CN107922396B - 集落刺激因子-1受体(csf-1r)抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式I和XIII的化合物可用作集落刺激因子‑1受体抑制剂(“CSF‑1R抑制剂”)。
Figure DDA0001551803990000011

Description

集落刺激因子-1受体(CSF-1R)抑制剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求在2015年7月20日提交的美国临时申请62/194,619的优先权，将其公开的全部内容引入到本申请中。
发明背景
发明领域
本申请涉及集落刺激因子-1受体抑制剂(“CSF-1R抑制剂”)。本申请CSF-1R抑制剂为能够穿过血脑屏障从而到达中枢神经系统(CNS)的小分子。本申请还涉及包含CSF-1R抑制剂的药物制剂及CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物在治疗疾病中的用途。本申请还涉及CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物在治疗由免疫介导的疾病和神经疾病中的用途，所述由免疫介导的疾病包括但不限于多发性硬化、狼疮性肾炎和类风湿性关节炎，所述神经疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨延顿舞蹈病(Huntington’s disease)。本申请CSF-1R抑制剂可用于抑制c-FMS即集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体。
发明概述
本申请涉及包含式(I)结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0001551803970000011
其中：
n为0、1、2、3、4或5；
m为1、2、3或4；
X1为C、N或CR7，
X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立选自N、NR7或CR7，
其中R7各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)环烷基、R8-(C2-C9)杂环烷基、R8-(C6-C14)芳基、R8-(C2-C9)杂芳基、R8-(C2-C10)炔基、R8-(C1-C10)烷基胺基团、R8-((C1-C10)烷基)2胺基团、R8-(C2-C10)炔基胺基团、R8-C(O)-、R8-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R8-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R8-(C3-C10)环烷基-O-、R8-(C2-C9)杂环烷基-O-、R8-(C6-C14)芳基-O-、R8-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R8R9N(O)C-、R8(R9C(O))N-、R8R9NC(O)O-、R8C(O)-、R8R9NC(O)R8N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R8N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R8N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R8N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R8N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R8N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R8R9NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R8N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R8N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R8N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R8N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R8N-；
其中R8和R9各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R8和R9一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；
X8和X9各自独立选自N或C；
T1、T2和T3各自独立选自N或CR10，
其中R10各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R10A-(C1-C10)烷基-、R10A-(C3-C10)环烷基、R10A-(C2-C9)杂环烷基、R10A-(C6-C14)芳基、R10A-(C2-C9)杂芳基、R10A-(C2-C10)炔基、R10A-(C1-C10)烷基胺基团、R10A-((C1-C10)烷基)2胺基团、R10A-(C2-C10)炔基胺基团、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R10A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R10A-(C3-C10)环烷基-O-、R10A-(C2-C9)杂环烷基-O-、R10A-(C6-C14)芳基-O-、R10A-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R10AN-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R10AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R10AN-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R10AR11NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R10AN-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R10AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R10AN-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R10AN-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R10AN-；
其中R10A和R11各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R10A和R11一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；
Y1为O、S、NR12或CR12R13，
其中R12不存在或R12和R13各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R1与和其连接的碳一起形成羰基且R2不存在，或R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或R1和R2与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R4选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或R4和R5可与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R5不存在或选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团、R14-(C2-C10)炔基胺基团、R14-C(O)-、R14-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R14-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R14-(C3-C10)环烷基-O-、R14-(C2-C9)杂环烷基-O-、R14-(C6-C14)芳基-O-、R14-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R14R15N-、R14R15N(O)C-、R14(R15C(O))N-、R14R15NC(O)O-、R14C(O)-、R14R15NC(O)R14N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R14N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R14N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R14N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R14N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R14N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R14R15NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R14N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R14N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R14N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R14N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R14N-；
其中R14和R15各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、F2HC-O-、卤素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；
或R14和R15一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；且
R3为N或CR16，
其中R16选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或
当m为1时，R16和R4与和其连接的碳一起形成式(II)化合物：
Figure BDA0001551803970000061
其中虚线表示任选的双键；且
p为0、1、2、3、4或5；
Z1各自独立选自H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；
Y2为O、S、NR17或CR17R18，且
其中R17不存在或R17和R18各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及包含式(XIII)结构的化合物：
Figure BDA0001551803970000071
其中：
V101为C、N、O或S，
r为0、1、2、3、4或5；
其中当V101为C时，r为0、1、2、3、4或5，
其中当V101为N时，r为1且R102不存在；
其中当V101为O时，r为1且R101和R102不存在；且
其中当V101为S时，r为1且R101和R102不存在；
s为1、2、3或4；
X101、X102、X103、X104和X105各自独立选自N、NR107或CR107，
其中R107各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R108-(C1-C10)烷基-、R108-(C3-C10)环烷基、R108-(C2-C9)杂环烷基、R108-(C6-C14)芳基、R108-(C2-C9)杂芳基、R108-(C2-C10)炔基、R108-(C1-C10)烷基胺基团、R108-((C1-C10)烷基)2胺基团、R108-(C2-C10)炔基胺基团、R108-C(O)-、R108-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R108-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R108-(C3-C10)环烷基-O-、R108-(C2-C9)杂环烷基-O-、R108-(C6-C14)芳基-O-、R108-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R108R109N-、R108R109N(O)C-、R108(R109C(O))N-、R108R109NC(O)O-、R108C(O)-、R108R109NC(O)R108N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R108N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R108N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R108N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R108N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R108N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R108R109NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R108N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R108N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R108N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R108N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R108N-；
其中R108和R109各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R108和R109一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；
T101、T102和T103各自独立选自N或CR110，
其中R110各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R110A-(C1-C10)烷基-、R110A-(C3-C10)环烷基、R110A-(C2-C9)杂环烷基、R110A-(C6-C14)芳基、R110A-(C2-C9)杂芳基、R110A-(C2-C10)炔基、R110A-(C1-C10)烷基胺基团、R110A-((C1-C10)烷基)2胺基团、R110A-(C2-C10)炔基胺基团、R110A-C(O)-、R110A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R110A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R110A-(C3-C10)环烷基-O-、R110A-(C2-C9)杂环烷基-O-、R110A-(C6-C14)芳基-O-、R110A-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R110AR111N-、R110AR111N(O)C-、R110A(R111C(O))N-、R110AR111NC(O)O-、R110AC(O)-、R110AR111NC(O)R110AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R110AN-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R110AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R110AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R110AR111NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R110AN-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R110AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R110AN-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R110AN-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R110AN-；
其中R110A和R111各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R110A和R111一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；
Y101为O、S、NR112或CR112R113，
其中R112不存在或R112和R113各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R101与和其连接的碳一起形成羰基且R102不存在，或R101和R102各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-,或R101和R102与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R104选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或R104和R105可与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R105不存在或选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R106选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R114-(C1-C10)烷基-、R114-(C3-C10)环烷基、R114-(C2-C9)杂环烷基、R114-(C6-C14)芳基、R114-(C2-C9)杂芳基、R114-(C2-C10)炔基、R114-(C1-C10)烷基胺基团、R114-((C1-C10)烷基)2胺基团、R114-(C2-C10)炔基胺基团、R114-C(O)-、R114-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R114-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R114-(C3-C10)环烷基-O-、R114-(C2-C9)杂环烷基-O-、R114-(C6-C14)芳基-O-、R114-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R114R115N-、R114R115N(O)C-、R114(R115C(O))N-、R114R115NC(O)O-、R114C(O)-、R114R115NC(O)R114N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R114N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R114N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R114N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R114N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R114N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R114R115NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R114N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R114N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R114N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R114N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R114N-；
其中R114和R115各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、F2HC-O-、卤素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；
或R114和R115一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；且
R103为N或CR116，
其中R116选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或
当s为1时，R116和R104与和其连接的碳一起形成式(XIV)化合物：
Figure BDA0001551803970000121
其中虚线表示任选的双键；且
t为0、1、2、3、4或5；
Z101各自独立选自H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；
Y102为O、S、NR117或CR117R118，且
其中R117不存在或R117和R118各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；X5为CH；且X7为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；X5为CH；且X7为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；X5为N；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C；或其中X4为CR7；X5为CH；且X7为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X2为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X3为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N；或其中X2为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为N。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；且X7为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为N；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X1为X2为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；X3为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X4为CR7；且X5为CH。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X3为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为N；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为N；X5为CR7；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为N；X4为CR7；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C；或其中X2为CH；且X4为CR7。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中X1为C；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；X5为N；X6为N；X7为N；X8为C；且X9为C。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R8(C1-C10)烷基-、R8(C3-C10)环烷基、R8(C2-C9)杂环烷基、R8(C6-C14)芳基、R8(C2-C9)杂芳基、R8(C2-C10)炔基、R8(C1-C10)烷基胺基团、R8((C1-C10)烷基)2胺基团、R8(C2-C10)炔基胺基团、R8C(O)-、R8(C1-C10)烷基-C(O)O-、R8(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R8(C3-C10)环烷基-O-、R8(C2-C9)杂环烷基-O-、R8(C6-C14)芳基-O-、R8(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R9R9N(O)C-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-或(CH3)2FC-，
其中R8和R9各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R8和R9一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-或(CH3)2FC-。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7各自独立选自H、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷基-(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环烷基-(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C2-C9)杂环烷基-、(C2-C9)杂烷基-C(O)-或F2HC-，其中(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R7为H。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中n为1、2或3。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1为H。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R2为H。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为N；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为N；T2为N；T3为CR10；且R3为CR16。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为N；T2为CR10；T3为N；且R3为CR16。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10；T2为N；T3为CR10；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10；T2为CR10；T3为N；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10；T2为N；T3为N；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为N；T2为N；T3为N；且R3为CR16。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R16选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R16选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R10和R16各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；T3为CH；且R3为CH。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CH；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷氧基；T3为CH；且R3为CH。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；T3为CH；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中T1为CH；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷氧基；T3为CH；且R3为N。
本申请还涉及式(I)化合物，其中Y1为O、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(I)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(I)化合物，其中Y1为CR18R19。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R18和R19各自为H。
本申请还涉及式(I)化合物，其中Y1为NR18。
本申请还涉及式(I)化合物，其中m为0、1或2。
本申请还涉及式(I)化合物，其中m为1
本申请还涉及式(I)化合物，其中R4和R5各自独立选自H、(C1-C10)烷基、羟基、卤素和氨基。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R4为H。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R4和R5各自为H。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(I)化合物，其中R16和R4与和其连接的碳一起形成式(II)化合物：
Figure BDA0001551803970000221
本申请还涉及式(II)化合物，其中T1为CR10；T2为CR10；且T3为CR10。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(II)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；且T3为CH。
本申请还涉及式(II)化合物，其中T1为CH；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷氧基；且T3为CH。
本申请还涉及式(II)化合物，其中T1为CH；T2为CR10，其中R10为卤素；且T3为CH。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1为CR18R19。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R18和R19各自为H。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y2为CR18R19。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R18和R19各自为H。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1为S。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y2为S。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1为NR18，其中R18为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y2为NR18，其中R18为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(II)化合物，其中p为0、1或2。
本申请还涉及式(II)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(II)化合物，其中Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(II)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(III)化合物：
Figure BDA0001551803970000251
其中n为1、2或3；
m为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16或N；
Y1为O、NR18或CR18R19；
R4和R5各自独立选自H、(C1-C10)烷基、羟基、卤素和氨基；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(III)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(III)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(III)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；T3为CH；且R3为CH或N。
本申请还涉及式(III)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(III)化合物，其中m为1。
本申请还涉及式(III)化合物，其中R4和R5各自为H。
本申请还涉及式(III)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(III)化合物，其中n为1；m为1；R1和R2各自为H；T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N；Y1为O；R4和R5各自为H；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IV)化合物：
Figure BDA0001551803970000281
其中n为1、2或3；
m为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16或N；
Y1为O、NR18或CR18R19；
R4和R5各自独立选自H、(C1-C10)烷基、羟基、卤素和氨基；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中m为1。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中R4和R5各自为H。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IV)化合物，其中n为1；m为1；R1和R2各自为H；T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N；Y1为O；R4和R5各自为H；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(V)化合物：
Figure BDA0001551803970000311
其中n为1、2或3；
m为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16或N；
Y1为O、NR18或CR18R19；
R4和R5各自独立选自H、(C1-C10)烷基、羟基、卤素和氨基；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(V)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(V)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(V)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(V)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N。
本申请还涉及式(V)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(V)化合物，其中m为1。
本申请还涉及式(V)化合物，其中R4和R5各自为H。
本申请还涉及式(V)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(V)化合物，其中n为1；m为1；R1和R2各自为H；T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N；Y1为O；R4和R5各自为H；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VI)化合物：
Figure BDA0001551803970000331
其中n为1、2或3；
m为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；且R3为CR16或N；
Y1为O、NR18或CR18R19；
R4和R5各自独立选自H、(C1-C10)烷基、羟基、卤素和氨基；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中Y1为O。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中m为1。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中R4和R5各自为H。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VI)化合物，其中n为1；m为1；R1和R2各自为H；T1为CR10，其中R10为H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基或卤素；T3为CH；且R3为CH或N；Y1为O；R4和R5各自为H；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VII)化合物：
Figure BDA0001551803970000361
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VII)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(VIII)化合物：
Figure BDA0001551803970000391
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(VIII)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(IX)化合物：
Figure BDA0001551803970000421
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(IX)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(X)化合物：
Figure BDA0001551803970000451
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(X)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(X)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(X)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(X)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(X)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(X)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(X)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(XI)化合物：
Figure BDA0001551803970000471
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团和R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；且
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(XI)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(XII)化合物：
Figure BDA0001551803970000501
其中n为1、2或3；
p为0、1或2；
R1和R2各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或NH2；
T1为CR10；T2为CR10；T3为CR10；
Y1和Y2各自独立选自O、S、NR18或CR18R19；
Z1各自独立选自H、卤素或(C1-C10)烷基；
R5选自H、(C1-C10)烷基、HO-、卤素和H2N-；且
R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C2-C9)杂环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C2-C10)炔基、R14-(C1-C10)烷基胺基团、R14-((C1-C10)烷基)2胺基团、R14-C(O)-；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、H2N-。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为N；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为N；且X5为CR7。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为N；X4为CR7；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中X2为CR7；X3为CR7；X4为N；且X5为N。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中n为1。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R1和R2各自为H。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R10各自选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R10各自为H。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中Y1为O；且Y2为O、S、NR18或CR18R19。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中Y2为O。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中p为1。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R5为H或(C1-C10)烷基。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R5为H。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素、H2N-。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中n为1；p为1；R1和R2各自为H；R10选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素；Y1为O；Y2为O、S、NR18或CR18R19；R5为H或(C1-C10)烷基；且R6选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂芳基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基、R14-(C1-C10)烷基胺基团；
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、F2HC-；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、HO-、卤素、H2N-。
本申请还涉及式(XII)化合物，其中R5为H且Y2为O。
本申请还涉及式(I)或式(II)化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，
6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(R)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(R)-6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(((2R,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(((2S,3R)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(((2S,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(((2R,3R)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(R)-3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(R)-3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，
(S)-氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，
(S)-氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，
3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(R)-3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
(R)-4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
(R)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(S)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(R)-氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮；
3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，和
(R)-3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
本申请还涉及式(XIII)化合物：
Figure BDA0001551803970000561
其中：
V101为C、N、O或S，
r为0、1、2、3、4或5；
其中当V101为C时，r为0、1、2、3、4或5，
其中当V101为N时，r为1且R102不存在；
其中当V101为O时，r为1且R101和R102不存在；且
其中当V101为S时，r为1且R101和R102不存在；
s为1、2、3或4；
X101、X102、X103、X104和X105各自独立选自N、NR107或CR107，
其中R107各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R108-(C1-C10)烷基-、R108-(C3-C10)环烷基、R108-(C2-C9)杂环烷基、R108-(C6-C14)芳基、R108-(C2-C9)杂芳基、R108-(C2-C10)炔基、R108-(C1-C10)烷基胺基团、R108-((C1-C10)烷基)2胺基团、R108-(C2-C10)炔基胺基团、R108-C(O)-、R108-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R108-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R108-(C3-C10)环烷基-O-、R108-(C2-C9)杂环烷基-O-、R108-(C6-C14)芳基-O-、R108-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R108R109N-、R108R109N(O)C-、R108(R109C(O))N-、R108R109NC(O)O-、R108C(O)-、R108R109NC(O)R108N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R108N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R108N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R108N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R108N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R108N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R108R109NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R108N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R108N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R108N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R108N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R108N-；
其中R108和R109各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-；
或R108和R109一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；
T101、T102和T103各自独立选自N或CR110，
其中R110各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R110A-(C1-C10)烷基-、R110A-(C3-C10)环烷基、R110A-(C2-C9)杂环烷基、R110A-(C6-C14)芳基、R110A-(C2-C9)杂芳基、R110A-(C2-C10)炔基、R110A-(C1-C10)烷基胺基团、R110A-((C1-C10)烷基)2胺基团、R110A-(C2-C10)炔基胺基团、R110A-C(O)-、R110A-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R110A-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R110A-(C3-C10)环烷基-O-、R110A-(C2-C9)杂环烷基-O-、R110A-(C6-C14)芳基-O-、R110A-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R110AR111N-、R110AR111N(O)C-、R110A(R111C(O))N-、R110AR111NC(O)O-、R110AC(O)-、R110AR111NC(O)R110AN-、(C1-C10)烷基-OC(O)R110AN-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R110AN-、(C6-C14)芳基-OC(O)R110AN-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R110AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R110AR111NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R110AN-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R110AN-、(C6-C14)芳基-S(O)2R110AN-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R110AN-、或(C2-C9)杂芳基-S(O)2R110AN-；
其中R110A和R111各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、(CH3)2N-、H2N-；
或R110A和R111一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、H2N-；
Y101为O、S、NR112或CR112R113，
其中R112不存在或R112和R113各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R101与和其连接的碳一起形成羰基且R102不存在，或R101和R102各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-,或R101和R102与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R104选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或R104和R105可与和其连接的碳一起形成3-10元环；
R105不存在或选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-；
R106选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、C(O)-、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基-、COOH-(C3-C10)环烷基-、(C1-C10)烷氧基-、R114-(C1-C10)烷基-、R114-(C3-C10)环烷基、R114-(C2-C9)杂环烷基、R114-(C6-C14)芳基、R114-(C2-C9)杂芳基、R114-(C2-C10)炔基、R114-(C1-C10)烷基胺基团、R114-((C1-C10)烷基)2胺基团、R114-(C2-C10)炔基胺基团、R114-C(O)-、R114-(C1-C10)烷基-C(O)O-、R114-(C1-C10)烷氧基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R114-(C3-C10)环烷基-O-、R114-(C2-C9)杂环烷基-O-、R114-(C6-C14)芳基-O-、R114-(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素、氰基、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R114R115N-、R114R115N(O)C-、R114(R115C(O))N-、R114R115NC(O)O-、R114C(O)-、R114R115NC(O)R114N-、(C1-C10)烷基-OC(O)R114N-、(C3-C10)环烷基-OC(O)R114N-、(C2-C9)杂环烷基-OC(O)R114N-、(C6-C14)芳基-OC(O)R114N-、(C2-C9)杂芳基-OC(O)R114N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-、NC-、(C1-C10)烷基(O)P-、(C1-C10)烷基-S-、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C1-C10)烷基-S(O)-、(C3-C10)环烷基-S(O)-、(C6-C14)芳基-S(O)-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)-、(C2-C9)杂芳基-S(O)-、(C3-C10)烷基-S(O)2-、(C3-C10)环烷基-S(O)2-、(C6-C14)芳基-S(O)2-、(C2-C9)杂环烷基-S(O)2-、(C2-C9)杂芳基-S(O)2-、R114R115NS(O)2-、(C1-C10)烷基-S(O)2R114N-、(C3-C10)环烷基-S(O)2R114N-、(C6-C14)芳基-S(O)2R114N-、(C2-C9)杂环烷基-SO2R114N-和(C2-C9)杂芳基-S(O)2R114N-；
其中R114和R115各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、F2HC-O-、卤素、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-和F2HC-；
或R114和R115一起形成3-10元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-；且
R103为N或CR116，
其中R116选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素和H2N-，或
当s为1时，R116和R104与和其连接的碳一起形成式(XIV)化合物：
Figure BDA0001551803970000611
其中虚线表示任选的双键；且
t为0、1、2、3、4或5；
Z101各自独立选自H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C2-C10)炔基胺基团、(C1-C10)烷氧基-或H2N-；
Y102为O、S、NR117或CR117R118，
其中R117不存在或R117和R118各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C3)炔基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-、(C3-C10)环烷基-O-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、HO-、卤素或H2N-。
本申请还涉及式(XIII)或式(XIV)化合物，其中X1为N；X2为N；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；和/或其中X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
本申请还涉及式(XIII)或式(XIV)化合物，其中X1为N；X2为CR7；X3为CR7；X4为CR7；X5为CR7；X6为N；X7为CR7；X8为C；且X9为C；和/或其中X2为CH；X3为CH；X4为CR7；X5为CH；且X7为CH。
在需要此种治疗的受试者中治疗由集落刺激因子-1受体(CSF-1R)介导的疾病或障碍或其中涉及CSF-1R的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式(I)或式(II)化合物。
在需要此种治疗的受试者中治疗疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为神经疾病或由免疫介导的疾病，包括多发性硬化、ALS、亨延顿舞蹈病、狼疮、狼疮性肾炎和类风湿性关节炎，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式(I)或式(II)化合物。
一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(II)化合物。
发明详述
本申请涉及集落刺激因子-1受体抑制剂(“CSF-1R抑制剂”)。本申请CSF-1R抑制剂为能够穿过血脑屏障从而到达中枢神经系统(CNS)的小分子。本申请还涉及包含CSF-1R抑制剂的药物制剂及CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物在治疗疾病中的用途。本申请还涉及CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物在治疗由免疫介导的疾病和神经疾病中的用途，所述由免疫介导的疾病包括但不限于多发性硬化、狼疮性肾炎和类风湿性关节炎，所述神经疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨延顿舞蹈病。本申请CSF-1R抑制剂可用于抑制c-FMS即集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体。
多发性硬化为CNS的慢性炎性脱髓鞘病，其导致间歇性复发和进行性神经衰退。活化的小胶质细胞和巨噬细胞促进CNS损害且在多发性硬化的疾病进展和神经变性中发挥关键作用。这些活化的先天免疫细胞可参与抗原呈递及产生对神经元和少突胶质细胞具有破坏性的炎性和细胞毒性介质。CSF-1R为在巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞上表达的受体-酪氨酸激酶且代表了用于对效应器功能进行治疗性调节的潜在靶标。
本申请CSF-1R抑制剂可特别用于治疗多发性硬化且已经在临床前体外和体内研究中显示出：减少炎性细胞因子/趋化因子和一氧化氮的产生、抑制巨噬细胞/小胶质细胞的膨胀和活化、维持巨噬细胞和小胶质细胞的吞噬活性、在多种体内疾病模型中抑制CNS浸润、在大鼠脑切片培养物中对抗脱髓鞘和在小鼠疾病模型中的治疗性益处。这些数据暗示通过拮抗CSF-1R对CNS巨噬细胞/小胶质细胞效应器功能进行的抑制在多发性硬化中通过减少炎症、脱髓鞘和轴突缺失而提供神经保护作用。
在一个实施方案中，本申请涉及包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制剂的药物组合物。在本申请另一个实施方案中，包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制剂的药物组合物以实现所需疗效的有效量给药。本领域技术人员将能够基于所治疗的个体和病症而确定包含式(I)和式(II)CSF-1R抑制剂的药物组合物的有效量。
在本申请一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于治疗由免疫介导的疾病。在本申请另一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于治疗多发性硬化。在本申请另一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于治疗狼疮性肾炎。
在本申请一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于治疗神经疾病。在本申请另一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于治疗ALS。
在本申请一个实施方案中，CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可用于抑制c-FMS即集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体。
本申请CSF-1R抑制剂可单独或以包含CSF-1R抑制剂或多种CSF-1R抑制剂的药物组合物形式给药。合适的药物组合物可包含CSF-1R抑制剂和一种或多种药用赋形剂。CSF-1R抑制剂的给药形式例如粉末剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或乳剂部分取决于其给药途径。CSF-1R抑制剂可例如口服或注射给药。合适的赋形剂包括但不限于无机或有机物质诸如明胶、白蛋白、乳糖、淀粉、稳定剂、融化剂、乳化剂、盐和缓冲剂。适于关节内制剂诸如溶液剂或混悬剂的药用赋形剂包括但不限于商购惰性凝胶或液体。
CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物可单独或与一种或多种其它药物组合给药。与本申请CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物组合给药的其它药物包括用于治疗由免疫介导的疾病和神经疾病的疗法，所述由免疫介导的疾病和神经疾病包括多发性硬化、狼疮性肾炎和ALS。其它药物可与CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物相伴给药。其它药物也可与CSF-1R抑制剂和包含CSF-1R抑制剂的药物组合物先后给药。
CSF-1R抑制剂的体外和体内作用及制备本申请优选CSF-1R抑制剂的方法描述在实施例中。
尽管现在将参考制备和方案来描述本申请具体实施方案，但是应该理解的是，此类实施方案仅用于示例且仅说明了可代表本申请要义的实施的多种可能的具体实施方案中的很小数目。各种变化和修改对于知晓本申请益处的本领域技术人员将是显而易见的且被认为在如所附权利要求书所进一步定义的本申请主旨和范围内。
除非另有定义，在本申请中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域技术人员所通常理解相同的含义。尽管其它化合物或方法可用于实施或测试，但是某些优选的方法现在描述在以下制备和方案的上下文中。
方案1：制备A
Figure BDA0001551803970000641
在制备A的反应1中，如下将化合物A-1(其中T1、T2和T3如上定义；且其中G1为-CN、-CO2Me、-CONH2或-CH2NHBOC且G2为-F、-I或-OBn；或其中G1为-Br且G2为-Br或-OPMB)转化成相应的化合物A-2：使A-1与α-卤代酮诸如溴代酮R6(CO)CH(Br)(Z1)在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在碱诸如碳酸铯存在下在室温反应1-24小时。
在制备A的反应2中，如下将化合物A-2(其中G1为-CN或-CONH2且G2为-F或-I；或其中G1为-Br且G2为-Br或-OPMB)转化成化合物A-3：在适当的溶剂或溶剂混合物诸如甲醇或甲醇/四氢呋喃中用还原剂诸如硼氢化钠在0℃将酮A-2还原1小时。
在制备A的反应3中，如下将化合物A-3(其中G1为-CN且G2为-F)转化成化合物A-5：在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在碱诸如碳酸钾存在下在80℃将A-3环化24小时。可选择地，在制备A的反应3中，如下将化合物A-3(其中G1为-Br且G2为-Br)转化成化合物A-5：在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在催化剂诸如碘化亚铜(I)、碱诸如碳酸铯和二胺配体诸如N,N-二甲基乙二胺存在下在回流状态下将A-3环化48小时。可选择地，在制备A的反应3中，如下将化合物A-3(其中G1为-CONH2且G2为-I)转化成化合物A-5：在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在催化剂诸如碘化亚铜(I)和碱诸如氢化钠存在下在80℃将A-3环化2小时。
在制备A的反应4中，如下将化合物A-5(其中G1为-CN或-CONH2)转化成化合物A-6：在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在还原剂诸如甲硼烷-四氢呋喃复合物存在下在回流状态下将A-4还原1-16小时，或在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在还原剂诸如氢化锂铝存在下开始于0℃且历时1-5小时温热至室温对A-5进行还原。可选择地，在制备A的反应4中，如下将化合物A-5(其中G1为-CH2NHBOC)转化成化合物A-6：在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在酸诸如三氟乙酸存在下在室温将A-5脱保护1小时。可选择地，在制备A的反应4中，如下将化合物A-5(其中G1为-CO2Me)转化成化合物A-6：首先在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在还原剂诸如氢化锂铝存在下开始于0℃将A-4还原1小时，然后通过与磷酰基叠氮诸如二苯基磷酰基叠氮和碱诸如1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温至回流状态下反应1-16小时而转化成叠氮化物，然后用膦诸如与树脂结合的三苯基膦在水性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在回流状态下还原1-3小时。
在制备A的反应5中，如下将化合物A-2(其中G1为-CO2Me或-CH2NHBOC且G2为-OBn)转化成化合物A-4：首先在氢化条件下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中用由固体支撑的催化剂诸如钯/炭在氢气存在下在室温脱保护1-5小时，然后用还原剂诸如硼氢化钠在溶剂混合物诸如四氢呋喃/甲醇混合物中在0℃还原30分钟。可选择地，在制备A的反应5中，如下将化合物A-2(其中G1为-Br且G2为-OPMB)转化成化合物A-4：首先用酸诸如三氟乙酸在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温脱保护1-5小时，然后用还原剂诸如硼氢化钠在溶剂混合物诸如四氢呋喃/甲醇混合物中在0℃还原30分钟。
在制备A的反应6中，如下将化合物A-4转化成化合物A-5：与膦诸如与树脂结合的三苯基膦、四卤化碳诸如四氯化碳和碱诸如三乙胺在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在回流状态下反应1-15小时。可选择地，在制备A的反应6中，如下将化合物A-4转化成化合物A-5：与膦诸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯诸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温至回流状态下反应3-20小时。
在制备A的反应7中，如下将化合物A-1(其中T1、T2和T3如上定义，其中G1为-CO2Me且其中G2为-OBn)转化成化合物A-7：使A-1与烷化剂诸如对甲氧基-苄基氯在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在碱诸如碳酸钾存在下在回流状态下反应20小时。
在制备A的反应8中，如下将化合物A-7转化成化合物A-8：首先使A-7与碱诸如氢氧化锂在水性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应45分钟，然后与胺或胺盐诸如氯化铵、酰胺偶联剂诸如1-[二(二甲基氨基)亚甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐和碱诸如三乙胺在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在50℃反应20小时，然后在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在还原剂诸如氢化锂铝存在下开始于0℃历时20小时至回流进行还原。
在制备A的反应9中，如下将化合物A-5(其中G1为-Br)转化成化合物A-9：使A-5与有机硼烷化合物诸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在催化剂诸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)和碱诸如乙酸钾存在下在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在回流状态下反应2小时。
在制备A的反应10中，如下将化合物A-9转化成化合物A-10：使A-9与氧化剂诸如高碘酸钠在酸性水性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水/盐酸混合物中在室温反应16小时。
在制备A的反应11中，如下将化合物A-5(其中G1为酯诸如-CO2Me)转化成化合物A-11：用碱诸如氢氧化锂在含水醇混合物诸如甲醇/水混合物中在室温将A-5水解16小时。
在制备A的反应12中，如下将化合物A-11转化成化合物A-12：首先使A-11与氯化剂诸如草酰氯在催化剂诸如二甲基甲酰胺存在下在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应1.5小时，然后与重氮烷诸如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在非质子性溶剂或溶剂混合物诸如四氢呋喃/乙腈混合物中在0℃至室温反应19小时，然后与酸诸如48％氢溴酸水溶液在非质子性溶剂或溶剂混合物诸如四氢呋喃/乙腈混合物中在0℃反应10分钟。
在制备A的反应13中，如下将化合物A-1(其中G1为Br且G2为NH2)转化成化合物A-13：使A-1与羧酸诸如R6CO2H(其中R6如上定义)、酰胺偶联剂诸如1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐和碱诸如三乙胺在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在室温反应3小时。
在制备A的反应14中，如下将化合物A-13转化成化合物A-14：使A-13与偶氮二羧酸酯诸如偶氮二羧酸二乙酯和膦诸如三苯基膦在非质子性溶剂诸如四氢呋喃中在室温反应16小时。
在制备A的反应15中，如下将化合物A-14转化成化合物A-15：使A-14与氰化物盐诸如氰化锌(II)、催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯和配体诸如1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁在极性非质子性溶剂诸如二甲基亚砜中在100℃反应3小时。
在制备A的反应16中，如下将化合物A-15转化成化合物A-16：使A-15与还原剂诸如兰尼镍(Raney nickel)在氨和氢气存在下在醇诸如甲醇中在室温反应2小时。
方案2：制备B
Figure BDA0001551803970000681
在制备B的反应1中，如下将化合物B-1(其中T1、T2和T3如上定义且其中G3为-CH3)转化成相应的化合物B-2：使B-1与羰基化合物诸如醛R6(CHO)(其中R6如上定义)在含水醇混合物诸如乙醇/水混合物中在碱诸如氢氧化钾存在下在室温反应16小时。
在制备B的反应2中，如下将化合物B-2转化成化合物B-3：在含水醇混合物诸如乙醇/水混合物中在碱诸如乙酸钠存在下在回流状态下将化合物B-2环化17小时。
在制备B的反应3中，如下将化合物B-3转化成化合物B-4：用有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在65℃将化合物B-3的酮部分还原20小时。
在制备B的反应4中，如下将化合物B-4转化成化合物B-7：首先与有机硼烷诸如乙烯基三氟硼酸钾、催化剂诸如二氯化钯(II)、膦诸如三苯基膦和碱诸如碳酸铯在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在回流状态下反应，然后与氧化剂系统诸如四氧化锇和高碘酸钠在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应1小时，然后与胺或胺盐诸如盐酸羟胺和碱诸如乙酸钠在醇溶剂诸如甲醇中在回流状态下反应2小时，然后与还原剂诸如锌粉在酸诸如乙酸中在40℃反应2h。可选择地，在制备B的反应4中，如下将化合物B-4转化成化合物B-7：首先与氰化剂诸如铁(II)氰化钾三水合物、催化剂诸如乙酸钯(II)、碱诸如碳酸钠和极性溶剂或溶剂混合物诸如N-甲基-2-吡咯烷酮/异丙醇混合物在室温至140℃反应16小时，然后用由固体支撑的催化剂诸如钯/炭(10％)在氢气存在下在酸性含水醇混合物诸如甲醇和浓HCl中在室温还原20小时。
在制备B的反应5中，如下将化合物B-1(其中T1、T2、T3和Z1如上定义且其中G3为-H)转化成相应的化合物B-5：使B-1与羰基化合物诸如酮R6(CO)CH3(其中R6如上定义)在醇诸如乙醇中在碱诸如10N氢氧化钠存在下在回流状态下反应3小时。
在制备B的反应6中，如下将化合物B-5转化成化合物B-6：首先使B-5与还原剂系统诸如锌和氯化铵在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应10分钟，然后用还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在0℃将羰基部分还原15分钟。可选择地，在制备B的反应6中，如下将化合物B-5转化成化合物B-6：使B-5与还原剂系统诸如氯化钻(II)和硼氢化钠在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在0℃至室温反应2小时。
在制备B的反应7中，如下将化合物B-6转化成化合物B-7：用酸诸如冰乙酸在110℃将B-6环化45分钟。可选择地，在制备B的反应7中，如下将化合物B-6转化成B-7：用膦诸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯诸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温至回流状态下将B-6环化3-20小时。
在制备B的反应8中，如下将化合物B-4转化成化合物B-8：使B-4与有机硼烷化合物诸如(CH2CH)BF3K在催化剂诸如二氯化钯(II)、膦诸如三苯基膦和碱诸如碳酸铯存在下在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在回流状态下反应16小时。
在制备B的反应9中，如下将化合物B-8转化成化合物B-9：用氧化剂系统诸如四氧化锇和高碘酸钠在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温将B-8氧化1小时。
在制备B的反应10中，如下将化合物B-9转化成化合物B-10：使B-9与还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在0℃反应1小时。
在制备B的反应11中，如下将化合物B-10转化成化合物B-11：使B-10与四卤化碳诸如四溴化碳在膦诸如与树脂结合的三苯基膦存在下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在回流状态下反应2小时。
在制备B的反应12中，如下将化合物B-4转化成化合物B-12：使B-4与有机锂试剂诸如正丁基锂和有机硼酸酯诸如硼酸三异丙氧基酯(tri-isopropoxy borate)在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在-78℃至室温反应30分钟。
在制备B的反应13中，如下将化合物B-4转化成化合物B-13：使B-4与有机硼烷化合物诸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在催化剂诸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)和碱诸如乙酸钾存在下在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在回流状态下反应2小时。
在制备B的反应14中，如下将化合物B-13转化成化合物B-12：使B-13与氧化剂诸如高碘酸钠在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应16小时。
方案3：制备C
Figure BDA0001551803970000711
在制备C的反应1中，如下将化合物C-1(其中T1、T2和T3如上定义)转化成相应的化合物C-2：使C-1与α-卤代酯诸如溴代酯CH3O(CO)CH(Br)(R6)(其中R6如上定义)在非质子性溶剂诸如丙酮中在碱诸如碳酸钾存在下在回流状态下反应16小时。
在制备C的反应2中，如下将化合物C-2转化成化合物C-3(其中R17如上定义)：使C-2与烷化剂诸如甲基碘(例如其中R17为甲基)在碱诸如氢氧化钾存在下在非质子性溶剂诸如丙酮中在回流状态下反应45分钟。
在制备C的反应3中，如下将化合物C-3转化成化合物C-4：使C-3与还原剂诸如甲硼烷-甲硫醚复合物在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在50℃反应16小时。
在制备C的反应4中，如下将化合物C-4转化成化合物C-5：使C-4与氰化物盐诸如氰化锌(II)和四(三苯基膦)钯(0)在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在80℃反应16小时。
在制备C的反应5中，如下将化合物C-5转化成化合物C-6：使C-5与还原剂系统诸如氯化镍(II)六水合物和硼氢化钠和一缩二碳酸二叔丁酯在醇诸如甲醇中在0℃至室温反应4小时。
在制备C的反应6中，如下将化合物C-6转化成化合物C-7：使C-6与酸诸如4N氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应1小时。
方案4：制备D
Figure BDA0001551803970000712
在制备D的反应1中，如下将化合物D-1(其中T1、T3、R3和-R10如上定义，诸如-R10为-H、卤素、氰基或(C1-C10)烷氧基-)转化成化合物D-2：使D-1与烷基氯(R4)(R5)(R6)CCl(其中R4、R5和R6如上定义)在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在碱诸如碳酸钾存在下在回流状态下反应23小时。
在制备D的反应2中，如下将化合物D-2转化成化合物D-3：用酸诸如三氟乙酸在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温将D-2脱保护30分钟。
方案5：制备E
Figure BDA0001551803970000721
在制备E的反应1中，如下将化合物E-1(其中T1和T2如上定义)转化成化合物E-2(其中R10如上定义，诸如(C1-C10)烷氧基-)：使E-1与(C1-C10)烷基碘在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在碱诸如碳酸钾存在下在回流状态下反应16小时。
在制备E的反应2中，如下将化合物E-2(其中R10如上定义，诸如-H、卤素、氰基或(C1-C10)烷氧基-)转化成化合物E-3：使E-2与醇(R4)(R5)(R6)COH(其中R4、R5和R6如上定义)在极性非质子性溶剂诸如二甲基亚砜中在碱诸如氢化钠存在下在室温反应2小时。
在制备E的反应3中，如下将化合物E-3转化成化合物E-4：首先使E-3与有机硼化合物诸如(N-Boc-氨基甲基)三氟硼酸钾、催化剂诸如第二代XPhos预催化剂(2nd Gen XPhosprecatalyst)和碱诸如碳酸铯在双相溶剂系统诸如甲苯/水混合物中在回流状态下反应20小时，然后用酸诸如三氟乙酸在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温脱保护30分钟。
在制备E的反应4中，如下将化合物E-3转化成化合物E-5：使E-3与有机硼化合物诸如乙烯基三氟硼酸钾在催化剂诸如二氯化钯(II)、膦诸如三苯基膦和碱诸如碳酸铯存在下在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在回流状态下反应16小时。
在制备E的反应5中，如下将化合物E-5转化成化合物E-6：使E-5与氧化剂系统诸如四氧化锇和高碘酸钠在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应1小时。
在制备E的反应6中，如下将化合物E-6转化成化合物E-7：使E-6与还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在0℃反应1小时。
在制备E的反应7中，如下将化合物E-7转化成化合物E-8：使E-7与四卤化碳诸如四溴化碳在膦诸如与树脂结合的三苯基膦存在下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在回流状态下反应2小时。
在制备E的反应8中，如下将化合物E-3转化成化合物E-9：使E-3与有机锂试剂诸如正丁基锂和有机硼酸酯诸如硼酸三异丙氧基酯在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在-78℃至室温反应30分钟。
在制备E的反应9中，如下将化合物E-3转化成化合物E-10：使E-3与有机硼化合物诸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在催化剂诸如(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)和碱诸如乙酸钾存在下在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在回流状态下反应2小时。
在制备E的反应10中，如下将化合物E-10转化成化合物E-9：使E-10与氧化剂诸如高碘酸钠在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在室温反应16小时。
方案6：制备F
Figure BDA0001551803970000731
在制备F的反应1中，如下将化合物F-1(其中T1、T2和T3如上定义)转化成化合物F-2：使F-1与α-卤代酮诸如溴代酮R6(CO)CH2Br(其中R6如上定义)在碱诸如碳酸钾存在下在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在0℃至室温反应1.5小时。
在制备F的反应2中，如下将化合物F-2转化成化合物F-3：使F-2与还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在0℃反应1小时。
在制备F的反应3中，如下将化合物F-3转化成化合物F-4：使F-3与氰化物盐诸如氰化锌(II)在催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在90℃反应4小时。
在制备F的反应4中，如下将化合物F-4转化成化合物F-5：在碱诸如碳酸钾存在下在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在80℃将F-4环化24小时。
在制备F的反应5中，如下将化合物F-5转化成化合物F-6：使F-5与还原剂诸如氢化锂铝在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在0℃反应1小时。
在制备F的反应6中，如下将化合物F-6转化成化合物F-7：使F-6与还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在0℃反应1小时。
在制备F的反应7中，如下将化合物F-7转化成化合物F-8：使F-7与四卤化碳诸如四溴化碳在膦诸如与树脂结合的三苯基膦存在下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在回流状态下反应2小时。
方案7：制备G
Figure BDA0001551803970000741
在制备G的反应1中，如下将化合物A-5(其中T1、T2、T3、R6和Z1如上定义且其中G1为-CO2Me)转化成化合物G-1：使A-5与还原剂诸如氢化锂铝在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在0℃反应1小时。
在制备G的反应2中，如下将化合物G-1转化成化合物G-2：使G-1与四卤化碳诸如四溴化碳在膦诸如与树脂结合的三苯基膦存在下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在回流状态下反应2小时。
在制备G的反应3中，如下将化合物A-5(其中T1、T2、T3、R6和Z1如上定义且其中G1为Br)转化成化合物G-3：使A-5先后与有机锂试剂诸如正丁基锂和二甲基甲酰胺在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在-78℃至室温反应1小时。
在制备G的反应4中，如下将化合物G-1转化成化合物G-3：使G-1与氧化剂诸如戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应30分钟，或可选择地，使G-1与氧化剂诸如二氧化锰(IV)在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应22小时。
方案8：制备H
Figure BDA0001551803970000751
在制备H的反应1中，如下将化合物H-1(其中X2、X3、X4和X5如上定义；且其中LG表示离去基诸如-F或-Cl)转化成化合物H-2：使H-1与胺R*1NH2(其中R*1NH2表示例如如上定义的化合物A-6、A-8、B-7、C-7、D-3或E-4)在碱诸如二异丙基乙基胺存在下在乙腈中在回流状态下反应2-16小时。
在制备H的反应2中，如下将化合物H-2转化成化合物H-3：使H-2与还原剂系统诸如锌和氯化铵在含水醚/醇混合物诸如四氢呋喃/甲醇/水混合物中在室温反应1小时，或可选择地，使H-2与还原剂诸如铁在酸诸如乙酸中在100℃反应30分钟。
在制备H的反应3中，如下将化合物H-3转化成化合物H-4：使H-3与原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定义)诸如原甲酸三乙酯在酸诸如对甲苯磺酸存在下在醇诸如乙醇中在回流状态下反应1-4小时。
在制备H的反应4中，如下将化合物H-3转化成化合物H-5：使H-3与亚硝酸钠在酸诸如乙酸存在下在室温反应2小时。
方案9：制备I
Figure BDA0001551803970000761
在制备I的反应1中，如下将化合物I-1(其中X3、X4和X5如上定义)转化成化合物I-2(其中X3、X4、X5、T1、T2和T3如上定义)：使I-1与胺化合物A-8(其中如上定义，R1和R2各自独立表示H且G2为-OBn)在碱诸如二异丙基乙基胺存在下在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在回流状态下反应2-16小时。
在制备I的反应2中，如下将化合物I-2转化成化合物I-3：使I-2与还原剂系统诸如锌和氯化铵在含水醚/醇混合物诸如四氢呋喃/甲醇/水混合物中在室温反应1小时。
在制备I的反应3中，如下将化合物I-3转化成化合物I-4：使I-3与原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定义)诸如原甲酸三乙酯在酸诸如对甲苯磺酸存在下在醇诸如乙醇中在回流状态下反应1-4小时。
在制备I的反应4中，如下将化合物I-4转化成化合物I-5：使I-4与酸诸如冰乙酸在110℃反应20小时。
在制备I的反应5中，如下将化合物I-5转化成化合物I-6：使I-5与α-卤代酮诸如溴代酮R6(CO)CH(Br)(Z1)在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在碱诸如碳酸铯存在下在室温反应1-24小时。
在制备I的反应6中，如下将化合物I-6转化成化合物I-7：首先在氢化条件下在醚性溶剂诸如四氢呋喃中用由固体支撑的催化剂诸如钯/炭在氢气存在下在室温脱保护1-5小时，然后用还原剂诸如硼氢化钠在溶剂混合物诸如四氢呋喃/甲醇混合物中在0℃还原30分钟，然后与膦诸如与树脂结合的三苯基膦、四卤化碳诸如四氯化碳、碱诸如三乙胺在乙腈中在回流状态下反应1-15小时。
方案10：制备J
Figure BDA0001551803970000771
在制备J的反应1中，如下将化合物J-1(其中X3、X4、X5、X7和X8如上定义，诸如其中X2和X8独立为C或N且X9为C)转化成化合物J-2：使J-1与甲酰化试剂诸如磷酰氯在二甲基甲酰胺中在0℃至室温反应16小时。
在制备J的反应2中，如下将化合物J-2转化成化合物J-3：使J-2与磺酰肼诸如对甲苯磺酰肼在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在100℃反应2小时。
在制备J的反应3中，如下将化合物J-3转化成化合物J-4：使J-3与硼酸化合物R*2B(OH)2(其中R*2B(OH)2表示例如如上定义的化合物A-10、B-12或E-9)在碱诸如碳酸钾存在下在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在100℃反应16小时。
方案11：制备K
Figure BDA0001551803970000772
在制备K的反应1中，如下将化合物K-1(其中X2、X3、X4、X5、X7和X8如上定义，诸如其中X2和X8独立为C或N且X9为C)转化成化合物K-2：使K-1与溴化物化合物R*3Br(其中R*3Br表示例如如上定义的化合物A-5(其中G1为Br)、B-4、C-4、E-2或E-3)在碱诸如正丁基锂存在下在四氢呋喃中在-78℃反应30分钟。
在制备K的反应2中，如下将化合物K-2转化成化合物K-3：使K-2与有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在室温反应30分钟。
方案12：制备L
Figure BDA0001551803970000781
在制备L的反应1中，如下将化合物L-1(其中X2、X3、X4、X5和X7如上定义，诸如其中X2和X8独立为C且X9为C或N，或诸如其中X2和X8独立为C或N且X9为C)转化成化合物L-2：使L-1与溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在0℃至室温反应1.5小时。
在制备L的反应2中，如下将化合物L-2转化成化合物L-3：首先使L-2与有机金属试剂诸如乙基溴化镁在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温反应30分钟，然后与醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定义的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在室温反应0.5-3小时。
在制备L的反应3中，如下将化合物L-3转化成化合物L-4：使L-3与有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在室温反应30分钟。
方案13：制备M
Figure BDA0001551803970000782
在制备M的反应1中，如下将胺化合物R*NH2(其中R*1NH2表示例如如上定义的化合物A-6、A-8、B-7、C-7、D-3或E-4)转化成化合物M-1：首先使R*1NH2与1,1-二(甲基硫基)-2-硝基乙烯在醇诸如乙醇中在回流状态下反应19小时，然后与肼诸如水合肼在醇诸如乙醇中在回流状态下反应2.5小时。
在制备M的反应2中，如下将化合物M-1转化成化合物M-2(其中R10各自独立如上定义)：使M-1与1,2-二羰基化合物诸如乙二醛在碱诸如碳酸钠存在下在含水醚醇混合物诸如四氢呋喃/乙醇/水混合物中在室温反应19小时。
在制备M的反应3中，如下将化合物M-2转化成化合物M-3：首先使M-2与还原剂诸如铁在酸诸如冰乙酸中在125℃反应10分钟，然后与原酸酯(EtO)3CR7(其中R7如上定义)诸如原甲酸三乙酯在酸诸如对甲苯磺酸存在下在醇诸如乙醇中在回流状态下反应1小时。
方案14：制备N
Figure BDA0001551803970000791
在制备N的反应1中，如下将化合物N-1(其中X2、X3和X5如上定义)转化成化合物N-2：使N-1与α-溴代酮化合物BrCH2(CO)R*5(其中
BrCH2(CO)R*5表示例如如上定义的化合物A-12)在极性非质子性溶剂诸如乙腈中在回流状态下反应42小时。
在制备N的反应2中，如下将化合物N-2转化成化合物N-3：首先使N-2与还原剂诸如硼氢化钠在醇诸如甲醇中在室温反应30分钟，然后与有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在室温反应2小时。
方案15：制备O
Figure BDA0001551803970000792
在制备O的反应1中，如下将化合物O-1(其中X2、X3、X4、X5和X7如上定义)转化成化合物O-2：使O-1与偶氮二羧酸酯诸如偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)、膦诸如三苯基膦和醇化合物HOCH2R*6(其中HOCH2R*6表示例如如上定义的化合物B-10、E-7、F-7或G-1)在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温反应3小时，或可选择地，使O-1与(三丁基亚磷烷基)乙腈和醇化合物HOCH2R*6(其中HOCH2R*6表示例如如上定义的化合物B-10、E-7、F-7或G-1)在芳族溶剂诸如甲苯中在100℃反应1小时。
方案16：制备P
Figure BDA0001551803970000801
在制备P的反应1中，将化合物P-1(其中X101、X102、X103、X104和X105如上定义，诸如其中X102、X103或X104独立为N；且其中Hal表示卤素)如下转化成化合物P-2：使P-1与催化剂诸如第二代XPhos钯预催化剂、碱诸如磷酸钾和有机硼酸酯化合物诸如(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊基)-R*7(其中(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊基)-R*7表示例如如上定义的化合物A-9、B-13或E-10)在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在80℃反应5小时，或可选择地，如下转化成化合物P-3：使P-1与催化剂诸如第二代XPhos钯预催化剂、碱诸如磷酸钾和硼酸化合物
(HO)2BR*8(其中(HO)2BR*8分别表示例如如上定义的化合物A-10、B-12或E-9)在含水醚性溶剂混合物诸如四氢呋喃/水混合物中在80℃反应15小时。
方案17：制备Q
Figure BDA0001551803970000802
在制备Q的反应1中，如下将化合物Q-1(其中X2、X3、X4和X7如上定义)转化成化合物Q-2：使Q-1与催化剂诸如乙酸钯(II)、膦诸如三环己基膦、碱诸如磷酸钾和溴化物化合物BrCH2R*9(其中BrCH2R*9表示例如如上定义的化合物B-11、E-8、F-8或G-2)在双相溶剂混合物诸如甲苯/水混合物中在回流状态下反应18小时。
在制备Q的反应2中，如下将化合物Q-2转化成化合物Q-3：使Q-2与酸诸如三氟乙酸在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应30分钟。
方案18：制备R
Figure BDA0001551803970000811
在制备R的反应1中，如下将化合物R-1(其中X3、X4和X7如上定义)转化成化合物R-2：首先使R-1与有机金属试剂诸如乙基溴化镁在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温反应30分钟，然后与醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定义的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在室温反应0.5-3小时。
在制备R的反应2中，如下将化合物R-2转化成化合物R-3：使R-2与有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在室温反应30分钟。
方案19：制备S
Figure BDA0001551803970000812
在制备S的反应1中，如下将化合物S-1(其中X103、X104、X105、X106、X107和X108如上定义，诸如其中X103为N且X108为NR117，诸如其中R117为H)转化成化合物S-2：首先使S-1与第一摩尔当量的有机金属试剂诸如正丁基锂在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在-78℃反应30分钟，然后与第二摩尔当量的有机金属试剂诸如叔丁基锂在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在-78℃反应15分钟，然后与醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定义的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)在-78℃至室温反应40分钟。
在制备S的反应2中，如下将化合物S-2转化成化合物S-3：使S-2与有机硅烷诸如三乙基甲硅烷在酸诸如三氟乙酸中在室温反应30分钟。
方案20：制备T
Figure BDA0001551803970000821
在制备T的反应1中，如下将醛化合物R*4CHO(其中R*4CHO表示例如如上定义的化合物B-9、E-6、F-6或G-3)转化成化合物T-1：使R*4CHO与3-(苯基氨基)丙腈在碱诸如甲醇钠存在下在极性非质子性溶剂诸如二甲基亚砜中在95℃反应1小时。
在制备T的反应2中，如下将化合物T-1转化成化合物T-2：使T-1与盐酸胍在碱诸如叔丁醇钾存在下在醇诸如乙醇中在70℃反应48小时。
方案21：制备U
Figure BDA0001551803970000822
在制备U的反应1中，如下将有机硼酸酯化合物诸如(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊基)-R*7(其中(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊基)-R*7表示例如如上定义的化合物A-9、B-13或E-10)转化成醇化合物U-1(R*7-OH)：使(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊基)-R*7与硼酸钠水合物在四氢呋喃/水混合物中在室温反应16小时。
在制备U的反应2中，如下将醇化合物U-1(R*7-OH)转化成化合物U-2(其中X101、X104和X105如上定义)：使U-1(R*7-OH)与4-氯吡啶-2-羧酸甲酯在氢化钠存在下在二甲基亚砜中在室温至100℃反应5小时。
在制备U的反应3中，如下将化合物U-2转化成化合物U-3：使U-2与胺诸如甲胺在氰化钠存在下在乙醇中在125℃反应30分钟。
方案22：制备V
Figure BDA0001551803970000831
Sonogashira偶联：在制备V的反应1中，如下将化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义且Hal为I、Br或Cl)转化成化合物V-2(其中R7为如上定义的(C2-C10)炔基、(C2-C10)炔基胺基团、R8-(C2-C10)炔基或R8-(C2-C10)炔基胺基团)：使V-1与炔、催化剂系统诸如碘化亚铜(I)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)和胺诸如哌啶在100℃在微波反应器中反应30分钟。
Suzuki偶联：在制备V的反应2中，如下将化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义且Hal为I、Br或Cl)转化成化合物V-3(其中R7为如上定义的(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)环烷基、R8-(C2-C9)杂环烷基、R8-(C6-C14)芳基或R8-(C2-C9)杂芳基)：使V-1与有机硼化合物、催化剂诸如乙酸钯(II)、配体诸如三环己基膦、碱诸如磷酸钾在双相溶剂混合物诸如甲苯/水混合物中在回流状态下反应1-18小时。
氨化偶联反应：在制备V的反应3中，将化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义且Hal为I、Br或Cl)如下转化成化合物V-4(其中R7为如上定义的H2N-、(CH3)HN-或(CH3)2N-或R8R9N-)：使V-1与伯胺或仲胺、催化剂诸如第三代BrettPhos预催化剂、配体诸如RuPhos、碱诸如叔丁醇钠在醚性溶剂诸如1,4-二噁烷中在100℃反应1-16小时，或可选择地，如下转化成V-4：使V-1与伯胺或仲胺、催化剂诸如碘化亚铜(I)、配体诸如L-脯氨酸、碱诸如碳酸钾在极性非质子性溶剂诸如二甲基亚砜中在150℃反应1-16小时，或可选择地，如下转化成V-4：使V-1与芳族杂环诸如1H-咪唑、催化剂诸如碘化亚铜(I)、二胺配体诸如N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺、碱诸如碳酸钾在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在135℃反应3-16小时。
醚化偶联反应：在制备V的反应4中，将化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义且Hal为I、Br或Cl)如下转化成化合物V-5(其中R7为如上定义的(C1-C10)烷氧基-、R8-(C1-C10)烷氧基-、(C2-C9)杂环烷基-O-、(C6-C14)芳基-O-、(C2-C9)杂芳基-O-、R8-(C3-C10)环烷基-O-、R8-(C2-C9)杂环烷基-O-、R8-(C6-C14)芳基-O-或R8-(C2-C9)杂芳基-O-)：使V-1与醇、催化剂诸如碘化亚铜(I)、配体诸如1,10-菲咯啉、碱诸如碳酸铯在极性溶剂诸如醇或二甲基亚砜中在110℃反应1-20小时，或可选择地，如下转化成V-5：使V-1与醇、催化剂诸如第三代RockPhos、碱诸如碳酸铯在非极性溶剂诸如甲苯中在100℃反应5-20小时。
氰化反应：在制备V的反应5中，如下将化合物V-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义且Hal为I、Br或Cl)转化成化合物V-6：使V-1与氰化物盐诸如氰化锌(II)、催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)在极性非质子性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在100℃反应3小时。
方案23：制备W
Figure BDA0001551803970000851
在制备W的反应1中，如下将化合物W-1(其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、T3、Y1、n和m如上定义)转化成化合物W-2：使W-1与碱诸如氢氧化锂一水合物在含水醚醇混合物诸如水/四氢呋喃/甲醇混合物中在室温反应1小时。
在制备W的反应2中，如下将化合物W-2转化成化合物W-3(其中R7为如上定义的R8R9N(O)C-)：使W-2与胺、酰胺偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和碱诸如二异丙基乙基胺在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应30分钟。
在制备W的反应3中，如下将化合物W-1转化成化合物W-4：使W-1与还原剂诸如氢化锂铝在醚性溶剂诸如四氢呋喃中在室温反应30分钟。
在制备W的反应4中，如下将化合物W-4转化成化合物W-5：使W-4与氧化剂诸如二氧化锰(IV)在卤化溶剂诸如二氯甲烷中在室温反应22小时。
在制备W的反应5中，如下将化合物W-5转化成化合物W-6(其中R7为如上定义的(C2-C9)杂芳基或R8-(C2-C9)杂芳基)：使W-5与1,2-二羰基化合物诸如乙二醛和胺盐诸如乙酸铵在极性非质子性溶剂诸如N-甲基-2-吡咯烷酮中在120℃反应16小时。
如在本申请中使用的术语“氨基”是指具有1个氮原子和1至2个氢原子的官能团。“氨基”通常在本申请中用于描述伯胺、仲胺或叔胺且本领域技术人员将能够根据在本申请中使用该术语的上下文而容易地确定所述氨基。术语“胺”或“胺基团”或“氨基团”是指含有由氨(NH3)衍生的氮原子的官能团。胺基团优选为伯胺，其是指氮键合至两个氢原子和一个包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是仲胺，其是指氮键合至一个氢原子和两个包含如下定义的取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是叔胺，其是指氮键合至三个包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团也可以是季胺，其是指所指定的胺基团键合至第四个基团，这产生带正电荷的铵基团。
所理解的是，本申请中的任何或所有胺可呈游离胺形式(即就伯胺而言呈-NH2形式)或呈与药用阴离子形成的质子化形式(即就伯胺而言呈-NH3 +Y-形式，其中Y-为药用阴离子)。
如在本申请中使用的术语“酰胺基团”是指包含连接至氮的羰基的官能团。“羰基”是指包含以双键键合至氧原子的碳原子的官能团，其通过(C＝O)来表示。
术语“烷烃”是指以单键键合的饱和烃。烷烃可以是直链或支链的。“环烷烃”是以单键键合的饱和烃环。
如在本申请中使用的术语“(C1-C10)烷基”是指饱和的直链或支链或环状的基本上由1至10个碳原子和相应数目的氢原子构成的烃。直链或支链的基团典型地具有1至10个碳或更典型地具有1至5个碳。示例性(C1-C10)烷基包括甲基(通过-CH3来表示)、乙基(通过-CH2-CH3来表示)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。考虑到本申请益处，其它(C1-C-10)烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。
如在本申请中使用的术语“(C2-C9)杂烷基”是指饱和的直链或支链或环状的基本上由2至10个原子构成的烃，其中所述原子中的2至9个为碳且剩余的原子选自氮、硫和氧。考虑到本申请益处，示例性(C2-C9)杂烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。
如在本申请中使用的术语“(C3-C10)环烷基”是指非芳族的饱和的烃基，其形成至少一个基本上由3至10个碳原子和相应数目的氢原子构成的环。(C3-C10)环烷基可以是单环或多环的。除共价键取代外，多环环烷基的各个环可具有不同的连接性例如稠合、桥连、螺环等。示例性(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、二环辛基、八氢并环戊二烯基、螺癸基、取代有环丁基的环丙基、取代有环戊基的环丁基、取代有环丙基的环己基等。考虑到本申请益处，其它(C3-C10)环烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。
如在本申请中使用的术语“(C2-C9)杂环烷基”是指非芳族的具有形成至少一个环的3至10个原子的基团，其中环原子中的2至9个为碳且剩余的环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂环烷基可以是单环或多环的。除共价键取代外，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连接性例如稠合、桥连、螺环等。示例性(C2-C9)杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、亚甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂
Figure BDA0001551803970000871
基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂二环[2.2.2]庚基、八氢-1H-吲哚基等。(C2-C9)杂环烷基典型地经由碳原子或氮原子而连接至主体结构。考虑到本申请益处，其它(C2-C9)杂环烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。
术语“脂族基团”或“脂族”是指由碳和氢构成的非芳族的基团且可任选包括一个或多个双键和/或叁键。换言之，脂族基团是由碳和氢构成的不含有任何芳族官能性的任何基团。脂族基团可以是直链、支链或环状的且典型地含有约1至约24个碳原子。
术语“芳基基团”可与“芳基”、“芳基环”、“芳族”、“芳族基团”和“芳族环”互换使用。芳基包括典型地具有6至14个环碳原子的碳环芳族基团。芳基也包括典型地具有5至14个环原子的杂芳基，在所述环原子中有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
如在本申请中使用的术语“(C6-C14)芳基”是指具有形成至少一个环的6至14个碳原子的芳族官能团。
如在本申请中使用的术语“(C2-C9)杂芳基”是指具有形成至少一个环的5至10个原子的芳族官能团，其中环原子中的2至9个为碳且剩余的环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂芳基可以是单环或多环的。除共价键取代外，此类多环杂芳基的各个环可具有不同的连接性例如稠合等。示例性(C2-C9)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。(C2-C9)杂芳基典型地经由碳原子而连接至主体结构，然而本领域技术人员将认识到某些其它原子例如杂环原子什么时候可连接至主体结构。考虑到本申请益处，其它(C2-C9)杂芳基对于本领域技术人员将是显而易见的。
术语“炔基”是指含有以叁键键合的碳的官能团，其通过(C2-C10)炔基-来表示。
如在本申请中使用的术语“烷基胺”是指含有伯、仲或叔胺基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其通过(C1-C10)烷基胺和((C1-C10)烷基)2胺来表示。
术语“炔基胺”是指含有以叁键键合的碳和胺基团的(C2-C10)基团，其通过(C2-C10)炔基胺来表示。
术语“烷氧基”是指连接至氧的(C1-C10)烷基，其通过(C1-C10)烷基-O-或(C1-C10)烷氧基-来表示。术语“烷氧基烷基”是指连接至与另一个(C1-C10)烷基连接的氧的(C1-C10)烷基，其通过(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基-或(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-来表示。
术语“烷基酯”是指含有酯基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其通过-O(O)C-(C1-C10)烷基来表示。
术语“烷基酸”是指含有羧酸基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其通过(C1-C10)烷基-COOH来表示。
术语“脂族酸”是指非芳族的烃的酸，其通过(C1-C10)烷基-COOH和(C3-C10)环烷基-COOH来表示。
术语“二羰基”是指含有两个或更多个相邻的羰基的有机分子。通过C＝O来表示的羰基可以是例如醛、酮和具有以双键键合至碳原子的氧原子的其它基团。实例包括但不限于乙二醛、甲基乙二醛、二甲基乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或砹(At)离子。
术语“甲氧基”是指含有氧以代替一个氢原子的(C1)烷基，其通过-(O)CH3来表示。
术语“多元醇”是指含有多个羟基(-OH)的醇。
“取代”是指烷基、杂环基或芳基中的碳用一个或多个非碳取代基取代。非碳取代基选自氮、氧和硫。
“未取代”是指基团仅包含氢和碳。
3-10元环是指闭合的环；所述3-10元环可以是非环状、芳族或杂环的。
术语“药用阴离子”是指适于药物用途的阴离子。药用阴离子包括但不限于卤素离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氢氧根离子、硝酸根离子、过硫酸根离子、磷酸根离子、亚硫酸根离子、乙酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、枸橼酸根离子、枸橼酸二氢根离子、枸橼酸氢根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、牛胆酸根离子、甘胆酸根和胆酸根离子。
本申请化合物的所有药用盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂化物也都在本申请范围内。
性质为碱性的本申请化合物通常能够与各种无机和/或有机酸形成很多种不同的盐。尽管此类盐就给药至动物和人类而言通常是药用的，但是在实际中经常需要最初将化合物从反应混合物中以非药用盐形式分离，然后通过用碱性试剂处理将后者简单地转化回游离碱化合物，然后将游离碱转化成药用酸加成盐。碱化合物的酸加成盐可使用常规技术来容易地制备，例如通过用基本上等量的所选矿物或有机酸在水性溶剂介质或合适的有机溶剂诸如甲醇或乙醇中的溶液对碱化合物进行处理。小心地蒸发溶剂后，得到所需固体盐。
可用于制备药用碱化合物的酸加成盐的酸为可形成无毒酸加成盐即含有药用阴离子的盐的那些酸，所述盐为诸如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐或酸式枸橼酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
性质为酸性例如含有COOH或四唑部分的本申请化合物通常能够与各种无机和/或有机碱形成很多种不同的盐。尽管此类盐就给药至动物和人类而言通常是药用的，但是在实际中经常需要最初将化合物从反应混合物中以非药用盐形式分离，然后通过用酸性试剂处理将后者简单地转化回游离酸化合物，然后将游离酸转化成药用碱加成盐。这些碱加成盐可使用常规技术来容易地制备，例如通过用含有所需药用阳离子的水溶液对相应的酸性化合物进行处理，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干。可选择地，其也可如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液和所需碱金属烷氧化物混合在一起，然后以与上述相同的方式将所得溶液蒸发至干。在每种情况下，优选使用化学计算量的试剂，从而保证反应完全和所需固体盐的最大产物收率。
可用于制备酸化合物的药用碱加成盐的碱为可形成无毒碱加成盐即含有药用阳离子的盐的那些碱，所述阳离子为诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)、碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵根离子或其它水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、低级烷醇铵根离子和其它此类有机胺碱。
经同位素标记的化合物也在本申请范围内。在本申请中使用的“经同位素标记的化合物”是指以下各自如在本申请中描述的包括其药物盐和前药在内的本申请化合物，在所述化合物中一个或多个原子被原子质量或质量数与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可引入到本申请化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，其分别为诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
通过对本申请化合物进行同位素标记，所述化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。经氚代(3H)和经碳-14(14C)标记的化合物由于其易于制备和检测而是特别优选的。另外，用较重的同位素诸如氘(2H)进行的代替可由于较大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求而实现某些治疗益处且因此在一些情况下可以是优选的。经同位素标记的包括其药物盐和前药在内的本申请化合物可通过在本领域中已知的任何手段来制备。
本申请化合物的立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映异构体)及此类异构体的外消旋混合物、非对映异构体混合物和其它混合物在本申请范围内。
本申请化合物、盐、前药、水合物和溶剂化物可按包括烯醇和亚胺形式及酮和烯胺形式在内的几种互变异构体形式和几何异构体及其混合物形式存在。互变异构体在溶液中以互变异构体组的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可能描述的是一种互变异构体，所有互变异构体也都在本申请范围内。
阻转异构体也在本申请范围内。阻转异构体是指可被分离成转动受限的异构体的化合物。
本申请还提供包含至少一种本申请化合物和至少一种药用载体的药物组合物。药用载体可以是在本领域中已知的任何此类载体，包括例如在Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑,1985)中描述的那些载体。本申请化合物的药物组合物可通过在本领域中已知的常规手段来制备，例如将至少一种本申请化合物与药用载体混合。
本申请药物组合物可用于动物或人类。因此，可将本申请化合物配制成用于口服、口腔、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、局部、直肠或鼻内给药的药物组合物或适于通过吸入或吹入来给药的形式。
也可根据本领域技术人员公知的方法将本申请化合物配制成用于持续递送。此类制剂的实例可参见美国专利3,119,742、3,492,397、3,538,214、4,060,598和4,173,626。
对于口服给药，药物组合物可呈例如通过常规手段用一种或多种药用赋形剂制备的片剂或胶囊剂形式，所述赋形剂为诸如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅胶)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和/或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过在本领域中公知的方法来包衣。用于口服给药的液体制剂可呈例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂形式，或其可按在使用前用水或其它合适的媒介物复溶的干燥产品形式来提供。此类液体制剂可通过常规手段用一种或多种药用添加剂制备，所述添加剂为诸如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和/或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于口腔给药，组合物可呈以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
可将本申请化合物配制成用于通过注射来胃肠外给药，包括使用常规插管技术或输注。用于注射的制剂可按例如在安剖或多剂量容器中的添加有防腐剂的单位剂量形式来提供。组合物可呈如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂那样的形式且可含有本领域技术人员公认的配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈在使用前用合适的媒介物例如无菌的不含热原的水复溶的粉末形式。
对于局部给药，可将本申请化合物配制成软膏剂或乳膏剂。
也可将本申请化合物配制在直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠剂中，其例如含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内给药或通过吸入来给药，本申请化合物可从被患者挤压或泵送的泵喷雾容器中以溶液或混悬液形式来常规递送或从加压容器或喷雾器中通过使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体以气雾喷雾呈递形式来常规递送。在加压气雾剂的情况下，计量单位可通过提供阀门来确定以递送所计量的量。加压容器或喷雾器可含有本申请化合物的溶液或混悬液。可将用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制备)配制成含有本申请化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本申请化合物就口服、胃肠外或口腔给药于一般成人以治疗或预防与CSF-1R相关的疾病状态而推荐的计量为约0.1mg至约2000mg。在某些实施方案中，所推荐的剂量为约0.1mg至约200mg活性成分/单位剂量。不考虑所推荐的剂量的大小，化合物可按例如1至4次/天来给药。
用于在一般成人中治疗或预防上述病症的气雾制剂被优选安排成使所计量的每剂或“每喷”气雾含有约20mg至约10,000mg优选约20mg至约1000mg本申请化合物。气雾的总每天剂量的范围将为约100mg至约100mg。在某些实施方案中，气雾的总每天剂量的范围通常将为约100mg至约10mg。可每天给药几次例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
用于在一般成人中治疗或预防上述病症的气雾组合制剂被优选安排成使所计量的每剂或“每喷”气雾含有约0.01mg至约1000mg包含本申请化合物的组合。在某些实施方案中，所计量的每剂或“每喷”气雾含有约0.01mg至约100mg包含本申请化合物的组合。在某些实施方案中，所计量的每剂或“每喷”气雾含有约1mg至约10mg包含本申请化合物的组合。可每天给药几次例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
包含至少一种本申请化合物的前药的药物组合物和包括给药至少一种本申请化合物的前药的治疗或预防方法也在本申请范围内。
合适的式(I)和式(II)CSF-1R抑制剂的非限制性实例提供在以下实施例中。应该理解的是，以下实施例所提供的式(I)和式(II)抑制剂所具有的结构中的任何或所有胺可呈游离胺形式或呈与药用阴离子在一起的质子化形式。优选的药用阴离子包括但不限于卤素离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氢氧根离子、硝酸根离子、过硫酸根离子、磷酸根离子、亚硫酸根离子、乙酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、枸橼酸根离子、枸橼酸二氢根离子、枸橼酸氢根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、牛胆酸根离子、甘胆酸根和胆酸根离子。最优选的药用阴离子包括氯离子、碳酸根离子和碳酸氢根离子。还应该理解的是，任何或所有式(I)和式(II)CSF-1R抑制剂可以是外消旋体或外消旋体中的对映异构体。
实施例
实施例1：合成方法
本申请具体实施方案参照以下提供的制备和方案来描述；应该理解的是，此类实施方案仅用于举例且仅说明了可代表本申请要义的实施的很多种可能的具体实施方案中的一小部分。考虑到本申请益处，对制备、方案和实施例进行的各种变化和调整对于本领域技术人员将是显而易见的。
Figure BDA0001551803970000941
Figure BDA0001551803970000951
以下实施例提供了根据以上方案来合成的式(I)和式(XIII)化合物。
实施例1-1：合成4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-1-1：制备4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺
向3-羟基-4-碘苯甲酰胺(1.90g,7.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.80g,7.86mmol)和碳酸钾(2.00g,14.47mmol)。将混合物在室温搅拌。1h后，混合物用盐水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶,5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到1.60g(55％)4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺，其为黄色固体。
实施例1-1-2：制备3-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺
在0℃向4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺(1.60g,3.89mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入硼氢化钠(0.158g,4.18mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。1h后，混合物用盐水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶,5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到1.50g(94％)3-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺，其为黄色固体。
实施例1-1-3：制备2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺
向3-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺(0.78g,1.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液,0.23g,5.75mmol)和碘化亚铜(I)(0.36g,1.88mmol)。将所得混合物加热至80℃。2h后，将混合物冷却至室温且过滤通过硅藻土。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶,1-2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.41g(76％)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺，其为白色固体。
实施例1-1-4：制备(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
向2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺(0.43g,1.51mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物(30mL,30mmol)。将所得混合物加热至回流。16h后，将混合物冷却至室温且通过缓慢加入甲醇(20mL)来淬灭。将混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶,10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.32g(75％)(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺，其为黄色固体。
实施例1-1-5：制备4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺
向(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(0.25g,0.92mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌的溶液中加入2-氟-4-碘-1-硝基苯(0.27g,1.01mmol)和碳酸钾(0.26mg,1.85mmol)。将所得混合物加热至回流。1h后，将混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶,10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.24g(50％)4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，其为黄色固体。
实施例1-1-6：制备4-碘-N1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
向4-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(0.26g,0.51mmol)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的搅拌的混悬液中加入铁粉(0.14g,2.52mmol)和氯化铵(0.13g,2.52mmol)。将所得混合物加热至回流。1h后，将混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(中性氧化铝,5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.23g(91％)4-碘-N1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，其为黄色固体。
实施例1-1-7：制备5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向4-碘-N1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.22g,0.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中加入原甲酸三乙酯(0.46g,3.09mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.038g,0.22mmol)。将混合物在室温搅拌。1h后，混合物用水(150mL)稀释且所得析出物通过过滤来分离。对粗产物进行色谱纯化(中性氧化铝,2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.20g(93％)5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑，其为黄色固体。
实施例1-1-8：制备4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向5-碘-1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.17g,0.34mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.057g,0.68mmol)、碘化亚铜(I)(0.026g,0.14mmol)、哌啶(0.15g,1.70mmoL)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.048g,0.068mmol)。将混合物在微波反应器中加热至60℃。30min后，将混合物冷却至室温且过滤。对粗产物进行色谱纯化(制备性HPLC)，得到0.029g(19％)4-(1-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其为黄色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.97-6.93(m,3H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.26(s,2H),5.07-5.05(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.84(s,3H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)＝454。
实施例1-2：合成4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-2-1：制备5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(0.51g,1.87mmol,实施例1-1-4)在乙腈(10mL)中的搅拌的溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(0.64g,2.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.60g,4.68mmol)。将所得亮黄色混合物加热至回流。5h后，将混合物冷却至室温且用水(40mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,0-33％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.81g(84％)5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄色固体。
实施例1-2-2：制备5-碘-N2-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.81g,1.57mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌的溶液中加入铁粉(0.61g,10.96mmol)。将混合物加热至100℃且当混合物温热时，初始亮黄色逐渐变深至灰棕色。45min后，将灰棕色混悬液冷却至室温且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混悬液在额外的乙酸乙酯(30mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用盐水(1×25mL)和1N氢氧化钠溶液(3×25mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.77g(100％)5-碘-N2-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色固体。
实施例1-2-3：制备6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(0.77mg,1.57mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌的混悬液中加入原甲酸三乙酯(0.70g,4.70mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.014g,0.078mmol)。将混合物加热至回流。30min后，将棕色溶液冷却至室温。混合物用水(40mL)稀释且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,1-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.54g(70％)6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为褐色固体。
实施例1-2-4：制备4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.10g,0.20mmol)在哌啶(3.5mL)中的搅拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.021g,0.24mmol)、碘化亚铜(I)(0.008g,0.040mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.014g,0.020mmol)。将混合物在微波反应器中加热至100℃。30min后，反应混合物用5N氢氧化铵溶液(30mL)稀释且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,1-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.060g(66％)4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.34-7.30(m,2H),6.96-6.92(m,3H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.36(s,2H),5.04(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),3.99(dd,J＝11.5,9.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.77(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝455。
实施例1-2-5：对4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行手性分离
对外消旋的4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行SFC制备性纯化(21.2×250mm LUX-3柱,50％甲醇/0.2％二乙胺改性剂,45g/min流速,100巴压力,样品浓度20mg/mL)，得到单独的对映异构体(未指定绝对构型)。
实施例1-3：合成3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.19g,0.38mmol,实施例1-2-3)在二甲基亚砜(3.5mL)中的搅拌的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.046g,0.46mmol)、L-脯氨酸(0.011g,0.091mmol)、碳酸钾(0.18g,1.33mmol)和碘化亚铜(I)(0.009g,0.047mmol)。将所得浅黄色混悬液加热至150℃。16h后，将混合物冷却至室温且用3N氢氧化铵溶液(15mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机相用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.048g(27％)3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.79-7.00(m,5H),5.33(s,2H),5.03(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),3.99(dd,J＝11.5,9.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.19-3.33(m,4H),2.57-2.70(m,4H),2.38(s,3H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-4：合成3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.15g,0.30mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.3mL)中的搅拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.076g,0.36mmol)、碳酸铯(0.30g,0.91mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.035g,0.030mmol)。将所得混合物加热至100℃。7h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤通过硅藻土且将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到米色油状物，其在静置时结晶。米色固体用乙腈和水处理且所得析出物通过过滤来分离，得到0.050g(37％)3-((2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.29-8.19(m,2H),7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.02-6.93(m,3H),6.90(d,J＝1.2Hz,2H),5.39(s,2H),5.12(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H)。
实施例1-5：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-5-1：制备4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺
向3-羟基-4-碘苯甲酰胺(1.36g,5.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸钾(1.95g,14.08mmol)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.08g,4.69mmol)。将所得反应混合物加热至80℃。2h后，将混合物冷却至室温且用水(100mL)稀释。混合物用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并的有机萃取物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.89g(46％)4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺，其为褐色固体。
实施例1-5-2：制备3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺
向4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺(0.89g,2.15mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(0.16g,4.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌。16h后，混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.89g(100％)3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺，其为灰白色固体。
实施例1-5-3：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺
向3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-4-碘苯甲酰胺(0.93g,2.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(60％分散液,0.27g,6.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，然后加入碘化亚铜(I)(0.43g,2.24mmol)。将混合物加热至80℃。3h后，将混合物冷却至室温且用水(75mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.40g(63％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺，其为褐色固体。
实施例1-5-4：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺(0.40g,1.40mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物(5.6mL,5.60mmol)。将混合物加热至回流。2h后，将混合物冷却至0℃。缓慢加入甲醇(5mL)以淬灭反应且将所得混合物加热至回流。1h后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物溶解在四氢呋喃(20mL)和1N盐酸溶液(10mL)中。将所得混合物加热至回流。2h后，将混合物冷却至室温且通过加入1N氢氧化钠溶液将混合物的pH调节至～7。中性混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.38g(100％)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺，其为油状物。
实施例1-5-5：制备5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(0.38g,1.40mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(0.48g,1.67mmol)和二异丙基乙基胺(0.54g,4.19mmol)。将所得黄色混合物加热至回流。4h后，将混合物冷却至室温且用水(40mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,0-33％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.35g(48％)5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄色固体。
实施例1-5-6：制备5-碘-N2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.35g,0.67mmol)在乙酸(8mL)中的搅拌的混悬液中加入铁粉(0.26g,4.71mmol)。将混合物加热至100℃且当混合物温热时，初始亮黄色逐渐变深至灰棕色。45min后，将灰棕色混悬液冷却至室温且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混悬液在额外的乙酸乙酯(25mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用盐水(1×25mL)和1N氢氧化钠溶液(3×25mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.30g(91％)5-碘-N2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其为橙色固体。
实施例1-5-7：制备6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(0.300g,0.61mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌的混悬液中加入原甲酸三乙酯(0.27g,1.84mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.006g,0.031mmol)。将所得混合物加热至回流。30min后，将棕色溶液冷却至室温且用水(40mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,1-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.30g(98％)6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为褐色固体。
实施例1-5-8：制备4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.22g,0.45mmol)在哌啶(3.5mL)中的搅拌的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.047g,0.53mmol)、碘化亚铜(I)(0.017mg,0.089mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.031mg,0.044mmol)。将混合物在微波反应器中加热至100℃。30min后，反应混合物用5N氢氧化铵溶液(30mL)稀释且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,1-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.16g(79％)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(也已知为GENZ-882706和RA03546849)，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.87-6.96(m,2H),6.84(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.36(s,2H),5.07(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.80(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝456。
实施例1-5-9：对4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行手性分离
对外消旋的4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行SFC制备性纯化(21.2×250mm Chiralcel OJ柱,25％乙醇/0.2％二乙胺改性剂,75g/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-6：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-5-7)和1-甲基哌嗪如在实施例1-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.87-6.95(m,2H),6.84(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.07(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.14-3.30(m,4H),2.60-2.70(m,4H),2.38(s,3H)ppm；(M+1)＝473。
实施例1-7：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
使用氮气对6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.10g,0.20mmol,实施例1-5-7)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液进行脱气。混合物用四(三苯基膦)钯(0)(0.023g,0.019mmol)和氰化锌(0.014g,0.12mmol)处理且在密封管中加热至100℃。3小时后，将混合物冷却至室温。混合物用乙酸乙酯和水稀释且将各相分离。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后所分离的物质用丙酮/己烷研磨，得到0.054g(68％)3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其为白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.76(m,2H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.00(t,J＝1.2Hz,1H),6.96-6.78(m,3H),5.44(s,2H),5.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.84(s,3H)。
实施例1-8：合成6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.11g,0.22mmol,实施例1-5-7)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的搅拌的溶液中加入乙酸钯(II)(0.003mg,0.013mmol)和(R)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(0.007g,0.012mmol)。所得黄色溶液用氮杂环丁烷(0.025g,0.44mmol)和固体叔丁醇钠(0.042g,0.44mmol)处理。将混合物在密封管中加热至100℃。20小时后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.043g(46％)6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.00-6.76(m,4H),5.30(s,2H),5.20(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.36(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.13(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.92-3.74(m,4H),3.32(s,3H),2.37-2.27(m,2H)ppm；(M+1)＝430。
实施例1-9：合成6-环丙基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.11g,0.21mmol,实施例1-5-7)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.016g,0.021mmol)、碳酸铯(0.21g,0.66mmol)和环丙基硼酸(0.028g,0.33mmol)的混合物中加入1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.3mL)。将所得混合物在密封管中加热至100℃。4小时后，加入额外份的所述催化剂和硼酸且将混合物搅拌。总计7h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤通过短硅胶和硅藻土垫且将残留物浓缩。对粗产物先后进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)和制备性HPLC(10-90％乙腈/(0.1％三氟乙酸在水中的溶液))，得到0.012g(10％)6-环丙基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(三氟乙酸盐)，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.4Hz,2H),7.00-6.98(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.41(s,2H),5.21(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.83-0.75(m,2H)ppm；(M+1)＝415。
实施例1-10：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.23g,0.45mmol,实施例1-5-7)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌的溶液中加入吗啉(0.062g,0.70mmol)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)(0.012g,0.013mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(0.006g,0.013mmol)和叔丁醇钠(62.38mg,629.64μmol)。将容器密封且将内容物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。然后将混合物加热至110℃。16h后，将混合物冷却至室温且用水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.066g(32％)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，其为白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),7.96(s,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.93-6.82(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(s,2H),5.07(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.93-3.90(m,4H),3.20-3.14(m,4H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-11：合成6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.26g,0.52mmol,实施例1-5-7)在甲醇(3.0mL)中的搅拌的溶液中加入碘化亚铜(I)(0.010g,0.052mmol)、1,10-菲咯啉(0.019g,0.10mmol)和碳酸铯(0.34g,1.05mmol)。将混合物在密封管中加热至110℃。20h后，将混合物冷却至室温且用5N氢氧化铵溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将各相分离且水相用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.17g白色固体(污染有1,10-菲咯啉)。将物质溶解在二氯甲烷(30mL)中且用1N盐酸溶液(2×30mL)洗涤。用1N氢氧化钠溶液(～60mL)使合并的水相呈碱性且所得乳状白色混合物用乙醚(3×15mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到无色油状物。将物质重新溶解在乙醚(15mL)中且用超声波处理以引起析出。固体通过过滤来分离且干燥，得到0.090g(43％)6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.61-7.58(m,2H),6.93-6.88(m,2H),6.84(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.07(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)ppm；(M+1)＝405。
实施例1-12：合成4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-12-1：制备(4-(苄基氧基)-3-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯
将3-羟基-4-苄基氧基苯甲醛(4.05g,16.86mmol)和氨基甲酸叔丁酯(3.02g,25.29mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌的溶液冷却至0℃同时加入三乙基甲硅烷(5.94g,50.57mmol)和三氟乙酸(3.88g,33.71mmol)。将所得黄色溶液在0℃搅拌15min，然后将混合物温热至室温。3h后，加入额外份的氨基甲酸叔丁酯(1.00g)、三乙基甲硅烷(5.94g)和三氟乙酸(3.88g)且将混合物在室温搅拌。20h后，将混合物浓缩且残留物用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)稀释。混合物用乙醚(3×75mL)萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠溶液(2×50mL)、1N盐酸溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,120g硅胶金柱,0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到白色固体。该物质用庚烷研磨，得到2.25g(41％)4-(苄基氧基)-3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
实施例1-12-2：制备(4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(苄基氧基)-3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(1.25g,3.79mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸铯(1.86g,5.69mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(0.97g,3.79mmol)。2h后，混合物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,10-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到1.35g(72％)4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
实施例1-12-3：制备(4-羟基-3-((1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(苄基氧基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.35g,2.75mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌的溶液中加入10％钯/炭(湿的)(0.89g,0.84mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。最后一次抽空后，通过气囊将气氛替换为氢气。将反应混合物在室温搅拌。1h后，将容器抽空且将气氛替换为氮气。将混合物在四氢呋喃(50mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用甲醇(10mL)稀释且黄色溶液用硼氢化钠(0.13g,3.43mmol)处理(注意到气体放出和轻度放热)。90min后，混合物用水(2mL)处理且浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(75mL)中且用饱和碳酸氢钠溶液(75mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.18g(>100％)4-羟基-3-((1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
实施例1-12-4：制备((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
历时3min向4-羟基-3-((1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.11g,2.75mmol)和三苯基膦(0.98g,3.71mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌的溶液中加入偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(0.90g,3.71mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得黄色溶液加热至回流。3h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(75mL)稀释。有机相用水(2×50mL)、1N盐酸溶液(50mL)、1N氢氧化钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶金柱,10-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.50g(47％)((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
实施例1-12-5：制备(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
向((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(5.0mL,64.64mmol)。30min后，将溶液浓缩且将残留物溶解在5N氢氧化铵溶液(20mL)中。碱性混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.36g(97％)(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺，其为无色油状物。
实施例1-12-6：制备4-(3-((2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺如在实施例1-5-5至实施例1-5-8中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.29-7.24(m,2H),6.96-6.80(m,5H),5.36(s,2H),4.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(dq,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.53(s,6H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例1-13：合成6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-13-1：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮如在实施例1-12-2至实施例1-12-5中所述那样分四步制备。
实施例1-13-2：制备6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-5-5至实施例1-5-7中所述那样分三步制备。
实施例1-13-3：制备6-甲氧基-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：(～55:45反式/顺式)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23-8.20(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.57-7.53(m,1H),6.93-6.72(m,4H),5.35(s,2H),5.12(d,J＝2.6Hz,1H,顺式异构体),4.60(d,J＝8.0Hz,1H,反式异构体),4.51-4.43(m,1H,顺式异构体),4.13-4.04(m,1H,反式异构体),3.99-3.88(m,9H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H,反式异构体),1.12(d,J＝6.6Hz,3H,顺式异构体)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-14：合成4-(3-((2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-14-1：制备3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基)-4-氟苯甲腈
历时3min向4-氟-3-羟基苯甲腈(5.00g,36.47mmol)和碳酸钾(10.08g,72.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌和冷却的(0℃)混悬液中逐滴加入2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮(9.77g,36.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。15min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。90min后，将混合物重新冷却至0℃同时加入水以引起析出。固体通过过滤来分离，先后用水和己烷洗涤且干燥，得到11.80g(97％)3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基)-4-氟苯甲腈，其为米色固体。
实施例1-14-2：制备3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-4-氟苯甲腈
将甲醇(80mL)冷却至0℃同时缓慢加入硼氢化钠(2.45g,64.76mmol)。加完后，将混合物在0℃搅拌15min，然后缓慢加入3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基)-4-氟苯甲腈(7.00g,21.60mmol)。在添加要结束时形成析出物，因此加入额外份的甲醇(70mL)。将所得混悬液温热至室温。1h后，将混合物重新冷却至0℃，然后加入0.1N盐酸溶液(20mL)。使用二氯甲烷对混合物进行萃取且将合并的有机相浓缩。粗固体用二氯甲烷研磨，过滤，然后用己烷洗涤。第二次用二氯甲烷研磨/用己烷洗涤，得到5.90g(84％)3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-4-氟苯甲腈，其为灰白色固体。
实施例1-14-3：制备2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈
将碳酸钾(6.25g,45.22mmol)和3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙氧基)-4-氟苯甲腈(5.90g,18.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的搅拌的混悬液加热至80℃。24h后，将混合物冷却至室温同时加入水和乙酸乙酯。将各相分离且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。粗物质用甲醇研磨且过滤，得到2.75g白色固体。将滤液浓缩且对残留物进行纯化(CombiFlash,硅胶柱,10-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到额外的0.73g白色固体。得到总计3.48g(63％)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈。
实施例1-14-4：制备(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
经由注射器向2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(3.48g,11.37mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入2.4M氢化锂铝在乙醚中的溶液(9.5mL,22.80mmol)。将混合物在0℃搅拌。30min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。4小时后，将混合物重新冷却至0℃且用Et2O稀释。混合物通过缓慢加入水(0.87mL)、1N氢氧化钠溶液(0.87mL)和水(2.6mL)来淬灭。将混合物在0℃搅拌1小时。将所得白色混悬液过滤通过硅藻土且滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到3.53g(93％)(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺，其为无色油状物且在静置时结晶。
实施例1-14-5：制备4-(3-((2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-5至实施例1-5-8中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.58(s,2H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,2H),7.10-6.81(m,3H),5.42(q,J＝2.6Hz,3H),4.44(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.7,8.2Hz,1H),3.61-3.31(m,1H),1.65(s,4H)ppm；(M+1)＝493。
实施例1-15：合成2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基)乙酰胺
实施例1-15-1：制备6-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈
标题化合物由6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈如在实施例1-14-2中所述那样制备。
实施例1-15-2：制备6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈
向6-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈(1.16g,6.06mmol)在甲苯(17mL)中的搅拌的溶液中加入2-(三丁基亚磷烷基)乙腈(1.46g,6.06mmol)。将混合物在室温搅拌。10min后，将6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.00g,5.05mmol)加到混合物中且将所得混合物加热至90℃。6h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.82g(44％)6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈，其为灰白色泡沫状物。
实施例1-15-3：制备6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈
标题化合物由6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备。
实施例1-15-4：(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲胺
标题化合物由6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-甲腈如在实施例1-14-4中所述那样制备。
实施例1-15-5：制备2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基)乙酰胺
向(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲胺(0.030g,0.079mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中先后加入三乙胺(0.022mL,0.15mmol)和三氟乙酸酐(0.007mL,0.079mmol)。将混合物在0℃搅拌。15min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。1h后，混合物用二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将各相分离且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.038g(8％)2,2,2-三氟-N-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基)乙酰胺，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.30-8.17(m,2H),7.96(s,1H),7.00-6.77(m,3H),5.36(s,2H),4.38-4.20(m,2H),3.94(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.45(d,J＝5.2Hz,2H)ppm；(M+1)＝473。
实施例1-16：合成6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-5-7)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.95-6.76(m,4H),5.31(s,2H),5.07(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.22-4.15(m,2H),4.02(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.79-3.73(m,2H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-17：合成2-甲基-4-(3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-羟基-4-碘苯甲酰胺、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-1至实施例1-5-8中所述那样分8步制备：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J＝0.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.90-6.78(m,3H),5.35(s,2H),5.14(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,8.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.53(s,6H)；(M+H)＝429。
实施例1-18：合成4-(3-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-18-1：制备4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(3.37g,13.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸钾(2.71g,19.57mmol)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.00g,13.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌。16h后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到3.81g(72％)4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-18-2：制备4-(苄基氧基)-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯如在实施例1-14-2中所述那样制备。
实施例1-18-3：制备4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(3.53g,8.62mmol)的搅拌的溶液中加入10％钯/炭(0.92g,0.86mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。最后一次抽空后，通过气囊将气氛替换为氢气。将反应混合物加热至65℃。16h后，将混合物冷却至室温，将容器抽空且将气氛替换为氮气。将混合物过滤通过硅藻土且将滤液浓缩，得到2.39g(87％)4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-18-4：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯
标题化合物由4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酸甲酯如在实施例1-12-4中所述那样制备。
实施例1-18-5：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(1.69g,5.61mmol)在1:4水/甲醇(25mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(1.41g,56.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌。16h后，将混合物浓缩且将残留物溶解在水中。用浓盐酸溶液将pH调节至～5，这导致析出物的形成。将混合物过滤且滤饼用水洗涤且干燥，得到1.56g(97％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸，其为白色固体。
实施例1-18-6：制备N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸(1.56g,5.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌的溶液中加入1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(4.26g,10.86mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.08g,10.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.86mL,21.70mmol)。将混合物在室温搅拌。5min后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用水(3×40mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.51g(84％)N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺所需物质，其为无色半固体。
实施例1-18-7：制备1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮
向N-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酰胺(1.51g,4.57mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入3.0M甲基溴化镁在乙醚中的溶液(3.0mL,9.00mmol)。将混合物在0℃搅拌。30min后，混合物用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。将各相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.16g(87％)1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮，其为白色固体。
实施例1-18-8：制备(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮肟
向1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮(1.16g,4.07mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入乙酸钠(1.67g,20.33mmol)和盐酸羟胺(0.30g,4.97mmol)。将混合物加热至60℃。2h后，将溶液冷却至室温且浓缩。残留物用水稀释，这导致析出物的形成。固体通过过滤来分离且将滤饼干燥，得到1.16g(95％)(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮肟，其为白色固体。
实施例1-18-9：制备1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-胺
向(E/Z)-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮肟(1.16g,3.86mmol)在冰乙酸(20mL)中的搅拌的溶液中加入锌粉(3.03g,46.4mmol)。将反应混合物加热至40℃。2h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯和水稀释。将各相分离(弃去有机相)且水相用1N氢氧化钠溶液中和。中性水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.29g(26％)1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-胺，其为棕色油状物。
实施例1-18-10：制备4-(3-(1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-5至实施例1-5-8中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.96-6.83(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(q,J＝7.1Hz,1H),5.08(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.03(ddd,J＝11.6,8.8,0.9Hz,1H),3.95(s,3H),1.96(d,J＝7.1Hz,3H),1.53(s,6H),1.33-1.17(m,2H),0.92-0.84(m,1H)；(M+H)＝470。
实施例1-19：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-19-1：制备2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
标题化合物由5-(氨基甲基)-2-(苄基氧基)苯酚和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-2-1至实施例1-2-3中所述那样分三步制备。
实施例1-19-2：制备2-(2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
标题化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮如在实施例1-1-1中所述那样制备。
实施例1-19-3：制备2-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇
向2-(2-(苄基氧基)-5-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.45g,0.70mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入2.0M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(0.44mL,0.88mmol)。25min后，混合物用乙醚(50mL)稀释且通过加入5滴水和3滴50％氢氧化钠溶液来淬灭。将混合物在室温搅拌15min，然后用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.37g(>100％)2-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇，其为橙色油状物。
实施例1-19-4：制备3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向2-(4-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇(0.32g,0.62mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌的溶液中加入37wt.％盐酸溶液(5mL)。将所得混合物加热至70℃。20min后，将混合物冷却至室温且用水稀释。通过加入2N氢氧化钠溶液将混合物调节至pH～6，然后其用乙酸乙酯萃取。将有机相分离且用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到粗混合物，其含有标题化合物和未环化的中间体。将粗混合物溶解在1,4-二噁烷(25mL)中且用与树脂结合的三苯基膦(0.43g,1.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.85mmol)和四氯化碳(0.30mL,3.11mmol)处理。将混合物加热至120℃。16h后，将混合物冷却至室温且在二氯甲烷辅助下过滤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到部分纯化的产物，对其进一步进行HPLC纯化，得到0.006g(2％)3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为油状物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.98-6.82(m,3H),6.52(t,J＝73.6Hz,1H),5.41(s,2H),5.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H)ppm；(M+1)＝410。
实施例1-20：合成6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-20-1：制备2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
标题化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-19-1)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备。
实施例1-20-2：制备2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮
标题化合物由2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮如在实施例1-1-1中所述那样制备。
实施例1-20-3：制备2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇
标题化合物由2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮如在实施例1-5-2中所述那样制备。
实施例1-20-4：制备6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向2-(2-(苄基氧基)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.14g,0.24mmol)在甲醇(4mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入48％氢溴酸水溶液(8mL)。将反应混合物加热至50℃。25min后，混合物用(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。双相混合物通过加入固体碳酸氢钠来中和(所得pH～7-8)。将有机相分离。水相用氯仿萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.055g(47％)6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.47(s,1H),7.37-7.33(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.39(s,2H),5.35(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.35(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.41(s,3H)ppm；(M+1)＝486。
实施例1-21：合成6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例1-21-1：制备5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚
向5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(1.00g,3.11mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(1.40g,6.23mmol)。16h后，将混合物在二氯甲烷和饱和偏亚硫酸钠溶液之间分配。将各相分离且有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将粗产物溶解在甲醇(20mL)中且加入1M氢氧化钠溶液(1mL)。混合物立即变成黄色。30min后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。加入1M盐酸溶液(2mL)且将各相分离。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.94g(98％)5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚，其为黄色液体。
实施例1-21-2：制备2-(5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚如在实施例1-18-1中所述那样制备。
实施例1-21-3：制备2-(5-溴-2-羟基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
向2-(5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.00g,2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将混合物在室温搅拌。30min后，将反应混合物浓缩且将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将各相分离且有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.68g(91％)2-(5-溴-2-羟基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮，其为浅黄色胶状物。
实施例1-21-4：制备5-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
标题化合物由2-(5-溴-2-羟基苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮使用与在实施例1-14-2(酮还原)和实施例1-12-4(环化)中所述那些操作类似的操作分两步制备。
实施例1-21-5：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸
向5-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(100.0mg,310.4μmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(0.19mL,0.47mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌。5min后，加入硼酸三异丙酯(0.22mL,0.93mmol)。将混合物缓慢温热至室温。30min后，加入水且混合物用乙酸乙酯进一步稀释。将两相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到0.053g(60％)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸，其为白色固体。
实施例1-21-6：制备6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛
历时3min向6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(9.00g,43.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中逐滴加入磷酰氯(20.06g,129.53mmol)。30min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。16h后，混合物通过缓慢加入饱和碳酸钠溶液来淬灭。所得碱性混合物用二氯甲烷(×3)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残留物混悬在二氯甲烷和庚烷中且固体物质通过过滤来收集且干燥，得到7.10g(73％)6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛，其为黄色固体。
实施例1-21-7：制备(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
向6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(7.10g,31.6mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌的溶液中加入4-甲基苯磺酰肼(6.10g,31.6mmol)。将所得混合物加热至100℃。2h后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物混悬在乙酸乙酯/己烷中且固体通过过滤来分离且干燥，得到12.50g(99％)(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼，其为橙色固体。
实施例1-21-8：制备6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸(0.050g,0.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(0.069mg,0.17mmol)和碳酸钾(0.048g,0.34mmol)。将所得混合物加热至100℃。16h后，将混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.028g(36％)6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，其为米色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(ddd,J＝8.7,6.4,2.5Hz,1H),6.90-6.75(m,4H),5.05(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.29(dt,J＝11.5,2.8Hz,1H),4.10-3.92(m,6H)ppm；(M+1)＝453。
实施例1-22：合成3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
实施例1-22-1：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇
向5-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.21g,0.66mmol,实施例1-21-4)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(0.29mL,0.73mmol)。5min后，加入吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(0.097g,0.66mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。30min后，混合物通过加入饱和氯化铵溶液来淬灭且将混合物温热至室温。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将两相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.068g(26％)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇，其为米色固体。
实施例1-22-2：制备3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(0.065g,0.17mmol)在三氟乙酸(3mL)中的搅拌的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.082mL,0.50mmol)。将混合物在室温搅拌。30min后，将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。加入额外的固体碳酸氢钠直到混合物被中和。将各相分离且有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.047g(76％)3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶，其为无色粘性胶状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dt,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.36(dt,J＝8.9,1.3Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.9,6.6,1.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.66(m,4H),5.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.07-3.96(m,3H),3.95(s,3H)ppm；(M+1)＝374。
实施例1-23：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-23-1：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
向5-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.13g,0.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中加入2.7M正丁基锂在己烷中的溶液(0.30ml,0.81mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌。15min后，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.094ml,1.21mmol)且将混合物在-78℃搅拌。30min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。30min后，混合物通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)来淬灭。混合物用乙醚/乙酸乙酯(1:1,2×50mL)萃取且合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.10g(91％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛，其为油状物。
实施例1-23-2：制备3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
向7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.30g,47.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(8.55g,47.54mmol)。将混合物在0℃搅拌。1h后，将混合物温热至室温。30min后，混合物用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,硅胶柱,5-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到5.32g(48％)3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，其为浅黄色固体。
实施例1-23-3：制备(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
向3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.11g,0.46mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌的溶液中加入3M乙基溴化镁在乙醚中的溶液(0.18mL,0.55mmol)。在加入时注意到中度放热且将所得深色混悬液在室温搅拌。15min后，经由套管将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.10g,0.37mmol,实施例1-23-1)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加到反应混合物中。80min后，将混合物加热至～50℃。15min后，将混合物冷却至室温且通过加入饱和氯化铵溶液(0.020mL)来淬灭。将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.025g(16％)(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇，其为油状物。
实施例1-23-4：制备7-氯-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备。
实施例1-23-5：制备4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
将7-氯-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.020g,0.049mmol)和碳酸铯(0.048g,0.15mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液在氮气下脱气2min。混合物用二(乙腈)二氯化钯(II)(0.002g,0.007mmol)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.007g,0.015mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.041g,0.49mmol)处理。将混合物再次在氮气下脱气2min。然后将混合物在密封管中加热至105℃。45min后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.011g(49％)4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺，其为固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.57(s,1H),6.91-6.84(m,2H),6.84-6.76(m,2H),5.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.25(s,2H),4.03(dd,J＝11.5,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝456。
实施例1-24：合成N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺
实施例1-24-1：制备4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐
向N-乙基-4-(羟基甲基)吡啶-2-羧酰胺(0.20g,1.11mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌的溶液中加入亚硫酰氯(0.24mL,3.33mmol)。将所得混合物在室温搅拌。3h后，将混合物浓缩且将残留物混悬在乙醚(20mL)/(1M盐酸在乙醚中的溶液(1mL))中。1h后，将混合物浓缩，得到0.25g(96％)4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐，其为白色固体。
实施例1-24-2：制备2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)吡啶
向5-(6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.29g,0.90mmol,实施例1-21-4)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.10g,0.13mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.47g,1.82mmol)和乙酸钾(0.29g,2.93mmol)。混合物用氮气冲洗，将容器密封且将混合物加热至100℃。2h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤通过短硅胶塞且将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.38g(>100％)2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)吡啶，其为白色固体(污染有硼酸频哪醇酯)。
实施例1-24-3：制备N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺
向4-(氯甲基)-N-乙基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(0.13g,0.53mmol)、第二代XPhos预催化剂(0.035g,0.044mmol)和磷酸钾(0.39g,1.76mmol)的混合物中加入2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)吡啶(0.27g,0.44mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液。将容器密封且将混合物加热至80℃。17h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(3mL)稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到不纯的油状物。该物质通过反相HPLC(10-90％乙腈/(0.1％三氟乙酸在水中的溶液))来进一步纯化，得到0.025g(14％)N-乙基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺，其为粘性无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.83-6.76(m,2H)6.69(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.08(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.03(dd,J＝11.5,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,2H),3.50(qd,J＝7.3,5.9Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；(M+1)＝406。
实施例1-25：合成4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺
实施例1-25-1：制备4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈
标题化合物由4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈和2-甲氧基-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)吡啶(实施例1-24-2)如在实施例1-24-3中所述那样制备。
实施例1-25-2：制备4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺
向4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈(0.030g,0.083mmol)和(E/Z)-乙醛肟(0.050g,0.85mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.015g,0.016mmol)。将混合物加热至100℃。2h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,4g硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.024g(76％)4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-羧酰胺，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.86(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),6.93-6.83(m,3H),6.77(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.22(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.38(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.16(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.86(s,3H)ppm；(M+1)＝378。
实施例1-26：合成4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
向4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2-甲腈(0.050g,0.14mmol,实施例1-25-1)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌的溶液中加入三甲基硅醇钾(0.040g,0.28mmol)。将所得混合物加热至80℃。3h后，混合物用碘甲烷(0.18mL,0.35mmol)处理且将混合物在80℃搅拌。75min后，将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的有机相浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,4g硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到粗油状物。先后通过反相HPLC(水/乙腈10-90％洗脱,15mL/min)和用1.0M氯化氢在乙醚中的溶液进行成盐来进一步纯化，得到0.028g(47％)4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，其为浅黄色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.66(m,1H),8.52(d,J＝4.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.42(m,1H),6.87(m,3H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(d,J＝11.1Hz,1H),4.15(t,J＝9.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),2.80(d,J＝4.2Hz,3H)ppm；(M+1)＝392。
实施例1-27：合成2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
实施例1-27-1：制备2-(2,5-二溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇
标题化合物由2,5-二溴苯酚和2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮如在实施例1-1-1(烷基化)和实施例1-1-2(酮还原)中所述那样分两步制备。
实施例1-27-2：制备6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯
向2-(2,5-二溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(4.17g,9.48mmol)在经脱气的甲苯(100mL)中的搅拌的溶液中加入碘化亚铜(I)(0.54g,2.84mmol)、碳酸铯(3.40g,10.42mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.52mL,4.74mmol)。将所得混合物加热至回流。20h后，将额外份的碘化亚铜(I)和N,N’-二甲基乙二胺加到混合物中。48h后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在1M硫酸氢钾溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将各相分离且水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到1.57g(46％)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯，其为白色固体。
实施例1-27-3：制备4,4,5,5-四甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
标题化合物由6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯如在实施例1-24-2中所述那样制备。
实施例1-27-4：制备2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯
向2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1.26g,7.12mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(15mL)中的搅拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.72g,7.84mmol)、第二代XPhos预催化剂(0.11g,0.14mmol)和磷酸钾(4.63g,21.37mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)，然后将其在室温搅拌。1h后，黄色溶液用水(75mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到1.28g(83％)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-27-5：制备(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.28g,5.89mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入氢化锂铝(0.23g,6.19mmol)(注意到气体放出)。将所得混合物在0℃搅拌。30min后，反应混合物用水(0.25mL)、1N氢氧化钠溶液(0.25mL)和水(0.75mL)处理。将所得混合物在室温搅拌15min。然后混合物用硫酸镁处理且在乙酸乙酯(100mL)辅助下过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，得到1.01g(91％)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇，其为无色油状物。
实施例1-27-6：制备4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐
向(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(0.19g,0.98mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入亚硫酰氯(0.50mL,6.85mmol)，这导致乳状白色混悬液的形成。2.5h后，将混合物浓缩，得到0.25g(>100％)4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐，其为浅黄色固体。
实施例1-27-7：制备2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由4,4,5,5-四甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(实施例1-27-3)和4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐(实施例1-27-6)如在实施例1-24-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.28(m,1H),7.01-6.91(m,2H),6.86(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.38(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.47(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.92(s,3H)ppm；(M+1)＝452。
实施例1-28：合成5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
实施例1-28-1：制备4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛
标题化合物由3-羟基-4-碘苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-1-1中所述那样制备。
实施例1-28-2：制备2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
向4-碘-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛(0.50g,1.26mmol)和2,2-二甲基丙-1,3-二醇(0.15g,1.38mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌的溶液中加入Amberlyst-15(0.050g)。将所得混合物加热至110℃。16h后，将混合物冷却至室温且用盐水(3×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到0.61g(99％)2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮，其为无色油状物。
实施例1-28-3：制备2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
标题化合物由2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-1-2中所述那样制备。
实施例1-28-4：制备5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向2-(5-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2-碘苯氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(0.44g,0.91mmol)、[1,1’-联萘]-2,2’-二醇(0.060g,0.20mmol)和碳酸铯(0.65g,2.00mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的混悬液中加入碘化亚铜(I)(0.040g,0.20mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)，然后将其加热至110℃。12h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.16g(49％)5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶，其为白色固体。
实施例1-28-5：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
向5-(6-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.16g,0.45mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。3h后，混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝7～8)。将各相分离且有机相用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.12g(90％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛，其为浅黄色固体。
实施例1-28-6：制备(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-(苯基氨基)丙烯腈
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.17g,0.62mmol)和3-(苯基氨基)丙腈(0.10g,0.69mmol)在二甲基亚砜中的搅拌的溶液中加入甲醇钠(0.038g,0.69mmol)。将混合物加热至95℃。1h后，将混合物冷却至室温且用水(20mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.10g(40％)(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-(苯基氨基)丙烯腈，其为黄色固体。
实施例1-28-7：制备5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
向盐酸胍(0.064g,0.67mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌的溶液中加入叔丁醇钾(0.081g,0.72mmol)。30min后，加入(E/Z)-2-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-(苯基氨基)丙烯腈(0.080g,0.20mmol)且将所得混合物加热至70℃。48h后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中且用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到0.031g(39％)5-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.66-7.62(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.76-6.72(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.69(s,2H),4.55(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.65(s,2H)ppm；(M+1)＝366。
实施例1-29：合成4-(3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-29-1：制备8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈
标题化合物由3,4-二氟-5-羟基苯甲腈和2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-3中所述那样分三步制备。
实施例1-29-2：制备((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(0.40g,1.24mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.54g,2.46mmol)、氯化镍(II)六水合物(0.029g,0.12mmol)和硼氢化钠(0.33g,8.66mmol)。将所得黑色混合物温热至室温。16h后，混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将各相分离且有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.50g(95％)((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
实施例1-29-3：制备(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺盐酸盐
向((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入4N氯化氢在二噁烷中的溶液(20mL)。将反应混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩，得到0.42g(99％)(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺盐酸盐。
实施例1-29-4：制备3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺盐酸盐和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-5-5至实施例1-5-7中所述那样分三步制备。
实施例1-29-5：制备4-(3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),6.83(t,J＝1.7Hz,1H),5.45-5.41(m,3H),4.52(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.19(dd,J＝11.8,7.8Hz,1H),1.47(s,6H)ppm；(M+1)＝511。
实施例1-30：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基哌嗪如在实施例1-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(dd,J＝11.0,2.1Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),5.54(s,2H),5.46(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.55(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.18-3.14(m,2H),2.92(s,3H)ppm；(M+1)＝528。
实施例1-31：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(哌啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-29-4)和3-乙炔基哌啶如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72-9.57(m,1H),9.39-9.16(m,2H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),5.57-5.43(m,3H),4.55(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.21(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.31-3.10(m,1H),3.09-2.89(m,1H),2.11-1.64(m,4H)ppm；(M+1)＝537。
实施例1-32：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-29-4)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),5.47(d,J＝8.3Hz,3H),4.54(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.20(dd,J＝11.8,8.0Hz,1H),3.90(s,3H)ppm；(M+1)＝510。
实施例1-33：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-33-1：制备2-溴-4,5-二氟-3-羟基苯甲腈
历时3h向3,4-二氟-5-羟基苯甲腈(6.53g,42.10mmol)在乙酸(75mL)中的搅拌的溶液中加入溴(3.36g,21.05mmol)。加完后，混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取。将各相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,1％(7N氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到2-溴-4,5-二氟-3-羟基苯甲腈和2,6-二溴-3,4-二氟-5-羟基苯甲腈的3.52g混合物。该混合物不经进一步纯化即用于下一步。
实施例1-33-2：制备4,5-二氟-3-羟基-2-甲基苯甲腈
向2-溴-4,5-二氟-3-羟基苯甲腈和2,6-二溴-3,4-二氟-5-羟基苯甲腈(4.23g粗物质,～40％2-溴-4,5-二氟-3-羟基苯甲腈/～54％2,6-二溴-3,4-二氟-5-羟基苯甲腈)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的溶液中加入二(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(4.63g,11.08mmol)、二环己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基]-膦(0.52g,1.08mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.50g,0.54mmol)。将混合物加热回流。4h后，将混合物冷却至0℃且通过加入1N盐酸溶液来淬灭。混合物用二氯甲烷萃取且将各相分离。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到1.40g(46％)4,5-二氟-3-羟基-2-甲基苯甲腈，其为白色固体。另外还得到0.68g(21％)3,4-二氟-5-羟基-2,6-二甲基苯甲腈，其为白色固体。
实施例1-33-3：制备(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由4,5-二氟-3-羟基-2-甲基苯甲腈和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-4中所述那样分四步制备。
实施例1-33-4：制备3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-5-5至实施例1-5-7中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.7Hz,1H),8.53-8.46(m,2H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),5.43(s,2H),5.30(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.53(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.23(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.12(s,3H)ppm；(M+1)＝547。
实施例1-34：合成6-环丙基-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-33-4)和环丙基硼酸如在实施例1-9中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.48(m,2H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝11.4Hz,1H),5.55(s,2H),5.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.68-4.39(m,1H),4.27(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.25-2.10(m,4H),1.10-1.02(m,2H),0.88-0.78(m,2H)ppm；(M+1)＝447。
实施例1-35：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-33-4)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.31-8.27(m,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),5.46(s,2H),5.28(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.55(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-36：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-33-4)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备：δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,2H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),6.90(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.68(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),5.45(s,2H),5.28(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.55(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.7,8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.22(s,3H)ppm；(M+1)＝487。
实施例1-37：合成3-((5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-37-1：制备5-溴-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈
标题化合物由2-溴-4,5-二氟-3-羟基苯甲腈(实施例1-33-1)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-3中所述那样分三步制备。
实施例1-37-2：制备5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈
向5-溴-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(0.79g,2.15mmol)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.050g,0.043mmol)。将混合物在室温搅拌。5min后，加入0.5M环丙基溴化锌在四氢呋喃中的溶液(20.1mL,10.05mmol)。将混合物在80℃在密封管中加热。2h后，将混合物冷却至室温。混合物通过加入1N盐酸溶液来淬灭。混合物用二氯甲烷萃取且将各相分离。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.95g 5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(～85％纯度)，其为浅黄色固体。
实施例1-37-3：制备(5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈如在实施例1-14-4中所述那样制备。
实施例1-37-4：制备3-((5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-5-5至实施例1-5-7中所述那样分三步制备。
实施例1-37-5：制备3-((5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((5-环丙基-8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.52(m,1H),8.40(s,1H),8.29-8.10(m,3H),7.90(s,1H),7.81-7.67(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.41-6.30(m,1H),5.62-5.49(m,2H),5.25-5.16(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.12-3.97(m,1H),3.84-3.76(m,6H),1.63-1.53(m,1H),0.97-0.81(m,2H),0.79-0.60(m,2H)ppm；(M+1)＝559。
实施例1-38：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
实施例1-38-1：(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由3,4-二氟-5-羟基-2,6-二甲基苯甲腈(实施例1-32-2)和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-4中所述那样分四步制备。
实施例1-38-2：制备4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,7-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-5至实施例1-5-8中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(br s,2H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-8.16(m,2H),7.81(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.30(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.53(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.24(dd,J＝11.7,8.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.67(s,6H)ppm；(M+1)＝502。
实施例1-39：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-39-1：制备(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由3,4-二氟-5-羟基苯甲腈和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-4中所述那样分四步制备。
实施例1-39-2：制备3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-5-5至实施例1-5-7中所述那样分三步制备。
实施例1-39-3：制备4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.64-6.75(m,2H),5.34(s,2H),5.10(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.34(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),3.94(s,3H),1.75(bs,2H)和1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝457。
实施例1-40：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(哌啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-39-2)和3-乙炔基哌啶如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.63-6.73(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.21-3.19(m,1H),2.61-2.98(m,4H),2.08-2.04(m,1H),1.77-1.73(m,3H)和1.57-1.42(m,1H)ppm；(M+1)＝500。
实施例1-41：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-39-2)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),7.97(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.79(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.71-6.66(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.94-3.90(m,4H),3.21-3.13(m,4H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-42：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.19g,0.36mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的搅拌的混悬液中加入2-甲基咪唑(0.037g,0.45mmol)、氧化亚铜(I)(0.002g,0.018mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.013g,0.054mmol)、碳酸铯(0.16g,0.50mmol)和聚(乙二醇)(0.10g)。将容器密封且将内容物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。将红棕色混悬液加热至110℃。18h后，将混合物冷却至室温且用水(40mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶金柱,0-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.095g不纯的白色固体。进行第二次色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.072g 3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(也称为RA10813949)，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.23-8.16(m,2H),8.03(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝12.5Hz,2H),6.85-6.71(m,3H),5.41(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.37(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.09(dd,J＝11.8,8.6Hz,1H),3.95(s,3H)和2.38(s,3H)ppm；(M+1)＝473。
实施例1-43：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
实施例1-43-1：制备5-(6-溴-8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
标题化合物由5-溴-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-21-1至实施例1-21-4中所述那样分五步制备。
实施例1-43-2：制备3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
标题化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶和7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛如在实施例1-22-1至实施例1-22-2中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.18(m,1H),7.66-7.52(m,2H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.64-6.44(m,2H),5.09(d,J＝8.3Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.08(m,3H),3.95(d,J＝5.3Hz,3H)和3.85(s,3H)ppm；(M+1)＝422。
实施例1-44：合成6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(RA10848871)
实施例1-44-1：制备(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸
标题化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(实施例1-43-1)如在实施例1-21-5中所述那样制备。
实施例1-44-2：制备6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(实施例1-21-7)如在实施例1-21-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.68-6.60(m,2H),5.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.96(s,3H)；(M+1)＝471。
实施例1-45：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和甲醇如在实施例1-11中所述那样在稍作调整的情况下制备。反应如下进行：在微波反应器中加热至130℃且保持30min而不是常规加热至110℃且保持20h：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.0,2.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.63(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.70-6.61(m,2H),5.09(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.96(s,3H)和3.88(s,3H)ppm；(M+1)＝423。
实施例1-46：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物以来自实施例1-44-3的副产物形式分离：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),8.47(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),6.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,2H),5.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.94(s,3H)ppm；(M+1)＝393。
实施例1-47：合成7-氯-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(RA10872685)
实施例1-47-1：制备8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
标题化合物由5-(6-溴-8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(实施例1-43-1)如在实施例1-23-1中所述那样制备。
实施例1-47-2：制备7-氯-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)如在实施例1-23-3至实施例1-24-4中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(dt,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),6.79(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),5.10(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.21(d,J＝0.8Hz,2H),4.07(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),3.95(s,3H)ppm；(M+1)＝427。
实施例1-48：合成3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
实施例1-48-1：制备(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
标题化合物由6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛如在实施例1-21-7中所述那样制备。
实施例1-48-2：制备6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸(实施例1-44-1)和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-48-3：制备3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.19(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.62-6.53(m,3H),5.09(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.13-4.01(m,3H),3.96-3.92(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.34(s,3H)；(M+1)＝477。
实施例1-49：制备4-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
实施例1-49-1：制备2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷
向8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(0.13mg,0.41mmol,实施例1-29-1)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.047g,0.41mmol)、联硼酸二(新戊二醇酯)(0.19g,0.82mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(0.010g,0.021mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.048g,0.082mmol)的经氮气冲洗的混合物中加入甲苯(0.50mL)。将所得橙色溶液在100℃加热。15h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(3mL)和水(2mL)稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,4g用三乙胺灭活的硅胶柱,2-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.098g(58％)2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷，其为灰白色固体。
实施例1-49-2：制备4-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
标题化合物由2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷和4-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐(实施例1-27-6)如在实施例1-24-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.03(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),6.84(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.44(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),4.52(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.19(dd,J＝11.6,7.90Hz,1H),3.88(s,3H)和3.85(s,2H)ppm；(M+1)＝470。
实施例1-50：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
实施例1-50-1：制备5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(1.00g,3.80mmol)在1,4-二噁烷(10mL)/水(0.50mL)中的搅拌的溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.61g,3.80mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.22g,0.19mmol)和碳酸铯(2.48g,7.60mmol)。将混合物加热至100℃。2.5h后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用水(10mL)洗涤。将各相分离且水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。油状物用硅胶(40g)进行色谱纯化，其用庚烷和EtOAc的梯度(0-100％)以50mL/min洗脱20min，然后用20％(2N氨在甲醇中的溶液)在DCM(50mL)中的溶液冲洗以洗脱产物。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-10％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.42g(50％)5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-50-2：制备3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐
标题化合物由5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯如在实施例1-27-5至实施例1-27-6中所述那样分两步制备。
实施例1-50-3：制备3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
标题化合物由3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶盐酸盐和2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(实施例1-49-1)如在实施例1-24-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.2cHz,2H),6.84(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),5.43(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.52(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.19(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H)和3.89-3.85(m,5H)ppm；(M+1)＝470。
实施例1-51：合成3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(RA08464874)
实施例1-51-1：制备3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶盐酸盐
标题化合物由3-溴-1-甲基-1H-吡唑和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-羧酸酯如在实施例1-50-1至实施例1-50-2中所述那样分三步制备。
实施例1-51-2：制备3-((8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
标题化合物由3-(氯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶盐酸盐和2-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(实施例1-49-1)如在实施例1-24-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),6.66-6.54(m,3H),5.20(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.39(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.03(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,2H)ppm；(M+1)＝470。
实施例1-52：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-52-1：制备4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(16.48g,57.16mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸铯(23.30g,71.45mmol)。混合物用2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(13.15g,57.16mmol)处理且在室温搅拌。1h后，混合物用水(500mL)稀释，这导致析出物的形成。固体通过过滤来分离且用水(150mL)洗涤。将湿滤饼溶解在二氯甲烷(250mL)中。溶液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到25.60g(>100％)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯，其为黄色固体。
实施例1-52-2：制备4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(25.00g,57.15mmol)在四氢呋喃(200mL)中的搅拌的溶液中加入10％钯/炭(湿的)(5.00g,4.70mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。最后一次抽空后，通过气囊将气氛替换为氢气。将混合物在室温搅拌。1h后，加入额外份的催化剂(5.00g)。5h后，将容器抽空且将气氛替换为氮气。将混合物在四氢呋喃(50mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用甲醇(10mL)稀释。将所得黄色溶液冷却至0℃同时加入硼氢化钠(2.97g,76.93mmol)(注意到气体放出)。15min后，混合物用1N盐酸溶液(2mL)处理且浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中且用饱和碳酸氢钠溶液(75mL)和盐水(75mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到18.77g(94％)4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，其为白色泡沫状固体。
实施例1-52-3：制备8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯
向4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(18.77g,53.73mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌的溶液中加入三苯基膦树脂(27.00g,81.00mmol)和三乙胺(16.48g,161.19mmol)。混悬液用四氯化碳(41.37g,268.65mmol)处理且加热至回流。15h后，将混合物冷却至室温且在乙酸乙酯(300mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用水(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到16.44g(92％)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯，其为棕色油状物。
实施例1-52-4：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
历时3min向8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(16.44g,49.62mmol)在四氢呋喃(200mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中分几份加入氢化锂铝(2.40g,60.07mmol)(注意到显著的气体放出)。将所得灰棕色混合物在0℃搅拌。20min后，混合物通过缓慢加入水(2.4mL)、1N氢氧化钠溶液(2.4mL)和水(7.2mL)来淬灭。将所得混合物在0℃搅拌15min，然后加入硫酸镁。将混合物过滤通过硅藻土且滤饼用乙酸乙酯(300mL)洗涤。将滤液浓缩，得到13.50g(90％)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇，其为粘性棕色泡沫状物。
实施例1-52-5：制备5-(6-(叠氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(13.50g,44.51mmol)在四氢呋喃(200mL)中的搅拌的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮(17.15g,62.31mmol)。混合物用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.84g,71.21mmol)处理且加热至回流。45min后，将棕色混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(200mL)稀释。溶液用水(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,220g硅胶金柱,15-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到12.00g(82％)5-(6-(叠氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶，其为白色固体。
实施例1-52-6：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
向5-(6-(叠氮基甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(12.00g,36.55mmol)在四氢呋喃(100mL)和水(20mL)中的搅拌的溶液中加入三苯基膦树脂(20.00g,60.00mmol)。将橙色混悬液加热至回流。1h后，将混合物冷却至室温且在乙酸乙酯(150mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到10.19g(92％)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺，其为灰白色蜡状固体。
实施例1-52-7：制备5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
向2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(4.40g,15.00mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌的溶液中加入(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(4.20g,13.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.72g,20.84mmol)。将黄色混合物加热至回流且搅拌。15h后，将混合物冷却至室温且用水(200mL)稀释，这导致析出物的形成。固体通过过滤来分离且用水(150mL)洗涤。将湿滤饼溶解在二氯甲烷(150mL)中。溶液用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到7.64g(99％)5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为橙色固体。
实施例1-52-8：制备5-碘-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.70g,3.09mmol)在乙酸(30mL)中的搅拌的混悬液中加入铁粉(0.86g,15.45mmol)。将混合物加热至125℃。当混合物温热时，黄色褪去且形成灰色混悬液。15min后，将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混悬液在乙酸乙酯(100mL)辅助下过滤通过硅藻土。滤液先后用水(2×30mL)和浓氢氧化铵溶液(2×75mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.51g(94％)5-碘-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色固体。
实施例1-52-9：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(1.51g,2.90mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌的混悬液中加入原甲酸三乙酯(2.67g,17.68mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.050g,0.26mmol)。将混合物加热至回流且固体逐渐溶解。30min后，将混合物冷却至室温，这导致析出物的形成。将混合物过滤且滤饼用乙醚(30mL)洗涤且干燥，得到1.12g(73％)6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为灰色固体。
实施例1-52-10：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.51(m,2H),5.35(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝486。
实施例1-52-11：对4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行手性分离
对外消旋的4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行HPLC制备性纯化(21.2×250mm Chiralpak AD-H柱,60％乙醇/40％庚烷(带有0.5％二乙胺改性剂),9mL/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-53：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝485。
实施例1-54：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.52(s,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.96-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.21-3.12(m,4H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-55：合成6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.19g,0.36mmol,实施例1-52-9)在甲苯(5mL)和水(1mL)中的搅拌的溶液中加入环丙基硼酸(0.078g,0.91mmol)、三环己基膦(0.010g,0.036mmol)和磷酸钾(0.26g,1.20mmol)。混合物用乙酸钯(II)(0.004g,0.018mmol)处理且在真空下脱气/用氮气回填(×3)。将混合物加热至回流。18h后，将黄色混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将各相分离且有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.097g 6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.52(s,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.08-1.00(m,2H),0.79-0.72(m,2H)ppm；(M+1)＝445。
实施例1-56：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和2-甲基丁-3-炔-2-醇如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.38-8.12(m,3H),7.61(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.35(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),1.66(s,6H)ppm；(M+1)＝487。
实施例1-57：合成6-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.51(s,2H),5.30(s,2H),5.08(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.87(s,4H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.10(s,4H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)＝502。
实施例1-58：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和3-甲氧基丙-1-炔如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(br s,1H),8.50(s,1H),8.25-8.23(m,2H),7.74(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),6.75(d,J＝1.8Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.15(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.41-4.27(m,3H),4.13(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝473。
实施例1-59：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.28(s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.9Hz,1H),5.40(s,2H),5.15(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.20-4.06(m,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-60：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10651967)由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.19(m,2H),7.98(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.77(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.53-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-60-1：对6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
对外消旋的6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行SFC制备性纯化(21.2×250mm IA柱,30％乙醇/0.1％二乙胺改性剂,75g/min流速)，得到单独的对映异构体。(S)-6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶也称为RA10846843。
实施例1-61：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10680889)由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.48(m,2H),5.29(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82-3.73(m,5H),3.36(s,3H)；(M+H)＝490。
实施例1-62：合成6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和氮杂环丁烷如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),6.58-6.48(m,2H),5.32(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.98-3.95(m,4H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),2.47-2.44(m,2H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-63：合成2-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
向2-(二甲基氨基)乙醇(2mL)中加入60％氢化钠分散液(0.18g,4.53mmol)。将混合物在室温搅拌。10min后，混合物用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)稀释且加入碘化亚铜(I)(0.065g,0.34mmol)和6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol)。将混合物在密封管中加热至90℃。2h后，将混合物冷却至室温且用水(50mL)稀释。将混合物的pH调节至～3且酸性混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。弃去有机相。使水相呈碱性且用氯仿(×3)萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.032g(24％)2-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺，其为无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.77(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.55-6.52(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),4.10-4.01(m,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,6H)ppm；(M+1)＝492。
实施例1-64：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和氧杂环丁烷-3-醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.18(m,3H),7.61(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.61-6.53(m,2H),5.37(s,2H),5.33-5.23(m,1H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.06-4.99(m,2H),4.81(dd,J＝7.5,5.1Hz,2H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝477。
实施例1-65：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol,实施例1-52-9)在二甲胺(2.2mL)中的搅拌的混悬液中加入2-(二叔丁基膦基)联苯(0.014g,0.045mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.011g,0.011mmol)和叔丁醇钠(0.044g,0.045mmol)。将混合物在微波反应器中加热至90℃。30min后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.041g(41％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.16(m,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.99(s,6H)ppm；(M+1)＝448。
实施例1-66：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.28(dt,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.36(s,2H),5.14(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.38(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.92(d,J＝7.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.74(d,J＝7.2Hz,2H),1.59(s,3H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-67：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.12g,0.23mmol,实施例1-52-9)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌的混悬液中加入碳酸钾(0.095g,0.68mmol)、碘化亚铜(I)(0.016g,0.084mmol)、N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.026g,0.18mmol)和1H-1,2,4-三唑(0.16g,2.26mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。将混合物在密封管中加热至135℃。3h后，将混合物冷却至室温且用水(40mL)稀释。将pH调节至～7且混合物用氯仿(×2)萃取。合并的有机相用1N氢氧化铵溶液(×2)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对残留物进行反相色谱(Biotage,50g C18柱,水/乙腈/0.1％甲酸洗脱)。将含有所需产物的级份合并且浓缩以除去有机溶剂。剩余的水溶液用氯仿(×3)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对该物质进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.020g(19％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.23-8.14(m,3H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.62-6.51(m,2H),5.41(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-68：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和1H-吡唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),6.62-6.48(m,2H),5.41(s,2H),5.15(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.35(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例1-69：合成6-(1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和1H-咪唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.72(m,2H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(t,J＝1.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(t,J＝1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.14(t,J＝1.1Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.15(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.35(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例1-70：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.60-6.56(m,2H),5.41(s,2H),5.11(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),2.39(s,3H)ppm；(M+1)＝485。
实施例1-71：合成6-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和2,4-二甲基-1H-咪唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.85-6.72(m,2H),6.59-6.57(m,2H),5.40(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)ppm；(M+1)＝499。
实施例1-72：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-72-1：制备3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-11中所述那样制备。
实施例1-72-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.81g,1.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将所得金黄色溶液在室温搅拌。1h后，将混合物浓缩且将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中。溶液用饱和碳酸钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将粗物质溶解在二氯甲烷(20mL)中且用37％甲醛在水中的溶液(0.52mL,7.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.77g,3.52mmol)处理。当加入时，注意到轻微放热。将混合物在室温搅拌。15h后，混合物用饱和碳酸钠溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将各相分离且水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶金柱,0-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.20g(29％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(也称为RA10848270)，其为灰白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.17(m,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.32(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.43(s,3H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-73：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.24(m,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.49(s,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-74：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.20g,0.38mmol,实施例1-52-9)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的混悬液中加入N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.018g,0.019mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.044g,0.075mmol)和碳酸铯(0.18g,0.57mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。然后将混合物加热至115℃。18h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到半纯的物质。将该物质溶解在二氯甲烷(10mL)中且用三氟乙酸(6mL)处理。将混合物在室温搅拌。15min后，将混合物浓缩。将残留物溶解在甲醇中且通过加入固体碳酸钾来中和。将混合物过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-8％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到0.020g(12％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.18(m,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),5.30(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),2.91(s,3H)ppm；(M+1)＝434。
实施例1-75：合成6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.24-8.15(m,2H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.59-6.57(m,2H),5.40(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),2.42(s,3H)ppm；(M+1)＝499。
实施例1-76：合成6-(6-氟吡啶-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.50-8.46(m,1H),8.28-8.23(m,2H),8.22-8.18(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.59-6.57(m,2H),5.43(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)＝500。
实施例1-77：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.11(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.76-4.67(m,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.26-4.22(m,2H),4.06(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.71-3.63(m,2H)ppm；(M+1)＝476。
实施例1-78：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和1-甲基哌嗪如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.10(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.27-3.21(m,4H),2.71-2.64(m,4H),2.37(s,3H)ppm；(M+1)＝503。
实施例1-79：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和3-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.10(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.90-3.87(m,2H),3.78(s,3H),3.74-3.70(m,2H),1.56(s,3H)ppm；(M+1)＝489。
实施例1-80：合成6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.050g,0.11mmol,实施例1-77)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌和冷却的(0℃)混悬液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.029g,0.13mmol)。将所得红色混合物在0℃搅拌。40min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。30min后，将混合物重新冷却至0℃且加入额外份的二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.029g,0.13mmol)。10min后，将冷却浴移开且将混合物温热至室温。15min后，混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,乙酸乙酯/庚烷和0-5％甲醇/乙酸乙酯先后洗脱)，得到部分纯化的物质。再进行两次色谱纯化，得到0.007g(14％)6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.15(m,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.57-6.48(m,2H),5.56-5.40(m,1H),5.31(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.37-4.19(m,3H),4.11-4.02(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝478。
实施例1-81：合成6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-52-6)和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.31(m,1H),8.21-8.19(m,1H),8.07(s,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.56-6.50(m,2H),5.34(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝423。
实施例1-82：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-52-6)和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.80-6.74(m,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝。
实施例1-83：合成氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮
实施例1-83-1：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-52-6)和6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-83-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.20g,0.43mmol)在1:1:1甲醇/四氢呋喃/水(15mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.070g,2.92mmol)。将混合物在室温搅拌。1h后，混合物用2N盐酸溶液(1.6mL)和水(15mL)处理。酸性混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.15g(77％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，其为白色固体。
实施例1-83-3：制备氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(0.13g,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13g,1.00mmol)和氮杂环丁烷(0.029g,0.50mmol)。将混合物在室温搅拌。25min后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到部分纯化的物质。将该物质溶解在乙酸乙酯中且用水(3×30mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.050g(31％)氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮(也称为RA10600053)，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.44-4.26(m,5H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),2.46-2.33(m,2H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-83-4：对氮杂环丁烷-1-基(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮进行手性分离
对外消旋的4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行HPLC制备性纯化(21.2×250mm Lux Cellulose-3柱,80％乙醇/20％庚烷(带有0.1％二乙胺改性剂),7mL/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-84：合成(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
标题化合物由3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(实施例1-83-1)如在实施例1-52-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.54-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.87(d,J＝5.5Hz,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),1.96(t,J＝5.5Hz,1H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-85：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇(0.31g,0.72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌的溶液中加入60％氢化钠分散液(0.063g,1.59mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌。15min后，混合物用碘甲烷(0.26g,1.80mmol)处理且将所得混合物搅拌。45min后，混合物用水(50mL)稀释且用乙醚(3×30mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.22g(67％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-86：合成6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-86-1：制备6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(14.25g,62.44mmol)在四氢呋喃(200mL)和水(50mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂一水合物(4.25g,99.26mmol)。将所得橙色溶液在室温搅拌。45min后，将混合物浓缩以除去四氢呋喃且残留的溶液用1N盐酸溶液(100mL)处理。将所得混悬液过滤且滤饼用水(300mL)洗涤。将湿固体混悬在乙酸乙酯(300mL)和甲醇(150mL)中且将混合物浓缩，得到12.54g(94％)6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸，其为亮黄色固体。
实施例1-86-2：制备(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-羧酸(2.53g,11.81mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物(29.5mL,29.53mmol)(历时～5min经由注射器)。将所得混合物加热至～50℃且搅拌。25min后，将混合物冷却至0℃同时加入甲醇(10mL)。将混合物搅拌10min，然后将其浓缩到硅胶上。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,80g硅胶金柱,50％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯洗脱)，得到0.95g(40％)(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇，其为亮黄色固体。
实施例1-86-3：制备6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛
向(6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-基)甲醇(1.76g,8.79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中加入二氧化锰(IV)(5.39g,52.74mmol)。将所得黑色混悬液在室温搅拌。22h后，将混合物在氯仿(200mL)辅助下过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，得到1.23g(71％)6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛，其为黄色固体。
实施例1-86-4：制备5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶
向6-(甲基硫基)-5-硝基吡啶-3-甲醛(1.23g,6.21mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(6.86g,31.03mmol)(历时～1min经由注射器)。将所得混合物缓慢温热至室温。4h后，混合物用二氯甲烷(50mL)/饱和碳酸钾溶液(50mL)稀释且在室温搅拌。10min后，将各相分离且水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.28g(94％)5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶，其为黄色固体。
实施例1-86-5：制备5-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)-3-硝基吡啶
向5-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)-3-硝基吡啶(1.28g,5.81mmol)和二氯甲烷(100mL)的搅拌的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(10.42g,46.50mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌。6h后，混浊黄色混悬液用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)稀释且将双相混合物在室温搅拌。10min后，混合物用二氯甲烷(100mL)和水(60mL)进一步稀释。将各相分离且有机相用饱和碳酸钾溶液(2×50mL)洗涤。将有机相分离且用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到1.23g(84％)5-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)-3-硝基吡啶，其为黄色固体。
实施例1-86-6：制备6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10940752)由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-52-6)和5-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.03-6.71(m,2H),6.56-6.52(m,2H),5.39(s,2H),5.09(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝455。
实施例1-86-7：对6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
对外消旋的6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行SFC制备性纯化(30×250mm IA柱,45％乙醇/0.1％二乙胺改性剂,60g/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-87：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-87-1：制备5-甲氧基-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-52-6)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-8中所述那样分两步制备(注意：在实施例1-52-7中描述的置换反应在回流的1-丁醇而非乙腈中进行)。
实施例1-87-2：制备6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-甲氧基-N2-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺和原乙酸三乙酯如在实施例1-52-9中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(s,2H),5.07(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.27(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.76(s,3H),2.56(s,3H)ppm；(M+1)＝455。
实施例1-88：合成6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
实施例1-88-1：制备(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-52-9)和联硼酸二频哪醇酯如在实施例1-24-2中所述那样制备(以硼酸和相应频哪醇酯的～1:1混合物形式分离)。
实施例1-88-2：制备6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
标题化合物由(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸和3-(2-甲苯磺酰基亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-21-8中所述那样制备。该反应的产物如在实施例1-12-5中所述那样用三氟乙酸脱保护：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.19(m,2H),7.73(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.11(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.40-4.28(m,4H),4.15-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-89：合成5,6-二甲氧基-1-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(0.028g,0.092mmol,实施例1-52-4)在甲苯(3mL)中的搅拌的溶液中加入5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(0.019g,0.10mmol)。混合物用氰基亚甲基三丁基磷烷(0.047g,0.18mol)处理。将所得混合物在室温搅拌。1.5h后，将混合物温热至75℃。加热1h后，将混合物冷却至室温且通过加入2滴饱和碳酸氢钠溶液来淬灭。然后将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到部分纯化的产物。该物质用2％乙醚在庚烷中的溶液(×2)研磨。然后将固体溶解在10％甲醇/二氯甲烷中且将溶液过滤且浓缩，得到0.021g(49％)5,6-二甲氧基-1-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.20(m,1H),7.82(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.77(s,3H)ppm；(M+1)＝464。
实施例1-90：合成6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
实施例1-90-1：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛
标题化合物由(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇(实施例1-84)如在实施例1-86-3中所述那样制备。
实施例1-90-2：制备6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
向3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(0.040g,0.093mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的搅拌的混悬液中加入乙酸铵(0.072g,0.93mmol)和40％乙二醛在水中的溶液(0.053mL,0.46mmol)。将混合物在密封管中加热至120℃。16h后，将深红色混合物冷却至室温。对粗反应混合物进行色谱纯化(Biotage,50g C18柱,0-60％水/甲醇/0.1％甲酸洗脱)，得到0.008g(14％)6-(1H-咪唑-2-基)-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.24-7.22(m,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),5.45(s,2H),5.10(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例1-91：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(实施例1-90-1)和2-氧代丙醛如在实施例1-90-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.55-8.50(m,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.80-6.72(m,1H),6.61-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.06(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),2.30(s,3H)ppm；(M+1)＝485。
实施例1-92：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-92-1：制备4-羟基-3-((1-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-2中所述那样分两步制备。
实施例1-92-2：制备8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯
历时5min向4-羟基-3-((1-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(9.11g,25.07mmol)和三苯基膦(9.30g,35.10mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(8.56g,35.10mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。1h后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Combiflash,330g硅胶柱,5-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到3.68g(43％)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-92-3：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯如在实施例1-52-4至实施例1-52-6中所述那样分三步制备。
实施例1-92-4：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.42(m,1H),8.19-8.02(m,3H),7.60-7.50(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,0.4H),6.72(d,J＝8.7Hz,0.6H),6.58-6.52(m,2H),5.39(d,J＝2.5Hz,2H),5.15(d,J＝2.6Hz,1H),4.62(d,J＝7.8Hz,0.4H),4.51-4.43(m,0.6H),4.16-4.07(m,1H),3.96-3.90(m,3H),3.81-3.77(m,3H),1.19-1.12(m,3H)ppm(呈非对映异构体的混合物形式)；(M+1)＝419。
实施例1-92-5：对3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
通过手性色谱将标题化合物分离成其单独的非对映异构体。
分离#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流动相：50％乙醇在CO2中,0.1％二乙胺,70mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体A(峰1)和非对映异构体B(峰4)(绝对构型未知)及两种其它非对映异构体的混合物(峰2和3)。
非对映异构体A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.47(qd,J＝6.6,2.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
非对映异构体B(也称为RA10947016)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.38(s,2H),4.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(dq,J＝7.8,6.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
对来自第一次分离的其它非对映异构体的剩余混合物(峰2和3)进行第二次色谱：
分离#2
柱：AD-H 21×250mm
流动相：25％甲醇在CO2中,0.5％二乙胺,45mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体C(峰1)和非对映异构体D(峰2)(绝对构型未知)。
非对映异构体C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.47(qd,J＝6.6,2.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
非对映异构体D：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.38(s,2H),4.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(dq,J＝7.8,6.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
实施例1-93：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-93-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-92-3)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-93-2：制备6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.20(m,1H),8.17-8.11(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.62-7.52(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.54-6.49(m,2H),5.34-5.32(m,2H),5.16-5.14(m,0.3H,顺式非对映异构体),4.61(d,J＝7.8Hz,1H,反式非对映异构体),4.50-4.43(m,0.3H,顺式非对映异构体),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.89(m,6H),3.81-3.76(m,3H),1.18-1.12(m,3H)ppm(呈非对映异构体的混合物形式)；(M+1)＝449。
实施例1-93-3：对6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
通过手性色谱将标题化合物分离成其单独的非对映异构体。
分离#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流动相：60％乙醇在CO2中,0.1％二乙胺,55mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体A(峰1)和非对映异构体B(峰4)(绝对构型未知)及两种其它非对映异构体的混合物(峰2和3)。
非对映异构体A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.15(d,J＝2.6Hz,1H),4.47(qd,J＝6.6,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
非对映异构体B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.33(s,2H),4.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(dq,J＝7.8,6.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
对来自第一次分离的其它非对映异构体的剩余混合物(峰2和3)进行第二次色谱：
分离#2
柱：AD-H 21×250mm
流动相：25％甲醇在CO2中,0.5％二乙胺,45mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体C(峰1)和非对映异构体D(峰2)(绝对构型未知)：
非对映异构体C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.15(d,J＝2.6Hz,1H),4.47(qd,J＝6.6,2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。
非对映异构体D：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.51(m,2H),5.33(s,2H),4.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(dq,J＝7.8,6.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例1-94：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-94-1：制备4-(苄基氧基)-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(0.31g,0.70mmol,实施例1-52-1)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中加入3.0M甲基溴化镁在乙醚中的溶液(0.29mL,0.87mmol)。将混合物在-78℃搅拌。20min后，将额外份的3.0M甲基溴化镁在乙醚中的溶液(0.10mL,0.30mmol)加到混合物中。55min后，冷的混合物通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)来淬灭。将混合物温热至室温且用水(5mL)进一步稀释。混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到不纯的产物(污染有起始的酮)。该物质用于后续反应。
实施例1-94-2：制备4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向不纯的4-(苄基氧基)-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.57g,0.75mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌的溶液中加入10％钯/炭(湿的)(0.33g,0.31mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。最后一次抽空后，通过气囊将气氛替换为氢气。将反应混合物在室温搅拌。1h后，将容器抽空且将气氛替换为氮气。将混合物在甲醇和二氯甲烷辅助下过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，得到0.55g 4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(～33％纯)，其为油状物。
实施例1-94-3：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由4-羟基-3-(2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯如在实施例1-52-3至实施例1-52-6中所述那样分四步制备。
实施例1-94-4：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-57-9中所述那样分三步制备。
实施例1-94-5：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备。
实施例1-94-6：对4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺进行手性分离
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝6.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.32(d,J＝11.5Hz,1H),4.05(d,J＝11.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),1.64(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝500。
实施例1-95：合成7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
实施例1-95-1：制备(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2-硝基乙烯-1-胺
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(0.73g,2.42mmol,实施例1-52-6)在乙醇(40mL)中的搅拌的溶液中加入1,1-二(甲基硫基)-2-硝基乙烯(0.63g,3.63mmol)。将浅棕色溶液加热至回流且搅拌。19h后，将混合物冷却至室温，这导致析出物。将混合物过滤且滤饼用乙醇(10mL)洗涤且干燥，得到0.83g(82％)(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2-硝基乙烯胺，其为褐色固体。
实施例1-95-2：制备(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基亚肼代乙酰胺
向(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1-(甲基硫基)-2-硝基乙烯胺(0.83g,1.98mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌的混悬液中加入水合肼(0.39g,7.92mmol)。将混合物加热至回流。2.5h后，将褐色混悬液冷却至室温且过滤。滤饼用少量乙醇(15mL)洗涤且干燥，得到0.62g(78％)(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基亚肼代乙酰胺，其为褐色固体。
实施例1-95-3：制备N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-4-硝基哒嗪-3-胺
历时～3min向40％乙二醛在水中的溶液(0.22g,1.53mmol)和碳酸钠(0.20g,1.84mmol)在2:1:1水/乙醇/四氢呋喃(40mL)中的搅拌的溶液中逐份加入(E/Z)-N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-2-硝基亚肼代乙酰胺(0.62g,1.53mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌。17h后，将混合物浓缩以除去有机溶剂。残留物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶金柱,30-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.39g(59％)N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-4-硝基哒嗪-3-胺，其为橙色固体。
实施例1-95-4：制备N3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)哒嗪-3,4-二胺
标题化合物由N-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-4-硝基哒嗪-3-胺如在实施例1-52-8中所述那样制备。
实施例1-95-5：制备7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
向N3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)哒嗪-3,4-二胺(0.36g,0.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中加入原甲酸三乙酯(7.13g,47.14mmol)。将混合物加热至150℃。30min后，将浅棕色溶液冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.22g(58％)9-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.22-8.20(m,2H),7.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),5.54(s,2H),5.10(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝406。
实施例1-96：合成6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例1-96-1：制备5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛
向5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(5.00g,21.64mmol)、碘化钾(0.50g,3.01mmol)和碳酸钾(4.53g,32.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中加入4-甲氧基苄基氯(3.63g,22.72mmol)。将混合物在室温搅拌。3h后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将各相分离且有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使残留物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到6.20g(81％)5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛，其为白色结晶固体。
实施例1-96-2：制备5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
标题化合物由5-溴-3-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮如在实施例1-21-1至实施例1-21-4中所述那样分四步制备。
实施例1-96-3：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸
标题化合物由5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶如在实施例1-21-5中所述那样制备。
实施例1-96-4：制备(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(实施例1-21-7)如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-96-5：制备6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.08(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝483。
实施例1-97：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.073g,0.15mmol,实施例1-96-4)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.021mL,0.15mmol)、甲酸(0.007mL,0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.018g,0.015mmol)。将所得混合物加热至100℃。16h后，将混合物冷却至室温且过滤通过硅藻土。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将各相分离且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.030g(49％)3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.69-6.88(m,2H),6.61-6.47(m,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.17-4.01(m,3H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝405。
实施例1-98：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-96-4)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.84-7.73(m,2H),7.62(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.82-6.71(m,1H),6.62-6.45(m,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.22-3.99(m,5H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.75(dd,J＝8.0,4.7Hz,2H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-99：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-96-4)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.57-6.45(m,2H),5.08(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.17-4.00(m,3H),3.95-3.88(m,6H),3.83-3.80(m,4H),3.10(dd,J＝5.6,3.8Hz,4H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-100：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.090g,0.19mmol,实施例1-96-4)在甲苯(0.5mL)中的搅拌的混悬液中加入甲醇(0.075mL,1.86mmol)、碳酸铯(0.12g,0.37mmol)和[(2-二叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2-氨基联苯)]甲磺酸钯(II)。混合物用氮气脱气，然后将其在密封管中在100℃加热。5h后，将混合物冷却至室温。将混合物过滤通过硅藻土且将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶柱,0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.043g(53％)6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，其为琥珀色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),5.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.09-4.02(m,3H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-101：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例1-101-1：制备3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-96-4)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-100中所述那样制备。
实施例1-101-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由3-((3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-72-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.08(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.27(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.09-4.02(m,3H),3.93(s,3H),3.86-3.80(m,5H),3.24-3.17(m,2H),2.43(s,3H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-102：合成7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
实施例1-102-1：制备8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(2.30g,7.58mmol,实施例1-52-4)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(3.46g,7.91mmol)。将混合物在室温搅拌。30min后，将混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。将各相分离且有机相用饱和碳酸氢钠溶液(×2)、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱)，得到1.85g(93％)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛，其为白色固体。
实施例1-102-2：制备7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)如在实施例1-23-3至实施例1-23-4中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.77(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.33-4.20(m,3H),4.07(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝439。
实施例1-103：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-102-2)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),6.77(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.53-6.47(m,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.33-4.21(m,3H),4.07(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝486。
实施例1-104：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)吗啉
向7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.23mmol,实施例1-102-2)在经脱气的甲苯(3mL)中的搅拌的混悬液中加入乙酸钯(II)(0.013g,0.057mmol)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.050g,0.10mmol)、吗啉(0.071mL,0.80mmol)和5.0M氢氧化钾溶液(0.5mL,2.50mmol)。将混合物在微波反应器中加热至120℃。5h后，将混合物在水和甲苯之间分配。将各相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵(85/10/5)/乙酸乙酯洗脱)，得到米色粉末。该粉末用己烷研磨且固体通过过滤来分离且干燥，得到0.061g(54％)4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)吗啉，其为米色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.18(m,2H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.50-6.48(m,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.18(s,2H),4.06(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.93-3.86(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.17(m,4H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-105：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物(也称为RA10813661)由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-102-2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-104中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.31(s,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.40(tt,J＝6.1,4.3Hz,1H),4.33-4.13(m,5H),4.06(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.90-3.79(m,5H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-106：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
实施例1-106-1：制备咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
经由注射器向3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.080g,0.39mmol)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入3.0M乙基溴化镁在乙醚中的溶液(0.13mL,0.39mmol)。50min后，浅黄色混悬液用8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.10g,0.33mmol,实施例1-102-1)在四氢呋喃(4mL)中的溶液处理(经由套管添加)。将所得浅绿色溶液在室温搅拌。3.5h后，混合物通过加入饱和氯化铵溶液(0.25mL)来淬灭且将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.085g(61％)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇，其为白色固体。
实施例1-106-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
标题化合物由咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.97(d,J＝6.9Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.10(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.20(s,2H),4.08(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H)ppm；(M+1)＝404。
实施例1-107：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(实施例1-102-1)和3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪如在实施例1-106-1至实施例1-106-2中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.21(dt,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.00(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.04(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.53-6.50(m,2H),5.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.33-4.23(m,3H),4.07(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝405。
实施例1-108：合成7-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
实施例1-108-1：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
向5-(6-溴-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.20g,0.57mmol,实施例1-96-2)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中加入1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(0.43mL,0.68mmol)。5min后，加入7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.10g,0.57μmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。30min后，加入饱和氯化铵溶液且将混合物温热至室温。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。产物在有机层或水层中都是不溶的(产物沉积在两相之间)。有机相(包括不溶性产物)用盐水洗涤且浓缩。将残留物混悬在少量乙酸乙酯中且白色固体通过过滤来收集。将固体混悬在二氯甲烷中且浓缩至干，得到0.050g(20％)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇，其为白色固体。
实施例1-108-2：制备7-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.36(s,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.51-6.39(m,2H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.13-4.02(m,3H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.77(s,3H)ppm；(M+1)＝434。
实施例1-109：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例1-109-1：制备5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(0.30g,0.99mmol,实施例1-52-4)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌的溶液中加入三苯基膦树脂(0.78g,2.34mmol)。混合物用四溴化碳(0.33g,0.99mmol)处理。然后将混合物加热至80℃。2h后，将混合物冷却至室温且在二氯甲烷辅助下过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，得到粗油状物，其直接用于接下来的反应。
实施例1-109-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
标题化合物由5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲氧基吡啶和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-55中所述那样制备。该反应的产物如在实施例1-12-5中所述那样用三氟乙酸脱保护：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(br s,1H),8.28(d,J＝3.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.11-3.99(m,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝404。
实施例1-110：合成3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-110-1：制备1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-溴吡啶-3-基)乙-1-酮和环丙基硼酸如在实施例1-55中所述那样制备。
实施例1-110-2：制备2-溴-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙-1-酮
向33％氢溴酸在乙酸(20mL)中的搅拌的溶液中加入1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酮(3.75g,23.26mmol)。将黄色混悬液在室温搅拌。20min后，混合物用溴(4.48g,27.92mmol)在氯仿(20mL)中的溶液处理(历时60min逐滴添加)。将所得黄橙色混悬液在室温搅拌。30min(反应时间总计120min)后，混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀释。酸性双相混合物通过缓慢加入固体碳酸氢钠来中和。pH为～7后，将各相分离。水相用乙酸乙酯(75mL)萃取。合并的有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,120g硅胶金柱,10-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到4.16g(75％)2-溴-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酮，其为红棕色油状物且在静置时固化。
实施例1-110-3：制备2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(A)和8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(B)
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备。由该顺序还分离到正丙基类似物。
实施例1-110-4：制备(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯如在实施例1-52-4至实施例1-52-6中所述那样分三步制备。
实施例1-110-5：制备3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10607080)由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.56-6.52(m,2H),5.37(s,2H),5.11(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H)2.09-1.97(m,1H),1.05-0.95(m,4H)ppm；(M+1)＝415。
实施例1-111：合成1-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
标题化合物由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和1-氟-2-硝基苯如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.11(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.08-1.99(m,5.6Hz,1H),1.06-0.96(m,4H)ppm；(M+1)＝414。
实施例1-112：合成3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.58(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.11(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.68(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.05-0.97(m,4H)ppm；(M+1)＝429。
实施例1-113：合成1-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
标题化合物由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和4-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(s,2H),5.12(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.05-0.98(m,4H)ppm；(M+1)＝415。
实施例1-114：合成3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例1-114-1：制备2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸
标题化合物由2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(实施例1-110-3A)如在实施例1-18-5中所述那样制备。
实施例1-114-2：制备2-溴-1-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮
向2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸(0.48g,1.45mmol)在二氯甲烷(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.050mL)中的搅拌的混悬液中加入草酰氯(0.30mL,3.51mmol)。注意到固体溶解和气体快速放出。将混合物在室温搅拌。90min后，将溶液浓缩，得到0.55g 2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羰基氯盐酸盐，其为白色固体。该物质将混悬在1:1四氢呋喃/乙腈(20mL)中且历时10min逐滴加到2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的溶液(9.0mL,18.00mmol)和四氢呋喃(15mL)的搅拌和冷却的(0℃)混合物中。将所得黄色混合物在0℃搅拌。1h后，将冰浴移开且将黄色混合物温热至室温。19h后，将混合物重新冷却至0℃同时历时5min逐滴加入48％氢溴酸在水中的溶液(6.0mL,53.40mmol)(在加入时注意到气体剧烈放出)。10min后，混合物用水(50mL)稀释且通过加入固体碳酸氢钠将pH调节至～8。将各相分离且碱性混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.32g(56％)2-溴-1-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮，其为白色固体。
实施例1-114-3：制备(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮
向2-溴-1-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮(0.32mg,0.80mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌的溶液中加入(E)-N,N-二甲基-N’-(吡嗪-2-基)亚氨代甲酰胺(0.18g,1.17mmol)。将黄色溶液加热至回流。42h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.096g(28％)(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮，其为褐色固体。
实施例1-114-4：制备3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
向(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮(0.096g,0.22mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入硼氢化钠(0.025g,0.65mmol)。30min后，混合物用1N盐酸溶液(1mL)处理且浓缩。将残留物溶解在三氟乙酸(5mL)中且用三乙基甲硅烷(0.079g,0.67mmol)处理。将所得黄色混合物在室温搅拌。30min后，加入额外份的三乙基甲硅烷(0.47g)且对反应混合物进行搅拌。2h后，将混合物浓缩且将残留物在氯仿(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)之间分配。将各相分离且水相用氯仿(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,12g硅胶金柱,0-5％(2M氨在甲醇中的溶液)/二氯甲烷洗脱)，得到0.015g(16％)3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，其为黄色油状物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.11(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.19(s,2H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.06-0.94(m,5H)ppm；(M+1)＝415。
实施例1-115：合成9-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤
实施例1-115-1：制备(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(实施例1-110-3A)如在实施例1-52-4中所述那样制备。
实施例1-115-2：制备9-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤
向(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(0.28g,0.89mmol)、9H-嘌呤(0.11g,0.89mmol)和三苯基膦(0.33g,1.25mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二(2-甲氧基乙基酯)(0.29g,1.25mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将所得黄色混合物在室温搅拌。3h后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,100％庚烷至5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到不纯的白色固体。进行第二次色谱纯化(CombiFlash,24g硅胶金柱,0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.075g(20％)9-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤，其为白色固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(s,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.57(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.11(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.04-0.98(m,4H)ppm；(M+1)＝416。
实施例1-116：合成3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-116-1：制备3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-116-2：制备3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-72-1至实施例1-72-2中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.57(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.55-6.49(m,2H),5.32(s,2H),5.10(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.43(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.04-0.95(m,4H)ppm；(M+1)＝500。
实施例1-117：合成(3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
实施例1-117-1：制备3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
标题化合物由(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺(实施例1-110-4)和6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-117-2：制备(3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
标题化合物由3-((2-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在实施例1-52-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.43(m,2H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),5.36(s,2H),5.10(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H),2.19(br s,1H),2.09-1.98(m,1H),1.05-0.95(m,4H)ppm；(M+1)＝445。
实施例1-118：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-118-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-118-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.11-8.01(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.14(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.57(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)＝470。
实施例1-119：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118-1-1)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.76-8.70(m,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H),5.47(s,2H),5.39(d,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.20(dd,J＝11.6,7.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.67(s,3H),2.55(s,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例1-120：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118-1-1)和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),5.34(s,2H),5.17-5.13(m,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-120-1：对6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
实施例1-121：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118-1-1)如在实施例1-97中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.13-8.09(m,2H),7.63(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.14(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)＝389。
实施例1-122：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118-1-1)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.54-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.45-4.28(m,2H),4.22-4.18(m,2H),4.06(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.83-3.72(m,5H),3.36(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)＝474。
实施例1-123：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例118-1-1)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),5.30(s,2H),5.13(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.83(d,J＝5.7Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),4.06(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.72(m,2H),2.57(s,3H)ppm；(M+H)＝460。
实施例1-124：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
实施例1-124-1：制备(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-4中所述那样分四步制备。
实施例1-124-2：制备8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇如在实施例1-102-1中所述那样制备。
实施例1-124-3：制备7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛和3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)如在实施例1-23-3至实施例1-23-4中所述那样分两步制备。
实施例1-124-4：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物(也称为RA10854918)由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-102-2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-104中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.7Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),5.13(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),4.24-4.14(m,4H),4.06(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),3.87-3.79(m,5H),3.36(s,3H),2.57(s,3H)ppm；(M+1)＝474。
实施例1-125：合成3-((8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由8-甲氧基-2-(6-丙基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸甲酯(实施例1-110-3B)和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-4至实施例1-52-9中所述那样分六步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,4.8Hz,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.13(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.82-2.73(m,2H),1.80-1.68(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；(M+1)＝417。
实施例1-126：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-126-1：制备2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在实施例1-110-2中所述那样制备。
实施例1-126-2：制备(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-6中所述那样分六步制备。
实施例1-126-3：制备3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),5.38(s,2H),5.14(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；(M+1)＝403。
实施例1-127：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
实施例1-127-1：制备3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-127-2：制备4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.79-7.54(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.31(s,2H),5.14(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),4.00-3.88(m,4H),3.81(s,3H),3.20-3.16(m,4H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)；(M+1)＝488。
实施例1-128：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-127-1)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-72-1至实施例1-72-2中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3δ8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.31(s,2H),5.15-5.11(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.99-3.73(m,5H),3.18(dd,J＝8.0,6.2Hz,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)；(M+1)＝488。
实施例1-129：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.55(m,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),4.33(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)；(M+1)＝433。
实施例1-130：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例1-130-1：制备(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸
标题化合物由5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚(实施例1-21-1)和2-溴-1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-126-1)如在实施例1-21-2至实施例1-21-5中所述那样分五步制备。
实施例1-130-2：制备6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(实施例1-21-7)如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-130-3：制备3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和甲醇如在实施例1-100中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),5.13(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.11-4.03(m,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；(M+1)＝433。
实施例1-131：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-130-2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.12(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.31(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),4.11-4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.78-3.73(m,2H),3.36(s,3H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-132：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.42(s,2H),5.17-5.15(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)＝457。
实施例1-133：合成3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-133-1：制备4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯盐酸盐
将4,6-二甲基吡啶-3-羧酸(4.32g,28.58mmol)在亚硫酰氯(30mL)中的搅拌的混悬液加热至回流。30min后，将混合物冷却至室温且浓缩，得到5.89g(100％)4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯盐酸盐，其为棕色固体。
实施例1-133-2：制备2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
历时30分钟向4,6-二甲基吡啶-3-羰基氯盐酸盐(5.89g,28.58mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中逐滴加入2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(在己烷中)(57.2mL,144.33mmol)。加完后，将混合物温热至室温。3h后，混合物用48％氢溴酸水溶液(10mL)处理。30min后，混合物用乙酸乙酯稀释且混合物通过加入固体碳酸氢钠来中和。将各相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,15-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到1.35g(21％)2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮，其为米色固体。
实施例1-133-3：制备3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-133-4：制备3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.56-6.53(m,2H),5.34(s,2H),5.32-5.22(m,1H),4.31(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.53(s,3H),2.37(s,3H)ppm；(M+1)＝433。
实施例1-134：合成3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.30(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),4.08(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),3.83-3.72(m,4H),3.36(s,3H),2.51(s,3H),2.35(s,3H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-135：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-135-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-135-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.96-6.86(m,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),1.66(br s,2H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)＝485。
实施例1-136：合成3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.68(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.20(s,1H),6.95-6.88(m,2H),6.57-6.55(m,2H),5.40(s,2H),5.06(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.03(dd,J＝11.6,8.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.70(s,3H)ppm；(M+1)＝484。
实施例1-137：合成6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
实施例1-137-1：制备(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-4中所述那样分四步制备。
实施例1-137-2：制备6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
向6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.67g,3.38mmol)和(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(1.00g,2.96mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌的溶液中加入氰基亚甲基三丁基磷烷(1.13g,4.43mmol)。将所得混合物在室温搅拌。1.5h后，将混合物温热至60℃且继续搅拌。2.5h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,40g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.55g(36％)6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体。一小份该物质用过量的4M氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液处理，得到6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.03-6.63(m,3H),5.58(s,2H),5.13(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.38(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)＝518。
实施例1-138：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐
向6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.050g,0.096mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入10％钯/炭(0.070g)。对混悬液进行脱气且用氮气回填(×3)。再次对混合物进行脱气且氢气通过气囊来加入。40min后，将混合物在二氯甲烷辅助下过滤通过硅藻土。将滤液浓缩，溶解到二氯甲烷中且重新过滤通过0.1μm TF滤器。滤液用过量的4M氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液处理。将混合物浓缩且将残留物混悬在乙酸乙酯中。将混悬液浓缩且将残留物重新混悬到乙酸乙酯/乙醚(～1/5)中。将液相倾出且固体用乙醚洗涤且干燥，得到0.020g(44％)3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.49(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.29(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.03-6.63(m,3H),5.62(s,2H),5.13(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.38(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.02(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)＝440。
实施例1-139：合成4-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-137-2)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.74-6.25(m,3H),5.34(s,2H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.81(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)＝522。
实施例1-140：合成1-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
标题化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-137-2)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺氢溴酸盐如在实施例1-65中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.18-7.09(m,3H),6.74-6.27(m,3H),5.29(s,2H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.13-3.97(m,4H),3.80(s,3H),3.74-3.68(m,2H),2.23(s,6H)ppm；(M+1)＝538。
实施例1-141：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺
标题化合物由6-溴-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-137-2)和甲胺如在实施例1-65中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),6.71-6.30(m,3H),5.30(s,2H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.81(s,3H),2.91(s,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例1-142：合成7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
实施例1-142-1：制备2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
标题化合物由(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇和二氧化锰(IV)如在实施例1-86-3中所述那样制备。
实施例1-142-2：制备(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)和2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛如在实施例1-23-3中所述那样制备。
实施例1-142-3：制备7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.69-6.32(m,3H),5.11(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.23(s,2H),4.02(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.84(s,3H)ppm；(M+1)＝474。
实施例1-143：合成1-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物由7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐如在实施例1-104中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.69-6.31(m,5H),5.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.12(s,2H),4.04-3.93(m,4H),3.91-3.86(m,2H),3.82(s,3H),1.64(s,3H)ppm；(M+1)＝525。
实施例1-144：合成3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(RA10878158)
标题化合物以来自实施例1-143的副产物形式分离：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.20-7.09(m,2H),7.01(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.69-6.32(m,3H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.27(s,2H),4.01(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),3.83(s,3H)ppm；(M+1)＝440。
实施例1-145：合成7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(0.010g,0.020mmol,实施例1-142-3)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌的溶液中加入Deoxo-Fluor(0.007g,0.031mmol)。将所得混合物在室温搅拌。2h后，混合物通过加入甲醇(0.5mL)来淬灭。15min后，加入四滴2N氢氧化钾溶液且将混合物在室温搅拌过夜。将各相分离且有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,4g硅胶柱,0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.003g(29％)7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(甲氧基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，其为黄色膜状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.72-6.33(m,3H),5.72(s,1H),5.17-5.10(m,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.47(s,3H)ppm；(M+1)＝504。
实施例1-146：合成4-(3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由7-氯-3-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-142-3)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-23-5中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),6.69-6.32(m,3H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.01(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.83(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝521。
实施例1-147：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-147-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-147-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.66(m,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.55-6.53(m,2H),5.35(s,2H),5.18(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.81(s,3H),1.73(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝456。
实施例1-148：合成6-(1H-咪唑-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-147-1)和1H-咪唑如在实施例1-67中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.63(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.29-7.27(m,1H),6.59-6.55(m,2H),5.41(s,2H),5.19(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.85(s,3H)ppm；(M+1)＝441。
实施例1-149：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-149-1：制备4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噻唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-149-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),6.52-6.50(m,2H),5.38-5.30(m,3H),4.49(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.70(s,3H),1.56(s,6H)ppm；(M+1)＝476。
实施例1-150：合成4-(6-((6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噻唑
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噻唑(实施例1-149-1)和1-(丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑如在实施例1-5-8中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.20(dd,J＝1.0Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),6.55-6.48(m,2H),5.38-5.30(m,3H),5.04(s,2H),4.49(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.70(s,3H)ppm；(M+1)＝499。
实施例1-151：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噻唑(实施例1-149-1)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(s,1H),6.55-6.48(m,2H),5.38-5.27(m,3H),4.49(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),3.96-3.88(m,4H),3.83(s,3H),3.23-3.15(m,4H),2.70(s,3H)ppm；(M+1)＝480。
实施例1-152：合成4-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-环丙基噻唑
实施例1-152-1：制备2-溴-1-(2-环丙基噻唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由2-环丙基噻唑-4-羰基氯如在实施例1-133-2中所述那样制备。
实施例1-152-2：制备4-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-环丙基噻唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-环丙基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.26(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.56-6.48(m,2H),5.39-5.27(m,3H),4.47(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.32-0.96(m,4H)ppm；(M+1)＝421。
实施例1-153：合成4-(3-((2-(2-环丙基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-153-1：制备2-环丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)噻唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-环丙基噻唑-4-基)乙-1-酮(实施例1-152-1)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-153-2：制备4-(3-((2-(2-环丙基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由2-环丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.54-6.47(m,2H),5.35-5.27(m,3H),4.48(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.53(s,6H),1.17-1.05(m,2H),1.08-0.96(m,2H)ppm；(M+1)＝502。
实施例1-154：合成2-环丙基-4-(8-甲氧基-6-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)噻唑
标题化合物由2-环丙基-4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)噻唑(实施例1-153-1)和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.55-6.47(m,2H),5.39-5.27(m,3H),4.47(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.25(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.17-0.93(m,4H)ppm；(M+1)＝451。
实施例1-155：合成4-(3-((2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-155-1：制备2-溴-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由2,5-二甲基噻唑-4-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-155-2：制备4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2,5-二甲基噻唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-155-3：制备4-(3-((2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2,5-二甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.18-8.06(m,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.18(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.44(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),1.60(s,6H)ppm；(M+1)＝490。
实施例1-156：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噁唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-156-1：制备2-溴-1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由2-甲基噁唑-4-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-156-2：制备4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噁唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-156-3：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噁唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-甲基噁唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),6.53-6.47(m,2H),5.33(s,2H),5.19(dd,J＝6.9,2.5,1H),4.40(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.44(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-157：合成4-(3-((2-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-157-1：制备2-溴-1-(2,5-二甲基噁唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由2,5-二甲基噁唑-4-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-157-2：制备4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2,5-二甲基噁唑
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,5-二甲基噁唑-4-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-157-3：制备4-(3-((2-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2,5-二甲基噁唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),6.54-6.46(m,2H),5.33(s,2H),5.05(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.78(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝473。
实施例1-158：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-158-1：制备2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-110-2中所述那样制备。
实施例1-158-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.37(s,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.71(m,2H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-159：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-159-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-158-1)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-159-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-7.99(m,2H),7.61(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.34(s,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.79-3.64(m,2H),3.43(s,3H),1.67(bs,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝530。
实施例1-160：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑如在实施例1-55中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),7.69-7.53(m,2H),7.18(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.40(s,2H),5.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.31(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.81-3.62(m,5H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)＝529。
实施例1-161：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-158-1)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(t,J＝2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.67-7.53(m,2H),6.89-6.76(m,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.51-4.42(m,2H),4.29(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.43(s,3H)ppm；(M+1)＝479。
实施例1-162：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-162-1：制备2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由6-乙氧基吡啶-3-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-162-2：制备3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.55-6.53(m,2H),5.38(s,2H),5.08(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-163：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-162-1)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.64-7.56(m,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.52(m,2H),5.33(s,2H),5.08(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-164：合成(3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
实施例1-164-1：制备3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-162-1)和6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-164-2：制备(3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
标题化合物由3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在实施例1-117-1中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.64-7.54(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.57-6.50(m,2H),5.37(s,2H),5.07(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.42-4.26(m,3H),4.06(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-165：合成3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例1-165-1：制备(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-162-1)如在实施例1-52-1至实施例1-52-4中所述那样分四步制备。
实施例1-165-2：制备5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-乙氧基吡啶
标题化合物由(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇和四溴化碳如在实施例1-109-1中所述那样制备。
实施例1-165-3：制备3-((2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
标题化合物由5-(6-(溴甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2-乙氧基吡啶和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯如在实施例1-55中所述那样制备。该反应的产物如在实施例1-12-5中所述那样用三氟乙酸脱保护：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.32-8.26(m,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.52-6.42(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.28(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.80(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝418。
实施例1-166：合成3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.17(m,2H),8.00(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.66-7.24(m,2H),6.94(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.58-6.49(m,2H),5.33(s,2H),5.15(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例1-167：合成1-(3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
实施例1-167-1：制备3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-167-2：制备1-(3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物由3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(t,J＝73Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.55-6.47(m,2H),5.28(s,2H),5.14(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.80-3.77(m,5H),1.64(s,3H)ppm；(M+1)＝526。
实施例1-168：合成3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.14g,0.25mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌的溶液中加入2.0M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(0.32mL,0.64mmol)。5min后，混合物通过加入水(5滴)和50％氢氧化钠溶液(3滴)来淬灭。混合物用二氯甲烷稀释且所得溶液用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-30％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到0.064g(59％)3-((2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.67-7.28(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.94(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.59-6.50(m,2H),5.38(s,2H),5.15(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝441。
实施例1-169：合成3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-169-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7和实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-169-2：制备4-(4-(3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在实施例1-4中所述那样制备。
实施例1-169-3：制备3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向4-(4-(3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g,0.21mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌的溶液中加入4.0M氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(2.0mL,8.00mmol)。将混合物在室温搅拌。1h后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯洗涤。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后其用异丙醇/氯仿的1:5混合物萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.073g(77％)3-((8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(d,J＝0.8Hz,1H),6.54-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.35-4.20(m,4H),4.05-3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.33-3.24(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.05-1.97(m,2H)ppm；(M+1)＝447。
实施例1-170：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-170-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、氯丙酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-170-2：制备3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在实施例1-169-2至实施例1-169-3中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),6.51-6.49(m,2H),5.34(s,2H),4.36-4.07(m,3H),3.86-3.75(m,4H),3.35-3.25(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝461。
实施例1-171：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-170-1)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),8.09(s,1H),7.59-7.53(m,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.23-4.10(m,2H),3.78(s,3H),3.76-3.69(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝389。
实施例1-172：合成3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-170-1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.89(d,J＝0.8Hz,1H),6.65(d,J＝1.9Hz,1H),6.49(d,J＝1.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.22-4.09(m,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),3.74-3.68(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝392。
实施例1-173：合成3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-173-1：制备3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-环丙基乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-173-2：制备3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸如在实施例1-169-2和实施例1-169-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),6.51-6.49(m,2H),5.34(s,2H),4.35-4.25(m,2H),4.00(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.42-3.35(m,1H),3.34-3.27(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.10-1.00(m,1H),0.78-0.68(m,1H),0.68-0.58(m,2H),0.41-0.31(m,1H)ppm；(M+1)＝487。
实施例1-174：合成3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-173-1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.12-8.05(m,2H),7.59(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.56-6.48(m,2H),5.37(s,2H),4.29(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),4.01(dd,J＝11.4,7.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),3.45-3.35(m,1H),1.33-1.22(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.80-0.56(m,3H),0.40-0.32(m,1H)ppm；(M+1)＝418。
实施例1-175：合成4-(3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-((2-环丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-173-1)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(s,1H),6.50-6.46(m,2H),5.31(s,2H),4.29(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.35(m,1H),1.53(s,6H),1.10-1.00(m,1H),0.77-0.68(m,1H),0.69-0.56(m,2H),0.41-0.29(m,1H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-176：合成3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
实施例1-176-1：制备6-碘-3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、1-溴-3-甲基丁-2-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-176-2：制备3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
标题化合物由6-碘-3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-55中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),6.64(d,J＝1.9Hz,1H),6.48(d,J＝1.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.22(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.72-3.67(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；(M+1)＝420。
实施例1-177：合成4-(3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑
标题化合物由6-碘-3-((2-异丙基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-176-1)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑如在实施例1-55中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),5.37(s,2H),4.26(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.98(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.87-3.75(m,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.09-1.91(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-178：合成3-((2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-178-1：制备3-((2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-环丙基丙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-178-2：制备3-((2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-55中所述那样制备。
实施例1-178-3：对3-((2-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
通过手性色谱将标题化合物分离成其单独的非对映异构体。
分离#1
柱：Whelk-O1 21×250mm
流动相：60％乙醇在CO2中,0.1％二乙胺,55mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体A(峰3)和非对映异构体B(峰4)(绝对构型未知)及两种其它非对映异构体的混合物(峰1和2)
非对映异构体A：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),6.52-6.46(m,2H),5.33(s,2H),4.10-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),3.01(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.04-0.96(m,1H),0.77-0.65(m,2H),0.65-0.59(m,1H),0.50-0.43(m,1H)ppm；(M+1)＝432。
非对映异构体B：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.34(qd,J＝6.6,2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.33(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.08-1.02(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.60-0.53(m,1H),0.37-0.30(m,1H)ppm；(M+1)＝432。
对来自第一次分离的其它非对映异构体的剩余混合物(峰2和3)进行第二次色谱：
分离#2
柱：AD-H 21×250mm
流动相：25％甲醇在CO2中,0.5％二乙胺,45mL/min
该操作得到呈纯级份形式的非对映异构体C(峰1)和非对映异构体D(峰2)(绝对构型未知)
非对映异构体C：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),6.52-6.46(m,2H),5.33(s,2H),4.10-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),3.01(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.04-0.96(m,1H),0.77-0.65(m,2H),0.65-0.59(m,1H),0.50-0.43(m,1H)ppm；(M+1)＝432。
非对映异构体D：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),5.34(s,2H),4.34(qd,J＝6.6,2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.33(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.08-1.02(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.60-0.53(m,1H),0.37-0.30(m,1H)ppm；(M+1)＝432。
实施例1-179：合成3-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-179-1：制备2-溴-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-110-2中所述那样制备。
实施例1-179-2：制备3-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),6.65(t,J＝55Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.28-5.22(m,1H),4.38(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝425。
实施例1-180：合成3-((2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-180-1：制备2-溴-1-(2-环丙基嘧啶-5-基)乙-1-酮
标题化合物由2-环丙基嘧啶-5-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-180-2：制备3-((2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2-环丙基嘧啶-5-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.57(m,2H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.25(m,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.13(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.13(dd,J＝11.6,7.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.17-1.05(m,4H)ppm；(M+1)＝416。
实施例1-181：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-181-1：制备2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-181-2：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-181-3：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶如在实施例1-97中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.24(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),3.98-3.89(m,4H),3.80(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-182：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-181-2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.23(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.27(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),3.97-3.88(m,4H),3.79(s,3H),3.79-3.74(m,2H),3.36(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)＝504。
实施例1-183：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-181-2)和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.23(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.27(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.97-3.88(m,7H),3.80(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-184：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
实施例1-184-1：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-4中所述那样分四步制备。
实施例1-184-2：制备8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
向(8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(0.68g,2.13mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌的溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(0.93g,2.13mmol)。30min后，将混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。将各相分离且有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.66g(98％)8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛，其为白色固体。
实施例1-184-3：制备7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)和8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛如在实施例1-23-1(步骤1)和实施例1-22-2(步骤2)中所述那样分两步制备。
实施例1-184-4：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-104中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.87(m,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.30-4.22(m,3H),4.17-4.13(m,2H),3.95-3.88(m,6H),3.82(s,3H),3.37(s,3H),2.50(s,3H)ppm；(M+1)＝504。
实施例1-185：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-185-1：制备2-溴-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由2,6-二甲氧基吡啶-3-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-185-2：制备3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-185-3：制备3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶如在实施例1-97中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),6.56-6.51(m,2H),6.34(d,J＝8.2Hz,1H),5.40-5.32(m,3H),4.39-4.31(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-186：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-185-2)和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.19(m,1H),7.98(s,1H),7.64-7.56(m,2H),6.55-6.50(m,2H),6.33(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.38-5.29(m,3H),4.38-4.30(m,1H),3.96-3.89(m,10H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝465。
实施例1-187：合成3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-185-2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.54-6.47(m,2H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),5.29(s,2H),4.45-4.30(m,3H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.82-3.72(m,5H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝520。
实施例1-188：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10982908)由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.73(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),4.40(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝443。
实施例1-188-1：对3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
对外消旋的3-((8-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行SFC制备性纯化(30×250mmChiralpak IC柱,35％乙醇/0.1％二乙胺改性剂,65g/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-189：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-189-1：制备2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-羧酸如在实施例1-133-1至实施例1-133-2中所述那样分两步制备。
实施例1-189-2：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-189-3：制备6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和甲醇如在实施例1-11中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.59(d,J＝2.7Hz,1H),6.57(s,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),5.33(s,2H),5.22(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),3.91(s,6H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-190：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶如在实施例1-97中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.42(m,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.30-7.24(m,1H),6.60-6.52(m,3H),5.38(s,2H),5.26-5.19(m,1H),4.32(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-191：合成5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺
实施例1-191-1：制备2-溴-1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在实施例1-110-2中所述那样制备。
实施例1-191-2：制备5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.19-8.00(m,3H),7.42(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.60-6.41(m,3H),5.37(s,2H),4.97(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.27(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.08(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.51(q,J＝7.1Hz,4H),1.16(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；(M+1)＝446。
实施例1-192：合成4-(5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)吡啶-2-基)吗啉
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-吗啉代吡啶-3-基)乙-1-酮和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.53(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.60-6.50(m,2H),5.37(s,2H),5.04(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.87-3.75(m,7H),3.54-3.50(m,4H)ppm；(M+1)＝460。
实施例1-193：合成3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-193-1：制备4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(26.00g,90.20mmol)和碳酸钾(18.70g,135.30mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌的混悬液中加入对甲氧基苄基氯(21.20g,135.3mmol)。将所得混合物加热至85℃。20h后，将混合物冷却至室温且浓缩。残留物通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化，得到34.00g(92％)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯，其为白色固体。
实施例1-193-2：制备4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯如在实施例1-86-1中所述那样制备。
实施例1-193-3：制备4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺
向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(20.00g,50.70mmol)、氯化铵(13.60g,250.0mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(28.90g,760.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的搅拌的混悬液中加入TEA(20.9mL,150.0mmol)。将所得混合物加热至50℃。20h后，将混合物冷却至室温且倒入水(3.0L)中。将所形成的析出物过滤且用水(3×500mL)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯(2.0L)中且用盐水(1×500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到12.00g(60％)4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺，其为灰白色固体。
实施例1-193-4：制备(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺
历时15min向4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(9.00g,22.90mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(60.0mL,60.00mmol)。将所得混合物加热至回流。20h后，将混合物冷却至0℃且通过加入水(2.3mL)、15％氢氧化钠水溶液(2.3mL)和水(6.9mL)来缓慢淬灭。将混合物在室温搅拌。1h后，将混合物过滤且将滤液浓缩，得到7.00g(81％)(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺，其为浅黄色油状物。
实施例1-193-5：制备N-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
标题化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7中所述那样制备。
实施例1-193-6：制备N2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向N-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(7.90g,15.70mmol)和氯化铵(8.40g,157.0mmol)在四氢呋喃/甲醇/水的1:1:1混合物(150mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入锌粉(10.20g,157.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。3h后，将混合物过滤。滤液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到6.10g(82％)N2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其为深棕色油状物。
实施例1-193-7：制备3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向N2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(6.10g,12.95mmol)和原甲酸三乙酯(10mL)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌的溶液中加入4-甲基苯磺酸(1.50g,8.70mmol)。20h后，混合物用水(300mL)稀释且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(0至100％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化，得到5.60g(90％)3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为深棕色油状物。
实施例1-193-8：制备5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚
将3-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(4.98g,10.34mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌的溶液加热至110℃。16h后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中且所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到3.00g(80％)5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚，其为米色泡沫状物。
实施例1-193-9：制备3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.38(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),5.36(s,2H),5.10-5.07(m,1H),4.29-4.26(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.80(s,3H),3.68(s,3H)ppm；(M+1)＝378。
实施例1-194：合成3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-194-1：制备2-溴-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
向1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(1.00g,6.10mmol)在4:1二氯甲烷/乙醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶鎓三溴化物(1.95g,6.10mmol)。3h后，混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化，得到0.89g(60％)2-溴-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮，其为黄色油状物。
实施例1-194-2：制备3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),6.73(d,J＝1.7Hz,1H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),5.37(s,2H),5.09-5.07(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.69(s,3H),2.45-2.31(m,4H),1.79-1.71(m,2H)ppm；(M+1)＝418。
实施例1-195：合成3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.29(m,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.08-5.06(m,1H),4.46(七重峰,J＝6.5Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.70(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H)ppm；(M+1)＝406。
实施例1-196：合成3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-196-1：制备2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮
向5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(2.60g,12.90mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(5.20g,14.40mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌的溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.87g,1.19mmol)。将所得混合物加热至100℃。4h后，将混合物冷却至室温且浓缩，得到浅棕色油状物。将该物质溶解在9:1四氢呋喃/水(20mL)中且冷却至0℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.80g,10.10mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。2h后，混合物用水(60mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(5:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到2.30g(70％)2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮，其为浅棕色固体。
实施例1-196-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.26-5.24(m,1H),4.51(s,2H),4.42-4.39(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.74(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-197：合成3-((8-甲氧基-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-197-1：制备2-溴-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮
标题化合物由2-溴-5-甲氧基吡嗪、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷和N-溴琥珀酰亚胺如在实施例1-196-1中所述那样制备。
实施例1-197-2：制备3-((8-甲氧基-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.38(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.29-5.26(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝406。
实施例1-198：合成3-((8-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-198-1：制备2-溴-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮
标题化合物由5-溴-2-甲氧基嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷和N-溴琥珀酰亚胺如在实施例1-196-1中所述那样制备。
实施例1-198-2：制备3-((8-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,2H),8.60(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.23-5.21(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝406。
实施例1-199：合成3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-199-1：制备6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈
向6-乙酰基吡啶-3-甲腈(3.28g,22.44mmol)在甲苯(25mL)中的搅拌的溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(19.86g,89.77mmol)。将混合物加热至45℃。24h后，将混合物冷却至0℃且通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液来淬灭直到混合物达到pH～7。加入乙酸乙酯且将各相分离。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到3.09g(82％)6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈，其为黄色油状物。
实施例1-199-2：制备1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮
向6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲腈(3.23g,19.21mmol)和溴化亚铜(I)(0.10g,0.70mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入3.0M甲基溴化镁在乙醚中的溶液(19.2mL,57.63mmol)。15min后，将混合物温热至室温。30min后，将混合物重新冷却至0℃同时加入饱和氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯和水进一步稀释。将各相分离且有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到1.72g(48％)1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮(1.72g,9.29mmol,48.4％收率)，其为黄色油状物。
实施例1-199-3：制备2-溴-1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮和溴如在实施例1-110-2中所述那样制备。
实施例1-199-4：制备3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA10963700)由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.38-5.35(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.75(s,3H),2.00(t,J＝19.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝439。
实施例1-199-5：对3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行手性分离
对外消旋的3-((2-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶进行SFC制备性纯化(21.2×250mm Chiralpak AD-H柱,19％乙醇/0.1％二乙胺改性剂,48g/min流速)，得到单独的对映异构体。
实施例1-200：合成5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶
实施例1-200-1：制备2-溴-1-(2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)乙-1-酮
标题化合物由5-溴-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2,3-b]吡啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷和N-溴琥珀酰亚胺如在实施例1-196-1中所述那样制备。
实施例1-200-2：制备5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.41-8.39(m,2H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.35-5.33(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝415。
实施例1-201：合成5-(6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶
标题化合物以合成实施例1-200的副产物形式分离：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),7.30(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.10-5.07(m,1H),4.58(t,J＝8.5Hz,2H),4.34-4.30(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.72(s,3H),3.26-3.21(m,2H)ppm；(M+1)＝417。
实施例1-202：合成3-((2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(s,1H),7.31(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.11-5.08(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.94(d,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.23-1.18(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.35-0.32(m,2H)ppm；(M+1)＝418。
实施例1-203：合成3-((2-(4,4-二氟环己基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(4,4-二氟环己基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.39(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.46(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.28-4.24(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.73(s,3H),2.08-1.95(m,3H),1.75-1.73(m,4H),1.38-1.34(m,2H)ppm；(M+1)＝416。
实施例1-204：合成3-((8-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-204-1：制备2-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮和吡啶鎓三溴化物如在实施例1-194-1中所述那样制备。
实施例1-204-2：制备3-((8-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.40(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.30(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),6.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.11-5.09(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),3.70(s,3H),3.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)ppm；(M+1)＝422。
实施例1-205：合成3-((2-丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和1-溴己-2-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.51(s,1H),6.50(s,1H),5.37(s,2H),4.25(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.82(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.67-1.34(m,5H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；(M+1)＝354。
实施例1-206：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-206-1：制备2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
标题化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(实施例1-193-4)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶如在实施例1-193-5至实施例1-193-8中所述那样分四步制备。
实施例1-206-2：制备6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41-8.37(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.16-5.13(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.78(s,3H)ppm；(M+1)＝408。
实施例1-207：合成3-((2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和2-溴-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.70(d,J＝1.2Hz 1H),6.49(d,J＝1.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.05-5.02(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.19-4.13(m,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),2.25(s,3H)ppm；(M+1)＝422。
实施例1-208：合成3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和2-溴-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(d,J＝1.5Hz,1H),5.33(s,2H),5.05-5.03(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),2.15(s,3H)ppm；(M+1)＝422。
实施例1-209：合成3-((2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和2-溴-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(s,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),5.33(s,2H),5.11-5.09(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.94(d,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(s,3H),1.24-1.18(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.36-0.33(m,2H)ppm；(M+1)＝448。
实施例1-210：合成3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和2-溴-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(实施例1-194-1)如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(s,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),6.47(d,J＝1.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.09-5.07(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.45-2.39(m,2H),2.37-2.31(m,2H),1.79-1.73(m,2H)ppm；(M+1)＝448。
实施例1-211：合成6-甲氧基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-196-1)如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.25(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),4.51(s,2H),4.41(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.15(dd,J＝11.5,8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.36(s,3H)ppm；(M+1)＝449。
实施例1-212：合成3-((2-丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚(实施例1-206-1)和1-溴己-2-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),6.50(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.91-3.86(m,1H),3.82(s,3H),1.85-1.79(m,1H),1.65-1.36(m,5H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；(M+1)＝384。
实施例1-213：合成6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-213-1：制备2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚
标题化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(实施例1-193-4)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-193-5至实施例1-193-8中所述那样分四步制备。
实施例1-213-2：制备2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
标题化合物由2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1中所述那样制备。
实施例1-213-3：制备2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇
标题化合物由2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-14-2中所述那样制备。
实施例1-213-4：制备6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-(2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(1.30g,2.30mmol)在6M盐酸溶液(20mL)中的搅拌的混悬液加热至回流。2h后，将混合物冷却至室温且用水稀释。酸性溶液通过加入固体碳酸钾来中和。中性混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(1:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到0.80g(76％)6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为褐色固体。
实施例1-213-5：制备6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和氮杂环丁烷如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.50(s,1H),5.30(s,2H),5.18(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.16(dd,J＝11.5,8.0Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),2.48-2.42(m,2H)ppm；(M+1)＝433。
实施例1-214：合成3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-213-4)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐如在实施例1-10中所述那样制备：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.20-5.17(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.33(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.24-4.20(m,2H),4.17(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.79-3.77(m,2H),3.38(s,3H)ppm；(M+1)＝463。
实施例1-215：合成6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-213-4)和环丙基硼酸如在实施例1-9中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),6.54-6.50(m,2H),5.35(s,2H),5.19(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.79-0.75(m,2H)ppm；(M+1)＝418。
实施例1-216：合成6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-216-1：制备6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-196-1)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备。
实施例1-216-2：制备6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和环丙基硼酸如在实施例1-9中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.53(s,1H),5.36(s,2H),5.19(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.35(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.08(dd,J＝11.5,8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.48(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.07-1.04(m,2H),0.78-0.75(m,2H)ppm；(M+1)＝459。
实施例1-217：合成6-(二氟甲基)-3-((8-甲氧基-2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由4-(苄基氧基)-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(实施例1-196-1)和5-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)-3-硝基吡啶(实施例1-86-5)如在实施例1-52-1至实施例1-52-9中所述那样分九步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.60(m,2H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝56Hz,1H),6.59-6.55(m,2H),5.42(s,2H),5.21-5.19(m,1H),4.61(s,2H),4.39-4.35(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.49(s,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例1-218：合成(3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
实施例1-218-1：制备6-溴-3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-5-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-213-1)和2-溴-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(实施例1-194-1)如在实施例1-213-2至实施例1-213-4中所述那样分三步制备。
实施例1-218-2：制备3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
向6-溴-3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.23g,0.46mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.027g,0.046mmol)和三乙胺(0.47g,4.63mmol)在1:1甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的混悬液中加入乙酸钯(II)(0.010g,0.046mmol)。将混合物抽空且将气氛替换为一氧化碳(1大气压通过气囊)。将混合物加热至65℃。48h后，将混合物冷却至室温且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(8％甲醇/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到0.10g(45％)3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，其为浅黄色固体。
实施例1-218-3：制备(3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇
标题化合物由3-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯如在实施例1-52-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),6.53-6.51(m,2H),5.36(s,2H),5.17(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.75-4.72(m,1H),4.32(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.14(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.56-2.42(m,4H),1.91-1.79(m,3H)ppm；(M+1)＝448。
实施例1-219：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-219-1：制备2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚
标题化合物由(4-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(实施例1-193-4)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶如在实施例1-193-5至实施例1-193-8中所述那样分四步制备。
实施例1-219-2：制备3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由2-(苄基氧基)-3-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯酚和2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.58-6.56(m,2H),5.42(s,2H),5.17-5.15(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)ppm；(M+1)＝457。
实施例1-220：合成1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-2-酮
向6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.068g,0.13mmol,实施例1-52-9)、碳酸铯(0.17g,0.52mmol)、二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.016g,0.027mmol)和氮杂环丁烷-2-酮(0.026g,0.37mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的混悬液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.016g,0.017mmol。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。将混合物在密封管中加热至105℃。1h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(Biotage,12g硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/庚烷和0-10％甲醇/乙酸乙酯先后洗脱)，得到0.017g(28％)1-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-2-酮，其为褐色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.66(m,1H),8.24-8.16(m,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),6.77(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.55-6.53(m,2H),5.34(s,2H),5.11-5.07(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.23-3.19(m,2H)ppm；(M+1)＝474。
实施例1-221：合成7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
实施例1-221-1：制备7-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
向7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.75g,3.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌和冷却的(0℃)混悬液中加入60％氢化钠分散液(0.18g,4.54mmol)。15min后，混合物用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.73g,4.36mmol)处理。将所得混浊混合物温热至室温。2h后，混合物用水(15mL)稀释。然后混合物用1:3乙酸乙酯/乙醚(×2)萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残留物混悬在乙醚中且用超声波处理。将液相倾出且重复所述操作。将合并的液相浓缩，得到1.10g(92％)7-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，其为棕色油状物。
实施例1-221-2：制备7-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
标题化合物由7-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(实施例1-102-1)如在实施例1-23-3至实施例1-23-4中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.54(d,J＝1.9Hz,1H),5.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.13(s,2H),4.06(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H)ppm；(M+1)＝405。
实施例1-222：合成4-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例1-222-1：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇
经由注射器向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.25g,1.28mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌和冷却的(-78℃)溶液中逐滴加入2.7M正丁基锂在己烷中的溶液(0.49mL,1.34mmol)。30min后，混合物用1.7M叔丁基锂在庚烷中的溶液(0.75mL,1.28mmol)处理。15min后，混合物用8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.35g,1.16mmol,实施例1-102-1)在四氢呋喃(3mL)中的溶液处理。15min后，将混合物温热至室温且搅拌。在室温保持10min后，混合物通过加入饱和氯化铵溶液(0.2mL)来淬灭。将混合物浓缩且将残留物在二氯甲烷和水(将pH调节至～7-8)之间分配。将各相分离且有机相用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇，其为油状物。
实施例1-222-2：制备4-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.35(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.41(d,J＝1.9Hz,1H),5.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.20(s,2H),4.07(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝404。
实施例1-223：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-223-1：制备(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(22.35g,103.91mmol)在乙醇(225mL)中的搅拌的溶液中加入6-甲氧基吡啶-3-甲醛(15.00g,109.38mmol)。所得均质溶液用氢氧化钾(13.50g,240.64mmol)在水(75mL)中的溶液处理(历时5min逐滴添加)。将混合物搅拌。16h后，将混合物倒入水(400mL)中且通过缓慢添加3N盐酸溶液来中和至pH～7。将所得混悬液过滤且将固体重新混悬在水(400mL)中且重新过滤。将固体在真空除水器中干燥，然后通过与甲苯共沸来干燥，得到27.70g(76％)(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮，其为黄色固体。
实施例1-223-2：制备6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-4-酮
向(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(27.70g,82.89mmol)在乙醇(500mL)中的搅拌的混悬液中加入乙酸钠(51.00g,621.7mmol)。向该混合物中加入水(12.5mL)且将所得黄色混悬液加热至回流。16h后，加入额外份的乙酸钠(10.0g)且继续加热1h。然后将混合物冷却至室温，然后将其浓缩至～300mL总体积。混合物用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。将粗黄色固体在乙醚(150mL)中研磨且将混悬液回流30min，得到13g产物(～80％纯度)。将该物质在乙醇(150mL)中回流20分钟且将混悬液静置过夜。将混合物在冰浴中冷却且固体通过过滤来分离。滤饼用乙醇洗涤且将固体干燥，得到12.10g(44％)6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-4-酮，其为黄色固体。
实施例1-223-3：制备5-(6-溴色满-2-基)-2-甲氧基吡啶
标题化合物由6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-4-酮如在实施例1-22-2中所述那样制备(注意：使反应在回流状态下进行20h)。
实施例1-223-4：制备2-甲氧基-5-(6-乙烯基色满-2-基)吡啶
向5-(6-溴色满-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.60g,5.00mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.85g,6.00mmol)、三苯基膦(0.13g,0.50mmol)、碳酸铯(4.88g,14.99mmol)在10:1四氢呋喃/水(30mL)中的搅拌的混悬液中加入二氯化钯(II)(0.044g,0.25mmol)。将混悬液在真空下脱气/用氮气回填(×3)，然后将其在100℃加热。16h后，将混合物冷却至室温且在水(30mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶金柱,10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.79g(59％)2-甲氧基-5-(6-乙烯基色满-2-基)吡啶，其为白色固体。
实施例1-223-5：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲醛
向2-甲氧基-5-(6-乙烯基色满-2-基)吡啶(0.79g,2.96mmol)、四氢呋喃(20mL)和水(6.7mL,2.96mmol)的搅拌的溶液中加入4％wt/wt四氧化锇在水中的溶液(0.36mL,0.059mmol)，这导致浅棕色溶液的形成。一次性加入高碘酸钠(1.58g,7.39mmol)且注意到轻度放热。将稠厚混合物在室温搅拌1hr。混合物用亚硫酸钠(1.75g)处理且在室温搅拌15min。稠厚粘性物质形成在烧瓶的底部上且将澄清液体倾出且过滤通过硅藻土。垫用乙酸乙酯(75mL)洗涤。滤液用水(15mL)稀释且将各相分离。有机相用1N氢氧化钠溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到0.79g(99％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲醛，其为粘性浅琥珀色油状物。
实施例1-223-6：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺
标题化合物由2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲醛和盐酸羟胺如在实施例1-18-8至实施例1-18-9中所述那样分两步制备。
实施例1-223-7：制备4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-7至实施例1-2-10中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),5.36(s,2H),5.01(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.24-1.82(m,4H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝454。
实施例1-224：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-224-1：制备(E)-3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
向5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(10.00g,42.42mmol)和4’-甲氧基乙酰苯(6.00g,39.55mmol)在乙醇(150mL)中的机械搅拌的混悬液中加入10M氢氧化钠溶液(13.8mL,138.44mmol)。将所得稠厚混合物加热至回流(当混合物温热时，观察到颜色变成橙红色)。在1h和2h加入额外份(～0.5g)的所述醛。3h后，将混合物冷却至室温且用水(～500mL)稀释。碱性混悬液用浓盐酸溶液(～12mL,所得溶液pH～3)处理。将混合物在室温搅拌。1h后，将混合物过滤且滤饼用水洗涤且风干，得到棕色固体。粗固体用热的乙醇(100mL)研磨，得到10.25g(71％)(E)-3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮，其为黄色固体。
实施例1-224-2：制备3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮
向(E)-3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(9.19g,25.30mmol)、氯化铵(27.07g,506.1mmol)在四氢呋喃(25mL)、乙醇(15mL)和水(5mL)中的搅拌的混悬液中加入锌粉(6.62g,101.21mmol)。将所得混合物在室温搅拌(当对混合物进行搅拌时，混合物的颜色逐渐变成绿灰色)。10min后，将灰色混悬液过滤通过硅藻土且滤饼用乙醇(100mL)洗涤。将滤液浓缩且将残留物在水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将各相分离且水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,80g硅胶金柱,20-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到3.41g(37％)3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮，其为浅黄色固体。
实施例1-224-3：制备4-溴-2-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)-6-甲氧基苯酚
标题化合物由3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮如在实施例1-14-2中所述那样制备。
实施例1-224-4：制备6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满
将4-溴-2-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)-6-甲氧基苯酚(3.43g,9.34mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌的溶液加热至110℃。45min后，将混合物冷却至室温且用水(30mL)稀释。通过加入浓氢氧化铵溶液(20mL)使混合物呈碱性。混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,220g硅胶金柱,10-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2.41g(74％)6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满，其为白色固体。
实施例1-224-5：制备(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满-6-基)甲胺
标题化合物由6-溴-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满、乙烯基三氟硼酸钾和盐酸羟胺如在实施例1-223-4至实施例1-223-6中所述那样分四步制备。
实施例1-224-6：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色满-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-7至实施例1-52-10中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.33-7.29(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.10(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.24-2.01(m,2H),1.58(br s,2H),1.53(s,6H)ppm；(M+1)＝483。
实施例1-225：合成6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-225-1：制备(E)-3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物由5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-224-1中所述那样制备。
实施例1-225-2：制备4-溴-2-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚
向(E)-3-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(10.00g,27.50mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入氯化钻(II)六水合物(6.56g,27.50mmol)。30min后，逐份加入硼氢化钠(6.25g,165mmol)。将所得混合物缓慢温热至室温。2h后，混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残留物通过硅胶色谱(3:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到5.80g(57％)4-溴-2-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚，其为黄色固体。
实施例1-225-3：制备5-(6-溴-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基吡啶
标题化合物由4-溴-2-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-甲氧基苯酚如在实施例1-12-4中所述那样制备。
实施例1-225-4：制备8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲腈
将乙酸钯(II)(0.23g,1.00mmol)和碳酸钠(1.06g,10.00mmol)在10:1 1-甲基-2-吡咯烷酮和丙-2-醇(22mL)中的混合物在室温在空气气氛下搅拌。30min后，混合物用铁(II)氰化钾三水合物(2.10g,5.00mmol)和5-(6-溴-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基吡啶(3.50g,10.00mmol)处理且将所得混合物加热至140℃。16h后，将混合物冷却至室温且过滤通过硅藻土。滤液用水(40mL)稀释且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残留物通过硅胶色谱(1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到1.48g(50％)8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲腈(1.48g,50％)，其为白色固体。
实施例1-225-5：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺
向8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-甲腈(1.50g,5.10mmol)和浓盐酸溶液(0.5mL)在甲醇(20mL)中的搅拌的混悬液中加入10％钯/炭(0.20g)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。将气氛替换为氢气(通过气囊)且将混合物在室温搅拌。20h后，将混合物过滤通过硅藻土且将滤液浓缩，得到1.50g(99％)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺，其为白色固体。
实施例1-225-6：制备6-氟-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.04-5.00(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.88-2.84(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.07-1.99(m,2H)ppm；(M+1)＝421。
实施例1-226：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-226-1：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺(实施例1-225-5)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-226-2：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-10中所述那样制备：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.36(s,2H),5.03-5.01(m,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.16(br s,2H),2.10-2.06(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.14(s,6H)ppm；(M+1)＝484。
实施例1-227：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-226-1)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.02(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.69(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.09-1.98(m,2H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-228：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-226-1)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-42中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.18-8.16(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.28(s,1H),7.04(s,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.50(s,2H),5.08-5.05(m,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.35(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.08-2.03(m,1H)ppm；(M+1)＝483。
实施例1-229：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺(实施例1-225-5)和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.96(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.07-1.98(m,2H)ppm；(M+1)＝403。
实施例1-230：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-230-1：制备2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-2-基)吡啶
向5-(6-溴-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.00g,2.86mmol,实施例1-225-3)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.80g,3.15mmol)和乙酸钾(0.84g,8.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.11g,0.14mmol)。将混合物加热至100℃。5h后，将混合物冷却至室温且过滤。滤液用水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残留物通过硅胶色谱(10:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到1.00g(88％)2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-2-基)吡啶(1.0g,88％)，其为黄色油状物。
实施例1-230-2：制备(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)硼酸
向2-甲氧基-5-(8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-2-基)吡啶(1.70g,4.28mmol)在4:1四氢呋喃/水(25mL)中的搅拌的溶液中加入高碘酸钠(1.83g,8.56mmol)。将所得混合物在室温搅拌。16h后，混合物用1.0M盐酸溶液(10mL)处理且混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残留物通过硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到1.10g(81％)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)硼酸，其为白色固体。
实施例1-230-3：制备6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(实施例1-21-7)和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)硼酸如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-230-4：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-23-5中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.78-7.76(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.62(s,1H),5.05-5.04(m,1H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.49(s,6H)ppm；(M+1)＝484。
实施例1-231：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-230-3)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),5.01-4.99(m,1H),3.95(s,2H),3.86(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.67(s,3H),3.14-3.10(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.08-2.01(m,2H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-232：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1-230-3)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-42中所述那样制备：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),6.66(s,1H),5.06-5.03(m,1H),4.11(s,2H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.41(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.08-2.03(m,1H)ppm；(M+1)＝483。
实施例1-233：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-233-1：制备(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
标题化合物由6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛和4-甲基苯磺酰肼如在实施例1-21-7中所述那样制备。
实施例1-233-2：制备(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲醇
标题化合物由(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)硼酸(实施例1-230-2)如在实施例1-21-8中所述那样制备(注意：在该情况下，所分离的是含有羟基的化合物而不是含有亚甲基的化合物)。
实施例1-233-3：制备6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
标题化合物由(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲醇如在实施例1-22-2中所述那样制备。
实施例1-233-4：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-23-5中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,,1H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),5.11-5.08(m,1H),3.99(s,2H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.51(s,6H)ppm；(M+1)＝483。
实施例1-234：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(实施例1-233-3)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),6.93(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),5.10-5.07(m,1H),3.97(s,2H),3.93(s,3H),3.90-3.86(m,4H),3.78(s,3H),3.08-3.04(m,4H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.18-2.06(m,2H)ppm；(M+1)＝487。
实施例1-235：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
标题化合物由6-溴-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(实施例1-233-3)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-42中所述那样制备：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(s,1H),7.00(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.04(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.96-2.89(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.39(s,3H),2.22-2.07(m,2H)ppm；(M+1)＝482。
实施例1-236：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-236-1：制备7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛
标题化合物由3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪和乙烯基三氟硼酸钾如在实施例1-223-4至实施例1-223-5中所述那样分两步制备。
实施例1-236-2：制备(E/Z)-N’-((7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
标题化合物由7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛和4-甲基苯磺酰肼如在实施例1-21-7中所述那样制备。
实施例1-236-3：制备7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由(E/Z)-N’-((7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼和(8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)硼酸(实施例1-230-2)如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-236-4：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-23-5中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),5.13-5.10(m,1H),4.25(s,2H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),2.95-2.90(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.54(s,6H)ppm；(M+1)＝484。
实施例1-237：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)吗啉
标题化合物由7-氯-3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-236-3)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(s,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.61(s,1H),5.12-5.10(m,1H),4.20(s,2H),3.95(s,3H),3.93-3.89(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.20(m,4H),2.95-2.89(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.21-2.03(m,2H)ppm；(M+1)＝488。
实施例1-238：合成4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-238-1：制备(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺
标题化合物由5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛和1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-225-1至实施例1-225-5中所述那样分五步制备。
实施例1-238-2：制备4-(3-((8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-7至实施例1-52-10中所述那样分四步制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.82(s,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(s,2H),5.10-5.07(m,1H),3.96(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.22-2.20(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.78-1.75(br s,2H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-239：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-239-1：制备(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺
标题化合物由5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-225-1至实施例1-225-5中所述那样分五步制备。
实施例1-239-2：制备6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-239-3：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.62(m,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.28-7.26(m,1H),6.95(s,1H),6.69(s,1H),5.38(s,2H),5.09-5.05(m,1H),3.70(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.47(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.14(s,6H)ppm；(M+1)＝468。
实施例1-240：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-239-2)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.45(m,2H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.66(s,1H),5.32(s,2H),5.08-5.06(m,1H),3.80-3.76(m,4H),3.70(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.88-2.85(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.47(s,3H),2.12-2.09(m,1H),2.00-1.97(m,1H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-241：合成3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-239-2)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-42中所述那样制备：1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.00(m,3H),6.99(s,1H),6.82(s,1H),5.50(s,2H),5.16-5.12(m,1H),3.81(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.25-2,22(m,1H),2.06-2.02(m,1H)ppm；(M+1)＝467。
实施例1-242：合成6-环丙基-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-((8-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-239-2)和环丙基硼酸如在实施例1-9中所述那样制备：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.53-8.51(m,1H),8.33-8.31(m,1H),7.99(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.65(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.17-5.15(m,1H),3.81(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.56(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.13-2.09(m,2H),1.07-1.03(m,2H),0.78-0.74(m,2H)ppm；(M+1)＝427。
实施例1-243：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-243-1：制备(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲胺
标题化合物由5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(6-乙基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-225-1至实施例1-225-5中所述那样分五步制备。
实施例1-243-2：制备3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-243-3：制备4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.09-5.06(m,1H),3.70(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.68-2.61(m,1H),2.16-1.96(m,4H),1.41(s,6H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝482。
实施例1-244：合成4-(3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-243-2)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.08-5.06(m,1H),3.80-3.76(m,4H),3.70(s,3H),3.15-3.11(m,4H),2.92-2.85(m,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.66-2.61(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝486。
实施例1-245：合成3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由3-((2-(6-乙基吡啶-3-基)-8-甲氧基色满-6-基)甲基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-243-2)和2-甲基-1H-咪唑如在实施例1-42中所述那样制备：1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.52-8.50(m,2H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),5.51(s,2H),5.17-5.14(m,1H),3.82(s,3H),3.02-2.95(m,1H),2.84(q,J＝7.5Hz,2H),2.78-2.73(m,1H),2.35(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝481。
实施例1-246：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-246-1：制备(8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色满-6-基)甲胺
标题化合物由5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(2-甲基噻唑-4-基)乙-1-酮如在实施例1-225-1至实施例1-225-5中所述那样分五步制备。
实施例1-246-2：制备4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲基噻唑
标题化合物由(8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色满-6-基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-246-3：制备4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲基噻唑和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.10(s,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),5.38(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.83(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.72(s,3H),2.67-2.63(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.55(s,6H)ppm；(M+1)＝474。
实施例1-247：合成4-(3-((8-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-4-基)色满-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
标题化合物由4-(6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-8-甲氧基色满-2-基)-2-甲基噻唑(实施例1-246-2)和吗啉如在实施例1-10中所述那样制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),5.38(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),5.33(s,2H),3.96-3.92(m,4H),3.84(s,3H),3.21-3.17(m,4H),2.87-2.81(m,1H),2.72(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.27-2.22(m,1H)ppm；(M+1)＝478。
实施例1-248：合成2-甲基-4-(3-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
实施例1-248-1：制备6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向2-氨基-4-溴苯酚(3.72g,19.81mmol)和碳酸钾(2.99g,21.61mmol)在丙酮(85mL)中的搅拌的混悬液中加入2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(5.35g,18.01mmol)。将混合物加热至回流。16h后，将混合物冷却至室温且将体积减小一半。剩余的混悬液用水(50mL)和EtOAc(250mL)稀释。将各相分离且有机相用盐水(3×40mL)、1N盐酸溶液(3×25mL)和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使固体从热的乙酸乙酯中重结晶且析出物通过过滤来分离且用庚烷洗涤。将母液浓缩且使残留物从乙酸乙酯中第二次重结晶。将两批合并，得到4.02g(60％)6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其为白色固体。
实施例1-248-2：制备6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.00g,8.06mmol)在丙酮(60mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化钾(1.67g,29.83mmol)。混合物用2M碘甲烷溶液(6.05ml,12.09mmol)处理(历时5分钟经由注射器添加)。将反应混合物加热至60℃。45min后，将混合物过滤且固体用丙酮洗涤。将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,80g硅胶金柱,0-6％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2.42g(78％)6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其为白色固体。
实施例1-248-3：制备6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
向6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.13g,8.11mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的溶液中加入2M硼烷二甲硫醚复合物在四氢呋喃中的溶液(16.2mL,32.42mmol)。将混合物在50℃加热。4h后，将混合物冷却至室温且搅拌过夜。16h后，混合物通过逐滴添加甲醇来淬灭且浓缩。将残留物重新溶解在甲醇(50mL)中且浓缩(重复三次)。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,80g硅胶金柱,0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2.90g(96％)6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，其为白色固体。
实施例1-248-4：制备4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈
向6-溴-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.00g,5.37mmol)和氰化锌(0.64g,5.37mmol)在经脱气的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.31g,0.27mmol)。将混合物在密封管中加热至80℃。16h后，将混合物冷却至室温且用水(75mL)稀释。所得析出物通过过滤来分离，用水和庚烷洗涤且在真空下干燥。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到1.29g(75％)4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(1.29g,4.05mmol,75.4％收率)，其为浅黄色固体。
实施例1-248-5：制备((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(1.19g,3.74mmol)在甲醇(80mL)中的搅拌的混悬液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.63g,7.48mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.089g,0.37mmol)。将混合物冷却至0℃同时历时30min分小份加入硼氢化钠(0.99g,26.17mmol)。将所得黑色混合物温热至室温。4h后，混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释且用饱和碳酸氢钠溶液(2×75mL)和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残留物混悬在二氯甲烷(75mL)中且在额外的二氯甲烷辅助下过滤通过硅藻土。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶柱,10-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.97g(61％)((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
实施例1-248-6：制备(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲胺盐酸盐
向((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.96g,2.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入4N氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(20mL,80.00mmol)。对混合物进行搅拌。1h后，将混合物浓缩，得到0.81g(99％)(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲胺盐酸盐，其为白色固体。
实施例1-248-7：制备6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
标题化合物由(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲胺盐酸盐和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-248-8：制备2-甲基-4-(3-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-10中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.43-5.28(m,3H),3.49(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),3.19(dd,J＝12.0,7.9Hz,1H),2.84(s,3H),1.42(s,6H)ppm；(M+1)＝506。
实施例1-249：合成4-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
标题化合物由6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑如在实施例1-4中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.30-8.18(m,2H),7.98(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.42-5.29(m,3H),3.89(s,3H),3.49(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),3.19(dd,J＝12.0,7.8Hz,1H),2.85(s,3H)ppm；(M+1)＝505。
实施例1-250：合成6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-250-1：制备2-((5-溴-2-氟苯基)硫基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
标题化合物由5-溴-2-氟苯硫酚和2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-14-1至实施例1-14-2中所述那样分两步制备。
实施例1-250-2：制备4-氟-3-((2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈
向2-((5-溴-2-氟苯基)硫基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(2.80g,7.81mmol)、氰化锌(II)(0.64g,5.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)。将混合物加热至90℃。4h后，将混合物冷却至0℃且通过加入1N盐酸溶液来淬灭。混合物用二氯甲烷萃取且将各相分离。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2.35g(99％)4-氟-3-((2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈，其为白色固体。
实施例1-250-3：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-甲腈
标题化合物由4-氟-3-((2-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)硫基)苯甲腈如在实施例1-14-3中所述那样制备。
实施例1-250-4：制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-甲醛
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-甲腈(1.30g,4.57mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中加入氢化锂铝(0.26g,6.86mmol)。1h后，混合物通过缓慢加入水(1.4mL)、15％氢氧化钠溶液(3.7mL)和水(1.4mL)来淬灭。将混合物在0℃再搅拌30min，然后加入硫酸镁。将混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤且将滤液浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-20％甲醇/二氯甲烷(+10％7N氨在甲醇中的溶液)洗脱)，得到0.99g(76％)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-甲醛，其为浅黄色固体。
实施例1-250-5：制备(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲醇
标题化合物由2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-甲醛如在实施例1-14-2中所述那样制备。
实施例1-250-6：制备6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲醇(0.18g,0.60mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌的溶液中加入2-(三丁基亚磷烷基)乙腈(0.18g,0.75mmol)。5min后，混合物用6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.10g,0.51mmol)处理。将容器密封且将内容物加热至100℃。1h后，将混合物冷却至室温且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,硅胶柱,0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.13g(56％)6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.87-6.86(m,1H),6.85-6.83(m,1H),5.39(s,2H),5.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.28(dd,J＝13.2,2.3Hz,1H)ppm；(M+1)＝469。
实施例1-251：合成4-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由6-溴-3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂硫杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-250-6)和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.86(d,J＝1.3Hz,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.25(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.39-3.33(m,1H),3.28(dd,J＝13.3,2.3Hz,1H),1.45(s,6H)ppm；(M+1)＝472。
实施例1-252：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(哌啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-252-1：制备(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向4-羟基-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(22.44g,88.59mmol)和碳酸钾(30.61g,221.5mmol)在乙腈(250mL)中的搅拌的混悬液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(18.33g,94.46mmol)。将所得混合物加热至回流。23h后，将浅绿色混悬液冷却至室温且用水(600mL)稀释，这导致析出物的形成。固体通过过滤来分离且用水洗涤。将湿固体溶解在二氯甲烷(300mL)中且将少量水除去。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到31.92g(96％)3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体。
实施例1-252-2：制备(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
标题化合物由3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯如在实施例1-12-5中所述那样制备。
实施例1-252-3：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备。
实施例1-252-4：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(哌啶-3-基乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-乙炔基哌啶盐酸盐如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),5.41(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.26-3.16(m,2H),3.09(d,J＝9.2Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.67-1.50(m,2H),1.45-1.33(m,1H)ppm；(M+1)＝484。
实施例1-253：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(吡咯烷-3-基乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-252-3)和3-乙炔基吡咯烷盐酸盐如在实施例1-5-8中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(dd,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.83-6.81(m,1H),5.40(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),3.31(br s,1H),3.16(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),3.03-2.79(m,4H),2.71(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),1.79-1.69(m,1H)ppm；(M+1)＝470。
实施例1-254：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物(也称为RA08466682)由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1-252-3)和1-甲基哌嗪如在实施例1-3中所述那样制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24-8.17(m,2H),7.74(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),5.34(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.16-3.10(m,4H),2.52-2.46(m,4H),2.23(s,3H)ppm；(M+1)＝475。
实施例1-255：合成4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-255-1：制备(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
标题化合物由4-羟基-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯和5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐如在实施例1-252-1至实施例1-252-2中所述那样分两步制备。
实施例1-255-2：制备4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-7至实施例1-52-10中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.49-8.44(m,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.02(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H),2.10(br s,2H),1.40(s,6H)ppm；(M+1)＝442。
实施例1-256：合成4-(3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
实施例1-256-1：制备5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶
向5-溴-2-氟吡啶-3-醇(7.77g,40.47mmol)和碳酸钾(8.39g,60.71mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌的混悬液中加入碘乙烷(6.63g,42.50mmol)。将所得混合物加热至回流。16h后，将褐色混合物冷却至室温且用水(250mL)稀释。混合物用乙醚(2×75mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到8.31g(93％)5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶，其为褐色固体。
实施例1-256-2：制备5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶
向(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.37g,19.28mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的搅拌的溶液中加入60％氢化钠分散液(0.81g,20.20mmol)，这引起气体放出和轻度放热。将混合物在室温搅拌。20min后，黄色混合物用5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(4.04g,18.36mmol)处理，这引起中度放热。1.5h后，棕色混合物用水(150mL)处理，这导致析出物的形成。固体通过过滤来分离，先后用水(100mL)和己烷(50mL)洗涤且干燥，得到4.73g(80％)5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶，其为褐色固体。
实施例1-256-3：制备((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(4.73g,14.64mmol)、N-BOC-氨基甲基三氟硼酸钾(5.08g,21.00mmol)和碳酸铯(14.31g,43.91mmol)在4:1甲苯/水(50mL)中的搅拌的混悬液中加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(II)(1.15g,1.46mmol)。将混合物在真空下脱气/用氮气回填(×3)。然后将混合物加热至回流。20h后，加入额外份的预催化剂(0.50g)和硼酸盐(1.00g)且继续加热。43h后，将黑色混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将各相分离且有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到7.07g(>100％)((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为橙色油状物(污染有未反应的原料)。
实施例1-256-4：制备(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺
标题化合物由((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例1-12-5中所述那样制备。
实施例1-256-5：制备4-(3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
标题化合物由(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺、2-氯-5-碘-3-硝基吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺如在实施例1-52-7至实施例1-52-10中所述那样分四步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.32(s,2H),4.00(q,J＝6.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.11(br s,2H),1.40(s,6H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H)ppm；(M+1)＝457。
实施例1-257：合成3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例1-257-1：制备(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
标题化合物由5-溴-3-乙氧基-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶(实施例1-256-2)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)如在实施例1-230-1至实施例1-230-2中所述那样分两步制备。
实施例1-257-2：制备6-溴-3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由(5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸和(E/Z)-N’-((6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(实施例1-21-7)如在实施例1-21-8中所述那样制备。
实施例1-257-3：制备3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物由6-溴-3-((5-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶如在实施例1-97中所述那样制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.46(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.09(s,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),2.54(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝376。
实施例1-258：合成3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酰胺
实施例1-258-1：制备5-溴-3-乙氧基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶
标题化合物由5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(实施例1-256-1)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇如在实施例1-256-2中所述那样制备。
实施例1-258-2：制备5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-甲醛
标题化合物由5-溴-3-乙氧基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶和乙烯基三氟硼酸钾如在实施例1-223-4至实施例1-223-5中所述那样分两步制备。
实施例1-258-3：制备7-氯-3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
标题化合物由3-溴-7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(实施例1-23-2)和5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-甲醛如在实施例1-23-3至实施例1-23-4中所述那样分两步制备。
实施例1-258-4：制备3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酸甲酯
向7-氯-3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.23g,0.50mmol)和三乙胺(0.15mg,1.50mmol)在1:1甲醇/N,N-二甲基甲酰胺DMF(20mL)中的搅拌的溶液中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)0.044g,0.050mmol)。将混合物抽空且将气氛替换为一氧化碳(1大气压通过气囊)。将混合物加热至80℃。15h后，将混合物冷却至室温且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(3％甲醇/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到0.15g(61％)3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酸甲酯，其为浅黄色固体。
实施例1-258-5：制备3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酰胺
标题化合物由3-((5-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-羧酸甲酯和二甲胺如在实施例1-83-2至实施例1-83-3中所述那样分两步制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.61(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.50(s,2H),4.28(s,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.03(s,6H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；(M+1)＝501。
实施例1-259：合成4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
实施例1-259-1：制备5-溴-2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基吡啶
标题化合物由5-溴-3-乙氧基-2-氟吡啶(实施例1-256-1)和(6-环丙基吡啶-3-基)甲醇如在实施例1-256-2中所述那样制备。
实施例1-259-2：制备2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
标题化合物由5-溴-2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基吡啶和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)如在实施例1-230-1中所述那样制备。
实施例1-259-3：制备4-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐
标题化合物由4-(羟基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯和亚硫酰氯如在实施例1-27-6中所述那样制备。
实施例1-259-4：制备4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯
标题化合物由2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶和4-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐如在实施例1-24-3中所述那样制备。
实施例1-259-5：制备4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
向4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.14g,0.33mmol)在乙醇(6mL)中的搅拌的溶液中加入33％wt/wt甲胺在乙醇(5.0mL)中的溶液。将容器密封且将内容物在微波中加热至125℃。30min后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,4g硅胶柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.12g(86％)4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，其为蜡状白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),8.01(br s,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.41(s,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.03(d,J＝5.1Hz,3H),2.07-1.98(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.04-0.94(m,4H)ppm；(M+1)＝419。
实施例1-260：合成6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑
实施例1-260-1：制备2-氨基-5-溴苯-1,3-二酚
向4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(7.50g,32.30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌和冷却的(0℃)混悬液中加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(96.9mL,96.9mmol)。加完后，将所得混合物温热至室温。1h后，将混合物淬灭到饱和碳酸氢钠水溶液中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,33％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到5.50g(83％)2-氨基-5-溴苯-1,3-二酚，其为黄色固体。
实施例1-260-2：制备N-(4-溴-2,6-二羟基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
向2-氨基-5-溴苯-1,3-二酚(0.50g,2.45mmol)和2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.41g,2.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中加入1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.93g,2.45mmol)和三乙胺(0.74g,7.35mmol)。将所得混合物在室温搅拌。3h后，混合物用水(30mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.43g(50％)N-(4-溴-2,6-二羟基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺，其为白色固体。
实施例1-260-3：制备N-(4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
向N-(4-溴-2,6-二羟基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(0.43g,1.23mmol)和碳酸钾(0.17g,1.23mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的溶液中加入碘甲烷(0.18g,1.23mmol)。将所得混合物在室温搅拌。16h后，混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.38g(85％)N-(4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺，其为白色固体。
实施例1-260-4：制备6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑
向N-(4-溴-2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(0.50g,1.37mmol)和三苯基膦(0.72g,2.74mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.48g,2.74mmol)。将所得混合物在室温搅拌。16h后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.25g(52％)6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑，其为浅黄色固体。
实施例1-260-5：制备4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲腈
向6-溴-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑(0.30g,0.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g,0.13mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.14g,0.26mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌的溶液中加入氰化锌(II)(0.061g,0.52mmol。将所得混合物加热至100℃。3h后，将混合物冷却至室温且用水(50mL)和饱和碳酸氢铵溶液(5mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到0.18g(71％)4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲腈，其为浅黄色固体。
实施例1-260-6：制备(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)甲胺
向4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(0.22g,0.74mmol)在7.0M氨在甲醇中的溶液(6mL)中的搅拌的溶液中加入兰尼镍。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌。2h后，将混合物过滤且浓缩，得到0.20g(90％)(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)甲胺，其为黄色固体。
实施例1-260-7：制备6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑
标题化合物由(4-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)甲胺和2-氯-3-硝基吡啶如在实施例1-52-7至实施例1-52-9中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.43(m,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(s,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.16(s,2H),3.98(s,3H),3.92(s,3H)ppm；(M+1)＝402。
实施例1-261：合成3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例1-261-1：制备5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶
向2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(3.00g,13.90mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌和冷却的(0℃)溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(3.40g,21.10mmol)。1h后，混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液来淬灭且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。对粗产物进行色谱纯化(硅胶柱,10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到2.33g(77％)5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶，其为黄色油状物。
实施例1-261-2：制备2-溴-1-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)乙-1-酮
标题化合物由5-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷如在实施例1-196-1中所述那样制备。
实施例1-261-3：制备3-((2-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物由5-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯酚(实施例1-193-8)和2-溴-1-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)乙-1-酮如在实施例1-52-1至实施例1-52-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),6.57(s,2H),5.40(s,2H),5.19(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.11(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.74-1.70(m,6H)ppm；(M+1)＝435。
实施例1-262：合成4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
实施例1-262-1：制备6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇
向2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.00g,2.52mmol,实施例1-259-2)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的搅拌的溶液中加入高硼酸钠一水合物(1.11g,11.10mmol)。将黄色反应混合物在室温搅拌。16h后，混悬液用饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将各相分离且水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将粗固体混悬在二氯甲烷(20mL)中且过滤。滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤且干燥，得到0.66g(91％)6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇，其为白色固体。
实施例1-262-2：制备4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
向6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-醇(0.66g,2.30mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的搅拌的溶液中加入60％氢化钠分散液(0.10g,2.53mmol)(在加入时注意到气体放出)。15min后，混合物用4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(0.42g,2.42mmol)处理且在室温搅拌。2h后，将混合物的温度升高至100℃。总计5h后，将深棕色混合物冷却至室温且用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,40g硅胶金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.35g(36％)4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯，其为橙色油状物。
实施例1-262-3：制备4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
向4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.12g,0.28mmol)和氰化钠(0.005g,0.10mmol)在乙醇(7mL)中的搅拌的溶液中加入33％甲胺在乙醇中的溶液(7mL,56.00mmol)。将容器密封且将内容物在微波中加热至125℃。30分钟后，将混合物浓缩。对粗产物进行色谱纯化(CombiFlash,4g硅胶柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.069g(59％)4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.57(m,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),6.95(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),5.44(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.01(d,J＝5.1Hz,3H),2.04(m,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-0.95(m,4H)ppm；(M+1)＝421。
实施例1-263：合成4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
实施例1-263-1：制备5-溴-2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶
标题化合物由5-溴-2,3-二氟吡啶和(6-环丙基吡啶-3-基)甲醇如在实施例1-256-2中所述那样制备。
实施例1-263-2：制备2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
标题化合物由5-溴-2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)如在实施例1-230-1中所述那样制备。
实施例1-263-3：制备4-((6-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
标题化合物由2-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶和4-氯吡啶-2-羧酸甲酯如在实施例1-262-1至实施例1-262-3中所述那样分三步制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.55(m,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.22-7.14(m,2H),6.98(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.02(d,J＝5.1Hz,3H),2.09-2.01(m,1H),1.07-0.96(m,4H)ppm；(M+1)＝395。
实施例2：体外研究
实施例2-1：c-FMS活性
试剂和耗材购自Sigma Aldrich、Carna Biosciences或Caliper Life Sciences。用于确定IC50的所有测定反应条件都在就时间和酶浓度而言的线性范围内。在384孔聚丙烯板中，将c-FMS(0.14nM,Carna 08-155)在含有0.01％Triton X-100、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、10μM原钒酸钠和10μMβ-甘油磷酸及化合物的100mM Hepes-NaOH pH 7.5缓冲液(其中DMSO的浓度为2.5％)中在室温预孵育15分钟。反应用等体积的在上述缓冲液中的肽底物(Caliper Life Sciences目录编号760430)和ATP启动。反应混合物中的最终浓度为70pM c-FMS、1.5μM肽底物和500μM ATP(ATP Km)。将反应混合物在室温孵育120分钟且用含有过量EDTA的缓冲液(100mM Hepes-NaOH pH 7.5、0.02％Brij、0.1％CR-3、0.36％DMSO和100mM EDTA)终止。使板在LabChip 3000(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上以芯片外迁移转变型测定(off-chip mobility shift type assay)运行一个周期，其中上游电压为-2250伏特，下游电压为-500伏特且真空压力为-1.6psi。LabChip 3000对存在于每个孔中的经荧光素标记的肽底物和经荧光素标记的肽产物的荧光信号进行分离和测量。结果如下表达成转化百分比：测量底物和产物的峰高度且将产物峰高度除以底物和产物的峰高度之和。在每块板上，100％抑制对照(饱和浓度的星形孢菌素(staurosporine))和0％抑制对照(底物及酶和DMSO)用于计算测试化合物的抑制百分比和Z`最佳值(Z`prime value)。
表1显示了所选化合物的c-FMS(即集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体)IC50。
实施例2-2：磷酸c-FMS活性
试剂和耗材购自Sigma Aldrich、Gibco LifeTechnologies、BD Biosciences、Perkin Elmer、R&D Systems、Cell Signaling、Thermo Scientific(Pierce)和Santa CruzBiotechnology。将过表达人cFMS的HEK293细胞(HEK293/hFMS)在T225烧瓶中在RPMI培养基中培养且每周拆分两次。为了进行实验，细胞用胰蛋白酶处理，计数且用不含血清的Megacell培养基(Sigma Cat#M3817)稀释至600,000个细胞/ml(30,000个细胞/孔)。通过Echo 555(LABCYTE)使用Echo LDV板(Cat#LP-0200)对测试化合物进行连续稀释；且将每个化合物浓度的500nl溶液加到96孔BD Biocoat聚D-赖氨酸板(BD Cat#356640)中，其中DMSO的最终浓度为0.5％。然后加入50μL/孔MegaCell不含血清的培养基以覆盖化合物，然后以50μL细胞/孔(30,000个细胞/孔)加入细胞。将板以1000rpm旋转1分钟，然后在Benchtop上孵育15-30分钟；将板移至37℃的CO2孵育器中以孵育过夜。白色96孔Perkin Elmer Opti板(Cat#6005509)用50ng/孔(100μL/孔)抗cFMS/CSF-1R(C-20)(Santa Cruz Cat#sc-692)在PBS中的溶液预涂覆，用密封箔密封，以1000rpm旋转1分钟且在4℃孵育过夜。
在下一天，预涂覆的Opti板在室温用200μl/孔1％BSA在1×PBST(含有0.1％Triton-X的PBS)中的溶液阻断2-3小时。平行地，将100μL/孔2×hCSF1(最终浓度为150ng/ml)(R&D Systems Cat#216-MC-025/CF)(或作为阴性对照的培养基)加到与化合物一起孵育过夜的HEK293/hFMS细胞(BD培养板)中。在每块板上，100％应答对照列(CSF1处理)和0％应答对照列(无CSF1)用于计算测试化合物的抑制百分比和Z`最佳值。将板在37℃孵育10分钟。将培养基/hCSF1吸出且细胞用100μl/孔预冷冻的由溶胞缓冲剂(Cell Signaling Cat#9803)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂(Pierce Cat#78444)和PMSF(Sigma Cat#93482)构成的溶胞缓冲液进行溶胞。将板摇动60秒；然后在4℃以3200rpm旋转5分钟且保持在冰上。将90μl溶胞物转移到经预涂覆/阻断的Opti板中。然后将板以1000rpm旋转60秒且在4℃密封孵育过夜。
在下一天，将溶胞物从板中除去；且使用Biotek洗涤器将板用300μL/孔1×PBS洗涤6次。将在板上剩余的PBS抽出。将90μL/孔1:10,000抗磷酸Eu(Tyr 100)(Perkin ElmerCat#AD0159)在1％BSA/PBST中的溶液加到板中；且将板在室温密封孵育1小时。1小时后，将抗体除去且使用Biotek洗涤器将板用300μL/孔PBST洗涤6次。接下来加入90μL/孔增强溶液(Perkin Elmer Cat#4001-0010)且将板密封且摇动5分钟。立即在Perkin Elmer Envision上对时间分辨荧光的信号进行读取，其中激发波长为320nm且发射波长为615nm。
数据通过Pipeline Pilot来分析以计算％抑制和IC50值；所选CSF-1R抑制剂对磷酸c-FMS的IC50值提供在表1中。
表1：代表性CSF-1R抑制剂的体外结果[c-FMS和磷酸c-FMS IC50]
Figure BDA0001551803970002681
Figure BDA0001551803970002691
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实施例2-3：CSF-1R抑制剂在由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞增殖测定中的活性
鼠类骨髓巨噬细胞增殖测定的目的是对所选CSF-1R抑制剂的抑制活性进行评价。
在第0天，在无菌条件下收集骨髓细胞且在组织培养烧瓶中以1×106个细胞/mL在达尔伯克(Dulbecco)改良伊格尔(Eagle)培养基(DMEM)/15％胎牛血清(FBS)/1％青霉素-链霉素/1％L-谷氨酰胺/50ng/mL重组小鼠集落刺激因子(rmM-CSF)中培养过夜。在第1天，对烧瓶进行抽吸且收集所有流动和松散粘附的细胞。对细胞进行计数且以1×106个细胞/mL重新混悬在新鲜的培养基+50ng/mL rmM-CSF中且转移到10cm或15cm组织培养皿中。在第4天和第7天，将培养基除去且用新鲜的培养基+50ng/mL rmM-CSF替换。在第8天，粘附的细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，收集，计数且以2×105个细胞/mL重新混悬在新鲜的不含有rmM-CSF的培养基中。然后将一百微升细胞(2×104个细胞)加到测定孔中。不供给rmM-CSF过夜后，对CSF-1R抑制剂进行连续稀释且加到适当的测定孔中。最初将化合物稀释在二甲基亚砜(DMSO)中以得到范围为1mM至0.46μM的连续4倍稀释液。然后将每种化合物的每个浓度以1:167稀释在培养基中以得到6μM-0.003μM的浓度。然后将每种化合物的每个浓度的二十五微升溶液一式三份地加到测定孔中，得到1μM至0.06nM的最终浓度和0.1％DMSO。还将二十五微升rmM-CSF以5ng/mL的最终浓度加到除背景孔外的每个测定孔中。在第9天结束时，将1μCi 3H-胸苷加到每个测定孔中且将板在5％CO2和37℃再孵育16小时。在第10天，使用96孔板收获器将细胞收获到滤器板上。然后干燥过夜。干燥后，将25μLβ-计数闪烁流体加到每个孔中且在Trilux计数器上对板进行计数。在GraphPad Prism中对结果进行分析。
由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞(BMDM)用CSF-1R抑制剂和CSF-1处理22小时，然后收获。在多个组中测试CSF-1R抑制剂对由CSF-1诱导的BMDM增殖的抑制活性：
·BMDM组1：Genz-882706、RA10600053、RA10607080、RA10651967和RA10813949(图1)；
·BMDM组2：Genz-882706、RA10680889、RA10813661、RA10846843和RA10848270(图2)；和
·BMDM组3：RA03546849(Genz-882706)、RA10651967、RA10940752、RA10947016、RA10963700和RA10982908(图3)。
在该测定中测试的CSF-1R抑制剂为由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞的由CSF-1诱导的增殖的强效抑制剂，其IC50在nM范围内。
实施例2-4：CSF-1R抑制剂对由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞的吞噬活性的作用
该测定的目的是在体外确定CSF-1R抑制剂对由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞的吞噬活性的作用。吞噬是巨噬细胞的有益活性，其在CSF-1R抑制剂存在下应该被保留。
在第0天，在无菌条件下收集骨髓细胞且在组织培养烧瓶中以1×106个细胞/mL在DMEM/15％FBS/1％青霉素-链霉素/1％L-谷氨酰胺/50ng/mL rmM-CSF中培养过夜。在第1天，对烧瓶进行抽吸且收集所有流动和松散粘附的细胞。对细胞进行计数且以1×106个细胞/mL重新混悬在新鲜的培养基+50ng/mL rmM-CSF中且转移到15cm组织培养皿中。在第3天和第6天，将培养基除去且用新鲜的培养基+50ng/mL rmM-CSF替换。在第8天，粘附的细胞用PBS洗涤，收集，计数且以1×106个细胞/mL重新混悬在新鲜的不含有rmM-CSF的培养基中。然后将一百微升细胞一式三份地加到96孔平底组织培养板中。孵育过夜后，将DMSO以0.1％或CSF-1R抑制剂以100nM加到适当的孔中，60分钟后，以10ng/mL加入脂多糖(LPS)作为活化刺激物。将细胞孵育过夜且在下一天进行吞噬测定。
与LPS和DMSO或CSF-1R抑制剂一起孵育24小时后，使用CytoSelect96孔吞噬测定(Cell Biolabs,Inc.)对由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞的吞噬活性进行测量。在该比色测定中，经标记的Zymosan颗粒作为吞噬的靶标。将经铺板的细胞与Zymosan颗粒一起在37℃和5％CO2下孵育1小时，然后洗涤。将细胞固定5分钟，然后再次洗涤。将阻断试剂加到所有孔中，从而使任何结合至细胞外侧的经标记的Zymosan颗粒不与底物反应。孵育1小时后，再次洗涤细胞。对细胞进行透化，然后与检测试剂一起孵育1小时。对细胞进行的透化使比色底物能够到达被吞入到细胞内侧的经标记的Zymosan颗粒。洗涤后，将检测缓冲液和比色底物加到每个测定孔中。反应通过将酸加到每个孔中来停止。然后在Vmax ELISA读板器(Molecular Devices)上以405nm对测定板进行读取。光密度(O.D.)直接与具有被吞入的经标记的Zymosan颗粒的细胞的数目成比例。
当与单独的细胞相比时，CSF-1R抑制剂的加入对未经刺激的细胞不具有任何作用(图4)。在该实验中，当与单独的未经刺激的细胞相比时，用脂多糖(LPS)对由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞刺激24小时导致吞噬活性的显著提高。用该实验所测试的CSF-1R抑制剂进行的处理对由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞在用LPS刺激后的吞噬活性不具有任何显著的作用。
图4中的每个棒形表示3个孔的平均值和标准偏差。先后进行单因素ANOVA和邓奈特(Dunnett’s)多重比较以确定与DMSO对照相比的显著性。进行未经配对的t-检验以确定在单独的细胞和DMSO对照和未经刺激的细胞和经LPS刺激的细胞之间的任何显著性。
用该实验所测试的CSF-1R抑制剂进行的处理对静息或经刺激的由鼠类骨髓衍生的巨噬细胞的吞噬活性不具有任何显著的作用。
实施例2-5：CSF-1R抑制剂对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性的作用
该测定的目的是在体外确定CSF-1R抑制剂对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性的作用。吞噬是小胶质细胞的有益活性，其在CSF-1R抑制剂存在下应该被保留。
收获来自十七只3-4天大的C57Bl/6小鼠的脑且汇集在DMEM/F12-Glutamax/10％FBS/1％Pen/Strep/100μM非必需氨基酸/2mM丙酮酸钠(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到进行加工。到达实验室后，将脑转移到温热的0.25％胰蛋白酶(2mL/脑)中且在37℃孵育同时旋转30分钟。解离反应用等体积的完全DMEM/F12淬灭。将组织以300×g离心7分钟，然后小心地除去上清液。组织团块用完全DMEM/F12洗涤3次且以300×g离心7分钟。在每个洗涤步骤后都用移液管而非通过真空抽吸将上清液小心地除去。最后一次洗涤后，将组织混悬在完全DMEM/F12中，缓慢地研磨直到看不见任何大块且过滤通过70μm细胞过滤器。所得单细胞混悬液用完全DMEM/F12洗涤，以200×g离心7分钟且用完全DMEM/F12重新混悬。将细胞均匀地分散在T150组织培养烧瓶中(1个烧瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最终体积达到35mL。饲养细胞，其中在5、8和11天后对完全培养基进行更换。
在第12天，每个烧瓶用10mL PBS洗涤。将五毫升0.25％胰蛋白酶加到每个烧瓶中且将烧瓶在摇动台上在室温放置15分钟。将十毫升完全DMEM/F12加到每个烧瓶中且对细胞进行轻柔研磨以使细胞聚集体散开。然后将单细胞混悬液过滤通过70μm细胞过滤器且以200×g离心6分钟。然后将细胞汇集，计数且以1×108个细胞/mL重新混悬在PBS/2％FBS/1mM EDTA(“分离培养基”)中。将细胞转移到5mL聚苯乙烯FACS管中且将在小鼠CD11b阳性选择试剂盒(StemCell目录号18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻断试剂加到管中且在室温孵育15分钟。然后将PE选择合剂加到FACS管中且用移液管尖稍进行充分混合。将样品在室温再次孵育15分钟。对在试剂盒中提供的EasySep磁性纳米颗粒进行轻柔混合且加到管中且在室温孵育10分钟。将管置于EasySep磁体(StemCell目录号18000)中且静置7分钟。以一元流体运动将缓冲液中未经标记的细胞倾出同时管仍然在磁体中。然后将管从磁体中取出，将分离培养基加到管中且将管放回到磁体中且再保持7分钟。将该洗涤操作进行总计4次以除去所有未经标记的细胞。最后一次洗涤后，将经标记的CD11b+细胞重新混悬在完全DMEM/F12中，计数且以1×106个细胞/mL重新混悬。将一百微升细胞铺板在96孔平底组织培养板中且静置过夜。
与LPS和DMSO或CSF-1R抑制剂一起孵育24小时后，如上所述使用CytoSelect 96孔吞噬测定(Cell Biolabs,Inc.)对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性进行测量。
在该实验中，当与单独的未经刺激的小胶质细胞相比时，用LPS对原代鼠类小胶质细胞刺激24小时导致吞噬活性的显著提高。图5以图示方式表示了原代鼠类小胶质细胞在与DMSO或CSF-1R抑制剂及LPS一起孵育24hr后的吞噬活性。每个图示棒形表示3个孔的平均值和标准偏差。先后进行单因素ANOVA和邓奈特多重比较以确定与DMSO对照相比的显著性。进行未经配对的t-检验以确定在单独的细胞和DMSO对照和未经刺激的细胞和经LPS刺激的细胞之间的任何显著性。
用该实验所测试的CSF-1R抑制剂进行的处理对经刺激的原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性不具有任何显著的作用。
实施例2-6：评价CSF-1R抑制剂对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性的作用
该研究的目的是在体外确定其它CSF-1R抑制剂对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性的作用。
收获来自二十五只3-4天大的C57Bl/6小鼠的脑且汇集在DMEM/F12-Glutamax/10％FBS/1％Pen/Strep/100μM非必需氨基酸/2mM丙酮酸钠(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到进行加工。到达实验室后，将脑转移到温热的0.25％胰蛋白酶(2mL/脑)中且在37℃孵育同时旋转30分钟。解离反应用等体积的完全DMEM/F12淬灭。将组织以300×g离心7分钟，然后小心地除去上清液。组织团块用完全DMEM/F12洗涤3次且以300×g离心7分钟。在每个洗涤步骤后都用移液管而非通过真空抽吸将上清液小心地除去。最后一次洗涤后，将组织混悬在完全DMEM/F12中，缓慢地研磨直到看不见任何大块且过滤通过70μm细胞过滤器。所得单细胞混悬液用完全DMEM/F12洗涤，以200×g离心7分钟且用完全DMEM/F12重新混悬。将细胞均匀地分散在T150组织培养烧瓶中(1个烧瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最终体积达到35mL。饲养细胞，其中在5、8和11天后对完全培养基进行更换。
在第12天，每个烧瓶用10mL PBS洗涤。将五毫升0.25％胰蛋白酶加到每个烧瓶中且将烧瓶在摇动器上在室温放置15分钟。将十毫升完全DMEM/F12加到每个烧瓶中且对细胞进行轻柔研磨以使细胞聚集体散开。然后将单细胞混悬液过滤通过70μm细胞过滤器且以200×g离心6分钟。然后将细胞汇集，计数且以1×108个细胞/mL重新混悬在PBS/2％FBS/1mM EDTA(“分离培养基”)中。将细胞转移到5mL聚苯乙烯FACS管中且将在小鼠CD11b阳性选择试剂盒(StemCell目录号18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻断试剂加到管中且在室温孵育15分钟。然后将PE选择合剂加到FACS管中且用移液管尖稍进行充分混合。将样品在室温再次孵育15分钟。对在试剂盒中提供的EasySep磁性纳米颗粒进行轻柔混合且加到管中且在室温孵育10分钟。将管置于EasySep磁体(StemCell目录号18000)中且静置7分钟。以一元流体运动将缓冲液中未经标记的细胞倾出同时管仍然在磁体中。然后将管从磁体中取出，将分离培养基加到管中且将管放回到磁体中且再保持7分钟。将该洗涤操作进行总计4次以除去所有未经标记的细胞。最后一次洗涤后，将经标记的CD11b+细胞重新混悬在完全DMEM/F12中，计数且以1×106个细胞/mL重新混悬。将一百微升细胞铺板在96孔平底组织培养板中且静置过夜。
与LPS和DMSO或CSF-1R抑制剂一起孵育24小时后，如上所述使用CytoSelect 96孔吞噬测定(Cell Biolabs,Inc.)对原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性进行测量。
与DMSO对照相比，一些CSF-1R抑制剂的确对未经刺激的小胶质细胞的吞噬作用具有统计学上显著的影响：用0.1％DMSO进行的处理显著地提高未经刺激的细胞的吞噬活性，但是用CSF-1R抑制剂进行的处理导致与单独的小胶质细胞相当的吞噬活性。在该实验中，当与单独的未经刺激的小胶质细胞相比时，用LPS对原代鼠类小胶质细胞刺激24小时导致吞噬活性的显著提高。所有CSF-1R抑制剂都不影响经刺激的小胶质细胞的吞噬活性。
原代鼠类小胶质细胞在与DMSO或CSF-1R抑制剂及LPS一起孵育24小时后的吞噬活性显示在图6中。图中的每个棒形表示3个孔的平均值和标准偏差。先后进行单因素ANOVA和邓奈特多重比较以确定与DMSO对照相比的显著性。进行未经配对的t-检验以确定在单独的细胞和DMSO对照和未经刺激的细胞和经LPS刺激的细胞之间的任何显著性。
用该实验所测试的CSF-1R抑制剂进行的处理对经刺激的原代鼠类小胶质细胞的吞噬活性不具有任何显著的作用。
实施例2-7：CSF-1R抑制剂对原代鼠类小胶质细胞的增殖应答的作用
该研究的目的是确定就用原代鼠类小胶质细胞进行的由LPS或CSF-1诱导的增殖测定而言的最佳条件和小分子CSF-1R抑制剂和拉喹莫德(Laquinimod)(多发性硬化药物活性对照剂)对原代鼠类小胶质细胞在用LPS或CSF-1刺激后的增殖的作用。收获来自五十六只2-3天大的C57Bl/6小鼠的脑且汇集在DMEM/F12-Glutamax/10％FBS/1％Pen/Strep/100μM非必需氨基酸/2mM丙酮酸钠(“完全DMEM/F12”)中且保持在冰上直到进行加工。到达实验室后，将脑转移到温热的0.25％胰蛋白酶(2mL/脑)中且在37℃孵育同时旋转30分钟。解离反应用等体积的完全DMEM/F12淬灭。将组织以300×g离心7分钟，然后小心地除去上清液。组织团块用完全DMEM/F12洗涤3次且以300×g离心7分钟。在每个洗涤步骤后都用移液管而非通过真空抽吸将上清液小心地除去。最后一次洗涤后，将组织混悬在完全DMEM/F12中，缓慢地研磨直到看不见任何大块且过滤通过70μm细胞过滤器。所得单细胞混悬液用完全DMEM/F12洗涤，以200×g离心7分钟且用完全DMEM/F12重新混悬。将细胞均匀地分散在15个T150组织培养烧瓶中(1个烧瓶/小鼠)且用完全DMEM/F12使最终体积达到35mL。饲养细胞，其中在5、8和12天后对完全培养基进行更换。
在第13天，每个烧瓶用10mL PBS洗涤。将五毫升0.25％胰蛋白酶加到每个烧瓶中且将烧瓶在摇动台上在室温放置15分钟。将十毫升完全DMEM/F12加到每个烧瓶中且对细胞进行轻柔研磨以使细胞聚集体散开。然后将单细胞混悬液过滤通过70μm细胞过滤器且以200×g离心6分钟。然后将细胞汇集，计数且以1×108个细胞/mL重新混悬在PBS/2％FBS/1mM EDTA(“分离培养基”)中。将细胞转移到三个5mL聚苯乙烯FACS管中且将在小鼠CD11b阳性选择试剂盒(StemCell目录号18770)中提供的CD11b-PE+FcR阻断试剂加到管中且在室温孵育15分钟。然后将PE选择合剂加到FACS管中且用移液管尖稍进行充分混合。将样品在室温再次孵育15分钟。对在试剂盒中提供的EasySep磁性纳米颗粒进行轻柔混合且加到管中且在室温孵育10分钟。将管置于EasySep磁体(StemCell目录号18000)中且静置7分钟。以一元流体运动将缓冲液中未经标记的细胞倾出同时管仍然在磁体中。然后将管从磁体中取出，将分离培养基加到管中且将管放回到磁体中且再保持7分钟。将该洗涤操作进行总计4次以除去所有未经标记的细胞。最后一次洗涤后，将经标记的CD11b+细胞重新混悬在完全DMEM/F12中，计数且以5×105个细胞/mL和1×106个细胞/mL重新混悬。将一百微升细胞铺板在96孔平底组织培养板中且静置过夜。
静置过夜后，将25μL单独的DMSO或含有最终浓度为500nM的CSF-1R抑制剂或拉喹莫德的DMSO在培养基中的1:167稀释液加到适当的测定孔中。此时还将二十五微升培养基加到所有仅含细胞的孔中。然后将二十五微升LPS以10ng/mL或100ng/mL或CSF-1以100ng/mL加到适当的孔中。将二十五微升培养基加到没有接受LPS或CSF-1的孔中以使所有测定孔的最终体积都达到150μL。然后将测定板在37℃和5％CO2下孵育长达48小时。该实验设定总计8块测定板。将1μCi/孔3H-胸苷在测定建立后立即加到头2块板中且在8小时后收获。板3和4在测定建立后8小时被施加脉冲且在16小时后收获。板5和6在测定建立后24小时被施加脉冲且在8小时后收获且最后2块板在测定建立后32小时被施加脉冲且在48小时时间点收获。该实验设定以下测定条件：
对照：
细胞+25μL培养基+25μL培养基
细胞+25μL培养基+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL DMSO+25μL培养基
细胞+25μL DMSO+25μL LPS或CSF-1
CSF-1R抑制剂：
细胞+25μL 500nM Genz-669195+25μL培养基
细胞+25μL 500nM Genz-669195+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL 500nM Genz-666367+25μL培养基
细胞+25μL 500nM Genz-666367+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL 500nM Genz-872171+25μL培养基
细胞+25μL 500nM Genz-872171+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL 500nM Genz-882706+25μL培养基
细胞+25μL 500nM Genz-882706+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL 500nM Genz-1007942+25μL培养基
细胞+25μL 500nM Genz-1007942+25μL LPS或CSF-1
细胞+25μL 500nM拉喹莫德+25μL培养基
细胞+25μL 500nM拉喹莫德+25μL LPS或CSF-1
在体外用LPS对原代鼠类小胶质细胞进行的刺激在该测定所测试的任何时间点都没有导致提高的增殖活性(未显示数据)。该实验所测试的一些化合物即Genz-872171、Genz-882706和拉喹莫德实际上使未经刺激的细胞在处理后48小时的增殖活性的水平得以提高且该作用的原因目前是不清楚的(图7)。与未经刺激的细胞相比，在体外用CSF-1对原代鼠类小胶质细胞进行的刺激导致增殖活性在刺激后24、32和48小时的显著提高(图8)。在刺激后8小时没有检测到增殖的任何增加(未显示数据)。所测试的所有小分子CSF-1R抑制剂都显著地减少小胶质细胞在用CSF-1刺激后32和48小时的增殖(图8)。相反地，与DMSO对照相比，拉喹莫德不具有任何作用或提高小胶质细胞在那些时间点的增殖活性。
经分离的以1×105个细胞/孔铺板的小胶质细胞在加入测试化合物后32小时被施加脉冲且在8小时后收获。图7中的柱形表示每种测定条件下一式三份生物样品的平均值和SD。先后使用单因素ANOVA和与DMSO对照的邓奈特比较以进行统计学分析。还进行未经配对的t-检验以比较每种测试化合物与DMSO对照。
经分离的以1×105个细胞/孔铺板的小胶质细胞用100ng/mL CSF-1刺激且测量在刺激后8、24、32和48小时的增殖活性。图8中的柱形表示每种测定条件下一式三份生物样品的平均值和SD。先后使用单因素ANOVA和与DMSO对照的邓奈特比较以进行统计学分析。还进行未经配对的t-检验以比较每种测试化合物与DMSO对照。
用LPS对鼠类原代小胶质细胞进行的刺激没有引起增殖活性的提高。然而，用CSF-1进行的刺激的确引起增殖的显著增加且用所测试的所有小分子CSF-1R抑制剂进行的处理都显著地降低细胞的增殖活性。
实施例3：体内研究
实施例3-1：Genz-882706CSF-1R抑制剂在由MOG诱导的NOD进行性EAE模型中的作用效力和机制
该研究的目的是如下评价Genz-882706CSF-1R抑制剂在由MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)诱导的NOD进行性EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型中的作用效力和机制：通过在匀浆中进行的蛋白质分析和基因表达来测量CNS中的炎性/神经毒性介质。
将雌性NOD小鼠(8周大)分配至三个处置组中的一个；测试品和给药至每个处置组的剂量概述在下表2中。
表2：由MOG诱导的NOD进行性EAE模型处置组(作用机制)
Figure BDA0001551803970002911
Figure BDA0001551803970002921
EAE诱导和评分：
雌性NOD/ShlTJ小鼠用MOG35-55肽(150μg/小鼠)在含有0.6mg结核分支杆菌的完全弗氏佐剂(CFA)中的乳液进行免疫。乳液以每只小鼠0.2mL的体积通过皮下注射至两个部位来递送。PBS中的百日咳杆菌毒素(PTX)在第0和2天以150ng/动物的剂量经由腹膜内(i.p.)途径来给药。每天就EAE的麻痹症状对小鼠进行监视。使用进行性评分系统在0-5分之间就临床症状对小鼠进行评分。0分：无疾病；1分：尾部松垂；2分：后肢虚弱；3分：后肢麻痹；4分：前肢虚弱/部分麻痹；5分：死亡。
基因表达/QPCR：
使用来自Qiagen的RNeasy试剂盒对RNA进行萃取(按照厂商的方案)，然后使用来自Qiagen的QuantiTect试剂盒来转录至cDNA(按照厂商的方案)。将样品置于384孔板上(一式三份)。有6种靶标和一种内部对照。靶标为TNFα、CSF-1R、Arg1、IL-6、Ym1和MCP-1。RPL37A为持家基因，其在每个孔中都是多元的(multiplexed)。按照厂商的方案在AppliedBiosystems7900机器上运行板。将数据计算为相对于内部对照的表达。
结果：
在NOD小鼠继发性进行性EAE模型中用MOG 35-55和CFA的乳液对疾病进行诱导。当小鼠开始进入疾病的进行性阶段时，用Genz-882706(25mg/kg/天)或媒介物对照进行的治疗性处置开始于疾病诱导后的第27天。用CSF-1R抑制剂即Genz-882706进行处置的组在第32、34和41-43天与媒介物对照相比显示出显著降低的疾病分数(图9)；数据显示了疾病分数的平均值±SEM。用Genz-882706进行的处置在整体上具有朝向较低分数的趋势。
在该研究中对几种炎性标志物(IL-6、MCP-1和TNF-α)及抗炎标志物(Ym-1和Arg-1)在脊髓中的基因表达的变化进行观察。在诱导后4周由小鼠收获脊髓且收获RNA且就基因表达的变化对RNA进行评价。相对表达参照内部对照即RPL37A。
与未经刺激的动物相比，用MOG 35-55诱导的动物显示出除CSF1R外的所有靶标在脊髓组织中的基因表达的上调。与媒介物对照相比，Arg1、TNFα、IL-6和MCP-1在用Genz-882706处置的动物的脊髓组织中的基因表达具有降低的趋势，但是其不是统计学上显著的。另外，与对照相比，在用Genz-882706处置的动物中观察到Ym-1的上调趋势，但是其也不是显著的(图10)。
与用媒介物处置的动物相比，每天用Genz-882706CSF-1R抑制剂化合物进行的处置显著地降低平均疾病分数。这与炎性标志物在脊髓中的基因表达的降低趋势及MCP-1、TNFa和IL-6的mRNA水平的降低是相伴的。
实施例3-2：对由MOG诱导的NOD进行性EAE模型中用Genz-882706CSF-1R抑制剂处置后脊髓中的细胞因子水平进行评价
该研究的目的是对用小分子CSF-1R抑制剂即Genz-882706处置后NOD MOG EAE小鼠的脊髓中的细胞因子水平进行评价。
将雌性NOD小鼠(8周龄)分配至三个处置组中的一个；测试品和给药至每个处置组的剂量概述在下表3中。
表3：由MOG诱导的NOD进行性EAE模型处置组(细胞因子水平)
Figure BDA0001551803970002931
匀浆制备：
使在第43天收集的冷冻的脊髓组织解冻且加入700μL含有因子1和2(分别为蛋白酶和磷酸酶抑制剂；BioRad目录号171-304012)及蛋白酶抑制剂苯基-甲基磺酰氟(PMSF,500mM；Sigma-Aldrich)的Bioplex细胞溶胞缓冲液(BioRad目录号171-304011)。使用锆珠对组织进行匀浆化且在Omni Bead Ruptor上摇动，然后在4℃以6000×g离心20分钟。将上清液取出且等分。将等分液贮存在-20℃直到测定。每个样品的蛋白质含量使用二喹啉甲酸(BCA)测定(Pierce目录号23225,Rockford,IL)以牛血清白蛋白(BSA)作为标准品按照厂商的方案来确定。使用分光光度计(Molecular Devices Versa Max,Sunnyvale,CA)在560nm读取样品吸光度。将样品浓度计算为以mg/mL计的蛋白质。相对于蛋白质浓度对来自以下测定的结果进行归一化且将细胞因子/趋化因子水平报道为pg细胞因子/mg组织蛋白质。
由小鼠脑衍生的神经营养因子(BDNF)ELISA：
使用Insight Genomics鼠类BDNF ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用稀释剂缓冲液以1:5稀释。将一百微升经稀释的样品和标准品加到预涂覆的96孔板中，覆盖且在37℃孵育90分钟。孵育后，将样品和标准品弃去且在纸巾上将板轻轻吸干。将一百微升生物素化的抗小鼠BDNF抗体工作溶液加到每个孔中且在37℃孵育60分钟。然后将板洗涤3次且加入100μlABC工作溶液且将板在37℃孵育30分钟。然后将板洗涤5次且加入90μl TMB底物且将板避光孵育8-12分钟。反应通过加入100μl停止溶液来停止。然后在读板器上以450nm对板进行读取。
小鼠TNF-αELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠TNF-αELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤五次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠TNF-α缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠干扰素γ诱导蛋白(IP-10)ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠IP-10ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠IP-10缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠IL-10ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-10ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠IL-10缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠RANTES ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠RANTES ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠RANTES缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠IL-12p40ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-12p40ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠IL-12p40缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠IL-6ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-6ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:4稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠IL-6缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠MCP-1ELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠MCP-1ELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:5稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠MCP-1缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
鼠类TGF-β1ELISA：
在来自R&D Systems的Quantikine TGF-β1ELISA试剂盒中对匀浆进行测定。样品中潜在的TGF-β1通过酸活化和中和步骤来活化且稀释在校准品稀释剂中，得到1:7.5的稀释因子。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到适当的孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封且在室温孵育2小时。孵育后，板用洗涤缓冲液洗涤4次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升人TGF-β1缀合物加到每个孔中且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将TMB底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠IL-1βELISA：
用来自R&D Systems的Quantikine小鼠IL-1βELISA试剂盒对匀浆进行测定。样品用校准品稀释剂以1:3稀释。首先将五十微升测定稀释剂加到每个孔中。然后将五十微升标准品、测定对照品和经稀释的样品加到孔中。板通过轻轻敲击框架来混合且用胶条密封。将板在室温孵育2小时。孵育后，使用喷瓶将板用约400μl洗涤缓冲液洗涤5次。最后一次洗涤后，将板在纸巾上轻轻敲击以除去过量的水分。将一百微升小鼠IL-1β缀合物加到每个孔中，用一条新的胶带覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。然后将底物溶液加到每个孔中且在室温避光孵育30分钟。孵育后，将酸停止溶液加到每个孔中且在ELISA读板器上以450nm-560nm对板进行读取。
小鼠一氧化一氮(NO)测定：
用来自Cell Biolabs的OxiSelect体外一氧化一氮(亚硝酸盐/硝酸盐)测定试剂盒对匀浆进行测定。样品用介质以1:2稀释。将五十微升硝酸盐标准品、样品或空白品加到96孔微量滴定板中。将五十微升酶反应混合物加到每个孔中(已经含有50μL硝酸盐标准品或样品)。将板覆盖且在室温在定轨摇床上孵育1小时。将五十微升格列斯(Griess)试剂A加到每个孔中，然后立即加入50μL格列斯试剂B。将板孵育10分钟以显色。然后在微量板读取器上以540nm对板进行读取且浓度通过将样品吸光度与标准曲线进行比较来计算。
小鼠几丁质酶3样蛋白3/ECF-L(YM-1)：
在来自R&D Systems的DuoSet显影试剂盒中对匀浆进行测定。将捕获抗体在PBS中稀释至其工作浓度且以100μL/孔加到96孔微量板中且在室温孵育过夜。孵育过夜后，将涂覆缓冲液轻轻弹出且板用洗涤缓冲液洗涤三次。通过在纸巾上轻敲干燥将过量的水分从孔中除去。然后板通过向每个孔中加入300μL试剂稀释缓冲液来阻断且在室温孵育1小时。在对板进行孵育的同时准备样品和标准品。将匀浆以1:50稀释在试剂稀释剂中。标准品用0.5ml试剂稀释剂复溶且静止最少15分钟，然后进行稀释。使用试剂稀释来得到使用2倍连续稀释的七点标准曲线，其中标准曲线的上限为5000pg/ml。阻断1小时后，如上所述对板进行洗涤。将一百微升样品和标准品加到适当的孔中。将板密封且在室温孵育2小时。孵育后，板用洗涤缓冲液洗涤3次。将检测抗体的一百微升工作稀释液加到每个孔中。将板覆盖且在室温孵育2小时。孵育后，如上所述对板进行洗涤。将链霉抗生物素-HRP的100μL工作稀释液加到每个孔中且在室温避光孵育20分钟。孵育后，然后对板进行洗涤。将一百微升底物溶液加到每个孔中且将板避光孵育20分钟。将五十微升停止溶液加到每个孔中且在微量板读取器装置上以450-560nm对板进行读取。
结果：
当与用媒介物处置的动物相比时，在EAE小鼠中用Genz-882706进行的处置使脊髓匀浆中的MCP-1、IL-6、IL-1β和IP-10水平得以显著的降低(图11)；柱形表示平均值和SEM。在未经刺激的组和媒介物组之间及在媒介物组和Genz-882706组之间进行的未经配对的T-检验用于统计学分析。
尽管不是统计学上显著的，但是用Genz-882706处置的由MOG诱导的EAE动物显示出TGF-β的水平具有降低的趋势。当与用媒介物处置的组相比时，用CSF-1R小分子抑制剂Genz-882706进行的处置显示出脊髓中TNF-α水平的显著提高。不清楚该提高由于什么而发生。用CSF-1R小分子抑制剂处置后，没有对MCSF、RANTES或IL-12p40水平产生任何作用。与未经刺激的对照动物相比，IL-10水平在患病的用媒介物处置的动物中是显著降低的(图12)；柱形表示平均值和SEM。在未经刺激的组和媒介物组之间及在媒介物组和Genz-882706组之间进行的未经配对的T-检验用于统计学分析。当与用媒介物处置的组相比时，用Genz-882706以25mg/kg/天进行的处置显示出IL-10水平的提高趋势。当与未经刺激的对照组或用Genz-882706处置的组相比时，患病的用媒介物对照处置的动物具有显著提高的Ym-1水平。用CSF-1R小分子抑制剂进行的处置对BDNF水平没有影响。没能就经过滤或未经过滤的样品对总一氧化一氮水平进行测量。
当与用媒介物处置的动物相比时，在EAE小鼠中用Genz-882706进行的处置使脊髓中炎性细胞因子MCP-1、IL-6、IL-1β和IP-10的水平得以显著的降低。当与用媒介物处置的组相比时，用Genz-882706进行的处置显示出脊髓中TNF-α水平的显著提高。不清楚该提高由于什么而发生。就抗炎细胞因子而言，用cFMS小分子抑制剂处置后，与媒介物对照相比，TGF-β的水平具有降低的趋势，而IL-10的水平具有提高的趋势。当与未经刺激的对照组或用Genz-882706处置的组相比时，患病的用媒介物对照处置的动物具有显著提高的Ym-1水平。综上，用Genz-882706进行的处置在NOD EAE小鼠的脊髓中似乎具有一般性抗炎作用。
实施例3-3：用Genz-882706进行的预防性处置在由LPS诱导的小胶质细胞活化模型中的作用
该研究的目的是评价新颖的可穿透CNS的CSF-1R抑制剂即Genz-882706对脑中小胶质细胞活化标志物及单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞群落的作用。
将雌性C57BL/6小鼠(7-8周龄)分配至十一个处置组中的一个；测试品和给药至每个处置组的剂量概述在下表4中。小鼠历时四天每天用LPS刺激且每天一次在注射LPS前1小时给药CSF-1R抑制剂即Genz-882706。在第5天在最后一次给药CSF-1R抑制剂后1小时收集CNS组织样品和血液。
表4：由LPS诱导的小胶质细胞活化模型处置组(预防性处置,Genz-882706)
Figure BDA0001551803970002991
Figure BDA0001551803970003001
在处死时收集脑和脊髓，汇集且保持在处于冰上的RPMI中直到进行加工。将组织从RPMI中取出且用剃刀刀片切成～1mm×1mm碎块。将2mL解离培养基(HBSS+2.5mg/mL胶原酶D+1mg/mL DNA酶)加到每个样品池中，充分混合且在摇动台上在37℃孵育45分钟。然后每个样品用玻璃移液管捣碎约1分钟且转移到15mL锥形管中。组织用PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。将10mL PBS加到每份所得组织团块中，然后过滤通过70μm细胞过滤器。细胞过滤器和细胞混悬液用PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。然后将上清液弃去且细胞团块在室温用30％Percoll/HBSS(4mL/组织池)重新混悬且用玻璃移液管转移到15mL锥形管中。将锥形管在室温在关闭离心制动器的情况下以700×g rpm离心10分钟。离心后，将髓鞘层和Percoll吸出且所得细胞团块用1mL PBS重新混悬且用玻璃移液管转移到洁净的15mL锥形管中。细胞用15mL PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。将上清液除去且将细胞团块重新混悬在300μL PBS中。然后将250μL细胞转移到圆底96孔板的适当孔中以进行染色。
将含有细胞的圆底96孔板以2000rpm离心1分钟且将上清液轻轻弹出。将50μL小鼠阻断液加到每个孔中，用移液管尖稍充分混合且在室温孵育10分钟。将20μL/样品的以下抗体合剂加到孔中：
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
CD86-PE(BD 553692)
还用珠子和各个抗体设置了补偿对照管。然后将抗体和细胞或珠子在室温避光孵育20分钟。将二百微升蛋白质阻断剂(PBA)加到处于染色板中的细胞中且将板以2000rpm离心1分钟。细胞团块用230μL 1％不含甲醇的甲醛(MFF)重新混悬，用移液管尖稍充分混合且贮存在4℃直到在LSR流式细胞仪上运行。然后将20μL计数珠子加到每个样品孔中以进行定量。然后补偿珠子通过向每个管中加入1mL PBA来洗涤且以2400rpm离心5分钟。补偿对照珠子用250μL PBA重新混悬且贮存直到采集。完成样品采集后，使用FlowJo FACS分析软件对样品结果进行分析。
在处死时通过眶后取血来收集血液且将100μL加到FACS管中。然后将50μL小鼠阻断液加到每个管中且在室温孵育10分钟。将在PBS/1％BSA/0.05％叠氮化钠(PBA)中的含有以下抗体的合剂以20μL/样品的最终体积加到样品管中：
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE(BD557401)
F4/80-APC(eBioscience 17-4801-82)
将抗体在室温避光孵育20分钟。然后将1mL 1×FACS溶胞溶液加到每个管中以使红细胞溶胞且将管再次在室温避光孵育10分钟。将样品管以2000rpm离心1分钟且细胞团块通过用1mL PBA重新混悬且以2000rpm离心1分钟来洗涤。然后所得细胞团块用200μL 1％不含甲醇的甲醛(MFF)重新混悬。完成对96孔圆底板中的CNS的染色后，将50μL计数珠子加到每个血液样品中且将样品转移到板的空孔中以供采集。
最初在未经刺激的组和用LPS处置的组之间进行未经配对的t-检验以确定用LPS进行的刺激所引起的细胞群落的变化。在媒介物对照组和每个用CSF-1R抑制剂处置的组之间进行未经配对的t-检验以确定用小分子抑制剂进行的处置对各种细胞群落的作用。
如图13所示，在用LPS刺激后在脑和脊髓中观察到小胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞的数目的显著提高。与媒介物对照和LPS对照相比，用小分子CSF-1R抑制剂Genz-882706以30mg/kg和100mg/kg的剂量进行的处置都显著地降低小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞在脑和脊髓中的数目。在该研究中在每天一次给药后没有观察到对淋巴细胞数目的任何作用。
在该研究中还评价了小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞群落上的活化标志物。表达水平通过平均荧光强度(MFI)来报道。用LPS刺激后，CD80表达仅在处于脑和脊髓中的小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞群落上稍微增加(图14和图15)。与媒介物对照相比，用Genz-882706进行的处置使CD80在处于脑中的单核细胞/巨噬细胞上的表达得以适度的减少。没有观察到对CD86表达的任何显著作用。值得注意的是，CD80和CD86在来自未经刺激的小鼠的细胞上的表达在该研究中比在先前研究中高约2倍。
与媒介物对照相比，用Genz-882706以30mg/kg而非100mg/kg进行的处置显著地提高循环的单核细胞和巨噬细胞的数目(图16)。尽管不是显著的，但是用剂量为100mg/kg的Genz-882706进行的处置使循环的髓样DC的数目降低>30％。在先前研究中，循环的髓样DC的显著减少与每天两次给药CSF-1R抑制剂一致性地发生。
历时四天每天给药LPS使C57Bl/6小鼠的脑和脊髓中小胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞的数目得以显著的提高。用Genz-882706进行的处置减少了用LPS刺激后脑和脊髓中小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞二者的数目。每天一次给药Genz-882706还减少了脑中单核细胞/巨噬细胞群落上CD80活化标志物的表达。没有观察到循环的单核细胞或巨噬细胞的任何显著减少，但是在剂量为100mg/kg的情况下出现髓样DC的减少。
实施例3-4：在由MOG诱导的NOD进行性EAE模型中对CSF-1R抑制剂进行评价
该研究的目的是评价用已知的cFMS激酶抑制剂即抑制剂A(Proc Natl Acad SciU S A.2005年11月1日；102(44):16078-83)和Genz-882706CSF-1R抑制剂进行的治疗性处置在MOG NOD进行性EAE模型(人继发性进行性MS的一种模型)中的作用。评价包括平均疾病分数、CNS炎症、CNS脱髓鞘和轴突缺失。
表5：由MOG诱导的NOD进行性EAE模型处置组
Figure BDA0001551803970003031
EAE诱导和评分：
雌性NOD/ShlTJ小鼠用MOG35-55肽(150μg/小鼠)在含有0.6mg结核分支杆菌的完全弗氏佐剂(CFA)中的乳液进行免疫。乳液以每只小鼠0.2mL的体积通过皮下注射至两个部位来递送。PBS中的百日咳杆菌毒素(PTX)在第0和2天以150ng/动物的剂量经由腹膜内(i.p.)途径来给药。每天就EAE的麻痹症状对小鼠进行监视。使用疾病评分系统在0-5分之间就临床症状对小鼠进行评分。0分：无疾病；1分：尾部松垂；2分：后肢虚弱；3分：后肢麻痹；4分：前肢虚弱/部分麻痹；5分：死亡。
组织学和免疫组织化学：
在治疗期(给药36天)结束时，小鼠用异氟烷麻醉，灌注，用CO2进行安乐死且将脊髓收集在10％经缓冲的中性福尔马林中用于组织病理学。在Mass Histology Labs将脊髓(颈部和胸部)样品逐阶切片且固定在载玻片上。脊髓切片用勒克司(luxol)坚牢蓝(LFB)针对髓鞘进行染色以检测脱髓鞘，用Bielchowsky’s银染色法(银)进行染色以检测轴突缺失，用SMI-32(神经丝检测)进行染色以检测轴突损害且用Iba-1进行染色以检测巨噬细胞/单核细胞/小胶质细胞。载玻片上的组织切片通过光学显微镜法来评价。所有评价使用0分(无变化/发现)至5分(严重变化/发现)的量表。
结果：
在NOD小鼠中用MOG 35-55和CFA的乳液诱导继发性进行性EAE。用Genz-882706(100mg/kg或25mg/kg)或媒介物对照进行的治疗性处置开始于疾病诱导后的第26天。在第26天，小鼠开始疾病的进行性阶段。用内部CSF-1R抑制剂即Genz-882706以100mg/kg进行处置的组与媒介物对照相比在第30天和第37至62天显示出显著降低的疾病分数(图17)。较低剂量的Genz-882706(25mg/kg)与媒介物相比在第43-49、57-59和62天使分数显著地降低。
剂量为100mg/kg和25mg/kg的Genz-882706CSF-1R抑制剂与媒介物对照组相比显著地减少脊髓中的轴突缺失和巨噬细胞/小胶质细胞的增殖/浸润(图18)。数据还显示与媒介物对照组相比，轴突损害和脱髓鞘在用25mg/kg和100mg/kg 882706CSF-1R抑制剂处置的组中都减少>40％。
与用媒介物处置的和未经处置的动物相比，每天用Genz-882706CSF-1R抑制剂化合物进行的处置显著地降低平均疾病分数和CNS损害。
实施例3-5：用RA10651967进行的预防性处置在由LPS诱导的小胶质细胞活化/CNS炎症模型中的作用
该研究的目的是评价RA10651967对脑和脊髓中小胶质细胞活化标志物及单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞群落的作用。
雌性C57BL/6小鼠(7-8周龄)将分配至六个处置组中的一个；测试品和给药至每个处置组的剂量概述在下表6中。
表6：由LPS诱导的小胶质细胞活化模型处置组(预防性处置，RA10651967)
Figure BDA0001551803970003051
在处死时收集脑，汇集且保持在处于冰上的RPMI中直到进行加工。将组织从RPMI中取出且用剃刀刀片切成～1mm×1mm碎块。将2mL解离培养基(HBSS+2.5mg/mL胶原酶D+1mg/mL DNA酶)加到每个样品池中，充分混合且在摇动器上在37℃孵育45分钟。然后每个样品用玻璃移液管捣碎约1分钟且转移到15mL锥形管中。组织用PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。将10mL PBS加到每份所得组织团块中，然后过滤通过70μm细胞过滤器。细胞过滤器和细胞混悬液用PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。然后将上清液弃去且细胞团块在室温用30％Percoll/HBSS(4mL/组织池)重新混悬且用玻璃移液管转移到15mL锥形管中。将锥形管在室温在关闭离心制动器的情况下以700×g rpm离心10分钟。离心后，将髓鞘层和Percoll吸出且所得细胞团块用1mL PBS重新混悬且用玻璃移液管转移到洁净的15mL锥形管中。细胞用15mL PBS洗涤且以2000rpm离心5分钟。将上清液除去且将细胞团块重新混悬在300μL PBS中。然后将250μL细胞转移到圆底96孔板的适当孔中以进行染色。
将含有细胞的圆底96孔板以2000rpm离心1分钟且将上清液轻轻弹出。将50μL小鼠阻断液加到每个孔中，用移液管尖稍充分混合且在室温孵育10分钟。将20μL/样品的以下抗体合剂加到孔中：
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD45-FITC(BD 553080)
CD80-BV421(BD 562611)
还用珠子和各个抗体设置了补偿对照管。然后将抗体和细胞或珠子在室温避光孵育20分钟。将二百微升PBA加到处于染色板中的细胞中且将板以2000rpm离心1分钟。细胞团块用230μL MFF重新混悬，用移液管尖稍充分混合且贮存在4℃直到在LSR上运行。然后将20μL计数珠子加到每个样品孔中以进行定量。然后补偿珠子通过向每个管中加入1mL PBA来洗涤且以2400rpm离心5分钟。补偿对照珠子用250μL PBA重新混悬且贮存直到采集。完成样品采集后，使用FlowJo FACS分析软件对样品结果进行分析。
在处死时通过眶后取血来收集血液且将100μL加到FACS管中。然后将50μL小鼠阻断液加到每个管中且在室温孵育10分钟。将在PBS/1％BSA/0.05％叠氮化钠(PBA)中的含有以下抗体的合剂以20μL/样品的最终体积加到样品管中：
CD11b-PCP Cy5.5(BD 550993)
CD11c-PE(BD557401)
F4/80-APC(eBioscience 17-4801-82)
将抗体在室温避光孵育20分钟。然后将1mL 1×FACS溶胞溶液加到每个管中以使红细胞溶胞且将管再次在室温避光孵育10分钟。将样品管以2000rpm离心1分钟且细胞团块通过用1mL PBA重新混悬且以2000rpm离心1分钟来洗涤。然后所得细胞团块用200μL 1％不含甲醇的甲醛(MFF)重新混悬。完成对96孔圆底板中的CNS的染色后，将50μL计数珠子加到每个血液样品中且将样品转移到板的空孔中以供采集。
最初在未经刺激的组和用LPS处置的组之间进行未经配对的t-检验以确定用LPS进行的刺激所引起的细胞群落的变化。在媒介物对照组和每个用CSF-1R抑制剂处置的组之间进行未经配对的t-检验以确定用小分子抑制剂进行的处置对各种细胞群落的作用。
如图19所示，在用LPS刺激后在脑中观察到单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞的数目的显著提高。与媒介物对照相比，用小分子CSF-1R抑制剂RA10651967以25mg/kg进行的处置显著地降低小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞的数目。
在该研究中还评价了小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞群落上的活化标志物CD80。在图20中，表达水平通过平均荧光强度(MFI)来报道。用LPS刺激后，CD80表达仅在处于脑中的小胶质细胞群落上显著增加。与媒介物对照相比，用RA10651967进行的处置使CD80在小胶质细胞上的表达显著地提高40％。这是首次在该模型中用小分子CSF-1R抑制剂发生该情况。
在血液中，给药LPS显著地减少循环的单核细胞、巨噬细胞和mDC(图21)。典型地，在该模型中在给药LPS后观察到mDC的显著增加。与媒介物对照相比，RA10651967使所有所分析的循环的细胞群落得以增加。
与媒介物对照相比，用小分子CSF-1R抑制剂RA10651967进行的处置显著地减少用LPS刺激后脑中小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞的数目。预料不到的是，用化合物处置后小胶质细胞上活化标志物CD80的表达是显著增加的。

Claims (17)

1.式(II)化合物或其药用盐：
Figure FDA0003606000160000011
其中：
p为1；
n为1；
X1、X2和X6为N；
X7为CH；
X8和X9为C；
X3、X4和X5各自独立地为CR7，
其中R7各自独立选自H、R8-(C1-C10)烷基-、R8-(C3-C10)环烷基、R8-(C2-C9)杂环烷基、R8-(C2-C9)杂芳基、R8-(C2-C10)炔基、R8-C(O)-、R8-(C1-C10)烷氧基-、R8-(C2-C9)杂环烷基-O-、卤素、氰基和R8R9N-，
其中R8和R9各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷氧基-、HO-、卤素、(CH3)2N-和H2N-，
或R8和R9一起形成3-10元杂环烷基，
其中(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C1-C10)烷基、HO-、卤素或H2N-；
T1、T2和T3各自独立为CR10，
其中R10各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-和卤素；
Y1为O；
R1和R2各自独立选自H和(C1-C10)烷基；
R5选自H和(C1-C10)烷基；
R6选自R14-(C1-C10)烷基-、R14-(C3-C10)环烷基、R14-(C6-C14)芳基、R14-(C2-C9)杂芳基和R14-(C1-C10)烷基胺基团，
其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、((C1-C10)烷基)2胺基团、(C1-C10)烷氧基-、F2HC-O-、卤素、F3C-C(O)-和F3C-，
其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷氧基-、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基-和卤素；
Z1各自独立为H或(C1-C10)烷基；且
Y2为O、S、NR17或CR17R18，
其中R17和R18各自独立为H或(C1-C10)烷基；
其中：
术语“(C2-C9)杂芳基”指的是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基或苯并噁嗪基；并且
术语“(C2-C9)杂环烷基”指的是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、亚甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂
Figure FDA0003606000160000021
基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂二环[2.2.2]庚基或八氢-1H-吲哚基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2各自独立为(C1-C10)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中Y2选自S、NR17或CR17R18。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中Y2为O。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中R10选自H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和卤素。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中T1为CR10，其中R10为H，T2为CR10，其中R10为(C1-C10)烷基，且T3为CR10，其中R10为H。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中Z1为H或(C1-C10)烷基；
Y1为O；
Y2为O；
R6为(C2-C9)杂芳基；和
R5为H。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中Z1各自独立为H。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中R7各自独立选自H、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基或(C1-C10)烷氧基-，其中(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个(C1-C10)烷基取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中R5为H。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中R6选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、R14-(C6-C14)芳基和R14-(C2-C9)杂芳基；其中R14各自独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C1-C10)烷氧基-、F2HC-O-和F3C-；并且其中(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基各自进一步任选被1-4个选自以下的基团取代：(C3-C10)环烷基或卤素。
12.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003606000160000041
Figure FDA0003606000160000051
Figure FDA0003606000160000061
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Figure FDA0003606000160000171
Figure FDA0003606000160000181
。
13.一种化合物，所述化合物选自3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和/或其立体异构体、外消旋混合物和/或药用盐。
14.一种化合物，所述化合物选自3-((8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和/或其光学异构体、非对映异构体混合物和/或药用盐。
15.根据权利要求13或14所述的化合物，所述化合物为3-(((2S,3S)-8-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物和/或药用盐或根据权利要求15所述的化合物，和药用赋形剂。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求15所述的化合物或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗选自多发性硬化、ALS、亨延顿舞蹈病、狼疮、狼疮性肾炎和类风湿性关节炎的疾病或病症的药物中的用途。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012135160A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
SG10202002990XA (en) 2017-08-04 2020-05-28 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
CA3072476A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN114007613A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
MX2021011923A (es) * 2019-03-29 2021-11-03 Kowa Co Novedoso derivado de azaindol.
EP4182320A1 (en) 2020-07-20 2023-05-24 Nido Biosciences, Inc. Indole compounds as androgen receptor modulators
IL301273A (en) * 2020-09-21 2023-05-01 Hutchison Medipharma Ltd Heteroaromatic compounds and their uses
JP2024500919A (ja) * 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
TW202241888A (zh) 2020-12-23 2022-11-01 美商健臻公司 氘化群落刺激因子-1受體(csf-1r)抑制劑
WO2023249989A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Solid forms of deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186190A2 (en) * 1984-12-24 1986-07-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzimidazole derivatives, and their production and use
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
US20030176400A1 (en) * 2000-03-09 2003-09-18 Kazuhiko Torisu Indole derivatives, process for preparation of the same and use thereof
WO2003092595A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20050004097A1 (en) * 2000-03-09 2005-01-06 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
US20050107343A1 (en) * 2003-09-18 2005-05-19 Conforma Therapeutics Corporation Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
WO2006009797A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
US20060116402A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Crew Andrew P N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
US20060235222A1 (en) * 2003-01-22 2006-10-19 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
US20080108648A1 (en) * 2005-03-16 2008-05-08 Sanofi-Aventis Novel imidazo[1,5-a] pyridine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20080221148A1 (en) * 2006-12-21 2008-09-11 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008130951A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20090093516A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20110166174A1 (en) * 2005-05-17 2011-07-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
WO2011156632A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
US20120129829A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-24 Allergan, Inc. Novel indole modulators of s1p receptors
US20120252778A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
WO2013142427A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140155398A1 (en) * 2011-05-26 2014-06-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2015089139A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
WO2015103137A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
AU4348593A (en) * 1992-06-25 1994-01-24 Zeneca Limited Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists
FR2693197B1 (fr) * 1992-07-03 1994-09-23 Synthelabo Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique.
DK0674641T3 (da) * 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
JPH09202774A (ja) * 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JPH101471A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Green Cross Corp:The Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法
WO1998008514A1 (fr) * 1996-08-30 1998-03-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire
CA2295239A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
CN1268137A (zh) * 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
DE10342503A1 (de) * 2003-09-12 2005-04-14 Merck Patent Gmbh Benzyl-Benzimidazolylderivate
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
ATE466013T1 (de) 2004-09-03 2010-05-15 Yuhan Corp Pyrroloä3,2-cüpyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
TWI278682B (en) 2004-11-23 2007-04-11 Ind Tech Res Inst Fiber optic interferometric position sensor and measuring method thereof
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
SI2081937T1 (sl) 2006-10-23 2012-11-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopiridazinski modulatorji proteinskih kinaz
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
WO2008064199A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Johnson Controls Technology Company Multichannel evaporator with flow separating manifold
WO2009008992A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
US20100331297A1 (en) * 2007-11-07 2010-12-30 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
US8158636B2 (en) * 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP5960688B2 (ja) * 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2013012649A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
KR102066297B1 (ko) * 2011-10-14 2020-01-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유형 3 수용체 티로신 키나아제의 조절인자로서의 용도
CN104010504B (zh) * 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
US9174980B2 (en) * 2012-01-31 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as inhibitors of leukotriene production
WO2013144737A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
CA2891962A1 (en) 2012-11-20 2014-05-03 Discoverybiomed, Inc. Small molecule cftr correctors
KR102139847B1 (ko) * 2014-05-01 2020-07-31 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
EP0186190A2 (en) * 1984-12-24 1986-07-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzimidazole derivatives, and their production and use
US20030176400A1 (en) * 2000-03-09 2003-09-18 Kazuhiko Torisu Indole derivatives, process for preparation of the same and use thereof
US20050004097A1 (en) * 2000-03-09 2005-01-06 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
WO2003092595A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20060235222A1 (en) * 2003-01-22 2006-10-19 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
US20050107343A1 (en) * 2003-09-18 2005-05-19 Conforma Therapeutics Corporation Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
WO2006009797A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US20060116402A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Crew Andrew P N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
US20080108648A1 (en) * 2005-03-16 2008-05-08 Sanofi-Aventis Novel imidazo[1,5-a] pyridine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US20110166174A1 (en) * 2005-05-17 2011-07-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20080221148A1 (en) * 2006-12-21 2008-09-11 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008130951A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20090093516A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2011156632A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
US20120129829A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-24 Allergan, Inc. Novel indole modulators of s1p receptors
US20120252778A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
US20140155398A1 (en) * 2011-05-26 2014-06-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2013142427A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015089139A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
WO2015103137A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design and synthesis of 3,7-diarylimidazopyridines as inhibitors of the VEGF-receptor KDR";Zhicai Wu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20041231;第14卷;第909-912页 *
"Design, Synthesis, and Docking Studies of Novel Benzimidazoles for the Treatment of Metabolic Syndrome";Cassia S. Mizuno et al.;《J. Med. Chem.》;20100114;第53卷;第1076-1085页 *

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