KR20210146320A

KR20210146320A - 신규 아자인돌 유도체

Info

Publication number: KR20210146320A
Application number: KR1020217032352A
Authority: KR
Inventors: 겐 와타나베; 토시하루 모리모토; 아키라 이와타; 히로타카 사사키; 타카히사 오가미노; 코스케 우스다; 아유무 오쿠다; 히로유키 이시와타; 유이치로 타부노키; 케이고 니시이
Original assignee: 교와 가부시키가이샤
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2021-12-03
Also published as: US20220162206A1; JPWO2020203950A1; EP3950063A4; EP3950063A1; CN113613729A; BR112021019050A2; SG11202109997PA; WO2020203950A1; MX2021011923A; CA3134937A1

Abstract

CSF-1R 저해 활성을 가지며, 항종양 효과를 나타내는 신규의 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 제공하는 것.
다음 일반식 (I) :

(식 중, A는, C_6-10 아릴환, 방향족 복소환, 또는 불포화 복소환을 나타내고, A는, 1 개 또는 2개 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 가져도 좋으며, R은, C_1-3 알킬기, 또는 포화 복소환식기를 나타낸다)로 표시되는 아자인돌 유도체 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물,

Description

신규 아자인돌 유도체

본 발명은, 신규 아자인돌 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다.

콜로니 자극 인자 1(마크로파지-콜로니 자극 인자(M-CSF)라고도 한다)은, 단구나 마크로파지의 작용을 제어하고, 그 생존, 중식, 분화와 관계되고 있다(비특허문헌 1, 2). CSF-1 유전자의 발현 상승이, 대부분의 거대 종양 세포(TGCT)에서 확인되고 있다는 점에서, 최근, 그 수용체인 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R)는, 항종양약의 타깃이 되고 있다(비특허문헌 3 내지 6).

CSF-1R은, PDGF(Platelet Derived Growth Factor) 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제이며, CSF-1의 생물학적 효과를 매개한다(특허문헌 1). 그 때문에, CSF-1R의 키나아제 활성을 저해하는 약물은, CSF-1 유래의 면역성 질환이나 염증성 질환의 새로운 치료약이 될 수 있다.

예를 들어, CSF-1의 과잉 발현이 발증의 발단이 되고 있는 건초거세포종에 대하여, CSF-1R 저해약인 PLX3397를 투여함으로써, 높은 치료 효과를 나타낸다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 7). 또한, 급성 백혈병과의 상관성에 대해서 보고 되고 있다는 점에서, CSF-1R 저해약은 그 치료약으로서도 기대되고 있다(비특허문헌 8, 9, 특허문헌 2).

한편, 아자인돌 골격을 갖는 키나아제 저해제로서는, RET 티로신키나아제 조절 작용을 갖는 화합물 (특허문헌 3), c-Kit 티로신키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 (특허문헌 4)등이 보고되어 있다.

그러나 이러한 특허문헌에 기재된 화합물은, 본 발명의 화합물과는 치환기가 전혀 다르고, 또한 당해 특허문헌에는 CSF-1R 저해 작용에 대해서도 기재가 없다.

국제 공개 제2011/107553호 팸플릿 국제 공개 제2009/075344호 팸플릿 국제 공개 제2005/062795호 팸플릿 국제 공개 제2006/009755호 팸플릿

Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2012, 49, 49-61 Current Opinion in Immunology, 2006, 18, 39-48 New England Journal of Medicine, 2015, 373, 428-437 Cell, 2010, 141, 39-51 Frontiers in Immunology, 2014, 5, 489, 1-15 Current Opinion in Pharmacology, 2015, 23, 45-51 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 690-695 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 1377-1380 Nature Medicine, 2010, 16, 580-585

본 발명의 과제는, CSF-1R 저해 활성을 갖는 신규 아자인돌 유도체를 제공하는 것이다.

이러한 현 상황을 감안하여 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반식 (I)로 표시되는 아자인돌 유도체가 강한 CSF-1R 저해 활성을 가져 항종양 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [12]에 관한 것이다.

[1] 다음 일반식 (I) :

(식 중,

A는, C_6-10 아릴환, 방향족 복소환, 또는 불포화 복소환을 나타내고, A는, 1 개 또는 2개 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 가져도 좋으며,

R은, C_1-3 알킬기, 또는 포화 복소환식기를 나타낸다)

로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.

[2] A가, 벤젠환, 나프탈렌환, 피리딘환, 피리미딘환, 1,2-디히드로피리딘환, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘환 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환이며, 당해 A의 치환기가, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기, C_1-3 알킬카르보닐기, 히드록시피페리디닐기, 옥세타닐옥시기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 1 내지 3개인 상기 [1]에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.

[3] R이, C_1-3 알킬기, 테트라히드로피란환, 모르폴린환, 또는 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄환인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.

[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.

[5] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 CSF-1R 저해제.

[6] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 항암제.

[7] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물의, CSF-1R 저해제 제조를 위한 사용.

[8] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물의, 항암제 제조를 위한 사용.

[9] CSF-1R 저해를 위한, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.

[10] 암을 예방 또는 치료하기 위한, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.

[11] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CSF-1R 저해 방법.

[12] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

본 발명에 따르면 우수한 CSF-1R 저해 활성을 가져, 항암제로서 유용한 신규 아자인돌 유도체를 제공할 수 있다.

도 1은 시험예 2의 결과, 즉 인간 비소세포 폐암 세포주 NCI-H460의 누드 마우스 피하 이식 모델에 본 발명 화합물을 경구 투여했을 때의 각 측정일에 있어서의 종양 체적의 추이를 나타낸다. 도면 중, 횡축은 세포 이식 후의 일 수, 종축은 각 군의 종양 체적을 나타낸다. 또한, **은 Control군에 대하여 p<0.01의 유의 차, ***은 Control군에 대하여 p<0.001의 유의차(모두 Student's t검정)가 있다는 것을 나타낸다.

본 명세서에 있어서, "C_1-3 알킬기"는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "C_1-3 알킬옥시기"는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 의미하고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "C_1-3 알킬카르보닐기"는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 결합한 카르보닐기를 의미하고, 아세틸기, 프로파노일기, n-부타노일기, 이소부타노일기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "C_6-10 아릴환"은, 6 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 환상의 화학 구조이며 방향족성을 나타내는 것을 의미하고, 예를 들어 벤젠환, 나프탈렌환 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "방향족 복소환"은, 2종 이상의 원소로 구성되는 환상의 화학 구조이며 방향족성을 나타내는 것을 의미하고, 예를 들어 피롤환, 이미다졸환, 피라졸환, 이소티아졸환, 이소옥사졸환, 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환, 피리다진환, 인돌리진환, 인돌환, 이소인돌환, 인다졸환, 피로피리딘환, 퓨린환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 프탈라진환, 나프티리딘환, 퀴녹살린환, 퀴나졸린환, 시노린환, 프테리딘환 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "포화 복소환"은, 2종 이상의 원소로 구성되는 환상의 화학 구조이며 불포화 결합을 포함하지 않는 것을 의미하고, 예를 들어 피롤리딘환, 이미다졸리딘환, 피라졸리딘환, 옥세탄환, 피페리딘환, 피페라진환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로피란환, 모르폴린환, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄환 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, "불포화 복소환"은, 2종 이상의 원소로 구성되는 환상의 화학 구조이며, 불포화 결합을 1개 이상 갖는 것을 의미하고, 예를 들어 1,2-디히드로피리딘환, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘환, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환 등을 들 수 있다.

일반식 (I) 중, A에 있어서의 "C_6-10 아릴환"으로서는, 벤젠환, 나프탈렌환이 바람직하고, 벤젠환이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, A에 있어서의 "방향족 복소환"으로서는, 피리딘환, 피리미딘환이 바람직하고, 피리딘환이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, A에 있어서의 "불포화 복소환"으로서는, 1,2-디히드로피리딘환, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘환, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환이 바람직하고, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, A에 있어서의 "치환기"로서는, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기, C_1-3 알킬카르보닐기, 히드록시피페리디닐기, 옥세타닐옥시기, 모르폴리닐기가 바람직하고, 메틸기, 메톡시기, 아세틸기, 4-히드록시피페리디닐기, 옥세탄-3-일옥시기, 모르폴리노기가 보다 바람직하지만, 특별히 이것들로 한정되는 것은 아니다. 또한, A에 있어서의 치환기는, 동일 또는 상이하고, 1 내지 3개가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R에 있어서의 "C_1-3 알킬기"로서는 이소프로필기가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R에 있어서의 "포화 복소환"으로서는, 테트라히드로피란환, 모르폴린환, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄환이 바람직하다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물의 일례로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

4-(2-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 1),

4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 2),

4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 3),

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 4),

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)피페리딘-4-올(실시예 5),

4-(3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 6),

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(실시예 7),

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(실시예 8),

4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 9),

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(3,5-디메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(3-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(2-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(4-에톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(4-프로폭시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온,

1-(5-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올,

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)부트-3-인-1-올,

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-올,

4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-8-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

1-(4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)피페리딘-4-올,

1-(4-3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-올,

4-(3-이소부틸-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(4-에톡시페닐)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-이소부틸-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-이소부틸-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-이소부틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-이소부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(3-이소부틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온,

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-온,

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)2-메틸프로판-1-온,

4-(2-(4-메톡시페닐)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트3-인-1-올,

4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(6-모르폴리노 피리미딘-3-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,

4-(2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올.

후술하는 시험예에서, 이하의 화합물이 CSF-1R에 대하여 강한 저해 활성을 나타내는 것을 확인하였다.

1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)피페리딘-4-올(실시예 5),

4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 6),

4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(실시예 9).

본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 그것들의 이성체의 혼합물 또는 분리물도 본 발명의 범위에 포함된다. 이성체의 분리는 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산의 산부가염; 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염 등의 유기산의 산부가염 등을 들 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염의 용매화물로서는, 예를 들어 수화물 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 "항암제"는, 예를 들어 흑색종, 육종, 골육종, 림프종, 백혈병, 신경아세포종, 교아종, 신경교아종, 건초거세포종, 횡문근육종, 유방암, 자궁암, 구강암, 설암, 갑상선암, 식도암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 담낭암, 담관암, 신장암, 신장 세포암, 간암, 간세포암, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 방광암, 백혈병의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 생체 내에서 대사되어 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그로 하여도 좋다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로서는, "프로그레스 인 메디신(Progress in Medicine)", 라이프 사이언스 메디카사, 1985년, 5권, 2157-2161 페이지에 기재되고 있는 기나, 히로카와 쇼텐 1990년 간행 "의약품의 개발" 제7권 분자 설계 163-198 페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물은 여러가지 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하의 일반 제조예 1 내지 3에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있지만, 특별히 이것들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 제조법에서, 정의한 기가 실시 방법의 조건에서 변화하거나 또는 당해 방법을 실시하기에 부적합할 경우, 유기 합성 화학에서 통상 사용되는 방법(예를 들어 관능기의 보호, 탈보호를 들 수 있고, Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 2006을 참조할 수 있다)을 경유함으로써 제조할 수 있다. 각 공정은, 유기 합성 화학에서 통상 행하여지는 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999을 참조할 수 있다)에 의해 행하여지지만, 특별히 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 치환기를 도입하는 순서를 바꿀 수도 있다.

[일반 제조예 1]

R이 모르폴리노기, 또는 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기일 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 스킴 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[스킴 1]

(식 중, A는 상기한 일반식 (I)에서의 것과 동일한 의미이다)

화합물 (I)은 2-아미노-5-브로모-3-요오도피리딘(화합물 (II))을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)에 대하여 원하는 치환기를 갖는 알킨 유도체를 반응시켜, 소노가시라 커플링에 의해 화합물 (III)을 합성하고, 화합물 (III)을 수소화 나트륨으로 처리하고, 아자인돌환을 구축한 화합물 (IV)을 합성하고, 화합물 (IV)을 소노가시라 커플링에 의해 화합물 (V)을 합성하고, 그 후 포름알데히드와 2급 아민을 사용한 만니히 반응에 의해 화합물 (I)을 제조할 수 있다.

[일반 제조예 2]

R이 모르폴리노기, 또는 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기일 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 스킴 2에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[스킴 2]

(식 중, A는 상기한 일반식 (I)에서의 것과 동일한 의미이며, R'은 수소 원자 또는 알킬기 등의 임의의 관능기를 나타낸다)

화합물 (I)은 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 (VI))을 출발 원료로서 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VI)을 토실클로라이드로 처리하여 얻어진 화합물 (VII)을 요오드화하고, 화합물 (VIII)을 합성하고, 화합물 (VIII)을 원하는 치환기를 갖는 보론산 유도체와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 (IX)을 합성하고, 화합물 (IX)을 수산화 나트륨에 의해 토실기를 제거하여 화합물 (IV)을 합성하고, 이어서 소노가시라커플링에 의해 화합물 (V)을 합성하고, 화합물 (V)을 포름알데히드와 2급 아민을 사용한 만니히 반응에 의해 화합물 (I)을 제조할 수 있다.

[일반 제조예 3]

R이 C_1-3 알킬기, 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일기일 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 스킴 3에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[스킴 3]

(식 중, A는 상기한 일반식 (I)에서의 것과 동일한 의미이며, R’은 수소 원자 또는 알킬기 등의 임의의 관능기를 나타낸다)

화합물 (I)은 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 (VI))을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VI)에 대하여 알데히드와 수산화 칼륨을 반응시켜, 프리델 크래프츠 반응에 의해 알킬화하고, 계속해서 발생한 수산기를 트리플루오로아세트산 중에서 트리에틸실란을 사용한 환원 반응으로 제거하여 화합물 (XI)을 합성하고, 화합물 (XI)을 N-요오도숙신이미드로 처리하여 얻어진 화합물 (XII)을 원하는 치환기를 갖는 보론산 유도체와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 (XIII)을 합성하고, 이어서 소노가시라 커플링에 의해 화합물 (I)을 제조할 수 있다.

또한, 상기의 방법을 적절히 조합하여, 원하는 치환기 도입에 대응하는 원료(시판품 또는 시판 화합물로부터 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법에 의해 유도화한 화합물)을 사용하고, 필요에 따라 공정의 순서를 교체하고, 유기 합성 화학에서 통상 사용되는 방법(예를 들어, 아미노기의 알킬화 반응, 아미노기의 아미드화, 알킬티오기의 술폭시드기 혹은 술폰기로 산화하는 반응, 알콕시기를 히드록실기 혹은 그 반대로 변환하는 반응)을 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 치환기를 갖는 화합물 (I)을 얻을 수 있다.

상기한 각 반응으로 얻어지는 중간체 및 목적물은, 유기 합성 화학에서 상용되고 있는 정제법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 부쳐 필요에 따라 단리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특히 정제하지 않고 다음 반응에 제공할 수도 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물은, 의약으로서 허용되는 담체, 첨가물 등과 혼합한 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 상기 의약 조성물은, 공지의 제제 기술에 기초하여, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첩부제 등으로 조제하고, 경구적 또는 비경구적으로 환자에게 투여할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물의 용량은, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 투여 형태 등에 따라 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 성인의 환자에 대하여 1일 1 내지 1000mg의 범위 내에서 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.

또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 방사성 표지한 화합물은, PET용 분자 프로브로서 사용할수 있다.

실시예

이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 또한, 화합물의 동정은 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 및 매스 스펙트럼에 의해 행하여졌다. ¹H-NMR은, 특별히 지시가 없는 한은 400Hz로 측정된 것이며, 또한 화합물 및 측정 조건에 따라서는 교환성 수소가 명료하게 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 하기 실시예 중에서 사용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.

THF: 테트라히드로푸란

DMF: 디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

NMP: N-메틸피롤리돈

s: 싱글렛(singlet)

d: 더블렛(doublet)

t: 트리플렛(triplet)

q: 콰르텟(quartet)

dd: 더블 더블렛(double doublet)

m: 멀티플렛(multiplet)

br: 브로드(broad)

J: 커플링 상수(coupling constant)

Hz: 헤르츠(Hertz)

CDCl₃: 중클로로포름

CD₃OD: 중메탄올

DMSO-d₆: 중디메틸술폭시드

¹H-NMR: 프로톤 핵자기 공명

실시예 1 4-(2-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

(제1 공정)

2-아미노-5-브로모-3-요오도피리딘(15.0g), 1-에티닐-4-메톡시벤젠(7.30g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.51g) 및 요오드화 구리(I) (960mg)의 THF 용액(150mL)에 트리에틸아민(40.3mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 클로로포름에 용해하고, 계속해서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 5-브로모-3-((4-메톡시페닐)에티닐)피리딘-2-아민(12.0g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, s).

(제2 공정)

수소화 나트륨 (55%, 4.84g)의 NMP 용액(24mL)에, 5-브로모-3-((4-메톡시페닐)에티닐)피리딘-2-아민(12.0g)의 NMP 용액(32mL)을 0℃하 적하하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 건조시켜 5-브로모-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(13.1g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.88 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, s).

(제3 공정)

5-브로모-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.25g), 3-부틴-1-올(2.25mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드디클로로메탄 부가물(606mg)의 DMSO용액(60mL)에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(11.1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해하고, 계속해서, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 4-(2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(2.42g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83-3.95 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.73 (1H, s).

(제4 공정)

포름알데히드 수용액 (37%, 0.56mL), 모르폴린(0.59mL)의 아세트산 용액(13mL)에 4-(2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(1.00g)의 아세트산/2-프로판올 용액(13mL/13mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 클로로포름에 용해하고, 계속해서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 4-(2-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올(780mg)을 얻었다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2.41-2.53 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61-3.72 (6H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 7.03-7.10 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.20 (1H, s).

실시예 2 4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

모르폴린 대신에 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하고, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 1.86-2.05 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.08 (2H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.2 (1H, s).

실시예 3 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

(제1 공정)

5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.0g)의 DMF 용액(180mL)에, 0℃에서 수소화 나트륨(55%, 4.32g)을 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, p-톨루엔술포닐클로라이드(17.4g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 계속해서 물을 첨가하였다. 톨루엔으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(28.8g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.72 (1H, d. J = 4.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).

(제2 공정)

5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.5g)의 THF 용액(225mL)에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드의 THF/헵탄/에틸벤젠 용액(Sigma-Aldrich사, 2mol/L, 18.0mL)을 첨가하고, -78℃에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물에 요오드(11.2g)의 THF 용액(45mL)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후에, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 티오 황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 계속해서 아세트산 에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 5-브로모-2-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(11.8g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).

(제3 공정)

5-브로모-2-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.2g), 3,4-디메톡시페닐 보론산(4.28g) 및 탄산 칼륨(6.91g)의 1,4-디옥산/물 혼합 용매(250mL/50mL)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.47g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 계속해서 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6.67g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.44 (1H, s).

(제4 공정)

5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(8.94g)의 1,4-디옥산/메탄올 용액(180mL/180mL)에 수산화 나트륨(3.67g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 클로로포름에 용해하고, 계속해서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6.32g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.96 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.0 (1H, s).

(제5 공정)

5-브로모-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 5-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하고, 실시예 1의 제3 공정의 방법에 따라, 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.73 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H,s), 3.96 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.53 (1H, s).

(제6 공정)

4-(2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올 대신에 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올을 사용하고, 실시예 1의 제4 공정의 방법에 따라, 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.51-2.60 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, s), 3.67-3.76 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.4 (1H, s).

실시예 4 4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 4-모르폴리노페닐보론산을 사용하고, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44-2.59 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.38 (4H, m), 3.63 (2H, s), 3.64-3.78 (4H, m), 3.81-4.00 (6H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.3 (1H, s)

실시예 5 1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)피페리딘-4-올의 제조

3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 (4-(4-히드록시피페리딘)-1-일)페닐보론산을 사용하고, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-1.77 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.08 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.66-3.74 (6H, m), 3.82-3.91 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.24 (1H, s).

실시예 6 4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐보론산을, 모르폴린 대신에 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하고, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91-2.12 (4H, m) , 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.10 (2H, s), 3.49-3.55 (2H, m), 3.61-3.72 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.89-4.95 (2H, m), 5.00-5.06 (2H, m), 5.26-5.34 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.9 (1H, s).

실시예 7 1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온의 제조

(제1 공정)

5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50.0g)의 메탄올 용액(1000mL)에 빙냉하, 수산화 칼륨(71.2g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이소부틸알데히드(22.0g)의 메탄올 용액(250mL)을 반응 혼합물에 적하한 후, 실온에서 17시간 교반하였다. 그 후, 이소부틸알데히드(8.10g)의 메탄올 용액(90mL)을 반응 혼합물에 적하하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 희염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 5-브로모-3-(1-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-브로모-3-(1-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 혼합물 조체를 얻었다. 얻어진 조체를 트리플루오로아세트산(250mL)에 용해하고, 트리에틸실란(202mL)을 첨가하여 50℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 고체 세정하여 5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(38.8g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.85-2.01 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.90 (1H, s).

(제2 공정)

5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.6g)의 디클로로메탄 용액(250mL)에, 0℃에서 N-요오도숙신이미드(14.1g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간, 40℃에서 12시간 교반하였다. 티오 황산 나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지한 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 세정하여 5-브로모-2-요오도-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(7.44g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.87-2.08 (1H, m), 2.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.72 (1H, s).

(제3 공정)

5-브로모-2-요오도-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0g), 1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(9.80g) 및 탄산 칼륨(5.80g)의 1,4-디옥산/ 수용액(240mL/42mL)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.14g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 계속해서 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 tert-부틸-4-(5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(8.95g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.51 (9H, s), 1.82-1.97 (1H, m), 2.49-2.69 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.05-4.22 (2H, m), 6.08 (1H, s), 7.89-8.12 (1H, m), 8.17 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.70 (1H, brs).

(제4 공정)

tert-부틸-4-(5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(8.95g)의 클로로포름 용액(100mL)에 4N 염산 디옥산 용액(30mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 계속해서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 5-브로모-3-이소부틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 조체(6.42g)를 얻었다.

(제5 공정)

5-브로모-3-이소부틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 조체(3.0g)의 디클로로메탄 용액(80mL)에 0℃에서 피리딘(3.62mL), 아세틸클로라이드(1.91mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 메탄올(10mL), 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산수 용액을 첨가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여 1-(4-(5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(2.63g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.84-2.04 (1H, m), 2.11-2.28 (3H, m), 2.58-2.77 (4H, m), 3.69-3.95 (2H, m), 4.20-4.44 (2H, m), 6.03-6.20 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.22 (1H, s), 9.72 (1H, brs)

(제6 공정)

1-(4-(5-브로모-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(2.62g)의 아세토니트릴/DMSO 용액(60mL/12mL)에 3-부틴-1-올(2.08mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드디클로로메탄 부가물(846mg) 및 피페리딘(6.8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 계속해서 물을 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올)로 정제하여 1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온(660mg)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.92 (1H, m), 2.15-2.20 (3H, m), 2.56-2.66 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.67-3.72 (1H, m), 3.81-3.88 (3H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 4.28-4.33 (1H, m), 5.99-6.11 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, brs), 8.23-8.28 (1H, brs), 9.35-9.67 (1H, m).

실시예 8 1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온의 제조

이소부틸알데히드 대신에 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드를 사용하고, 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28-1.42 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 2.18-2.21 (3H, m), 2.66-2.75 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.83-3.96 (4H, m), 4.19-4.37 (2H, m), 6.01-6.14 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 10.6-10.85 (1H, m).

실시예 9 4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일)부트-3-인-1-올의 제조

이소부틸알데히드 대신에 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드를, 1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고, 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.19-1.31 (2H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.77-1.93 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80-3.90 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).

상기 실시예 1 내지 9에 기재된 방법에 준해서 표 1 내지 표 6의 화합물을 얻었다.

시험예 1 CSF-1R 저해 활성 평가

본 발명 화합물의 CSF-1R 저해 활성을, TR-FRET법에 의해, CSF-1R의 기질이 되는 펩티드의 인산화를 지표로 하여 평가하였다.

(피검 화합물의 조제 및 첨가)

본 발명 화합물을 여과 멸균한 디메틸술폭시드에 용해하고, 10μmol/L의 용액을 조제하였다. 어쿠스틱 비접촉형 나노 리터 분주기(Echo550, LABCYTE사)를 사용하여, 최종 농도가 0.25 내지 180nmol/L의 범위가 되도록 본 용액을 분주하였다.

(TR-FRET법에 의한 CSF-1R 저해 활성 측정)

어세이는 HTRF^TM KinEASETM-TK kit(Cisbio Bioassays사, 62TK0PEC)을 사용하고, 조작은 설명서(62TK0PEC rev04(2009))을 따랐다. 어세이에서는 384 well 플레이트(Greiner 784076 Black 384 well, Small volume, Greiner Bio One사)를 사용하였다. 또한, 효소는 Fms, active(14-551, Eurofins사)를 최종 농도 0.05μg/mL 이 되도록 조제하였다. HTRF 전용 마이크로플레이트 리더(K-101, 교리쓰 전파사)를 사용하여 TR-FRET의 측정(620nm, 665nm의 형광)을 행하였다. 인산화의 지표인 각 파장의 형광량의 비율((665nm의 형광량/620nm의 형광량)×10000)을 산출하고, 각 화합물 농도에 있어서의 형광량의 비율로부터 통계학적 처리를 행하고, IC₅₀값을 구하였다.

(평가 결과)

본 발명 대표 화합물의 TR-FRET법에 의한 평가에서의 저해 활성을 표 7에 나타낸다. (·TR-FRET법에 의한 평가에서의 저해 활성은, IC₅₀값이, 10nM 미만을 *** 표시, 10nM 이상 30nM 미만을 ** 표시, 30nM 이상 100nM 미만을 *표시로 나타냈다. ) 본 발명 화합물은, TR-FRET법에 의한 평가에서, CSF-1R에 대하여 강한 저해 활성을 나타냈다.

시험예 2 인간 비소세포 폐암 세포주 NCI-H460의 누드 마우스 피하 이식 모델에 있어서의 항종양 효과

본 발명 화합물의 항종양 효과를 인간 비소세포 폐암 세포주 NCI-H460의 누드 마우스 피하 이식 모델을 사용하여 검토하였다.

(세포의 배양)

RPMI 1640 배지(Sigma-Aldrich사)에, Penicillin-Streptomycin(Sigma-Aldrich사)를 5.6mL, FBS(MP Biomedicals사)를 56mL, 1mol/L HEPES(Sigma-Aldrich사)를 5.6mL, 100mmol/L Sodium Pyruvate(Life Technologies사)를 5.6mL, D-(+)-Glucose(와코 쥰야꾸 고교사)를 1.4g 첨가하여 세포 배양 배지를 조제하였다. NCI-H460 세포(American Type Culture Collection 사)를, 조제한 배지를 사용하여 37℃, 5% CO₂인큐베이터 내에서 배양하였다.

(담암 모델의 제작)

배양한 NCI-H460 세포를 PBS 현탁하고, 세포 현탁액에 1/3 양의 마트리겔(Corning사)과 혼합하고, 5Х10⁶개/mL의 세포 현탁액을 조제하였다. 이 세포 현탁액 0.2mL을 BALB/c-nu/nu 마우스(암형, 7주령, 니혼 찰스리버사)의 좌서 경부 피하에 주사하였다. 세포 이식 2일 후에 담암 마우스의 체중을 지표로 한 블록화 할당에 의해 분류를 행하였다.

(투여액의 조제)

실시예 1의 화합물에 20%(2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin(HPβCD) 수용액(와코 쥰야꾸 고교사)를 첨가하고, 30mg/mL의 투여용 시료 용액을 조제하여 Example 1(300mg/kg)군의 투여액으로 하였다. Control군의 투여액은 20% HPβCD 수용액으로 하였다. 또한, 이들의 투여액은 용시 조제로 하였다.

(피검 물질의 투여)

분류일부터 암 세포를 이식한 마우스(각 군 15마리)에게 투여액을, 분류일 및 마지막 날은 1일 1회, 그 이외의 날은 1일 2회, 총 22일간의 강제 경구 투여를 행하였다. 또한, 투여 용량은, 모두 10mL/kg로 하였다. 또한, 투여량은 각각 최근의 체중으로부터 산출하였다.

(항종양 효과의 평가)

각 마우스의 종양 체적을 이하의 식을 사용하여 산출하고, 종양 체적을 지표로 하여 항종양 효과를 평가하였다.

종양 체적(mm³)= 긴 직경× 짧은 직경× 짧은 직경/2

종양 체적 변화량(mm³)=각 계측일의 종양 체적-투여 개시 다음날의 종양 체적

종양 증식 억제율(TG)(%)={1-(각 투여군의 종양 체적 변화량 평균값/Control군의 종양 체적 변화량 평균값)}×100

도 1에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물인 실시예 1의 화합물은 유의한 종양 증식 억제를 나타내고, 마지막 날 투여의 TGI%은, 300mg/kg에 있어서 61%였다. 이것으로부터, 본 발명 화합물이 항종양 효과를 나타내는 것이 명확해져 암의 치료에서 유용하다는 것이 확인되었다.

<산업상 이용 가능성>

본 발명에 의해 제공되는 아자인돌 유도체는, CSF-1R 저해 활성을 가져 항암제로서 유용하므로 산업상 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims

일반식 (I) :
<화학식 1>

(식 중,
A는, C_6-10 아릴환, 방향족 복소환, 또는 불포화 복소환을 나타내고,
A는, 1 개 또는 2개 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 가져도 좋고,
R은, C_1-3 알킬기, 또는 포화 복소환식기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
제1항에 있어서, A가, 벤젠환, 나프탈렌환, 피리딘환, 피리미딘환, 1,2-디히드로피리딘환, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘환 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환이며, 당해 A의 치환기가, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기, C_1-3 알킬카르보닐기, 히드록시피페리디닐기, 옥세타닐옥시기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 1 내지 3개인 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이, C_1-3 알킬기, 테트라히드로피란환, 모르폴린환, 또는 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄환인 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
4-(2-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
4-(3-(모르폴리노메틸)-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)피페리딘-4-올,
4-(3-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-2-(3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온,
1-(4-(5-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온, 또는
4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올,
인, 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 CSF-1R 저해제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 항암제.
제7항에 있어서, 흑색종, 육종, 골육종, 림프종, 백혈병, 신경아세포종, 교아종, 신경교아종, 건초거세포종, 횡문근육종, 유방암, 자궁암, 구강암, 설암, 갑상선암, 식도암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 담낭암, 담관암, 신장암, 신장 세포암, 간암, 간세포암, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 방광암, 또는 백혈병의 예방 및/또는 치료제인, 항암제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물의, CSF-1R 저해제 제조를 위한 사용.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물의, 항암제 제조를 위한 사용.
CSF-1R 저해를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
암을 예방 또는 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CSF-1R 저해 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 염, 또는 그것들의 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.