CN113613729A - 新型氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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CN113613729A CN202080022548.XA CN202080022548A CN113613729A CN 113613729 A CN113613729 A CN 113613729A CN 202080022548 A CN202080022548 A CN 202080022548A CN 113613729 A CN113613729 A CN 113613729A
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渡部玄
森元俊晴
岩田显
佐佐木启孝
小神野孝尚
薄田晃佑
奥田步
石渡博之
天竺桂裕一朗
西居桂吾
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种具有CSF‑1R抑制活性且表现出抗肿瘤效果的新型化合物或其盐或者它们的溶剂化物。一种氮杂吲哚衍生物或其盐或者它们的溶剂化物，由下述通式(I)表示，
Figure DDA0003269610180000011
(式中，A表示C6‑10芳环、芳香族杂环或不饱和杂环，A可以具有1个或2个以上的相同或不同的取代基，R表示C1‑3烷基或饱和杂环基)。

Description

新型氮杂吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及一种新型氮杂吲哚衍生物及其医药用途。
背景技术
集落刺激因子1(也称为巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF))控制单核或巨噬细胞的动作，与其存活、增殖、分化相关(非专利文献1、2)。CSF-1基因的表达上升在大多数巨细胞瘤细胞(TGCT)中得以确认，因此，近年来，其受体即集落刺激因子1受体(CSF-1R)成为抗肿瘤药物的靶点(非专利文献3～6)。
CSF-1R为属于PDGF(Platelet Derived Growth Factor)族的受体酪氨酸激酶，介导CSF-1的生物效应(专利文献1)。因此，抑制CSF-1R的激酶活性的药物可以成为源自CSF-1的免疫性疾病或炎症性疾病的新的治疗药。
例如，报告了如下内容：通过针对CSF-1的过表达成为发病的导火索的腱鞘巨细胞瘤给药CSF-1R抑制药即PLX3397，表现出好的治疗效果(非专利文献3、7)。另外，由于对与急性白血病的相关性进行了报告，所以也期待CSF-1R抑制药作为其治疗药(非专利文献8、9、专利文献2)。
另一方面，作为具有氮杂吲哚骨架的激酶抑制剂，报告了具有RET酪氨酸激酶调节作用的化合物(专利文献3)、具有c-Kit酪氨酸激酶抑制活性的化合物(专利文献4)等。
但是，这些专利文献所记载的化合物与本发明的化合物相比，取代基完全不同，另外，在该专利文献中也没有记载CSF-1R抑制作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/107553号小册子
专利文献2：国际公开第2009/075344号小册子
专利文献3：国际公开第2005/062795号小册子
专利文献4：国际公开第2006/009755号小册子
非专利文献
非专利文献1：Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences，2012，49，49-61
非专利文献2：Current Opinion in Immunology，2006，18，39-48
非专利文献3：New England Journal of Medicine，2015，373，428-437
非专利文献4：Cell，2010，141，39-51
非专利文献5：Frontiers in Immunology，2014，5，489，1-15
非专利文献6：Current Opinion in Pharmacology，2015，23，45-51
非专利文献7：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103，690-695
非专利文献8：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，1377-1380
非专利文献9：Nature Medicine，2010，16，580-585
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有CSF-1R抑制活性的新型氮杂吲哚衍生物。
用于解决课题的技术方案
鉴于该现状，发明人等经过深入研究发现：由下述通式(I)表示的氮杂吲哚衍生物具有强的CSF-1R抑制活性，表现出抗肿瘤效果。本发明人等基于该发现完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[12]。
[1]一种化合物或其盐或者它们的溶剂化物，由下述通式(I)表示，
Figure BDA0003269610160000021
(式中，
A表示C6-10芳环、芳香族杂环或不饱和杂环，A可以具有1个或2个以上的相同或不同的取代基，
R表示C1-3烷基或饱和杂环基)
[2]根据上述[1]所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中：A为苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、1,2-二氢吡啶环、1,2,3,4-四氢吡啶环或1,2,3,6-四氢吡啶环，该A的取代基为选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、羟基哌啶基、氧杂环丁基氧基和吗啉基中的1～3个。
[3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其中：R为C1-3烷基、四氢吡喃环、吗啉环或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷环。
[4]一种医药组合物，其含有上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
[5]一种CSF-1R抑制剂，其以上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为有效成分。
[6]一种抗癌剂，其以上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为有效成分。
[7]一种上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物在制造CSF-1R抑制剂中的用途。
[8]一种上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物在制造抗癌剂中的用途。
[9]一种用于抑制CSF-1R的上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
[10]一种用于预防或治疗癌症的上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
[11]一种CSF-1R抑制方法，其特征在于：
将上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物对需要的患者进行给药。
[12]一种癌症的治疗方法，其特征在于：
将上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物对需要的患者进行给药。
发明效果
根据本发明，能够提供一种具有优异的CSF-1R抑制活性且作为抗癌剂有用的新型氮杂吲哚衍生物。
附图说明
图1表示试验例2的结果、即对人非小细胞肺癌细胞系NCI-H460的裸鼠皮下移植模型口服给药本发明化合物时的各测定日的肿瘤体积的推移。图中，横轴表示细胞移植后的天数，纵轴表示各组的肿瘤体积。另外，＊＊表示相对于对照组有p＜0.01的显著差异，＊＊＊表示相对于对照组有p＜0.001的显著差异(均进行Student’s t检验)。
具体实施方式
在本说明书中，“C1-3烷基”是指直链或支链的碳原子数1～3的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本说明书中，“C1-3烷氧基”是指直链或支链的碳原子数1～3的烷基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
在本说明书中，“C1-3烷基羰基”是指键合了直链或支链的碳原子数1～3的烷基的羰基，可举出乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基。
在本说明书中，“C6-10芳环”是指由6～10个碳原子构成的环状的化学结构且表现出芳香族性的环，可举出例如苯环、萘环等。
在本说明书中，“芳香族杂环”是指由2种以上的元素构成的环状的化学结构且表现出芳香族性的环，可举出例如吡咯环、咪唑环、吡唑环、异噻唑环、异噁唑环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、吡咯并吡啶环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环等。
在本说明书中，“饱和杂环”是指由2种以上的元素构成的环状的化学结构且不含不饱和键的环，可举出例如吡咯烷环、咪唑烷环、吡唑烷环、氧杂环丁烷环、哌啶环、哌嗪环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷环等。
在本说明书中，“不饱和杂环”是指由2种以上的元素构成的环状的化学结构且具有1个以上的不饱和键的环，可举出例如1,2-二氢吡啶环、1,2,3,4-四氢吡啶环、1,2,3,6-四氢吡啶环等。
在通式(I)中，作为A中的“C6-10芳环”，优选苯环、萘环，更优选苯环。
在通式(I)中，作为A中的“芳香族杂环”，优选吡啶环、嘧啶环，更优选吡啶环。
在通式(I)中，作为A中的“不饱和杂环”，优选1,2-二氢吡啶环、1,2,3,4-四氢吡啶环、1,2,3,6-四氢吡啶环，更优选1,2,3,6-四氢吡啶环。
在通式(I)中，作为A中的“取代基”，优选C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、羟基哌啶基、氧杂环丁基氧基、吗啉基，更优选甲基、甲氧基、乙酰基、4-羟基哌啶基、氧杂环丁烷-3-基氧基、吗啉代基，但不特别限于此。另外，A中的取代基相同或不同，且优选1～3个。
在通式(I)中，作为R中的“C1-3烷基”，优选异丙基。
在通式(I)中，作为R中的“饱和杂环”，优选四氢吡喃环、吗啉环、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷环。
作为由通式(I)表示的化合物的一例，可举出以下化合物。
4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例1)、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例2)、
4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例3)、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例4)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-醇(实施例5)、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例6)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(实施例7)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(实施例8)、
4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例9)、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(3-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(2-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(4-乙氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(4-异丙氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮、
1-(5-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(3-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-醇、
4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-醇、
1-(4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-醇、
4-(3-异丁基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(4-乙氧基苯基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-异丁基-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-异丁基-2-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-异丁基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-异丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-异丁基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁烷-1-酮、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)2-甲基丙烷-1-酮、
4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(4-吗啉代苯基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(6-吗啉代嘧啶-3-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇。
在后述的试验例中，确认了以下化合物对CSF-1R表现出强的抑制活性。
4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例1)、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例2)、
4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例3)、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例4)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-醇(实施例5)、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例6)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(实施例7)、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(实施例8)、
4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(实施例9)。
在本发明的化合物中存在几何异构体或光学异构体的情况下，这些异构体的混合物或分离物也包含在本发明的范围内。异构体的分离能够根据常规方法进行。
作为由通式(I)表示的化合物的盐，只要是作为医药允许的盐，就不进行特别限定。作为这种盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐这样的无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等有机酸的酸加成盐等。
作为由通式(I)表示的化合物或者其盐的溶剂化物，可举出例如水合物等，但不限于此。
本发明的“抗癌剂”能够用于例如黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、子宫癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、白血病的预防和/或治疗。
可以使本发明的化合物在生物体内代谢并转化为由通式(I)表示的化合物的化合物，即所谓的前体药物。作为形成本发明的化合物的前体药物的基，可举出“プログレス·イン·メディシン(Progress in Medicine)”、生命科学·医学社、1985年、5卷、2157-2161页所记载的基或者广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163-198页所记载的基。
由通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物能够通过各种公知的方法制造。能够通过以下的一般制造例1～3制造由通式(I)表示的化合物，但不限于此。此外，在下述的制造方法中，在所定义的基在实施方法的条件下变化或不适合实施该方法的情况下，能够通过经由有机合成化学中通常使用的方法(例如，可以举出官能基的保护、去保护，能够参照Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,JohnWiley&Sons,Inc.,2006)制造。各工序通过有机合成化学中通常进行的方法(例如，能够参照Comprehensive Organic Transformations Second Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999)进行，但不限于此。另外，可以根据需要调换导入取代基的顺序。
[一般制造例1]
在R为吗啉代基或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基的情况下，由式(I)表示的化合物能够通过例如方案1所记载的方法制造。
[方案1]
Figure BDA0003269610160000101
(式中，A与上述的通式(I)中的A同义)
化合物(I)能够以2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(化合物(II))为起始原料制造。即，能够使具有所希望的取代基的炔衍生物相对于化合物(II)反应，通过薗头耦合反应合成化合物(III)，将化合物(III)用氢化钠处理，合成已构建氮杂吲哚环的化合物(IV)，将化合物(IV)通过薗头耦合反应合成化合物(V)，之后，通过使用甲醛和仲胺的曼尼希反应制造化合物(I)。
[一般制造例2]
在R为吗啉代基或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基的情况下，由式(I)表示的化合物能够通过例如方案2所记载的方法制造。
[方案2]
Figure BDA0003269610160000111
(式中，A与上述的通式(I)中的A同义，R’表示氢原子或烷基等任意的官能基)
化合物(I)能够以5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物(VI))为起始原料制造。即，能够将用对甲苯磺酰氯处理化合物(VI)而得到的化合物(VII)碘化，合成化合物(VIII)，将化合物(VIII)通过与具有所希望的取代基的硼酸衍生物的铃木偶联反应合成化合物(IX)，将化合物(IX)用氢氧化钠去除甲苯磺酰基而合成化合物(IV)，接着，通过薗头耦合反应合成化合物(V)，将化合物(V)通过使用甲醛和仲胺的曼尼希反应制造化合物(I)。
[一般制造例3]
在R为C1-3烷基或四氢-2H-吡喃-4-基的情况下，由式(I)表示的化合物能够通过例如方案3所记载的方法制造。
[方案3]
Figure BDA0003269610160000112
(式中，A与上述的通式(I)中的A同义，R’表示氢原子或烷基等任意的官能基)
化合物(I)能够以5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物(VI))为起始原料制造。即，能够使醛和氢氧化钾相对于化合物(VI)反应，通过弗里德尔-克拉夫茨反应烷基化，接着，在三氟乙酸中通过使用三乙基硅烷的还原反应去除所生成的羟基而合成化合物(XI)，将用N-碘代丁二酰亚胺处理化合物(XI)而得到的化合物(XII)通过与具有所希望的取代基的硼酸衍生物的铃木偶联反应合成化合物(XIII)，接着，通过薗头耦合反应制造化合物(I)。
此外，将上述的方法适当地组合，使用与所希望的取代基导入对应的原料(市售品或由市售化合物通过公知的方法或者基于公知方法的方法衍生而得到的化合物)，根据需要将工序的顺序进行调换，并实施有机合成化学中通常使用的方法(例如，氨基的烷基化反应、氨基的酰胺化、烷硫基向亚砜基或者砜基氧化的反应、将烷氧基转化为羟基或者将羟基转化为烷氧基的反应)，由此，能够得到在所希望的位置具有所希望的取代基的化合物(I)。
通过上述的各反应得到的中间体和目的物，能够通过有机合成化学中常用的精制方法，例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种层析等，根据需要进行分离、精制。另外，中间体也能够用于接下来的反应而不特别精制。
由通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，能够作为与医药上允许的载体、添加物等混合的医药组合物使用。上述医药组合物能够基于公知的制剂技术，制成口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、贴剂等，口服或非口服地对患者进行给药。
由通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的用量，能够根据疾病的严重程度、患者的年龄和体重、给药方式等变化。例如，可以对成年的患者每天在1～1000mg的范围内分一次或多次进行给药。
另外，对由通式(I)表示的化合物进行了放射性标记的化合物能够用作PET用分子探针。
实施例
下面，举出实施例和试验例对本发明进行进一步具体地说明，但本发明不限于这些实施例。另外，化合物的鉴定通过质子核磁共振谱和质谱进行。在没有特别指示的前提下，1H-NMR是以400Hz测定的，另外，根据化合物和测定条件，有时不能清楚地观测到交换性氢。此外，下述实施例中使用的简称表示下述意思。
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
s：单线(singlet)
d：双重线(doublet)
t：三重线(triplet)
q：四重线(quartet)
dd：双双重线(double doublet)
m：多重线(multiplet)
br：宽(broad)
J：偶合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
实施例1 4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000131
(第一工序)
向2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(15.0g)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(7.30g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.51g)和碘化铜(I)(960mg)的THF溶液(150mL)中加入三乙胺(40.3mL)，将反应混合物在氩气氛下于室温下搅拌17小时。将反应混合物减压浓缩后溶解于氯仿中，接着，加入饱和氯化铵水溶液。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-溴-3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-胺(12.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),5.04(2H,s),6.90(2H,d,J＝8.8Hz),7.45(2H,d,J＝8.8Hz),7.68(1H,d,J＝2.0Hz),8.06(1H,s).
(第二工序)
在氢化钠(55％，4.84g)的NMP溶液(24mL)中，在0℃下滴入5-溴-3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-胺(12.0g)的NMP溶液(32mL)，将反应混合物在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，滤取所析出的固体。将所得到的固体用水清洗，干燥，得到5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),6.60(1H,s),7.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.71(2H,d,J＝9.2Hz),8.00(1H,d,J＝1.6Hz),8.18(1H,s).
(第三工序)
向5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.25g)、3-丁炔-1-醇(2.25mL)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(606mg)的DMSO溶液(60mL)中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(11.1mL)，将反应混合物在氩气氛下于80℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，滤取所析出的固体。将所得到的固体溶解于氯仿中，接着，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)精制，得到4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(2.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.75(2H,d,J＝6.4Hz),3.83-3.95(5H,m),6.62(1H,d,J＝13.6Hz),7.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝8.4Hz),7.93(1H,s),8.30(1H,d,J＝2.0Hz),9.73(1H,s).
(第四工序)
向甲醛水溶液(37％，0.56mL)、吗啉(0.59mL)的乙酸溶液(13mL)中加入4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(1.00g)的乙酸/2-丙醇溶液(13mL/13mL)，将反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩后溶解于氯仿中，接着，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)精制，得到4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(780mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.41-2.53(4H,m),2.66(2H,t,J＝6.8Hz),3.61-3.72(6H,m),3.77(2H,t,J＝6.8Hz),3.86(3H,s),7.03-7.10(2H,m),7.71-7.80(2H,m),8.13(1H,d,J＝1.6Hz),8.20(1H,s).
实施例2 4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000151
使用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替吗啉，根据实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):1.86-2.05(4H,m),2.76(2H,t,J＝6.2Hz),3.08(2H,s),3.46-3.53(2H,m),3.64(2H,s),3.67-3.73(2H,m),3.88(2H,t,J＝6.2Hz),3.91(3H,s),7.07(2H,d,J＝8.8Hz),7.87(2H,d,J＝8.8Hz),8.19(1H,s),8.23(1H,d,J＝2.0Hz),11.2(1H,s).
实施例3 4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000152
(第一工序)
在5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.0g)的DMF溶液(180mL)中，在0℃下加入氢化钠(55％，4.32g)，在0℃下搅拌1.5小时，接着，加入对甲苯磺酰氯(17.4g)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用甲苯稀释，接着，加入水。用甲苯萃取，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.52(1H,d,J＝4.1Hz),7.27(2H,d,J＝8.2Hz),8.72(1H,d.J＝4.1Hz),7.95(1H,d,J＝1.8Hz),8.03(2H,d,J＝8.2Hz),8.43(1H,d,J＝2.3Hz).
(第二工序)
在5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.5g)的THF溶液(225mL)中，在-78℃下加入二异丙基氨基锂的THF/庚烷/乙苯溶液(Sigma-Aldrich社，2mol/L，18.0mL)，在-78℃下搅拌1.5小时。接着，在反应混合物中滴入30分钟碘(11.2g)的THF溶液(45mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后，在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液，接着，加入乙酸乙酯。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿)精制，得到5-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),6.92(1H,s),7.29(2H,d,J＝8.7Hz),7.84(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(2H,d,J＝8.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.3Hz).
(第三工序)
向5-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.2g)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(4.28g)和碳酸钾(6.91g)的1,4-二噁烷/水混合溶剂(250mL/50mL)中加入四(三苯基膦)钯(2.47g)，将反应混合物在氩气氛下加热回流24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，接着，加入水。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.38(1H,s),6.91(1H,d,J＝8.2Hz),7.02(1H,s),7.04(1H,d,J＝8.2Hz),7.14(2H,d,J＝7.8Hz),7.67(2H,d,J＝7.3Hz),7.84(1H,s),8.44(1H,s).
(第四工序)
向5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.94g)的1,4-二噁烷/甲醇溶液(180mL/180mL)中加入氢氧化钠(3.67g)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩后溶解于氯仿中，接着，加入饱和氯化铵水溶液。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),3.96(3H,s),6.60(1H,d,J＝2.3Hz),7.00(1H,d,J＝8.2Hz),7.23(1H,d,J＝2.3Hz),7.33(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),8.01(1H,d,J＝1.8Hz),8.25(1H,d,J＝2.3Hz),11.0(1H,s).
(第五工序)
使用5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替5-溴-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，根据实施例1的第三工序的方法，得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.73(2H,d,J＝6.2Hz),3.84(2H,d,J＝6.2Hz),3.94(3H,s),3.96(3H,s),6.62(1H,d,J＝1.8Hz),6.97(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,d,J＝1.8Hz),7.22-7.25(1H,m),7.92(1H,d,J＝1.8Hz),8.30(1H,d,J＝1.8Hz),9.53(1H,s).
(第六工序)
使用4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇代替4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇，根据实施例1的第四工序的方法，得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.51-2.60(4H,m),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),3.64(2H,s),3.67-3.76(4H,m),3.88(2H,t,J＝6.0Hz),3.96(3H,s),3.98(3H,s),7.04(1H,d,J＝8.4Hz),7.35(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),8.28(1H,d,J＝2.0Hz),10.4(1H,s).
实施例4 4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000171
使用4-吗啉代苯基硼酸代替3,4-二甲氧基苯基硼酸，根据实施例3的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.44-2.59(4H,m),2.74(2H,t,J＝6.0Hz),3.17-3.38(4H,m),3.63(2H,s),3.64-3.78(4H,m),3.81-4.00(6H,m),7.03(2H,d,J＝8.4Hz),7.76(2H,d,J＝8.8Hz),8.08(1H,s),8.25(1H,s),10.3(1H,s)
实施例5 1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-醇的制造
Figure BDA0003269610160000181
使用(4-(4-羟基哌啶)-1-基)苯基硼酸代替3,4-二甲氧基苯基硼酸，根据实施例3的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.77(2H,m),1.99-2.08(2H,m),2.48-2.55(4H,m),2.73(2H,t,J＝6.4Hz),2.98-3.08(2H,m),3.64(2H,s),3.66-3.74(6H,m),3.82-3.91(3H,m),7.04(2H,d,J＝8.6Hz),7.72(2H,d,J＝8.6Hz),8.08(1H,s),8.24(1H,s).
实施例6 4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000182
使用3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基硼酸代替3,4-二甲氧基苯基硼酸，并且使用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替吗啉，根据实施例3的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.91-2.12(4H,m),2.75(2H,t,J＝6.4Hz),3.10(2H,s),3.49-3.55(2H,m),3.61-3.72(4H,m),3.86(2H,t,J＝6.4Hz),3.98(3H,s),4.89-4.95(2H,m),5.00-5.06(2H,m),5.26-5.34(1H,m),6.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.37(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.12(1H,d,J＝1.8Hz),8.24(1H,d,J＝1.6Hz),10.9(1H,s).
实施例7 1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮的制造
Figure BDA0003269610160000191
(第一工序)
在5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0g)的甲醇溶液(1000mL)中在冰冷下加入氢氧化钾(71.2g)，在室温下搅拌2小时。将异丁醛(22.0g)的甲醇溶液(250mL)滴入反应混合物中，之后，在室温下搅拌17小时。之后，将异丁醛(8.10g)的甲醇溶液(90mL)滴入反应混合物中，在室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸中和，用氯仿萃取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到5-溴-3-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-溴-3-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的混合物的粗品。将所得到的粗品溶解于三氟乙酸(250mL)中，加入三乙基硅烷(202mL)，在50℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣溶解于氯仿中，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣用己烷进行固体清洗，得到5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(38.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J＝6.4Hz),1.85-2.01(1H,m),2.55(2H,d,J＝7.3Hz),7.08(1H,s),8.00(1H,d,J＝1.8Hz),8.31(1H,d,J＝2.3Hz),8.90(1H,s).
(第二工序)
在5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.6g)的二氯甲烷溶液(250mL)中，在0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(14.1g)，将混合物在0℃下搅拌1小时，并在40℃下搅拌12小时。加入硫代硫酸钠水溶液并停止反应，之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将反应混合物用氯仿萃取。合并所得到的有机层，并将溶剂减压浓缩。将所得到的残渣用氯仿清洗，得到5-溴-2-碘-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J＝6.4Hz),1.87-2.08(1H,m),2.51(2H,d,J＝7.3Hz),7.95(1H,d,J＝2.3Hz),8.31(1H,d,J＝1.8Hz),10.72(1H,s).
(第三工序)
向5-溴-2-碘-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g)、1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(9.80g)和碳酸钾(5.80g)的1,4-二噁烷/水溶液(240mL/42mL)中加入四(三苯基膦)钯(3.14g)，将反应混合物在氩气氛下于80℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，接着，加入水。将有机层分离，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到叔丁基-4-(5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(8.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J＝6.9Hz),1.51(9H,s),1.82-1.97(1H,m),2.49-2.69(4H,m),3.68(2H,t,J＝5.5Hz),4.05-4.22(2H,m),6.08(1H,s),7.89-8.12(1H,m),8.17(1H,t,J＝1.8Hz),10.70(1H,brs).
(第四工序)炭酸湯
向叔丁基-4-(5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(8.95g)的氯仿溶液(100mL)中加入4N二噁烷盐酸盐溶液(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣用氯仿稀释，接着，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到5-溴-3-异丁基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的粗品(6.42g)。
(第五工序)
在5-溴-3-异丁基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的粗品(3.0g)的二氯甲烷溶液(80mL)中在0℃下加入吡啶(3.62mL)、乙酰氯(1.91mL)，将反应混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物减压浓缩并向所得到的残渣中加入甲醇(10mL)、氢氧化钠水溶液，将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液并中和，之后，用氯仿萃取。将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(硅胶、乙酸乙酯/甲醇)精制，得到1-(4-(5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(2.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J＝5.9Hz),1.84-2.04(1H,m),2.11-2.28(3H,m),2.58-2.77(4H,m),3.69-3.95(2H,m),4.20-4.44(2H,m),6.03-6.20(1H,m),7.95(1H,s),8.22(1H,s),9.72(1H,brs)
(第六工序)
向1-(4-(5-溴-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(2.62g)的乙腈/DMSO溶液(60mL/12mL)中加入3-丁炔-1-醇(2.08mL)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(846mg)和哌啶(6.8mL)。将反应混合物在氩气氛下于80℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，接着，加入水。用乙酸乙酯萃取，将所得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇)精制，得到1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J＝6.4Hz),1.92(1H,m),2.15-2.20(3H,m),2.56-2.66(4H,m),2.72(2H,t,J＝5.6Hz),3.67-3.72(1H,m),3.81-3.88(3H,m),4.17-4.22(1H,m),4.28-4.33(1H,m),5.99-6.11(1H,m),7.86-7.90(1H,brs),8.23-8.28(1H,brs),9.35-9.67(1H,m).
实施例8 1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮的制造
Figure BDA0003269610160000211
使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替异丁醛，根据实施例7的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28-1.42(2H,m),1.49-1.58(2H,m),1.71-1.86(1H,m),2.18-2.21(3H,m),2.66-2.75(4H,m),3.30(2H,m),3.72(1H,t,J＝6.0Hz),3.83-3.96(4H,m),4.19-4.37(2H,m),6.01-6.14(1H,m),7.87-7.90(1H,m),8.22-8.25(1H,m),10.6-10.85(1H,m).
实施例9 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇的制造
Figure BDA0003269610160000221
使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替异丁醛，并且使用6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶代替1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶，根据实施例7的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.19-1.31(2H,m),1.48-1.57(2H,m),1.77-1.93(1H,m),2.66(2H,t,J＝6.6Hz),2.79(2H,d,J＝7.2Hz),3.24-3.32(2H,m),3.77(2H,t,J＝6.6Hz),3.80-3.90(2H,m),3.98(3H,s),6.94(1H,dd,J＝8.8Hz),7.91(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),8.03(1H,d,J＝1.6Hz),8.22(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.0Hz).
根据上述实施例1～9所记载的方法得到表1～表6的化合物。
[表1]
Figure BDA0003269610160000231
[表2]
Figure BDA0003269610160000241
[表3]
Figure BDA0003269610160000251
[表4]
Figure BDA0003269610160000261
[表5]
Figure BDA0003269610160000271
[表6]
Figure BDA0003269610160000281
试验例1 CSF-1R抑制活性的评价
根据TR-FRET法，以成为CSF-1R的底物的肽的磷酸化为指标对本发明化合物的CSF-1R抑制活性进行了评价。
(受试化合物的制备和添加)
将本发明化合物溶解于过滤灭菌后的二甲基亚砜中，制备10μmol/L的溶液。使用声学非接触式纳升移液器(Echo550，LABCYTE社)将本溶液移液，使得终浓度为0.25～180nmol/L的范围。
(基于TR-FRET法的CSF―1R抑制活性的测定)
就测定而言，使用HTRFTM KinEASETM-TK kit(Cisbio Bioassays社，62TK0PEC)，就操作而言，根据说明书(62TK0PEC rev04(2009))进行。在测定中使用384孔板(Greiner784076Black 384well，Small volume，Greiner Bio One社)。此外，酶被制备成Fms、active(14-551，Eurofins社)的终浓度为0.05μg/mL。使用HTRF专用酶标仪(K-101，协立电波社)，进行TR-FRET的测定(620nm，665nm的荧光)。计算磷酸化的指标即各波长的荧光量的比例((665nm的荧光量/620nm的荧光量)×10000)，根据各化合物浓度中的荧光量的比例进行统计学处理，求出IC50值。
(评价结果)
将本发明的代表化合物的基于TR-FRET法的评价中的抑制活性示于表7。(·就基于TR-FRET法的评价中的抑制活性而言，IC50值低于10nM的情况用标记“＊＊＊”表示，10nM以上且低于30nM的情况用标记“＊＊”表示，30nM以上且低于100nM的情况用标记“＊”表示。)本发明化合物在基于TR-FRET法的评价中，对CSF-1R表现出强的抑制活性。
[表7]
CSF-1R抑制活性一览表
受试化合物(实施例编号) CSF-1R抑制活性
1 ＊
2 ＊＊
3 ＊＊
4 ＊＊＊
5 ＊＊＊
6 ＊＊
7 ＊＊＊
8 ＊＊＊
9 ＊＊＊
试验例2人非小细胞肺癌细胞系NCI-H460在裸鼠皮下移植模型中的抗肿瘤效果
使用人非小细胞肺癌细胞系NCI-H460的裸鼠皮下移植模型对本发明化合物的抗肿瘤效果进行探讨。
(细胞的培养)
向RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich社)中添加5.6mL的青霉素-链霉素混合液(Sigma-Aldrich社)、56mL的FBS(MP Biomedicals社)、5.6mL的1mol/L HEPES(Sigma-Aldrich社)、5.6mL的100mmol/L丙酮酸钠(Life Technologies社)、1.4g的D-(+)-葡萄糖(和光纯药工业社)，制备培养细胞的培养基。使用所制备的培养基，在37℃下、在5％CO2恒温箱内培养NCI-H460细胞(American Type Culture Collection社)。
(荷瘤模型的制作)
将所培养的NCI-H460细胞进行PBS悬浊，并与细胞悬浊液的1/3量的基质胶(Corning社)混合，制备5×106个/mL的细胞悬浊液。将该细胞悬浊液0.2mL注射到BALB/c-nu/nu小鼠(雌性，7周龄，Charles River Laboratories Japan)的左腹股沟部皮下。在细胞移植2天后通过以荷瘤小鼠的体重为指标的分块分配进行分组。
(给药液的制备)
向实施例1的化合物中加入20％(2-羟丙基)-β-环糊精(HPβCD)水溶液(和光纯药工业社)，制备30mg/mL的给药用试样溶液，作为例1(300mg/kg)组的给药液。使对照组的给药液为20％HPβCD水溶液。此外，这些给药液在使用时制备。
(受试物质的给药)
对在分组日移植癌细胞后的小鼠(每组15只)，将给药液在分组日和最后一天每天进行一次强制口服给药，除此以外每天进行两次强制口服给药，合计进行22天的强制口服给药。此外，给药容量均为10mL/kg。另外，给药量分别根据最近的体重计算。
(抗肿瘤效果的评价)
使用下式计算各小鼠的肿瘤体积，以肿瘤体积为指标对抗肿瘤效果进行评价。
肿瘤体积(mm3)＝长径×短径×短径/2
肿瘤体积变化量(mm3)＝各测量日的肿瘤体积-给药开始次日的肿瘤体积
肿瘤生长抑制率(TGI)(％)＝{1-(各给药组的肿瘤体积变化量平均值/对照组的肿瘤体积变化量平均值)}×100
如图1所示，本发明化合物即实施例1的化合物表现出显著的肿瘤生长抑制，最后一天给药的TGI％在300mg/kg下为61％。因此，可确认，本发明化合物明显表现出抗肿瘤效果，在癌症的治疗中有用。
产业上的可利用性
本发明提供的氮杂吲哚衍生物具有CSF-1R抑制活性且作为抗癌剂有用，因此，具有产业上的可利用性。

Claims (14)

1.一种化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其特征在于：
由通式(I)表示，
Figure FDA0003269610150000011
式中，
A表示C6-10芳环、芳香族杂环或不饱和杂环，A可以具有1个或2个以上的相同或不同的取代基，
R表示C1-3烷基或饱和杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其特征在于：
A为苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、1,2-二氢吡啶环、1,2,3,4-四氢吡啶环或1,2,3,6-四氢吡啶环，该A的取代基为选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、羟基哌啶基、氧杂环丁基氧基和吗啉基中的1～3个。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其特征在于：
R为C1-3烷基、四氢吡喃环、吗啉环或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷环。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物，其特征在于：
由通式(I)表示的化合物为4-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
4-(3-(吗啉代甲基)-2-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-醇、
4-(3-((3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-异丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮、
1-(4-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮、或
4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇。
5.一种医药组合物，其含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
6.一种CSF-1R抑制剂，其以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为有效成分。
7.一种抗癌剂，其以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为有效成分。
8.根据权利要求7所述的抗癌剂，其特征在于：该抗癌剂为黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、子宫癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌或白血病的预防和/或治疗剂。
9.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物在制造CSF-1R抑制剂中的用途。
10.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物在制造抗癌剂中的用途。
11.一种用于抑制CSF-1R的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
12.一种用于预防或治疗癌症的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。
13.一种CSF-1R抑制方法，其特征在于：
将权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物对需要的患者进行给药。
14.一种癌症的治疗方法，其特征在于：
将权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物对需要的患者进行给药。
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