WO2020203950A1 - 新規アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
ＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を有し、抗腫瘍効果を示す新規な化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供すること。 次の一般式（Ｉ）：（式中、Ａは、Ｃ6-10アリール環、芳香族複素環、又は不飽和複素環を示し、Ａは、１つ又は２つ以上の同じ又は異なる置換基を有してもよく、Ｒは、Ｃ1-3アルキル基、又は飽和複素環式基を示す）で表されるアザインドール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
Description
本発明は、新規アザインドール誘導体及びその医薬用途に関する。
コロニー刺激因子１（マクロファージ－コロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）とも称される）は、単球やマクロファージの働きを制御し、その生存、増殖、分化に関わっている（非特許文献１、２）。ＣＳＦ－１遺伝子の発現上昇が、ほとんどの巨大腫瘍細胞（ＴＧＣＴ）において確認されていることから、近年、その受容体であるコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）は、抗腫瘍薬のターゲットとなっている（非特許文献３～６）。
ＣＳＦ－１Ｒは、ＰＤＧＦ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）ファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼであり、ＣＳＦ－１の生物学的効果を媒介する（特許文献１）。そのため、ＣＳＦ－１Ｒのキナーゼ活性を阻害する薬物は、ＣＳＦ－１由来の免疫性疾患や炎症性疾患の新たな治療薬となり得る。
例えば、ＣＳＦ－１の過剰発現が発症の引き金となっている腱鞘巨細胞腫に対して、ＣＳＦ－１Ｒ阻害薬であるＰＬＸ３３９７を投与することで、高い治療効果を示したことが報告されている（非特許文献３、７）。また、急性白血病との相関性について報告されていることから、ＣＳＦ－１Ｒ阻害薬はその治療薬としても期待されている（非特許文献８、９、特許文献２）。
一方、アザインドール骨格を有するキナーゼ阻害剤としては、ＲＥＴチロシンキナーゼ調節作用を有する化合物（特許文献３）、ｃ－Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物（特許文献４）等が報告されている。
しかしながらこれらの特許文献に記載の化合物は、本発明の化合物とは置換基が全く異なり、また当該特許文献にはＣＳＦ－１Ｒ阻害作用についても記載がない。
しかしながらこれらの特許文献に記載の化合物は、本発明の化合物とは置換基が全く異なり、また当該特許文献にはＣＳＦ－１Ｒ阻害作用についても記載がない。
Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，４９，４９－６１
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１８，３９－４８
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，３７３，４２８－４３７
Ｃｅｌｌ，２０１０，１４１，３９－５１
Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１４，５，４８９，１－１５
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，２３，４５－５１
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，２００６，１０３，６９０－６９５
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，１９９０，８７，１３７７－１３８０
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１６，５８０－５８５
本発明の課題は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を有する新規アザインドール誘導体を提供することである。
かかる現状に鑑み、発明者らは鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるアザインドール誘導体が強いＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を有し、抗腫瘍効果を示すことを見出した。本発明者らはかかる知見に基づいて本発明を完成させた。
即ち、本発明は以下の［１］～［１２］に関するものである。
［１］ 次の一般式（Ｉ）：
［１］ 次の一般式（Ｉ）：
（式中、
Ａは、Ｃ6-10アリール環、芳香族複素環、又は不飽和複素環を示し、Ａは、１つ又は２つ以上の同じ又は異なる置換基を有してもよく、
Ｒは、Ｃ1-3アルキル基、又は飽和複素環式基を示す）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２］ Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，２－ジヒドロピリジン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環又は１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環であり、当該Ａの置換基が、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルキルオキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキセタニルオキシ基及びモルホリニル基から選ばれる１～３個である前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］ Ｒが、Ｃ1-3アルキル基、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環である前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［５］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＳＦ－１Ｒ阻害剤。
［６］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
［７］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤製造のための使用。
［８］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用。
［９］ ＣＳＦ－１Ｒ阻害のための、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［10］ 癌を予防又は治療するための、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［11］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とするＣＳＦ－１Ｒ阻害方法。
［12］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
Ａは、Ｃ6-10アリール環、芳香族複素環、又は不飽和複素環を示し、Ａは、１つ又は２つ以上の同じ又は異なる置換基を有してもよく、
Ｒは、Ｃ1-3アルキル基、又は飽和複素環式基を示す）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２］ Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，２－ジヒドロピリジン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環又は１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環であり、当該Ａの置換基が、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルキルオキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキセタニルオキシ基及びモルホリニル基から選ばれる１～３個である前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］ Ｒが、Ｃ1-3アルキル基、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環である前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
［５］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＳＦ－１Ｒ阻害剤。
［６］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
［７］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤製造のための使用。
［８］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用。
［９］ ＣＳＦ－１Ｒ阻害のための、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［10］ 癌を予防又は治療するための、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［11］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とするＣＳＦ－１Ｒ阻害方法。
［12］ 前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
本発明によれば優れたＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を有し、抗癌剤として有用な新規アザインドール誘導体を提供することができる。
本明細書において、「Ｃ1-3アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ1-3アルキルオキシ基」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３のアルキル基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ1-3アルキルカルボニル基」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３のアルキル基が結合したカルボニル基を意味し、アセチル基、プロパノイル基、ｎ－ブタノイル基、イソブタノイル基が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ6-10アリール環」は、６～１０個の炭素原子から構成される環状の化学構造であって芳香族性を示すものを意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
本明細書において、「芳香族複素環」は、２種以上の元素から構成される環状の化学構造であって芳香族性を示すものを意味し、例えば、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、ピロピリジン環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
本明細書において、「飽和複素環」は、２種以上の元素から構成される環状の化学構造であって不飽和結合を含まないものを意味し、例えば、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、オキセタン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環等が挙げられる。
本明細書において、「不飽和複素環」は、２種以上の元素から構成される環状の化学構造であって、不飽和結合を１つ以上有するものを意味し、例えば、１，２－ジヒドロピリジン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ａにおける「Ｃ6-10アリール環」としては、ベンゼン環、ナフタレン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ａにおける「芳香族複素環」としては、ピリジン環、ピリミジン環が好ましく、ピリジン環がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ａにおける「不飽和複素環」としては、１，２－ジヒドロピリジン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環が好ましく、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ａにおける「置換基」としては、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルキルオキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキセタニルオキシ基、モルホリニル基が好ましく、メチル基、メトキシ基、アセチル基、４－ヒドロキシピペリジニル基、オキセタン－３－イルオキシ基、モルホリノ基がより好ましいが、特にこれらに限定されるものではない。また、Ａにおける置換基は、同じか又は異なって、１～３個が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒにおける「Ｃ1-3アルキル基」としてはイソプロピル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒにおける「飽和複素環」としては、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の一例として、以下の化合物を挙げることができる。
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例１）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例２）、
４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例３）、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例４）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール（実施例５）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例６）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例７）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例８）、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例９）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例２）、
４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例３）、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例４）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール（実施例５）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例６）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例７）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例８）、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例９）、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－エトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３，５－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－エトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン、
１－（５－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－メトキシナフタレン－２－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－メトキシナフタレン－２－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－オール、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール、
１－（４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－オール、
４－（３－イソブチル－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－エトキシフェニル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
１－（４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール、
１－（４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－オール、
４－（３－イソブチル－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－エトキシフェニル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－１－オン、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）２－メチルプロパン－１－オン、
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－モルホリノフェニル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－モルホリノピリミジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール。
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）２－メチルプロパン－１－オン、
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（４－モルホリノフェニル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（６－モルホリノピリミジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール。
後述の試験例において、以下の化合物がＣＳＦ－１Ｒに対し強い阻害活性を示すことを確認した。
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例１）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例２）、
４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例３）、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例４）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール（実施例５）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例６）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例７）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例８）、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例９）。
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例１）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例２）、
４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例３）、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例４）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール（実施例５）、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例６）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例７）、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（実施例８）、
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（実施例９）。
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体の混合物又は分離物も本発明の範囲に含まれる。異性体の分離は常法により行うことができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。このような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の「抗癌剤」は、例えば黒色腫、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、膠芽腫、神経膠芽腫、腱鞘巨細胞腫、横紋筋肉腫、乳癌、子宮癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、白血病の予防及び／又は治療に用いることができる。
本発明の化合物を生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグとしてもよい。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法により製造することができる。以下の一般製造例１～３によって一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができるが、特にこれらに限定されるものではない。なお、下記の製造法において、定義した基が実施方法の条件で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、官能基の保護、脱保護が挙げられ、Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 2006を参照することができる）を経由することにより製造することができる。各工程は、有機合成化学で通常行われる方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999 を参照することができる）によって行われるが、特にこれに限定されるものではない。また、必要に応じて置換基を導入する順序を入れ替えることもできる。
［一般製造例１］
Ｒがモルホリノ基、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム１］
Ｒがモルホリノ基、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム１］
（式中、Ａは前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義である）
化合物（Ｉ）は２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードピリジン（化合物（II））を出発原料として製造することが出来る。すなわち、化合物（II）に対し所望の置換基を有するアルキン誘導体を反応させ、薗頭カップリングにより化合物（III）を合成し、化合物（III）を水素化ナトリウムで処理して、アザインドール環を構築した化合物（IV）を合成し、化合物（IV）を薗頭カップリングにより化合物（Ｖ）を合成し、その後ホルムアルデヒドと２級アミンを用いたマンニッヒ反応により化合物（Ｉ）を製造することができる。
［一般製造例２］
Ｒがモルホリノ基、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム２に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム２］
Ｒがモルホリノ基、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム２に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム２］
（式中、Ａは前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ’は水素原子又はアルキル基等の任意の官能基を示す）
化合物（Ｉ）は５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物（VI））を出発原料として製造することが出来る。すなわち、化合物（VI）をトシルクロリドで処理して得られた化合物（VII）をヨウ素化し、化合物（VIII）を合成し、化合物（VIII）を所望の置換基を有するボロン酸誘導体との鈴木カップリングにより化合物（IX）を合成し、化合物（IX）を水酸化ナトリウムによりトシル基を除去し化合物（IV）を合成し、次いで薗頭カップリングにより化合物（Ｖ）を合成し、化合物（Ｖ）をホルムアルデヒドと２級アミンを用いたマンニッヒ反応により化合物（Ｉ）を製造することができる。
［一般製造例３］
ＲがＣ1-3アルキル基、又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム３に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム３］
ＲがＣ1-3アルキル基、又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム３に記載の方法によって製造することができる。
［スキーム３］
（式中、Ａは前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ’は水素原子又はアルキル基等の任意の官能基を示す）
化合物（Ｉ）は５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（化合物（VI））を出発原料として製造することが出来る。すなわち、化合物（VI）に対しアルデヒドと水酸化カリウムを反応させ、フリーデルクラフツ反応によりアルキル化し、続いて生じた水酸基をトリフルオロ酢酸中にてトリエチルシランを用いた還元反応にて除去し化合物（XI）を合成し、化合物（XI）をＮ－ヨードスクシンイミドで処理して得られた化合物（XII）を所望の置換基を有するボロン酸誘導体との鈴木カップリングにより化合物（XIII）を合成し、次いで薗頭カップリングにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
なお、上記の方法を適宜組み合わせ、所望の置換基導入に対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導化した化合物）を用い、必要に応じて工程の順序を入れ替えて、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アミノ基のアミド化、アルキルチオ基のスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
前記の各反応で得られる中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬として許容される担体、添加物等と混合した医薬組成物として使用することができる。上記医薬組成物は、公知の製剤技術に基づいて、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等に調製し、経口的又は非経口的に患者に投与することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の用量は、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、投与形態などに従って変化させることができる。例えば、成人の患者に対して１日あたり１～１０００ｍｇの範囲内で１回～数回に分けて投与することができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物を放射性標識した化合物は、ＰＥＴ用分子プローブとして用いることができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物を放射性標識した化合物は、ＰＥＴ用分子プローブとして用いることができる。
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。また、化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル及びマススペクトルにより行われた。1Ｈ－ＮＭＲは、特に指示のない限りは４００Ｈｚで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
実施例１ ４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
（第１工程）
２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードピリジン（１５．０ｇ）、１－エチニル－４－メトキシベンゼン（７．３０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（３．５１ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）にトリエチルアミン（４０．３ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、５－ブロモ－３－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（１２．０ｇ）を得た。
２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードピリジン（１５．０ｇ）、１－エチニル－４－メトキシベンゼン（７．３０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（３．５１ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）にトリエチルアミン（４０．３ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、５－ブロモ－３－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（１２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, s).
（第２工程）
水素化ナトリウム（５５％，４．８４ｇ）のＮＭＰ溶液（２４ｍＬ）に、５－ブロモ－３－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（１２．０ｇ）のＮＭＰ溶液（３２ｍＬ）を０℃下滴下し、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水にて洗浄し、乾燥し、５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．１ｇ）を得た。
水素化ナトリウム（５５％，４．８４ｇ）のＮＭＰ溶液（２４ｍＬ）に、５－ブロモ－３－（（４－メトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（１２．０ｇ）のＮＭＰ溶液（３２ｍＬ）を０℃下滴下し、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水にて洗浄し、乾燥し、５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, s).
（第３工程）
５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２５ｇ）、３－ブチン－１－オール（２．２５ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６０６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（６０ｍＬ）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１１．１ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、続いて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（２．４２ｇ）を得た。
５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２５ｇ）、３－ブチン－１－オール（２．２５ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６０６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（６０ｍＬ）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１１．１ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、続いて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（２．４２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83-3.95 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.73 (1H, s).
（第４工程）
ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．５６ｍＬ）、モルホリン（０．５９ｍＬ）の酢酸溶液（１３ｍＬ）に４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（１．００ｇ）の酢酸／２－プロパノール溶液（１３ｍＬ／１３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（７８０ｍｇ）を得た。
ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．５６ｍＬ）、モルホリン（０．５９ｍＬ）の酢酸溶液（１３ｍＬ）に４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（１．００ｇ）の酢酸／２－プロパノール溶液（１３ｍＬ／１３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール（７８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.41-2.53 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61-3.72 (6H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 7.03-7.10 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.20 (1H, s).
実施例２ ４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
モルホリンの代わりに３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いて、実施例１の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 1.86-2.05 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.08 (2H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.2 (1H, s).
実施例３ ４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
（第１工程）
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１８０ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（５５％，４．３２ｇ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した、続いて、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、続いて水を加えた。トルエンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８．８ｇ）を得た。
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１８０ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（５５％，４．３２ｇ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した、続いて、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、続いて水を加えた。トルエンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２８．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.72 (1H, d. J = 4.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).
（第２工程）
５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．５ｇ）のＴＨＦ溶液（２２５ｍＬ）に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、２ｍｏｌ／Ｌ，１８．０ｍＬ）を加え、－７８℃で１．５時間撹拌した。続いて、反応混合物にヨウ素（１１．２ｇ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した後に、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製して、５－ブロモ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１．８ｇ）を得た。
５－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．５ｇ）のＴＨＦ溶液（２２５ｍＬ）に、－７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、２ｍｏｌ／Ｌ，１８．０ｍＬ）を加え、－７８℃で１．５時間撹拌した。続いて、反応混合物にヨウ素（１１．２ｇ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した後に、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製して、５－ブロモ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
（第３工程）
５－ブロモ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．２ｇ）、３，４－ジメトキシフェニルボロン酸（４．２８ｇ）及び炭酸カリウム（６．９１ｇ）の１,４－ジオキサン／水混合溶媒（２５０ｍＬ／５０ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４７ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下２４時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．６７ｇ）を得た。
５－ブロモ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．２ｇ）、３，４－ジメトキシフェニルボロン酸（４．２８ｇ）及び炭酸カリウム（６．９１ｇ）の１,４－ジオキサン／水混合溶媒（２５０ｍＬ／５０ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４７ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下２４時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.44 (1H, s).
（第４工程）
５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．９４ｇ）の１,４－ジオキサン／メタノール溶液（１８０ｍＬ／１８０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３．６７ｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．３２ｇ）を得た。
５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．９４ｇ）の１,４－ジオキサン／メタノール溶液（１８０ｍＬ／１８０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３．６７ｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後にクロロホルムに溶解し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.0 (1H, s).
（第５工程）
５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１の第３工程の方法に従って、４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを得た。
５－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１の第３工程の方法に従って、４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H,s), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.53 (1H, s).
（第６工程）
４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの代わりに４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを用いて、実施例１の第４工程の方法に従って、４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを得た。
４－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの代わりに４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを用いて、実施例１の第４工程の方法に従って、４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51-2.60 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, s), 3.67-3.76 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.4 (1H, s).
実施例４ ４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
３，４－ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに４－モルホリノフェニルボロン酸を用いて、実施例３の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44-2.59 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.38 (4H, m), 3.63 (2H, s), 3.64-3.78 (4H, m), 3.81-4.00 (6H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.3 (1H, s)
実施例５ １－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オールの製造
３，４－ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに（４－（４－ヒドロキシピペリジン）－１－イル）フェニルボロン酸を用いて、実施例３の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.77 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.08 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.66-3.74 (6H, m), 3.82-3.91 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.24 (1H, s).
実施例６ ４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
３，４－ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニルボロン酸を、モルホリンの代わりに３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いて、実施例３の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.12 (4H, m) , 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.10 (2H, s), 3.49-3.55 (2H, m), 3.61-3.72 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.89-4.95 (2H, m), 5.00-5.06 (2H, m), 5.26-5.34 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.9 (1H, s).
実施例７ １－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンの製造
（第１工程）
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｇ）のメタノール溶液（１０００ｍＬ）に氷冷下、水酸化カリウム（７１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。イソブチルアルデヒド（２２．０ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）を反応混合物に滴下したのち、室温で１７時間撹拌した。その後、イソブチルアルデヒド（８．１０ｇ）のメタノール溶液（９０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、室温で４日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して５－ブロモ－３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び５－ブロモ－３－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの混合物の粗体を得た。得られた粗体をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（２０２ｍＬ）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて固体洗浄して、５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３８．８ｇ）を得た。
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０．０ｇ）のメタノール溶液（１０００ｍＬ）に氷冷下、水酸化カリウム（７１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。イソブチルアルデヒド（２２．０ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）を反応混合物に滴下したのち、室温で１７時間撹拌した。その後、イソブチルアルデヒド（８．１０ｇ）のメタノール溶液（９０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、室温で４日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して５－ブロモ－３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び５－ブロモ－３－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの混合物の粗体を得た。得られた粗体をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（２０２ｍＬ）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて固体洗浄して、５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３８．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.85-2.01 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.90 (1H, s).
（第２工程）
５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．６ｇ）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）に、０℃でＮ－ヨードスクシンイミド（１４．１ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間、４０℃で１２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせて、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムにて洗浄し、５－ブロモ－２－ヨード－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．４４ｇ）を得た。
５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．６ｇ）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）に、０℃でＮ－ヨードスクシンイミド（１４．１ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間、４０℃で１２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせて、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムにて洗浄し、５－ブロモ－２－ヨード－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.87-2.08 (1H, m), 2.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.72 (1H, s).
（第３工程）
５－ブロモ－２－ヨード－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９．８０ｇ）及び炭酸カリウム（５．８０ｇ）の１,４－ジオキサン／水溶液（２４０ｍＬ／４２ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．１４ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８．９５ｇ）を得た。
５－ブロモ－２－ヨード－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９．８０ｇ）及び炭酸カリウム（５．８０ｇ）の１,４－ジオキサン／水溶液（２４０ｍＬ／４２ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．１４ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.51 (9H, s), 1.82-1.97 (1H, m), 2.49-2.69 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.05-4.22 (2H, m), 6.08 (1H, s), 7.89-8.12 (1H, m), 8.17 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.70 (1H, brs).
（第４工程）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８．９５ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、５－ブロモ－３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの粗体（６．４２ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８．９５ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、５－ブロモ－３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの粗体（６．４２ｇ）を得た。
（第５工程）
５－ブロモ－３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの粗体（３．０ｇ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に０℃でピリジン（３．６２ｍＬ）、アセチルクロリド（１．９１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣にメタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え中和したのち、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）にて精製して、１－（４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（２．６３ｇ）を得た。
５－ブロモ－３－イソブチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの粗体（３．０ｇ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に０℃でピリジン（３．６２ｍＬ）、アセチルクロリド（１．９１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣にメタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え中和したのち、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）にて精製して、１－（４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（２．６３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.84-2.04 (1H, m), 2.11-2.28 (3H, m), 2.58-2.77 (4H, m), 3.69-3.95 (2H, m), 4.20-4.44 (2H, m), 6.03-6.20 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.22 (1H, s), 9.72 (1H, brs)
（第６工程）
１－（４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（２．６２ｇ）のアセトニトリル／ＤＭＳＯ溶液（６０ｍＬ／１２ｍＬ）に３－ブチン－１－オール（２．０８ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（８４６ｍｇ）及びピペリジン（６．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製して、１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（６６０ｍｇ）を得た。
１－（４－（５－ブロモ－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（２．６２ｇ）のアセトニトリル／ＤＭＳＯ溶液（６０ｍＬ／１２ｍＬ）に３－ブチン－１－オール（２．０８ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（８４６ｍｇ）及びピペリジン（６．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて水を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製して、１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（６６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.92 (1H, m), 2.15-2.20 (3H, m), 2.56-2.66 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.67-3.72 (1H, m), 3.81-3.88 (3H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 4.28-4.33 (1H, m), 5.99-6.11 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, brs), 8.23-8.28 (1H, brs), 9.35-9.67 (1H, m).
実施例８ １－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オンの製造
イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを用いて、実施例７の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.42 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 2.18-2.21 (3H, m), 2.66-2.75 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.83-3.96 (4H, m), 4.19-4.37 (2H, m), 6.01-6.14 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 10.6-10.85 (1H, m).
実施例９ ４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オールの製造
イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの代わりに６－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン用いて、実施例７の方法に従って表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.19-1.31 (2H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.77-1.93 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80-3.90 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
前記実施例１～９に記載の方法に準じて表１～表６の化合物を得た。
試験例１ ＣＳＦ－１Ｒ阻害活性評価
本発明化合物のＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を、ＴＲ－ＦＲＥＴ法により、ＣＳＦ－１Ｒの基質となるペプチドのリン酸化を指標にして評価した。
本発明化合物のＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を、ＴＲ－ＦＲＥＴ法により、ＣＳＦ－１Ｒの基質となるペプチドのリン酸化を指標にして評価した。
（被験化合物の調製及び添加）
本発明化合物をろ過滅菌したジメチルスルホキシドに溶解して、１０μｍｏｌ／Ｌの溶液を調製した。アコースティック非接触型ナノリッター分注機（Ｅｃｈｏ５５０、ＬＡＢＣＹＴＥ社）を用いて、終濃度が０．２５から１８０ｎｍｏｌ／Ｌの範囲となるように本溶液を分注した。
本発明化合物をろ過滅菌したジメチルスルホキシドに溶解して、１０μｍｏｌ／Ｌの溶液を調製した。アコースティック非接触型ナノリッター分注機（Ｅｃｈｏ５５０、ＬＡＢＣＹＴＥ社）を用いて、終濃度が０．２５から１８０ｎｍｏｌ／Ｌの範囲となるように本溶液を分注した。
（ＴＲ－ＦＲＥＴ法によるＣＳＦ―１Ｒ阻害活性測定）
アッセイはＨＴＲＦTM ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ－ＴＫ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社、６２ＴＫ０ＰＥＣ）を使用し、操作は手順書（６２ＴＫ０ＰＥＣ ｒｅｖ０４（２００９））に従った。アッセイでは３８４ ｗｅｌｌプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６ Ｂｌａｃｋ ３８４ ｗｅｌｌ、Ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ社）を用いた。なお、酵素はＦｍｓ、ａｃｔｉｖｅ (１４－５５１、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社)を終濃度０．０５μｇ／ｍＬとなるように調製した。ＨＴＲＦ専用マイクロプレートリーダー（Ｋ－１０１、協立電波社）を用いて、ＴＲ－ＦＲＥＴの測定（６２０ｎｍ、６６５ｎｍの蛍光）を行った。リン酸化の指標である各波長の蛍光量の割合（（６６５ｎｍの蛍光量／６２０ｎｍの蛍光量）×１００００）を算出し、各化合物濃度における蛍光量の割合から統計学的処理を行い、ＩＣ50値を求めた。
アッセイはＨＴＲＦTM ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ－ＴＫ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社、６２ＴＫ０ＰＥＣ）を使用し、操作は手順書（６２ＴＫ０ＰＥＣ ｒｅｖ０４（２００９））に従った。アッセイでは３８４ ｗｅｌｌプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６ Ｂｌａｃｋ ３８４ ｗｅｌｌ、Ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ社）を用いた。なお、酵素はＦｍｓ、ａｃｔｉｖｅ (１４－５５１、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社)を終濃度０．０５μｇ／ｍＬとなるように調製した。ＨＴＲＦ専用マイクロプレートリーダー（Ｋ－１０１、協立電波社）を用いて、ＴＲ－ＦＲＥＴの測定（６２０ｎｍ、６６５ｎｍの蛍光）を行った。リン酸化の指標である各波長の蛍光量の割合（（６６５ｎｍの蛍光量／６２０ｎｍの蛍光量）×１００００）を算出し、各化合物濃度における蛍光量の割合から統計学的処理を行い、ＩＣ50値を求めた。
（評価結果）
本発明の代表化合物のＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価における阻害活性を表７に示す。（・ＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価での阻害活性は、ＩＣ50値が、１０ｎＭ未満を＊＊＊印、１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満を＊＊印、３０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を＊印で示した。）本発明化合物は、ＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価において、ＣＳＦ－１Ｒに対し強い阻害活性を示した。
本発明の代表化合物のＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価における阻害活性を表７に示す。（・ＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価での阻害活性は、ＩＣ50値が、１０ｎＭ未満を＊＊＊印、１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満を＊＊印、３０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を＊印で示した。）本発明化合物は、ＴＲ－ＦＲＥＴ法による評価において、ＣＳＦ－１Ｒに対し強い阻害活性を示した。
試験例２ ヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０のヌードマウス皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
本発明化合物の抗腫瘍効果をヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０のヌードマウス皮下移植モデルを用いて検討した。
（細胞の培養）
ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）に、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を５．６ｍＬ、ＦＢＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社）を５６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を５．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を５．６ｍＬ、Ｄ－（＋）－Ｇｌｕｃｏｓｅ（和光純薬工業社）を１．４ｇ添加して、細胞培養培地を調製した。ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社）を、調製した培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で培養した。
本発明化合物の抗腫瘍効果をヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０のヌードマウス皮下移植モデルを用いて検討した。
（細胞の培養）
ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）に、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を５．６ｍＬ、ＦＢＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社）を５６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を５．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を５．６ｍＬ、Ｄ－（＋）－Ｇｌｕｃｏｓｅ（和光純薬工業社）を１．４ｇ添加して、細胞培養培地を調製した。ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社）を、調製した培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で培養した。
（担癌モデルの作製）
培養したＮＣＩ－Ｈ４６０細胞をＰＢＳ懸濁し、細胞懸濁液の１／３量のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）と混合して、５×１０6個／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液０．２ｍＬをＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー社）の左鼠径部皮下に注射した。細胞移植２日後に担癌マウスの体重を指標にしたブロック化割付けにより群分けを行った。
（投与液の調製）
実施例１の化合物に２０％（２－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（ＨＰβＣＤ）水溶液（和光純薬工業社）を加えて、３０ｍｇ／ｍＬの投与用試料溶液を調製し、Ｅｘａｍｐｌｅ １（３００ｍｇ／ｋｇ）群の投与液とした。Ｃｏｎｔｒｏｌ群の投与液は２０％ＨＰβＣＤ水溶液とした。なお、これらの投与液は用時調製とした。
（被験物質の投与）
群分け日よりがん細胞を移植したマウス（各群１５匹）に投与液を、群分け日および最終日は１日１回、それ以外の日は１日２回、計２２日間の強制経口投与を行った。なお、投与容量は、いずれも１０ｍＬ／ｋｇとした。また、投与量はそれぞれ直近の体重から算出した。
（抗腫瘍効果の評価）
各マウスの腫瘍体積を以下の式を用いて算出し、腫瘍体積を指標として抗腫瘍効果を評価した。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝長径×短径×短径／２
腫瘍体積変化量（ｍｍ3）＝各計測日の腫瘍体積－投与開始翌日の腫瘍体積
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝｛１－（各投与群の腫瘍体積変化量平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の腫瘍体積変化量平均値）｝×１００
培養したＮＣＩ－Ｈ４６０細胞をＰＢＳ懸濁し、細胞懸濁液の１／３量のマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）と混合して、５×１０6個／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液０．２ｍＬをＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー社）の左鼠径部皮下に注射した。細胞移植２日後に担癌マウスの体重を指標にしたブロック化割付けにより群分けを行った。
（投与液の調製）
実施例１の化合物に２０％（２－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（ＨＰβＣＤ）水溶液（和光純薬工業社）を加えて、３０ｍｇ／ｍＬの投与用試料溶液を調製し、Ｅｘａｍｐｌｅ １（３００ｍｇ／ｋｇ）群の投与液とした。Ｃｏｎｔｒｏｌ群の投与液は２０％ＨＰβＣＤ水溶液とした。なお、これらの投与液は用時調製とした。
（被験物質の投与）
群分け日よりがん細胞を移植したマウス（各群１５匹）に投与液を、群分け日および最終日は１日１回、それ以外の日は１日２回、計２２日間の強制経口投与を行った。なお、投与容量は、いずれも１０ｍＬ／ｋｇとした。また、投与量はそれぞれ直近の体重から算出した。
（抗腫瘍効果の評価）
各マウスの腫瘍体積を以下の式を用いて算出し、腫瘍体積を指標として抗腫瘍効果を評価した。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝長径×短径×短径／２
腫瘍体積変化量（ｍｍ3）＝各計測日の腫瘍体積－投与開始翌日の腫瘍体積
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝｛１－（各投与群の腫瘍体積変化量平均値／Ｃｏｎｔｒｏｌ群の腫瘍体積変化量平均値）｝×１００
図１に示すように、本発明化合物である実施例１の化合物は有意な腫瘍増殖抑制を示し、最終日投与のＴＧＩ％は、３００ｍｇ／ｋｇにおいて６１％であった。このことから、本発明化合物が抗腫瘍効果を示すことが明らかとなり、癌の治療において有用であることが確認された。
本発明により提供されるアザインドール誘導体は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害活性を有し、抗癌剤として有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
Claims (14)
- 一般式（Ｉ）：
Ａは、Ｃ6-10アリール環、芳香族複素環、又は不飽和複素環を示し、Ａは、１つ又は２つ以上の同じ又は異なる置換基を有してもよく、
Ｒは、Ｃ1-3アルキル基、又は飽和複素環式基を示す）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，２－ジヒドロピリジン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環又は１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環であり、当該Ａの置換基が、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルキルオキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキセタニルオキシ基及びモルホリニル基から選ばれる１～３個である請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- Ｒが、Ｃ1-3アルキル基、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、又は３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環である請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
４－（２－（４－メトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
４－（３－（モルホリノメチル）－２－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール、
４－（３－（（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－イソブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン、
１－（４－（５－（４－ヒドロキシブチ－１－イン－１－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン、又は
４－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ブチ－３－イン－１－オール、
である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＳＦ－１Ｒ阻害剤。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
- 黒色腫、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、膠芽腫、神経膠芽腫、腱鞘巨細胞腫、横紋筋肉腫、乳癌、子宮癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、又は白血病の予防及び／又は治療剤である、請求項７の抗癌剤。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤製造のための使用。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用。
- ＣＳＦ－１Ｒ阻害のための、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 癌を予防又は治療するための、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とするＣＳＦ－１Ｒ阻害方法。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を必要な患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
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-
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| See also references of EP3950063A4 |
| TLABO C. LEBOHO, GIRI SOMNATH, POPOVA INESSA, COCK IAN, MICHAEL JOSEPH P., DE KONING CHARLES B.: "Double Sonogashira reactions on dihalogenated aminopyridines for the assembly of an array of 7-azaindoles bearing triazole and quinoxaline substituents at C-5: Inhibitory bioactivity against Giardia duodenalis trophozoites", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 15, 20 May 2015 (2015-05-20) - 1 August 2015 (2015-08-01), pages 4943 - 4951, XP055752381, ISSN: 0968-0896 * |
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