JP2024503273A - ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途 - Google Patents

ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途に関するものである。本発明のヘテロアリール誘導体は、ＥＧＦＲに対して優れた阻害活性を示すため、前記ＥＧＦＲ関連疾患の治療剤として有用に使用することができる。

Description

本発明は、ヘテロアリール誘導体化合物およびその医薬用途に関する。具体的には、本発明は、ＥＧＦＲ阻害活性を有するヘテロアリール誘導体化合物に関する。
プロテインキナーゼは、分子スイッチとして作用し、シグナル伝達経路に関与するが、細胞内でのキナーゼによる標的タンパク質の活性状態と不活性状態との間の変換を円滑に調節する必要がある。もし、前記活性状態と不活性状態との間の変換が異常に調節されると、細胞内シグナル伝達が過剰に活性化または不活性化され、制御不能な細胞分裂および増殖が誘導される。特に、プロテインキナーゼ遺伝子の変異、増幅および／または過剰発現による異常な活性化は、様々な腫瘍の発生および進行を引き起こしたり、炎症性疾患、変性脳疾患、自己免疫疾患などの様々な疾病の発症に決定的な役割を果たす。
特に、ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）である上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）は、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、大腸癌、直腸腺癌、頭頸部癌、胃癌、および前立腺癌を含む多くの上皮細胞腫瘍で異常に活性化されており、前記ＥＧＦＲ－チロシンキナーゼの活性化が持続的な細胞増殖、周囲の組織への侵入、遠隔転移、血管形成を引き起こし、細胞生存を増加させることが知られている。
一方、ＥＧＦＲ突然変異であるＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒが非小細胞肺癌と頭頸部癌の主な原因であることが知られており、これらの治療薬であるイレッサ、タルセバが開発されて現在臨床で用いられている。しかし、このような薬物を患者に使用したとき、薬物の構造に基づくＥＧＦＲ二次変異が生じる獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が観察され、これが実際の薬剤耐性の主な原因であることも明らかになった。ＥＧＦＲ第１世代阻害剤を平均１０ヶ月程度使用すると、ＥＧＦＲキナーゼのゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）に位置するＴ７９０Ｍ突然変異という獲得耐性が発生し、ＥＧＦＲ第１世代阻害剤が薬効を発揮できなくなる。すなわち、ＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９＿Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ＿Ｔ７９０Ｍ二重突然変異が発生し、既存の治療薬が薬効を発揮できなくなる。Ｔ７９０Ｍ変異による薬物抵抗性に対して高い反応性を示す第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ標的薬物であるオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）が開発されたが、これより同様に薬物抵抗性が生じることが報告された（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１５、１７：２１）。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異は、オシメルチニブに対する薬物耐性を引き起こす主なメカニズムのうちの１つとして提示され、臨床試験患者の約４０％がＣ７９７Ｓ変異を有することが報告された（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５、２１：５６０－５６２）。
このようにＥＧＦＲ活性を調節することによって、ＥＧＦＲ関連疾患の治療に有用に活用できる新規化合物に対する未充足の需要が高まっている。
本発明の目的は、新規な構造のヘテロアリール誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の製造方法を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の医薬用途を提供するものであって、具体的に前記ヘテロアリール誘導体化合物を有効成分として含むＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用医薬組成物、前記化合物を用いたＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用途または前記化合物を投与する工程を含むＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防方法を提供するものである。
前記目的を達成するために、本発明者が鋭意努力した結果、以下に述べる式１で表されるヘテロアリール誘導体化合物がＥＧＦＲが活性化された細胞の増殖を阻害するものであることを確認することによって本発明を完成した。
ヘテロアリール誘導体化合物
本発明は、以下の式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する：

前記式１中、
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ２－１２ジアルキルアミノ、またはＣ３－６シクロアルキルであるか、または前記Ｒ１およびＲ２は、互いに 連結してＰ原子と共に４～７員環を形成 することができ；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｘ１は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｘ２は、ＣＲａＲｂであり；
Ｘ３は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２は、互いに 連結して５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい］｝；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物が下記に記載された表１に挙げられた化合物からなる群から選択されたものであってもよい。
本発明において、「アルキル」は、特段の断りがない限り、直鎖または分岐鎖の非環状、環状またはこれらが結合された飽和炭化水素を意味することができる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子を１～６個含むアルキルを意味することができる。非環状アルキルは、一例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、第２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、または第３級（ｔｅｒｔ）－ブチルなどを含むことができるが、これらに制限されない。環状アルキルは、本明細書において「シクロアルキル」と交換的に使用することができ、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどを含むことができるが、これらに制限されない。
本発明において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基として－（Ｏ－アルキル）を意味することができ、ここで、アルキルは、上記で定義した通りである。例えば、「Ｃ１－６のアルコキシ」は、Ｃ１－６のアルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－６アルキル）を意味することができ、一例として、アルコキシは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）、ｎ－プロポキシ（ｎ－ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ（ｎ－ｂｕｔｏｘｙ）、イソブトキシ（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ）、ｓｅｃ－ブトキシ（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ）、またはｔｅｒｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ）などを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよい。
本発明において、「ハロアルキル」は、本願に定義したような一つ以上のハロで置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例としては、一つ以上のハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「アミノアルキル」は、アミノ－（ＮＲ’Ｒ”）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択されることができ、前記選択されたＲ’およびＲ”は、それぞれ独立して置換または非置換されていてもよい。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１～５個のヘテロ原子を含有する環を意味することができ、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ここで、不飽和の場合、ヘテロシクロアルケンと称することができる。特段の断りがない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環であってもよく、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環のような多環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味することができ、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、「アレーン」は、芳香族炭化水素環を意味することができる。アレーンは、単環式アレーンまたは多環式アレーンであってもよい。アレーンの環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下、または５以上１５以下であってもよい。アレーンの例としては、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ビベンゼン、テルベンゼン、クアテルベンゼン、キンクベンゼン、セキシベンゼン、トリフェニレン、ピレン、ベンゾフルオランテン、クリセンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、前記「アレーン」から水素原子一つを除いた残基を「アリール」と称する。
本発明において、「ヘテロアレーン」は、異種元素であって、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳのうちの１個以上を含む環であってもよい。ヘテロアレーンの環形成炭素数は、２以上３０以下または２以上２０以下であってもよい。ヘテロアレーンは、単環式ヘテロアレーンまたは多環式ヘテロアレーンであってもよい。多環式ヘテロアレーンは、例えば、２環または３環の構造を有するものであってもよい。ヘテロアレーンの例としては、チオフェン、プリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ビピリジル、トリアジン、アクリジル、ピリダジン、ピラジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、フェノキサジン、フタラジン、ピリミジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピラジンまたはピラゾロピリジン、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チエノチオフェン、ベンゾフラン、フェナントロリン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、テトラゾール、フェノチアジン、ジベンゾシロールおよびジベンゾフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施態様において、ヘテロアレーンはまたヘテロシクロアルキル環に縮合したアレーン環またはシクロアルキル環に縮合したヘテロアレーンを含むビシクロヘテロシクロ－アレーンを含むことができる。本明細書において、前記「ヘテロアレーン」から水素原子を一つ除いた残基を「ヘテロアリール」と称する。
本発明において、用語「光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」は、同一の化学式または分子式を有するが、立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このようなそれぞれの光学異性体およびその混合物も同様に本発明の範囲に含まれる。特段の断りがない限り、不斉炭素原子に 連結する実線で表される結合
Figure 2024503273000002
は、立体中心の絶対配置を表す実線のくさび形結合
Figure 2024503273000003
または破線のくさび形結合
Figure 2024503273000004
を含むことができる。
本発明の式１の化合物は、「薬学的に許容される塩」の形態で存在し得る。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因する副作用が式１で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のあらゆる有機酸または無機酸付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用い、沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。
このとき、遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、または硝酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭素酸、バニリン酸、またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）等を用いることができる。ただし、これらに制限されない。
また、塩基を用い、薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発し乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上適合するが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、特段の断りがない限り、前記式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが含まれることができ、アミノ基の他の薬学的に許容される塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、水素リン酸塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、およびｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）塩などがあり、当業界に知られた塩の製造方法により製造することができる。
ヘテロアリール誘導体化合物の用途
本発明は、以下の式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。

前記式１は、上記にて定義した通りである。
本発明の式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、様々なキナーゼに対して阻害活性を示す（実験例１）。
本発明の一具体例によれば、前記式１で表されるヘテロアリール誘導体は、いくつかのキナーゼの中からＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対して優れた阻害活性を示すため、ＥＧＦＲ関連疾患、特に、癌に対して治療または予防に有用に使用することができる。具体的に、前記式１の化合物は、ＥＧＦＲ野生型または突然変異キナーゼを阻害することができ、これは後述する実験例によって裏付けられる。前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＦＱＥＡ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ Ｈ、およびＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＡＳＶからなる群から選択される一つ以上であってもよく、これらに制限されるものではない。
本発明において、前記癌は、ＥＧＦＲ活性阻害により治療または予防効能を示すことができるあらゆる癌を含み、固形癌または血液癌であってもよい。例えば、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣の胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻洞癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド腫瘍、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上のものであってもよく、これらに制限されない。また、前記癌は、原発性癌のみならず、転移性癌も含む。
本発明の一具体例によれば、本発明は、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。具体的に、前記ＥＧＦＲ関連疾患は、癌であってもよい。前記癌の種類は、上述の通りである。
本発明の前記医薬組成物は、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の外に同一または類似する薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
また、本発明の一具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する工程を含む、ＥＧＦＲ関連疾患を治療または予防する方法を提供する。前記対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、ヒトを含む哺乳類であってもよい。
本発明にて使用される「治療学的に有効な量」という用語は、ＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に有効な前記式１で表される化合物の量を示す。具体的に、「治療学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスクの割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は、個体の種類および重症度、年齢、性別、疾病の種類、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排泄率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素およびその他の医薬分野によく知られた要素によって決定され得る。本発明の医薬組成物は、個々の治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与することができ、市販の治療剤とは順次または同時に投与することができる。また、単回または複数回投与することができる。前記要素を全部考慮して、副作用なしに最小限の量で、最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定され得る。本発明の医薬組成物の投与用量は、患者の状態、年齢、性別、および合併症などの様々な要因に応じて専門家によって決定され得る。本発明の医薬組成物の有効成分は、安全性に優れているため、定められた投与用量以上でも使用することができる。
また、本発明の一具体例によれば、本発明は、ＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に使用するための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に使用するための、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途（ｕｓｅ）を提供する。薬剤を製造するための前記式１で表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤とともに複合製剤として製造され、活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法にて述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の実施形態は、様々な他の形態に変形することができ、本発明の範囲が以下に説明する実施形態に限定されるものではない。また、本発明の実施形態は、当該技術分野にて平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供するものである。さらに、明細書全体において、ある構成要素を「含む」とは、特に断りがない限り、他の構成要素を除外するのではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。
本発明のヘテロアリール誘導体化合物は、ＥＧＦＲに対して優れた阻害活性を示すため、前記ＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に有用に使用することができる。
以下、本発明を実施例および実験例により詳細に説明する。ただし、以下の実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
＜分析および精製の条件＞
１．ＨＰＬＣ分析の条件
（ａ）機器名：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、４０℃
移動相：２０％－＞９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：１０分、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
（ｂ）機器名：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＭ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１２ｎｍ、４０℃
移動相：１０％－＞９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：２０分、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
２．ＬＣ－ＭＳ分析の条件
機器名：Ｗａｔｅｒｓ ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ、４０℃
移動相：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
３．ＭＰＬＣ精製の条件
機器名：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
４．Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製の条件（Ａ）
機器名：Ｗａｔｅｒｓ ＧＸ－２８１、ｗａｔｅｒｓ ２５５５ ｐｕｍｐ、ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ｐｈｏｔｏｄｉｏｄ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ Ｈ２Ｏ
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
５．Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製の条件（Ｂ）
機器名：ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２５０×１９ｍｍ、１０μｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ Ｈ２Ｏ
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
６．Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製の条件（Ｃ）
機器名：ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２５０×１９ｍｍ、１０μｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％ＦＡ Ｈ２Ｏ
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
７． １ Ｈ ＮＭＲ
機器名：Ｂｒｕｋｅｒ ＡｓｃｅｎｄＴＭ ４００（４００ ＭＨｚ）
用いられた市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。本発明において、室温とは２０～２５℃程度の温度を意味し、常温とは１５～２５℃の温度を意味する。減圧下での濃縮または溶媒留去除去は、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を用いた。
製造例１：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリンの製造
以下の反応式１で表された方法により、標題の化合物を製造した。
工程１：１－ブロモ－２－フルオロ－５－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼンの製造
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェノール（１当量）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）をＤＭＳＯ（０．４Ｍ）に溶かした後、６０℃で２時間攪拌した。水とｂｒｉｎｅを入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した後、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、目的化合物を黄色液体として得た（収率：７５％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：４－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの製造
工程１にて製造した１－ブロモ－２－フルオロ－５－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を１，４－ジオキサン：水＝４：１（０．２Ｍ）に溶かした後、窒素下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭａｄｄｕｃｔ（０．１当量）を添加し、８０℃で２時間攪拌した。セライトで濾過した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：６６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：１－メチル－４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジンの製造
工程２にて製造した４－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１当量）と１－メチルピペラジン（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（６当量）をＤＭＳＯ（０．１７Ｍ）に溶かした後、１００℃で１６時間攪拌した。水とＮａＨＣＯ３を入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた黄色液体の目的化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリンの製造
工程３にて製造した１－メチル－４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン（１当量）とＲａｎｅｙ Ｎｉ（５当量）をＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶かした後、水素下で常温で１時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾過液を濃縮した。得られた紫色液体の目的化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：９５％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
製造例２：４－（９－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリンの製造
以下の反応式２で表された方法により、標題の化合物を製造した。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（２－ブロモ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの製造
１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）をＤＭＳＯ（０．１７Ｍ）に溶かした後、１００℃で１時間攪拌した。水を添加して得られた黄色固体は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：９７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの製造
工程１にて製造したｔｅｒｔ－ブチル９－（２－ブロモ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を１，４－ジオキサン：水＝４：１（０．２Ｍ）に溶かした後、窒素下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭａｄｄｕｃｔ（０．１当量）を添加し、１００℃で２時間攪拌した。セライトで濾過した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、目的化合物を黄色液体として得た（収率：８５％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：３－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの製造
工程２にて製造したｔｅｒｔ－ブチル９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１当量）をＤＣＭ（０．１３Ｍ）に溶かした後、ＴＦＡ（２０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。濃縮した後、ＤＣＭとｅｔｈｅｒを入れ、黄色固体を得た。得られた黄色固体は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（１－フルオロシクロプロピル）（９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノンの製造
工程３にて製造した３－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１当量）をアセトニトリル（０．３４Ｍ）に溶かした後、１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ＨＡＴＵ（２当量）を入れ、常温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、目的化合物を黄色液体として得た（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：３－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの製造
工程４にて製造した（１－フルオロシクロプロピル）（９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタノンにジメチルスルフィドボラン（ｉｎ ＴＨＦ）（２Ｍ）を添加し、常温で１６時間攪拌した。０℃でメタノール（０．５１Ｍ）を添加し、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ）によって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：３４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６：４－（９－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリンの製造
工程５にて製造した３－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－９－（５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ニトロフェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１当量）とＲａｎｅｙ Ｎｉ（１当量）をＴＨＦ （０．０３Ｍ）に溶かした後、水素下で常温で３０分間攪拌した。セライトで濾過した後、濾過液を濃縮した。得られた灰色液体の目的化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：９１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
製造例３：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミンの製造
工程１：２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロベンゼンの製造
２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１当量）と１，２－ジブロモエタン（５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）をアセトニトリル（０．５７Ｍ）に溶かした後、８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡＣ）によって精製し、目的化合物を無色液体として得た（収率：８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８４－６．８０（ｄｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１－６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
工程２：４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフランの製造
工程１にて製造した２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロベンゼン（１当量）をＴＨＦ（０．２６Ｍ）に溶かした後、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１当量）をゆっくりと添加した後、２時間攪拌した。反応混合物に水とＮＨ４Ｃｌを入れ、ＭＴＢＥで有機物を抽出し、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＭＴＢＥ）によって精製し、目的化合物を無色液体として得た（収率：７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６１－６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
工程３：５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフランの製造
工程２にて製造した４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１当量）をアセトニトリル（０．７Ｍ）に溶かした後、０℃でＮＢＳ（１．１当量）を添加し、常温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＭＴＢＥ）によって精製し、目的化合物を無色液体として得た（収率：９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５２－６．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
工程４：５－ブロモ－４－フルオロ－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフランの製造
工程３にて製造した５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１当量）をＴＦＡ（０．５５当量）に溶かした後、０℃でＮａＮＯ２（２当量）を添加し、常温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出し、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２２－８．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
工程５：４－（５－ブロモ－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）モルホリンの製造
工程４にて製造した５－ブロモ－４－フルオロ－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１当量）をＤＭＦに溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、モルホリン（１．５当量）を添加し、６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃで有機層を抽出し、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥＡ）によって精製し、黄色固体の目的化合物を得た（収率：５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）。
工程６：４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）モルホリンの製造
工程５にて製造した４－（５－ブロモ－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）モルホリン（１当量）を１，４－ジオキサン：水＝５：１（０．３６Ｍ）に溶かした後、窒素下で１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭａｄｄｕｃｔ（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を入れ、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃで有機層を抽出し、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した後、ＥｔＯＡｃを添加し、濾過し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）。
工程７：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン
工程６にて製造した４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）モルホリン（１当量）をＴＨＦ（０．０６Ｍ）に溶かした後、窒素下でＰｄ／Ｃ（１０％ｐｕｒｉｔｙ、０．０５当量）を添加し、水素下で反応混合物を１６時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾過液を濃縮した。得られた黄色固体の化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、４Ｈ）。
製造例４：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－アミンの製造
工程１：４－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（１当量）とＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）、ジブロモメタン（１．５当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かした後、１１０℃で２時間攪拌した。水とＢｒｉｎｅを入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、目的化合物を無色液体として得た（収率：５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９９－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）。
工程２：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチルピペラジンの製造
工程１にて製造した４－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１当量）を１，４－ジオキサン（０．３Ｍ）に溶かした後、窒素下で１－メチル－ピペラジン（２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）を添加し、１１０℃で１６時間攪拌した。セライトで濾過した後、濃縮した。反応混合物は、逆相カラム（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、目的化合物を褐色液体として得た（収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４ Ｍｚ．１Ｈ）、６．７８－６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）。
工程３：１－メチル－４－（７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペラジンの製造
工程２にて製造した１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチルピペラジン（１当量）をＴＦＡ（０．２３Ｍ）に溶かした後、０℃でＮａＮＯ２（２．５当量）を添加した後、常温で３時間攪拌した。反応混合物に氷水を入れ、６ Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ：アセトニトリル）によって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｍｚ．１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｍｚ．１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｍｚ．４Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
工程４：１－（５－ブロモ－７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチルピペラジンの製造
工程３にて製造した１－メチル－４－（７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペラジン（１当量）を酢酸（０．３５Ｍ）に溶かした後、Ｂｒ２（２当量）を添加し、常温で５時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出し、濃縮した。得られた黄色固体の目的化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた（収率：９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ ７．８６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｍｚ．３Ｈ）。
工程５：１－メチル－４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペラジンの製造
工程４にて製造した１－（５－ブロモ－７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチルピペラジン（１当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）を１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５：１（０．１２Ｍ）に溶かした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭａｄｄｕｃｔ（０．１当量）を添加し、窒素下で反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷水を入れ、６ Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ ｉｎ ｗａｔｅｒ：アセトニトリル）によって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
工程６：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－アミンの製造
工程５にて製造した１－メチル－４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペラジン（１当量）をＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶かした後、窒素下でＰｄ／Ｃ（１０％ ｐｕｒｉｔｙ、０．１当量）を添加した。水素下で反応混合物を１６時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾過液を濃縮した。得られた無色固体の化合物は、さらに精製することなく、次の反応に使用した（収率：８９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１：（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
工程１：（６－（（２－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
２，４－ジクロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１当量）、（６－アミノキノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１．１５当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶かした後、０℃でＫＯｔＢｕ（１．５当量）を添加し、常温で２時間攪拌した。水とｂｒｉｎｅを入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物にＤＣＭとｅｔｈｅｒを入れ、目的化合物を黄色固体として得た（収率：４８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３［Ｍ］＋）。
工程２：ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシドの製造
工程１にて製造した（６－（（２－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１当量）、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に溶かした後、窒素下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）とＸｐｈｏｓ（０．１当量）を添加し、１１０℃で１時間攪拌した。セライトで濾過した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、目的化合物を褐色液体として得た（収率：７４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８３６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシドの製造
工程２にて製造したジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド（１当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶かした後、ＴＦＡを同量添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１：１：１に溶かした後、常温で２時間攪拌した。水とｂｒｉｎｅを入れ、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した後、集められた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、目的化合物を黄色固体として得た（収率：８２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２～実施例１４２の化合物の製造
前記実施例１と類似する方法により実施例２～１４２の化合物を製造した。 実施例１～１４２の化合物の化学構造、化合物名、ＮＭＲ、収率、およびＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表１にまとめて示した。
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Figure 2024503273000096
実験例１．本発明に係る化合物の様々なキナーゼ阻害活性の評価
本発明による化合物の様々な酵素に対する阻害活性を評価するため、以下のような実験を行った。具体的に、本発明の実施例化合物の中から選別された実施例２の化合物に対して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼し、酵素（ｋｉｎａｓｅ）選択性を測定するものとし、ｓｃａｎＭＡＸＴＭ Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを用いて実験を行った。このとき、酵素で処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１μＭとし、以下の数式１のような方法によりコントロール百分率（％ｃｏｎｔｒｏｌ）を定めた。
［数式１］
（実施例化合物－陽性対照群）／（陰性対照群－陽性対照群）×１００
ここで、前記陽性対照群は、０％のコントロール百分率を表す化合物を指し、陰性対照群は、ＤＭＳＯで１００％のコントロール百分率を示す。また、本発明の酵素選択性は、それぞれの酵素に対してコントロール百分率が＜３０％（すなわち、３０％未満）であれば、当該酵素に対して活性を有するものと判断した。
その結果、実施例５４の化合物は、以下の酵素に対してコントロール百分率が＜３０％（すなわち、３０％未満）であって、以下の酵素に対して活性を有することを確認することができた：ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２－Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）。
実験例２．Ｂａ／Ｆ３細胞増殖阻害活性の評価
本発明による式１で表される化合物のＥＧＦＲの突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞増殖に対する阻害活性を評価するため、以下のような実験を行った。
ＢａＦ３－ＥＧＦＲ（ＷＴ）、ＢａＦ３－ＥＧＦＲ（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）細胞をｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｗｈｉｔｅ ９６－ウェルプレートに３×１０３／１００μｌ／ウェルになるように植えた後、３倍に連続希釈した１２種類の濃度（０．００００１－２ｍＭ）の化合物およびＤＭＳＯ対照群が含まれた培養液を０．５μｌ／ウェルずつ添加し、最終濃度が０．００００５－１０μＭとなるように処理した後、３７℃ ＣＯ２培養器で７２時間培養した。７２時間後、化合物を処理したプレートを取り出し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液を１００μｌ／ウェル処理後、よく混ぜてあげた。常温で１０分程よく混ぜてあげ、マイクロプレートリーダーで蛍光度を測定した。データは、ビヒクルべースで処理した細胞に比例し、百分率でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を用いてＧＩ５０（μＭ）値を算出した。結果値は、対照群と比較した細胞成長割合（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０プログラムを用いて、グラフを描き、ＧＩ５０（μＭ）値を計算した。
以下の表２にＥＧＦＲ突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害活性の評価結果を示した。
Figure 2024503273000097
Figure 2024503273000098

Figure 2024503273000099
ヘテロアリール誘導体化合物
本発明は、以下の式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する：

前記式１中、
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ ４ は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ２－１２ジアルキルアミノ、またはＣ３－６シクロアルキルであるか、または前記Ｒ１およびＲ２は、互いに 連結してＰ原子と共に４～７員環を形成 することができ；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｘ ４ は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の具体例によれば、前記式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であってもよい：
Ｘ１は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｘ２は、ＣＲａＲｂであり；
Ｘ３は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
Ｘ ４ は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）。

前記式１は、上記にて定義した通りである。

Claims (13)

  1. 以下の式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩：

    前記式１中、
    Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、Ｏ、またはＳであり；
    Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ５、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
    ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ２－１２ジアルキルアミノ、またはＣ３－６シクロアルキルであるか、または前記Ｒ１およびＲ２は、互いに 連結してＰ原子と共に４～７員環を形成 することができ；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
  2. Ｘ１～Ｘ３は、それぞれ独立してＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
    Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２、Ｚ２～Ｚ３、Ｚ３～Ｚ４、およびＺ４～Ｚ５のいずれか一つは互いに 連結して５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
    ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである；
    請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ１は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
    Ｘ２は、ＣＲａＲｂであり；
    Ｘ３は、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、またはＳであり；
    Ｒａ～Ｒｃは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙ１～Ｙ４は、それぞれ独立してＣＲｄまたはＮＲｅであり｛ここで、Ｙ１～Ｙ２、Ｙ２～Ｙ３、およびＹ３～Ｙ４のいずれか一つは互いに 連結して５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、または－Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい］｝；
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または何でもなく（ｎｕｌｌ）；
    請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｚ１～Ｚ５は、それぞれ独立してＣＲｆ、ＮＲｇまたはＮであり｛ここで、Ｚ１～Ｚ２は、互いに 連結して５～６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる［このとき、前記ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい］｝；
    ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＯ２、－ＯＲ５、－ハロ、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、前記－Ｃ３－６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい（このとき、前記－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい）］｝；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ２－６アルケニルであり；
    Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６Ｒ７、または－Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである；
    請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して－Ｃ１－６アルキルである；
    請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記式１で表される化合物が、以下の化合物からなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩：
    （１）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （２）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （３）（６－（（２－（（４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （５）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （６）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （７）ジメチル（６－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （８）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （９）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１０）（６－（（２－（（４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルフォリノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－モルフォリノ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３）ジメチル（３－（（２－（（５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－４－イル）ホスフィンオキシド；
    （１４）ジメチル（３－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－４－イル）ホスフィンオキシド；
    （１５）（２－シクロプロピル－６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１６）（２－シクロプロピル－６－（（２－（（５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１７）ジメチル（７－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ホスフィンオキシド；
    （１８）ジメチル（７－（（２－（（５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ホスフィンオキシド；
    （１９）ジメチル（４－メチル－７－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）ホスフィンオキシド；
    （２０）ジメチル（４－メチル－７－（（２－（（５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）ホスフィンオキシド；
    （２１）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２２）（６－（（２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２３）（６－（（２－（（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルフォリノ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２４）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２５）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２６）（６－（（２－（（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２７）（６－（（２－（（４－（（１Ｒ，４Ｒ））－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２８）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （２９）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３０）（６－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３１）（６－（（２－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３２）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３３）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３４）ジメチル（６－（（２－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （３５）（６－（（２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３６）（６－（（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３７）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３８）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （３９）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４０）ジメチル（６－（（２－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （４１）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４２）（６－（（２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４３）（Ｒ）－（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン）－２－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４４）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４５）（６－（（２－（（３－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４６）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４７）（６－（（２－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４８）（６－（（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （４９）（６－（（２－（（５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５０）（６－（（２－（（５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５１）（６－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５２）４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１）－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
    （５３）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５４）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５５）（６－（（２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５６）（６－（（２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５７）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （５８）ジメチル（６－（（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （５９）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６０）（６－（（２－（（４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６１）（６－（（２－（（４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６２）（６－（（２－（（４－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６３）（６－（（６－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６４）（６－（（６－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６５）（６－（（６－（（３－メトキシ－５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６６）（６－（（２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６７）（６－（（２－（（５－イソプロピル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６８）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （６９）（６－（（２－（（２－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７０）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７１）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（キノリン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７２）（６－（（２－（（４－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７３）Ｎ－（５－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド；
    （７４）Ｎ－（５－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド；
    （７５）（６－（（２－（（５－（フラン－３－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７６）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（チオフェン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７７）（６－（（２－（（５－（イソオキサゾール－４－イル）－２－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７８）（６－（（２－（（２－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（オキサゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （７９）（６－（（２－（（５－エチニル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８０）５－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    （８１）５－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    （８２）（６－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ビニルフェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８３）（６－（（２－（（５－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８４）（６－（（２－（（５－エチル－２－メトキシ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８５）（６－（（２－（（５－エチル－２－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８６）（６－（（２－（（５－エチル－２－メトキシ－６－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８７）（６－（（２－（（５－エチル－２－メトキシ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８８）（６－（（２－（（５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （８９）（３－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－４－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９０）（３－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－４－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９１）（２－シクロプロピル－６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９２）（２－シクロプロピル－６－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９３）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９４）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９５）（７－（（２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９６）ジメチル（７－（（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ホスフィンオキシド；
    （９７）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９８）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （９９）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１００）（７－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－８－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０１）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０２）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，３－ジメチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０３）（３－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０４）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０５）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０６）ジメチル（６－（（２－（（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１０７）ジメチル（６－（（２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１０８）（６－（（２－（（４－（９－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１０９）（６－（（２－（（４－（４－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１０）（６－（（２－（（４－（９－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１１）（９－（４－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン；
    （１１２）（４－（４－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン；
    （１１３）（６－（（２－（（４－（４－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１４）（６－（（２－（（４－（９－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１５）（６－（（２－（（５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１６）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１１７）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１１８）（６－（（２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１１９）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２０）ジメチル（６－（（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２１）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２２）ジメチル（６－（（２－（（５－メチル－４－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２３）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２４）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）クロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２５）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルフォリノクロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２６）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）クロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２７）ジメチル（６－（（２－（（６－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）クロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２８）ジメチル（６－（（２－（（６－メチル－５－モルフォリノクロマン－８－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１２９）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３０）ジメチル（６－（（２－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３１）ジメチル（６－（（２－（（８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３２）ジメチル（６－（（２－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３３）Ｎ－（５－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－８－（（４－（（５－（ジメチルホスホリル）キノキサリン－６－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）アクリルアミド；
    （１３４）（６－（（２－（（８－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１３５）ジメチル（６－（（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－モルフォリノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ホスフィンオキシド；
    （１３６）（６－（（２－（（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１３７）（６－（（２－（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１３８）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチルイソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１３９）（Ｓ）－（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチルイソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１４０）（Ｒ）－（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－メチルイソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；
    （１４１）（６－（（２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド；および
    （１４２）（６－（（２－（（４－（４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療または予防用医薬組成物。
  9. ＥＧＦＲを阻害するものである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＦＱＥＡ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ Ｈ、およびＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＡＳＶからなる群から選択されたいずれか一つ以上を阻害するものである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記癌は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣の胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻洞癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド腫瘍、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上である、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 癌の治療または予防に使用するための薬剤の製造に用いるための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途。
  13. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する工程を含む、癌を治療または予防する方法。
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