらに限定されない。
実施形態により、薬物は、動物（例えばヒト）の痛みを治療するために使用でき、前記痛みは炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛又は群発頭痛、慢性的な痛みを含むが、それらに限定されない。
本発明は、さらに前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物が疾患の治療又は予防における応用を提供する。
本発明は、さらに前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物が、動物（例えばヒト）の少なくとも一部がP2X3により誘発される又はその活性と関わっている疾患の予防、処理、治療、又は緩和における応用を提供する。前記疾患には、呼吸系疾患、咳、慢性咳嗽、特発性肺線維症、慢性肺閉塞、喘息、痛み、尿失禁、自己免疫疾患、過活動膀胱、排尿障害、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患;胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧、尿失禁、膀胱炎、関節炎、異所性子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、全身性障害を含むが、それらに限定されない。
実施形態により、前記疾患は痛みを含み、前記痛みは炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛又は群発頭痛を含むが、それらに限定されない。
実施形態により、前記疾患は尿路疾患を含む。
実施形態により、前記疾患は呼吸系疾患を含み、前記呼吸系疾患は特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣、又は慢性咳嗽を含む呼吸障害を含むが、それらに限定されない。
本発明は、さらに疾患を治療又は予防する方法を提供し、有効量の前記式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、その立体異性体、その互変異性体又はそのプロドラッグ又は前記医薬組成物を患者に投与する。
定義と一般用語
なお、特に明記されていない限り、本発明において用いられる全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野における技術者が理解できる意味と同じ意味を有する。本発明に関わっている全ての特許及び公開出版物は、引用によりその全体が組み込まれる。
特に明記されていない限り、本明細書で使用されている以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表のCASバージョン、及び「化学・物理学ハンドブック」、第75版、1994と一致している。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999、および「March's Advanced Organic Chemistry」、Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007の説明を参照でき、その全内容は引用により組み込まれる。
「含む」という用語は、オープンな表現であり、即ち、本発明で指定された内容を含むが、他の態様を除外するものではない。
「立体異性体」とは、化学構造は同じであるが、原子又は基の空間上の配置方式が異なる化合物である。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス/トランス）異性体、アトロプ異性体などが含まれる。
「鏡像異性体」とは、重ね合わせることができないが、互いの鏡像関係である、1つの化合物の2つの異性体を指す。
「ジアステレオマー」とは、2つ又は複数のキラル中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、例えば電気泳動やクロマトグラフィーなどの高解像度分析プロセス、例えばHPLCによって分離できる。
本発明で使用される立体化学の定義及び規則は、一般にS.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill
Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E. and Wilen，S.，「Stereo chemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994に従う。
本発明に開示する化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又はエナンチオマーに富む形態で存在でき、例えば（R）-、（S）-又は（R,S）-配置の形式で存在できる。実施形態により、各不斉原子は、（R）-又は（S）-の場合、少なくとも0%の鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の鏡像体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。
得られた立体異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィー法及び／又は分別結晶法によって、成分の物理的及び化学的特性の違いにより、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーに分離することができる。
「互変異性体」又は「互変異性形式」という用語は、低エネルギー障壁（low energy barrier）を介して互いに変換できる、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性体は可能（例えば溶液中における）である場合、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（proton tautomer）（プロトン遷移互変異性体（prototropictautomer）とも呼ぶ）はプロトン遷移により行われる相互転換、例えばオン-エノール異性化及びイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（valencetautomer）は幾つかの結合電子の組換えにより行われる相互変換を含む。オン-エノール互変異性の具体的例はペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-アルケン-2-オンの互変異性体の間の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体的な例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4（1H）-オンの互変異性体の相互変換である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形式は、本発明の範囲内にある。
一般的に言えば、「置換」という用語は、構造内の1つ又は複数の水素原子が特定の置換基によって置換されていることを意味する。さらに、当該基が1つ又は複数の前記置換基で置換されている場合、前記置換基は互いに独立し、即ち、前記1つ又は複数の置換基は、互いに異なるか、又は同じであってもよい。特に明記しない限り、1つの置換基は、置換される基の各置換可能位置で置換することができる。構造式中の複数の位置を特定の基から選択される1つ又は複数の置換基で置換できる場合、置換基は各位置で相同又は相異の方式で置換することができる。
当業者は、本分野で使用される慣例により、本出願で説明される基の構造式で使用される「
Figure 2024045225000376
」は、対応する基がこの部位を介して化合物の他のフラグメント及び基に接続されることを意味することを理解される。
本明細書の各部分には、本発明に開示する化合物の置換基は、基の種類又は範囲により開示する。特に、本発明には、これら基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれ独立したサブコンビネーションを含む。例えば、用語「C1～C6アルキル基」又は「C1-6アルキル基」は直鎖又は分岐鎖であってもよく、特に独立的に開示するメチル基、エチル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C5アルキル基及びC6アルキル基であり；「C1-4アルキル基」は特に独立的に開示するメチル基、エチル基、C3アルキル基（即ちプロピル基であり、n-プロピル基とイソプロピル基を含む）、C4アルキル基（つまりブチル基であり、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基を含む）である。
本発明の各部分には、連結置換基が記載されている。構造に明らかに連結基が必要な場合、当該基について列挙されているマーカッシュ変数は連結基として理解すべきである。例えば、構造が連結基を必要とし、また当該変数のマルクーシュ基定義について「アルキル基」又は「アリール基」を列挙した場合、当該「アルキル基」又は「アリール基」はそれぞれ、結合したアルキリデン基又はアリーレン基を表すことを理解すべきである。
本発明で使用される「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-アミル基、2-アミル基、3-アミル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-アミル基、3-メチル-2-アミル基、4-メチル-2-アミル基、3-メチル-3-アミル基、2-メチル-3-アミル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などが含まれるが、これらに制限されない。
いくつかの特定の構造には、アルキル基が連結基として明確に表される場合、当該アルキル基は、結合したアルキレン基を表し、例えば、「ハロ-C1～C6アルキル基」におけるC1-C6アルキル基はC1～C6アルキリデン基であると理解すべきである。
「アルキレン」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭化水素基から2つの水素原子を除去してから得られる飽和二価炭化水素基を指す。アルキリデン基の例はメチレン基（-CH2-）、エチレン基（-CH2CH2-又は-CH（CH3）-を含む）、イソプロピリデン基（-CH（CH3）CH2-又は-C（CH3）2-を含む）等を含む。
「アルケニル」という用語は、2～12個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の一価炭化水素基を意味し、少なくとも1つの不飽和部位を含み、即ち炭素-炭素sp2二重結合があり、「cis」と「tans」の配置、又は「E」と「Z」の配置を含む。アルケニル基の例は、ビニル基（-CH=CH2）、アリル基（-CH2CH=CH2）等を含むが、それらに限定されない。
「アルコキシ基」又は「アルキル基-Ｏ-」という用語は、アルキル基が酸素原子を介して分子の残りの部分に接続されることを意味し、そのうち、アルキル基は本発明に記載される定義である。アルコキシ基の例はアルコキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基等を含むが、それらに限定されない。
用語「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキル基-O-」は、アルキル基又はアルコキシ基が1つ又は複数のハロゲン原子で置換され、例として、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等を含むが、それらに限定されない。
「シクロアルキル基」という用語は、3～12個の環炭素原子を含む一価又は多価の飽和単環式又は二環系を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含むが、それらに限定されない；そのうち、前記C3-C6シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。
「シクロアルケニル基」という用語は、3～6個の環構成炭素原子を含む単環式の不飽和のカルボシクロアルケニル基を意味する（「C3-C6シクロアルケニル基」）。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペン基、シクロブチレン基、シクロペンテニル基、シクロヘキセン基又はシクロヘキサジエニル基等を含むが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは3-10個のシクロ原子を含む、飽和の単環又は二環系を意味し、縮合、架橋又はスピロの環システム（例えば二環系（「二環のヘテロシクロアルキル基」）を含み；そのうち、3-9個の環構成炭素原子及び少なくとも1つの窒素、硫黄及び酸素から選ばれるシクロヘテロ原子（「C3～C9ヘテロシクロアルキル基」）を含む。ヘテロシクロアルキル基二環の環システムは、1つ又は2つの環に1つ又は複数のヘテロ原子を含み得る。）且つ飽和である。特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は炭素基又は窒素基であってもよく、且つ-CH2-基は任意に-C（=O）-で置換できる。環の硫黄原子は、任意にS-オキシドに酸化できる。環の窒素原子は、任意にN-オキシドに酸化できる。いくつかの形態には、ヘテロシクロアルキル基はC3～C5ヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロシクロアルキル基が3-5の環構成炭素原子と少なくとも1つのO、S及びNから選ばれるシクロヘテロ原子を含むことを意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、エチレンオキシド基、チアシクロブチル基、ピロリジン基、ピラゾリン基、ピラゾリジン基、イミダゾリン基、イミダゾリジン基、オキサゾリジン基、テトラヒドロフラン基、ピペリジン基、モルホリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキサジリジン基、チオモルホリニル基及びピペラジン基等を含むが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基における-CH2-基が-C（=O）-で置換された例は2-オキソピロリジニル基、2-ピペリジンオン基、3-モルホリノン基、3-チオモルホリノン基及びオキソテトラヒドロピリミジニル基等、又はその異性体及び立体異性体を含むが、それらに限定されない。実施形態により、例示的なC3～C9ヘテロシクロアルキル基は、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基及びアゼパン基、オキセパン基、チエパン基、ジアゼピン基、アザシクロオクタテトラアルキル基、オキサシクロオクタテトラアルキル基、チオシクロオクタテトラアルキル基、キヌクリジン基、オクタヒドロインドール基、オクタヒドロイソインドール、デカヒドロキノリン基、デカヒドロイソキノリン基、又はその異性体及び立体異性体を含むが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルケニル基」とは、部分的に不飽和のアルケニル基を含む単環式又は二環式環系を指し、そのうち、3-9個のシクロ原子を含み、且つ少なくとも1つのシクロ原子は窒素、硫黄、及び酸素原子（「C3～C9ヘテロシクロアルケニル基」）から選ばれ；前記ヘテロシクロアルケニル基は非芳香族であり、芳香環を含まない。特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルケニル基は炭素基又は窒素基であってもよく、且つ-CH2-基は任意に-C（=O）-で置換できる。環の硫黄原子は、任意にS-オキシドに酸化できる。環の窒素原子は、任意にN-オキシドに酸化できる。いくつかの実施形態には、好ましくはヘテロシクロアルケニル基がC3～C5ヘテロシクロアルケニル基であり；C3～C5ヘテロシクロアルケニル基の例はジヒドロフラン基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジオキソール 基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロピラゾール基、ジヒドロチアゾール基、ジヒドロイソチアゾール基、ジヒドロオキサゾール基、ジヒドロチアジアゾール基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロテトラゾール基、テトラヒドロピリジニル基、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ピラン基、チオピラン基、ジヒドロピリジン基、ジヒドロピラジン基、ジヒドロピリミジン基、オキサジン基及びジヒドロテトラゾール基、又はその異性体及び立体異性体を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態には、例示的なC3～C9ヘテロシクロアルケニル基は、前記C3～C5ヘテロシクロアルケニル基及びオクタヒドロイソキノリン基、3H-インドール基、ジヒドロイソキノリン基、ジヒドロキノリン基又は4H-キノリジジン基、又はその異性体及び立体異性体を含むが、それらに限定されない。
用語「ハロゲン」とは、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）である。
「アリール」という用語は、6～14個のシクロ原子、又は6～10個のシクロ原子を含む単環式、二環式及び三環式の炭素環系を意味する。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基、及びアントリル基が含まれる。特に明記されていない限り、「C6-C10アリール基」は6-10個の環構成炭素原子を含むアリール基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、5～6個のシクロ原子、又は5～10個のシクロ原子、又は5～12個のシクロ原子を含む単環式、二環式及び三環式環系を意味し、そのうち、少なくとも1つの環は1つ又は複数の窒素、酸素、硫黄からの選択されたシクロヘテロ原子を含む。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、任意の合理的な部位（CHのC又はNHのN）を介して分子の残りの部分（一般式の主構造など）に接続できる。例を挙げると、フラン基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピラゾール基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基等を含むが、それらに限定されない；さらにベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、インドール基、オキソインドール基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリン基、イソキノリン基、キナゾリン基等の二環を含むが、それらに限定されない。
さらに、特別に明示されない限り、本発明で使用される「...独立的に」の記述方法は、広い意味で理解されるべきであり、これは、記述された各個体が互いに独立していて、独立的に相同又は相異の具体的な基であってもよいことに留意されたい。より詳細には、「・・・独立的に」という表現は、異なる基には、同じ記号で表現された具体的オプションの間が互いに影響されないことを意味し、また、同じ基には、同じ記号で表現された具体的オプションの間が互いに影響されないことも意味する。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトに投与時に生理学的に許容可能で、通常アレルギー又は胃腸の不快感、めまいなどの不適切な反応を引き起こさない分子実体及び組成物を指す。
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤、補助材料、賦形剤又はマトリックスを指す。これらの薬物担体は無菌液体であってもよく、例えば水と油であり、石油、動物、植物、又は合成由来のものを含み、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油などである。水、水性溶液生理塩水溶液、水性グルコース及びグリセロール溶液が、担体、特に注射可能な溶液として好ましく使用される。適切な薬物担体はE.W. Martin的「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明で使用される「プロドラッグ」という用語は、化合物がインビボで式Iに示す化合物へ変換することを表す。そのような変換は、プロドラッグの血液中の加水分解、又は血液もしくは組織中で酵素を介して母体構造へ変換することによって影響される。本発明のプロドラッグ化合物はエステルであってもよく、従来の発明には、プロドラッグとして使用できるエステルはフェニルエステル、脂肪族（C1-24）エステル、アシルオキシメチルエステル、及び炭酸エステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、本発明の1つの化合物は、ヒドロキシル基を含み、即ち、それをアシル化して、プロドラッグの形態の化合物を得ることができる。他のプロドラッグ形態はリン酸エステルを含み、例えば、これらのリン酸エステル系化合物は、母体におけるヒドロキシル基のリン酸化によって得られるものである。プロドラッグに関する検討は：T. Higuchiand V. Stella, Pro-drugsas Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward
B. Roche, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, 1987, J. Rautioetal., Prodrugs: Designand Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Heckeretal., Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345を参照できる。
本発明で使用される「代謝物」という用語は、体内の特定の化合物又はその塩の代謝によって得られる生成物を指す。化合物の代謝物は、属する分野で周知の技術によって同定することができ、その活性は、本発明に記載される実験方法によって特性評価できる。そのような生成物は、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱脂、酵素的切断などによって得ることができる。相応に、本発明は、代謝物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と一定期間をかけて十分に接触させることによって生成される代謝物を含む。
本発明で使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の有機塩及び無機塩を指す。薬学的に許容される塩は属する分野で周知なものであり、例えば文献：S. M. Bergeetal., describe pharmaceutical lyacceptable saltsindetailin J. Pharmaceutical
Sciences, 1977, 66: 1-19. に記載されるものである。薬学的に許容される無毒な酸で形成される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩などの無機酸性塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩などの有機酸性塩；を含むが、それらに限定されず、本や文献に記載されている例えばイオン交換法など他の方法でこれら塩を得ることができる。他の薬学的に許容される塩には、アジペート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクツロン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基と反応することによって得られる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+（C1-4アルキル）4の塩が含まれる。本発明はまた、N基を含む化合物によって形成される第四級アンモニウム塩を考案している。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、第四級化によって得ることができる。塩を形成することができるアルカリ金属又はアルカリ土類金属には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩には、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム塩及び対イオンにより形成されたアミンカチオンがさらに含まれ、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1-8スルホン酸塩及び芳香族スルホン酸塩などがある。
本発明の「溶媒和物」は、1つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物とによって形成される会合物を指す。溶媒和物を形成する溶媒には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及びアミノエタノールを含むが、それらに限定されない。「水和物」という用語は、水である溶媒分子によって形成される会合物を指す。
本発明における「エステル」とは、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含む化合物によって形成されるインビボ加水分解性エステルを指す。そのようなエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親アルコール又は酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。本発明の式Iの化合物は、適切な基とインビボ加水分解性エステルを形成することができるカルボキシル基を含み、そのような基には、アルキル基、アリールアルキル基などを含むが、それらに限定されない。
本発明における「窒素酸化物」は、化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、1つ又は複数の窒素原子を酸化してN-オキシドを形成することができることを意味する。N-オキシドの特定の例は、第三級アミンのN-オキシド又は窒素含有複素環式窒素原子のN-オキシドである。例えば過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で相応のアミンを処理して、N-オキシドを形成することができる（Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pagesを参照）。特に、N-オキシドは、L.W.Deadyの方法によって調製することができ（Syn.Comm.1977, 7,509-514）、この方法では、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アミン化合物をm-クロロ過安息香酸（MCPBA）と反応させる。
本発明で使用される任意の疾患又は状態を「治療する」という用語は、いくつかの実施形態では、疾患又は状態を改善することを指す（即ち、疾患又はその少なくとも1つの臨床症状の進行を遅延、阻止又は軽減する）。他の実施形態では、「治療する」は、患者によって知覚されない可能性がある身体パラメータを含む、少なくとも1つの身体パラメータを緩和又は改善することを指す。他の実施形態では、「治療する」は、身体的（例えば、知覚可能な症状の安定化）又は生理学的（例えば、身体パラメータの安定化）又は上記両方の疾患又は状態の調節を指す。他の実施形態には、「治療する」は、疾患又は状態の発症、発生、又は悪化を予防又は遅延させることを指す。
特に明記しない限り、本発明で使用される保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語は、それらの一般的に使用され、認識されている略語に従い、又はIUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature（Biochem.1972，11：942-944を参照）を参照する。
本発明の化合物の生物学的活性は、任意従来の既知方法で評価することができる。適切な検出方法は本分野で周知のものである。例えば、適切な従来の方法によって、本発明の化合物のP2X3阻害活性、薬物動態学的活性、及び／又は肝臓ミクロソーム安定性を測定することができる。本発明によって提供される測定方法は、一例としてのみ提示され、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、少なくとも1種の本発明で提供される検出方法において活性を有する。
本明細書の説明には、「いくつかの実施例」、「例」、又は「好ましい実施形態」などの用語は、実施例又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料、又は特性が本発明の少なくとも1つの実施例又は例に含まれることを意味する。本明細書では、上記用語の説明的表現は、必ずしも同じ実施例又は例を指すとは限らない。さらに、記載された具体的特徴、構造、材料又は特性は、任意の1つ又は複数の実施例又は例において適切な方法で組み合わせることができる。さらに、当業者は、互いに矛盾することなく、本明細書に記載されている異なる実施例又は例及び異なる実施例又は例の特徴を組み合わせることができる。
本分野の常識に反しない上で、上記各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい例を得ることができる。
本発明に用いる試薬及び原料は市販されている。
本発明は、本発明の複素環式化合物が高いP2X3拮抗活性を有し、かつより良好な選択性、低い毒性、良好な代謝安定性を有し、味覚に対する影響が少ない進歩性がある。薬物開発の見通しは良好であった。
図1は、化合物と溶媒と比較したクエン酸によって誘発された咳の回数を示す。 図2は、化合物と溶媒と比較したクエン酸によって誘発された咳の潜伏期間を示す。 図3は、化合物とその自分の基本値と比較したクエン酸によって誘発された咳の回数を示す。 図4は、一部の化合物が体内で得られた咳の回数、咳抑制率、及び咳の潜伏期間示す。 図5は、化合物がATP-クエン酸モデルにおける咳の回数を示す。 図6は、化合物がATP-クエン酸モデルにおける咳の潜伏期間を示す。 図7は、化合物投与後のラットのキニーネ/水道水の飲用比例を示す。 図8は、濃度勾配で化合物を投与した後のラットのキニーネ/水道水の飲用比例を示す。
以下には、実施例を利用して本発明の詳細を説明するが、本発明を実施例の範囲に限定するものではない。下記実施例には、具体条件を明記していない実験方法は通常の方法や条件に従い、又は商品の説明書により選択する。
本発明において下記略称を使用する： TEMPO（2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジンオン）、LDA（リチウムジイソプロピルアミド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMA（N,N-ジメチルアセトアミド）、DCM（ジクロロメタン）、DME（ジメトキシエタン）、PE（石油エーテル）、EA（酢酸エチル）、DIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）、THF（テトラヒドロフラン）、Ac（アセチル基）、MeOH（メタノール）、Boc（t-ブトキシカルボニル基）、B2Pin2（ボロン酸ピナコールエステル）、rt（室温）、HATU（2-（7-オキソベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、reflux（還流）、eqは当量であり、Rf：Relative to Front、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、h（時間）、min（分間）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）。
一晩とは8時間～15時間で、例えば12時間であり；室温とは10℃～30℃であり；溶媒比、例えばPE/EAは体積比である。
以下に記載される実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は、セルシウス度で記載される。別途指示がない限り、試薬はAldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Companyなどの仕入れ先から購入し、使用時はさらなる精製せず；一般的な試薬は汕頭西隴化工場、広東光華化学試薬工場、広州化学試薬工場、天津好寓宇化学品有限公司、青島騰竜化学試薬有限公司及び青島海洋化工場から購入したものである。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エチルエーテルは金属ナトリウムで還流と乾燥により得られた。無水ジクロロメタンとクロロホルムは水素化カルシウムで還流及び乾燥することにより得られた。酢酸エチル、石油エーテル、n-ヘキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びN,N-ジメチルホルムアミドは無水硫酸ナトリウムで事前に乾燥してから使用した。
以下の反応は、通常窒素又はアルゴンの正圧で又は無水溶媒に乾燥管をセットして（特に明記しない限り）行い、反応フラスコは適切なゴム栓で塞がれ、基質を注射器で注入した。ガラス器具はいずれも乾燥していた。
クロマトグラフィーカラムにはシリカゲルカラムを使用した。シリカゲル（300-400目）は青島海洋化工場から購入した。核磁気共鳴スペクトルデータは、BrukerAvance 400NMR核磁気共鳴スペクトル測定装置又はBrukerAvanceIIIHD600NMR核磁気共鳴スペクトル測定装置により測定し、CDCl3、DMSO-d6、CD3OD又はAcetone-d6を溶媒（ppm単位で報告）とし、TMS（0ppm）又はクロロホルム（7.25ppm）を参照標準とする。複数のピークが現れる場合、ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：s（singlet，一重線）、d（doublet，二重線）、t（triplet，三重線）、m（multiplet，多重線）、br（broadened，幅広線）、dd（doublet of doublets，二重線の二重線）、dt（doublet of triplets，三重線の二重線）、ddd （doublet of doublet of doublets，二重線の二重線の二重線）、ddt（doublet of doublet of triplets，三重線の二重線の二重線）、dddd（doublet of doublet of doublet of doublets，二重線の二重線の二重線の二重線）。結合定数はヘルツ（Hz）で表される。
低分解能質量スペクトル（MS）データは、G1312AバイナリポンプとaG1316ATCC（カラム温度を30℃に維持）を備えたAgilent 6320シリーズLC-MS分光計で測定、G1329A自動サンプラとG1315BDAD検出器を分析に使用し、ESI源はLC-MS分光計で使用した。
以上の二種分光計には、Agilent ZorbaxSB-C18カラムが装備されており、仕様は2.1×30 mm、5μmである。注入量は、試料濃度により決定され；流速は0.6 mL/minであり；HPLCピークは、210 nm及び254 nmのUV-Vis波長で記録し、読み取った。
（実施例1）
Figure 2024045225000377
ステップ（1） （R）-2-ホルミル-モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000378
化合物1-1（10 g，460 mmol）、TEMPO（0.073 g，0.44 mmol）、臭化ナトリウムの水溶液（0.5 M，10 mL，41 mmol）及びジクロロメタン（100 mL）を0 ℃-5 ℃まで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（1.5 M，34 ml，58 mmol）溶液に炭酸水素ナトリウム（2.3 g，23 mmol）を加え、溶液をpH = 9.3になるように調整し、当該溶液を30 minをかけて反応系にゆっくり滴下し、滴下が完成してから続けて半時間撹拌し、20 ℃まで昇温し、水（50 mL）を加え、ジクロロメタンを加え、水相を抽出し、複数回抽出してから有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより化合物1-2を得、橙黄色の油状液体であった（6 g，60%）。LC-MS: [M+H]+ = 216.4。
ステップ（2） （S）-2-エチニル-モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000379
（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスフィン酸ジメチル（6 g，31.3 mmol）を（アセトニトリル:メタノール = 5:1）の混合系に溶解させ、K2CO3（59 mmol）を入れて、20 ℃で15 min攪拌し、（アセトニトリル:メタノール = 5:1）の混合溶媒10 mLで6 g（28 mmol）の化合物1-2を溶解してからゆっくり反応系に滴下した。滴下が完成してから、続けて一晩保温し、懸濁液をろ過して、ろ液を減圧濃縮して油状物を得、油状物を水（約100 mL）に加え、沈殿を析出し、ろ過し、ケーキを水で洗浄してから、残留物をシリカゲルカラムにより精製し、化合物1-4を得、固体であった（3.4 g，収率56.7%）。LC-MS: [M+H]+ = 212.1。
ステップ（3）
Figure 2024045225000380
室温条件で、化合物1-4（300 mg，1.4 mmol）、化合物1-5（145 mg，1.4 mmol）と化合物1-6（145 mg，1.4 mmol）のトルエン（3 mL）溶液にCuCl（42 mg，0.4 mmol）とCu（CF3SO3）2（154 mg，0.4 mmol）を加え、窒素ガスの保護で反応液を85 ℃まで昇温し、DME（0.1 mL）を加え、当該温度で5 h反応させ、反応が完成してから、水（15 mL）を加えクエンチして、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，1/1）、500 mgの中間体1-7を得、黄色油状液体であった。LC-MS: [M+H]+
= 404.2。
ステップ（4）
Figure 2024045225000381
0 ℃条件で、中間体1-7（3 g，7.44 mmol）のTHF（20 mL）溶液にLiOH（936 mg，22.3 mmol）を加え、室温条件で、反応液を2 h攪拌し、反応が完成してから、0 ℃条件で、pH = 6になるようにHCl（1 M）を加え、DCM（10 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、2 gの中間体1-8を得、黄色油状液体であった。LC-MS: [M+H]+ = 376.1。
ステップ（5）
Figure 2024045225000382
中間体1-8（375 mg）をDCM（10 mL）に溶解させ、同時にHATU（2 mmol）及びDIPEA（4 mmol）を加え、常温で15 min攪拌してから、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン（1.2 mmol）を加え、続けて常温で6-8 h攪拌してから、TLCにより反応プロセスをモニターし、反応が完成してからシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体1-10（275 mg，収率65.8%）を得、LC-MS: [M+H]+ = 419.3であった。
ステップ（6）
Figure 2024045225000383
中間体1-10（418 mg，1 mmol）を無水THF（10 mL）に溶解させ、0 ℃でメチルグリニャール試薬を反応系に滴下し、滴下が完成してから続けて一晩攪拌し、反応が完成してから反応系をクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、洗浄そして乾燥し、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体1-11を得た（236 mg，収率63.3%）。LC-MS: [M+H]+ = 374.1。
ステップ（7）
Figure 2024045225000384
中間体1-11（373 mg）をDCM（5 mL）に溶解させ、0 ℃でHCl/EtOH（1 N，1.5 mL）を滴下し、滴下が終わってから続けて2 h攪拌し、反応液をNaHCO3溶液に入れてpH=8になるように調整し、DCMで水相を抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体1-12を得た（160 mg，収率58.6%）。LC-MS: [M+H]+ = 274.6。
ステップ（8）
Figure 2024045225000385
中間体1-12（273 mg，1 mmol）とDIPEA（258 mg，2 mmol）をDCM（5 mL）に溶解させ、そしてクロロギ酸メチル（化合物1-13）（282 mg，3 mmol）を加え、0 ℃で3 h攪拌し、反応液をH2Oに加えDCMで抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体1-14を得、黄色油状物であった（300 mg，収率91%）。LC-MS: [M+H]+ = 332.2。
ステップ（9）
Figure 2024045225000386
中間体1-14（331 mg，1 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）と水（2 mL）に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド（214 mg，1.2 mmol）を加え、窒素ガスの保護で、室温で1時間反応させた。反応液を半分の体積まで濃縮し、水（10 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出し（10 mL×3）、酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してから中間体1-15を得、固体であり（300 mg）収率73.3%であった。LC-MS: [M+H]+ = 410.2。
ステップ（10）
Figure 2024045225000387
中間体1-15（0.82 g，2 mmol）を無水エタノール（10 mL）に溶解させ、同時に1-アセチルグアニジン（242 mg，2.4 mmol）、トリエチルアミン（404 mg ，4 mmol）を加え、還流するまで昇温し、TLCにより反応プロセスを検測し、反応が完成してから溶媒を減圧濃縮して、EAを加え抽出し、洗浄してからシリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物1を得た（531 mg，収率64.4%）。
LC-MS: [M+H]+= 413.2。
（実施例2）
Figure 2024045225000388
ステップ（1） 2,6-ジフルオロ-4-ブロモベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000389
3,5-ジフルオロブロモベンゼン（10 g，51.8 mmol）を無水THF（80 mL）に溶解させ、N2の保護で-78 ℃でLDA（31 mL，62.5 mmol）を滴下し、滴下が完成してから続けて1 h攪拌し、DMF（4 mL，51.9 mmol）を加え、30 min攪拌してから、反応液をNH4Cl溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaClで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製品を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより化合物2-2を得、黄色固体であった（8 g，収率70%）。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ブロモフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000390
化合物2-2（200 mg，0.9 mmol）、2-アミノ-4-メチルピリジン（100 mg，0.9 mmol）、化合物1-4（191 mg，0.9 mmol）、CuCl（27 mg，0.27 mmol）、Cu（CF3SO3）2（100 mg， 0.27 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、N2で保護し、85 ℃まで昇温し、同時にDMA（0.05 mL）を加えてから反応系を続けて5 h攪拌して、それから常温まで冷却して一晩置いて反応液を水（5 mL）に入れてDCM（5 mL×3）で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄してから、MgSO4で乾燥し、粗製品をろ過し、減圧濃縮して、カラムにより分離、精製し（PE: EA = 1:1）、中間体2-4を得、黄色油状物であった（100 mg，収率21%）。LC-MS: [M+H]+
= 522.3。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ブロモフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニルの製造
Figure 2024045225000391
中間体2-4（100 mg）をDCM（1 mL）に溶解させ、0 ℃でHCl/EtOH（0.5 mL）を滴下し、滴下が終わってから続けて2 h攪拌し、反応液をNaHCO3溶液に入れてpH = 8になるように調整し、DCMで水相を抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体2-5を得、黄色油状物であった（60 mg，収率75%）。LC-MS: [M+H]+ = 422.6。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ブロモフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000392
中間体2-5（320 mg，0.76 mmol）とDIPEA（86 mg，0.91 mmol）をDCM（5 mL）に溶解させ、そしてクロロギ酸メチル（化合物2-6）（86 mg，0.91 mmol）を加え、0 ℃で3 h攪拌し、反応液をH2Oに入れてDCMで抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体2-7を得、黄色油状物であった（330 mg，収率91%）。LC-MS: [M+H]+ = 480.6。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-アセトアミドフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000393
室温条件で、中間体2-7（50 mg，0.10 mmol）、アセトアミド（化合物2-8）（10 mg，0.17 mmol）の1,4ジオキサ（2 ml）溶液にCS2CO3（51 mg，0.16 mmol）、xant-phos（1.2 mg，0.002 mmol）及びPd2（dba）3（2 mg，0.002 mmol）を加え、窒素ガスの保護で反応液を80 ℃まで昇温し、一晩反応させ、反応が完成してから、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮してから分取型HPLCにより精製して、化合物2を得、白色固体であった（18 mg，収率38%）。 LC-MS: [M + H]+ = 459.7。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.41 (d, J = 7. 1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H
), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
（実施例3）
Figure 2024045225000394
ステップ（1） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000395
室温条件で、化合物2（145 mg，0.32 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に塩酸（1.5 mL）を加え、100 ℃条件で、反応液を1 h反応させ、反応が完成してから、室温まで冷却し、1 NのNaHCO3溶液でクエンチし、DCM（5 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（5
mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色油状液体（90 mg）を得た。LC-MS: [M + H]+ = 417.3。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000396
0 ℃条件で、中間体3-1（70 mg，0.17 mmol）とDIPEA（65 mg，0.5 mmol）のDCM（5 mL）溶液にクロロギ酸メチル（20 mg，0.21 mmol）を加え、当該温度条件で3 h反応させ、反応が完成してから、水（3 mL）を加え、DCM（3 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH，40/1）、化合物3を得、白色固体であった（20 mg，収率25%）。
LC-MS: [M + H]+= 475.6。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m,
2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.38
(t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (dt, J = 20.6, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。
（実施例4）
Figure 2024045225000397
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-（1-t-ブトキシカルボニルピロリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000398
室温条件で、中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）、N-ブトキシカルボニルピロリジン-2-ボロン酸（化合物4-1）（26 mg，0.12 mmol）及びK2CO3（36 mg，0.26 mmol）のH2O（0.3 mL）と1,4ジオキサ（2 mL）溶液にPd（dppf）Cl2（2 mg，0.016 mmol）を加え、窒素ガスの保護で混合液を80 ℃まで昇温し、3 h反応させ、反応が完成してから、室温まで冷却し、ろ過し、水（3 mL）を加え、そして酢酸エチル（5 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，5/1）、黄色油状液体を得た（50 mg，収率93%）。LC-MS: [M + H]+ = 567.4。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-ピロリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000399
中間体4-2（20 mg，0.035 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に1 MのNaOH（4 mg，0.1 mmol）を加え、混合溶液を60 ℃条件で2 h反応させ、反応が完成してから、1 mLの水を加え、DCM（1 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（1 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから分取型HPLCにより精製して、化合物4を得、白色固体であった（17.3 mg，収率92.9%）。
LC-MS: [M + H]+= 467.6。1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 6.91 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 3.5, 2.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.39 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.96- 2.85 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。
（実施例5）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000400
中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）をトルエン（2 mL）に溶解させ、同時にイミダゾリル（21 mg，0.31 mmol）、（1R，2R） -N1,N2-ジメチルシクロヘキシル-1,2-ジアミン（1.5 mg，0.01 mmol）、K2CO3（15 mg，0.11 mmol）を加え、N2の保護でCuI（2 mg，0.01 mmol）を加え、反応系を110 ℃まで加熱し、一晩置いてから反応液ろ過し、ろ液を分取クロマトグラフィーにより精製し、化合物5を得、黄色固体であった（8.4 mg，収率17.2%）。
LC-MS: [M+H] += 468.6。1HNMR (400 MHz, MeOD) :δ 8.44(d, 1H), 8.42(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.91(dd, 1H), 3.82(m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.12(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.64(s, 3H)。
（実施例6）
Figure 2024045225000401
ステップ（1） 2,6-ジフルオロ-4-シアノベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000402
-78 ℃の窒素ガスの保護で化合物6-1（2 g，14 mmol）のTHF（20 mL）溶液にLDA（8.6 mL，17.2 mmol）を滴下し、そして-78 ℃で窒素ガス保護の条件で1 h攪拌し、30 min内にDMF（1.26 g，17.2 mmol）を滴下し、反応が完成してから、AcOH（10%）を加えクエンチして、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，8/1）、化合物6-2を得、黄色固体であった（1.5 g，収率60%）。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000403
室温条件で、化合物6-2（500 mg，3 mmol）、化合物1-5（330 mg，3 mmol）と化合物1-4（630 mg，3 mmol）のトルエン（15 mL）溶液にCuCl（90 mg，0.9 mmol）とCu（CF3SO3）2（330 mg，0.9 mmol）を加え、窒素ガスの保護で反応液を85 ℃まで昇温し、DME（0.1
mL）を加え、当該温度で5 h反応させ、反応が完成してから、水（15 mL）を加えてクエンチして、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，1/1）、中間体6-3を得、黄色油状液体であった（450 mg，収率32%）。
ステップ（3） （S）-3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 2024045225000404
0 ℃条件で、中間体6-3（400 mg，1.1 mmol）のDCM（6 mL）溶液にTFA（2 mL）を滴下し、室温条件で、反応液を1 h反応させ、反応が完成してから、0 ℃条件で飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタン（3 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH，40/1）、中間体6を得、茶色固体であった（280 mg，収率79%）。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000405
0 ℃条件で、中間体6-4（230 mg，0.6 mmol）とDIPEA（230 mg，1.8 mmol）のDCM（2 mL）溶液にクロロギ酸メチル（66 mg，0.72 mmol）を加え、1 h反応させ、反応が完成してから、水（3 mL）を加え、そしてジクロロメタン（3 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，2/1）、化合物6を得、黄色固体であった（230 mg，収率83%）。
LC-MS: [M + H]+= 427.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.82
(m, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。
（実施例7）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000406
室温条件で、化合物6（120 mg，0.3 mmol）とNaOMe（3 mg，0.05 mmol）のMeOH（2 mL）溶液を15 min攪拌して、そしてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（49 mg，0.4 mmol）とAcOH（34 mg，0.6 mmol）を加え、50 ℃条件で1 h反応させ、室温まで冷却し、HCl（0.5 mL）とMeOH（2 mL）を加え、そして65 ℃条件で18 h反応させ、反応が完成してから、減圧濃縮して、粗製品をHPLCにより分取、精製して、1 Mの塩酸を加えてから凍結乾燥して化合物7を得、白色固体であった（32 mg，収率24%）。
LC-MS: [M + H]+= 468.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.00 (s, 2H), 15.16 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.62 (s, 3H)。
（実施例8）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-（4-（N-メチルホルムアミジン）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000407
室温条件で、化合物6（50 mg，0.12 mmol）とNaOMe（2 mg，0.03 mmol）のMeOH（2 mL）溶液を30 min攪拌し、そして50 ℃条件でMeNH2/THF（2 M，0.1 mL，0.15 mmol）の溶液とAcOH（14 mg，0.24 mmol）を加え、1 h反応させ、反応が完成してから、減圧濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、化合物8を得、白色固体であった（17 mg，収率31%）。
LC-MS: [M + H]+= 458.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.07 - 2.75 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
（実施例9）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メチル-1H-イミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000408
中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、同時に反応系にPd（PPh3）4（12 mg，0.01 mmol）、1-メチル2-（トリブチルスタンニル）イミダゾリル（78 mg，0.2 mmol）を加え、N2で保護し、85 ℃まで昇温し5 h保温してから、ろ過し、ろ液を減圧して粗製品を濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物9を得、白色固体であった（24 mg，収率49%）。
LC-MS: [M+H] += 482.2。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.69(s, 1H), 8.55(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.15(d, 1H), 4.06(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.86(m, 2H), 3.73( s, 3H), 3.68(s, 1H), 3.43(m, 1H), 3.09(d, 2H), 2.99(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.61(s, 3H)。
（実施例10）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（オキサゾール-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000409
室温条件で、中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）の1,4ジオキサ（2 mL）溶液にPd（Ph3P）4（12 mg，0.01 mmol）と2-（トリブチルスタンニル）オキサゾール（119 mg，0.33 mmol）を加え、窒素ガスの保護で反応液を95 ℃まで昇温し、3 h反応させ、反応が完成してから、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮してから分取型HPLCにより精製して、化合物10を得、白色固体であった（12 mg，収率25%）。
LC-MS: [M+H]+= 469.7。1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.93- 3.74 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
（実施例11）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（フラン-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000410
中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、同時に反応系にPd（PPh3）4（12 mg，0.01 mmol）、2-（トリブチルスタンニル）フラン（37 mg，0.1 mmol）を加え、N2で保護し、110 ℃まで昇温し、18 h保温してから、ろ過し、ろ液を減圧して粗製品を濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物11を得、白色固体であった（12 mg，収率24%）。
LC-MS: [M+H] += 468.1。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.14(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.58(s, 1H), 3.82(m, 3H), 3. 73(s, 3H), 3.68(m, 1H)，3.43(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.61
(s, 3H)。
（実施例12）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（チエニル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000411
中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）をジオキサ（3 mL）に溶解させ、同時に反応系にPd（PPh3）4（12 mg，0.01 mmol）、2-（トリブチルスタンニル）チエニル（117 mg，0.31 mmol）を加え、N2で保護し、100 ℃まで昇温し、8 h保温してから、ろ過し、ろ液を減圧して粗製品を濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物12を得、白色固体であった（18 mg，収率35%）。
LC-MS: [M+H] += 484.6。1 HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1H), 7.41(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.14(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 3.82(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.62(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.46(s, 3H)。
（実施例13）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1-メチル-1H-ピロリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000412
中間体2-7（50 mg，0.1 mmol）をジオキサ（3 mL）に溶解させ、同時に反応系にPd（PPh3）4（12 mg，0.01 mmol）、2-（トリブチルスタンニル）-メチルピロリル（115 mg，0. 31 mmol）を加え、N2で保護し、100℃まで昇温し、8 h保温してから、ろ過し、ろ液を減圧して粗製品を濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物13を得、白色固体であった（28 mg，収率54%）。
LC-MS: [M+H] += 481.4。1HNMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.86 (d, 1H), 7.72(S, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.39(d, 2H), 6.91(t, 1H), 6.49(dd, 1H),6.20(dd, 1H), 4.02(d, 1H), 3.84(s, 3H) 3.75(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.66(s, 3H)。
（実施例14）
Figure 2024045225000413
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-（1-エトキシビニル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000414
中間体2-7（300 mg，0.62 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、同時に反応系にPdCl2（PPh3）2（44 mg，0.062 mmol）、トリ-t-ブチル（1-エトキシビニル）スズ（680 mg， 1.88 mmol）を加え、N2で保護し、95 ℃まで昇温し、3 h保温してから、ろ過し、ろ液を減圧して粗製品を濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体14-2を得、黄色油状物であった（215 mg，収率73%）。LC-MS: [M+H]+ = 472.7。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（4-アセチル-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000415
中間体14-2（250 mg，0.53 mmol）をEtOH（3 mL）に溶解させてからHCl（2 N，1.7 mL）を加え、常温で2 h攪拌し、反応が完成してから反応液をNaHCO3溶液に入れて、pH = 8になるように調整し、水相をDCMで抽出してから、有機相をNaCl溶液で2-3回洗浄し、分液してから、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗製品を分取クロマトグラフィーにより精製して化合物14を得、白色固体であった（25 mg，収率38%）。
LC-MS: [M+H] += 444.7。1 HNMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.43(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7. 36(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 3.79(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.59(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.1
1(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.47(s, 3H)。
（実施例15）
Figure 2024045225000416
ステップ（1） （S,E）-2-（（2-（4-（3-（ジメチルアミノ）アクリロイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000417
化合物14（180 mg，0.41 mmol）をDMF-DMA（2 mL）に溶解させ、N2で保護し、95 ℃まで加熱し、一晩置いてから常温まで冷却して、減圧濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して製品中間体15-1を得た（120 mg，収率59.4%）。LC-MS: [M+H]+ = 499.7。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-ピラゾール-3-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000418
中間体15-1（80 mg，0.12 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解させ、N2H4-H2O（16 mg，0.32 mg）を反応系に滴下し、反応を100 ℃まで加熱し、2 h保温してから反応液を減圧濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して化合物15を得、白色固体であった（49.8 mg，収率66.4%）。
LC-MS: [M+H] += 468.6。1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.86(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7. 76(d, 2H), 7.73(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.79(m, 3H), 3.6
9(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.27(m, 2H)，2.94(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.66(s, 3H)。
（実施例16）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（イソオキサゾール-3-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000419
中間体15-1（80 mg，0.12 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解させ、NH2OH-HCl（21 mg，0.30 mmol）を反応系に滴下し、反応を100 ℃まで加熱し、2 h保温してから反応液を減圧濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して化合物16を得、白色固体であった（34.2 mg，収率45.4%）。
LC-MS: [M+H] += 469.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.27 (d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.35(s, 1H), 6.82(dd, 1H),3.78(m, 3H), 3.61(s, 3H),3.54(m, 1H),3.30(m, 1H),3.10(m, 2H),2.88(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.47(s, 3H)。
（実施例17）
Figure 2024045225000420
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000421
中間体2-7（100 mg，0.21 mmol）、ホウ酸エステル（64 mg，0.25 mmol）、Pd（dppf）Cl2（8 mg，0.01 mmol）、AcOK（6.2 mg，0.625 mmol）を取り、同時にジオキサ（3 mL）を加え、N2で保護し、90 ℃まで昇温し一晩置いてから室温まで冷却し、中間体17-2を得た。LC-MS: [M+H] + = 528.2。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（ピリジン-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000422
中間体17-2（55 mg，0.1 mmol）、2-ブロモピリジン（18 mg，0.11 mmol）、Na2CO3（33 mg，0.31 mmol）、Pd（PPh3）4（6 mg，0.005 mmol）を取り、ジオキサ（3 mL）を加え、同時に少量の水を加え、N2で保護し、100 ℃まで昇温し、反応が完成してからろ過し、ろ液を水で希釈してから、EAで抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、乾燥、ろ過し、減圧濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して化合物17を得、白色固体であった（25 mg，収率50%）。
LC-MS: [M+H] += 479.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.75 (d, 1H), 8.27 (d, 1H),
7.85(t, 1H), 7.76(dd, 3H), 7.56(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.76(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.68(s, 3H),3.62(s, 1H),3.41(s, 1H),3.03(dd, 2H),2.92(s, 1H), 2.64(dd, 1H),2.47(s, 3H)。
（実施例18）
（S）-2-（（2-（3-フルオロ-4-（メチルカルバモイル）-1H-ピロリル-2-イル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000423
中間体17-2（55 mg，0.1 mmol）、2-ブロモピリミジン（19 mg，0.11 mmol）、Na2CO3（27 mg，0.31 mmol）、Pd（PPh3）4（4 mg，0.005 mmol）を取り、ジオキサ（3 mL）を加え、同時に少量の水を加え、N2で保護し、90 ℃まで昇温し、反応が完成してからろ過し、ろ液を水で希釈してから、EAで抽出し、有機相をNaClで洗浄してから、乾燥、ろ過し、減圧濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して化合物18を得、白色固体であった（25 mg，収率50%）。
LC-MS: [M+H] += 480.2。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.87 (d, 2H), 8.24 (t, 1H), 8.18(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.30(m, 1H), 6.76(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.72-3.77(m, 3H), 3.68(s, 3H),3.62(s, 1H),3.41(s, 1H),3.03(t, 2H),2.92(s, 1H), 2.64(dd, 1H),2.46(s, 3H)。
（実施例19）
Figure 2024045225000424
ステップ（1） 2-（2-（（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）酢酸メチルの製造
Figure 2024045225000425
3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド（200 mg，1 mmol）、2-アミノ-4-メチルピリジン（108 mg，1 mmol）、プロピオル酸メチル（84 mg，1 mmol）、CuCl（30 mg，0.3 mmol）、Cu（CF3SO3）2（109 mg，0.3 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、N2で保護し、85 ℃まで昇温し、同時にDMA（0.05 mL）を加えてから、反応系を続けて5 h攪拌し、それから常温まで冷却してから一晩置いてから反応液をH2O（5 mL）に入れて、DCM（5 mL×3）で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄してから、MgSO4で乾燥し、粗製品をろ過し、減圧濃縮して、カラムにより分離、精製し（PE:EA=1:1）、中間体19-3を得、黄色油状物であった（172 mg，収率25%）。LC-MS: [M+H]+ = 374.4。
ステップ（2） 4-（3-（2-アミノ-2-オキソエチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン）-3,5-ジフルオロメチルベンズアミドの製造
Figure 2024045225000426
中間体19-3（82 mg，0.22 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解させ、反応系にNH3・H2O（1 mL）を加え、一晩攪拌し、反応液を減圧濃縮して、粗製品を分取クロマトグラフィーにより精製して化合物19を得、白色固体であった（25 mg，収率32%）。
LC-MS: [M+H] += 359.8。1HNMR (400 MHz，CD3OD)：δ 8.36 (d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.02(d, 1H), 3.93(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.52(s, 3H)。
（実施例20）
Figure 2024045225000427
ステップ（1）（S）-2-（（2-（3,5-ジフルオロフェニル）カルバモイル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000428
室温条件で、中間体1-8（400 mg，1.07 mmol）とHATU（608 mg，1.6 mmol）のDMF（5 mL）溶液を10 min攪拌し、そして室温条件でDIPEA（418 mg，3.24 mmol）と化合物20-1（168 mg，1.3 mmol）を加え、1 h反応させ、反応が完成してから、水（15 mL）を加えクエンチして、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH，10/1）、中間体20-2を得、黄色油状液体であった（450 mg）。
ステップ（2） （S）-N-（3,5-ジフルオロフェニル）-7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-ホルムアミドの製造
Figure 2024045225000429
0 ℃条件で、中間体20-2（330 mg，0.7 mmol）のDCM（4 mL）溶液に塩酸エタノール溶液（1 mL）を滴下し、室温条件で、反応液を1 h反応させ、反応が完成してから、0 ℃条件で飽和のNaHCO3でクエンチして、ジクロロメタン（3 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH，10/1）、中間体20-3を得、茶色固体であった（80 mg，収率31%）。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（3,5-ジフルオロフェニル）カルバモイル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-酢酸エチルの製造
Figure 2024045225000430
0 ℃条件で、中間体20-3（80 mg，0.2 mmol）とDIPEA（25 mg，0.6 mmol）のDCM（2 mL）溶液にクロロギ酸メチル（1 mL）を加え、1 h反応させ、反応が完成してから、水（3 mL）を加え、そしてジクロロメタン（3 mL×3）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから分取型HPLCにより精製して、化合物20を得、白色固体であった（15 mg，収率16%）。
LC-MS: [M + H]+= 459.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J
= 11.9, 9.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 3H)。
（実施例21）
Figure 2024045225000431
ステップ（1）5-ホルミル-N-メチルチエニル-2-ホルムアミドの製造
Figure 2024045225000432
0 ℃条件で、5-ホルミルチエニル-2-カルボン酸（500 mg，3.2 mmol）とDMF（12 mg）の溶液にオキサリルクロリド（447 mg，1.1 mmol）を加え、当該温度で2 h反応させ、そして10 min内にメチルアミン水溶液（含有量40%、746 mg，9.6 mmol）を加え、反応が完成してから、3 mLの水を加えてクエンチして、ジクロロメタン（5 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（5 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA，1/1）、化合物21-2を得、白色固体であり（300 mg，収率56%）、LC-MS: [M+H]+ = 170.9であった。
ステップ（2）（S）-2-（（7-メチル-2-（5-（メチルカルバモイル）チエニル-2-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000433
室温条件で、化合物21-2（500 mg，2.96 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（320 mg，2.96 mmol）と化合物1-4（625 mg，2.96 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に塩化第一銅（88 mg，0.89 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（321 mg，0.89 mmol）を加え、窒素ガスの保護で反応液を85 ℃まで昇温し、DMA（0.05 mL）を加え、当該温度で5 h反応させ、反応が完成してから、水（5 mL）を加えてクエンチして、ジクロロメタン（5 mL×3）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液（5 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH，40/1）、中間体21-3を得、黄色油状液体であり（300 mg，収率56%）、LC-MS: [M+H]+ = 471.7であった。
ステップ（3）（S）-5-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イル-メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）チエニル-2-ホルムアミドの製造
Figure 2024045225000434
0 ℃条件で、中間体21-3（400 mg，0.85 mmol）のDCM（4 mL）溶液に塩酸エタノール溶液（0.5 mL，33%）を滴下し、室温条件で、反応液を1 h反応させ、反応が完成してから、0 ℃条件で飽和のNaHCO3でクエンチし、ジクロロメタン（5 mL×3）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（5 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して300
mgの中間体21-4を得、黄色油状液体であり、LC-MS: [M+H]+ = 371.8であった。
ステップ（4） （S）-2-（（7-メチル-2-（5-（メチルカルバモイル）チエニル-2-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000435
0 ℃条件で、中間体21-4（100 mg，0.27 mmol）とDIPEA（105 mg，0.81 mmol）のDCM（2 mL）溶液にクロロギ酸メチル（31 mg，0.33 mmol）を加え、3 h反応させ、反応が完成してから、水（3 mL）を加え、そしてジクロロメタン（3 mL×2）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（3 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから分取型HPLCにより精製して、化合物21を得、黄色固体であった（28.5 mg，収率28%）。
LC-MS: [M + H]+= 429.7。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88- 6.80 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.46 - 3.28 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。
（実施例22-24）
実施例21に記載の方法を利用し、相応の出発材料を使用して製造した。
Figure 2024045225000436
（実施例25）
Figure 2024045225000437
ステップ（1） （3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）-カルバミン酸ベンジルの製造
Figure 2024045225000438
常温で化合物2-2（1 g，4.5 mmol）のトルエン（20 mL）に炭酸セシウム（2 g，6.3 mmol）、カルバミン酸ベンジル（0.8 g，5.4 mmol）、（±）-2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（0.28 g，0.45 mmol）とトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0.2 g，0.2 mmol）を加えた。終わってから、窒素ガスで3回置換してから、窒素ガスの保護で100℃まで加熱し、一晩攪拌し、16時間反応させた。ろ過し、減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（EA/PE=1/10）中間体25-1を得、黄色固体であり（0.72 g，収率55.2% ）、LC-MS: [M+H]+ = 292.1であった。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（4-（（（ベンジルオキシ）-カルボニル）アミノ）-2, 6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000439
20 mLのマイクロチューブ（Biotage）に化合物25-1（0.2 g，0.68 mmol）、化合物1-4（0.22 g，1.03 mmol）と化合物1-5（74 mg，0.68 mmol）、塩化第一銅（20 mg，0.2 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（74 mg，0.2 mmol）及びトルエン（6 mL）を加えた。終わってから、窒素ガスで2分間バブリングし、チューブを密封し、120 ℃で一晩反応させ、16時間反応させた。薄層クロマトグラフィープレート（PE/EA = 1/1）に新しいスポットがあり、Rf値は約0.3であり、液体クロマトグラフィーによりターゲット製品であると検出した。室温まで冷却し、減圧濃縮してからシリカゲルでサンプルと混合しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（EA/PE=1/1）中間体25-2を得、黄色固体であった（184 mg，収率45.5%）。LC-MS: [M+H]+ = 593.6。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000440
常温で中間体25-2（0.8 g，1.35 mmol）に塩酸の酢酸エチル溶液（濃度が約4 M，5 mL）を加え、終わってから室温で2時間攪拌し、液体クロマトグラフィーにより反応が完了だと検出した。減圧濃縮してから粗製品を得、ジクロロメタン（5 mL）、トリエチルアミン（0.4 g，4 mmol）、クロロギ酸メチル（0.19 g，2 mmol）を加えた。終わってから、室温で3時間攪拌し、液体クロマトグラフィーにより反応が完了だと検出した。減圧濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（EA）中間体25-3を得、茶色油状物であった（675 mg，収率90.8%）。LC-MS: [M+H]+ =551.2。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000441
室温で中間体25-3（200 mg，0.363 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に水酸化パラジウム（約40 mg，20% w/w）を加えた。終わってから水素気球で3回置換した。反応系を水素ガス雰囲気で室温で4 h攪拌し、液体クロマトグラフィーにより反応が完了だと検出した。ろ過し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（EA）中間体25-4を得、黄色固体であった（111 mg，収率74%）。LC-MS: [M+H]+ = 417.2。
ステップ（5） （S）-4-（（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-2-イル）-フェニル）-アミノ）-4-オキソ酪酸の製造
Figure 2024045225000442
常温で中間体25-4（100 mg，0.24 mmol）のトルエン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（24 mg，0.24 mmol）、無水コハク酸（28.8 mg，0.288 mmol）を加えた。終わってから80 ℃で4 h加熱し、液体クロマトグラフィーにより反応が完了だと検出した。減圧濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより（炭酸水素アンモニウム方法）精製して、凍結乾燥させてから化合物25を得、白色固体であった（90 mg，収率72.5%）。
LC-MS: [M+H]+= 517.1。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.85-3.58 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2. 74-2.65 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 1H),2.46 (s, 3H)。
（実施例26）
（S）-2-（（2-（4-（2,5-ジオキソピロリジン-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000443
常温で化合物25（77.6 mg，0.15 mmol）の無水酢酸（2 ml）溶液に酢酸ナトリウム（9. 2 mg，0.11 mmol）を加え、そして室温で4 h攪拌した。減圧濃縮してから高速液体分取ク
ロマトグラフィーにより（トリフルオロ酢酸方法）精製して、凍結乾燥させてから化合物26を得、白色固体であった（30 mg，収率40%）。
LC-MS: [M+H]+= 499.1。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。
（実施例27）
（S,E）-4-（（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）-モルホリニル-2-イル）-メチル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-2-イル）-フェニル）-アミノ）-4-オキソブチル-2-エン酸
Figure 2024045225000444
常温で中間体25-4（20 mg，0.048 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に無水マレイン酸（7 mg，0.071 mmol）を加え、終わってから60 ℃で加熱し、一晩反応させ、16時間反応させた。液体クロマトグラフィーにより反応が完了だと検出した。減圧濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより（トリフルオロ酢酸方法）精製して、凍結乾燥させてから化合物27を得、白色固体であった（16 mg，収率65%）。
LC-MS: [M+H]+ = 515.9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.9 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.31-7.30
(m, 1H), 6.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 3H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.52 (overlap, 3H)。
（実施例28）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロリル-1イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000445
常温で化合物27（100 mg，0.25 mmol）の無水酢酸（3 mL）溶液に酢酸ナトリウム（32. 7 mg，0.4 mmol）を加え、そして室温で4 h攪拌した。減圧濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより（トリフルオロ酢酸方法）精製して、凍結乾燥させてから化合物28を得、白色固体であった（40 mg，収率30%）。
LC-MS: [M+H]+= 497.1。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.92-2. 90 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。
（実施例29）
（S,E）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-アミノ-4-オキソブチル-2-エナミド）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000446
常温で化合物28（20 mg，0.04 mmol）のアセトニトリル（3 mL）溶液に炭酸水素アンモニウム水溶液（5%、2 mL）を加え、室温で2 h反応させた。減圧濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより（炭酸水素アンモニウム方法）精製して、凍結乾燥させてから化合物29を得、白色固体であった（10 mg，収率40%）。
LC-MS: [M+H]+= 514.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.36 (s, 1H), 8.38 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.35-6.28 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.46(m, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。
（実施例30）
Figure 2024045225000447
ステップ（1） （1-アセチルピペリジン-4-イル）メチルアセテートの製造
Figure 2024045225000448
4-ヒドロキシメチルピペリジン（5.2 g，45.15 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（13.5 g，133.61 mmol）を加え、0 ℃まで降温し、無水酢酸（13.8 g，135.4 mmol）を反応系を加え、室温で15 h反応させた。反応液を1 N希塩酸（40 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物30-3を得、黄色油状液体であった（6.2 g）。
ステップ（2） 1-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000449
6.2 gの化合物30-3をメタノール（50 mL）に溶解させ、3.75 N の水酸化リチウム水溶液（25 mL）を加え、室温で12 h攪拌して反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより分離して（EA/MeOH = 50/1）、化合物30-4を得、無色油状液体であった（7.5 g）。LC-MS: [M +H]+ = 158.0。
ステップ（3） 1-アセチルピペリジン-4-ホルムアルデヒドの製造
Figure 2024045225000450
化合物30-4（3.2 g，20.35 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、Dess-Martin酸化剤（12.9 g，30.52 mmol）を加え、室温で反応1.5 h、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（20 mL）でクエンチして、水（40 mL）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（40 mL×2）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して（EA～EA/MeOH = 50/1）化合物30-5を得、白色固体であった（1.0 g，収率31%）。LC-MS: [M +H]+ = 156.1。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（1-アセチルピペリジン-4-イル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000451
化合物30-5（200 mg，1.29 mmol）を無水トルエン（40 mL）に溶解させ、4-メチル-2-アミノピリジン（140 mg，1.29 mmol）、t-ブチル（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸エステル（272 mg，1.29 mmol）、塩化第一銅（40 mg，0.4 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（140 mg，0.39 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、反応液を85 ℃まで昇温し、そしてN,N-ジメチルアセトアミドを2滴加え、続けて加熱し、6 h攪拌し、室温まで降温し、一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、流動相はDCM/MeOH （20/1）、中間体30-6を得、黄色固体であった（227 mg，収率38%）。LC-MS: [M +H]+ = 456.8。
ステップ（5） （S）-1-（4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル） ピペリジン-1-イル） アセトアミドの製造
Figure 2024045225000452
中間体30-6（227 mg，0.49 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解させ、塩化水素-エタノール溶液（1 mL，33%）を加えた。室温で1.5 h攪拌し、反応液を濃縮して250 mgの中間体30-7粗製品を得、直接に次の反応に利用した。LC-MS [M +H]+= 357.8。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（1-アセチルピペリジン-4-イル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000453
中間体30-7（356 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、ピリジン（244 mg，3.09
mmol）を加え、さらにクロロギ酸メチル（62 mg，0.65 mmol）を加えた。室温で1.5 h攪拌し、反応液を濃縮して製品化合物30を得た（360 mg，収率87%）。
LC-MS: [M +H]+= 415.6。1HNMR (400MHz, MeOD): δ 8.42(s, 1H), 7.56(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.82(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.54(t, 4H) 3.38( dd, 1H), 3.12(
m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.69(m, 4H)。
（実施例31）
Figure 2024045225000454
ステップ（1） 4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000455
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸（11.5 g，48.5 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解させ、濃硫酸（1.0 mL）を加え、還流させ15 h反応させた。反応液を濃縮して水（50 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（50 mL×2）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して（PE）、化合物31-2を得、無色油状液体であった（10 g，収率82%）。
ステップ（2） 4-（1-エトキシビニル）-3,5-ジフルオロ安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000456
化合物31-2（10.0 g，39.83 mmol）を無水トルエン（90 mL）に溶解させ、酢酸パラジウム（449 mg，2 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.0 g，8.0 mmol）、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン（15.9 g，44 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、一晩還流した。反応液を濃縮して水（100 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（50 mL×3）。酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE）、化合物31-4を得、無色液体であった（7.4 g，収率76%）。LC-MS: [M +H]+ = 214.8/242.8。
ステップ（3） 4-（2-ブロモアセチル）-3,5-ジフルオロ安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000457
化合物31-4（7.4 g，30.46 mmol）をテトラヒドロフラン（60 mL）と水（20 mL）に溶解させ、その中にN-ブロモスクシンイミド（5.4 g，30.46 mmol）を加え、窒素ガスの保護で、室温で1時間反応させた。反応液を半分の体積まで濃縮し、水（60 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してから中間体31-5を得、黄色固体であった（9.0 g）。LC-MS: [M+H]+ = 292.5。
ステップ（4） 3,5-ジフルオロ-4-（7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000458
中間体31-5（9.0 g）をエタノール（90 mL）に溶解させ、4-メチル2-アミノピリジン（3.3 g，30.47 mmol）を加え、窒素ガスの保護で、12時間還流させた。反応液を濃縮して水（60 mL）で希釈し、pH値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で7-8になるように調整し、酢酸エチルにより抽出し（40 mL×3）、酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して精製して（PE/EA = 1/1）、中間体31-6を得、黄色固体であった（4.2 g，収率56%）。LC-MS: [M +H]+ = 303.8。
ステップ（5） 3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000459
中間体31-6（1.5 g，4.96 mmol）をエタノール（15 mL）に溶解させ、メチルアミン水溶液（6 mL，25～30%）を加え、室温で12時間攪拌し、反応液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより分離して（EA～EA/MeOH = 50/1）中間体31-7を得、黄色固体であった（1.1 g，収率73%）。LC-MS: [M +H]+ = 302.8。
ステップ（6） 3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（（3-オキソピペラジン-1-イル）メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000460
中間体31-7（150 mg，0.49 mmol）とピペラジン-2-オン（50 mg，0.49 mmol）を酢酸（1 mL）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（40 mg，37%）を加え、50℃まで昇温し3時間反応させ、室温まで降温し、12時間攪拌し、反応液をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、2 Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し（10 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM/MeOH = 20/1）、化合物31を得、白色固体であった（39.2 mg，収率19%）。
LC-MS: [M +H]+= 414.8。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2
H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。
（実施例32）
Figure 2024045225000461
ステップ（1）ピペラジン-1-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000462
ピペラジン（3 g，34.8 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、クロロギ酸メチル（658 mg，6.96 mmol）を数回に分けて加え、室温で30 min反応させた。反応液を水酸化カリウム水溶液（50 mL，1 N）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体であった（1.8 g，収率36%）。LC-MS: [M +H]+= 145.7。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）ピペラジン-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000463
中間体31-7（150 mg，0.49 mmol）と化合物32-2（180 mg）を酢酸（1 mL）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（40 mg，37%）を加え、50 ℃まで昇温し3時間反応させ、室温まで降温し、12時間攪拌し、反応液をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し（15 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからHPLCにより分離し、化合物32を得、白色固体であった（98.2 mg，収率43%）。
LC-MS: [M +H]+= 458.7。1HNMR：1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 4H)。
（実施例33）
3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-モルホリニルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000464
中間体31-7（100 mg，0.33 mmol）とモルホリニル（29 mg，0.33 mmol）を酢酸（0.5 mL）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（28 mg，37%）を加え、50℃まで昇温し3時間反応させ、室温まで降温し、12時間攪拌し、反応液をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し（15 mL×2）有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからHPLCにより分離し、化合物33を得、白色固体であった（50.2 mg，収率38%）。
LC-MS: [M +H]+= 401.7。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7. 58 - 7.37 (m, 4H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H),
3.03 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 4H)。
（実施例34）
Figure 2024045225000465
ステップ（1） 3,5-ジフルオロ安息香酸 tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000466
3,5-ジフルオロ安息香酸（10.0 g，63.25 mmol）をtert-ブチルアルコール（100 mL）に溶解させ、DMAP（2.3 g，18.98 mmol）と二炭酸ジt-ブチル（27.6 g，126.50 mmol）を加え、室温で15 h反応させた。反応液を濃縮して水（80 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（50 mL×2）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 20/1）、化合物34-2を得、無色油状液体であった（12.0 g，収率88%）。
ステップ（2） 3,5-ジフルオロ-4-ホルミル安息香酸 tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000467
LDA（2 N，8.4 mL）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、-78 ℃まで降温した。化合物34-2（3.0 g，14.0 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、反応系に加え、-78 ℃で1.5 h攪拌し、DMF（1.2 g，16.8 mmol）を加え、続けて1 h攪拌し、その間温度を-70 ℃に超えないように維持した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で（60 mL）クエンチして、酢酸エチルで抽出した（30 mL×3）。酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 10/1）、化合物34-3を得、黄色固体であった（1.5 g，収率44%）。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000468
化合物34-3（480 mg，1.98 mmol）を無水トルエン（4 mL）に溶解させ、その中に4-メチル-2-アミノピリジン（215 mg，1.98 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（419 mg，1.98 mmol）、塩化第一銅（62 mg，0.63 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（216 mg，0.60 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、反応液を85 ℃まで昇温し、そしてN,N-ジメチルアセトアミドを2滴加え、続けて加熱し、6 h攪拌し、室温まで降温し、一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、溶離剤PE/EA = 2/1、中間体34-4を得、茶色固体であった（340 mg，収率31%）。LC-MS: [M+H]+ = 544.7。
ステップ（4） （S）-3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸の製造
Figure 2024045225000469
中間体34-4（340 mg，0.62 mmol）をエタノール（3 mL）に溶解させ、その中に塩化水素-エタノール溶液（1 mL，33%）を加え、室温で1.5 h攪拌した。反応液を濃縮して中間体34-5を得、黄色油状液体であった（400 mg）。LC-MS: [M +H]+ = 388.7。
ステップ（5） （S）-3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸の製造
Figure 2024045225000470
中間体34-5（400 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、ピリジン（244 mg，3.09
mmol）を加え、さらにクロロギ酸メチル（62 mg，0.65 mmol）を加えた。室温で1.5 h攪拌し、反応液を濃縮して製品中間体34-6（190 mg）を得た。LC-MS: [M +H]+ = 446.6。
ステップ（6）（S）-2-（（2-（4-（（シアノメチル）カルバモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000471
中間体34-6（445 mg，1 mmol）をCH3CN（10 mL）に溶解させ、同時にトリエチルアミン（1.2 mmol）、DMAP （1.2 mmol）、EDCI（1.2 mmol）を加え、常温で一晩攪拌し、反応が完成してからカラムクロマトグラフィーにより中間体34-7を得た（362 mg，収率75%）。LC-MS: [M +H]+ = 484.6。
ステップ（7） （S）-2-（（2-（4-（4-クロロ-1H-イミダゾリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000472
中間体34-7（483 mg，1 mmol）をTHF（10 mL）に溶解させ、反応系に一定量のCCl4とPPh3を加え、50 ℃まで昇温し、LC-MSにより反応プロセスを検測し、反応が完成してから後処理し、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物34を得た（50 mg，収率10%）。LC-MS: [M +H]+ = 502.1。
（実施例35）
Figure 2024045225000473
ステップ（1） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000474
窒素ガスの保護で、2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.0 g，9.05 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（0.97 g，9.05 mmol）、化合物1-4（1.9 g，9.05 mmol）、塩化第一銅（0.27 g，2.70 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（0.98 g，2.70 mmol）をトルエン溶液（20 mL）に溶解させ、85 ℃で10分間反応してから、N, N-ジメチルアセトアミド（0.5 mL）を加え、85 ℃で5時間反応させてから、再び室温で一
晩置いてから反応が終わってから、水（40 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を40 gのシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル:酢酸エチル=1:1）溶離して、中間体35-2を得、黄色油状物であった（1.2
g，収率29%）。LC-MS: [M +H]+ = 460.1。
ステップ（2） （S）-3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェノールの製造
Figure 2024045225000475
中間体35-2（1.0 g，1.91 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、塩化水素-エタノール溶液（2 mL，33%）を滴下し、滴下が完成してから、室温で2時間反応させ、反応が終わってから、溶液のPHが8になるように、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、水（30 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（40 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、中間体35-3を得、黄色油状物であった（800 mg）。LC-MS [M +H]+ = 360.7。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000476
中間体35-3（350 mg，0.97 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（378 mg，2.92 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、クロロギ酸メチル（110 mg，1.16 mmol）を滴下し、滴下プロセスの温度が0 ℃になるように制御した；滴下が完成してから、0 ℃で3時間反応させ、反応が終わってから、水酸化リチウム（1.0 mL，3 N）溶液を加え、室温で2時間反応させ、反応が終わってから、希塩酸でPH = 5になるように調整し、水（10 mL）を加え希釈し、ジクロロメタン（15 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、濃縮してからHPLCにより分離し、最後は化合物35を得、黄色固体製品を得た（150 mg，収率37%）。
LC-MS: [M +H]+= 418.7。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7. 47 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.76 (m,
3H), 3.68 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H).3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。
（実施例36）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミルオキシ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000477
化合物35（359 mg，1 mmol）をCH2Cl2（10 mL）に溶解させ、同時にトリエチルアミン（2 mmol）を加え、メチルアミノホルミル（186 mg，2 mmol）を無水CH2Cl2（2 mL）に溶解させ、反応系に滴下し、反応が完成してから反応系を中和させまた洗浄し、乾燥、ろ過し、シリカゲルカラムにより分離、精製し、化合物36を得た（62 mg，収率13%）。LC-MS [M +H]+ = 475.1。
（実施例37）
Figure 2024045225000478
ステップ（1） 2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1,3-ジオキソランの製造
Figure 2024045225000479
3,5-ジフルオロベンズアルデヒド（5.68 g，40 mmol）、p-トルエンスルホン酸（0.69 g，4 mmol） とエチレングリコール（7.45 g，120 mmol）をトルエン（80 mL）に溶解させ、一晩還流し、水を分離した。室温まで冷却し、酢酸エチル（40 mL）で希釈してから、NaHCO3溶液（40 mL×2）で洗浄した。Na2SO4で有機相を乾燥し、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、シリカゲルカラムにより精製し（PE:EA = 20:1）、化合物37-3を得、白色固体であった（7.0 g，収率94%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.03-7.00 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H)。
ステップ（2） 4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000480
化合物37-3（7.0 g，37.8 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で-78℃まで降温し、LDA（22.4 mL，44.8 mmol）を滴下してから当該温度で30 min反応させてから、無水DMF（3.3 g，44.3 mmol）を滴下した。終わってから、当該温度で続けて2.5 h反応させた。飽和NH4Cl（20 mL）で反応をクエンチして、水（50 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（50
mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、ろ液を回転蒸発した。得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（PE:EA=10:1）、中間体37-4を得、白色固体であった（0.90 g，収率12%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 10.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H)。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000481
中間体37-4（100 mg，0.47 mmol）、化合物1-4（100 mg，0.47 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（51 mg，0.47 mmol）、塩化第一銅（25 mg，0.14 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（51 mg，0.14 mmol）をフラスコに加え、トルエン（3 mL）を溶解させた。窒素ガスの保護で85 ℃まで加熱してから、DMAを2滴滴下し、当該温度で5時間反応させてから、室温まで回復させ、一晩攪拌した。水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、Na2SO4で有機相を乾燥し、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（PE:EA = 5:1）、中間体37-5を得た（150 mg，収率62%）。LC-MS: [M +H]+ = 516.7。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000482
中間体37-5（150 mg，0.29 mmol）をアセトン（10 mL）と水（1 mL）に溶解させ、その中にTsOH（90 mg，0.3 mmol）を加え、50 ℃まで加熱して、一晩置いた。水（50 mL）で希釈し、Na2CO3（92 mg，0.87 mmol）と（Boc）2O（75 mg，0.35 mmol）を加え、1.5 h攪拌し、酢酸エチル（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（PE:EA=5:1）、中間体37-6を得、白色固体であった（60 mg，収率44.8%）。LC-MS: [M +H]+ = 472.7。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-トリフルオロメチル-1Hイミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000483
3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン（35 mg，0.13 mmol）を酢酸ナトリウム（2 mL，15質量%）溶液に溶解させ、90 ℃で30分間攪拌し、室温まで冷却し、中間体37-6（50 mg，0.11 mmol）をメタノール（3 mL）と濃アンモニア水（0.6 mL）に溶解してから反応系に加えた。室温で一晩攪拌した。反応液を回転蒸発して、残りの液体を酢酸エチル（5 mL×3）で抽出してから飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン:メタノール=50:1）、中間体37-8を得、白色固体であった（45 mg，収率72.2%）。LC-MS:
[M +H]+ = 578.6。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-トリフルオロメチル-1Hイミダゾリル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニルの製造
Figure 2024045225000484
中間体37-8（45 mg，0.08 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、系にエタノールの塩酸溶液（0.5 mL）を加え、室温で3 h攪拌し、反応液を回転蒸発して、中間体37-9粗製品（80 mg）を得た。LC-MS: [M +H]+ = 478.7。
ステップ（7） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-トリフルオロメチル-1Hイミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000485
中間体37-9（80 mg，粗製品）とDIPEA（30 mg，0.23 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0 ℃まで降温し10 min攪拌してからクロロギ酸メチルのジクロロメタン溶液（0.1 N，0.8 mL）を滴下し、3時間攪拌してから水（10 mL）でクエンチして、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、有機相をNa2SO4乾燥、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン:メタノール=20:1）、分取、凍結乾燥してから化合物37を得、白色固体製品であった（7.0 mg，収率16.3%）。
LC-MS: [M +H]+= 536.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.18 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.70 (m,
3H), 3.71 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)。
（実施例38）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-シアノ-1H-イミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000486
化合物37（30 mg，0.05 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解させ、その中に濃アンモニア水（0.8 mL）と水（0.8 mL）を加え、室温で36時間攪拌した。水（10 mL）で希釈し、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、有機相をNa2SO4 乾燥、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより（ジクロロメタン:メタノール=20:1）精製して、凍結乾燥して化合物38を得、白色固体製品であった（11 mg，収率44.6%）。
LC-MS: [M +H]+= 493.6。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.61 (brs, 1H), 8.31 (d, J
= 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J
= 7.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)。
（実施例39）
Figure 2024045225000487
ステップ（1） N-（2-ブロモ-5-メチルフェニル）-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの製造
Figure 2024045225000488
2-ブロモ-5-メチルアニリン（2.5 g，13.44 mmol）とピリジン（3.3 ml，40.32 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解させた。0 ℃で、トリフルオロ無水酢酸（3.4 g，16.12 mmol）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応混合物を水（10 mL×2）で洗浄し、そして希塩酸（30 mL，1 mol/L）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮して化合物39-3を得、灰色固体であり（3.4 g，収率90%）、LC-MS: [M +H]+ = 281.7であった。
ステップ（2） R-（モルホリニル-2-イル）メタノールの製造
Figure 2024045225000489
（R）-N-Boc-2-ヒドロキシメチルモルホリニル（3.5 g，16.13 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、0℃でエタノール塩酸溶液（3.5 mL，33%）を滴下した。室温で一晩攪拌し、減圧濃縮して化合物39-5を得、黄色油状粗製品であった（1.8 g，収率95%）。LC-MS: [M+H]+ = 118.1。
ステップ（3） （R）-2-（ヒドロキシメチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000490
化合物39-5（4.0 g，16.13 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、0 ℃でDIPEA（12.5 g，96.78 mmol）を滴下し、そしてクロロギ酸メチル（1.97 g，20.97 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、0℃で反応液に滴下した。室温で一晩攪拌し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、塩水（35 mL×2）で洗浄し、減圧濃縮してカラムにより分離、精製し（20 gシリカゲル）（酢酸エチル：石油エーテル＝1：2）、中間体39-6を得、無色油状物であった（1.0 g，収率：35%）。LC-MS: [M +H]+ = 176.9。
ステップ（4） （R）-2-ホルミルモルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000491
中間体39-6（600 mg，3.43 mmol）をジクロロメタン（10 ml）に溶解させ、そしてDess-Martin酸化剤（1.74 g，4.11 mmol）を加え、室温で2 h反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム（2 mL）を加え、30分間攪拌した。ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、塩水（15 mL）で洗浄した。シリカゲルカラムにより精製し（12 gシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝1：1）、中間体39-Aを得、黄色油状物であった（180 mg，収率30%）。LC-MS: [M +H]+ = 174.5。
ステップ（5） 4-エチニル-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドの製造
Figure 2024045225000492
（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスフィン酸ジメチル（2.2 g，11.3 mmol）をアセトニトリル（15 mL）とメタノール（3 mL）に溶解させ、そして炭酸カリウム（2.3 g，16.56 mmol）を加え、室温で30分間攪拌し、3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド（1.5 g，7.53 mmol）を反応液に加えた。室温で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラムにより精製し（20 gのシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝1：5）、中間体39-8を得、黄色固体であった（1.2 g，収率81%）。LC-MS: [M +H]+ = 196.1。
ステップ（6） 3,5-ジフルオロ-4-（6-メチル-1H-インドール-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000493
中間体39-8（1.4 g，7.18 mmol）、中間体39-3（2.43 g，8.61 mmol）、炭酸カリウム（1.97 g，15.09 mmol）、ヨウ化銅（0.14 g，1.43 mmol）とL-プロリン（0.25 g，2.87 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に加え、窒素ガスの保護で80℃で一晩反応させた。冷却して、反応液を水（60 mL）にいれ、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（30 mL×3）で洗浄した。シリカゲルカラムにより精製し（20 gのシリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル：石油エーテル ＝ 1：2）中間体39-9を得、黄色固体であった（800 mg，収率44%）。LC-MS: [M +H]+ = 301.8。
ステップ（7） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルインドール-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000494
丸底フラスコ（25 mL）には、トリフルオロ酢酸（304 mg，2.66 mmol）とトリエチルシリル（617 mg，5.32 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させた。そして中間体39-9（160 mg，0.53 mmol）と中間体39-A（110 mg，0.64 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0℃で、反応液に滴下した。室温で一晩攪拌し、水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、逆相分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物39を得、白色固体であった（18 mg，収率7.4%）。
LC-MS: [M +H]+= 458.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.18 (brs, 1H), 7.62 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (brs, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.07 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H)。
（実施例40）
Figure 2024045225000495
ステップ（1） （R）-2-（（（メチルスルホニル）オキソ）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000496
中間体39-6（400 mg，2.28 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（737 mg，5.71 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させた。0℃で、メタンスルホニルクロリド（313 mg，2.74 mmol）を滴下し、滴下が終わってから、室温で一晩反応させた。ジクロロメタン（20 mL）を加え、飽和食塩水（15 mL×2）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮して中間体40-1を得、600 mgの褐色油状粗製品であった。LC-MS: [M +H]+= 254.9。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-5-メチル-1H-インドール-1-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000497
中間体39-9（250 mg，0.83 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、室温で中間体40-1（421 mg，1.67 mmol）とカリウムtert-ブトキシド（205 mg，1.83 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で120 ℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、水（20 mL）を加え、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗製品を逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、最終化合物40を得、白色固体であった（35 mg，収率：9.2%）。
LC-MS: [M +H]+= 458.8。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (brs, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.60 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 3.08 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.0, 10.8 Hz, 1H)。
（実施例41）
Figure 2024045225000498
実施例40に記載の製造方法で製造した。
LC-MS: [M +H]+= 461.2。
（実施例42）
Figure 2024045225000499
ステップ（1） エチル2-（4-フェニルメチルモルホリニル-2-イル）アセテートの製造
Figure 2024045225000500
2-（フェニルメチルアミノ）エタノール（45.0 g，298 mmol）とトリエチルアミン（30.0 g，298 mmol）を水（450 mL）に溶解させ、100 ℃まで加熱した。（E）-エチル4-ブロモブチル-2-エン酸エステル（57.5 g，298 mmol）を加え、一晩反応させ、酢酸エチルにより抽出した（200 mL×3）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA=10/1）、化合物42-3を得、黄色油状液体であった（27.0 g，収率35%）。LC-MS: [M+H]+ = 264.2。
ステップ（2） 2-（4-フェニルメチルモルホリニル-2-イル）エタノールの製造
Figure 2024045225000501
化合物42-3（27.0 g，103 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、0 ℃まで降温した。水素化アルミニウムリチウム（3.9 g，103 mmol）を数回に分けて反応系に加え、室温まで昇温し、3 h攪拌して硫酸ナトリウム十水和物を加えてクエンチし、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA = 2/1）、化合物42-4を得、無色油状液体であった（17.4 g，収率76%）。LC-MS: [M +H]+ = 222.1。
ステップ（3） 2-（2-ヒドロキシエチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000502
化合物42-4（17.6 g，78.4 mmol）とジ-t-ブチルジカーボネート（51.3 g，235 mmol）を無水メタノール（180 mL）に溶解させ、その中にパラジウム炭素（1.74 g，10%）を加え、水素ガスを通し、室温で一晩攪拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA=3/1）、化合物42-5を得、無色油状液体であった（12. 5 g，収率68%）。LC-MS: [M +H]+ = 232.3。
ステップ（4） 2-（2-カルボニルエチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000503
化合物42-5（2.0 g，1.44 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、その中にDess-Martin酸化剤（5.5 g，2.15 mmol）を加え、室温で2 h攪拌した。チオ硫酸ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタンで抽出し（40 mL×3）、有机層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA = 2/1）、化合物42-6を得、無色油状液体であった（1.1 g，収率67%）。LC-MS: [M+H]+ = 230. 1。
ステップ（5）2-（プロパ-2-イン-1-イル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000504
（1-ジアゾ-2-オキソプロピル）ホスフィン酸ジメチル（4.0 g，20.9 mmol）をジクロロメタン（40 mL）とアセトニトリル（8 mL）に溶解させ、室温で15分間攪拌し、化合物42-6 （4.0 g，17.5 mmol）と炭酸カリウム（2.4 g，17.5 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA=10/1）、化合物42-7を得、無色油状液体であった（2.1 g，収率53%）。LC-MS: [M -55]+ = 226.2。
ステップ（6） 2-（3-ブロモプロパ-2-イン-1-イル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000505
化合物42-7（2.1 g，9.3 mmol）と硝酸銀（1.9 g，11.1 mmol）をアセトン（20 mL）に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド（1.8 g，10.2 mmol）を加え、室温で4 h攪拌して、酢酸エチルにより抽出した（60 mL×3）。有机層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA = 20/1）、中間体42-8を得、無色油状液体であった（2.0 g，収率71%）。LC-MS: [M+H]+ = 304.2。
ステップ（7） 2-（（2-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000506
中間体42-8（2.0 g，6.5 mmol）、6-メチルピリミジン-4-アミン（0.85 g，7.9 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（0.24 g，0.65 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に溶解させ、酸素ガスの保護で室温で一晩攪拌し、水（50 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（30 mL×3）。有机層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA=2/1）、中間体42-10を得、無色油状液体であった（400 mg，収率15%）。LC-MS: [M +H]+ = 411.1。
ステップ（8） 2-（（7-メチル-2-（トリブチルスタンニル）イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000507
中間体42-10（40 mg，0.1 mmol）、1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスズ（170 mg，0.3 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（11 mg，0.01 mmol）を1,4-ジオキサ（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、100℃で一晩攪拌し、LC-MSにより測定し、中間体42-11を得た（収率は5%）。LC-MS: [M +H]+ = 623.5。
ステップ（9） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000508
化合物37-9のステップにより製造した。
ステップ（10） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル）メチル）モルホリニルの製造
Figure 2024045225000509
実施例37におけるステップ（6）の製造方法で製造して得られた。
ステップ（11） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000510
実施例37におけるステップ（7）の製造方法で製造して得られた。
LC-MS: [M + H]+= 460.2。
（実施例43）
Figure 2024045225000511
ステップ（1）4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-（4-トリフルオロメチル）-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000512
1-（4-メトキシフェニル）-N-メチルメチルアミン（1.30 g，8.24 mmol）とトリエチルアミン（2.10 g，20.61 mmol）をジクロロメタン（16 mL）に溶解させ、0℃で4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（2.00 g，6.87 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液を滴下し、室温まで回復させ、4 h反応させた。水（50 mL）を加えクエンチし、ジクロロメタン（50 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体43-3を得、白色固体であった（2.30 g，収率78%）。MS [M +Na]=427.6, 429.6。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-N-（4-トリフルオロメチル）-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000513
窒素ガスの保護で中間体43-3（1.70 g，4.19 mmol）を無水テトラヒドロフラン（17 mL）に溶解させ、-78℃でn-ブチルリチウム（2.4 mol/L，1.75 mL）を滴下し、滴下が終わってから温度を制御し0.5 h攪拌してから、N,N-ジメチルホルムアミド（367 mg，5.03 mmol）を滴下し、続けて3 h反応させた。希塩酸（0.5 mol/L，10 mL）でクエンチし、水（50 mL）を加えで希釈し、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体43-4を得、白色固体であった（600 mg，収率32%）。MS [M
+Na]=377.8。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（N-（4-トリフルオロメチル）-N-メチルスルファモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000514
窒素ガスの保護で中間体43-4（600 mg，1.69 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（183 mg，1.69 mmol）と（S）- -2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（359 mg，1.69 mmol）をトルエン（6 mL）に溶解させ、塩化第一銅（50 mg，0.51 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（183 mg，0.51 mmol）を加え、85℃で10 min反応させてから、ジメチルアセトアミド（0.1 mL）を加え、85℃で続けて5 h反応させ、そして室温で一晩攪拌した。ろ過し、ろ液に水（30 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体43-5を得、淡黄色固体であった（298 mg，収率27%）。MS [M +H]+=656.7。
ステップ（4） （S）-3,5-ジフルオロ-N-（4-トリフルオロメチル）-N-メチル-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の製造
Figure 2024045225000515
中間体43-5（298 mg，0.45 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、33%の塩酸エタノール溶液（0.45 mL）を滴下し、室温で16 h反応させた。減圧濃縮して、中間体43-6を得、粗製品は塩酸塩であり、淡黄色固体であった（300 mg）。MS [M +H]+=556.8.
ステップ（5）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（N-（4-トリフルオロメチル）-N-メチルスルファモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000516
窒素ガスの保護で中間体43-6（300 mg，0.50 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、0℃でトリエチルアミン（202 mg，2.00 mmol）を加え、そしてクロロギ酸メチル（57 mg，0.60 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を滴下し、0℃で4 h反応させた。水（20 mL）を加えクエンチし、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体43-7を得、茶色固体であった（200 mg，純度88%、収率64.5%）。MS [M +H]+=615.2。
ステップ（6）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（N-メチルスルファモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000517
中間体43-7（200 mg，0.32 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で16 h反応させた。反応液を減圧濃縮してから、ジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL×2）で洗浄し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して化合物43を得、白色固体であった（80.2 mg，収率49.8%）。
MS [M +H]+=494.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H),
2.79 (s, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
（実施例44）
Figure 2024045225000518
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000519
特許文献CN105246888Aの製造プロセスを参照し製造した。
ステップ（2）（2S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000520
陽性化合物1（120 mg，0.3 mmol）と濃塩酸（0.1 mL）を無水メタノール（3 mL）に溶解させ、水素ガスを通し、室温で6 h攪拌し、反応液をろ過し、濃縮してから、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）で洗浄し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH=40/1）、化合物44を得、白色固体であった（61 mg，収率は50%）。
LC-MS: [M +H]+= 463.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (brs, 2H), 4.30 - 4.23
(m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.69 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
（実施例45）
Figure 2024045225000521
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-（4-（ブトキシカルボニル）-2-オキソピペラジン-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000522
中間体2-7（250 mg，0.52 mmol）を無水トルエン（3 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、1-ギ酸Tert-ブチル-3-カルボニルピペラジン（125 mg，0.62 mmol）、炭酸カリウム（216 mg，1.56 mmol）、トランス-（1R,2R）-N,N'-ジメチル1,2-ジアミノシクロヘキサン（7.4 mg，0.052 mmol）とヨウ化銅（10 mg，0.052 mmol）を加え、110 ℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に入水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（3×30 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で一回洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をカラムにより分離、精製し（4 gシリカゲルカラム、石油エーテル：酢酸エチル ＝ 1：1）、中間体45-2を得、黄色油状であり（200 mg，収率64%）、LC-MS: [M +H]+ = 600.9であった。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2-オキソピペラジン-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000523
中間体45-2（200 mg，0.33 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、33%の塩酸エタノール溶液（0.5 mL）を滴下し、滴下プロセスの温度が0 ℃になるように制御した；滴下が完成してから、室温で2時間反応させ、反応が終わってから、溶液のPHが8になるように、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、滴下プロセスの温度が0 ℃になるように制御し、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（3×20 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で一回洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、中間体45-3を得、黄色油状であり（175 mg）、LC-MS: [M +H]+ =
500.9であった。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000524
中間体45-3（175 mg，0.35 mmol）と37%のホルムアルデヒド水溶液（30 mg，0.364 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、ゆっくりトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（287 mg，1.36 mmol）を加え、室温で3時間反応させ、反応が終わってから、水（10
mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（3×15 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で一回洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーカラムにより精製して、最終的に製品化合物45を得、黄色固体であった（74 mg，収率41%）。
LC-MS: [M +H]+= 514.7。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.10
(s, 3H), 2.00 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。
（実施例46）
Figure 2024045225000525
ステップ（1）（R）-1-t-ブチル4-メチル-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1,4-ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2024045225000526
（R）-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1-ギ酸Tert-ブチル（2.0 g，9.0 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.6 g，27.0 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、0℃まで降温した。クロロギ酸メチル（1.0 g，11.0 mmol）を加え、そして室温で1 h反応させ、酢酸エチルで抽出し（25 mL×3）、有機相を飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA=2/1）、中間体46-2を得、無色油状液体であった（1.7 g，68%）。LC-MS: [M+H]+ = 275.2。
ステップ（2）（R）-1-t-ブチル-4-メチル-2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2024045225000527
中間体46-2（1.7 g，6.0 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、0 ℃まで降温した。Dess-Martin酸化剤（3.9 g，9.0 mmol）を反応液に加え、室温まで回復して2 h攪拌し、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA = 2/1）、中間体46-3を得、無色油状液体であった（360 mg，収率21%）。LC-MS: [M-55]+ = 217.1。
ステップ（3）（S）-1-t-ブチル-4-メチル-2-エチニルピペラジン-1,4-ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2024045225000528
化合物1-3（305 mg，1.6 mmol）と炭酸カリウム（365 mg，2.6 mmol）をアセトニトリル（2.5 mL）と無水メタノール（0.5 mL）に溶解させ、室温で15分間攪拌してから、中間体46-3（360 mg，1.3 mmol）をアセトニトリル（2.5 mL）と無水メタノール（0.5 mL）に溶解させ反応液に加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（PE/EA = 10/1）、中間体46-4を得、白色油状液体であった（165 mg，収率46%）。LC-MS: [M -55]+ = 213.7。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）1-ギ酸Tert-ブチル-ピペラジン-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000529
中間体46-4 （165 mg，0.6 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（66 mg，0.6 mmol）、3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド（123 mg，0.6 mmol）、塩化第一銅（18 mg，0.2 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（67 g，0.2 mmol）を無水トルエン（3 mL）に溶解させ、85 ℃まで昇温し、N,N-ジメチルアセトアミド（0.2 mL）を反応液に加え、85℃5 h反応させた。そして室温まで降温し、一晩置いた。ジクロロメタンで抽出し（15 mL×3）、飽和食塩水（20 mL×2）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離て（DCM/MeOH = 40/1）、中間体46-6を得、茶色固体であった（105 mg）。LC-MS: [M+H]+ = 558.2。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）ピペラジン-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000530
中間体46-6（105 mg，0.2 mmol）を無水ジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、エタノールの塩酸溶液（0.5 mL）を滴下し、室温まで回復して1時間攪拌し、濃縮してから逆相分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物46を得、白色固体であった（3.5 mg）。
LC-MS: [M +H]+= 458.5。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.75 (brs, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.42 (brs, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.95 -2.85 (m, 1H), 2.64(s, 3H)。
（実施例47）
Figure 2024045225000531
ステップ（1）3,5-ジフルオロ-4-（3-（ヒドロキシメチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000532
中間体47-1（中間体31-7の製造方法で合成，LC-MS [M +H]+: 303.18）（1.2 g，4.0 mmol）をアセトニトリル（8 mL）に溶解させ、酢酸（8 mL）、ホルムアルデヒド水溶液（0. 25 mL，24 mmol）と酢酸ナトリウム（1.31 g，16 mmol）を加え、50 ℃まで昇温し16時間
反応させた。溶媒を回転蒸発して、残留物をジクロロメタン（50 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（20 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM/MeOH = 50/1）中間体47-2を得、黄色固体であった（945 mg，収率71%）。LC-MS: [M +H]+ = 333.2。
ステップ（2）4-（3-（クロロメチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 2024045225000533
中間体47-2（1.2 g，4.0 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解させ、0 ℃で塩化チオニル（4 mL）を加え、0 ℃で3時間反応させた。溶媒を回転蒸発して、中間体47-2を得、黄色固体であった（900 mg）。LC-MS: [M +H]+ = 336.1。
ステップ（3） 3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（（3-オキソ-4-モルホリニル）メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2024045225000534
モルホリニル-3-オン（101 mg，1.0 mmol）をDMF（5 mL）に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム（80 mg，2 mol）を加え、0.5 h反応させてからメチル中間体47-4 （351 mg， 1 mmol）を加え、室温で続けて16 h反応させた。反応液を氷水（10 mL）に入れ、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×2）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、中間体47-5を得、黄色固体であった（120 mg）。LC-MS: [M +H]+ = 416.4。
ステップ（4） 3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（（3-オキソ-4-モルホリニル）メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル） 安息香酸の製造
Figure 2024045225000535
中間体47-5（120 mg，0.29 mmol）をTHF（9 mL）に溶解させ、順次にMeOH（3 mL）、H2O（3 mL）と水酸化リチウム（61 mg，1.45 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。水（10 mL）を加え希釈し、有機溶媒を減圧し回転蒸発して、水相を1Nの塩酸でpH = 5-6になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×2）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、シリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH=15:1）、中間体47-6を得、白色固体であった（85 mg，収率72.4%）。LC-MS: [M +H]+ = 402.3。
ステップ（5） 3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（7-メチル-3-（（3-オキソ-4-モルホリニル）メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000536
中間体47-6（80 mg，0.2 mmol）をDMF（5 mL）に溶解させ、順次にメチルアミン塩酸塩（20 mg，0.3 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（114 mg，0.3 mmol）とトリエチルアミン（44 mg，0.4
mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（15 mL）を加え希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、残留物シリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH = 30:1）、化合物47を得、白色固体であった（21 mg，収率20%）。
LC-MS: [M +H]+= 415.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
（実施例48）
Figure 2024045225000537
ステップ（1） 4-（3-（（4-（ブトキシカルボニル）-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2024045225000538
3-カルボニルピペラジン-ギ酸Tert-ブチル（400 mg，2.0 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、反応系を氷水浴に入れて5 min冷却させてから、水素化ナトリウム（120 mg，3.0 mmol）を少しずつ反応液に加え、30 min反応させた。中間体47-3（350 mg，1.0 mmol）（LC-MSで60%の純度と表示）を反応液に加え、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（5 mL）でクエンチしてから塩酸（1 N）を滴下し、PHが3～4になるように調整し、水（20 mL）を加え、希釈した。ジクロロメタンで抽出し（45 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM/CH3OH = 10/1）、中間体48-1を得、淡黄色固体であった（300 mg，LC-MSで50%の純度と表示）。LC-MS: [M+H]+ = 501.2。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）-2-カルボニルピペラジン-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000539
中間体48-1（300 mg，0.69 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解させ、アセチルクロリド（0.5 mL）を反応液に滴下し、一晩攪拌した。反応液を濃縮してから、ジクロロメタン（25 mL）を加え、希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（15 mL）で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出し（20 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 1/1）、70 mgの中間体48-2を得（LC-MSで60%の純度と表示）、無色油状液体であり、LC-MS: [M+H]+ = 515.1であった。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）-2-カルボニルピペラジン-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000540
中間体48-2（70 mg，0.13 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解させ、メチルアミン水溶液（2 mL，25～30% w/w）を加え、室温で一晩攪拌した。H2O（15 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（15 mL×2）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して60 mgの中間体48-3を得（LC-MSで60%の純度と表示）、無色油状液体であった。LC-MS: [M+H]+ = 514.1。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルカルバモイル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）-2-カルボニル-ピペラジンの製造
Figure 2024045225000541
中間体48-3（60 mg，0.12 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（3 mL）を加えた。室温で一晩攪拌し、回転蒸発して、ジクロロメタンで希釈し（40
mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（10 mL）で洗浄し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して化合物48を得、白色固体であった（3 mg）。
LC-MS: [M+H]+= 414.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.
42 (s, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 5H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)。
（実施例49）
Figure 2024045225000542
ステップ（1）3,5-ジフルオロ安息香酸 tert-ブチル
Figure 2024045225000543
3,5-ジフルオロ安息香酸（10 g，63.25 mmol）をtert-ブチルアルコール（100 mL）に溶解させ、DMAP（12.3 g，18.975 mmol）と Boc-酸無水物（27.6 g，126.5 mmol）を加え、室温で15 h反応させた。反応液を濃縮して水（150 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（50 mL×3）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 20/1）、化合物49-2を得、無色油状液体であった（12 g，収率88%）。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル
Figure 2024045225000544
LDA（2 M，8.4 mL）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、-78 ℃まで降温した。化合物49-2（3 g，14 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させてから、反応系に加え、-78 ℃で1.5 h攪拌した。DMF（1.228 g，16.8 mmol）を加え、続けて1 h攪拌し、その間温度を-70 ℃に超えないように制御した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（60 mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した（30 mL×3）。酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 10/1）、化合物49-3を得、黄色固体であった（1.5 g，収率44%）。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000545
化合物49-3（480 mg，1.98 mmol）を無水トルエン（4 mL）に溶解させ、その中に化合物1-4（419 mg，1.98 mmol）、化合物1-5（215 mg，1.98 mmol）、塩化第一銅（62 mg，0.63 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（216 mg，0.60 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、反応液を85 ℃まで昇温し、そしてN,N-ジメチルアセトアミドを2滴加え、続けて加熱し、6 h攪拌し、室温まで降温し、一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 2/1）、中間体49-4を得、茶色固体であった（340 mg，収率31%）。LC-MS: [M +H]+ = 544.7。
ステップ（4）（S）-3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イル-メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸の製造
Figure 2024045225000546
中間体49-4（340 mg，0.62 mmol）をエタノール（3 mL）に溶解させ、その中に塩化水素-エタノール溶液（1 mL，33%）を加え、室温で1.5 h攪拌した。反応液を濃縮して中間体49-5を得、黄色油状液体であった（400 mg）。LC-MS: [M +H]+ = 388.7。
ステップ（5）（S）-3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）安息香酸の製造
Figure 2024045225000547
中間体49-5（400 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、ピリジン（244 mg，3.09
mmol）を加え、さらにクロロギ酸メチル（62 mg，0.65 mmol）を加えた。室温で1.5 h攪拌し、反応液を濃縮して中間体49-6を得た（190 mg）。LC-MS: [M +H]+ = 446.6。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000548
中間体49-6（50 mg，0.1124 mmol）を無水メタノール（5 mL）に溶解させ、濃硫酸（0. 1 mL）を加え、還流させ一晩攪拌し、反応液を濃縮して水（10 mL）で希釈し、酢酸エチルにより抽出した（10 mL×2）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。TLCプレートにより分離し（PE/EA=3/1）、化合物49を得、白色固体であった（20.8 mg，収率40%）。
LC-MS: [M +H]+= 460.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.27 (brs, 1H), 7.73 (d, J
= 7.1 Hz, 2H), 7.54 (brs, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 -3.75 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.85 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
（実施例50）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-ピラゾール）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000549
中間体2-7（120 mg，0.25 mmol）を無水トルエン（3 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（104 mg，0.75 mmol）、ヨウ化銅（4.8 mg，0.025 mmol）、1H-ピラゾール（34 mg，0.50 mmol）とトランス-（1R,2R）-N,N'-ジメチル1,2-ジアミノシクロヘキサン（3.6 mg，0.025 mmol）を加え、110 ℃で一晩反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で一回洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を得、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、最終的に化合物50を得、黄色固体であった（18.7 mg，収率16%）。
LC-MS: [M+H]+=468.7。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.44 - 8.40 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.60(m, 1H), 2.47 (s, 3H)。
（実施例51）
Figure 2024045225000550
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ホルミルアミノフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000551
中間体3-1（360 mg，0.86 mmol）をギ酸（5 mL）に溶解させ、90℃で2時間反応させた。TLCにより反応が完成だと検出した。減圧濃縮し、飽和食塩水（10 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHが7-8になるように調整した。DCM（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体51-1を得、黄色固体であった（220 mg，収率52%）。MS [M +H]+=445.1。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-イソシアナトフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000552
中間体51-1（220 mg，0.49 mmol）とトリエチルアミン（149 mg，1.5 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解させ、0℃でゆっくり塩化ホスホリル（115 mg，0.75 mmol）を滴下した。完成してから0℃で維持し2時間反応させた。LCMSにより反応が完成したと検出し、0℃で水を加え、反応をクエンチした。クエンチ中、温度を25℃未満に維持した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、pHが7～8之間になるように調整した。飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して粗製品中間体51-2を得た。黄色油状液体であった（210 mg，粗製品収率84%）。精製せずに直接に次のステップの反応に用いた。MS [M +H]+=427.0。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-（4-（カルボエトキシ<エトキシカルボニル>）-1H-イミダゾリル-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000553
中間体51-2（170 mg，0.4 mmol）、イソシアノ酢酸エチル（45 mg，0.4 mmol）、酸化第一銅（8.6 mg，0.06 mmol）と1,10-フェナントロリン（22 mg，0.12 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で60 ℃で3時間反応させ、室温で一晩置いた。飽和食塩水（20 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品を得、FCCで精製して、化合物51を得、白色固体であった（160 mg，収率70%）。MS [M +H]+=540.1。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7. 1 Hz, 3H).
（実施例52）
ステップ（1）
実施例6における化合物6の製造方法で、クロロギ酸メチルの代わりにアセチルクロリドを使用して化合物52-1を製造した。
Figure 2024045225000554
ステップ（2）
化合物52-1を原料として、実施例7の製造方法で製造して化合物52を得た。
Figure 2024045225000555
LC-MS: [M + H]+= 466.1。
（実施例53）
Figure 2024045225000556
ステップ（1）1-ブロモ-2-（メトキシメトキシ）-4-メチルベンゼンの製造
Figure 2024045225000557
2-ブロモ-5-メチルフェノール（1.6 g，8.55 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で氷水浴して、数回に分けて水素化ナトリウム（855 mg，21.37 mmol）を加え、0℃で30 min反応させ、そしてブロモメチルメチルエーテル（1.4 g，11.12 mmol）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水（20 mL）に入れて、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してからシリカゲルカラムにより精製し中間体53-2を得、無色油状物であった（1.7 g，収率68%）。
ステップ（2）1-ヨード-2-（メトキシメトキシ）-4-メチルベンゼンの製造
Figure 2024045225000558
窒素ガスの保護で中間体53-2（528 mg，2.29 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、-78℃でn-ブチルリチウム（1.2 mL，2.75 mmol）を滴下し、この温度で20 min反応させ、ヨウ素（874 mg，3.44 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）を滴下し、2 h反応させてから氷水（20 mL）でクエンチし、飽和のチオ硫酸ナトリウム（2 mL）を加え、室温で5分間攪拌し、酢酸エチル（25 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して中間体53-3粗製品を得、茶色油状であった（570 mg，純度80%、収率72%）。
ステップ（3）2-ヨード-5-メチルフェノールの製造
Figure 2024045225000559
中間体53-3（570 mg，2.05 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解させ、0 ℃で塩化水素-エタノール溶液（1.03 mL，4.1 mmol）を滴下し、室温で2 h攪拌し、減圧濃縮してから、シリカゲルカラムにより精製し中間体53-4を得、無色油状物であった（400 mg，純度70%、収率58%）。
ステップ（4）3,5-ジフルオロ-4-（（2-ヨード-5-メチルフェノキシ）メチル）安息香酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000560
窒素ガスの保護で中間体53-4（400 mg，1.71 mmol）、トリフェニルホスフィン（673 mg，2.57 mmol）、3,5-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸Tert-ブチル（418 mg，1.71 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解させ、そしてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（591 mg，2.57 mmol）を加え、室温で一晩反応させた。減圧濃縮し、酢酸エチル（30 mL）を加え、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体53-6を得、黄色油状物であった（375 mg，純度75%、収率37%）。ESI-MS [M +Na]+: 462.5。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロベンズヒドリル）オキソ）-4-メチルフェニル）エチニル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000561
窒素ガスの保護で中間体53-6（290 mg，0.63 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（146 mg，0.69 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1. 5 mL）に溶解させ、そしてヨウ化銅（12 mg，0.063 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（91 mg，0.13 mmol）とトリエチルアミン（4 mL）を加え、80℃で8 h反応させ、室温まで回復し、水（40 mL）を加え、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにより精製し中間体53-7を得、茶色固体であった（132 mg，純度75%、収率29%）。ESI-MS [M +Na]+: 565.6。
ステップ（6）（S）-4-（3-（（4-（t-ブトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-6-メチルベンゾフラン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2024045225000562
窒素ガスの保護で、中間体53-7（132 mg，0.24 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3
mL）に溶解させ、そしてカリウムtert-ブトキシド（96 mg，0.72 mmol）を加え、80 ℃で3 h反応させた。室温まで冷却し、反応液を氷水（10 mL）に入れて、希塩酸（1N）でPH=4になるように調整し、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体53-8を得、茶色固体であった（100 mg，純度70%、収率55%）。ESI-MS [M +Na]+: 510.1。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルベンゾフラン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル
Figure 2024045225000563
窒素ガスの保護で中間体53-8（100 mg，0.20 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（114 mg，0.30 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、室温で十分間攪拌してから、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（1.79 ml，1.40 mmol）とメチルアミン塩酸塩（68 mg，1.00 mmol）を加えた。室温で続けて4 h攪拌し、水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL×2）で洗浄した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体53-9を得、淡黄色固体であった（65 mg，収率63%）。ESI-MS [M +Na]+: 522.7。
ステップ（8）（S）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）ベンゾフラン-2-イル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2024045225000564
中間体53-9（65 mg，0.13 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、塩化水素-エタノール溶液（0.5 mL，0.52 mmol）を滴下した。室温で4 h攪拌し、減圧濃縮して中間体53-10粗製品を得、淡黄色固体であった（70 mg）、ESI-MS [M +H]+: 400.7。
ステップ（9）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルベンゾフラン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000565
中間体53-10（70 mg，0.18 mmol）とトリエチルアミン（0.99 mL，0.72 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、0℃でクロロギ酸メチル（21 mg，0.22 mmol）を滴下し、この温度で4 h反応してから、反応液を氷水（10 mL）に入れて、ジクロロメタン（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、精製して化合物53を得、白色固体であった（22 mg，収率22%）。
ESI-MS [M +H]+: 458.8。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.39 -3.38 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95-2.86
(m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
（実施例54）
Figure 2024045225000566
ステップ（1）2-ヨード-5-メチルピリジン-3-オールの製造
Figure 2024045225000567
室温で攪拌しながら、ヨウ素単体（2.56 g，10.08 mmol）を5-メチルピリジン-3-オール（1.10 g，10.08 mmol）と炭酸カリウム（4.18 g，30.24 mmol）の水（100 mL）溶液に加え、 反応混合物を室温で3 h攪拌した。希塩酸でpHを6に調整し、DCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから乾固するまで蒸発させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体54-2を得、白色固体であった（1. 9 g，収率79.4%）。LC-MS: [M +H]+ = 235.9。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-（（（2-ヨード-5-メチルピリジン-3-イル）オキシ）メチル）安息香酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000568
0℃で、窒素ガスの保護で中間体54-2（773 mg，3.29 mmol）、3,5-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸Tert-ブチル（884 mg，3.62 mmol）とトリフェニルホスフィン（949 mg，3.62 mmol）をTHF（15 mL）に溶解させ、それからDTAD（833 mg，3.619 mmol）のTHF（5 mL）溶液を滴下した。終わってから、ゆっくり室温まで回復し、4 h攪拌した。水（50 mL）を加え、反応をクエンチしジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（40 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体54-4を得、白色固体であった（1.5 g，収率97.9%）。LC-MS: [M +H]+ = 462.0。
ステップ（3）（S）-2-（（3-（（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロベンジル）オキシ）-5-メチルピリジン-2-イル）エチニル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000569
窒素ガスの保護で中間体54-4（500 mg，1.08 mmol）、（2S）t-ブチル-2-エチニルモルホリニル-4-イルギ酸エステル（344 mg，1.62 mmol）のTEA（30 mL）溶液にヨウ化銅（I）（21 mg，0.11 mmol）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（38 mg，0.054 mmol）を加えた。90℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル/酢酸エチル=10/1）。中間体54-6を得、黄色油状物であった（452 mg，収率73.2%）。LC-MS: [M +H]+ = 545. 2。
ステップ（4）（S）-4-（3-（（4-（t-ブトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-6-メチルフラン[3,2-b]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2024045225000570
室温で中間体54-6（453 mg，0.83 mmol）のTHF（20 mL）溶液にt-BuOK（232 mg，2.08 mmol）を加え、60 ℃で2時間反応させた。室温まで回復し、水（50 mL）を加え、ギ酸でpH=6になるように調整し、EAで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体54-7を得、黄色固体であった（230 mg，収率56.7%）。LC-MS: [M +H]+ = 489.2。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[3,2-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000571
窒素ガスの保護で室温で中間体54-7 （230 mg，0.47 mmol）とHATU（268 mg，0.71 mmol）のDMF（10 mL）溶液にDIEA（243 mg，1.88 mmol）を加えた。10分間攪拌してからメチルアミン塩酸塩（63 mg，0.94 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。水（50 mL）を加えてクエンチして、EAで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体54-8を得、黄色固体であった（162 mg，収率68.1%）。LC-MS: [M +H]+ = 502.2。
ステップ（6）（S）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000572
HCl/EA（3M，2 mL）を中間体54-8（162 mg，0.32 mmol）のEA（1 mL）溶液に滴下、室温で2時間攪拌し、回転蒸発して、粗製品（S）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）ベンズアミド塩酸塩を得、黄色固体であり（130 mg）、LC-MS: [M +H]+ = 402.1であった。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[3,2-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000573
室温で攪拌しながら中間体54-8（130 mg，0.32 mmol）とTEA（100 mg，0.96 mmol）のDCM（10 mL）溶液にクロロギ酸メチル（61 mg，0.64 mmol）を滴下し、滴下が終わってから、室温で2時間反応させ、回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥して化合物54を得、白色固体であった（110 mg，2ステップ収率74.3%）。
LC-MS: [M +H]+= 460.1。1H NMR (400 MHz, MeOD):δ8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7. 64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.
71-3.63 (m, 4H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 5H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.55（s, 3H）。
（実施例55）
Figure 2024045225000574
ステップ（1）5-ヨード-2-メチルピリジン-4-オールの製造
Figure 2024045225000575
室温で攪拌しながら、ヨウ素単体（7.8 g，31 mmol）を数回に分けて6-メチルピリジン-2-オール（3.0 g，28 mmol）と水酸化カリウム（6.3 g，112 mmol）のメタノール（200 mL）に加え、室温で一晩攪拌し、濃塩酸でpHが6になるように調整し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体55-2を得、灰白色固体であった（1.2 g，収率18.6%）。LC-MS: [M+H]+ = 235.8。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-（（（5-ヨード-2-メチルピリジン-4-イル）オキシ）メチル）安息香酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000576
窒素ガスの保護で0℃で、中間体55-2（470 mg，2.0 mmol）、3,5-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸Tert-ブチル（733 mg，3.0 mmol）とトリフェニルホスフィン（1049 mg，4.0 mmol）をTHF（25 mL）に加え、DTAD（1382 mg，6.0 mmol）のTHF（5 mL）溶液を滴下し、滴下が終わってから、ゆっくり室温まで回復し、続けて2 h攪拌した。水（50 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体55-4を得、白色固体であった（620 mg，収率66.5%）。LC-MS: [M+H]+ = 461.6。
ステップ（3）（S）-2-（（4-（（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロベンジル）オキシ）-6-メチルピリジン-3-イル）エチニル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000577
窒素ガスの保護で中間体55-4（620 mg，1.35 mmol）と（2S） -2-エチニルモルホリニル-4-イルギ酸Tert-ブチル（436 mg，2.06 mmol）のTEA（20 mL）溶液にヨウ化銅（I）（26 mg，0.14 mmol）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（48
mg，0.07 mmol）を加え、90℃で一晩攪拌した。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体55-5を得、黄色固体であった（520 mg，収率68.6%）。LC-MS: [M+H]+ = 544.8。
ステップ（4）（S）-4-（3-（（4-（t-ブトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-6-メチルフラン[3,2-c]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2024045225000578
窒素ガスの保護で中間体55-5（500 mg，0.92 mmol）のTHF（15 mL）溶液にt-BuOK（258
mg，2.30 mmol）を加え、70℃で2 h攪拌して、室温まで回復し、ギ酸でpH=6になるように調整し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体55-6を得、黄色固体であった（250 mg，収率53.3%）。LC-MS: [M+H]+ = 488.7。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[3,2-c]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000579
窒素ガスの保護で中間体55-6（250 mg，0.51 mmol）とHATU（233 mg，0.61 mmol）のDMF（4 mL）溶液にDIEA（264 mg，2.04 mmol）を加え、室温で10 min攪拌してから、メチルアミン塩酸塩（52 mg，0.77 mmol）を加え、そして室温で一晩攪拌した。水（30 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体55-7を得、黄色油状物であった（250 mg，収率94.12%）。LC-MS: [M+H]+ = 502.2。
ステップ（6） （S）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）フロ[3,2-c]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000580
室温で、HCl（g）/EA（3M，10 mL）を中間体55-7（250 mg，0.50 mmol）のEA（5 mL）溶液に加え、室温で2 h攪拌し、減圧濃縮して、中間体55-8の粗製品（250 mg）を得た。LC-MS: [M+H]+ = 402.1。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[3,2-c]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000581
窒素ガスの保護で氷水浴し、中間体55-8（300 mg，0.75 mmol）とTEA（228 mg，2.25 mmol）のDCM（10 mL）溶液にクロロギ酸メチル（142 mg，1.50 mmol）を滴下し、滴下が終わってから室温まで回復し、2 h攪拌した。減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物55を得、白色固体であった（70 mg，収率20.0%）。LC-MS: [M+H]+ = 460.2。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.90 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.69（s, 3H).
（実施例56）
Figure 2024045225000582
ステップ（1）3-ヨード-6-メチルピリジン-2-オールの製造
Figure 2024045225000583
室温で攪拌しながら、6-メチルピリジン-2-オール（5 g，46 mmol）と炭酸水素ナトリウム（7.73 g，92 mmol）を水とジクロロメタン（500 mL，3/2）混合系に加え、そしてヨウ素単体（11.68 g，46 mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（200 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56-2を得、灰白色固体であった（2.5 g，収率21.74%）。LC-MS: [M +H]+ = 235.0。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-（（（3-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル）オキシ）メチル）安息香酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000584
窒素ガスの保護で0℃で、中間体56-2（510 mg，2.17 mmol）、3,5-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸Tert-ブチル（583 mg，2.39 mmol）とトリフェニルホスフィン（626 mg，2.39 mmol）をTHF（15 mL）に溶解させ、そしてDTAD（550 mg，2.39 mmol）のTHF（5 mL）溶液を滴下した。終わってから、室温で2時間反応させた。水（50 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56-3を得、白色固体であった（860 mg，収率94.84%）。LC-MS: [M +H]+ = 462.1。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（（4-（t-ブトキシカルボニル）-2,6-ジフルオロベンジル）オキシ）-6-メチルピリジン-3-イル）エチニル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000585
窒素ガスの保護で、中間体56-3（500 mg，1.08 mmol）と（2S）t-ブチル-2-エチニルモルホリニル-4-イルギ酸エステル（344 mg，1.62 mmol）のトリエチルアミン（20 mL）溶液に、ヨウ化銅（I）（21 mg，0.11 mmol）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（38 mg，0.05 mmol）を加えた。反応混合物を90 ℃で12 h反応させた。減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56-4を得、黄褐色固体であった（570 mg，収率91.67%）。LC-MS: [M +H]+ = 567.1。
ステップ（4）（S）-4-（3-（（4-（t-ブトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-6-メチルフラン[2,3-b]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2024045225000586
カリウムtert-ブトキシド（310 mg，2.76 mmol）を中間体56-4（502 mg，0.92 mmol）のDMF（20 mL）溶液に加え、窒素ガスの保護で90 ℃で2時間攪拌した。反応が終わってから、室温まで回復し、ギ酸でpH=6になるように調整し、油ポンプで溶媒を回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体56-5を得、黄色固体であった（108 mg，収率39.13%）。LC-MS: [M +H]+ = 489.8。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[2,3-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000587
窒素ガスの保護で中間体56-5（180 mg，0.37 mmol）のDMF（5 mL）溶液にHATU（211.06
mg，0.56 mmol）とDIEA（143 mg，1.11 mmol）を加え、室温で10分間攪拌し、そしてメチルアミン塩酸塩（50 mg，0.74 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。水（20 mL）を加えてから、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56-6を得、黄色固体であった（90 mg，収率48. 65%）。LC-MS: [M +H]+ = 502.8。
ステップ（6）（S）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）フロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000588
室温で、HCl（g）/EA（3M，2 mL）を中間体56-6（100 mg，0.20 mmol）のEA（1 mL）溶液に加え、室温で2時間攪拌した。濃縮してから、中間体56-7の塩酸塩、粗製品（100 mg）を得、LC-MS: [M +H]+ = 401.9であった。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチルフラン[2,3-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000589
氷水浴で中間体56-7の塩酸塩（100 mg，0.20 mmol）とTEA（101 mg，1.0 mmol）のDCM（10 mL）溶液にクロロギ酸メチル（47.25 mg，0.50 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を滴下した。室温で2時間攪拌し、水（10 mL）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製した。凍結乾燥して化合物56を得、灰白色固体であった（45 mg，収率49.01%）。
LC-MS: [M +H]+= 460.8。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3. 85 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.97
(s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.65(s, 3H).
（実施例57）
Figure 2024045225000590
実施例39に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 459.4。
（実施例58）
Figure 2024045225000591
順次に中間体3-1（400 mg，0.96 mmol）、オルトぎ酸トリエチル（456 mg，3.07 mmol）、アジ化ナトリウム（78 mg，1.20 mmol）、酢酸（923 mg，15.37 mmol）を、反応まず室温で10 min攪拌し、そして70℃で三日間攪拌した。反応液をpHが9程度になるように調整し、酢酸エチルにより三回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、回転蒸発した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製してから270 mgの白色固体製品を得、製品をHPLCにより精製して化合物58を得、白色固体であり（109 mg，純度99%）、収率24%であった。
LCMS [M+H]+= 470。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 24.5, 7.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1. 6 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.61 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (dd
, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 2.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 1H),
2.51 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
（実施例59）
Figure 2024045225000592
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-アミノイミノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000593
窒素ガスの保護で化合物6（800 mg，1.88 mmol）、ナトリウムメトキシド（51 mg，0.94 mmol）をメタノール（8 mL）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液にNH4Cl固体（152 mg，2.80 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）でPH=8になるように調整し、半分の体積まで減圧濃縮して、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮して中間体59-1粗製品を得、茶色固体であった（760 mg ）。LC-MS [M+H]+:444。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-（4-（1-（エトキシカルボニル）シクロプロピル）-1H-イミダゾリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチル
Figure 2024045225000594
窒素ガスの保護で中間体59-1（800 mg，1.80 mmol）、1-（2-ブロモアセチル）シクロプロパン-1-カルボン酸エチル（329 mg，1.4 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解させ、炭酸水素カリウム（360 mg，3.6 mmol）を加え、70 ℃で一晩攪拌した。水（30 mL）を加えクエンチし、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して中間体59-3を得、茶色固体であった（600 mg，収率57%）。LC-MS [M +H]+:580。
ステップ（3）（S）-1-（2-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）-1H-イミダゾリル-4-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000595
中間体59-3（600 mg，1.1 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）と無水メタノール（2 mL）に溶解させ、0 ℃で、水酸化リチウム溶液（1.5 mL，3 M）を滴下し、室温まで回復して3 h攪拌した。希塩酸（1N）でpH=4になるように調整し、濃縮してから黄色固体で（450 mg）、粗製品を得た。50 mg取り、クロマトグラフィーにより精製して、化合物59を得、白色固体であった（4.6 mg）。
LC-MS [M +H]+: 552。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H)., 4.00
- 3.81 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m,, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.25 - 1. 19 (m, 2H).
（実施例60）
Figure 2024045225000596
ステップ（1） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1-（メトキシカルボニル）シクロプロパン-1-ホルムアミド）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000597
窒素ガスの保護で、1-（メトキシカルボニル）シクロプロパン-1-カルボン酸（104 mg，0.72 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（275 mg，0.72 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、室温で10分間反応させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（252 mg，1.95 mmol）と中間体3-1（200 mg，0.48 mmol）を加え、室温で一晩反応させ、水（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を得、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、中間体60-2を得、白色固体であった（100 mg，収率51.3%）。LC-MS: [M +H]+=543.7。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1-（メトキシカルボニル）シクロプロパン-1-ホルムアミド）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000598
中間体60-2（100 mg，0.18 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶解させ、水酸化リチウム溶液（0.18 mL，3 M）を滴下し、室温で1 h反応させ、反応が終わってから、溶液のpHが6になるまで、1 Mの希塩酸を滴下し、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を得、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物60を得、白色固体であった（65.9 mg，収率67.6%）。
LC-MS: [M +H]+= 529.6。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H)
, 3.25-3.24 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H).
（実施例61）
Figure 2024045225000599
ステップ（1）1-（2,4-ジメトキシベンジル）4-メチル2-メチレンコハク酸エステルの製造
Figure 2024045225000600
窒素ガスの保護で0℃で、イタコン酸モノメチル（3.00 g，21.10 mmol）、（2,4-ジメトキシ）ベンジルアルコール（3.90 g，23.21 mmol）とトリフェニルホスフィン（6.65 g，25.33 mmol）をTHF（50 mL）に溶解させ、DIAD（5.12 g，25.33 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下し、滴下が終わってから、ゆっくり室温まで回復させ、一晩攪拌し、水（60 mL）を加え、反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し（40 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体61-3を得、白色固体であった（4.5 g，収率72.2%）。MS [M +Na]+=316.8。
ステップ（2）2,4-ジメトキシベンジル 1-（2-メトキシ-2-カルボニルエチル）シクロプロパンカルボン酸エチルの製造
Figure 2024045225000601
0 ℃で、窒素ガスの保護で、水酸化カリウム（30 mL，40% aq）とエチルエーテル（20 mL）の混合溶液に1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン（4.0 g，13.6 mmol，水の含有量が50%）を加え、0℃で15 min攪拌して、静置し分層して上層の有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。0℃で、窒素ガスの保護で中間体61-3（600 mg，2.04 mmol）と酢酸パラジウム（92 mg，0.41 mmol）をエチルエーテル（15 mL）に溶解させ、そして上記新たに調製したジアゾメタンのエチルエーテル溶液を滴下した。終わってから、ゆっくり室温まで回復し、16 h攪拌した。無水メタノール（10 mL）を加え、反応をクエンチして、ろ液をろ過、収集し回転蒸発して、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して中間体61-4を得、無色油状物であった（520 mg，収率82.7%）。MS [M +Na]+=330.8.
ステップ（3）2-（1-（（（2,4-ジメトキシベンジル）オキソ）カルボニル）シクロプロピル）酢酸の製造
Figure 2024045225000602
0℃で、中間体61-4（500 mg，1.62 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）と水（10 mL）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（11.9 mL，11.9 mmol）を加えた。0℃で8 h攪拌した。室温まで回復し、希塩酸でpH=4になるように調整し、DCM（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品中間体61-5を得、黄色油状物であった（320 mg，収率73.2%）。MS [M -H]-=292.4。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（4-（2-（1-（（（2,4-ジメトキシベンジル）オキソ）カルボニル）シクロプロピル）アセチルアミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000603
窒素ガスの保護で室温で中間体61-5（300 mg，1.02 mmol）のDMF（5 mL）溶液にDIEA（527 mg，4.08 mmol）、HATU（466 mg，1.22 mmol）を加え、45℃で半時間攪拌してから、当該反応に中間体3-1（213 mg，0.51 mmol）を加え、45℃で18 h攪拌してから、室温まで回復し、水（10 mL）を加え、EA（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体61-6を得、黄色固体であった（160 mg，収率22.6%）。MS [M +H]+=692.7。
ステップ（5）（S）-1-（2-（（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）アミノ）-2-カルボニルエチル）シクロプロパンカルボン酸の製造
Figure 2024045225000604
室温で、中間体61-6（100 mg，0.14 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。室温で3 h攪拌してから濃縮し、高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して化合物61を得、白色固体であった（29 mg，収率36.9%）。MS [M +H]+=542.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.43 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 4.10 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.94 (s, 2H).
（実施例62）
Figure 2024045225000605
実施例44に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 464.2。
（実施例63）
Figure 2024045225000606
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-（マロン酸ジエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000607
中間体2-7（300 mg，0.62 mmol）、1,3-マロン酸ジエチル（200 mg，1.24 mmol）と臭化第一銅（180 mg，1.24 mmol）を1,4-ジオキサ（3 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、数回に分けて含有量が60%の水素化ナトリウム（55 mg，1.36 mmol）を加え、100 ℃で10時間反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、水（20 mL）を加えクエンチして、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体63-2を得、黄色油状物であった（230 mg，収率66%）。LC-MS: [M+H]+ = 560.2。
ステップ（2） （S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）酢酸
Figure 2024045225000608
中間体63-2（210 mg，0.38 mmol）を無水エタノール（1.5 mL）に溶解させ、3Mの水酸化ナトリウム溶液（45 mg，1.14 mmol）を加え、室温で1時間反応させ、反応が終わってから、1 Mの塩酸溶液を加え、PHが6になるように調整し、水（5 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体63-3を得、黄色油状物であった（140 mg，収率77%）。LC-MS: [M +H]+ = 460.2。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-（2-アミノ-2-カルボニルエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000609
窒素ガスの保護で、中間体63-3（70 mg，0.15 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（87 mg，0.23 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、室温で10分間反応させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（60 mg，0.46 mmol）と塩化アンモニウム（10 mg，0.19 mmol）を加え、室温で続けて2時間反応させ、反応が終わってから、水（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物63を得、白色固体であった（10.5 mg，収率15%）。
LC-MS: [M +H]+ = 459.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.60 (brs, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.67-7.62 (brs, 1H), 7.27-7.08 (m, 3H), 6.50 (brs, 1H), 4.08-3.78 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 3.00-2.92
(m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
（実施例64）
Figure 2024045225000610
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-（2-エトキシ-2-オキソエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000611
化合物63-3（459 mg，1 mmol）を10 ml無水エタノールに溶解させ、H2SO4（0.1 mmol）を加え、還流するまで加熱し、TLCにより反応プロセスをモニターし、反応が完成してから水を加えて希釈し、pHが中性になるように調整し、そして減圧濃縮して、水相をEAで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過また減圧濃縮して中間体64-1（0.36 g，収率74%）を得、LC-MS: [M +H]+ = 488.2であった。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-（2-（メチルアミノ）-2-オキソエチル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチル
Figure 2024045225000612
窒素ガスの保護で、中間体64-1（70 mg，0.15 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（87 mg，0.23 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、室温で10 min反応させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（60 mg，0.46 mmol）とメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（1 M）（0.1 mL，0.15 mmol）を加え、室温で続けて2 h反応させ、反応が終わってから、水（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物64を得、白色固体であった（17.2 mg，収率24%）。
LC-MS: [M+H]+= 473.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.59 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H),
7.55 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.10- 3.90 (m, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.46 -3.35 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
（実施例65）
Figure 2024045225000613
実施例63に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 485.2。
（実施例66）
Figure 2024045225000614
実施例63に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 499.3。
（実施例67）
Figure 2024045225000615
ステップ（1）1-（3,5-ジフルオロフェニル）シクロプロパン-1アミンの製造
Figure 2024045225000616
3,5-ジフルオロベンゾニトリル（10.0 g，71.89 mmol）とオルトチタン酸テトライソプロピル（27.0 g，95.00 mmol）をメチルt-ブチルエーテル（120 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で-20℃でエチルマグネシウムブロミド（3M をエチルエーテルに溶解し、55 mL，165.35 mmol）を加え、当該温度で30分間反応させ、三フッ化ホウ素エーテラート（濃度46.5%、44 g，143.78 mmol）を加え、室温で3時間反応させ、3 Mの水酸化ナトリウム溶液（72 mL，215.67 mmol）を加え、ろ過し、ろ液を水（100 mL）に加え、ジクロロメタンで抽出し（150 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（100 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体67-2を得、黄色油状物であり（2 g，収率16. 6%）、MS [M +H]+=170.0であった。
ステップ（2）（1-（3,5-ジフルオロフェニル）シクロプロピル）tert-ブチルカルバメートの製造
Figure 2024045225000617
中間体67-2（2.0 g，11.83 mmol）を無水ジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で二炭酸ジt-ブチル（3.9 g，17.75 mmol）とトリエチルアミン（2.4 g，23.67 mmol）を加え、室温で一晩置いた。水（50 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL）、飽和食塩水で有機相（50 mL×2）を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体67-3を得、白色固体であった（640 mg，収率18.08%）。MS [M +H]+=269.9。
ステップ（3）（1-（3,5-ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（メチル）tert-ブチルカルバメートの製造
Figure 2024045225000618
窒素ガスの保護で中間体67-3（620 mg，2.30 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（含有量60%、138 mg，3.45 mmol）を加え、室温で30分間反応させ、ヨードメタン（720 mg，5.07 mmol）を加えてから、40℃で1時間反応させた。氷水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（20 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体67-4を得、白色固体であった（260 mg，収率40%）。MS [M +H]+=283.9。
ステップ（4）（1-（3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）シクロプロピル）（メチル）アミノギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000619
窒素ガスの保護で中間体67-4（260 mg，0.92 mmol）を無水テトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド（2 Mをテトラヒドロフランに溶解させ、0.6 mL，1.10 mmol）を滴下してから、-78℃で1時間反応させ、無水N,N-ジメチルホルムアミド（67 mg，0.92 mmol）を加え、続けて30分間反応させ、反応が完成してから飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチして、水で希釈し（20 mL）酢酸エチルで抽出し（20 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体67-5を得、白色固体であった（250 mg，収率85%）。MS [M +H]+=311. 9。
ステップ（5）（S）-2-エチニルモルホリニルの製造
Figure 2024045225000620
中間体1-4（200 mg，0.95 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0℃で塩酸エタノール溶液（33%、0.5 mL）を加え、室温で1時間反応させ、反応が完成してから、回転蒸発して、中間体67-6を得、230 mg粗製品であり、黄色油状であり、MS [M +H]+=120.0であった。
ステップ（6）（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000621
中間体67-6（230 mgの粗製品、0.95 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.1 g，8.51 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、氷水浴し、ゆっくりクロロギ酸メチル（180 mg，1.90 mmol）を滴下し、滴下が完成してから、0℃で1時間反応させ、反応が終わってから、水（15 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、中間体67-7粗製品を得、黄色油状（160 mg）であった。MS [M +H]+=169.7。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（4-（1-（（t-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000622
窒素ガスの保護で、中間体67-5（250 mg，0.80 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（87 mg，0.80 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸メチル（136 mg，0.80 mmol）、塩化第一銅（24 mg，0.24 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（87 mg，0.24 mmol）をトルエン溶液（3 mL）に溶解させ、85℃で10分間反応してから、N,N-ジメチルアセトアミド（0.1 mL）を加え、85℃で5時間反応させ、室温で一晩反応させた。ろ過し、ろ液に水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体67-8を得、黄色油状物であった（150 mg，収率32.6%）。MS [M +H]+=570.8。
ステップ（8）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）シクロプロピル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000623
中間体67-8（150 mg，0.26 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0℃で塩酸エタノール溶液（33%、0.5 mL）を加え、室温で1時間反応させ、反応が完成してから回転蒸発して、ジクロロメタンで希釈する（30 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶（10 mL）を加え、 5分間攪拌してから抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物67を得、白色固体であった（55.4 mg，収率43.5%）。MS [M +H]+=470.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.93(m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H),
3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.23(m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.61 - 1.54(m, 2H),1.52 - 1.46 (m, 2H).
（実施例68）
Figure 2024045225000624
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000625
（R）-2-（（2-（4-（1,3-ジオキサン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチル（2.0 g，4.0 mmol）をアセトン（15 mL）に溶解させ、0 ℃まで降温し、希塩酸（1N，5 mL）を滴下し、そして室温まで昇温し、続けて4 h攪拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（8 mL）を加え、PH=8になるように調整し、0 ℃でクロロギ酸メチル（0.45 g，4.8 mmol）を滴下し、0℃で続けて1時間攪拌した。水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（60 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（100 mL×2）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体68-1を得、黄色固体であった（770 mg，収率46%）。LC-MS [M +H] + = 430。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000626
窒素ガスの保護で中間体68-1（100 mg，0.23 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（16 mg，0.11 mmol）を加えてから、トリフルオロメチルトリメチルシラン（50 mg，0.30 mmol）を滴下し、室温で4 h攪拌し、そしてHCl（2 mL， 2 N）を加え、室温で一晩攪拌した。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（15 mL×3）で
抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体68-2を得、黄色固体であった（80 mg，収率69%）。LC-MS: [M+H]+=500。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2,2,2-トリフルオロ-1-（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000627
窒素ガスの保護で中間体68-2（80 mg，0.16 mmol）と2,6-ジメチルピリジン（34 mg，0.32 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、0 ℃まで降温し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（81 mg，0.29 mmol）を滴下してから続けて1 h攪拌した。反応液を濃縮して中間体68-3を得、茶色固体であり（100 mg）、粗製品を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+= 632。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2,2,2-トリフルオロ-1-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000628
中間体68-3（100 mg，0.16 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（62 mg，0.48 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解させ、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（1 mL，2 N）を加え、窒素ガスの保護で室温で2 h攪拌した。水（20 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、分取クロマトグラフィーにより精製して化合物68を得、白色固体であり（18.3 mg，収率22%）、トリフルオロ酢酸塩であった。LC-MS: [M +H]+= 513。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4. 14 - 3.77 (m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.12 -
3.11 (m, 2H), 2.01 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 6H).
（実施例69）
Figure 2024045225000629
ステップ（1）（2S）-2-（（2-（4-（3-（（t-ブチルチオニル<スルフィニル>）アミノ）オキセタン-3-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000630
窒素ガスの保護で、中間体2-7（300 mg，0.63 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させ、ドライアイスアセトン浴を用いて、-78℃でn-ブチルリチウム（0.32 mL，0.76
mmol）を滴下し、滴下が終わってから、15分間反応させ、そして2-メチル-N-（オキセタン-3-イリデン）プロパン-2-スルフェンアミド（121 mg，0.69 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を滴下し、-78℃で続けて3 h反応させてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）でクエンチし、水（20 mL）で希釈した。酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体69-2を得、茶色固体であった（60 mg，純度70%、収率12%）。ESI-MS [M +H]+ :576.7。
ステップ（2） （2S）-2-（（2-（4-（3-（（t-ブチルチオニル<スルフィニル>）（メチル）アミノ）オキセタン-3-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000631
窒素ガスの保護で、中間体69-2（60 mg，0.10 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解させ、氷水浴し、水素化ナトリウム（10 mg，0.25 mmol）を加えてから、0.5 h攪拌してからヨードメタン（21 mg，0.15 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5
mL）溶液を滴下して、0℃で3 h反応させ、反応液を氷水（15 mL）に入れて、酢酸エチル（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL×3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体69-3を得、茶色固体であった（50 mg，純度70%、収率57%）。ESI-MS [M +H]+ ：590.8。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（メチルアミノ）オキセタン-3-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000632
中間体69-3（50 mg，0.085 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解させ、0℃で塩化水素/エタノール溶液（0.1 mL，0.40 mmol）を滴下し、15分間攪拌して、氷水（10 mL）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=8になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して最終的に製品化合物69を得、白色固体であった（6.4 mg，収率15.6%）。ESI-MS [M +H]+：486.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), δ7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98 -3.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
（実施例70）
Figure 2024045225000633
実施例63に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 473.3。
（実施例71）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（オキセタン-3-イルアミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000634
中間体2-7（40 mg，0.08 mmol）、3-オキセタンアミン（7 mg，0.096 mmol）、炭酸セシウム（78 mg，0.24 mmol）、 トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（7 mg，0.008 mmol）と1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィノ（10 mg，0.016 mmol）を無水トルエン（5 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で80℃で16時間反応させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品を得、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物71を得、白色固体であった（25 mg，収率62.5%）。MS [M +H]+=473.1。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.88
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 6.1, 2.1 Hz, 2H), 373 - 3.64 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2. 36 (s, 3H).
（実施例72）
Figure 2024045225000635
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 517.1。
（実施例73）
Figure 2024045225000636
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 501.2。
（実施例74）
Figure 2024045225000637
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 483.3。
（実施例75） 2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000638
窒素ガスの保護で中間体2-7（50 mg，0.10 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解させ、オキソラン-3-アミン（11 mg，0.12 mmol）、炭酸セシウム（98 mg，0.30 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（9 mg，0.01 mmol）、（+/-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル基（13 mg，0.02 mmol）を加え、80 ℃で一晩攪拌した。ろ過濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物75を得、白色固体であった（14.7 mg，収率30.0%）。LC-MS: [M +H]+ =487.1。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (d, J =
6.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.9 Hz, 2H). 4.19 - 4.08 (m, 1H), 4.99 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H).
（実施例76）
（S）- 2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000639
窒素ガスの保護で中間体2-7（80 mg，0.17 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解させ、順次にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（21 mg，0.20 mmol）、炭酸セシウム（166 mg，0.51 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（16 mg，0.017 mmol）と（+/-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル基（21 mg，0.034 mmol）を加え、80℃で一晩攪拌した。ろ過濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し化合物76を得、白色固体であった（51.9 mg，収率58.8%）。LC-MS: [M +H]+ = 501.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.80 (d, J =
6.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 1H), 6.38 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.62 - 2.50 m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.94
- 1.86 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H).
（実施例77）
Figure 2024045225000640
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 502.2。
（実施例78）
Figure 2024045225000641
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 485.2。
（実施例79）
（2S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（（3-カルボニルシクロペンチル）アミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000642
窒素ガスの保護で中間体3-1（60.0 mg，0.14 mmol）をシクロペンタジエノン（3 mL）に溶解させ、無水塩化アルミニウム（117.5 mg，1.15 mmol）を加え、室温で18 h反応させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して化合物79を得、白色固体であった（29.7 mg，収率42%）。LC-MS: [M +H]+ = 499.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (brs, 1H), 7.46 (brs, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.27 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 18.2, 6.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H).
（実施例80）
Figure 2024045225000643
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000644
窒素ガスの保護で中間体2-7（200 mg，0.42 mmol）を無水トルエン（3 mL）に溶解させ、4-アミノシクロヘキサノール（58 mg，0.50 mmol）、炭酸セシウム（407 mg，1.25 mmol）、1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィノ（52 mg，0.084 mmol）とトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（40 mg，0.043 mmol）を加え、80℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液を水（20 mL）に加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体80-2を得、黄色油状であった（150 mg，収率70%）。LC-MS: [M +H]+ = 514.8。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（（4-カルボニルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000645
窒素ガスの保護で中間体80-2（150 mg，0.29 mmol）を無水ジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、Dess-Martin酸化剤（185 mg，0.44 mmol）を加え、室温で1 h反応させ、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、精製して化合物80を得、白色固体であった（20.2 mg，収率20.3%）。LC-MS: [M +H]+ = 512.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 7.65 -7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.36
(m, 1H), 6.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.99
- 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 -2.55 (m, 1H), 2.48 -2. 44 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.49 (m, 4H).
（実施例81）
（（2S）-2-（（2-（4-（（1,1-ジヒドロキシテトラヒドロチエニル-3-イル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000646
窒素ガスの保護で中間体2-7（80 mg，0.16 mmol）、3-アミノテトラヒドロチエニル 1, 1-二酸化スルホン塩酸塩（43 mg，0.24 mmol）、炭酸セシウム（217 mg，0.64 mmol）、1
,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィノ（21 mg，0.03 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（15 mg，0.02 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解させ、80℃まで加熱し、一晩置いた。室温まで回復し、水（20 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（15 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、化合物81を得、黄色固体であった（32.4 mg，収率36%）、LC-MS: [M +H]+ =535.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3. 25 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.03- 2.86 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H),
2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H).
（実施例82）
Figure 2024045225000647
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 571.2。
（実施例83）
Figure 2024045225000648
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 541.3。
（実施例84）
Figure 2024045225000649
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 521.2。
（実施例85）
Figure 2024045225000650
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000651
中間体3-1（80 mg，0.19 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（74 mg，0.57 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、4-（塩化アシル）安息香酸メチル（7 5 mg，0.38 mmol）のジクロロメタン溶液（0.2 mL）を滴下した。室温で12 h攪拌してから、ジクロロメタン（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体85-2を得、白色固体であった（100 mg，収率49%）。MS [M +H]+=579.2。
ステップ（2）（S）-4-（（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）アミノホルミル）安息香酸の製造
Figure 2024045225000652
中間体85-2（50 mg，0.09 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）と水（1 mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（22 mg，0.55 mmol）を加え、室温で1 h攪拌した。反応が完成してから希塩酸（1N）でpH値4～5になるように調整した。回転蒸発して、粗製品を得、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して化合物85を得、白色固体であった（35
mg，収率59%）。MS [M +H]+=565.2。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.52- 3.46 (m, 1H), 3.30 -
3.22 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 7.74 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2. 39 (s, 3H).
（実施例86）
Figure 2024045225000653
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 522.2。
（実施例87）
Figure 2024045225000654
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 471.2。
（実施例88）
Figure 2024045225000655
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 513.3。
（実施例89）
（S）-2-（（2-（4-（1-シアノシクロプロパン-1-カルボキサミド<オキサミド>）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000656
窒素ガスの保護で、1-シアノシクロプロパン-1-カルボン酸（52 mg，0.47 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（180 mg，0.47 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、室温で10分間反応させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（162 mg，1.25 mmol）と中間体3-1（130 mg，0.31 mmol）を加え、室温で一晩反応させ、水（20 mL）を加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品を得、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物89を得、白色固体であった（35.8 mg，収率23%）。
LC-MS: [M +H]+=510.6. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ：δ 8.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7. 69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (d,
J = 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 280 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.70
(m, 2H).
（実施例90）
Figure 2024045225000657
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 517.2。
（実施例91）
Figure 2024045225000658
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 545.4。
（実施例92）
Figure 2024045225000659
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 531.2。
（実施例93）
Figure 2024045225000660
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 531.4。
（実施例94）
Figure 2024045225000661
ステップ（1）（R）-2-（アジドメチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000662
（R）-2-（ブロモメチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（1.0 g，3.58 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解させ、アジ化ナトリウム（700 mg， 10.75 mmol）を加え、90℃で8時間反応させた。室温まで冷却させ、水（40 mL）でクエン
チし、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体94-2を得、白色固体であった（738 mg，収率92%）。LC-MS: [M+H]+ = 243.2.
ステップ（2）（S）- 2-（アミノメチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000663
中間体94-2（738 mg，3.05 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解させ、湿式パラジウム炭素触媒（200 mg，10% w/w）を加え、水素ガスを通し、室温で2.5 h反応させ、ろ過、濃縮して中間体94-3を得、淡黄色油状物であった（580 mg，収率82%）。LC-MS: [M +H]+ = 217.2。
ステップ（3） （S）-2-（（（5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）アミノ）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000664
中間体94-3（580 mg，2.68 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解させ、2-クロロ-5-メチル-3-ニトロピリジン（509 mg，2.95 mmol）とトリエチルアミン（895 mg，8.84 mmol）を加え、24時間還流するように加熱し、回転蒸発し濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA = 4/1）、中間体94-5を得、黄色固体であった（710 mg，収率75%）。LC-MS: [M +H]+ = 353.1。
ステップ（4） （S）-2-（（（3-アミノ-5-メチルピリジン-2-イル）アミノ）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000665
中間体94-5（326 mg，0.96 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解させ、湿式パラジウム炭素触媒（50 mg，10% w/w）を加え、水素ガスを通し、室温で2.5 h攪拌し、ろ過濃縮し中間体94-6を得、黄色固体であった（266 mg，収率81%）。LC-MS: [M +H]+ = 323.2。
ステップ（5）（S） 2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000666
中間体94-6（266 mg，0.82 mmol）、亜硫酸水素ナトリウム（512 mg，4.92 mmol）、3, 5-ジフルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド（213 mg，1.07 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解させ、100℃まで加熱し、15 h反応させた。反応が完成してから、水（30 mL）で反応をクエンチして、ジクロロメタンで抽出し（20 ml x3）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して（EA）、中間体94-8を得、黄色固体であった（210 mg，収率46%）。LC-MS: [M+H]+ = 502.1。
ステップ（6） （R）-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-（6-メチル-3-（モルホリニル-2-イル-メチル）-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル）ベンズアミドの製造
Figure 2024045225000667
中間体94-8（210 mg，0.52 mmol）を酢酸エチル（4 mL）に溶解させ、塩化水素酢酸エチル溶液（1 mL，4 N）を滴下し、室温で2.5 h攪拌し、濃縮してから中間体94-9塩酸塩を得、黄色固体であり（222 mg）、粗製品を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+= 402.1。
ステップ（7）（S）- 2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルアミノホルミル）フェニル）-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000668
中間体94-9（222 mg，0.52 mmol）を無水ジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（157 mg，1.56 mmol）を加え、窒素ガスの保護で、0℃まで降温し、クロロギ酸メチル（59 mg，0.62 mmol）を滴下し、3 h反応させてから、ジクロロメタンで希釈し（20 mL）、水（20 mL）で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出し（15 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物94を得、白色固体であった（64 mg，収率27%）。LC-MS: [M +H]+ = 460.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (brs, 2H), 7.02 (brs, 1H), 4.50 -4.41 (m, 1H), 4.25- 4.15 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.85- 3.65 (m, 5H), 3.65-3.55 (m，1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56 -2.46(m, 1H).
（実施例95）
Figure 2024045225000669
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 543.3。
（実施例96）
Figure 2024045225000670
実施例25に記載の製造方法で製造した。LC-MS: [M +H]+ = 524.3。
（実施例97）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メトキシカルボニル）シクロプロパン-1-ホルムアミド及）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000671
窒素ガスの保護で、中間体97-1（31 mg，0.22 mmol）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（82 mg，0.22 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）に溶解させ、室温で10分間反応させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（75 mg，0.58 mmol）と中間体3-1（60 mg，0.14 mmol）を加え、室温で一晩反応させ、水（20 mL）を加え、反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物97を得、黄色固体であった（11.7 mg，収率15%）。LC-MS: [M +H]+
= 543.7。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J =
10.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.82(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3. 28 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.71
- 1.64 (m, 4H).
（実施例98）
Figure 2024045225000672
実施例5に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 484.2。
（実施例99）
Figure 2024045225000673
実施例5に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 485.3。
実施例100
Figure 2024045225000674
実施例5に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 483.4。
（実施例101）
Figure 2024045225000675
実施例5に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 485.2。
（実施例102）
Figure 2024045225000676
実施例4に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 518.2。
（実施例103）
Figure 2024045225000677
実施例15に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 472.5。
（実施例104）
Figure 2024045225000678
化合物6（540 mg，1.27 mmol）をDMF（15 mL）に溶解させ、マグネチックスターラーに入れ、NaN3（247.7 mg，3.81 mmol）とNH4Cl（271 mg，5.08 mmol）を加え、ゆっくり100℃まで昇温してから、一晩反応させた。LCMSにより原料が完全に反応だとモニターした。水を入れて溶解させてから、EAにより抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を回転蒸発して粗製品200 mgを得た。粗製品をprep-HPLCにより分離し、凍結乾燥して化合物104を得、灰白色固体であった（54.1 mg，純度95.03%）。
LCMS[M+H]+ = 470.10。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.36(dd, J = 1.2 Hz,7.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.92 (br, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。
（実施例105）
Figure 2024045225000679
実施例7に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 547.2。
（実施例106）
Figure 2024045225000680
実施例38に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 497.4。
（実施例107）
（S）-1-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）-1H-イミダゾリル-4-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000681
化合物51（30 mg，0.06 mmol）と水酸化ナトリウム（7 mg，0.30 mmol）をメタノール（2 mL）と水（1 mL）に溶解させ、室温で1時間攪拌した。希塩酸（1N）でpHが4～5になるように調整した。反応液を直接に回転蒸発して、粗製品を得、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して化合物107を得、白色固体であった（10 mg，収率33%）。MS [M +H]+=512.1。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 6.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.56 (s,
3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.75
(m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
（実施例108）
Figure 2024045225000682
実施例50に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M +H]+ = 526.2。
（実施例109）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-トリフルオロメチル-1Hイミダゾリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000683
中間体17-2（130 mg，0.25 mmol）、4-（トリフルオロメチル）-1H-イミダゾリル（40 mg，0.3 mmol）、酢酸銅（67 mg，0.37 mmol）、ピリジン（39 mg，0.5 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解させ、60℃まで加熱して、一晩反応させ、室温まで降温し、水（10 mL）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製し、化合物109を得、白色固体であった（13 mg，収率9%）。
LC-MS: [M+H]+= 536.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7. 99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7
.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m,1H), 3.09 - 2.95 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m,1H), 2.49 (s, 3H).
（実施例110）
（S）-2-（（2-（4-（4-アミノホルミル-1H-イミダゾリル-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000684
化合物107（30 mg，0.06 mmol）、HATU（34 mg，0.09 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（23 mg，0.18 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、室温で5 min攪拌してから、無水塩化アンモニウム（10 mg，0.18 mmol）を加え、室温で1 h攪拌した。飽和食塩水（15 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物110を得、白色固体であった（28 mg，収率83%）。LC-MS: [M+H]+ = 511.1。
1H NMR (400 MHz, MEOD) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.41 -
3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2. 48 (s, 3H).
（実施例111）
Figure 2024045225000685
化合物5の製造方法を参照して製造した。MS [M +H]+= 483.3。
（実施例112）
Figure 2024045225000686
化合物5の製造方法を参照して製造した。MS [M +H]+= 498.2。
（実施例113）
Figure 2024045225000687
化合物5の製造方法を参照して製造した。MS [M +H]+ = 552.2。
（実施例114）
（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a] ピリジン-2-イル）フェニル） オキサゾール-4-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000688
ステップ（1）（R）-2-（（2-（4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000689
4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（600 mg，2.8 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（302.8 mg，2.8 mmol）、（S）--2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（595 mg，2.8 mmol）、塩化第一銅（84 mg，0.84 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（304 mg，0.84 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解させた。85℃で30分間攪拌して、N,N-ジメチルアセトアミド（0.1 mL）を滴下し、85℃で一晩攪拌した。減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体114-2を得、黄色固体であった（1.2 g，収率55.36%）。MS [M +H]+ =516. 2。
ステップ（2）（S）- 2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000690
室温で中間体114-2（1.2 g，2.33 mmol）をアセトン（10 mL）に溶解させ、希塩酸（10
mL，1 N）を加え、一晩攪拌し、反応が完成してから、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、pHが8-9になるように調整し、BOC-酸無水物（766 mg，3.5 mmoL）を加え、室温で5 h攪拌した。酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体114-3を得、黄色固体であった（563 mg，収率51.3%）。MS [M +H]+ =471.2。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）オキサゾール-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000691
窒素ガスの保護で中間体114-3（495 mg，1.05 mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（4 mL）に溶解させ、メチル （2S）-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸塩酸（163 mg，1.05 mmol）、炭酸カリウム（290 mg，2.10 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を0 ℃まで冷却させ、ブロモトリクロロメタン（625 mg，3.15 mmol）と 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（480 mg，3.15 mmol）を加え、0 ℃で続けて2 h攪拌してから、室温で24時間攪拌した。水（20 mL）を加えてクエンチして、エチルエーテル（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体114-4を得、黄色固体であった（231 mg，収率37.2%）。MS [M +H]+ =569.2。
ステップ（4）（S）-2-（3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）オキサゾール-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000692
中間体114-4（231，0.41 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で2 h攪拌し、減圧し回転蒸発して、ジクロロメタン（30 mL）で希釈し、攪拌しながらゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を加え、分層し、水相をジクロロメタンで抽出し（20 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過そして濃縮し、中間体114-5を得、茶色固体であった（195 mg，収率97.6%）。MS [M +H]+=469.1。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）オキサゾール-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000693
窒素ガスの保護で0℃で、中間体114-5（150 mg，0.30 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（160 mg，1.20 mmol）をDCM（10 mL）に溶解させ、10 分間攪拌して、クロロギ酸メチル（34 mg，0.36 mmol）を滴下し、滴下が終わってから、2時間反応させ、回転蒸発して、粗製品をシリカゲルプレートにより精製した。中間体114-6を得、白色固体であった（110 mg，収率66.7%）。MS [M +H]+=527.1。
ステップ（6）2-[3,5-ジフルオロ-4-（3-{[（2S）-4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）モルホリニル-2-イル]メチル}-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000694
中間体114-6（80 mg，0.15 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（1.5 mL，1 N）を加えた。室温で2時間反応させ、希塩酸でpH=5になるように調整し、濃縮してから高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物114を得、白色固体であった（33 mg，収率40%）。LC-MS [M +H]+ =513.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.24 (brs,1H), 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.73
(m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
（実施例115）
Figure 2024045225000695
実施例114に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 493.2。
（実施例116）
Figure 2024045225000696
実施例114に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 493.2。
（実施例117）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-1H-イミダゾリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000697
化合物51（30 mg，0.06 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で氷水浴し、メチルマグネシウムブロミドのn-ヘキサン溶液（3 M，0.06 mL，0.18 mmol）を滴下し、滴下が終わってから室温で1時間攪拌した。反応液を飽和の塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応液を直接に回転蒸発して、粗製品を得、高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物117を得、白色固体であった（5 mg，収率17%）。MS [M +H]+=526.1。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (dd, J
= 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.60 -
2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
（実施例118）
Figure 2024045225000698
実施例114に記載の製造方法を参照して製造した。MS [M +H]+ = 525.2。
（実施例119）
Figure 2024045225000699
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-（2-ヒドロキシプロピル-2-イル）イミダゾリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
中間体114-6（150 mg，0.29 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解させ、温度を-20℃に制御し、メチルマグネシウムクロリド（0.3 mL，3.0 M）を滴下した。この温度で4時間攪拌して、少量の水でクエンチした。濃縮してから分離し化合物119を得、白色固体であった（10.8 mg，収率7.1%）。LC-MS [M +H]+: 527.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
（実施例120）
Figure 2024045225000700
実施例10に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 494.3。
（実施例121）
Figure 2024045225000701
実施例10に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 492.4。
（実施例122）
Figure 2024045225000702
実施例10に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 473.5。
（実施例123）
Figure 2024045225000703
実施例10に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 487.1。
（実施例124）
Figure 2024045225000704
中間体17-2（190 mg,0.36 mmol）、1H-ピラゾール-3-フォルモニトリル（40 mg，0.43 mmol）、無水酢酸銅（98 mg，0.54 mmol）とピリジン（57 mg，0.72 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解させ、60℃まで昇温し、一晩反応させた。そして室温まで降温し、水で希釈し（20 mL）、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物124（70 mg、白色固体）と化合物124-2（5 mg、白色固体）を得、収率42%であった。LC-MS: [M+H]+ = 493.3。
化合物124：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05-3.76 (m, 3H), 3.71（s, 3H）3.66-3.58 (m, 1H), 3.46-
3.36 (m, 1H), 3.10-2.83 (m, 3H), 2.70-2.62 (m,1H), 2.51 (s, 3H).
化合物124-2：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (brs,1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7. 50 (m, 3H), 7.14 (s,1H), 6.83 (brs,1H), 4.08-3.75 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.
58 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 3H), 2.72-2.62 (m,1H), 2.49 (s, 3H).
（実施例125）
Figure 2024045225000705
ステップ（1）（S）-3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000706
化合物124（40 mg，0.08 mmol）をエタノール（2 mL）と水（1 mL）に溶解させ、水酸化カリウム（13 mg，0.24 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で100 ℃で反12 h反応させ、室温まで降温し、濃縮してから、中間体125-1（40 mg粗製品）を得、直接に次のステップに利用した。LC-MS: [M+H]+= 454.2。
ステップ（2） （S）-1-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000707
中間体125-1（40 mg，0.08 mmol）粗製品をテトラヒドロフラン/水（2 ml，1/1）に溶解させ、氷水浴し、クロロギ酸メチル（10 mg，0.108 mmol）を滴下し、この温度で1 h反応させ、希塩酸でPH=4になるように調整し、濃縮し、残りの水相を凍結乾燥した。粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物125（7.6 mg，18%）を得、LC-MS: [M+H]+ = 512.3であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.35
(m,1H), 3.05 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m,1H), 2.49 (s, 3H).
（実施例126）
Figure 2024045225000708
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000709
窒素ガスの保護で（S）-2-（（7-メチル-2-（2,4,6-トリフルオロフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル（700 mg，1.67 mmol）、3-ピラゾールカルボン酸メチル（210 mg，1.67 mmol）と無水炭酸カリウム（692 mg，5.00 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解させ、130℃で4 h攪拌した。反応液が冷却してから、氷水（15 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体126-2を得、黄色固体であった（300 mg，純度80%、収率27%）。MS [M +H]+=526.2。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（3-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000710
窒素ガスの保護で中間体126-2（150 mg，0.28 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させ、氷水浴し、0℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド溶液（3M，0.3 mL，0.9 mmol）を滴下し、滴下の温度を0 ℃に維持し、1 h攪拌した。飽和の塩化アンモニウム溶液（10 mL）で0℃で反応をクエンチして酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、精製して、化合物126を得、白色固体であった（30 mg，収率17%）。MS [M +H]+=525.8。
1H NMR (400 MHz, MEOD): δ 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.35
(m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
（実施例127）
Figure 2024045225000711
ステップ（1）2,6-ジフルオロ-4-（4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル）ベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000712
窒素ガスの保護で2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド（2.0 g，12.5 mmol）4-ニトロ-1H-ピラゾール（1.4 g，12.5 mmol）とトリエチルアミン（3.8 g，37.5 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に溶解させ、3時間加熱・還流した。室温まで回復し、水（50 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してから粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製して、中間体127-3を得、黄色固体であった（450 mg，収率14%）。LC-MS [M+H]+ =254。
ステップ（2）（S）- -2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000713
窒素ガスの保護で中間体127-3（450 mg,1.78 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（192 mg,1.78 mmol）、（S）- -2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（375 mg，1.78 mmol）、塩化第一銅（53 mg，0.53 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（193 mg，0.53 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解させ、85℃まで加熱してから、20 min攪拌して、N,N-ジメチルアセトアミド（0.15 mL）を加え、85℃で続けて5 h反応させてから、室温まで降温し一晩反応させた。水（30 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（15 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製して、中間体127-4を得、茶色油状液体であった（260 mg，収率26%）。LC-MS [M +H]+ = 555.2。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000714
中間体127-4（260 mg，0.5 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、氷水浴により0℃まで降温し、33%の塩化水素-エタノール溶液（1 mL）を滴下し、室温で1 h攪拌し、反応液を直接に回転蒸発して、中間体127-5を得、粗製品（280 mg）を直接に次の反応に利用した。LC-MS [M +H]+ = 455.2。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000715
窒素ガスの保護で中間体127-5（200 mg，0.44 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（284 mg，2.20 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、氷水浴し、0℃でクロロギ酸メチル（50 mg，0.52 mmol）を滴下し、滴下が終わってから続けて1 h反応させた。水（20 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（15 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体127-6を得、茶色固体であった（110 mg，収率48%）。LC-MS [M +H]+ = 513.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m,3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.47
(s, 3H).
ステップ（5）（S）-2-（（2-（4-（4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000716
窒素ガスの保護で中間体127-6（80 mg，0.15 mmol）と飽和塩化アンモニウム（0.5 mL）をエタノール（2 mL）に溶解させ、80℃まで加熱して、鉄粉末（44 mg，0.75 mmol）を加え、15分間攪拌してから、室温まで冷却し、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、精製して、化合物127を得、白色固体であった（9 mg，収率は12%）。LC-MS [M +H]+ = 483.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.75
(m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
（実施例128）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000717
ステップ（1）4-（4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000718
2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド（2.0 g，12.49 mmol）を無水アセトニトリル（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、4-ブロモピラゾール（1.8 g，12.49 mmol）とトリエチルアミン（3.8 g，37.47 mmol）を加え、80 ℃で1時間反応させ、室温まで回復し、水（60 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（80 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体128-3を得、白色固体であった（800 mg，収率22.2%）。MS [M +H]+ = 287.7。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-（4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000719
窒素ガスの保護で、中間体128-3（600 mg，2.09 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（226 mg，2.09 mmol）、（S）- -2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（442 mg，2.09 mmol）、塩化第一銅（62 mg，0.63 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（227 mg，0.63 mmol）をトルエン溶液（6 mL）に溶解させ、85 ℃で10分間反応してから、N,N-ジメチルアセトアミド（0.2 mL）を加え、85℃で5時間反応させてから、室温で一晩置いてから反応が終わってから、ろ過し、ろ液を水（30 mL）に加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（40 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体128-4を得、黄色油状であった（200 mg，収率17%）。MS [M +H]+ = 588.8。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-（4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000720
中間体128-4（200 mg，0.34 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、33%の塩酸エタノール溶液（0.5 mL）を滴下し、滴下の温度を0 ℃に維持した；滴下が終わってから、室温で2時間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して溶液のPHが8になるように調整し、滴下の温度を0℃に制御し、そして水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、中間体128-5粗製品を得、黄色油状であった（180 mg）。MS [M +H]+ = 488.7。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-（4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000721
中間体128-5（180 mg，0.34 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（143 mg，1.11
mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、クロロギ酸メチル（42 mg，0.44 mmol）を滴下し、滴下の温度を0℃に制御し、滴下が終わってから、0℃で1時間反応させ、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過・濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、中間体128-6を得、黄色固体であった（150 mg，収率81%）。MS [M +H]+ = 546.7。
6ステップ（5） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000722
窒素ガスの保護で、中間体128-6（150 mg，0.27 mmol）を無水1,4-ジオキサ（2 mL）に溶解させ、4,4,4',4',5,5,5',5'-八メチル-2,2'-ビ（1,3,2-ジオキサボロラン）（87 mg，0.34 mmol）、酢酸カリウム（54 mg，0.55 mmol）と[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（10 mg，0.014 mmol）を加え、90 ℃で2時間反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し回転蒸発して、中間体128-7粗製品を得、黄色油状（180 mg）であり、MS [M +H]+ = 593.7であった。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000723
中間体128-7（180 mg，0.27 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解させ、過酸化水素水（0.5 mL）を滴下し、室温で1時間反応させ、反応が終わってから、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（2 mL）を滴下し、クエンチし、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過・濃縮し、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物128を得、白色固体であった（22.9 mg，収率17.3%）。MS [M +H]+ = 483.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03 -
4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3. 26 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (s, 3H).
実施例129
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000724
窒素ガスの保護で化合物128（45 mg，0.09 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解させ、順次に炭酸セシウム（36 mg，0.11 mmol）とヨードメタン（20 mg，0.14 mmol）を加え、室温で1 h反応させ、反応が終わってから、水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物129を得、白色固体であった（5.3 mg，収率11.4%）。MS [M +H]+ =497.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.11(m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
実施例130
Figure 2024045225000725
ステップ（1）2-（1H-ピラゾール-3-イル）アセトヒドラジドの製造
Figure 2024045225000726
5-ニトロピリジン-2-フェノール（10.0 g，71.38 mmol）をヒドラジン一水和物（50 mL）に溶解させ、100℃で反応し3 h攪拌して、反応が終わってから、回転蒸発して中間体130-2粗製品を得、赤色油状（10.0 g）であった。LC-MS[M+H] =140.7。
ステップ（2）2-（1H-ピラゾール-3-イル）酢酸の製造
Figure 2024045225000727
窒素ガスの保護で、中間体130-2（10 g）を濃塩酸（100 mL）に加え、100℃に昇温してから3 h攪拌した。反応が完成してから回転蒸発して、中間体130-3粗製品を得、無色透明油状（10 g）であり、MS [M +H]+ =127.0であった。
ステップ（3）エチル2-（1H-ピラゾール-3-イル）アセテートの製造
Figure 2024045225000728
中間体130-3粗製品（10.0 g）をエタノール（15 mL）に溶解させ、反応系に塩化水素-エタノール溶液（33%、12.5 mL）を加え、室温で攪拌し、3時間反応させ、反応が完成してから回転蒸発して、粗製品中間体130-4を得、茶色油状（12 g）、MS [M +H]+ =155.0であった。
ステップ（4）エチル 2-（1-トリフェニルメチル-1H-ピラゾール-3-イル）アセテートの製造
Figure 2024045225000729
中間体130-4（12.0 g）粗製品を無水DMF（100 mL）に溶解させ、トリフェニルメチルクロリド（20.0 g，77.42 mmol）、トリエチルアミン（28.8 g，285.5 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し、反応が終わってから、水（300 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（150 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体130-5を得、白色固体であった（2.3 g，収率7.5%）。MS [M +H]+ = 418.8。
ステップ（5）エチル 1-（1-トリフェニルメチル-1H-ピラゾール-3-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステルの製造
Figure 2024045225000730
窒素ガスの保護で中間体130-5（1.0 g，2.52 mmol）を無水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、-78℃まで降温し、リチウムジイソプロピルアミド（2.4 mL，2N，4.80 mmol）を滴下し、滴下が終わってから-78℃で続けて20 min攪拌して、そして反応系にジブロモエタン（2.8 g，15.13 mmol）を加え、ゆっくり室温まで回復し、一晩攪拌した。反応が終わってから、飽和塩化アンモニウム（10 mL）を加え、20 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（30 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体130-6を得、黄色油状であった（550 mg，収率51.6%）。MS [M +H]+ = 444.8。
ステップ（6）1-（1H-ピラゾール-3-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エチルの製造
Figure 2024045225000731
中間体130-6（400 mg，1.01 mmol）をジクロロメタン（2 mL）とメタノール（2 mL）に溶解させ、反応系にトリフルオロ酢酸（1.2 mL）を加え、室温で一晩攪拌し、反応が終わってから、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH=10になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体130-7を得、白色固体であり（65 mg，収率35.6%）、MS [M +H]+ = 181.0であった。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（4-（3-（1-（カルボエトキシ<エトキシカルボニル>）シクロプロピル）-1H-ピラゾール-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000732
中間体130-7（35 mg，0.19 mmol）を無水DMSO（1.5 mL）に溶解させ、中間体126-1（87
mg，0.21 mmol）、炭酸カリウム（66 mg，0.48 mmol）を加え、反応系を130 ℃で一晩攪拌し、反応が終わってから、水（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体130-8を得、白色固体であった（25 mg，収率22.7%）。MS [M +H]+ = 579.8。
ステップ（8）（S）-1-（1-（3,5-ジフルオロ-4-（3-（（4-（メトキシカルボニル<メトキシカルボニル>）モルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸の製造
Figure 2024045225000733
中間体130-8（25 mg，0.044 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）/メタノール（1 mL）、水酸化リチウム溶液（0.5 mL，1 N）に溶解させ、室温で一晩攪拌し、反応が終わってから、希塩酸でpH=4になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して化合物130を得、白色固体であった（5.0 mg，収率20.6%）。MS [M +H]+ = 551.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 ((d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.05 - 3.77 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 2.59 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.94
(dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.47(dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 2H)
（実施例131）
Figure 2024045225000734
実施例126に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 524.2。
（実施例132）
Figure 2024045225000735
実施例5に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 472.2。
（実施例133）
（S）-2-（（2-（4-（4-（1-アミノホルミルシクロプロピル）-1H-イミダゾリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000736
化合物59（400 mg，0.72 mmol）、2-（7-オキソベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（410 mg，1.08 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で室温で10 min攪拌し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（279 mg，2.16 mmol）と塩化アンモニウム（58 mg，1.1 mmol）を加え、室温で続けて2 h攪拌した。水（30 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して200 mgの茶色固体を得、50 mg取りクロマトグラフィーにより精製して、化合物133を得、白色固体であった（11.1 mg）。LC-MS [M +H]+: 551。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 3.90 - 3. 80 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.82
(m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m,
2H).
実施例134
Figure 2024045225000737
ステップ（1）1-トルエンスルホニル-1H-ピロリル-3-スルホニルクロリドの製造
Figure 2024045225000738
N-p-トルエンスルホニルピロリル（2.00 g，9.01 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に溶解させ、氷水浴し、0℃でゆっくり塩化スルホン酸（5 mL）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応液を100グラムの氷にゆっくり滴下し、ジクロロメタン（80 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにより精製し中間体134-3を得、白色固体であった（600 mg，収率21%）。
ステップ（2）N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-1-トルエンスルホニル-1H-ピロリル-3-スルホンアミドの製造
Figure 2024045225000739
窒素ガスの保護でビス-（4-メトキシベンジル）-アミン（195 mg，0.76 mmol）とトリエチルアミン（191 mg，1.89 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、氷水浴し、0℃で中間体134-3（200 mg，0.63 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水（20 mL）に入れて、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体134-5を得、白色固体であった（300 mg，収率88%）。MS [M +Na]+=562.。
ステップ（3）N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-1H-ピロリル-3-スルホンアミドの製造
Figure 2024045225000740
中間体134-5（800 mg，1.48 mmol）をメタノール（10 mL）とテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、炭酸カリウム水溶液（3 mL，7.40 mmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。減圧濃縮して、酢酸でpH=4になるように調整し、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体134-6を得、白色固体であった（500 mg，収率88%）。MS [M +Na]+=408.8。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-（3-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-1H-ピロリル-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000741
（S）-2-（（7-メチル-2-（2,4,6-トリフルオロフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル（271 mg，0.65 mmol，つまり中間体134-7を、中間体2-7の製造方法を参照して製造し、LC-MS: [M+H]+ = 420.2）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（269 mg，1.95 mmol）とN,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-1H-ピロリル-3-スルホンアミド（251 mg，0.65 mmol）を加え、窒素ガスの保護で130 ℃で6時間反応させた。水（30 mL）を加え、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体134-8を得、茶色固体であった（320 mg，収率44%）。MS [M+H]+=786.2。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（3-スルファモイル-1H-ピロリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチル
Figure 2024045225000742
中間体134-8（280 mg，0.36 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（3 mL）を加え、室温で16 h反応させた。減圧濃縮して、粗製品をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物134を得、白色固体であった（22.6 mg，収率12%）。MS [M +H]+=545.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 4.96
(s, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
実施例135
Figure 2024045225000743
実施例126に記載の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 525.2。
（実施例136）
Figure 2024045225000744
化合物5の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 551.2。
（実施例137）
Figure 2024045225000745
化合物5の製造方法を参照して製造した。LC-MS: [M+H]+ = 492.7。
（実施例138）
Figure 2024045225000746
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-（1-（t-ブトキシカルボニル）-5-シアノ-ピロリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）-メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000747
窒素ガスの保護で、中間体4-2（290 mg，0.51 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、-78℃でゆっくりイソシアン酸クロロスルホニル（58 mg，0.41 mmol）を滴下し、2分間で滴下が終わってから-78 ℃で1時間反応させてから、ゆっくりN,N-ジメチルホルムアミド（0.44 mL）を滴下し、1分間で滴下が終わり、室温まで回復し1時間反応させてから、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体138-2を得、黄色固体であった（200 mg，収率66%）。LC-MS: [M +H]+ = 592.8。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（5-シアノ-1H-ピロリル-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000748
中間体138-2（200 mg，0.41 mmol）を無水メタノール（3 mL）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（3M，0.4 mL）を加え、60 ℃で1時間反応させ、反応が終わってから、溶液のPHが6になるまで、1 Mの希塩酸を滴下し、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物138を得、黄色固体であった（41.2 mg，収率25%）。LC-MS: [M +H]+ = 492.7。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J =
9.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.75(m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
（実施例139）
（S）-2-（（2-（4-（5-シアノチエニル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000749
中間体2-7（100 mg，0.21 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、（5-シアノチエニル-2-イル）ボロン酸（32 mg，0.21 mmol）、リン酸カリウム（132 mg，0.62 mmol）、酢酸パラジウム（9.4 mg，0.042 mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（20 mg，0.062 mmol）を加え、90 ℃で12 h反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に水（20 mL）を加え、酢酸エチルにより抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し、回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、最終的に化合物139を得、黄色固体であった（収率3.8%）。
LC-MS: [M+H]+= 509.7。1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
（実施例140）
Figure 2024045225000750
ステップ（1）（S）-1-（2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）プロパン-1-オンの製造
Figure 2024045225000751
中間体2-5（500 mg，1.18 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（304 mg，2.36 mmol）を加えてから、プロピオニルクロリド（131 mg，1.42 mmol）を滴下し、滴下プロセスの温度が0℃になるように制御した；滴下が完成してから、0℃で2 h反応させ、反応が終わってから、水（40 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（40 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体140-2を得、茶色固体であり（450 mg，収率79%）、LC-MS: [M +H]+ = 478.7であった。
ステップ（2） （S）-5-（3,5-ジフルオロ-4-（7-メチル-3-（（4-プロパノイルモルホリニル-2-イル）メチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）チエニル-2-フォルモニトリルの製造
Figure 2024045225000752
中間体140-2（100 mg，0.21 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、（5-シアノチエニル-2-イル）ボロン酸（32 mg，0.21 mmol）、リン酸カリウム（134 mg，0.63 mmol）、酢酸パラジウム（9.6 mg，0.043 mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（22 mg，0.068 mmol）を加え、90 ℃で12 h反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液を水（20 mL）に加え、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、最終的に化合物140を得、黄色固体であった（14.7 mg，収率13.9%）。
LC-MS: [M +H]+= 507.6。1H NMR (400 MHz, MeOD) ：δ8.45 (brs, 1H), 7.83 (d, J =
4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.37 (brs, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.84-3.81(m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.63
(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 3H).
（実施例141）
Figure 2024045225000753
ステップ（1）2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）ベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000754
2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド（4.0 g，24.98 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶解させ、1H-1,2,3-トリアゾール（1.7 g，24.98 mmol）及びトリエチルアミン（7. 6 g，74.95 mmol）を加え、80 ℃で反応させ、一晩攪拌し、反応が終わってから、回転蒸
発して、シリカゲルカラムにより精製し中間体141-3を得、淡黄色油状物であった（530 mg，収率10.2%）。LC-MS: [M+H]+ = 209.9。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル
Figure 2024045225000755
窒素ガスの保護で中間体141-3（520 mg，2.49 mmol）、中間体1-5（268 mg，2.49 mmol）、中間体1-4（525 mg，2.49 mmol）、塩化第一銅（74 mg，0.75 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（271 mg，0.75 mmol）を無水トルエン（5 mL）に溶解させ、85 ℃まで昇温してから、N,N'-ジメチルアセトアミド（0.2 mL）を加え、85℃で一晩攪拌した。反応が完成してからろ過し、ろ液に水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（15 mL×2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体141-4を得、無色油状物であり（80 mg，収率6.7%）、LC-MS: [M+H]+ = 510.8であった。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000756
中間体141-4（80 mg，0.16 mmol）を無水ジクロロメタン（1 mL）に溶解させ、反応系にエタノールの塩酸溶液（0.3 mL）を加え、室温で攪拌し、3時間反応させ、反応が完成してから回転蒸発して、粗製品中間体141-5を得、白色固体であり（128 mg）、LC-MS: [M+H]+ = 410.8であった。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000757
粗製品中間体141-5（128 mg，0.16 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（200 mg，1.56 mmol）を加えてから、クロロギ酸メチルのジクロロメタン溶液（10 mg/mL，1.8 mL，0.19 mmol）を滴下し、滴下プロセスの温度が0℃になるように制御した；滴下が完成してから、0℃で2時間反応させ、反応が終わってから、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られたサンプルを高速液体分取クロマトグラフィーにより分離し化合物141を得、白色固体であり（14 mg，収率19.35%）、LC-MS: [M+H]+ = 468.8であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H),
7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.36
(m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
（実施例142）
Figure 2024045225000758
ステップ（1）（S）-2-（（7-メチル-2-（2,4,6-トリフルオロフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000759
窒素ガスの保護で、2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド（3.0 g，18.74 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（2.0 g，18.74 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸t-エーテル（4 g，18.74 mmol）、塩化第一銅（562 mg，5.68 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（2.1 g，5.68 mmol）をトルエン溶液（30 mL）に溶解させ、85℃で10分間反応してから、N,N-ジメチルアセトアミド（0.5 mL）を加え、85℃で5時間反応させてから、室温で一晩置き、反応が終わってから、ろ過し、ろ液を水（50 mL）に加え、ジクロロメタンで抽出し（100 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体142-2を得、黄色油状（3.0
g，収率34.8%）、MS [M +H]+=461.8であった。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000760
中間体142-2（300 mg，0.65 mmol）を無水ジメチルスルホキシド（3 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、1,2,4-トリアゾール（40 mg，0.58 mmol）と炭酸カリウム（180 mg， 1.30 mmol）を加え、85 ℃で1時間反応させ、室温まで回復し、水（20 mL）を加え、酢酸
エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体142-3を得、黄色油状（150 mg，収率45.2%）であった。MS [M +H]+=510.8。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000761
中間体142-3（150 mg，0.29 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、33%の塩酸エタノール溶液（0.5 mL）を滴下し、滴下の温度を0℃に制御した；終わってから、室温で2時間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶液のPHが8になるように調整し、水（10 mL）を加え、希釈し、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、中間体142-4粗製品を得、黄色固体であり（130 mg）、MS [M +H]+=410.8であった。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000762
中間体142-4（130 mg，0.29 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（123 mg，0.95
mmol）を2 mLのジクロロメタンに溶解させ、窒素ガスの保護で、クロロギ酸メチル（36 mg，0.38 mmol）を滴下し、滴下の温度を0℃に制御した；滴下が完成してから、0℃で1時間反応させてから、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物142を得、黄色固体であった（30.4 mg，収率20.5%）。MS [M +H]+=468.7。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.05 -
4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
（実施例143）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000763
中間体3-1（75 mg，0.18 mmol）、ジホルミルヒドラジン（486 mg，0.54 mmol）を無水ピリジン（10 mL）に溶解させた。溶液を0℃まで冷却し、窒素ガスの保護で順次にトリエチルアミン（128 mg，1.26 mmol）とトリメチルクロロシラン（294 mg，2.7 mmol）を滴下し、反応液を還流させ24 h攪拌した。減圧濃縮してから反応液に飽和食塩水（10 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHが7-8になるように調整した。DCM（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物143を得、白色固体であった（30 mg，収率36%）。MS [M +H]+=469.2。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.31 (s, 2H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.84 (m, 1H), 3. 70 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3 .45(m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.12
- 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).
（実施例144）
（S）-2-（（2-（4-（4-（1-シアノクロロプロピル）-1H-イミダゾリル-2-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチル
Figure 2024045225000764
化合物133（150 mg，0.27 mmol）とトリエチルアミン（121 mg，1.20 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で0 ℃まで降温し、トリフルオロ無水酢酸（125 mg，0.60 mmol）を滴下し、室温まで回復させ、一晩攪拌した。水（10 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10
mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからクロマトグラフィーにより精製して化合物144を得、白色固体であった（23.7 mg，収率は16%）。LC-MS [M +H]+: 533。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3. 62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m,1H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m , 1H)
, 2.55 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 4H).
（実施例145）
Figure 2024045225000765
ステップ（1）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メトキシカルボニル）ピリジン-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000766
窒素ガスの保護で、中間体17-2（130 mg，0.25 mmol）を無水1,4-ジオキサ（5 mL）に溶解させ、6-ブロモニコチン酸メチル（64 mg，0.30 mmol）、炭酸カリウム（103 mg，0. 74 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（30 mg，0.025 mmol）、
水（0.5 mL）を加え、90 ℃で2時間反応させ、室温まで回復し、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体145-2を得、黄色固体であった（70 mg，収率53%）。LC-MS [M+H]+ = 553.2。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ニコチン酸）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000767
中間体145-2（70 mg，0.13 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶解させ、水酸化リチウム溶液（3 M，0.13 mL）を滴下し、室温で1時間反応させ、反応が終わってから、溶液のPHが6になるように、1Mの塩酸を滴下し、水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し （20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物145を得、白色固体であった（30.1 mg，収率44%）。LC-MS: [M+H]+ = 523.6。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.82 -2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 3H)。
（実施例146）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（ホルムアミド）ピリジン）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000768
窒素ガスの保護で、中間体17-2（120 mg，0.23 mmol）を1,4-ジオキサ（3 mL）に溶解させ、6-ブロモニコチンアミド（55 mg，0.27 mmol）、炭酸カリウム（95 mg，0.69 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（27 mg，0.023 mmol）を加え、さらに水（0.5 mL）を加え、90 ℃で2時間反応させ、室温まで回復し、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物146を得、黄色固体であった（16.9 mg，収率14%）。
LC-MS: [M+H]+= 522.6。1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8. 88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.04 -
4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3. 25 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
（実施例147）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシピリジン）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000769
窒素ガスの保護で、中間体17-2（130 mg，0.25 mmol）を1，4-ジオキサ（5 mL）に溶解させ、2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン（51 mg，0.30 mmol）、炭酸カリウム（102 mg，0.74 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（28 mg，0.025 mmol）を加え、さらに水（0.5 mL）を加え、90℃で2時間反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物147を得、黄色固体であった（62.7 mg，収率51.4%）。
LC-MS: [M +H]+= 495.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 10.49 (s, 1H), 8.91 (d, J =
7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.44(dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34-3.12 (m, 3H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.62(m, 1H), 2.58 (s, 3H).
（実施例148～実施例170）
実施例148、151、152、154、155、156、157は、実施例2に記載の方法を利用し、相応の出発材料を使用して製造した。実施例165～166は実施例10を参照し、実施例170は実施例25の合成方法を参照して製造した。
Figure 2024045225000770

実施例150
Figure 2024045225000772
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（ヒドロキシメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000773
順次に中間体150-1（2 g，16 mmol）、中間体1-4（3.4 g，16 mmol）、中間体2-2（3.6
g，16 mmol）、CuCl（0.5 g，6 mmol）、Cu（CF3SO3）2（1.75 g，6 mmol）をトルエン（60 mL）に加え、N2で4回置換してから、室温で15 min攪拌し、そして85℃まで昇温し、同時にDMA（1 mL）を加えてから、続けて加熱し、5 h反応させた。加熱を止め、自然に降温し、一晩攪拌した（16.5 h）。LCMSにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（100
mL）で希釈してから、水（80 mL）と25%のアンモニア水（15 mL）を加え、30 min攪拌してから静置してDCM相を分離した。水相をDCM（100 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、順次に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体150-2を得、淡黄色油状物であった（3.4 g）。
ステップ（2）
Figure 2024045225000774
中間体150-2（1.3 g，2.42 mmol）をDCM（30 mL）に溶解させ、N2で3回置換してから、-5℃以下まで降温した。さらにDAST（0.40 mL，3.03 mmol）をDCM（5 mL）で希釈してから反応系に滴下した。室温まで自然に昇温し16 h反応させた。TLCにより反応が完成だと表示した。反応液を5℃以下まで降温し、DCMで希釈してから、ゆっくり5℃以下の飽和NaHCO3溶液に入れ、攪拌して静置してDCM相を分離した。水相をDCM（30 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体150-3を得、黄色油状物であった（0.32 g）。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-アセトアミド-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（フルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000775
順次に中間体150-3（0.32 g，0.59 mmol）、アセトアミド（0.05 g，0.71 mmol）、CS2CO3（0.29 g，0.71 mmol）、Xantphos（0.07 g，0.12 mmol）をジオキサ（8 mL）に加え、N2で3回置換してから、さらにPd2（dba）3（0.05 g，0.06 mmol）を加え、N2で3回置換してから、80℃で19 h反応させ、TLCにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（15 mL）と水（30 mL）で希釈してから、攪拌し静置してDCM相を分離した。水相をDCM（15 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して中間体150-4を得、赤色油状物であり（0.47 g，粗製品）、直接に次の反応に利用した。
ステップ（4）（S）-N-（3,5-ジフルオロ-4-（7-（フルオロメチル）-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニル）アセトアミドの製造
Figure 2024045225000776
中間体150-4（0.47 g，粗製品）をEA（5 mL）に溶解させ、さらにHCl/EA（15 mL）を加えてから、室温で5.5 h反応させ、TLCにより反応が完成だと表示した。反応液をEA（10 mL）と水（10 mL）で希釈し、攪拌してストリッピングし水相を得、EA相をさらに水（10 mL）で1回ストリッピングした。水相を合併し、水にDCM（15 mL）を加え、Na2CO3固体で体系のpHを9～10になるように調整し、攪拌して静置し、DCM相を分離した。水相をDCM（15 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して中間体150-5を得、赤色油状物であった（0.2 g）。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（4-アセトアミド-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（フルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000777
中間体150-5（100 mg，0.227 mmol）をDCM（4 mL）に溶解させ、さらにDIPEA（0.4 mL）を加え、N2で1回置換し、5℃以下まで降温した。クロロギ酸メチル（43 mg，0.504 mmol）を反応系に滴下し、室温まで自然に昇温し1 h反応させ、TLCにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（15 mL）と水（20 mL）で希釈してから、攪拌して静置してDCM相を分離した。水相をDCM（15 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をprep-HPLCにより分取、分離し、凍結乾燥して化合物150を得、白色固体であった（20.2 mg，純度98.34%）。
LC-MS: [M+H]+=477.25。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 8H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 7H), 7.46 - 7.37 (m, 13H), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 8H), 5.54 (s, 7H), 5.42 (s, 7H), 4.98 - 4.83 (m, 169H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 9H), 3.80 (t, J = 13.0 Hz, 25H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 19H), 3.58 (s, 8H), 3.33 (tt, J = 6.6, 3.2 Hz, 27H), 3.21 -3.04 (m,
15H), 2.89 (s, 10H), 2.63 (s, 15H), 2.17 (s, 18H).
（実施例153）
Figure 2024045225000778
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（トリフルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000779
順次に化合物153-1（0.77 g，4.74 mmol）、中間体1-4（1.0 g，4.74 mmol）、中間体2-2（1.04 g，4.74 mmol）、CuCl（0.14 g，1.42 mmol）、Cu（CF3SO3）2（0.51 g，1.42 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解させ、N2で4回置換してから、室温で15分間攪拌して85℃まで昇温せ、同時にDMA（0.3 mL）を加えてから、続けて加熱し、6時間反応させた。加熱を止め、自然に降温し、一晩攪拌した（16時間）。LCMSにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（100 mL）で希釈してから、水（100 mL）と25%のアンモニア水（10 mL）を加え、10分間攪拌してから静置してDCM相を分離した。水相をDCM（50 mL）で3回抽出した。DCM相を合併し、順次に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラムにより少量のメタノール）を加え、精製して、中間体153-2を得、黄色泡沫固体であった（0.8 g，純度86.37%）。LC-MS: [M+H]+=578.03。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（トリフルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000780
中間体153-2（0.8 mg，1.4 mmol）をEA（10 mL）に溶解させ、以下まで降温した。さらに3M HCl/EA（15 mL）を加えてから、室温で1時間50分間反応させた。LCMSにより反応が完成だと表示した。反応液をEA（10 mL）で希釈してから、水（20 mL）で2回ストリッピングした。水相を合併し、DCM （20 mL）を加え、Na2CO3固体で体系のpHを8～9になるように調整し、攪拌して静置し、DCM相を分離した。水相をDCM（20 mL）で二次抽出した。DCM相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して中間体153-3を得、黄色油状物であった（0.65 g，純度94.48%）。LC-MS: [M+H]+=476.0。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（トリフルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000781
中間体153-3（650 mg，1.4 mmol）をDCM（10 mL）に溶解させ、さらにDIPEA（0.21 mg）を加え、N2で1回置換し、5℃以下まで降温した。さらにクロロギ酸メチル（150 mg，1. 6 mmol）を反応系に滴下し、そして室温で2時間反応させた。LCMSにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（10 mL）と水（30 mL）で希釈してから、攪拌して静置してDCM相を分離した。水相をDCM（15 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、40℃で濃縮し中間体153-4粗製品を得、黄色泡沫状固体であった（650 mg，純度：93.67%）。LC-MS: [M+H]+=534.05。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-アセトアミド-2,6-ジフルオロフェニル）-7-（トリフルオロメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000782
順次に中間体153-4（300 mg，0.56 mmol）、アセトアミド（70 mg，0.84 mmol）、CS2CO3（350 mg，0. 84 mmol）、Xantphos（40 mg，0.056 mmol）、Pd2（dba）3（60 mg，0.056 mmol）をジオキサ（10 ml）に溶解させ、N2で4回置換してから、80℃で20 h反応させた。LCMSにより反応が完成だと表示した。反応液をDCM（15 mL）と水（30 mL）で希釈してから、攪拌して静置してDCM相を分離した。水相をDCM（15 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CH3CN系でprep-HPLCにより分取、分離し、凍結乾燥して化合物153を得、白色固体であった（60 mg，純度99.01%）。LC-MS: [M+H]+=513.15。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.9
Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.23 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。
（実施例158）
Figure 2024045225000783
ステップ（1） （S）-1-（2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000784
中間体2-7の製造方法を参照し製造した。LC-MS: [M+H]+ = 484.0。
ステップ（2） （S）-1-（2-（（7-クロロ-2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾリル-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000785
中間体158-1（120 mg，0.25 mmol）をトルエン（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、イミダゾリル（25 mg，0.37 mmol）、炭酸カリウム（103 mg，0.75 mmol）、ヨウ化銅（4.7 mg，0.025 mmol）とトランス-（1R,2R）-N,N'-ジメチル1,2-ジアミノシクロヘキサン（3.5 mg，0.025 mmol）を加え、110℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物158を得、白色固体であった（13.6 mg，収率12%）。MS [M +H]+=471.7.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.57(m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.92 - 3.54 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, 3H).
（実施例159）
（S）-1-（2-（（7-クロロ-2-（2,6-ジフルオロ-4-（オキサゾール-2-イル）フェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000786
順次に中間体158-1（4.2 g，8.66 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（2.0 g，1.73 mmol）をトルエン（125 mL）に加え、窒素ガスの保護で攪拌した。2-（トリブチルスタンニル）オキサゾール（4.9 g，13.00 mmol）を注射器により反応系に注入し、80℃に昇温し一晩反応させた。サンプリングしてTLCにより測定し、中間体158-1の残りが多くないと表示し、直接に後処理した。反応液を降温してから、反応液に飽和のフッ化カリウム水溶液（100 mL）を加え、30 min攪拌してからDCM（100 mL）を加え、抽出し、分液し、水相をDCM（50 mL）で2回ストリッピングし、有機相を合併し、さらに飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製し、0.49 gの白色固体を得、純度は99%であった。LC-MS:[M+H] +=473.05。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.66 - 8.55 (m, 18H), 8.64 - 8.56 (m, 17H), 8.34 (s,
16H), 8.34 (s, 14H), 7.77 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 45H), 7.77 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 47H), 7.50 (s, 15H), 7.50 (s, 14H), 7.08 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 17H), 7.08 (td,
J = 7.1, 1.9 Hz, 17H), 4.20 (d, J = 12.8 Hz, 13H), 4.20 (d, J = 12.8 Hz, 11H), 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 9H), 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 13H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 9H), 3.70 (dd, J = 30.3, 12.1 Hz, 29H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 17H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 19H), 3.45 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 11H), 3.58 - 3.20 (m, 61H), 3.26 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 11H), 3.26 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 31H), 3.26 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 29H), 3.20 - 2.94 (m, 51H), 3.23 - 3.09 (m, 38H), 2.80 (dd, J = 12.7, 10.7 Hz, 9H), 2.80 (dd, J = 12.7, 10.7 Hz, 10H), 2.55 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.64 - 2.45
(m, 22H), 2.39 - 2.22 (m, 12H), 2.36 - 2.24 (m, 11H), 1.92 (s, 47H), 1.92 (s, 48H).
（実施例160）
（S）-1-（2-（（7-クロロ-2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000787
中間体158-1（170 mg，0.35 mmol）をトルエン（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、ピラゾール（36 mg，0.53 mmol）、炭酸カリウム（145 mg，1.05 mmol）、ヨウ化銅（7
mg，0.037 mmol）とトランス-（1R,2R）-N,N'-ジメチル1,2-ジアミノシクロヘキサン（5
mg，0.035 mmol）を加え、110℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ジクロロメタンでケーキを洗浄し、ろ液を水（30 mL）に加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物160を得、白色固体であった（5.8 mg，収率3.5%）。MS [M +H]+=471.7.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.93 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 0.5H), 4.29 - 4.26 (m, 0.5H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3. 21 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 0.5H), 2.58 - 2.52 (m, 0.5H), 2
.08 (s, 3H).
（実施例161）
（S）-2-（（2-（4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000788
化合物149（0.3 g）をEtOH（4 mL）に溶解させ、その後さらに濃HCl（6 mL）を加えた。100℃で攪拌し2 h反応させた。TLCにより原料がなくなり、新しいスポットが生成だとモニターした。反応液を濃縮して粗製品を逆相分取クロマトグラフィーにより分離し、化合物161を得、白色固体であり（0.14 g）、MS [M +H]+=437.2であった。
1H-NMR(1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44, 7.56, 6.88, 6.68, 6.68, 4.07, 4.05, 3.96, 3.93, 3.82, 3.78, 3.69, 3.51, 3.46, 2.73, 2.48.)（NB190027-03-02）。
（実施例162）
Figure 2024045225000789
ステップ（1）（S）-1-（2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000790
中間体2-5（1.20 g，2.84 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.10 g，8.51 mmol）をジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、氷水浴し、アセチルクロリド（268 mg，3.41 mmol）を滴下し、滴下プロセスの温度が0℃になるように制御し、滴下が完成してから、0 ℃で2時間反応させた。反応が終わってから、水（30 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル（5：1））、中間体162-1を得、黄色油状（700 mg，収率53.8%）であった。MS [M +H]+=464.9。
ステップ（2）（S）-1-（2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オン
Figure 2024045225000791
中間体162-1（150 mg，0.32 mmol）をトルエン（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、イミダゾリル（33 mg，0.48 mmol）、炭酸カリウム（135 mg，0.98 mmol）、ヨウ化銅（6 mg，0.032 mmol）とトランス-（1R,2R）-N,N'-ジメチル1,2-ジアミノシクロヘキサン（4.6 mg，0.032 mmol）を加え、110℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品を得、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物162を得、白色固体であった（21.3 mg，収率14.6%）。MS [M +H]+=451.8.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.84 -
3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3. 22 - 3.21 (m, 0.5H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 0.5H), 2.73 - 2.67 (m,
0.5H), 2.49 (s, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 0.5H), 2.05 (d, 3H).
（実施例163）
（S）-1-（2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（オキサゾール-2-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルフォリノ）エタン-1-オンの製造
Figure 2024045225000792
中間体162-1（150 mg，0.32 mmol）を1,4-ジオキサ（2 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で、2-（トリブチルスタンニル）オキサゾール（174 mg，0.48 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（37 mg，0.032 mmol）を加え、85℃で一晩反応させた。反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し、ろ液に水（30 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥してから有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物163を得、白色固体であった（78.8 mg，収率54%）。MS [M +H]+=452.8.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.17
- 3.16 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (d, 3H).
（実施例164）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（3-プロパノイル-1H-ピラゾール-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000793
中間体134-7（50 mg，0.12 mmol）、1-（1H-ピラゾール-3-イル）プロパン-1-オン（30
mg，0.12 mmol）と炭酸カリウム（30 mg，0.36 mmol）をジメチルスルホキシド （5 mL）に加え、窒素ガスの保護で130℃で4 h攪拌した。室温まで降温し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（15 mL）に分散させ、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して化合物164を得、黄色固体であった（5 mg，収率7.5%）。
MS [M +H]+=523.8。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.68 -
3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2. 66 - 2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例167）
（S）-N-（4-（3-（（4-アセチルモルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造
Figure 2024045225000794
中間体162-1（240 mg，0.518 mmol）とアセトアミド（45.9 mg，0.778 mmol）、炭酸セシウム（150 mg，0.778 mmol）及び4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（6.00 mg，0.010 mmol）を反応フラスコに加え、1,4-ジオキサンを加え、体系をN2で置換し、さらにトリス-（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（9.50 mg，0.010 mmol）を加え、さらにN2で置換し、体系を80℃まで加熱し、4 h反応させ、LCMSにより原料が完全に反応だとモニターし、体系に水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（30 mL×2）、エステル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してジクロロメタンを除去し、液体分取クロマトグラフィーにより化合物167を得、白色固体であった（102 mg，収率52.4%）。LC-MS [M +H]+= 443.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.42 -
8.35 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 23.0, 13.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 12.6, 11.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.7 Hz, 3H).
（実施例168）
Figure 2024045225000795
ステップ（1）6-ブロモ-4-メチルニコチンアルデヒドの製造
Figure 2024045225000796
窒素ガスの保護で2,5-ジブロモ-4-メチルピリジン（5.0 g，17.19 mmol）をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解させ、-78℃まで降温し、反応液にn-ブチルリチウム（7.5 mL，2.4 N）を加え、当該温度で30 min攪拌してから、N,N-ジメチルホルムアミド（2.5 g，34
.38 mmol）を加え、-78℃で3時間反応させ、希塩酸でクエンチし（1 N，20 mL）、酢酸エチルで希釈し（100 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（80 mL）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し（80 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体168-2を得、白色固体であった（2.3
g，収率54%）。LC-MS[M+H] +:199.8。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000797
窒素ガスの保護で中間体168-2（320 mg，1.50 mmol）、（2S）-2-エチニルモルホリニル-4-イルギ酸Tert-ブチル（317 mg，1.50 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（162 mg，1.50 mmol）、塩化第一銅（45 mg，0.45 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（163 mg，0.45 mmol）を無水トルエン（6 mL）に加え、85℃まで昇温してから反応系にN,N-ジメチルアセトアミド（0.1 mL）を滴下し、85℃で一晩攪拌し、反応が完成してから室温まで冷却し、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体168-3を得、茶色粉末状固体であった（324 mg，収率41%）。MS [M +H]+=500.7。
ステップ（3）（S）-2-（（7-メチル-2-（4-メチル-6-（1H-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000798
窒素ガスの保護で中間体168-3（320 mg，0.64 mmol）、1H-ピラゾール（130 mg，1.92 mmol）、ヨウ化銅（12 mg，0.06 mmol）、（1R,2R）-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（18 mg，0.13 mmol）とリン酸カリウム（408 mg，1.92 mmol）をジオキサ（5 mL）に加え、100℃で6 h反応させ、室温まで降温し水を加えてクエンチし（15 mL）またろ過し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体168-4を得、カーキ色油状（170 mg，収率55%）であった。MS [M +H]+=488.9。
ステップ（4） （S）-2-（（7-メチル-2-（4-メチル-6-（1H-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000799
中間体168-4（170 mg，0.35 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、塩化水素-エタノール溶液（33%、1.0 mL）を加え、室温で3 h攪拌して、反応が完成してから溶媒を回転蒸発して、中間体168-5を得、茶色固体であった（145 m）、MS [M +H]+=388.9。
ステップ（5）（S）-2-（（7-メチル-2-（4-メチル-6-（1H-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000800
窒素ガスの保護で中間体168-5（135 mg，0.35 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、ジイソプロピルエチルアミン（225 mg，1.75 mmol）を加え、そしてクロロギ酸メチルのジクロロメタン溶液（10 mg/mL，3.5 mL）を滴下し、0℃で2時間攪拌し、反応が終わってから、水（20 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：酢酸エチル=2：1）、得られた製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、精製して化合物168を得、白色固体であった（45 mg，収率21%）。
MS [M +H]+=446.8。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H),
2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
（実施例169）
（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（2-カルボニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル-1-イル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000801
窒素ガスの保護で中間体3-1（100 mg，0.24 mmol）を酢酸（1 mL）に溶解させ、2,5-ジメトキシ-2,5-ジヒドロフラン（35 mg，0.26 mmol）と酢酸ナトリウム（50 mg，0.48 mmol）を加え、90℃で2 h反応させ、反応が終わってから、室温まで回復し、ろ過し回転蒸発して、粗製品を高速液体分取クロマトグラフィーにより分離、化合物169を得、白色固体であった（20.2 mg，収率17.4%）。MS [M +H]+=482.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.1 Hz, 2H),
7.50 (dt, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.82 -3.79 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.95 -
2.86(m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
（実施例171）
Figure 2024045225000802
ステップ（1） 4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000803
順次にジ（4-トリフルオロメチル）アミン（36.0 g，140 mmol，化合物171-2）、Et3N（21.2 g，210 mmol）、をジクロロメタン（1000 mL）に溶解させ、氷浴下で攪拌して数回に分けて4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（40.5 g，139 mmol，化合物171-1）を加え、反応し放熱させ、内部温度を10℃に超えないように維持した。化合物171-1を加えてから氷浴を撤去し、室温で1.0 h反応させた。TLC（PE/EA=10/1）により化合物171-1の反応が完了だと表示した。反応が終わってからDCM相を順次にクエン酸水溶液（400 mL×2，10% in wt.）、飽和食塩水（400 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発して、中間体171-3を得、白色固体であった（68.3 g，収率96%）。LC-MS: [M+H]+ =511.1。
ステップ（2）3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000804
中間体171-3（（68.3 g，133.3 mmol）をTHF（800 mL）に溶解させ、溶解しなかった固体を40℃まで加熱して全部溶解させた。N2で3回置換してから、-70℃以下まで降温した。さらにn-ブチルリチウム（2.5 M，64 mL，1.2 eq）をゆっくり反応液に滴下し、内部温度を-70℃に超えないように維持し、n-ブチルリチウムを滴下してから45 min反応させ、さらにDMF（12.7 g，1.3 eq）を加えた。DMFを加えてから2.0h反応させ、塩酸（0.5M）を加え反応をクエンチし、反応液のpHを4になるように調整した。溶液を分層し、有機相を回転蒸発した。水相をさらにDCM（300 mL）2回抽出した。DCM相を合併してから、THFを回転蒸発して得られた製品をDCM相に溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発して中間体171-4を得、粗製品74 gであり、シリカゲルカラムにより分離、精製し、精製品55 gを得た（白色固体、収率90%）。LC-MS: [M+H]+ =461.2。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000805
100 mLの丸底フラスコに順次に中間体171-4（18.2 g，39.4 mmol，1.0 eq）、4-メチルピリジン-2-アミン（4.26 g，39.4 mmol，1.0 eq，化合物1-5）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチル（8.33 g，39.4 mmol，1.0 eq，化合物1-4）、CuCl（1.17 g，11.8 mmol，0.3 eq）、Cu（OTf）2（4.34 g，11.8 mmol，0.3 eq）、トルエン（200 mL）、DMA（12 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して85℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-5がなくなり、中間体171-4が完全に反応せず、一部残ったことを検出した。反応液を室温まで降温してからアンモニア水（100 mL）、水（150 mL）を加え、5 min攪拌して、分液し、トルエン相を取った。水相をさらにDCM（150 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体171-5を得た（11.2 、黄色固体、純度96%、収率37%）。LC-MS: [M+H]+ = 761.9。
ステップ（4） （S）-3,5-ジフルオロ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000806
中間体171-5（11.2 g，14.7 mol）をDCM（33 mL）に溶解させ、さらに塩酸ジオキサ溶液（4 M，33 mL）を加え、室温で1.0 h攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（100 mL）とジクロロメタン（200 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（100 mL）2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体171-6を得（9.7 g、白色固体）、100%の収率で直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H] + = 622.2。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000807
中間体171-6（9.7 g，14.7 mmol，1.0 eq）をDCM（40 mL）に溶解させ、Et3N（2.96 g，29.3 mmol，2.0 eq）を加え、クロロギ酸メチル（2.08 g，22 mmol，1.5 eq）を滴下した。1.0h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（150 mL）、DCM（200 mL）を加え、10 min攪拌してから、分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（50 mL）で2回抽出した。DCM相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体171-7を得た（9.4 g、白色固体、収率89%）。LC-MS: [M+H]+ = 720.9。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-スルファモイルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000808
中間体171-7（9.4 g）をDCM（30 mL）に溶解させ、TFA（30 mL）を加え、35℃で一晩攪拌した。LCMSにより80%が製品であることを示した。TFA（10 mL）を追加し、40℃で4.0 h反応させた。反応液を回転蒸発して、粗製品をアセトニトリルで溶解してから回転蒸発して、分取クロマトグラフィーにより分離し化合物171を得、白色固体であった（3.165 g，収率50.6%）。LC-MS: [M+H]+ = 481.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.11 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.59 (d,
J = 6.6, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 3.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3. 24 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (qd, J = 15.7, 6.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
（実施例172）
Figure 2024045225000809
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000810
100 mLの丸底フラスコに順次に（S）-2-エチニルモルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチル（3. 1 g，1.0 eq，中間体1-4）、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（2.76 g，1.0 e
q，化合物172-1）、4-クロロピリジン-2-アミン（1.61 g，1.0 eq，化合物172-2）、CuCl（0.37 g，0.3 eq）、Cu（OTf）2（1.36 g，0.3 eq）、イソプロパノール（50 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して80 ℃油浴で加熱し、一晩置いてからTLCにより原料化合物172-2がなくなったことを検出した。イソプロパノールを濃縮して、順次にEAとアンモニア水で抽出し、EA相を取り、順次に飽和食塩水、クエン酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体172-3を得、白色固体であった（3.0 g，純度は78%）。LC-MS: [M+H]+ = 542.2。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000811
中間体172-3（2.67 g）をジクロロメタン（24 mL）に溶解させ、さらに塩酸ジオキサ（24 mL）を加え、室温で1.0 h攪拌し、LC-MSにより反応が完成だと検出した。反応液を回転蒸発して、反応液に水（15 mL）とジクロロメタン（15 mL）を加え、抽出してから水相を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを水相が弱アルカリ性（pH=8～9）になるように調整した分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタンで抽出した（10 mL×2）。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発して中間体172-4を得、白色固体であった（1.70 g，純度88.6%）。LC-MS: [M+H]+ =442.1。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000812
中間体172-4（1.4 g，1.0 eq）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（480 mg，1.5 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（388 mg，1.3 eq）を滴下した。1.0h反応してからLC-MSにより製品が生成だと示した。反応が完成してから水（10 mL）を加え、30 min攪拌してから、分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタンで抽出した（10 mL×2）。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体172-5を得、白色固体であった（1.01 g，純度93.02%）。LC-MS: [M+H]+ = 499.8。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（4-（フェニルメチルチオ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000813
中間体172-5（0.73 g，1.0 eq）をジオキサ（4 mL）に溶解させ、BnSH （0.24 g，1.3 eq）、Pd2（dba）3 （0.04 g，0.03 eq）、Xantphos（0.04 g，0.05 eq）、DIEA（0.60 g，3.0 eq）を加え、N2で3回置換し、80℃で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全になくなったとモニターした。反応液にジクロロメタン（10 mL）と水（10 mL）を加え、分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタンで抽出した（10 mL×2）。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体172-6を得、白色固体であった（0.82 g，純度91.53%）。LC-MS: [M+H]+ =544.2。
ステップ（7） （S）-2-（（7-クロロ-2-（4-（クロロスルホニル）-2,6-ジフルオロフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000814
中間体172-6（510 mg）を反応フラスコを加え、アセトニトリル（3 mL）を加え溶解させ、さらに氷酢酸（281 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（506 mg，4.0 eq）を滴下した。0℃で1 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体172-7が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（8） （S）-2-（（7-クロロ-2-（2,6-ジフルオロ-4-スルファモイルフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000815
0℃で、アンモニア水（2 mL）をアセトニトリル（1 mL）で希釈し上記反応液に滴下し、室温で0.5 h反応させた。LCMSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を水と酢酸エチルで2回抽出し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離精製した。化合物172を得、白色固体であった（185 mg，純度99.74%）。LC-MS: [M+H]+ = 501.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J=7.4, 1H), 7.29 (d, J=1.6, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.14 (d, J=6.6, 2H), 6.60 (dd, J=7.4, 2.1, 1H), 3.33 (d, J=12.8, 1H), 3.13 (d, J=11.3, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.8, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.53 (dd, J=15.5, 8.3, 1H).
（実施例173）
Figure 2024045225000816
ステップ（1） （S）-3,5-ジフルオロ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000817
実施例1のステップを参照し中間体171-6を製造し、中間体171-6（620 mg，0.94 mmol， 1.0 eq）をDCM（5 mL）に溶解させ、Et3N（236 mg，2.34 mmol，2.5 eq））を加え、無水
酢酸（191 mg，1.88 mmol，2 eq）を滴下した。1.0h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（30 mL）、DCM（50 mL）を加え、10 min攪拌してから、分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（20 mL）2回抽出した。DCM相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、製品中間体173-1を得、白色固体であった（450 mg，収率68.3%）。LC-MS: [M+H]+ = 705.2。
ステップ（2） （S）-4-（3-（（4-アセチルモルホリニル-2-イル）メチル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000818
中間体173-1（420 mg）をDCM（2 mL）に溶解させ、TFA（2 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。35℃で4.0h反応させてから後処理した。反応液に水（20 mL）とDCM（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムを加え、水相をpHが9になるように調整した。分液してDCM相を取り、水相をさらにDCMで抽出し（20 mL×2）、DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発した。シリカゲルカラムにより分離、精製し、製品を得、さらにDCM/PE（1:10）でパルプ化させ、化合物173を得、白色固体であった（104 mg，収率37.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1 H, dd, J 36.9, 6.8), 7.60 (1 H, s), 7.53 (2
H, t, J 6.0), 6.80 (2 H, t, J 12.6), 6.57 (1 H, s), 4.37 (1 H, t, J 11.4), 3.91
- 3.72 (1 H, m), 3.51 (2 H, d, J 12.1), 3.35 (1 H, dd, J 21.8, 11.9), 3.16 (0.5
H, t, J 11.6), 3.09 - 2.78 (2 H, m), 2.66 (0.5 H, t, J 11.1), 2.47 (3 H, d, J 3.8), 2.44 - 2.32 (0.5 H, m), 2.04 (2 H, s), 1.98 (1 H, s), 1.82 (2 H, s).
（実施例174）
Figure 2024045225000819
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000820
3,5-ジフルオロ-4-アルデヒド-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（29 g，62.84 mmol）、4-クロロピリジン-2-アミン（8.08 g，62.84 mmol）、（S）-t-ブチル-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸エステル（13.28 g，62.84 mmol）をトルエン（150 mL）とジメチルアセトアミド（150 mL）に溶解させ、均一に攪拌して、そして塩化第一銅（1.87 g，18.85 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（6.82 g，18.85 mmol）を反応液に加え、窒素ガスの保護で85℃で16 h反応させた。反応液に750 mLの水を加え、酢酸エチル（150 mL）で2回抽出し、有機相をアンモニア水（100 mL）で1回洗浄し、飽和食塩水（100 mL）で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル（10:1-3:1））、中間体174-1を得、黄褐色泡沫状固体であった（18 g，純度85%、収率39%）。LC-MS: [M +H]+=783.0.
ステップ（2） （S）-4-（7-クロロ-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000821
中間体174-1（17 g，21.7 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解させ、酢酸エチル・塩酸塩溶液（60 mL，3 M）を滴下し、滴下の温度を0℃に制御した。終わってから、室温で2時間反応させた。TLC（PE/EA=3/1，Rf=0.1）により原料が完全に消耗だと検出した。減圧濃縮して、粗製品に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH～8になるように調整し、酢酸エチル（150 mL）で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムを20 min攪拌、乾燥し、ろ過、濃縮して、中間体174-2を得、茶色泡沫状固体であり（13 g，純度90%、収率87%）、LC-MS [M +H]+=683.0であった。
ステップ（3） （S）-4-（3-（（4-アセチルモルホリニル-2-イル）メチル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000822
中間体174-2（1.5 g，2.2 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解させ、0℃でトリエチルアミン（444 mg，4.39 mmol）を加え、そして無水酢酸（336 g，3.29 mmol）を滴下し、0 ℃で1 h反応させた。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL）で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（PE/EA = 1/4～1/2）、中間体174-3を得、黄白色固体であり（1.1 g，収率69%）、LC-MS: [M+H]+ =725.1であった。
ステップ（4） （S）-4-（3-（（4-アセチルモルホリニル-2-イル）メチル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000823
中間体174-3（1.1 g，1.52 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸（3 mL）を加え、室温で16 h反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下しpHが8になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して分取カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸相）を濃縮し、炭酸水素ナトリウムでpH～8になるように調整し、酢酸エチル（300 mL）で3回抽出し、飽和食塩水（100 mL）で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを20 min攪拌し乾燥させ、ろ過、濃縮して、濃縮した固体をアセトニトリルで3回処理して、さらにアセトニトリル（10 mL）と純水（30 mL）を加え、凍結乾燥して、化合物174を得、白色固体であった（358 mg，純度97%）。LC-MS: [M+H]+ =484.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7. 73 (d, J = 2.3 Hz,2H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H),
4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69
- 3.60 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 12.8, 10.9 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 4.2 Hz,
3H)。
（実施例175）
Figure 2024045225000824
ステップ（1） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルスルホニル）フェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000825
実施例2のステップを参照し中間体2-4を製造し、中間体2-4（90 mg）、NaSO2Me（22 mg）、Cu（OAc）2（32 mg）、KOAc（34 mg）を順次DMSO（5 mL）を入れた反応フラスコに加え、100℃で一晩反応させた。TLC（PE/EtOAc=1/1）により原料がなくなり、新しいスポットが生成だと示した。反応系にEtOAc（10 mL）を加え、反応液をNH4Cl（10 mL×3）と飽和食塩水（10 mL×3）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製品を得、prep-TLCで精製して中間体175-1を得、白色固体であった（28 mg）。LC-MS: [M+H]+ = 522.1。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルスルホニル）フェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000826
室温で中間体175-1（0.1 g）に塩化水素のメタノール溶液（3 mL，4 M）を加え、室温で1 h反応させ、反応混合物を回転蒸発して、中間体175-2（80 mg）を得、黄色固体であり、精製せずに粗製品を直接に次の反応に利用した。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-（メチルスルホニル）フェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000827
中間体175-2（80 mg）を秤取し、DCM（5 mL）が入った反応フラスコに入れ、さらにトリエチルアミン（30 mg）を加え、0 ℃でクロロギ酸メチル（27 mg）を加え、この温度で1 h反応させた。TLCにより原料がなくなり、目標製品が生成だと示した。分取クロマトグラフィーにより分離、精製して、化合物175を得、白色固体であった（20 mg，純度99.1%）。LC-MS: [M+H]+ = 480.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J
= 11.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.38 (s, 2H).
（実施例176）
Figure 2024045225000828
ステップ（1） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-メチルイミダゾリル [1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000829
100 mLの丸底フラスコに順次4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド（2.0 g，1.0 eq，化合物176-1）、化合物1-4（1.9 g，1.0 eq）、化合物1-5（1.0 g，1.0 eq）、CuCl（0.27 g，0.3 eq）、Cu（OTf）2（0.99 g，0.3 eq）、トルエン（20 mL）、DMA（2 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して85 ℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物176-1がなくなったと検出した。反応液を室温まで降温してからアンモニア水（10 mL）、水（15 mL）を加え、5 min攪拌してから、分液してトルエン相を取った。水相をさらにDCM（15
mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体176-2を得、黄色油状物であった（1.46 g，純度95%）。LC-MS: [M+H]+ =520.2。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-メチルイミダゾリル [1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000830
中間体176-2（1.46 g）をメタノール（5 mL）に溶解させ、さらにHCl/EtOAc（4 M，10 mL）を加え、室温で1 h攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（10 mL）2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体176-3を得、黄色油状物であった（1.05 g，純度90%）。LC-MS: [M+H]+ = 420.1。
ステップ（3） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-メチルイミダゾリル [1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000831
中間体176-3（1.05 g，1.0 eq）をDCM（10 mL）に溶解させ、DIPEA（0.65 g，2.0 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（0.27 g，1.5 eq）を滴下した。1 h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（10 mL）を加え、DCM（20 mL）を加え、10 min攪拌してから、分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（10 mL）2回抽出した。DCM相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体176-4を得た（0.88 g，純度96%）。LC-MS:
[M+H]+ =478.2。
ステップ（4） （S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2-クロロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000832
中間体176-4（0.78 g，1.0 eq）をジオキサ（10 mL）に溶解させ、BnSH（0.23 g，1.1 eq）、Pd2（dba）3（0.15 g，0.1 eq）、XantPhos（0.1 g，0.1 eq）、DIPEA（0.42 g，2.0 eq）を加え、N2で3回置換し、85℃で一晩反応させた。TLCにより原料が完全になくなったとモニターした。反応が完成してから水（10 mL）を加え、EA（20 mL）を加え、10 min攪拌してから、分液してEtOAc相を取り、水相をさらにEtOAc（10 mL）で2回抽出した。EtOAc相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体176-5を得、黄色油状物であった（0.85 g，純度92%）。LC-MS: [M+H]+ =522.0。
ステップ（5） （S）-2-（（2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）フェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000833
中間体176-5（150 mg）をDCM（1 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（86.3 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（154.9 mg，4.0 eq）を滴下した。室温で2 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体176-6が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（6） （S）-2-（（2-（2-クロロ-4-スルファモイルフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000834
0℃で、NH3のTHF（0.4 M）溶液5 mLを直接にゆっくり上記反応液に滴下し、室温で2 h反応させた。LCMSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を乾固まで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離、精製して、化合物176を得、白色固体であった（18 mg）。LC-MS: [M+H]+ = 479.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51
(s, 1H), 3.23 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.05 (qd, J = 15.6, 6.3 Hz, 2H), 2.82
(s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
（実施例177）
Figure 2024045225000835
ステップ（1）4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドの製造
Figure 2024045225000836
100 mLの丸底フラスコに順次4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチル（1.0 g，1.0 eq，化合物177-1）と無水テトラヒドロフランを加え、-70℃まで降温し、その後ゆっくりDIBAL-H（3.8 mL，1.2 eq）を加え、この温度で2 h反応させた。TLCにより原料が完全になくなり、新しいスポットが生成だと示した。反応系にHCl水溶液（1 M）を加え、反応をクエンチし、その後室温で20 min攪拌し、ジクロロメタン（30 mL×3）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体177-2を得、無色油状物であった（0.9 g，純度80%）。LC-MS: [M+H]+ =237.1。
ステップ（2） （S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000837
中間体177-2（0.75 g，1.0 eq）、化合物1-5（0.67 g，1.0 eq）、化合物1-4（0.34 g，1.0 eq）、CuCl（0.19 g，0.3 eq）、Cu（OTf）2（0.69 g，0.3 eq）をトルエン（20 mL）に加え、DMA（2 mL）、窒素ガスで3回置換して85 ℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-4がなくなったと検出した。反応液を室温まで降温してからアンモニア水（10 mL）、水（15 mL）を加え、5 min攪拌してから、分液してトルエン相を取った。水相をさらにジクロロメタン（15 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体177-3を得、茶色泡状固体であった（0.2 g，純度99%）。LC-MS: [M+H]+ =538.1。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000838
中間体177-3（0.2 g）をメタノール（5 mL）に溶解させ、さらに塩酸EA（10 mL）を加え、室温で1.0 h攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）で2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体177-4を得、黄色固体であり（170 mg）、粗製品を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+ =438.1。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000839
中間体177-4（170 mg，1.0 eq）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（120 mg，2.0 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（55 mg，1.5 eq）を滴下した。1.0h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体177-5を得、白色固体であった（175 mg，純度96%）。LC-MS: [M+H]+ = 496.1。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000840
中間体177-5（175 mg，1.0 eq）をジオキサ（10 mL）に溶解させ、BnSH（53 mg，1.1 eq）、Pd2（dba）3（36 mg，0.1 eq）、XantPhos（25 mg，0.1 eq）、DIPEA（95 mg，2.0 eq）を加え、N2で3回置換し、85℃で一晩反応させた。TLCにより原料が完全になくなったとモニターした。反応が完成してから水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液して酢酸エチル相を取り、水相をさらに酢酸エチル（10 mL）2回抽出した。酢酸エチル相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体177-7を得、白色固体であった（165 mg，純度95%）。LC-MS: [M+H]+ = 540.0。
ステップ（6）（S）-2-（（2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）-6-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000841
中間体177-7（160 mg）をジクロロメタン（5 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（90 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（160 mg，4.0 eq）を滴下した。0℃で1 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体177-8が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（7）（S）-2-（（2-（2-クロロ-6-フルオロ-4-スルファモイルフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000842
0℃で、アンモニア水（10 mL）を直接にゆっくり上記反応液に滴下して、0℃で0.2 h反応させた。LCMSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を乾固まで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離精製した。化合物177を得、白色固体であった（80 mg，純度98.982%）。LC-MS: [M+H]+ = 497.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz,
1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (dt, J = 11.8,
5.8 Hz, 1H), 3.01 (qd, J = 15.5, 6.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
（実施例178）
Figure 2024045225000843
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000844
100 mLの丸底フラスコに順次に化合物1-4（680 mg，1.0 eq）、化合物176-1（706 mg， 1.0 eq）、4-クロロピリジン-2-アミン（413 mg，1.0 eq，化合物178-1）、CuI（61 mg，
0.1 eq）、Cu（OTf）2（116 mg，0.1 eq）、DMSO（7 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して85℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-4がなくなったと検出した。反応液を室温まで降温してから塩化アンモニウム水溶液（10 mL）、酢酸エチル（15 mL）を加え、5 min揺れてから分液して有機相を取った。水相をさらに酢酸エチル（15 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体178-2を得、黄色油状物であった（0.65 g）。LC-MS: [M+H]+ = 540.2。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000845
中間体178-2（0.65 g）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、さらに塩酸ジオキサ（6
mL）を加え、室温で1.0 h攪拌し、LC-MSにより反応が完成だと検出した。反応液を回転蒸発して、反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、抽出してから水相を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを水相が弱アルカリ性（pH=8～9）になるように調整した。分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体178-3を得、黄色油状物であった（512 mg，純度は95%）。LC-MS: [M+H]+ = 440.1。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000846
中間体178-3（500 mg，1.0 eq）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（206 mg，2.0 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（115 mg，1.2 eq）を滴下した。1.0h反応してからLCMSにより製品が生成だと示した。反応が完成してから水（15 mL）を加え、30 min攪拌してから、分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、中間体178-4を得、黄色油状物であった（0.52 g）。LC-MS: [M+H]+ = 498.2。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-ベンジルチオ-2-クロロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000847
中間体178-4（0.52 g，1.0 eq）をジオキサ（6 mL）に溶解させ、BnSH（0.16 g，1.2 eq）、Pd2（dba）3 （0.05 g，0.05 eq）、XantPhos（0.06 g，0.1 eq）、DIEA（0.41 g， 3.0 eq）を加え、N2で3回置換し、80 ℃で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全になく
なったとモニターした。反応が完成してから水（10 mL）、酢酸エチル（20 mL）を加えた。分液し、酢酸エチル相を取り水相をさらに酢酸エチルにより抽出した（10 mL×2）。酢酸エチル相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体178-5を得、黄色油状物であった（0.48 g，純度86%）。LC-MS: [M+H]+ = 542.2。
ステップ（5）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）フェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000848
中間体178-5（220 mg）をアセトニトリル（3 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（121 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（218 mg，4.0 eq）を滴下した。0℃で1 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体178-6が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（6）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-4-スルファモイルフェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000849
0℃で、アンモニア水（1.5 mL）をアセトニトリル（1 mL）で希釈し上記反応液に滴下し、室温で0.5 h反応させた。LC-MSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を水と酢酸エチルで2回抽出し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離精製した。化合物178を得、白色固体であった（30 mg，純度99.6%）。LC-MS: [M+H]+ = 499.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.09 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H).
（実施例179）
Figure 2024045225000850
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000851
中間体177-2（2.16 g，1.0 eq）、4-クロロピリジン-2-アミン（1.17 g，1.0 eq，化合物179-1）、化合物1-4（1.92 g，1.0 eq）、CuI（0.19 g，0.1 eq）、Cu（OTf）2（0.33 g，0.1 eq）をイソプロパノール（25 mL）に加え、窒素ガスで3回置換して85 ℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-4がなくなったと検出した。後処理：反応液を室温まで降温してからアンモニア水（10 mL）、水（15 mL）を加え、5 min攪拌して、分液し、トルエン相を取った。水相をさらにジクロロメタン（15 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体179-2を得、淡黄色泡状固体であった（0.93 g，純度92%）。LC-MS: [M+H]+ =558.0。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000852
中間体179-2（0.93 g）をメタノール（10 mL）に溶解させ、さらに塩酸ジオキサ（10 mL）を加え、室温で1.0h攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）で2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体179-3を得、白色固体であり（0.78 g）、LC-MS: [M+H]+ = 458.1であった。粗製品を直接に次の反応に利用した。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000853
中間体179-3（690 mg，1.0 eq）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（380 mg，2.0 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（213 mg，1.5 eq）を滴下した。1.0h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体179-4を得、白色固体であった（472 mg，純度96%）。LC-MS: [M+H]+ = 515.9。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2-クロロ-6-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000854
中間体179-4（420 mg，1.0 eq）をジオキサン（10 mL）に溶解させ、BnSH（130 mg，1. 2 eq）、Pd2（dba）3（84 mg，0.1 eq）、Xantphos（50 mg，0.1 eq）、DIPEA（210 mg，
2.0 eq）を加え、N2で3回置換し、85 ℃で一晩反応させた。TLCにより原料が完全になくなったとモニターした。反応が完成してから水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液して酢酸エチル相を取り、水相をさらに酢酸エチル（10 mL）2回抽出した。酢酸エチル相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体179-5を得、白色固体であった（465 mg，純度94%）。LC-MS: [M+H]+ = 560.1。
ステップ（5）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）-6-フルオロフェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000855
中間体179-5（415 mg）をジクロロメタン（5 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（224 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（415 mg，4.0 eq）を滴下した。0 ℃で1 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体179-6が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（6）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-6-フルオロ-4-スルファモイルフェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000856
0℃で、アンモニア水（10 mL）を直接にゆっくり上記反応液に滴下して、0℃で0.2 h反応させた。LCMSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を乾固まで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離し精製した。化合物179を得、白色固体であった（170 mg，純度99.778%）。LC-MS: [M+H]+ = 517.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.81
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 3.20 (td, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 23.5, 15.5, 5.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.51 (s, 1H).
（実施例180）
Figure 2024045225000857
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000858
順次に4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロベンズアルデヒド（1.5 g，6.4 mmol，化合物180-1）、化合物1-4（2.67 g，12.6 mmol）と化合物1-5（0.68 g，6.4 mmol）を丸底フラスコ（100 mL）に加え、そしてトルエン（15 mL）とN,N-ジメチルアセトアミド（1 mL）を加え、さらに触媒塩化第一銅（187.6 mg，1.9 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（685.4 mg，1.9 mmol）を加え、窒素ガスで3回置換し、85 ℃の条件で4 h反応させた。反応してからサンプルを取りLC-MSで測定し、目標製品が生成した。溶媒を回転蒸発してからジクロロメタン（50 mL）を加え、溶解させ、さらにアンモニア水（50 mL）を加え、攪拌してから分液して有機相を取った。水相をさらにDCM（150 mL）で3回抽出した。有機相をさらに順次に飽和クエン酸溶液と飽和食塩水でそれぞれ3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してからシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体180-2を得、淡黄色泡沫状固体粉末であった（1.9 g，収率59.9%）。LC-MS: [M+H]+ = 538.1。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000859
中間体180-2（0.7 g，1.4 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、氷浴条件で塩酸/1,4-ジオキサ溶液（4 mL，4.0 mol/L）を加え、そして室温で1.0 h反応させ、TLCにより完全に反応だと検出した。溶媒を回転蒸発してから、反応液に水（5 mL）と酢酸エチル（5 mL）を加え、静置し分層してから水相を取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整し、そして酢酸エチル（5 mL）3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で3回洗浄し、濃縮してから中間体180-3を得、淡黄色油状液体であった（560 mg，収率91.5%）、直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+ = 438.1。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000860
中間体180-3（560 mg，1.28 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（260 mg，2.56 mmol）を加え、氷浴条件でクロロギ酸メチル（145.5 mg，1.54 mmol）を加え、そして室温で0.5 h反応させてからLC-MSにより製品が生成だと示した。反応が完成してから水（5 mL）を加えてクエンチし、静置し分液してからジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（5 mL）で2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、中間体180-4を得、白色固体であった（520 mg，収率81.9%）。LC-MS: [M+H]+ = 496.1。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000861
中間体180-4（520 mg，1.05 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解させ、Pd2（dba）3（28.8 mg，0.0315 mmol）、Xantphos（30.3 mg，0.0525 mmol）、DIEA（401.7 mg，3.15 mmol）とBnSH（169.6 mg，1.36 mmol）を加え、窒素ガスで3回置換し、80 ℃で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全になくなったと検出した。反応が完成してから水（10
mL）と酢酸エチル（20 mL）を加え、攪拌してから静置し分層して酢酸エチル相を取り、水相をさらに酢酸エチル（10 mL）で2回抽出した。酢酸エチル相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してからシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体180-5を得、淡黄色固体であった（500 mg，収率は88.5%）。LC-MS:
[M+H]+ = 440.2。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）-5-フルオロフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000862
基質中間体180-5（500 mg，0.92 mmol）をアセトニトリル（15 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（276 mg，4.6 mmol）を加え、氷浴条件でゆっくりスルホニルクロリド（500 mg，3.7 mmol）を滴下した。0 ℃条件で1 h反応させた。LC-MSにより原料がなくなったと示し、中間体180-6が生成し、LC-MS: [M+H]+ = 515.9であり、当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（6）（S）-2-（（2-（2-クロロ-5-フルオロ-4-スルファモイルフェニル）-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000863
0℃で、アンモニア水（15 mL）をアセトニトリル（10 mL）で希釈し、前のステップの反応液に滴下し、室温で0.5 h反応させた。LC-MSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を静置し分層してから有機相を取り、水相をさらに酢酸エチルにより2回抽出し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離し精製してから、さらに分取TLCにより分離した。化合物180を得、白色固体であり（140 mg，純度99.5%）、LC-MS: [M+H]+ = 497.1であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.87 (d,
J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1. 6 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.64 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 3H),
3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 3H).
（実施例181）
Figure 2024045225000864
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000865
100 mLの丸底フラスコに順次に中間体180-1（1.5 g，1.0 eq）、化合物179-1（0.81 g，1.0 eq）、化合物1-4（1.3 g，1.0 eq）、CuCl（0.19 g，0.3 eq）、Cu（OTf）2（0.69
g，0.3 eq）、トルエン（20 mL）、DMA（2 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して85℃油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-4がなくなったと検出した。反応液を室温まで降温してからアンモニア水（10 mL）、水（15 mL）を加え、5 min攪拌してから、分液してトルエン相を取った。水相をさらにジクロロメタン（15 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体181-1を得、淡黄色泡状固体であった（0.35 g，純度99%）。LC-MS: [M+H]+ = 558.1。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリンの製造
Figure 2024045225000866
中間体181-1（0.1 g）をメタノール（5 mL）に溶解させ、さらにHCl/EtOAc（10 mL，3 M）を加え、室温で1.0 h攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）で2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体181-2を得、白色固体であり（80 mg）、粗製品を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+ = 458.1。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000867
中間体181-2（80 mg，1.0 eq）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（36 mg，2.0 eq）を加え、クロロ酢酸メチル（25 mg，1.5 eq）を滴下した。1.0h反応してからTLCにより反応が完成だと表示した。反応が完成してから水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液してジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（10 mL）2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体181-3を得、白色固体であった（0.1 g，純度96%）。LC-MS: [M+H]+ = 515.9。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2-クロロ-5-フルオロフェニル）-7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000868
中間体181-3（0.45 g，1.0 eq）をジオキサン（10 mL）に溶解させ、BnSH（0.13 g，1. 1 eq）、Pd2（dba）3（0.08 g，0.1 eq）、Xantphos（0.05 g，0.1 eq）、DIPEA（0.23 g
，2.0 eq）を加え、N2で3回置換し、85 ℃で一晩反応させた。TLCにより原料が完全になくなったとモニターした。反応が完成してから水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）を加え、10 min攪拌してから分液して酢酸エチル相を取り、水相をさらに酢酸エチル（10
mL）2回抽出した。酢酸エチル相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸発して、シリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体181-4を得、白色固体であった（0.3 g，純度95%）。LC-MS: [M+H]+ = 560.2。
ステップ（5）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-4-（クロロスルホニル）-5-フルオロフェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000869
中間体181-4（280 mg）をジクロロメタン（5 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（150 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（270 mg，4.0 eq）を滴下した。室温で1 h反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体181-5が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。
ステップ（6）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2-クロロ-5-フルオロ-4-スルファモイルフェニル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000870
0 ℃で、NH3のテトラヒドロフラン（0.4 M）溶液（5 mL）を直接にゆっくり上記反応液に滴下し、室温で2 h反応させた。LCMSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を乾固まで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離し精製した。化合物181を得、白色固体であった（30 mg，純度99%）。LC-MS: [M+H]+ = 517.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
（実施例182）
Figure 2024045225000871
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-6-フルオロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸Tert-ブチルの製造
Figure 2024045225000872
中間体171-4（1.5 g，3.25 mmol）、5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-アミン（410 mg，3.25 mmol）、中間体1-4（686.7 mg，3.25 mmol）を100 mLの丸底フラスコに加え、そしてトルエン（15 mL）を加え、ジメチルアセトアミド（5 mL）を加え、さらに触媒塩化第一銅（96.5 mg，0.98 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（353 mg，0.98 mmol）を加え、窒素ガスで3回置換し、80 ℃条件で一晩反応させた。反応してからサンプルを取りLC-MSで測定し、目標製品が生成した。溶媒を回転蒸発してからジクロロメタン（50 mL）を加え、溶解させ、さらにアンモニア水（50 mL）を加え、攪拌してから分液して有機相を取った。水相をさらにジクロロメタンで抽出した（150 mL×3）。有機相さらに順次に飽和クエン酸溶液と飽和食塩水でそれぞれ3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体182-2を得、淡黄色油状液体であった（920 mg，収率36.3%）。
ステップ（2）（S）-3,5-ジフルオロ-4-（6-フルオロ-7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾリル[1,2-a]ピリジン-2-イル）-N，N-ビス（4-メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000873
中間体182-2（410 mg，0.53 mmol）を酢酸エチル（2 mL）に溶解させ、氷浴条件で塩酸/1,4-ジオキサ溶液（4.0 mol/L，2 mL）を加え、そして室温で1.0 h反応させ、TLCにより完全に反応だと検出した。後処理：溶媒を回転蒸発してから、反応液に水（2 mL）と酢酸エチル（2 mL）を加え、静置し分層してから水相を取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが弱アルカリ性（pH=8～9）になるように調整し、そして酢酸エチル（3 mL）で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で3回洗浄し、濃縮してから中間体182-3を得、淡黄色油状液体であり（330 mg，収率92.5%）、直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+ = 681.2。
ステップ（3）（S）-2-（2-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2,6-ジフルオロフェニル）-6-フルオロ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000874
中間体182-3（330 mg，0.49 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（100 mg，0.98 mmol）を加え、氷浴条件でクロロギ酸メチル（70 mg，0.73 mmol）を加え、滴下が終わってから室温で1 h反応させ、TLCにより完全に反応だと示した。反応が完成してから水（5 mL）を加えてクエンチし、静置し分液してからジクロロメタン相を取り、水相をさらにジクロロメタン（5 mL）で2回抽出した。ジクロロメタン相を合併し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥してから濃縮し、中間体182-4を得、黄色油状液体であった（200 mg，収率55.1%）。LC-MS: [M+H]+ = 739.1。
ステップ（4）（S）-2-（（2-（2,6-ジフルオロ-4-スルファモイルフェニル）-6-フルオロ-7-メチルイミダゾリル[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000875
中間体182-4（200 mg，0.27 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温条件で一晩反応させた。TLCで測定した結果、原料の残留がなく、反応が完全に完成したと示し、後処理した。水（5 mL）を加えてクエンチし、さらにジクロロメタン（3 mL）を加え、静置し分層してから水相を取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが弱アルカリ性（pH=8～9）になるように調整し、そしてジクロロメタン（5 mL）で3回抽出した。ジクロロメタンを合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発して、分取クロマトグラフィーにより精製した。化合物182を得、白色粉末状固体であった（82 mg，純度97.8%、収率60.98%）。LC-MS: [M+H]+
= 499.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J
= 11.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.4, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
（実施例183）
Figure 2024045225000876
ステップ（1）（S）-2-（（2-（4-（（ブトキシカルボニル）アミノ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロ-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000877
10 mLの丸底フラスコに順次に（3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル）アミノギ酸Tert-ブチル（0.75 g，1.0 eq，化合物183-1）、4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-アミン（0. 43 g，1.0 eq，化合物183-2）、化合物1-4（0.5 g，1.0 eq）、CuI（0.17 g，0.3 eq）、
Cu（OTf）2（0.32 g，0.3 eq）、トルエン（10 mL）、DMA（1 mL）を加え、窒素ガスで3回置換して85 ℃の油浴で一晩加熱し（12 h）、TLCにより原料化合物1-4がなくなったと検出した。反応液を室温まで降温してからアンモニア水（5 mL）、水（15 mL）を加え、5
min攪拌してから、分液してトルエン相を取った。水相をさらにDCM（15 mL）で2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発してシリカゲルカラムにより分離、精製し、中間体183-3を得、白色固体であった（0.18 g）。LC-MS: [M+H]+ = 555.0。
ステップ（2）（S）-2-（（2-（4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロ-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000878
中間体183-3（0.18 g）をメタノール（2 mL）に溶解させ、さらにHCl/EtOAc（3 M，5 mL）を加え、室温で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成だと検出した。反応液に水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、炭酸ナトリウムでpHを水相が弱アルカリ性（pH=9～10）になるように調整した。分液してDCM相を取り、水相をさらにDCM（10 mL）2回抽出した。DCM相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し回転蒸発して中間体183-4を得、白色固体であった（0.12 g）。LC-MS: [M+H]+ = 455.0。
ステップ（3）（S）-2-（（2-（4-（ベンジルチオ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-クロロ-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000879
中間体183-4（0.2 g，1.0 eq）、BnSSBn（0.11 g，1.0 eq）をMeCN（3 mL）に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、その後DMSO（0.5 mL）でアスコルビン酸（40 mg，0.5 eq）を溶解し反応液に加え、10 min攪拌し反応させ、さらにt-BuONO（70 mg，1.5 eq）を加えた。TLCにより原料が完全に反応だと示した。反応液に水（2 mL）を加え、さらにEtOAc（10 mL×3）を加え、抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してからさらにカラムクロマトグラフィーにより分離し中間体183-5を得、黄色固体製品（0.11 g）であった。LC-MS: [M+H]+ = 562.1。
ステップ（4）（2S）-2-（（7-クロロ-2-（4-（クロロスルホニル）-2,6-ジフルオロシクロヘキシル-2,4-ジエニル-1-イル）-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000880
中間体183-5（100 mg）をDCM（1 mL）の反応フラスコに加え、さらに氷酢酸（53.4 mg，5.0 eq）を加え、氷浴でSO2Cl2（96.1 mg，4.0 eq）を滴下した。室温で2時間反応させた。LCMSにより原料がなくなり、中間体183-6が生成だと示した。当該反応を処理せず、反応液を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M+H]+ = 540.2。
ステップ（5）（S）-2-（（7-クロロ-2-（2,6-ジフルオロ-4-スルファモイルフェニル）-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-ギ酸メチルの製造
Figure 2024045225000881
0℃で、NH3/MeOH（2 mL，7 M）を直接にゆっくり上記反応液に滴下し、室温で2 h反応させた。LC-MSにより原料が完全になくなり、目標製品が生成だと示した。反応液を乾固まで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離、精製して化合物183を得、白色固体であった（3.0 mg）。LC-MS: [M+H]+ = 519.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J
= 8.1 Hz, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.50 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 1H).
（実施例184）
Figure 2024045225000882
ステップ（1）4-（フェニルメチルチオ）-2-メチルベンゾニトリルの製造
Figure 2024045225000883
4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル（5.00 g，37.00 mmol）をN，N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させ、その中に炭酸カリウム（7.50 g，54.35 mmol）とベンジルメルカプタン（3.5 mL）を加え、50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、水を加えてクエンチし（80 mL）、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体184-2を得、黄色固体であり（4.88 g，収率52.4%）、LC-MS: [M +H]+=239.8であった。
ステップ（2）4-シアノ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
Figure 2024045225000884
窒素ガスの保護で中間体184-2（4.88 g，20.39 mmol）を、調製された溶媒（アセトニトリル75 mL，酢酸 3.5 mL，水1.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、数回に分けて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（8.04 g，40.78 mmol）を加え、2時間反応させた。反応系に水（100 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して、中間体184-4を得、白色固体であった（2.8 g，収率60.3%）。1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.87 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
ステップ（3）4-シアノ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000885
ジ（4-トリフルオロメチル）アミン（2.80 g，11.13 mmol）とトリエチルアミン（3.40
g，33.39 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、氷水浴し、中間体184-4（2.40
g，11.13 mmol）を加え、一晩攪拌した。水（50 mL）を加えクエンチし、ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体184-5を得、淡黄色固体であった（3.30 g，収率64.9%）。LC-MS [M +H]+=458.6。
ステップ（4）4-ホルミル-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000886
中間体184-5（3.00 g，6.87 mmol）を無水テトラヒドロフラン（60 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液（1 N，17.2 mL）を滴下し、0℃で一晩攪拌した。希塩酸（60 mL，1N）を加えてクエンチし、ろ過し、ろ液を酢酸エチルにより抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体184-6を得、白色固体であった（1.68 g，収率55.7%）。LC-MS [M+H]+=461.6。
ステップ（5）（S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2-メチルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸t-エーテルの製造
Figure 2024045225000887
窒素ガスの保護で中間体184-6（500 mg，1.14 mmol）、4-メチルピリジン-2アミン（123 mg，1.14 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（242 mg，1.14 mmol）、塩化第一銅（35 mg，0.34 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（124 mg，0.34 mmol）を無水トルエン（5 mL）に溶解させ、85℃まで昇温してから、N,N'-ジメチルアセトアミド（0.1 mL）を加え、85℃で一晩攪拌した。反応が終わってから、反応系をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体184-7を得、白色固体であった（380 mg，収率42.7%）。LC-MS [M +H]+=740.5。
ステップ（6）（S）-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-メチル-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000888
中間体184-7（380 mg，0.51 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、反応系に塩化水素のエタノール（1.5 mL，4N）を加え、室温で3時間攪拌した。反応が完成してから回転蒸発して、粗製品中間体184-8を得、白色固体であり（450 mg）、LC-MS [M +H]+ =640.5であった。
ステップ（7） （S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2-メチルフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000889
窒素ガスの保護で中間体184-8（450 mg粗製品）とN,N'-ジイソプロピルエチルアミン（325 mg，2.53 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、氷水浴し、クロロギ酸メチルのジクロロメタン溶液（10 mg/mL，4.5 mL）を滴下し、滴下が完成してから、0℃で2時間反応させた。反応が終わってから、20 mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体184-9を得、白色固体であり（150 mg，収率35.4%）、LC-MS [M +H]+=698.5であった。
ステップ（9）（S）-2-（（7-メチル-2-（2-メチル-4-スルファモイルフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000890
中間体184-9（150 mg，0.21 mmol）を無水ジクロロメタン（1 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で一晩攪拌し、反応が終わってから、直接に反応系を回転蒸発させて、逆相分取クロマトグラフィーにより分離し化合物184を得、白色固体であった（17 mg，収率17.3%）。LC-MS [M +H]+=458.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.53 (brs, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H),
3.05 - 2.85 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
（実施例185）
Figure 2024045225000891
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 472.1。
（実施例186）
Figure 2024045225000892
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 440.2。
（実施例187）
Figure 2024045225000893
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 479.1。
（実施例188）
Figure 2024045225000894
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 499.1。
（実施例189）
Figure 2024045225000895
ステップ（1）4-（フェニルメチルチオ）-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造
Figure 2024045225000896
4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（5.00 g，26.44 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（7.50 g，54.35 mmol）を加え、ベンジルメルカプタン（2.80 mL）を反応系に加え、50℃で一晩加熱し。室温まで冷却し、水（80 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（40 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮してからシリカゲルカラムにより精製して、中間体189-2を得、黄色固体であった（6.80 g，収率83.3%）。LC-MS: [M + H]+ =293.7。
ステップ（2）4-シアノ-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造
Figure 2024045225000897
窒素ガスの保護で中間体189-2（6.80 g，23.18 mmol）を、調製された溶媒（アセトニトリル95 mL、酢酸 4 mL、水 2.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、数回に分けて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（9.14 g，46.37 mmol）を加え、2時間反応させた。反応系に水（100 mL）を加えクエンチし、酢酸エチル（60 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体189-3を得、白色固体であった（3.50 g，収率51.5%）。LC-MS: [M + H]+ =270.2。
ステップ（3）4-シアノ-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000898
窒素ガスの保護でトリエチルアミン（3.93 g，38.94 mmol）とジ（4-トリフルオロメチル）アミン（3.34 g，12.98 mmol）をジクロロメタン（85 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、数回に分けて中間体189-3（3.50 g，12.98 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し、水（50 mL）を加えクエンチし、水相をジクロロメタン（50 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体189-4を得、淡黄色固体であり（5.00 g，収率75.1%）、LC-MS: [M + H]+ =512.7であった。
ステップ（4）4-（ヒドロキシメチル）-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000899
中間体189-4（4.40 g，8.97 mmol）を無水テトラヒドロフラン（80 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液（1 N，27 mL）を滴下し、ゆっくり室温まで回復し、一晩攪拌した。希塩酸（80 mL，1 N）を加えてクエンチし、ろ過し、ろ液を酢酸エチルにより抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、中間体189-5を得、白色固体であり（5.00 g）、粗製品を直接に次の反応に利用した。LC-MS: [M + H]+= 494.6。
ステップ（5）4-ホルミル-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000900
中間体189-5（5.00 g，粗製品）を無水ジクロロメタン（70 mL）に溶解させ、数回に分けてDess-Martin酸化剤（4.85 g，11.56 mmol）を加え、室温で1.5 時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（20 mL）を加えてクエンチし、水（30 mL）を加え、水相をジクロロメタンで抽出し（40 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体189-6を得、白色固体であった（2.00 g）、2ステップ収率が45.2%であった。LC-MS: [M + H]+ =515.5。
ステップ（6）（S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2-（トリフルオロメチル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの製造
Figure 2024045225000901
窒素ガスの保護で中間体189-6（500 mg，1.01 mmol）、4-メチルピリジン-2-アミン（110 mg，1.01 mmol）、（S）-2-エチニルモルホリニル-4-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（214 mg，1.01 mmol）、塩化第一銅（30 mg，0.30 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銅（110 mg，0.30 mmol）を無水トルエン（5 mL）に溶解させ、85℃まで昇温してから、N,N'-ジメチルアセトアミドを5滴加え、85℃で一晩攪拌した。室温まで回復し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体189-7を得、無色透明油状であり（280 mg，収率34.8%）、LC-MS: [M + H]+ =794.4であった。
ステップ（7）（S）-N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）-4-（7-メチル-3-（モルホリニル-2-イルメチル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）-3-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2024045225000902
中間体189-7（280 mg，0.35 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（0.6 mL，4 N）を滴下し、室温で攪拌し、3時間反応させた。減圧濃縮して、粗製品中間体189-8を得、白色固体であり（300 mg）、 LC-MS: [M + H]+ =694.5であった。
ステップ（8）（S）-2-（（2-（4-（N,N-ジ（4-トリフルオロメチル）スルファモイル）-2-（トリフルオロメチル）フェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000903
窒素ガスの保護で中間体189-8（300 mg粗製品）を無水ジクロロメタン（4 mL）に溶解させ、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（225 mg，1.75 mmol）を加え、氷水浴し、クロロギ酸メチルのジクロロメタン溶液（10 mg/mL，3.3 mL）を滴下し、0℃で4時間反応させた。水（20 mL）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過し回転蒸発して、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し中間体189-9を得、白色固体であり（200 mg，収率74.2%）、LC-MS: [M + H]+ =752.4であった。
ステップ（9）（S）-2-（（7-メチル-2-（4-スルファモイル-2-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000904
中間体189-9（200 mg，0.26 mmol）を無水ジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。直接に反応系を回転蒸発させて、逆相分取クロマトグラフィーにより分離し化合物189を得、白色固体であり（51 mg，収率37.5%）、LC-MS: [M + H]+ =512.6であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (brs, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.47(brs, 1H), 7.00 - 6.65 (m, 3H), 4.00 - 3.70 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
（実施例190）
Figure 2024045225000905
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 480.2。
（実施例191）
Figure 2024045225000906
実施例181の製造方法で製造した。LC-MS: [M+H]+ = 481.4。
（実施例192）
（S）-2-（（2-（4-（4-シアノ-1H-イミダゾリル-1-イル）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）メチル）モルホリニル-4-カルボン酸メチルの製造
Figure 2024045225000907
化合物110（100 mg，0.2 mmol）とトリエチルアミン（89 mg，0.88 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で氷水浴し、トリフルオロ無水酢酸（82 mg，0.39 mmol）のジクロロメタン溶液（1 mL）を滴下し、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（30 mL）で希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15 mL×2）、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転蒸発して、粗製品をクロマトグラフィーにより精製して、化合物192を得、白色固体であった（30 mg，収率30%）。LC-MS: [M+H]+ = 492.8。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.69（s, 3H）3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
（生物試験）
（実施例A インビトロ生物活性評価）
本発明の化合物の拮抗剤特性は、FLIPR（蛍光イメージングプレートリーダー）法によって測定され、前記化合物は、HEK293細胞（ヒト腎上皮細胞系、ATCC）で発現されたhP2X3（ヒトプリンP2X受容体サブタイプ3、受入番号NM_002559.4）により、誘導された細胞内カルシウム増加を活性化する阻害剤である。 hP2X3を安定に発現するHEK293細胞を、37℃、湿度が5%の細胞インキュベーターに入れ、10%のFBS（ウシ胎児血清、Gibco、10099-141）、1%のペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）、及び1 mg/mLのG418（Invitrogen、10131027）培養用DMEM高糖培地で培養した。FLIPR実験の18-24時間前に、細胞を400000cells/mLの密度で384ウェル（10000 cells/well）に接種し、細胞培養インキュベーターで一晩インキュベートした。実験当日、培地を廃棄し、細胞をFLIPRバッファー（30 mLのバッファー毎に0.3 mLのプロベネシド（Thermo、P36400）、0.6 mLの1M HEPES（Invitrogen、15630080）、及び29.1 mLのHBSS（Invitrogen、14065056）が含まれる）において洗浄した。各ウェルに20 μLの0.5×Calcium 6蛍光色素（Molecular Devices、R8190）を加え、37℃で色素負荷を1.5時間インキュベートした。その後、10 μLの試験化合物（10mMの濃度でDMSOに溶解し、バッファーで系列希釈）又は溶媒を各ウェルに加え、室温で30分間平衡化させた。次に、細胞プレートをFLIPRに入れ、ベースライン蛍光測定を実行した（励起波長は485 nm、発光波長は525-535 nmであった）。その後、アゴニスト（最終濃度が2.5μMのBZ-ATP（Sigma、B6396））又は溶媒（超純水）を10 μL/ウェルで加え、1秒間隔で2分間蛍光値を測定し、最後に出力蛍光をカウント、分析した。
上記の方法で得られたIC50を表2に示す。

表2のデータから、本発明の化合物は、良好なP2X3阻害活性を有することが分かり、そのうち、大部分の化合物は、陽性化合物2よりも強い阻害活性を有し、一部の化合物は、陽性化合物1よりも強い阻害活性を有し、活性が陽性化合物2よりも強い分子が好ましく、阻害活性が陽性化合物1よりも強い分子がより好ましい。
（実施例B インビトロでのP2X2/3受容体選択性の評価）
本発明の化合物のP2X2/3受容体に対する選択性は、FLIPR（蛍光イメージングプレートリーダー）法により測定され、前記化合物は、HEK293細胞（ヒト腎上皮細胞系、ATCC）で発現されたhP2X2/3（ヒトプリンP2X受容体サブタイプ2とサブタイプ3で形成されたヘテロダイマー受容体、P2X2の受入番号がNM_002559.4、P2X3の受入番号がNM_002559.4）により、誘導された細胞内カルシウム増加を活性化する阻害剤である。
hP2X2/3を安定に発現するHEK293細胞を、37℃、湿度が5%の細胞インキュベーターに入れ、10%のFBS（ウシ胎児血清、Gibco、10099-141）、1%のペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）、及び1 mg/mLのG418（Invitrogen、10131027）培養用DMEM高糖培地で培養した。FLIPR実験の18-24時間前に、細胞を250000cells/mLの密度で96ウェル（25000 cells/well）に接種し、細胞培養インキュベーターで一晩インキュベートした。実験当日、培地を廃棄し、細胞をFLIPRバッファー（30 mLのバッファー毎に0.3 mLのプロベネシド（Thermo、P36400）、0.6の1M HEPES（Invitrogen、15630080）、及び29.1 mLのHBSS（Invitrogen、14065056）が含まれる）において洗浄した。各ウェルに75 μLの1 mM Fluo-4 AM蛍光色素（Thermo，F14202）を加え、37℃で色素負荷を1.0時間インキュベートした。その後、バッファーで96ウェルプレートを1回洗浄し、各ウェルに試験化合物又は溶媒を含むバッファーを50 μL加え、室温で30分間インキュベートした。次に、細胞プレートをFLIPRに入れ、ベースライン蛍光測定を実行した（励起波長は485 nm、発光波長は525-535 nmであった）。その後、アゴニスト（最終濃度が5μMのBZ-ATP（Sigma、B6396））又は溶媒（超純水）を50 μL/ウェルで加え、1秒間隔で2分間蛍光値を測定し、最後に出力蛍光をカウント、分析した。
上記の方法で得られたIC50を表2に示す。
Figure 2024045225000911
表3のデータから、P2X2/3ヘテロダイマー受容体に対する本発明化合物の阻害活性が低く、P2X3及びP2X2/3において良好な選択性を有することが分かる。選択性倍数=（P2X2/3に対するIC50）/（P2X3に対するIC50）、選択性が>200の化合物が好ましく、選択性>1000の化合物がより好ましい。
（実施例C 単純なクエン酸咳モデルの活性試験）
オスのDunkin Hartleyモルモット（300-350 g）を動物の噴霧ボックスに入れ、噴霧ボックスのドアを閉じ、同時に超音波噴霧器（広東粤華）を起動させ、最大噴霧量（約2 mL/min）で噴霧ボックスに17.5%のクエン酸ガスを噴霧し、20 s噴霧を続けて実施し、噴霧開始から動物の10 min内の咳の表現を継続的に観察した。10 minの観察期間中で、人力で咳をカウントし、モルモットの咳の姿勢例えば、腹部のけいれん、口の開け、頭の下げなど、及び咳の音で咳の回数を判断し、最初の5 min、10 minの咳の回数、及びモルモットの潜伏期間、つまりクエン酸の誘導が開始されてから最初の咳が現れるまでの時間を記録した。
Figure 2024045225000912
化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165、及び化合物172を化合物代表として、上記の実験を実施し、結果は表4及び図1、2、3及び4に示された；空白溶媒群又は自己投与前と比較して、30 mg/kgの化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165、及び化合物172は、いずれも有効に咳の回数を減らし、咳の潜伏期間を延長し、陽性化合物1と比較して有効性に有意差がないことを示し、化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165、及び化合物172は、咳の回数を減らし、咳の潜伏期間を延長する効果があり、その有効性は、陽性化合物と相当であることが分かる。
（実施例D ATP-クエン酸咳モデルの活性試験）
オスのDunkin Hartleyモルモット（300-400 g）を全身体積スキャンボックスに入れ、3～5 min適応させてから、2 minのATP噴霧を実行し、3 min間隔で次に5 minのクエン酸噴霧を行い、噴霧速度はいずれも300 ul/min前後であった。クエン酸噴霧の開始から、10 min内の動物の咳の回数及び潜伏期間を記録した。10分間の観察期間中で、人力で咳をカウントし、モルモットの咳の姿勢例えば、腹部のけいれん、口の開け、頭の下げなど、及び咳の音で咳の回数を判断し、最初の10 minの咳の回数、及びモルモットの潜伏期間を記録した。
動物を溶媒群、デキストロメトルファン（63 mg/kg）陽性群、AF-219（30 mg/kg）陽性群、及び実施例173化合物（3、10、30 mg/kg）投与群に分け、全ての化合物を経口投与し、デキストロメトルファンはATP-クエン酸曝露の40 min前に投与された以外、他の化合物はATP-クエン酸曝露の2 h前に投与された。
Figure 2024045225000913
表5及び図5及び6に示すように、溶媒群と比較して全ての化合物は処理後咳の回数を減少させる傾向があり、その中で、デキストロメトルファン陽性群及び化合物172は、いずれも咳の回数を顕著に減少させることができ、かつ化合物172は、用量依存的な阻害効果を有する。陽性化合物2と比較して、化合物172はより強い咳抑制効果を有する。
（実施例E インビトロ細胞毒性試験）
本発明の化合物のインビトロ細胞毒性試験は、HepG2細胞においてCCK-8法で測定した。対数期のHepG2細胞（北納生物）を収集し、細胞懸濁液濃度を調整し、50000 cells/wellで96ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、細胞を湿度5%、37℃の細胞培養インキュベーターに入れ、一晩インキュベートし、プレート内の細胞コンフルエンスが80～90%に達してから、液体を交換し、各濃度勾配の試験化合物又は溶媒（DMSO）を加え、湿度5%、37℃の細胞インキュベーターで48時間インキュベートした。処理が終わってから、プレート内の培地を廃棄し、PBSで2回洗浄し、100 μLのCCK-8作動液（碧雲天生物技術）を各ウェルに加え、37℃で暗所で1.5時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーでOD450nmでの各ウェルの吸光度を分析し、各化合物のCC50を分析、計算した。
上記の方法で得られたCC50を表6に示した。
Figure 2024045225000914
表4のデータから、本発明の大部分の化合物は良好な安全性を有し、CC50の範囲はいずれも>10 μMであり、一般的な化合物のインビトロでの細胞毒性要求を満たし、好ましくはCC50>30 μMの化合物であり、より好ましくはCC50>50 μMの化合物である。
（実施例F インビトロ代謝安定性試験）
本発明の化合物について、各種の肝臓ミクロソームインキュベーション法によりインビトロ代謝安定性を測定した。肝臓ミクロソーム反応系（1 mg/mLの肝臓ミクロソームタンパク質、25 U/mLのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1 mMのNADP、6 mMのD-グルコース6りん酸、5 mMのMgCl2）に、適切な量の試験化合物を加え、37℃のウォーターバスでインキュベートして反応を開始し、各時点で、100 μLの反応液を取り400 μLの0℃に予冷した内部標準作業溶液（200 ng/mLのデキサメタゾン、ジクロフェナク、トルブタミド、ラベタロールのアセトニトリル溶液を含む）遠心管に入れ、反応を停止させ、4℃で遠心分離機により10000 g、10分間遠心分離し、上澄み液をLC-MSに取り込み分析と測定し、試験化合物の各種の肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝半減期を取得した。
上記の方法で得られたT1/2を表7に示した。
表7のデータから、本発明の化合物は、ヒト、ラット、及びモルモットにおいていずれも良好な代謝安定性を有することが分かり、陽性化合物1と比較して、これらの化合物は、ヒト肝臓ミクロソームと類似した代謝半減期を有するが、ラット、モルモットには、より長い半減期を持ち、陽性化合物1と比較して、本発明の化合物は、ラット及びモルモットの代謝においてよりヒトに近く、ラット及びモルモットについて化合物の関連実験評価を実施するのに有益である。本発明には、ヒト肝臓ミクロソームにおいてT1/2>30 minの化合物が好ましく、ヒト肝臓ミクロソームにおいてT1/2>90 minの化合物がより好ましい。
（実施例G 2瓶法による味覚障害試験）
SPFオスのSDラット（6～8週間）を受け入れてからすぐ3日間の適応飲用トレーニングを行い、具体的なトレーニング内容は、動物をそれぞれシングルケージで飼育し、各ケージに2本の水（いずれも通常の飲用水）を入れ、適応トレーニング期間には、毎日の夜間は禁水し（飲用水ボトルを取り外した）、8:30 am～5:30 pmに再び飲用水を与え、三日間サイクルし、毎日2本の水の左右位置を変更、適応トレーニング期間を通して、動物を自由に摂食させた。正式な実験が開始する20時間前に全ての動物の飲用水ボトルを取り外し、実験開始まで禁水とした。正式な実験では、全ての動物をランダムに群分けし、再給水する前に試験化合物又は溶媒を投与し、単回腹腔内注射によって投与され、投与時間は試験化合物のTmaxにより決定された。その後、動物をシングルケージに入れ、2本の飲用水を与え、1本は通常の飲用水で、もう1本は0.3 mMのキニーネ水であり、15分以内の動物の飲水量を観察し、キニーネの飲用量 /通常の水の飲用量で統計分析し、陽性化合物2を味覚障害の陽性対照として使用した。
Figure 2024045225000917
化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165の化合物を代表として、上記の実験を行い、表8及び図7の結果に示すように、空白溶媒群と比較して、20 mg/kgの化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165は、いずれもキニーネ/水の比例に有意な影響を及ぼすことなく、陽性化合物2と比較して、キニーネ/水の飲用比例は、いずれも陽性化合物2よりも顕著に（有意に）低いから、化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、及び化合物165が動物の味覚に対する影響が小さいことを示した。
Figure 2024045225000918
化合物172を代表として上記の実験を実施し、表9及び図8の結果に示すように、空白溶媒群と比較して、5、10、20 mg/kgの化合物172は、いずれもラットが飲用したキニーネ/水の比例に対して明らかな影響はなく、化合物172が動物の味覚に対する影響が少ないことを示した；陽性化合物2と比較して、キニーネ/水の飲用比例は、いずれも陽性化合物2より顕著に低いから、化合物172が味覚障害を引き起こすリスクは陽性化合物2よりはるかに優れ、よりよい安全性を持っていることが分かる。
以上に本発明の実施形態を示し、説明したが、上記の実施形態は例示的であり、本発明を限定するものと理解されるべきではなく、当業者は本発明の範囲内で上記実施形態について変更、修正、置換、又は変形を行える。

Claims (28)

  1. 式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩であって、

    そのうち、

    は、

    であり、
    mは1、2、3又は4であり；
    R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は独立的に相同又は相異であり
    Wは単結合であり；

    はフェニル基であり；
    nは1、2、3又は4であり；
    R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は、前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は独立的に相同又は相異であり；
    Qは-NH-C（=O）-R1-1、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    -O-C(=O)-N(R1-3R1-4)は-O-C(=O)-NH-CH3であり、-N(R1-14R1-15)は-NH2、

    であり、
    R1-1、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-COOCH3、-NH2、=O、又は、未置換又は1個若しくは複数のRdで置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    R2は独立的に

    、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-、-C（=O）R2-7、又は-C（=O）N（R2-8R2-9）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=Oであり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は

    であり；
    R2-3及びR2-4は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、前記置換のC1-C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    R2-7は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-であり；
    R2-8及びR2-9は独立的にH、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基である、式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  2. mは1又は2であり；
    及び/又は、前記R3がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R3がC1～C6アルキル基である場合、前記C1～C6アルキル基はC1～C4アルキル基であり；
    及び/又は、R3がハロC1～C6アルキル基である場合のハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R3がハロC1～C6アルキル基である場合のハロの個数は1つ又は複数であり；
    及び/又は、nは1又は2であり；
    及び/又は、R1はそれぞれ独立的に前記

    とZ2の結合のα位又はβ位に位置し；
    及び/又は、前記R1がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R1が未置換又は置換のC1～C6アルキル基である場合、前記C1～C6アルキル基は独立的にC1～C4アルキル基であり；
    及び/又は、R1が置換のC1～C6アルキル基であり、前記置換基がそれぞれ独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R1が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基は独立的にC1～C4アルキル基であり；
    及び/又は、R1が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換基の個数は独立的に1、2又は3であり；
    及び/又は、Qは前記

    とWの結合のβ位又はγ位に位置し；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルキル基はC3～C5のヘテロシクロアルキル基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルケニル基はC3～C5のヘテロシクロアルケニル基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は5～6員ヘテロアリール基であり、前記5～6員ヘテロアリール基はイミダゾリル基、オキサゾリル基、フラン基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾール基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、トリアゾリル基又はピリミジニル基であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C10シクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基であり、前記置換はハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、前記未置換又は1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基は独立的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基であり；
    及び/又は、前記未置換又は1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基におけるC3～C6のシクロアルキル基は独立的にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり；
    及び/又は、Raがハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R2-1又はR2-2が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1、2、3又は4であり；
    及び/又は、R2が独立的に未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基における5～6員ヘテロアリール基は独立的にピリジニル基であり；
    及び/又は、R2が独立的に置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基における前記ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-におけるハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、R2が独立的に置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基における前記未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、又は未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-におけるC1～C6アルキル基は独立的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はt-ブチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
  3. R3がC1～C6アルキル基である場合、前記C1～C6アルキル基はメチル基であり；
    及び／又はR3がハロC1～C6アルキル基である場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又はR3がハロC1～C6アルキル基である場合、前記ハロC1～C6アルキル基は１、２又は３個のハロゲンを含み；
    及び/又は、R1が未置換又は置換のC1～C6アルキル基である場合、前記C1～C6アルキル基はメチル基であり；
    及び/又は、R1が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基は独立的にメチル基であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基はC4～C5のヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5のヘテロシクロアルキル基はグリシジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C9ヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記イミダゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記オキサゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記フラン基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記チエニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記ピロリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記ピラゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記イソオキサゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記ピリジニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記ピリミジニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記トリアゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換基はハロゲンであり、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び/又はR2-1又はR2-2が置換のC1～C6アルキル基、又は、置換のC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基の個数はそれぞれ独立的に1又は2であることを特徴とする、請求項２に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
  4. Qが未置換又は置換の

    であり；
    及び／又はQが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記ピロリジニル基は

    であり；
    及び／又はQが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記ピペラジニル基は

    であり；
    及び／又はQが未置換又は置換のC4～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基は

    であることを特徴とする、請求項３に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
  5. R1が置換のC1～C6アルキル基、前記置換基がそれぞれ独立的にハロゲンである場合、前記置換のC1～C6アルキル基における置換のC1～C6アルキル基は独立的に-CF3であり；
    及び/又は、R3がハロC1～C6アルキル基である場合、前記ハロC1～C6アルキル基は-CF3、-CH2F又は-CHF2であり；
    及び/又は、

    は

    であり；
    及び/又は、

    は

    であり；
    及び/又は、少なくとも1つのR1は前記

    とZ2の結合のα位に位置し；
    及び/又は、前記R1-1、R1-9、R1-10、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC1～C6アルキル基である場合、前記置換のC1～C6アルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記R1-1、R1-9、R1-10、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC2～C6アルケニル基である場合、前記置換のC2～C6アルケニル基は

    であり；
    及び/又は、前記R1-1、R1-9、R1-10、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC2～C6アルキニル基である場合、前記置換のC2～C6アルキニル基は

    であり；
    及び/又は、前記R1-1、R1-9、R1-10、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27が置換のC3～C10シクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C10シクロアルキル基は

    であり
    及び/又は、

    は

    及び/又は、-C（=O）N（R2-8R2-9）は-C（=O）NHCH3であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
  6. nが2である場合、R1のいずれも独立的に

    とZ2の結合のα位、又は少なくとも1つのR1は

    Z2の結合のβ位に位置し；
    及び／又は、R1-1は置換のC3～C10アルキル基であり、前記置換のC3～C10アルキル基は、

    であり；
    及び／又は

    は

    であり；
    又は

    は

    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
  7. 前記1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記1個若しくは複数のRaで置換されたC3～C6のシクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記1個若しくは複数のRdで置換されたC3～C6のシクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、-N（R1-21R1-22）は-NHCH3又は-NH2であり；
    及び/又は、-C（=O）-N（R1-23R1-24）は-C(=O)-NH2又は-C(=O)-NHCH3であり；
    及び/又は、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）は-S（=O）2-NH2であり；
    及び/又は、-C（=O）-O-R1-27は-COOH、-COOC2H5又は-COOCH3であり；
    及び/又は、R2が独立的に未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～6員ヘテロアリール基は独立的に

    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  8. 前記

    がフェニル基である場合、

    は

    であり、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり；
    及び/又は、NH-C(=O)-R1-1は、-NH-C(=O)-CH3、-NH-C(=O)-O-CH3、

    であり；
    及び/又は、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）は-S（=O）2-NH-CH3又は-SO2NH2であり；
    及び/又は、-NH-S（=O）2-R1-16は-NH-S（=O）2-CH3であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C10シクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C10シクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記Qがは置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～10員ヘテロアリール基は

    であり；
    及び/又は、R2が

    である場合、XとYの中の一方は

    、他方は単結合、メチレン、又は、-O-であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。

  9. は

    であり；
    及び/又は、Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが置換の5～10員ヘテロアリール基である場合、前記5～10員ヘテロアリール基は

    であり；
    及び/又は、R2は

    であり；
    又は、R2が

    である場合、X又はYは-N(R2-3)であることを特徴とする、請求項８に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。

  10. は

    であり；
    及び/又は、

    は

    であり；
    及び/又は、Qは


    であり；
    及び/又は、R2は

    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  11. R3はハロゲン、-CHF2、-CH2F、又はC1～C6アルキル基であり；
    Qは未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基である-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    又は、R3はハロゲン、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；
    Qは未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基である-OH、-CF3、-CN、-N(R1-21R1-22)、-C(=O)-N(R1-23R1-24)、-S(=O)2-N(R1-25R1-26)、-C(=O)-O-R1-27、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、-COOHであり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    R2は独立的に

    又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基、未置換又はハロゲンで置換されたC1～C6アルキル基-O-、-C（=O）R2-7、又は-C（=O）N（R2-8R2-9）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  12. それは形態1又は形態2であり：そのうち、
    形態1、

    は

    mは1、2、3又は4であり；
    R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は独立的に相同又は相異であり；
    Wは単結合であり；

    はフェニル基であり；
    nは1、2、3又は4であり；
    R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、又は未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり；前記置換のC1～C6アルキル基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CN、-COOH、-C（=O）NH2から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は独立的に相同又は相異であり；
    Qは-NH-C（=O）-R1-1、-O-C（=O）-N（R1-3R1-4）、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-S（=O）-N（R1-11R1-12）、-N（R1-14R1-15）、-NH-S（=O）2-R1-16、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、-N（R1-21R1-22）、-C（=O）-N（R1-23R1-24）、-S（=O）2-N（R1-25R1-26）、-C（=O）-O-R1-27、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    -O-C(=O)-N(R1-3R1-4)は-O-C(=O)-NH-CH3であり；-N(R1-14R1-15)は-NH2,

    であり；
    R1-1、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-16、R1-21、R1-22、R1-23、R1-24、R1-25、R1-26及びR1-27は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基、未置換又は置換のC2～C6アルケニル基-O-、未置換又は置換のC2～C6アルキニル基、未置換又は置換のC3～C10シクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、未置換又は置換のフェニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C9のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～10員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC2～C6アルキニル基、前記置換のC3～C10シクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、前記置換のフェニル基、又は、前記置換の5～10員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-COOCH3、-NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRdに置換された：C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6シクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Rdが複数である場合、相同又は相異であり、Rdは独立的にH、ハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    又は、R2は

    であり；
    R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=Oから選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    XとYは独立的に単結合、メチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は

    であり；
    R2-3及びR2-4は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基、未置換又は置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基、前記置換のC3-C8シクロアルキル基-O-、又は、前記置換のC1-C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）から選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    形態2、

    は

    であり；
    mは1、2、3又は4であり；
    R3はH、ハロゲン、-OH、-CF3、-CN又はC1～C6アルキル基であり；mが1でない場合、R3は相同又は相異であり；
    Wは単結合であり；

    はフェニル基であり；
    nは1、2、3又は4であり；
    R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり；前記置換のC1～C6アルキル基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は、=Oから選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；nが1でない場合、R1は相同又は相異であり；
    Qは-NH-C（=O）-R1-1、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記C3～C5のヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記5～6員ヘテロアリール基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～3個であり；前記置換のC1～C6アルキル基、前記置換のC1～C6アルキル基-O-、前記置換のC2～C6アルケニル基、前記置換のC2～C6アルケニル基-O-、前記置換のC6～C10アリール基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、前記置換の5～6員ヘテロアリール基には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）、又は、未置換又は1個若しくは複数のRaに置換されたC1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-又はC3～C6のシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換であり、Raが複数である場合、相同又は相異であり、Raはハロゲン、-OH、=O、-CF3、-CN、-COOH、-C（=O）NH2であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    前記-O-C(=O)-N(R1-3R1-4)は-O-C(=O)-NH-CH3であり；-N(R1-14R1-15)は-NH2,

    であり；
    R2は

    であり；
    R2-1及びR2-2は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、未置換又は置換のC1～C6アルキル基-O-、又は、=O（即ち、炭素原子上の2つのジェミナル水素は基Oに置換される）であり；前記置換のC1～C6アルキル基、又は前記置換のC1～C6アルキル基-O-には、前記置換は、それぞれ独立的に、置換基であるハロゲン、-OH、-CF3、-CN、C1～C6アルキル基、C1～C6アルキル基-O-、又は=Oから選ばれる1個又は複数の置換であり；置換基が複数である場合、前記置換基は相同又は相異であり；
    XとYは独立的にメチレン、-O-、-N（R2-3）-、又は

    であり；
    R2-3、R2-4は独立的にH、未置換又は置換のC1～C6アルキル基、又は、未置換又は置換のC1-C6アルキル基-O-であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  13. Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルキル基はC4～C5ヘテロシクロアルキル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルケニル基はC4～C5ヘテロシクロアルケニル基であり、前記C4～C5ヘテロシクロアルケニル基には、ヘテロ原子はN、O及びSから選ばれる1種又は複数種で、ヘテロ原子数は1～2個であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記5～6員ヘテロアリール基はイミダゾリル基、オキサゾリル基、フラン基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾール基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基又はピリミジニル基であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換がハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基、又は、置換の5～6員ヘテロアリール基であり、前記置換が1個若しくは複数のRaに置換された：C1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-である場合、前記置換基における前記C1～C6アルキル基は独立的にC1～C4アルキル基であることを特徴とする、請求項２に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  14. Qが未置換又は置換のC4～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記C4～C5ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル基又はピペラジニル基であり、前記ピロリジニル基は

    であり、前記ピペラジニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記C3～C5ヘテロシクロアルケニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記イミダゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記オキサゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記フラン基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記チエニル基は

    であり
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記ピロリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記ピラゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記イソオキサゾリル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記ピリジニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが未置換又は置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記ピリミジニル基は

    であり；
    及び/又は、Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基又はである場合、置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基はフッ素であり；
    及び/又は、Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基、置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基又はである場合、置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換基は1個若しくは複数のRaで置換されたC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基-O-であり、前記置換基におけるC1～C6アルキル基はメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  15. 前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルキル基は

    であり；
    及び/又は、前記Qが置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基である場合、前記置換のC3～C5ヘテロシクロアルケニル基は

    であってもよく；
    及び/又は、Qが置換の5～6員ヘテロアリール基である場合、前記置換の5～6員ヘテロアリール基は

    であり；
    及び/又は、前記Qが-NH-C（=O）-R1-1である場合、前記-NH-C（=O）-R1-1は

    であり；
    及び/又は、前記Qが-S（=O）2-N（R1-9R1-10）である場合、前記-S（=O）2-N（R1-9R1-10）は-S（=O）2-NH-CH3であり；
    及び/又は、R2が

    である場合、R2は

    であることを特徴とする、請求項１４に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  16. 前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C-1に示す通り：

    であり；
    又は、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-Eに示す通り：

    であり；
    R2は独立的に

    又は未置換若しくは置換の5～6員ヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  17. 前記式Iに示す複素環式化合物は式I-C-2に示す通り：

    、そのうち、R1’の定義はR1と同じであり、R1’とR1は相同又は相異であり、Xは単結合、メチレン、又は、-O-であり；
    又は、前記式Iに示す複素環式化合物は式I-E-1に示す通り：

    であることを特徴とする、請求項１６に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  18. 前記式Iに示す複素環式化合物は式I-E-2に示す通り：

    であることを特徴とする、請求項１６に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  19. mは1又は2であり；
    及び/又は、R3はH、ハロゲン、-OH、ハロC1～C6アルキル基又はC1～C6アルキル基であり；
    及び/又は、Wは単結合であり；
    及び/又は、nは1又は2であり；
    及び/又は、R1は独立的にH、ハロゲン、-OH、-CN、又は未置換又は置換のC1～C6アルキル基であり；
    及び/又は、R1における前記置換基はそれぞれ独立的にハロゲン、-OH、-CN又は-C（=O）NH2の置換基から選ばれる1個又は複数の置換であり；
    及び/又は、Qは-NH-C（=O）-R1-1、-S（=O）2-N（R1-9R1-10）、-NH-S（=O）2-R1-16、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルキル基、未置換又は置換のC3～C9ヘテロシクロアルケニル基、又は、未置換又は置換の5～10員ヘテロアリール基であり；
    及び/又は、R2は独立的に

    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  20. 前記式Iに示す複素環式化合物として、以下から選ばれるいずれかの化合物であり：











    であり；
    前記式Iに示す複素環式化合物の薬学的に許容される塩は以下の化合物：

    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩。
  21. 当該製造方法には、形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7又は形態8であり：そのうち、
    形態1、以下のステップを含み：有機溶媒には、触媒存在下で、式II-1に示す化合物と式III-1に示す有機スズ試薬について、以下に示すStilleカップリング反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、X1はBr又はClであり；
    形態2、以下のステップを含み：溶媒には、触媒とアルカリ試薬の存在下で式II-2に示す化合物と式III-2に示す化合物について、以下に示すsuzukiカップリング反応（鈴木反応）を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、X2はBr又はClであり；
    形態3、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-3に示す化合物、式III-3に示す化合物とホルムアルデヒドについて、以下に示す反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    形態4、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-3に示す化合物と式III-4に示す化合物について、以下に示す反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、X3は脱離基であり；
    形態5、以下のステップを含み：有機溶媒には、アルカリ性試薬の存在下でR2が

    で、Yが-NH-の式Iに示す化合物と式III-5に示す化合物について、以下に示すアミド化反応を行い、Yが

    の前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、X4はハロゲンであり；
    形態6、以下のステップを含み：有機溶媒には、酸の存在下で式II-4に示す化合物と式III-5に示す化合物について、以下に示す脱保護基反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、Yは-NH-であり；
    形態7、以下のステップを含み：有機溶媒には、式II-5に示す化合物とNH（R1-9R1-10）について、以下に示す置換反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；Qは-S（=O）2-N（R1-9R1-10）であり；

    そのうち、X5はBr又はClであり；
    形態8、以下のステップを含み：有機溶媒には、酸の存在下で式II-6又は式II-6’に示す化合物について、以下に示す脱保護基反応を行い、前記式Iに示す複素環式化合物を得；

    そのうち、X6、X6’及びX6’’はN保護基であり；
    前記

    は請求項１～１６のいずれか１項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物の製造方法。
  22. 当該化合物であって：

    そのうち、前記

    は請求項１～１６のいずれか1項に記載の通りであり；X1、X5、X6、X6’及びX6’’は請求項１５に記載の通りである、式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6又はII-6’に示す化合物。
  23. 以下に示す化合物である：








    。
  24. 請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体又はその互変異性体、及び少なくとも1種の薬用補助材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  25. 請求項１に記載の式Iに示す複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体若しくはその互変異性体、又は請求項２４に記載の医薬組成物は、P2X3阻害剤又は薬物の製造における応用。
  26. 前記薬物は、動物の少なくとも一部がP2X3により誘発される又はその活性と関わっている疾患を予防、処理、治療又は緩和するために使用され；
    及び/又は、前記薬物は、痛み、尿路疾患又は呼吸系疾患の治療に使用される薬物であることを特徴とする、請求項２５に記載の応用。
  27. 前記疾患には、痛み、尿路疾患又は呼吸器系疾患が含まれることを特徴とする、請求項２６に記載の応用。
  28. 前記痛みには、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛又は群発頭痛が含まれ；前記尿路疾患には、尿失禁、過活動膀胱、排尿障害、膀胱炎が含まれ；前記呼吸器系疾患には、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣、又は慢性咳嗽を含む呼吸障害が含まれることを特徴とする、請求項２７に記載の応用。
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