DE69323768T2 - Pyrrolopyrimidine als crf antagonisten - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Pyrrolopyrimidine, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten; und ihre Verwendung zur Behandlung von mit Streß in Beziehung stehenden und anderen Erkrankungen. Die Verbindungen haben eine Aktivität als Antagonist des Corticotropin-freisetzenden Faktors (CRF).
- CRF-Antagonisten werden in den U.S.-Patenten 4 605 642 und 5 063 245 erwähnt, die sich auf Peptide bzw. Pyrazolinone beziehen. Die Bedeutung von CRF-Antagonisten ist in der Literatur ausgeführt, z. B. wie in U.S.-Patent Nr. 5 063 245 diskutiert, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird. Eine kürzlich erschienene Ausführung zu den verschiedenen Aktivitäten von CRF-Antagonisten findet sich in M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, Seiten 425 bis 473 (1991), der hier auch durch Bezugnahme eingeschlossen wird. Auf Basis der in diesen beiden und anderen Literaturstellen beschriebenen Forschungen werden CRF-Antagonisten als wirksam zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen angesehen, einschließlich von mit Streß in Beziehung stehenden Krankheiten, wie durch Streß induzierte Depressionen, Angst und Kopfweh; das Reizdarm- Syndrom, Reizkolon-Syndrom; spastischer Kolon; Reizkolon; entzündliche Krankheiten; Immunsuppression; Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV); Alzheimer- Krankheit; gastrointestinale Krankheiten; Anorexia nervosa; hämorrhagischer Streß; Drogen- und Alkoholentzugssymptome; Drogensucht und Fertilitätsprobleme.
- Bestimmte substituierte Pyrrolopyrimidine wurden im Stand der Technik beschrieben. U.S.-Patent 4 229 453 beschreibt 4- Amino-substituierte Pyrrolopyrimidine zur Behandlung von ZNS- Krankheiten oder Entzündungen. Robins, Can. J. Chem., 55, 125 L (1977) beschreibt das Antibiotikum Tubercidin mit einer 7-Ribofuranosylgruppe, die an 4-Aminopyrrolopyrimidin gebunden ist. Die Deutsche Patentschrift 3 145 287 bezieht sich auf drei 7-Bromphenyl-5,6-dimethylpyrrolopyrimidine mit analgetischer, sedativer, krampfhemmender und entzündungshemmender Aktivität.
- Marquet et al. (Chimie Thérapeutique, 1971, Nr. 6, Seiten 427 bis 438) offenbaren eine Reihe von Pyrrolopyrimidinen mit antimykotischer Aktivität.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
- und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, worin
- B NR&sub1;R&sub2;, CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, NHCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, OCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, SCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, NHN&sub1;R&sub2;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;NHR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;OR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;SR&sub1; oder C(O)R&sub2; ist;
- R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit einem oder zwei Substituenten R&sub7; substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-,
- Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-,
- SH-, CN-, NO&sub2;-, SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-Resten und wobei der C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest ein oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann;
- R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, Aryl- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen) arylrest ist, worin der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrrolopyridyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest; ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder (C&sub1;-C&sub6;- Alkylen)cycloalkylrest ist, worin ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrestes unabhängig durch ein oder zwei O, S oder N-Z-Reste ersetzt sein können, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Benzyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, worin R&sub2; unabhängig mit einem bis drei Crrlor-, Fluor- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten oder einem Hydroxy-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-,
- S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, NH&sub2;-, NH(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
- SH-, CN-, NO&sub2;-, SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)rest substituiert sein kann, wobei C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylenreste ein bis drei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können; oder
- wenn B NR&sub1;R&sub2; oder CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, dann R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8- gliedrigen carbocyclischen Ring bilden können und irgendein 5- bis 8-gliedriger Ring eine oder zwei Doppelbindungen oder ein oder zwei O-, S- oder N-Z-Reste, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl- oder Benzylrest ist, enthalten kann;
- R&sub3; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Hydroxy-, Amino-, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SH-, S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- oder SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, worin C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkylreste eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten können und mit 1 bis 3 Substituenten R&sub6; unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor-, Chlor- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten substituiert sein können. R&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Formyl-, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy- oder Amidorest ist, worin die C&sub1;-C&sub6;- Alkylreste mit einem Hydroxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Carboxy, Amido-,
- NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
- C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert sein können;
- R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrrolopyridyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12-gliedriger Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein oder zwei O-, S- oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Formyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Trifluormethylresten, oder einem Substituenten ausgewählt aus Hydroxy-, Iod-, Cyano-, Nitro-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, CO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- resten, wobei der C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylresten substituiert sein kann, wobei der C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten können, mit dem Vorbehalt, daß R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist;
- R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-1 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Formyl-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Carboxy- oder Amidorest ist, worin die C&sub1;-C&sub6;- Alkylreste mit einem Hydroxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Carboxy-, Amido-,
- NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
- C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert sein können;
- R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, COO(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, Cyano- oder CO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)rest ist und
- R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit den Vorbehalten, daß (1) dann, wenn B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; bedeutet und sowohl R&sub1; als auch R&sub1;&sub1; H bedeuten, daß dann R&sub2; kein geradkettiger C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylrest ist; (2) wenn R&sub5; ein unsubstituierter Cycloalkylrest ist, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome sind und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, daß dann B nicht NH sein kann, das mit einem Furanylmethyl-, Benzyl- oder Thienylmethylrest substituiert ist; (3) wenn R&sub5; ein p-Bromphenylrest ist und R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; Methylreste sind, daß dann 8 kein Methylamino- oder Hydroxyethylaminorest ist und (4) wenn R&sub5; ein p-Bromphenylrest ist, R&sub4; und R&sub6; Methylreste sind und R&sub3; H ist, daß dann B kein Thioethyl- oder Methylaminorest ist.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I der Erfindung sind solche, bei denen B NR&sub1;R&sub2;, NHCHR&sub1;R&sub2; oder OCHR&sub1;R&sub2; ist, worin R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit einem Hydroxy-, Fluor- oder C&sub1;- C&sub2;-Alkoxyrest substituiert sein kann und eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann; solche Verbindungen, bei denen R&sub2; ein Benzyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, wobei der C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest oder der Phenylrest in dem Benzylrest mit Fluor-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten substituiert sein kann; solche Verbindungen, worin R&sub3; ein Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor- oder Methoxyrest ist; solche Verbindungen, worin R&sub4; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, Methyl- oder Ethylreste bedeuten und solche, worin R&sub5; ein mit zwei oder drei Substituenten substituierter Phenylrest ist, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, die mit einem Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Fluorrest substituiert sein können und eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen können, -(C&sub1;-C&sub4;- Alkylen) O(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, For myl-, COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -(C&sub1;-C&sub2;-Alkylen) amino- oder -C(O)(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)-Resten.
- Spezifische bevorzugte Verbindungen schließen ein:
- n-Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
- Di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
- Ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
- Diethyl-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;
- n-Butylethyl-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
- 2-{N-n-Butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethanol;
- 4-(1-Ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
- n-Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-7H-pyrro- lo[2,3-d] pyrimidin-4-yl] amin;
- 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidyl-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
- 2-[7-(4-Brom-2,6-diznethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol;
- 2-(S)-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol;
- 4-(1-Ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
- 4-(1-Methoxymethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
- 4-(1-Ethylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin;
- [7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl]-(1-methoxymethylpropyl)amin;
- 2-[7-(2-Brom-4,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol;
- 2-[7-(4-Ethyl-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol;
- 2-[7-(2-Ethyl-4,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol und
- 2-[7-(2-Fluormethyl-4,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-1-ol;
- Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, die durch Corticotropinfreisetzenden Faktor induziert oder begünstigt werden, die eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, enthält in einer Menge, die wirksam ist zur Behandlung dieser Krankheiten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis, Asthma und Allergien, Angst, Depression, Müdigkeitssyndrom, Kopfweh, Schmerzen, Krebs, Reizdarmsyndrom, einschließlich Morbus Crohn, spastischer Kolon und Reizkolon, Immunfunktionsstörungen, Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV), neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, gastrointestinale Krankheiten, Eßstörungen, wie Anorexia nervosa, hämorrhagischer Streß, Drogen- und Alkoholentzugssymptome, Drogensucht, durch Streß induzierte psychotische Episoden und Fertilitätsprobleme, die eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, in einer Menge, die für die Behandlung dieser Störungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung sind solche, die bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, enthalten.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Corticotropin-freisetzenden Faktor induziert oder begünstigt werden, indem einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, in einer Menge verabreicht wird, die für eine solche Behandlung wirksam ist, und ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis, Asthma und Allergien, Angst, Depression, Müdigkeitssyndrom, Kopfweh, Schmerzen, Krebs, Reizdarmsyndrom, einschließlich Morbus Crohn, spastischer Kolon und Reizkolon, Immunfunktionsstörungen, Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV), neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, gastrointestinale Krankheiten, Eßstörungen, wie Anorexia nervosa, hämorrhagischer Streß, Drogen- und Alkoholentzugssymptome, Drogensucht, durch Streß induzierte psychotische Episoden und Fertilitätsprobleme, insbesondere Depression und Angst, indem einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, verabreicht wird in einer Menge, die wirksam ist für eine solche Behandlung. Bevorzugte Methoden der Erfindung sind solche, bei denen eine bevorzugte Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, verabreicht wird.
- Die Erfindung betrifft auch eine Zwischenproduktverbindung der Formel
- worin
- D ein Hydroxy-, Chlor- oder Cyanorest ist,
- R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Cyanoreste sind, worin die C&sub1;- C&sub6;-Alkylreste mit einem bis drei Substituenten aus Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Amido-,
- NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
- C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder Nitroresten substituiert sein können;
- R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12- gliedriger Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein bis drei O-, S- oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Phenylmethylrest ist, wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Trifluormethylresten, oder einem Substituenten ausgewählt aus Brom-, Iod-, Cyano-, Nitro-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)resten, wobei der C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylresten substituiert sein können, mit dem Vorbehalt, daß R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist und
- R&sub9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Chlorrest ist, mit den Vorbehalten, daß dann, wenn (a) R&sub4; und R&sub5; Methylreste sind, R&sub9; Wasserstoff ist und D ein Hydroxyrest ist, daß dann R&sub5; kein Phenylrest ist (1), der mit einem Halogen-, Nitro-, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Trifluormethylrest substituiert ist und gegebenenfalls außerdem mit einem oder zwei Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten substituiert ist oder (2) mit einem Nitro- oder Trifluormethylrest und einem oder zwei Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten di- oder trisubstituiert ist; (b) wenn D Chlor ist, R&sub5; und und R&sub9; Wasserstoff sind und R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, daß dann R&sub5; kein unsubstituierter Cyclohexylrest ist; (c) wenn D Chlor ist, R&sub4; und R&sub6; H bedeuten und R&sub9; H oder Chlor bedeutet, daß dann R&sub5; kein 3-Hydroxycyclopentylrest ist und (d) wenn D Chlor ist und R&sub4;, R&sub6; und R&sub9; jeweils Methylreste sind, daß dann R&sub5; kein p-Bromphenylrest ist, und eine Verbindung der Formel
- worin
- Q C(O)CHR&sub1;R&sub2; oder ein Cyanorest ist;
- R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit einem oder zwei Substituenten R&sub7; substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- oder Nitroresten und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann;
- R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, Aryl- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen) arylrest ist, wor ~n der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl = , Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest; 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrest ist, worin der Cycloalkylrest ein oder zwei O-, S- oder N-Z-Reste enthalten kann, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Benzyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, worin R&sub2; unabhängig mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten oder einem Hydroxy-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- oder Nitrorest substituiert sein kann und worin der C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylenrest ein bis drei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann oder
- R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-1 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino-, SOn(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)reste sind, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyanoreste sind, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;- Alkylthio-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert sein kann;
- R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12- gliedriger Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein bis drei O-, S- oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Phenylmethylrest ist, wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Trifluormethylresten, oder einem Substituenten ausgewählt aus Brom-, Iod-, Cyano-, Nitro-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)resten, wobei der C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylresten substituiert sein kann, mit dem Vorbehalt, daß R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist und R&sub1;&sub6; Wasserstoff oder ein C(O)C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Q ein Cyanorest ist, R&sub4; und R&sub6; nicht beide Methylreste sind.
- Wann immer Bezug genommen wird auf einen Alkylrest, schließt dies sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste ein.
- Wann immer auf 3- bis 8-gliedrige Cycloalkylreste oder 9- bis 12-gliedrige Bicycloalkylreste mit ein bis drei O, S oder N-Z Bezug genommen wird, versteht sich, daß Sauerstoff- und Schwefelringatome einander nicht benachbart sind. Der 3- gliedrige Cycloalkylrest hat nur ein O, S oder N-Z. Ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Cycloalkylrest mit 0 und N ist ein Morpholinylring.
- Wann immer R&sub2; oder R&sub5; eine heterocyclische Gruppe ist, erfolgt die Bindung der Gruppe über ein Kohlenstoffatom.
- Wann immer Bezug genommen wird auf einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der "ein oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann" bei den Definitionen für R&sub1;&sub9;, R&sub2; und R&sub3;, versteht sich, daß mindestens zwei Kohlenstoffatome in dem Alkylrest für eine Doppelbindung oder Dreifachbindung vorhanden sind und mindestens vier Kohlenstoffatome für zwei Doppel- und Dreifachbindungen vorhanden sind.
- Wann immer eine Alkoxygruppe, z. B. bei den Definitionen für R&sub1; und R&sub2;, eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann, versteht sich, daß diese Doppel- oder Dreifachbindung nicht direkt an den Sauerstoff gebunden ist.
- Die Verbindungen der Formel I, worin B NR&sub1;R&sub2;, NHCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, OCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, SCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; oder NHNR&sub1;R&sub2; ist und R&sub3; Wasserstoff, ein C&sub1;- C&sub6;-Alkylrest oder Chlor ist (im folgenden R&sub9;) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
- worin D Cl ist und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel BH, worin B wie direkt vorher definiert ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen etwa 0º und etwa 150ºC durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkylalkohol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol, Xylol oder Toluol, bevorzugt Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
- Wenn B NR&sub1;R&sub2;, NHNR&sub1;R&sub2; oder NHCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, wird ein Überschuß von BH verwendet. Andere Basen, wie Kaliumcarbonat oder Tri- (C&sub1;-C&sub6;)alkylamin können stattdessen verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 75 bis 150ºC durchgeführt. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-C&sub1;-C&sub4;-alkoxid durchgeführt wird, wird ein molares Äquivalent des Amins verwendet. Wenn B OCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; oder SCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, kann eine Base, die BH deprotonieren kann, verwendet werden, z. B. ein Alkalihydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder eine organometallische Base, wie Natriumdiisopropylamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natrium-C&sub1;-C&sub4;- alkoxid oder n-Butyllithium. Das verwendete Lösungsmittel ist trockenes Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Toluol und die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa -78ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, bevorzugt 0 bis 80ºC.
- Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine andere Gruppe als R&sub9; ist (im folgenden R&sub1;&sub0;) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R&sub3; Chlor ist, mit einem Nucleophil der Formel R&sub1;&sub0;H umgesetzt wird, mit oder ohne eine organische oder anorganische Base. Geeignete Basen schließen Natrium, Natriumhydrid und Alkalihydroxid, z. B. Kaliumhydroxid, und schwächere Basen, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin ein. Letzteres wird im allgemeinen verwendet, wenn R&sub1;&sub0;H ein Alkanol, C&sub1;-C&sub6;-Alkanthiol, ein Amin, z. B. NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder Tetrahydrobutylammoniumfluorid ist. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Acetonitril, C&sub1;-C&sub5;-Alkylalkohol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid.
- Die Verbindungen der Formel II, worin D Chlor ist, können hergestellt werden, indem die entsprechende 4-Hydroxyverbindung der Formel III (nicht gezeigt) mit einem Überschuß an Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 140ºC, geeigneterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, umgesetzt wird. Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, sind geeignete Lösungsmittel halogenierte Alkane, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diethylanilin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat erfolgen.
- Die Verbindungen der Formel III, worin R&sub9; Wasserstoff ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
- worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie unter Bezugnahme auf die Formel I definiert sind, mit Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 140ºC, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel III, worin R&sub9; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest (im folgenden R&sub1;&sub3;) ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV mit R13COOCOR&sub1;&sub3; in R&sub1;&sub3;COOH oder R&sub1;&sub3;CO(OC&sub1;-C&sub2;-Alkyl)&sub3; in Essigsäure oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen 25 und 120ºC, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, umgesetzt wird. Die Verbindungen der Formel III, worin R&sub9; ein Hydroxyrest ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV mit Chlorsulfonylisocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -78ºC bis 100ºC, bevorzugt -20ºC bis 60ºC, umgesetzt wird, woran sich eine saure Hydrolyse anschließt. Die geeigneten Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Toluol, bevorzugt Dimethylformamid oder Methylenchlorid ein. Die oben gebildeten Verbindungen, worin R&sub9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest oder ein Hydroxyrest ist, können in wäßriger Säure erwärmt werden, was die Verbindungen der Formel III ergibt. Die geeigneten wäßrigen Säuren sind 85% Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bevorzugt 85% Phosphorsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 25 bis 150ºC, bevorzugt 80 bis 130ºC durchgeführt. Alternativ können die gebildeten Verbindungen mit Phosphorpentoxid und N,N- Dimethylcyclohexanamin bei etwa 150 bis 200ºC erhitzt werden.
- Die Verbindungen der Formel IV können mit üblichen Methoden hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I, worin B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist und R&sub3; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder ein Hydroxyrest (im folgenden R&sub1;&sub4;) ist, können hergestellt werden, wie in Schema 1 dargestellt, indem eine Verbindung der Formel VI, worin R&sub1;&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder ein Aminorest ist, R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub1;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, und Y CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, mit Ammoniumchlorid und R&sub1;&sub4;CONH&sub2; bei Rückflußtemperatur erhitzt werden. Schema 1
- Die Verbindungen der Formel I, worin B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert, ist und R&sub3; wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert ist, außer Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Hydroxyresten, können hergestellt werden, indem die 2-Chlorderivate der Formel I, worin R&sub3; Chlor ist (Formel I-B, nicht gezeigt) mit einem Nucleophil der Formel R&sub1;&sub5;H, mit oder ohne eine organische oder anorganische Base, mit dem vorher für die Reaktion mit R&sub1;&sub0;H beschriebenen Verfahren umgesetzt werden, wobei R&sub1;&sub5; R&sub3; außer Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyrest und Chlor ist. Die Verbindungen der Formel I-B können mit einer Methode, analog der für die Umwandlung der Verbindungen III in Verbindungen II, worin D Chlor ist, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, wie in Schema 1 gezeigt, ausgehend von Verbindungen der Formel V, mit Methoden analog denen zur Umwandlung der Verbindungen IV in Verbindungen III.
- Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden mit Methoden analog zu den üblichen Methoden, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendet werden, durch Verwendung von YCOCH&sub2;CN anstelle von Malonitril, worin Y CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist.
- Die Verbindungen der Formel I, worin B C(O)R&sub2; ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II, worin D ein Cyanorest ist, mit einem Grignard-Reagenz, das eine Gruppe R&sub2; enthält, z. B. R&sub2;MgCl oder R&sub2;MgBr, umgesetzt wird.
- Die Verbindungen der Formel I, worin B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, C(C=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;NHR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;OR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;SR&sub1; oder C(O)R&sub2; ist und R&sub3; R&sub9;, wie oben unter Bezugnahme auf Formel II definiert ist, können hergestellt werden, wie in Schema 2 dargestellt. Schema 2
- Die Verbindungen der Formel II, worin D ein Cyanorest ist und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub9; wie oben definiert sind, die hergestellt wurden, indem die entsprechende Verbindung, worin D Chlor ist, mit Kaliumcyanid in Dimethylsulfoxid umgesetzt wurde, werden mit einem Grignard-Reagenz umgesetzt, das die Gruppe R&sub1;, wie oben definiert, enthält, um die Verbindung der Formel VII zu bilden. Die weitere Reaktion der Verbindung der Formel VII mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R&sub2;, wie oben definiert, enthält, liefert die Verbindung der Formel IC. Entsprechende Verbindungen der Formel ID, worin B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; oder C(=CR&sub1;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist, können mit üblichen Methoden hergestellt werden. So liefert die Reaktion von IC mit einer Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Salzsäure, eine Verbindung der Formel I, worin B C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist. Die Hydrierung einer Verbindung, worin B C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist, unter Verwendung von Pd/C oder Platinoxid als Katalysator liefert eine Verbindung I, worin B CHR&sub1;R&sub2; ist. Die Reaktion einer Verbindung I, worin B CR&sub1;R&sub2;OH ist, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Triphenylphosphintetrachlorkohlenstoff liefert eine Verbindung I, worin B CR&sub1;R&sub2;F oder CR&sub1;R&sub2;Cl ist.
- Wenn diese erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, versteht sich, daß die Erfindung die racemische Mischung und die einzelnen Diastereomere und Enantiomeren solcher Verbindungen einschließt.
- Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise hergestellt, indem eine Lösung oder Suspension der freien Base der Formel I mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt wird. Übliche Einengungs- oder Kristallisierungstechniken werden angewendet zur Isolierung der Salze. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Sulfam-, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Mandel-, Di-p-toluoyl-L-weinsäuren und verwandte Säuren.
- Die neue Verbindung der Erfindung der Formel I kann allein oder in Kombinationen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern in einer oder mehreren, z. B. bis zu drei, Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Vereinigen der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildet werden, können dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dgl. verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Aromastoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe und dgl. So können für die Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und verschiedenen komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum enthalten, verwendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der Hauptwirkstoff darin mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon, vereinigt werden.
- Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol oder in sterilen wäßrigen Lösungen angewendet werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind besonders geeignet für die intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Verabreichung. Die sterilen wäßrigen Medien, die angewendet werden, sind alle leicht mit Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, verfügbar.
- Zusätzlich ist es möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann mit Hilfe von Cremes, Gelen, Gelees, Pasten und Salben nach pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
- Die wirksame Dosierung für die Verbindung der Formel I hängt von dem vorgesehenen Verabreichungsweg und anderen Faktoren, wie Alter und Gewicht des Patienten, wie sie dem Arzt allgemein bekannt sind, ab. Die Dosierung hängt auch von der zu behandelnden Krankheit ab. Die tägliche Dosierung liegt allgemein in einem Bereich von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten. Zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten sind etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg notwendig, für die Alzheimer-Krankheit etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, ebenso wie für gastrointestinale Krankheiten, Anorexia nervosa, hämorrhagischen Streß, Drogen- und Alkoholentzugssymptome etc.
- Die Methoden zum Testen der Verbindungen der Formel I auf ihre CRF-Antagonist-Aktivität entsprechen dem Verfahren von Endocrinology, 116, 1653 bis 1659 (1985) und Peptides, 10, 179 bis 188 (1985), bei denen die Bindungsaffinität einer Testverbindung für einen CRF-Rezeptor bestimmt wird. Die Bindungsaffinitäten für die Verbindungen der Formel I, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Werte liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,2 nmolar bis etwa 10 umolar.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Ph = Phenyl, Me = Methyl, Bu = Butyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl.
- Eine Mischung von 2-(2-Brom-1-methyl-ethyliden)malononitril und 2,4,6-Trimethylanilin (17,330 g, 91,24 mmol) in 40 ml Isopropanol wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt und mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die Chloroformphase wurde mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und eingeengt, was 33,000 g eines braunen öligen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 9,35 g (47,5%) der Titelverbindung in Form eines orangegelben Feststoffs lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,0 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,95 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung der gereinigten Verbindung von Stufe A (3,000 g, 12,54 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,410 g, 1,31 ml, 13,82 mmol) in 3 ml Essigsäure wurde 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und auf zerkleinertes Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde neutralisiert, getrocknet und eingeengt, was 3,71 g (105%) eines dunkelrosa glasartigen Schaums lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,95 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H, NH), 6,9 (s, 2H) ppm.
- Eine Suspension der Verbindung von Stufe B (3,200 g, 11,38 mmol) in 3 ml 85% Phosphorsäure wurde 30 Minuten lang in ein Ölbad eingetaucht, das auf 130ºC vorerwärmt war. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen und gerührt, bis sich ein Feststoff gebildet hatte und das Eis schmolz. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, was einen bräunlichen Feststoff lieferte, die Titelverbindung, die mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, was einen lohfarbenen Feststoff lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,95 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung der Verbindung von Stufe C (1,030 g, 3,67 mmol) und POCl&sub3; (3 ml) wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünntem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff lieferte, der mit Silicagel gereinigt wurde, was einen grauweißen Feststoff lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung von 3-Hydroxy-2-butanon (100,000 g, 1,135 mmol), 2,4,6-Trimethylanilin (153,225 g, 1,135 mol) und p- Toluolsulfonsäure (0,670 g) in 500 ml Benzol wurde am Rückfluß erhitzt unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, um Wasser zu entfernen. Nach 2 Stunden wurde Malononitril (75,000 g, 1,135 mol) zugegeben und die Mischung weitere 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, bis alles Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit einer minimalen Menge an Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde mit 500 ml Benzol verdünnt und das Produkt wurde gelöst. Etwas unerwünschtes Produkt war unlöslich und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen lohfarbenen Feststoff lieferte, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 130,260 g grauweißer Kristalle ergab.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,68 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,62 (brs, 2H), 6,95 (s, 3H) ppm.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt als lohfarbener Feststoff mit einem Verfahren analog dem von Beispiel 1A, ausgehend von der Verbindung von Stufe A und von Essigsäureanhydrid in Essigsäure. Das rohe Material war rein und wurde direkt für die nächste Cyclisierungsstufe verwendet.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,75 (s, 3H), 1,80 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,60 (brs, 1H), 6,93 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung der Verbindung von Stufe B (157,600 g, 0,53 mol) und 100 ml 85% Phosphorsäure wurde 0,5 Stunden lang auf einem Ölbad auf eine Temperatur von 130ºC erhitzt. Das gesamte Ausgangsmaterial wurde verbraucht und das gewünschte Produkt gebildet. Die Mischung würde gekühlt, in 1200 ml Eiswasser gegossen und gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Wässer gewaschen, über Nacht getrocknet, was 113,220, g der Titelverbindung als ziegelrosa Feststoff lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,85 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
- Das Rohmaterial der Titelverbindung wurde als Öl hergestellt mit einem Verfahren analog dem von Beispiel 2A, ausgehend von 4-Hydroxy-3-hexanon. Das rohe Material wurde direkt für die nächste Acetylierungsstufe ohne weitere Reinigung verwendet.
- Die Titelverbindung wurde als Öl hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 1A, wobei mit der Verbindung der obigen Stufe A und mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure begonnen wurde. Das rohe Material wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung als Öl lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,85 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,92 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (q, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
- Die Titelverbindung wurde als brauner Feststoff hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 2C, ausgehend von der Verbindung der obigen Stufe B und 85% Phosphorsäure. Das rohe Material wurde direkt für die nächste Chlorierungsreaktion verwendet ohne weitere Reinigung.
- Die folgenden Verbindungen wurden mit der Methode von Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden 2,5,6- Trialkyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-4-on.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,81 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,01 (s, 2H) ppm.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,85 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,92 (q, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung von 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,000 g, 3,36 mmol) und N- Ethylbutylamin (3,400 g, 33,60 mmol) in 5 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Wasser und mit wenigen Tropfen 2 n HCl auf pH 6,5 versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünntem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 995 mg (81% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl lieferte.
- ¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ 0,90 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,95. (s, 2H) ppm.
- Das entsprechende Hydrogenchloridsalz wurde hergestellt in Form weißer Kristalle nach Umkristallisation aus Ethylacetat.
- ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,80-3,94 (m, 4H), 7,09 (s, 2H) ppm.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von dem geeigneten Amin und dem geeigneten 4-Chlor-2,5,6- trialkyl-7-(substituierten Phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 5.
- Eine Mischung von 3-Hydroxy-2-butanon (0,637 g, 7,23 mmol), 2,4,6-Trimethylanilin (0,973 g, 7,19 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,012 g, 0,06 mmol) in 15 ml Benzol wurde am Rückfluß erhitzt unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, um Wasser zu entfernen. Nach 3 Stunden wurde 4-Ethyl-3-oxohexannitril (1,008 g, 0,724 mmol) zugegeben und die Mischung weitere 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 1,679 g eines braunen Öls lieferte, das mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, was 368 mg der Titelverbindung als braunes Öl und 732 mg des unerwünschten 2- (2-Ethylbutyl)-4,5-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H- pyrrol-3-carbonitrils als gelben Feststoff lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)(Titelverbindung) δ 0,94 (t, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 5,80 (brs, 2H), 6,99 (s, 2H), ppm
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)(2-(2-Ethylbutyl)-4,5-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril δ 0,85 (t, 6H), 1,5-1,85 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,96 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung von 1-[2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-ethylbutan-1-on (326 mg, 1 mmol) und Essigsäureanhydrid (108 mg, 1,05 mmol) in 3ml Essigsäure wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser abgeschreckt, mit gesättigtem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung als dunkles Öl lieferte. Das Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 107 mg der Titelverbindung als braunes Öl lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,88 (t, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,98 (m, 1h), 6,89 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung von N-[3-(2-Ethylbutyl)-4,5-dimethyl-1-(2,4,6- trimethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]acetamid (100 mg, 0,27 mmol), Ammoniumchlorid (290 mg, 5,42 mmol) und Acetamid (1,635 g) wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 56 mg der Titelverbindung als dunkles Öl lieferte. Das Öl wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,85 (t, 6H), 1,70-2,0 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
- Eine Lösung von 7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-butylethylamin (0,700 g, 1,63 mmol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde zu einer gekühlten Lösung von n-Butyllithium (n-BuLi)(2,5 M in Hexan, 1,79 mmol) in 5 ml trockenem THF bei -78ºC zugegeben und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt.
- Ein Teil (1 ml) wurde aus der Reaktionsmischung entnommen und mit einem Überschuß an Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt, was Butylethyl- [2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin als klares Öl lieferte. Das Öl wurde mit 1 n HCl in Methanol versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was das entsprechende HCl-Salz in Form weißer Kristalle ergab, Schmelzpunkt 148-150ºC.
- Der Rest der Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis bei -78ºC abgeschreckt und das Bad mit -78ºC entfernt. Nach 30 Minuten zeigte eine DC, daß kein Ausgangsmaterial übriggeblieben war und die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und ein geengt, was einen grauweißen Feststoff (0,550 g) lieferte. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, was die zweite Titelverbindung in Form weißer Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 228-230ºC.
- Eine Mischung von 4-[4-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrol0[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzoesäure (0,230 g, 0,583 mmol) in 40 ml 1 n HCl und Methanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt (die DC zeigte, daß alles Ausgangsmaterial verbraucht war). Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung als hellbraunes Öl lieferte. Das Öl wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, was ein goldenes Öl lieferte. Das entsprechende HCl-Salz wurde hergestellt als grauweißer Feststoff, Schmelzpunkt 58-60ºC.
- Eine Lösung von 4-[4-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzaldehyd (0,100 g, 0,264 mmol) in 1 ml MeOH wurde mit Natriumborhydrid (0,030 g, 0,793 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Koch salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, was ein klares Öl lieferte. Das Öl wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (0,092 g, 92% Ausbeute), Schmelzpunkt 93-95ºC.
- Eine Lösung von {4-[4-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylphenyl}methanol (0,071 g, 0,186 mmol) in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt und mit Dimethylaminoschwefeltrifluorid (0,063 g, 0,390 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein. Öl ergab, das mit Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines grauweißen Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 163-165ºC.
- Eine Lösung von {4-[4-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylphenyl}methanol (0,100 g, 0,23 mmol) in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit Natriumhydrid (0,0116 g, 0,289 mmol, 60% in Öl) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde ein Überschuß an Methyliodid zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Koch salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde über eine Silicagelsäule gereinigt unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, was 0,081 g (78%) der Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Schaums lieferte.
- Eine Lösung von 4-[4-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzaldehyd (0,200 g, 0,528 mmol) in 2 ml Methanol wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,023 g, 0,37 mmol), Ammoniumacetat (0,407 g, 5,28 mmol) und Natriumsulfat versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung eingeengt, um Methanol zu entfernen und der Rückstand wurde in Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit einer Silicagelsäule gereinigt unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel, was die Titelverbindung als klares Öl lieferte. Das entsprechende Di-HCl-Salz wurde hergestellt als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 158-160ºC.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt ausgehend von 1-{4-[4- (Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]- 3,5-dimethylphenyl}ethanol-natriumhydrid und Methyliodid unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12.
- Die ¹H-NMR-Daten der mit den Methoden der Beispiele 8 bis 15 hergestellten Verbindungen ebenso wie andere Verbindungen, die mit diesen Methoden hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle I
- Die folgenden Verbindungen der obigen Formel A (Beispiel 14) wurden hergestellt mit Verfahren analog denen in den Beispielen 8 bis 13.
- A. Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt mit Verfahren analog denen in den Beispielen 8 bis 13 ausgehend von n- BuLi mit 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-brom- oder 2,4-Dimethyl-6-bromphenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin und anschließend mit einer geeigneten elektrophilen Verbindung abgeschreckt.
- B. Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von dem geeigneten Amin und dem geeigneten 4-Chlor-2,5- dimethyl-7-(substituierten Phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (den in der Tabelle oben unter 16A aufgeführten Verbindungen oder anderen verwandten Verbindungen) in DMSO und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 5.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt mit Verfahren analog denen der Beispiele 8 bis 13 ausgehend von einem überschuß an n-BuLi mit 4-substituiertem Amino-2,5-dimethyl-7- (2,4,6-trisubstituierten Phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und anschließendem Abschrecken mit einem geeigneten Elektrophil.
- Natriumhydrid (0,114 g, 4,77 mmol, 60% in Öl) wurde mit Hexan gewaschen, dann mit 2-Butanol (1,18 g, 15, 90 mmol) versetzt. NaCl&sub2; 20 Minuten wurde eine Mischung von 4-Chlor-2,5,6- trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,500 g, 1,59 mmol) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu der Reaktionsmischung zugegeben und 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt, in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem klaren Öl eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, was ein klares Öl ergab, das im Hochvakuum kristallisierte, was 0,450 g (80,5%) eines grauweißen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde aus i-Propanol umkristallisiert, was goldene Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 178-180ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von dem geeigneten Alkohol oder Thiol und 4-Chlor-2,5,6- trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oder 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18.
- Eine Mischung von 4-Chlor-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (10,000 g, 31,90 mmol) und Kaliumcyanid (20,75 g, 319 mmol) in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde über das Wochenende auf einem Ölbad mit 130ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 9,61 g (99%) braunen Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde aus i-Propanol umkristallisiert, was 6,34 g (65%) der Titelverbindung in Form hellgoldener Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 188-190ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,8 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,00 (s, 2H).
- Zu einer Lösung von sec.-Butylmagnesiumchlorid (1,5 ml, 3,0 mmol, 2 M in Diethylether) in 24 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (0,814 g, 2,67 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 5 ml 2 n HCl abgeschreckt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, was 0,884 g (90%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 133- 135ºC.
- [2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl]propan-1-on und 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6- trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-1-on wurden hergestellt ausgehend von 2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6- trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril und Ethylmagnesiumchlorid bzw. n-BuLi unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 20B.
- Eine Lösung von 2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrr olo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-1-on (0,300 g, 0,89 mmol) in 10 ml Methanol wurden mit Natriumborhydrid (NaBH&sub4;)(0,169 g, 4,47 mmol) bei Raumtemperatur versetzt und 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 0,291 g (96%) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle lieferte. Die Kristalle wurden aus i- Propanol umkristallisiert, was hellgelbe Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 143-144ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Ketonderivats mit NaBH&sub4; mit dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren:
- 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-1-ol und
- 2-Methyl-1-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butanol.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt durch Reaktion des entsprechenden Alkoholderivats mit NaH, gefolgt von einer Reaktion mit Alkyliodid unter Verwendung des Verfahrens analog dem in Beispiel 12 beschriebenen:
- 4-(1-Methoxypropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
- 4-(1-Ethoxypropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und
- 4-(1-Methoxy-2-methylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
- Eine Lösung von 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-1-on (0,220 g, 0656 mmol) in 10 ml trockenem THF wurde mit Ethylmagnesiumbromid (0,787 mmol, 0,39 ml, 2,0 m in THF) bei 0ºC versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit verdünntem HCl abgeschreckt, mit wäßrigem NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt zu einem gelben Feststoff. Der Feststoff wurde aus Ethylether/Ethylacetat umkristallisiert, was grauweiße Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 164-166,5ºC.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]propan-1-on mit n-Propylmagnesiumchlorid unter Verwendung des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens umgesetzt wurde.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem 3-[2,5,6- Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-3-ol mit Dimethylaminoschwefeltrifluorid un ter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens umgesetzt wurde.
- Eine Mischung von 3-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-3-ol (0,041 g, 0,122 mmol), konzentrierte Schwefelsäure (0,055 g, 0,56 mmol) und Essigsäure (0,136 g, 2,27 mmol) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 2 n NaOH auf pH 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, was 43 mg der Titelverbindung als klares Öl lieferte. Das Öl wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, was 40 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 59-61ºC.
- Die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen, in denen B CH(OAc)(CHMeEt) ist und eine Mischung der beiden Isomeren 4-(1-Ethylbutenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 4-(1-n-Propylpropenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo- [2,3-dipyrimidin [siehe Tabelle II, worin B C(=CHEt)(Et) und C(=CHMe)(n-Pr) ist] wurden hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 28 beschriebenen.
- Eine Mischung von zwei Isomeren, 4-(1-Ethylbutenyl)-2,5,6- trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 4-(1-n-Propylpropenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6- trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (67 mg, 0,185 mmol) in Ethylacetat (18 ml) und 10% Pd/C (38 mg) wurden bei 345 kPa (50 Psi) 15 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde durch Celite (Markenzeichen für Diatomeenerde) filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 119 mg Öl lieferte. Das Öl wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 7% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, was 31 mg (46%) der Titelverbindung in Form grauweißer Kristalle lieferte, Schmelzpunkt 100-102ºC.
- Eine Mischung von 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-1-on (0,598 g, 1,783 mmol), Hydroxylaminohydrochlorid (0,370 g, 5,35 mmol), Natriumacetat (0,439 g, 5,35 mmol) in MeOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 0,657 g eines weißen glasartigen Schaums lieferte. Der glasartige Schaum wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um sowohl das E- (weiße Kristalle, Schmelzpunkt 162-164ºC, bestätigt mit Röntgenstrukturanalyse) als auch Z-(weiße Kristalle, Schmelzpunkt 84-87ºC)-Isomer als auch eine Mischung von E- und Z-Isomeren (Schmelzpunkt 150-190ºC) abzutrennen.
- Die Hydrierung von 1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-1-on-oxim mit 10% Pd/C in MeOH unter Verwendung des allgemeinen in Beispiel 30 beschriebenen Verfahrens führte zur Titelverbindung.
- Die ¹H-NMR-Daten der Verbindungen, die in den Beispielen 20 bis 32 beschrieben sind, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle II
- Eine Mischung von 3-Hydroxy-2-butanon (0,637 g, 7,23 mmol), 2,4,6-Trimethylanilin (0,973 g, 0,719 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,012 g) in 15 ml Benzol wurde am Rückfluß 3 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Eine Lösung von (Et)&sub2;CHCOCH&sub2;CN (1,008 g, 7,24 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und über Nacht am Rückfluß erhitzt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, wäßrigem Natriumcarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt, das die gewünschte Verbindung enthielt. 0,368 g der gewünschten Verbindung wurden nach Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel isoliert.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 5,78 (brs, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung der Titelverbindung von Beispiel 35A (0,326 g, 1 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,108 g, 1,05 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 107 mg der Titelverbindung als braunes Öl lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,88 (t, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,90- 3,00 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.
- Eine Mischung der Titelverbindung von Beispiel 35B (100 mg, 0,27 mmol) und Ammoniumchlorid in 1,6 g Acetamid wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was das gewünschte Produkt lieferte, das mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,85 (t, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,25- 3,35 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
- Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Synthese der Zwischenprodukte.
- Die folgenden Verbindungen würden hergestellt ausgehend von dem geeigneten Anilin und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1A.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von 3-Hydroxy-2-butanon oder 4-Hydroxy-3-hexanon und dem geeigneten Anilin und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 2A.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 2 und unter Anwendung der allgemeinen Verfahren der Beispiele 1B und 1C.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt ausgehend von den entsprechenden Verbindungen von Herstellungsbeispiel 3 und unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1D.
Claims (15)
1. Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
davon, worin
B NR&sub1;R&sub2;, CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, NHCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, OCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;,
SCR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, NHNR&sub1;R&sub2;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;NHR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;OR&sub1;, CR&sub2;R&sub1;&sub1;SR&sub1; oder
C(O)R&sub2;, ist;
R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit
einem oder zwei Substituenten R&sub7; substituiert sein kann,
die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-,
C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-,
Amino-,
NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-klkyl)-,
S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-,
SH-, CN-, NO&sub2;-,
SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-Resten, wobei der C&sub1;-C&sub6;-
Alkylrest ein oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen
enthalten kann;
R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, kryl- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen) arylrest
ist, worin der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-,
Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-,
Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl, Benzofuranyl-,
Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzisothiazolyl-,
Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-,
Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-,
Pyrrolopyridyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest; ein 3- bis 8-
gliedriger Cycloalkyl- oder
(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrest ist, worin ein oder zwei Methylengruppen des
Cycloalkylrestes unabhängig durch ein oder zwei O, S
oder N-Z-Reste ersetzt sein können, worin Z Wasserstoff,
ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Benzyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist,
worin R&sub2; unabhängig mit einem bis drei Chlor-, Fluor-
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten oder einem Hydroxy-, Brom-, Iod-,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-,
S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, NH&sub2;-,
NH(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
SH-, CN-, NO&sub2;-,
SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)rest substituiert sein
kann, wobei die C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylenreste ein
bis drei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten
können; oder
wenn B NR&sub1;R&sub2; oder CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, dann R&sub1; und R&sub2; zusammen
mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden
können und jeder 5- bis 8-gliedrige Ring eine oder zwei
Doppelbindungen oder ein oder zwei O-, S- oder N-Z-
Reste, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-
Alkanoyl- oder Benzylrest ist, enthalten kann;
R&sub3; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
Iod-, Hydroxy-, Amino-, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-,
NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SH-, S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- oder SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, worin die
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste eine Doppel- oder
Dreifachbindung enthalten können und mit 1 bis 3
Substituenten R&sub8; unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Fluor-, Chlor- oder C&sub1;-C&sub3;-
Alkylthioresten, substituiert sein können;
R&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, worin n 0, 1
oder 2 ist, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy- oder Amidorest
ist, worin die C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste mit einem Hydroxy-,
Trifluormethyl-, Amino-, Carboxy-, Amido-,
NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, Fluor-, Brom-, Chlor-,
Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert sein können
R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-,
Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-,
Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-,
Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-,
Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-,
Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrrolopyridyl-, Benzoxazolyl-,
Oxazolyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-,
Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis
8-gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12-gliedriger
Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein oder zwei O-,
-S- oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Phenylmethylrest
ist, wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem
bis drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt
aus Fluor, Chlor, Brom, Formyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy- oder Trifluormethylresten, oder einem
Substituenten ausgewählt aus Hydroxy-, Iod-, Cyano-, Nitro-,
Amino-,NH(C&sub1;-C&sub4;-AlkYl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)resten, wobei.
der C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem
oder zwei Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor,
Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, Methylamino-,
Dimethylamino- oder Acetylresten substituiert sein kann, wobei
der C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest eine Doppel-
oder Dreifachbindung enthalten können, mit dem
Vorbehalt, daß R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist;
R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Formyl-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-,
N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, worin n
0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Carboxy- oder Amidorest ist,
worin die C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste mit einem Hydroxy-,
Trifluormethyl-, Amino -, Carboxy-, Amido-,
NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, Fluor-,
Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert
sein können;
R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, COO(C&sub1;-C&sub2;-
Alkyl)-, Cyano- oder CO(C&sub2;-C&sub2;-Alkyl)rest ist und
R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit den
Vorbehalten, daß (1) dann, wenn B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; bedeutet und
sowohl R&sub1; als auch R&sub1;&sub1; H bedeuten, daß dann R&sub2; kein
geradkettiger C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylrest ist; (2) wenn R&sub5; ein
unsubstituierter Cycloalkylrest ist, R&sub3; und R&sub4;
Wasserstoffatome sind und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest ist, daß dann B nicht NH sein kann, das mit einem
Furanylmethyl-, Benzyl- oder Thienylmethylrest
substituiert ist; (3) wenn R&sub5; ein p-Bromphenylrest ist und R&sub3;, R&sub4;
und R&sub6; Methylreste sind, daß dann B kein Methylamino-
oder Hydroxyethylaminorest ist und (4) wenn R&sub5; ein p-
Bromphenylrest ist, R&sub4; und R&sub6; Methylreste sind und R&sub3; H
ist, daß dann B kein Thioethyl- oder Methylaminorest
ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B NR&sub1;R&sub2;, NHCHR&sub1;R&sub2; oder
OCHR&sub1;R&sub2; ist, worin R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit
einem Hydroxy-, Fluor- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyrest
substituiert sein kann und eine Doppel- oder Dreifachbindung
enthalten kann, und R&sub2; ein Benzylrest oder C&sub1;-C&sub6;-
Alkylrest ist, der eine Doppel- oder Dreifachbindung
enthalten kann, wobei der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder der
Phenylrest in dem Benzylrest mit Fluor-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin B CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; ist, worin
R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-
oder Hydroxyrest substituiert sein kann, R&sub2; ein Benzyl-
oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, wobei der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder
der Phenylrest in dem Benzylrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Fluor-, Chlor- oder Bromrest substituiert
sein kann, und R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin B wie in Anspruch 1
definiert ist und R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit
Fluor-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten substituiert
sein kann und eine Doppel- oder Dreifachbindung
enthalten kann.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin B wie in Anspruch 1
definiert ist und R&sub2; ein Benzyl- oder Methylthienylrest
ist, wobei der Phenyl- oder Thienylrest mit Fluor-,
Chlor-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten substituiert
sein kann.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub3;
ein Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor- oder Methoxyrest
ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sub4; und
R&sub6; Wasserstoff, Methyl- oder Ethylreste sind.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sub5;
ein mit zwei oder drei Substituenten substituierter
Phenylrest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin der Substituent
unabhängig Fluor, Chlor, Brom, Iod, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der mit einem Hydroxy-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Fluorrest substituiert sein kann und
eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann, ein
-(C&sub1;-C&sub4;-Alkylen)O(C&sub1;-C&sub2;-alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl-,
Hydroxy-, Formyl-, COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -(C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)
amino- oder -C(O)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest
ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
n-Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
Di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
Ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-
7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
Diethyl-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin;
n-Butylethyl-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-
7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
2-{N-n-Butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-
7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethanol;
4-(1-Ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
n-Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-7H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidyl-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin oder
2-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol ist.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in
Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Verhütung einer durch den
Corticotropinfreisetzenden Faktor vermittelten oder begünstigten
Krankheit.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin die Krankheit eine
entzündliche Störung, einschließlich Arthritis, Asthma
und Allergien, Angst, Depression, Müdigkeitssyndrom,
Kopfweh, Schmerzen, Krebs, gastrointestinalen
Krankheiten, einschließlich Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn,
spastischem Kolon und Reizkolon, Immunfunktionsstörungen
einschließlich Infektionen mit dem menschlichen
Immun
schwächevirus (HIV), neurodegenerativen Erkrankungen
einschließlich Alzheimer-Kranhkeit, Eßstörungen
einschließlich Anorexia nervosa, hämorrhagischem Streß,
Drogen- oder Alkoholentzugssymptomen, Drogensucht, durch
Streß induzierten psychotischen Episoden oder
Fertilitätsfunktionsstörungen ist.
13. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur
Verwendung als Pharmazeutikum.
14. Verbindung der Formel
worin
D ein Hydroxy-, Chlor- oder Cyanorest ist,
R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, SOn(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Cyanoreste sind,
worin die C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste mit einem bis drei
Substituenten aus Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Amido-, NHC(O)(C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl)-, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, C(O)O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-
thio-, Fluor-, Brom-, Chlor-, Iod-, Cyano- oder
Nitroreste substituiert sein können;
R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-,
Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-,
Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-,
Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-,
Benzisoxa
zolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-,
Pyrrolyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-,
Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-,
Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis 8-
gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12-gliedriger
Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein bis drei O-, S-
oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist,
wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem bis
drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus
Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder
Trifluormethylresten, oder einem Substituenten ausgewählt aus
Hydroxy-, Brom-, Iod-, Cyano-, Nitro-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2; N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-
(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)resten, wobei der
C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem oder zwei
Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy-, Amino-,
Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylresten
substituiert sein kann, mit dem Vorbehalt, daß R&sub5; kein
unsubstituierter Phenylrest ist und
R&sub9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Chlorrest ist, mit
den Vorbehalten, daß dann, wenn (a) R&sub4; und R&sub5;
Methylreste sind, R&sub9; Wasserstoff ist und D ein Hydroxyrest ist,
daß dann R&sub5; kein Phenylrest ist (1), der mit einem
Halogen-, Nitro-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder
Trifluormethylrest substituiert ist und gegebenenfalls außerdem
mit einem oder zwei Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxyresten substituiert ist oder (2) mit einem Nitro-
oder Trifluormethylrest und einem oder zwei Halogen-,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten di- oder
trisubstituiert ist; (b) wenn D Chlor ist, R&sub4; und R&sub9; Wasserstoff
sind und R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, daß dann R&sub5; kein
unsubstituierter Cyclohexylrest ist; (c) wenn D Chlor ist,
R&sub4; und R&sub6; H bedeuten und R&sub9; H oder Chlor bedeutet, daß
dann R&sub5; kein 3-Hydroxycyclopentylrest ist und (d) wenn D
Chlor ist und R&sub4;, R&sub6; und R&sub9; jeweils Methylreste sind, daß
dann R&sub5; kein p-Bromphenylrest ist.
15. Verbindung der Formel
worin
Q C(O)CHR&sub1;R&sub2; oder ein Cyanorest ist;
R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der mit
einem oder zwei Substituenten R&sub7; substituiert sein kann,
die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy-
oder Nitroresten und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest eine oder zwei
Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann;
R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, Aryl- oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen) arylrest
ist, worin der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-,
Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-,
Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-,
Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-,
Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-,
Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-,
Pyrrolopyridyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest; 3- bis 8-
gliedriger Cycloalkyl- oder
(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrest ist, worin der Cycloalkylrest ein oder zwei O-, S-
oder N-Z-Reste enthalten kann, worin Z Wasserstoff, ein
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Benzyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, worin
R&sub2; unabhängig mit einem bis drei Substituenten,
ausgewählt aus Chlor, Fluor oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten oder einem
Hydroxy-, Brom-, Iod-1 C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Nitro-, SO(C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;N(C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- substituiert sein kann und worin
der C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylenrest ein bis drei
Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann;
R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino- oder
SOn(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)reste sind, worin n 0, 1 oder 2 ist oder
Cyanoreste sind, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem C&sub1;-
C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, Fluor-, Brom-, Chlor-,
Iod-, Cyano- oder Nitrorest substituiert sein kann;
R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-,
Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-,
Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-,
Benzoisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-,
Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-,
Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrrolopyridyl-, Benzoxazolyl-,
Oxazolyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Morpholinyl-,
Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrazolylrest oder ein 3- bis
8-gliedriger Cycloalkyl- oder 9- bis 12-gliedriger
Bicycloalkylrest ist, der gegebenenfalls ein oder zwei O-,
S- oder N-Z-Reste enthält, worin Z Wasserstoff, ein C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist,
wobei jede der obigen Gruppen unabhängig mit einem bis
drei Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus
Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder
Trifluormethylresten, oder einem Substituenten ausgewählt aus
Hydroxy-, Brom-, Iod-, Cyano-, Nitro-, Amino-, NH(C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-,
CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, SO&sub2;N(C&sub1;-CQ-Alkyl)-
(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, SO&sub2;NH&sub2;-, NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, S(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)-, SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)resten, wobei der
C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest mit einem oder zwei
Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy-, Amino-,
Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylresten
substitu
iert sein kann, mit dem Vorbehalt, daß R&sub5; kein
unsubstituierter Phenylrest ist und
R&sub1;&sub6; Wasserstoff oder ein C(O) C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, mit dem
Vorbehalt, daß dann, wenn Q ein Cyanorest ist, R&sub4; und R&sub6;
nicht beide Methylreste sind.
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