KR20230142000A - 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물은 RAF 에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 {Isoxazolidine derivative compounds, and uses thereof}
본 발명은 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 RAF 억제 활성을 갖는 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물에 관한 것이다.
RAS/RAF/MEK/ERK 단백질 키나제 신호전달 경로는 세포 기능의 조절에 매우 중요한 역할을 하며, 구체적으로 세포의 증식, 분화, 생존 및 혈관신생에 관여하고 있다(Biology of the Cell, 2001, 93, 53~62). 상기 신호전달 경로에 있어서, RAS 단백질에 구아노신 3인산(GTP)이 결합되면, 원형질막에 있는 RAF 단백질의 인산화 및 활성화가 진행된다. 이어서 활성화된 RAF 단백질은 MEK 단백질을 인산화 및 활성화시키고, 상기 MEK 단백질은 ERK 단백질을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 ERK의 세포질에서 핵으로의 전좌(translocation)는 Elk-1과 Myc과 같은 전사 인자의 활성을 조절하고, 인산화시키는 결과를 가져온다.
RAF 원암유전자(protooncogene)는 세린/쓰레오닌(Ser/Thr) 단백질 키나아제로서, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체로부터 오는 신호를 핵내의 전사인자에 전달하는 물질이다. 상기 RAF 단백질의 활성화는 RAF 단백질의 티로신, 세린, 쓰레오닌 잔기에 인산화를 동반하며, 수용체 티로신 키나아제에 의한 직접적인 인산화 또는 이들 수용체들에 의해 조절되는 단백질 인산화 효소들에 의한 인산화가 RAF 활성화의 작용기전으로 알려지고 있다. 이중, 수용체에 의해 조절되는 경우에 RAS가 RAF의 활성화에 관여하게 된다. RAF에 도달한 신호는 다시 RAF/MEK/ERK 단백질 키나제로 이어지는 신호전달 경로를 통해 핵으로 전달된다. 이러한 신호 전달 경로에는 일련의 키나아제들이 종으로 배열되어 신호를 전달하게 되는데, 이는 세포의 성장과 분화에 필수적인 역할을 수행하며(Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2004, 5, 875~885), RAF/MEK/ERK의 활성은 다수의 인자 의존성 종양들에서 상향 조절되는 것으로 보고된 바 있다.
이처럼 RAF는 RAS 기능의 주요 번식자로서 작용하여, 이 단백질의 작용을 억제하는 것에 대한 RAS의 변이가 있거나 활성화되어 있는 암의 경우 항암 치료에 대한 이론적인 배경을 제공해 주었다. RAF 단백질에는 ARAF, BRAF, CRAF(RAF-1이라 칭하기도 함)의 세 가지 기능을 하는 이성질형태(isoform)가 존재하고(Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25~40), 세 가지 RAF 유전자 모두 대부분의 조직에서 발현되며, 신경세포 조직 내에서는 BRAF 그리고 비뇨생식 조직 내에서는 ARAF의 고발현이 일어난다. 각각의 RAF 패밀리들은 매우 유사한 아미노산 배열을 하고 있지만, 생화학적 활성 및 생물 학적 기능은 서로 구분이되는 특징을 가지고 있다(Exp. Cell. Res. 1999, 253, 34~46).
지금까지 연구 결과에 의하면 BRAF는 세포증식에 관련된 중요한 이성형(isoform) 단백질로 종양 발생성 RAS의 중요한 표적이다. 체내 비정상적인 돌연변이는 BRAF의 경우에만 확인되어 왔고, 악성 피부 흑색종에서 30~60%의 빈도로 발생하고(Nature, 2002, 417, 949~954), 갑상선암에서 30~50%, 대장암 5~20%, 및 난소암에서 30% 이하의 빈도로 발생하고 있는 것으로 알려져 있다(Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875~885). 지금까지 BRAF 돌연변이는 45가지 이상 알려져 있으나, 가장 빈번한 돌연변이는 발린 600번이 글루탐산으로 변이(V600E)가 일어나는 것으로 인간암의 90% 이상에서 관찰되고 있다. 이 돌연변이는 BRAF의 키나제 활성을 증가시키고, RAS 및 성장 인자 수용체 활성화 결과 ERK의 구조적 활성을 포함하는 하위신호전달경로로 RAF/MEK/ERK 신호를 전달하는 것으로 여겨진다.
이에, 본 발명자들은 RAF의 활성을 억제할 수 있는 신규 약물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명의 화합물들이 RAF의 활성을 저해함으로써 항암 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Biology of the Cell, 2001, 93, 53~62 Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2004, 5, 875~885 Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25~40 Exp. Cell. Res. 1999, 253, 34~46 Nature, 2002, 417, 949~954 Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875~885
본 발명의 목적은 신규한 구조의 아이소옥사졸리딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물들이 RAF 가 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
아이소옥사졸리딘 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
고리 X는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로}로 치환될 수 있음};
고리 Y는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z1은 CR1, NR2 또는 N 이고;
Z2는 NR2, N, O, 또는 S 이고;
Z3는 CR3 또는 N 이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R3는 -H 또는 -C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
고리 X는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로}로 치환될 수 있음};
고리 Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z1은 CR, NR2 또는 N 이고;
Z2는 NR2, N, 또는 S 이고;
Z3는 CR3 또는 N 이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-7원 사이클로알킬 3-7원 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 3-7원 사이클로알킬 또는 3-7원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R3는 -H이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 [표 2]에 기재된 실시예 1 내지 58의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "하이드록시알킬"은 -하이드록시(-OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노-(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R'및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트리아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 "순차적"으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어 에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 또는 쐐기형 점선 결합 을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
아이소옥사졸리딘 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물은 여러 키나아제 중에서 RAF에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, RAF 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물은 RAF 돌연변이에 대한 우수한 억제 활성을 나타내며, RAF 또는 RAF 돌연변이로 인해 유도되는 암종에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 RAF 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 예컨대, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기　암은 원발성　암뿐 아니라 전이성　암도 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 RAF 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA]에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, RAF 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물은 RAF에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 RAF 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 다음의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다: 정제용 중압액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC); 중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
분석용 HPLC 조건(ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7　㎛, 2.1X50 mm)였으며 컬럼온도는 30 ℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도 = 0.6 ml/min)
정제용 Prep-150 LC System(Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10　㎛, 30X300 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도 = 40 ml/min)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다.
본 발명에서 실온은 1~35 ℃ 정도의 온도를 말한다.
감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1> (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트의 제조
tert-부틸 하이드록시카바메이트(7.8 g, 58.6 mmol)를 다이메틸포름아마이드(DMF; 140 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 NaH(2.58 g, 64.5 mmol)를 첨가하고 30분 동안 반응하였다. 그리고 다이메틸포름아마이드(DMF; 10 mL)에 녹인 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올(5 g, 29.3 mmol)을 0 ℃에서 10 분간 천천히 적가하고 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 및 소금물(Brine)으로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)으로 정제하여 목적 화합물(2.8 g, 68%)을 수득하였다.
MS (m/z): 150.17 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 9H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트의 제조
단계 1에서 얻어진 화합물 tert-부틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트(2.55 g, 9.54 mmol)와 트라이에틸아민(TEA; 3.13 ml, 22.44 mmol)을 다이클로로메테인(DCM; 250 ml)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 그리고 메테인설폰일클로라이드(1 ml, 13 mmol)를 적가하고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소금물(Brine) 및 다이클로로메테인으로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 목적 화합물을 얻어 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z): 194.13 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29-7.23 (m, 4H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
단계 2에서 얻어진 화합물 tert-부틸 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트(2.3 g)를 다이클로로메테인(DCM; 90 mL)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산(TFA; 14 mL)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 뒤 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피(테트라하이드로퓨란/n-헥세인)로 정제하여 목적 화합물(1.3 g, 94%)을 수득하였다.
MS (m/z): 150.08 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.59-7.52 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 5.01-4.93 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H).
<제조예 2> (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
상기 제조예 1 단계 1에서 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 대신에 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 합성하여 목적 화합물을 수득하였다.
MS (m/z):150.08 [M+1]＋
<제조예 3> (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
단계 1: 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드의 제조
3-플루오로벤조산(90 g, 642.35 mmol, 1 eq)을 피리딘(150 mL)에 녹인 후, N-메톡시 메탄아민(75.19 g, 770.81 mmol, 1.2 eq, HCl)을 첨가하였다. 그 후 15 ℃에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDCI; 147.77 g, 770.81 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC 분석결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 3:1), 출발물질이 모두 사라졌으며 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 감압 농축하여 피리딘 용매를 제거하고, 다이클로로메테인(DCM; 500 mL)과 염산(500 mL, 2N), 소금물(Brine; 200 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 오일의 목적 화합물(110 g, 600.50 mmol, 93.49% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.47-7.40 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
단계 2: 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1에서 얻어진 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(110 g, 600.50 mmol, 1 eq)를 테트라하이드로퓨란(THF; 1L)에 녹인 후, 0 ℃에서 브로모(바이닐)마그네슘(1M, 630.53 mL, 1.05 eq)을 한 방울씩 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC 분석결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 4:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 염산(4N, 500 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 메틸 tert-부틸 에터(MTBE; 2000 mL)와 소금물(Brine; 500 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(석유 에테르(PE)/에틸아세테이트(EA) = 30/1)를 이용해 정제하여 황색 오일 상태의 목적 화합물(80 g, 532.80 mmol, 88.73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H).
단계 3: 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온의 제조
단계 2에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(71 g, 472.86 mmol, 1.0 eq)을 다이클로로메테인(DCM; 71 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 HCl/다이옥세인(4M, 295.54 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 10:1), 출발 물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 다이클로로메테인(DCM; 450 mL)과 물(200 mL * 5)을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 고체의 목적 화합물(73 g, 391.19 mmol, 82.73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78-7.72 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J =6.8 Hz, 2H).
단계 4: (S)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올의 제조
(3aR)-1-메틸-3,3-다이페닐-3a,4,5,6-테트라하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(1M, 32.15 mL, 0.1 eq)을 테트라하이드로퓨란(THF; 1.2L)에 녹인 후, 보란 테트라하이드로퓨란(BH3THF; 1M, 186.48 mL, 0.6 eq)을 0 ℃에서 질소기류 하에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란에 희석한 단계 3에서 얻어진 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온(60 g, 309.02 mmol, 1 eq)을 0 ℃에서 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC 분석결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 5:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 목적 화합물 스팟이 검출되었다. 0 ℃에서 메탄올(100 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 용매를 감압 하에 날려주었다. 농축한 화합물을 다이클로로메테인(DCM; 100 mL * 3)과 염화암모늄(NH4Cl) 용액(300 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 50:1 내지 5:1)를 사용해 정제하여 무색의 오일의 목적 화합물(140 g, 664.2 mmol, 71.65% 수율, 89.49% 순도, 65.5% e.e)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.26-2.15(m, 2H).
단계 5: tert-부틸 (S)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트의 제조
tert-부틸 하이드록시카바메이트(50.4 g, 378.52 mmol, 1.05 eq)를 다이메틸포름아마이드(DMF; 500 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 질소기류 하에 수소화나트륨(NaH; 15.86 g, 396.55 mmol, 60% 순도, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 다이메틸포름아마이드(DMF; 180 mL)에 희석된 단계 4에서 얻어진 (S)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올(68 g, 360.5 mmol, 1 eq)을 0 ℃에서 한 방울씩 첨가하고 10 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC분석 결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 2:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출되었다. 암모늄클로라이드 수용액(3L)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트(2000 mL)와 소금물(Brine; 2000 mL)를 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 밝은 황색 고체의 목적 화합물(176 g, 616.87 mmol, 85.56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67-7.64 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H).
단계 6: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
단계 5에서 얻어진 tert-부틸 (S)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트(88 g, 308.44 mmol, 1 eq)와 트라이에틸아민(93.63 g, 925.31 mmol, 128.79 mL, 3 eq)을 다이클로로메테인(DCM; 1L)에 녹인 후, 0 ℃에서 메탄설폰산 무수물(80.59 g, 462.65 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 3:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 새로운 스팟이 검출되었다. 물(2000 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 다이클로로메테인(DCM; 200 mL * 3)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(석유 에테르(PE):에틸아세테이트(EA) = 50:1 내지 5:1)로 정제하여 82.5% e.e 값을 가지는 목적 화합물 88 g을 추출하였다. 목적 화합물을 SFC(column: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm * 50mm, 10um); mobile phase: [Neu-MeOH]; B%: 15%-15%, 3.4min; 380min)을 통해 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(51 g, 189.66 mmol, 30.74% 수율, 99.4% 순도)을 수득하였다.
상기 단계 6에서 얻어진 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 광학 이성질체의 순도는 아래 SFC 조건으로 분석하였다.
Instrument: CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC-30ADsf)
Column: Amycoat 50×4.6mm I.D., 3um
Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for MeOH(0.05% DEA);
Gradient elution: MeOH(0.05% DEA) in CO2 from 5% to 40%
Flow rate: 3mL/min; Detector: PDA;
Column Temp: 35℃; Back Pressure: 100 Bar
상기 단계 6에서 얻어진 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 광학 이성질체 순도가 낮은 경우는 아래와 같은 SFC 조건으로 정제하여 원하는 노란색 액체의 광학 이성질체를 얻었다.
Column: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm * 30mm, 5um);
Mobile phase: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 15%-15%, 3.8min; 600min
단계 7: (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
단계 6에서 얻어진 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트(50 g, 185.94 mmol, 1 eq)를 에틸아세테이트(EA; 200 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 HCl/EtOAc(4M, 300 mL, 6.45 eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 고체를 얻기 위해 감압 농축하여 백색 고체의 목적 화합물(32 g, 150.26 mmol, 80.81% 수율, 95.62% 순도, 100% e.e. HCl)을 수득하였다.
MS: m/z 168.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H)
상기 단계 7에서 화합물의 광학 이성질체 정제 또는 분석을 위해서 아래 조건을 이용하였다.
Instrument: CAS-WH-ANA-SFC-C(SHIMADZU LC-30ADsf)
Column: Chiralpak AY-3 50×4.6mm I.D., 3um;
Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for IPA(0.05% DEA);
Gradient elution: B in A from 5% to 40%;
Flow rate: 3mL/min; Detector: PDA;
Column Temp: 35℃; Back Pressure: 100 Bar
<제조예 4 내지 15>
상기 제조예 1 내지 3과 유사한 방법을 수행하여 제조예 4 내지 15의 화합물을 제조하였으며, 제조예 4 내지 15의 화합물명, 화학구조식을 표 1에 정리하여 나타내었다.
<실시예 1> (S)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
단계 1: 1-에틸-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5 g), 아이오도에테인(3.14 g, 1.05 eq), K2CO3(5.29 g, 2 eq)를 다이메틸포름아마이드(DMF; 38 ml)에 첨가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후 물을 첨가하였고 생성된 고체를 필터하여 회수하였다. 필터한 고체를 건조하여 목적 화합물(3.5 g, 63% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 290.0 [M+H]＋
단계 2: (S)-N-(3-에티닐페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
3-에티닐아닐린(35 g), 피리딘(47.3 g, 2 eq)을 다이클로로메테인(DCM; 350 ml)에 녹였다. 0 ℃에서 페닐클로로포메이트(51.5 g, 1.1 eq)를 천천히 적가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 기질이 모두 소모된 것을 확인하고, 제조예 1에서 수득한 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘(53.5 g, 1.2 eq), 트라이에틸아민(116 g, 3 eq)를 첨가한 뒤에 45 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 물(200 mL * 2), 소금물(Brine; 200 mL), DCM(다이클로로메테인)(200 ml * 2)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)를 사용해 정제하여 목적 화합물(69 g, 98% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 293.2 [M+H]＋
단계 3: (S)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
단계 1에서 얻어진 1-에틸-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg), 단계 2에서 얻어진 (S)-N-(3-에티닐페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드(126 mg, 1.25 eq), 트라이에틸아민(TEA; 0.145 ml), CuI(3 mg), Pd(PPh3)2Cl2(25 mg)을 다이메틸포름아마이드(DMF; 3 ml)에 녹인 후, 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 소금물(Brine)을 넣고 에틸아세테이트(EA)를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. Prep-150 LC System으로 정제하여 목적 화합물(110 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 454.2 [M+H]＋
<실시예 2 내지 58>
제조예 1 내지 15를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 58의 화합물을 제조하였다.
실시예 1 내지 58의 화합물명, 화학구조식, NMR 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 BRAF, BRAF(V600E), RAF1 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 BRAF, BRAF(V600E), RAF1 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중에서 선별된 실시예 4의 화합물에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1μM로 하였고, 하기 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성 대조군) x 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35% (즉 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
상기 표 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 BRAF, BRAF(V600E), RAF1에 대하여 조절 백분율 35%보다 작은 값을 가지므로 BRAF, BRAF(V600E), RAF1에 대하여 활성을 가짐을 알 수 있다. 이는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 BRAF, BRAF(V600E), RAF1 관련 질환에 사용할 경우 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이며, 따라서, BRAF, BRAF(V600E), RAF1 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 A375P 세포에서의 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 세포 증식 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. A375P 세포주(한국세포주은행 #80003)를 10% fetal bovine serum(FBS) 와 1% penicillin/streptomycin이 함유된 Dulbecco's Modified Eagles Medium(High glucose)(Hyclone #SH30243.01) 배지로 배양하면서 세포 생존율 분석을 수행하였다. 보다 상세하게, 시험 수행시 세포주를 96-웰 평저 플레이트(corning #3903)에 각각 3,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 37 ℃, 5% CO2 조건에서 24 시간 동안 배양하였다. 각 웰에 화합물은 10 μM을 최고 농도로 3배 농도 구배를 주어 11개 농도별로 처리하였으며, 매 대조군으로는 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시와 동일한 0.5%(v/v)의 농도로 처리하였다. 화합물 처리가 끝난 세포는 72 시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여 상기 각 배양된 세포의 배지에 Cell Titer-Glo(Promega #G7573) 100 μl를 첨가하고 상온에서 10 분간 추가로 배양한 뒤 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 luminescence를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포 증식 억제 활성 정도를 산출하였으며, 이때 세포 증식 억제 활성이 50%인 농도를 GI50(uM) 값으로 결정하였다. 프리즘(버전 8.4.3 #GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 GI50(uM) 값을 구하였으며 그 결과를 표 4에 나타내었다.
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 HCT116 세포에서의 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 세포 증식 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. HCT116 세포주(한국세포주은행 #10247)를 10% fetal bovine serum(FBS)와 1% penicillin/streptomycin이 함유된 McCoy's 5A (Modified) Medium(Gibco #16600082) 배지로 배양하면서 세포 생존율 분석을 수행하였다. 보다 상세하게, 시험 수행시 세포주를 96-웰 평저 플레이트(corning #3903)에 각각 2,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 37 ℃, 5% CO2 조건에서 24 시간 동안 배양하였다. 각 웰에 화합물은 10 μM을 최고 농도로 3배 농도 구배를 주어 11개 농도별로 처리하였으며, 매 대조군으로는 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시와 동일한 0.5%(v/v)의 농도로 처리하였다. 화합물 처리가 끝난 세포는 72 시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여 상기 각 배양된 세포의 배지에 Cell Titer-Glo(Promega #G7573) 100 μl를 첨가하고 상온에서 10 분간 추가로 배양한 뒤 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 luminescence를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포 증식 억제 활성 정도를 산출하였으며, 이때 세포 증식 억제 활성이 50%인 농도를 GI50(uM) 값으로 결정하였다. 프리즘(버전 8.4.3 #GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 GI50(uM) 값을 구하였으며 그 결과를 표 4에 나타내었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    고리 X는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로}로 치환될 수 있음};
    고리 Y는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z1은 CR1, NR2, 또는 N 이고;
    Z2는 NR2, N, O, 또는 S 이고;
    Z3는 CR3 또는 N 이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R3는 -H 또는 -C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 X는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, 또는 -할로}로 치환될 수 있음};
    고리 Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z1은 CR1, NR2, 또는 N 이고;
    Z2는 NR2, N, 또는 S 이고;
    Z3는 CR3 또는 N 이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-7원 사이클로알킬 3-7원 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 3-7원 사이클로알킬 또는 3-7원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R3는 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (S)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (2) (S)-N-(3-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (3) (S)-N-(3-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (4) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (5) (R)-N-(3-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (6) (R)-N-(3-((4-아미노-2-아이소프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (7) (R)-N-(3-((4-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (8) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (9) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (10) (R)-N-(3-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (11) (R)-N-(3-((4-아미노-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (12) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (13) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (14) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (15) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-브로모-2-플루오로페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (16) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (17) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (18) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (19) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (20) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (21) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (22) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (23) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (24) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (25) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (26) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (27) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (28) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (29) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (30) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (31) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (32) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (33) (R)-N-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (34) (R)-N-(3-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2,4-다이플루오로페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (35) (R)-N-(3-((4-아미노싸이에노[3,2-c]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (36) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (37) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((S)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (38) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (39) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (40) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (41) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((R)-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (42) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (43) (R)-N-(3-((4-아미노-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (44) (R)-N-(3-((4-아미노-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (45) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (46) (R)-N-(5-((4-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (47) (R)-N-(5-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (48) (R)-N-(5-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (49) (R)-N-(5-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (50) (R)-N-(5-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (51) (R)-N-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (52) (R)-N-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (53) (R)-N-(5-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (54) (R)-N-(5-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (55) (R)-N-(5-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (56) (R)-N-(5-((4-아미노싸이에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드;
    (57) (R)-N-(5-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; 및
    (58) (R)-N-(5-((4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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