BR112018001017B1 - Inibidores do receptor de fator-1 de estimulação de colônia (csf-1r), composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

Inibidores do receptor de fator-1 de estimulação de colônia (csf-1r), composição farmacêutica e seu uso Download PDF

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Paul Erdman
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Tieu-Binh Le
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Abstract

inibidores do receptor de fator-1 de estimulação de colônia (csf-1r). compostos das fórmulas i e xiii, que são úteis como inibidores do receptor de fator-1 de estimulação de colônia ("inibidores de csf-1r").

Description

Referência Cruzada ao Pedido Relacionado
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório U.S. N°. 62/194.619 depositado em 20 de Julho de 2015, a descrição do qual está incorporado aqui em sua totalidade.
Antecedente da Invenção Campo da Invenção
[002] Esta invenção refere-se aos inibidores do receptor de fator 1 de estimulação de colônia ("inibidores de CSF-1R"). Os inibidores de CSF-1R da invenção são pequenas moléculas capazes de penetrar a barreira hematoencefálica para atingir o sistema nervoso central (SNC). Esta invenção também se refere a formulações farmacêuticas compreendendo inibidores de CSF 1R e ao uso de inibidores de CSF- 1R e composições farmacêuticas compreendendo os inibidores de CSF-1R para tratar a doença. Esta invenção refere-se ainda ao uso de inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreendendo inibidores de CSF-1R para tratar doenças imunomediadas, incluindo, porém, não limitadas à esclerose múltipla, nefrite por lúpus, artrite reumatoide e para tratar doenças neurológicas, incluindo, porém, não limitadas à esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doença de Huntington. Os inibidores de CSF-1R da presente invenção podem ser usados para inibir c-FMS, o receptor celular para o fator-1 de estimulação de colônia (CSF-1).
Breve Sumário da Invenção
[003] A presente invenção refere-se a um composto compreendendo a estrutura de Fórmula (I): ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; m é 1, 2, 3 ou 4; X1 é C, N ou CR7, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N, NR7 ou CR7, em que cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R8-(C1-C10)alquil-, R8-(C3- C10)cicloalquila, R8-(C2-C9)heterocicloalquila, R8-(C6-C14)arila, R8-(C2- C9)heteroarila, R8-(C2-C10)alquilnila, R8-(C1-C10)alquilamina, R8-((C1- C10)alquil)2amina, R8-(C2-C10)alquinilamina, R8-C(O)-, R8-(C1-C10)alquil- C(O)O-, R8-(C1-C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R8-(C3- C10)cicloalquil-O-, R8-(C2-C9)heterocicloalquil-O-, R8-(C6-C14)aril-O-, R8- (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R8R9N-, R8R9N(O)C-, R8(R9C(O))N-, R8R9NC(O)O-, R8C(O)-, R8R9NC(O)R8N-, (C1-C10)alquil-OC(O)R8N-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R8N-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R8N-, (C6-C14)aril- OC(O)R8N-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R8N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S- , (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R8R9NS(O)2-, (C1-C10)alquil-S(O)2R8N- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R8N-, (C6-C14)aril-S(O)2R8N-, (C2- C9)heterocicloalquil-SO2R8N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R8N-; em que R8 e R9 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R8 e R9 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; X8 e X9 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N ou C; T1, T2, e T3 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N ou CR10, em que cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R10A-(C1-C10)alquil-, R10A- (C3-C10)cicloalquila, R10A-(C2-C9)heterocicloalquila, R10A-(C6-C14)arila, R10A-(C2-C9)heteroarila, R10A-(C2-C10)alquilnila, R10A-(C1- C10)alquilamina, R10A-((C1-C10)alquil)2amina, R10A-(C2- C10)alquinilamina, R10A-C(O)-, R10A-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R10A-(C1- C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R10A-(C3-C10)cicloalquil-O-, R10A-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R10A-(C6-C14)aril-O-, R10A-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R10AR11N-, R10AR11N(O)C-, R10A(R11C(O))N-, R10AR11NC(O)O-, R10AC(O)-, R10AR11NC(O)R10AN-, (C1-C10)alquil-OC(O)R10AN-, (C3-C10)cicloalquil-OC(O)R10AN-, (C2- C9)heterocicloalquil-OC(O)R10AN-, (C6-C14)aril-OC(O)R10AN-, (C2- C9)heteroaril-OC(O)R10AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2- C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R10AR11NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R10AN-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R10AN-, (C6-C14)aril-S(O)2R10AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R10AN-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R10AN-; em que R10A e R11 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R10A e R11 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N- Y1 é O, S, NR12, ou CR12R13, em que R12 é ausente ou R12 e R13 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R1 juntamente com o carbono ao qual ele é ligado para formar uma carbonila e R2 é ausente, ou R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R1 e R2 são empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R4 e R5 podem ser empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2-C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14- (C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2-C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2-C10)alquilnila, R14-(C1- C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, R14-(C2-C10)alquinilamina, R14-C(O)-, R14-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R14-(C1-C10)alcóxi-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, R14-(C3-C10)cicloalquil-O-, R14-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R14-(C6-C14)aril-O-, R14-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R14R15N-, R14R15N(O)C-, R14(R15C(O))N-, R14R15NC(O)O-, R14C(O)-, R14R15NC(O)R14N-, (C1- C10)alquil-OC(O)R14N-, (C3-C10)cicloalquil-OC(O)R14N-, (C2- C9)heterocicloalquil-OC(O)R14N-, (C6-C14)aril-OC(O)R14N-, (C2- C9)heteroaril-OC(O)R14N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2- C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R14R15NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R14N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R14N-, (C6-C14)aril-S(O)2R14N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R14N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R14N-; em que R14 e R15 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, F2HC-O-,halo, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; ou R14 e R15 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; e R3 é N ou CR16, em que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou quando m é 1, R16 e R4 são empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados para formar um composto de acordo com a Fórmula (II): em que as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais e: p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; Z1 é cada qual independentemente selecionada a partir de H, halo, (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroalquila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou H2N-; Y2 é O, S, NR17, ou CR17R18, e em que R17 é ausente ou R17 e R18 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[004] A presente invenção também refere-se a um composto compreendendo a estrutura de Fórmula (XIII): em que quando V101 for C, em seguida r será 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em que quando V101 for N, em seguida r será 1 e R102 será ausente; em que quando V101 for O, r será 1 e R101 e R102 serão ausentes; e em que quando V101 for S, r será 1 e R101 e R102 serão ausentes; s é 1, 2, 3 ou 4; X101, X102, X103, X105 e X105 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N, NR107 ou CR107, em que cada R107 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R108-(C1-C10)alquil-, R108- (C3-C10)cicloalquila, R108-(C2-C9)heterocicloalquila, R108-(C6-C14)arila, R108-(C2-C9)heteroarila, R108-(C2-C10)alquilnila, R108-(C1- C10)alquilamina, R108-((C1-C10)alquil)2amina, R108-(C2-C10)alquinilamina, R108-C(O)-, R108-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R108-(C1-C10)alcóxi-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, R108-(C3-C10)cicloalquil-O-, R108-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R108-(C6-C14)aril-O-, R108-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R108R109N-, R108R109N(O)C-, R108(R109C(O))N-, R108R109NC(O)O-, R108C(O)-, R108R109NC(O)R108N-, (C1-C10)alquil-OC(O)R108N-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R108N-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R108N-, (C6-C14)aril- OC(O)R108N-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R108N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S- , (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R108R109NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R108N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R108N-, (C6-C14)aril-S(O)2R108N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R108N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R108N-; em que R108 e R109 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R108 e R109 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; T101, T102, e T103 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N ou CR110, em que cada R110 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R110A-(C1-C10)alquil-, R110A- (C3-C10)cicloalquila, R110A-(C2-C9)heterocicloalquila, R110A-(C6-C14)arila, R110A-(C2-C9)heteroarila, R110A-(C2-C10)alquilnila, R110A-(C1- C10)alquilamina, R110A-((C1-C10)alquil)2amina, R110A-(C2- C10)alquinilamina, R110A-C(O)-, R110A-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R110A-(C1- C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R110A-(C3-C10)cicloalquil-O-, R110A-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R110A-(C6-C14)aril-O-, R110A-(C2-C9)heteroaril-O- , HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R110AR111N-, R110AR111N(O)C-, R110A(R111C(O))N-, R110AR111NC(O)O-, R110AC(O)-, R110AR111NC(O)R110AN-, (C1-C10)alquil-OC(O)R110AN-, (C3- C10)cicloalquil-OC(O)R110AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R110AN-, (C6-C14)aril-OC(O)R110AN-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R110AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P- , (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S- , (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2- C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6- C14)aril-S(O)-, (C2-C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R110AR111NS(O)2-, (C1-C10)alquil-S(O)2R110AN-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R110AN-, (C6- C14)aril-S(O)2R110AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R110AN-, e (C2- C9)heteroaril-S(O)2R110AN-; em que R110A e R111 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R110A e R111 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N- Y101 é O, S, NR112, ou CR112R113, em que R112 é ausente ou R112 e R113 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R101 juntamente com o carbono ao qual ele é ligado para formar uma carbonila e R102 é ausente, ou R101 e R102 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R101 e R102 são empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R104 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R104 e R105 podem ser empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R105 é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R106 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2-C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil- C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1- C10)alcóxi-, R114-(C1-C10)alquil-, R114-(C3-C10)cicloalquila, R114-(C2- C9)heterocicloalquila, R114-(C6-C14)arila, R114-(C2-C9)heteroarila, R114- (C2-C10)alquilnila, R114-(C1-C10)alquilamina, R114-((C1-C10)alquil)2amina, R114-(C2-C10)alquinilamina, R114-C(O)-, R114-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R114- (C1-C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R114-(C3-C10)cicloalquil-O-, R114-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R114-(C6-C14)aril-O-, R114-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R114R115N-, R114R115N(O)C-, R114(R115C(O))N-, R114R115NC(O)O-, R114C(O)-, R114R115NC(O)R114N-, (C1-C10)alquil-OC(O)R114N-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R114N-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R114N-, (C6-C14)aril- OC(O)R114N-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R114N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S- , (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R114R115NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R114N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R114N-, (C6-C14)aril-S(O)2R114N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R114N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R114N-; em que R114 e R115 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, F2HC-O-,halo, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; ou R114 e R115 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; e R103 é N ou CR116, em que R116 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou quando s for 1, R116 e R104 serão empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados para formar um composto de acordo com a Fórmula (XIV): em que as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais e: t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; Z101 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo, (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroalquila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou H2N-; Y102 é O, S, NR117, ou CR117R118, e em que R117 é ausente ou R117 e R118 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[005] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[006] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; X7 é CH.
[007] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[008] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[009] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0010] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CR7.
[0011] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0012] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0013] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X4 é CR7 e X7 é CH.
[0014] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0015] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0016] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; X7 é CH.
[0017] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0018] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0019] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0020] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; or em que X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CR7.
[0021] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0022] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é N; e X7 é CH.
[0023] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X4 é CR7 e X7 é CH.
[0024] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0025] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0026] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; X7 é CH.
[0027] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0028] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C.
[0029] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C; ou em que X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CR7.
[0030] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C.
[0031] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0032] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; X7 é CH.
[0033] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[0034] Um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N.
[0035] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0036] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N.
[0037] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0038] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N.
[0039] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N.
[0040] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0041] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é N.
[0042] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0043] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0044] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0045] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0046] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; e X7 é CH.
[0047] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C.
[0048] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é N; e X9 é C.
[0049] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0050] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0051] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X1 is X2 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0052] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0053] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; e X4 é CR7.
[0054] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X4 é CR7; e X5 é CH.
[0055] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0056] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; e X4 é CR7.
[0057] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0058] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0059] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0060] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; e X4 é CR7.
[0061] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0062] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0063] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0064] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X4 é CR7; e X5 é CH.
[0065] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0066] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; X3 é CH; e X4 é CR7.
[0067] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X4 é CR7; e X5 é CH.
[0068] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0069] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X3 é CH; e X4 é CR7.
[0070] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0071] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0072] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; X5 é CR7; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0073] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C; ou em que X2 é CH; e X4 é CR7.
[0074] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X1 é C; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; X5 é N; X6 é N; X7 é N; X8 é C; e X9 é C.
[0075] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R7 é cada qual independentemente selecionada a partir de H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C2-C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R8(C1-C10)alquil-, R8(C3-C10)cicloalquila, R8(C2-C9)heterocicloalquila, R8(C6-C14)arila, R8(C2-C9)heteroarila, R8(C2-C10)alquilnila, R8(C1- C10)alquilamina, R8((C1-C10)alquil)2amina, R8(C2-C10)alquinilamina, R8C(O)-, R8(C1-C10)alquil-C(O)O-, R8(C1-C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil- O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R8(C3-C10)cicloalquil-O-, R8(C2-C9)heterocicloalquil-O-, R8(C6-C14)aril- O-, R8(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R8R9N-, R9R9N(O)C-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, ou (CH3)2FC-, em que R8 e R9 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R8 e R9 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, ou (CH3)2FC-.
[0076] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R7 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alquil-(C2- C9)heterocicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquil-(C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C2-C9)heterocicloalquil-, (C2-C9)heteroalquil-C(O)-, ou F2HC-, em que cada (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroarila, ou (C2- C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila.
[0077] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R7 é H.
[0078] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que n é 1, 2 ou 3.
[0079] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que n é 1.
[0080] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2.
[0081] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R1 é H.
[0082] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R2 é H.
[0083] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que R1 e R2 são cada qual H.
[0084] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16.
[0085] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é N.
[0086] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é N; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16.
[0087] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é N; T2 é N; T3 é CR10; e R3 é CR16.
[0088] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é N; T2 é CR10; T3 é N; e R3 é CR16.
[0089] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10; T2 é N; T3 é CR10; e R3 é N.
[0090] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é N; e R3 é N.
[0091] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10; T2 é N; T3 é N; e R3 é N.
[0092] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é N; T2 é N; T3 é N; e R3 é CR16.
[0093] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[0094] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo.
[0095] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo.
[0096] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo.
[0097] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R10 e R16 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo.
[0098] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo; T3 é CH; e R3 é CH.
[0099] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CH; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alcóxi; T3 é CH e R3 é CH.
[00100] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CR10 em que R10 é H. (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo; T3 é CH; e R3 é N.
[00101] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que T1 é CH; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alcóxi; T3 é CH e R3 é N.
[00102] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que Y1 é O, NR18, ou CR18R19.
[00103] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que Y1 é O.
[00104] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que Y1 é CR18R19.
[00105] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R18 e R19 são cada qual H.
[00106] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que Y1 é NR18
[00107] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que m é 0, 1, ou 2.
[00108] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I), em que m é 1
[00109] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R4 e R5 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, hidróxi, halo, e amino.
[00110] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R4 é H.
[00111] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R5 é H.
[00112] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R4 e R5 são cada qual H.
[00113] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1- C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2-C9)heterocicloalquila, R14- (C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2-C10)alquilnila, R14-(C1- C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-;
[00114] em que R14 é cada qual independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00115] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00116] em que R14 é cada qual independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00117] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) em que R16 e R4 são empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados para formar um composto de Fórmula (II):
[00118] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que T1 é CR10; T2 é CR10; e T3 é CR10.
[00119] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
[00120] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo; e T3 é CH.
[00121] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que T1 é CH; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alcóxi; e T3 é CH.
[00122] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que T1 é CH; T2 é CR10 em que R10 é halo; e T3 é CH.
[00123] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de O, S, NR18, ou CR18R19.
[00124] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 é O.
[00125] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y2 é O.
[00126] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 é CR18R19.
[00127] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R18 e R19 são cada qual H.
[00128] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y2 é CR18R19.
[00129] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R18 e R19 são cada qual H.
[00130] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 é S.
[00131] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y2 é S.
[00132] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 é NR18 em que R18 é H ou (C1- C10)alquila.
[00133] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y2 é NR18 em que R18 é H ou (C1- C10)alquila.
[00134] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00135] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Y2 é O.
[00136] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que p é 0, 1 ou 2.
[00137] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que p é 1.
[00138] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila.
[00139] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, HO-, halo, e H2N-
[00140] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00141] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R5 é H.
[00142] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3- C10)cicloalquila, R14-(C2-C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2- C9)heteroarila, R14-(C2-C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1- C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00143] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00144] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00145] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1- C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2-C9)heterocicloalquila, R14- (C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2-C10)alquilnila, R14-(C1- C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-;
[00146] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00147] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (II) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00148] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00149] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III): em que n é 1, 2 ou 3; m é 0, 1, ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16 ou N; Y1 é O, NR18, ou CR18R19; R4 e R5 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, hidróxi, halo, e amino; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00150] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00151] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00152] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00153] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00154] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00155] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00156] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00157] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00158] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00159] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00160] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00161] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00162] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00163] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que n é 1.
[00164] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00165] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
[00166] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi e halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N.
[00167] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que Y1 é O.
[00168] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que m é 1.
[00169] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que R4 e R5 são cada qual H.
[00170] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00171] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (III) em que n é 1; m é 1; R1 e R2 são cada qual H; T1 é CR10 em que R10 é H, (C1-C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N; Y1 é O; R4 e R5 são cada qual H; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1-C10)alquilamina;
[00172] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00173] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que n é 1, 2 ou 3; m é 0, 1, ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16 ou N; Y1 é O, NR18, ou CR18R19; R4 e R5 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, hidróxi, halo, e amino; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00174] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00175] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00176] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00177] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00178] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00179] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00180] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00181] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00182] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00183] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00184] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00185] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00186] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00187] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que n é 1.
[00188] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00189] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
[00190] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N.
[00191] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que Y1 é O.
[00192] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que m é 1.
[00193] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que R4 e R5 são cada qual H.
[00194] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00195] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo ou H2N-.
[00196] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IV) em que n é 1; m é 1; R1 e R2 são cada qual H; T1 é CR10 em que R10 é H, (C1-C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N; Y1 é O; R4 e R5 são cada qual H; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2- C9)heteroarila, e R14-(C1-C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00197] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que n é 1, 2 ou 3; m é 0, 1, ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16 ou N; Y1 é O, NR18, ou CR18R19; R4 e R5 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, hidróxi, halo, e amino; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00198] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00199] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00200] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00201] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00202] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00203] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00204] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00205] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que n é 1.
[00206] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00207] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
[00208] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N.
[00209] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que Y1 é O.
[00210] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que m é 1.
[00211] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que R4 e R5 são cada qual H.
[00212] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00213] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (V) em que n é 1; m é 1; R1 e R2 são cada qual H; T1 é CR10 em que R10 é H, (C1-C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N; Y1 é O; R4 e R5 são cada qual H; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2- C9)heteroarila, e R14-(C1-C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00214] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que n é 1, 2 ou 3; m é 0, 1, ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; e R3 é CR16 ou N; Y1 é O, NR18, ou CR18R19; R4 e R5 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, hidróxi, halo, e amino; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00215] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00216] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00217] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00218] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00219] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00220] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00221] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00222] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00223] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00224] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00225] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI)
[00226] em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00227] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que n é 1.
[00228] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00229] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
[00230] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que T1 é CR10 em que R10 é H, (C1- C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N.
[00231] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que Y1 é O.
[00232] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que m é 1.
[00233] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que R4 e R5 são cada qual H.
[00234] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00235] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VI) em que n é 1; m é 1; R1 e R2 são cada qual H; T1 é CR10 em que R10 é H, (C1-C10)alquila ou (C3-C10)cicloalquila; T2 é CR10 em que R10 é (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi ou halo; T3 é CH; e R3 é CH ou N; Y1 é O; R4 e R5 são cada qual H; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2- C9)heteroarila, e R14-(C1-C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00236] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00237] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00238] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00239] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00240] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00241] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00242] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00243] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00244] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00245] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00246] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00247] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00248] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00249] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00250] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que n é 1.
[00251] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00252] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00253] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que cada R10 é H.
[00254] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00255] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que Y2 é O.
[00256] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que p é 1.
[00257] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00258] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que R5 é H.
[00259] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00260] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00261] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VII) em que R5 é H e Y2 é O.
[00262] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII): p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00263] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00264] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00265] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00266] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00267] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00268] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00269] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00270] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00271] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00272] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00273] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00274] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00275] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00276] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que n é 1.
[00277] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00278] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00279] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que cada R10 é H.
[00280] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00281] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que Y2 é O.
[00282] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que p é 1.
[00283] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00284] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que R5 é H.
[00285] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00286] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00287] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (VIII) em que R5 é H e Y2 é O.
[00288] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX): p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14- C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3- C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00289] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00290] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00291] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00292] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00293] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00294] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00295] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00296] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que n é 1.
[00297] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00298] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00299] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que cada R10 é H.
[00300] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00301] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que Y2 é O.
[00302] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que p é 1.
[00303] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00304] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que R5 é H.
[00305] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00306] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00307] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00308] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (IX) em que R5 é H e Y2 é O.
[00309] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00310] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00311] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00312] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é CR7.
[00313] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00314] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00315] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é CR7.
[00316] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7 e X5 é N.
[00317] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00318] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N e X5 é CR7.
[00319] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7 e X5 é N.
[00320] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N e X5 é N.
[00321] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que n é 1.
[00322] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00323] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00324] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que cada R10 é H.
[00325] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00326] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que Y2 é O.
[00327] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que p é 1.
[00328] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00329] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que R5 é H.
[00330] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina;
[00331] em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00332] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00333] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (X) em que R5 é H e Y2 é O.
[00334] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, e R14-C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00335] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é CR7; e X4 é CR7; X5 é CR7.
[00336] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00337] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00338] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é CR7.
[00339] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é N.
[00340] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00341] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é CR7.
[00342] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é N.
[00343] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é N.
[00344] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é N.
[00345] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; e X5 é CR7.
[00346] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é N.
[00347] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é N.
[00348] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que n é 1.
[00349] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00350] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00351] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que cada R10 é H.
[00352] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00353] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que Y2 é O.
[00354] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que p é 1.
[00355] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00356] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que R5 é H.
[00357] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00358] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
[00359] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XI) em que R5 é H e Y2 é O.
[00360] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou NH2; T1 é CR10; T2 é CR10; T3 é CR10; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente selecionados a partir deO, S, NR18, ou CR18R19; Z1 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo ou (C1-C10)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, HO-, halo, e H2N-; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14-(C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2- C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2- C10)alquilnila, R14-(C1-C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, R14- C(O)-; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC- ; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, H2N-.
[00361] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é CR7; e X4 é CR7; X5 é CR7.
[00362] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00363] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00364] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é CR7.
[00365] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é N.
[00366] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é CR7.
[00367] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é CR7.
[00368] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; e X5 é N.
[00369] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é N.
[00370] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é N; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é N.
[00371] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é N; e X5 é CR7.
[00372] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é N; X4 é CR7; e X5 é N.
[00373] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é N; e X5 é N.
[00374] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que n é 1.
[00375] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que R1 e R2 são cada qual H.
[00376] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1- C10)alcóxi, e halo.
[00377] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que cada R10 é H.
[00378] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que Y1 é O; e Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19.
[00379] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que Y2 é O.
[00380] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que p é 1.
[00381] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que R5 é H ou (C1-C10)alquila.
[00382] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que R5 é H.
[00383] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarilR14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC- ; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, H2N-.
[00384] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que n é 1; p é 1; R1 e R2 são cada qual H; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1- C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo; Y1 é O; Y2 é O, S, NR18, ou CR18R19; R5 é H ou (C1-C10)alquila; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heteroarila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarilR14-(C1- C10)alquilamina; em que R14 é cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, F2HC-; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, H2N-.
[00385] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XII) em que R5 é H e Y2 é O.
[00386] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que o composto é selecionado a partir de:
[00387] 3-(3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)-6-(4- metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00388] (S)-4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina,
[00389] 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00390] (S)-6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00391] (R)-6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00392] 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)-3H- imidazo[4,5-b]piridina,
[00393] 6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00394] (S)-6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00395] (R)-6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00396] 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00397] 3-(((2R,3S)-8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00398] 3-(((2S,3R)-8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00399] 3-(((2S,3S)-8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00400] 3-(((2R,3R)-8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00401] 3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00402] (R)-3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00403] (S)-3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00404] 3-((8-metóxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00405] (S)-3-((8-metóxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00406] (R)-3-((8-metóxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00407] azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanona,
[00408] (S)-azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanona,
[00409] (S)-azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanona,
[00410] 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00411] (S)-3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00412] (R)-3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00413] 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina,
[00414] 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]-dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina;
[00415] 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina;
[00416] (R)-4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dio-xin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina;
[00417] (R)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo- [b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)-3H-imidazo[4,5- b]piridina;
[00418] (S)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo- [b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)-3H-imidazo[4,5- b]piridina;
[00419] (R)-azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanona;
[00420] 3-((2-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[00421] (S)-3-((2-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, e
[00422] (R)-3-((2-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[00423] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XIII): em que: V101 é C, N, O, ou S, r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; em que quando V101 for C, em seguida r será 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em que quando V101 for N, em seguida r será 1 e R102 será ausente; em que quando V101 for O, r será 1 e R101 e R102 serão ausentes; e em que quando V101 for S, r será 1 e R101 e R102 serão ausentes; s é 1, 2, 3 ou 4; X101, X102, X103, X105 e X105 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N, NR107 ou CR107, em que cada R107 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R108-(C1-C10)alquil-, R108- (C3-C10)cicloalquila, R108-(C2-C9)heterocicloalquila, R108-(C6-C14)arila, R108-(C2-C9)heteroarila, R108-(C2-C10)alquilnila, R108-(C1- C10)alquilamina, R108-((C1-C10)alquil)2amina, R108-(C2-C10)alquinilamina, R108-C(O)-, R108-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R108-(C1-C10)alcóxi-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, R108-(C3-C10)cicloalquil-O-, R108-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R108-(C6-C14)aril-O-, R108-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R108R109N-, R108R109N(O)C-, R108(R109C(O))N-, R108R109NC(O)O-, R108C(O)-, R108R109NC(O)R108N-, (C1-C10)alquil-OC(O)R108N-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R108N-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R108N-, (C6-C14)aril- OC(O)R108N-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R108N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S- , (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R108R109NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R108N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R108N-, (C6-C14)aril-S(O)2R108N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R108N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R108N-; em que R108 e R109 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R108 e R109 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; T101, T102, e T103 são cada qual, independentemente selecionados a partir de N ou CR110, em que cada R110 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R110A-(C1-C10)alquil-, R110A- (C3-C10)cicloalquila, R110A-(C2-C9)heterocicloalquila, R110A-(C6-C14)arila, R110A-(C2-C9)heteroarila, R110A-(C2-C10)alquilnila, R110A-(C1- C10)alquilamina, R110A-((C1-C10)alquil)2amina, R110A-(C2- C10)alquinilamina, R110A-C(O)-, R110A-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R110A-(C1- C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R110A-(C3-C10)cicloalquil-O-, R110A-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R110A-(C6-C14)aril-O-, R110A-(C2-C9)heteroaril-O- , HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R110AR111N-, R110AR111N(O)C-, R110A(R111C(O))N-, R110AR111NC(O)O-, R110AC(O)-, R110AR111NC(O)R110AN-, (C1-C10)alquil-OC(O)R110AN-, (C3- C10)cicloalquil-OC(O)R110AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R110AN-, (C6-C14)aril-OC(O)R110AN-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R110AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P- , (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S- , (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2- C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6- C14)aril-S(O)-, (C2-C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R110AR111NS(O)2-, (C1-C10)alquil-S(O)2R110AN-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R110AN-, (C6- C14)aril-S(O)2R110AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R110AN-, ou (C2- C9)heteroaril-S(O)2R110AN-; em que R110A e R111 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, H2N-; ou R110A e R111 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, H2N- Y101 é O, S, NR112, ou CR112R113, em que R112 é ausente ou R112 e R113 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R101 juntamente com o carbono ao qual ele é ligado para formar uma carbonila e R102 é ausente, ou R101 e R102 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R101 e R102 são empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R104 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou R104 e R105 podem ser empregados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 a 10 membros; R105 é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-; R106 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2-C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil- C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1- C10)alcóxi-, R114-(C1-C10)alquil-, R114-(C3-C10)cicloalquila, R114-(C2- C9)heterocicloalquila, R114-(C6-C14)arila, R114-(C2-C9)heteroarila, R114- (C2-C10)alquilnila, R114-(C1-C10)alquilamina, R114-((C1-C10)alquil)2amina, R114-(C2-C10)alquinilamina, R114-C(O)-, R114-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R114- (C1-C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R114-(C3-C10)cicloalquil-O-, R114-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R114-(C6-C14)aril-O-, R114-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R114R115N-, R114R115N(O)C-, R114(R115C(O))N-, R114R115NC(O)O-, R114C(O)-, R114R115NC(O)R114N-, (C1-C10)alquil-OC(O)R114N-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R114N-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R114N-, (C6-C14)aril- OC(O)R114N-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R114N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S- , (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2- , (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R114R115NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R114N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R114N-, (C6-C14)aril-S(O)2R114N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R114N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R114N-; em que R114 e R115 são cada qual, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, F2HC-O-,halo, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; ou R114 e R115 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é também opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1- C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1- C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; e R103 é N ou CR116, em que R116 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, ou quando s for 1, R116 e R104 são empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados para formar um composto de acordo com a Fórmula (XIV): em que as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais e: t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; Z101 é cada qual independentemente selecionado a partir de H, halo, (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroalquila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou H2N-; Y102 é O, S, NR117, ou CR117R118, em que R117 é ausente ou R117 e R118 são cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
[00424] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XIII) ou Fórmula (XIV) em que X1 é N; X2 é N; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; e/ou em que X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; e X7 é CH.
[00425] A presente invenção também refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (XIII) ou Fórmula (XIV) em que X1 é N; X2 é CR7; X3 é CR7; X4 é CR7; X5 é CR7; X6 é N; X7 é CR7; X8 é C; e X9 é C; e/ou em que X2 é CH; X3 é CH; X4 é CR7; X5 é CH; X7 é CH.
[00426] Um método para tratar uma doença ou transtorno mediada por receptores do fator-1 de estimulação de colônia (CSF-1R) ou uma doença ou transtorno em que o CSF-1R está implicado em um indivíduo em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[00427] O método para tratar uma doença ou transtorno, em que a doença ou transtorno são doenças neurológicas e imunomediadas, incluindo esclerose múltipla, ALS, doença de Huntington, lúpus, nefrite por lúpus e artrite reumatóide em um indivíduo em necessidade de tal tratamento compreendendo a administração ao indivíduo uma quantidade efetiva do composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[00428] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (II).
Descrição Detalhada da Invenção
[00429] Esta invenção refere-se aos inibidores do receptor de fator- 1 de estimulação de colônias ("inibidores de CSF-1R"). Os inibidores de CSF-1R da invenção são moléculas pequenas capazes de penetrar a barreira hematoencefálica para alcançar o sistema nervoso central (CNS). Esta invenção também se refere a formulações farmacêuticas compreendendo inibidores de CSF-1R e ao uso de inibidores de CSF- 1R e produtos farmacêuticos que compreendem inibidores de CSF-1R para tratar a doença. Esta invenção refere-se ainda ao uso de inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas que compreendem os inibidores de CSF-1R para tratar doenças imunomediadas, incluindo, porém, não limitadas à esclerose múltipla, nefrite por lúpus, artrite reumatoide, e para tratar doenças neurológicas, incluindo, porém, não limitadas à esclerose lateral amiotrófica (ALS) e à doença de Huntington. Os inibidores de CSF-1R da presente invenção podem ser usados para inibir c-FMS, o receptor celular para o fator-1 de estimulação de colônia (CSF-1).
[00430] A esclerose múltipla é uma doença crônica, inflamatória, desmielinizante do CNS que provoca recidivas intermitentes e deterioração neurológica progressiva. As células microgliais ativadas e os macrófagos contribuem para o dano do CNS e desempenham um papel significativo na progressão da doença e na neurodegeneração na esclerose múltipla. Estas células imunes inatas ativadas podem participar da apresentação do antígeno e produzir mediadores inflamatórios e neurotóxicos que são destrutivos para neurônios e oligodendrócitos. CSF-1R é uma tirosina cinase receptora expressa em macrófagos, monócitos, e células microgliais e representa um alvo potencial para a modulação terapêutica da função efetora.
[00431] Os inibidores de CSF-1R da presente invenção são particularmente úteis no tratamento da esclerose múltipla e demonstraram-se em estudos pré-clínicos in vitro e in vivo: uma redução de citocinas/quimiocinas inflamatórias e produção de óxido nítrico, inibição da expansão e ativação de macrófagos/células microgliais, uma preservação da atividade fagocítica de macrófagos e células microgliais, uma inibição da infiltração do CNS em múltiplos modelos de doenças in vivo, proteção contra desmielinização em uma cultura de porção cerebral de ratos, e um benefício terapêutico em modelos de doenças em camundongo. Estes dados sugerem que a inibição das funções efetoras de macrófagos/microglia do CNS através do antagonismo de CSF-1R fornece a neuroproteção na esclerose múltipla, reduzindo-se a inflamação, a desmielinização e a perda axonal.
[00432] Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreedendo inibidores de CSF-1R de acordo com a Fórmula (I) e Fórmula (II). Em outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreedendo inibidores de CSF-1R de acordo com a Fórmula (I) e Fórmula (II) é administrada em uma quantidade efetiva para obter o efeito terapêutico desejado. O técnico versado poderá determinar a quantidade efetiva da composição farmacêutica compreedendo os inibidores de CSF-1R de acordo com a Fórmula (I) e Fórmula (II) dependendo do indivíduo e da condição a ser tratada.
[00433] Em uma modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso no tratamento de doença imunomediada. Em outra modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso no tratamento da esclerose múltipla. Em ainda outra modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso no tratamento de nefrite por lúpus.
[00434] Em uma modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso no tratamento de doenças neurológicas. Em outra modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso no tratamento de ALS.
[00435] Em uma modalidade da invenção, os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo os inibidores de CSF-1R podem ser para uso na inibição de c-FMS, o receptor celular para o fator-1 de estimulação de colônia (CSF-1).
[00436] Os inibidores de CSF-1R da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em uma composição farmacêutica compreedendo um inibidor de CSF-1R ou múltiplos inibidores de CSF- 1R. Composições farmacêuticas adequadas podem compreender um inibidor de CSF-1R e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A forma em que os inibidores de CSF-1R são administrados, por exemplo, pó, comprimido, cápsula, solução, suspensão ou emulsão, depende em parte da rotina pela qual é administrada. Os inibidores de CSF-1R podem ser administrados, por exemplo, oralmente ou por injeção. Os excipientes adequados incluem, porém, não estão limitados a, materiais inorgânicos ou orgânicos tais como gelatina, albumina, lactose, amido, estabilizadores, agentes de fusão, agentes de emulsificação, sais e tampões. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para formulações intra-articulares tais como soluções ou suspensões incluem, porém, não estão limitados a, géis ou líquidos inertes comercialmente disponíveis.
[00437] Os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo inibidores de CSF-1R podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais fármacos adicionais. Fármacos adicionais administrados em combinação com os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo inibidores de CSF-1R da presente invenção incluem terapias para o tratamento de doenças imunomediadas e neurológicas, incluindo esclerose múltipla, nefrite por lúpus e ALS. Os fármacos adicionais podem ser administrados concomitantemente com os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo inibidores de CSF-1R. Os fármacos adicionais podem também ser administrados em série com os inibidores de CSF-1R e composições farmacêuticas compreedendo inibidores de CSF-1R.
[00438] Efeitos in vitro e in vivo de inibidores de CSF-1R e métodos de preparar os inibidores de CSF-1R preferidos da invenção são descritos nos Exemplos.
[00439] Embora as modalidades específicas da presente descrição sejam agora descritas com referência às preparações e esquemas, deve entender-se que tais modalidades são apenas a título de exemplo e meramente ilustrativas, porém, um pequeno número das muitas modalidades específicas possíveis que podem representar aplicações dos princípios da presente descrição. Várias mudanças e modificações serão óbvias para os especialistas na técnica, dado o benefício da presente descrição e são consideradas dentro do espírito e escopo da presente descrição conforme definido adicionalmente nas reivindicações anexas.
[00440] A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém tendo experiência ordinária na técnica a que essa descrição pertence. Embora outros compostos ou métodos possam ser usados na prática ou no teste, certos métodos preferidos são agora descritos no contexto das seguintes preparações e esquemas.Esquema 1: Preparação A
[00441] Na Reação 1 da Preparação A, o composto A-1 (em que T1, T2, e T3 são como definidos acima; e em que G1 é -CN, -CO2Me, - CONH2, ou -CH2NHBOC, e G2 é -F, -I, ou -OBn; ou em que G1 é -Br, e G2 é -Br ou -OPMB) é convertido ao composto correspondente A-2 reagindo-se A-1 com uma alfa-halocetona, tal como bromocetona R6(CO)CH(Br)(Z1), em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila na presença de uma base, tal como carbonato de césio, em temperatura ambiente durante 1-24 horas.
[00442] Na Reação 2 da Preparação A, o composto A-2 (em que G1 é -CN ou -CONH2, e G2 é -F ou -I; ou em que G1 é -Br, e G2 is-Br ou - OPMB) é convertido no composto A-3 reduzindo-se a cetona de A-2 em um solvente apropriado ou mistura de solvente, tal como metanol ou metanol/tetra-hidrofurano, com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, a 0°C durante uma hora.
[00443] Na Reação 3 da Preparação A, o composto A-3 (em que G1 é -CN, e G2 é -F) é convertido no composto A-5 ciclizando-se A-3 em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, a 80°C durante 24 horas. Alternativamente, na Reação 3 da Preparação A, o composto A-3 (em que G1 é -Br, e G2 é -Br) é convertido no composto A-5 ciclizando-se A-3 em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, na presença de um catalisador, tal como iodeto de cobre(I), uma base, tal como carbonato de césio, e um ligante de diamina, tal como N,N- dimetiletilenodiamina, em refluxo durante 48 horas. Alternativamente, na Reação 3 da Preparação A, o composto A-3 (em que G1 é -CONH2, e G2 é -I) é convertido no composto A-5 ciclizando-se A-3 em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, na presença de um catalisador, tal como iodeto de cobre(I), e uma base, tal como hidreto de sódio, a 80°C durante duas horas.
[00444] Na Reação 4 da Preparação A, o composto A-5 (em que G1 é -CN ou -CONH2) é convertido no composto A-6 reduzindo-se A-4 em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um agente de redução, tal como complexo de borano-tetra-hidrofurano, em refluxo durante 1-16 horas, ou reduzindo-se A-5 em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, começando a 0°C e aquecendo em temperatura ambiente durante 1-5 horas. Alternativamente, na Reação 4 da Preparação A, o composto A-5 (em que G1 é -CH2NHBOC) é convertido no composto A-6 desprotegendo- se A-5 em um solvente halogenado, tal como diclorometano, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante duas horas. Alternativamente, na Reação 4 da Preparação A, o composto A-5 (em que G1 é -CO2Me) é convertido no composto A-6 reduzindo-se primeiro o A-4 em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, começando a 0°C durante duas horas, segundo convertendo-se em uma azida reagindo-se com uma fosforil azida, tal como difenilfosforil azida, e uma base, tal como 1,8- diazabicicloundec-7-eno, em um solvente etéreo, tal como tetra- hidrofurano, em temperatura ambiente em refluxo durante 1-16 hora, e terceiro reduzindo-se com uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina em uma mistura de solvente aquosa, tal como mistura de tetra- hidrofurano/água, em refluxo durante 1-3 horas.
[00445] Na Reação 5 da Preparação A, o composto A-2 (em que G1 é -CO2Me ou -CH2NHBOC, e G2 é -OBn) é convertido no composto A- 4 desprotegendo-se primeiro sob condições de hidrogenação em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, com um catalisador suportado por sólido, tal como paládio sobre carbono, na presença de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1-5 horas, e segundo, reduzindo-se com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em uma mistura de solvente, tal como mistura de tetra- hidrofurano/metanol, a 0°C durante 30 minutos. Alternativamente, na Reação 5 da Preparação A, o composto A-2 (em que G1 é -Br, e G2 é - OPMB) é convertido no composto A-4 desprotegendo-se primeiro com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 1-5 horas, e segundo, reduzindo-se com um agente de redução, tal como boro- hidreto de sódio, em uma mistura de solvente, tal como mistura de tetra-hidrofurano/metanol, a 0°C durante 30 minutos.
[00446] Na Reação 6 da Preparação A, o composto A-4 é convertido no composto A-5 reagindo-se com uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, um tetra-haleto de carbono, tal como tetracloreto de carbono, e uma base, tal como trietilamina, em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, em refluxo durante 1-15 horas. Alternativamente, na Reação 6 da Preparação A, o composto A-4 é convertido no composto A-5 reagindo-se com uma fosfina, tal como trifenilfosfina e um azodicarboxilato, tal como bis(2-metoxietil) azodicarboxilato em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a partir da temperatura ambiente em refluxo durante 3-20 horas.
[00447] Na Reação 7 da Preparação A, o composto A-1 (em que T1, T2, e T3 são como definidos acima, em que G1 é -CO2Me, e em que G2 é -OBn) é convertido no composto A-7 reagindo-se A-1 com um reagente de alquilação, tal como cloreto de p-metóxi-benzila, em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em refluxo durante 20 horas.
[00448] Na Reação 8 da Preparação A, o composto A-7 é convertido no composto A-8 reagindo-se A-7 primeiro com uma base, tal como hidróxido de lítio, em uma mistura de solvente aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante 45 minutos, segundo reagindo-se com uma amina ou sal de amina, tal como cloreto de amônio, um reagente de acoplamento de amida, tal como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, e uma base, tal como trietilamina, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 50°C durante 20 horas, e terceiro reduzindo-se em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, começando a 0°C em refluxo durante 20 horas.
[00449] Na Reação 9 da Preparação A, o composto A-5 (em que G1 é -Br) é convertido no composto A-9 reagindo-se A-5 com um composto de organoborano, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador, tal como cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II), e uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente etéreo, tal como 1,4- dioxano, em refluxo durante duas horas.
[00450] Na Reação 10 da Preparação A, o composto A-9 é convertido no composto A-10 reagindo-se A-9 com um agente de oxidação, tal como periodato de sódio, em uma mistura de solvente aquosa ácida, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água/ácido clorídrico em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00451] Na Reação 11 da Preparação A, o composto A-5 (em que G1 é um éster, tal como -CO2Me) é convertido no composto A-11 hidrolisando-se A-5 com uma base, tal como hidróxido de lítio, em uma mistura de álcool aquosa, tal como mistura de metanol/água, em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00452] Na Reação 12 da Preparação A, o composto A-11 é convertido no composto A-12 reagindo-se A-11 primeiro com um reagente de cloração, tal como cloreto de oxalila, na presença de um catalisador, tal como dimetilformamida, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 1,5 horas, segundo reagindo-se com um diazoalcano, tal como (trimetilsilil)diazometano, em um solvente aprótico ou mistura de solvente, tal como mistura de tetra-hidrofurano/acetonitrila, a 0°C em temperatura ambiente durante 19 horas, e terceiro reagindo-se com um ácido, tal como ácido bromídrico aquoso a 48% em um solvente aprótico ou mistura de solvente, tal como mistura de tetra- hidrofurano/acetonitrila, a 0°C durante 10 minutos.
[00453] Na Reação 13 da Preparação A, o composto A-1 (em que G1 é Br e G2 é NH2) é convertido no composto A-13 reagindo-se A-1 com um ácido carboxílico, tal como R6CO2H (em que R6 é definido acima), um reagente de acoplamento de amida, tal como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio, e uma base, tal como trietilamina, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, em temperatura ambiente durante 3 horas.
[00454] Na Reação 14 da Preparação A, o composto A-13 é convertido no composto A-14 reagindo-se A-13 com um azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietila, e uma fosfina, tal como trifenilfosfina, em um solvente aprótico, tal como tetra- hidrofurano, em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00455] Na Reação 15 da Preparação A, o composto A-14 é convertido no composto A-14 reagindo-se A-14 com um sal de cianeto, tal como cianeto de zinco(II), um catalisador, tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e um ligante, tal como 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, a 100°C durante 3 horas.
[00456] Na Reação 16 da Preparação A, o composto A-15 é convertido no composto A-16 reagindo-se A-15 com um agente de redução, tal como níquel de Raney, na presença de amônia e hidrogênio e em um álcool, tal como metanol, em temperatura ambiente durante duas horas.Esquema 2: Preparação B
[00457] Na Reação 1 da Preparação B, o composto B-1 (em que T1, T2, e T3, são como definidos acima, e em que G3 é -CH3) é convertido ao composto correspondente B-2 reagindo-se B-1 com um composto de carbonila, tal como aldeído R6(CHO) (em que R6 é como definido acima), em uma mistura de álcool aquosa, tal como mistura de etanol/água, na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio, em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00458] Na Reação 2 da Preparação B, o composto B-2 é convertido no composto B-3 ciclizando-se o composto B-2 em uma mistura de álcool aquosa, tal como mistura de etanol/água, na presença de uma base, tal como acetato de sódio, em refluxo durante 17 horas.
[00459] Na Reação 3 da Preparação B, o composto B-3 é convertido no composto B-4 reduzindo-se a cetona do composto B-3 com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, a 65°C durante 20 horas.
[00460] Na Reação 4 da Preparação B, o composto B-4 é convertido no composto B-7 primeiro reagindo-se com um organoborano, tal como viniltrifluoroborato de potássio, um catalisador, tal como cloreto de paládio(II), uma fosfina, tal como trifenilfosfina, e uma base, tal como carbonato de césio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em refluxo, segundo reagindo-se com sistema de reagente de oxidação, tal como tetraóxido de ósmio e periodato de sódio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante duas horas, terceiro reagindo-se com uma amina ou sal de amina, tal como cloridrato de hidroxilamina e uma base, tal como acetato de sódio, em um solvente alcoólico, tal como metanol, em refluxo durante duas horas, e quarto reagindo-se com um agente de redução, tal como pó de zinco, em um ácido, tal como ácido acético, a 40°C durante duas horas. Alternativamente, na Reação 4 da Preparação B, o composto B-4 é convertido no composto B-7 primeiro reagindo-se com um reagente de cianação, tal como tri- hidrato de hexacianoferrato(II) de potássio, um catalisador, tal como acetato de paládio(II), uma base, tal como carbonato de sódio, e um solvente polar ou mistura de solvente, tal como mistura de N-metil-2- pirrolidona/isopropanol, em temperatura ambiente a 140°C, durante 16 horas, e segundo reduzindo-se com um catalisador suportado por sólido, tal como paládio sobre carbono (10%), na presença de hidrogênio em uma mistura de álcool aquosa ácida, tal como metanol e HCl concentrada, em temperatura ambiente durante 20 horas.
[00461] Na Reação 5 da Preparação B, o composto B-1 (em que T1, T2, T3, e Z1, são como definidos acima, e em que G3 é -H) é convertido ao composto correspondente B-5 reagindo-se B-1 com um composto de carbonila, tal como cetona R6(CO)CH3 (em que R6 é como definido acima) em um álcool, tal como etanol, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio a 10 N, em refluxo durante 3 horas.
[00462] Na Reação 6 da Preparação B, o composto B-5 é convertido no composto B-6 primeiro reagindo-se B-5 com um sistema de reagente de redução, tal como cloreto de zinco e de amônio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra- hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante 10 minutos, e segundo reduzindo-se a porção carbonila com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, a 0°C durante 15 minutos. Alternativamente, na Reação 6 da Preparação B, o composto B-5 é convertido no composto B-6 reagindo-se B-5 com um sistema de reagente de redução, tal como cloreto de cobalto(II) e boro-hidreto de sódio, em um solvente etéreo, tal como tetra- hidrofurano, a 0°C em temperatura ambiente durante duas horas.
[00463] Na Reação 7 da Preparação B, o composto B-6 é convertido no composto B-7 ciclizando-se B-6 com um ácido, tal como ácido acético glacial, a 110°C durante 45 minutos. Alternativamente, na Reação 7 da Preparação B, o composto B-6 é convertido em B-7 ciclizando-se B-6 com uma fosfina, tal como trifenilfosfina, e um azodicarboxilato, tal como bis(2-metoxietil) azodicarboxilato, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em temperatura ambiente em refluxo durante 3-20 horas.
[00464] Na Reação 8 da Preparação B, o composto B-4 é convertido no composto B-8 reagindo-se B-4 com um composto de organoborano, tal como (CH2CH)BF3K, na presença de um catalisador, tal como cloreto de paládio(II), uma fosfina, tal como trifenilfosfina, e uma base, tal como carbonato de césio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em refluxo durante 16 horas.
[00465] Na Reação 9 da Preparação B, o composto B-8 é convertido no composto B-9 oxidando-se B-8 com uma sistema de reagente de oxidação, tal como tetraóxido de ósmio e periodato de sódio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante duas horas.
[00466] Na Reação 10 da Preparação B, o composto B-9 é convertido no composto B-10 reagindo-se B-9 com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, a 0°C durante duas horas.
[00467] Na Reação 11 da Preparação B, o composto B-10 é convertido no composto B-11 reagindo-se B-10 com um tetra-haleto de carbono, tal como tetrabrometo de carbono, na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em refluxo durante duas horas.
[00468] Na Reação 12 da Preparação B, o composto B-4 é convertido no composto B-12 reagindo-se B-4 com um reagente de organolítio, tal como n-butil lítio, e um organoborato, tal como tri- isopropóxi borato, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a -78°C em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00469] Na Reação 13 da Preparação B, o composto B-4 é convertido no composto B-13 reagindo-se B-4 com um composto de organoborano, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador, tal como cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) e uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente etéreo, tal como 1,4-dioxano, em refluxo durante duas horas.
[00470] Na Reação 14 da Preparação B, o composto B-13 é convertido no composto B-12 reagindo-se B-13 com um reagente de oxidação, tal como periodato de sódio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água em temperatura ambiente durante 16 horas.Esquema 3: Preparação C
[00471] Na Reação 1 da Preparação C, o composto C-1 (em que T1, T2, e T3, são como definidos acima) é convertido ao composto correspondente C-2 reagindo-se C-1 com um alfa-halo éster, tal como bromo éster CH3O(CO)CH(Br)(R6) (em que R6 é como definido acima), em um solvente aprótico, tal como acetona, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em refluxo durante 16 horas.
[00472] Na Reação 2 da Preparação C, o composto C-2 é convertido no composto C-3 (em que R17 é como definido acima) reagindo-se C-2 com um reagente de alquilação, tal como iodeto de metila (por exemplo, em que R17 é metila) na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio, em um solvente aprótico, tal como acetona, em refluxo durante 45 minutos.
[00473] Na Reação 3 da Preparação C, o composto C-3 é convertido no composto C-4 reagindo-se C-3 com um agente de redução, tal como complexo de borano-sulfeto de metila, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a 50°C durante 16 horas.
[00474] Na Reação 4 da Preparação C, o composto C-4 é convertido no composto C-5 reagindo-se C-4 com um sal de cianeto, tal como cianeto de zinco(II), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 80°C durante 16 horas.
[00475] Na Reação 5 da Preparação C, o composto C-5 é convertido no composto C-6 reagindo-se C-5 com um sistema de agente de redução, tal como hexa-hidrato de cloreto de níquel(II) e boro-hidreto de sódio, e dicarbonato de di-t-butila, em um álcool, tal como metanol, a 0°C à temperatura ambiente durante 4 horas.
[00476] Na Reação 6 da Preparação C, o composto C-6 é convertido no composto C-7 reagindo-se C-6 com um ácido, tal como cloreto de hidrogênio a 4N em 1,4-dioxano, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante duas horas.Esquema 4: Preparação D
[00477] Na Reação 1 da Preparação D, o composto D-1 (em que T1, T3, R3, e -R10, são como definidos acima, tal como -R10 é -H, halo, ciano, ou (C1-C10)alcóxi-) é convertido no composto D-2 reagindo-se D1 com um cloreto de alquila (R4)(R5)(R6)CCl (em que R4, R5, e R6 são como definidos acima) em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em refluxo durante 23 horas.
[00478] Na Reação 2 da Preparação D, o composto D-2 é convertido no composto D-3 desprotegendo-se D-2 com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 5: Preparação E
[00479] Na Reação 1 da Preparação E, o composto E-1 (em que T1 e T2 são como definidos acima) é convertido no composto E-2 (em que R10 é como definido acima, tal como um (C1-C10)alquióxi-) reagindo-se E-1 com iodeto de (C1-C10) alquila em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em refluxo durante 16 horas.
[00480] Na Reação 2 da Preparação E, o composto E-2 (em que R10 é como definido acima, tal como a -H, halo, ciano, ou (CI- C10)alquióxi-) é convertido no composto E-3 reagindo-se E-2 com álcool (R4)(R5)(R6)COH (em que R4, R5, e R6 são como definidos acima) em um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em temperatura ambiente durante duas horas.
[00481] Na Reação 3 da Preparação E, o composto E-3 é convertido no composto E-4 reagindo-se E-3 primeiro, com um composto de organoboro, tal como (N-Boc-aminometil)trifluoroborato de potássio, um catalisador, tal como pré-catalisador XPhos de 2a. Geração, e uma base, tal como carbonato de césio, em um sistema de solvente bifásico, tal como mistura de tolueno/água, em refluxo durante 20 horas, e segundo desprotegendo-se com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00482] Na Reação 4 da Preparação E, o composto E-3 é convertido no composto E-5 reagindo-se E-3 com um composto de organoboro, tal como viniltrifluoroborato de potássio, na presença de um catalisador, tal como cloreto de paládio(II), uma fosfina, tal como trifenilfosfina, e uma base, tal como carbonato de césio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra- hidrofurano/água, em refluxo durante 16 horas.
[00483] Na Reação 5 da Preparação E, o composto E-5 é convertido no composto E-6 reagindo-se E-5 com um sistema de agente de oxidação, tal como tetraóxido de ósmio e periodato de sódio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante duas horas.
[00484] Na Reação 6 da Preparação E, o composto E-6 éconvertido no composto E-7 reagindo-se E-6 com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, a 0°C durante duas horas.
[00485] Na Reação 7 da Preparação E, o composto E-7 é convertido no composto E-8 reagindo-se E-7 com um tetra-haleto de carbono, tal como tetrabrometo de carbono, na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em refluxo durante duas horas.
[00486] Na Reação 8 da Preparação E, o composto E-3 é convertido no composto E-9 reagindo-se E-3 com um reagente de organolítio, tal como n-butil lítio, e um organoborato, tal como tri- isopropóxi borato, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a -78°C em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00487] Na Reação 9 da Preparação E, o composto E-3 é convertido no composto E-10 reagindo-se E-3 com um composto de organoboro, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador, tal como cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) e uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente etéreo, tal como 1,4-dioxano, em refluxo durante duas horas.
[00488] Na Reação 10 da Preparação E, o composto E-10 é convertido no composto E-9 reagindo-se E-10 com um agente de oxidação, tal como periodato de sódio, em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, em temperatura ambiente durante 16 horas.Esquema 6: Preparação F
[00489] Na Reação 1 da Preparação F, o composto F-1 (em que T1, T2, e T3, são como definidos acima) é convertido no composto F-2 reagindo-se F-1 com uma alfa-halocetona, tal como bromo cetona R6(CO)CH2Br (em que R6 é como definido acima), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 0°C em temperatura ambiente durante 1,5 horas.
[00490] Na Reação 2 da Preparação F, o composto F-2 é convertido no composto F-3 reagindo-se F-2 com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, a 0°C durante duas horas.
[00491] Na Reação 3 da Preparação F, o composto F-3 é convertido no composto F-4 reagindo-se F-3 com um sal de cianeto, tal como cianeto de zinco(II), na presença de um catalisador, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 90°C durante 4 horas.
[00492] Na Reação 4 da Preparação F, o composto F-4 é convertido no composto F-5 ciclizando-se F-4 na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 80°C durante 24 horas.
[00493] Na Reação 5 da Preparação F, o composto F-5 é convertido no composto F-6 reagindo-se F-5 com um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a 0°C durante duas horas.
[00494] Na Reação 6 da Preparação F, o composto F-6 é convertido no composto F-7 reagindo-se F-6 com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, a 0°C durante duas horas.
[00495] Na Reação 7 da Preparação F, o composto F-7 é convertido no composto F-8 reagindo-se F-7 com um tetra-haleto de carbono, tal como tetrabrometo de carbono, na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em refluxo durante duas horas.Esquema 7: Preparação G
[00496] Na Reação 1 da Preparação G, o composto A-5 (em que T1, T2, T3, R6, e Z1, são como definidos acima, e em que G1 é -CO2Me) é convertido no composto G-1 reagindo-se A-5 com um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a 0°C durante duas horas.
[00497] Na Reação 2 da Preparação G, o composto G-1 é convertido no composto G-2 reagindo-se G-1 com um tetra-haleto de carbono, tal como tetrabrometo de carbono, na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em refluxo durante duas horas.
[00498] Na Reação 3 da Preparação G, o composto A-5 (em que T1, T2, T3, R6, e Z1, são como definidos acima, e em que G1 is Br) é convertido no composto G-3 reagindo-se A-5 com um reagente de organolítio, tal como n-butil lítio, seguido por dimetilformamida em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a -78°C em temperatura ambiente durante duas horas.
[00499] Na Reação 4 da Preparação G, o composto G-1 é convertido no composto G-3 reagindo-se G-1 com um reagente de oxidação, tal como o periodinano de Dess-Martin, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 30 minutos, ou alternativamente reagindo-se G-1 com um reagente de oxidação, tal como óxido de manganês(IV), em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 22 horas.Esquema 8: Preparação H
[00500] Na Reação 1 da Preparação H, o composto H-1 (em que X2, X3, X4, e X5, são como definidos acima; e em que LG representa um grupo de saída, tal como -F ou -Cl) é convertido no composto H-2 reagindo-se H-1 com amina R*1NH2 (em que R*1NH2 representa, por exemplo, composto A-6, A-8, B-7, C-7, D-3, ou E-4 como definido acima) na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, em acetonitrila em refluxo durante 2-16 horas.
[00501] Na Reação 2 da Preparação H, o composto H-2 é convertido no composto H-3 reagindo-se H-2 com um sistema de agente de redução, tal como cloreto de zinco e de amônio, em uma mistura de álcool/etérea aquosa, tal como mistura de tetra- hidrofurano/metanol/água, em temperatura ambiente durante duas horas, ou alternativamente, reagindo-se H-2 com um agente de redução, tal como ferro, em um ácido, tal como ácido acético, a 100°C durante 30 minutos.
[00502] Na Reação 3 da Preparação H, o composto H-3 é convertido no composto H-4 reagindo-se H-3 com uma ortoéster (EtO)3CR7 (em que R7 é como definido acima), tal como ortoformiato de trietila, na presença de um ácido, tal como ácido p- toluenossulfônico, em um álcool, tal como etanol, em refluxo durante 1-4 horas.
[00503] Na Reação 4 da Preparação H, o composto H-3 é convertido no composto H-5 reagindo-se H-3 com nitrito de sódio na presença de um ácido, tal como ácido acético, em temperatura ambiente durante duas horas.Esquema 9: Preparação I
[00504] Na Reação 1 da Preparação I, o composto I-1 (em que X3, X4, e X5, são como definidos acima) é convertido no composto I-2 (em que X3, X4, X5, T1, T2, e T3, são como definidos acima) reagindo-se I-1 com composto de amina A-8 (em que R1 e R2 cada qual independentemente representa H, e G2 é -OBn, como definido acima) na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, em refluxo durante 2-16 horas.
[00505] Na Reação 2 da Preparação I, o composto I-2 é convertido no composto I-3 reagindo-se I-2 com um sistema de agente de redução, tal como cloreto de zinco e de amônio, em uma mistura de álcool/etérea aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/metanol/água, em temperatura ambiente durante duas horas.
[00506] Na Reação 3 da Preparação I, o composto I-3 é convertido no composto I-4 reagindo-se I-3 com ortoéster (EtO)3CR7 (em que R7 é como definido acima), tal como ortoformiato de trietila, na presença de um ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico, em um álcool, tal como etanol, em refluxo durante 1-4 horas.
[00507] Na Reação 4 da Preparação I, o composto I-4 é convertido no composto I-5 reagindo-se I-4 com um ácido, tal como ácido acético glacial, a 110°C durante 20 horas.
[00508] Na Reação 5 da Preparação I, o composto I-5 é convertido no composto I-6 reagindo-se I-5 com uma alfa-halocetona, tal como bromocetona R6(CO)CH(Br)(Z1), em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila na presença de uma base, tal como carbonato de césio, em temperatura ambiente durante 1-24 horas.
[00509] Na Reação 6 da Preparação I, o composto I-6 é convertido no composto I-7 desprotegendo-se primeiro sob condições de hidrogenação em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, com um catalisador suportado por sólido, tal como paládio sobre carbono, na presença de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1-5 horas, e segundo, reduzindo-se com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em uma mistura de solvente, tal como mistura de tetra-hidrofurano/metanol, a 0°C durante 30 minutos, e terceiro reagindo-se com uma fosfina, tal como trifenilfosfina ligada à resina, um tetra-haleto de carbono, tal como tetracloreto de carbono, uma base, tal como trietilamina, em acetonitrila, em refluxo durante 1-15 horas.Esquema 10: Preparação J
[00510] Na Reação 1 da Preparação J, o composto J-1 (em que X3, X4, X5, X7, e X8, são como definidos acima, tal como em que X2 e X8 são independentemente C ou N e X9 é C) é convertido no composto J- 2 reagindo-se J-1 com um reagente de formilação, tal como oxicloreto de fósforo em dimetilformamida, a 0°C em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00511] Na Reação 2 da Preparação J, o composto J-2 é convertido no composto J-3 reagindo-se J-2 com uma sulfonil hidrazida, tal como p-toluenossulfonil hidrazida, em um solvente etéreo, tal como 1,4- dioxano, a 100°C durante duas horas.
[00512] Na Reação 3 da Preparação J, o composto J-3 é convertido no composto J-4 reagindo-se J-3 com composto de ácido borônico R*2B(OH)2 (em que R*2B(OH)2 representa, por exemplo, composto A- 10, B-12, ou E-9 como definido acima) na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente etéreo, tal como 1,4- dioxano, a 100°C durante 16 horas.Esquema 11: Preparação K
[00513] Na Reação 1 da Preparação K, o composto K-1 (em que X2, X3, X4, X5, X7, e X8, são como definidos acima, tal como em que X2 e X8 são independentemente C ou N e X9 é C) é convertido no composto K-2 reagindo-se K-1 com composto de brometo R*3Br (em que R*3Br representa, por exemplo, composto A-5 (em que G1 é Br), B-4, C-4, E- 2, ou E-3 como definido acima) na presença de uma base, tal como n- butil lítio, em tetra-hidrofurano a -78°C durante 30 minutos.
[00514] Na Reação 2 da Preparação K, o composto K-2 é convertido no composto K-3 reagindo-se K-2 com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 12: Preparação L
[00515] Na Reação 1 da Preparação L, o composto L-1 (em que X2, X3, X4, X5, e X7, são como definidos acima, tal como em que X2 e X8 são independentemente C e X9 é C ou N, ou tal como em que X2 e X8 são independentemente C ou N e X9 é C) é convertido no composto L- 2 reagindo-se L-1 com reagente de bromação, tal como N- bromossucinimida, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 0°C à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
[00516] Na Reação 2 da Preparação L, o composto L-2 é convertido no composto L-3 primeiro reagindo-se L-2 com um reagente organometálico, tal como brometo de etil magnésio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em temperatura ambiente durante 30 minutos, e segundo reagindo-se com composto de aldeído R*4CHO (em que R*4CHO representa, por exemplo, composto B-9, E-6, F-6, ou G-3, como definido acima) em temperatura ambiente durante 0,5-3 horas.
[00517] Na Reação 3 da Preparação L, o composto L-3 é convertido no composto L-4 reagindo-se L-3 com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 13: Preparação M
[00518] Na Reação 1 da Preparação M, o composto de amina R*NH2 (em que R*1NH2 representa, por exemplo, composto A-6, A-8, B-7, C-7, D-3, ou E-4 como definido acima) é convertido no composto M-1 primeiro reagindo-se R*1NH2 com 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno em um álcool, tal como etanol, em refluxo durante 19 horas, e segundo reagindo-se com uma hidrazina, tal como hidrato de hidrazina, em um álcool, tal como etanol, em refluxo durante 2,5 horas.
[00519] Na Reação 2 da Preparação M, o composto M-1 é convertido no composto M-2 (em que cada R10 independentemente é como definido acima) reagindo-se M-1 com um composto de 1,2- dicarbonila, tal como giloxal, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, em uma mistura de álcool etérea aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/etanol/água, em temperatura ambiente durante 19 horas.
[00520] Na Reação 3 da Preparação M, o composto M-2 é convertido no composto M-3 primeiro reagindo-se M-1 com um agente de redução, tal como ferro, em um ácido, tal como ácido acético glacial, a 125°C durante 10 minutos, e segundo reagindo-se com ortoéster (EtO)3CR7 (em que R7 é como definido acima), tal como ortoformiato de trietila, na presença de um ácido, tal como ácido p- toluenossulfônico, em um álcool, tal como etanol, em refluxo durante duas horas.Esquema 14: Preparação N
[00521] Na Reação 1 da Preparação N, o composto N-1 (em que X2, X3, e X5, são como definidos acima) é convertido no composto N-2 reagindo-se N-1 com o composto de alfa-bromo cetona BrCH2(CO)R*5 (em que BrCH2(CO)R*5 representa, por exemplo, composto A-12 como definido acima) em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, em refluxo durante 42 horas.
[00522] Na Reação 2 da Preparação N, o composto N-2 é convertido no composto N-3 primeiro reagindo-se N-2 com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio, em um álcool, tal como metanol, em temperatura ambiente durante 30 minutos, e segundo reagindo-se com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante duas horas.Esquema 15: Preparação O
[00523] Na Reação 1 da Preparação O, o composto O-1 (em que X2, X3, X4, X5, e X7, são como definidos acima) é convertido no composto O-2 reagindo-se O-1 com um azodicarboxilato, tal como bis(2-metoxietil) azodicarboxilato, uma fosfina, tal como trifenilfosfina, e composto de álcool HOCH2R*6 (em que HOCH2R*6 representa, por exemplo, composto B-10, E-7, F-7, ou G-1, como definido acima) em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em temperatura ambiente durante 3 horas, ou alternativamente, reagindo-se O-1 com (tributilfosforanilideno)acetonitrila e composto de álcool HOCH2R*6 (em que HOCH2R*6 representa, por exemplo, composto B-10, E-7, F-7, ou G-1, como definido acima), em um solvente aromático, tal como tolueno a 100°C durante duas horas.Esquema 16: Preparação P
[00524] Na Reação 1 da Preparação P, o composto P-1 (em que X101, X102, X103, X104, e X105, são como definidos acima, tal como em que X102, X103, ou X104, são independentemente N; e em que Hal representa um halogênio) é convertido em qualquer composto P-2 reagindo-se P-1 com um catalisador, tal como pré-catalisador de paládio XPhos de 2a. Geração, uma base, tal como fosfato de potássio, e um composto de organoborato, tal como (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolil)-R*7 (em que (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)- R*7 representa, por exemplo, composto A-9, B-13, ou E-10, como definido acima) em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra-hidrofurano/água, a 80°C durante 15 horas, ou alternativamente convertido ao composto P-3 reagindo-se P-1 com um catalisador, tal como pré-catalisador de paládio XPhos de 2a. Geração, uma base, tal como fosfato de potássio, e um composto de ácido borônico (HO)2BR*8 (em que (HO)2BR*8 representa, por exemplo, composto A-10, B-12, ou E-9, como definido acima, respectivamente) em uma mistura de solvente etéreo aquosa, tal como mistura de tetra- hidrofurano/água a 80°C durante 15 horas. Esquema 17: Preparação Q
[00525] Na Reação 1 da Preparação Q, o composto Q-1 (em que X2, X3, X4, e X7, são como definidos acima) é convertido no composto Q-2 reagindo-se Q-1 com um catalisador, tal como acetato de paládio(II), uma fosfina, tal como triciclo-hexilfosfina, uma base, tal como fosfato de potássio, e um composto de brometo BrCH2R*9 (em que BrCH2R*9 representa, por exemplo, composto B-11, E-8, F-8, ou G-2 como definido acima) em uma mistura de solvente bifásica, tal como mistura de tolueno/água, em refluxo durante 18 horas.
[00526] Na Reação 2 da Preparação Q, o composto Q-2 é convertido no composto Q-3 reagindo-se Q-2 com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como diclorometano em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 18: Preparação R
[00527] Na Reação 1 da Preparação R, o composto R-1 (em que X3, X4, e X7, são como definidos acima) é convertido no composto R-2 primeiro reagindo-se R-1 com um reagente organometálico, tal como brometo de etil magnésio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em temperatura ambiente durante 30 minutos, e segundo reagindo-se com composto de aldeído R*4CHO (em que R*4CHO representa, por exemplo, composto B-9, E-6, F-6, ou G-3, como definido acima) em temperatura ambiente durante 0,5-3 horas.
[00528] Na Reação 2 da Preparação R, o composto R-2 é convertido no composto R-3 reagindo-se R-2 com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 19: Preparação S
[00529] Na Reação 1 da Preparação S, o composto S-1 (em que X103, X104, X105, X106, X107, e X108, são como definidos acima, tal como em que X103 é N e X108 é NR117, tal como em que R117 é H) é convertido no composto S-2 primeiro reagindo-se S-1 com um primeiro equivalente molar de um reagente organometálico, tal como n-butil lítio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a -78°C durante 30 minutos, segundo reagindo-se com um segundo equivalente molar de um reagente organometálico, tal como t-butil lítio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, a -78°C durante 15 minutos, e terceiro reagindo-se com composto de aldeído R*4CHO (em que R*4CHO representa, por exemplo, composto B-9, E-6, F-6, ou G-3, como definido acima) a -78°C em temperatura ambiente durante 40 minutos.
[00530] Na Reação 2 da Preparação S, o composto S-2 é convertido no composto S-3 reagindo-se S-2 com um organossilano, tal como trietilsilano, em um ácido, tal como ácido trifluoroacético, em temperatura ambiente durante 30 minutos.Esquema 20: Preparação T
[00531] Na Reação 1 da Preparação T, o composto de aldeído R*4CHO (em que R*4CHO representa, por exemplo, composto B-9, E- 6, F-6, ou G-3, como definido acima) é convertido no composto T-1 reagindo-se R*4CHO com 3-(fenilamino)propanonitrila na presença de uma base, tal como metóxido de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, a 95°C durante duas horas.
[00532] Na Reação 2 da Preparação T, o composto T-1 é convertido no composto T-2 reagindo-se T-2 com cloridrato de guanidina na presença de uma base, tal como t-butóxido de potássio, em um álcool, tal como etanol, a 70°C durante 48 horas. Esquema 21: Preparação U
[00533] Na Reação 1 da Preparação U, o composto de organoborato, tal como (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)-R*7 (em que (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)-R*7 representa, por exemplo, composto A-9, B-13, ou E-10, como definido acima) é convertido em composto de álcool U-1 (R*7-OH) reagindo-se (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolil)-R*7 com borato-hidrato de sódio em uma mistura de tetra- hidrofurano/água em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00534] Na Reação 2 da Preparação U, o composto de álcool U-1 (R*7-OH) é convertido no composto U-2 (em que X101, X104, e X105, são como definidos acima) reagindo-se U-1 (R*7-OH) com metil 4- cloropicolinato na presença de hidreto de sódio em dimetilsulfóxido em temperatura ambiente a 100°C durante 5 horas.
[00535] Na Reação 3 da Preparação U, o composto U-2 é convertido no composto U-3 reagindo-se U-2 com uma amina, tal como metil amina, na presença de cianeto de sódio em etanol a 125°C durante 30 minutos.Esquema 22: Preparação V
[00536] Acoplamento de Sonogashira: Na Reação 1 da Preparação V, o composto V-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima, e Hal é I, Br,ou Cl) é convertido no composto V-2 (em que R7 é (C2-C10)alquilnila, (C2-C10)alquinilamina, R8-(C2-C10)alquilnila, ou R8-(C2-C10)alquinilamina, como definido acima) reagindo-se V-1 com uma alcina, um sistema de catalisador, tal como iodeto de cobre(I) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), e uma amina, tal como piperidina a 100°C em um reator de micro-ondas durante 30 minutos.
[00537] Acoplamento de Suzuki: Na Reação 2 da Preparação V, o composto V-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima, e Hal é I, Br, ou Cl) é convertido no composto V-3 (em que R7 é (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, R8-(C1-C10)alquil-, R8-(C3-C10)cicloalquila, R8-(C2-C9)heterocicloalquila, R8-(C6-C14)arila, ou R8-(C2-C9)heteroarila, como definido acima) reagindo-se V-1 com um composto de organoboro, um catalisador, tal como acetato de paládio(II), um ligante, tal como triciclo-hexilfosfina, uma base, tal como fosfato de potássio tribásico, em uma mistura de solvente bifásica, tal como mistura de tolueno/água, em refluxo durante 1-18 horas.
[00538] Reação de Acoplamento de Aminação: Na Reação 3 da Preparação V, o composto V-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima, e Hal é I, Br, ou Cl) é convertido no composto V-4 (em que R7 é H2N-, (CH3)HN-, ou (CH3)2N-, ou R8R9N-, como definido acima) reagindo-se V-1 com uma amina primária ou secundária, um catalisador, tal como pré-catalisador BrettPhos de 3a geração, um ligante, tal como RuPhos, uma base, tal como t-butóxido de sódio, em um solvente etéreo, tal como 1,4-dioxano, a 100°C durante 1-16 horas, ou alternativamente convertido em V-4 reagindo-se V-1 com uma amina primária ou secundária, um catalisador, tal como iodeto de cobre(I), um ligante, tal como L-prolina, uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido, a 150°C durante 116 horas, ou alternativamente convertido em V-4 reagindo-se V-1 com um heterociclo aromático, tal como um 1-H-imidazol, um catalisador, tal como iodeto de cobre(I), um ligante de diamina, tal como N,N'- dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina, uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 135°C durante 3-16 horas.
[00539] Reação de Acoplamento de Eterificação: Na Reação 4 da Preparação V, o composto V-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima, e Hal é I, Br, ou Cl) é convertido no composto V-5 (em que R7 é (C1- C10)alcóxi-, R8-(C1-C10)alcóxi-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril- O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R8-(C3-C10)cicloalquil-O-, R8-(C2-C9)heterocicloalquil-O-, R8-(C6-C14)aril-O-, ou R8-(C2-C9)heteroaril-O-, como definido acima) reagindo-se V-1 com um álcool, um catalisador, tal como iodeto de cobre(I), um ligante, tal como 1,10-fenantrolina, uma base, tal como carbonato de césio, em um solvente polar, tal como um álcool ou dimetilsulfóxido, a 110°C durante 1-20 horas, ou alternativamente convertido em V-5 reagindo-se V-1 com um álcool, um catalisador, tal como RockPhos de 3a geração, uma base, tal como carbonato de césio, em um solvente não polar, tal como tolueno, a 100°C durante 5-20 horas.
[00540] Reação de Cianação: Na Reação 5 da Preparação V, o composto V-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima, e Hal é I, Br, ou Cl) é convertido no composto V-6 reagindo-se V-1 com um sal de cianeto, tal como cianeto de zinco(II), um catalisador, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), em um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, a 100°C durante 3 horas.Esquema 23: Preparação W
[00541] Na Reação 1 da Preparação W, o composto W-1 (em que X1, X2, X3, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, T3, Y1, n, e m, são como definidos acima) é convertido no composto W-2 reagindo-se W-1 com uma base, tal como mono-hidrato de hidróxido de lítio, em uma mistura de álcool etérea aquosa, tal como mistura de água/tetra-hidrofurano/metanol, em temperatura ambiente durante duas horas.
[00542] Na Reação 2 da Preparação W, o composto W-2 é convertido no composto W-3 (em que R7 is R8R9N(O)C-, como definido acima) reagindo-se W-2 com uma amina, um reagente de acoplamento de amida, tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio, e uma base, tal como diisopropiletilamina, em um solvente halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00543] Na Reação 3 da Preparação W, o composto W-1 é convertido no composto W-4 reagindo-se W-1 com um agente de redução, tal como alumino-hidreto de lítio, em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano, em temperatura ambiente durante 30 minutos.
[00544] Na Reação 4 da Preparação W, o composto W-4 é convertido no composto W-5 reagindo-se W-4 com um reagente de oxidação, tal como óxido de manganês(IV), em um solvent halogenado, tal como diclorometano, em temperatura ambiente durante 22 horas.
[00545] Na Reação 5 da Preparação W, o composto W-5 é convertido no composto W-6 (em que R7 é (C2-C9)heteroarila ou R8- (C2-C9)heteroarila, como definido acima) reagindo-se W-5 com a composto de 1,2-dicarbonila, tal como glioxal, e um sal de amina, tal como acetato de amônio, em um solvente aprótico polar, tal como N- metil-2-pirrolidona, a 120°C durante 16 horas.
[00546] Quando aqui usado, o termo "amino" significa um grupo funcional tendo um átomo de nitrogênio e 1 a 2 átomos de hidrogênio. "Amino" geralmente pode ser usado aqui para descrever uma amina primária, secundária ou terciária, e aqueles versados na técnica serão facilmente capazes de verificar a identificação do qual em vista do contexto em que esse termo é usado na presente descrição. O termo "amina" ou "grupo amina" ou "grupo amônia" significa um grupo funcional contendo um átomo de nitrogênio derivado de amônia (NH3). Os grupos amina são preferivelmente aminas primárias, significando que o nitrogênio é ligado a dois átomos de hidrogênio e um grupo substituinte compreedendo um grupo alquila ou arila substituído ou não substituído ou um grupo alifático ou aromático. Os grupos amina podem ser aminas secundárias significando que o nitrogênio é ligado a um átomo de hidrogênio e dois grupos substituintes compreedendo grupos alquila ou arila substituídos ou não substituídos ou um grupo alifático ou aromático, como definido abaixo. Os grupos amina podem ser aminas terciárias, o que significa que o nitrogênio está ligado a três grupos substituintes compreendendo grupos alquila ou arila substituídos ou não substituídos ou um grupo alifático ou aromático. Os grupos amina também podem ser aminas quaternárias, o que significa que o grupo amina designado está ligado a um quarto grupo, resultando em um grupo amônio positivamente carregado.
[00547] Entende-se que qualquer uma ou todas as aminas na presente invenção podem estar na forma de amina livre (isto é, como - NH2 para uma amina primária) ou de forma protonada com um ânion farmaceuticamente aceitável (isto é, como -NH3+ Y- para uma amina primária, em que Y- é o ânion farmaceuticamente aceitável).
[00548] Quando aqui usado, o termo "grupo amida" significa um grupo funcional compreedendo um grupo carbonila ligado a um nitrogênio. Um "grupo carbonila" significa um grupo funcional compreedendo um átomo de carbono duplo ligado a um átomo de oxigênio, representado por (C=O).
[00549] O termo "alcano" significa um hidrocarboneto saturado, ligado por ligações simples. Alcanos podem ser lineares ou ramificados. "Cicloalcanos" são anéis de hidrocarbonetos saturados ligados por ligações simples.
[00550] Quando aqui usado, o termo "(C1-C10)alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada ou cíclico consistindo essencialmente em 1 a 10 átomos de carbono e um número correspondente de átomos de hidrogênio. Tipicamente, grupos de cadeia reta ou ramificada têm de um a dez carbonos, ou mais tipicamente um a cinco carbonos. Grupos (C1-C10)alquila exemplares incluem metila (representada por -CH3), etila (representada por -CH2-CH3), n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, etc. Outros grupos (C1-C-10)alquila ficarão facilmente evidentes para aqueles de experiência na técnica dado o benefício da presente descrição.
[00551] Quando aqui usado, o termo "(C2-C9)heteroalquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada ou cíclico consistindo essencialmente em 2 a 10 átomos, em que 2 a 9 dos átomos são carbono e o(s) átomo(s) restante(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre, e oxigênio. Grupos (C2-C9)heteroalquila exemplares ficarão facilmente evidentes para aqueles de experiência na técnica dado o benefício da presente descrição.
[00552] Quando aqui usado, o termo "(C3-C10)cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado não aromático, formando pelo menos um anel consistindo essencialmente em 3 a 10 átomos de carbono e um número correspondente de átomos de hidrogênio. Grupos (C3-C10)cicloalquila podem ser monocíclicos ou multicíclicos. Anéis individuais de grupos cicloalquila multicíclicos podem ter diferentes conectividades, por exemplo, fundidos, em ponte, espiro, etc., além da substituição de ligação covalente. Grupos (C3- C10)cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila, norbornanila, biciclo-octanila, octa-hidro- pentalenila, espiro-decanila, ciclopropila substituída com ciclobutila, ciclobutila substituída com ciclopentila, ciclo-hexila substituída com ciclopropila, etc. Outros grupos (C3-C10)cicloalquila ficarão facilmente evidentes para aqueles de experiência na técnica dado o benefício da presente descrição.
[00553] Quando aqui usado, o termo "(C2-C9)heterocicloalquila" significa um grupo não aromático tendo 3 a 10 átomos que formam pelo menos um anel, em que 2 a 9 dos átomos no anel são carbono e o(s) átomo(s) no anel restante(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre, e oxigênio. Grupos (C2- C9)heterocicloalquila podem ser monocíclicos ou multicíclicos. Anéis individuais de tais grupos heterocicloalquila multicíclicos podem ter diferentes conectividades, por exemplo, fundidos, em ponte, espiro, etc., além da substituição de ligação covalente. Grupos (C2- C9)heterocicloalquila exemplares incluem pirrolidinila, tetra-hidrofuranoila, di-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piranila, tiopiranila, aziridinila, azetidinila, oxiranila, metilenodioxila, cromenila, barbiturila, isoxazolidinila, 1,3-oxazolidin-3-ila, isotiazolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila, 1,3-pirazolidin-1-ila, piperidinila, tiomorfolinila, 1,2-tetra-hidrotiazin-2-ila, 1,3-tetra-hidrotiazin-3-ila, tetra-hidrotiadiazinila, morfolinila, 1,2-tetra- hidrodiazin-2-ila, 1,3-tetra-hidrodiazin-1-ila, tetra-hidroazepinila, piperazinila, piperizin-2-onila, piperizin-3-onila, cromanila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 1,4-dioxanila, 8- 3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2,5- octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, 3- 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2- 7-oxa-1-aza-espiro[4.4]nonanila, 7- azabiciclo[2.2.2]heptanila, octa-hidro-1H-indolila, etc. O grupo (C2- C9)heterocicloalquila é tipicamente ligado à estrutura principal por meio de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio. Outros grupos (C2- C9)heterocicloalquila ficarão facilmente evidentes para aqueles de experiência na técnica dado o benefício da presente descrição.
[00554] O termo "grupo alifático" ou "alifático" significa um grupo não aromático consistindo em carbono e hidrogênio, e pode opcionalmente incluir uma ou mais ligações duplas e/ou triplas. Em outras palavras, um grupo alifático é qualquer grupo consistindo em carbono e hidrogênio que não contém funcionalidade aromática. Um grupo alifático pode ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica e tipicamente contém entre cerca de um e cerca de 24 átomos de carbono.
[00555] O termo "grupo arila" pode ser usado alternadamente com "arila", "anel de arila", "aromático", "grupo aromático" e "anel aromático." Grupos arila incluem grupos aromáticos carbocíclicos, tipicamente com seis a quatorze átomos de carbono no anel. Grupos arila também incluem grupos heteroarila, que tipicamente têm cinco a quatorze átomos no anel com uma ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00556] Quando aqui usado, o termo "(C6-C14)arila" significa um grupo funcional aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono que formam pelo menos um anel.
[00557] Quando aqui usado, o termo "(C2-C9)heteroarila" significa um grupo funcional aromático tendo 5 a 10 átomos que formam pelo menos um anel, em que 2 a 9 dos átomos no anel são carbono e o(s) átomo(s) no anel restante(s) é(são) selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre, e oxigênio. Grupos (C2- C9)heteroarila podem ser monocíclicos ou multicíclicos. Anéis individuais de tais grupos heteroarila multicíclicos podem ter diferentes conectividades, por exemplo, fundidos, etc., além da substituição de ligação covalente. Grupos (C2-C9)heteroarila exemplares incluem furila, tienila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, 1,3,5- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3,5-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, 1,3,5-triazinila,pirazolo[3,4-b]piridinila, cinnolinila, pteridinila, purinila, 6,7-di-hidro- 5H-[1]pirindinila, benzo[b]tiofenila, 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-3-ila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila,benzimidazolila, tianaftenila, isotianaftenila, benzofuranila, isobenzofuranila, isoindolila, indolila, indolizinila, indazolila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila e benzoxazinila, etc. O grupo (C2-C9)heteroarila é tipicamente ligado à estrutura principal por meio de um átomo de carbono, entretanto, aqueles de experiência na técnica perceberão quando certos outros átomos, por exemplo, heteroátomos no anel, podem ser ligados à estrutura principal. Outros grupos (C2-C9)heteroarila ficarão facilmente evidentes para aqueles de experiência na técnica dado o benefício da presente descrição.
[00558] O termo "alquinila" significa um grupo funcional contendo carbonos ligados triplos, representado por (C2-C10)alquinil-.
[00559] Quando aqui usado, o termo "alquilamina" significa uma (C1-C10)alquila contendo um grupo amina primária, secundária ou terciária no lugar de um átomo de hidrogênio, representada por (C1- C10)alquil amina e ((C1-C10)alquil)2 amina.
[00560] O termo "alquinilamina" significa um grupo (C2-C10) contendo carbonos ligados triplos e um grupo amina, representado por (C2-C10)alquinilamina.
[00561] O termo "alcóxi" significa uma (C1-C10)alquila ligada a um oxigênio, representada por (C1-C10)alquil-O- ou (C1-C10)alcóxi-. O termo "alcoxialquila" significa uma (C1-C10)alquila ligada a um oxigênio ligado a outra (C1-C10)alquila, representada por (C1-C10)alquil- O-(C1-C10)alquil- ou (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-.
[00562] O termo "alquil éster" significa uma (C1-C10)alquila contendo um grupo éster no lugar de um átomo de hidrogênio,representado por -O(O)C-(C1-C10)alquila.
[00563] O termo "ácido de alquila" significa uma (C1-C10)alquila contendo um grupo ácido carboxílico no lugar de um átomo de hidrogênio, representada por (C1-C10)alquil-COOH.
[00564] O termo "ácido alifático" significa um ácido de hidrocarbonetos nonaromáticos, representados por (C1-C10)alquil- COOH e (C3-C10)cicloalquil-COOH.
[00565] O termo "dicarbonila" refere-se a uma molécula orgânica contendo dois ou mais grupos carbonila adjacentes. Grupos carbonila, representados por C=O, podem ser, por exemplo, aldeídos, cetonas, e outros grupos com um átomo de oxigênio duplamente ligado a um átomo de carbono. Exemplos incluem, porém, não estão limitados a glioxal, metilglioxal, dimetil glioxal, e 3-desoxiglicosona.
[00566] O termo "halo" ou "Hal" significa um íon de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I), ou astatina (At).
[00567] O termo "metóxi" significa uma (C1)alquila contendo um oxigênio no lugar de um átomo de hidrogênio, representada por - (O)CH3.
[00568] O termo "poliol" significa um álcool contendo múltiplos grupos hidroxila (-OH).
[00569] "Substituído" significa a substituição de um carbono em grupos alquila, heterocíclicos ou arila com uma ou mais substituintes de não carbono. Substituintes de não carbono são selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00570] "Não substituído" significa que o grupo é compreendido de apenas hidrogênio e carbono.
[00571] Um anel de 3 a 10 membros significa um anel fechado; o anel de 3 a 10 membros pode ser acíclico, aromático ou heterocíclico.
[00572] O termo "ânion farmaceuticamente aceitável" significa um ânion que é adequado para uso farmacêutico. Ânions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a haletos, carbonato, bicarbonato, sulfato, bissulfato, hidróxide, nitrato, persulfato, fosfato, sulfito, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, citrato de di-hidrogênio, citrato de hidrogênio, oxalato, sucinato, tartarato, taurocolato, glicocolato, e colato.
[00573] Todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos estão também dentro do escopo da presente descrição.
[00574] Os compostos aqui descritos que são de natureza básica são geralmente capazes de formar uma grande variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Embora tais sais sejam geralmente farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais e seres humanos, muitas vezes é desejável na prática isolar inicialmente um composto da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e, em seguida, simplesmente converter o último de volta para o composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos de base podem ser facilmente preparados usando técnicas convencionais, por exemplo, tratando-se o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado tal como, por exemplo, metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido.
[00575] Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base são aqueles que podem formar sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tal como cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, sucinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [isto é, sais de 1,1'-metileno-bis-(2- hidróxi-3-naftoato)].
[00576] Os compostos aqui descritos que são de natureza ácida, por exemplo, que contem uma porção COOH ou tetrazol, são geralmente capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com várias bases inorgânicas e/ou orgânicas. Embora tais sais sejam geralmente farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais e seres humanos, muitas vezes é desejável na prática isolar inicialmente um composto da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e, em seguida, simplesmente converter o último de volta ao composto de ácido livre por tratamento com um reagente ácido, e subsequentemente converter o ácido livre em um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável. Estes sais de adição de base podem ser facilmente preparados usando técnicas convencionais, por exemplo, tratando-se os compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e depois evaporando-se a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados misturando-se as soluções alcanólicas inferiores dos compostos ácidos e o alcóxido de metal alcalino desejado em conjunto, e em seguida evaporando-se a solução resultante até à secura da mesma maneira que antes. Em ambos os casos, quantidades estequiométricas de reagentes são preferivelmente empregadas para garantir a totalidade da reação e os rendimentos máximos do produto do sal sólido desejado.
[00577] As bases que podem ser usadas para preparar os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base são aquelas que podem formar sais de adição de base não tóxicos, isto é, sais contendo cátions farmacologicamente aceitáveis, tais como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio), cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou outros sais de adição de amina solúveis em água tais como N- metilglicamina-(meglumina), alcanolamônio inferior e outras bases tais de aminas orgânicas.
[00578] Os compostos isotopicamente marcados também estão dentro do escopo da presente descrição. Quando aqui usado, um "composto isotopicamente marcado " refere-se a um composto aqui descritos incluindo sais farmacêuticos e seus pró-fármacos, cada qual como aqui descrito, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente.
[00579] Marcando-se isotopicamente os compostos aqui descritos, os compostos podem ser úteis nos ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Compostos marcados triciados (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente preferidos pela facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como o deutério (2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados aqui descritos, incluindo os sais farmacêuticos e seus pró-fármacos, podem ser preparados por qualquer meio conhecido na técnica.
[00580] Os estereoisômeros (por exemplo, cis e trans isômeros) e todos os isômeros óticos de um composto aqui descrito (por exemplo, enantiômeros R e S), bem como misturas racêmicas, diastereoméricas e outras de tais isômeros estão dentro do escopo da presente descrição.
[00581] Os compostos, sais, pró-fármacos, hidratos e solvatos aqui descritos podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e suas misturas. Os tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, todos os tautômeros estão dentro do escopo da presente descrição.
[00582] Os atropisômeros também estão dentro do escopo da presente descrição. Os atropisômeros referem-se a compostos que podem ser separados em isômeros restritos de rotação.
[00583] A presente descrição também fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto aqui descrito e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer tal veículo conhecido na técnica incluindo aqueles descritos em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit., 1985). As composições farmacêuticas dos compostos aqui descritos podem ser preparadas por meios convencionais conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, a mistura de pelo menos um composto aqui descrito com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00584] Composições farmacêuticas aqui descritas podem ser usadas em um animal ou em um ser humano. Desse modo, um composto aqui descrito pode ser formulado como uma farmacêutica para administração oral, bucal, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica, retal ou intranasal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[00585] Os compostos aqui descritos podem também ser formulados para liberação prolongada de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Exemplos de tais formulações podem ser encontrados nas Patentes dos Estados Unidos 3.119.742, 3.492.397, 3.538.214, 4.060.598, e 4.173.626.
[00586] Para administração oral, uma composição farmacêutica pode assumir a forma, por exemplo, de um comprimido ou cápsula preparado por meios convencionais com um(ns) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(éis), tal como um agente de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrante (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido e sódio); e/ou agente umectante (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de uma solução, um xarope ou suspensão, ou podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes de usar. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com um(ns) aditivo(s) farmaceuticamente aceitável(éis) tal como um agente de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agente emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículo não aquoso (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e/ou preservativo (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoatos ou ácido sorbico).
[00587] Para administração bucal, a composição pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de uma maneira convencional.
[00588] Os compostos aqui descritos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter um agente de formulação tal como um agente de suspensão, estabilização e/ou dispersão reconhecido por aqueles versados na técnica. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio estéril, antes do uso.
[00589] Para administração tópica, um composto aqui descrito pode ser formulado como uma pomada ou creme.
[00590] Os compostos aqui descritos também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00591] Para a administração intranasal ou administração por inalação, os compostos aqui descritos podem ser convenientemente liberados sob a forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente de pulverização de bomba que é espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de pulverizador de aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto aqui descrito. As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó de um composto aqui descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00592] Uma dose proposta de um composto aqui descrito para administração oral, parenteral ou bucal ao humnao adulto médio para o tratamento ou prevenção de um estado de doença relacionado com CSF-1R é de cerca de 0,1 mg a cerca de 2000 mg. Em certas modalidades, a dose proposta é de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg do ingrediente ativo por dose unitária. Independentemente da quantidade da dose proposta, a administração do composto pode ocorrer, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
[00593] As formulações em aerossóis para o tratamento ou prevenção das condições referidas acima no humano adulto médio são preferivelmente dispostas de modo que cada dose medida ou "sopro" de aerossol contenha cerca de 20 mg a cerca de 10.000 mg, preferivelmente, cerca de 20 mg a cerca de 1000 mg de um composto aqui descrito. A dose diária total com um aerossol estará dentro da faixa de cerca de 100 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, a dose diária total com um aerossol geralmente estará dentro da faixa de cerca de 100 mg a cerca de 10 mg. A administração pode ser várias vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses por vez.
[00594] As formulações de combinação de aerossóis para o tratamento ou a prevenção das condições referidas acima no humano adulto médio são preferivelmente dispostas de modo que cada dose medida ou "sopro" de aerossol contenha de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg de uma combinação compreendendo um composto aqui descrito . Em certas modalidades, cada dose medida ou "sopro" de aerossol contém cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de uma combinação compreendendo um composto aqui descrito. Em certas modalidades, cada dose medida ou "sopro" de aerossol contém cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de uma combinação compreendendo um composto aqui descrito. A administração pode ser várias vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses por vez.
[00595] As composições farmacêuticas e os métodos de tratamento ou prevenção que compreendem a administração de pró-fármacos de pelo menos um composto aqui descrito estão também dentro do escopo da presente descrição.
[00596] Exemplos não limitativos de inibidores de CSF-1R de acordo com Fórmula (I) e Fórmula (II) são apresentados nos Exemplos abaixo. Entende-se que qualquer ou todas as aminas das estruturas apresentadas em inibidores de acordo com Fórmula (I) e Fórmula (II) são apresentadas nos Exemplos abaixo podem estar na forma de amina livre ou em uma forma protonada com um ânion farmaceuticamente aceitável. Os ânions farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem, porém, não estão limitados a, haletos, carbonato, bicarbonato, sulfato, bissulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, fosfato, sulfito, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, citrato de di-hidrogênio, citrato de hidrogênio, oxalato, sucinato, tartrato, taurocolato, glicocolato, e colato. Os ânions farmaceuticamente aceitáveis mais preferidos incluem cloreto, carbonato e bicarbonato. É da mesma forma entendido que qualquer ou todos os inibidores de CSF-1R de acordo com Fórmula (I) e Fórmula (II) podem ser o racemato ou um enantiômero do racemato.Exemplos Exemplo 1: Métodos de Síntese
[00597] As modalidades específicas da presente descrição são descritas com referência às preparações e esquemas apresentados abaixo; deve entender-se que tais modalidades são apenas a título de exemplo e meramente ilustrativas, porém, um pequeno número de muitas modalidades específicas possíveis que podem representar aplicações dos princípios da presente descrição. Várias mudanças e modificações nas preparações, esquemas e exemplos ficarão óbvias para aqueles de experiência na técnica tendo em vista o benefício da presente descrição.
[00598] Os exemplos abaixo apresentam os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (XIII) como sintetizado de acordo com os esquemas acima. Exemplo 1 - 1: Síntese de 4-(1-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2- metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 1- 1: Preparação de 4-iodo-3-(2-(4-metoxifenil)-2- oxoetóxi)benzamida
[00599] A uma solução agitada de 3-hidróxi-4-iodobenzamida (1,90 g, 7,23 mmols) in N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etan-1-ona (1,80 g, 7,86 mmols) e carbonato de potássio (2,00 g, 14,47 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (sílica gel, 5% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 1,60 g (55%) de 4-iodo-3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetóxi)benzamida como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 2: Preparação de 3-(2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etóxi)-4-iodobenzamida
[00600] A uma solução agitada de 4-iodo-3-(2-(4-metoxifenil)-2- oxoetóxi)benzamida (1,60 g, 3,89 mmols) em metanol (25 mL) a 0°C foi lentamente adicionado boro-hidreto de sódio (0,158 g, 4,18 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de uma hora, a mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (sílica gel, 5% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 1,50 g (94%) de 3-(2-hidróxi-2-(4- metoxifenil)etóxi)-4-iodobenzamida como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 3: Preparação de 2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida
[00601] A uma solução agitada de 3-(2-hidróxi-2-(4- metoxifenil)etóxi)-4-iodobenzamida (0,78 g, 1,88 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,23 g, 5,75 mmols) e iodeto de cobre(I) (0,36 g, 1,88 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (sílica gel, 1-2% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 0,41 g (76%) de 2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida como um sólido branco.Exemplo 1 - 1- 4: Preparação de (2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00602] A uma solução agitada de 2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida (0,43 g, 1,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado complexo de borano-tetra- hidrofurano a 1,0 M (30 mL, 30 mmols). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 16 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi extinguida através da adição lenta de metanol (20 mL). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (sílica gel, 10% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 0,32 g (75%) de (2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 5: Preparação de 4-iodo-N-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2-nitroanilina
[00603] A uma solução agitada de (2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (0,25 g, 0,92 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado 2-fluoro-4-iodo-1-nitrobenzeno (0,27 g, 1,01 mmol) e carbonato de potássio (0,26 mg, 1,85 mmol). A mistura resultante aquecida em refluxo. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (sílica gel, 10% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 0,24 g (50%) de 4-iodo-N-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-2-nitroanilina como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 6: Preparação de 4-iodo-N1-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)benzeno-1,2-diamina
[00604] A uma suspensão agitada de 4-iodo-N-((2-(4-metoxifenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2-nitroanilina (0,26 g, 0,51 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (0,14 g, 2,52 mmols) e cloreto de amônio (0,13 g, 2,52 mmols). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (alumina neutra, 5% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 0,23 g (91%) de 4-iodo-N1-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)benzeno-1,2-diamina como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 7: Preparação de 5-iodo-1-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol
[00605] A uma solução agitada de 4-iodo-N1-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)benzeno-1,2-diamina (0,22 g, 0,42 mmol) em in N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,46 g, 3,09 mmols) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,038 g, 0,22 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi diluída com água (150 mL), e o precipitado resultante foi isolado através de filtração. A purificação cromatográfica do produto cru (alumina neutra, 2% de metanol em eluído de diclorometano) proporcionou 0,20 g (93%) de 5-iodo-1-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 1- 8: Preparação de 4-(1-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00606] A uma solução agitada de 5-iodo-1-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol (0,17 g, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado 2-metilbut-3-in- 2-amina (0,057 g, 0,68 mmol), iodeto de cobre(I) (0,026 g, 0,14 mmol), piperidina (0,15 g, 1,70 mmoL) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,048 g, 0,068 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C em um reator de micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. A purificação cromatográfica do produto cru (HPLC prep.) proporcionou 0,029 g (19%) de 4-(1-((2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-metilbut-3-in-2-amina como um sólido amarelo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,97 - 6,93 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,07 - 5,05 (m, 1 H), 4,32 - 4,30 (m, 1 H), 4,03 - 3,99 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 1,54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454.Exemplo 1 - 2: Síntese de 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 2- 1: Preparação de 5-iodo-N-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina
[00607] A uma solução agitada de (2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (0,51 g, 1,87 mmol, Exemplo 1 - 1-4) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado 2-cloro-5-iodo-3- nitropiridina (0,64 g, 2,25 mmols) e diisopropiletilamina (0,60 g, 4,68 mmols). A mistura amarela brilhante resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 5 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (40 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 0 - 33% de eluído de acetato de etila/hexanos) proporcionou 0,81 g (84%) de 5-iodo-N-((2- (4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin- 2-amina como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 2- 2: Preparação de 5-iodo-N2-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3-diamina
[00608] A uma solução agitada de 5-iodo-N-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (0,81 g, 1,57 mmol) em ácido acético (15 mL) foi adicionado pó de ferro (0,61 g, 10,96 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C, e quando a mistura aqueceu, a cor amarela brilhante inicial escureceu de forma gradual para marrom acinzentado. Depois de 45 min, a suspensão marrom acinzentada foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (50 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila adicional (30 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (1 x 25 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1N (3 x 25 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,77 g (100%) de 5- iodo-N2-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3-diamina como um sólido marrom. Exemplo 1 - 2- 3: Preparação de 6-iodo-3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00609] A uma suspensão agitada de 5-iodo-N2-((2-(4-metoxifenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3-diamina (0,77 mg, 1,57 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,70 g, 4,70 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,014 g, 0,078 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 30 minutos, a solução marrom foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 1-5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,54 g (70%) de 6- iodo-3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina como um sólido castanho.Exemplo 1 - 2- 4: Preparação de 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[00610] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,10 g, 0,20 mmol), em piperidina (3,5 mL) foi adicionado 2-metilbut-3-in-2- amina (0,021 g, 0,24 mmol), iodeto de cobre(I) (0,008 g, 0,040 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,014 g, 0,020 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C no reator de micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com solução de hidróxido de amônio a 5N (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 1-5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,060 g (66%) de 4-(3- ((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina como an sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 2 H), 6,96 - 6,92 (m, 3 H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,04 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,5, 9,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,77 (br s, 2 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 455.Exemplo 1 - 2- 5: Separação quiral de 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00611] O 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm LUX-3, 50% de metanol/0,2% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 45 g/min, pressão de 101,97 kgf/cm2 (100 bar),concentração de amostra 20 mg/mL) para proporcionar os enantiômeros individuais (configuração absoluta não designado).Exemplo 1 - 3: Síntese de 3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00612] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,19 g, 0,38 mmol, Exemplo 1 - 2-3) em dimetil sulfóxido (3,5 mL) foi adicionado 1-metilpiperazina (0,046 g, 0,46 mmol), L-prolina (0,011 g, 0,091 mmol), carbonato de potássio (0,18 g, 1,33 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,009 g, 0,047 mmol). A suspensão amarela clara resultante foi aquecida a 150°C. Depois de 16 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com solução de hidróxido de amônio a 3N (15 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 15 mL) e salmoura (20 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 1 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,048 g (27%) de 3-((2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,29 (m, 2 H), 6,79 - 7,00 (m, 5 H), 5,33 (s, 2 H), 5,03 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,5, 9,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,19 - 3,33 (m, 4 H), 2,57 - 2,70 (m, 4 H), 2,38 (s, 3H) ppm (M+1) = 472.Exemplo 1 - 4: Síntese de 3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00613] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,15 g, 0,30 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,076 g, 0,36 mmol), carbonato de césio (0,30 g, 0,91 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,035 g, 0,030 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 7 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 90% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou um óleo bege, que cristalizou em repouso. O sólido bege foi tratado com acetonitrila e água, e o precipitado resultante foi isolado através de filtração para fornecer 0,050 g (37%) de 3-((2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,29 - 8,19 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,30 (m, 2 H), 7,02 - 6,93 (m, 3 H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,12 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75 (s, 3H). Exemplo 1 - 5: Síntese de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 5- 1: Preparação de 4-iodo-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-oxoetóxi)benzamida
[00614] A uma solução agitada de 3-hidróxi-4-iodobenzamida (1,36 g, 5,16 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,95 g, 14,08 mmols) e 2-bromo-1-(6- metoxipiridin-3-il)etanona (1,08 g, 4,69 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (100 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,89 g, (46%) de 4-iodo-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2- oxoetóxi)benzamida como um sólido castanho.Exemplo 1 - 5- 2: Preparação de 3-(2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)etóxi)-4-iodobenzamida
[00615] A uma solução agitada de 4-iodo-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-oxoetóxi)benzamida (0,89 g, 2,15 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,16 g, 4,30 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi extinguida com uma solução de cloreto de amônio saturada (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 0,89 g (100%) de 3-(2-hidróxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)etóxi)-4-iodobenzamida como um sólido esbranquiçado.Exemplo 1 - 5- 3: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida
[00616] A uma solução agitada de 3-(2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)etóxi)-4-iodobenzamida (0,93 g, 2,24 mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão, 0,27 g, 6,71 mmols). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 min, e em seguida iodeto de cobre(I) (0,43 g, 2,24 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C. Depois de 3 h, a mistura permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (75 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 1 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,40 g (63%) de 2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida como um sólido castanho.Exemplo 1 - 5- 4: Preparação de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00617] A uma solução agitada de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida (0,40 g, 1,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado complexo de borano-tetra- hidrofurano a 1,0 M (5,6 mL, 5,60 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de duas horas, a mistura foi resfriada a 0°C. Metanol (5 mL) foi adicionado lentamente para extinguir a reação, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e solução de ácido clorídrico a 1N (10 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o pH da mistura foi ajustado em ~ 7 através da adição de solução de hidróxido de sódio a 1N. A mistura neutra foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar 0,38 g (100%) de (2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina como um óleo. Exemplo 1 - 5- 5: Preparação de 5-iodo-N-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina
[00618] A uma solução agitada de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (0,38 g, 1,40 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina (0,48 g, 1,67 mmol) e diisopropiletilamina (0,54 g, 4,19 mmols). A mistura amarela resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 4 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (40 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 0 - 33% de eluído de acetato de etila/hexanos) proporcionou 0,35 g (48%) de 5-iodo-N-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 5- 6: Preparação de 5-iodo-N2-((2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3-diamina
[00619] A uma suspensão agitada de 5-iodo-N-((2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (0,35 g, 0,67 mmol) em ácido acético (8 mL) foi adicionado pó de ferro (0,26 g, 4,71 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C, e quando a mistura aqueceu, a cor amarela brilhante inicial escureceu de forma gradual para marrom acinzentado. Depois de 45 min, a suspensão marrom acinzentada foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (50 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila adicional (25 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (1 x 25 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1N (3 x 25 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,30 g (91%) de 5-iodo-N2-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)piridina-2,3-diamina como um sólido laranja. Exemplo 1 - 5- 7: Preparação de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00620] A uma suspensão agitada de 5-iodo-N2-((2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3-diamina (0,300 g, 0,61 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,27 g, 1,84 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,006 g, 0,031 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 30 minutos, a solução marrom foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (40 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 1-5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,30 g (98%) de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido castanho. Exemplo 1 - 5- 8: Preparação de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00621] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,22 g, 0,45 mmol) em piperidina (3,5 mL) foi adicionado 2-metilbut-3- in-2-amina (0,047 g, 0,53 mmol), iodeto de cobre(I) (0,017 mg, 0,089 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,031 mg, 0,044 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C no reator de micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com solução de hidróxido de amônio a 5N (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 1-5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,16 g (79%) de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina, da mesma forma conhecido como GENZ-882706 e RA03546849, como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,87 - 6,96 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,7 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 1,80 (br s, 2 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456. Exemplo 1 - 5- 9: Separação quiral de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00622] O 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm Chiralcel OJ, 25% de etanol/0,2% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 75 g/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 6: Síntese de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00623] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4- metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 5-7) e 1- metilpiperazina como descrito no Exemplo 1 - 3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,14 - 3,30 (m, 4 H), 2,60 - 2,70 (m, 4 H), 2,38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473. Exemplo 1 - 7: Síntese de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carbonitrila
[00624] Uma solução de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,10 g, 0,20 mmol, Exemplo 1 - 5-7) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi desgaseificada usando nitrogênio. A mistura foi tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,023 g, 0,019 mmol) e cianeto de zinco (0,014 g, 0,12 mmol) e foi aquecida a 100°C em um vaso selado. Depois de 3 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 70% de eluído de acetato de etila/hexanos) seguido por trituração do material isolado com acetona/hexanos proporcionou 0,054 g (68%) de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrila como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 - 8,76 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,96 - 6,78 (m, 3 H), 5,44 (s, 2 H), 5,21 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 1 - 8: Síntese de 6-(azetidin-1-il)-3-((2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00625] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,11 g, 0,22 mmol, Exemplo 1 - 5-7) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,003 mg, 0,013 mmol) e (R)-1- [(SP)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina (0,007 g, 0,012 mmol). A solução amarela resultante foi tratada com azetidina (0,025 g, 0,44 mmol) e t-butóxido de sódio sólido (0,042 g, 0,44 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C em um vaso selado. Depois de 20 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,043 g (46%) de 6-(azetidin-1- il)-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 - 6,76 (m, 4 H), 5,30 (s, 2 H), 5,20 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,92 - 3,74 (m, 4 H), 3,32 (s, 3 H), 2,37 - 2,27 (m, 2H) ppm; (M+1) = 430. Exemplo 1 - 9: Síntese de 6-ciclopropil-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00626] A uma mistura de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,11 g, 0,21 mmol, Exemplo 1 - 5-7), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,016 g, 0,021 mmol), carbonato de césio (0,21 g, 0,66 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,028 g, 0,33 mmol) foi adicionado 1,2-dimetoxietano (3 mL) e água (0,3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C em um vaso selado. Depois de 4 horas, porções adicionais do catalisador e ácido borônico foram adicionadas, e a mistura foi agitada. Depois de uma total de 7 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de uma almofada curta de sílica gel e Celite, e o resíduo foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) seguido por HPLC preparativa (10 - 90% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em água) proporcionou 0,012 g (10%) de 6-ciclopropil-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (sal de trifluoroacetato) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,80 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2 H), 7,00 - 6,98 (m, 1 H), 6,92 - 6,90 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,21 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,16 - 2,06 (m, 1 H), 1,05 - 0,96 (m, 2 H), 0,83 - 0,75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 415. Exemplo 1 - 10: Síntese de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)morfolina
[00627] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,23 g, 0,45 mmol, Exemplo 1 - 5-7) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado morfolina (0,062 g, 0,70 mmol), metanossulfonato de [(2-di- ciclo-hexilfosfino-3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)-2-(2‘- amino-1,1-bifenil)]paládio (II) (0,012 g, 0,013 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil (0,006 g, 0,013 mmol) e t- butóxido de sódio (62,38 mg, 629,64 μmol). O vaso foi selado, e os conteúdos foram desgaseificados sob vácuo/recarregados com nitrogênio (x 3). A mistura foi em seguida aquecida a 110°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) 0,066 g (32%) de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)morfolina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,17 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,93 - 6,82 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,93 - 3,90 (m, 4 H), 3,20 - 3,14 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 11: Síntese de 6-metóxi-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00628] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,26 g, 0,52 mmol, Exemplo 1 - 5-7) em metanol (3,0 mL) foi adicionado iodeto de cobre(I) (0,010 g, 0,052 mmol), 1,10-fenantrolina (0,019 g, 0,10 mmol) e carbonato de césio (0,34 g, 1,05 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C em um vaso selado. Depois de 20 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com solução de hidróxido de amônio a 5 N (50 mL) e diclorometano (50 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,17g de um sólido branco (contaminado com 1,10-fenantrolina). O material foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com solução de ácido clorídrico a 1N (2 x 30 mL). As fases aquosas combinadas foram tornadas básicas com solução de hidróxido de sódio a 1N (~ 60 mL) e a mistura branca leitosa resultante foi extraída com dietil éter (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um óleo incolor. O material foi redissolvido em dietil éter (15 mL) e sonicado para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados através de filtração e secados para fornecer 0,090 g (43%) de 6-metóxi-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,61 - 7,58 (m, 2 H), 6,93 - 6,88 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,90 (s, 3H) ppm: (M+1) = 405. Exemplo 1 - 12: Síntese de 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[00629] Exemplo 1 - 12- 1: Preparação de t-butil (4-(benzilóxi)-3- hidroxibenzil)carbamato
[00630] Uma solução agitada de 3-hidróxi-4-benziloxibenzaldeído (4,05 g, 16,86 mmols) e t-butil carbamato (3,02 g, 25,29 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi resfriada a 0°C ao mesmo tempo que trietilsilano (5,94 g, 50,57 mmols) e ácido trifluoroacético (3,88 g, 33,71 mmols foram adicionados. A solução amarela resultante foi permitida agitar a 0°C durante 15 minutos, e em seguida a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, porções adicionais de t-butil carbamato (1,00 g), trietilsilano (5,94 g) e ácido trifluoroacético (3,88 g) foram adicionadas, e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 20 h, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturada (150 mL). A mistura foi extraída com dietil éter (3 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidróxido de sódio a 1N (2 x 50 mL), solução de ácido clorídrico a 1N (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, 120 g coluna dourada em sílica gel, 0 - 10% de eluído de acetato de etila/diclorometano) forneceu um sólido branco. A trituração deste material com heptano proporcionou 2,25 g (41%) de t-butil 4-(benzilóxi)-3-hidroxibenzilcarbamato como um sólido branco. Exemplo 1 - 12- 2: Preparação de t-butil (4-(benzilóxi)-3-((1-(4- metoxifenil)-1-oxopropan-2-il)óxi)benzil)carbamato
[00631] A uma solução agitada de t-butil 4-(benzilóxi)-3- hidroxibenzilcarbamato (1,25 g, 3,79 mmols) em acetonitrila (40 mL) foi adicionado carbonato de césio (1,86 g, 5,69 mmols) e 2-bromo-1-(4- metoxifenil)propan-1-ona (0,97 g, 3,79 mmols). Depois de duas horas, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 10 - 30% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 1,35 g (72%) de t- butil 4-(benzilóxi)-3-((1-(4-metoxifenil)-1-oxopropan-2- il)óxi)benzilcarbamato como um sólido branco. Exemplo 1 - 12- 3: Preparação de t-butil (4-hidróxi-3-((1-hidróxi-1- (4-metoxifenil)propan-2-il)óxi)benzil)carbamato
[00632] A uma solução agitada de t-butil 4-(benzilóxi)-3-((1-(4- metoxifenil)-1-oxopropan-2-il)óxi)benzilcarbamato (1,35 g, 2,75 mmols) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (umidade) (0,89 g, 0,84 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). Depois de uma evacuação final, a atmosfera foi substituída com hidrogênio por meio de um balão. A mistura de reação foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, O vaso foi evacuado, e a atmosfera substituída com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite com o auxílio de tetra-hidrofurano (50 mL). O filtrado foi diluído com metanol (10 mL) e a solução amarela foi tratada com boro-hidreto de sódio (0,13 g, 3,43 mmols) (evolução de gás e exotermia branda observada). Depois de 90 minutos, a mistura foi tratada com água (2 mL) e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (75 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (75 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 1,18 g (>100%) de t-butil 4-hidróxi-3-((1-hidróxi-1-(4- metoxifenil)propan-2-il)óxi)benzilcarbamato como um óleo incolor. Exemplo 1 - 12- 4: Preparação de t-butil ((2-(4-metoxifenil)-3-metil- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)carbamato
[00633] A uma solução agitada de t-butil 4-hidróxi-3-((1-hidróxi-1-(4- metoxifenil)propan-2-il)óxi)benzilcarbamato (1,11 g, 2,75 mmols) e trifenilfosfina (0,98 g, 3,71 mmols) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado uma solução de bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (0,90 g, 3,71 mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) durante 3 min. A solução amarela resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 3 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (75 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL), solução de ácido clorídrico a 1N (50 mL), solução de hidróxido de sódio a 1N (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 40 g, 10 - 25% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,50 g (47%) de t-butil ((2-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)carbamato como um sólido branco. Exemplo 1 - 12- 5: Preparação de (2-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00634] A uma solução agitada de t-butil ((2-(4-metoxifenil)-3-metil- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)carbamato (0,50 g, 1,30 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5,0 mL, 64,64 mmols). Depois de 30 minutos, a solução foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em solução de hidróxido de amônio a 5N (20 mL). A mistura básica foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 0,36 g (97%) de (2-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina como um óleo incolor. Exemplo 1 - 12- 6: Preparação de 4-(3-((2-(4-metoxifenil)-3-metil- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00635] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (2-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 2 H), 6,96 - 6,80 (m, 5 H), 5,36 (s, 2 H), 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08 (dq, J = 8,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,53 (s, 6 H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm: (M+1) = 469. Exemplo 1 - 13: Síntese de 6-metóxi-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 13- 1: Preparação de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00636] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 12-2 ao Exemplo 1 - 12-5. Exemplo 1 - 13- 2: Preparação de 6-iodo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00637] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-7. Exemplo 1 - 13- 3: Preparação de 6-metóxi-3-((2-(6-metoxipiridin-3- il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00638] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: (~ 55:45 trans/cis) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,23 - 8,20 (m, 1 H), 8,16 - 8,12 (m, 1 H), 8,00 - 7,96 (m, 1 H), 7,60 - 7,57 (m, 1 H), 7,57 - 7,53 (m, 1 H), 6,93 - 6,72 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H, cis isômero), 4,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H, trans isômero), 4,51 - 4,43 (m, 1H, cis isômero), 4,13 - 4,04 (m, 1H, trans isômero), 3,99 - 3,88 (m, 9 H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H, trans isômero), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H, cis isômero) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 14: Síntese de 4-(3-((2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 14- 1: Preparação de 3-(2-(2,4-diclorofenil)-2- oxoetóxi)-4-fluorobenzonitrila
[00639] A uma suspensão agitada e resfriada (0°C) de 4-fluoro-3- hidroxibenzonitrila (5,00 g, 36,47 mmols) e carbonato de potássio (10,08 g, 72,93 mmols) em N,N-dimetilformamida (80 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2-bromo-1-(2,4- diclorofenil)etanona (9,77 g, 36,47 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 mL) durante 3 min. Depois de 15 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 90 min, a mistura foi resfriada novamente a 0°C, ao mesmo tempo que água foi adicionada para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados através de filtração, lavados com água seguido por hexanos, e secados para fornecer 11,80 g (97%) de 3-(2- (2,4-diclorofenil)-2-oxoetóxi)-4-fluorobenzonitrila como um sólido bege. Exemplo 1 - 14- 2: Preparação de 3-(2-(2,4-diclorofenil)-2- hidroxietóxi)-4-fluorobenzonitrila
[00640] Metanol (80 mL) foi resfriado a 0°C ao mesmo tempo que boro-hidreto de sódio (2,45 g, 64,76 mmols) foi adicionado lentamente. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi agitada durante 15 min a 0°C antes de 3-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetóxi)-4-fluorobenzonitrila (7,00 g, 21,60 mmols) ter sido adicionado lentamente. Um precipitado formado perto do final da adição, desse modo uma porção adicional de metanol foi adicionada (70 mL). A suspensão resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi resfriada novamente a 0°C antes de solução de ácido clorídrico a 0,1N (20 mL) ter sido adicionada. A mistura foi extraída usando diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram concentradas. O sólido cru foi triturado com diclorometano, filtrado, e em seguida foi lavado com hexanos. Uma segunda trituração com diclorometano/lavagem com hexanos proporcionou 5,90 g (84%) de 3- (2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxietóxi)-4-fluorobenzonitrila como um sólido esbranquiçado. Exemplo 1 - 14- 3: Preparação de 2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila
[00641] Uma suspensão agitada de carbonato de potássio (6,25 g, 45,22 mmols) e 3-(2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxietóxi)-4- fluorobenzonitrila (5,90 g, 18,09 mmols) em N,N-dimetilformamida (60 mL) foi aquecida a 80°C. Depois de 24 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente ao mesmo tempo que água e acetato de etila foram adicionados. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material cru foi triturado com metanol e filtrado para fornecer 2,75 g de um sólido branco. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado (CombiFlash, coluna em sílica gel, 10 - 20% de eluído de acetato de etila/heptano) para proporcionar um adicional de 0,73 g de um sólido branco. Um total de 3,48 g (63%) de 2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbonitrila foi obtido. Exemplo 1 - 14- 4: Preparação de (2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00642] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 2-(2,4- diclorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila (3,48 g, 11,37 mmols) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado solução de hidreto de alumínio de lítio a 2,4M em éter (9,5 mL, 22,80 mmols) por meio de seringa. A mistura foi permitida agitar a 0°C. Depois de 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura foi resfriada novamente a 0°C e diluída com Et2O. A mistura foi extinguida através da adição lenta de água (0,87 mL), solução de hidróxido de sódio a 1N (0,87 mL) e água (2,6 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A suspensão branca resultante foi filtrada através de Celite, e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para fornecer 3,53 g (93%) de (2-(2,4- diclorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina como um óleo incolor que cristalizou em repouso. Exemplo 1 - 14- 5: Preparação de 4-(3-((2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[00643] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (2-(2,4-diclorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina, 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,10 - 6,81 (m, 3 H), 5,42 (q, J = 2,6 Hz, 3 H), 4,44 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1 H), 3,61 - 3,31 (m, 1 H), 1,65 (s, 4H) ppm; (M+1) = 493. Exemplo 1 - 15: Síntese de 2,2,2-trifluoro-N-((6-((6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)metil)acetamida Exemplo 1 - 15- 1: Preparação de 6-(hidroximetil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2-carbonitrila
[00644] O composto título foi preparado a partir de 6-formil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2-carbonitrila como descrito no Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 15- 2: Preparação de 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2-carbonitrila
[00645] A uma solução agitada de 6-(hidroximetil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2-carbonitrila (1,16 g, 6,06 mmols) em tolueno (17 mL) foi adicionado 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,46 g, 6,06 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 10 min, 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,00 g, 5,05 mmols) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi aquecida a 90°C. Depois de 6 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 80% de eluído de acetato de etila/hexanos) proporcionou 0,82 g (44%) de 6-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2- carbonitrila como uma espuma esbranquiçada. Exemplo 1 - 15- 3: Preparação de 6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2- carbonitrila
[00646] O composto título foi preparado a partir de 6-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2- carbonitrila e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4. Exemplo 1 - 15- 4: (6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2- il)metanamina
[00647] O composto título foi preparado a partir de 6-((6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-2-carbonitrila como descrito no Exemplo 1 - 14-4. Exemplo 1 - 15- 5: Preparação de 2,2,2-trifluoro-N-((6-((6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)metil)acetamida
[00648] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de (6-((6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)metanamina (0,030 g, 0,079 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trietilamina (0,022 mL, 0,15 mmol) seguido por anidrido trifluoroacético (0,007 mL, 0,079 mmol). A mistura foi agitada a 0°C. Depois de 15 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,038 g (8%) de 2,2,2-trifluoro-N- ((6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)metil)acetamida como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,30 - 8,17 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,00 - 6,77 (m, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 4,38 - 4,20 (m, 2 H), 3,94 (dd, J = 11,6, 6,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 473. Exemplo 1 - 16: Síntese de 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00649] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 5-7) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,95 - 6,76 (m, 4 H), 5,31 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,43 - 4,35 (m, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,22 - 4,15 (m, 2 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,79 - 3,73 (m, 2 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 17: Síntese de 2-metil-4-(3-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)but-3-in-2-amina
[00650] O composto título foi preparado em 8 etapas a partir de 3- hidróxi-4-iodobenzamida, 2-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1- ona, 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-1 ao Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,90 - 6,78 (m, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,4, 8,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H); (M+H) = 429. Exemplo 1 - 18: Síntese de 4-(3-(1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 18-1: Preparação de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato
[00651] A uma solução agitada de metil 4-(benzilóxi)-3- hidroxibenzoato (3,37 g, 13,05 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,71 g, 19,57 mmols) e 2- bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (3,00 g, 13,05 mmols). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas, e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 50% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 3,81 g (72%) de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato como um sólido branco. Exemplo 1 - 18-2: Preparação de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-hidróxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)etóxi)benzoato
[00652] O composto título foi preparado a partir de metil 4- (benzilóxi)-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato como descrito no Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 18-3: Preparação de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etóxi)benzoato
[00653] A uma solução agitada de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-hidróxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)etóxi)benzoato (3,53 g, 8,62 mmols) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,92 g, 0,86 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). Depois de uma evacuação final, a atmosfera foi substituída com hidrogênio por meio de um balão. A mistura de reação foi aquecida a 65°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, O vaso foi evacuado, e a atmosfera substituída com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite, e filtrado foi concentrado para proporcionar 2,39 g (87%) de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etóxi)benzoato como um sólido branco. Exemplo 1 - 18-4: Preparação de metil 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato
[00654] O composto título foi preparado a partir de metil 4-hidróxi-3- (2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi)benzoato como descrito no Exemplo 1 - 12-4. Exemplo 1 - 18-5: Preparação de ácido 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxílico
[00655] A uma solução agitada de metil 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato (1,69 g, 5,61 mmols) em 1:4 água/metanol (25 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,41 g, 56,10 mmols). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi ajustado em ~5 com solução de ácido clorídrico concentrada, resultando na formação de um precipitado. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com água e secada para fornecer 1,56 g (97%) de ácido 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxílico como um sólido branco. Exemplo 1 - 18-6: Preparação de N-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- N-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxamida
[00656] A uma solução agitada de ácido 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxílico (1,56 g, 5,43 mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (4,26 g, 10,86 mmols), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,08 g, 10,86 mmols) e N,N-diisopropiletilamina (3,86 mL, 21,70 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 5 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 40 mL) e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 1,51 g (84%) de N-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-N-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxamida, o material desejado como um semissólido incolor. Exemplo 1 - 18-7: Preparação de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona
[00657] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de N-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-N-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxamida (1,51 g, 4,57 mmols) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado solução de brometo de metilmagnésio em éter a 3,0M (3,0 mL, 9,00 mmols). A mistura foi agitada a 0°C. Depois de 30 minutos, a mistura foi extinguida com água e diluída com acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 1,16 g (87%) de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona como um sólido branco. Exemplo 1 - 18-8: Preparação de (E/Z)-1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona oxima
[00658] A uma solução agitada de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etanona (1,16 g, 4,07 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado acetato de sódio (1,67 g, 20,33 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (0,30 g, 4,97 mmols). A mistura foi aquecida a 60°C. Depois de duas horas, a solução foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi diluído com água, resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram isolados através de filtração, e a massa filtrante foi secada para proporcionar 1,16 g (95%) de (E/Z)-1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona oxima como um sólido branco. Exemplo 1 - 18-9: Preparação de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
[00659] A uma solução agitada de (E/Z)-1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etanona oxima (1,16 g, 3,86 mmols) em ácido acético glacial (20 mL) foi adicionado pó de zinco (3,03 g, 46,4 mmols). A reação foi aquecida a 40°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas (fase orgânica descartada) e a fase aquosa foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio a 1N. A fase aquosa neutra foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 0,29 g (26%) de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)etan-1-amina como um óleo marrom. Exemplo 1 - 18-10: Preparação de 4-(3-(1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00660] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etan-1- amina, 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 - 8,02 (m, 2 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,96 - 6,83 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,97 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 5,08 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,03 (ddd, J = 11,6, 8,8, 0,9 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,53 (s, 6 H), 1,33 - 1,17 (m, 2 H), 0,92 - 0,84 (m, 1H); (M+H) = 470. Exemplo 1 - 19: Síntese de 3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 19- 1: Preparação de 2-(benzilóxi)-4-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol
[00661] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-(aminometil)-2-(benzilóxi)fenol e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 2-1 ao Exemplo 1 - 2-3. Exemplo 1 - 19- 2: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-4-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenóxi)-1-(4- (difluorometóxi)fenil)etan-1-ona
[00662] O composto título foi preparado a partir de 2-(benzilóxi)-4- ((6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol e 2-bromo-1-(4- (difluorometóxi)fenil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 1-1. Exemplo 1 - 19- 3: Preparação de 2-(4-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-2-(benzilóxi)fenóxi)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etan-1-ol
[00663] A uma solução agitada de 2-(2-(benzilóxi)-5-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenóxi)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etanona (0,45 g, 0,70 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado solução de hidreto de alumínio de lítio em tetra-hidrofurano a 2,0M (0,44 mL, 0,88 mmol) gota a gota. Depois de 25 minutos, a mistura foi diluída com éter (50 mL) e extinguida através da adição de 5 gotas de água e 3 gotas de solução de hidróxido de sódio a 50%. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e foi em seguida secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,37 g (> 100%) de 2-(4-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2- (benzilóxi)fenóxi)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etan-1-ol como um óleo laranja. Exemplo 1 - 19- 4: Preparação de 3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00664] A uma solução agitada de 2-(4-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-2-(benzilóxi)fenóxi)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etan-1-ol (0,32 g, 0,62 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado 37% em peso de solução de ácido clorídrico (5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70°C. Depois de 20 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água. A mistura foi ajustado em pH ~6 através da adição de solução de hidróxido de sódio a 2N, em seguida foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer uma mistura crua, que continha o composto título e intermediários não ciclizados. A mistura crua foi dissolvida em 1,4-dioxano (25 mL) e foi tratada com trifenilfosfina ligada à resina (0,43 g, 1,30 mmol), N,N- diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,85 mmol) e tetracloreto de carbono (0,30 mL, 3,11 mmols). A mistura foi aquecida a 120°C. Depois de 16 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada com o auxílio de diclorometano. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou um produto parcialmente purificado que também foi submetido à Purificação por HPLC para fornecer 0,006 g (2%) de 3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina como um óleo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,15 - 8,03 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,21 - 7,13 (m, 2 H), 6,98 - 6,82 (m, 3 H), 6,52 (t, J = 73,6 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 410. Exemplo 1 - 20: Síntese de 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-((2-(2- fluoro-4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 20- 1: Preparação de 2-(benzilóxi)-4-((6-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol
[00665] O composto título foi preparado a partir de 2-(benzilóxi)-4- ((6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol (Exemplo 1 - 19-1) e 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4. Exemplo 1 - 20- 2: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-4-((6-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenóxi)-1-(2- fluoro-4-metoxifenil)etan-1-ona
[00666] O composto título foi preparado a partir de 2-(benzilóxi)-4- ((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol e 2-bromo-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 1-1. Exemplo 1 - 20- 3: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-4-((6-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenóxi)-1-(2- fluoro-4-metoxifenil)etan-1-ol
[00667] O composto título foi preparado a partir de 2-(2-(benzilóxi)- 4-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenóxi)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 5-2. Exemplo 1 - 20- 4: Preparação de 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3- ((2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00668] A uma solução agitada de 2-(2-(benzilóxi)-4-((6-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenóxi)-1-(2-fluoro-4- metoxifenil)etan-1-ol (0,14 g, 0,24 mmol) em metanol (4 mL) foi lentamente adicionado solução de ácido bromídrico aquosa a 48% (8 mL). A reação foi aquecida a 50°C. Depois de 25 minutos, a mistura foi diluída com (50 mL) e diclorometano (50 mL). A mistura bifásica neutralizada através da adição de bicarbonato de sódio sólido (pH resultante ~7-8). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,055 g (47%) de 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-((2-(2-fluoro-4-metoxifenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,09 - 8,02 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 - 7,33 (m, 1 H), 6,98 - 6,91 (m, 2 H), 6,87 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 6,78 - 6,70 (m, 1 H), 6,67 - 6,63 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,35 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11,4, 8,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,41 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486. Exemplo 1 - 21: Síntese de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina Exemplo 1 - 21- 1: Preparação de 5-bromo-2-((4- metoxibenzil)óxi)fenol
[00669] A uma solução agitada de 5-bromo-2-((4- metoxibenzil)óxi)benzaldeído (1,00 g, 3,11 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,40 g, 6,23 mmols). Depois de 16 horas, a mistura foi dividida entre diclorometano e solução de metabissulfito de sódio saturada. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto cru foi dissolvido em metanol (20 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1M (1 mL) foi adicionada. A mistura tornou-se amarela imediatamente. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. Solução de ácido clorídrico a 1M (2 mL) foi adicionada, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio e filtradas para fornecer 0,94 g (98%) de 5-bromo-2-((4-metoxibenzil)óxi)fenol como um líquido amarelo. Exemplo 1 - 21- 2: Preparação de 2-(5-bromo-2-((4- metoxibenzil)óxi)fenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona
[00670] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2-((4- metoxibenzil)óxi)fenol como descrito no Exemplo 1 - 18-1. Exemplo 1 - 21- 3: Preparação de 2-(5-bromo-2-hidroxifenóxi)-1-(6- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona
[00671] A uma solução agitada de 2-(5-bromo-2-((4- metoxibenzil)óxi)fenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (1,00 g, 2,18 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio saturada. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 50% de eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 0,68 g (91%) de 2-(5-bromo-2-hidroxifenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3- il)etanona como uma goma amarela clara. Exemplo 1 - 21- 4: Preparação de 5-(6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00672] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 2-(5-bromo-2-hidroxifenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona usando procedimentos similares aos descritos no Exemplo 1 - 14-2 (redução de cetona) e Exemplo 1 - 12-4 (ciclização). Exemplo 1 - 21- 5: Preparação de ácido (2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico
[00673] A uma solução agitada e resfriada (- 78°C) de 5-(6-bromo- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (100,0 mg, 310,4 μmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado solução de n -butillítio a 2,5M em hexano (0,19 mL, 0,47 mmol). A mistura resultante foi permitida agitar a - 78°C. Depois de 5 min, triisopropil borato (0,22 mL, 0,93 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida lentamente aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura também foi diluída com acetato de etila. As duas fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 20% de eluído de metanol/acetato de etila) proporcionou 0,053 g (60%) de ácido (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)borônico como um sólido branco. Exemplo 1 - 21- 6: Preparação de 6-bromopirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbaldeído
[00674] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 6- bromopirazolo[1,5-a]pirimidina (9,00 g, 43,13 mmols) em N,N- dimetilformamida (90 mL) foi adicionado oxicloreto fosforoso (20,06 g, 129,53 mmols) gota a gota durante um período de 3 minutos. Depois de 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura foi extinguida através da adição lenta de solução de carbonato de sódio saturada. A mistura básica resultante foi extraída com diclorometano (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi suspenso em diclorometano e heptano, e o material sólido foi coletado através de filtração e secado para fornecer 7,10 g (73%) de 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbaldeído como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 21- 7: Preparação de (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida
[00675] A uma solução agitada de 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carbaldeído (7,10 g, 31,6 mmols) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonil-hidrazida (6,10 g, 31,6 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi suspenso em acetato de etila/hexanos, e os sólidos foram isolados através de filtração e secados para fornecer 12,50 g (99%) de (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida como um sólido laranja. Exemplo 1 - 21- 8: Preparação de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5- a]pirimidina
[00676] A uma solução agitada de ácido (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico (0,050 g, 0,17 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida (0,069 mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (0,048 g, 0,34 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 50% de eluído de acetato de etila/hexanos) proporcionou 0,028 g (36%) de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido bege: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,7, 6,4, 2,5 Hz, 1 H), 6,90 - 6,75 (m, 4 H), 5,05 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,29 (dt, J = 11,5, 2,8 Hz, 1 H), 4,10 - 3,92 (m, 6H) ppm; (M+1) = 453. Exemplo 1 - 22: Síntese de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina Exemplo 1 - 22- 1: Preparação de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol
[00677] A uma solução agitada e resfriada (- 78°C) de 5-(6-bromo- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (0,21 g, 0,66 mmol, Exemplo 1 - 21-4) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado solução de n-butillítio a 2,5M em hexano (0,29 mL, 0,73 mmol). Depois de 5 minutos, pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (0,097 g, 0,66 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado. Depois de 30 minutos, a mistura foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. As duas fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 0,068 g (26%) de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol como um sólido bege. Exemplo 1 - 22- 2: Preparação de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina
[00678] Uma solução agitada de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (0,065 g, 0,17 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado trietilsilano (0,082 mL, 0,50 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi dividida entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio saturada. Bicarbonato de sódio sólido adicional foi adicionado até que a mistura foi neutralizada. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 50% de eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 0,047 g (76%) de 3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina como uma goma pegajosa incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J = 8,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,02 (ddd, J = 8,9, 6,6, 1,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,82 - 6,66 (m, 4 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,07 - 3,96 (m, 3 H), 3,95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 374. Exemplo 1 - 23: Síntese de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2- metilbut-3-in-2-amina
[00679] Exemplo 1 - 23- 1: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00680] A uma solução agitada e resfriada (- 78°C) de 5-(6-bromo- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (0,13 g, 0,40 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado solução de n-butillítio em hexano a 2,7M (0,30 ml, 0,81 mmol). A mistura resultante foi permitida agitar - 78°C. Depois de 15 minutos, N,N-dimetilformamida (0,094 ml, 1,21 mmol) foi adicionada, e a mistura foi permitida agitar a - 78°C. Depois de 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (5 mL). A mistura foi extraída com dietil éter/acetato de etila (1:1, 2 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 0,10 g (91%) de 2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído como um óleo. Exemplo 1 - 23- 2: Preparação de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2- b]piridazina
[00681] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 7- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (7,30 g, 47,54 mmols) em N,N- dimetilformamida (100 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (8,55 g, 47,54 mmols). A mistura foi permitida agitar a 0°C. Depois de uma hora, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com água e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel, 5-40% de eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 5,32 g (48%) de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 23- 3: Preparação de (7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanol
[00682] A uma solução agitada de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2- b]piridazina (0,11 g, 0,46 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado solução de brometo de etilmagnésio a 3M em éter (0,18 mL, 0,55 mmol). Uma exotermia moderada foi observada na adição, e a suspensão escura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos, uma solução de 2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,10 g, 0,37 mmol, Exemplo 1 - 23-1) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada à mistura de reação por meio de cânula. Depois de 80 minutos, a mistura foi aquecida a ~ 50°C. Depois de 15 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (0,020 mL). A mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,025 g (16%) de (7- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como um óleo. Exemplo 1 - 23- 4: Preparação de 7-cloro-3-((2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina
[00683] O composto título foi preparado a partir de (7- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2. Exemplo 1 - 23- 5: Preparação de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[00684] Uma suspensão de 7-cloro-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina (0,020 g, 0,049 mmol) e carbonato de césio (0,048 g, 0,15 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi desgaseificada sob nitrogênio durante 2 minutos. A mistura foi tratada com cloreto de bis(acetonitrila)paládio (II) (0,002 g, 0,007mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,007 g, 0,015 mmol) e 2-metilbut-3-in-2-amina (0,041 g, 0,49 mmol). A mistura foi novamente desgaseificada sob nitrogênio durante 2 minutos. A mistura foi em seguida aquecida a 105°C em um vaso selado. Depois de 45 min, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,011 g (49%) de 4-(3- ((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilbut-3-in-2-amina como um sólido: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,91 - 6,84 (m, 2 H), 6,84 - 6,76 (m, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 4,03 (dd, J = 11,5, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456. Exemplo 1 - 24: Síntese de N-etil-4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida Exemplo 1 - 24- 1: Preparação de cloridrato de 4-(clorometil)-N- etilpicolinamida
[00685] A uma solução agitada de N-etil-4-(hidroximetil)picolinamida (0,20 g, 1,11 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,24 mL, 3,33 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi suspenso em dietil éter (20 mL)/ácido clorídrico em dietil éter a 1M (1 mL). Depois de uma hora, a mistura foi concentrada para fornecer 0,25 g (96%) de cloridrato de 4-(clorometil)-N-etilpicolinamida como um sólido branco. Exemplo 1 - 24- 2: Preparação de 2-metóxi-5-(6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2- il)piridina
[00686] A uma solução agitada de 5-(6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (0,29 g, 0,90 mmol, Exemplo 1 - 21-4) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado aduzido de cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) - diclorometano (0,10 g, 0,13 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,47 g, 1,82 mmol) e acetato de potássio (0,29 g, 2,93 mmols). A mistura foi estimulada com nitrogênio. O vaso foi selado, e a mistura foi aquecida a 100°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de uma bucha curta de sílica gel, e o filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 25% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,38 g (>100%) de 2- metóxi-5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)piridina como um sólido branco (contaminado com pinacolborano). Exemplo 1 - 24- 3: Preparação de N-etil-4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida
[00687] A uma mistura cloridrato de 4-(clorometil)-N-etilpicolinamida (0,13 g, 0,53 mmol), pré-catalisador XPhos de 2a. geração (0,035 g, 0,044 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,39 g, 1,76 mmol) foi adicionado uma solução de 2-metóxi-5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)piridina (0,27 g, 0,44 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e água (2 mL). O vaso foi selado e a mistura foi aquecida a 80°C. Depois de 17 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (3 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 30% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou um óleo impuro. Este material também foi purificado através de HPLC de fase reversa (10 - 90% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em água) para fornecer 0,025 g (14%) de N-etil-4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida como um sólido incolor pegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,83 - 6,76 (m, 2H) 6,69 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 5,08 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 11,5, 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 3,50 (qd, J = 7,3, 5,9 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 406. Exemplo 1 - 25: Síntese de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida Exemplo 1 - 25- 1: Preparação de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinonitrila
[00688] O composto título foi preparado a partir de 4- (clorometil)picolinonitrila e 2-metóxi-5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)piridina (Exemplo 1 - 24-2) como descrito no Exemplo 1 - 24-3. Exemplo 1 - 25- 2: Preparação de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida
[00689] A uma solução agitada de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinonitrila (0,030 g, 0,083 mmol) e (E/Z)-acetaldeído oxima (0,050 g, 0,85 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado clorotris(trifenilfosfina)ródio (I) (0,015 g, 0,016 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 4 g, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,024 g (76%) de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinamida como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,14 - 8,02 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,65 - 7,58 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1 H), 6,93 - 6,83 (m, 3 H), 6,77 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 5,22 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,86 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378. Exemplo 1 - 26: Síntese de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N-metilpicolinamida
[00690] A uma solução agitada de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)picolinonitrila (0,050 g, 0,14 mmol, Exemplo 1 - 25-1) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado trimetilsilanoato de potássio (0,040 g, 0,28 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C. Depois de 3 horas, a mistura foi tratada com iodometano (0,18 mL, 0,35 mmol) e a mistura foi permitida agitar a 80°C. Depois de 75 min, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 2 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas.
[00691] A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 4 g, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou um óleo cru. Outra purificação através de HPLC de fase reversa (água/acetonitrila 10 - 90% de eluído, 15 mL/min) seguido por formação de sal com cloreto de hidrogênio a 1,0M em dietil éter forneceu 0,028 g (47%) de 4-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N-metilpicolinamida como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 - 8,66 (m, 1 H), 8,52 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,42 (m, 1 H), 6,87 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392. Exemplo 1 - 27: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-4-((2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina Exemplo 1 - 27- 1: Preparação de 2-(2,5-dibromofenóxi)-1-(4- (trifluorometil)fenil)etan-1-ol
[00692] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 2,5-dibromofenol e 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona como descrito no Exemplo 1 - 1-1 (alquilação) e Exemplo 1 - 1-2 (redução de cetona). Exemplo 1 - 27- 2: Preparação de 6-bromo-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina
[00693] A uma solução agitada de 2-(2,5-dibromofenóxi)-1-(4- (trifluorometil)fenil)etanol (4,17 g, 9,48 mmols) em tolueno desgaseificado (100 mL) foi adicionado iodeto de cobre(I) (0,54 g, 2,84 mmols), carbonato de césio (3,40 g, 10,42 mmols) e N,N'- dimetiletilenodiamina (0,52 mL, 4,74 mmols). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 20 horas, porções adicionais de iodeto de cobre(I) e N,N'-dimetiletilenodiamina foram adicionadas à mistura. Depois de 48 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi dividido entre solução de bissulfato de potássio a 1M (100 mL) e acetato de etila (100 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 0 - 10% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 1,57 g (46%) de 6- bromo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina como um sólido branco. Exemplo 1 - 27- 3: Preparação de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-1,3,2- dioxaborolano
[00694] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina como descrito no Exemplo 1 - 24-2. Exemplo 1 - 27- 4: Preparação de metil 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)isonicotinato
[00695] A uma solução agitada de metil 2-cloroisonicotinato (1,26 g, 7,12 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (15 mL) foi adicionado 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1,72 g, 7,84 mmols), pré-catalisador XPhos de 2a. geração (0,11g, 0,14 mmol) e fosfato de potássio tribásico (4,63 g, 21,37 mmols). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3) e em seguida foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a solução amarela foi diluída com água (75 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 1-5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 1,28 g (83%) de metil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isonicotinato como um sólido branco. Exemplo 1 - 27- 5: Preparação de (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)metanol
[00696] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de metil 2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)isonicotinato (1,28 g, 5,89 mmols) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,23 g, 6,19 mmols) (evolução de gás observada). A mistura resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi tratada com água (0,25 mL), solução de hidróxido de sódio a 1N (0,25 mL) e água (0,75 mL). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi em seguida tratada com sulfato de magnésio e filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer 1,01 g (91%) de (2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)metanol como um óleo incolor. Exemplo 1 - 27- 6: Preparação de cloridrato de 4-(clorometil)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridina
[00697] A uma solução agitada de (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 4-il)metanol (0,19 g, 0,98 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,50 mL, 6,85 mmols), resultando na formação de uma suspensão branca leitosa. Depois de 2,5 h, a mistura foi concentrada para fornecer 0,25 g (>100%) de cloridrato de 4-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 27- 7: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-4-((2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina
[00698] O composto título foi preparado a partir de 4,4,5,5- tetrametil-2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)-1,3,2-dioxaborolano (Exemplo 1 - 27-3) e cloridrato de 4-(clorometil)- 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (Exemplo 1 - 27-6) como descrito no Exemplo 1 - 24-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,40 - 7,28 (m, 1 H), 7,01 - 6,91 (m, 2 H), 6,86 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 5,38 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 11,6, 7,9 Hz, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 452. Exemplo 1 - 28: Síntese de 5-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirimidina-2,4-diamina
[00699] Exemplo 1 - 28- 1: Preparação de 4-iodo-3-(2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzaldeído
[00700] O composto título foi preparado a partir de 3-hidróxi-4- iodobenzaldeído e 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 1-1. Exemplo 1 - 28- 2: Preparação de 2-(5-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)- 2-iodofenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona
[00701] A uma solução agitada de 4-iodo-3-(2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-oxoetóxi)benzaldeído (0,50 g, 1,26 mmol) e 2,2-dimetilpropano-1,3- diol (0,15 g, 1,38 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado Amberlist- 15 (0,050 g). A mistura resultante foi aquecida a 110°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi lavada com salmoura (3 x 10 mL), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 0,61 g (99%) de 2-(5-(5,5-dimetil-1,3- dioxan-2-il)-2-iodofenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como um óleo incolor. Exemplo 1 - 28- 3: Preparação de 2-(5-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)- 2-iodofenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol
[00702] O composto título foi preparado a partir de 2-(5-(5,5-dimetil- 1,3-dioxan-2-il)-2-iodofenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 1-2. Exemplo 1 - 28- 4: Preparação de 5-(6-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00703] A uma suspensão agitada de 2-(5-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2- il)-2-iodofenóxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol (0,44 g, 0,91 mmol), [1,1'-binaftalene]-2,2'-diol (0,060 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (0,65 g, 2,00 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado iodeto de cobre(I) (0,040 g, 0,20 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3) e em seguida foi aquecida a 110°C. Depois de 12 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 25% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) forneceu 0,16 g (49%) de 5-(6-(5,5-dimetil-1,3- dioxan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina como um sólido branco. Exemplo 1 - 28- 5: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00704] A uma solução agitada de 5-(6-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (0,16 g, 0,45 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,4 mL). Depois de 3 horas, a mistura foi diluída com diclorometano e neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada (pH = 7~8). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 25% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) forneceu 0,12 g (90%) de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 28- 6: Preparação de (E/Z)-2-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3- (fenilamino)acrilonitrila
[00705] A uma solução agitada de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,17 g, 0,62 mmol) e 3- (fenilamino)propanonitrila (0,10 g, 0,69 mmol) em dimetilsulfóxido foi adicionado metóxido de sódio (0,038 g, 0,69 mmol). A mistura foi aquecida a 95°C. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e diluída com água (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 60 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 50% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) forneceu 0,10 g (40%) de (E/Z)-2-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3- (fenilamino)acrilonitrila como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 28- 7: Preparação de 5-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirimidina-2,4-diamina
[00706] A uma solução agitada de cloridrato de guanidina (0,064 g, 0,67 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,081 g, 0,72 mmol). Depois de 30 minutos, (E/Z)-2-((2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3- (fenilamino)acrilonitrila (0,080 g, 0,20 mmol) foi adicionado, e mistura resultante foi aquecida a 70°C. Depois de 48 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. A Purificação do produto cru por meio de HPLC preparativa proporcionou 0,031 g (39%) de 5-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,66 - 7,62 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,76 - 6,72 (m, 1 H), 5,12 - 5,08 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,35 - 4,31 (m, 1 H), 4,08 - 4,04 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,65 (s, 2H) ppm; (M+1) = 366. Exemplo 1 - 29: Síntese de 4-(3-((8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 29- 1: Preparação de 8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbonitrila
[00707] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 3,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila e 2-bromo-1-(4- (trifluorometil)fenil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-3. Exemplo 1 - 29- 2: Preparação de terc-butil ((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)carbamato
[00708] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila (0,40 g, 1,24 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado di-t-butil dicarbonato (0,54 g, 2,46 mmols), hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (0,029 g, 0,12 mmol) e boro-hidreto de sódio (0,33 g, 8,66 mmols). A mistura preta resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 0,50 g (95%) de terc-butil ((8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)carbamato como um sólido branco. Exemplo 1 - 29- 3: Preparação de cloridrato de (8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina
[00709] A uma solução agitada de terc-butil ((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)carbamato (0,50 g, 1,17 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio em dioxano a 4N (20 mL). A mistura de reação foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura foi concentrada para fornecer 0,42 g (99%) de cloridrato de (8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina. Exemplo 1 - 29- 4: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00710] O composto título foi preparado em três etapas a partir de cloridrato de (8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-7. Exemplo 1 - 29- 5: Preparação de 4-(3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00711] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo- 3H-imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,94 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,45 - 5,41 (m, 3 H), 4,52 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 1 H), 1,47 (s, 6H) ppm; (M+1) = 511. Exemplo 1 - 30: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((8-fluoro-2- (4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00712] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo- 3H-imidazo[4,5-b]piridina e 1-metilpiperazina como descrito no Exemplo 1 - 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,86 - 7,75 (m, 3 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,05 (dd, J = 11,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,96 - 6,92 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 5,46 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 - 4,17 (m, 1 H), 3,97 - 3,93 (m, 2 H), 3,62 - 3,58 (m, 2 H), 3,30 - 3,26 (m, 2 H), 3,18 - 3,14 (m, 2 H), 2,92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 528. Exemplo 1 - 31: Síntese de cloridrato de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- (piperidin-3-iletinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00713] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 29-4) e 3-etinilpiperidina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 - 9,57 (m, 1 H), 9,39 - 9,16 (m, 2 H), 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,02 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,57 - 5,43 (m, 3 H), 4,55 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 11,7, 7,8 Hz, 1 H), 3,75 - 3,64 (m, 1 H), 3,55 - 3,45 (m, 1 H), 3,43 - 3,33 (m, 1 H), 3,31 - 3,10 (m, 1 H), 3,09 - 2,89 (m, 1 H), 2,11 - 1,64 (m, 4H) ppm; (M+1) = 537. Exemplo 1 - 32: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((8-fluoro-2- (4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00714] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 29-4) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,02 (dd, J = 11,1, 2,0 Hz, 1 H), 6,95 - 6,82 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 4,54 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 11,8, 8,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H) ppm; (M+1) = 510. Exemplo 1 - 33: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 33- 1: Preparação de 2-bromo-4,5-difluoro-3- hidroxibenzonitrila
[00715] A uma solução agitada de 3,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila (6,53 g, 42,10 mmols) em ácido acético (75 mL), foi adicionado bromo (3,36 g, 21,05 mmols) durante um período de 3 horas. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 1% de amônia a 7N em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 3,52 g de uma mistura de 2-bromo-4,5-difluoro-3- hidroxibenzonitrila e 2,6-dibromo-3,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila. Este mistura foi usada na próxima etapa sem outra purificação. Exemplo 1 - 33- 2: Preparação de 4,5-difluoro-3-hidróxi-2- metilbenzonitrila
[00716] A uma solução agitada de 2-bromo-4,5-difluoro-3- hidroxibenzonitrila e 2,6-dibromo-3,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila (4,23 g de material cru, ~ 40% de 2-bromo-4,5-difluoro-3- hidroxibenzonitrila/~54% de 2,6-dibromo-3,4-difluoro-5- hidroxibenzonitrila) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado aduzido de bis(trimetilalumínio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (4,63 g, 11,08 mmol), diciclo-hexil [2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]-fosfina (0,52 g, 1,08 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,50 g, 0,54 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 4 h, a mistura foi resfriada a 0°C e foi extinguida através da adição de solução de ácido clorídrico a 1N. A mistura foi extraída com diclorometano, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para proporcionar 1,40 g (46%) de 4,5-difluoro-3-hidróxi-2-metilbenzonitrila como um sólido branco. Além disso, 0,68 g (21%) de 3,4-difluoro-5-hidróxi-2,6- dimetilbenzonitrila foi obtido, da mesma forma como um sólido branco. Exemplo 1 - 33- 3: Preparação de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00717] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 4,5-difluoro-3-hidróxi-2-metilbenzonitrila e 2-bromo-1-(6- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-4. Exemplo 1 - 33- 4: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00718] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-7: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,53 - 8,46 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 5,30 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,12 (s, 3H) ppm; (M+1) = 547. Exemplo 1 - 34: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-ciclopropil- 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00719] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 33-4) e ácido ciclopropilborônico como descrito no Exemplo 1 - 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 - 8,48 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 5,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,68 - 4,39 (m, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,25 - 2,10 (m, 4 H), 1,10 - 1,02 (m, 2 H), 0,88 - 0,78 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447. Exemplo 1 - 35: Síntese de 4-(3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00720] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 33-4) e 2-metilbut-3-in-2- amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,55 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 - 8,27 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 11,4, 4,9 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,28 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 36: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00721] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 33-4) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4: δ 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,83 - 7,80 (m, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 11,5, 4,5 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,28 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H) ppm; (M+1) = 487. Exemplo 1 - 37: Síntese de 3-((5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00722] Exemplo 1 - 37- 1: Preparação de 5-bromo-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila
[00723] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-bromo-4,5-difluoro-3-hidroxibenzonitrila (Exemplo 1 - 33-1) e 2- bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-3. Exemplo 1 - 37- 2: Preparação de 5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila
[00724] A uma solução agitada de 5-bromo-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila (0,79 g, 2,15 mmols) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,050 g, 0,043 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 5 min, uma solução de brometo de ciclopropilzinco em tetra-hidrofurano a 0,5M (20,1 mL, 10,05 mmols) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80°C em um vaso selado. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi extinguida através da adição em solução de ácido clorídrico a 1N. A mistura foi extraída com diclorometano, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/diclorometano) proporcionou 0,95 g de 5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila (~ 85% de puriti) como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 37- 3: Preparação de (5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00725] O composto título foi preparado a partir de 5-ciclopropil-8- fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbonitrila como descrito no Exemplo 1 - 14-4. Exemplo 1 - 37- 4: Preparação de 3-((5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00726] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-7. Exemplo 1 - 37- 5: Preparação de 3-((5-ciclopropil-8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00727] O composto título foi preparado a partir de 3-((5-ciclopropil- 8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 - 8,52 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,29 - 8,10 (m, 3 H), 7,90 (s, 1 H), 7,81 - 7,67 (m, 1 H), 6,87 - 6,77 (m, 1 H), 6,41 - 6,30 (m, 1 H), 5,62 - 5,49 (m, 2 H), 5,25 - 5,16 (m, 1 H), 4,49 - 4,39 (m, 1 H), 4,12 - 3,97 (m,1 H), 3,84 - 3,76 (m, 6 H), 1,63 - 1,53 (m, 1 H), 0,97 - 0,81 (m, 2 H), 0,79 - 0,60 (m, 2H) ppm; (M+1) = 559. Exemplo 1 - 38: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(3-((8-fluoro- 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5,7-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 38- 1: (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5,7-dimetil-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00728] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 3,4-difluoro-5-hidróxi-2,6-dimetilbenzonitrila (Exemplo 1 - 32-2) e 2- bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-4. Exemplo 1 - 38- 2: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(3-((8- fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5,7-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in- 2-amina
[00729] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-5,7-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina, 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut- 3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (br s, 2 H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,28 - 8,16 (m, 2 H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,30 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,67 (s, 6H) ppm; (M+1) = 502. Exemplo 1 - 39: Síntese de 4-(3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 39- 1: Preparação de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00730] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 3,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila e 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3- il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-4. Exemplo 1 - 39- 2: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00731] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 5-5 ao Exemplo 1 - 5-7. Exemplo 1 - 39- 3: Preparação de 4-(3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00732] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,64 - 6,75 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,7, 8,6 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,75 (bs, 2H) e 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 457. Exemplo 1 - 40: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(piperidin-3-iletinil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00733] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 39-2) e 3-etinilpiperidina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,63 - 6,73 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,7, 8,7 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,21 - 3,19 (m, 1 H), 2,61 - 2,98 (m, 4 H), 2,08 - 2,04 (m, 1 H), 1,77 - 1,73 (m, 3H) e 1,57 - 1,42 (m, 1H) ppm; (M+1) = 500. Exemplo 1 - 41: Síntese de 4-(3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)morfolina
[00734] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 39-2) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,19 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 6,79 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,71 - 6,66 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,7, 8,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,94 - 3,90 (m, 4 H), 3,21 - 3,13 (m, 4H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 42: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00735] A uma suspensão agitada de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina (0,19 g, 0,36 mmol) em dimetilsulfóxido (1 mL) foi adicionado 2-metilimidazol (0,037 g, 0,45 mmol), óxido de cobre (I) (0,002 g, 0,018 mmol), 4,7-dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,013 g, 0,054 mmol), carbonato de césio (0,16 g, 0,50 mmol) e poli(etileno glicol) (0,10 g). O vaso foi selado, e os conteúdos desgaseificados sob vácuo/recarregados com nitrogênio (x 3). A suspensão marrom avermelhada foi aquecida a 110°C. Depois de 18 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (40 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 12 g, 0 - 5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,095 g de um sólido branco impuro. Uma segunda purificação cromatográfica (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 12 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,072 g de 3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(2-metil- 1H-imidazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, da mesma forma conhecido como RA10813949, como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,23 - 8,16 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 6,85 - 6,71 (m, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 5,16 - 5,08 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,8, 8,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H) e 2,38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473. Exemplo 1 - 43: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-metoxiimidazo[1,2- a]piridina Exemplo 1 - 43- 1: Preparação de 5-(6-bromo-8-fluoro-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00736] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-((4-metoxibenzil)óxi)benzaldeído e 2-bromo-1-(6- metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 21- 1 ao Exemplo 1 - 21-4. Exemplo 1 - 43- 2: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-metoxiimidazo[1,2- a]piridina
[00737] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 5-(6-bromo-8-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2- metoxipiridina e 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldeído como descrito no Exemplo 1 - 22-1 ao Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,18 (m, 1 H), 7,66 - 7,52 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,64 - 6,44 (m, 2 H), 5,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,37 - 4,29 (m, 1 H), 4,08 (m, 3 H), 3,95 (d, J = 5,3 Hz, 3H) e 3,85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422. Exemplo 1 - 44: Síntese de 6-bromo-3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5- a]pirimidina (RA10848871) Exemplo 1 - 44- 1: Preparação de ácido (8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico
[00738] O composto título foi preparado a partir de 5-(6-bromo-8- fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (Exemplo 1 - 43-1) como descrito no Exemplo 1 - 21-5. Exemplo 1 - 44- 2: Preparação de 6-bromo-3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00739] O composto título foi preparado a partir de ácido (8-fluoro-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico e (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metileno)-4- metilbenzenossulfono-hidrazida (Exemplo 1 - 21-7) como descrito no Exemplo 1 - 21-8; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,68 - 6,60 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,11 - 4,01 (m, 3 H), 3,96 (s, 3H); (M+1) = 471. Exemplo 1 - 45: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metoxipirazolo[1,5- a]pirimidina
[00740] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11 com leve modificação. A reação foi conduzida através de aquecimento a 130°C em um reator de micro-ondas durante 30 min em vez de aquecimento convencional a 110°C durante 20 horas; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,70 - 6,61 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 - 4,01 (m, 3 H), 3,96 (s, 3H) e 3,88 (s, 3H) ppm; (M + 1) = 423. Exemplo 1 - 46: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00741] O composto título foi isolado como um subproduto do Exemplo 1 - 44-3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,83 - 6,75 (m, 2 H), 6,67 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,11 - 4,01 (m, 3 H), 3,94 (s, 3H) ppm; (M+1) = 393. Exemplo 1 - 47: Síntese de 7-cloro-3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (RA10872685) Exemplo 1 - 47- 1: Preparação de 8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00742] O composto título foi preparado a partir de 5-(6-bromo-8- fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (Exemplo 1 - 43-1) como descrito no Exemplo 1 - 23-1. Exemplo 1 - 47- 2: Preparação de 7-cloro-3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00743] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído e 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) como descrito no Exemplo 1 - 23-3 ao Exemplo 1 - 24-4; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,21 (dt, J = 2,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 2 H), 6,79 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,70 - 6,62 (m, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 4,07 (dd, J = 11,7, 8,7 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H) ppm; (M+1) = 427. Exemplo 1 - 48: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)pirazolo[1,5-a]piridina Exemplo 1 - 48- 1: Preparação de (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5- a]piridin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida
[00744] O composto título foi preparado a partir de 6- bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído como descrito no Exemplo 1 - 21-7. Exemplo 1 - 48- 2: Preparação de 6-bromo-3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina
[00745] O composto título foi preparado a partir de ácido (8-fluoro-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico (Exemplo 1 - 44-1) e (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3- il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 48- 3: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)pirazolo[1,5-a]piridina
[00746] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 3 H), 7,19 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,62 - 6,53 (m, 3 H), 5,09 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,40 - 4,28 (m, 2 H), 4,13 - 4,01 (m, 3 H), 3,96 - 3,92 (m, 5 H), 3,71 - 3,63 (m, 2 H), 3,34 (s, 3H); (M+1) = 477. Exemplo 1 - 49: Preparação de 4-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina
[00747] Exemplo 1 - 49- 1: Preparação de 2-(8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5,5- dimetil-1,3,2-dioxaborinano
[00748] A uma mistura estimulada nitrogênio de 8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbonitrila (0,13 mg, 0,41 mmol, Exemplo 1 - 29-1), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,047 g, 0,41 mmol), bis(neopentil glicolato)diboro (0,19 g, 0,82 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (0,010 g, 0,021 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,048 g, 0,082 mmol) foi adicionado tolueno (0,50 mL). A solução laranja resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 15 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (3 mL) e água (2 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 3 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 4 g desativada com trietilamina, 2-100% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 0,098 g (58%) de 2-(8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano como um sólido esbranquiçado. Exemplo 1 - 49- 2: Preparação de 4-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina
[00749] O composto título foi preparado a partir de 2-(8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano e cloridrato de 4-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridina (Exemplo 1 - 27-6) como descrito no Exemplo 1 - 24-3: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 11,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,44 (dd, J = 7,9, 2,5 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J = 11,6, 7,90 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H) e 3,85 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470. Exemplo 1 - 50: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridina Exemplo 1 - 50- 1: Preparação de metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)nicotinato
[00750] À solução agitada de metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinato (1,00 g, 3,80 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL)/água (0,50 mL) foi adicionado 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,61 g, 3,80 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,22 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,48 g, 7,60 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C. Depois de 2,5 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com água (10 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O óleo foi cromatografado em sílica gel (40 g), eluído com um gradiente de heptano e EtOAc (0 - 100%) em 50 mL/min durante 20 min e em seguida estimulado com 20% de amônia a 2N em metanol em DCM (50 mL) para remover o produto. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,42 g (50%) de metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinato como um sólido branco. Exemplo 1 - 50- 2: Preparação de cloridrato de 3-(clorometil)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridina
[00751] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinato como descrito no Exemplo 1 - 27-5 ao Exemplo 1 - 27-6. Exemplo 1 - 50- 3: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina
[00752] O composto título foi preparado a partir de cloridrato de 3- (clorometil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina e 2-(8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano (Exemplo 1 - 49-1) como descrito no Exemplo 1 - 24-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,2 cHz, 2 H), 6,84 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,77 - 6,73 (m, 1 H), 5,43 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J = 11,7, 8,0 Hz, 1H) e 3,89 - 3,85 (m, 5H) ppm; (M+1) = 470. Exemplo 1 - 51: Síntese de 3-((8-fluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridina (RA08464874) Exemplo 1 - 51- 1: Preparação de cloridrato de 3-(clorometil)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)piridina
[00753] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)nicotinato como descrito no Exemplo 1 - 50- 1 ao Exemplo 1 - 50-2. Exemplo 1 - 51- 2: Preparação de 3-((8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)piridina
[00754] O composto título foi preparado a partir de cloridrato de 3- (clorometil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridina e 2-(8-fluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano (Exemplo 1 - 49-1) como descrito no Exemplo 1 - 24-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,73 - 7,64 (m, 2 H), 7,61 - 7,53 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,66 - 6,54 (m, 3 H), 5,20 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 11,7, 8,6 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,91 (s, 2H) ppm; (M+1) = 470. Exemplo 1 - 52: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 52- 1: Preparação de metil 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-(2- (6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato
[00755] À solução agitada de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5- metoxibenzoato (16,48 g, 57,16 mmols) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado carbonato de césio (23,30 g, 71,45 mmols). A mistura foi tratada com 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (13,15 g, 57,16 mmols) e permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi diluída com água (500 mL), resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com água (150 mL). A massa filtrante úmida foi dissolvida em diclorometano (250 mL). A solução foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 25,60 g (>100%) de metil 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-(2-(6-metoxipiridin-3- il)-2-oxoetóxi)benzoato como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 52- 2: Preparação de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etóxi)-5-metoxibenzoato
[00756] A uma solução agitada de metil 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-(2- (6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato (25,00 g, 57,15 mmols) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (umidade) (5,00 g, 4,70 mmols). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). Depois de uma evacuação final, a atmosfera foi substituída com hidrogênio por meio de um balão. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, uma porção adicional de catalisador (5,00 g foi adicionada. Depois de 5 horas, o vaso foi evacuado, e a atmosfera substituída com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite com o auxílio de tetra-hidrofurano (50 mL). O filtrado foi diluído com metanol (10 mL). A solução amarela resultante foi resfriada a 0°C ao mesmo tempo que boro-hidreto de sódio (2,97 g, 76,93 mmol) foi adicionado (evolução de gás observada). Depois de 15 minutos, a mistura foi tratada com solução de ácido clorídrico a 1N (2 mL) e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (75 mL) e salmoura (75 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 18,77 g (94%) de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etóxi)-5-metoxibenzoato como um sólido espumoso branco. Exemplo 1 - 52- 3: Preparação de metil 8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato
[00757] A uma solução agitada de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etóxi)-5-metoxibenzoato (18,77 g, 53,73 mmols) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado resina de trifenilfosfina (27,00 g, 81,00 mmols) e trietilamina (16,48 g, 161,19 mmols). A suspensão foi tratada com tetracloreto de carbono (41,37 g, 268,65 mmols) e foi aquecida em refluxo. Depois de 15 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila (300 mL). O filtrado foi lavado com água (150 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 16,44 g (92%) de metil 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxilato como um óleo marrom. Exemplo 1 - 52- 4: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00758] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de metil 8-metóxi- 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato (16,44 g, 49,62 mmols) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (2,40 g, 60,07 mmols) em várias porções durante 3 minutos (evolução de gás significante observada). A mistura marrom acinzentada resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de 20 minutos, a mistura foi extinguida através da adição lenta de água (2,4 mL), solução de hidróxido de sódio a 1N (2,4 mL) e água (7,2 mL). A mistura resultante foi permitida agitar a 0°C durante 15 minutos, e em seguida sulfato de magnésio foi adicionado. A mistura foi filtrada através de Celite, e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (300 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer 13,50 g (90%) de (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como uma espuma marrom pegajosa. Exemplo 1 - 52- 5: Preparação de 5-(6-(azidometil)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00759] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (13,50 g, 44,51 mmols), em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado difenilfosforil azida (17,15 g, 62,31 mmols). A mistura foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (10,84 g, 71,21 mmols) e foi aquecida em refluxo. Depois de 45 minutos, a mistura marrom foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (200 mL). A solução foi lavada com água (150 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (150 mL) e salmoura (150 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 220 g, 15-30% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 12,00 g (82%) de 5-(6-(azidometil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina como um sólido branco. Exemplo 1 - 52- 6: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00760] A uma solução agitada de 5-(6-(azidometil)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (12,00 g, 36,55 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) e água (20 mL) foi adicionado resina de trifenilfosfina (20,00 g, 60,00 mmols). A suspensão laranja foi aquecida em refluxo. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila (150 mL). O filtrado foi lavado com água (50 mL), secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer 10,19 g (92%) de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina como um sólido ceroso esbranquiçado. Exemplo 1 - 52- 7: Preparação de 5-iodo-N-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3- nitropiridin-2-amina
[00761] A uma solução agitada de 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina (4,40 g, 15,00 mmols) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado (8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (4,20 g, 13,89 mmols) e N,N-diisopropiletilamina (2,72 g, 20,84 mmols). A mistura amarela foi aquecida em refluxo e agitada. Depois de 15 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (200 mL), resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com água (150 mL). A massa filtrante úmida foi dissolvida em diclorometano (150 mL). A solução foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 7,64 g (99%) de 5- iodo-N-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina como um sólido laranja. Exemplo 1 - 52- 8: Preparação de 5-iodo-N2-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)piridina-2,3-diamina
[00762] A uma suspensão agitada de 5-iodo-N-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3- nitropiridin-2-amina (1,70 g, 3,09 mmols) em ácido acético (30 mL) foi adicionado pó de ferro (0,86 g, 15,45 mmols). A mistura foi aquecida a 125°C. Quando a mistura aqueceu, a cor amarela desapareceu e uma suspensão cinza formou-se. Depois de 15 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (150 mL). A suspensão foi filtrada através de Celite com o auxílio de acetato de etila (100 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 30 mL) e em seguida com solução de hidróxido de amônio concentrada (2 x 75 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 1,51 g (94%) de 5-iodo- N2-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)piridina-2,3-diamina como um sólido marrom. Exemplo 1 - 52- 9: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00763] A uma suspensão agitada de 5-iodo-N2-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3- diamina (1,51 g, 2,90 mmols) em etanol (30 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (2,67 g, 17,68 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,050 g, 0,26 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo, e os sólidos dissolvidos de forma gradual. Depois de 30 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, resultando na formação de um precipitado. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com dietil éter (30 mL) e secada para fornecer 1,12 g (73%) de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] como um sólido cinza. Exemplo 1 - 52- 10: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00764] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,51 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486. Exemplo 1 - 52- 11: Separação quiral de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00765] O 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina racêmico foi submetido à purificação por HPLC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm Chiralpak AD-H, 60% de etanol/40% de heptano com 0,5% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 9 mL/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 53: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00766] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,56 - 6,54 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485. Exemplo 1 - 54: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)morfolina
[00767] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,64 - 7,57 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 7 H), 3,80 (s, 3 H), 3,21 - 3,12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 55: Síntese de 6-ciclopropil-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00768] A uma solução agitada de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,19 g, 0,36 mmol, Exemplo 1 - 52-9) em tolueno (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (0,078 g, 0,91 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,010 g, 0,036 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,26 g, 1,20 mmol). A mistura foi tratada com acetato de paládio (II) (0,004 g, 0,018 mmol) e foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (X 3). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 18 h, a mistura amarela foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,097 g de 6-ciclopropil-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,81 - 6,74 (m, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,11 - 2,03 (m, 1 H), 1,08 - 1,00 (m, 2 H), 0,79 - 0,72 (m, 2H) ppm; (M+1) = 445. Exemplo 1 - 56: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[00769] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 2-metilbut-3-in-2-ol como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1 H), 8,38 - 8,12 (m, 3 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,55 - 6,51 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,66 (s, 6H) ppm: (M+1) = 487. Exemplo 1 - 57: Síntese de 6-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
[00770] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptano como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,87 (s, 4 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,10 (s, 4 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 502. Exemplo 1 - 58: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00771] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 3-metoxiprop-1-ina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (br s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,25 - 8,23 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,91 - 6,81 (m, 1 H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,41 - 4,27 (m, 3 H), 4,13 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 473. Exemplo 1 - 59: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)isoxazol
[00772] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,20 - 4,06 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472. Exemplo 1 - 60: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00773] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10651967, foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 - 8,19 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,64 - 7,57 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 - 6,52 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435. Exemplo 1 - 60- 1: Separação quiral de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00774] O 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm IA, 30% de etanol/0,1% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 75 g/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. (S)- 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina é da mesma forma conhecido como RA10846843. Exemplo 1 - 61: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00775] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10680889, foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,55 - 6,48 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,45 - 4,35 (m, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,24 - 4,15 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 - 3,73 (m, 5 H), 3,36 (s, 3H); (M+H) = 490. Exemplo 1 - 62: Síntese de 6-(azetidin-1-il)-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00776] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e azetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,82 - 6,73 (m, 1 H), 6,58 - 6,48 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,98 - 3,95 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 2,47 - 2,44 (m, 2H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 63: Síntese de 2-((3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)óxi)-N,N-dimetiletan-1-amina
[00777] A 2-(dimetilamino)etanol (2 mL) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,18 g, 4,53 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, a mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida (2 mL) e iodeto de cobre(I) (0,065 g, 0,34 mmol) e 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,12 g, 0,23 mmol foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90°C em um vaso selado. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (50 mL). O pH da mistura foi ajustado em ~3, e a mistura ácida foi extraída com acetato de etila (x 2). As fases orgânicas foram descartadas. A fase aquosa foi tornada básica e foi extraída com clorofórmio (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,032 g (24%) de 2-((3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)óxi)-N,N-dimetiletan-1-amina como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1 H), 6,55 - 6,52 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,10 - 4,01 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,37 (s, 6H) ppm; (M+1) = 492. Exemplo 1 - 64: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(oxetan-3-ilóxi)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00778] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e oxetan-3-ol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 - 8,18 (m, 3 H), 7,61 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,61 - 6,53 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,33 - 5,23 (m, 1 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 5,06 - 4,99 (m, 2 H), 4,81 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 2 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 477. Exemplo 1 - 65: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-amina
[00779] A suspensão agitada de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,12 g, 0,23 mmol, Exemplo 1 - 52-9) em dimetilamina (2,2 mL) foi adicionado 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (0,014 g, 0,045 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,011 g, 0,011 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,044 g, 0,045 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C em um reator de micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,041 g (41%) de 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N,N- dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-amina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,16 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,55 - 6,50 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,99 (s, 6H) ppm; (M+1) = 448. Exemplo 1 - 66: Síntese de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-3-metilazetidin-3-ol
[00780] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e cloridrato de 3- metilazetidin-3-ol como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,28 (dt, J = 2,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,80 - 7,72 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,84 - 6,79 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,74 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 67: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00781] A uma suspensão agitada de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,12 g, 0,23 mmol, Exemplo 1 - 52-9) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,095 g, 0,68 mmol), iodeto de cobre(I) (0,016 g, 0,084 mmol), N,N'-dimetil-1,2- ciclo-hexanodiamina (0,026 g, 0,18 mmol) e 1H-1,2,4-triazol (0,16 g, 2,26 mmols). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). A mistura aquecida a 135°C em um vaso selado. Depois de 3 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (40 mL). O pH foi ajustado em ~7, e a mistura foi extraída com clorofórmio (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidróxido de amônio a 1N (x 2), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia de reversa fase (Biotage, coluna de 50 g C18, eluído de água/acetonitrila/0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para remover o solvente orgânico. A solução aquosa restante foi extraída com clorofórmio (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica deste material (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,020 g (19%) de 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,23 - 8,14 (m, 3 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,62 - 6,51 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472. Exemplo 1 - 68: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1H-pirazol-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00782] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,58 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,90 - 6,84 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,62 - 6,48 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471. Exemplo 1 - 69: Síntese de 6-(1H-imidazol-1-il)-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00783] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 - 8,72 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,29 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,92 - 6,82 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471. Exemplo 1 - 70: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00784] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,24 - 8,13 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,12 - 7,06 (m, 2 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,60 - 6,56 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485. Exemplo 1 - 71: Síntese de 6-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00785] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 2,4-dimetil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,24 - 8,19 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,85 - 6,72 (m, 2 H), 6,59 - 6,57 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499. Exemplo 1 - 72: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 72- 1: Preparação de terc-butil 3-((3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)óxi)azetidina-1-carboxilato
[00786] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e terc-butil 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 11. Exemplo 1 - 72- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3- il)óxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00787] A uma solução agitada de terc-butil 3-((3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)óxi)azetidina-1-carboxilato (0,81 g, 1,41 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A solução amarela dourada resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL). A solução foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e foi tratado com solução de formaldeído a 37% em água (0,52 mL, 7,04 mmols) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,77 g, 3,52 mmols). Uma exotermia menor foi observada na adição. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 15 horas, a mistura foi diluída com solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) e diclorometano (50 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 40 g, 0 - 5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,20 g (29%) de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, da mesma forma conhecido como RA10848270, como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 - 8,17 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,53- 6,51 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,83 - 4,75 (m, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,89 - 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,22 - 3,12 (m, 2 H), 2,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 73: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00788] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 - 8,24 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 74: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-amina
[00789] A uma suspensão agitada de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,20 g, 0,38 mmol, Exemplo 1 - 52-9) em 1,4- dioxano (5 mL) foi adicionado terc-butil-N-metilcarbamato (0,10 g, 0,75 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,018 g, 0,019 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,044 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,57 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). A mistura foi em seguida aquecida a 115°C. Depois de 18 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, eluído de acetato de etila/heptano) forneceu material semipuro. Este material foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e foi tratado com ácido trifluoroacético (6 mL). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi neutralizado através da adição de carbonato de potássio sólido. A mistura foi filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 8% de eluído de metanol/acetato de etila) forneceu 0,020 g (12%) de 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-amina como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 - 8,18 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,54 - 6,48 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434. Exemplo 1 - 75: Síntese de 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00790] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,24 - 8,15 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,82 - 6,73 (m, 1 H), 6,59 - 6,57 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 2,42 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499. Exemplo 1 - 76: Síntese de 6-(6-fluoropiridin-3-il)-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00791] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e ácido (6-fluoropiridin-3- il)borônico como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,50 - 8,46 (m, 1 H), 8,28 - 8,23 (m, 2 H), 8,22 - 8,18 (m, 1 H), 8,05 - 8,00 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,10 - 7,07 (m, 1 H), 6,81 - 6,75 (m, 1 H), 6,59 - 6,57 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500. Exemplo 1 - 77: Síntese de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)azetidin-3-ol
[00792] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e cloridrato de azetidin-3- ol como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,81 - 7,70 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,76 - 4,67 (m, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 - 3,63 (m, 2H) ppm; (M+1) = 476. Exemplo 1 - 78: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00793] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e 1-metilpiperazina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,27 - 3,21 (m, 4 H), 2,71 - 2,64 (m, 4 H), 2,37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 503. Exemplo 1 - 79: Síntese de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-3-metilazetidin-3-amina
[00794] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] (Exemplo 1 - 52-9) e cloridrato de 3- metilazetidin-3-amina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 - 7,69 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,90 - 3,87 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,74 - 3,70 (m, 2 H), 1,56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 489. Exemplo 1 - 80: Síntese de 6-(3-fluoroazetidin-1-il)-3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00795] A uma suspensão agitada e resfriada (0°C) de 1-(3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)azetidin-3-ol (0,050 g, 0,11 mmol, Exemplo 1 - 77) em diclorometano (3 mL) foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossúlfur (0,029 g, 0,13 mmol). A mistura vermelha resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de 40 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi resfriada novamente a 0°C, e uma porção adicional de trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminossúlfur (0,029 g, 0,13 mmol) foi adicionada. Depois de 10 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos, a mistura foi diluída com diclorometano e foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
[00796] A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, acetato de etila/heptano seguido por 0 - 5% de eluído de metanol/acetato de etila) forneceu um material parcialmente purificado. Duas purificações cromatográficas adicionais proporcionaram 0,007 g (14%) de 6-(3-fluoroazetidin-1-il)-3-((8-metóxi- 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,15 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,57 - 6,48 (m, 2 H), 5,56 - 5,40 (m, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,37 - 4,19 (m, 3 H), 4,11 - 4,02 (m, 2 H), 4,02 - 3,96 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 478. Exemplo 1 - 81: Síntese de 6-fluoro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00797] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 52-6) e 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 - 8,31 (m, 1 H), 8,21 - 8,19 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,56 - 6,50 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 423. Exemplo 1 - 82: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00798] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 52-6) e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 6,80 - 6,74 (m, 1 H), 6,56 - 6,54 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) . Exemplo 1 - 83: Síntese de azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona Exemplo 1 - 83- 1: Preparação de metil 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato
[00799] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 52-6) e metil 6-cloro-5-nitronicotinato como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 83- 2: Preparação de ácido 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
[00800] A uma solução agitada de metil 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato (0,20 g, 0,43 mmol) em 1:1:1 metanol/tetra-hidrofurano/água (15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,070 g, 2,92 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi tratada com solução de ácido clorídrico a 2N (1,6 mL) e água (15 mL). A mistura ácida foi extraída com acetato de etila (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 0,15 g (77%) de ácido 3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico como um sólido branco. Exemplo 1 - 83- 3: Preparação de azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona
[00801] A uma solução agitada de ácido 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (0,15 g, 0,33 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de 2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (0,13 g, 0,40 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,13 g, 1,00 mmol) e azetidina (0,029 g, 0,50 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 25 min, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu um material parcialmente purificado. Este material foi dissolvido em acetato de etila e foi lavado com água (3 x 30 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,050 g (31%) de azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanona, da mesma forma conhecido como RA10600053, como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,55 - 6,53 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,44 - 4,26 (m, 5 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 2,46 - 2,33 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 83- 4: Separação quiral de azetidin-1-il(3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona
[00802] O 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina racêmico foi submetido à purificação por HPLC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm Lux Cellulose-3, 80% de etanol/20% de heptano com 0,1% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 7 mL/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 84: Síntese de (3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)metanol
[00803] O composto título foi preparado a partir de metil 3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato (Exemplo 1 - 83-1) como descrito no Exemplo 1 - 52-4: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,80 - 6,75 (m, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 435. Exemplo 1 - 85: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(metoximetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00804] A uma solução agitada de (3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)metanol (0,31 g, 0,72 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,063 g, 1,59 mmol). A mistura amarela resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos, a mistura foi tratada com iodometano (0,26 g, 1,80 mmol) e a mistura resultante foi permitida agitar. Depois de 45 min, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com dietil éter (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,22 g (67%) de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(metoximetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 86: Síntese de 6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 86- 1: Preparação de ácido 6-(metiltio)-5- nitronicotínico
[00805] A uma solução agitada de metil 6-(metiltio)-5-nitronicotinato (14,25 g, 62,44 mmols), em tetra-hidrofurano (200 mL) e água (50 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (4,25 g, 99,26 mmols). A solução laranja resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, a mistura foi concentrada para remover tetra-hidrofurano, e a solução residual foi tratada com solução de ácido clorídrico a 1N (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com água (300 mL). Os sólidos úmidos foram suspensos em acetato de etila (300 mL) e metanol (150 mL) e a mistura foi concentrada para fornecer 12,54 g (94%) de ácido 6- (metiltio)-5-nitronicotínico como um sólido amarelo brilhante. Exemplo 1 - 86- 2: Preparação de (6-(metiltio)-5-nitropiridin-3- il)metanol
[00806] A uma solução agitada de ácido 6-(metiltio)-5-nitronicotínico (2,53 g, 11,81 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1,0M (29,5 mL, 29,53 mmols) (por meio de seringa durante ~ 5 minutos). A mistura resultante foi aquecida a ~ 50°C e agitada. Depois de 25 minutos, a mistura foi resfriada a 0°C ao mesmo tempo que metanol (10 mL) foi adicionado. A mistura foi permitida agitar durante 10 minutos, e em seguida foi concentrada em sílica gel. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 80 g, 50% de acetato de etila/heptano a 100% de eluído de acetato de etila) proporcionou 0,95 g (40%) de (6-(metiltio)-5-nitropiridin-3-il)metanol como um sólido amarelo brilhante. Exemplo 1 - 86- 3: Preparação de 6-(metiltio)-5-nitronicotinaldeído
[00807] A uma solução agitada de (6-(metiltio)-5-nitropiridin-3- il)metanol (1,76 g, 8,79 mmols) em diclorometano (50 mL) foi adicionado óxido de manganês (IV) (5,39 g, 52,74 mmols). A suspensão preta resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 22 horas, a mistura foi filtrada através de Celite com o auxílio de clorofórmio (200 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer 1,23 g (71%) de 6-(metiltio)-5-nitronicotinaldeído como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 86- 4: Preparação de 5-(difluorometil)-2-(metiltio)-3- nitropiridina
[00808] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 6-(metiltio)-5- nitronicotinaldeído (1,23 g, 6,21 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossúlfur (6,86 g, 31,03 mmols) (por meio de seringa durante ~ 1 minuto). A mistura resultante foi permitida lentamente aquecer em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura foi diluída com diclorometano (50 mL)/solução de carbonato de potássio saturada (50 mL) e permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 1,28 g (94%) de 5- (difluorometil)-2-(metiltio)-3-nitropiridina como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 86- 5: Preparação de 5-(difluorometil)-2- (metilsulfonil)-3-nitropiridina
[00809] A uma solução agitada de 5-(difluorometil)-2-(metiltio)-3- nitropiridina (1,28 g, 5,81 mmols) e diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (10,42 g, 46,50 mmols). A solução amarela resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 6 horas, a suspensão amarela turva foi diluída com solução de tiossulfato de sódio saturada (50 mL) e a mistura bifásica foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 10 min, a mistura também foi diluída com diclorometano (100 mL) e água (60 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de potássio saturada (2 x 50 mL). A fase orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 1,23 g (84%) de 5-(difluorometil)-2- (metilsulfonil)-3-nitropiridina como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 86- 6: Preparação de 6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00810] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10940752, foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (Exemplo 1 - 52-6) e 5-(difluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,03 - 6,71 (m, 2 H), 6,56 - 6,52 (m, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455. Exemplo 1 - 86- 7: Separação quiral de 6-(difluorometil)-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00811] O 6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 30 x 250 mm IA, 45% de etanol/0,1% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 60 g/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 87: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 87- 1: Preparação de 5-metóxi-N2-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridina-2,3- diamina
[00812] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 52-6) e 2-cloro-5-metóxi-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-8 (nota: reação de deslocamento descrita no Exemplo 1 - 52-7 foi conduzida no refluxo de 1-butanol em vez de acetonitrila). Exemplo 1 - 87- 2: Preparação de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00813] O composto título foi preparado a partir de 5-metóxi-N2-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)piridina-2,3-diamina e ortoacetato de trietila como descrito no Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,56 (s, 3H) ppm; (M+1) = 455. Exemplo 1 - 88: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(azetidin-3- il)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 88- 1: Preparação de ácido (3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)borônico
[00814] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 52-9) e bis(pinacolato)diboro como descrito no Exemplo 1 - 24-2 (isolado como mistura ~1:1 de ácido borônico e correspondente éster de pinacol). Exemplo 1 - 88- 2: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 6- (azetidin-3-il)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00815] O composto título foi preparado a partir de ácido (3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)borônico e terc-butil 3-(2-tosil- hidrazono)azetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 21-8. O produto desta reação foi desprotegido com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1 - 12-5: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,23 - 8,19 (m, 2 H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 4,51 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,28 (m, 4 H), 4,15 - 4,00 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 89: Síntese de 5,6-dimetóxi-1-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol
[00816] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (0,028 g, 0,092 mmol, Exemplo 1 - 52-4) em tolueno (3 mL) foi adicionado 5,6-dimetóxi-1H- benzo[d]imidazol (0,019 g, 0,10 mmol). A mistura foi tratada com cianometilenotributilfosforano (0,047 g, 0,18 mol). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, a mistura foi aquecida a 75°C. Depois de uma hora de aquecimento, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi extinguida através da adição de duas gotas de solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi em seguida concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/acetato de etila) proporcionou o produto parcialmente purificado. Este material foi triturado com 2% de dietil éter em heptano (x 2). O sólido foi em seguida dissolvido em 10% de metanol em diclorometano, e a solução foi filtrada e concentrada para fornecer 0,021 g (49%) de 5,6-dimetóxi-1-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 - 8,20 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 464. Exemplo 1 - 90: Síntese de formiato de 6-(1H-imidazol-2-il)-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 90- 1: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carbaldeído
[00817] O composto título foi preparado a partir de (3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanol (Exemplo 1 - 84) como descrito no Exemplo 1 - 86-3. Exemplo 1 - 90- 2: Preparação de formiato de 6-(1H-imidazol-2-il)- 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00818] A uma suspensão agitada de 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carbaldeído (0,040 g, 0,093 mmol) em 1-metil- 2-pirrolidinona (2 mL) foi adicionado acetato de amônio (0,072 g, 0,93 mmol) e solução de glioxal a 40% em água (0,053 mL, 0,46 mmol). A mistura aquecida a 120°C em um vaso selado. Depois de 16 horas, a mistura vermelha escura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A purificação cromatográfica da mistura crua de reação (Biotage, coluna de 50 g C18, 0 - 60% de água/metanol/0,1% de ácido fórmico eluído) forneceu 0,008 g (14%) de formiato de 6-(1H-imidazol- 2-il)-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,55 - 8,47 (m, 2 H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,24 - 7,22 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471. Exemplo 1 - 91: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(4-metil-1H-imidazol-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00819] O composto título foi preparado a partir de 3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carbaldeído (Exemplo 1 - 90- 1) e 2- oxopropanal como descrito no Exemplo 1 - 90 - 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,55 - 8,50 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,80 - 6,72 (m, 1 H), 6,61 - 6,51 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,06 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,30 (s, 3H) ppm; (M+1) = 485. Exemplo 1 - 92: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 92- 1: Preparação de metil 4-hidróxi-3-((1-hidróxi-1-(6- metoxipiridin-3-il)propan-2-il)óxi)-5-metoxibenzoato
[00820] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- metoxipiridin-3-il)propan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-2. Exemplo 1 - 92- 2: Preparação de metil 8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxilato
[00821] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 4-hidróxi-3-((1- hidróxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-2-il)óxi)-5-metoxibenzoato (9,11 g, 25,07 mmols) e trifenilfosfina (9,30 g, 35,10 mmols) em tetra- hidrofurano (100 mL) foi adicionado uma solução de bis(2- metoxietil)azodicarboxilato (8,56 g, 35,10 mmols) em tetra-hidrofurano (30 mL) durante 5 minutos. Depois de uma hora, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Combiflash, coluna em sílica gel de 330 g, 5-50% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 3,68 g (43%) de metil 8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxilato como um sólido branco. Exemplo 1 - 92- 3: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00822] O composto título foi preparado em três etapas a partir de metil 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 52-4 ao Exemplo 1 - 52-6. Exemplo 1 - 92- 4: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00823] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,42 (m, 1 H), 8,19 - 8,02 (m, 3 H), 7,60 - 7,50 (m, 1 H), 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 0,4 H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 0,6 H), 6,58 - 6,52 (m, 2 H), 5,39 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 5,15 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,4 H), 4,51 - 4,43 (m, 0,6 H), 4,16 - 4,07 (m, 1 H), 3,96 - 3,90 (m, 3 H), 3,81 - 3,77 (m, 3 H), 1,19 - 1,12 (m, 3H) ppm (como uma mistura de diastereômeros); (M+1) = 419.
[00824] Exemplo 1 - 92- 5: Separação quiral de 3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00825] O composto título foi separado em seus diastereômeros individuais através de cromatografia quiral.
[00826] Separação #1
[00827] Coluna: Whelk-O1 21 x 250 mm
[00828] Fase móvel: 50% de etanol em CO2, 0,1% de dietilamina, 70 mL/min
[00829] Esta operação proporcionou os diastereômero A (pico 1) e diastereômero B (pico 4) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas) e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (picos 2 e 3).
[00830] Diastereômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,27 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,47 (qd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
[00831] Diastereômero B, da mesma forma conhecido como RA10947016: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 4,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,11 (dq, J = 7,8, 6,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm.
[00832] A mistura restante de diastereômeros (picos 2 e 3) a partir da primeira separação foi submetido à uma segunda cromatografia:
[00833] Separação #2
[00834] Coluna: AD-H 21 x 250 mm
[00835] Fase móvel: 25% de metanol em CO2, 0,5% de dietilamina 45 mL/min
[00836] Esta operação proporcionou os diastereômero C (pico 1) e diastereômero D (pico 2) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas)
[00837] Diastereômero C: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,26 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,47 (qd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
[00838] Diastereômero D: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 4,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,11 (dq, J = 7,8, 6,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm. Exemplo 1 - 93: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 93- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00839] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (Exemplo 1 - 92-3) e 2-cloro-5-iodo-3- nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 93- 2: Preparação de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00840] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 - 8,20 (m, 1 H), 8,17 - 8,11 (m, 1 H), 8,00 - 7,96 (m, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 2 H), 6,80 - 6,75 (m, 1 H), 6,54 - 6,49 (m, 2 H), 5,34 - 5,32 (m, 2 H), 5,16 - 5,14 (m, 0,3H, cis-diaster eômeros), 4,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, trans-diaster eômeros), 4,50 - 4,43 (m, 0,3H, cis-diaster eômeros), 4,15 - 4,07 (m, 1 H), 3,96 - 3,89 (m, 6 H), 3,81 - 3,76 (m, 3 H), 1,18 - 1,12 (m, 3H) ppm (como uma mistura de diastereômeros); (M+1) = 449. Exemplo 1 - 93- 3: Separação quiral de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00841] O composto título foi separado em seus diastereômeros individuais através de cromatografia quiral.
[00842] Separação #1
[00843] Coluna: Whelk-O1 21 x 250 mm
[00844] Fase móvel: 60% de Etanol em CO2, 0,1% de dietilamina, 55 mL/min
[00845] Esta operação proporcionou os diastereômero A (pico 1) e diastereômero B (pico 4) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas) e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (picos 2 e 3).
[00846] Diastereômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,14 - 8,12 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,15 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,47 (qd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
[00847] Diastereômero B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 - 6,51 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,11 (dq, J = 7,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
[00848] A mistura restante de diastereômeros (picos 2 e 3) a partir da primeira separação foi submetido à uma segunda cromatografia:
[00849] Separação #2
[00850] Coluna: AD-H 21 x 250 mm
[00851] Fase móvel: 25% de metanol em CO2, 0,5% de dietilamina 45 mL/min
[00852] Esta operação proporcionou os diastereômero C (pico 1) e diastereômero D (pico 2) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas):
[00853] Diastereômero C: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,14 - 8,12 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,15 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,47 (qd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
[00854] Diastereômero D: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 - 6,51 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,11 (dq, J = 7,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm. Exemplo 1 - 94: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 94- 1: Preparação de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-hidróxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)propóxi)-5-metoxibenzoato
[00855] A uma solução agitada e resfriada (- 78°C) de metil 4- (benzilóxi)-3-metóxi-5-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoetóxi)benzoato (0,31 g, 0,70 mmol, Exemplo 1 - 52-1) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter a 3,0M (0,29 mL, 0,87 mmol). A mistura foi permitida agitar a - 78°C. Depois de 20 minutos, uma porção adicional de solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter a 3,0M (0,10 mL, 0,30 mmol) foi adicionado à mistura. Depois de 55 min, a mistura fria foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (5 mL). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e também foi diluída com água (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, eluído de acetato de etila/heptano) forneceu um produto impuro (contaminado com cetona de partida). Este material foi usado na reação subsequente. Exemplo 1 - 94- 2: Preparação de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)propóxi)-5-metoxibenzoato
[00856] A uma solução agitada de metil 4-(benzilóxi)-3-(2-hidróxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)propóxi)-5-metoxibenzoato impuro (0,57 g, 0,75 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (umidade) (0,33 g, 0,31 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). Depois de uma evacuação final, a atmosfera foi substituída com hidrogênio por meio de um balão. A mistura de reação foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, o vaso foi evacuado, e a atmosfera substituída com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite com o auxílio de metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado para fornecer 0,55 g de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)propóxi)-5- metoxibenzoato (~ 33% puro) como um óleo. Exemplo 1 - 94- 3: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00857] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de metil 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)propóxi)-5- metoxibenzoato como descrito no Exemplo 1 - 52-3 ao Exemplo 1 - 52-6. Exemplo 1 - 94- 4: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00858] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 57-9. Exemplo 1 - 94- 5: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00859] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8. Exemplo 1 - 94- 6: Separação quiral de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00860] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,32 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 500. Exemplo 1 - 95: Síntese de 7-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina Exemplo 1 - 95- 1: Preparação de (E/Z)-N-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1- (metiltio)-2-nitroeten-1-amina
[00861] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina (0,73 g, 2,42 mmols, Exemplo 1 - 52-6) em etanol (40 mL) foi adicionado 1,1-bis(metiltio)-2- nitroetileno (0,63 g, 3,63 mmols). A solução marrom clara foi aquecida em refluxo e agitada. Depois de 19 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, resultando em um precipitado. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com etanol (10 mL) e secada para fornecer 0,83 g (82%) de (E/Z)-N-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1-(metiltio)- 2-nitroetenamina como um sólido castanho. Exemplo 1 - 95- 2: Preparação de (E/Z)-N-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2- nitroacetohidrazonamida
[00862] A uma suspensão agitada de (E/Z)-N-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1-(metiltio)- 2-nitroetenamina (0,83 g, 1,98 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,39 g, 7,92 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 2,5 h, a suspensão castanha foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com uma pequena quantidade de etanol (15 mL) e secada para fornecer 0,62 g (78%) de (E/Z)-N-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-2-nitroacetohidrazonamida como um sólido castanho. Exemplo 1 - 95- 3: Preparação de N-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-4-nitropiridazin-3- amina
[00863] A uma solução agitada de 40% de glioxal em água (0,22 g, 1,53 mmol) e carbonato de sódio (0,20 g, 1,84 mmol) em 2:1:1 água/etanol/tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado (E/Z)-N-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-2-nitroaceto-hidrazonamida (0,62 g, 1,53 mmol) em porções durante ~ 3 min. A mistura amarela resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 17 horas, a mistura foi concentrada para remover o solvente orgânico. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 40 g, 30 - 75% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,39 g (59%) de N-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-4-nitropiridazin-3-amina como um sólido laranja. Exemplo 1 - 95- 4: Preparação de N3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridazina-3,4- diamina
[00864] O composto título foi preparado a partir de N-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-4- nitropiridazin-3-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-8. Exemplo 1 - 95- 5: Preparação de 7-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7H-imidazo[4,5- c]piridazina
[00865] A uma solução agitada de N3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)piridazina-3,4-diamina (0,36 g, 0,91 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (7,13 g, 47,14 mmols). A mistura foi aquecida a 150°C. Depois de 30 minutos, a solução marrom clara foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,22 g (58%) de 9-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-imidazo[4,5-c]piridazina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,22 - 8,20 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,65 - 6,63 (m, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406. Exemplo 1 - 96: Síntese de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina Exemplo 1 - 96- 1: Preparação de 5-bromo-3-metóxi-2-((4- metoxibenzil)óxi)benzaldeído
[00866] A uma solução agitada de 5-bromo-2-hidróxi-3- metoxibenzaldeído (5,00 g, 21,64 mmols), iodeto de potássio (0,50 g, 3,01 mmols) e carbonato de potássio (4,53 g, 32,46 mmols) em N,N- dimetilformamida (30 mL) foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzila (3,63 g, 22,72 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 3, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano/hexanos para fornecer 6,20 g (81%) de 5-bromo-3-metóxi-2-((4- metoxibenzil)óxi)benzaldeído como um sólido cristalino branco. Exemplo 1 - 96- 2: Preparação de 5-(6-bromo-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00867] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 5-bromo-3-metóxi-2-((4-metoxibenzil)óxi)benzaldeído e 2-bromo-1- (6-metoxipiridin-3-il)etanona como descrito no Exemplo 1 - 21- 1 ao Exemplo 1 - 21-4. Exemplo 1 - 96- 3: Preparação de ácido (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico
[00868] O composto título foi preparado a partir de 5-(6-bromo-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina como descrito no Exemplo 1 - 21-5. Exemplo 1 - 96- 4: Preparação de (6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-il)(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00869] O composto título foi preparado a partir de ácido (8-metóxi- 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico e (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metileno)-4- metilbenzenossulfono-hidrazida (Exemplo 1 - 21-7) como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 96- 5: Preparação de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00870] O composto título foi preparado a partir de (6- bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,50 - 6,48 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,11 - 4,01 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 483. Exemplo 1 - 97: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00871] A uma solução agitada de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,073 g, 0,15 mmol, Exemplo 1 - 96-4) em 1,4-dioxano (5 ml foi adicionado trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol), ácido fórmico (0,007 mL, 0,15 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,018 g, 0,015 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi dividido entre água e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,030 g (49%) de 3-((8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,69 - 6,88 (m, 2 H), 6,61 - 6,47 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,17 - 4,01 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405. Exemplo 1 - 98: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00872] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 96-4) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,84 - 7,73 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,82 - 6,71 (m, 1 H), 6,62 - 6,45 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,46 - 4,34 (m, 1 H), 4,32 - 4,23 (m, 1 H), 4,22 - 3,99 (m, 5 H), 3,93 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 99: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)morfolina
[00873] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 96-4) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,42 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,57 - 6,45 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,17 - 4,00 (m, 3 H), 3,95 - 3,88 (m, 6 H), 3,83 - 3,80 (m, 4 H), 3,10 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 4H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 100: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00874] A uma suspensão agitada de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,090 g, 0,19 mmol, Exemplo 1 - 96-4) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado metanol (0,075 mL, 1,86 mmol), carbonato de césio (0,12 g, 0,37 mmol) e metanossulfonato de [(2-di- terc- butilfosfino-3-metóxi-6-metil-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)-2-(2- aminobifenil)]paládio (II). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida foi aquecida a 100°C em um vaso selado. Depois de 5 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 4% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,043 g (53%) de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um óleo âmbar: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,09 - 4,02 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm: (M+1) = 435. Exemplo 1 - 101: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3- il)óxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina Exemplo 1 - 101- 1: Preparação de terc-butil 3-((3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)óxi)azetidina-1-carboxilato
[00875] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 96-4) e terc-butil 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 100. Exemplo 1 - 101- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin- 3-il)óxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00876] O composto título foi preparado a partir de terc-butil 3-((3- ((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)óxi)azetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 72-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,74 - 4,68 (m, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,09 - 4,02 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,86 - 3,80 (m, 5 H), 3,24 - 3,17 (m, 2 H), 2,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 102: Síntese de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina Exemplo 1 - 102- 1: Preparação de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00877] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (2,30 g, 7,58 mmols, Exemplo 1 - 52-4) em diclorometano (50 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (3,46 g, 7,91 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturada e diclorometano. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (x 2), água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 50% de acetato de etila/hexanos to 100% de eluído de acetato de etila) proporcionou 1,85 g (93%) de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído como um sólido branco. Exemplo 1 - 102- 2: Preparação de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00878] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído e 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) como descrito no Exemplo 1 - 23-3 ao Exemplo 1 - 23-4: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,55 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,50 - 6,48 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 - 4,20 (m, 3 H), 4,07 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 439. Exemplo 1 - 103: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin- 7-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00879] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 102-2) e 2-metilbut-3-in- 2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,24 - 8,18 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1 H), 6,53 - 6,47 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 - 4,21 (m, 3 H), 4,07 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 486. Exemplo 1 - 104: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin- 7-il)morfolina
[00880] A uma suspensão agitada de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (0,10 g, 0,23 mmol, Exemplo 1 - 102-2) em tolueno desgaseificado (3 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,057 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,050 g, 0,10 mmol), morfolina (0,071 mL, 0,80 mmol) e solução de hidróxido de potássio a 5,0 M (0,5 mL, 2,50 mmols). A mistura foi aquecida a 120°C em um reator de micro-ondas. Depois de 5 h, a mistura foi dividida entre água e tolueno. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio (85/10/5)/eluído de acetato de etila) proporcionou um pó bege. Este pó foi triturado com hexanos, e o sólido foi isolado através de filtração e secado para fornecer 0,061 g (54%) de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)morfolina como um sólido bege: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 - 8,18 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,50 - 6,48 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,93 - 3,86 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24 - 3,17 (m, 4H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 105: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(3-metoxiazetidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina
[00881] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10813661, foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (Exemplo 1 - 102-2) e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 104: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,52 - 6,44 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,40 (tt, J = 6,1, 4,3 Hz, 1 H), 4,33 - 4,13 (m, 5 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,90 - 3,79 (m, 5 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 106: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina Exemplo 1 - 106- 1: Preparação de imidazo[1,2-a]piridin-3-il(8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanol
[00882] A uma solução agitada de 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,080 g, 0,39 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado solução de brometo de etilmagnésio a 3,0M em dietil éter (0,13 mL, 0,39 mmol) gota a gota por meio de seringa. Depois de 50 min, a suspensão amarela clara foi tratada com uma solução de 8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,10 g, 0,33 mmol, Exemplo 1 - 102-1) em tetra-hidrofurano (4 mL) (adicionado por meio de cânula). A solução verde clara resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 3,5 h, a mistura foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (0,25 mL) e a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,085 g (61%) de imidazo[1,2-a]piridin-3-il(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como um sólido branco. Exemplo 1 - 106- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- a]piridina
[00883] O composto título foi preparado a partir de imidazo[1,2- a]piridin-3-il(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 2 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,10 - 7,04 (m, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,79 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404. Exemplo 1 - 107: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00884] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído (Exemplo 1 - 102-1) e 3-bromoimidazo[1,2-b]piridazina como descrito no Exemplo 1 - 106-1 ao Exemplo 1 - 106-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (dt, J = 2,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 6,53 - 6,50 (m, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 - 4,23 (m, 3 H), 4,07 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405. Exemplo 1 - 108: Síntese de 7-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-a]piridina
[00885] Exemplo 1 - 108- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(7- metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol
[00886] A uma solução agitada e resfriada (- 78°C) de 5-(6-bromo- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina (0,20 g, 0,57 mmol, Exemplo 1 - 96-2) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado solução de n-butillítio a 1,6M em hexanos (0,43 mL, 0,68 mmol). Depois de 5 minutos, uma solução de 7-metoxiimidazo[1,2- a]piridina-3-carbaldeído (0,10 g, 0,57 μmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado. Depois de 30 minutos, solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. O produto tornou-se insolúvel tanto na camada orgânica quanto na aquosa (produto depositado entre as fases). A fase orgânica (incluindo o produto insolúvel) foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi suspenso em uma pequena quantidade de acetato de etila, e um sólido branco foi coletado através de filtração. O sólido foi suspenso em diclorometano e concentrado até a secura para produzir 0,050 g (20%) de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol como um sólido branco. Exemplo 1 - 108- 2: Preparação de 7-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-a]piridina
[00887] O composto título foi preparado a partir de (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(7- metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,51 - 6,39 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,13 - 4,02 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 434. Exemplo 1 - 109: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Exemplo 1 - 109- 1: Preparação de 5-(6-(bromometil)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metoxipiridina
[00888] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (0,30 g, 0,99 mmol, Exemplo 1 - 52-4) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionado resina de trifenilfosfina (0,78 g, 2,34 mmols). A mistura foi tratada com tetrabrometo de carbono (0,33 g, 0,99 mmol). A mistura foi em seguida aquecida a 80°C. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite com o auxílio de diclorometano. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo cru que foi usado imediatamente na próxima reação. Exemplo 1 - 109- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
[00889] O composto título foi preparado a partir de 5-(6- (bromometil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2- metoxipiridina e terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 55. O produto desta reação foi desprotegido com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1 - 12-5: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (br s, 1 H), 8,28 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,06 - 7,01 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,11 - 3,99 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404. Exemplo 1 - 110: Síntese de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 110- 1: Preparação de 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)etan- 1-ona
[00890] O composto título foi preparado a partir de 1-(6- bromopiridin-3-il)etan-1-ona e ácido ciclopropilborônico como descrito no Exemplo 1 - 55. Exemplo 1 - 110- 2: Preparação de 2-bromo-1-(6-ciclopropilpiridin- 3-il)etan-1-ona
[00891] A uma solução agitada de 33% de ácido bromídrico em ácido acético (20 mL) foi adicionado 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)etanona (3,75 g, 23,26 mmols). A suspensão amarela foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 20 min, a mistura foi tratada com uma solução de bromo (4,48 g, 27,92 mmols) em clorofórmio (20 mL) (adicionado gota a gota durante 60 min). A suspensão laranja amarelado resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 30 min (tempo de reação total de 120 minutos), a mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL) e água (150 mL). A mistura ácida bifásica foi neutralizada através da adição lenta de bicarbonato de sódio sólido. Uma vez que o pH foi ~ 7, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (75 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de tiossulfato de sódio saturada (75 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, 120 g coluna dourada em sílica gel, 10 - 20% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 4,16 g (75%) de 2-bromo-1- (6-ciclopropilpiridin-3-il)etanona como um óleo marrom avermelhado que se solidificou em repouso. Exemplo 1 - 110- 3: Preparação de metil 2-(6-ciclopropilpiridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato (A) e metil 8-metóxi-2-(6-propilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato (B)
[00892] O composto título foi preparado em três etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- ciclopropilpiridin-3-il)etanona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3. O análogo de n-propila foi da mesma forma isolado a partir deste sequência. Exemplo 1 - 110- 4: Preparação de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00893] O composto título foi preparado em três etapas a partir de metil 2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 52-4 ao Exemplo 1 - 52-6. Exemplo 1 - 110- 5: Preparação de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00894] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10607080, foi preparado em três etapas a partir de (2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110 - 4) e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,59 - 7,55 (m, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,56 - 6,52 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H) 2,09 - 1,97 (m, 1 H), 1,05 - 0,95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415. Exemplo 1 - 111: Síntese de 1-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol
[00895] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110 - 4) e 1-fluoro-2-nitrobenzeno como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,87 - 7,79 (m, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 2 H), 7,18 - 7,14 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,08 - 1,99 (m, 5,6 Hz, 1 H), 1,06 - 0,96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 414. Exemplo 1 - 112: Síntese de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00896] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110-4) e 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 - 7,92 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,07 - 1,99 (m, 1 H), 1,05 - 0,97 (m, 4H) ppm; (M+1) = 429. Exemplo 1 - 113: Síntese de 1-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-imidazo[4,5- c]piridina
[00897] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110 - 4) e 4-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,12 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,08 - 2,00 (m, 1 H), 1,05 - 0,98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 415. Exemplo 1 - 114: Síntese de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- a]pirazina Exemplo 1 - 114- 1: ácido Preparação de 2-(6-ciclopropilpiridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxílico
[00898] O composto título foi preparado a partir de 2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxilato (Exemplo 1 - 110- 3A) como descrito no Exemplo 1 - 18-5. Exemplo 1 - 114- 2: Preparação de 2-bromo-1-(2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)etan-1-ona
[00899] A uma suspensão agitada de ácido 2-(6-ciclopropilpiridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carboxílico (0,48 g, 1,45 mmol) em diclorometano (20 mL) e N,N-dimetilformamida (0,050 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,30 mL, 3,51 mmols). Os sólidos dissolvido e rápida evolução de gás foi observada. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 90 min, a solução foi concentrada para fornecer 0,55 g de cloridrato de cloreto 2- (6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbonila como um sólido branco. Este material foi suspenso em 1:1 tetra-hidrofurano/acetonitrila (20 mL) e foi adicionado gota a gota durante 10 min a uma mistura agitada e resfriada (0°C) de solução de 2,0M (trimetilsilil)diazometano em dietil éter (9,0 mL, 18,00 mmols) e tetra-hidrofurano (15 mL). A mistura amarela resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de uma hora, a banho com gelo foi removido, e a mistura amarela foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 19 h, a mistura foi resfriada novamente a 0°C, ao mesmo tempo que ácido bromídrico a 48% em água (6,0 mL, 53,40 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 min (evolução vigorosa de gás observada na adição). Depois de 10 min, a mistura foi diluída com água (50 mL) e o pH foi ajustado em ~ 8 através da adição de bicarbonato de sódio sólido. As fases foram separadas, e a mistura básica foi extraída com acetato de etila (40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 20 - 50% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 0,32 g (56%) de 2-bromo-1-(2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etanona como um sólido branco. Exemplo 1 - 114- 3: Preparação de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)metanona
[00900] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(2-(6-ciclopropilpiridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etanona (0,32 mg, 0,80 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado (E)-N,N-dimetil-N'- (pirazin-2-il)formimidamida (0,18 g, 1,17 mmol). A solução amarela foi aquecida em refluxo. Depois de 42 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,096 g (28%) de (2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metanona como um sólido castanho. Exemplo 1 - 114- 4: Preparação de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- a]pirazina
[00901] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de (2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metanona (0,096 g, 0,22 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,025 g, 0,65 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura foi tratada com solução de ácido clorídrico a 1N (1 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 mL) e foi tratado com trietilsilano (0,079 g, 0,67 mmol). A mistura amarela resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, uma porção adicional de trietilsilano (0,47 g) foi adicionado, e a reação foi permitida agitar. Depois de duas horas, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre clorofórmio (20 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 12 g, 0 - 5% de amônia a 2M em eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,015 g (16%) de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]pirazina como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,11 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,07 - 2,00 (m, 1 H), 1,06 - 0,94 (m, 5H) ppm; (M+1) = 415. Exemplo 1 - 115: Síntese de 9-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina Exemplo 1 - 115- 1: Preparação de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00902] O composto título foi preparado a partir de metil 2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carboxilato (Exemplo 1 - 110 - 3A) como descrito no Exemplo 1 - 52-4. Exemplo 1 - 115- 2: Preparação de 9-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina
[00903] A uma solução agitada de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (0,28 g, 0,89 mmol), 9H-purina (0,11 g, 0,89 mmol) e trifenilfosfina (0,33 g, 1,25 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado uma solução de (E)- bis(2-metoxietil) diazeno-1,2-dicarboxilato (0,29 g, 1,25 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL). A mistura amarela resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 100% de heptano a 5% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu um sólido branco impuro. Uma segunda purificação cromatográfica (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 24 g, 0 - 5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,075 g (20%) de 9-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,17 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,07 - 2,00 (m, 1 H), 1,04 - 0,98 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416. Exemplo 1 - 116: Síntese de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1- metilazetidin-3-il)óxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 116- 1: Preparação de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00904] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110 - 4) e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 116- 2: Preparação de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1- metilazetidin-3-il)óxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00905] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e terc-butil 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 72-1 ao Exemplo 1 - 72-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,55 - 6,49 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,84 - 4,75 (m, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,92 - 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,23 - 3,11 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,06 - 1,99 (m, 1 H), 1,04 - 0,95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 500. Exemplo 1 - 117: Síntese de (3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)metanol Exemplo 1 - 117- 1: Preparação de metil 3-((2-(6-ciclopropilpiridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato
[00906] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina (Exemplo 1 - 110 - 4) e metil 6-cloro-5-nitronicotinato como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 117- 2: Preparação de (3-((2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanol
[00907] O composto título foi preparado a partir de metil 3-((2-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 52-4: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,43 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,55 - 6,50 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,19 (br s, 1 H), 2,09 - 1,98 (m, 1 H), 1,05 - 0,95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 445. Exemplo 1 - 118: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 118- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00908] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- metilpiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 118- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00909] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,11 - 8,01 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 - 6,51 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,7, 8,4 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 1,56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 470. Exemplo 1 - 119: Síntese de cloridrato de 3-((8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(2- metil-1H-imidazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00910] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 118-1- 1) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1 H), 8,76 - 8,70 (m, 1 H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,84 - 7,74 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,50 - 4,42 (m, 1 H), 4,20 (dd, J = 11,6, 7,8 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469. Exemplo 1 - 120: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00911] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 118-1- 1) e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 - 6,51 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,17 - 5,13 (m, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 2,59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 120- 1: Separação quiral de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2- (6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 121: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00912] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 118-1- 1) como descrito no Exemplo 1 - 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 8,48 - 8,42 (m, 1 H), 8,13 - 8,09 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,57 - 6,53 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 389. Exemplo 1 - 122: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00913] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 118-1- 1) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,22 - 7,12 (m, 2 H), 6,54 - 6,50 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,45 - 4,28 (m, 2 H), 4,22 - 4,18 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 5 H), 3,36 (s, 3 H), 2,57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474. Exemplo 1 - 123: Síntese de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)azetidin-3-ol
[00914] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 118-1- 1) e cloridrato de 3- hidroxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,54 - 6,50 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,23 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 - 3,72 (m, 2 H), 2,57 (s, 3H) ppm; (M+H) = 460. Exemplo 1 - 124: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(3-metoxiazetidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina Exemplo 1 - 124- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00915] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- metilpiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-4. Exemplo 1 - 124- 2: Preparação de 8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00916] O composto título foi preparado a partir de (8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 102-1. Exemplo 1 - 124- 3: Preparação de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00917] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído e 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) como descrito no Exemplo 1 - 23-3 ao Exemplo 1 - 23-4. Exemplo 1 - 124- 4: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(3-metoxiazetidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina
[00918] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10854918, foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (Exemplo 1 - 102-2) e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 104: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,55 - 6,46 (m, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,44 - 4,24 (m, 2 H), 4,24 - 4,14 (m, 4 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,87 - 3,79 (m, 5 H), 3,36 (s, 3 H), 2,57 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474. Exemplo 1 - 125: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-propilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00919] O composto título foi preparado em six etapas a partir de metil 8-metóxi-2-(6-propilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina- 6-carboxilato (Exemplo 1 - 110 - 3B) e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-4 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 3 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,56 - 6,54 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,82 - 2,73 (m, 2 H), 1,80 - 1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 417. Exemplo 1 - 126: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 126- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6-etilpiridin-3- il)etan-1-ona
[00920] O composto título foi preparado a partir de 1-(6-etilpiridin-3- il)etan-1-ona e bromo como descrito no Exemplo 1 - 110 - 2. Exemplo 1 - 126- 2: Preparação de (2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina
[00921] O composto título foi preparado em six etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- etilpiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-6. Exemplo 1 - 126- 3: Preparação de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00922] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,33 - 7,24 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,56 - 6,54 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 403. Exemplo 1 - 127: Síntese de 4-(3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)morfolina Exemplo 1 - 127- 1: Preparação de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00923] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 127- 2: Preparação de 4-(3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)morfolina
[00924] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,79 - 7,54 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 4,00 - 3,88 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 3,20 - 3,16 (m, 4 H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H); (M+1) = 488. Exemplo 1 - 128: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00925] O composto título foi preparado duas etapas a partir de 3- ((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 127-1) e terc- butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 721 ao Exemplo 1 - 72-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3 δ 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,15 - 5,11(m, 1 H), 4,86 - 4,74 (m, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,99 - 3,73 (m, 5 H), 3,18 (dd, J = 8,0, 6,2 Hz, 2 H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H); (M+1) = 488. Exemplo 1 - 129: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00926] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2- (6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanamina e 2-cloro-5-metóxi-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,55 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,69 - 7,63 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 - 4,04 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H); (M+1) = 433. Exemplo 1 - 130: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metoxipirazolo[1,5- a]pirimidina
[00927] Exemplo 1 - 130- 1: Preparação de ácido (2-(6-etilpiridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico
[00928] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-2-((4-metoxibenzil)óxi)fenol (Exemplo 1 - 21- 1) e 2-bromo-1- (6-etilpiridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 126-1) como descrito no Exemplo 1 - 21-2 ao Exemplo 1 - 21-5. Exemplo 1 - 130- 2: Preparação de 6-bromo-3-((2-(6-etilpiridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[00929] O composto título foi preparado a partir de ácido (2-(6- etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)borônico e (E/Z)-N'-((6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metileno)-4- metilbenzenossulfono-hidrazida (Exemplo 1 - 21-7) como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 130- 3: Preparação de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metoxipirazolo[1,5- a]pirimidina
[00930] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 100: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 433. Exemplo 1 - 131: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina
[00931] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (6-etilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 130- 2) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,45 - 4,36 (m, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,21 - 4,14 (m, 2 H), 4,11 - 4,03 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 - 3,73 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 132: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00932] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- metilpiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,58 - 6,56 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,17 - 5,15 (m, 1 H), 4,37 - 4,33 (m, 1 H), 4,11 - 4,06 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457. Exemplo 1 - 133: Síntese de 3-((2-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 133- 1: Preparação de cloridrato de cloreto de 4,6- dimetilnicotinoíla
[00933] Uma suspensão agitada de ácido 4,6-dimetilnicotínico (4,32 g, 28,58 mmols) em cloreto de tionila (30 mL) foi aquecida em refluxo. Depois de 30 minutos, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada para proporcionar 5,89 g (100%) de cloridrato de cloreto de 4,6-dimetilnicotinoíla como um sólido marrom. Exemplo 1 - 133- 2: Preparação de 2-bromo-1-(4,6-dimetilpiridin-3- il)etan-1-ona
[00934] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de cloridrato de cloreto de 4,6-dimetilnicotinoíla (5,89 g, 28,58 mmols) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado solução de trimetilsilildiazometano a 2,0 M (em hexanos) (57,2 mL, 144,33 mmols) gota a gota durante 30 minutos. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi tratada com solução de ácido bromídrico a 48% aquosa (10 mL). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi neutralizada através da adição de bicarbonato de sódio sólido. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 1570% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 1,35 g (21%) de 2-bromo-1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)etan-1-ona como um sólido bege. Exemplo 1 - 133- 3: Preparação de 3-((2-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00935] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(4,6- dimetilpiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 133- 4: Preparação de 3-((2-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00936] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(4,6- dimetilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,56 - 6,53 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,32 - 5,22 (m, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,7, 8,7 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 433. Exemplo 1 - 134: Síntese de 3-((2-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00937] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(4,6- dimetilpiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6- iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,43 - 4,36 (m, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,23 - 4,16 (m, 2 H), 4,08 (dd, J = 11,7, 8,8 Hz, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,35 (s, 3H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 135: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(4-metoxifenil)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 135- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00938] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 135- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(4- metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00939] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,36 - 7,28 (m, 2 H), 6,96 - 6,86 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,05 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,7 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,66 (br s, 2 H), 1,54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 485. Exemplo 1 - 136: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00940] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,15 - 8,06 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,37 - 7,28 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 6,95 - 6,88 (m, 2 H), 6,57 - 6,55 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,06 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 11,6, 8,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 484. Exemplo 1 - 137: Síntese de cloridrato de 6-bromo-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 137- 1: Preparação de (2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00941] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(4- (difluorometóxi)fenil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-4. Exemplo 1 - 137- 2: Preparação de cloridrato de 6-bromo-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00942] A uma solução agitada de 6-bromo-1H-imidazo[4,5- b]piridina (0,67 g, 3,38 mmols) e (2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (1,00 g, 2,96 mmols) em tolueno (30 mL) foi adicionado cianometilenotributilfosforano (1,13 g, 4,43 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, a mistura foi aquecida to 60°C e a agitação foi continuada. Depois de 2,5 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 40 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,55 g (36%) de 6-bromo- 3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco. Uma pequena porção deste material foi tratada com cloreto de hidrogênio a 4M em excesso em 1,4-dioxano para fornecer cloridrato de 6-bromo-3- ((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,45 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 - 7,46 (m, 2 H), 7,21 - 7,14 (m, 2 H), 7,03 - 6,63 (m, 3 H), 5,58 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 518. Exemplo 1 - 138: Síntese de cloridrato de 3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00943] A uma solução agitada de 6-bromo-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,050 g, 0,096 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,070 g). A suspensão foi desgaseificada e novamente carregada com nitrogênio (x 3). A mistura foi desgaseificada novamente, e hidrogênio foi adicionado por meio de um balão. Depois de 40 min, a mistura foi filtrada através de Celite com o auxílio de diclorometano. O filtrado foi concentrado, dissolvido em diclorometano, e refiltrado através de um filtro de TF de 0,1 μm. O filtrado foi tratado com cloreto de hidrogênio a 4M em excesso em 1,4-dioxano. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila. A suspensão foi concentrada, e o resíduo foi ressuspenso em acetato de etila/dietil éter (~ 1/5). A fase líquida foi decantada, e os sólidos foram lavados com dietil éter e secados para fornecer 0,020 g (44%) de cloridrato de 3-((2- (4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,49 (s, 1 H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 7,22 - 7,12 (m, 2 H), 7,03 - 6,63 (m, 3 H), 5,62 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 440. Exemplo 1 - 139: Síntese de 4-(3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00944] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 137-2) e 2-metilbut-3- in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,74 - 6,25 (m, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1,56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 522. Exemplo 1 - 140: Síntese de 1-(3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina
[00945] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 137-2) e bromidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina como descrito no Exemplo 1 - 65: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,37 (m, 2 H), 7,18 - 7,09 (m, 3 H), 6,74 - 6,27 (m, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,13 - 3,97 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 3,74 - 3,68 (m, 2 H), 2,23 (s, 6H) ppm; (M+1) = 538. Exemplo 1 - 141: Síntese de 3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-N-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-amina
[00946] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 137-2) e metilamina como descrito no Exemplo 1 - 65: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,94 - 7,90 (m, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,13 (m, 2 H), 6,71 - 6,30 (m, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,91 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469. Exemplo 1 - 142: Síntese de 7-cloro-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina Exemplo 1 - 142- 1: Preparação de 2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[00947] O composto título foi preparado a partir de (2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metanol e óxido de manganês (IV) como descrito no Exemplo 1 - 863. Exemplo 1 - 142- 2: Preparação de (7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00948] O composto título foi preparado a partir de 3-bromo-7- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) e 2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído como descrito no Exemplo 1 - 23-3. Exemplo 1 - 142- 3: Preparação de 7-cloro-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00949] O composto título foi preparado a partir de (7- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,69 - 6,32 (m, 3 H), 5,11 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,02 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474. Exemplo 1 - 143: Síntese de 1-(3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)-3-metilazetidin-3-ol
[00950] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina e cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol como descrito no Exemplo 1 - 104: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,44 - 7,42 (m, 2 H), 7,17 - 7,12 (m, 2 H), 6,69 - 6,31 (m, 5 H), 5,09 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,04 - 3,93 (m, 4 H), 3,91 - 3,86 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 525. Exemplo 1 - 144: Síntese de 3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (RA10878158)
[00951] O composto título foi isolado como um subproduto do Exemplo 1 - 143: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 - 7,09 (m, 2 H), 7,01 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1 H), 6,69 - 6,32 (m, 3 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,01 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H) ppm; (M+1) = 440. Exemplo 1 - 145: Síntese de 7-cloro-3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)(metóxi)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[00952] A uma solução agitada de (7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metanol (0,010 g, 0,020 mmol, Exemplo 1 - 142-3) em diclorometano (3 mL) foi adicionado Deoxo-fluor (0,007 g, 0,031 mmol). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura foi extinguida através da adição de metanol (0,5 mL). Depois de 15 minutos, quatro gotas de solução de hidróxido de potássio a 2N foram adicionadas, e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 4 g, 0 - 10% de eluído de metanol/diclorometano) forneceu 0,003 g (29%) de 7-cloro-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)(metóxi)metil)imidazo[1,2-b]piridazina como uma película amarela: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,72 - 6,33 (m, 3 H), 5,72 (s, 1 H), 5,17 - 5,10 (m, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,08 - 4,04 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,47 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504. Exemplo 1 - 146: Síntese de 4-(3-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazin-7-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00953] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 142-3) e 2-metilbut-3-in- 2-amina como descrito no Exemplo 1 - 23-5: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 - 7,10 (m, 2 H), 6,69 - 6,32 (m, 3 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,01 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 521. Exemplo 1 - 147: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(piridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 147- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(piridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00954] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(piridin-3- il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 147- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(piridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00955] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 - 8,66 (m, 1 H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77 - 7,73 (m, 1 H), 7,37 - 7,31 (m, 1 H), 6,55 - 6,53 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,18 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1,73 (br s, 2 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 456. Exemplo 1 - 148: Síntese de 6-(1H-imidazol-1-il)-3-((8-metóxi-2- (piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00956] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 147-1) e 1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 67: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,87 - 7,85 (m, 1 H), 7,78 - 7,72 (m, 1 H), 7,37 - 7,32 (m, 1 H), 7,32 - 7,30 (m, 1 H), 7,29 - 7,27 (m, 1 H), 6,59 - 6,55 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,19 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441. Exemplo 1 - 149: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 149- 1: Preparação de 4-(6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)- 2-metiltiazol
[00957] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2- metiltiazol-4-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 149- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol- 4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00958] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metiltiazol e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,52 - 6,50 (m, 2 H), 5,38 - 5,30 (m, 3 H), 4,49 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 1,56 (s, 6H) ppm; (M+1) = 476. Exemplo 1 - 150: Síntese de 4-(6-((6-(3-(1H-imidazol-1-il)prop-1-in- 1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metiltiazol
[00959] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metiltiazol (Exemplo 1 - 149-1) e 1-(prop-2-in-1-il)- 1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,16 - 7,14 (m, 2 H), 6,55 - 6,48 (m, 2 H), 5,38 - 5,30 (m, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 4,49 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,4, 7,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 499. Exemplo 1 - 151: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)morfolina
[00960] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metiltiazol (Exemplo 1 - 149-1) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,55 - 6,48 (m, 2 H), 5,38 - 5,27 (m, 3 H), 4,49 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,4, 7,1 Hz, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 3,23 - 3,15 (m, 4 H), 2,70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 480. Exemplo 1 - 152: Síntese de 4-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2- ciclopropiltiazol
[00961] Exemplo 1 - 152- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2- ciclopropiltiazol-4-il)etan-1-ona
[00962] O composto título foi preparado a partir de 2- ciclopropiltiazol-4-carbonil cloreto como descrito no Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 152- 2: Preparação de 4-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2- ciclopropiltiazol
[00963] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2- ciclopropiltiazol-4-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 - 8,01 (m, 2 H), 7,26 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,56 - 6,48 (m, 2 H), 5,39 - 5,27 (m, 3 H), 4,47 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 1,32 - 0,96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 421. Exemplo 1 - 153: Síntese de 4-(3-((2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 153- 1: Preparação de 2-ciclopropil-4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)tiazol
[00964] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2- ciclopropiltiazol-4-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 152-1) e 2-cloro-5-iodo-3- nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 153- 2: Preparação de 4-(3-((2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00965] O composto título foi preparado a partir de 2-ciclopropil-4-(6- ((6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)tiazol e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 - 8,00 (m, 2 H), 7,13 - 7,08 (m, 1 H), 6,54 - 6,47 (m, 2 H), 5,35 - 5,27 (m, 3 H), 4,48 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,4, 7,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 1,53 (s, 6 H), 1,17 - 1,05 (m, 2 H), 1,08 - 0,96 (m, 2H) ppm; (M+1) = 502. Exemplo 1 - 154: Síntese de 2-ciclopropil-4-(8-metóxi-6-((6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2- il)tiazol
[00966] O composto título foi preparado a partir de 2-ciclopropil-4-(6- ((6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)tiazol (Exemplo 1 - 153-1) e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,55 - 6,47 (m, 2 H), 5,39 - 5,27 (m, 3 H), 4,47 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 11,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 1,17 - 0,93 (m, 4H) ppm; (M+1) = 451. Exemplo 1 - 155: Síntese de 4-(3-((2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 155- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2,5-dimetiltiazol-4- il)etan-1-ona
[00967] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 2,5-dimetiltiazol-4-carboxílico como descrito no Exemplo 1 - 1331 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 155- 2: Preparação de 4-(6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)- 2,5-dimetiltiazol
[00968] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2,5- dimetiltiazol-4-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 155- 3: Preparação de 4-(3-((2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00969] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2,5-dimetiltiazol e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,18 - 8,06 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,18 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 1,60 (s, 6H) ppm; (M+1) = 490. Exemplo 1 - 156: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiloxazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 156- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2-metiloxazol-4- il)etan-1-ona
[00970] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 156- 2: Preparação de 4-(6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)- 2-metiloxazol
[00971] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2- metiloxazol-4-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 156- 3: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(2- metiloxazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00972] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-metiloxazol e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,53 - 6,47 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,19 (dd, J = 6,9, 2,5, 1 H), 4,40 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,5, 6,9 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 157: Síntese de 4-(3-((2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 157- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2,5-dimetiloxazol-4- il)etan-1-ona
[00973] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 2,5-dimetiloxazol-4-carboxílico como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1- 133-2. Exemplo 1 - 157- 2: Preparação de 4-(6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)- 2,5-dimetiloxazol
[00974] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2,5- dimetiloxazol-4-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 157- 3: Preparação de 4-(3-((2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00975] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2,5-dimetiloxazol e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 - 8,00 (m, 2 H), 6,54 - 6,46 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,05 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1 H), 4,42 - 4,27 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 473. Exemplo 1 - 158: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-(2-metoxietóxi)piridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 158- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)etan-1-ona
[00976] O composto título foi preparado a partir de 1-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 110 - 2. Exemplo 1 - 158- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00977] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,55 - 6,53 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,52 - 4,43 (m, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 - 3,71 (m, 2 H), 3,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 159: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 159- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00978] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 158-1) e 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 159- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina
[00979] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,12 - 7,99 (m, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,55 - 4,42 (m, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 - 3,64 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 1,67 (bs, 2 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 530. Exemplo 1 - 160: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00980] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,15 - 8,05 (m, 2 H), 7,69 - 7,53 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,58 - 6,56 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,57 - 4,42 (m, 2 H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 - 3,62 (m, 5 H), 3,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 529. Exemplo 1 - 161: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00981] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 158-1) e 2-cloro-5- metóxi-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,67 - 7,53 (m, 2 H), 6,89 - 6,76 (m, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,51 - 4,42 (m, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 - 3,66 (m, 2 H), 3,43 (s, 3H) ppm; (M+1) = 479. Exemplo 1 - 162: Síntese de 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 162- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6-etoxipiridin-3- il)etan-1-ona
[00982] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 6-etoxinicotínico ácido como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 162- 2: Preparação de 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00983] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- etoxipiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,19 - 8,16 (m, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 6,77 - 6,72 (m, 1 H), 6,55 - 6,53 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 163: Síntese de 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00984] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- etoxipiridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 162-1) e 2-cloro-5-metóxi-3- nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,64 - 7,56 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,30 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 164: Síntese de (3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)metanol Exemplo 1 - 164- 1: Preparação de metil 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxilato
[00985] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- etoxipiridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 162-1) e metil 6-cloro-5- nitronicotinato como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 164- 2: Preparação de (3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)metanol
[00986] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- etoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 1171: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 - 8,02 (m, 2 H), 7,64 - 7,54 (m, 1 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,57 - 6,50 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,42 - 4,26 (m, 3 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 165: Síntese de 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Exemplo 1 - 165- 1: Preparação de (2-(6-etoxipiridin-3-il)-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[00987] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- etoxipiridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 162-1) como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-4. Exemplo 1 - 165- 2: Preparação de 5-(6-(bromometil)-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2-etoxipiridina
[00988] O composto título foi preparado a partir de (2-(6-etoxipiridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol e tetrabrometo de carbono como descrito no Exemplo 1 - 109-1. Exemplo 1 - 165- 3: Preparação de 3-((2-(6-etoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
[00989] O composto título foi preparado a partir de 5-(6- (bromometil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2- etoxipiridina e terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 55. O produto desta reação foi desprotegido com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1 - 12-5: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,41 (s, 1 H), 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,52 - 6,42 (m, 2 H), 5,12 - 5,04 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,28 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 418. Exemplo 1 - 166: Síntese de 3-((2-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00990] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (difluorometóxi)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-metóxi-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,17 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,24 (m, 2 H), 6,94 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,58 - 6,49 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 471. Exemplo 1 - 167: Síntese de 1-(3-((2-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3-metilazetidin-3-ol Exemplo 1 - 167- 1: Preparação de 3-((2-(6-(difluorometóxi)piridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00991] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (difluorometóxi)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 167- 2: Preparação de 1-(3-((2-(6- (difluorometóxi)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3-metilazetidin- 3-ol
[00992] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- (difluorometóxi)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina e cloridrato de 3-metilazetidin- 3-ol como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1 H), 6,55 - 6,47 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,14 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 2 H), 3,80 - 3,77 (m, 5 H), 1,64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 526. Exemplo 1 - 168: Síntese de 3-((2-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[00993] A uma solução agitada de 3-((2-(6-(difluorometóxi)piridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,14 g, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado solução de hidreto de alumínio de lítio em tetra- hidrofurano a 2,0M (0,32 mL, 0,64 mmol). Depois de 5 min, a mistura foi extinguida através da adição de água (5 gotas) e solução de hidróxido de sódio a 50% (3 gotas). A mistura foi diluída com diclorometano, e a solução resultante foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 30% de eluído de metanol/acetato de etila) forneceu 0,064 g (59%) de 3-((2-(6- (difluorometóxi)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,67 - 7,28 (m, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 6,59 - 6,50 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 5,15 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 441. Exemplo 1 - 169: Síntese de 3-((8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 169- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00994] O composto título foi preparado três etapas a partir de (8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanamina e 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 e Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 169- 2: Preparação de terc-butil 4-(4-(3-((8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00995] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina e ácido (1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)borônico como descrito no Exemplo 1 - 4. Exemplo 1 - 169- 3: Preparação de 3-((8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00996] A uma solução agitada de terc-butil 4-(4-(3-((8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dióxi-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,12 g, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0M em 1,4-dioxano (2,0 mL, 8,00 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila. A fase aquosa foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada, e em seguida foi extraída com uma mistura 1:5 de isopropanol/clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,073 g (77%) de 3-((8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,54 - 6,47 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,35 - 4,20 (m, 4 H), 4,05 - 3,98 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,33 - 3,24 (m, 2 H), 2,86 - 2,75 (m, 2 H), 2,28 - 2,18 (m, 2 H), 2,05 - 1,97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 447. Exemplo 1 - 170: Síntese de 3-((8-metóxi-2-metil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 170- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-metil-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00997] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, cloroacetona e 2-cloro- 5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 170- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-metil-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00998] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina e ácido (1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)borônico como descrito no Exemplo 1 - 169-2 ao Exemplo 1 - 169-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 6,51 - 6,49 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,36 - 4,07 (m, 3 H), 3,86 - 3,75 (m, 4 H), 3,35 - 3,25 (m, 2 H), 2,88 - 2,76 (m, 2 H), 2,28 - 2,20 (m, 2 H), 2,04 - 1,92 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 461. Exemplo 1 - 171: Síntese de formiato de 3-((8-metóxi-2-metil-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(piridin-3-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[00999] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 170- 1) e 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,88 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,20 - 8,14 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,59 - 7,53 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 4,23 - 4,10 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,76 - 3,69 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 389. Exemplo 1 - 172: Síntese de formiato de 3-((8-metóxi-2-metil-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001000] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 170- 1) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,22 - 4,09 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 392. Exemplo 1 - 173: Síntese de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 173- 1: Preparação de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001001] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1- ciclopropiletan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 173- 2: Preparação de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001002] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-ciclopropil- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina e ácido (1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)borônico como descrito no Exemplo 1 - 169-2 e Exemplo 1 - 169-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,51 - 6,49 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,35 - 4,25 (m, 2 H), 4,00 (dd, J = 11,3, 7,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,42 - 3,35 (m, 1 H), 3,34 - 3,27 (m, 2 H), 2,89 - 2,77 (m, 2 H), 2,30 - 2,20 (m, 2 H), 2,05 - 1,93 (m, 2 H), 1,10 - 1,00 (m, 1 H), 0,78 - 0,68 (m, 1 H), 0,68 - 0,58 (m, 2 H), 0,41 - 0,31 (m, 1H) ppm; (M+1) = 487. Exemplo 1 - 174: Síntese de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001003] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-ciclopropil- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 173-1) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,12 - 8,05 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,21 - 7,14 (m, 1 H), 6,56 - 6,48 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 11,4, 7,7 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,45 - 3,35 (m, 1 H), 1,33 - 1,22 (m, 1 H), 1,10 - 1,02 (m, 1 H), 0,80 - 0,56 (m, 3 H), 0,40 - 0,32 (m, 1H) ppm; (M+1) = 418. Exemplo 1 - 175: Síntese de 4-(3-((2-ciclopropil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[001004] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-ciclopropil- 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 173-1) e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,50 - 6,46 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11,3, 7,7 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,44 - 3,35 (m, 1 H), 1,53 (s, 6 H), 1,10 - 1,00 (m, 1 H), 0,77 - 0,68 (m, 1 H), 0,69 - 0,56 (m, 2 H), 0,41 - 0,29 (m, 1H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 176: Síntese de formiato de 3-((2-isopropil-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 176- 1: Preparação de 6-iodo-3-((2-isopropil-8-metóxi- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001005] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 1-bromo-3-metilbutan- 2-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 521 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 176- 2: Preparação de formiato de 3-((2-isopropil-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001006] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((2- isopropil-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,22 (dd, J = 11,4, 2,1 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (dd, J = 11,4, 7,6 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,72 - 3,67 (m, 1 H), 1,94 - 1,83 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 420. Exemplo 1 - 177: Síntese de 4-(3-((2-isopropil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 3,5-dimetilisoxazol
[001007] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((2- isopropil-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 176-1) e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol como descrito no Exemplo 1 - 55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,54 - 6,50 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 4,26 (dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,3, 7,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,87 - 3,75 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,09 - 1,91 (m, 1 H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 435. Exemplo 1 - 178: Síntese de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 178- 1: Preparação de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001008] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1- ciclopropilpropan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 178- 2: Preparação de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001009] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-ciclopropil- 8-metóxi-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 55. Exemplo 1 - 178- 3: Separação quiral de 3-((2-ciclopropil-8-metóxi- 3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001010] O composto título foi separado em seus diastereômeros individuais através de cromatografia quiral.
[001011] Separação #1
[001012] Coluna: Whelk-O1 21 x 250 mm
[001013] Fase móvel: 60% de Etanol em CO2, 0,1% de dietilamina, 55 mL/min
[001014] Esta operação proporcionou os diastereômero A (pico 3) e diastereômero B (pico 4) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas) e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (picos 1 e 2)
[001015] Diastereômero A: 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,52 - 6,46 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,10 - 4,05 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,04 - 0,96 (m, 1 H), 0,77 - 0,65 (m, 2 H), 0,65 - 0,59 (m, 1 H), 0,50 - 0,43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
[001016] Diastereômero B: 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,51 - 6,47 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,34 (qd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,33 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,08 - 1,02 (m, 1 H), 0,70 - 0,60 (m, 2 H), 0,60 - 0,53 (m, 1 H), 0,37 - 0,30 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
[001017] A mistura restante de diastereômeros (picos 2 e 3) a partir da primeira separação foi submetida à uma segunda cromatografia:
[001018] Separação #2
[001019] Coluna: AD-H 21 x 250 mm
[001020] Fase móvel: 25% de metanol em CO2, 0,5% de dietilamina 45 mL/min
[001021] Esta operação proporcionou os diastereômero C (pico 1) e diastereômero D (pico 2) como frações puras (configurações absolutas desconhecidas)
[001022] Diastereômero C: 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,52 - 6,46 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,10 - 4,05 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,04 - 0,96 (m, 1 H), 0,77 - 0,65 (m, 2 H), 0,65 - 0,59 (m, 1 H), 0,50 - 0,43 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432.
[001023] Diastereômero D: 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,51 - 6,47 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,34 (qd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,33 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,08 - 1,02 (m, 1 H), 0,70 - 0,60 (m, 2 H), 0,60 - 0,53 (m, 1 H), 0,37 - 0,30 (m, 1H) ppm; (M+1) = 432. Exemplo 1 - 179: Síntese de 3-((2-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 179- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6- (difluorometil)piridin-3-il)etan-1-ona
[001024] O composto título foi preparado a partir de 1-(6- (difluorometil)piridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 1102. Exemplo 1 - 179- 2: Preparação de 3-((2-(6-(difluorometil)piridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001025] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (difluorometil)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 H), 6,65 (t, J = 55 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,28 - 5,22 (m, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,6, 7,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 425. Exemplo 1 - 180: Síntese de 3-((2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 180- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)etan-1-ona
[001026] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 2-ciclopropilpirimidina-5-carboxílico como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 180- 2: Preparação de 3-((2-(2-ciclopropilpirimidin-5- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001027] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 - 8,57 (m, 2 H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,13 (dd, J = 7,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 11,6, 7,8 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,30 - 2,22 (m, 1 H), 1,17 - 1,05 (m, 4H) ppm; (M+1) = 416. Exemplo 1 - 181: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2-metilpiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 181- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)etan-1-ona
[001028] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 6-metóxi-2-metilnicotínico ácido como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 181- 2: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6-metóxi- 2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001029] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 181- 3: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001030] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como descrito no Exemplo 1 - 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,24 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,98 - 3,89 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 2,50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 182: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001031] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 181-2) e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,23 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,43 - 4,36 (m, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,23 - 4,16 (m, 2 H), 3,97 - 3,88 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 3,79 - 3,74 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504. Exemplo 1 - 183: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001032] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 181-2) e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,23 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,97 - 3,88 (m, 7 H), 3,80 (s, 3 H), 2,50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 184: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(3- metoxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina Exemplo 1 - 184- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol
[001033] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato e 2-bromo-1-(6- metóxi-2-metilpiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-4. Exemplo 1 - 184- 2: Preparação de 8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído
[001034] A uma solução agitada de (8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metanol (0,68 g, 2,13 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,93 g, 2,13 mmols). Depois de 30 minutos, a mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturada e diclorometano. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 50% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 0,66 g (98%) de 8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído como um sólido branco. Exemplo 1 - 184- 3: Preparação de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[001035] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) e 8-metóxi- 2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído como descrito no Exemplo 1 - 23-1 (step 1) e Exemplo 1 - 22-2 (step 2). Exemplo 1 - 184- 4: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-2- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-7-(3- metoxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[001036] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina e cloridrato de 3-metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 104: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 6,80 - 6,75 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,26 - 5,20 (m, 1 H), 4,45 - 4,37 (m, 1 H), 4,30 - 4,22 (m, 3 H), 4,17 - 4,13 (m, 2 H), 3,95 - 3,88 (m, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 2,50 (s, 3H) ppm; (M+1) = 504. Exemplo 1 - 185: Síntese de 3-((2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 185- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2,6-dimetoxipiridin- 3-il)etan-1-ona
[001037] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 2,6-dimetoxinicotínico como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 185- 2: Preparação de 3-((2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001038] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 185- 3: Preparação de 3-((2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001039] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina como descrito no Exemplo 1 - 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 H), 6,56 - 6,51 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,40 - 5,32(m, 3 H), 4,39 - 4,31 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 435. Exemplo 1 - 186: Síntese de 3-((2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001040] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 185-2) e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23- 8,19 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,64 - 7,56 (m, 2 H), 6,55 - 6,50 (m, 2 H), 6,33 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 5,38 - 5,29 (m, 3 H), 4,38 - 4,30 (m, 1 H), 3,96 - 3,89 (m, 10 H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 465. Exemplo 1 - 187: Síntese de 3-((2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3- metoxiazetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001041] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 185-2) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,54 - 6,47 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,38 - 5,32 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,45 - 4,30 (m, 3 H), 4,20 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 - 3,72 (m, 5 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 520. Exemplo 1 - 188: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001042] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10982908, foi preparado em nove etapas a partir de metil 4- (benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,99 - 7,93 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,30 - 7,26 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,29 (dd, J = 7,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 11,7, 7,8 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 443. Exemplo 1 - 188- 1: Separação quiral de 3-((8-metóxi-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001043] O 3-((8-metóxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 30 x 250 mm Chiralpak IC, 35% de etanol/0,1% de modificador de dietilamina, taxa de fluxo de 65 g/min) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 189: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 189- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6-metóxi-4- metilpiridin-3-il)etan-1-ona
[001044] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de ácido 6-metóxi-4-metilnicotínico como descrito no Exemplo 1 - 133-1 ao Exemplo 1 - 133-2. Exemplo 1 - 189- 2: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6-metóxi- 4-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001045] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6-metóxi-4- metilpiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 189- 3: Preparação de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- metóxi-4-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001046] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e metanol como descrito no Exemplo 1 - 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,22 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,7, 8,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 2,34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 190: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001047] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como descrito no Exemplo 1 - 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,42 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 H), 6,60 - 6,52 (m, 3 H), 5,38 (s, 2 H), 5,26 - 5,19 (m, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,34 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 191: Síntese de 5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-N,N- dietilpiridin-2-amina Exemplo 1 - 191- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6- (dietilamino)piridin-3-il)etan-1-ona
[001048] O composto título foi preparado a partir de 1-(6- (dietilamino)piridin-3-il)etan-1-ona e bromo como descrito no Exemplo 1 - 110 - 2. Exemplo 1 - 191- 2: Preparação de 5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-N,N- dietilpiridin-2-amina
[001049] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (dietilamino)piridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,19 - 8,00 (m, 3 H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 6,60 - 6,41 (m, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 4,97 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,5, 8,6 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,51 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 446. Exemplo 1 - 192: Síntese de 4-(5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)piridin-2- il)morfolina
[001050] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- morfolinopiridin-3-il)etan-1-ona e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,13 - 8,00 (m, 2 H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,22 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,60 - 6,50 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,04 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,87 - 3,75 (m, 7 H), 3,54 - 3,50 (m, 4H) ppm; (M+1) = 460. Exemplo 1 - 193: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 193- 1: Preparação de metil 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5- ((4-metoxibenzil)óxi)benzoato
[001051] A uma suspensão agitada de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5- metoxibenzoato (26,00 g, 90,20 mmols) e carbonato de potássio (18,70 g, 135,30 mmols) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado cloreto de p-metoxibenzila (21,20 g, 135,3 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 85°C. Depois de 20 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (0 - 25% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 34,00 g (92%) de metil 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzoato como um sólido branco. Exemplo 1 - 193- 2: Preparação de ácido 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5- ((4-metoxibenzil)óxi)benzoico
[001052] O composto título foi preparado a partir de metil 4- (benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzoato como descrito no Exemplo 1 - 86-1. Exemplo 1 - 193- 3: Preparação de 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzamida
[001053] A uma suspensão agitada de ácido 4-(benzilóxi)-3-metóxi- 5-((4-metoxibenzil)óxi)benzoico (20,00 g, 50,70 mmols), cloreto de amônio (13,60 g, 250,0 mmols) e hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (28,90 g, 760,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado TEA (20,9 mL, 150,0 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 50°C. Depois de 20 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi vertida em água (3,0 L). O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com água (3 x 500 mL). O sólido foi dissolvido em acetato de etila (2,0 L) e lavado com salmoura (1 x 500 mL), secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para proporcionar 12,00 g (60%) de 4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzamida como um sólido esbranquiçado. Exemplo 1 - 193- 4: Preparação de (4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina
[001054] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 4-(benzilóxi)-3- metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzamida (9,00 g, 22,90 mmols) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos uma solução de hidreto de alumínio de lítio a 1,0M em tetra- hidrofurano (60,0 mL, 60,00 mmols). A mistura resultante aquecida em refluxo. Depois de 20 h, a mistura foi resfriada a 0°C e foi lentamente extinguida através da adição de água (2,3 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (2,3 mL) e água (6,9 mL). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para proporcionar 7,00 g (81%) de (4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina como óleo amarelo claro. Exemplo 1 - 193- 5: Preparação de N-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina
[001055] O composto título foi preparado a partir de (4-(benzilóxi)-3- metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7. Exemplo 1 - 193- 6: Preparação de N2-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)piridina-2,3-diamina
[001056] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de N-(4-(benzilóxi)- 3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina (7,90 g, 15,70 mmols) e cloreto de amônio (8,40 g, 157,0 mmols) em mistura 1:1:1 de tetra-hidrofurano/metanol/água (150 mL) foi adicionado pó de zinco (10,20 g, 157,0 mmols). A mistura resultante foi permitida agitada a 0°C. Depois de 3 horas, a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 6,10 g de (82%) de N2-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)piridina-2,3-diamina como óleo marrom escuro. Exemplo 1 - 193- 7: Preparação de 3-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001057] A uma solução agitada de N2-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)piridina-2,3-diamina (6,10 g, 12,95 mmols) e ortoformiato de trietila (10 mL) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (1,50 g, 8,70 mmols). Depois de 20 horas, a mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (0 to 100% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 5,60 g (90%) de 3-(4- (benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)benzil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina como óleo marrom escuro. Exemplo 1 - 193- 8: Preparação de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol
[001058] Uma solução agitada de 3-(4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4- metoxibenzil)óxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (4,98 g, 10,34 mmols) em ácido acético (5 mL) foi aquecida a 110°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, e a solução resultante foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2x) e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 5% de eluído de metanol/acetato de etila) forneceu 3,00 g (80%) de 5-((3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol como uma espuma bege. Exemplo 1 - 193- 9: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001059] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol e 2- bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1 H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,10 - 5,07 (m, 1 H), 4,29 - 4,26 (m, 1 H), 4,11 - 4,06 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,68 (s, 3H) ppm; (M+1) = 378. Exemplo 1 - 194: Síntese de 3-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 194- 1: Preparação de 2-bromo-1-(1-ciclobutil-1H- pirazol-4-il)etan-1-ona
[001060] A uma solução agitada de 1-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4- il)etan-1-ona (1,00 g, 6,10 mmols) em 4:1 diclorometano/etanol (10 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (1,95 g, 6,10 mmols). Depois de 3 horas, a mistura foi diluída com água (20 mL) e foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar 0,89 g (60%) de 2-bromo-1-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4- il)etan-1-ona como óleo amarelo. Exemplo 1 - 194- 2: Preparação de 3-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001061] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)etan-1- ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,09 - 5,07 (m, 1 H), 4,84 - 4,77 (m, 1 H), 4,32 - 4,29 (m, 1 H), 4,13 - 4,09 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,45 - 2,31 (m, 4 H), 1,79 - 1,71 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418. Exemplo 1 - 195: Síntese de 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001062] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,32 - 7,29 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,08 - 5,06 (m, 1 H), 4,46 (sept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,33 - 4,30 (m, 1 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 406. Exemplo 1 - 196: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-(metoximetil)piridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 196- 1: Preparação de 2-bromo-1-(6- (metoximetil)piridin-3-il)etan-1-ona
[001063] A uma solução agitada de 5-bromo-2-(metoximetil)piridina (2,60 g, 12,90 mmols) e tributil(1-etoxivinil)estanano (5,20 g, 14,40 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)cloreto de paládio (II) (0,87 g, 1,19 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 4 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada para proporcionar uma clara óleo marrom. Este material foi dissolvido em 9:1 tetra-hidrofurano/água (20 mL) e resfriada a 0°C. N- Bromossucinimida (1,80 g, 10,10 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida agitar a 0°C. Depois de duas horas, a mistura foi diluída com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (5:1 éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 2,30 g, (70%) de 2- bromo-1-(6-(metoximetil)piridin-3-il)etan-1-ona como um sólido marrom claro. Exemplo 1 - 196- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001064] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(6-(metoximetil)piridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,26 - 5,24 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,42 - 4,39 (m, 1 H), 4,17 - 4,12 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 197: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(5-metoxipirazin-2-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 197- 1: Preparação de 2-bromo-1-(5-metoxipirazin-2- il)etan-1-ona
[001065] O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-5- metoxipirazina, tributil(1-etoxivinil)estanano, e N-bromossucinimida como descrito no Exemplo 1 - 196-1. Exemplo 1 - 197- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(5-metoxipirazin- 2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001066] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(5-metoxipirazin-2-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,29 - 5,26 (m, 1 H), 4,44 - 4,40 (m, 1 H), 4,32 - 4,27 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406. Exemplo 1 - 198: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(2-metoxipirimidin-5-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 198- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2-metoxipirimidin-5- il)etan-1-ona
[001067] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2- metoxipirimidina, tributil(1-etoxivinil)estanano, e N-bromossucinimida como descrito no Exemplo 1 - 196-1. Exemplo 1 - 198- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(2- metoxipirimidin-5-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001068] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(2-metoxipirimidin-5-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 2 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,23 - 5,21 (m, 1 H), 4,41 - 4,37 (m, 1 H), 4,25 - 4,20 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 406. Exemplo 1 - 199: Síntese de 3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina Exemplo 1 - 199- 1: Preparação de 6-(1,1-difluoroetil)nicotinonitrila
[001069] A uma solução agitada de 6-acetilnicotinonitrila (3,28 g, 22,44 mmols) em tolueno (25 mL) foi adicionado trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminossúlfur (19,86 g, 89,77 mmols). A mistura foi aquecida a 45°C. Depois de 24 horas, a mistura foi resfriada a 0°C e foi extinguida através da adição lenta de solução de bicarbonato de sódio saturada até que a mistura alcance um pH ~7. Acetato de etila foi adicionado, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 10% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 3,09 g (82%) de 6-(1,1-difluoroetil)nicotinonitrila como um óleo amarelo. Exemplo 1 - 199- 2: Preparação de 1-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3- il)etan-1-ona
[001070] A uma solução de agitada e resfriada (0°C) de 6-(1,1- difluoroetil)nicotinonitrila (3,23 g, 19,21 mmols) e brometo de cobre (I) (0,10 g, 0,70 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter a 3,0M (19,2 mL, 57,63 mmols). Depois de 15 minutos, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi resfriada novamente a 0°C ao mesmo tempo que solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada. A mistura também foi diluída com acetato de etila e água. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 30% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 1,72 g (48%) de 1-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3- il)etan-1-ona (1,72 g, 9,29 mmols, 48,4% de rendimento) como um óleo amarelo. Exemplo 1 - 199- 3: Preparação de 2-bromo-1-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-3-il)etan-1-ona
[001071] O composto título foi preparado a partir de 1-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-3-il)etan-1-ona e bromo como descrito no Exemplo 1 - 110 - 2. Exemplo 1 - 199- 4: Preparação de 3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin- 3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001072] O composto título, da mesma forma conhecido como RA10963700, foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,38 - 5,35 (m, 1 H), 4,47 - 4,44 (m, 1 H), 4,21 - 4,17 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,00 (t, J = 19,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 439. Exemplo 1 - 199- 5: Separação quiral de 3-((2-(6-(1,1- difluoroetil)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001073] O 3-((2-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina racêmico foi submetido à purificação por SFC preparativa (coluna de 21,2 x 250 mm Chiralpak AD-H, 19% de etanol/0,1% de modificador de dietilamina, 48 g/min taxa de fluxo) para proporcionar os enantiômeros individuais. Exemplo 1 - 200: Síntese de 5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)furo[2,3- b]piridina Exemplo 1 - 200- 1: Preparação de 2-bromo-1-(2- (trimetilsilil)furo[2,3-b]piridin-5-il)etan-1-ona
[001074] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2- (trimetilsilil)furo[2,3-b]piridina, tributil(1-etoxivinil)estanano e N- bromossucinimida como descrito no Exemplo 1 - 196-1. Exemplo 1 - 200- 2: Preparação de 5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)furo[2,3- b]piridina
[001075] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(2-(trimetilsilil)furo[2,3-b]piridin-5- il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1 H), 8,41 - 8,39 (m, 2 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,35 - 5,33 (m, 1 H), 4,45 - 4,42 (m, 1 H), 4,20 - 4,16 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 415. Exemplo 1 - 201: Síntese de 5-(6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridina
[001076] O composto título foi isolado como um subproduto da síntese de Exemplo 1 - 200: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,10 - 5,07 (m, 1 H), 4,58 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,34 - 4,30 (m, 1 H), 4,13-4,08 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,26-3,21 (m, 2H) ppm; (M+1) = 417. Exemplo 1 - 202: Síntese de 3-((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001077] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4- il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,11 - 5,08 (m, 1 H), 4,33 - 4,30 (m, 1 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,23 - 1,18 (m, 1 H), 0,52 - 0,49 (m, 2 H), 0,35 - 0,32 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418. Exemplo 1 - 203: Síntese de 3-((2-(4,4-difluorociclo-hexil)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001078] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,28 - 4,24 (m, 1 H), 3,94 - 3,90 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,08 - 1,95 (m, 3 H), 1,75 - 1,73 (m, 4 H), 1,38 - 1,34 (m, 2H) ppm; (M+1) = 416. Exemplo 1 - 204: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 204- 1: Preparação de 2-bromo-1-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)etan-1-ona
[001079] O composto título foi preparado a partir de 1-(1-(2- metoxietil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona e tribrometo de piridínio como descrito no Exemplo 1 - 194-1. Exemplo 1 - 204- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001080] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)etan- 1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,11 - 5,09 (m, 1 H), 4,32 - 4,29 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,21 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422. Exemplo 1 - 205: Síntese de 3-((2-butil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001081] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 1-bromo-hexan-2-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,30 - 7,26 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,25 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1 H), 4,16 - 4,10 (m, 1 H), 3,92 - 3,86 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,67 - 1,34 (m, 5 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 354. Exemplo 1 - 206: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 206- 1: Preparação de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6- metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol
[001082] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina (Exemplo 1 - 193-4) e 2-cloro-5-metóxi-3-nitropiridina como descrito como descrito no Exemplo 1 - 193-5 ao Exemplo 1 - 193-8. Exemplo 1 - 206- 2: Preparação de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001083] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol e 2-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,41 - 8,37 (m, 1 H), 8,18 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,16 - 5,13 (m, 1 H), 4,35 - 4,31 (m, 1 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (s, 3H) ppm; (M+1) = 408. Exemplo 1 - 207: Síntese de 3-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001084] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 523: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz,1 H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 1,2 Hz 1 H), 6,49 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,05 - 5,02 (m, 1 H), 4,26 - 4,23 (m, 1 H), 4,19 - 4,13 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,25 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422. Exemplo 1 - 208: Síntese de 3-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001085] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 2-bromo-1-(1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 523: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,05 - 5,03 (m, 1 H), 4,30 - 4,27 (m, 1 H), 4,10 - 4,05 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,15 (s, 3H) ppm; (M+1) = 422. Exemplo 1 - 209: Síntese de 3-((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001086] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 2-bromo-1-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,11 - 5,09 (m, 1 H), 4,33 - 4,30 (m, 1 H), 4,15 - 4,11 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 1,24 - 1,18 (m, 1 H), 0,52 - 0,49 (m, 2 H), 0,36 - 0,33 (m, 2H) ppm; (M+1) = 448. Exemplo 1 - 210: Síntese de 3-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001087] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 2-bromo-1-(1-ciclobutil-1H-pirazol- 4-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 194-1) como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,09 - 5,07 (m, 1 H), 4,83 - 4,79 (m, 1 H), 4,32 - 4,29 (m, 1 H), 4,13 - 4,09 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,45 - 2,39 (m, 2 H), 2,37 - 2,31 (m, 2 H), 1,79 - 1,73 (m, 2H) ppm; (M+1) = 448. Exemplo 1 - 211: Síntese de 6-metóxi-3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001088] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 2-bromo-1-(6-(metoximetil)piridin-3- il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 196-1) como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,25 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,41 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,15 (dd, J = 11,5, 8,0 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,36 (s, 3H) ppm; (M+1) = 449. Exemplo 1 - 212: Síntese de 3-((2-butil-8-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001089] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-metóxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol (Exemplo 1 - 206-1) e 1-bromo-hexan-2-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,23 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 H), 4,16 - 4,09 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,91 - 3,86 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,85 - 1,79 (m, 1 H), 1,65 - 1,36 (m, 5 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 384. Exemplo 1 - 213: Síntese de 6-(azetidin-1-il)-3-((8-metóxi-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 213- 1: Preparação de 2-(benzilóxi)-5-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenol
[001090] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina (Exemplo 1 - 193-4) e 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 193-5 ao Exemplo 1 - 193-8. Exemplo 1 - 213- 2: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenóxi)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)etan-1-ona
[001091] O composto título foi preparado a partir de 2-(benzilóxi)-5- ((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenol e 2-bromo- 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 521. Exemplo 1 - 213- 3: Preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenóxi)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)etan-1-ol
[001092] O composto título foi preparado a partir de 2-(2-(benzilóxi)- 5-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenóxi)-1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 213- 4: Preparação de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001093] Uma suspensão agitada de 2-(2-(benzilóxi)-5-((6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenóxi)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)etan-1-ol (1,30 g, 2,30 mmols) em solução de ácido clorídrico a 6M (20 mL) foi aquecida em refluxo. Depois de duas horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água. A solução ácida foi neutralizada através da adição de carbonato de potássio sólido. A mistura neutra foi extraída com acetato de etila (x 3). A fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (1:1 éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 0,80 g, (76%) de 6-bromo- 3-((8-metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido castanho. Exemplo 1 - 213- 5: Preparação de 6-(azetidin-1-il)-3-((8-metóxi-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001094] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e azetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,93 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,18 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,5, 8,0 Hz, 1 H), 3,99 - 3,95 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,48 - 2,42 (m, 2H) ppm; (M+1) =433. Exemplo 1 - 214: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001095] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 213-4) e cloridrato de 3- metoxiazetidina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,20 - 5,17 (m, 1 H), 4,44 - 4,40 (m, 1 H), 4,33 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,20 (m, 2 H), 4,17 (dd, J = 11,5, 7,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 - 3,77 (m, 2 H), 3,38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 463. Exemplo 1 - 215: Síntese de 6-ciclopropil-3-((8-metóxi-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001096] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 213-4) e ácido ciclopropilborônico como descrito no Exemplo 1 - 9: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,54 - 6,50 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,19 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1 H), 4,17 - 4,12 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,10 - 2,06 (m, 1 H), 1,08 - 1,03 (m, 2 H), 0,79 - 0,75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 418. Exemplo 1 - 216: Síntese de 6-ciclopropil-3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 216- 1: Preparação de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001097] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (metoximetil)piridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 196-1) e 5-bromo-2- cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 216- 2: Preparação de 6-ciclopropil-3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001098] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-(metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e ácido ciclopropilborônico como descrito no Exemplo 1 - 9: 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,19 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,35 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 11,5, 8,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 2,10 - 2,06 (m, 1 H), 1,07 - 1,04 (m, 2 H), 0,78 - 0,75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459. Exemplo 1 - 217: Síntese de 6-(difluorometil)-3-((8-metóxi-2-(6- (metoximetil)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001099] O composto título foi preparado em nove etapas a partir de metil 4-(benzilóxi)-3-hidróxi-5-metoxibenzoato, 2-bromo-1-(6- (metoximetil)piridin-3-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 196-1) e 5- (difluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-nitropiridina (Exemplo 1 - 86-5) como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 - 8,60 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6,59 - 6,55 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,21 - 5,19 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,39 - 4,35 (m, 1 H), 4,12 - 4,07 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469. Exemplo 1 - 218: Síntese de (3-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-8- metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)metanol Exemplo 1 - 218- 1: Preparação de 6-bromo-3-((2-(1-ciclobutil-1H- pirazol-4-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001100] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2- (benzilóxi)-5-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 213-1) e 2-bromo-1-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (Exemplo 1 - 194-1) como descrito no Exemplo 1 - 213-2 ao Exemplo 1 - 213-4. Exemplo 1 - 218- 2: Preparação de metil 3-((2-(1-ciclobutil-1H- pirazol-4-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato
[001101] A uma suspensão agitada de 6-bromo-3-((2-(1-ciclobutil-1H- pirazol-4-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,23 g, 0,46 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,027 g, 0,046 mmol) e trietilamina (0,47 g, 4,63 mmols) em 1:1 metanol/N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,010 g, 0,046 mmol). A mistura foi evacuada, e a atmosfera foi substituída com monóxido de carbono (1 atm por meio de balão). A mistura foi aquecida a 65°C. Depois de 48 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (8% de eluído de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,10 g (45%) de metil 3-((2-(1- ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 218- 3: Preparação de (3-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanol
[001102] O composto título foi preparado a partir de metil 3-((2-(1- ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 52-4: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,53 - 6,51 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 5,17 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,75 - 4,72 (m, 1 H), 4,32 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,56 - 2,42 (m, 4 H), 1,91 - 1,79 (m, 3H) ppm; (M+1) = 448. Exemplo 1 - 219: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-2,3- di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 219- 1: Preparação de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenol
[001103] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (4-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)metanamina (Exemplo 1 - 193-4) e 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina como descrito no Exemplo 1 - 193-5 ao Exemplo 1 - 193-8. Exemplo 1 - 219- 2: Preparação de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-6-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001104] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-(benzilóxi)-3-metóxi-5-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)fenol e 2-bromo-1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,58 - 6,56 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,17 - 5,15 (m, 1 H), 4,37 - 4,33 (m, 1 H), 4,11 - 4,06 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,59 (s, 3H) ppm; (M+1) = 457. Exemplo 1 - 220: Síntese de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)azetidin-2-ona
[001105] A uma suspensão agitada de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,068 g, 0,13 mmol, Exemplo 1 - 52-9), carbonato de césio (0,17 g, 0,52 mmol), bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,016 g, 0,027 mmol) e azetidin-2-ona (0,026 g, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,016 g, 0,017 mmol. A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). A mistura foi aquecida a 105°C em um vaso selado. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (Biotage, coluna em sílica gel de 12 g, 0 - 100% de acetato de etila/heptano seguido por 0 - 10% de eluído de metanol/acetato de etila) forneceu 0,017 g (28%) de 1-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)azetidin-2-ona como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 - 8,66 (m, 1 H), 8,24 - 8,16 (m, 1 H), 8,05 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,63 - 7,59 (m, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1 H), 6,55 - 6,53 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,11 - 5,07 (m, 1 H), 4,32 - 4,28 (m, 1 H), 4,11 - 4,02 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 - 3,72 (m, 2 H), 3,23 - 3,19 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474. Exemplo 1 - 221: Síntese de 7-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Exemplo 1 - 221- 1: Preparação de 7-bromo-5-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
[001106] A uma suspensão agitada e resfriada (0°C) de 7-bromo-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina (0,75 g, 3,64 mmols) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,18 g, 4,54 mmols). Depois de 15 minutos, a mistura foi tratada com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,73 g, 4,36 mmols). A mistura turva resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura foi diluída com água (15 mL). A mistura foi em seguida extraída com 1:3 acetato de etila/éter (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi suspenso em dietil éter e foi sonicado. A fase líquida foi decantada, e o processo repetido. As fases líquidas combinadas foram concentradas para fornecer 1,10 g (92%) de 7-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina como um óleo marrom. Exemplo 1 - 221- 2: Preparação de 7-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina
[001107] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 7-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina e 8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6- carbaldeído (Exemplo 1 - 102-1) como descrito no Exemplo 1 - 23-3 ao Exemplo 1 - 23-4: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 4,06 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,82 (s, 3H) ppm; (M+1) = 405. Exemplo 1 - 222: Síntese de 4-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Exemplo 1 - 222- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanol
[001108] A uma solução agitada e resfriada (- 78 °C) de 4-bromo-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (0,25 g, 1,28 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota por meio de seringa uma solução de n- butillítio a 2,7 M em hexanos (0,49 mL, 1,34 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de terc-butillítio a 1,7 M em heptano (0,75 mL, 1,28 mmol). Depois de 15 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,35 g, 1,16 mmol, Exemplo 1 - 102-1) em tetra-hidrofurano (3 mL). Depois de 15 minutos, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar. Depois de 10 min em temperatura ambiente, a mistura foi extinguida através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (0,2 mL). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água (pH ajustado em ~ 7-8). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)metanol cru como um óleo. Exemplo 1 - 222- 2: Preparação de 4-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
[001109] O composto título foi preparado a partir de (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,00 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,07 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 404. Exemplo 1 - 223: Síntese de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 223- 1: Preparação de (E)-1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3- (6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona
[001110] A uma solução agitada de 1-(5-bromo-2- hidroxifenil)etanona (22,35 g, 103,91 mmols) em etanol (225 mL) foi adicionado 6-metoxinicotinaldeído (15,00 g, 109,38 mmols). A solução homogênea resultante foi tratada com uma solução de hidróxido de potássio (13,50 g, 240,64 mmols) em água (75 mL) (adicionado gota a gota durante 5 min). A mistura foi permitida agitar. Depois de 16 h, a mistura foi vertida em água (400 mL) e foi neutralizada em pH ~7 com adição lenta de solução de ácido clorídrico a 3N. A suspensão resultante foi filtrada, e os sólidos foram ressuspensos em água (400 mL) e refiltrados. O sólido foi secado em um dessecador a vácuo seguido por azeotropagem com tolueno para fornecer 27,70 g (76%) de (E)-1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1- ona como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 223- 2: Preparação de 6-bromo-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-4-ona
[001111] A uma suspensão agitada de (E)-1-(5-bromo-2-hidroxifenil)- 3-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (27,70 g, 82,89 mmols) em etanol (500 mL) foi adicionado acetato de sódio (51,00 g, 621,7 mmols). A esta mistura foi adicionado água (12,5 mL) e a suspensão amarela resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 16 horas, uma porção adicional de acetato de sódio (10,0 g) foi adicionada, e o aquecimento foi continuado durante uma hora. A mistura foi em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente e em seguida foi concentrada até ~ 300 mL de volume total. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas. O sólido cru amarelo foi triturado em dietil éter (150 mL) e a suspensão refluxada durante 30 min para fornecer 13 g de produto (~ 80% de pureza). Este material foi refluxado em etanol (150 mL) durante 20 minutos, e a suspensão foi permitida repousar durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho com gelo, e os sólidos foram isolados através de filtração. A massa filtrante foi lavada com etanol, e os sólidos foram secados para fornecer 12,10 g (44%) de 6-bromo-2- (6-metoxipiridin-3-il)croman-4-ona como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 223- 3: Preparação de 5-(6-bromocroman-2-il)-2- metoxipiridina
[001112] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-4-ona como descrito no Exemplo 1 - 22-2 (nota: reação conduzida em refluxo durante 20 h). Exemplo 1 - 223- 4: Preparação de 2-metóxi-5-(6-vinilcroman-2- il)piridina
[001113] A uma suspensão agitada de 5-(6-bromocroman-2-il)-2- metoxipiridina (1,60 g, 5,00 mmols), viniltrifluoroborato de potássio (0,85 g, 6,00 mmols), trifenilfosfina (0,13 g, 0,50 mmol), carbonato de césio (4,88 g, 14,99 mmols) em 10:1 tetra-hidrofurano/água (30 mL) foi adicionado cloreto de paládio (II) (0,044 g, 0,25 mmol). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (X 3) e em seguida foi aquecida a 100°C. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi dividida entre água (30 mL) e diclorometano (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 40 g, 10 - 20% de eluído de acetato de etila/hexanos) proporcionou 0,79 g (59%) de 2-metóxi-5-(6- vinilcroman-2-il)piridina como um sólido branco. Exemplo 1 - 223- 5: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)cromano- 6-carbaldeído
[001114] A uma solução agitada de 2-metóxi-5-(6-vinilcroman-2- il)piridina (0,79 g, 2,96 mmols), tetra-hidrofurano (20 mL) e água (6,7 mL, 2,96 mmols) foi adicionado solução de tetróxido de ósmio a 4% em p/p em água (0,36 mL, 0,059 mmol), resultando na formação de uma solução marrom clara. Periodoato de sódio (1,58 g, 7,39 mmols) foi adicionado em uma porção e uma exotermia branda foi observada. A mistura espessa foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 hr. A mistura foi tratada com sulfito de sódio (1,75 g) e foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 15 min. Um material viscoso espesso formou-se sobre a base do frasco, e o líquido claro foi decantado e filtrado através de Celite. A almofada foi lavada com acetato de etila (75 mL). O filtrado foi diluído com água (15 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 1N (50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 0,79 g (99%) de 2-(6-metoxipiridin- 3-il)croman-6-carbaldeído como um óleo âmbar claro viscoso. Exemplo 1 - 223- 6: Preparação de (2-(6-metoxipiridin-3-il)croman- 6-il)metanamina
[001115] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-carbaldeído e cloridrato de hidroxilamina como descrito no Exemplo 1 - 18-8 ao Exemplo 1 - 18-9. Exemplo 1 - 223- 7: Preparação de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina
[001116] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanamina, 2-cloro-5-iodo-3- nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 2-10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,14 - 6,99 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,01 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,01 - 2,88 (m, 1 H), 2,80 - 2,70 (m, 1 H), 2,24 - 1,82 (m, 4 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 454. Exemplo 1 - 224: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(4- metoxifenil)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina Exemplo 1 - 224- 1: Preparação de (E)-3-(5-bromo-2-hidróxi-3- metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona
[001117] A uma suspensão mecanicamente agitada de 5-bromo-2- hidróxi-3-metoxibenzaldeído (10,00 g, 42,42 mmols) e 4'- metoxiacetofenona (6,00 g, 39,55 mmols) em etanol (150 mL) foi adicionado solução de hidróxido de sódio a 10M (13,8 mL, 138,44 mmols). A mistura espessa resultante foi aquecida em refluxo (uma mudança de cor para vermelho alaranjado foi observada quando a mistura aqueceu). Porções adicionais (~ 0,5 g) do aldeído foram adicionadas a uma hora e duas horas. Depois de 3 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (~ 500 mL). A suspensão básica foi tratada com solução de ácido clorídrico concentrada (~ 12 mL, solução resultante pH ~ 3). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com água e secada a ar para fornecer um sólido marrom. A trituração do sólido cru com etanol quente (100 mL) proporcionou 10,25 g (71%) de (E)-3-(5- bromo-2-hidróxi-3-metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 224- 2: Preparação de 3-(5-bromo-2-hidróxi-3- metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona
[001118] A uma suspensão agitada de (E)-3-(5-bromo-2-hidróxi-3- metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona (9,19 g, 25,30 mmols), cloreto de amônio (27,07 g, 506,1 mmols) em tetra-hidrofurano (25 mL), etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de zinco (6,62 g, 101,21 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente (a cor da mistura de forma gradual mudou para cinza esverdeado quando a mistura foi agitada). Depois de 10 min, a suspensão cinza foi filtrada através de Celite, e a massa filtrante foi lavada com etanol (100 mL). O filtrado foi concentrado, e o resíduo dividio entre água (150 mL) e acetato de etila (100 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 80 g, 20 - 40% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 3,41 g (37%) de 3-(5-bromo-2-hidróxi-3-metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 224- 3: Preparação de 4-bromo-2-(3-hidróxi-3-(4- metoxifenil)propil)-6-metoxifenol
[001119] O composto título foi preparado a partir de 3-(5-bromo-2- hidróxi-3-metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 224- 4: Preparação de 6-bromo-8-metóxi-2-(4- metoxifenil)cromano
[001120] Uma solução agitada de 4-bromo-2-(3-hidróxi-3-(4- metoxifenil)propil)-6-metoxifenol (3,43 g, 9,34 mmols) em ácido acético (25 mL) foi aquecida a 110°C. Depois de 45 min, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (30 mL). A mistura foi tornada básica através da adição de solução de hidróxido de amônio concentrada (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 220 g, 10 - 25% de eluído de acetato de etila/heptano) proporcionou 2,41 g (74%) de 6-bromo-8-metóxi-2-(4- metoxifenil)cromano como um sólido branco. Exemplo 1 - 224- 5: Preparação de (8-metóxi-2-(4- metoxifenil)croman-6-il)metanamina
[001121] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de 6-bromo-8-metóxi-2-(4-metoxifenil)cromano, viniltrifluoroborato de potássio, e cloridrato de hidroxilamina como descrito no Exemplo 1 - 223-4 ao Exemplo 1 - 223-6. Exemplo 1 - 224- 6: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(4- metoxifenil)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina
[001122] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (8-metóxi-2-(4-metoxifenil)croman-6-il)metanamina, 2-cloro-5-iodo- 3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,33 - 7,29 (m, 2 H), 6,92 - 6,85 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,94 - 2,83 (m, 1 H), 2,75 - 2,65 (m, 1 H), 2,24 - 2,01 (m, 2 H), 1,58 (br s, 2 H), 1,53 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483. Exemplo 1 - 225: Síntese de 6-fluoro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 225- 1: Preparação de (E)-3-(5-bromo-2-hidróxi-3- metoxifenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona
[001123] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2- hidróxi-3-metoxibenzaldeído e 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 224-1. Exemplo 1 - 225- 2: Preparação de 4-bromo-2-(3-hidróxi-3-(6- metoxipiridin-3-il)propil)-6-metoxifenol
[001124] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de (E)-3-(5-bromo- 2-hidróxi-3-metoxifenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona (10,00 g, 27,50 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado hexa- hidrato de cloreto de cobalto(II) (6,56 g, 27,50 mmols). Depois de 30 minutos, boro-hidreto de sódio (6,25 g, 165 mmols) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi permitida lentamente aquecer em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura foi extinguida com água. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (3:1 éter de petróleo/acetato de etila eluído) para fornecer 5,80 g (57%) de 4-bromo-2-(3-hidróxi-3-(6- metoxipiridin-3-il)propil)-6-metoxifenol como um sólido amarelo. Exemplo 1 - 225- 3: Preparação de 5-(6-bromo-8-metoxicroman-2- il)-2-metoxipiridina
[001125] O composto título foi preparado a partir de 4-bromo-2-(3- hidróxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)propil)-6-metoxifenol como descrito no Exemplo 1 - 12-4. Exemplo 1 - 225- 4: Preparação de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)cromano-6-carbonitrila
[001126] Uma mistura de acetato de paládio (II) (0,23 g, 1,00 mmol) e carbonato de sódio (1,06 g, 10,00 mmols) em 10:1 1-metil-2- pirrolidinona e propan-2-ol (22 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob um atmosfera de ar. Depois de 30 minutos, a mistura foi tratada com tri-hidrato de hexacianoferrato (II) de potássio (2,10 g, 5,00 mmols) e 5-(6-bromo-8-metoxicroman-2-il)-2-metoxipiridina (3,50 g, 10,00 mmols) e a mistura resultante foi aquecida a 140°C. Depois de 16 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 60 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (1:1 éter de petróleo/acetato de etila eluído) para proporcionar 1,48 g (50%) de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)cromano- 6-carbonitrila (1,48 g, 50%) como um sólido branco. Exemplo 1 - 225- 5: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metanamina
[001127] A uma suspensão agitada de 8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)cromano-6-carbonitrila (1,50 g, 5,10 mmols) e solução de ácido clorídrico concentrada (0,5 mL) em metanol (20 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,20 g). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). A atmosfera foi substituída com hidrogênio (por meio de balão) e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado para proporcionar 1,50 g (99%) de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman- 6-il)metanamina como um sólido branco. Exemplo 1 - 225- 6: Preparação de 6-fluoro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001128] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanamina e 2-cloro-5- fluoro-3-nitropiridina, como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,20 - 8,18 (m, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,86 - 6,82 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,04 - 5,00 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,88 - 2,84 (m, 1 H), 2,67 - 2,63 (m, 1 H), 2,07 - 1,99 (m, 2H) ppm; (M+1) = 421. Exemplo 1 - 226: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 226- 1: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001129] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanamina (Exemplo 1 - 225-5) e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 226- 2: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[001130] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5210: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,74 - 7,71 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,03 - 5,01 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 2,90 - 2,84 (m, 1 H), 2,67 - 2,62 (m, 1 H), 2,16 (br s, 2 H), 2,10 - 2,06 (m, 1 H), 2,02 - 1,97 (m, 1 H), 1,14 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484. Exemplo 1 - 227: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina \
[001131] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 1 - 226-1) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,02 (dd, J = 10,0, 2,5 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 - 3,76 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 3,15 - 3,11 (m, 4 H), 2,88 - 2,85 (m, 1 H), 2,67 - 2,62 (m, 1 H), 2,09 - 1,98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 228: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001132] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 1 - 226-1) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 42: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 - 8,16 (m, 2 H), 7,77 - 7,73 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 5,08 - 5,05 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,97 - 2,92 (m, 1 H), 2,76 - 2,72 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 2,08 - 2,03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483. Exemplo 1 - 229: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001133] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanamina (Exemplo 1 - 225-5) e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,04 - 5,01 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,90 - 2,84 (m, 1 H), 2,66 - 2,63 (m, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 403. Exemplo 1 - 230: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 230- 1: Preparação de 2-metóxi-5-(8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-2-il)piridina
[001134] A uma solução agitada de 5-(6-bromo-8-metoxicroman-2-il)- 2-metoxipiridina (1,00 g, 2,86 mmols, Exemplo 1 - 225-3), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,80 g, 3,15 mmols) e acetato de potássio (0,84 g, 8,60 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,11 g, 0,14 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C. Depois de 5 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (10:1 éter de petróleo/acetato de etila eluído) para proporcionar 1,00 g (88%) de 2-metóxi-5-(8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-2-il)piridina (1,0 g, 88%) como óleo amarelo. Exemplo 1 - 230- 2: Preparação de ácido (8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)borônico
[001135] A uma solução agitada de 2-metóxi-5-(8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-2-il)piridina (1,70 g, 4,28 mmols) em 4:1 tetra-hidrofurano/água (25 mL) foi adicionado periodoato de sódio (1,83 g, 8,56 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura foi tratada com solução de ácido clorídrico a 1,0M HCl (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (2% de metanol em eluído de diclorometano) para proporcionar 1,10 g (81%) de ácido (8-metóxi-2- (6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)borônico como um sólido branco. Exemplo 1 - 230- 3: Preparação de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001136] O composto título foi preparado a partir de (E/Z)-N'-((6- bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono- hidrazida (Exemplo 1 - 21-7) e ácido (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)borônico como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 230- 4: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina
[001137] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 23-5: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,78 - 7,76 (m, 1 H), 6,83 - 6,78 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 5,05 - 5,04 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 2,97 - 2,92 (m, 1 H), 2,74 - 2,69 (m, 1 H), 2,19 - 2,16 (m, 1 H), 2,08 - 2,02 (m, 1 H), 1,49 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484. Exemplo 1 - 231: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)morfolina
[001138] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 230 - 3) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,01 - 4,99 (m, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 - 3,76 (m, 4 H), 3,67 (s, 3 H), 3,14 - 3,10 (m, 4 H), 2,88 - 2,85 (m, 1 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,08 - 2,01 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 232: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina
[001139] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Exemplo 1 - 230 - 3) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 42: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,83 - 6,81 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 5,06 - 5,03 (m, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,95 - 2,91 (m, 1 H), 2,74 - 2,69 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 2,08 - 2,03 (m, 1H) ppm; (M+1) = 483. Exemplo 1 - 233: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina
[001140] Exemplo 1 - 233- 1: Preparação de (E/Z)-N'-((6- bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono- hidrazida
[001141] O composto título foi preparado a partir de 6- bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído e 4-metilbenzenossulfonil- hidrazida como descrito no Exemplo 1 - 21-7. Exemplo 1 - 233- 2: Preparação de (6-bromopirazolo[1,5-a]piridin- 3-il)(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanol
[001142] O composto título foi preparado a partir de (E/Z)-N'-((6- bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono- hidrazida e ácido (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)borônico (Exemplo 1 - 230 - 2) como descrito no Exemplo 1 - 21-8 (nota: Neste caso, o composto contendo hidróxi foi isolado em vez do composto contendo metileno). Exemplo 1 - 233- 3: Preparação de 6-bromo-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina
[001143] O composto título foi preparado a partir de (6- bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)(8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 22-2. Exemplo 1 - 233- 4: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina
[001144] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 23-5: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,11 - 5,08 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,94 - 2,87 (m, 1 H), 2,73 - 2,68 (m, 1 H), 2,19 - 2,07 (m, 2 H), 1,51 (s, 6H) ppm; (M+1) = 483. Exemplo 1 - 234: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)morfolina
[001145] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina (Exemplo 1 - 233-3) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,10 - 5,07 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,90 - 3,86 (m, 4 H), 3,78 (s, 3 H), 3,08 - 3,04 (m, 4 H), 2,94 - 2,87 (m, 1 H), 2,73 - 2,67 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 2H) ppm; (M+1) = 487. Exemplo 1 - 235: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirazolo[1,5- a]piridina
[001146] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridina (Exemplo 1 - 233-3) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 42: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,12-5,09 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,96-2,89 (m, 1 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,22-2,07 (m, 2H) ppm; (M+1) = 482. Exemplo 1 - 236: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 236- 1: Preparação de 7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina- 3-carbaldeído
[001147] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina e viniltrifluoroborato de potássio como descrito no Exemplo 1 - 223-4 ao Exemplo 1 - 223-5. Exemplo 1 - 236- 2: Preparação de (E/Z)-N'-((7-cloroimidazo[1,2- b]piridazin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono-hidrazida
[001148] O composto título foi preparado a partir de 7- cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldeído e 4-metilbenzenossulfonil- hidrazida como descrito no Exemplo 1 - 21-7. Exemplo 1 - 236- 3: Preparação de 7-cloro-3-((8-metóxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina
[001149] O composto título foi preparado a partir de (E/Z)-N'-((7- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono- hidrazida e ácido (8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)borônico (Exemplo 1 - 230 - 2) como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 236- 4: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin- 3-il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilbut-3-in-2- amina
[001150] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 23-5: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,13 - 5,10 (m, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 2,95 - 2,90 (m, 1 H), 2,76 - 2,71 (m, 1 H), 2,20 - 2,09 (m, 2 H), 1,54 (s, 6H) ppm; (M+1) = 484. Exemplo 1 - 237: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)morfolina
[001151] O composto título foi preparado a partir de 7-cloro-3-((8- metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 236-3) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,12 - 5,10 (m, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,93 - 3,89 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24 - 3,20 (m, 4 H), 2,95 - 2,89 (m, 1 H), 2,77 - 2,68 (m, 1 H), 2,21 - 2,03 (m, 2H) ppm; (M+1) = 488. Exemplo 1 - 238: Síntese de 4-(3-((8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 238- 1: Preparação de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3- il)croman-6-il)metanamina
[001152] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído e 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1- ona como descrito no Exemplo 1 - 225-1 ao Exemplo 1 - 225-5. Exemplo 1 - 238- 2: Preparação de 4-(3-((8-fluoro-2-(6- metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[001153] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (8-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)croman-6-il)metanamina, 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,97 - 6,93 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 5,10 - 5,07 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,00 - 2,96 (m, 1 H), 2,82 - 2,78 (m, 1 H), 2,22 - 2,20 (m, 1 H), 2,13 - 2,10 (m, 1 H), 1,78 - 1,75 (br s, 2 H), 1,55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472. Exemplo 1 - 239: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 239- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)croman-6-il)metanamina
[001154] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído e 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1- ona como descrito no Exemplo 1 - 225-1 ao Exemplo 1 - 225-5. Exemplo 1 - 239- 2: Preparação de 6-iodo-3-((8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001155] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)croman-6-il)metanamina e 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 239- 3: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin- 3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in- 2-amina
[001156] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 - 8,62 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,09 - 8,07 (m, 1 H), 7,69 - 7,67 (m, 1 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,09 - 5,05 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,91 - 2,85 (m, 1 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,13 - 2,10 (m, 1 H), 2,01 - 1,97 (m, 1 H), 1,14 (s, 6H) ppm; (M+1) = 468. Exemplo 1 - 240: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina
[001157] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 239-2) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 - 8,45 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,08 - 5,06 (m, 1 H), 3,80 - 3,76 (m, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 - 3,11 (m, 4 H), 2,88 - 2,85 (m, 1 H), 2,65 - 2,61 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,12 - 2,09 (m,1 H), 2,00 - 1,97 (m, 1H) ppm; (M+1) = 472. Exemplo 1 - 241: Síntese de 3-((8-metóxi-2-(6-metilpiridin-3- il)croman-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001158] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 239-2) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 42: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,00 (m, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 5,16 - 5,12 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,99 - 2,94 (m, 1 H), 2,76 - 2,70 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,25 - 2,22 (m, 1 H), 2,06 - 2,02 (m, 1H) ppm; (M+1) = 467. Exemplo 1 - 242: Síntese de 6-ciclopropil-3-((8-metóxi-2-(6- metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001159] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-((8- metóxi-2-(6-metilpiridin-3-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 239-2) e ácido ciclopropilborônico como descrito no Exemplo 1 - 9: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,51(m, 1 H), 8,33 - 8,31 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,73 - 7,71 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 - 5,15 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,95 - 2,87 (m, 1 H), 2,73 - 2,68 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,24 - 2,19 (m, 1 H), 2,13 - 2,09 (m, 2 H), 1,07 - 1,03 (m, 2 H), 0,78 - 0,74 (m, 2H) ppm; (M+1) = 427. Exemplo 1 - 243: Síntese de 4-(3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut- 3-in-2-amina Exemplo 1 - 243- 1: Preparação de (2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metanamina
[001160] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído e 1-(6-etilpiridin-3-il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 225-1 ao Exemplo 1 - 225-5. Exemplo 1 - 243- 2: Preparação de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001161] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (2-(6-etilpiridin-3-il)-8-metoxicroman-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo- 3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 243- 3: Preparação de 4-(3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut- 3-in-2-amina
[001162] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- etilpiridin-3-il)-8-metoxicroman-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5210: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,09 - 5,06 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,93 - 2,86 (m, 1 H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,68 - 2,61 (m, 1 H), 2,16 - 1,96 (m, 4 H), 1,41 (s, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 482. Exemplo 1 - 244: Síntese de 4-(3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina
[001163] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- etilpiridin-3-il)-8-metoxicroman-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 1 - 243-2) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,08 - 5,06 (m, 1 H), 3,80 - 3,76 (m, 4 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 - 3,11 (m, 4 H), 2,92 - 2,85 (m, 1 H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,66 - 2,61 (m, 1 H), 2,14 - 2,08 (m, 1 H), 2,03 - 1,95 (m, 1 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486. Exemplo 1 - 245: Síntese de 3-((2-(6-etilpiridin-3-il)-8- metoxicroman-6-il)metil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina
[001164] O composto título foi preparado a partir de 3-((2-(6- etilpiridin-3-il)-8-metoxicroman-6-il)metil)-6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 1 - 243-2) e 2-metil-1H-imidazol como descrito no Exemplo 1 - 42: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,52 - 8,50 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 5,17 - 5,14 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,02 - 2,95 (m, 1 H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,78 - 2,73 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,29 - 2,21 (m, 1 H), 2,07 - 2,02 (m, 1 H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 481. Exemplo 1 - 246: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 246- 1: Preparação de (8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4- il)croman-6-il)metanamina
[001165] O composto título foi preparado em cinco etapas a partir de 5-bromo-2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído e 1-(2-metiltiazol-4-il)etan-1- ona como descrito no Exemplo 1 - 225-1 ao Exemplo 1 - 225-5. Exemplo 1 - 246- 2: Preparação de 4-(6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-8-metoxicroman-2-il)-2-metiltiazol
[001166] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4-il)croman-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo- 3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 246- 3: Preparação de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol- 4-il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in- 2-amina
[001167] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metoxicroman-2-il)-2-metiltiazol e 2- metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,38 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,83 - 2,80 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,67 - 2,63 (m, 1 H), 2,39 - 2,36 (m, 1 H), 2,26 - 2,24 (m, 1 H), 1,55 (s, 6H) ppm; (M+1) = 474. Exemplo 1 - 247: Síntese de 4-(3-((8-metóxi-2-(2-metiltiazol-4- il)croman-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina
[001168] O composto título foi preparado a partir de 4-(6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-8-metoxicroman-2-il)-2-metiltiazol (Exemplo 1 - 246-2) e morfolina como descrito no Exemplo 1 - 10: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,38 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 3,96 - 3,92 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,21 - 3,17 (m, 4 H), 2,87 - 2,81 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,67 - 2,61 (m, 1 H), 2,39 - 2,34 (m, 1 H), 2,27 - 2,22 (m, 1H) ppm; (M+1) = 478. Exemplo 1 - 248: Síntese de 2-metil-4-(3-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-2-amina
[001169] Exemplo 1 - 248- 1: Preparação de 6-bromo-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona
[001170] A uma suspensão agitada de 2-amino-4-bromofenol (3,72 g, 19,81 mmols) e carbonato de potássio (2,99 g, 21,61 mmols) em acetona (85 mL) foi adicionado metil 2-bromo-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetato (5,35 g, 18,01 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o volume foi reduzido pela metade. A suspensão restante foi diluída com água (50 mL) e EtOAc (250 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 40 mL), solução de ácido clorídrico a 1N (3 x 25 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila quente, e o precipitado foi isolado através de filtração e lavado com heptano. O líquido mãe foi concentrado, e o resíduo submetido à uma segunda recristalização a partir de acetato de etila. As duas bateladas foram combinadas para fornecer 4,02 g (60%) de 6-bromo-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido branco. Exemplo 1 - 248- 2: Preparação de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona
[001171] A uma solução agitada de 6-bromo-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (3,00 g, 8,06 mmols) em acetona (60 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1,67 g, 29,83 mmols). A mistura foi tratada com uma solução de iodometano a 2M (6,05 ml, 12,09 mmols) (adicionado por meio de seringa durante 5 minutos). A reação foi aquecida a 60°C. Depois de 45 minutos, a mistura foi filtrada, e o sólido lavado com acetona. O filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 80 g, 0 - 6% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 2,42 g (78%) de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido branco. Exemplo 1 - 248- 3: Preparação de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina
[001172] A uma solução agitada de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (3,13 g, 8,11 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado solução de complexo de borano-dimetil sulfeto a 2M em tetra-hidrofurano (16,2 mL, 32,42 mmols). A mistura foi aquecida a 50oC. Depois de 4 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e agitar durante a noite. Depois de 16 horas, a mistura foi extinguida através de adição gota a gota de metanol e foi concentrada. O resíduo foi redissolvido em metanol (50 mL) e foi concentrado (repetido três vezes). A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 80 g, 0 - 10% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 2,90 g (96%) de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina como um sólido branco. Exemplo 1 - 248- 4: Preparação de 4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina-6- carbonitrila
[001173] A uma suspensão agitada de 6-bromo-4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina (2,00 g, 5,37 mmols) e cianeto de zinco (0,64 g, 5,37 mmols) em N,N- dimetilformamida desgaseificada (20 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,31 g, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC em um vaso selado. Depois de 16 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e diluída com água (75 mL). O precipitado resultante foi isolado através de filtração, foi lavado com água e heptano, e foi secado sob vácuo. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 0 - 20% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 1,29 g (75%) de 4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina-6-carbonitrila (1,29 g, 4,05 mmols, 75,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 248- 5: Preparação de terc-butil ((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metil)carbamato
[001174] A uma suspensão agitada de 4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina-6-carbonitrila (1,19 g, 3,74 mmols) em metanol (80 mL) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (1,63 g, 7,48 mmols) e hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (0,089 g, 0,37 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C ao mesmo tempo que boro-hidreto de sódio (0,99 g, 26,17 mmols) foi adicionado em pequenas porções durante 30 minutos. A mistura preta resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila (250 mL) e foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 75 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano (75 mL) e filtrado através de Celite com o auxílio de diclorometano adicional. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 40 g, 10 - 30% de eluído de acetato de etila/heptano) forneceu 0,97 g (61%) de terc-butil ((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b] [1,4]oxazin-6-il)metil)carbamato como um sólido branco. Exemplo 1 - 248- 6: Preparação de cloridrato de (4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metanamina
[001175] A uma solução agitada de terc-butil ((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metil)carbamato (0,96 g, 2,27 mmols) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4N em 1,4-dioxano (20 mL, 80,00 mmols). A mistura foi agitada. Depois de uma hora, a mistura foi concentrada para fornecer 0,81 g (99%) de cloridrato de (4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metanamina como um sólido branco. Exemplo 1 - 248- 7: Preparação de 6-((6-iodo-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)metil)-4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina
[001176] O composto título foi preparado em três etapas a partir de cloridrato de (4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6-il)metanamina e 2-cloro-5-iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 248- 8: Preparação de 2-metil-4-(3-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-2-amina
[001177] O composto título foi preparado a partir de 6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 5,43 - 5,28 (m, 3 H), 3,49 (dd, J = 12,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 12,0, 7,9 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 1,42 (s, 6H) ppm; (M+1) = 506. Exemplo 1 - 249: Síntese de 4-metil-6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina
[001178] O composto título foi preparado a partir de 6-((6-iodo-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como descrito no Exemplo 1 - 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,30 - 8,18 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 5,42 - 5,29 (m, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,49 (dd, J = 12,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 12,0, 7,8 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3H) ppm; (M+1) = 505. Exemplo 1 - 250: Síntese de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)- 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001179] Exemplo 1 - 250- 1: Preparação de 2-((5-bromo-2- fluorofenil)tio)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol
[001180] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 5-bromo-2-fluorobenzenotiol e 2-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1- ona como descrito no Exemplo 1 - 14-1 ao Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 250- 2: Preparação de 4-fluoro-3-((2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)tio)benzonitrila
[001181] A uma suspensão agitada de 2-((5-bromo-2-fluorofenil)tio)- 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-ol (2,80 g, 7,81 mmols), cianeto de zinco (II) (0,64 g, 5,47 mmols) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0). A mistura foi aquecida a 90°C. Depois de 4 horas, a mistura foi resfriada a 0°C e foi extinguida através da adição de solução de ácido clorídrico a 1N. A mistura foi extraída com diclorometano, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/hexanos) forneceu 2,35 g (99%) de 4-fluoro-3-((2-hidróxi-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)tio)benzonitrila como um sólido branco. Exemplo 1 - 250- 3: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiina-6-carbonitrila
[001182] O composto título foi preparado a partir de 4-fluoro-3-((2- hidróxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)tio)benzonitrila como descrito no Exemplo 1 - 14-3. Exemplo 1 - 250- 4: Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiina-6-carbaldeído
[001183] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de 2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiina-6-carbonitrila (1,30 g, 4,57 mmols) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,26 g, 6,86 mmols). Depois de uma hora, a mistura foi extinguida através da adição lenta de água (1,4 mL), solução de hidróxido de sódio a 15% (3,7 mL) e água (1,4 mL). A mistura foi permitida agitar a 0°C durante outros 30 minutos, e em seguida sulfato de magnésio foi adicionado. A mistura foi filtrada, os sólidos foram lavados com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 20% de metanol/diclorometano (+ 10% de amônia a 7N em metanol) eluído) forneceu 0,99 g (76%) de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiina-6-carbaldeído como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 250- 5: Preparação de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metanol
[001184] O composto título foi preparado a partir de 2-(6- metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiina-6-carbaldeído como descrito no Exemplo 1 - 14-2. Exemplo 1 - 250- 6: Preparação de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin- 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina
[001185] A uma solução agitada de (2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metanol (0,18 g, 0,60 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,18 g, 0,75 mmol). Depois de 5 min, a mistura foi tratada com 6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridina (0,10 g, 0,51 mmol). O vaso foi selado, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C. Depois de uma hora, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel, 0 - 100% de eluído de acetato de etila/hexanos) forneceu 0,13 g (56%) de 6-bromo-3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,87 - 6,86 (m, 1 H), 6,85 - 6,83 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,25 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,42 - 3,36 (m, 1 H), 3,28 (dd, J = 13,2, 2,3 Hz, 1H) ppm; (M+1) = 469. Exemplo 1 - 251: Síntese de 4-(3-((2-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metilbut-3-in-2-amina
[001186] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((2- (6-metoxipiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxatiin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 250 - 6) e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 5,25 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,39 - 3,33 (m, 1 H), 3,28 (dd, J = 13,3, 2,3 Hz, 1 H), 1,45 (s, 6H) ppm; (M+1) = 472. Exemplo 1 - 252: Síntese de 3-(3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3- il)metóxi)benzil)-6-(piperidin-3-iletinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Exemplo 1 - 252- 1: Preparação de terc-butil (3-metóxi-4-((6- metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)carbamato
[001187] A uma suspensão agitada de terc-butil 4-hidróxi-3- metoxibenzilcarbamato (22,44 g, 88,59 mmols) e carbonato de potássio (30,61 g, 221,5 mmols) em acetonitrila (250 mL), foi adicionado cloridrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (18,33 g, 94,46 mmols). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 23 horas, a suspensão verde clara foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (600 mL), resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com água. Os sólidos úmidos foram dissolvidos em diclorometano (300 mL) e uma pequena quantidade de água foi removida. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 31,92 g (96%) de terc-butil 3-metóxi-4-((6- metoxipiridin-3-il)metóxi)benzilcarbamato como um sólido esbranquiçado. Exemplo 1 - 252- 2: Preparação de (3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3- il)metóxi)fenil)metanamina
[001188] O composto título foi preparado a partir de terc-butil 3- metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metóxi)benzilcarbamato como descrito no Exemplo 1 - 12-5. Exemplo 1 - 252- 3: Preparação de 6-iodo-3-(3-metóxi-4-((6- metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001189] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metóxi)fenil)metanamina e 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-9. Exemplo 1 - 252- 4: Preparação de 3-(3-metóxi-4-((6-metoxipiridin- 3-il)metóxi)benzil)-6-(piperidin-3-iletinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001190] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-(3- metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina e cloridrato de 3-etinilpiperidina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,86 - 6,81 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,26 - 3,16 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,86 - 2,76 (m, 1 H), 2,70 - 2,58 (m, 2 H), 2,05 - 1,95 (m, 1 H), 1,67 - 1,50 (m, 2 H), 1,45 - 1,33 (m, 1H) ppm; (M+1) = 484. Exemplo 1 - 253: Síntese de 3-(3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3- il)metóxi)benzil)-6-(pirrolidin-3-iletinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001191] O composto título foi preparado a partir de 6-iodo-3-(3- metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 252-3) e cloridrato de 3-etinilpirrolidina como descrito no Exemplo 1 - 5-8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,85 - 6,83 (m, 1 H), 6,83 - 6,81 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,31 (br s, 1 H), 3,16 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,03 - 2,79 (m, 4 H), 2,71 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1 H), 2,13 -2,03 (m, 1 H), 1,79 - 1,69 (m, 1H) ppm; (M+1) = 470. Exemplo 1 - 254: Síntese de 3-(3-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3- il)metóxi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001192] O composto título, da mesma forma conhecido como RA08466682, foi preparado a partir de 6-iodo-3-(3-metóxi-4-((6- metoxipiridin-3-il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 1 - 252-3) e 1-metilpiperazina como descrito no Exemplo 1 - 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1 H), 8,24 - 8,17 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,84 - 6,78 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,16 - 3,10 (m, 4 H), 2,52 - 2,46 (m, 4 H), 2,23 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475. Exemplo 1 - 255: Síntese de 4-(3-(3-metóxi-4-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina Exemplo 1 - 255- 1: Preparação de (3-metóxi-4-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)fenil)metanamina
[001193] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de terc-butil 4-hidróxi-3-metoxibenzilcarbamato e cloridrato de 5- (clorometil)-2-metilpiridina como descrito no Exemplo 1 - 252-1 ao Exemplo 1 - 252-2. Exemplo 1 - 255- 2: Preparação de 4-(3-(3-metóxi-4-((6-metilpiridin- 3-il)metóxi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut-3-in-2- amina
[001194] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (3-metóxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)fenil)metanamina, 2-cloro-5- iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1 H), 8,49 - 8,44 (m, 1 H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,10 (br s, 2 H), 1,40 (s, 6H) ppm; (M+1) = 442. Exemplo 1 - 256: Síntese de 4-(3-((5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)piridin-3-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metilbut- 3-in-2-amina Exemplo 1 - 256- 1: Preparação de 5-bromo-3-etóxi-2- fluoropiridina
[001195] A uma suspensão agitada de 5-bromo-2-fluoropiridin-3-ol (7,77 g, 40,47 mmol) e carbonato de potássio (8,39 g, 60,71 mmol) em acetonitrila (75 mL) foi adicionado iodoetano (6,63 g, 42,50 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Depois de 16 h, a mistura castanha foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (250 mL). A mistura foi extraída com dietil éter (2 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 8,31 g (93%) de 5- bromo-3-etóxi-2-fluoropiridina como um sólido castanho. Exemplo 1 - 256- 2: Preparação de 5-bromo-3-etóxi-2-((6- metilpiridin-3-il)metóxi)piridina
[001196] A uma solução agitada de (6-metilpiridin-3-il)metanol (2,37 g, 19,28 mmols) em dimetilsulfóxido (50 mL) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,81 g, 20,20 mmols) resultando em evolução de gás e exotermia branda. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 20 min, a mistura amarela foi tratada com 5-bromo-3-etóxi-2-fluoropiridina (4,04 g, 18,36 mmols), resultando em uma exotermia moderada. Depois de 1,5 h, a mistura marrom foi tratada com água (150 mL), resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram isolados através de filtração, lavados com água (100 mL) e em seguida hexanos (50 mL) e secados para fornecer 4,73 g (80%) de 5-bromo-3-etóxi-2-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridina como um sólido castanho. Exemplo 1 - 256- 3: Preparação de terc-butil ((5-etóxi-6-((6- metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)carbamato
[001197] A uma suspensão agitada de 5-bromo-3-etóxi-2-((6- metilpiridin-3-il)metóxi)piridina (4,73 g, 14,64 mmols), N-BOC- aminometiltrifluoroborato de potássio (5,08 g, 21,00 mmols) e carbonato de césio (14,31 g, 43,91 mmols) em 4:1 tolueno/água (50 mL) foi adicionado cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil- 1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio (II) (1,15 g, 1,46 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo/recarregada com nitrogênio (x 3). A mistura foi em seguida aquecida em refluxo. Depois de 20 horas, porções adicionais de pré-catalisador (0,50 g) e sal de borato (1,00 g) foram adicionadas e o aquecimento continuado. Depois de 43 horas, a mistura preta foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 7,07 g (>100%) de terc-butil ((5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3- il)metil)carbamato como um óleo laranja (contaminado com material de partida não reagido). Exemplo 1 - 256- 4: Preparação de (5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)piridin-3-il)metanamina
[001198] O composto título foi preparado a partir de terc-butil ((5- etóxi-6-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)carbamato como descrito no Exemplo 1 - 12-5. Exemplo 1 - 256- 5: Preparação de 4-(3-((5-etóxi-6-((6-metilpiridin- 3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2- metilbut-3-in-2-amina
[001199] O composto título foi preparado em quatro etapas a partir de (5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metanamina, 2- cloro-5-iodo-3-nitropiridina e 2-metilbut-3-in-2-amina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 ao Exemplo 1 - 52-10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,11 (br s, 2 H), 1,40 (s, 6 H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 457. Exemplo 1 - 257: Síntese de 3-((5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)piridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001200] Exemplo 1 - 257- 1: Preparação de ácido (5-etóxi-6-((6- metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)borônico
[001201] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 5-bromo-3-etóxi-2-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridina (Exemplo 1 - 256- 2) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) como descrito no Exemplo 1 - 230- 1 ao Exemplo 1 - 230 - 2. Exemplo 1 - 257- 2: Preparação de 6-bromo-3-((5-etóxi-6-((6- metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001202] O composto título foi preparado a partir de ácido (5-etóxi-6- ((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)borônico e (E/Z)-N'-((6- bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metileno)-4-metilbenzenossulfono- hidrazida (Exemplo 1 - 21-7) como descrito no Exemplo 1 - 21-8. Exemplo 1 - 257- 3: Preparação de 3-((5-etóxi-6-((6-metilpiridin-3- il)metóxi)piridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
[001203] O composto título foi preparado a partir de 6-bromo-3-((5- etóxi-6-((6-metilpiridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)pirazolo[1,5- a]pirimidina como descrito no Exemplo 1 - 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,62 - 8,60 (m, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,66 - 7,64 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 7,1, 4,0 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 376. Exemplo 1 - 258: Síntese de 3-((5-etóxi-6-((6-(trifluorometil)piridin- 3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)-N,N-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina-7- carboxamida Exemplo 1 - 258- 1: Preparação de 5-bromo-3-etóxi-2-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridina
[001204] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-3-etóxi- 2-fluoropiridina (Exemplo 1 - 256-1) e (6-(trifluorometil)piridin-3- il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 256-2. Exemplo 1 - 258- 2: Preparação de 5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)nicotinaldeído
[001205] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 5-bromo-3-etóxi-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridina e viniltrifluoroborato de potássio como descrito no Exemplo 1 - 223-4 ao Exemplo 1 - 223-5. Exemplo 1 - 258- 3: Preparação de 7-cloro-3-((5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina
[001206] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (Exemplo 1 - 23-2) e 5-etóxi-6- ((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)nicotinaldeído como descrito no Exemplo 1 - 23-3 ao Exemplo 1 - 23-4. Exemplo 1 - 258- 4: Preparação de metil 3-((5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato
[001207] A uma solução agitada de 7-cloro-3-((5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)imidazo[1,2- b]piridazina (0,23 g, 0,50 mmol) e trietilamina (0,15 mg, 1,50 mmol) em 1:1metanol/ N,N-dimetilformamida DMF (20 mL) foi adicionado [1,1‘- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) 0,044 g, 0,050 mmol). A mistura foi evacuada, e a atmosfera foi substituída com monóxido de carbono (1 atm por meio de balão). A mistura foi aquecida a 80°C. Depois de 15 horas, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi concentrada. O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel (3% de eluído de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,15 g (61%) de metil 3-((5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)imidazo-[1,2- b]piridazina-7-carboxilato como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 258- 5: Preparação de 3-((5-etóxi-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3-il)metil)-N,N- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
[001208] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de metil 3-((5-etóxi-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-3- il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato e dimetilamina como descrito no Exemplo 1 - 83-2 ao Exemplo 1 - 83-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 501. Exemplo 1 - 259: Síntese de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)- 5-etoxipiridin-3-il)metil)-N-metilpicolinamida Exemplo 1 - 259- 1: Preparação de 5-bromo-2-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-etoxipiridina
[001209] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-3-etóxi- 2-fluoropiridina (Exemplo 1 - 256-1) e (6-ciclopropilpiridin-3-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 256-2. Exemplo 1 - 259- 2: Preparação de 2-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-3-etóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina
[001210] O composto título foi preparado a partir de -bromo-2-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-etoxipiridina e 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) como descrito no Exemplo 1 - 230 - 1. Exemplo 1 - 259- 3: Preparação de cloridrato de metil 4- (clorometil)picolinato
[001211] O composto título foi preparado a partir de metil 4- (hidroximetil)picolinato e cloreto de tionila como descrito no Exemplo 1 - 27-6. Exemplo 1 - 259- 4: Preparação de metil 4-((6-((6-ciclopropilpiridin- 3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)metil)picolinato
[001212] O composto título foi preparado a partir de 2-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-etóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina e cloridrato de metil 4-(clorometil)picolinato como descrito no Exemplo 1 - 24-3. Exemplo 1 - 259- 5: Preparação de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)metil)-N-metilpicolinamida
[001213] A uma solução agitada de metil 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)metil)picolinato (0,14 g, 0,33 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado solução de metilamina a 33% em p/p em etanol (5,0 mL). O vaso foi selado, e os conteúdos aquecidos a 125°C no micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 4 g, 1-5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,12 g (86%) de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5- etoxipiridin-3-il)metil)-N-metilpicolinamida como um sólido ceroso branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,09 - 8,05 (m, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,03 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 2,07 - 1,98 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,04 - 0,94 (m, 4H) ppm; (M+1) = 419. Exemplo 1 - 260: Síntese de 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)- 4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol Exemplo 1 - 260- 1: Preparação de 2-amino-5-bromobenzeno-1,3- diol
[001214] A uma suspensão agitada e resfriada (0°C) de 4-bromo-2,6- dimetoxianilina (7,50 g, 32,30 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado solução de tribrometo de boro a 1,0M em diclorometano (96,9 mL, 96,9 mmols). Depois que a adição foi concluída, a mistura resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de uma hora, a mistura foi extinguida em solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 33% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 5,50 g (83%) de 2- amino-5-bromobenzeno-1,3-diol como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 260- 2: Preparação de N-(4-bromo-2,6-di-hidroxifenil)- 2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida
[001215] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromobenzeno-1,3- diol (0,50 g, 2,45 mmols) e ácido 2-(6-metoxipiridin-3-il)acético (0,41 g, 2,45 mmols) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (0,93 g, 2,45 mmols) e trietilamina (0,74 g, 7,35 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi extinguida com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 25% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 0,43 g (50%) de N-(4-bromo-2,6-di- hidroxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida como um sólido branco. Exemplo 1 - 260- 3: Preparação de N-(4-bromo-2-hidróxi-6-metoxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida
[001216] A uma solução agitada de N-(4-bromo-2,6-di-hidroxifenil)-2- (6-metoxipiridin-3-il)acetamida (0,43 g, 1,23 mmol) e carbonato de potássio (0,17 g, 1,23 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi iodometano (0,18 g, 1,23 mmol). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 50% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 0,38 g (85%) de N-(4-bromo-2-hidróxi-6- metoxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida como um sólido branco. Exemplo 1 - 260- 4: Preparação de 6-bromo-4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol
[001217] A uma solução de N-(4-bromo-2-hidróxi-6-metoxifenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acetamida (0,50 g, 1,37 mmol) e trifenilfosfina (0,72 g, 2,74 mmols) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,48 g, 2,74 mmols). A mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 20% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 0,25 g (52%) de 6-bromo-4-metóxi-2-((6- metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo claro.Exemplo 1 - 260- 5: Preparação de 4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3- il)metil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrila
[001218] A uma solução agitada de 6-bromo-4-metóxi-2-((6- metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol (0,30 g, 0,86 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,12 g, 0,13 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,14 g, 0,26 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL) foi adicionado cianeto de zinco (II) (0,061 g, 0,52 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C. Depois de 3 h, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com água (50 mL) e solução de bicarbonato de amônio saturada (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 20% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 0,18 g (71%) de 4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3- il)metil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrila como um sólido amarelo claro. Exemplo 1 - 260- 6: Preparação de (4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3- il)metil)benzo[d]oxazol-6-il)metanamina
[001219] A uma solução agitada de 4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3- il)metil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrila (0,22 g, 0,74 mmol) em solução de amônia em metanol a 7,0M (6 mL) foi adicionado níquel de Raney. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente sob um atmosfera de hidrogênio. Depois de duas horas, a mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 0,20 g (90%) de (4-metóxi-2-((6- metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-6-il)metanamina como um sólido amarelo.Exemplo 1 - 260- 7: Preparação de 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)-4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol
[001220] O composto título foi preparado em três etapas a partir de (4-metóxi-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-6-il)metanamina e 2-cloro-3-nitropiridina como descrito no Exemplo 1 - 52-7 aoExemplo 1 - 52-9: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,47 - 8,43 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,59 - 7,57 (m, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,92 (s, 3H) ppm; (M+1) = 402. Exemplo 1 - 261: Síntese de 3-((2-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3- il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridinaExemplo 1 - 261- 1: Preparação de 5-bromo-2-(2-fluoropropan-2- il)piridina
[001221] A um solução agitada e resfriada (0°C) de 2-(5- bromopiridin-2-il)propan-2-ol (3,00 g, 13,90 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (3,40 g, 21,10 mmols) gota a gota. Depois de uma hora, a mistura foi extinguida através da adição de solução de bicarbonato de sódio saturada e foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (coluna em sílica gel, 10% de eluído de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionou 2,33 g (77%) de 5-bromo-2-(2- fluoropropan-2-il)piridina como óleo amarelo.Exemplo 1 - 261- 2: Preparação de 2-bromo-1-(6-(2-fluoropropan-2- il)piridin-3-il)etan-1-ona
[001222] O composto título foi preparado a partir de bromo-2-(2- fluoropropan-2-il)piridina e tributil(1-etoxivinil)estanano como descrito no Exemplo 1 - 196-1. Exemplo 1 - 261- 3: Preparação de 3-((2-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3-il)-8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina
[001223] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 5-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(benzilóxi)-3-metoxifenol (Exemplo 1 - 193-8) e 2-bromo-1-(6-(2-fluoropropan-2-il)piridin-3- il)etan-1-ona como descrito no Exemplo 1 - 52-1 ao Exemplo 1 - 52-3: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,79 - 7,77 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,28 (m, 1 H), 6,57 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,19 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,74 - 1,70 (m, 6H) ppm; (M+1) = 435.Exemplo 1 - 262: Síntese de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)- 5-etoxipiridin-3-il)óxi)-N-metilpicolinamida Exemplo 1 - 262- 1: Preparação de 6-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-ol
[001224] A uma solução agitada de 2-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-3-etóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,00 g, 2,52 mmols, Exemplo 1 - 259-2) em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de perborato de sódio (1,11 g, 11,10 mmols). A mistura de reação amarela foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a suspensão foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O sólido cru foi suspenso em diclorometano (20 mL) e filtrado. A massa filtrante foi lavada com diclorometano (10 mL) e secada para fornecer 0,66 g (91%) de 6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-ol como um sólido branco.Exemplo 1 - 262- 2: Preparação de metil 4-((6-((6-ciclopropilpiridin- 3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)óxi)picolinato
[001225] A uma solução agitada de 6-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-ol (0,66 g, 2,30 mmols) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,10 g, 2,53 mmols) (evolução de gás observada na adição). Depois de 15 minutos, a mistura foi tratada com metil 4-cloropiridina-2-carboxilato (0,42 g, 2,42 mmols) e foi permitida agitar em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a temperatura da mistura foi aumentada para 100°C. Depois de uma total de 5 horas, a mistura marrom escura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada (50 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna dourada em sílica gel de 40 g, 1-5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,35 g (36%) de metil 4-((6-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)óxi)picolinato como um óleo laranja. Exemplo 1 - 262- 3: Preparação de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)óxi)-N-metilpicolinamida
[001226] A uma solução agitada de metil 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3- il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)óxi)picolinato (0,12 g, 0,28 mmol) e cianeto de sódio (0,005 g, 0,10 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionado solução de metilamina a 33% em etanol (7 mL, 56,00 mmols). O vaso foi selado, e os conteúdos aquecidos a 125°C no micro-ondas. Depois de 30 minutos, a mistura foi concentrada. A purificação cromatográfica do produto cru (CombiFlash, coluna em sílica gel de 4 g, 1-5% de eluído de metanol/diclorometano) proporcionou 0,069 g (59%) de 4-((6-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5-etoxipiridin-3-il)óxi)-N-metilpicolinamida como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 - 8,57 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,02 - 7,96 (m, 1 H), 7,72 - 7,67 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 5,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,06 - 0,95 (m, 4H) ppm; (M+1) = 421.Exemplo 1 - 263: Síntese de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)- 5-fluoropiridin-3-il)óxi)-N-metilpicolinamida Exemplo 1 - 263- 1: Preparação de 5-bromo-2-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-fluoropiridina
[001227] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2,3- difluoropiridina e (6-ciclopropilpiridin-3-il)metanol como descrito no Exemplo 1 - 256-2. Exemplo 1 - 263- 2: Preparação de 2-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina
[001228] O composto título foi preparado a partir de 5-bromo-2-((6- ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-fluoropiridina e 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) como descrito no Exemplo 1 -230 - 1. Exemplo 1 - 263- 3: Preparação de 4-((6-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-5-fluoropiridin-3-il)óxi)-N-metilpicolinamida
[001229] O composto título foi preparado em três etapas a partir de 2-((6-ciclopropilpiridin-3-il)metóxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina e metil 4-cloropiridina-2-carboxilato como descrito no Exemplo 1 - 262-1 ao Exemplo 1 - 262-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,55 (m, 1 H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,03 - 7,95 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,73 - 7,66 (m, 2 H), 7,22 - 7,14 (m, 2 H), 6,98 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 3,02 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,07 - 0,96 (m, 4H) ppm; (M+1) = 395. Exemplo 2: Estudos in vitro Exemplo 2- 1: Atividade de c-FMS
[001230] Reagentes e consumíveis foram adquiridos da Sigma Aldrich, da Carna Biosciences ou da Caliper Life Sciences. Todas as condições de reação do teste para determinações de IC50 estavam dentro da faixa linear em relação ao tempo e à concentração da enzima. Em uma placa de polipropileno de 384 poços, c-FMS (0,14 nM, Carna 08-155) foi pré-incubado em um tampão Hepes-NaOH 100 mM em pH 7,5 contendo 0,01% de Triton X-100, 10 mM de MgCl2, 0,1% de BSA, DTT 1 mM, ortovanadato de sódio a 10 uM e beta- glicerofosfato 10 μM e composto com uma concentração de 2,5% de DMSO durante 15 minutos em temperatura ambiente. A reação foi iniciada com um volume igual de substrato peptídico (catálogo Caliper Life Sciences N° 760430) e ATP no tampão acima mencionado. As concentrações finais na reacção foram c-FMS a 70 pM, substrato peptídico 1,5 μM e ATP 500 μM (ATP Km). A reação foi incubada em temperatura ambiente durante 120 minutos e terminada com um tampão contendo excesso de EDTA (100 mM de Hepes-NaOH em pH 7,5, 0,01% de Brij, 0,1% de CR-3, 0,36% de DMSO e 100 mM de EDTA). A placa foi conduzida para um ciclo em um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) em um ensaio de desvio de mobilidade off-chip com uma voltagem a montante de 2250 volts, uma voltagem a jusante de 500 volts e uma pressão de vácuo de 0,11 kg/cm2 (1,6 psi). O LabChip 3000 separa e mede o sinal fluorescente do substrato peptídico marcado com fluoresceína e o produto peptídico marcado com fluoresceína presente em cada poço. Os resultados são expressos como porcentagem de conversão medindo a altura do pico tanto para o substrato quanto para o produto e dividindo a altura do pico do produto pela soma das alturas de pico tanto para o substrato quanto para o produto. Em cada placa, foram utilizados 100% de inibição (com uma concentração saturada de estaurosporina) e 0% de inibição (substrato com enzima e DMSO) para calcular a inibição percentual dos compostos testados e um valor inicial Z'.
[001231] A Tabela 1 mostra a IC50 de c-FMS, o receptor celular para o fator estimulador de colônia-1 (CSF 1), para compostos selecionados.Exemplo 2- 2: Atividade de Fosfo c-FMS
[001232] Os reagentes e consumíveis foram adquiridos da Sigma Aldrich, Gibco LifeTechnologies, BD Biosciences, Perkin Elmer, R & D Systems, Cell Signaling, Thermo Scientific (Pierce) e Santa Cruz Biotechnology. As células HEK293 que superexpressa cFMS humano (HEK293/hFMS) foram cultivadas em meio de RPMI em frascos T225 e divididas duas vezes por semana. Para a experiência, as células foram tripsinizadas, contadas e diluídas com meio de Megacell isento de soro (Sigma Cat # M3817) para 600 000 células/ml (30 000 células/poço). Uma diluição em série de compostos teste foi preparada por Echo 555 (LABCYTE) usando placas Echo LDV, Cat # LP-0200; e 500 nl de cada concentração de composto foram adicionados à placa de poli-d-lisina BD-Biocoat de 96 poços (BD Cat # 356640) em DMSO (0,5% final). Em seguida, adicionou-se meio 50 μl/poço de MegaCell isento de soro para cobrir compostos antes de adicionar células a 50 μL/poço de células (30 000/poço). As placas foram centrifugadas durante 1 minuto a 1000 rpm e depois incubadas na bancada durante 15 a 30 minutos; as placas foram movidas para uma incubadora de CO2 a 37°C durante a incubação durante a noite. As placas Perkin Elmer OptiPlates de 96 poços brancas (Cat # 6005509) foram pré- revestidas com 50 ng/poço (100 μL/poço) anti-cFMS/CSF-1R (C-20) (Santa Cruz Cat # sc-692) em PBS, seladas com uma vedação de folha, centrifugadas a 1000 rpm durante um minuto e incubadas durante a noite a 4°C.
[001233] No dia seguinte, as placas OptiPlates pré-revestidas foram bloqueadas com 200 μl/poço de BSA a 1% em 1x PBST (PBS com 0,1% de Triton-X) em temperatura ambiente durante 2 a 3 horas. Em paralelo, foram adicionados 100 μL/poço 2x hCSF1 (150 ng/ml final) (R & D Systems, Cat # 216-MC-025/CF) (ou meios como controle negativo) às células HEK293/hFMS (placas de cultura BD) incubadas durante a noite com compostos. Em todas as placas, foram aplicados 100% de resposta (com CSF1) e 0% de resposta (sem CSF1) para calcular a percentagem de inibição de compostos testados e um valor inicial Z'. As placas foram incubadas a 37°C durante 10 minutos. Os meios/hCSF1 foram aspirados e as células foram lisadas com 100 μl/poço de tampão de lise pré-refrigerado composto por tampão de lise (Cell Signaling Cat # 9803), inibidores de protease/fosfatase (Pierce Cat # 78444) e PMSF (Sigma Cat # 93482 ). As placas foram agitadas por 60 segundos; depois, centrifugadas a 3200 rpm durante 5 minutos a 4°C e mantidas em gelo. 90 μl do lisado foram transferidos para as OptiPlates pré-revestidas/bloqueadas. As placas foram então centrifugadas a 1000 rpm durante 60 segundos e incubadas durante a noite a 4°C e seladas.
[001234] No dia seguinte, os lisados foram removidos das placas; e as placas foram lavadas com 300 μL/poço de IxPBS 6 vezes usando a lavadora Biotek. A PBS restante nas placas foi retirada. Foram adicionados às placas 90 μL/poço de 1:10 000 de anti-fosfo-Eu (Tyr 100) (Perkin Elmer Cat # AD0159) em 1% de BSA em PBST; e as placas foram incubadas durante uma hora em temperatura ambiente e seladas. Após uma hora, o anticorpo foi removido, e as placas foram lavadas 6 vezes com 300 μL/poço de PBST usando a lavadora Biotek. Foi adicionada uma solução de realce de 90 μL/poço (Perkin Elmer Cat # 4001-0010) e as placas foram seladas e agitadas durante 5 minutos. O sinal foi lido imediatamente no Perkin Elmer Envision para fluorescência resolvida com o tempo com excitação a 320 nm e emissão a 615 nm.
[001235] Os dados foram analisados pelo Pipeline Pilot para calcular a % de Inibição e valores de de IC50; os valores de IC50 para fosfo c- FMS são fornecidos para inibidores selecionados de CSF-1R na Tabela 1.Tabela 1: Resultados in vitro de inibidores de CSF-1R representativos Exemplo 2- 3: Atividade dos Inibidores de CSF-1R no Ensaio de Proliferação de Macrófago Derivado de Medula Óssea de Murino
[001236] O objetivo do ensaio de proliferação de macrófago de medula óssea de murino foi avaliar a atividade inibidora de inibidores seletos de CSF-1R.
[001237] No dia 0, as células de medula óssea são coletadas sob condições estéreis e cultivadas durante a noite em frascos de cultura de tecidos a 1x106 células/mL em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), soro fetal bovino/15% (FBS)/1% de penicilina- estreptomicina/1% de l -glutamina/50 ng/mL de factor estimulador de colônias de camundongo recombinante (rmM-CSF). No dia 1, os frascos são tampados e todas as células flutuantes e vagamente aderentes são coletadas. As células são contadas e ressuspensas em meio fresco + 50 ng/mL de rmM-CSF a 1x106 células/mL e transferidas para placas de cultura de tecidos de 10 cm ou 15 cm. Nos dias 4 e 7, o meio é removido e substituído por meio fresco + 50mg/mL rmM-CSF. No dia 8, as células aderentes são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), coletadas, contadas e ressuspensas em meio fresco sem rmM-CSF a 2x105 células/mL. Cem microlitros de células (2x104 células) são então adicionados aos poços de ensaio. Após a privação durante a noite de rmM-CSF, as diluições em série dos inibidores de CSF-1R são preparadas e adicionadas aos poços de ensaio apropriados. Os compostos são inicialmente diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) para produzir diluições em série de 4 vezes que variam de 1 mM a 0,46 uM. Cada concentração de cada composto é então diluída 1:167 em concentrações médias para produzir de 6 uM a 0,003 uM. Vinte e cinco microlitros de cada concentração de cada composto são então adicionados em triplicata aos poços de ensaio, produzindo concentrações finais de 1 uM a 0,06 nM e 0,1% de DMSO. São adicionados vinte e cinco microlitros de rmM-CSF a cada poço de ensaio, exceto os poços antecedentes, a uma concentração final de 5 ng/mL. No final do dia 9, adiciona-se 1 uCi de 3H-timidina a cada poço de ensaio, e as placas são deixadas incubar a 5% de CO2 e 37°C durante 16 horas adicionais. No dia 10, as células são colhidas sobre uma placa de filtro usando uma colheitadeira de placas de 96 poços e depois deixadas secar durante a noite. Uma vez secas, adiciona-se 25 μL de líquido de cintilação Beta-Count a cada poço e a placa é contada no contador Trilux. Os resultados foram analisados no GraphPad Prism.
[001238] Os macrófagos derivados de medula óssea de murino (BMDMs) foram tratados com inibidores de CSF-1R e CSF-1 durante 22 horas antes da colheita. Os inibidores de CSF-1R foram testados quanto à atividade inibidora da proliferação induzida por LCR-1 de BMDMs em múltiplos grupos:
[001239] BMDM Grupo 1: Genz-882706, RA10600053, RA10607080, RA10651967 e RA10813949 (Figura 1);
[001240] BMDM Grupo 2: Genz-882706, RA10680889, RA10813661, RA10846843 e RA10848270 (Figura 2); e
[001241] BMDM Grupo 3: RA03546849 (Genz-882706), RA10651967, RA10940752, RA10947016, RA10963700 e RA10982908 (Figura 3).
[001242] Os inibidores de CSF-1R testados neste ensaio foram potentes inibidores da proliferação induzida por LCR 1 de macrófagos derivados da medula óssea de murino com IC50s na faixa de nM.Exemplo 2- 4: Inibidores do Efeito CSF-1R sobre a Atividade Fagocítica de Macrófagos Derivados de Medula Óssea de Murino
[001243] O objetivo deste ensaio foi determinar o efeito de inibidores de CSF-1R na atividade fagocítica de macrófagos derivados da medula óssea de murino in vitro. A fagocitose é uma atividade benéfica de macrófagos que deve ser preservada na presença de inibidores de CSF-1R.
[001244] No dia 0, as células de medula óssea são coletados sob condições estéreis e cultivadas durante a noite em frascos de cultura de tecidos a 1x106 células/mL em DMEM/FBS a 15%/1% de penicilina- estreptomicina/1% de L-glutamina/50 ng/mL de RMM-CSF. No dia 1, os frascos são tampados e todas as células flutuantes e vagamente aderentes são coletadas. As células são contadas e ressuspensas em meio fresco + 50 ng/mL de rmM-CSF a 1x106 células/mL e transferidas para placas de cultura de tecidos de 15 cm. Nos dias 3 e 6, o meio é removido e substituído por meio fresco + 50mg/mL de rmM-CSF. No dia 8, as células aderentes são lavadas com PBS, coletadas, contadas e ressuspensas em meio fresco a 1x106 células/mL sem rmM-CSF. Cem microlitros de células são então adicionados em triplicata a uma placa de cultura de tecidos de fundo plano de 96 poços. Após incubação durante a noite, inibidores de DMSO a 0,1% ou CSF-1R a 100 nM são adicionados aos poços apropriados 60 minutos antes da adição de lipopolissacarídeo (LPS) a 10 ng/mL como estímulo de ativação. As células são incubadas durante a noite e o teste de fagocitose é executado no dia seguinte.
[001245] Após uma incubação de 24 horas com inibidores de LPS e DMSO ou CSF-1R, a atividade fagocítica de macrófagos derivados de medula óssea de murino foi medida usando o Ensaio de Fagocitose de 96 poços CytoSelect (Cell Biolabs, Inc.). Neste ensaio colorimétrico, as partículas Zymosan marcadas agem como alvo para a fagocitose. As células revestidas são incubadas com partículas de Zymosan durante duas horas a 37°C, 5% de CO2 e depois lavadas. As células são fixadas por 5 minutos e depois lavadas novamente. O reagente de bloqueio é adicionado a todos os poços para bloquear quaisquer partículas Zymosan marcadas ligadas à parte externa das células de reagir com o substrato. Após uma incubação de uma hora, as células são novamente lavadas. As células são permeabilizadas e depois incubadas com um reagente de detecção durante duas horas. A permeabilização das células permite que o substrato colorimétrico atinja as partículas de Zymosan marcadas envolvidas dentro das células. Após a lavagem, o tampão de detecção e um substrato colorimétrico são adicionados a cada poço de ensaio. A reação é interrompida pela adição de ácido a cada poço. As placas de ensaio são então lidas em uma leitora de placas Vmax ELISA (Dispositivos Moleculares) a 405 nm. A densidade óptica (O.D.) é diretamente proporcional ao número de células que engoliram as partículas de Zymosan marcadas.
[001246] A adição de inibidores de CSF-1R não teve efeito sobre as células não estimuladas quando comparadas às células sozinhas (Figura 4). A estimulação dos macrófagos derivados da medula óssea de murino com lipopolisacarídeo (LPS) durante 24 horas resultou em um aumento significativo na atividade fagocítica quando comparado às células não estimuladas sozinhas nesta experiência. O tratamento com os inibidores de CSF-1R testados nesta experiência não teve impacto significativo na atividade fagocítica dos macrófagos derivados da medula óssea de murino após a estimulação com LPS.
[001247] Cada barra na Figura 4 representa o desvio padrão e médio de 3 poços. Uma ANOVA unidirecional seguida de uma comparação múltipla de Dunnett foi feita para determinar a significância em relação ao controle do DMSO. Foi feito um teste t não pareado para determinar qualquer significância entre células isoladas e controle de DMSO e células não estimuladas e células estimuladas por LPS.
[001248] O tratamento com os inibidores de CSF-1R testados nesta experiência não teve impacto significativo na atividade fagocítica dos macrófagos derivados de medula óssea de murino estimulado ou em repouso.Exemplo 2- 5: Inibidores do Efeito CSF-1R sobre a Atividade Fagocítica de Células Microgliais de Murino Primárias
[001249] O objetivo deste ensaio foi determinar o efeito de inibidores de CSF-1R na atividade fagocítica de células microgliais de murino primárias in vitro. A fagocitose é uma atividade benéfica de células microgliais que devem ser preservadas na presença de inibidores de CSF-1R.
[001250] Os cérebros de dezessete camundongos C57Bl/6 de 3-4 dias foram colhidos e reunidos em DMEM/F12-Glutamax/10% de FBS/1% de Pen-Estrep/100 uM de aminoácidos não essenciais/piruvato de sódio 2 mM ("DMEM/F12 completo") e mantidos em gelo até o processamento. Após a chegada ao laboratório, os cérebros foram transferidos em tripsina 0,25% quente (2 ml/cérebro) e incubados a 37°C enquanto giravam por 30 minutos. A reação de dissociação foi extinta com um volume igual de DMEM/F12 completo. O tecido foi centrifugado a 300xg durante 7 minutos, e o sobrenadante foi então cuidadosamente removido. O pélete de tecido foi lavado 3 vezes com DMEM/F12 completo e centrifugado a 300xg durante 7 minutos. O sobrenadante foi cuidadosamente removido após cada etapa de lavagem com uma pipeta em vez de aspiração a vácuo. Após a lavagem final, o tecido foi levado em DMEM/F12 completo, triturado lentamente até que nenhum pedaço fosse visível e filtrado através de um filtro de células de 70 uM. A suspensão de célula única resultante foi lavada com DMEM/F12 completo, centrifugada a 200xg durante 7 minutos e ressuspensa com DMEM/F12 completo. As células foram distribuídas uniformemente entre os frascos de cultura de tecidos T150 (1 balão/camundongo) e o volume final foi levado até 35 mL com DMEM/F12 completo. As células foram alimentadas com uma mudança média completa 5, 8 e 11 dias depois.
[001251] No dia 12, cada frasco foi lavado com 10 mL de PBS. Cinco mililitros de tripsina 0,25% foram adicionados a cada frasco, e os frascos foram colocados em uma plataforma de agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos. Dez mililitros de DMEM/F12 completo foram adicionados a cada frasco, e as células foram trituradas suavemente para separar os agregados celulares. As suspensões celulares únicas foram então filtradas através de filtros de células de 70 μM e centrifugadas a 200xg durante 6 minutos. As células foram então reunidas, contadas e ressuspensas a 1x108 células/mL em PBS/2% de FBS/1 mM de EDTA ("meios de separação"). As células foram transferidas para tubos de FACS de poliestireno de 5 ml e o reagente de bloqueio CD11b-PE + FcR fornecido no Kit de Seleção Positivo do Camundongo CD11b (catálogo StemCell # 18770) foi adicionado aos tubos e incubado em temperatura ambiente durante 15 minutos. O coquetel de seleção de PE foi então adicionado aos tubos FACS e bem misturado com uma ponta de pipeta. A amostra novamente incubada durante 15 minutos em temperatura ambiente. As Nanopartículas magnéticas EasySep fornecidas no kit foram misturadas suavemente e adicionadas aos tubos e incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos. Os tubos foram colocados nos EasySep Magnets (catálogo StemCell # 18000) e permidos repousar durante 7 minutos. Em um movimento fluido, as células não marcadas no tampão foram vertidas enquanto o tubo ainda estava no ímã. O tubo foi então removido do ímã, o meio de separação foi adicionado ao tubo e o tubo foi colocado de volta no ímã por mais 7 minutos. Este processo de lavagem foi feito por um total de 4 vezes para remover todas as células não marcadas. Após a última lavagem, as células CD11b + marcadas foram ressuspensas em DMEM/F12 completo, contadas e ressuspensas a 1x106 células/mL. Cem microlitros de células foram semeados em placas de cultura de tecidos de fundo plano de 96 poços e deixados repousar durante a noite.
[001252] Após uma incubação 24 horas com inibidores de LPS e DMSO ou CSF-1R, a atividade fagocítica de células microgliais de murino primárias foi medida usando o Ensaio de Fagocitose de 96 poços CytoSelect (Cell Biolabs, Inc.), como descrito acima.
[001253] A estimulação das células microgliais de murino primárias com LPS durante 24 horas resultou em um aumento significativo na atividade fagocítica quando comparada às células microgliais não estimuladas isoladas nesta experiência. A Figura 5 fornece uma representação gráfica da atividade fagocítica de microglial murino primária após uma incubação de 24 horas com inibidores de DMSO ou CSF-1R com LPS. Cada barra gráfica representa o desvio padrão e médio de 3 poços. Uma ANOVA unidirecional seguida de uma comparação múltipla de Dunnett foi feita para determinar a significância em relação ao controle do DMSO. Um teste t não pareado foi feito para determinar qualquer significância entre as células isoladas e o controle de DMSO e células não estimuladas e células estimuladas por LPS.
[001254] O tratamento com os inibidores de CSF-1R testados nesta experiência não teve impacto significativo na atividade fagocítica de células microgliais de murino primárias estimuladas.Exemplo 2- 6: Avaliação dos Inibidores do CSF-1R na Atividade Fagocítica de Células Microgliais de Murino Primárias
[001255] O objetivo deste estudo foi determinar o efeito de inibidores adicionais de CSF-1R na atividade fagocítica de células primárias microgliais de murino in vitro.
[001256] Os cérebros de vinte e cinco camundongos C57Bl/6 de 3-4 dias foram colhidos e reunidos em DMEM/F12-Glutamax/10% de FBS/1% de Pen-Estrep/100 uM de aminoácidos não essenciais/piruvato de sódio 2 mM ("DMEM/F12 completo") e mantidos no gelo até o processamento. Após a chegada ao laboratório, os cérebros foram transferidos em tripsina 0,25% quente (2 ml/cérebro) e incubados a 37°C enquanto giravam por 30 minutos. A reação de dissociação foi extinta com um volume igual de DMEM/F12 completo. O tecido foi centrifugado a 300xg durante 7 minutos, e o sobrenadante foi então cuidadosamente removido. O pélete de tecido foi lavado 3 vezes com DMEM/F12 completo e centrifugado a 300xg durante 7 minutos. O sobrenadante foi cuidadosamente removido após cada etapa de lavagem com uma pipeta em vez de aspiração a vácuo. Após a lavagem final, o tecido foi levado em DMEM/F12 completo, triturado lentamente até que nenhum pedaço fosse visível e filtrado através de um filtro de células de 70 uM. A suspensão de célula única resultante foi lavada com DMEM/F12 completo, centrifugada a 200xg durante 7 minutos e ressuspensa com DMEM/F12 completo. As células foram distribuídas uniformemente entre os frascos de cultura de tecidos T150 (1 frasco/camundongo) e o volume final foi levado até 35 mL com DMEM/F12 completo. As células foram alimentadas com uma mudança média completa 5, 8 e 11 dias depois.
[001257] No dia 12, cada frasco foi lavado com 10 mL de PBS. Cinco mililitros foram adicionados tripsina 0,25% a cada frasco e os frascos foram colocados em um balancim em temperatura ambiente durante 15 minutos. Dez mililitros de DMEM/F12 completo foram adicionados a cada frasco, e as células foram trituradas suavemente para separar os agregados celulares. As suspensões celulares únicas foram então filtradas através de filtros de células de 70 μM e centrifugadas a 200xg durante 6 minutos. As células foram então reunidas, contadas e ressuspensas a 1x108 células/mL em PBS/2% de FBS/1 mM de EDTA ("meio de separação"). As células foram transferidas para tubos de FACS de poliestireno de 5 ml, e o reagente de bloqueio de CD11b-PE + FcR fornecido no Kit de Seleção Positivo do Camundongo CD11b (catálogo StemCell # 18770) foi adicionado aos tubos e incubado em temperatura ambiente durante 15 minutos. O coquetel de seleção de PE foi então adicionado aos tubos FACS e bem misturado com uma ponta de pipeta. A amostra novamente incubada durante 15 minutos em temperatura ambiente. As Nanopartículas Magnéticas EasySep fornecidas no kit foram misturadas suavemente e adicionadas aos tubos e incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos. Os tubos foram colocados nos EasySep Magnets (catálogo StemCell # 18000) e permidos repousar durante 7 minutos. Em um movimento fluido, as células não marcadas no tampão foram vertidas enquanto o tubo ainda estava no ímã. O tubo foi então removido do ímã, o meio de separação foi adicionado ao tubo e o tubo foi colocado de volta no ímã por mais 7 minutos. Este processo de lavagem foi feito por um total de 4 vezes para remover todas as células não marcadas. Após a última lavagem, as células CD11b + marcadas foram ressuspensas em DMEM/F12 completo, contadas e ressuspensas a 1x106/mL. Cem microlitros de células foram semeados em placas de cultura de tecidos de fundo plano de 96 poços e deixados repousar durante a noite.
[001258] Após uma incubação de 24 horas com inibidores de LPS e DMSO ou CSF-1R, a atividade fagocítica de células microgliais de murino primárias foi medida utilizando o Ensaio de Fagocitose de 96 poços CytoSelect (Cell Biolabs, Inc.), como descrito acima.
[001259] Alguns dos inibidores de CSF-1R tiveram um impacto estatisticamente significativo na fagocitose por células microgliais não estimuladas em comparação com o controle de DMSO: tratamento com 0,1% de DMSO aumentou significativamente a atividade fagocítica de células não estimuladas, mas o tratamento com inibidores de CSF-1R resultou em atividade fagocítica comparável às células microgliais sozinhas. A estimulação das células microgliais de murino primárias com LPS durante 24 horas resultou em um aumento significativo na atividade fagocítica quando comparada às células microgliais não estimuladas isoladas nesta experiência. Nenhum dos inibidores de CSF-1R afetou a atividade fagocítica de células microgliais estimuladas.
[001260] A atividade fagocítica de microglial de murino primária após uma incubação de 24 horas com inibidores de DMSO ou CSF-1R com LPS é exibida na Figura 6. Cada barra da figura representa o desvio padrão e médio de 3 poços. Uma ANOVA unidirecional seguida de uma comparação múltipla de Dunnett foi feita para determinar a significância em relação ao controle do DMSO. Foi feito um teste t não pareado para determinar qualquer significância entre as células isoladas e o controle de DMSO e células não estimuladas e células estimuladas por LPS.
[001261] O tratamento com os inibidores de CSF-1R testados nesta experiência não teve impacto significativo na atividade fagocítica de células microgliais de murino primárias estimuladas .
[001262] Exemplo 2- 7: Efeito dos Inibidores de CSF-1R sobre a Resposta Proliferativa de Células Microgliais de Murino Primárias
[001263] Os objetivos deste estudo foram determinar as condições ideais para um ensaio de proliferação induzida por LPS ou CSF-1 com células microgliais de murino primárias e o efeito de inibidores de molécula pequena CSF-1R e Laquinimode (comparador de fármaco com esclerose múltipla) na proliferação de células microgliais de murino primárias após estimulação com LPS ou CSF-1.
[001264] Os cérebros de cinquenta e seis camundongos C57Bl/6 de 2 a 3 dias de idade foram colhidos e reunidos em DMEM/F12- Glutamax/10% de FBS/1% de Pen-Estrep/100 uM de aminoácidos não essenciais/piruvato de sódio 2 mM ("DMEM/F12") e mantidos em gelo até o processamento. Após a chegada ao laboratório, os cérebros foram transferidos para uma tripsina a 0,25% quente (2 ml/cérebro) e incubados a 37°C enquanto giravam por 30 minutos. A reação de dissociação foi extinta com um volume igual de DMEM/F12 completo. O tecido foi centrifugado a 300xg durante 7 minutos, e o sobrenadante foi então cuidadosamente removido. O pélete de tecido foi lavado 3 vezes com DMEM/F12 completo e centrifugado a 300xg durante 7 minutos. O sobrenadante foi cuidadosamente removido após cada etapa de lavagem com uma pipeta em vez de aspiração a vácuo. Após a lavagem final, o tecido foi levado em DMEM/F12 completo, triturado lentamente até que nenhum pedaço fosse visível e filtrado através de um filtro de células de 70 uM. A suspensão de célula única resultante foi lavada com DMEM/F12 completo, centrifugada a 200xg durante 7 minutos e ressuspensa com DMEM/F12 completo. As células foram distribuídas uniformemente entre 15 frascos de cultura de tecido T150 (1 frasco/camundongo) e o volume final foi levado até 35 mL com DMEM/F12 completo. As células foram alimentadas com uma mudança média completa 5, 8 e 12 dias depois.
[001265] No dia 13, cada frasco foi lavado com 10 mL de PBS. Cinco mililitros de tripsina 0,25% foram adicionados a cada frasco, e os frascos foram colocados em uma plataforma de agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos. Dez mililitros de DMEM/F12 completo foram adicionados a cada frasco, e as células foram trituradas suavemente para separar os agregados celulares. As suspensões celulares únicas foram então filtradas através de filtros de células de 70 μM e centrifugadas a 200xg durante 6 minutos. As células foram então reunidas, contadas e ressuspensas a 1x108 células/mL em PBS/2% de FBS/1 mM de EDTA ("meio de separação"). As células foram transferidas para três tubos FACS de poliestireno de 5 ml, e o reagente do bloco CD11b-PE + FcR fornecido no kit de seleção positiva do camundongo CD11b (catálogo StemCell # 18770) foi adicionado aos tubos e incubado em temperatura ambiente durante 15 minutos. O coquetel de seleção de PE foi então adicionado aos tubos FACS e bem misturado com uma ponta de pipeta. A amostra novamente incubada durante 15 minutos em temperatura ambiente. As Nanopartículas Magnéticas EasySep fornecidas no kit foram misturadas suavemente e adicionadas aos tubos e incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos. Os tubos foram colocados nos EasySep Magnets (catálogo StemCell # 18000) e permitidos repousar durante 7 minutos. Em um movimento fluido, as células não marcadas no tampão foram vertidas enquanto o tubo ainda estava no ímã. O tubo foi então removido do ímã, o meio de separação foi adicionado ao tubo e o tubo foi colocado de volta no ímã por mais 7 minutos. Este processo de lavagem foi feito por um total de 4 vezes para remover todas as células não marcadas. Após a última lavagem, as células CD11b + marcadas foram ressuspensas em DMEM/F12 completo, contadas e ressuspensas a 5x105 células/mL e 1x106 células/mL. Cem microlitros de células foram semeados em placas de cultura de tecidos de fundo plano de 96 poços e deixados repousar durante a noite.
[001266] Após o repouso durante a noite, adicionaram-se 25uL de DMSO diluído 1:167 em meio isolado ou contendo inibidores de CSF- 1R ou Laquinimode a uma concentração final de 500 nM para poços de ensaio apropriados. Vinte e cinco microlitros de meio também foram adicionados a todos os poços de células apenas neste momento. Vinte e cinco microlitros de LPS a 10 ng/mL ou 100 ng/mL ou CSF-1 a 100 ng/mL foram então adicionados aos poços adequados. Vinte e cinco microlitros de meio foram adicionados a poços que não receberam LPS ou CSF-1 para levar o volume final de todos os poços de ensaio a 150uL. As placas de ensaio foram então incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante até 48 horas. Um total de 8 placas de ensaio foram configuradas para esta experiência. Adicionou-se 1uCi/poço de 3H- timidina às primeiras duas placas imediatamente após a montagem do ensaio e colhidas 8 horas depois. As placas 3 e 4 foram pulsadas 8 horas após a montagem do ensaio e colhidas 16 horas depois. As placas 5 e 6 foram pulsadas 24 horas após a montagem do ensaio e colhidas 8 horas depois, e as duas últimas placas foram pulsadas 32 horas após a instalação e colhidas no ponto de tempo de 48 horas. As seguintes condições de ensaio foram configuradas para esta experiência:
[001267] Controles:
[001268] Células + 25 μL de meios + 25 μL de meio
[001269] Células + 25 μL de meios + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001270] Células + 25 μL de DMSO + 25 μL de meio
[001271] Células + 25 μL de DMSO + 25 μL de LPS ou CSF-1 Inibidores de CSF-1R:
[001272] Células + 25 μL de 500nM Genz-669195 + 25 μL de meio
[001273] Células + 25 μL de 500nM Genz-669195 + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001274] Células + 25 μL de 500nM Genz-666367 + 25 μL de meio
[001275] Células + 25 μL de 500nM Genz-666367 + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001276] Células + 25 μL de 500nM Genz-872171 + 25 μL de meio
[001277] Células + 25 μL de 500nM Genz-872171 + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001278] Células + 25 μL de 500nM Genz-882706 + 25 μL de meio
[001279] Células + 25 μL de 500nM Genz-882706 + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001280] Células + 25 μL de 500nM Genz-1007942 + 25 μL de meio
[001281] Células + 25 μL de 500nM Genz-1007942 + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001282] Células + 25 μL de 500nM Laquinimod + 25 μL de meio
[001283] Células + 25 μL de 500nM Laquinimod + 25 μL de LPS ou CSF-1
[001284] A estimulação de LPS de células primárias de murino primárias in vitro não resultou em aumento da atividade proliferativa em nenhum dos pontos de tempo testados neste ensaio (dados não apresentados). Alguns dos compostos testados nesta experiência, Genz-872171, Genz-882706 e Laquinimode, induziram um aumento do nível de atividade proliferativa em células não estimuladas 48 horas após o tratamento, e a razão para esse efeito não é clara neste momento (Figura 7). A estimulação de CSF-1 de células microgliais de murino primárias in vitro resultou em um aumento significativo na atividade proliferativa em comparação com células não estimuladas às 24, 32 e 48 horas após a estimulação (Figura 8). Nenhum aumento na proliferação foi detectado 8 horas após a estimulação (dados não apresentados). Todos os inibidores de CSF-1R de molécula pequena testaram a proliferação significativamente reduzida das células microgliais 32 e 48 horas após a estimulação com CSF-1 (Figura 8). Por outro lado, o Laquinimode não teve efeito ou aumentou a atividade proliferativa da microglia naqueles pontos de tempo em comparação com o controle de DMSO.
[001285] As células microgliais isoladas semeadas em 1x105 células/poço foram pulsadas 32 horas após a adição de compostos teste e colhidas 8 horas depois. As colunas da Figura 7 representam a média e SD de triplicados biológicos para cada condição de ensaio. Uma ANOVA unidirecional seguida pela comparação de Dunnett com o controle de DMSO foi utilizada para análises estatísticas. Também foram realizados testes t não pareados comparando cada composto teste com o controle de DMSO.
[001286] As células microgliais isoladas semeadas em 1x105 células/poço foram estimuladas com 100 ng/mL de CSF-1, e a atividade proliferativa 8, 24, 32 e 48 horas pós-estimulação foi medida. As colunas da Figura 8 representam a média e SD de triplicados biológicos para cada condição de ensaio. Uma ANOVA unidirecional seguida pela comparação de Dunnett com o controle de DMSO foi utilizada para análises estatísticas. Também foram realizados testes t não pareados comparando cada composto teste com o controle de DMSO.
[001287] A estimulação de LPS da microglia primária de murino não induziu um aumento na atividade proliferativa. A estimulação de CSF- 1, no entanto, induziu um aumento significativo na proliferação, e o tratamento com todos os inibidores de CSF-1R de molécula pequena testou significativamente a atividade proliferativa das células. Exemplo 3: Estudos in vivo Exemplo 3: Eficácia e Mecanismo de Ação do Inibidor de CSF-1R Genz-882706 no Modelo de EAE Progressiva NOD Induzido por MOG
[001288] O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e o mecanismo de ação do Inibidor de CSF-1R Genz 882706 no modelo EAE progressiva NOD induzido por MOG (glicoproteína de oligodendrócito de mielina) (encefalomielite autoimune experimental) medindo mediadores inflamatórios/neurotóxicos noCNS através de análise de proteínas em homogeneizado e expressão gênica.
[001289] Os camundongos NOD fêmeas (8 semanas de idade) foram atribuído a um dos três grupos de tratamento; os artigos teste e as dosagens administradas a cada grupo de tratamento estão delineadas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Grupos de Tratamento de Modelo de EAE Progressiva NOD Induzido por MOG (Mecanismo de Ação)
Pontuação e indução da EAE:
[001290] Os camundongos NOD/ShlTJ fêmeas foram imunizados com uma emulsão de peptídeo MOG35-55 (150 ug/camundongo) em adjuvante de Freund completo (CFA) contendo 0,6 mg de Mycobacterium tuberculosis. A emulsão foi liberada em um volume de 0,2 mL por camundongo por injeção subcutânea em dois sítios. A toxina Bordetella pertussis (PTX) em PBS foi administrada nos Dias 0 e 2, em uma dose de 150 ng/animal por meio de uma rotina intraperitoneal (i.p.). Os camundongos foram monitorados diariamente pelos sintomas paralíticos da EAE. Os camundongos foram classificados quanto aos sintomas clínicos usando um sistema de pontuação progressiva entre 0-5. Pontuação 0: nenhuma doença; Pontuação 1: cauda flácida; Pontuação 2; fraqueza dos membros posteriores; Pontuação 3: paralisia dos membros posteriores; Pontuação 4: fraqueza do membro dianteiro/paralisia parcial; Pontuação 5; morte.
Expressão gênica/QPCR:
[001291] O RNA foi extraído usando o kit RNeasy da Qiagen (seguindo o protocolo do fabricante) e em seguida transcrito para o cDNA usando o kit QuantiTect de Qiagen (seguindo o protocolo do fabricante). As amostras foram carregadas (em triplicata) em uma placa de 384 poços. Havia 6 alvos e um controle interno. Os alvos foram TNFα, CSF-1R, Arg1, IL-6, Ym1 e MCP-1. RPL37A foi o gene de manutenção, multiplexado em cada poço. As placas foram executadas de acordo com o protocolo do fabricante na máquina Applied Biosystems 7900. Os dados são calculados como expressão relativa ao controle interno.Resultados:
[001292] A doença foi induzida em um modelo de EAE progressiva secundária em camundongos NOD com uma emulsão de MOG 35-55 e CFA. O tratamento terapêutico com Genz-882706 (25 mg/kg/dia) ou controle de veículo foi iniciado no Dia 27 após a indução da doença quando os camundongos começaram a entrar no estágio progressivo da doença. O grupo tratado com o inibidor de CSF-1R, Genz-882706, exibiu pontuações de doença significativamente diminuídas em comparação ao controle de veículo nos Dias 32, 34 e Dias 41 a 43 (Figura 9); os dados mostram média ± SEM das pontuações da doença. Houve uma tendência para pontuações inferiores, com o tratamento com Genz-882706 em geral.
[001293] As alterações na expressão gênica de vários marcadores inflamatórios (IL-6, MCP-1 e TNF-α) e anti-inflamatórios (Ym-1 e Arg-1) na medula espinhal foram observadas neste estudo. As medulas espinhais foram colhidas de camundongos 4 semanas após a indução e o RNA foi colhido e avaliado quanto a alterações na expressão gênica. A expressão relativa refere-se ao controle interno, RPL37A.
[001294] Com a exceção do CSF1R, os animais que foram induzidos com MOG 35-55 mostraram a super-regulação da expressão gênica em todos os alvos no tecido espinhal em comparação com animais naive. Houve uma tendência para a expressão gênica diminuída de Arg1, TNFα, IL-6 e MCP-1 no tecido espinhal dos animais tratados com Genz-882706 em comparação com os controles de veículo, porém, não foi estatisticamente significante. Da mesma forma, uma tendência para a super-regulação de Ym-1 foi observada em animais tratados com Genz-882706 em comparação com os controles, porém, isso também não foi significativo (Figura 10).
[001295] O tratamento diário com o composto inibidor de CSF-1R, Genz-882706, reduziu significativamente as pontuações de doença médias em comparação com os animais tratados com veículo. Isso foi acompanhado por uma tendência na expressão gênica diminuída de marcadores inflamatórios na medula espinhal com níveis de mRNA reduzidos de MCP-1, TNFa e IL-6.Exemplo 3- 2: Avaliação dos Níveis de Citocina na Medula Espinal após o Tratamento com o Inibidor de CSF-1R, GFI-882706, no Modelo de EAE Progressiva NOD Induzido por MOG
[001296] O objetivo deste estudo foi avaliar as diferenças nos níveis de citoquinas na medula espinhal de camundongos com EAE de MOG NOD após o tratamento com o inibidor de CSF-1R de moléculas pequenas, Genz-882706.
[001297] Os camundongos NOD fêmeas (8 semanas de idade) foram designados para um dos três grupos de tratamento; os artigos teste e as dosagens administradas a cada grupo de tratamento são descritos na Tabela 3 abaixo.Tabela 3: Grupos de Tratamento de Modelo de EAE Progressiva NOD Induzido por MOG (Níveis de Citocinas)
Preparação de Homogeneizado:
[001298] Os tecidos da medula espinhal congelados coletados no dia 43 foram descongelados e 700 μL de tampão de lise de células Bioplex (catálogo BioRad # 171-304011) contendo fatores 1 e 2 (inibidores de protease e fosfatase, respectivamente, BioRad catálogo # 171-304012) e inibidor de protease, fluoreto de fenil-metilsulfonila (PMSF, 500 mM, Sigma-Aldrich) foram adicionados. O tecido foi homogeneizado usando contas de zircônio e agitado no Omni Bead Ruptor e depois centrifugado a 4°C a 6000 x g durante 20 minutos. O sobrenadante foi removido e aliquotado. As alíquotas foram armazenadas a -20°C até o ensaio. O teor de proteína de cada amostra foi determinado usando o ensaio do ácido bicinconínico (BCA) (Pierce catálogo # 23225, Rockford, IL), com albumina sérica bovina (BSA) como padrão, de acordo com o protocolo do fabricante. As absorvências da amostra foram lidas em 560 nm usando um espectrofotômetro (Molecular Devices Versa Max, Sunnyvale, CA). As concentrações da amostra foram calculadas como mg/mL de proteína. Os resultados dos seguintes ensaios foram normalizados à concentração de proteína, e os níveis de citocinas/quimiocinas foram relatados como pg de citocina/mg de proteína de tecido.
ELISA de fator neurotrófico derivado do cérebro do camundongo (BDNF):
[001299] Os homogeneizados foram testados usando o kit BDNF ELISA de murino de Insight Genomics. As amostras foram diluídas 1: 5 com tampão de diluente. Cem microlitros das amostras diluídas e padrões foram adicionados a uma placa de 96 poços pré-revestida, coberta e incubada a 37°C durante 90 minutos. Após a incubação, as amostras e padrões foram descartados e a placa foi suavemente manchada em toalhas de papel. Cem microlitros de solução de trabalho de anticorpo de BDNF anticamundongo biotinilado foram adicionados a cada poço e incubados a 37°C durante 60 minutos. A placa foi em seguida lavada 3 vezes e 100 ul de solução de trabalho de ABC foram adicionados e a placa incubada a 37°C durante 30 minutos. A placa foi em seguida lavada 5 vezes e 90ul de substrato TMB foram adicionados, e a placa foi permitida incubar no escuro durante 8 a 12 minutos. A reação foi interrompida adicionando-se 100 ul de solução de interrupção. As placas foram em seguida lidas na leitora de placa em 450nm.
ELISA de TNF-α de Camundongo:
[001300] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de TNF-α de camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostra diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada cinco vezes com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado de TNF-α de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de proteína indutível por interferona gama de camundongo (IP- 10):
[001301] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de IP-10 de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostra diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado IP-10 de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de IL-10 de Camundongo:
[001302] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de IL-10 de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostra diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado de IL-10 de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de RANTES de camundongo:
[001303] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de RANTES de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostra diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado de RANTES de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de IL-12p40 de camundongo:
[001304] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de IL-12p40 de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostra diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado de IL-12p40 de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de IL-6 de Camundongo:
[001305] Os homogeneizados foram ensaiados com o kit ELISA de IL-6 de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1: 4 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de
[001306] Padrões, Controle de Ensaio e Amostras diluídas foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado de IL-6 de rato foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm- 560nm.
ELISA de MCP-1 de Camundongo:
[001307] Os homogenados foram ensaiados com o kit ELISA de MCP-1 de Camundongo Quantikinede R&D Systems. As amostras foram diluídas 1:5 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Amostra Padrão, de Controle de Ensaio e diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado MCP-1 de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de TGF-β1 de Murino:
[001308] Os homogenados foram ensaiados no kit ELISA de TGF-β1 Quantikine de R&D Systems. O TGF-β1 latente nas amostras foi ativado por uma etapa de neutralização e ativação de ácido e diluído em diluente de calibrador, produzindo um fator de diluição de 1:7,5. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Padrões, Controle de Ensaio e Amostras diluídas foram em seguida adicionados aos poços apropriados. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva e incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada 4 vezes com tampão de lavagem. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado TGF-β1 humano foram adicionados a cada poço e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A solução de substrato de TMB foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
ELISA de IL-10 de Camundongo:
[001309] Os homogenados foram ensaiados com o kit ELISA de IL- 1β de Camundongo Quantikine de R&D Systems. As amostras foram diluídas 1:3 com Diluente de Calibrador. Cinquenta microlitros de Diluente de Ensaio foram adicionados pela primeira vez a cada poço. Cinquenta microlitros de Amostra Padrão, de Controle de Ensaio e diluída foram em seguida adicionados aos poços. A placa foi misturada batendo suavemente a armação e vedada com uma tira adesiva. A placa foi incubada durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa foi lavada com aproximadamente 400 ul de Tampão de Lavagem usando uma garrafa de esguicho 5 vezes. Após a última lavagem, a placa foi tocada suavemente em toalhas de papel para remover o excesso de umidade. Cem microlitros de conjugado IL- 1β de camundongo foram adicionados a cada poço, cobertos com uma nova tira de fita adesiva e incubados em temperatura ambiente durante duas horas. Após a incubação, a placa foi lavada como descrito acima. A Solução de Substrato foi em seguida adicionada a cada poço e incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente no escuro. Após a incubação, a solução de interrupção ácida foi adicionada a cada poço e a placa foi lida na leitora de placa ELISA em 450nm-560nm.
Ensaio de Óxido Nítrico de Camundongo (NO):
[001310] Os homogeneizados foram ensaiados com o Kit de Ensaio de Óxido Nítrico In Vitro OxiSelect (Nitrito/Nitrato) de Cell Biolabs. As amostras foram diluídas 1:2 com meios. Cinquenta microlitros dos padrões de nitrato, amostras ou intervalos foram adicionados à placa de microtitulação de 96 poços. Cinquenta microlitros de Mistura de Reação de Enzima foram adicionados a cada poço (já contendo 50 μL de padrão de nitrato ou amostra). A placa foi coberta e incubada em temperatura ambiente durante duas horas em um agitador orbital. Cinquenta microlitros de Reagente A de Griess foram adicionados a cada poço imediatamente seguido de 50 μL de Reagente B de Griess. A placa incubada por 10 minutos, permitindo o desenvolvimento da cor. A placa foi em seguida lida na leitora de microplaca em 540nm e as concentrações foram calculadas comparando-se a absorvância da amostra com a curva padrão.3/ECF-L tipo Quitinase 3 de Camundongo (YM-1):
[001311] Os homogenados foram ensaiados no kit DuoSet Development de R&D Systems. O anticorpo de captura foi diluído até a sua concentração de trabalho em PBS e 100 μL por poço foram adicionados a uma microplaca de 96 poços e permitido incubar em temperatura ambiente durante a noite. Após a incubação durante a noite, o tampão de revestimento foi agitado e as placas foram lavadas três vezes com Tampão de Lavagem. O excesso de umidade foi removido dos poços tocando-se em toalhas de papel secas. As placas foram em seguida bloqueadas por adição de 300 μL de tampão de Diluição de Reagente a cada poço e incubadas em temperatura ambiente durante duas horas. Enquanto as placas estavam incubadas, as amostras e padrões foram preparados. Os homogenados foram diluídos 1:50 em Diluente de Reagente. O padrão foi reconstituído com 0,5 ml de Diluente de Reagente e permitido repousar durante um mínimo de 15 minutos antes de preparar as diluições. Uma curva padrão de sete pontos usando diluições em série de duas vezes foi gerada usando Diluição de Reagente com um alto padrão de 5000 pg/ml. Após o bloqueio durante uma hora, as placas foram lavadas como descrito acima. Cem microlitros de amostras e padrões foram adicionados aos poços apropriados. As placas foram vedadas e deixadas incubar durante duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, as placas foram lavadas 3 vezes com Tampão de Lavagem. Cem microlitros da diluição de trabalho do Anticorpo de Detecção foram adicionados a cada poço. As placas foram cobertas e permitidas incubar durante duas horas em temperatura ambiente. As placas foram lavadas como descrito acima após incubação. 100 μL da diluição de trabalho de Estreptavidina-HRP foram adicionados a cada poço e permitidos incubar em temperatura ambiente durante 20 minutos no escuro. As placas foram em seguida lavadas após incubação. Cem microlitros de Solução de Substrato foram adicionados a cada poço e as placas foram incubadas no escuro por 20 minutos. 50 Microlitros de solução de Interrupção foram adicionados a cada poço e as placas foram lidas em um conjunto de leitoras de microplaca em 450-560nm.Resultados:
[001312] O tratamento com Genz-882706 em camundongos com EAE resultou em diminuições significativas nos níveis de MCP-1, IL-6, IL-1β e IP-10 em homogenados da medula espinhal em comparação com Animais tratados com veículo (Figura 11); as colunas representam a média e SEM. Os testes T não pareados entre os grupos naive e veículo, bem como entre os grupos veículo e Genz- 882706 foram utilizados para análises estatísticas.
[001313] Embora não seja estatisticamente significativo, os animais com EAE induzidos por MOG tratados com Genz-882706 apresentaram tendência para níveis reduzidos de TGF-β . O tratamento com o inibidor de moléculas pequenas de CSF-1R Genz- 882706 mostrou um aumento significativo nos níveis de TNF-α na medula espinhal em comparação ao grupo tratado com veículo. Não está claro por que esse aumento ocorreu. Não houve efeitos nos níveis de MCSF, RANTES ou IL-12p40 após o tratamento com o inibidor de moléculas pequenas de CSF-1R. Os níveis de IL-10 diminuíram significativamente em animais doentes, tratados com veículo, em comparação com animais de controle naive (Figura 12); as colunas representam a média e SEM. Os testes T não pareados entre os grupos naive e veículos, bem como entre os grupos veículo e Genz-882706 foram utilizados para análises estatísticas. O tratamento com Genz-882706 em 25mg/kg/dia mostrou uma tendência para os níveis de IL-10 aumentados em comparação ao grupo tratado com o veículo. Os animais doentes tratados com o controle de veículo aumentaram significativamente os níveis de Ym-1 em comparação aos grupos tratados com Genz-882706 ou controle naive. Os níveis de BDNF não foram afetados pelo tratamento com o inibidor de moléculas pequenas de CSF-1R. Os níveis totais de óxido nítrico não podem ser medidos com amostras filtradas ou não filtradas.
[001314] O tratamento com Genz-882706 em camundongos com EAE resultou em diminuições significativas nos níveis das citocinas inflamatórias MCP-1, IL-6, IL-1β e IP-10 na medula espinal em comparação aos animais tratados com veículo. O tratamento com Genz-882706 mostrou um aumento significativo nos níveis de TNF-α na medula espinhal em comparação ao grupo tratado com veículo. Não está claro por que esse aumento ocorreu. No que diz respeito às citocinas anti-inflamatórias, houve uma tendência para os níveis diminuídos de TGF-β após o tratamento com o inibidor de moléculas pequenas de cFMS, porém, uma tendência para os níveis de IL-10 aumentados em comparação ao controle de veículo. Os animais doentes tratados com o controle de veículo aumentaram significativamente os níveis de Ym-1 em comparação aos grupos tratados com Genz 882706 ou controle Naive. Em geral, o tratamento com Genz-882706 pareceu ter um efeito anti-inflamatório geral na medula espinal de camundongos com EAE NOD.Exemplo 3- 3: Efeito do Tratamento Profilático com Genz-882706 em um Modelo de Ativação Microglial Induzido por LPS
[001315] Os objetivos deste estudo foram avaliar o efeito de um novo inibidor de CSF-1R penetrante ao CNS, Genz-882706, em marcadores de ativação de células microgliais e populações de monócitos, macrófagos e microgliais no cérebro.
[001316] Camundongos C57BL/6 fêmeas (7-8 semanas de idade) foram designados para um dos onze grupos de tratamento; os artigos teste e as dosagens administradas a cada grupo de tratamento são descritos na Tabela 4 abaixo. Os camundongos foram desafiados com LPS diariamente durante quatro dias e dosados com o inibidor de CSF-1R, Genz-882706, uma vez por dia, uma hora antes da injeção de LPS. As amostras de tecido do SNC e do sangue foram coletadas no Dia 5, uma hora após a dose final do inibidor de CSF-1R.Tabela 4: Grupos de Tratamento do Modelo de Ativação Microglial Induzido por LPS (tratamento profilático, Genz-882706)
[001317] Os cérebros e medulas espinhais foram colei tados em sacrifício, reunidos e mantidos em RPMI em gelo até o processamento. Os tecidos foram removidos do RPMI e cortados em pedaços de ~ 1mm por 1mm com uma lâmina de barbear. 2 mL de meios de dissociação (HBSS + 2,5 mg/mL de Colagenase D + 1 mg/mL de DNase) foram adicionados a cada pool de amostras, bem misturados e incubados em uma plataforma de agitação a 37°C durante 45 minutos. Cada amostra foi em seguida triturada com pipetas de vidro por aproximadamente 1 minuto e transferida para um tubo cônico de 15 mL. O tecido foi lavado com PBS e centrifugado durante 5 minutos em 2000 rpm. 10 mL de PBS foram adicionados a cada pélete de tecido resultante e em seguida filtrados através de um filtro de células de 70 μm. Os filtros de células e suspensões de células foram lavados com PBS e centrifugados em 2000 rpm durante 5 minutos. Os sobrenadantes foram em seguida descartados, e as péletes de células foram ressuspensas com 30% de Percoll/HBSS em temperatura ambiente (4 mL/pool de tecido) e transferidos para um tubo cônico de 15 mL com uma pipeta de vidro. Os tubos cônicos foram centrifugados em 700xg rpm durante 10 minutos em temperatura ambiente com o freio da centrífuga. Após a centrifugação, a camada de mielina e Percoll foram aspirados e as péletes celulares resultantes foram ressuspensas com 1 mL de PBS e transferidas para limpar os tubos cônicos de 15 mL com uma pipeta de vidro. As células foram lavadas com 15 mL de PBS e centrifugadas em 2000 rpm durante 5 minutos. Os sobrenadantes foram removidos e as péletes celulares foram ressuspensas em 300 μL de PBS. 250 μL de células foram em seguida transferidos para os poços apropriados de uma placa de 96 poços de fundo redondo para coloração.
[001318] A placa de 96 poços de fundo redondo contendo células foi centrifugada em 2000 rpm durante 1 minuto, e os sobrenadantes foram agitados. 50 μL de bloqueio de camundongo foram adicionados a cada poço, misturados bem com as pontas da pipeta e permitidos incubar durante 10 minutos em temperatura ambiente. 20 μL/amostra do seguinte coquetel de anticorpos foram adicionados aos poços:
[001319] CD11b-PCP Cy5.5 (BD 550993)
[001320] CD45-FITC (BD 553080)
[001321] CD80-BV421 (BD 562611)
[001322] CD86-PE (BD 553692).
[001323] Os tubos de controle de compensação também foram configurados com os grânulos e os anticorpos individuais. Os anticorpos e células ou contas em seguida incubados durante 20 minutos em temperatura ambiente no escuro. Duzentos microlitros de agente bloqueador de proteínas (PBA) foram adicionados às células na placa de coloração, e a placa foi centrifugada durante 1 minuto em 2000 rpm. As péletes celulares foram ressuspensas com 230 uL de formaldeído livre de metanol a 1% (MFF), misturadas bem com as pontas da pipeta e armazenadas a 4°C até serem conduzidas em um citômetro de fluxo de LSR. Vinte μL de contas de contagem foram em seguida adicionadas a cada poço de amostra para quantificação. As contas de compensação foram em seguida lavadas adicionando-se 1 mL de PBA a cada tubo e foram centrifugadas em 2400 rpm durante 5 minutos. As contas de controle de compensação foram ressuspensas com 250 μL de PBA e armazenadas até a aquisição. Uma vez que a aquisição da amostra foi concluída, os resultados da amostra foram analisados usando o software de análise FlowJo FACS.
[001324] O sangue foi coletado em sacrifício por sangramento retro- orbital e 100 μL foram adicionados aos tubos de FACS. 50 μL de bloqueio de camundongo foram em seguida adicionados a cada tubo e incubados durante 10 minutos em temperatura ambiente. Um coquetel contendo os seguintes anticorpos em PBS/1% de BSA/0,05% de Azida de Sódio (PBA) foi adicionado aos tubos de amostra em um volume final de 20 μL/amostra:
[001325] CD11b-PCP Cy5.5 (BD 550993)
[001326] CD11c-PE (BD557401)
[001327] F4/80-APC (eBioscience 17-4801-82)
[001328] Os anticorpos foram incubados durante 20 minutos em temperatura ambiente no escuro. 1 mL de solução de Lise de FACS 1X foi adicionado cada tubo para lisar os glóbulos vermelhos, e os tubos novamente incubados durante 10 minutos no escuro em temperatura ambiente. Os tubos de amostra foram centrifugados em 2000 rpm durante 1 minuto e as péletes celulares foram lavadas ressuspendendo-se com 1 mL de PBA e centrifugando-se em 2000 rpm durante 1 minuto. A pélete celular resultante foi em seguida ressuspensa com 200 uL de formaldeído livre de metanol a 1% (MFF). Uma vez que a coloração do CNS na placa de fundo redondo de 96 poços foi concluída, 50 μL de contas de contagem foram adicionadas a cada amostra de sangue e as amostras foram transferidas para esvaziar os poços da placa para aquisição.
[001329] Inicialmente, um teste t não pareado foi realizado entre o grupo naive e o grupo tratado com LPS para determinar as alterações nas populações de células induzidas pelo desafio de LPS. Um teste t não pareado entre o grupo controle de veículo e cada grupo tratado com inibidor de CSF-1R foi realizado para determinar o efeito do tratamento com o inibidor de moléculas pequenas nas várias populações de células.
[001330] Como pode ser visto na Figura 13, observaram-se aumentos significativos no número de microglia,monócitos/macrófagos e linfócitos no cérebro e na medula espinhal após o desafio de LPS. O tratamento com o inibidor de CSF-1R de moléculas pequenas Genz 882706 tanto na dose de 30 mg/kg como na dose de 100 mg/kg reduziu significativamente o número de microglia e monócitos/macrófagos no cérebro e na medula espinhal em comparação aos controles de veículo e de LPS. Não foi observado efeito sobre o número de linfócitos após uma dosagem diária neste estudo.
[001331] Os marcadores de ativação nas populações de microglia e monócitos/macrófagos também foram avaliados neste estudo. Os níveis de expressão por intensidade de fluorescência média (MFI) são relatados. A expressão de CD80 foi apenas aumentada ligeiramente em ambas as populações de microglia e monócitos/macrófagos no cérebro e na medula espinal, respectivamente, após o desafio de LPS (Figura 14 e Figura 15). O tratamento com Genz-882706 reduziu modestamente a expressão de CD80 em monócitos/macrófagos no cérebro em comparação ao controle de veículo. Não foram observados efeitos significativos sobre a expressão de CD86. É importante notar que a expressão de CD80 e CD86 nas células dos camundongos naives foi aproximadamente duas vezes maior neste estudo do que em estudos anteriores.
[001332] O tratamento com Genz-882706 em 30 mg/kg, porém, não 100 mg/kg, aumentou significativamente os números de monócitos e macrófagos circulantes em comparação ao controle de veículo (Figura 16). Embora não significativo, o tratamento com a dose de 100 mg/kg de Genz-882706 reduziu o número de DCs mieloides circulantes em> 30%. Em estudos anteriores, uma diminuição significativa nas DCs mieloides circulantes ocorreu consistentemente com uma dosagem diária de duas vezes com inibidores de CSF-1R.
[001333] Quatro doses diárias de LPS resultaram em aumentos significativos nos números de microglia, monócitos/macrófagos e linfócitos no cérebro e medula espinhal de camundongos C57Bl/6. O tratamento com Genz-882706 diminuiu o número de microglia e monócitos/macrófagos igualmente no cérebro e na medula espinhal após o desafio de LPS. A dosagem de uma vez por dia com Genz- 882706 também diminuiu a expressão do marcador de ativação de CD80 nas populações de monócitos/macrófagos no cérebro. Não foram observadas reduções significativas de monócitos ou macrófagos circulantes, porém, houve uma diminuição nas DCs mieloides na dose de 100 mg/kg.Exemplo 3- 4: Avaliação de Inibidores de CSF-1R no Modelo de EAE Progressivo de NOD Induzido por MOG
[001334] O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do tratamento terapêutico de um inibidor de cFMS cinase conhecido, Inibidor A (Proc Natl Acad Sci U S A. 1 de Novembro de 2005; 102 (44): 16078-83) e tratamento do inibidor de CSF-1R Genz-882706 no modelo de EAE progressivo de NOD de MOG, um modelo de MS progressiva secundária humana. A avaliação incluiu pontuações da doença médias, inflamação do CNS, desmielinização do CNS e perda axonal.Tabela 5: Grupos de Tratamento do Modelo de EAE Progressivo de NOD Induzido por MOG
Indução e pontuação da EAE:
[001335] Os camundongos NOD/ShlTJ fêmeas foram imunizados com uma emulsão de peptídeo MOG35-55 (150 μg/camundongo) em adjuvante completo de Freund (CFA) contendo 0,6 mg de Mycobacterium tuberculosis. A emulsão foi liberada em um volume de 0,2 mL por camundongo por injeção subcutânea em dois sítios. A toxina Bordetella pertussis (PTX) em PBS foi administrada nos Dias 0 e 2, em uma dose de 150 ng/animal por meio de uma rotina intraperitoneal (i.p.). Os camundongos foram monitorados diariamente quanto aos sintomas paralíticos da EAE. Os camundongos foram pontuados quanto aos sintomas clínicos usando um sistema de pontuação da doença entre 0-5. Pontuação 0: nenhuma doença; Pontuação 1: cauda flácida; Pontuação 2; fraqueza dos membros posteriores; Pontuação 3: paralisia dos membros posteriores; Pontuação 4: fraqueza do membro dianteiro/paralisia parcial; Pontuação 5; morte.
Histologia e Imuno-histoquímica:
[001336] No final do período de tratamento (36 dias de dosagem), os camundongos foram anestesiados com isoflurano, perfundidos, eutanasiados com CO2 e a medula espinhal foi coletada em 10% de formalina neutra tamponada para histopatologia. As amostras da medula espinal (cervical e torácica) foram secionadas em etapas e montadas sobre lâminas em Mass Histology Labs. As seções da medula espinal foram coradas de mielina com luxol fast blue (LFB) para detectar desmielinização e a mancha prata de Bielchowsky (prata) para detectar a perda axonal, SMI-32 (detecção de neurofilamento) para detectar danos axonais e Iba-1 para detectar macrófagos/monócito/microglia. As seções do tecido nas lâminas foram avaliadas por microscopia ótica. Todas as avaliações usaram uma escala de 0 (sem alteração/descoberta) a 5 (alteração severa/descoberta).
Resultados:
[001337] A EAE progressiva secundária foi induzida em camundongos NOD com uma emulsão de MOG 35-55 e CFA. O tratamento terapêutico com Genz-882706 (100mg/kg ou 25mg/kg), ou controle de veículo foi iniciado no Dia 26 após a indução da doença. No dia 26, os camundongos começaram o estágio progressivo da doença. O grupo tratado com inibidor interno de CSF-1R, Genz- 882706, em 100mg/kg exibiu pontuações de doença significativamente diminuídas em comparação ao controle de veículo no Dia 30 e nos Dias 37 a 62 (Figura 17). A dose mais baixa de Genz-882706 (25mg/kg) reduziu significativamente as pontuações em comparação ao veículo nos dias 43-49, 57-59 e 62.
[001338] O inibidor de CSF-1R, Genz-882706, em doses de 100mg/kg e 25mg/kg reduziu significativamente a perda axonal e a proliferação/infiltração de macrófagos/microglia na medula espinhal em comparação ao grupo controle de veículo (Figura 18). Os dados também mostraram redução de >40% nos danos axonais e desmielinização em ambos os grupos tratados com inibidor de CSF- 1R, 882706, de 25mg/kg e 100mg/kg em comparação ao grupo controle de veículo.
[001339] O tratamento diário com o composto inibidor de CSF-1R, Genz-882706, reduziu significativamente as pontuações de doença médias e o dano ao CNS em comparação aos animais tratados e não tratados com veículo.Exemplo 3- 5: Efeito do Tratamento Profilático com RA10651967 em um Modelo de Inflamação do CNS/Ativação Microglial induzido por LPS
[001340] Os objetivos deste estudo foram avaliar o efeito de RA10651967 sobre os marcadores de ativação de células microgliais e populações de monócitos, macrófagos e microgliais no cérebro e na medula espinhal.
[001341] Os camundongos C57BL/6 fêmeas (7-8 semanas de idade) foram designados para um dos seis grupos de tratamento; os artigos teste e as dosagens administradas a cada grupo de tratamento são delineados na Tabela 6 abaixo.Tabela 6: Grupos de Tratamento do Modelo de Ativação Microglial Induzido por LPS (tratamento profilático, RA10651967)
[001342] Os cérebros foram coletados em sacrifício, reunidos e mantidos em RPMI em gelo até o processamento. Os tecidos foram removidos do RPMI e cortados em pedaços de ~ 1mm por 1mm com uma lâmina de barbear. 2 mL de meios de dissociação (HBSS + 2,5 mg/mL de Colagenase D + 1 mg/mL de DNase) foram adicionados a cada pool de amostras, misturados bem e incubados em um oscilador a 37°C durante 45 minutos. Cada amostra foi em seguida triturada com pipetas de vidro por aproximadamente 1 minuto e transferida para um tubo cônico de 15 mL. O tecido foi lavado com PBS e centrifugado durante 5 minutos em 2000 rpm. 10 mL de PBS foram adicionados a cada pélete de tecido resultante e em seguida filtrados através de um filtro de células de 70 um. Os filtros de células e suspensões de células foram lavados com PBS e centrifugados em 2000 rpm durante 5 minutos. Os sobrenadantes foram em seguida descartados, e as péletes de células foram ressuspensas com 30% de Percoll/HBSS em temperatura ambiente (4 mL/pool de tecido) e transferidos para um tubo cônico de 15 mL com uma pipeta de vidro. Os tubos cônicos foram centrifugados em 700xg rpm durante 10 minutos em temperatura ambiente com o freio de centrífuga. Após a centrifugação, a camada de mielina e Percoll foram aspirados, e as péletes celulares resultantes foram ressuspensas com 1 mL de PBS e transferidas para limpar os tubos cônicos de 15 mL com uma pipeta de vidro. As células foram lavadas com 15 mL de PBS e centrifugadas em 2000 rpm durante 5 minutos. Os sobrenadantes foram removidos e as péletes celulares foram ressuspensas em 300 μL de PBS. 250 μL de células foram em seguida transferidos para os poços apropriados de uma placa de 96 poços de fundo redondo para coloração.
[001343] A placa de 96 poços de fundo redondo contendo células foi centrifugada em 2000 rpm durante 1 minuto, e os sobrenadantes foram agitados. 50 μL de bloqueio de camundongo foram adicionados a cada poço, misturados bem com as pontas da pipeta e permitidos incubar durante 10 minutos em temperatura ambiente. 20 μL/amostra do seguinte coquetel de anticorpos foram adicionados aos poços:
[001344] CD11b-PCP Cy5.5 (BD 550993)
[001345] CD45-FITC (BD 553080)
[001346] CD80-BV421 (BD 562611)
[001347] Os tubos de controle de compensação também foram configurados com as contas e os anticorpos individuais. Os anticorpos e células ou contas em seguida incubados durante 20 minutos em temperatura ambiente no escuro. Duzentos microlitros de PBA foram adicionados às células na placa de coloração e a placa foi centrifugada durante 1 minuto em 2000 rpm. As péletes celulares foram ressuspensas com 230 μL de MFF, bem misturados com as pontas da pipeta e armazenadas a 4°C até serem conduzidas no LSR. As contas de contagem de 20uL foram em seguida adicionadas a cada poço de amostra para quantificação. As contas de compensação foram em seguida lavadas adicionando-se 1 mL de PBA a cada tubo e foram centrifugadas em 2400 rpm durante 5 minutos. As contas de controle de compensação foram ressuspensas com 250 uL de PBA e armazenadas até a aquisição. Uma vez que a aquisição da amostra foi concluída, os resultados da amostra foram analisados usando o software de análise FlowJo FACS.
[001348] O sangue foi coletado em sacrifício por sangramento retro- orbital e 100 μL foram adicionados aos tubos FACS. 50 μL de bloquio de camundongo foram em seguida adicionados a cada tubo e incubados durante 10 minutos em temperatura ambiente. Um coquetel contendo os seguintes anticorpos em PBS/1% de BSA/0,05% de Azida de Sódio (PBA) foi adicionado aos tubos de amostra em um volume final de 20 μL/amostra:
[001349] CD11b-PCP Cy5.5 (BD 550993)
[001350] CD11c-PE (BD557401)
[001351] F4/80-APC (eBioscience 17-4801-82)
[001352] Os anticorpos foram incubados durante 20 minutos em temperatura ambiente no escuro. 1 mL de solução de Lise de FACS 1X foi em seguida adicionado a cada tubo para lisar os glóbulos vermelhos, e os tubos novamente incubados durante 10 minutos no escuro em temperatura ambiente. Os tubos de amostra foram centrifugados em 2000 rpm durante 1 minuto, e as péletes celulares foram lavadas ressuspendendo-se com 1 mL de PBA e centrifugando- se em 2000 rpm durante 1 minuto. A pélete celular resultante foi em seguida ressuspensa com 200 uL de formaldeído livre de metanol a 1% (MFF). Uma vez que a coloração do CNS na placa de fundo redondo de 96 poços foi concluída, 50 μL de contas de contagem foram adicionadas a cada amostra de sangue, e as amostras foram transferidas para esvaziar os poços da placa para aquisição.
[001353] Inicialmente, um teste t não pareado foi realizado entre o grupo naive e o grupo tratado com LPS para determinar as alterações nas populações de células induzidas pelo desafio de LPS. Um teste t não pareado entre o grupo controle de veículo e cada grupo tratado com inibidor de CSF-1R foi realizado para determinar o efeito do tratamento com o inibidor de moléculas pequenas nas várias populações de células.
[001354] Como pode ser visto na Figura 19, aumentos significativos no número de monócitos/macrófagos e linfócitos foram observados no cérebro após o desafio de LPS. O tratamento com o inibidor de moléculas pequenas CSF-1R , RA10651967, em 25 mg/kg reduziu significativamente o número de microglia e monócitos/macrófagos em comparação ao controle de veículo.
[001355] O marcador de ativação CD80 nas populações de microglia e monócitos/macrófagos também foi avaliado neste estudo. Na Figura 20, os níveis de expressão por intensidade de fluorescência média (MFI) são relatados. A expressão de CD80 foi significativamente aumentada apenas na população de células microgliais no cérebro após o desafio de LPS. O tratamento com RA10651967 aumentou significativamente a expressão de CD80 na microglia em 40% em comparação ao controle de veículo. Esta é a primeira vez que isso ocorreu neste modelo com um inibidor de CSF-1R de moléculas pequenas.
[001356] No sangue, a administração de LPS diminuiu significativamente os monócitos, macrófagos e mDCs circulantes (Figura 21). Normalmente, neste modelo, observa-se aumentos significativos nas mDCs após a administração do LPS. RA10651967 aumentou todas as populações de células circulantes analisadas em comparação ao controle de veículo.
[001357] O tratamento com o inibidor CSF-1R de moléculas pequenas, RA10651967, reduziu significativamente o número de microglia e monócitos/macrófagos no cérebro após o desafio do LPS em comparação ao controle de veículo. Inesperadamente, a expressão do marcador de ativação CD80 foi significativamente aumentada na microglia após o tratamento com o composto.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula (VII): e/ou um estereoisômero, isômero óptico, mistura racêmica e diastereomérica e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: as linhas tracejadas representam ligações duplas opcionais e: p é 1; n é 1; X2 é N, X3, X4 e X5 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de CR7, em que cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R8-(C1-C10)alquil-, R8-(C3-C10)cicloalquila, R8- (C2-C9)heterocicloalquila, R8-(C2-C9)heteroarila, R8-(C2-C10)alquilnila, R8-C(O)-, R8-(C1-C10)alcóxi-, R8-(C2-C9)heterocicloalquil-O-, halo, ciano, e R8R9N-; em que R8 e R9 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alcóxi-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R8 e R9 são empregados juntamente para formar um heterocicloalquila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroarila, ou (C2- C9)heterocicloalquila é ainda opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, HO-, halo, ou H2N-; T1, T2, e T3 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de N ou CR10, em que cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2- C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C2- C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C2- C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R10A-(C1-C10)alquil-, R10A- (C3-C10)cicloalquila, R10A-(C2-C9)heterocicloalquila, R10A-(C6-C14)arila, R10A-(C2- C9)heteroarila, R10A-(C2-C10)alquilnila, R10A-(C1-C10)alquilamina, R10A- ((C1-C10)alquil)2amina, R10A-(C2-C10)alquinilamina, R10A-C(O)-, R10A-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R10A-(C1-C10)alcóxi-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, R10A-(C3-C10)cicloalquil-O-, R10A- (C2-C9)heterocicloalquil-O-, R10A-(C6-C14)aril-O-, R10A-(C2-C9)heteroaril- O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R10AR11N-, R10AR11N(O)C-, R10A(R11C(O))N-, R10AR11NC(O)O-, R10AC(O)-, R10AR11NC(O)R10AN-, (C1-C10)alquil-OC(O)R10AN-, (C3-C10)cicloalquil- OC(O)R10AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-OC(O)R10AN-, (C6-C14)aril- OC(O)R10AN-, (C2-C9)heteroaril-OC(O)R10AN-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R10AR11NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R10AN-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R10AN-, (C6-C14)aril-S(O)2R10AN-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R10AN-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R10AN-; em que R10A e R11 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-,(C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, (CH3)2N-, e H2N-; ou R10A e R11 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é ainda opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1- C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6- C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N- Y1 é O, R1 e R2 são, cada qual, H; R5 é ausente ou selecionado do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6- C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, e H2N-, em que, quando as linhas tracejadas em Y1 são uma dupla ligação, então R5 está ausente; e R6 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C2-C10)alquilnila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, C(O)-, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquil-, COOH-(C3-C10)cicloalquil-, (C1-C10)alcóxi-, R14- (C1-C10)alquil-, R14-(C3-C10)cicloalquila, R14-(C2-C9)heterocicloalquila, R14-(C6-C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, R14-(C2-C10)alquilnila, R14-(C1- C10)alquilamina, R14-((C1-C10)alquil)2amina, R14-(C2-C10)alquinilamina, R14-C(O)-, R14-(C1-C10)alquil-C(O)O-, R14-(C1-C10)alcóxi-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, R14-(C3-C10)cicloalquil-O-, R14-(C2- C9)heterocicloalquil-O-, R14-(C6-C14)aril-O-, R14-(C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ciano, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, R14R15N-, R14R15N(O)C-, R14(R15C(O))N-, R14R15NC(O)O-, R14C(O)-, R14R15NC(O)R14N-, (C1- C10)alquil-OC(O)R14N-, (C3-C10)cicloalquil-OC(O)R14N-, (C2- C9)heterocicloalquil-OC(O)R14N-, (C6-C14)aril-OC(O)R14N-, (C2- C9)heteroaril-OC(O)R14N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; NC-, (C1-C10)alquil(O)P-, (C1-C10)alquil-S-, (C1-C10)alquil-S- (C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2- C9)heteroalquil-S-, (C2-C9)heterocicloalquil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C1-C10)alquil-S(O)-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)-, (C6-C14)aril-S(O)-, (C2- C9)heterocicloalquil-S(O)-, (C2-C9)heteroaril-S(O)-, (C3-C10)alquil-S(O)2-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2-, (C6-C14)aril-S(O)2-, (C2-C9)heterocicloalquil- S(O)2-, (C2-C9)heteroaril-S(O)2-, R14R15NS(O)2-, (C1-C10)alquil- S(O)2R14N-, (C3-C10)cicloalquil-S(O)2R14N-, (C6-C14)aril-S(O)2R14N-, (C2-C9)heterocicloalquil-SO2R14N-, e (C2-C9)heteroaril-S(O)2R14N-; em que R14 e R15 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, F2HC-O-,halo, (CH3)2N-, H2N-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; ou R14 e R15 são empregados juntamente para formar um anel de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros; em que cada (C1-C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila é ainda opcionalmente substituída por um a quatro grupos selecionados a partir de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C1-C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH- (C1-C10)alquila, COOH-(C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1- C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3-C10)cicloalquil-O-, (C2- C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2-C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-; e Z1 é, cada qual, independentemente selecionado a partir de H, halo, (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroalquila, (C1-C10)alquilamina, ((C1- C10)alquil)2amina, (C2-C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, ou H2N-; Y2 é O, S, NR17, ou CR17R18, em que R17 é ausente ou R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de H, (C1-C10)alquila, (C3- C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2- C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, ((C1-C10)alquil)2amina, (C1- C3)alquinilamina, (C1-C10)alquil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alquila, COOH- (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C1-C10)alquil-, (C3- C10)cicloalquil-O-, (C2-C9)heterocicloalquil-O-, (C6-C14)aril-O-, (C2- C9)heteroaril-O-, HO-, halo, ou H2N-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y2 é independentemente selecionado de O ou CR17R18.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y2 é O.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que T1 é CR10, T2 é CR10, e T3 é CR10.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C1-C10)alcóxi, e halo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que T1 é CR10, em que R10 é H, T2 é CR10, em que R10 é (C1-C10)alquila, e T3 é CR10, em R10 é H.
7. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é H, halo, (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroalquila, (C1-C10) alquilamina, ((C1-C10)alquil)2 amina, (C2-C10) alquinilamina, (C1-C10) alcóxi-, ou H2N-; Y1 é O; Y2 é O; R5 é H; e R6 é (C2-C9)heteroarila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é, cada um, selecionado independentemente de H, halo, e (C1-C10)alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R7 é, cada um, selecionado independentemente de H, (C2-C9)heteroarila, (C2-C10)alquinilamina, (C1-C10)alcóxi-, (C1-C10)alquil-(C2-C9)heterocicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquil-(C1- C10)alcóxi-, (C1-C10)alcóxi-(C2-C9)heterocicloalquil-, (C2-C9)heteroalquil- C(O)-, ou F2HC-, em que cada um (C1-C10)alquila, (C2-C9)heteroarila, ou (C2-C9)heterocicloalquila são ainda opcionalmente substituídos por um a quatro grupos de (C1-C10)alquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é ausente ou selecionado do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, HO-, halo, e H2N-.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heteroarila, R14-(C6- C14)arila, R14-(C2-C9)heteroarila, e R14-(C1-C10)alquilamina; em que R14 é, cada um, independentemente selecionado do grupo que consiste em H, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)heterocicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alquilamina, (C1-C10)alcóxi-, HO-, F2HC-O-, F3C-C(O)-, F3C-, e F2HC-; e em que cada (C1- C10)alquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C3-C10)cicloalquila, ou (C2-C9)heterocicloalquila são ainda opcionalmente substituídos por um a quatro grupos de (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, (C2-C9)hetero cicloalquila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, HO-, halo, ou H2N-.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: e/ou um estereoisômero, isômero óptico, mistura racêmica e diastereomérica e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é 3-((8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina, e/ou um estereoisômero, isômero óptico, mistura racêmica e diastereomérica, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é 3-(((2S,3S)-8-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio selecionado de Esclerose Múltipla, ALS, doença de Huntington, lúpus, nefrite lúpica e artrite reumatóide.
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