JP2021107414A - コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 - Google Patents
コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021107414A JP2021107414A JP2021067423A JP2021067423A JP2021107414A JP 2021107414 A JP2021107414 A JP 2021107414A JP 2021067423 A JP2021067423 A JP 2021067423A JP 2021067423 A JP2021067423 A JP 2021067423A JP 2021107414 A JP2021107414 A JP 2021107414A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- aryl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 title abstract description 61
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 title abstract description 61
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 693
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 575
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 407
- -1 alkynyl amine Chemical class 0.000 claims description 343
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 318
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 306
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 269
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 264
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 162
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 87
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 18
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 189
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 169
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 143
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 140
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 72
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002585 base Substances 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 47
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 14
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RQMXOMCWRSEQQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=COC=CO1 RQMXOMCWRSEQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIJMRJPJERUFNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CN=C1Cl PIJMRJPJERUFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZSADPZHSOPKJG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=CC(CN3C=CN=C3)=CC=C2O1 Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=CC(CN3C=CN=C3)=CC=C2O1 VZSADPZHSOPKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHUAWVJBAGGNJI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 UHUAWVJBAGGNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVZSTMFHDRKUNM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C(O)=C1 QVZSTMFHDRKUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWMMMCCLQRGAHO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=C(O1)C=CC(=C2)CN Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=C(O1)C=CC(=C2)CN WWMMMCCLQRGAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBHJUTJPLOJWBR-UHFFFAOYSA-N NCc1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(Cl)cc1Cl Chemical compound NCc1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(Cl)cc1Cl HBHJUTJPLOJWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXLDGHSWHWTCRV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2OC(C=CC(CN3C=NC=C3)(C3)I)=C3OC2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C2OC(C=CC(CN3C=NC=C3)(C3)I)=C3OC2)C=C1 BXLDGHSWHWTCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZISVLAQILBOZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=CC(CN3C=CN=C3)=CC(OC)=C2O1 Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=CC(CN3C=CN=C3)=CC(OC)=C2O1 QVZISVLAQILBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNANGPZNVRQSFN-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cn1)C1COc2cc(ccc2O1)C(O)=O Chemical compound COc1ccc(cn1)C1COc2cc(ccc2O1)C(O)=O BNANGPZNVRQSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILJHEAGMPKKKLS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(COC=1C=C(C#N)C=CC=1F)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(COC=1C=C(C#N)C=CC=1F)=O ILJHEAGMPKKKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMZJYJGGNGJDC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(COC=1C=C(C#N)C=CC=1F)O Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(COC=1C=C(C#N)C=CC=1F)O OGMZJYJGGNGJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVSCFDKKYCZBFB-UHFFFAOYSA-N OC(COC=1C=C(C(=O)N)C=CC=1I)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound OC(COC=1C=C(C(=O)N)C=CC=1I)C1=CC=C(C=C1)OC YVSCFDKKYCZBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIAZVPSOZLSQRP-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yloxy borate Chemical compound CC(C)OOB(OOC(C)C)OOC(C)C BIAZVPSOZLSQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHOZDLQKWBNXOC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=COC=CO1 WHOZDLQKWBNXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=CO1 LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJDFSUXZWAELB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CON1CCC1 MAJDFSUXZWAELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CNC1CCCCC1NC JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZHZDULNPYDZAQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 HZHZDULNPYDZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSBGKUQQQMDJU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1-methylpyrazol-4-yl)ethanone Chemical compound CN1C=C(C(=O)CBr)C=N1 WFSBGKUQQQMDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJQZMONVWFIHE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodo-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(I)C=C1F UVJQZMONVWFIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENJKTQEFUPECW-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanenitrile Chemical compound N#CCCNC1=CC=CC=C1 FENJKTQEFUPECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLOWZNKRZSN-NTSWFWBYSA-N 3-deoxyglucosone Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC(=O)C=O ZGCHLOWZNKRZSN-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- UHPMJDGOAZMIID-UHFFFAOYSA-N 3-deoxyglucosone Natural products OCC1OC(O)C(=O)CC1O UHPMJDGOAZMIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTBMKIXEOGAGF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1F LKTBMKIXEOGAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPXDDJRADOPAV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=C(O1)C=CC=C2 MGPXDDJRADOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPZQCNBUJBBX-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C#N)COC2=CC(CO)=CC=C21 VYMPZQCNBUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEEFIQMOEPHTFN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)O QEEFIQMOEPHTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXLIWGIYMVWNP-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)NCc1ccc(OCc2ccccc2)c(O)c1 Chemical compound CCCCOC(=O)NCc1ccc(OCc2ccccc2)c(O)c1 QZXLIWGIYMVWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001288 CNS macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VNKFOKXGYDUQIF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(OC)nc1 Chemical compound COC(=O)c1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(OC)nc1 VNKFOKXGYDUQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHIWCOLTVNQPT-UHFFFAOYSA-N COC1=C2OC(COC2=CC(CN2C=CN=C2)=C1)C1=CC=C(N=C1)C(C)(F)F Chemical compound COC1=C2OC(COC2=CC(CN2C=CN=C2)=C1)C1=CC=C(N=C1)C(C)(F)F KLHIWCOLTVNQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBJKUODFNGSFX-UHFFFAOYSA-N COC1=C2OC(COC2=CC(CN2C=CN=C2)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 Chemical compound COC1=C2OC(COC2=CC(CN2C=CN=C2)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 TYBJKUODFNGSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTNSEPJEOKDRQ-QFIPXVFZSA-N COC1=C2O[C@@H](COC2=CC(CN2C=NC3=C2N=CC=C3)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 Chemical compound COC1=C2O[C@@H](COC2=CC(CN2C=NC3=C2N=CC=C3)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 PUTNSEPJEOKDRQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PUTNSEPJEOKDRQ-JOCHJYFZSA-N COC1=C2O[C@H](COC2=CC(CN2C=NC3=C2N=CC=C3)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 Chemical compound COC1=C2O[C@H](COC2=CC(CN2C=NC3=C2N=CC=C3)=C1)C1=CC=C(N=C1)C1CC1 PUTNSEPJEOKDRQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DXEDVEBGXNEKHC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2OC(C(OC)=CC(CN3C=NC=C3)(C3)C(F)F)=C3OC2)C=N1 Chemical compound COC1=CC=C(C2OC(C(OC)=CC(CN3C=NC=C3)(C3)C(F)F)=C3OC2)C=N1 DXEDVEBGXNEKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCPEUMVZQKTGQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1OC2=CC=C(CN)C=C2OC1C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1OC2=CC=C(CN)C=C2OC1C JCCPEUMVZQKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHGBHCVTMVNMIC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=C(O1)C=CC(=C2)C(=O)N Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1COC2=C(O1)C=CC(=C2)C(=O)N XHGBHCVTMVNMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBFONOVLOXKJM-HSZRJFAPSA-N COC1=CC=C(C=N1)[C@H]1COC2=CC(CN3C=NC4=C3N=CC(=C4)C#CC(C)(C)N)=CC=C2O1 Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)[C@H]1COC2=CC(CN3C=NC4=C3N=CC(=C4)C#CC(C)(C)N)=CC=C2O1 DRBFONOVLOXKJM-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- GMKVQPASQMJOFB-HXUWFJFHSA-N COC=1C=C2C(=NC=1)N(C=N2)CC1=CC2=C(O[C@H](CO2)C=2C=NC(=CC=2)OC)C(=C1)OC Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)N(C=N2)CC1=CC2=C(O[C@H](CO2)C=2C=NC(=CC=2)OC)C(=C1)OC GMKVQPASQMJOFB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NGNJJNYBEIOEIE-UHFFFAOYSA-N CON(C)C(=O)c1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(OC)nc1 Chemical compound CON(C)C(=O)c1ccc2OC(COc2c1)c1ccc(OC)nc1 NGNJJNYBEIOEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTZOSZFNTXJCX-UHFFFAOYSA-N COc1cc(Cn2cnc3cccnc23)cc2OCC(Oc12)c1ccc(nc1)C(F)(F)F Chemical compound COc1cc(Cn2cnc3cccnc23)cc2OCC(Oc12)c1ccc(nc1)C(F)(F)F AZTZOSZFNTXJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJQBIMXDOGJBT-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)C1COc2cc(CN)ccc2O1 Chemical compound COc1ccc(cc1)C1COc2cc(CN)ccc2O1 YCJQBIMXDOGJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAGBDXMYMYQAW-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)C1COc2cc(CNc3ccc(I)cc3[N+]([O-])=O)ccc2O1 Chemical compound COc1ccc(cc1)C1COc2cc(CNc3ccc(I)cc3[N+]([O-])=O)ccc2O1 WOAGBDXMYMYQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLGAZSBGGJVXNE-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)C1COc2cc(ccc2O1)C(N)=O Chemical compound COc1ccc(cc1)C1COc2cc(ccc2O1)C(N)=O OLGAZSBGGJVXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGXIIBOIXKKKP-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cn1)C1COc2cc(ccc2O1)C(C)=O Chemical compound COc1ccc(cn1)C1COc2cc(ccc2O1)C(C)=O BZGXIIBOIXKKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGSYVYVMKBGBK-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cn1)C1Oc2c(OC)cc(Cn3cnc4cccnc34)cc2OC1C Chemical compound COc1ccc(cn1)C1Oc2c(OC)cc(Cn3cnc4cccnc34)cc2OC1C YFGSYVYVMKBGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JTAYQKDWZVANDZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(Cl)=C(C=C1)C1COC2=CC(=CC=C2O1)C#N Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C=C1)C1COC2=CC(=CC=C2O1)C#N JTAYQKDWZVANDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTIORYZZFYEGC-UHFFFAOYSA-N IC1=CC2=C(N(C=N2)CC2=CC3=C(OC(CO3)C3=CC=C(C=C3)OC)C=C2)C=C1 Chemical compound IC1=CC2=C(N(C=N2)CC2=CC3=C(OC(CO3)C3=CC=C(C=C3)OC)C=C2)C=C1 HYTIORYZZFYEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGMEOGFUWTJMI-UHFFFAOYSA-N IC=1C=C(C(=NC=1)NCC1=CC2=C(OC(CO2)C=2C=NC(=CC=2)OC)C=C1)N Chemical compound IC=1C=C(C(=NC=1)NCC1=CC2=C(OC(CO2)C=2C=NC(=CC=2)OC)C=C1)N HPGMEOGFUWTJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KCFQLCPMVCXRHF-UHFFFAOYSA-N O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] KCFQLCPMVCXRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBPDFZPNMZMPD-UHFFFAOYSA-N OC(COC=1C=C(C(=O)N)C=CC=1I)C=1C=NC(=CC=1)OC Chemical compound OC(COC=1C=C(C(=O)N)C=CC=1I)C=1C=NC(=CC=1)OC CLBPDFZPNMZMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VCOIATVWKIZSMD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VCOIATVWKIZSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(ethyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(CC)C1CCCCC1 DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;palladium(2+);2-phenylethanamine;chloride Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYOUGNYACBOBD-UHFFFAOYSA-L dipotassium benzamide carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].C(C1=CC=CC=C1)(=O)N.[K+] KVYOUGNYACBOBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical compound [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANPFCFJURGKAX-JTQLQIEISA-N iolopride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(I)=CC=C1OC CANPFCFJURGKAX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OXEZVYTTZZQFCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound OC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OXEZVYTTZZQFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylformamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=O)C1=CC=CC=C1 DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PESRFKWMHXYQSL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=CC(C(=O)NC)=CC=C21 PESRFKWMHXYQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012249 potassium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その開示の全体を本明細書に組み入れる、2015年7月20日に出願した米国仮出願第62/194,619号の優先権を主張するものである。
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3または4であり;
X1は、C、NまたはCR7であり、
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、各々独立して、N、NR7またはCR7から選択され、
ここで、各R7は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアル
キル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R8−(C1〜C10)アルキル−、R8−(C3〜C10)シクロアルキル、R8−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8−(C6〜C14)アリール、R8−(C2〜C9)ヘテロアリール、R8−(C2〜C10)アルキルニル
、R8−(C1〜C10)アルキルアミン、R8−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R8−
(C2〜C10)アルキニルアミン、R8−C(O)−、R8−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R8−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(
C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)
ヘテロアリール−O−、R8−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R8−(C2〜C9)
ヘテロシクロアルキル−O−、R8−(C6〜C14)アリール−O−、R8−(C2〜C9)
ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R8R9N−、R8R9N(O)C−、R8(R9C(O))N−、R8R9NC(O)O−、R8C(O)−、R8R9NC(O)R8N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R8N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R8N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R8N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R8N−、(C2〜C9
)ヘテロアリール−OC(O)R8N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(
C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(
O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S
(O)2−、R8R9NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R8N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R8N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R8N−
、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R8N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R8N−からなる群から選択され;
ここで、R8およびR9は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH
−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)ア
ルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シク
ロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール
−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR8およびR9は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
T1、T2およびT3は、各々独立して、NまたはCR10から選択され、
ここで、各R10は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアル
キル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R10A−(C1〜C10)アルキル−、R10A−(C3〜C10)シクロアルキル、R10A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R10A
−(C6〜C14)アリール、R10A−(C2〜C9)ヘテロアリール、R10A−(C2〜C10)アルキルニル、R10A−(C1〜C10)アルキルアミン、R10A−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R10A−(C2〜C10)アルキニルアミン、R10A−C(O)−、R10A−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R10A−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R10A−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R10A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R10A−(C6〜C14)アリ
ール−O−、R10A−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R10AR11N−、R10AR11N(O)C−、R10A(R11C(O))N−、R10AR11NC(O)O−、R10AC(O)−、R10AR11NC(
O)R10AN−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R10AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R10AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R10AN−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R10AN−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R10AN−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(
CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロア
ルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(
C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜
C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)
シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘ
テロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R10A
R11NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R10AN−、(C3〜C10)シク
ロアルキル−S(O)2R10AN−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R10AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R10AN−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−
S(O)2R10AN−からなる群から選択され;
ここで、R10AおよびR11は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2
アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、CO
OH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10
)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR10AおよびR11は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10
)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
ここで、R12は、不在であり、またはR12およびR13は、各々独立して、H、(C1〜
C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)ア
ルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)
アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、
ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
R1は、それが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、R2は、不在であり、またはR1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール
−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR1およびR2は
、それらが結合している炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R4は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、
(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR4およびR5は、それらが結合している炭素と一
緒になって3〜10員の環を形成し;
R5は、不在であり、またはH、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル
、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロア
リール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロア
ルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、H
O−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、
(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロ
アルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、
R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R14−(C2〜C10
)アルキニルアミン、R14−C(O)−、R14−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−
、R14−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロア
リール−O−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R14−(C2〜C9)ヘテロ
シクロアルキル−O−、R14−(C6〜C14)アリール−O−、R14−(C2〜C9)ヘテ
ロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R14R15N−、R14R15N(O)C−、R14(R15C(O))N−、R14R15NC(O)O−、R14C(O)−、R14R15NC(O)R14N−、(C1〜C10)アルキル−OC
(O)R14N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R14N−、(C2〜C9)ヘ
テロシクロアルキル−OC(O)R14N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R14N
−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R14N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル
(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜
C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シク
ロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシ
クロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)
アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R14R15NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(
O)2R14N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R14N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R14N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R14N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R14N−からなる群から選択され;
ここで、R14およびR15は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COO
H−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)
アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シ
クロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリー
ル−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、F2HC−O−、ハロ、(CH3)2N−、H2N−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択
され;
またはR14およびR15は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
ここでR16は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜
C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキ
ニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10
)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2
〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、または
mが1であるとき、R16およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって式(
II):
点線は、場合による二重結合を表し、
pは、0、1、2、3、4または5であり;
Z1は、各々独立して、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、またはH2N−から選択され;
Y2は、O、S、NR17またはCR17R18であり、
ここで、R17は、不在であり、またはR17およびR18は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される}
による化合物を形成する]
の構造を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
V101は、C、N、OまたはSであり、
rは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、V101がCであるとき、rは0、1、2、3、4または5であり、
ここで、V101がNであるとき、rは1であり、R102は不在であり;
ここで、V101がOであるとき、rは1であり、R101およびR102は不在であり;
ここで、V101がSであるとき、rは1であり、R101および102は不在であり;
sは、1、2、3または4であり;
から選択され、
ここで、各R107は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロア
ルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜
C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R108−(C1〜C10)アルキル−
、R108−(C3〜C10)シクロアルキル、R108−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、
R108−(C6〜C14)アリール、R108−(C2〜C9)ヘテロアリール、R108−(C2〜
C10)アルキルニル、R108−(C1〜C10)アルキルアミン、R108−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R108−(C2〜C10)アルキニルアミン、R108−C(O)−、R108
−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R108−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14
)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R108−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R108−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R108−(C6〜C14
)アリール−O−、R108−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ
、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R108R109N−、R108R109N(O)C−、R108(R109C(O))N−、R108R109NC(O)O−、R108C(O)−、R108R109NC(O)R108N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R108N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R108N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R108N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R108N−、(C2〜C9)ヘテロア
リール−OC(O)R108N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3
FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、
(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2
〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2
−、R108R109NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R108N−、(C3〜
C10)シクロアルキル−S(O)2R108N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R108
N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R108N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R108N−からなる群から選択され;
ここで、R108およびR109は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(
C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10
)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR108およびR109は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO
−、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換さ
れ;
ここで、各R110は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロア
ルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜
C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R110A−(C1〜C10)アルキル−、R110A−(C3〜C10)シクロアルキル、R110A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、R110A−(C6〜C14)アリール、R110A−(C2〜C9)ヘテロアリール、R110A−(
C2〜C10)アルキルニル、R110A−(C1〜C10)アルキルアミン、R110A−((C1〜
C10)アルキル)2アミン、R110A−(C2〜C10)アルキニルアミン、R110A−C(O)−、R110A−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R110A−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、
(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R110A−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R110A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R110A−(C6〜C14)アリール−O−、R110A−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R110AR111N−、R110AR111N(O)C−、R110A(R111C(O))N−、R110AR111NC(O)O−、R110AC(O)−、R110AR111NC(O)R110AN−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R110AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R110AN−、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル−OC(O)R110AN−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R110A
N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R110AN−、F3C−、F2HC−、CH
3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アル
キル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜
C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロ
シクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10
)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R110AR111NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R110AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R110AN−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R110AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R110AN−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R110AN−からなる群から選択さ
れ;
ここで、R110AおよびR111は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜
C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、
(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR110AおよびR111は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO
−、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換さ
れ
ここで、R112は、不在であり、またはR112およびR113は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
R101は、それが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、R102は、不在であり、またはR101およびR102は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、
(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10
)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2
〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR101およびR102は、それらが結合している炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R104は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘ
テロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−
、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(
C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およ
びH2N−からなる群から選択され、またはR104およびR105は、それらが結合している
炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R105は、不在であり、またはH、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキ
ル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロ
アルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、
HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
テロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン
、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R114−(C1〜C10)アルキル−、R114−(C3〜C10)シ
クロアルキル、R114−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R114−(C6〜C14)アリ
ール、R114−(C2〜C9)ヘテロアリール、R114−(C2〜C10)アルキルニル、R114−(C1〜C10)アルキルアミン、R114−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R114−
(C2〜C10)アルキニルアミン、R114−C(O)−、R114−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R114−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O
−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R114−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R114−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R114−(C6〜C14)アリール−O−、R114−
(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R114R115N−、R114R115N(O)C−、R114(R115C(O))N−、R114R115NC(O)O−、R114C(O)−、R114R115NC(O)R114N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R114N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(
O)R114N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R114N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R114N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R114N
−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜
C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル
−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル
−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R114R115NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R114N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S
(O)2R114N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R114N−、(C2〜C9)ヘテロ
シクロアルキル−SO2R114N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R114N−からなる群から選択され;
ここで、R114およびR115は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(
C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10
)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、F2HC−O−、ハロ、(C
H3)2N−、H2N−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
またはR114およびR115は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
ここで、R116は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アル
キニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、または
sが1であるとき、R116およびR104は、それらが結合している炭素と一緒になって式(XIV):
点線は、場合による二重結合を表し、
tは、0、1、2、3、4または5であり;
Z101は、各々独立して、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、またはH2N−から選択され;
Y102は、O、S、NR117またはCR117R118であり、
ここで、R117は、不在であり、またはR117およびR118は、各々独立して、H、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO
−、ハロ、またはH2N−から選択される}
による化合物を形成する]
の構造を含む化合物にも関する。
であるか;または、X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
Hであり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X3はCHであり;X4はCR7であり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
あるか;または、X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCR7である、式(I)ま
たは式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCであるか;または、X4はCR7であり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
Hであり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X3はCHであり;X4はCR7であり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
あるか;または、X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCR7である、式(I)ま
たは式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCであるか;または、X4はCR7であり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
Hであり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はNであり;X9はCで
あるか;または、X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCR7である、式(I)ま
たは式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はNであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
Hであり;X7はCHである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
たは式(II)による化合物。
であるか;または、X2はCHであり;X3はCHであり;X4はCR7であり;X7はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はNで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はNである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はNで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はNであり;X9はCで
ある、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
る、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCであるか;または、X4はCR7であり;X5はCHである、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
か;または、X3はCHであり;X4はCR7である、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、
式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、
式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
か;または、X2はCHであり;X4はCR7である、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
であるか;または、X2はCHであり;X3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCH
である、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCであるか;または、X4はCR7であり;X5はCHである、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
か;または、X3はCHであり;X4はCR7である、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、
式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はNであり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、
式(I)または式(II)による化合物にも関する。
り;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はNであり;X8はCであり;X9はCである、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
か;または、X2はCHであり;X4はCR7である、式(I)または式(II)による化
合物にも関する。
、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、
((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(
C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R8(C1〜C10)アルキル−、R8(C3〜C10)シクロアルキル、R8(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8(C6〜C14)アリール、R8(C2〜C9)ヘテロアリール、R8(C2〜C10)アルキルニル、R8(C1〜C10)アルキルアミン、R8((C1〜C10)アルキル)2アミン、R8(C2
〜C10)アルキニルアミン、R8C(O)−、R8(C1〜C10)アルキル−C(O)O−
、R8(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)
ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリ
ール−O−、R8(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R8(C2〜C9)ヘテロシクロア
ルキル−O−、R8(C6〜C14)アリール−O−、R8(C2〜C9)ヘテロアリール−O
−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R8R9N−、R9R9N(O)C−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、または(CH3)2FC−から選択され、
ここで、R8およびR9は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH
−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)ア
ルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シク
ロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール
−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
または8およびR9は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;および
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜
C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロア
ルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、H
O−、ハロ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、F3C−、F2HC−、CH3
F2C−、FH2C−、CH3FHC−、または(CH3)2FC−から選択される1〜4つ
の基によって場合によりさらに置換されている、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−C(O)−、またはF2HC−から選択され、ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは
、(C1〜C10)アルキルから選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換さ
れている、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
る。
C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択される、
式(I)または式(II)による化合物にも関する。
る。
る。
ル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロからなる群から選択される、式(I)による化
合物にも関する。
合物にも関する。
合物にも関する。
合物にも関する。
(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロからなる群から選択される、式(I)による化合物にも関する。
ルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロであり;T3はCHであり;R3はCHである、式(I)による化合物にも関する。
ルコキシである)であり;T3はCHであり、およびR3はCHである、式(I)による化合物にも関する。
ル、(C1〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロであり;T3は
CHであり、およびR3はNである、式(I)による化合物にも関する。
ルコキシであり;T3はCHであり、およびR3はNである、式(I)による化合物にも関する。
にも関する。
ドロキシ、ハロおよびアミノからなる群から選択される、式(I)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、
R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている、式(I)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され、
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−
から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(I)による化合物にも関する。
(II)による化合物にも関する。
化合物にも関する。
ルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロであり;T3はCHである、式(II)による化合物にも関する。
ルコキシであり;T3はCHである、式(II)による化合物にも関する。
はCHである、式(II)による化合物にも関する。
からなる群から選択される、式(II)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、
R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロア
リール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている、式(II)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリール、およびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(II)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、
R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている、式(II)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(II)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
mは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;R3は、CR16またはNであり;
Y1は、O、NR18またはCR18R19であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ、ハロおよび
アミノからなる群から選択され;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F
2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(III)による化合物にも関する。
Nである、式(III)による化合物にも関する。
る、式(III)による化合物にも関する。
る、式(III)による化合物にも関する。
る化合物にも関する。
キル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシおよびハロであり;T3
はCHであり;R3は、CHまたはNである、式(III)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(III)による化合物にも関する。
ルキルである)であり;T2は、CR10(式中、R10は、(C1〜C10)アルキル、(C3
〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロである)であり;T3はCHであり;R3はCHまたはNであり;Y1はOであり;R4およびR5は、各々Hであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよび
R14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(III)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
mは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;R3は、CR16またはNであり;
Y1は、O、NR18またはCR18R19であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ、ハロおよび
アミノからなる群から選択され;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C1
0)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(IV)による化合物にも関する。
Nである、式(IV)による化合物にも関する。
る、式(IV)による化合物にも関する。
る、式(IV)による化合物にも関する。
化合物にも関する。
キル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロであり;T3
はCHであり;R3は、CHまたはNである、式(IV)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(IV)による化合物にも関する。
ルキルである)であり;T2は、CR10(式中、R10は、(C1〜C10)アルキル、(C3
〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロである)であり;T3はCHであり;R3はCHまたはNであり;Y1はOであり;R4およびR5は、各々Hであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよび
R14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(IV)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
mは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;R3は、CR16またはNであり;
Y1は、O、NR18またはCR18R19であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ、ハロおよび
アミノからなる群から選択され;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(V)による化合物にも関する。
合物にも関する。
キル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロであり;T3
はCHであり;R3は、CHまたはNである、式(V)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(V)による化合物にも関する。
ルキルである)であり;T2は、CR10(式中、R10は、(C1〜C10)アルキル、(C3
〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロである)であり;T3はCHであり;R3はCHまたはNであり;Y1はOであり;R4およびR5は、各々Hであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよび
R14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(V)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
mは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;R3は、CR16またはNであり;
Y1は、O、NR18またはCR18R19であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ、ハロおよび
アミノからなる群から選択され;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(VI)による化合物にも関する。
Nである、式(VI)による化合物にも関する。
る、式(VI)による化合物にも関する。
化合物にも関する。
キル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロであり;T3
はCHであり;R3は、CHまたはNである、式(VI)による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VI)による化合物にも関する。
ルキルである)であり;T2は、CR10(式中、R10は、(C1〜C10)アルキル、(C3
〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシまたはハロである)であり;T3はCHであり;R3はCHまたはNであり;Y1はOであり;R4およびR5は、各々Hであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよび
R14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロア
ルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VI)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(VII)による化合物にも関する。
Nである、式(VII)による化合物にも関する。
る、式(VII)による化合物にも関する。
る、式(VII)による化合物にも関する。
よる化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VII)による化合物にも関する。
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VII)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(VIII)による化合物にも関する。
Nである、式(VIII)による化合物にも関する。
る、式(VIII)による化合物にも関する。
る、式(VIII)による化合物にも関する。
による化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VIII)による化合物にも関する。
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(VIII)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(IX)による化合物にも関する。
る化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロア
ルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(IX)による化合物にも関する。
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(IX)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(X)による化合物にも関する。
Nである、式(X)による化合物にも関する。
ある、式(X)による化合物にも関する。
る、式(X)による化合物にも関する。
化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(X)による化合物にも関する。
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(X)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、およびR14−C(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ている]
による化合物にも関する。
CR7である、式(XI)による化合物にも関する。
Nである、式(XI)による化合物にも関する。
る、式(XI)による化合物にも関する。
る、式(XI)による化合物にも関する。
る化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(XI)による化合物にも関する。
10は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アル
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロまたはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(XI)による化合物にも関する。
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはNH2−から選択され;
T1はCR10であり;T2はCR10であり;T3はCR10であり;
Y1およびY2は、各々独立して、O、S、NR18またはCR18R19から選択され;
Z1は、各々独立して、H、ハロまたは(C1〜C10)アルキルから選択され;
R5は、H、(C1〜C10)アルキル、HO−、ハロおよびH2N−からなる群から選択さ
れ;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C10)アルキル−C(
O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)ア
リール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14
−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R14−C
(O)−からなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、F2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、H2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている
]
による化合物にも関する。
CR7である、式(XII)による化合物にも関する。
Nである、式(XII)による化合物にも関する。
る、式(XII)による化合物にも関する。
る、式(XII)による化合物にも関する。
よる化合物にも関する。
ル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)
ヘテロアリールおよびR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、F2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロ、H2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(XII)による化合物にも関する。
コキシおよびハロからなる群から選択され;Y1はOであり;Y2は、O、S、NR18またはCR18R19であり;R5は、Hまたは(C1〜C10)アルキルであり;R6は、H、(C1
〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、R14
−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリールR14−(C1〜C10)アルキルアミンからなる群から選択され;
ここで、R14は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、HO−、F2HC−O−、F3C−C(O)−、F3C−、F2HC−からなる群から選択され;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、HO−、ハロ、H2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換されている、式(XII)による化合物にも関する。
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、(S)−4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン、
6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R)−6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(ジフルオロメチル)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−6−(ジフルオロメチル)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R)−6−(ジフルオロメチル)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(((2R,3S)−8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(((2S,3R)−8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(((2S,3S)−8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(((2R,3R)−8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((2−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R)−3−((2−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−((2−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((8−メトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−((8−メトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R)−3−((8−メトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
アゼチジン−1−イル(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン、
(S)−アゼチジン−1−イル(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン、
(S)−アゼチジン−1−イル(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン、
3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R)−3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(3−メトキシアゼチジン
−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン
(R)−4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン
(R)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(R)−アゼチジン−1−イル(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン
3−((2−(6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−((2−(6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および
(R)−3−((2−(6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される、式(I)または式(II)による化合物にも関する。
V101は、C、N、OまたはSであり、
rは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、V101がCであるとき、rは0、1、2、3、4または5であり、
ここで、V101がNであるとき、rは1であり、R102は不在であり;
ここで、V101がOであるとき、rは1であり、R101およびR102は不在であり;
ここで、V101がSであるとき、rは1であり、R101および102は、不在であり;
sは、1、2、3または4であり;
から選択され、
ここで、各R107は、独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアル
キル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテ
ロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R108−(C1〜C10)アルキル−、R108−(C3〜C10)シクロアルキル、R108−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R108
−(C6〜C14)アリール、R108−(C2〜C9)ヘテロアリール、R108−(C2〜C10)アルキルニル、R108−(C1〜C10)アルキルアミン、R108−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R108−(C2〜C10)アルキニルアミン、R108−C(O)−、R108−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R108−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R108−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R108−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R108−(C6〜C14)アリ
ール−O−、R108−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R108R109N−、R108R109N(O)C−、R108(R109C(O))N−、R108R109NC(O)O−、R108C(O)−、R108R109NC(O)R108N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R108N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R108N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R108N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R108N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R108N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−
、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シク
ロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−
、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜
C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2
〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9
)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R108R109NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R108N−、(C3〜C10)
シクロアルキル−S(O)2R108N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R108N−、
(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R108N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R108N−からなる群から選択され;
ここで、R108およびR109は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(
C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10
)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR108およびR109は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10
)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
ここで、各R110は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロア
ルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘ
テロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜
C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R110A−(C1〜C10)アルキル−、R110A−(C3〜C10)シクロアルキル、R110A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、R110A−(C6〜C14)アリール、R110A−(C2〜C9)ヘテロアリール、R110A−(
C2〜C10)アルキルニル、R110A−(C1〜C10)アルキルアミン、R110A−((C1〜
C10)アルキル)2アミン、R110A−(C2〜C10)アルキニルアミン、R110A−C(O)−、R110A−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R110A−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、
(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R110A−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R110A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R110A−(C6〜C14)アリール−O−、R110A−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R110AR111N−、R110AR111N(O)C−、R110A(R111C(O))N−、R110AR111NC(O)O−、R110AC(O)−、R110AR111NC(O)R110AN−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R110AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R110AN−、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル−OC(O)R110AN−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R110A
N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R110AN−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アル
キル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜
C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロ
シクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10
)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R110AR111NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R110AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R110AN−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R110AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R110AN−、または(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R110AN−からなる群から選択さ
れ;
ここで、R110AおよびR111は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜
C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、
(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、H2
N−からなる群から選択され;
またはR110AおよびR111は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、H2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
ここで、R112は、不在であり、またはR112およびR113は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル
、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)
アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10
)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキ
ル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
R101は、それが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、R102は、不在であり、またはR101およびR102は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、
(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10
)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2
〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR101およびR102は、それらが結合している炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R104は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘ
テロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−
、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(
C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およ
びH2N−からなる群から選択され、またはR104およびR105は、それらが結合している
炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R105は、不在であり、またはH、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキ
ル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロ
アリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロ
アルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、
HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
テロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン
、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R114−(C1〜C10)アルキル−、R114−(C3〜C10)シ
クロアルキル、R114−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R114−(C6〜C14)アリ
ール、R114−(C2〜C9)ヘテロアリール、R114−(C2〜C10)アルキルニル、R114−(C1〜C10)アルキルアミン、R114−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R114−
(C2〜C10)アルキニルアミン、R114−C(O)−、R114−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R114−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O
−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R114−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R114−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R114−(C6〜C14)アリール−O−、R114−
(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R114R115N−、R114R115N(O)C−、R114(R115C(O))N−、R114R115NC(O)O−、R114C(O)−、R114R115NC(O)R114N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R114N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(
O)R114N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R114N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R114N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R114N
−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜
C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテ
ロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル
−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル
−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R114R115NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R114N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S
(O)2R114N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R114N−、(C2〜C9)ヘテロ
シクロアルキル−SO2R114N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R114N−からなる群から選択され;
ここで、R114およびR115は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(
C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10
)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)
シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリ
ール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、F2HC−O−、ハロ、(C
H3)2N−、H2N−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
またはR114およびR115は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(
C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10
)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−
、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
;
ここで、R116は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アル
キニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、または
sが1であるとき、R116およびR104は、それらが結合している炭素と一緒になって式(XIV):
点線は、場合による二重結合を表し、
tは、0、1、2、3、4または5であり;
Z101は、各々独立して、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−またはH2N−から選択され;
Y102は、O、S、NR117またはCR117R118であり、
ここで、R117は、不在であり、またはR117およびR118は、各々独立して、H、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアル
キル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO
−、ハロ、またはH2N−から選択される}
による化合物を形成する]
による化合物にも関する。
であり;ならびに/またはX3はCHであり;X4はCR7であり;X5はCHであり;X7
はCHである、式(XIII)または式(XIV)による化合物にも関する。
の範囲でさらに定義されている本開示の趣旨および範囲内に含まれるとみなされる。
である化合物A−1を対応する化合物A−2へ変換し、これは、A−1を、ブロモケトンR6(CO)CH(Br)(Z1)等のアルファ−ハロケトンと、炭酸セシウム等の塩基の存在下、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中で室温にて1〜24時間反応させることによる。
または−Iであり;またはG1は−Brであり、G2は、−Brもしくは−OPMBである化合物A−2を化合物A−3へ変換し、これは、A−2のケトンを、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で、メタノールまたはメタノール/テトラヒドロフラン等の適切な溶媒または溶媒混合物中で0℃にて1時間還元することによる。
化合物A−3を化合物A−5へ変換し、これは、A−3を、ヨウ化銅(I)等の触媒、および水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で80℃にて2時間、環化させることによる。
、これは、A−5を、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)等のオルガノボロン化合物と、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド等の触媒、および酢酸カリウム等の塩基の存在下、1,4−ジオキサン等のエーテル性溶媒中で還流にて2時間反応させることによる。
合物A−13へ変換し、これは、A−1を、R6CO2H(R6は、上で定義した通りであ
る)等のカルボン酸、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート等のアミドカップリング試薬、およびトリエチルアミン等の塩基と、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で室温にて3時間反応させることによる。
デヒドR6(CHO)(R6は、上で定義した通りである)等のカルボニル化合物と、水素化カリウム等の塩基の存在下、エタノール/水混合物等の水性アルコール混合物中で室温にて16時間反応させることによる。
65℃にて20時間反応させることによる。
ケトンR6(CO)CH3(R6は、上に記載したものである)等のカルボニル化合物と、
10 N水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、エタノール等のアルコール中で還流にて3時間反応させることによる。
とによる。
−1を対応する化合物C−2へ変換し、これは、C−1を、ブロモエステルCH3O(C
O)CH(Br)(R6)(R6は、上で定義した通りである)等のアルファ−ハロエステルと、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン等の非プロトン性溶媒中で還流にて16時間反応させることによる。
である)へ変換し、これは、C−2を、ヨウ化メチル(例えばR17はメチルである)等のアルキル化剤と、水酸化カリウム等の塩基の存在下、アセトン等の非プロトン性溶媒中で還流にて45分間反応させることによる。
、例えば−R10は、−H、ハロ、シアノまたは(C1〜C10)アルコキシ−である化合物
D−1を化合物D−2へ変換し、これは、D−1を、塩化アルキル(R4)(R5)(R6
)CCl(R4、R5およびR6は、上で定義した通りである)と、炭酸カリウム等の塩基
の存在下、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中で還流にて23時間反応させることによる。
−2へ変換し、これは、E−1を、(C1〜C10)ヨウ化アルキルと、炭酸カリウム等の
塩基の存在下、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中で還流にて16時間反応させることによる。
E−2を、アルコール(R4)(R5)(R6)COH(R4、R5およびR6は、上で定義した通りである)と、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒中で室温にて2時間反応させることによる。
−1を化合物F−2へ変換し、これは、F−1を、ブロモケトンR6(CO)CH2Br(R6は、上で定義した通りである)等のアルファ−ハロケトンと、炭酸カリウム等の塩基
の存在下、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で0℃から室温まで1.5時間かけて反応させることによる。
、シアン化亜鉛(II)等のシアニド塩と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒の存在下、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で90℃にて4時間反応させることによる。
り、G1は−CO2Meである化合物A−5を化合物G−1へ変換し、これは、A−5を、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤と、テトラヒドロフラン等のエーテル性溶媒中で0℃にて1時間反応させることによる。
り、ならびにG1はBrである化合物A−5をG−3へ変換し、これは、A−5を、n−
ブチルリチウム等のオルガノリチウム試薬と、続いてジメチルホルムアミドと、テトラヒドロフラン等のエーテル性溶媒中で−78℃から室温へ1時間かけて反応させることによる。
りである)と、p−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、エタノール等のアルコール中で還流にて1〜4時間反応させることによる。
−1を、X3、X4、X5、T1、T2およびT3は、上で定義した通りである化合物I−2へ変換し、これは、I−1を、アミン化合物A−8(上で定義したように、R1およびR2は、各々独立して、Hを表し、G2は−OBnである)と、ジイソプロピルエチルアミン等
の塩基の存在下、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中で還流にて2〜16時間反応させることによる。
りである)と、p−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、エタノール等のアルコール中で還流にて1〜4時間反応させることによる。
り、例えばX2およびX8は、独立して、CまたはNであり、X9はCである化合物J−1
を化合物J−2へ変換し、これは、J−1を、オキシ塩化リン等のホルミル化試薬と、ジメチルホルムアミド中で0℃から室温へ16時間かけて反応させることによる。
−1を化合物K−2へ変換し、これは、K−1を、臭化物化合物R*3Br[R*3Brは、例えば、上で定義した化合物A−5(G1はBrである)、B−4、C−4、E−2また
はE−3を表す]と、n−ブチルリチウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン中で−78℃にて30分間反応させることによる。
り、例えばX2およびX8は、独立して、Cであり、X9は、CもしくはNであり、または
例えばX2およびX8は、独立して、CもしくはNであり、X9はCである化合物L−1を
化合物L−2へ変換し、これは、L−1を、N−ブロモスクシンイミド等のブロム化試薬と、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で0℃にて1.5時間反応させることによる。
エチレンと、エタノール等のアルコール中で還流にて19時間反応させ、第2に、ヒドラジン水和物等のヒドラジンと、エタノール等のアルコール中で還流にて2.5時間反応させることによる。
である)と、p−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、エタノール等のアルコール中で還流にて1時間反応させることによる。
−1を化合物N−2へ変換し、これは、N−1を、アルファ−ブロモケトン化合物BrCH2(CO)R*5(BrCH2(CO)R*5は、例えば、上で定義した化合物A−12を表す)と、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中で還流にて48時間反応させることによる。
る化合物O−1を化合物O−2へ変換し、これは、O−1を、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)等のアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、およびアルコール化合物HOCH2R*6(HOCH2R*6は、例えば、上で定義した化合物B−10、E−7、F−7またはG−1を表す)と、テトラヒドロフラン等のエーテル性溶媒中で室温にて3時間反応させることにより、あるいは、O−1を、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルおよびアルコール化合物HOCH2R*6(HOCH2R*6は、例えば、上で定義した化合物B−10、E−7、F−7またはG−1を表す)と、トルエン等の芳香族溶媒中で100℃にて1時間反応させることによる。
−1を化合物R−2へ変換し、これは、第1に、R−1を、エチルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と、テトラヒドロフラン等のエーテル性溶媒中で室温にて30分間反応させ、第2に、アルデヒド化合物R*4CHO(R*4CHOは、例えば、上で定義した化合物B−9、E−6,F−6またはG−3を表す)と、室温にて0.5〜3時間反応させることによる。
OH)を、4−クロロピコリン酸メチルと、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で室温から100℃へ5時間かけて反応させることによる。
、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、nおよびmは、上で定義
した通りであり、Halは、I、BrまたはClである化合物V−1を、R7は、上で定
義した(C2〜C10)アルキニル、(C2〜C10)アルキニルアミン、R8−(C2〜C10)アルキルニルまたはR8−(C2〜C10)アルキルニルアミンである化合物V−2へ変換し、これは、V−1を、アルキン、ヨウ化銅(I)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド等の触媒系、ならびにピぺリジン等のアミンと、マイクロ波反応器中で100℃にて30分間反応させることによる。
、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、nおよびmは、上で定義
した通りであり、Halは、I、BrまたはClである化合物V−1を、R7は、上で定
義した、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、R8−(C1〜C10)アルキル−、R8−(C3〜C10)シクロアルキル、R8−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8−(C6〜C14)アリールまたはR8−(C2〜C9)ヘテロアリールである化
合物V−3へ変換し、これは、V−1を、オルガノボロン化合物、酢酸パラジウム(II)等の触媒、トリシクロヘキシルホスフィン等のリガンド、三塩基性リン酸カリウム等の
塩基と、トルエン/水混合物等の二相溶媒混合物中で還流にて1〜18時間反応させることによる。
X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、nおよびmは、
上で定義した通りであり、Halは、I、BrまたはClである化合物V−1を、R7は
、上に定義した、H2N−、(CH3)HN−または(CH3)2N−またはR8R9N−である化合物V−4へ変換し、これは、V−1を、第一級または第二級アミン、第3世代のBrettPhosプレ触媒等の触媒、RuPhos等のリガンド、ナトリウムt−ブトキシド等の塩基と、1,4−ジオキサン等のエーテル性溶媒中で100℃にて1〜16時間反応させることによるか、あるいは、V−1を、第一級または第二級アミン、ヨウ化銅(I)等の触媒、L−プロリン等のリガンド、炭酸カリウム等の塩基と、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒中で150℃にて1〜6時間反応させることによりV−4へ変換するか、あるいは、V−1を、1−H−イミダゾール等の芳香族複素環、ヨウ化銅(I)等の触媒、N、N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン等のジアミンリガンド、炭酸カリウム等の塩基と、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で135℃にて3〜16時間反応させることによりV−4へ変換する。
、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、nおよびmは
、上で定義した通りであり、Halは、I、BrまたはClである化合物V−1を、R7
は、上で定義した、(C1〜C10)アルコキシ−、R8−(C1〜C10)アルコキシ−、(
C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)
ヘテロアリール−O−、R8−(C3〜C10)ヘテロシクロアルキル−O−、R8−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R8−(C6〜C14)アリール−O−またはR8−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−である化合物V−5へ変換し、これは、V−1を、アルコール、ヨウ化銅(I)等の触媒、1,10−フェナンスロリン等のリガンド、炭酸セシウム等の塩基と、アルコールまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で110℃にて1〜20時間反応させることによるか、あるいは、V−1を、アルコール、第3世代のRockPhos等の触媒、炭酸セシウム等の塩基と、トルエン等の非極性の溶媒中で100℃にて5〜20時間反応させることによりV−5へ変換する。
−である化合物W−3へ変換し、これは、W−2を、アミン、O−(ベンゾトリアゾール
−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等のアミドカップリング試薬、およびジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒中で室温にて30分間反応させることによる。
アリールまたはR8−(C2〜C9)ヘテロアリールである化合物W−6へ変換し、これは
、W−5を、グリオキサール等の1,2−ジカルボニル化合物、および酢酸アンモニウム等のアミン塩と、N−メチル−2−ピロリドン等の極性非プロトン性溶媒中で120℃にて16時間反応させることによる。
窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は、好ましくは第一級アミンであり、それは、窒素が、2個の水素原子、および置換または非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む1つの置換基に結合していることを意味する。アミン基は、第二級アミンであってもよく、それは、以下に定義するように、窒素が、1個の水素原子、および置換または非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む2つの置換基に結合していることを意味する。アミン基は、第三級アミンであってもよく、それは、窒素が、置換または非置換のアルキル基もしくはアリール基または脂肪族基もしくは芳香族基を含む3つの置換基に結合していることを意味する。アミン基はまた、第四級アミンであってもよく、それは、指定されたアミン基が第4の基に結合してもよく、正に電荷されたアンモニウム基をもたらすことを意味する。
ニオンを有するプロトン化形態[すなわち第一級アミンにとっての−NH3 -Y-(Y-は、薬学的に許容されるアニオンである)として]にあってもよいことが理解される。
子および対応する数の水素原子から本質的になる、飽和の、直鎖状または分枝鎖状または環状の炭化水素を意味する。典型的には、直鎖状もしくは分枝鎖状の基は、1〜10個の
炭素を有し、またはより典型的には、1〜5個の炭素を有する。例示的な(C1〜C10)
アルキル基には、メチル(−CH3で表される)、エチル(−CH2−CH3で表される)
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル等が挙げられる。他の(C1〜
C10)アルキル基は、本開示の有益性を受ける当業者には容易に明らかになる。
炭素原子、および対応する数の水素原子から本質的になる、少なくとも1つの環を形成している非芳香族の飽和の炭化水素基を意味する。(C3〜C10)シクロアルキルは、単環
式または多環式であることができる。多環式シクロアルキル基の個々の環は、異なる結合性を有することができ、例えば、共有結合置換に加えて、縮合結合、架橋結合、スピロ結合等である。例示的な(C3〜C10)シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ−オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ−デカニル、シクロブチルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチルで置換されているシクロブチル、シクロプロピルで置換されているシクロヘキシル等が挙げられる。他の(C3〜C10)シクロアルキル基は、本開示の有益性
を受ける当業者には容易に明らかになる。
を形成する、6〜14の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。
有する官能基を意味する。
ンおよび((C1〜C10)アルキル)2アミンで表される、1個の水素原子の代わりに第一級、第二級または第三級アミン基を含有する(C1〜C10)アルキルを意味する。
炭素および1つのアミン基を含有する(C2〜C10)基を意味する。
アルキル」は、別の(C1〜C10)アルキルに結合している、酸素に結合した(C1〜C10)アルキルを意味し、(C1〜C10)アルキル−O−(C1〜C10)アルキルまたは(C1
〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−で表される。
〜C10)アルキルを意味し、−O(O)C−(C1〜C10)アルキルで表される。
OHおよび(C3〜C10)シクロアルキル−COOHで表される。
味し、−(O)CH3で表される。
びヒトへの投与で薬学的に許容されるが、初期に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離して、次いで後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物へと単純に変換し戻し、それに続いて遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩へ変換することが、実践では望ましいことが多い。塩基化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、塩基化合物を、ほぼ等量の選ばれた無機酸または有機酸と共に、水性溶媒媒体中、または例えばメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中で処理することによって、容易に調製することができる。溶媒の注意深い留去の際に、所望の固体塩が得られる。
14(14C)の標識化合物は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい
。さらに、重水素(2H)等の、より重い同位体での置換は、特定の治療有利性をもたら
すことができ、これは、より大きい代謝安定性、例えばインビボの半減期の増大、または必要投薬量の低減によりもたらされ、そのため、いくつかの状況で好まれる。本発明に開示の同位体標識化合物は、薬学的なその塩およびそのプロドラッグも含め、当技術分野で既知の任意の手段で調製される。
);乳化剤(例えば、レシチンもしくはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール);および/または保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸)等の薬学的に許容される添加剤と共に、従来の手段によって調製される。
gの本発明に開示の化合物を含む配合物を含有する。特定の実施形態では、アエロゾルの計量した各用量または「パフ」は、約1mg〜約10mgの本発明に開示の化合物を含む配合物を含有する。投与は、1日数回であってもよく、例えば2回、3回、4回または8回で、例えば各回に1用量、2用量または3用量を与えてもよい。
本開示の特定の実施形態を、以下に示した調製およびスキームを参照して記載する;かかる実施形態は、単なる例としてであり、本開示の原理の用途を示すことができる多くのあり得る特定の実施形態のうち少数を除いて、単に例示的なものであるということが理解されるべきである。調製、スキームおよび実施例に対する種々の変更および修正は、本開示の利点を与えられる当業者に明白である。
実施例1−1−1:4−ヨード−3−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミドの調製
3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(1.90g、7.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の撹拌溶液に、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタン−1−オン(1.80g、7.86mmol)および炭酸カリウム(2.00g、14.47mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をブライン(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中5%メタノール溶出液)して、4−ヨード−3−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミド1.60g(55%)を黄色固体として得た。
4−ヨード−3−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミド(1.60g、3.89mmol)のメタノール(25mL)中の撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.158g、4.18mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を0℃で撹拌した。1時間後、混合物をブライン(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中5%メタノール溶出液)して、3−(2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エトキシ)−4−ヨードベンズアミド1.50g(94%)を黄色固体として得た。
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エトキシ)−4−ヨードベンズアミド(0.78g、1.88mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.23g、5.75mmol)およびヨウ化銅(I)(0.36g、1.88mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中1〜2%メタノール溶出液)して、2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド0.41g(76%)を白色固体として得た。
2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.43g、1.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の撹拌溶液に、1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(30mL、30mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。16時間後、混合物を室温に冷却し、メタノール(20mL)をゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール溶出液)して、(2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン0.32g(75%)を黄色固体として得た。
(2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(0.25g、0.92mmol)のアセトニトリル(25mL)中の撹拌溶液に、2−フルオロ−4−ヨード−1−ニトロベンゼン(0.27g、1.01mmol)および炭酸カリウム(0.26mg、1.85mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール溶出液)して、4−ヨード−N−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−ニトロアニリン0.24g(50%)を黄色固体として得た。
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの調製
4−ヨード−N−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−ニトロアニリン(0.26g、0.51mmol)のエタノール(20mL)および水(5mL)中撹拌懸濁液に、鉄粉(0.14g、2.52mmol)および塩化アンモニウム(0.13g、2.52mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(中性アルミナ、ジクロロメタン中5%メタノール溶出液)して、4−ヨード−N1−((2−(4−メトキシフェニル)
−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジアミン0.23g(91%)を黄色固体として得た。
4−ヨード−N1−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b
][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.22g、0.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル(0.46g、3.09mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.038g、0.22mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を水(150mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾取した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(中性アルミナ、ジクロロメタン中2%メタノール溶出液)して、5−ヨード−1−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール0.20g(93%)を黄色固体として得た。
5−ヨード−1−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.17g、0.34mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の撹拌溶液に、2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.057g、0.68mmol)、ヨウ化銅(I)(0.026g、0.14mmol)、ピペリジン(0.15g、1.70mmoL)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.048g、0.068mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中60℃に加熱した。30分後、混合物を室温に冷却し、濾過した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(分取HPLC)して、4−(1−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン0.029g(19%)を黄色固体として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454.
実施例1−2−1:5−ヨード−N−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミンの調製
(2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(0.51g、1.87mmol、実施例1−1−4)のア
セトニトリル(10mL)中の撹拌溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(0.64g、2.25mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.60g、4.68mmol)を加えた。得られた鮮黄色混合物を加熱還流した。5時間後、混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、0〜33%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、5−ヨード−N−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン0.81g(84%)を黄色固体として得た。
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミンの調製
5−ヨード−N−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(0.81g、1.57mmol)の酢酸(15mL)中の撹拌溶液に、鉄粉(0.61g、10.96mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、混合物を加温するにつれ、初期の鮮黄色が徐々に灰茶褐色に暗くなった。45分後、灰茶褐色懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた懸濁液を、更に酢酸エチル(30mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液をブライン(1×25mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(3×25mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−ヨード−N2−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベン
ゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン0.77g(100%)を茶褐色固体として得た。
5−ヨード−N2−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b
][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.77mg、1.57mmol)のエタノール(15mL)中撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(0.70g、4.70mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.014g、0.078mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。30分後、茶褐色溶液を室温に冷却した。混合物を水(40mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、1〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、6−ヨード−3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.54g(70%)を黄褐色固体として得た。
6−ヨード−3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.10g、0.20mmol)のピペリジン(3.5mL)中の撹拌溶液に、2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.021g、0.24mmol)、ヨウ化銅(I)(0.008g、0.040mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II)クロリド(0.014g、0.020mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中100℃に加熱した。30分後、反応混合物を5N水酸化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、1〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、4−(3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン0.060g(66%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 3H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.77 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 455.
ラセミ体の4−(3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンをSFC分取精製(21.2×250mm LUX−3カラム、50%メタノール/0.2%ジエチルアミン修飾剤、流速45g/分、100bar圧、試料濃度20mg/mL)に供して、個々のエナンチオマーを得た(絶対配置は指定されていない)。
6−ヨード−3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.19g、0.38mmol、実施例1−2−3)のジメチルスルホキシド(3.5mL)中の撹拌溶液に、1−メチルピペラジン(0.046g、0.46mmol)、L−プロリン(0.011g、0.091mmol)、炭酸カリウム(0.18g、1.33mmol)およびヨウ化銅(I)(0.009g、0.047mmol)を加えた。得られた薄黄色懸濁液を150℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、3N水酸化アンモニウム溶液(15mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×15mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、1〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.048g(27%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.79 - 7.00 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 - 3.33 (m, 4H), 2.57 - 2.70 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm (M+1) = 472.
6−ヨード−3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.15g、0.30mmol)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)および水(0.3mL)中の撹拌溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.076g、0.36mmol)、炭酸セシウム(0.30g、0.91mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035g、0.030mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。7時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、90%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)してベージュ色油状物を得、これは静置すると結晶化した。ベージュ色固体をアセトニトリルおよび水で処理し、得られた沈殿物を濾取して、3−((2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.050g(37%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41
- 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
実施例1−5−1:4−ヨード−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミドの調製
3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(1.36g、5.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.95g、14.08mmol)および2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(1.08g、4.69mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、4−ヨード−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミド0.89g(46%)を黄褐色固体として得た。
4−ヨード−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンズアミド(0.89g、2.15mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)および水(5mL)中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.16g、4.30mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)−4−ヨードベンズアミド0.89g(100%)を灰白色固体として得た。
3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)−4−ヨードベンズアミド(0.93g、2.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%分散液、0.27g、6.71mmol)を加えた。反応物を室温で15分間撹拌し、次いでヨウ化銅(I)(0.43g、2.24mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、水(75mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、1〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド0.40g(63%)を黄褐色固体として得た。
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.40g、1.40mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の撹拌溶液に、1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(5.6mL、5.60mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。2時間後、混合物を0℃に冷却した。メタノール(5mL)をゆっくり加えて反応物をクエンチし、得られた混合物を加熱還流した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)および1N塩酸溶液(10mL)に溶解した。得られた混合物を加熱還流した。2時間後、混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより混合物のpHを約7に調節した。中性の混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン0.38g(100%)を油状物として得た。
(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(0.38g、1.40mmol)のアセトニトリル(10mL)中の撹拌溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(0.48g、1.67mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.54g、4.19mmol)を加えた。得られた黄色混合物を加熱還流した。4時間後、混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、0〜33%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、5−ヨード−N−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン0.35g(48%)を黄色固体として得た。
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミンの調製
5−ヨード−N−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(0.35g、0.67mmol)の酢酸(8mL)中撹拌懸濁液に、鉄粉(0.26
g、4.71mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、混合物を加温するにつれ、初期の鮮黄色が徐々に灰茶褐色に暗くなった。45分後、灰茶褐色懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた懸濁液を、更に酢酸エチル(25mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液をブライン(1×25mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(3×25mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−ヨード−N2−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン0.30g(91%)をオレンジ色固体として得た。
5−ヨード−N2−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ
ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.300g、0.61mmol)のエタノール(10mL)中撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(0.27g、1.84mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.006g、0.031mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。30分後、茶褐色溶液を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、1〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.30g(98%)を黄褐色固体として得た。
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.22g、0.45mmol)のピペリジン(3.5mL)中の撹拌溶液に、2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.047g、0.53mmol)、ヨウ化銅(I)(0.017mg、0.089mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.031mg、0.044mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中100℃に加熱した。30分後、反応混合物を5N水酸化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、1〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、GENZ−882706およびRA03546849としても知られている4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン0.16g(79%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.30
(dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.80
(br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456.
ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンのキラル分離
ラセミ体の4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンをSFC分取精製(21.2×250mm Chiralcel OJカラム、25%エタノール/0.2%ジエチルアミン修飾剤、流速75g/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−3に記載した通りに、3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−5−7)および1−メチルピペラジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8,
2.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.14 - 3.30 (m, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.10g、0.20mmol、実施例1−5−7)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液を、窒素を用いて脱気した。混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.023g、0.019mmol)およびシアン化亜鉛(0.014g、0.12mmol)で処理し、密封容器中100℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、70%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)し、続いて単離した物質をアセトン/ヘキサンで摩砕して、3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル0.054g(68%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.76 (m, 2H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76
(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.11g、0.22mmol、実施例1−5−7)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)中の撹拌溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.003mg、0.013
mmol)および(R)−1−[(SP)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロ
セニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(0.007g、0.012mmol)を加えた。得られた黄色溶液をアゼチジン(0.025g、0.44mmol)および固体のナトリウムt−ブトキシド(0.042g、0.44mmol)で処理した。混合物を密封容器中100℃に加熱した。20時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、6−(アゼチジン−1−イル)−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.043g(46%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H) ppm; (M+1) = 430.
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.11g、0.21mmol、実施例1−5−7)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.016g、0.021mmol)、炭酸セシウム(0.21g、0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.028g、0.33mmol)の混合物に、1,2−ジメトキシエタン(3mL)および水(0.3mL)を加えた。得られた混合物を密封容器中100℃に加熱した。4時間後、更なる量の触媒およびボロン酸を加え、混合物を撹拌した。合計7時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をシリカゲルおよびセライトのショートパットに通して濾過し、残留物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)し、続いて分取HPLC(10〜90%アセトニトリル/水中0.1%トリフルオロ酢酸)して、6−シクロプロピル−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(トリフルオロ酢酸塩)0.012g(10%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H),
3.85 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 415.
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.23g、0.45mmol、実施例1−5−7)の1,4−ジオキサン(3mL)中の撹拌溶液に、モルホリン(0.062g、0.70mmol)、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.012g、0.013mmol)、2−ジシクロヘ
キシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(0.006g、0.013mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(62.38mg、629.64μmol)を加えた。容器を密封し、内容物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。次いで混合物を110℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン0.066g(32%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460.
6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.26g、0.52mmol、実施例1−5−7)のメタノール(3.0mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.010g、0.052mmol)、1,10−フェナントロリン(0.019g、0.10mmol)および炭酸セシウム(0.34g、1.05mmol)を加えた。混合物を密封容器中110℃に加熱した。20時間後、混合物を室温に冷却し、5N水酸化アンモニウム溶液(50mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、白色固体0.17g(1,10−フェナントロリンを不純物として含む)を得た。物質をジクロロメタン(30mL)に溶解し、1N塩酸溶液(2×30mL)で洗浄した。合わせた水相を、1N水酸化ナトリウム溶液(約60mL)を用いて塩基性にし、得られた乳白色混合物をジエチルエーテル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得た。物質をジエチルエーテル(15mL)に再度溶解し、超音波処理して沈殿物を得た。固体を濾取し、乾燥して、6−メトキシ−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.090g(43%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) ppm: (M+1) = 405.
実施例1−12−1:t−ブチル(4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシベンジル)カルバメートの調製
3−ヒドロキシ−4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(4.05g、16.86mmol)およびt−ブチルカルバメート(3.02g、25.29mmol)のアセトニトリル(100mL)中の撹拌溶液を、トリエチルシラン(5.94g、50.57mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.88g、33.71mmol)を加えながら、0℃に冷却した。得られた黄色溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで混合物を室温に加温した。3時間後、更なる量のt−ブチルカルバメート(1.00g)、トリエチルシラン(5.94g)およびトリフルオロ酢酸(3.88g)を加え、混合物を室温で撹拌した。20時間後、混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で希釈した。混合物をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を1N水酸化ナトリウム溶液(2×50mL)、1N塩酸溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム120g、0〜10%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、白色固体を得た。この物質をヘプタンで摩砕して、t−ブチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシベンジルカルバメート2.25g(41%)を白色固体として得た。
t−ブチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシベンジルカルバメート(1.25g、3.79mmol)のアセトニトリル(40mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.86g、5.69mmol)および2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(0.97g、3.79mmol)を加えた。2時間後、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、10〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、t−ブチル4−(ベンジルオキシ)−3−((1−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)ベンジルカルバメート1.35g(72%)を白色固体として得た。
t−ブチル4−(ベンジルオキシ)−3−((1−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)ベンジルカルバメート(1.35g、2.75mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中の撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(含水)(0.89g、0.84mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。最後の排気後、雰囲気を風船により水素で置換した。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、容器を排気し、雰囲気を窒素で置換した。テトラヒドロフラン(50mL)を加えセライトに通して混合物を濾過した。濾液をメタノール(10mL)で希釈し、黄色溶液を水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.43mmol)で処理した(ガス発生および穏やかな発熱が見られた)。90分後、混合物を水(2mL)で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(75mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、t−ブチル4−ヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)オキシ)ベンジルカルバメート1.18g(>100%)を無色油状物として得た。
t−ブチル4−ヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)
プロパン−2−イル)オキシ)ベンジルカルバメート(1.11g、2.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.98g、3.71mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中の撹拌溶液に、3分かけてビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(0.90g、3.71mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を加えた。得られた黄色溶液を加熱還流した。3時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(75mL)で希釈した。有機相を水(2×50mL)、1N塩酸溶液(50mL)、1N水酸化ナトリウム溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム40g、10〜25%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、t−ブチル((2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)カルバメート0.50g(47%)を白色固体として得た。
t−ブチル((2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)カルバメート(0.50g、1.30mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL、64.64mmol)を加えた。30分後、溶液を濃縮し、残留物を5N水酸化アンモニウム溶液(20mL)に溶解した。塩基性混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン0.36g(97%)を無色油状物として得た。
実施例1−5−5から実施例1−5−8に記載した通りに、(2−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 - 7.24
(m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (dq,
J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm:
(M+1) = 469.
実施例1−13−1:(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−12−2から実施例1−12−5に記載した通りに、2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−5から実施例1−5−7に記載した通りに、(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程
で標題化合物を調製した。
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびメタノールから標題化合物を調製した:(約55:45trans/cis)1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (d, J = 2.6
Hz, 1H, cis異性体), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, trans異性体), 4.51 - 4.43 (m, 1H, cis異性体), 4.13 - 4.04 (m, 1H, trans異性体), 3.99 - 3.88 (m, 9H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H, trans異性体), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H, cis異性体) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−14−1:3−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエトキシ)−4−フルオロベンゾニトリルの調製
4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(5.00g、36.47mmol)および炭酸カリウム(10.08g、72.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中撹拌および冷却(0℃)懸濁液に、3分かけて2−ブロモ−1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノン(9.77g、36.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を滴下添加した。15分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。90分後、水を加えながら混合物を0℃に再冷却して、沈殿物を得た。固体を濾取し、水で続いてヘキサンで洗浄し、乾燥して、3−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエトキシ)−4−フルオロベンゾニトリル11.80g(97%)をベージュ色固体として得た。
水素化ホウ素ナトリウム(2.45g、64.76mmol)をゆっくり加えながら、メタノール(80mL)を0℃に冷却した。添加完了後、混合物を0℃で15分間撹拌した後、3−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエトキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(7.00g、21.60mmol)をゆっくり加えた。添加終了付近にて沈殿物が生成したので、更なる量のメタノール(70mL)を加えた。得られた懸濁液を室温に加温した。1時間後、混合物を0℃に再冷却した後、0.1N塩酸溶液(20mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、合わせた有機相を濃縮した。粗製の固体をジクロロメタンで摩砕し、濾過し、次いでヘキサンで洗浄した。ジクロロメタンを用いて2回目の摩砕をし/ヘキサンで洗浄して、3−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−4−フルオロベンゾニトリル5.90g(84%)を灰白色固体として得た。
炭酸カリウム(6.25g、45.22mmol)および3−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(5.90g、18.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中撹拌懸濁液を80℃に加熱した。24時間後、水および酢酸エチルを加えながら混合物を室温に冷却した。
相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をメタノールで摩砕し、濾過して、白色固体2.75gを得た。濾液を濃縮し、残留物を精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、10〜20%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、更に白色固体0.73gを得た。2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリルを合計3.48g(63%)得た。
2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル(3.48g、11.37mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、注射器によりエーテル中2.4M水素化アルミニウムリチウム溶液(9.5mL、22.80mmol)を加えた。混合物を0℃で撹拌した。30分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。4時間後、混合物を0℃に再冷却し、Et2Oで希釈した。水(0.87mL)、1N水酸化ナトリウム溶液(
0.87mL)および水(2.6mL)をゆっくり加えることにより混合物をクエンチした。混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた白色懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン3.53g(93%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。
実施例1−5−5から実施例1−5−8に記載した通りに、(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.81 (m, 3H), 5.42 (q, J = 2.6 Hz, 3H), 4.44 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 1H), 1.65 (s, 4H) ppm; (M+1) = 493.
実施例1−15−1:6−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリルの調製
実施例1−14−2に記載した通りに、6−ホルミル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリルから標題化合物を調製した。
6−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリル(1.16g、6.06mmol)のトルエン(17mL)中の撹拌溶液に、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.46g、6.06mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。10分後、6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.00g、5.05mmol)を混合物に加え、得られた混合物
を90℃に加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、80%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、6−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリル0.82g(44%)を灰白色泡状物として得た。
実施例1−4に記載した通りに、6−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリルおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した。
実施例1−14−4に記載した通りに、6−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボニトリルから標題化合物を調製した。
(6−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メタンアミン(0.030g、0.079mmol)のジクロロメタン(2mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.022mL、0.15mmol)を、続いてトリフルオロ酢酸無水物(0.007mL、0.079mmol)を加えた。混合物を0℃で撹拌した。15分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。1時間後、混合物をジクロロメタン(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、2,2,2−トリフルオロ−N−((6−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)アセトアミド0.038g(8%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 473.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−5−7)および3−メトキシア
ゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H),
3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460.
実施例1−5−1から実施例1−5−8に記載した通りに、3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド、2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから8工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (d,
J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (dd, J =
7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); (M+H) = 429.
実施例1−18−1:メチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエートの調製
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシベンゾエート(3.37g、13.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(2.71g、19.57mmol)および2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(3.00g、13.05mmol)を加えた。反応物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート3.81g(72%)を白色固体として得た。
実施例1−14−2に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエートから標題化合物を調製した。
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンゾエート(3.53g、8.62mmol)の撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(0.92g、0.86mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。最後の排気後、雰囲気を風船により水素で置換した。反応混合物を65℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、容器を排気し、雰囲気を窒素で置換した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、メチル4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキ
シ)ベンゾエート2.39g(87%)を白色固体として得た。
実施例1−12−4に記載した通りに、メチル4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンゾエートから標題化合物を調製した。
メチル2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート(1.69g、5.61mmol)の1:4水/メタノール(25mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム(1.41g、56.10mmol)を加えた。反応物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。PHを濃塩酸溶液で約5に調節すると、沈殿物が生成した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸1.56g(97%)を白色固体として得た。
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1.56g、5.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の撹拌溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(4.26g、10.86mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.08g、10.86mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.86mL、21.70mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。5分後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×40mL)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望物質のN−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド1.51g(84%)を無色半固体として得た。
N−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(1.51g、4.57mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、エーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド溶液(3.0mL、9.00mmol)を加えた。混合物を0℃で撹拌した。30分後、混合物を、水を用いてクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−オン1.16g(87%)を白色固体として得た。
1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジオキシン−6−イル)エタノン(1.16g、4.07mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(1.67g、20.33mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.30g、4.97mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱した。2時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈すると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、濾過ケーキを乾燥して、(E/Z)−1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−オンオキシム1.16g(95%)を白色固体として得た。
(E/Z)−1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタノンオキシム(1.16g、3.86mmol)の氷酢酸(20mL)中の撹拌溶液に、亜鉛末(3.03g、46.4mmol)を加えた。反応物を40℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離(有機相は廃棄した)し、水相を1N水酸化ナトリウム溶液で中和した。中性の水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−アミン0.29g(26%)を茶褐色油状物として得た。
実施例1−5−5から実施例1−5−8に記載した通りに、1−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−アミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02
(m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =
11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.6, 8.8, 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 1H); (M+H)
= 470.
実施例1−19−1:2−(ベンジルオキシ)−4−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールの調製
実施例1−2−1から実施例1−2−3に記載した通りに、5−(アミノメチル)−2−(ベンジルオキシ)フェノールおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−1−1に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−4−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールおよび2−ブロモ−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−オンから標題化合物を調
製した。
2−(2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノキシ)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(0.45g、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中2.0M水素化アルミニウムリチウム溶液(0.44mL、0.88mmol)を滴下添加した。25分後、混合物をエーテル(50mL)で希釈し、5滴の水および3滴の50%水酸化ナトリウム溶液を加えることによりクエンチした。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2−(4−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−オール0.37g(>100%)をオレンジ色油状物として得た。
2−(4−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−オール(0.32g、0.62mmol)の酢酸(5mL)中の撹拌溶液に、37重量%塩酸溶液(5mL)を加えた。得られた混合物を70℃に加熱した。20分後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。2N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより混合物をpH約6に調節し、次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の混合物を得、これは標題化合物および非環の中間体を含んでいた。粗製の混合物を1,4−ジオキサン(25mL)に溶解し、樹脂に結合したトリフェニルホスフィン(0.43g、1.30mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.85mmol)および四塩化炭素(0.30mL、3.11mmol)で処理した。混合物を120℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加えて濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、部分的に精製した生成物を得、これをHPLC精製に更に供して、3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.006g(2%)を油状物として得た:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 3H), 6.52 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H)ppm; (M+1) = 410.
実施例1−20−1:2−(ベンジルオキシ)−4−((6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールの調製
実施例1−4に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−4−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−19−
1)および1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した。
実施例1−1−1に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−4−((6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールおよび2−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
実施例1−5−2に記載した通りに、2−(2−(ベンジルオキシ)−4−((6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノキシ)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
2−(2−(ベンジルオキシ)−4−((6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノキシ)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタン−1−オール(0.14g、0.24mmol)のメタノール(4mL)中の撹拌溶液に、48%臭化水素酸水溶液(8mL)をゆっくり加えた。反応物を50℃に加熱した。25分後、混合物を(50mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより2相混合物を中和した(pH約7〜8が得られた)。有機相を分離した。水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−((2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.055g(47%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H),
6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486.
実施例1−21−1:5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェノールの調製
5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(1.00g、3.11mmol)のジクロロメタン(30mL)中の撹拌溶液に、3−クロロペルオ
キシ安息香酸(1.40g、6.23mmol)を加えた。16時間後、混合物をジクロロメタンと飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液との間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール(20mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加えた。混合物は直ちに黄変した。30分後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。1M塩酸溶液(2mL)を加え、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェノール0.94g(98%)を黄色液体として得た。
実施例1−18−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェノールから標題化合物を調製した。
2−(5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(1.00g、2.18mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノン0.68g(91%)を薄黄色ゴム状物として得た。
実施例1−14−2(ケトン還元)および実施例1−12−4(環化)に記載した手順と同様の手順を用いて、2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノンから2工程で標題化合物を調製した。
5−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(100.0mg、310.4μmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム溶液(0.19mL、0.47mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で撹拌した。5分後、ホウ酸トリイソプロピル(0.22mL、0.93mmol)を加えた。混合物を室温にゆっくり加温した。30分後、水を加え、混合物を酢酸エチルで更に希釈した。2相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜20%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸0.053g(60%)を白色固体として得た。
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9.00g、43.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、3分間か
けてオキシ塩化リン(20.06g、129.53mmol)を滴下添加した。30分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。16時間後、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることにより混合物をクエンチした。得られた塩基性混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびヘプタン中で懸濁させ、固体物質を濾取し、乾燥して、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド7.10g(73%)を黄色固体として得た。
6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(7.10g、31.6mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)中の撹拌溶液に、4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(6.10g、31.6mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン中で懸濁させ、固体を濾取し、乾燥して、(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド12.50g(99%)をオレンジ色固体として得た。
(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸(0.050g、0.17mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(0.069mg、0.17mmol)および炭酸カリウム(0.048g、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、6−ブロモ−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン0.028g(36%)をベージュ色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 4H), 5.05 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 6H) ppm; (M+1) = 453.
実施例1−22−1:(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メタノールの調製
5−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(0.21g、0.66mmol、実施例1−21−4)のテトラヒドロフラン(3mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム溶液(0.29mL、0.73mmol)を加えた。5分後、テトラヒドロフラン(1mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(0.097g、0.66mmol)を加えた。30分後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより混合物をクエンチし、混合物を室温に加温した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。2相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メタノール0.068g(26%)をベージュ色固体として得た。
(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メタノール(0.065g、0.17mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中の撹拌溶液に、トリエチルシラン(0.082mL、0.50mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。30分後、混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。混合物が中和されるまで、更に固体の重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン0.047g(76%)を無色粘着性ゴム状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dt, J
= 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.9, 6.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 374.
実施例1−23−1:2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドの調製
5−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(0.13g、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中2.7M n−ブチルリチウム溶液(0.30ml、0.81mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で撹拌した。15分後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.094ml、1.21mmol)を加え、混合物を−78℃で撹拌した。30分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。30分後、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えることにより混合物をクエンチした。混合物をジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1、2×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド0.10g(91%)を油状物として得た。
7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(7.30g、47.54mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(8.55g、47.54mmol)を加えた。混合物を0℃で撹拌した。1時間後、混合物を室温に加温した。30分後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(B
iotage、シリカゲルカラム、5〜40%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン5.32g(48%)を薄黄色固体として得た。
3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.11g、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の撹拌溶液に、エーテル中3Mエチルマグネシウムブロミド溶液(0.18mL、0.55mmol)を加えた。添加において適度な発熱が見られ、得られた暗色懸濁液を室温で撹拌した。15分後、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(0.10g、0.37mmol、実施例1−23−1)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を、カニューレにより反応混合物に加えた。80分後、混合物を約50℃に加熱した。15分後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(0.020mL)を加えることによりクエンチした。混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール0.025g(16%)を油状物として得た。
実施例1−22−2に記載した通りに、(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
7−クロロ−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.020g、0.049mmol)および炭酸セシウム(0.048g、0.15mmol)のアセトニトリル(5mL)中懸濁液を、窒素下2分間脱気した。混合物をビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.002g、0.007mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.007g、0.015mmol)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.041g、0.49mmol)で処理した。混合物を窒素下2分間再度脱気した。次いで混合物を密封容器中105℃に加熱した。45分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、4−(3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミン0.011g(49%)を固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) =
456.
実施例1−24−1:4−(クロロメチル)−N−エチルピコリンアミド塩酸塩の調製
N−エチル−4−(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(0.20g、1.11mmol)のジクロロメタン(3mL)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.24mL、3.33mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル(20mL)/ジエチルエーテル中1M塩酸(1mL)中で懸濁させた。1時間後、混合物を濃縮して、4−(クロロメチル)−N−エチルピコリンアミド塩酸塩0.25g(96%)を白色固体として得た。
5−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(0.29g、0.90mmol、実施例1−21−4)の1,4−ジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(0.10g、0.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.47g、1.82mmol)および酢酸カリウム(0.29g、2.93mmol)を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、容器を密封し、混合物を100℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をシリカゲルのショートプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜25%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、2−メトキシ−5−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)ピリジン0.38g(>100%)を白色固体として得た(ピナコールボランを不純物として含む)。
4−(クロロメチル)−N−エチルピコリンアミド塩酸塩(0.13g、0.53mmol)、第2世代XPhosプレ触媒(0.035g、0.044mmol)およびリン酸カリウム三塩基酸(0.39g、1.76mmol)の混合物に、2−メトキシ−5−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)ピリジン(0.27g、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)中溶液を加えた。容器を密封し、混合物を80℃に加熱した。17時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、不純物を含む油状物を得た。この物質を逆相HPLC(10〜90%アセトニトリル/水中0.1%トリフルオロ酢酸)により更に精製して、N−エチル−4−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド0.025g(14%)を粘着性無色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61
(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H) 6.69 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.8, 2.5
Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.95
(s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ppm; (M+1) = 406.
実施例1−25−1:4−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリノニトリルの調製
実施例1−24−3に記載した通りに、4−(クロロメチル)ピコリノニトリルおよび2−メトキシ−5−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)ピリジン(実施例1−24−2)から標題化合物を調製した。
4−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリノニトリル(0.030g、0.083mmol)および(E/Z)−アセトアルデヒドオキシム(0.050g、0.85mmol)のトルエン(3mL)中の撹拌溶液に、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(0.015g、0.016mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム4g、0〜100%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、4−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド0.024g(76%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378.
4−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリノニトリル(0.050g、0.14mmol、実施例1−25−1)の1,4−ジオキサン(2mL)中の撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノエート(0.040g、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に加熱した。3時間後、混合物をヨードメタン(0.18mL、0.35mmol)で処理し、混合物を80℃で撹拌した。75分後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。
(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 6.87 (m,
3H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392.
実施例1−27−1:2−(2,5−ジブロモフェノキシ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オールの調製
実施例1−1−1(アルキル化)および実施例1−1−2(ケトン還元)に記載した通りに、2,5−ジブロモフェノールおよび2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンから2工程で標題化合物を調製した。
2−(2,5−ジブロモフェノキシ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(4.17g、9.48mmol)の脱気したトルエン(100mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.54g、2.84mmol)、炭酸セシウム(3.40g、10.42mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.52mL、4.74mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。20時間後、更なる量のヨウ化銅(I)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミンを混合物に加えた。48時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を1M重硫酸カリウム溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、6−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン1.57g(46%)を白色固体として得た。
実施例1−24−2に記載した通りに、6−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンから標題化合物を調製した。
メチル2−クロロイソニコチネート(1.26g、7.12mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)および水(15mL)中の撹拌溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.72g、7.84mmol)、第2世代XPhosプレ触媒(0.11g、0.14mmol)およびリン酸カリウム三塩基酸(4.63g、21.37mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)し、次いでこれを室温で撹拌した。1時間後、黄色溶液を水(75mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、メチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソニコチネート1.28g(83%)を白色固体として得た。
メチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソニコチネート(1.28g、5.89mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.23g、6.19mmol)を加えた(ガス発生が見られた)。得られた混合物を0℃で撹拌した。30分後、反応混合物を水(0.25mL)、1N水酸化ナトリウム溶液(0.25mL)および水(0.75mL)で処理した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで混合物を硫酸マグネシウムで処理し、酢酸エチル(100mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)メタノール1.01g(91%)を無色油状物として得た。
(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)メタノール(0.19g、0.98mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.50mL、6.85mmol)を加えると、乳白色懸濁液が生成した。2.5時間後、混合物を濃縮して、4−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン塩酸塩0.25g(>100%)を薄黄色固体として得た。
実施例1−24−3に記載した通りに、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例1−27−3)および4−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン塩酸塩(実施例1−27−6)から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6,
2.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 452.
実施例1−28−1:4−ヨード−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンズアルデヒドの調製
実施例1−1−1に記載した通りに、3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアルデヒドおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
4−ヨード−3−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンズアルデヒド(0.50g、1.26mmol)および2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(0.15g、1.38mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液に、Amberlyst−15(0.050g)を加えた。得られた混合物を110℃
に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2−(5−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヨードフェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オン0.61g(99%)を無色油状物として得た。
実施例1−1−2に記載した通りに、2−(5−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヨードフェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
2−(5−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヨードフェノキシ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オール(0.44g、0.91mmol)、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジオール(0.060g、0.20mmol)および炭酸セシウム(0.65g、2.00mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌懸濁液に、ヨウ化銅(I)(0.040g、0.20mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)し、次いでこれを110℃に加熱した。12時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、25%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、5−(6−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン0.16g(49%)を白色固体として得た。
5−(6−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(0.16g、0.45mmol)のジクロロメタン(4mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。3時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した(pH=7〜8)。相を分離し、有機相をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、25%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド0.12g(90%)を薄黄色固体として得た。
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(0.17g、0.62mmol)および3−(フェニルアミノ)プロパンニトリル(0.10g、0.69mmol)のジメチルスルホキシド中の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(0.038g、0.69mmol)を加えた。混合物を95℃に加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロ
マトグラフィー精製(シリカゲルカラム、50%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、(E/Z)−2−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−(フェニルアミノ)アクリロニトリル0.10g(40%)を黄色固体として得た。
グアニジン塩酸塩(0.064g、0.67mmol)のエタノール(2mL)中の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.081g、0.72mmol)を加えた。30分後、(E/Z)−2−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−(フェニルアミノ)アクリロニトリル(0.080g、0.20mmol)を加え、得られた混合物を70℃に加熱した。48時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、5−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン0.031g(39%)を白色固体として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.08 -
4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 2H) ppm; (M+1) = 366.
実施例1−29−1:8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリルの調製
実施例1−14−1から実施例1−14−3に記載した通りに、3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した。
8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル(0.40g、1.24mmol)のメタノール(20mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、ジ−t−ブチルジカルボネート(0.54g、2.46mmol)、塩化ニッケル(II)六水和物(0.029g、0.12mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.33g、8.66mmol)を加えた。得られた黒色混合物を室温に加温した。16時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、tert−ブチル((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)カルバメート0.50g(95%)を白色固体として得た。
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン塩酸塩の調製
tert−ブチル((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)カルバメート(0.50g、1.17mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、ジオキサン中4N塩化水素溶液(20mL)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を濃縮して、(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン塩酸塩0.42g(99%)を得た。
実施例1−5−5から実施例1−5−7に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン塩酸塩および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J =
1.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H) ppm; (M+1) = 511.
実施例1−3に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチルピペラジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 528.
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル
)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−29−4)および3−エチニルピペリジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 - 9.57 (m, 1H), 9.39 - 9.16 (m, 2H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.43 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 1H), 2.11 - 1.64 (m, 4H) ppm; (M+1) = 537.
実施例1−4に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−29−4)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (dd,
J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.54 (dd,
J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm; (M+1)
= 510.
実施例1−33−1:2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリルの調製
3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(6.53g、42.10mmol)の酢酸(75mL)中の撹拌溶液に、3時間かけて臭素(3.36g、21.05mmol)を加えた。添加完了後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、1%メタノール中7Nアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリルと2,6−ジブロモ−3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリルとの混合物3.52gを得た。この混合物を更には精製せずに次の工程に使用した。
2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2,6−ジブロモ−3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(粗製物4.23g、2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル約40%/2,6−ジブロモ−3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル約54%)のテトラヒドロフラン(100mL)中の撹拌溶液に、ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(4.63g、11.08mmol)、ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィン(0.52g、1.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.50g、0.54mmol)を加えた。混合物を加熱
還流した。4時間後、混合物を0℃に冷却し、1N塩酸溶液を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル1.40g(46%)を白色固体として得た。加えて、3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンゾニトリル0.68g(21%)を、これも白色固体として得た。
実施例1−14−1から実施例1−14−4に記載した通りに、4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリルおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−5から実施例1−5−7に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm; (M+1) = 547.
実施例1−9に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−33−4)およびシクロプロピルボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.48 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447.
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−33−4)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8
.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−4に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−33−4)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:δ8.66(d、J=2.0Hz、1H)、8.46(s、1H)、8.29(d、J=2.0Hz、2H)、8.24(s、1H)、7.99(d、J=0.8Hz、1H)、7.83−7.80(m、1H)、6.90(dd、J=8.5、3.0Hz、1H)、6.68(dd、J=11.5、4.5Hz、1H)、5.45(s、2H)、5.28(dd、J=8.5、2.5Hz、1H)、4.55(dd、J=11.7、2.5Hz、1H)、4.26(dd、J=11.7、8.5Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.87(s、3H)、2.22(s、3H)ppm;(M+1)=487。
実施例1−37−1:5−ブロモ−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリルの調製
実施例1−14−1から実施例1−14−3に記載した通りに、2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例1−33−1)および2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した。
5−ブロモ−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル(0.79g、2.15mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050g、0.043mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。5分後、0.5Mシクロプロピル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン中溶液(20.1mL、10.05mmol)を加えた。混合物を密封容器中80℃で加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却した。1N塩酸溶液を加えることにより混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン溶出液)して、5−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル0.95g(純度約85%)を薄黄色固体として得た。
ン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−14−4に記載した通りに、5−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリルから標題化合物を調製した。
実施例1−5−5から実施例1−5−7に記載した通りに、(5−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−4に記載した通りに、3−((5−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.67
(m, 1H), 6.87 - 6.77 (m , 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 5.25 -
5.16 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m ,1H), 3.84 - 3.76 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.79 - 0.60 (m, 2H) ppm; (M+1) = 559.
実施例1−38−1:(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5,7−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン
実施例1−14−1から実施例1−14−4に記載した通りに、3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンゾニトリル(実施例1−32−2)および2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−5から実施例1−5−8に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5,7−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (
d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (s, 6H) ppm; (M+1) = 502.
実施例1−39−1:(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−14−1から実施例1−14−4に記載した通りに、3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリルおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−5から実施例1−5−7に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H),
4.07 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.75 (bs, 2H), および1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 457.
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−39−2)および3−エチニルピペリジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.73
(m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.61 - 2.98 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 3H), および1.57 - 1.42 (m, 1H) ppm; (M+1) = 500.
実施例1−10に記載した通りに、3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−39−2)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.79 (dd, J =
8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz,
1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s,
3H), 3.94 - 3.90 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H) ppm; (M+1) = 488.
3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.19g、0.36mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)中撹拌懸濁液に、2−メチルイミダゾール(0.037g、0.45mmol)、酸化銅(I)(0.002g、0.018mmol)、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(0.013g、0.054mmol)、炭酸セシウム(0.16g、0.50mmol)およびポリ(エチレングリコール)(0.10g)を加えた。容器を密封し、内容物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。赤茶褐色懸濁液を110℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム12g、0〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、不純物を含む白色固体0.095gを得た。2回目のクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム12g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)により、RA10813949としても知られている3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.072gを白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.03
(s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.71
(m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), および2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
実施例1−43−1:5−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジンの調製
実施例1−21−1から実施例1−21−4に記載した通りに、5−ブロモ−3−フルオロ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから5工程で標題化合物を調製した。
−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジンの調製
実施例1−22−1から実施例1−22−2に記載した通りに、5−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジンおよび7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒドから2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.44 (m, 2H), 5.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.08 (m, 3H),
3.95 (d, J = 5.3 Hz, 3H), および3.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
実施例1−44−1:(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸の調製
実施例1−21−5に記載した通りに、5−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(実施例1−43−1)から標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸および(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(実施例1−21−7)から標題化合物を調製した;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4
Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.96 (s, 3H); (M+1) = 471.
実施例1−11に記載した通りに、僅かに修正して、6−ブロモ−3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよびメタノールから標題化合物を調製した。マイクロ波反応器中110℃に20時間従来通りの加熱をするのではなく、130℃に30分間加熱をすることで反応を行った;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H),
7.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m,
3H), 3.96 (s, 3H), および3.88 (s, 3H) ppm; (M + 1) = 423.
実施例1−44−3からの副生成物として標題化合物を単離した;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d
, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m,
2H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.94 (s, 3H) ppm; (M+1) = 393.
実施例1−47−1:8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドの調製
実施例1−23−1に記載した通りに、5−(6−ブロモ−8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(実施例1−43−1)から標題化合物を調製した。
実施例1−23−3から実施例1−24−4に記載した通りに、8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドおよび3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)から2工程で標題化合物を調製した;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
0.8 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 427.
実施例1−48−1:(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドの調製
実施例1−21−7に記載した通りに、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒドから標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸(実施例1−44−1)および(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドから標題化合物を調製した。
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンおよび3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1
H), 6.62 - 6.53 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 5H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); (M+1)
= 477.
実施例1−49−1:2−(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナンの調製
窒素でフラッシュした、8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル(0.13mg、0.41mmol、実施例1−29−1)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.047g、0.41mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.19g、0.82mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.010g、0.021mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.048g、0.082mmol)の混合物に、トルエン(0.50mL)を加えた。得られたオレンジ色溶液を100℃で加熱した。15時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3mL)および水(2mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、トリエチルアミン、2〜100%酢酸エチル/ヘプタン溶出液で不活性化したシリカゲルカラム4g)して、2−(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン0.098g(58%)を灰白色固体として得た。
実施例1−24−3に記載した通りに、2−(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナンおよび4−(クロロメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン塩酸塩(実施例1−27−6)から標題化合物を調製した:1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.6, 2.5
Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 7.90 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), および3.85 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470.
実施例1−50−1:メチル5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネートの調製
メチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(1.00g、3.80mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)/水(0.50mL)中の撹拌溶液に、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(0.61g、3.80mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
)(0.22g、0.19mmol)および炭酸セシウム(2.48g、7.60mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を水(10mL)で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。油状物を50mL/分で20分かけてヘプタンおよびEtOAcの濃度勾配(0〜100%)で溶出するシリカゲル(40g)上でのクロマトグラフィーにかけ、次いでDCM中20%メタノール中2Nアンモニア(50mL)でフラッシュして、生成物を除去した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、メチル5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネート0.42g(50%)を白色固体として得た。
実施例1−27−5から実施例1−27−6に記載した通りに、メチル5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネートから2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−24−3に記載した通りに、3−(クロロメチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン塩酸塩および2−(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(実施例1−49−1)から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.81
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 cHz, 2H), 6.84 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), および3.89 - 3.85 (m, 5H) ppm; (M+1) =
470.
実施例1−51−1:3−(クロロメチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン塩酸塩の調製
実施例1−50−1から実施例1−50−2に記載した通りに、3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールおよび5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネートから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−24−3に記載した通りに、3−(クロロメチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン塩酸塩および2−(8−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(実施例1−49−1)から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 3H), 5.20 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470.
実施例1−52−1:メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエートの調製
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート(16.48g、57.16mmol)のアセトニトリル(150mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(23.30g、71.45mmol)を加えた。混合物を2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(13.15g、57.16mmol)で処理し、室温で撹拌した。1時間後、混合物を水(500mL)で希釈すると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、水(150mL)で洗浄した。含水濾過ケーキをジクロロメタン(250mL)に溶解した。溶液をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート25.60g(>100%)を黄色固体として得た。
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート(25.00g、57.15mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)中の撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(含水)(5.00g、4.70mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。最後の排気後、雰囲気を風船により水素で置換した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、更なる量の触媒(5.00g)を加えた。5時間後、容器を排気し、雰囲気を窒素で置換した。テトラヒドロフラン(50mL)を加えセライトに通して混合物を濾過した。濾液をメタノール(10mL)で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム(2.97g、76.93mmol)を加えながら、得られた黄色溶液を0℃に冷却した(ガス発生が見られた)。15分後、混合物を1N塩酸溶液(2mL)で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)−5−メトキシベンゾエート18.77g(94%)を白色泡状固体として得た。
メチル4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)−5−メトキシベンゾエート(18.77g、53.73mmol)のアセトニトリル(150mL)中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂(27.00g、81.00mmol)およびトリエチルアミン(16.48g、161.19mmol)を加えた。懸濁液を四塩化炭素(41.37g、268.65mmol)で処理し、加熱還流した。15時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液を水(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート16.44g
(92%)を茶褐色油状物として得た。
メチル8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート(16.44g、49.62mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.40g、60.07mmol)を3分かけ数回に分けて加えた(著しいガスの発生が見られた)。得られた灰茶褐色混合物を0℃で撹拌した。20分後、水(2.4mL)、1N水酸化ナトリウム溶液(2.4mL)および水(7.2mL)をゆっくり加えることにより混合物をクエンチした。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを加えた。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(300mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール13.50g(90%)を粘着性茶褐色泡状物として得た。
(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(13.50g、44.51mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)中の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(17.15g、62.31mmol)を加えた。混合物を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(10.84g、71.21mmol)で処理し、加熱還流した。45分後、茶褐色混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。溶液を水(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム220g、15〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、5−(6−(アジドメチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン12.00g(82%)を白色固体として得た。
5−(6−(アジドメチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(12.00g、36.55mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)および水(20mL)中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂(20.00g、60.00mmol)を加えた。オレンジ色懸濁液を加熱還流した。1時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン10.19g(92%)を灰白色蝋状固体として得た。
2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(4.40g、15.00mmol)のアセトニトリル(150mL)中の撹拌溶液に、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(4.20g、13.89mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン(2.72g、20.84mmol)を加えた。黄色混合物を加熱還流し、撹拌した。15時間後、混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈すると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、水(150mL)で洗浄した。含水濾過ケーキをジクロロメタン(150mL)に溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−ヨード−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン7.64g(99%)をオレンジ色固体として得た。
ン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミンの調製
5−ヨード−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.70g、3.09mmol)の酢酸(30mL)中撹拌懸濁液に、鉄粉(0.86g、15.45mmol)を加えた。混合物を125℃に加熱した。混合物を加温するにつれ、黄色は薄くなり、灰色懸濁液が生成した。15分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。懸濁液を、酢酸エチル(100mL)を加えセライトに通して濾過した。濾液を水(2×30mL)で、次いで濃水酸化アンモニウム溶液(2×75mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−ヨード−N2−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−
イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン1.51g(94%)を茶褐色固体として得た。
5−ヨード−N2−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2
,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミン(1.51g、2.90mmol)のエタノール(30mL)中撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(2.67g、17.68mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.050g、0.26mmol)を加えた。混合物を加熱還流すると、固体は徐々に溶解した。30分後、混合物を室温に冷却すると、沈殿物が生成した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、乾燥して、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]1.12g(73%)を灰色固体として得た。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486.
ラセミ体の4−(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンをHPLC分取精製(21.2×250mm Chiralpak AD−Hカラム、0.5%ジエチルアミン修飾剤を含む60%エタノール/40%ヘプタン、流速9mL/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−4に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz,
1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30
(dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490.
6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.19g、0.36mmol、実施例1−52−9)のトルエン(5mL)および水(1mL)中の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸(0.078g、0.91mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.010g、0.036mmol)およびリン酸カリウム三塩基酸(0.26g、1.20mmol)を加えた。混合物を酢酸パラジウム(II)(0.004g、0.018mmol)で処理し、真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。混合物を加熱還流した。18時間後、黄色混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。相を分離し
、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、6−シクロプロピル−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.097gを灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09
(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6,
8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H) ppm; (M+1) = 445.
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および2−メチルブタ−3−イン−2−オールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.66 (s, 6H) ppm: (M+1) = 487.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 4H),
4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H),
3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 502.
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および3−メトキシプロパ−1−インから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38
(s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびメタノールから、RA10651967としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4,
2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435.
ラセミ体の6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンをSFC分取精製(21.2×250mm IAカラム、30%エタノール/0.1%ジエチルアミン修飾剤、流速75g/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。(S)−6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンはRA10846843としても知られている。
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から、RA10680889としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4,
2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.15
(m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 5H), 3.36 (s, 3H); (M+H) = 490.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびアゼチジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 2H) ppm; (M+1) = 460.
2−(ジメチルアミノ)エタノール(2mL)に、60%水素化ナトリウム分散液(0.18g、4.53mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。10分後、混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、ヨウ化銅(I)(0.065g、0.34mmol)および6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.12g、0.23mmol)を加えた。混合物を密封容器中90℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物のpHを約3に調節し、酸性混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機相を廃棄した。水相を塩基性にし、クロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、2−((3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミン0.032g(24%)を無色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H),
7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H) ppm; (M+1) = 492.
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびオキセタン−3−オールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.18
(m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd,
J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 477.
6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.12g、0.23mmol、実施例1−52−9)のジメチルアミン(2.2mL)中撹拌懸濁液に、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.014g、0.045mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.011g、0.011mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.044g、0.045mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中90℃に加熱した。30分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−N,N−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−アミン0.041g(41%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 6H) ppm; (M+1) = 448.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, アセ
トン-d6) δ 8.28 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90
(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.12g、0.23mmol、実施例1−52−9)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.095g、0.68mmol)、ヨウ化銅(I)(0.016g、0.084mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.026g、0.18mmol)および1H−1,2,4−トリアゾール(0.16g、2.26mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。混合物を密封容器中135℃に加熱した。3
時間後、混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。PHを約7に調節し、混合物をクロロホルム(×2)で抽出した。合わせた有機相を1N水酸化アンモニウム溶液(×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage、C18カラム50g、水/アセトニトリル/0.1%ギ酸溶出液)に供した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、有機溶媒を除去した。残った水溶液をクロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この物質をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.020g(19%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (dd,
J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.82 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.1
Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.4
1 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.39
(s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および2,4−ジメチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499.
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した。
tert−ブチル3−((3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.81g、1.41mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。得られた黄橙色溶液を室温で撹拌した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水中37%ホルムアルデヒド溶液(0.52mL、7.04mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.77g、3.52mmol)で処理した。添加と共に少々の発熱が見られた。混合物を室温で撹拌した。15時間後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム40g、0〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、RA10848270としても知られている3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.20g(29%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6,
0.7 Hz, 1H), 6.53- 6.51 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J
= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.20g、0.38mmol、実施例1−52−9)の1,4−ジオキサン(5mL)中撹拌懸濁液に、tert−ブチル−N−メチルカルバメート(0.10g、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.018g、0.019mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.044g、0.075mmol)および炭酸セシウム(0.18g、0.57mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。次いで混合物を115℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、半純粋な物質を得た。この物質をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6mL)で処理した。混合物を室温で撹拌した。15分後、混合物を濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、固体の炭酸カリウムを加えることにより中和した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜8%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−N−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−アミン0.020g(12%)を薄黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4,
2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 2H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz,
1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)およびアゼチジン−3−オール塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.34 (dd, J =
11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H) ppm; (M+1) = 476.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および1−メ
チルピペラジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H),
8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H),
4.33 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) ppm; (M+1)
= 503.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b](実施例1−52−9)および3−メチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 489.
1−(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)アゼチジン−3−オール(0.050g、0.11mmol、実施例1−77)のジクロロメタン(3mL)中撹拌および冷却(0℃)懸濁液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.029g、0.13mmol)を加えた。得られた赤色混合物を0℃で撹拌した。40分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。30分後、混合物を0℃に再冷却し、更なる量のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.029g、0.13mmol)を加えた。10分後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。15分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−52−6)および2−クロロ−5−フルオロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 423.
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−52−6)および2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J =
4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s,
3H) ppm; (M+1) = .
実施例1−83−1:メチル3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−52−6)およびメチル6−クロロ−5−ニトロニコチネートから3工程で標題化合物を調製した。
メチル3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(0.20g、0.43mmol)の1:1:1メタノール/テトラヒドロフラン/水(15mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.070g、2.92mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を2N塩酸溶液(1.6mL)および水(15mL)で処理した。酸性混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸0.15g(77%)を白色固体として得た。
3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(0.15g、0.33mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(0.13g、0.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、1.00mmol)およびアゼチジン(0.029g、0.50mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。25分後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、部分的に精製した物質を得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、水(3×30mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、RA10600053としても知られているアゼチジン−1−イル(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン0.050g(31%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 5H), 4.07 (dd,
J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
ラセミ体の4−(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンをHPLC分取精製(21.2×250mm LUX Cellulose−3カラム、0.1%ジエチルアミン修飾剤を含む80%エタノール/20%ヘプタン、流速7mL/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−52−4に記載した通りに、メチル3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(実施例1−83−1)から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J =
11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
1.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 435.
,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノール(0.31g、0.72mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム分散液(0.063g、1.59mmol)を加えた。得られた黄色混合物を室温で撹拌した。15分後、混合物をヨードメタン(0.26g、1.80mmol)で処理し、得られた混合物を撹拌した。45分後、混合物を水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.22g(67%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m,
2H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−86−1:6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチン酸の調製
メチル6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチネート(14.25g、62.44mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)および水(50mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.25g、99.26mmol)を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で撹拌した。45分後、混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残った溶液を1N塩酸溶液(100mL)で処理した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水(300mL)で洗浄した。含水固体を酢酸エチル(300mL)およびメタノール(150mL)中で懸濁し、混合物を濃縮して、6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチン酸12.54g(94%)を鮮黄色固体として得た。
6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチン酸(2.53g、11.81mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の撹拌溶液に、1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(29.5mL、29.53mmol)を加えた(約5分かけて注射器により)。得られた混合物を約50℃に加熱し、撹拌した。25分後、メタノール(10mL)を加えながら、混合物を0℃に冷却した。混合物を10分間撹拌し、次いでこれをシリカゲル上に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム80g、50%酢酸エチル/ヘプタンから100%酢酸エチル溶出液)して、(6−(メチルチオ)−5−ニトロピリジン−3−イル)メタノール0.95g(40%)を鮮黄色固体として得た。
(6−(メチルチオ)−5−ニトロピリジン−3−イル)メタノール(1.76g、8.79mmol)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に、酸化マンガン(IV)(5.39g、52.74mmol)を加えた。得られた黒色懸濁液を室温で撹拌した。
22時間後、クロロホルム(200mL)を加え、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチンアルデヒド1.23g(71%)を黄色固体として得た。
6−(メチルチオ)−5−ニトロニコチンアルデヒド(1.23g、6.21mmol)のジクロロメタン(100mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(6.86g、31.03mmol)を加えた(約1分かけて注射器により)。得られた混合物を室温にゆっくり加温した。4時間後、混合物をジクロロメタン(50mL)/飽和炭酸カリウム溶液(50mL)で希釈し、室温で撹拌した。10分後、相を分離し、水相をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルチオ)−3−ニトロピリジン1.28g(94%)を黄色固体として得た。
5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルチオ)−3−ニトロピリジン(1.28g、5.81mmol)およびジクロロメタン(100mL)の撹拌溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(10.42g、46.50mmol)を加えた。得られた黄色溶液を室温で撹拌した。6時間後、濁った黄色懸濁液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、2相混合物を室温で撹拌した。10分後、混合物をジクロロメタン(100mL)および水(60mL)で更に希釈した。相を分離し、有機相を飽和炭酸カリウム溶液(2×50mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−3−ニトロピリジン1.23g(84%)を黄色固体として得た。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−52−6)および5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−3−ニトロピリジンから3工程で、RA10940752としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455.
ラセミ体の6−(ジフルオロメチル)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンをSFC分取精製(30×250mm
IAカラム、45%エタノール/0.1%ジエチルアミン修飾剤、流速60g/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−87−1:5−メトキシ−N2−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリ
ジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミンの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−8に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−52−6)および2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから2工程で標題化合物を調製した(注意:実施例1−52−7に記載した置換反応は、アセトニトリルの代わりに1−ブタノールを還流させて行った)。
実施例1−52−9に記載した通りに、5−メトキシ−N2−((8−メトキシ−2−
(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリジン−2,3−ジアミンおよびオルト酢酸トリエチルから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04
(dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455.
実施例1−88−1:(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ボロン酸の調製
実施例1−24−2に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−52−9)およびビス(ピナコラト)ジボロンから標題化合物を調製した(ボロン酸と対応するピナコールエステルとの約1:1混合物として単離した)。
実施例1−21−8に記載した通りに、(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ボロン酸およびtert−ブチル3−(2−トシルヒドラゾノ)アゼチジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した。実施例1−12−5に記載した通りに、この反応の生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護化した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (
dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H ), 4.40 - 4.28 (m, 4H), 4.15 - 4.00
(m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460.
(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(0.028g、0.092mmol、実施例1−52−4)のトルエン(3mL)中の撹拌溶液に、5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.019g、0.10mmol)を加えた。混合物をシアノメチレントリブチルホスホラン(0.047g、0.18mol)で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、混合物を75℃に加温した。1時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、2滴の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりクエンチした。次いで混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、部分的に精製した生成物を得た。この物質をヘプタン中2%ジエチルエーテル(×2)で摩砕した。次いで固体をジクロロメタン中10%メタノールに溶解し、溶液を濾過し、濃縮して、5,6−ジメトキシ−1−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール0.021g(49%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz,
1H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 464.
実施例1−90−1:3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルバルデヒドの調製
実施例1−86−3に記載した通りに、(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノール(実施例1−84)から標題化合物を調製した。
3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルバルデヒド(0.040g、0.093mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中撹拌懸濁液に、酢酸アンモニウム(0.072g、0.93mmol)および水中40%グリオキサール溶液(0.053mL、0.46mmol)を加えた。混合物を密封容器中120℃に加熱した。16時間後、暗赤色混合物を室温に冷却した。粗製の反応混合物をクロマトグラフィー精製(Biotage、C18カラム50g、0〜60%水/メタノール/0.1%ギ酸溶出液)して、6−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)
−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンホルメート0.008g(14%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.19
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
実施例1−90−2に記載した通りに、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルバルデヒド(実施例1−90−1)および2−オキソプロパナールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485.
実施例1−92−1:メチル4−ヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)オキシ)−5−メトキシベンゾエートの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−2に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オンから2工程で標題化合物を調製した。
4−ヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)オキシ)−5−メトキシベンゾエート(9.11g、25.07mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.30g、35.10mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、5分かけてビス(2−メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(8.56g、35.10mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を加えた。1時間後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Combiflash、シリカゲルカラム330g、5〜50%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、メチル8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート3.68g(43%)を白色固体として得た。
実施例1−52−4から実施例1−52−6に記載した通りに、メチル8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−カルボキシレートから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.19 - 8.02 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 5.39 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.51 - 4.43 (m, 0.6H),
4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 3H) ppm (ジアステレオマーの混合物として); (M+1) = 419.
標題化合物をキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離した。
分離番号1
カラム:Whelk−O1 21×250mm
移動相:CO2中50%エタノール、0.1%ジエチルアミン、70mL/分
この操作により、ジアステレオマーA(ピーク1)およびジアステレオマーB(ピーク4)を純粋なフラクション(絶対配置は知られていない)として、ならびに2種の残ったジアステレオマーの混合物(ピーク2および3)を得た。
ジアステレオマーA:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd,
J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
ジアステレオマーB、RA10947016としても知られている:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m,
1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
分離番号2
カラム:AD−H 21×250mm
移動相:CO2中25%メタノール、0.5%ジエチルアミン、45mL/分
この操作により、ジアステレオマーC(ピーク1)およびジアステレオマーD(ピーク2)を純粋なフラクションとして得た(絶対配置は知られていない)。
ジアステレオマーC:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd,
J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
, 4.47 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
ジアステレオマーD:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (dd,
J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
実施例1−93−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−92−3)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.17
- 8.11 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 5.14 (m, 0.3H, cis-ジアステレオマー), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, trans-ジアステレオマー), 4.50 - 4.43 (m, 0.3H, cis-ジアステレオマー), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 6H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 3H) ppm (ジアステレオマーの混合物として); (M+1) = 449.
標題化合物をキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離した。
分離番号1
カラム:Whelk−O1 21×250mm
移動相:CO2中60%エタノール、0.1%ジエチルアミン、55mL/分
この操作により、ジアステレオマーA(ピーク1)およびジアステレオマーB(ピーク4)を純粋なフラクション(絶対配置は知られていない)として、ならびに2種の残ったジアステレオマーの混合物(ピーク2および3)を得た。
ジアステレオマーA:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,
1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
ジアステレオマーB:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.
4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
分離番号2
カラム:AD−H 21×250mm
移動相:CO2中25%メタノール、0.5%ジエチルアミン、45mL/分
この操作により、ジアステレオマーC(ピーク1)およびジアステレオマーD(ピーク2)を純粋なフラクションとして得た(絶対配置は知られていない):
ジアステレオマーC:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,
1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
ジアステレオマーD:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
実施例1−94−1:メチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロポキシ)−5−メトキシベンゾエートの調製
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエトキシ)ベンゾエート(0.31g、0.70mmol、実施例1−52−1)のテトラヒドロフラン(5mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド溶液(0.29mL、0.87mmol)を加えた。混合物を−78℃で撹拌した。20分後、更なる量のジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド溶液(0.10mL、0.30mmol)を混合物に加えた。55分後、冷却混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えることによりクエンチした。混合物を室温に加温し、水(5mL)で更に希釈した。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、不純物を含む生成物(出発物のケトンを不純物として含む)を得た。この物質を引き続く反応に使用した。
不純物を含むメチル4−(ベンジルオキシ)−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロポキシ)−5−メトキシベンゾエート(0.57g、0.75mmol)のメタノール(30mL)中の撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(含水)(0.33g、0.31mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。最後の排気後、雰囲気を風船により水素で置換した。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、容器を排気し、雰囲気を窒素で置換した。メタノールおよびジクロロメタンを加え混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、メチル4−ヒド
ロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロポキシ)−5−メトキシベンゾエート0.55g(純度約33%)を油状物として得た。
実施例1−52−3から実施例1−52−6に記載した通りに、メチル4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロポキシ)−5−メトキシベンゾエートから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−57−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.32 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H),
3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 500.
実施例1−95−1:(E/Z)−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1−(メチルチオ)−2−ニトロエテン−1−アミンの調製
(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(0.73g、2.42mmol、実施例1−52−6)のエタノール(40mL)中の撹拌溶液に、1,1−ビス(メチルチオ)−2−ニトロエチレン(0.63g、3.63mmol)を加えた。薄茶褐色溶液を加熱還流し、撹拌した。19時間後、混合物を室温に冷却すると、沈殿物が得られた。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(10mL)で洗浄し、乾燥して、(E/Z)−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒド
ロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1−(メチルチオ)−2−ニトロエテンアミン0.83g(82%)を黄褐色固体として得た。
(E/Z)−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−1−(メチルチオ)−2−ニトロエテンアミン(0.83g、1.98mmol)のエタノール(15mL)中撹拌懸濁液に、ヒドラジン水和物(0.39g、7.92mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。2.5時間後、黄褐色懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のエタノール(15mL)で洗浄し、乾燥して、(E/Z)−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−ニトロアセトヒドラゾンアミド0.62g(78%)を黄褐色固体として得た。
水中40%グリオキサール(0.22g、1.53mmol)および炭酸ナトリウム(0.20g、1.84mmol)の2:1:1水/エタノール/テトラヒドロフラン(40mL)中の撹拌溶液に、約3分かけて(E/Z)−N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−ニトロアセトヒドラゾンアミド(0.62g、1.53mmol)を少しずつ加えた。得られた黄色混合物を室温で撹拌した。17時間後、混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム40g、30〜75%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−4−ニトロピリダジン−3−アミン0.39g(59%)をオレンジ色固体として得た。
)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリダジン−3,4−ジアミンの調製
実施例1−52−8に記載した通りに、N−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−4−ニトロピリダジン−3−アミンから標題化合物を調製した。
N3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒド
ロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピリダジン−3,4−ジアミン(0.36g、0.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル(7.13g、47.14mmol)を加えた。混合物を150℃に加熱した。30分後、薄茶褐色溶液を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、9−((8−メトキシ−2−(6−メ
トキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン0.22g(58%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
実施例1−96−1:5−ブロモ−3−メトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(5.00g、21.64mmol)、ヨウ化カリウム(0.50g、3.01mmol)および炭酸カリウム(4.53g、32.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の撹拌溶液に、4−メトキシベンジルクロリド(3.63g、22.72mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。3時間後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶して、5−ブロモ−3−メトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド6.20g(81%)を白色結晶性固体として得た。
実施例1−21−1から実施例1−21−4に記載した通りに、5−ブロモ−3−メトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−21−5に記載した通りに、5−(6−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジンから標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸および(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(実施例1−21−7)から標題化合物を調製した。
実施例1−22−2に記載した通りに、(6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製
した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.28
(dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 483.
6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.073g、0.15mmol、実施例1−96−4)の1,4−ジオキサン(5ml)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)、ギ酸(0.007mL、0.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.015mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン0.030g(49%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H),
8.46 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.88 (m, 2H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 5.08 (dd, J =
8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−96−4)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.62 - 6.45 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1)
= 490.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−96−4)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 5.08 (dd, J =
8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 6H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 4H) ppm; (M+1) = 490.
6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.090g、0.19mmol、実施例1−96−4)のトルエン(0.5mL)中撹拌懸濁液に、メタノール(0.075mL、1.86mmol)、炭酸セシウム(0.12g、0.37mmol)および[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3−メトキシ−6−メチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネートを加えた。混合物を窒素で脱気し、次いでこれを密封容器中100℃で加熱した。5時間後、混合物を室温に冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム12g、0〜4%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、6−メトキシ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン0.043g(53%)を琥珀色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J =
8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm: (M+1) = 435.
実施例1−101−1:tert−ブチル3−((3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
実施例1−100に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−96−4)およびtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した。
実施例1−72−2に記載した通りに、tert−ブチル3−((3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H
), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 5H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
実施例1−102−1:8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドの調製
(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(2.30g、7.58mmol、実施例1−52−4)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(3.46g、7.91mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。30分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×2)、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、50%酢酸エチル/ヘキサンから100%酢酸エチル溶出液)して、8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド1.85g(93%)を白色固体として得た。
実施例1−23−3から実施例1−23−4に記載した通りに、8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドおよび3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)から2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 439.
実施例1−5−8に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−102−2)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.09
(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486.
7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.10g、0.23mmol、実施例1−102−2)の脱気したトルエン(3mL)中撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.057mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.050g、0.10mmol)、モルホリン(0.071mL、0.80mmol)および5.0M水酸化カリウム溶液(0.5mL、2.50mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中120℃に加熱した。5時間後、混合物を水とトルエンとの間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム(85/10/5)/酢酸エチル溶出液)して、ベージュ色粉体を得た。この粉体をヘキサンで摩砕し、固体を濾取し、乾燥して、4−(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)モルホリン0.061g(54%)をベージュ色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490.
実施例1−104に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−102−2)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から、RA10813661としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz,
1H), 4.40 (tt, J = 6.1, 4.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 5H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 5H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490.
実施例1−106−1:イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールの調製
3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.080g、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mエチルマグネシウムブロミド溶液(0.13mL、0.39mmol)を注射器により滴下添加した。50分後、薄黄色懸濁液を8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(0.10g、0.33mmol、実施例1−102−1)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液で処理した(カニューレにより加えた)。得られた薄緑色溶液を室温で撹拌した。3.5時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(0.25mL)を加えることによりクエンチし、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−3−イル(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール0.085g(61%)を白色固体として得た。
実施例1−22−2に記載した通りに、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H),
4.08 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
実施例1−106−1から実施例1−106−2に記載した通りに、8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(実施例1−102−1)および3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジンから2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
実施例1−108−1:(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メタノールの調製
5−(6−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジン(0.20g、0.57mmol、実施例1−96−2)のテトラヒドロフラン(5mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム溶液(0.43mL、0.68mmol)を加えた。5分後、7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(0.10g、0.57μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を加えた。30分後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温に加温した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成物は有機層または水層の何れかに不溶であった(生成物は相の間に存在した)。有機相(不溶の生成物を含む)をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を少量の酢酸エチル中で懸濁させ、白色固体を濾取した。固体をジクロロメタン中で懸濁させ、濃縮乾固して、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メタノール0.050g(20%)を白色固体として得た。
ジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンの調製
実施例1−22−2に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434.
実施例1−109−1:5−(6−(ブロモメチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジンの調製
(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(0.30g、0.99mmol、実施例1−52−4)のテトラヒドロフラン(25mL)中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン樹脂(0.78g、2.34mmol)を加えた。混合物を四臭化炭素(0.33g、0.99mmol)で処理した。次いで混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加えセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して粗製の油状物を得、これを次の反応に直ちに使用した。
実施例1−55に記載した通りに、5−(6−(ブロモメチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メトキシピリジンおよびtert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した。実施例1−12−5に記載した通りに、この反応の生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護化した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (br s, 1H), 8.28 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz,
1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
実施例1−110−1:1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−55に記載した通りに、1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよびシクロプロピルボロン酸から標題化合物を調製した。
33%臭化水素酸の酢酸(20mL)中の撹拌溶液に、1−(6−シクロプロピルピリ
ジン−3−イル)エタノン(3.75g、23.26mmol)を加えた。黄色懸濁液を室温で撹拌した。20分後、混合物を臭素(4.48g、27.92mmol)のクロロホルム(20mL)中溶液で処理した(60分かけて滴下添加した)。得られた黄オレンジ色懸濁液を室温で撹拌した。30分後(合計反応時間120分)、混合物を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)で希釈した。酸性の2相混合物を、固体の重炭酸ナトリウムをゆっくり加えることにより中和した。pHが約7の時点で、相は分離した。水相を酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム120g、10〜20%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、2−ブロモ−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エタノン4.16g(75%)を赤茶褐色油状物として得、これは静置すると固化した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エタノンから3工程で標題化合物を調製した。n−プロピル類縁体もこの流れから単離した。
実施例1−52−4から実施例1−52−6に記載した通りに、メチル2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレートから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)および2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で、RA10607080としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 2H), 5.37
(s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415.
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)および1−フルオロ−2−ニトロベンゼンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.4
6 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 5.6 Hz, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 414.
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)および2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz,
1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 4H) ppm; (M+1) = 429.
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)および4−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s,
2H), 5.12 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415.
実施例1−114−1:2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸の調製
実施例1−18−5に記載した通りに、2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート(実施例1−110−3A)から標題化合物を調製した。
2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(0.48g、1.45mmol)のジクロロメタン(20mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.050mL)中撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.30mL、3.51mmol)を加えた。固体が溶解し、急激なガス発生が見られた。混合物を室温で撹拌した。90分後、溶液を濃縮して
、2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニルクロリド塩酸塩0.55gを白色固体として得た。この物質を1:1テトラヒドロフラン/アセトニトリル(20mL)中で懸濁させ、ジエチルエーテル中2.0M(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(9.0mL、18.00mmol)とテトラヒドロフラン(15mL)との撹拌および冷却(0℃)混合物に10分かけて滴下添加した。得られた黄色混合物を0℃で撹拌した。1時間後、氷浴を除去し、黄色混合物を室温に加温した。19時間後、水中48%臭化水素酸(6.0mL、53.40mmol)を5分かけて滴下添加しながら(添加により激しいガス発生が見られた)、混合物を0℃に再冷却した。10分後、混合物を水(50mL)で希釈し、固体の重炭酸ナトリウムを加えることによりpHを約8に調節した。相を分離し、塩基性混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、20〜50%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、2−ブロモ−1−(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタノン0.32g(56%)を白色固体として得た。
2−ブロモ−1−(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタノン(0.32mg、0.80mmol)のアセトニトリル(25mL)中の撹拌溶液に、(E)−N,N−ジメチル−N’−(ピラジン−2−イル)ホルムイミドアミド(0.18g、1.17mmol)を加えた。黄色溶液を加熱還流した。42時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メタノン0.096g(28%)を黄褐色固体として得た。
(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メタノン(0.096g、0.22mmol)のメタノール(10mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.65mmol)を加えた。30分後、混合物を1N塩酸溶液(1mL)で処理し、濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、トリエチルシラン(0.079g、0.67mmol)で処理した。得られた黄色混合物を室温で撹拌した。30分後、更なる量のトリエチルシラン(0.47g)を加え、反応物を撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)との間で分配した。相を分離し、水相をクロロホルム(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム12g、0〜5%メタノール中2Mアンモニア/ジクロロメタン溶出液)して、3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン0.015g(16%)を黄色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.4
7 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 5H) ppm; (M+1) = 415.
実施例1−115−1:(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールの調製
実施例1−52−4に記載した通りに、メチル2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート(実施例1−110−3A)から標題化合物を調製した。
(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(0.28g、0.89mmol)、9H−プリン(0.11g、0.89mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.33g、1.25mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の撹拌溶液に、(E)−ビス(2−メトキシエチル)ジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(0.29g、1.25mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を加えた。得られた黄色混合物を室温で撹拌した。3時間後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、100%ヘプタンから5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、不純物を含む白色固体を得た。2回目のクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム24g、0〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)により、9−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン0.075g(20%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 9.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416.
実施例1−116−1:3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−72−1から実施例1−72−2に記載した通りに、3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートから2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.49 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz,
1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 -
3.11 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1)
= 500.
実施例1−117−1:メチル3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミン(実施例1−110−4)およびメチル6−クロロ−5−ニトロニコチネートから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−4に記載した通りに、メチル3−((2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 445.
実施例1−118−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−メチル
ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0,
2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 470.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例118−1−1)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例118−1−1)およびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 -
6.51 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−121:3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
実施例1−97に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例118−1−1)から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 389.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例118−1−1)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H),
4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例118−1−1)および3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd,
J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+H) = 460.
実施例1−124−1:(8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−4に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−102−1に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
実施例1−23−3から実施例1−23−4に記載した通りに、8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドおよび3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−104に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−102−2)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から、RA10854918としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
実施例1−52−4から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル8−メトキシ−2−(6−プロピルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシレート(実施例1−110−3B)および2−クロロ−3−ニトロピリジンから6工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 3H),
7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.5,
2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ppm; (M+1) = 417.
実施例1−126−1:2−ブロモ−1−(6−エチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−110−2に記載した通りに、1−(6−エチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび臭素から標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−6に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−エチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから6工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30
(t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 403.
実施例1−127−1:3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−10に記載した通りに、3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 -
6.52 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6,
2.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); (M+1)
= 488.
実施例1−72−1から実施例1−72−2に記載した通りに、3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−127−1)およびtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートから2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 8.55 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H),
5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.11(m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
(M+1) = 488.
,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (q, J =
7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); (M+1) = 433.
実施例1−130−1:(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸の調製
実施例1−21−2から実施例1−21−5に記載した通りに、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェノール(実施例1−21−1)および2−ブロモ−1−(6−エチルピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−126−1)から5工程で標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ボロン酸および(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(実施例1−21−7)から標題化合物を調製した。
実施例1−100に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H),
7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 433.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−130−2)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5
6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457.
実施例1−133−1:4,6−ジメチルニコチノイルクロリド塩酸塩の調製
4,6−ジメチルニコチン酸(4.32g、28.58mmol)の塩化チオニル(30mL)中撹拌懸濁液を加熱還流した。30分後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、4,6−ジメチルニコチノイルクロリド塩酸塩5.89g(100%)を茶褐色固体として得た。
4,6−ジメチルニコチノイルクロリド塩酸塩(5.89g、28.58mmol)のアセトニトリル(50mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中)(57.2mL、144.33mmol)を30分かけて滴下添加した。添加完了後、混合物を室温に加温した。3時間後、混合物を48%臭化水素酸水溶液(10mL)で処理した。30分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより混合物を中和した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、15〜70%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、2−ブロモ−1−(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)エタン−1−オン1.35g(21%)をベージュ色固体として得た。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
トキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−11に記載した通りに、3−((2−(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 433.
実施例1−10に記載した通りに、3−((2−(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−135−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.66 (br s, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 485.
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.57 - 6.55 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 484.
実施例1−137−1:(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−4に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.67g、3.38mmol)および(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(1.00g、2.96mmol)のトルエン(30mL)中の撹拌溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(1.13g、4.43mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、混合物を60℃に加温し、撹拌を続けた。2.5時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム40g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.55g(36%)を白色固体として得た。この物質の少量を過剰の1,4−ジオキサン中4M塩化水素で処理して、6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン塩酸塩を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.63 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 518.
6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.050g、0.096mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(0.070g)を加えた。懸濁液を
脱気し、窒素で再充填した(3回)。混合物を再度脱気し、水素を風船により加えた。40分後、混合物を、ジクロロメタンを加えセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、0.1μmTFフィルターに通して再度濾過した。濾液を過剰の1,4−ジオキサン中4M塩化水素で処理した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で懸濁させた。懸濁液を濃縮し、残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテル(約1/5)中で再度懸濁させた。液相をデカント処理し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン塩酸塩0.020g(44%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.63 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 440.
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−137−2)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.25 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 522.
実施例1−65に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−137−2)およびN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.74 - 6.27 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.23 (s, 6H) ppm; (M+1) = 538.
実施例1−65に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−137−2)およびメチルアミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.71 - 6.30 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5
, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
実施例1−142−1:2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドの調製
実施例1−86−3に記載した通りに、(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールおよび酸化マンガン(IV)から標題化合物を調製した。
実施例1−23−3に記載した通りに、3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)および2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドから標題化合物を調製した。
実施例1−22−2に記載した通りに、(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H),
4.23 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
実施例1−104に記載した通りに、7−クロロ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.69 - 6.31 (m, 5H), 5.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) ppm; (M+1) =
525.
実施例1−143から副生成物として、標題化合物を単離した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1
H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4
Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm; (M+1)
= 440.
(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(0.010g、0.020mmol、実施例1−142−3)のジクロロメタン(3mL)中の撹拌溶液に、デオキソフルオロ(0.007g、0.031mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を、メタノール(0.5mL)を加えることによりクエンチした。15分後、4滴の2N水酸化カリウム溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム4g、0〜10%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、7−クロロ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(メトキシ)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン0.003g(29%)を黄色フィルムとして得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 - 6.33 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m,
1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
実施例1−23−5に記載した通りに、7−クロロ−3−((2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−142−3)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),
7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.69 - 6.32 (m, 3H), 5.10 (dd, J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 521.
実施例1−147−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
ゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンの調製
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H),
5.35 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456.
実施例1−67に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−147−1)および1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H),
8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.37 - 7.32
(m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441.
実施例1−149−1:4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルチアゾールの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルチアゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 2H), 5.38 - 5.30 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 476.
−1−イン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルチアゾールの合成
実施例1−5−8に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルチアゾール(実施例1−149−1)および1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H),
6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.38 - 5.30 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5
Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) ppm; (M+1)
= 499.
実施例1−10に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルチアゾール(実施例1−149−1)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 480.
実施例1−152−1:2−ブロモ−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−2に記載した通りに、2−シクロプロピルチアゾール−4−カルボニルクロリドから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.32 - 0.96 (m,
4H) ppm; (M+1) = 421.
実施例1−153−1:2−シクロプロピル−4−(6−((6−ヨード−3H−イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)チアゾールの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エタン−1−オン(実施例1−152−1)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、2−シクロプロピル−4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)チアゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.35 - 5.27 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H) ppm; (M+1) = 502.
実施例1−11に記載した通りに、2−シクロプロピル−4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)チアゾール(実施例1−153−1)およびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.17 - 0.93 (m, 4H) ppm; (M+1) = 451.
実施例1−155−1:2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、2,5−ジメチルチアゾール−4−カルボン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンの調製
実施例1−5−8に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2,5−ジメチルチアゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.45
(s, 3H), 1.60 (s, 6H) ppm; (M+1) = 490.
実施例1−156−1:2−ブロモ−1−(2−メチルオキサゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2−メチルオキサゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−メチルオキサゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 6.9, 2.5, 1H), 4.40 (dd, J = 11.5, 2.5
Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 460.
実施例1−157−1:2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2,5−ジメチルオキサゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H),
5.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 473.
実施例1−158−1:2−ブロモ−1−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−110−2に記載した通りに、1−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd,
J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),
8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.83 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),
4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−159−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジル
オキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−158−1)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 530.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.40 (s,
2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 5H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 529.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−158−1)および2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 2.6 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 479.
実施例1−162−1:2−ブロモ−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)エタン−
1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、6−エトキシニコチン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−162−1)および2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 2H), 5.33 (s, 2H),
5.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−164−1:メチル3−((2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−162−1)およびメチル6−クロロ−5−ニトロニコチネートから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−117−1に記載した通りに、3−((2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.42 - 4
.26 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz,
3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−165−1:(2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−4に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−162−1)から4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−109−1に記載した通りに、(2−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノールおよび四臭化炭素から標題化合物を調製した。
実施例1−55に記載した通りに、5−(6−(ブロモメチル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)−2−エトキシピリジンおよびtert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートから標題化合物を調製した。実施例1−12−5に記載した通りに、この反応の生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護化した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (s,
3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 418.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471.
実施例1−167−1:3−((2−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−10に記載した通りに、3−((2−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 73 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 5H), 1.64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 526.
3−((2−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.14g、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中2.0M水素化アルミニウムリチウム溶液(0.32mL、0.64mmol)を加えた。5分後、混合物を水(5滴)および50%水酸化ナトリウム溶液(3滴)を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜30%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、3−((2−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.064g(59%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
7.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.1,
2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441.
実施例1−169−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−7および実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2
,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−4に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸から標題化合物を調製した。
tert−ブチル4−(4−(3−((8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.21mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素(2.0mL、8.00mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでこれをイソプロパノール/クロロホルムの1:5混合物で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3−((8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.073g(77%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 4H), 4.05 - 3.98 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447.
実施例1−170−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、クロロアセトンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−169−2から実施例1−169−3に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸から2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),
6.51 - 6.49 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.36 - 4.07 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 461.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−170−1)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 389.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−170−1)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392.
実施例1−173−1:3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−シクロプロピルエタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−169−2および実施例1−169−3に記載した通りに、3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)ボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H),
7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 1H) ppm; (M+1) = 487.
実施例1−55に記載した通りに、3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−173−1)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.80 - 0.56 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H) ppm; (M+1) = 418.
実施例1−5−8に記載した通りに、3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−173−1)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 1H),
0.77 - 0.68 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.29 (m, 1H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−176−1:6−ヨード−3−((2−イソプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((2−イソプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメ
チル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm;
(M+1) = 420.
実施例1−55に記載した通りに、6−ヨード−3−((2−イソプロピル−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−176−1)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.37 (s,
2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s,
3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.11
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 435.
実施例1−178−1:3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−シクロプロピルプロパン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−55に記載した通りに、3−((2−シクロプロピル−8−メトキシ−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した。
標題化合物をキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離した。
分離番号1
カラム:Whelk−O1 21×250mm
移動相:CO2中60%エタノール、0.1%ジエチルアミン、55mL/分
この操作により、ジアステレオマーA(ピーク3)およびジアステレオマーB(ピーク4)を純粋なフラクション(絶対配置は知られていない)として、ならびに2種の残ったジアステレオマーの混合物(ピーク1および2)を得た。
ジアステレオマーA:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
ジアステレオマーB:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (qd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s,
3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H)
ppm; (M+1) = 432.
分離番号2
カラム:AD−H 21×250mm
移動相:CO2中25%メタノール、0.5%ジエチルアミン、45mL/分
この操作により、ジアステレオマーC(ピーク1)およびジアステレオマーD(ピーク2)を純粋なフラクションとして得た(絶対配置は知られていない)。
ジアステレオマーC:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
ジアステレオマーD:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (qd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s,
3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H)
ppm; (M+1) = 432.
実施例1−179−1:2−ブロモ−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−110−2に記載した通りに、1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.0
5 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24
(m, 1H), 6.65 (t, J = 55 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 425.
実施例1−180−1:2−ブロモ−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416.
実施例1−181−1:2−ブロモ−1−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、6−メトキシ−2−メチルニコチン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−97に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0
, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−181−2)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−181−2)およびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−52−1から実施例1−52−4に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエートおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから4工程で標題化合物を調製した。
(8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(0.68g、2.13mmol)のジクロロメタン(30mL)中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.93g、2.13mmol)を加えた。30分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド0.66g(98%)を白色固体として得た。
実施例1−23−1(工程1)および実施例1−22−2(工程2)に記載した通りに、3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)および8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒドから2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−104に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.87
(m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26
- 5.20 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504.
実施例1−185−1:2−ブロモ−1−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、2,6−ジメトキシニコチン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−97に記載した通りに、3−((2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから標題化合物を調製
した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.32(m, 3H), 4.39 - 4.31 (m,
1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435.
実施例1−11に記載した通りに、3−((2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−185−2)およびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 6.33 (dd, J
= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 3H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 10H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 465.
実施例1−10に記載した通りに、3−((2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−185−2)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s,
3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 5H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 520.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で、RA10982908としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 443.
ラセミ体の3−((8−メトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンをSFC分取精製(30×250mm Chiralpak ICカラム、35%エタノール/0.1%ジエチルアミン修飾剤、流速65g/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−189−1:2−ブロモ−1−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−133−1から実施例1−133−2に記載した通りに、6−メトキシ−4−メチルニコチン酸から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−11に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびメタノールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−97に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 3H), 5.38
(s, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−191−1:2−ブロモ−1−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−110−2に記載した通りに、1−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび臭素から標題化合物を調製した。
−イル)−N,N−ジエチルピリジン−2−アミンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.00 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.41 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 446.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−モルホリノピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 5.37
(s, 2H), 5.04 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 7H), 3.54 - 3.50 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460.
実施例1−193−1:メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾエートの調製
メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート(26.00g、90.20mmol)および炭酸カリウム(18.70g、135.30mmol)のアセトニトリル(200mL)中撹拌懸濁液に、p−メトキシベンジルクロリド(21.20g、135.3mmol)を加えた。得られた混合物を85℃に加熱した。20時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)により精製して、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾエート34.00g(92%)を白色固体として得た。
実施例1−86−1に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾエートから標題化合物を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)安息香酸(20.00g、50.70mmol)、塩化アンモニウム(13.60g、250.0mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(28.90g、760.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中撹拌懸濁液に、TEA(20.9mL、150.0mmol)を加えた。得られた混合物を5
0℃に加熱した。20時間後、混合物を室温に冷却し、水(3.0L)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、水(3×500mL)で洗浄した。固体を酢酸エチル(2.0L)に溶解し、ブライン(1×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド12.00g(60%)を灰白色固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド(9.00g、22.90mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1.0M溶液(60.0mL、60.00mmol)を15分かけて滴下添加した。得られた混合物を加熱還流した。20時間後、混合物を0℃に冷却し、水(2.3mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL)および水(6.9mL)を加えることによりゆっくりクエンチした。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン7.00g(81%)を薄黄色油状物として得た。
実施例1−52−7に記載した通りに、(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから標題化合物を調製した。
メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミンの調製
N−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.90g、15.70mmol)および塩化アンモニウム(8.40g、157.0mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水の1:1:1混合物(150mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、亜鉛末(10.20g、157.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で撹拌した。3時間後、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、N2−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベン
ジル)オキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン6.10g(82%)を暗茶褐色油状物として得た。
N2−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オ
キシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(6.10g、12.95mmol)およびオルトギ酸トリエチル(10mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の撹拌溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(1.50g、8.70mmol)を加えた。20時間後、混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から100%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)により精製して、3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン5.60g(90%)を暗茶褐色油状物として得た。
3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4.98g、10.34mmol)の酢酸(5mL)中の撹拌溶液を、110℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×)およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜5%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール3.00g(80%)をベージュ色泡状物として得た。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノールおよび2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378.
実施例1−194−1:2−ブロモ−1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン(1.00g、6.10mmol)の4:1ジクロロメタン/エタノール(10mL)中の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム(1.95g、6.10mmol)を加えた。3時間後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−ブロモ−1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン0.89g(60%)を黄色油状物として得た。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.09 - 5.07
(m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.74 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.46 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.70 (s,
3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 406.
実施例1−196−1:2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンの調製
5−ブロモ−2−(メトキシメチル)ピリジン(2.60g、12.90mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(5.20g、14.40mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中の撹拌溶液に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(0.87g、1.19mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、薄茶褐色油状物を得た。この物質を9:1テトラヒドロフラン/水(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(1.80g、10.10mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で撹拌した。2時間後、混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン2.30g(70%)を薄茶褐色固体として得た。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
6.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.26 - 5.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42
- 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−197−1:2−ブロモ−1−(5−メトキシピラジン−2−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−196−1に記載した通りに、2−ブロモ−5−メトキシピラジン、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンおよびN−ブロモスクシンイミドから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(5−メトキシピラジン−2−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H),
6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
実施例1−198−1:2−ブロモ−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−196−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−メトキシピリミジン、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンおよびN−ブロモスクシンイミドから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.23 - 5.21 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406.
実施例1−199−1:6−(1,1−ジフルオロエチル)ニコチノニトリルの調製
6−アセチルニコチノニトリル(3.28g、22.44mmol)のトルエン(25mL)中の撹拌溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(19.86g、89.77mmol)を加えた。混合物を45℃に加熱した。24時間後、混合物を0℃に冷却し、混合物がpH約7に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマト
グラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、6−(1,1−ジフルオロエチル)ニコチノニトリル3.09g(82%)を黄色油状物として得た。
6−(1,1−ジフルオロエチル)ニコチノニトリル(3.23g、19.21mmol)および臭化銅(I)(0.10g、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド溶液(19.2mL、57.63mmol)を加えた。15分後、混合物を室温に加温した。30分後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えながら、混合物を0℃に再冷却した。混合物を酢酸エチルおよび水で更に希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、1−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン1.72g(48%)(1.72g、9.29mmol、収率48.4%)を黄色油状物として得た。
実施例1−110−2に記載した通りに、1−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンおよび臭素から標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンから3工程で、RA10963700としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H),
5.38 - 5.35 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.00 (t, J = 19.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 439.
ラセミ体の3−((2−(6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンをSFC分取精製(21.2×250mm Chiralpak AD−Hカラム、19%エタノール/0.1%ジエチルアミン修飾剤、流速48g/分)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
実施例1−200−1:2−ブロモ−1−(2−(トリメチルシリル)フロ[2,3−b
]ピリジン−5−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−196−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−(トリメチルシリル)フロ[2,3−b]ピリジン、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンおよびN−ブロモスクシンイミドから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(2−(トリメチルシリル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 2H), 8.19
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m,
1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 415.
標題化合物を実施例1−200の合成の副生成物として単離した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H) ppm; (M+1) = 417.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H),
5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.35 - 0.32 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.
2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.75 - 1.73 (m, 4H), 1.38 - 1.34 (m, 2H) ppm; (M+1) = 416.
実施例1−204−1:2−ブロモ−1−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−194−1に記載した通りに、1−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンおよび三臭化ピリジニウムから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H),
8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および1−ブロモヘキサン−2−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.50 (s,
1H), 5.37 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.92 -
3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 354.
実施例1−206−1:2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールの調製
実施例1−193−5から実施例1−193−8に記載した通りに、(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン(実施例1−193−4)および2−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロピリジンから4工程で標題化合物を調製した。
−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールおよび2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm; (M+1) = 408.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz 1H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m,
1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および2−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および2−ブロモ−1−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.33 (m, 2H) ppm; (M+1)
= 448.
8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および2−ブロモ−1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン(実施例1−194−1)から3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 3H),
3.69 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H) ppm; (M+1) = 448.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−196−1)から3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H),
4.41 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449.
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノール(実施例1−206−1)および1−ブロモヘキサン−2−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 1H),
1.65 - 1.36 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 384.
実施例1−213−1:2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノールの調製
実施例1−193−5から実施例1−193−8に記載した通りに、(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン(実施例1−193−4)および5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジンから4工程で標題化合物を調製した。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンの調製
実施例1−52−1に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノールおよび2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
実施例1−14−2に記載した通りに、2−(2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
2−(2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オール(1.30g、2.30mmol)の6M塩酸溶液(20mL)中撹拌懸濁液を加熱還流した。2時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。酸性溶液を、固体の炭酸カリウムを加えることにより中和した。中性の混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.80g(76%)を黄褐色固体として得た。
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびアゼチジンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H) ppm; (M+1) =433.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−213−4)および3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),
7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80
(s, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 463.
実施例1−9に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−213−4)およびシクロプロピルボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz,
1H), 4.32 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.79 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1)
= 418.
実施例1−216−1:6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−196−1)および5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジンから9工程で標題化合物を調製した。
実施例1−9に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよびシクロプロピルボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),
7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (s, 1H),
5.36 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11.5,
2.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459.
実施例1−52−1から実施例1−52−9に記載した通りに、メチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート、2−ブロモ−1−(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(実施例1−196−1)および5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−3−ニトロピリジン(実施例1−
86−5)から9工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.60 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.21 - 5.19 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
実施例1−218−1:6−ブロモ−3−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−213−2から実施例1−213−4に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−5−((6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシフェノール(実施例1−213−1)および2−ブロモ−1−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−オン(実施例1−194−1)から3工程で標題化合物を調製した。
6−ブロモ−3−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.23g、0.46mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.027g、0.046mmol)およびトリエチルアミン(0.47g、4.63mmol)の1:1メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(0.010g、0.046mmol)を加えた。混合物を排気し、雰囲気を一酸化炭素で置換した(風船により1atm)。混合物を65℃に加熱した。48時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(8%メタノール/ジクロロメタン溶出液)により精製して、メチル3−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート0.10g(45%)を薄黄色固体として得た。
実施例1−52−4に記載した通りに、メチル3−((2−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレートから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J =1.6 Hz,
1H), 8.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.17 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.75 -
4.72 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 3H) ppm; (M+1) = 448.
実施例1−219−1:2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールの調製
実施例1−193−5から実施例1−193−8に記載した通りに、(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン(実施例1−193−4)および2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンから4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−5−((6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェノールおよび2−ブロモ−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.17 -
5.15 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457.
6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.068g、0.13mmol、実施例1−52−9)、炭酸セシウム(0.17g、0.52mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.016g、0.027mmol)およびアゼチジン−2−オン(0.026g、0.37mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中撹拌懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g、0.017mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。混合物を密封容器中105℃に加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(Biotage、シリカゲルカラム12g、0〜100%酢酸エチル/ヘプタン、続いて0〜10%メタノール/酢酸エチル溶出液)して、1−(3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)アゼチジン−2−オン0.017g(28%)を黄褐色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7,
1.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H),
3.23 - 3.19 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474.
実施例1−221−1:7−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンの調製
7−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.75g、3.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中撹拌および冷却(0℃)懸濁液に、60
%水素化ナトリウム分散液(0.18g、4.54mmol)を加えた。15分後、混合物を2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.73g、4.36mmol)で処理した。得られた濁った混合物を室温に加温した。2時間後、混合物を水(15mL)で希釈した。次いで混合物を1:3酢酸エチル/エーテル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で懸濁させ、超音波処理した。液相をデカント処理し、プロセスを繰り返した。合わせた液相を濃縮して、7−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン1.10g(92%)を茶褐色油状物として得た。
実施例1−23−3から実施例1−23−4に記載した通りに、7−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンおよび8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(実施例1−102−1)から2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405.
実施例1−222−1:(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メタノールの調製
4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.25g、1.28mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中撹拌および冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中2.7M n−ブチルリチウム溶液(0.49mL、1.34mmol)を注射器により滴下添加した。30分後、混合物をヘプタン中1.7Mtert−ブチルリチウム溶液(0.75mL、1.28mmol)で処理した。15分後、混合物を8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(0.35g、1.16mmol、実施例1−102−1)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液で処理した。15分後、混合物を室温に加温し、撹拌した。室温で10分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(0.2mL)を加えることによりクエンチした。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水(pHは約7〜8に調節)との間で分配した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メタノールを油状物として得た。
実施例1−22−2に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)(1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メタノールから標題化合物を調製した:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404.
実施例1−223−1:(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(22.35g、103.91mmol)のエタノール(225mL)中の撹拌溶液に、6−メトキシニコチンアルデヒド(15.00g、109.38mmol)を加えた。得られた均一溶液を水酸化カリウム(13.50g、240.64mmol)の水(75mL)中溶液で処理した(5分かけて滴下添加した)。混合物を撹拌した。16時間後、混合物を水(400mL)中に注ぎ入れ、3N塩酸溶液をゆっくり加えてpHを約7に中和した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水(400mL)中で再度懸濁させ、再度濾過した。固体を真空乾燥機中で乾燥し、続いてトルエンと共沸させて、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン27.70g(76%)を黄色固体として得た。
(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(27.70g、82.89mmol)のエタノール(500mL)中撹拌懸濁液に、酢酸ナトリウム(51.00g、621.7mmol)を加えた。この混合物に水(12.5mL)を加え、得られた黄色懸濁液を加熱還流した。16時間後、更なる量の酢酸ナトリウム(10.0g)を加え、1時間加熱を続けた。次いで混合物を室温に冷却し、次いでこれを濃縮して、合計容量を約300mLにした。混合物をジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の黄色固体をジエチルエーテル(150mL)中で摩砕し、懸濁液を30分間還流させて、生成物13g(純度約80%)を得た。この物質をエタノール(150mL)中20分間還流させ、懸濁液を終夜静置した。混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾取した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、固体を乾燥して、6−ブロモ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−4−オン12.10g(44%)を黄色固体として得た。
実施例1−22−2に記載した通りに、6−ブロモ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−4−オンから標題化合物を調製した(注意:反応は還流状態で20時間行った)。
5−(6−ブロモクロマン−2−イル)−2−メトキシピリジン(1.60g、5.00mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(0.85g、6.00mmol)
、トリフェニルホスフィン(0.13g、0.50mmol)、炭酸セシウム(4.88g、14.99mmol)の10:1テトラヒドロフラン/水(30mL)中撹拌懸濁液に、塩化パラジウム(II)(0.044g、0.25mmol)を加えた。懸濁液を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)し、次いでこれを100℃で加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、水(30mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム40g、10〜20%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、2−メトキシ−5−(6−ビニルクロマン−2−イル)ピリジン0.79g(59%)を白色固体として得た。
2−メトキシ−5−(6−ビニルクロマン−2−イル)ピリジン(0.79g、2.96mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(6.7mL、2.96mmol)の撹拌溶液に、水中4重量/重量%四酸化オスミウム溶液(0.36mL、0.059mmol)を加えると、薄茶褐色溶液が生成した。過ヨウ素酸ナトリウム(1.58g、7.39mmol)を一度に加えると、穏やかな発熱が見られた。濃厚混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム(1.75g)で処理し、室温で15分間撹拌した。濃厚粘稠性物質がフラスコの底に生成し、透明な液体をデカント処理し、セライトに通して濾過した。パッドを酢酸エチル(75mL)で洗浄した。濾液を水(15mL)で希釈し、相を分離した。有機相を1N水酸化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−カルバルデヒド0.79g(99%)を粘稠性薄琥珀色油状物として得た。
実施例1−18−8から実施例1−18−9に記載した通りに、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−カルバルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−2−10に記載した通りに、(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36
(s, 2H), 5.01 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.24 - 1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454.
実施例1−224−1:(E)−3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
機械撹拌した5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(10.00g、42.42mmol)および4’−メトキシアセトフェノン(6.00g、39.
55mmol)のエタノール(150mL)中懸濁液に、10M水酸化ナトリウム溶液(13.8mL、138.44mmol)を加えた。得られた濃厚混合物を加熱還流した(混合物を加温するにつれ、オレンジ赤色への変色が観察された)。更なる量(約0.5g)のアルデヒドを1時間および2時間で加えた。3時間後、混合物を室温に冷却し、水(約500mL)で希釈した。塩基性懸濁液を濃塩酸溶液(約12mL、得られた溶液pH約3)で処理した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、空気乾燥して、茶褐色固体を得た。粗製の固体を熱エタノール(100mL)で摩砕して、(E)−3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン10.25g(71%)を黄色固体として得た。
(E)−3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(9.19g、25.30mmol)、塩化アンモニウム(27.07g、506.1mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)、エタノール(15mL)および水(5mL)中撹拌懸濁液に、亜鉛末(6.62g、101.21mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した(混合物を撹拌するにつれ、混合物の色は緑灰色に徐々に変色した)。10分後、灰色懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをエタノール(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水(150mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム80g、20〜40%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン3.41g(37%)を薄黄色固体として得た。
実施例1−14−2に記載した通りに、3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オンから標題化合物を調製した。
4−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−6−メトキシフェノール(3.43g、9.34mmol)の酢酸(25mL)中の撹拌溶液を110℃に加熱した。45分後、混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。濃水酸化アンモニウム溶液(20mL)を加えることにより、混合物を塩基性にした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム220g、10〜25%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、6−ブロモ−8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン2.41g(74%)を白色固体として得た。
実施例1−223−4から実施例1−223−6に記載した通りに、6−ブロモ−8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン、カリウムビニルトリフルオロボレートおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から4工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−10に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−6−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H),
2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.58 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483.
実施例1−225−1:(E)−3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
実施例1−224−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドおよび1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから標題化合物を調製した。
(E)−3−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(10.00g、27.50mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(6.56g、27.50mmol)を加えた。30分後、水素化ホウ素ナトリウム(6.25g、165mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温にゆっくり加温した。2時間後、混合物を、水を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル溶出液)により精製して、4−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル)−6−メトキシフェノール5.80g(57%)を黄色固体として得た。
実施例1−12−4に記載した通りに、4−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル)−6−メトキシフェノールから標題化合物を調製した。
酢酸パラジウム(II)(0.23g、1.00mmol)および炭酸ナトリウム(1.06g、10.00mmol)の10:1 1−メチル−2−ピロリジノンおよびプロパン−2−オール(22mL)中混合物を、空気雰囲気下室温で撹拌した。30分後、混合物をヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(2.10g、5.00mmol)および5−(6−ブロモ−8−メトキシクロマン−2−イル)−2−メトキシピリジン(3.50g、10.00mmol)で処理し、得られた混合物を140℃に加熱した。16
時間後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル溶出液)により精製して、8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−カルボニトリル1.48g(50%)(1.48g、50%)を白色固体として得た。
8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−カルボニトリル(1.50g、5.10mmol)および濃塩酸溶液(0.5mL)のメタノール(20mL)中撹拌懸濁液に、炭素担持10%パラジウム(0.20g)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。雰囲気を水素で(風船により)置換し、混合物を室温で撹拌した。20時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミン1.50g(99%)を白色固体として得た。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−フルオロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H) ppm; (M+1) = 421.
実施例1−226−1:6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミン(実施例1−225−5)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.94 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.6
2 (m, 1H), 2.16 (br s, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.14 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−226−1)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−42に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−226−1)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483.
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミン(実施例1−225−5)および2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.96
(s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 403.
実施例1−230−1:2−メトキシ−5−(8−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−2−イル)ピリジンの調製
5−(6−ブロモ−8−メトキシクロマン−2−イル)−2−メトキシピリジン(1.00g、2.86mmol、実施例1−225−3)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.80g、3.15mmol)および酢酸カリウム(0.84g、8.60mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.11g、0.14mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱した。5時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/酢酸エチル溶出液)により精製して、2−メトキシ−5−(8−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−2−イル)ピリジン1.00g(88%)(1.0g、88%)を黄色油状物として得た。
2−メトキシ−5−(8−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−2−イル)ピリジン(1.70g、4.28mmol)の4:1テトラヒドロフラン/水(25mL)中の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.83g、8.56mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を1.0M塩酸HCl溶液(10mL)で処理し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール溶出液)により精製して、(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)ボロン酸1.10g(81%)を白色固体として得た。
実施例1−21−8に記載した通りに、(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(実施例1−21−7)および(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)ボロン酸から標題化合物を調製した。
実施例1−23−5に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),
7.78 - 7.76 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.05 - 5.04 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−230−3)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m,
1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−42に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例1−230−3)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 6.66
(s, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483.
実施例1−233−1:(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドの調製
実施例1−21−7に記載した通りに、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒドおよび4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジドから標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドおよび(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)ボロン酸(実施例1−230−2)から標題化合物を調製した(注意:この場合、ヒドロキシ含有化合物をメチレン含有化合物よりも単離した)。
実施例1−22−2に記載した通りに、(6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
実施例1−23−5に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz,, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz,,
1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz,, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m,
1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.51 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483.
実施例1−10に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例1−233−3)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd,
J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H),
6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.97
(s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H) ppm; (M+1) = 487.
実施例1−42に記載した通りに、6−ブロモ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例1−233−3)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H) ppm; (M+1) = 482.
実施例1−236−1:7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルバルデヒドの調製
実施例1−223−4から実施例1−223−5に記載した通りに、3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよびカリウムビニルトリフルオロボレートから2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−21−7に記載した通りに、7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルバルデヒドおよび4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジドから標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(E/Z)−N’−((7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドおよび(8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)ボロン酸(実施例1−230−2)から標題化合物を調製した。
−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンの調製
実施例1−23−5に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484.
実施例1−10に記載した通りに、7−クロロ−3−((8−メトキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−236−3)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.12 - 5.10 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488.
実施例1−238−1:(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−225−1から実施例1−225−5に記載した通りに、5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから5工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−10に記載した通りに、(8−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (dd, J =
8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (br s, 2H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472.
実施例1−239−1:(8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−225−1から実施例1−225−5に記載した通りに、5−ブロモ−2−
ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドおよび1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから5工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.62 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.14
(s, 6H) ppm; (M+1) = 468.
実施例1−10に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−239−2)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.45 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94
(s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m,1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H) ppm; (M+1) = 472.
実施例1−42に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−239−2)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.00 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2,22 (m, 1H), 2.06 -
2.02 (m, 1H) ppm; (M+1) = 467.
実施例1−9に記載した通りに、6−ヨード−3−((8−メトキシ−2−(6−メチ
ルピリジン−3−イル)クロマン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−239−2)およびシクロプロピルボロン酸から標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 - 8.51(m, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 2H), 0.78 - 0.74 (m, 2H) ppm; (M+1) = 427.
実施例1−243−1:(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシクロマン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−225−1から実施例1−225−5に記載した通りに、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドおよび1−(6−エチルピリジン−3−イル)エタン−1−オンから5工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシクロマン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−10に記載した通りに、3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 482.
実施例1−10に記載した通りに、3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−243−2)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H),
5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486.
実施例1−42に記載した通りに、3−((2−(6−エチルピリジン−3−イル)−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−243−2)および2−メチル−1H−イミダゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.07 -
2.02 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 481.
実施例1−246−1:(8−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンの調製
実施例1−225−1から実施例1−225−5に記載した通りに、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドおよび1−(2−メチルチアゾール−4−イル)エタン−1−オンから5工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(8−メトキシ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)クロマン−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−10に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシクロマン−2−イル)−2−メチルチアゾールおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d , J = 1.5 Hz,
1H), 5.38 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 474.
実施例1−10に記載した通りに、4−(6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−8−メトキシクロマン−2−イル)−2−メチルチアゾール(実施例1−246−2)およびモルホリンから標題化合物を調製した:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.3
8 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H) ppm; (M+1) = 478.
2−アミノ−4−ブロモフェノール(3.72g、19.81mmol)および炭酸カリウム(2.99g、21.61mmol)のアセトン(85mL)中撹拌懸濁液に、メチル2−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート(5.35g、18.01mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。16時間後、混合物を室温に冷却し、容量を2分の1に減少させた。残った懸濁液を水(50mL)およびEtOAc(250mL)で希釈した。相を分離し、有機相をブライン(3×40mL)、1N塩酸溶液(3×25mL)およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体を熱酢酸エチルから再結晶し、沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄した。母液を濃縮し、残留物を酢酸エチルからの2回目の再結晶化に供した。2つのバッチを合わせて、6−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン4.02g(60%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(3.00g、8.06mmol)のアセトン(60mL)中の撹拌溶液に、水酸化カリウム(1.67g、29.83mmol)を加えた。混合物を2Mヨードメタン溶液(6.05ml、12.09mmol)で処理した(5分かけて注射器により加えた)。反応物を60℃に加熱した。45分後、混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム80g、0〜6%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、6−ブロモ−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン2.42g(78%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(3.13g、8.11mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中2Mボランジメチルスルフィド錯体溶液(16.2mL、32.42mmol)を加えた。混合物を50℃で加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。16時間後、メタノールを滴下添加することにより混合物をクエンチし、濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に再度溶解し、濃縮した(3回繰り返した)。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム80g、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、6−ブロモ−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン2.90g(96%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.00g、5.37mmol)およびシアン化亜鉛(0.64g、5.37mmol)の脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.31g、0.27mmol)を加えた。混合物を密封容器中80℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、水(75mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水およびヘプタンで洗浄し、真空乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、0〜20%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボニトリル1.29g(75%)(1.29g、4.05mmol、収率75.4%)を薄黄色固体として得た。
4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボニトリル(1.19g、3.74mmol)のメタノール(80mL)中撹拌懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.63g、7.48mmol)および塩化ニッケル(II)六水和物(0.089g、0.37mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.99g、26.17mmol)を30分かけて少量ずつ加えながら、混合物を0℃に冷却した。得られた黒色混合物を室温に加温した。4時間後、混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×75mL)およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(75mL)中で懸濁させ、更にジクロロメタンを加えセライトに通して濾過した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム40g、10〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶出液)して、tert−ブチル((4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)カルバメート0.97g(61%)を白色固体として得た。
tert−ブチル((4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)カルバメート(0.96g、2.27mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4N塩化水素(20mL、80.00mmol)を加えた。混合物を撹拌した。1時間後、混合物を濃縮して、(4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メタンアミン塩酸塩0.81g(99%)を白色固体として得た。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メタンアミン塩酸塩および2−クロロ−5−ヨード−3−ニ
トロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−10に記載した通りに、6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.42 (s, 6H) ppm; (M+1) = 506.
実施例1−4に記載した通りに、6−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 505.
実施例1−250−1:2−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オールの調製
実施例1−14−1から実施例1−14−2に記載した通りに、5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオールおよび2−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オンから2工程で標題化合物を調製した。
2−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−1−オール(2.80g、7.81mmol)、シアン化亜鉛(II)(0.64g、5.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。混合物を90℃に加熱した。4時間後、混合物を0℃に冷却し、1N塩酸溶液を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン溶
出液)して、4−フルオロ−3−((2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル)チオ)ベンゾニトリル2.35g(99%)を白色固体として得た。
実施例1−14−3に記載した通りに、4−フルオロ−3−((2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル)チオ)ベンゾニトリルから標題化合物を調製した。
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−カルボニトリル(1.30g、4.57mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.26g、6.86mmol)を加えた。1時間後、混合物を水(1.4mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(3.7mL)および水(1.4mL)をゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を0℃で更に30分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜20%メタノール/ジクロロメタン(+10%メタノール中7Nアンモニア)溶出液)して、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−カルバルデヒド0.99g(76%)を薄黄色固体として得た。
実施例1−14−2に記載した通りに、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−カルバルデヒドから標題化合物を調製した。
(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−イル)メタノール(0.18g、0.60mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液に、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.18g、0.75mmol)を加えた。5分後、混合物を6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.10g、0.51mmol)で処理した。容器を密封し、内容物を100℃に加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)して、6−ブロモ−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.13g(56%)を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 469.
4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−アミンの合成
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ブロモ−3−((2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−6−イル)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−250−6)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472.
実施例1−252−1:tert−ブチル(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)カルバメートの調製
tert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルカルバメート(22.44g、88.59mmol)および炭酸カリウム(30.61g、221.5mmol)のアセトニトリル(250mL)中撹拌懸濁液に、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン塩酸塩(18.33g、94.46mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。23時間後、薄緑色懸濁液を室温に冷却し、水(600mL)で希釈すると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、水で洗浄した。含水固体をジクロロメタン(300mL)に溶解し、少量の水を除去した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメート31.92g(96%)を灰白色固体として得た。
実施例1−12−5に記載した通りに、tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメートから標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミンおよび2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した。
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび3−エチニルピペリジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H) ppm; (M+1) = 484.
実施例1−5−8に記載した通りに、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−252−3)および3−エチニルピロリジン塩酸塩から標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (br s, 1H), 3.16 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 4H), 2.71 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 2.13 -2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H) ppm; (M+1) = 470.
実施例1−3に記載した通りに、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例1−252−3)および1−メチルピペラジンから、RA08466682としても知られている標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475.
実施例1−255−1:(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミンの調製
実施例1−252−1から実施例1−252−2に記載した通りに、tert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルカルバメートおよび5−(クロロメチル)−2−メチルピリジン塩酸塩から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−10に記載した通りに、(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.40 (s, 6H) ppm; (M+1) = 442.
実施例1−256−1:5−ブロモ−3−エトキシ−2−フルオロピリジンの調製
5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−オール(7.77g、40.47mmol)および炭酸カリウム(8.39g、60.71mmol)のアセトニトリル(75mL)中撹拌懸濁液に、ヨードエタン(6.63g、42.50mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。16時間後、黄褐色混合物を室温に冷却し、水(250mL)で希釈した。混合物をジエチルエーテル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−3−エトキシ−2−フルオロピリジン8.31g(93%)を黄褐色固体として得た。
(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール(2.37g、19.28mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)中の撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム分散液(0.81g、20.20mmol)を加えると、ガスが発生し、穏やかに発熱した。混合物を室温で撹拌した。20分後、黄色混合物を5−ブロモ−3−エトキシ−2−フルオロピリジン(4.04g、18.36mmol)で処理すると、穏やかに発熱した。1.5時間後、茶褐色混合物を水(150mL)で処理すると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、水(100mL)で、次いでヘキサン(50mL)で洗浄し、乾燥して、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン4.73g(80%)を黄褐色固体として得た。
5−ブロモ−3−エトキシ−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(4.73g、14.64mmol)、カリウムN−BOC−アミノメチルトリフルオロボレート(5.08g、21.00mmol)および炭酸セシウム(14.31g、43.91mmol)の4:1トルエン/水(50mL)中撹拌懸濁液に、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(1.15g、1.46mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気/窒素で再充填(3回)した。次いで混合物を加熱還流した。20時間後、更なる量のプレ触媒(0.50g)およびボロン酸塩(1.00g)を加え、加熱を続けた。43時間後、黒色混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)で希釈した。相を分離し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル((5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート7.07g(>100%)をオレンジ色油状物として得た(未反応の出発物を不純物として含む)。
実施例1−12−5に記載した通りに、tert−ブチル((5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメートから標題化合物を調製した。
実施例1−52−7から実施例1−52−10に記載した通りに、(5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−ア
ミンから4工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H),
8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (br s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 457.
実施例1−257−1:(5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸の調製
実施例1−230−1から実施例1−230−2に記載した通りに、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(実施例1−256−2)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)から2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−21−8に記載した通りに、(5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸および(E/Z)−N’−((6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチレン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(実施例1−21−7)から標題化合物を調製した。
実施例1−97に記載した通りに、6−ブロモ−3−((5−エトキシ−6−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンから標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J
= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 376.
実施例1−258−1:5−ブロモ−3−エトキシ−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジンの調製
実施例1−256−2に記載した通りに、5−ブロモ−3−エトキシ−2−フルオロピリジン(実施例1−256−1)および(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
実施例1−223−4から実施例1−223−5に記載した通りに、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジンおよびカリウムビニルトリフルオロボレートから2工程で標題化合物を調製した。
実施例1−23−3から実施例1−23−4に記載した通りに、3−ブロモ−7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1−23−2)および5−エトキシ−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ニコチンアルデヒドから2工程で標題化合物を調製した。
7−クロロ−3−((5−エトキシ−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.23g、0.50mmol)およびトリエチルアミン(0.15mg、1.50mmol)の1:1メタノール/N,N−ジメチルホルムアミドDMF(20mL)中の撹拌溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.044g、0.050mmol)を加えた。混合物を排気し、雰囲気を一酸化炭素で置換した(風船により1atm)。混合物を80℃に加熱した。15時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン溶出液)により精製して、メチル3−((5−エトキシ−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート0.15g(61%)を薄黄色固体として得た。
実施例1−83−2から実施例1−83−3に記載した通りに、メチル3−((5−エトキシ−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレートおよびジメチルアミンから2工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.28 (s, 2H),
4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 501.
実施例1−259−1:5−ブロモ−2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−エトキシピリジンの調製
実施例1−256−2に記載した通りに、5−ブロモ−3−エトキシ−2−フルオロピリジン(実施例1−256−1)および(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
実施例1−230−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−エトキシピリジンおよび4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)から標
題化合物を調製した。
実施例1−27−6に記載した通りに、メチル4−(ヒドロキシメチル)ピコリネートおよび塩化チオニルから標題化合物を調製した。
実施例1−24−3に記載した通りに、2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンおよびメチル4−(クロロメチル)ピコリネート塩酸塩から標題化合物を調製した。
メチル4−((6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−イル)メチル)ピコリネート(0.14g、0.33mmol)のエタノール(6mL)中の撹拌溶液に、エタノール中33重量/重量%メチルアミン溶液(5.0mL)を加えた。容器を密封し、内容物をマイクロ波中125℃に加熱した。30分後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム4g、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、4−((6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルピコリンアミド0.12g(86%)を蝋状白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04
- 0.94 (m, 4H) ppm; (M+1) = 419.
実施例1−260−1:2−アミノ−5−ブロモベンゼン−1,3−ジオールの調製
4−ブロモ−2,6−ジメトキシアニリン(7.50g、32.30mmol)のジクロロメタン(100mL)中撹拌および冷却(0℃)懸濁液に、ジクロロメタン中1.0M三臭化ホウ素溶液(96.9mL、96.9mmol)を加えた。添加完了後、得られた混合物を室温に加温した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中にクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、33%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、2−アミノ−5−ブロモベンゼン−1,3−ジオール5.50g(83%)を黄色固体として得た。
2−アミノ−5−ブロモベンゼン−1,3−ジオール(0.50g、2.45mmol)および2−(6−メトキシピリジン−3−イル)酢酸(0.41g、2.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の撹拌溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキ
シドヘキサフルオロホスフェート(0.93g、2.45mmol)およびトリエチルアミン(0.74g、7.35mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、混合物を、水(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、25%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、N−(4−ブロモ−2,6−ジヒドロキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド0.43g(50%)を白色固体として得た。
N−(4−ブロモ−2,6−ジヒドロキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド(0.43g、1.23mmol)および炭酸カリウム(0.17g、1.23mmol)のアセトニトリル(10mL)中の撹拌溶液に、ヨードメタン(0.18g、1.23mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、50%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、N−(4−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド0.38g(85%)を白色固体として得た。
N−(4−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトアミド(0.50g、1.37mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.72g、2.74mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.48g、2.74mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、20%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、6−ブロモ−4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール0.25g(52%)を薄黄色固体として得た。
6−ブロモ−4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール(0.30g、0.86mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.12g、0.13mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.14g、0.26mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(II)(0.061g、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、水(50mL)および飽和重炭酸アンモニウム溶液(5mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、20%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニトリル0.18g(71%)を薄黄色固体として得た。
4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキ
サゾール−6−カルボニトリル(0.22g、0.74mmol)のメタノール中7.0Mアンモニア溶液(6mL)中の撹拌溶液に、ラネーニッケルを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で撹拌した。2時間後、混合物を濾過し、濃縮して、(4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メタンアミン0.20g(90%)を黄色固体として得た。
実施例1−52−7から実施例1−52−9に記載した通りに、(4−メトキシ−2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メタンアミンおよび2−クロロ−3−ニトロピリジンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11
(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.16 (s,
2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 402.
実施例1−261−1:5−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジンの調製
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(3.00g、13.90mmol)のジクロロメタン(30mL)中撹拌および冷却(0℃)溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(3.40g、21.10mmol)を滴下添加した。1時間後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(シリカゲルカラム、10%酢酸エチル/石油エーテル溶出液)して、5−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジン2.33g(77%)を黄色油状物として得た。
実施例1−196−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジンおよびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンから標題化合物を調製した。
実施例1−52−1から実施例1−52−3に記載した通りに、5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェノール(実施例1−193−8)および2−ブロモ−1−(6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オンから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.74 - 1.70 (m, 6H) ppm; (M+1) = 435.
実施例1−262−1:6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−オールの調製
2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.00g、2.52mmol、実施例1−259−2)のテトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)中の撹拌溶液に、過ホウ酸ナトリウム一水和物(1.11g、11.10mmol)を加えた。黄色反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、懸濁液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の固体をジクロロメタン(20mL)中で懸濁させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(10mL)で洗浄し、乾燥して、6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−オール0.66g(91%)を白色固体として得た。
6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−オール(0.66g、2.30mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中の撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム分散液(0.10g、2.53mmol)を加えた(添加によりガス発生が見られた)。15分後、混合物をメチル4−クロロピリジン−2−カルボキシレート(0.42g、2.42mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、混合物の温度を100℃に上げた。合計5時間後、暗茶褐色混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルゴールドカラム40g、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、メチル4−((6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−イル)オキシ)ピコリネート0.35g(36%)をオレンジ色油状物として得た。
メチル4−((6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−イル)オキシ)ピコリネート(0.12g、0.28mmol)およびシアン化ナトリウム(0.005g、0.10mmol)のエタノール(7mL)中の撹拌溶液に、エタノール中33%メチルアミン溶液(7mL、56.00mmol)を加えた。容器を密封し、内容物をマイクロ波中125℃に加熱した。30分後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製(CombiFlash、シリカゲルカラム4g、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)して、4−((6−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−5−エトキシピリジン−3−イル)オキシ)−N−メチルピコリンアミド0.069g(59%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz,
1H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 421.
実施例1−263−1:5−ブロモ−2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−フルオロピリジンの調製
実施例1−256−2に記載した通りに、5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジンおよび(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メタノールから標題化合物を調製した。
実施例1−230−1に記載した通りに、5−ブロモ−2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−フルオロピリジンおよび4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)から標題化合物を調製した。
実施例1−262−1から実施例1−262−3に記載した通りに、2−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンおよびメチル4−クロロピリジン−2−カルボキシレートから3工程で標題化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H),
7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, J
= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 395.
実施例2−1:c−FMS活性
試薬および消耗品を、Sigma Aldrich、Carna BiosciencesまたはCaliper Life Sciencesから購入した。IC50決定のすべてのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度の点での直線範囲内とした。ポリプロピレンの384ウェルプレート中で、c−FMS(0.14nM、Carna 08−155)を、0.01%のTriton X−100、10mMのMgCl2、0.1%のB
SA、1mMのDTT、10μMのオルトバナジウム酸ナトリウムおよび10μMのベータ−グリセロホスフェートを含有する100mMのHepes−NaOH pH7.5緩衝液、ならびに濃度2.5%のDMSOの化合物中、室温にて15分間プレインキュベートした。反応を、前述の緩衝液中、等しい体積のペプチド基質(Caliper Life Sciences カタログ番号760430)とATPとで開始した。反応物の最終濃度は、70pMのc−FMS、1.5μMのペプチド基質、および500μMのATP(ATP Km)とした。反応物を室温にて120分間インキュベートし、過剰なEDTAを含有する緩衝液(100mMのHepes−NaOH pH7.5、0.02%のBrij、0.1%のCR−3、0.36%のDMSOおよび100mMのEDTA)で終了させた。プレートを、オフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいてLabChip 3000(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で、上流電圧−2250ボルト、下流電圧−500ボルト、および真空圧力−1.6psiで1サイクルを試行した。LabChip 3000は、各ウェル中に存在する、蛍光標識ペプチド基質および蛍光標識ペプチド生成物の蛍光シグナルを分離し測定した。結果は、基質と生成物との双方のピーク高さを測定し、生成物のピーク高さを、基質と生成物との双方のピーク高さの和で割った変換率で表す。各プレートにおいて、100%阻害(スタウロスポリンの飽和濃度で)対照、および0%阻害(酵素およびDMSOを有する基質)対照を使用して、試験化合物の阻害率およびZ’プライム値を算出した。
試薬および消耗品を、Sigma Aldrich、Gibco LifeTechnologies、BD Biosciences、Perkin Elmer、R&D Systems、Cell Signaling、Thermo Scientific(Pierce)およびSanta Cruz Biotechnologyから購入した。HEK293細胞過剰発現ヒトcFMS(HEK293/hFMS)を、T225フラスコ中、RPMI培地中で培養し、1週当たり2回、分割した。この実験のために、細胞を、トリプシン処理し、計数し、無血清のMegacell培地(Sigma カタログ番号M3817)で600,000細胞/ml(30,000細胞/ウェル)へ希釈した。試験化合物の段階希釈液を、Echo LDV Plates カタログ番号LP−0200を使用したEcho 555(LABCYTE)により調製し;各化合物の濃縮物500nlを、DMSO(最終0.5%)中、96ウェルBD Biocoat poly−d−lysine plate(BD カタログ番号356640)へ加えた。次いで、無血清のMegacell培地50μL/ウェルを加えて化合物を被い、その後に細胞を、50μL/ウェル細胞(30,000/ウェル)で加えた。プレートを、1000rpmで1分間スピンダウンし、次いでベンチトップ上、15〜30分間インキュベートし;プレートをCO2インキュベーターへ移動して37℃にて一晩インキュベートした
。白色の96ウェルのPerkin Elmer OptiPlates(カタログ番号6005509)を、50ng/ウェル(100μL/ウェル)のanti−cFMS/CSF−1R(C−20)(Santa Cruz カタログ番号sc−692)で、PBS中、プレコーティングし、ホイルシールで封止し、1000rpmで1分間スピンダウンし、4℃にて一晩インキュベートした。
0μL/ウェルで6回洗浄した。強化溶液(Perkin Elmer カタログ番号4001−0010)90μL/ウェルを次に加え、プレートを封止して5分間、振とうした。シグナルを、Perkin Elmer Envision上、時間分解蛍光法(励起320nmおよび発光615nm)で直ちに読み取った。
マウスの骨髄のマクロファージ増殖アッセイの目的は、選択したCSF−1R阻害剤の阻害活性を評価することであった。
Lで、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/15%のウシ胎児血清(FBS)/1%のペニシリン−ストレプトマイシン/1%のl−グルタミン/50ng/mLの組み換えマウスのコロニー刺激因子(rmM−CSF)中、一晩培養した。1日目に、フラスコをたたき、浮遊してゆるやかに付着しているすべての細胞を回収した。細胞を計数し、新しい培地+50ng/mLのrmM−CSF中、1×106細胞/mLで再懸濁させ、1
0cmまたは15cmの組織培養皿へ移した。第4日および第7日に、培地を除去して、新しい培地+rmM−CSF 50ng/mLに置き換える。8日目に、付着している細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、回収し、計数し、新しい培地中、rmM−CSFなしで、2×105細胞/mLで再懸濁させた。次いで、細胞(2×104細胞)100μLをアッセイウェルへ加えた。rmM−CSFを一晩、飢餓状態にした後、CSF−1R阻害剤の段階希釈液を調製して適切なアッセイウェルへ加えた。化合物を、初期にジメチルスルホキシド(DMSO)中で希釈して1mM〜0.46uMの範囲の4倍段階希釈液を得る。次いで、各化合物の各濃度を、培地中、1:167に希釈して濃度6uM〜0.003uMを得る。次いで、各化合物の各濃度25μLを三重でアッセイウェルへ加え、最終濃度1uM〜0.06nMおよび0.1%のDMSOを得た。rmM−CSF 25μLもまた各アッセイウェル(バックグラウンドウェルを除く)へ、最終濃度5ng/mLで加えた。9日目の終わりに、3H−チミジンの1uCiを各アッセイウェ
ルへ加え、プレートを、5%のCO2および37℃にてさらに16時間インキュベートさ
せる。10日目に、細胞を、96ウェルプレート採取器を使用してフィルタープレート上へ採取し、次いで、一晩乾燥させた。乾燥したら、ベータ−カウントシンチレーション液25μLを各ウェルへ加え、プレートをTrilux計数器で計数した。結果を、GraphPad Prismで分析した。
・BMDM群1:Genz−882706、RA10600053、RA10607080、RA10651967およびRA10813949(図1);
・BMDM群2:Genz−882706、RA10680889、RA10813661、RA10846843およびRA10848270(図2);ならびに
・BMDM群3:RA03546849(Genz−882706)、RA10651967、RA10940752、RA10947016、RA10963700およびRA10982908(図3)。
このアッセイの目的は、マウスの骨髄から誘導したマクロファージの食作用活性へのCSF−1R阻害剤の効果をインビトロで決定することであった。食作用は、CSF−1R阻害剤の存在下で保存されるべきマクロファージの有益な活性である。
Lで、DMEM/15%のFBS/1%のペニシリン−ストレプトマイシン/1%のl−グルタミン/rmM−CSF 50ng/mL中、一晩培養した。1日目に、フラスコをたたき、浮遊してゆるやかに付着しているすべての細胞を回収した。細胞を計数し、新しい培地+rmM−CSF 50ng/mL中、1×106細胞/mLで再懸濁させ、15
cmの組織培養皿へ移した。3日目および6日目に、培地を除去して、新しい培地+rmM−CSF 50ng/mLに置き換えた。8日目に、付着している細胞をPBSで洗浄し、回収し、計数し、新しい培地中、rmM−CSFなしで、1×106細胞/mLで再
懸濁させた。次いで、細胞100μLを三重で、96ウェル平底組織培養プレートに加えた。一晩のインキュベーションの後、DSMOを0.1%で、またはCSF−1R阻害剤を100nMで、適切なウェルへ加え、その60分後に、活性化刺激としてリポ多糖(LPS)を10ng/mLで加えた。細胞を一晩インキュベートし、食作用アッセイを、翌日、行った。
で再び洗浄した。ブロッキング試薬を、すべてのウェルへ加えて、細胞の外側に結合している任意の標識Zymosan粒子が基質と反応しないようにブロックした。1時間のインキュベーションの後、細胞を再び洗浄した。細胞を膜透過処理し、次いで、検出試薬で1時間インキュベートした。細胞を膜透過処理すると、比色基質が、細胞の内側で取り込まれた標識Zymosan粒子へ到達することが可能になる。洗浄後、検出緩衝液および比色基質を各アッセイウェルへ加える。反応を、酸を各ウェルへ加えることによって停止させる。次いで、アッセイプレートを、Vmax ELISA Plate Reader(Molecular Devices)で、405nmで読み取る。光学密度(O.D.)は、標識Zymosan粒子を取り込んだ細胞の数に、直接、比例する。
の有意性を決定した。
このアッセイの目的は、マウスの一次ミクログリア細胞の食作用活性へのCSF−1R阻害剤の効果をインビトロで決定することであった。食作用は、CSF−1R阻害剤の存在下で保存されるべきミクログリア細胞の有益な活性である。
再懸濁させた。細胞を、5mLのポリスチレンFACS管へ移し、Mouse CD11b Positive Selection Kit(StemCell カタログ番号18770)中で提供されるCD11b−PE+FcRブロック試薬を管へ加え、室温にて15分間インキュベートした。次いで、PEセレクションカクテルをFACS管へ加え、ピペットチップでよく混合した。サンプルを、室温にて15分間、再びインキュベートした。キット中で提供されるEasySep Magnetic Nanoparticlesを、穏やかに混合し、管へ加えて室温にて10分間インキュベートした。管を、EasySep Magnets(StemCell カタログ番号18000)中に置き、7分間、静置させた。流体の1動作で、緩衝液中の非標識細胞を、管がまだマグネット中にあるうちに捨てた。次いで、管をマグネットから取り出し、分離培地を管へ加え、管を、さらに7分間、マグネット中に戻して置いた。この洗浄プロセスを計4回行ってすべての非標識細胞を除去した。最終洗浄後、標識CD11b+細胞を、コンプリートDMEM/F12中に再懸濁させ、計数し、1×106細胞/mLで再懸濁させた。96ウェル
平底組織培養プレートに細胞100μLをプレーティングし、一晩休ませた。
96−well Phagocytosis Assay(Cell Biolabs,Inc.)を使用して測定した。
この研究の目的は、マウスの一次ミクログリア細胞の食作用活性への追加のCSF−1R阻害剤の効果を、インビトロで決定することであった。
胞を、5mLのポリスチレンFACS管へ移し、Mouse CD11b Positive Selection Kit(StemCell カタログ番号18770)中で提供されるCD11b−PE+FcRブロック試薬を管へ加え、室温にて15分間インキュベートした。次いで、PEセレクションカクテルをFACS管へ加え、ピペットチップでよく混合した。サンプルを、室温にて15分間、再びインキュベートした。キット中で提供されるEasySep Magnetic Nanoparticlesを、穏やかに混合し、管へ加えて室温にて10分間インキュベートした。管を、EasySep Magnets(StemCell カタログ番号18000)中に置き、7分間、静置さ
せた。流体の1動作で、緩衝液中の非標識細胞を、管がまだマグネット中にあるうちに捨てた。次いで、管をマグネットから取り出し、分離培地を管へ加え、管を、さらに7分間、マグネット中に戻して置いた。この洗浄プロセスを計4回行ってすべての非標識細胞を除去した。最終洗浄後、標識CD11b+細胞を、コンプリートDMEM/F12中に再懸濁させ、計数し、1×106細胞/mLで再懸濁させた。96ウェル平底組織培養プレ
ートに細胞100μLをプレーティングし、一晩休ませた。
この研究の目的は、マウスの一次ミクログリア細胞でのLPSまたはCSF−1誘発増殖アッセイのための光学的条件、ならびに低分子CSF−1R阻害剤およびLaquinimod(多発性硬化症の薬物活性対照薬)の、LPSまたはCSF−1刺激の後のマウスの一次ミクログリア細胞の増殖への効果を決定することであった。
た。
懸濁させた。細胞を3本の5mLのポリスチレンFACS管へ移し、Mouse CD11b Positive Selection Kit(StemCell カタログ番号18770)中で提供されるCD11b−PE+FcRブロック試薬を管へ加え、室温にて15分間インキュベートした。次いで、PEセレクションカクテルをFACS管へ加え、ピペットチップでよく混合した。サンプルを、室温にて15分間、再びインキュベートした。キット中で提供されるEasySep Magnetic Nanoparticlesを穏やかに混合し、管へ加えて室温にて10分間インキュベートした。管を、EasySep Magnets(StemCell カタログ番号18000)中に置き、7分間、静置させた。流体の1動作で、緩衝液中の非標識細胞を、管がまだマグネット中にあるうちに捨てた。次いで、管をマグネットから取り出し、分離培地を管へ加え、管を、さらに7分間マグネット中に戻して置いた。この洗浄プロセスを計4回行ってすべての非標識細胞を除去した。最終洗浄後、標識CD11b+細胞をコンプリートDMEM/F12中に再懸濁させ、計数し、5×105細胞/mLおよび1×106細胞/mLで再懸濁させた。96ウェル平底組織培養プレートに細胞100μLをプレーティングし、一晩休ませた。
のためにセットアップした。3H−チミジンの1uCi/ウェルを、アッセイのセットア
ップ直後に、第1の2つのプレートへ加え、8時間後に採取した。プレート3およびプレート4を、アッセイのセットアップ8時間後にパルスし、16時間後に採取した。プレート5およびプレート6を、アッセイのセットアップ24時間後にパルスし、8時間後に採取し、最後の2つのプレートを、セットアップ32時間後にパルスし、48時間の時点で採取した。以下のアッセイ条件を、この実験のためにセットアップした:
対照:
細胞+培地25μL+培地25μL
細胞+培地25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+DMSO 25μL+培地25μL
細胞+DMSO 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
CSF−1R阻害剤:
細胞+500nMのGenz−669195 25μL+培地25μL
細胞+500nMのGenz−669195 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+500nMのGenz−669367 25μL+培地25μL
細胞+500nMのGenz−666367 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+500nMのGenz−872171 25μL+培地25μL
細胞+500nMのGenz−872171 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+500nMのGenz−882706 25μL+培地25μL
細胞+500nMのGenz−882706 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+500nMのGenz−1007942 25μL+培地25μL
細胞+500nMのGenz−1007942 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
細胞+500nMのLaquinimod 25μL+培地25μL
細胞+500nMのLaquinimod 25μL+LPSまたはCSF−1 25μL
時間後にパルスし、8時間後に採取した。図7の棒グラフは、各アッセイ条件について生物学的三重法の平均値およびSDを表す。一方向ANOVA、続いてDMSO対照とのダネットの比較を、統計的分析に利用した。片側t検定も実施して、各試験化合物をDMSO対照と比較した。
1 100ng/mLで刺激し、刺激後8時間、24時間、32時間および48時間の増殖活性を測定した。図8の棒グラフは、各アッセイ条件についての生物学的三重法の平均値およびSDを表す。一方向ANOVA、続いてDMSO対照とのダネットの比較を、統計的分析に利用した。片側t検定も実施して、各試験化合物をDMSO対照と比較した。
実施例3−1:NODのMOG誘発進行型EAEモデルにおけるGenz−882706
CSF−1R阻害剤の作用の効能および機序
この研究の目的は、NODのMOG(ミエリンオリゴデンドロサイトグリコプロテイン)誘発進行型EAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)モデルにおけるGenz−882706 CSF−1R阻害剤の作用の効能および機序を、ホモジネートおよび遺伝子発現におけるタンパク質分析を通じて、CNS中の炎症性/神経毒性メディエーターを測定するこ
とによって評価することであった。
メスのNOD/ShlTJマウスを、MOG35−55ペプチド(150μg/マウス)のエマルション剤で、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)0.6mgを含有するコンプリートフロイントアジュバント(CFA)中で免疫化した。エマルション剤を、1マウス当たり体積0.2mLで、皮下注射により2部位へ送達した。PBS中の百日咳菌毒素(Bordetella Pertussis toxin)(PTX)を、0日目および2日目に、腹腔内(i.p.)経路を介して用量150ng/動物で投与した。マウスを、EAEの麻痺症状について毎日観察した。マウスを、臨床症状について0から5の間の進行スコア化システムを使用してスコア化した。スコア0:疾患なし;スコア1:尾弛緩;スコア2:後肢脱力;スコア3:後肢麻痺;スコア4:前肢脱力/部分麻痺;スコア5:死。
RNAを、Qiagen製のRNeasy Kitを使用して抽出し(製造会社のプロトコールに従う)、次いで、Qiagen製のQuantiTect Kitを使用してcDNAへ転写した(製造会社のプロトコールに従う)。サンプルを、384ウェルプレート上へロードした(三重で)。そこには、6つの標的および1つの内部対照があった。標的は、TNFα、CSF−1R、Argl、IL−6、YmlおよびMCP−1とした。RPL37Aは、各ウェル中で多重化したハウスキーピング遺伝子とした。プレートを、Applied Biosystems 7900 machineで、製造会社のプロトコールに従って試行した。データは、内部対照に対する相対的表現として算出した。
疾患を、NODマウスの二次性進行EAEモデルにおいて、MOG35−55およびCFAのエマルション剤で誘発した。Genz−882706(25mg/kg/日)またはビヒクル対照での治療的処置を、マウスが疾患の進行段階に入り始めていた疾患誘発後第27日目に、開始した。CFS−1R阻害剤、Genz−882706で治療した群は、32日目、34日目、および41目から43日目に、ビヒクル対照と比べて有意に減少した疾患スコアを呈し(図9);データは、疾患スコアの平均値±SEMを示す。Genz−882706での治療は、概して、より低いスコアへ向かう傾向があった。
CFS−1R阻害剤での治療後の脊髄内サイトカインレベルの評価
この研究の目的は、低分子CFS−1R阻害剤、Genz−882706での治療の後のMOG EAE NODマウスの脊髄内のサイトカインレベルにおける差を評価することであった。
43日目に回収した凍結脊髄組織を解凍し、因子1および因子2(それぞれ、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤;BioRad カタログ番号171−304012)を含有するBiopex細胞溶解緩衝液(BioRad カタログ番号171−304011)700μL、およびプロテアーゼ阻害剤 フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF、500mM;Sigma−Aldrich)を加えた。組織を、ジルコニウムビーズを使用してホモジナイズし、Omni Bead Ruptor上で振とうし、次いで、6000xgで4℃にて20分間、遠心分離した。上清を取り出し、分取した。アリコットを、アッセイまで、−20℃にて保管した。各サンプルのタンパク質含有量を、ビシンコニン酸(BCA)アッセイ(Pierce カタログ番号23225、Rockford、IL)を使用して、製造会社のプロトコールに従い、ウシ血清アルブミン(BSA)を標準として決定した。サンプルの吸光度を、分光光度計(Molecular Devices Versa Max、Sunnyvale、CA)を使用して560nmにて読み取った。サンプル濃度を、タンパク質のmg/mLとして算出した。以下のアッセイからの結果を、タンパク質濃度へ正規化し、サイトカイン/ケモカインのレベルを、組織タンパク質のサイトカイン/mgのpgとして報告した。
ホモジネートを、Insight GenomicsのマウスのBDNF ELISA
Kitを使用してアッセイした。サンプルを、希釈緩衝液で1:5に希釈した。希釈したサンプル100μLおよび標準を、プレコート96ウェルプレートへ加え、被い、37℃にて90分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルおよび標準を捨て、プレートを穏やかに、ペーパータオル上でブロットした。ビオチン化した抗マウスBDNF抗体ワーキング溶液100μLを、各ウェル中に加え、37℃にて60分間インキュベートした。次いで、プレートを3回洗浄し、ABCワーキング溶液100ulを加え、プレートを37℃にて30分間インキュベートした。次いで、プレートを5回洗浄し、TMB基質 90uLを加え、プレートを暗所で8〜12分間インキュベートさせた。反応を、停止溶液100uLを加えて止めた。次いで、プレートを、プレートリーダー上、4
50nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse TNF−α ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのTNF−αコンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse IP−10 ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最後の洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのIP−10コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse IL−10 ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのIP−10コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse RANTES ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5
に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのRANTESコンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse IL−12p40 ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのIL−12p40コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で、室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse IL−6 ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:4に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのIL−6コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse MCP−1 ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:5に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたた
いて過剰な水分を除去した。マウスのMCP−1コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine TGF−β1 ELISA Kitにおいてアッセイした。サンプル中の潜在TGF−β1を、酸活性化および中和化ステップにより活性化させ、標準物質希釈液で希釈して希釈係数1:7.5とした。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、適切なウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止し、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、洗浄緩衝液で4回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。ヒトTGF−β1コンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、TMB基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、R&D Systems製のQuantikine Mouse IL−1β ELISA Kitでアッセイした。サンプルを、標準物質希釈液で1:3に希釈した。アッセイ希釈液50μLを最初に各ウェルへ加えた。次いで、標準、アッセイ対照および希釈済みサンプル50μLを、ウェルへ加えた。プレートを、フレームを穏やかにたたいて混合し、接着性ストリップで封止した。プレートを室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、噴出ボトルを使用して洗浄緩衝液およそ400uLで5回洗浄した。最終洗浄後、プレートをペーパータオル上で穏やかにたたいて過剰な水分を除去した。マウスのIL−1βコンジュゲート100μLを各ウェルへ加え、接着テープの新しいストリップで被い、室温にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、上記のように洗浄した。次いで、基質溶液を各ウェルへ加え、暗所で室温にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、酸停止溶液を各ウェルへ加え、プレートを、ELISAプレートリーダー上、450nm〜560nmにて読み取った。
ホモジネートを、Cell Biolabs製のOxiSelect In Vitro Nitric Oxide(亜硝酸/ニトレート)Assay Kitでアッセイした。サンプルを、培地で1:2に希釈した。ニトレート標準、サンプルまたはブランク50μLを96ウェルマイクロタイタープレートヘ加えた。酵素反応混合液50μLを各ウェル(ニトレート標準またはサンプル50μLを含有済み)へ加えた。プレートを被い、オービタルシェーカー上、室温にて1時間インキュベートした。Griess Reagent A 50μLを各ウェルへ加え、直後にGriess Reagent B 50μLを加えた。プレートを10分間インキュベートして呈色させた。次いで、プレートを、マイクロプレートリーダー上、540nmにて読み取り、濃度を、サンプルの吸収度を標準曲線と比べることによって算出した。
ホモジネートを、R&D Systems製のDuoSet Development
Kitでアッセイした。捕捉抗体を、PBS中、そのワーキング濃度へ希釈し、1ウェル当たり100μLを96ウェルマイクロプレートへ加え、室温にて一晩インキュベートさせた。一晩のインキュベーション後、コーティング用緩衝液を捨て、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。過剰な水分を、ペーパータオル上でたたいて乾燥させ、ウェルから除去した。次いで、プレートを、試薬希釈液緩衝液300μLを各ウェルへ加えてブロックし、室温にて1時間インキュベートした。プレートをインキュベートしている間、サンプルおよび標準を調製した。ホモジネートを、試薬希釈液中で1:50に希釈した。標準を試薬希釈液0.5mlで再溶解し、最短15分間、静置させてから、希釈液を作製した。2倍の段階希釈液を使用する7点標準曲線を、高水準の5000pg/mlを有する試薬希釈液を使用して生成した。1時間ブロッキングした後、プレートを、上記のように洗浄した。サンプルおよび標準100μLを適切なウェルへ加えた。プレートを封止し、室温にて2時間インキュベートさせた。インキュベーション後、プレートを、洗浄緩衝液で3回洗浄した。抗体検出のワーキング希釈液100μLを各ウェルへ加えた。プレートを被い、室温にて2時間インキュベートさせた。インキュベーションに続き、プレートを上記のように洗浄した。ストレプタビジン−HRPのワーキング希釈液100μLを各ウェルへ加え、暗所で室温にて20分間インキュベートさせた。プレートを、次いで、インキュベーション後に洗浄した。基質溶液100μLを各ウェルへ加え、暗所で20分間インキュベートした。停止溶液50μLを各ウェルへ加え、プレートを、450〜560nmに設定したマイクロプレートリーダー上で読み取った。
EAEマウスにおいてGenz−882706で治療すると、ビヒクル治療動物と比べたときに、脊髄ホモジネート中のMCP−1、IL−6、IL−1βおよびIP−10のレベルが有意に低下し(図11);棒グラフは、平均値およびSEMを表す。ナイーブ群とビヒクル群との間、ならびにビヒクル群とGenz−882706群との間で、片側t検定を統計的分析に利用した。
0のレベルが上昇する傾向があった。ビヒクル対照で治療した疾患動物は、ナイーブ対照群またはGenz−882706治療群のいずれかと比べたときに、Ym−1のレベルが有意に増加した。総じて、Genz−882706での治療は、NOD EAEマウスの脊髄内で、一般的な抗炎症効果を有するように見えた。
この研究の目的は、新規なCNS浸透性CSF−1R阻害剤、Genz−882706の、脳内の、ミクログリア細胞活性化マーカー、ならびに単球、マクロファージおよびミクログリアの集団への効果を評価することであった。
にて45分間インキュベートした。次いで、各サンプルをガラスピペットでおよそ1分間粉砕し、15mLの円錐管へ移した。組織をPBSで洗浄し、2000rpmで5分間、遠心分離した。PBS 10mLを、得られた各組織ペレットへ加え、次いで、70μmの細胞ストレイナーを通してろ過した。細胞ストレイナーおよび細胞懸濁液を、PBSで洗浄し、2000rpmで5分間、遠心分離した。次いで、上清を捨て、細胞ペレットを、室温の30%のPercoll/HBSS(4mL/組織プール)で再懸濁させ、ガラスピペットで15mLの円錐管へ移した。円錐管を、700xg rpmで室温にて10分間、遠心分離機をブレークオフして遠心分離した。遠心分離後、ミエリン層およびPercollを吸引し、得られた細胞ペレットをPBS 1mLで再懸濁させ、清浄な15mLの円錐管へガラスピペットで移した。細胞をPBS 15mLで洗浄し、2000rpmで5分間、遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、PBS 300μL中に再懸濁させた。次いで、細胞250μLを、丸底96ウェルプレートの適切なウェルへ、染色のために移した。
CD11b−PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45−FITC(BD553080)
CD80−BV421(BD 562611)
CD86−PE(BD 553692)。
補正制御管もまた、ビーズおよび個々の抗体と共に設置した。次いで、抗体および細胞またはビーズを、暗所で室温にて20分間インキュベートした。タンパク質ブロッキング剤(PBA)200μLを、染色プレート中の細胞へ加え、プレートを、2000rpmで1分間、遠心分離した。細胞ペレットを、1%の、メタノール不含ホルムアルデヒド(MFF)230uLで再懸濁させ、ピペットチップでよく混合し、LSRフローシトメーター上で試行するまで4℃にて保管した。次いで、カウンティングビーズ20μLを、定量化のために各サンプルウェルへ加えた。次いでコンペンセーションビーズを、PBA 1mLを各管へ加えることによって洗浄し、2400rpmにて5分間、遠心分離した。補正制御ビーズを、PBA 250μLで再懸濁させ、捕捉(acquisition)まで保管した。サンプルの捕捉を完了したら、サンプルの結果を、FlowJo FACS分析ソフトウェアを使用して分析した。
CD11b−PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c−PE(BD557401)
F4/80−APC(eBioscience 17−4801−82)
抗体を、暗所で室温にて20分間インキュベートした。次いで、1X FACS Lysing溶液1mLを各管へ加えて赤血球を溶解し、管を、暗所で室温にて10分間、再びインキュベートした。サンプル管を2000rpmにて1分間、遠心分離し、細胞ペレットをPBA 1mLでの再懸濁によって洗浄し、2000rpmにて1分間、遠心分離した。次いで、得られた細胞ペレットを、1%の、メタノール不含ホルムアルデヒド(MFF)200uLで再懸濁させた。96ウェル丸底プレート中でのCNSの染色が完了したら、カウンティングビーズ50μLを各血液サンプルへ加え、サンプルをプレートの空のウェルへ、捕捉のために移した。
この研究の目的は、NODのMOG進行型EAEモデル、ヒト二次進行型MSのモデルにおける、公知のcFMSキナーゼ阻害剤、Inhibitor A(Proc Natl Acad Sci USA、2005年11月1日;102(44):16078〜83)、およびGenz−882706CSF−1R阻害剤治療の、治療的処置の影響を評価することであった。評価には、平均疾患スコア、CNS炎症、CNS脱髄および軸索の損失を含めた。
メスのNOD/ShlTJマウスを、MOG35−55ペプチド(150μg/マウス)のエマルション剤で、結核菌0.6mgを含有するコンプリートフロイントアジュバント(CFA)中で免疫化した。エマルション剤を、皮下注射により2部位へ、1マウス当たり体積0.2mLで送達した。PBS中の百日咳菌毒素(PTX)を、0日目および2日目に、腹腔内(i.p.)経路を介して用量150ng/動物で投与した。マウスを、EAEの麻痺症状について毎日観察した。マウスを、臨床症状について0から5の間の疾患スコアシステムを使用してスコア化した。スコア0:疾患なし;スコア1:尾弛緩;スコア2:後肢脱力;スコア3:後肢麻痺;スコア4:前肢脱力/部分麻痺;スコア5:死。
治療期間(36日の投薬)の終わりに、マウスをイソフランで麻酔し、灌流し、CO2
で安楽死させ、組織学のために、脊髄を10%の緩衝化中和ホルマリン中で回収した。脊髄(頚部および胸部)サンプルを、Mass Histology Labsで段階的に切断し、スライド上に取り付けた。脊髄の切片を、脱髄を検出するためにルクソールファストブルー(LFB)で、および軸索の損失を検出するためにBielchowskyの銀染色(銀色)で、軸索の損傷を検出するためにSMI−32(ニューロフィラメント検出)で、およびマクロファージ/単球/ミクログリアを検出するためにIba−1で、ミエリンのために染色した。スライド上の組織切片を、光学顕微鏡によって評価した。すべての評価で、スケール0(変化なし/知見なし)からスケール5(重大な変化あり/知見あり)を使用した。
二次進行型EAEを、NODマウスにおいて、MOG35−55およびCFAのエマルション剤で誘発した。Genz−882706(100mg/kgまたは25mg/kg)、またはビヒクル対照での治療的処置を、疾患誘発後26日目に開始した。26日目に、マウスは、疾患の進行段階を開始した。内部CSF−1R阻害剤、Genz−882706で100mg/kgで治療した群は、30日目、37日目〜62日目に、ビヒクル対照と比べ、有意に減少した疾患スコアを呈した(図17)。低用量のGenz−882706(25mg/kg)は、ビヒクルと比べ、43〜49日目、57〜59日目および62日目に、スコアを有意に低減した。
この研究の目的は、脳および脊髄内の、ミクログリア細胞活性マーカー、ならびに単球、マクロファージおよびミクログリアの個体数へのRA10651967の効果を評価することであった。
CD11b−PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45−FITC(BD 553080)
CD80−BV421(BD 562611)
補正制御管もまた、ビーズおよび個々の抗体と共に設置した。次いで、抗体および細胞またはビーズを、暗所で室温にて20分間インキュベートした。PBA 200μLを、染色プレート中の細胞へ加え、プレートを、2000rpmで1分間、遠心分離した。細胞ペレットをMFF230uLで再懸濁させ、ピペットチップでよく混合し、LSR上で試行するまで4℃にて保管した。次いで、カウンティングビーズ20μLを、定量化のために各サンプルウェルへ加えた。次いで、コンペンセーションビーズを、PBA 1mLを各管へ加えることによって洗浄し、2400rpmで5分間、遠心分離した。補正制御ビーズを、PBA 250μLで再懸濁させ、捕捉まで保管した。サンプルの捕捉を完了したら、サンプルの結果を、FlowJo FACS分析ソフトウェアを使用して分析した。
CD11b−PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c−PE(BD557401)
F4/80−APC(eBioscience 17−4801−82)
抗体を、暗所で室温にて20分間インキュベートした。次いで、1X FACS Lysing溶液1mLを各管へ加えて赤血球を溶解し、管を、暗所で室温にて10分間、再びインキュベートした。サンプル管を2000rpmにて1分間、遠心分離し、細胞ペレットをPBA 1mLでの再懸濁によって洗浄し、2000rpmにて1分間、遠心分離した。次いで、得られた細胞ペレットを、1%の、メタノール不含ホルムアルデヒド(MFF)200uLで再懸濁させた。96ウェル丸底プレート中でのCNSの染色が完了したら、カウンティングビーズ50μLを各血液サンプルへ加え、サンプルをプレートの空のウェルへ、捕捉のために移した。
が低分子CSF−1R阻害剤を有するこのモデルにおいて起きたのは、初めてのことである。
Claims (20)
- 式(I):
nは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3または4であり;
X1は、C、NまたはCR7であり、
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、各々独立して、N、NR7またはCR7から選択され、
ここで、各R7は、独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R8−(C1〜C10)アルキル−、R8−(C3〜C10)シクロアルキル、R8−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8−(C6〜C14)アリール、R8−(C2〜C9)ヘテロアリール、R8−(C2〜C10)アルキルニル、R8−(C1〜C10)アルキルアミン、R8−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R8−(C2〜C10)アルキニルアミン、R8−C(O)−、R8−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R8−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R8−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R8−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R8−(C6〜C14)アリール−O−、R8−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R8R9N−、R8R9N(O)C−、R8(R9C(O))N−、R8R9NC(O)O−、R8C(O)−、R8R9NC(O)R8N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R8N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R8N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R8N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R8N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R8N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロア
ルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R8R9NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R8N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R8N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R8N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R8N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R8N−からなる群から選択され;
ここで、R8およびR9は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR8およびR9は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され;
X8およびX9は、各々独立して、NまたはCから選択され;
T1、T2およびT3は、各々独立して、NまたはCR10から選択され、
ここで、各R10は、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R10A−(C1〜C10)アルキル−、R10A−(C3〜C10)シクロアルキル、R10A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R10A−(C6〜C14)アリール、R10A−(C2〜C9)ヘテロアリール、R10A−(C2〜C10)アルキルニル、R10A−(C1〜C10)アルキルアミン、R10A−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R10A−(C2〜C10)アルキニルアミン、R10A−C(O)−、R10A−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R10A−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R10A−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R10A−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R10A−(C6〜C14)アリール−O−、R10A−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R10AR11N−、R10AR11N(O)C−、R10A(R11
C(O))N−、R10AR11NC(O)O−、R10AC(O)−、R10AR11NC(O)R10AN−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R10AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R10AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−OC(O)R10AN−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R10AN−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R10AN−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R10AR11NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R10AN−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R10AN−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R10AN−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R10AN−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R10AN−からなる群から選択され;
ここで、R10AおよびR11は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、(CH3)2N−、およびH2N−からなる群から選択され;
またはR10AおよびR11は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され
Y1は、O、S、NR12またはCR12R13であり、
ここで、R12は、不在であり、またはR12およびR13は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(
C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
R1は、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、R2は、不在であり、またはR1およびR2は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R4は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、またはR4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって3〜10員の環を形成し;
R5は、不在であり、またはH、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され;
R6は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C10)アルキルニル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、C(O)−、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル−、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル−、(C1〜C10)アルコキシ−、R14−(C1〜C10)アルキル−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R14−(C6〜C14)アリール、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール、R14−(C2〜C10)アルキルニル、R14−(C1〜C10)アルキルアミン、R14−((C1〜C10)アルキル)2アミン、R14−(C2〜C10)アルキニルアミン、R14−C(O)−、R14−(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、R14−(C1〜C10)アルコキシ−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、R14−(C3〜C10)シクロアルキル−O−、R14−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、R14−(C6〜C14)アリール−O−、R14−(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、シアノ、H2N−、(CH3)HN−、(CH3)2N−、R14R15N−、R14R15N(O)C−、R14(R15C(O))N−、R14R15NC(O)O−、R14C(O)−、R14R15NC(O)R14N−、(C1〜C10)アルキル−OC(O)R14N−、(C3〜C10)シクロアルキル−OC(O)R14N−、(C2〜C9)ヘテロシ
クロアルキル−OC(O)R14N−、(C6〜C14)アリール−OC(O)R14N−、(C2〜C9)ヘテロアリール−OC(O)R14N−、F3C−、F2HC−、CH3F2C−、FH2C−、CH3FHC−、(CH3)2FC−;NC−、(C1〜C10)アルキル(O)P−、(C1〜C10)アルキル−S−、(C1〜C10)アルキル−S−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C1〜C10)アルキル−S(O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)−、(C6〜C14)アリール−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)−、(C3〜C10)アルキル−S(O)2−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2−、(C6〜C14)アリール−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S(O)2−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2−、R14R15NS(O)2−、(C1〜C10)アルキル−S(O)2R14N−、(C3〜C10)シクロアルキル−S(O)2R14N−、(C6〜C14)アリール−S(O)2R14N−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−SO2R14N−、および(C2〜C9)ヘテロアリール−S(O)2R14N−からなる群から選択され;
ここで、R14およびR15は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、F2HC−O−、ハロ、(CH3)2N−、H2N−、F3C−C(O)−、F3C−、およびF2HC−からなる群から選択され;
またはR14およびR15は、一緒になって3〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
ここで、各(C1〜C10)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、またはH2N−から選択される1〜4つの基によって場合によりさらに置換され;
R3は、NまたはCR16であり、
ここで、R16は、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、およびH2N−からなる群から選択され、または
mが1であるとき、R16およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって式(II):
点線は、場合による二重結合を表し、および
pは、0、1、2、3、4または5であり;
Z1は、各々独立して、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C2〜C10)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルコキシまたはH2N−から選択され;
Y2は、O、S、NR17またはCR17R18であり、
ここで、R17は、不在であり、またはR17およびR18は、各々独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、((C1〜C10)アルキル)2アミン、(C1〜C3)アルキニルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシ−、(C1〜C10)アルコキシ−(C1〜C10)アルキル−、(C3〜C10)シクロアルキル−O−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O−、(C6〜C14)アリール−O−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O−、HO−、ハロ、またはH2N−から選択される}
による化合物を形成する]
の構造を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - X1はNであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はCR7であり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はNであり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである
、請求項1に記載の化合物。 - X1はNであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はNであり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はNであり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はNであり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はNであり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はCR7であり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はNであり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はCR7であり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はNであり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はNであり;X5はCR7であり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はNであり;X3はCR7であり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1はCであり;X2はNであり;X3はNであり;X4はCR7であり;X5はNであり;X6はNであり;X7はCR7であり;X8はCであり;X9はCである、請求項1に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023205068A JP2024028845A (ja) | 2015-07-20 | 2023-12-05 | コロニー刺激因子-1受容体(csf-1r)阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562194619P | 2015-07-20 | 2015-07-20 | |
US62/194,619 | 2015-07-20 | ||
JP2018502627A JP6898914B2 (ja) | 2015-07-20 | 2016-07-19 | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502627A Division JP6898914B2 (ja) | 2015-07-20 | 2016-07-19 | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023205068A Division JP2024028845A (ja) | 2015-07-20 | 2023-12-05 | コロニー刺激因子-1受容体(csf-1r)阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021107414A true JP2021107414A (ja) | 2021-07-29 |
JP7401482B2 JP7401482B2 (ja) | 2023-12-19 |
Family
ID=56551024
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502627A Active JP6898914B2 (ja) | 2015-07-20 | 2016-07-19 | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 |
JP2021067423A Active JP7401482B2 (ja) | 2015-07-20 | 2021-04-13 | コロニー刺激因子-1受容体(csf-1r)阻害剤 |
JP2023205068A Pending JP2024028845A (ja) | 2015-07-20 | 2023-12-05 | コロニー刺激因子-1受容体(csf-1r)阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502627A Active JP6898914B2 (ja) | 2015-07-20 | 2016-07-19 | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023205068A Pending JP2024028845A (ja) | 2015-07-20 | 2023-12-05 | コロニー刺激因子-1受容体(csf-1r)阻害剤 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11274108B2 (ja) |
EP (1) | EP3325471A1 (ja) |
JP (3) | JP6898914B2 (ja) |
KR (1) | KR102665765B1 (ja) |
CN (1) | CN107922396B (ja) |
AR (1) | AR105392A1 (ja) |
AU (3) | AU2016297558B2 (ja) |
BR (1) | BR112018001017B1 (ja) |
CA (2) | CA3217238A1 (ja) |
CL (1) | CL2018000140A1 (ja) |
CO (1) | CO2018001621A2 (ja) |
CR (1) | CR20180109A (ja) |
DO (1) | DOP2018000008A (ja) |
EC (1) | ECSP18012103A (ja) |
GT (1) | GT201800020A (ja) |
IL (3) | IL276292B2 (ja) |
MA (1) | MA42023B2 (ja) |
MX (2) | MX2018000880A (ja) |
MY (1) | MY186368A (ja) |
NZ (1) | NZ739951A (ja) |
PE (1) | PE20180573A1 (ja) |
PH (1) | PH12018500140A1 (ja) |
RU (1) | RU2748884C2 (ja) |
SG (1) | SG10201912699RA (ja) |
TN (1) | TN2018000020A1 (ja) |
TW (1) | TWI734693B (ja) |
WO (1) | WO2017015267A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201800082B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2608967T3 (es) | 2011-03-28 | 2017-04-17 | Mei Pharma, Inc. | (Aralquilamino sustituido en alfa y heteroarilalquilamino)pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles, composiciones farmacéuticas que los contienen, y estos compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas |
AU2018271862B2 (en) | 2017-05-23 | 2022-12-15 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
AU2018309187C1 (en) | 2017-08-04 | 2023-09-07 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
US11351176B2 (en) | 2017-08-14 | 2022-06-07 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
JP2022521467A (ja) | 2019-02-05 | 2022-04-08 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
JP2022519323A (ja) | 2019-02-06 | 2022-03-22 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
WO2020203950A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 興和株式会社 | 新規アザインドール誘導体 |
CA3185649A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Bakary-Barry Toure | Indole compounds as androgen receptor modulators |
CN116323582A (zh) * | 2020-09-21 | 2023-06-23 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 杂芳环类化合物及其用途 |
EP4267573A1 (en) * | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Genzyme Corporation | Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors |
WO2022140528A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Genzyme Corporation | Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors |
WO2023249989A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Genzyme Corporation | Solid forms of deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994000450A1 (en) * | 1992-06-25 | 1994-01-06 | Zeneca Limited | Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists |
JPH09202774A (ja) * | 1996-01-25 | 1997-08-05 | Green Cross Corp:The | 2−アリールキノリン類およびその製造方法 |
JPH101471A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-01-06 | Green Cross Corp:The | N−[(キノリン−2−イル)フェニル]スルホンアミド類の結晶およびその製造方法 |
WO1998008514A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
WO1999000372A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compounds and medicinal use thereof |
JP2013529207A (ja) * | 2010-05-17 | 2013-07-18 | インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド | プロテインキナーゼ調節物質としての新規3,5−二置換−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン化合物および3,5−二置換−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物 |
JP2015511629A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-20 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | C−metプロテインキナーゼ調節物質としての新規3,5−二置換−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン化合物および3,5−二置換−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4612323A (en) * | 1983-06-27 | 1986-09-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole |
JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
FR2693197B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
NZ258690A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-29 | Pfizer | Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds |
ZA939516B (en) * | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
CN1268137A (zh) * | 1997-07-03 | 2000-09-27 | 杜邦药品公司 | 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶 |
US6130333A (en) * | 1998-11-27 | 2000-10-10 | Monsanto Company | Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use |
US7135495B2 (en) * | 2000-03-09 | 2006-11-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
JP4292742B2 (ja) * | 2000-03-09 | 2009-07-08 | 小野薬品工業株式会社 | インドール誘導体、その製造方法および用途 |
PA8535601A1 (es) * | 2000-12-21 | 2002-11-28 | Pfizer | Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa |
US7030150B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
US7125888B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-10-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
BRPI0406883A (pt) * | 2003-01-22 | 2006-01-03 | Lilly Co Eli | Composto, composição farmacêutica, método de tratar um distúrbio, e, uso de um composto |
DE10342503A1 (de) | 2003-09-12 | 2005-04-14 | Merck Patent Gmbh | Benzyl-Benzimidazolylderivate |
US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
JP2007520559A (ja) * | 2004-02-03 | 2007-07-26 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類 |
JP2008503473A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | プレキシコン,インコーポレーテッド | C−kit活性を調節する化合物 |
US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US7541366B2 (en) * | 2004-09-03 | 2009-06-02 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
TWI278682B (en) | 2004-11-23 | 2007-04-11 | Ind Tech Res Inst | Fiber optic interferometric position sensor and measuring method thereof |
CN101193867A (zh) | 2004-12-01 | 2008-06-04 | Osi医药有限公司 | N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库 |
FR2883286B1 (fr) * | 2005-03-16 | 2008-10-03 | Sanofi Aventis Sa | NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
CA2608733A1 (en) * | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
PL1893612T3 (pl) | 2005-06-22 | 2012-01-31 | Plexxikon Inc | Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej |
EP2251341A1 (en) * | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
NL2000613C2 (nl) * | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
EA016527B1 (ru) | 2006-10-23 | 2012-05-30 | ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Триазолопиридазиновые модуляторы протеинкиназ |
CN101553490A (zh) * | 2006-10-23 | 2009-10-07 | Sgx药品公司 | 用作蛋白激酶调节剂的二环三唑类化合物 |
WO2008064263A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Johnson Controls Technology Company | Multi-block circuit multichannel heat exchanger |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
AU2007336811A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2474549A1 (en) * | 2007-04-17 | 2012-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2178563A2 (en) | 2007-07-06 | 2010-04-28 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
BRPI0820342A2 (pt) * | 2007-11-07 | 2015-05-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | Modulação de tráfego de proteína |
WO2009143018A2 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
BRPI1014284A2 (pt) | 2009-04-22 | 2017-10-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | azetidinil diamidas como inibidores da monoacilglicerol lipase |
WO2011156632A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Georgetown University | Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system |
CN103380112A (zh) | 2010-11-24 | 2013-10-30 | 阿勒根公司 | 作为s1p受体调节剂的吲哚衍生物 |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US8748435B2 (en) * | 2011-04-01 | 2014-06-10 | Novartis Ag | Pyrazolo pyrimidine derivatives |
EP2714688B1 (en) | 2011-05-26 | 2016-02-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
US8609653B2 (en) * | 2011-07-15 | 2013-12-17 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole compounds and methods for treating HIV |
SG11201401236XA (en) | 2011-10-14 | 2014-05-29 | Ambit Biosciences Corp | Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases |
MY167423A (en) * | 2011-11-03 | 2018-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Quinoline carboxamide and quinoline carbonitrile derivatives as mglur2-negative allosteric modulators,compositions,and their use |
US9174980B2 (en) * | 2012-01-31 | 2015-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic compounds as inhibitors of leukotriene production |
US9358235B2 (en) * | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
CA2891962A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-03 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule cftr correctors |
TWI731317B (zh) * | 2013-12-10 | 2021-06-21 | 美商健臻公司 | 原肌球蛋白相關之激酶(trk)抑制劑 |
CA2934709C (en) * | 2013-12-30 | 2022-08-30 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
PE20170325A1 (es) | 2014-05-01 | 2017-04-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll |
-
2016
- 2016-07-19 KR KR1020187004799A patent/KR102665765B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-19 CR CR20180109A patent/CR20180109A/es unknown
- 2016-07-19 WO PCT/US2016/042917 patent/WO2017015267A1/en active Application Filing
- 2016-07-19 AR ARP160102184A patent/AR105392A1/es unknown
- 2016-07-19 CA CA3217238A patent/CA3217238A1/en active Pending
- 2016-07-19 IL IL276292A patent/IL276292B2/en unknown
- 2016-07-19 US US15/745,223 patent/US11274108B2/en active Active
- 2016-07-19 RU RU2018106060A patent/RU2748884C2/ru active
- 2016-07-19 MA MA42023A patent/MA42023B2/fr unknown
- 2016-07-19 TN TNP/2018/000020A patent/TN2018000020A1/en unknown
- 2016-07-19 MY MYPI2017705168A patent/MY186368A/en unknown
- 2016-07-19 IL IL305843A patent/IL305843A/en unknown
- 2016-07-19 PE PE2018000091A patent/PE20180573A1/es unknown
- 2016-07-19 CN CN201680042348.4A patent/CN107922396B/zh active Active
- 2016-07-19 CA CA2993018A patent/CA2993018A1/en active Pending
- 2016-07-19 SG SG10201912699RA patent/SG10201912699RA/en unknown
- 2016-07-19 JP JP2018502627A patent/JP6898914B2/ja active Active
- 2016-07-19 AU AU2016297558A patent/AU2016297558B2/en active Active
- 2016-07-19 NZ NZ739951A patent/NZ739951A/en unknown
- 2016-07-19 EP EP16744651.7A patent/EP3325471A1/en active Pending
- 2016-07-19 MX MX2018000880A patent/MX2018000880A/es unknown
- 2016-07-19 BR BR112018001017-0A patent/BR112018001017B1/pt active IP Right Grant
- 2016-07-20 TW TW105122945A patent/TWI734693B/zh active
-
2018
- 2018-01-05 ZA ZA2018/00082A patent/ZA201800082B/en unknown
- 2018-01-09 DO DO2018000008A patent/DOP2018000008A/es unknown
- 2018-01-15 GT GT201800020A patent/GT201800020A/es unknown
- 2018-01-17 CL CL2018000140A patent/CL2018000140A1/es unknown
- 2018-01-17 IL IL256964A patent/IL256964B/en unknown
- 2018-01-17 PH PH12018500140A patent/PH12018500140A1/en unknown
- 2018-01-19 MX MX2021015102A patent/MX2021015102A/es unknown
- 2018-02-19 EC ECIEPI201812103A patent/ECSP18012103A/es unknown
- 2018-02-20 CO CONC2018/0001621A patent/CO2018001621A2/es unknown
-
2021
- 2021-04-13 JP JP2021067423A patent/JP7401482B2/ja active Active
- 2021-06-18 AU AU2021204116A patent/AU2021204116B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-09 US US17/668,209 patent/US20220396588A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-21 AU AU2023201013A patent/AU2023201013A1/en active Pending
- 2023-12-05 JP JP2023205068A patent/JP2024028845A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994000450A1 (en) * | 1992-06-25 | 1994-01-06 | Zeneca Limited | Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists |
JPH09202774A (ja) * | 1996-01-25 | 1997-08-05 | Green Cross Corp:The | 2−アリールキノリン類およびその製造方法 |
JPH101471A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-01-06 | Green Cross Corp:The | N−[(キノリン−2−イル)フェニル]スルホンアミド類の結晶およびその製造方法 |
WO1998008514A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
WO1999000372A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compounds and medicinal use thereof |
JP2013529207A (ja) * | 2010-05-17 | 2013-07-18 | インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド | プロテインキナーゼ調節物質としての新規3,5−二置換−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン化合物および3,5−二置換−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物 |
JP2015511629A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-20 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | C−metプロテインキナーゼ調節物質としての新規3,5−二置換−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン化合物および3,5−二置換−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 21, JPN6022017880, 2011, pages 5528 - 5532, ISSN: 0004774424 * |
J. MED. CHEM., vol. 57, JPN6022017882, 2014, pages 7577 - 7589, ISSN: 0004774423 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6898914B2 (ja) | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 | |
CA2930414C (en) | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors | |
CN102131807B (zh) | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 | |
JP6242885B2 (ja) | 5−アザインダゾール化合物及び使用方法 | |
EP2318408B1 (en) | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
US9193722B2 (en) | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
AU2022200478B2 (en) | Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction | |
JP7457708B2 (ja) | Ret阻害剤、医薬組成物およびその使用 | |
KR20140071361A (ko) | 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법 | |
CA2935867A1 (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
EA025520B1 (ru) | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | |
US9181272B2 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
CA3085460A1 (en) | Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors | |
JP2023518609A (ja) | 新規アミノピリミジン系egfr阻害剤 | |
CN103003273A (zh) | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 | |
CN102869663A (zh) | 吡唑并吡嗪激酶抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210413 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210413 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220815 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230510 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7401482 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |