JP2006513257A - 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって、ＯＣＤ、広場恐怖症、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、ＰＴＳＤ、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される障害を処置する方法に関し、ここで、ａ）Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、またはフェニルであり；そしてｂ）Ｒ2は、４〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、または置換フェニルである。本発明はまた、化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸を投与することよって上記障害を処置する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、線維筋痛症および他の中枢神経系障害の処置のための特定のα２δリガンドの使用に関する。
線維筋痛症（ＦＭ）は、広範囲の疼痛、不快な睡眠、不安感、および倦怠感によって主に特徴付けられる慢性症候群である。線維筋痛症の主な症状としては、疼痛、睡眠、気分障害、および倦怠感が挙げられる。中でも、線維筋痛症に通常付随する症候群として、過敏性腸症候群および偏頭痛が挙げられる。
単一の薬物による線維筋痛症の処置の成功は、限定的（modest）であり、そして臨床試験の結果は、期待はずれ（disappointing）であるとみなされている。線維筋痛症に関与する機構および経路の現在の理解に基づき、疼痛、睡眠障害、気分障害、および倦怠感の主な症状に向けられた複数の薬剤が必要であると考えられている。線維筋痛症の患者は、しばしば医薬品の副作用に敏感であり、これは恐らく、この障害の病態生理学に関連する特徴である（Barkhuizen A,Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia．Rheum Dis Clin N Am 2002；28：261-290；Leventhal LJ．Management of fibromyalgia．Ann Intern Med 1999；131：850-8）。
線維筋痛症は、多様な面を有する複雑な障害であるが、この複雑性は、十分に評価することができる（Yunus MB，A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002；28：201-217）。ＦＭの診断は、通常、米国リウマチ学会の分類基準に関する１９９０年度の提案に基づく（Bennett RM，The rational management of fibromyalgia patients．Rheum Dis Clin N Am 2002；28：181-199；Wolfe F，Smythe HA，Yunus MB，Bennett RM，Bombardier C，Goldenberg DL，et al．The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia：Report of the Multicenter Criteria Committee．Arthritis Rheum 1990；33：160-72）。線維筋痛症の評価、管理、および薬理学的処置は、概説されている（Barkhuizen A,Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia．Rheum Dis Clin N Am 2002；Buskila D，Fibromyalgia，chronic fatigue syndrome and myofacial pain syndrome．Current opinions in Rheumatology 2001；13：117-127；Leventhal LJ．Management of fibromyalgia．Ann Intern Med 1999；131：850-8；Bennett RM，The rational management of fibromyalgia patients．Rheum Dis Clin N Am 2002；28：181-199；Yunus MB，A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome，Rheum Dis N Am 2002；28：201-217）。
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）は、以下の最小限の診断基準によって特徴付けられる：（ａ）錯感覚／異常錯感覚をしばしば伴う、四肢を動かしたくなる欲求；（ｂ）運動性不穏状態；（ｃ）睡眠時の症状悪化（活動によって少なくとも一時的に改善する）、および（ｄ）夕方または夜間の症状悪化。ＲＬＳにおいて通常見られる他の特徴としては、睡眠障害、睡眠時周期的脚運動、および起床時の同様の不随意運動、突発的形式の正常な神経学的検査、症状が中高年において悪化する傾向、ならびにいくつかの場合において、常染色体優性様式の遺伝を連想させる家系が挙げられる。Walters AS；Toward a better definition of the restless legs syndrome；The International Restless Legs Syndrome Study Group；Mov Disord．(1995)10(5)：634-42を参照のこと。Bhatia M and Bhowmik D；Restless legs syndrome in maintenance haemodialysis patients；Nephrol Dial Transplant(2003)18：217をまた参照のこと。下肢静止不能症候群は、原発性障害でもあるし、または例えば、腎不全、遺伝、妊娠、急性灰白髄炎、感染症、ビタミン欠乏症、様々なタイプの貧血症、糖尿病、および特定の薬物（例えば、プロクロロペラジン（prochloroperazine）、リチウム、およびミアンセリン）に関連する二次的障害でもあり得る。
４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）酢酸、および（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、ならびにその薬学的に許容し得る塩および溶媒和物を含む、ガバペンチン、プレガバリン、および他のα２δリガンドは、米国特許第４,０２４,１７５号；米国特許第４,０８７,５４４号；米国特許第６,３０６,９１０号；ＷＯ９９２１８２４、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、およびＷＯ００７６９５８において言及されている。前述の特許および出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明の方法に使用される化合物は、モノ−およびジ置換３−プロピルγ−アミノ酪酸である。２００１年１２月１０日に出願された米国特許出願１０／００９,９３８、および２００２年１２月２０日に出願された１０／３２４,９２９は、以下に議論される本発明の方法において使用する化合物について言及しており、そしてそれらの種々の有用性を開示している。出願１０／００９,９３８および１０／３２４,９２９の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の式１：
Figure 2006513257
 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、またはフェニルであり；そして
Ｒ2は、４〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、および置換フェニルであり、ここで前記障害は、ＯＣＤ、恐怖症、ＰＴＳＤ、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される。本明細書中以降、本方法はまた、「本発明の方法」とも称する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸またはその薬学的に許容し得る塩を、前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記障害が、ＯＣＤ、恐怖症、ＰＴＳＤ、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほて
り、および線維筋痛症から選択される。本明細書中以降、化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸はまた、「化合物Ａ」とも称する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛症および付随する障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の上記の式１の化合物を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記付随する障害は、偏頭痛、顎関節機能不全、自律神経障害、内分泌機能異常、目眩、寒冷不耐性、化学物質過敏症、乾燥症候（sicca symptom）、認知機能障害、全般性不安障害、月経前不快気分障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経因性疼痛、身体表現性障害、ＯＣＤ、恐怖症、およびＰＴＳＤから選択される。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛症および付随する障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記付随する障害は、上記の付随する障害から選択される。
本発明はまた、徐波睡眠を減少する医薬活性剤を用いて処置されるヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法に関し、本方法は、このような処置が必要であるヒト被験体に、
（ａ）上記の式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；および
（ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される。
本発明はまた、徐波睡眠を減少する医薬活性剤を用いて処置されるヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法に関し、本方法は、このような処置が必要であるヒト被験体に、
（ａ）化合物Ａ；および
（ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される。
本発明はまた、ヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法に関し、本方法は、このような処置が必要なヒト被験体に、
（ａ）上記の式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；および
（ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される。
本発明はまた、ヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法に関し、本方法は、このような処置が必要なヒト被験体に、
（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩；および
（ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される。
本発明のより詳細な実施形態は、使用するヒト成長ホルモン分泌促進薬が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロ−ピラゾール［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである、徐波睡眠を増加するための上記の方法のいずれか１つに関する。
本発明はまた、モルヒネまたは別のオピオイド鎮痛薬のような徐波睡眠を減少する活性薬学的因子を用いて処置されるヒト被験体において徐波睡眠を増加するための上記の方法のいずれか１つに関し、徐波睡眠を増加するのに有効な量の上記で定義されるような式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を、このようなヒト被験体に投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、処置する障害が、広場恐怖症、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特定恐怖症、および対人恐怖から選択される恐怖症である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、投与する化合物が、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩であり、処置される障害が、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ、または恐怖症である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、投与する化合物が、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩であり、処置される障害が、広場恐怖症、および特定恐怖症から選択される恐怖症である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、投与する化合物が、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩であり、処置される障害が、線維筋痛症である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、投与する化合物が、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｓ,４Ｓ）３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ,４Ｒ）３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘプタン酸；および（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−オクタン酸、またはその薬学的に許容し得る塩から選択され、前記障害が、ＯＣＤ、広場恐怖症、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖、ＰＴＳＤ、および線維筋痛症から選択される、上記の方法のいずれか１つに関する。前述の方法において直前に列挙された化合物はまた、本明細書中以降、「グループＡの化合物」と称する。
別の実施形態において、本発明は、処置される障害が、ＯＣＤ、またはＰＴＳＤであり
、そして投与される化合物が、グループＡの化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、処置される障害が、線維筋痛症であり、そして投与される化合物または塩が、グループＡの化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、上記の方法のいずれか１つに関する。
別の実施形態において、本発明は、処置される障害が、線維筋痛症であり、ここで投与される化合物が、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩である、上記の方法のいずれか１つに関する。
本発明の別の実施形態は、線維筋痛症および付随する障害を処置するための上記の方法のいずれか１つに関し、ここで前記付随する障害が、全般性不安障害、不機嫌性気分変調症（dysphoric dysthemia）、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経因性疼痛、身体表現性障害、または偏頭痛である。
本発明はまた、哺乳動物における以下から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法はこのような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する：急性疼痛、慢性疼痛、軟組織および急性外傷のような末梢損傷（peripheral damage）から生じる疼痛；反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所疼痛症候群；帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛（segmental neuralgia）または肋間神経痛、および他の神経痛；変形性関節症および関節リウマチに付随する疼痛；筋違い、ねんざ、および骨折のような外傷に付随する疼痛のような骨格筋疼痛；脊髄損傷または脳幹損傷に起因する疼痛のような脊椎痛、中枢神経系痛；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜症候群、会陰切開疼痛、痛風、および火傷から生じる疼痛；深部痛および心臓痛のような内臓痛；筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）；腹痛および婦人科系疼痛（例えば、月経困難症、陣痛、および子宮内膜症に付随する疼痛）；成長痛（somatogenic pain）；末梢神経障害（例えば、絞扼性神経、腕神経叢剥離（brachial plexus avulsions）、および末梢性ニューロパシー）に付随する疼痛のような神経および神経根損傷に付随する疼痛；手足の切断、疼痛性チック、神経腫、または脈肝炎に付随する疼痛；糖尿病性神経障害、化学物質誘発性神経障害、急性帯状疱疹神経痛および帯状疱疹後神経痛；非定型顔面痛、神経根損傷、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、糖尿病関連神経因性疼痛、およびくも膜炎、三叉神経痛、後頭神経痛、分節性神経痛または肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛およびＡＩＤＳ関連神経痛ならびに他の神経痛；異痛症、痛覚過敏、火傷の疼痛、突発性疼痛（idiopathic pain）、化学療法によって引き起こされる疼痛；後頭神経痛、心因性疼痛、腕神経叢剥離、下肢静止不能症候群に関連する疼痛、胆石に付随する疼痛；慢性アルコール依存症、または甲状腺機能低下症、または尿毒症、またはビタミン欠乏によって引き起こされる疼痛；しばしば癌疼痛とも称される癌腫に付随する神経因性疼痛および非神経因性疼痛（non-neuropathic pain）、幻肢痛、機能性腹痛；前兆を伴う偏頭痛、前兆を伴わない偏頭痛、および他の血管性頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、洞性頭痛、および群発性頭痛を含む頭痛；顎関節疼痛（temperomandibular pain）および上顎洞疼痛；強直性脊椎炎および痛風から生じる疼痛；増大した膀胱の収縮によって引き起こされる疼痛；胃腸（ＧＩ）障害に付随する疼痛、ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉによって引き起こされる障害、ならびに胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、内臓の神経調節に付随する障害、潰瘍性大腸炎、慢性膵炎、クーロン病および嘔吐のような胃腸管の疾患；術後疼痛、瘢痕疼痛、ならびにＨＩＶ、関節痛（anthralgia）、筋肉痛、脈管炎、および線維筋痛症に付随する疼痛のような慢性の非神経因性疼痛。
本発明は、哺乳動物における以下のものからなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法は、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）、またはその薬学的に許容し得る塩を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する：鬱病、またはより詳細には抑鬱障害（例えば、単発性（single episodic）または再発性の大鬱病障害、重症の単極性再発性大鬱病障害、気分変調性障害、抑鬱神経症、および神経症性鬱病）のような気分障害、無食欲、体重減少、不眠症、早朝起床、または精神運動遅延を含むメランコリー型鬱病、食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越、または被刺激性（irritability）を含む非定型鬱病（または反応性鬱病）；治療の効かない鬱病；季節性情動障害および小児性鬱病（pediatric depression）；月経前症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、双極性障害、または躁鬱病（例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害、および気分循環性障害）；季節性情動障害、行為障害、および破壊的行動障害；ストレス関連身体疾患、および小児期不安症、広場恐怖症を伴うパニック障害または広場恐怖症を伴わないパニック障害のような不安障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症および特定の恐怖症（例えば、特定の動物恐怖症）を含む恐怖症、社会不安障害、対人恐怖、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、ならびに広汎性発達遅延（pervasive developmental delay）、急性躁病、および双極性障害に関連する鬱病のような精神障害に関連する気分障害、統合失調症に関連する気分障害、知的障害に関連する行動障害、自閉性障害、行為障害、および破壊的行動傷害を含む関連障害、境界性人格障害、不安の精神障害（psychotic episodes of anxiety）、ならびに精神病に関連する不安；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害。
鬱病および不安の処置のために本発明の方法に使用される化合物は、他の抗うつ剤または抗不安薬と組み合わせて使用され得ることが理解される。抗うつ剤の適切なクラスとしては、以下のものが挙げられる：ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素インヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ剤。適切なノルエピネフリン再取り込みインヒビターとしては、第三級アミンの三環系抗うつ剤および第二級アミンの三環系抗うつ剤が挙げられる。第三級アミンの三環系抗うつ剤の適切な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミン、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。第二級アミンの三環系抗うつ剤の適切な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。適切な選択的セロトニン再取り込みインヒビターとしては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。適切なモノアミン酸化酵素インヒビターとしては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。適切な可逆的モノアミン酸化酵素インヒビターとしては、モクロベミド、およびその薬学的に許容し得る塩が挙げられる。本発明における使用に適切なセロトニン・ノルアドレナリン再取り込みインヒビターとしては、ベンラファクシン、およびその薬学的に許容し得る塩が挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願公開番号ＷＯ ９４／１３６４３、ＷＯ ９４／１３６４４、ＷＯ ９４／１３６６１、ＷＯ ９４／１３６７６、およびＷＯ ９４／１３６７７に記載される化合物が挙げられる。適切な非定型抗うつ剤としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン（viloxazine）、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。抗不安薬の適切なクラスとしては、ベンゾジアゼピン系および５−ＨＴ1Aのアゴニストまたはアントゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピン系としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（chlorazepate）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。適切な５−ＨＴ1Aレセプターのアゴニストまたはアゴニストとしては、特に、５−ＨＴ1Aレセプター部分的アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン、およびイプサピロン、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明はまた、哺乳動物における以下のものからなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する：不眠症（例えば、精神生理性不眠症および特発性不眠症を含む一次性不眠、下肢静止不能症候群に続発する不眠症、閉経期および／または閉経後、パーキンソン病または他の慢性疾患に関連する不眠症を含む二次性不眠、ならびに一過性不眠）、夢遊病、睡眠不足、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、睡眠過剰、睡眠随伴症、睡眠・覚醒周期障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代制の仕事または不規則な仕事予定に関連する睡眠障害、医薬品または他の原因によって引き起こされる徐波睡眠の減少に起因する不十分な睡眠の質のような睡眠障害、ならびに他の睡眠障害。
本発明はまた、哺乳動物の中のヒト被験体において徐波睡眠を増加し、そして成長ホルモン分泌を増加する方法に関し、本方法は、このような処置が必要なヒト被験体に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における以下のものからなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する：呼吸器疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、および気管支痙攣のような過剰な粘液分泌に関連する呼吸器疾患；咳、百日咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発性咳、肺結核症、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、および他の湿疹様皮膚炎；掻痒症（itching）、血液透析関連掻痒症；炎症性腸疾患のような炎症性疾患、乾癬、変形性関節症、軟骨損傷（例えば、身体的活動または変形性関節症から生じる軟骨損傷）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、掻痒症（pruritis）、および日焼け；ならびに蔦漆のような過敏症障害。
本発明の他のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、上記方法のいずれかに記載される障害および状態から選択される任意の２つまたはそれ以上の合併障害または合併状態の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法を包含する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および付随する全般性不安障害の処置のためにヒトに投与される、線維筋痛症を処置するための上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および付随する過敏性腸症候群の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および付随する機能性腹痛の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および付随する神経因性疼痛の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および付随する月経前不快気分障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および付随する気分変調症の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および付随する線維筋痛症の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、気分変調症および付随する線維筋痛症の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、大鬱病障害および以下のものから選択される付随する身体表現性障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：身体化障害、転換性障害、身体醜形障害、心気症、身体表現性疼痛障害、鑑別不能型身体表現性障害、および他に特定されていない身体表現性障害。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders，第４版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436を参照のこと。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および付随する過敏性腸症候群の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および付随する機能性腹痛の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および付随する神経因性疼痛の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、全般性不安障害および付随する月経前不快気分障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、全般性不安障害および付随する気分変調症の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許
容し得る塩が、全般性不安障害および付随する線維筋痛症の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、全般性不安障害および以下のものから選択される付随する身体表現性障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害（または単に「疼痛性障害」）、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および他に特定されていない身体表現性障害。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders，第４版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436を参照のこと。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、線維筋痛症および以下から選択される付随する身体表現性障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害（または単に「疼痛性障害」）、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および他に特定されていない身体表現性障害。Diagnostic and Statistical
manual of Mental Disortders，第４版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436を参照のこと。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、以下のものから選択される１つまたはそれ以上の身体表現性障害を伴う大鬱病障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：食欲減退、睡眠障害（例えば、不眠症、中断された睡眠（interrupted sleep）、早朝起床、倦怠感のある覚醒）、性欲減退、情動不安、倦怠感、便秘、消化不良、心悸亢進、うずき、および疼痛（例えば、頭痛、頚痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目眩、悪心、胸やけ、神経過敏、振戦、体のほてり（ｂｕｒｎｉｎｇ）、およびぴりぴりする感じ、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、ならびに全般性不安障害に関連する症状（例えば、その心配を支配する多くの事象および活動、難事について少なくとも６ヶ月以上起こる過度の不安および心配（不安な予測）等）。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders，第４版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194,pp.435-436 および 445-469を参照のこと。この文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、以下のものから選択される１つまたはそれ以上の身体症状を伴う大鬱病障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：倦怠感、頭痛、頚痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、神経過敏、および全般性不安障害に関連する症状（例えば、その心配を支配する多くの事象および活動、難事について少なくとも６ヶ月以上起こる過度の不安および心配（不安な予測）等）。Diagnostic and
Statistical manual of Mental Disorders，第４版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436 および 445-469を参照のこと。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、以下のものから選択される１つまたはそれ以上の身体症状に伴う全般性不安障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：食欲減退、睡眠障害（例えば、不眠症、中断された睡眠、早朝起床、倦怠感のある覚醒）、性欲減退、情動不安、倦怠感、便秘、消化不良、心悸亢進、うずき、および疼痛（例えば、頭痛、頚痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目眩、悪心、胸やけ、神経過敏、振戦、体のほてり、およびぴりぴりする感じ、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、ならびに大鬱病障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙ぐむ（tearfulness）、無関心、恐怖、無力、絶望、低い自尊心、強迫性黙考、自殺念慮、記憶障害および集中力障害、意欲減退、意思制止、食欲減退、食欲増加）。
本発明の別のより詳細な実施形態は、式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩が、以下のものから選択される１つまたはそれ以上の身体症状を伴う全般性不安障害の処置のためにヒトに投与される、上記のいずれかの方法に関する：倦怠感、頭痛、頚痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、神経過敏、および大欝病障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙ぐむ、無関心、恐怖、無力、絶望、低い自尊心、強迫性黙考、自殺念慮、倦怠感、記憶障害および集中力障害、意欲減退、意思制止、食欲減退、食欲増加）。
本発明はまた、哺乳動物における以下のものからなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する：不眠症（例えば、精神生理性不眠症および特発性不眠症を含む一次性不眠、下肢静止不能症候群、パーキンソン病または他の慢性障害に続発する不眠症を含む二次性不眠、ならびに一過性不眠）、夢遊病、睡眠不足、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、睡眠過剰、睡眠時異常行動、睡眠・覚醒周期障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代制の仕事または不規則な仕事予定に関連する睡眠障害、医薬品または他の原因によって引き起こされる徐波睡眠の減少に起因する不十分な睡眠の質のような睡眠障害、ならびに他の睡眠障害。
本発明はまた、ヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法に関し、本方法は、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を、このような処置が必要なヒト被験体に投与する工程を包含する。
本発明はまた、ヒト被験体において成長ホルモン分泌を増加する方法に関し、本方法は、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を、このような処置が必要なヒト被験体に投与する工程を包含する。
本発明はまた、哺乳動物（好ましくはヒト）における過敏性腸症候群を処置する方法に関し、本方法は、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を、このような処置が必要なヒト被験体に投与する工程を包含する。
本発明の別のより詳細な実施形態は、障害が下肢静止不能症候群である上記のいずれかの方法に関し、ここで下肢静止不能症候群は、別の障害または状態に関連する二次的症候群であり、別の障害または状態としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：腎不全、遺伝、妊娠、急性灰白髄炎、感染症、ビタミン欠乏症、様々なタイプの貧血症、糖尿病、特定の薬物（例えば、プロクロロペラジン、リチウム、およびミアンセリン）。
本発明の別のより詳細な実施形態は、障害が下肢静止不能症候群である上記のいずれかの方法に関し、ここで下肢静止不能症候群は、特定の薬物に関連する二次的症候群であり、これらの特定の薬物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：プロクロロペラジン、リチウム、およびミアンセリン。
本発明の別のより詳細な実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記化合物は化合物Ａであり、そして前記障害が、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてりから選択される。
本発明の別のより詳細な実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記化合物は化合物Ａであり、そして前記障害が、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてりから選択される。
本発明の別のより詳細な実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における下肢静止不能症候群を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記化合物は化合物Ａである。
本発明の別のより詳細な実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで前記化合物はグループＡの化合物から選択される化合物であり、そして前記障害が、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてりから選択される。
本発明はまた、哺乳動物における以下のものからなる群から選択される障害または状態を処置する方法に関し、本方法は、このような処置が必要である哺乳動物に、治療有効量の式１の化合物（化合物Ａ）またはその薬学的に許容し得る塩を投与する工程を包含する：一次性運動障害のような運動障害、運動不能症、ジスキネジー（例えば、家族性発作性ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック、および他のジスキネジー）、筋痙直を含む痙縮、周期的四肢運動障害、麻痺を伴う低血圧症、トゥレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、消耗性麻痺（wasting palsy）、虚血性麻痺、進行性球麻痺、および他の麻痺）、運動不能−強直症（akinetic-rigid syndrome）；医薬品誘発性運動障害のような錐体外路運動障害（例えば、神経安定薬誘発性パーキンソニズム、神経安定薬悪性症候群、神経安定薬誘発性急性ジストニア、神経安定薬誘発性急性静坐不能症、神経安定薬誘発性遅発性ジスキネジー、および医薬品誘発性姿勢振戦；下肢静止不能症候群、ならびにパーキンソン病またはハンティントン病に関連する運動障害。
本発明の特定の実施形態は、式１の化合物を使用する上記のいずれかの方法に関し、ここでこのような方法に使用される化合物またはその塩は、Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が４〜８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状のアルキルであるものである。
本発明の他の実施形態は、本方法に使用される化合物または塩が、以下の化合物およびその薬学的に許容し得る塩から選択される上記のいずれかの方法に関する：
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸
；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,４Ｓ）３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,４Ｒ）３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘプタン酸；および
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−オクタン酸。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸が、線維筋痛症、線維筋痛症および１つまたはそれ以上の付随する障害；および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、広場恐怖症、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、および／またはほてりの処置のための薬剤として特に有用である。
用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。
用語「アルキル」は、他に規定されない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基であり、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル。
式１の化合物のフェニル基は、非置換であっても、または以下のものから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシ。好ましい置換基は、ハロゲンである。
アミノ酸は両性であるので、Ｒが水素である場合、薬学的に許容し得る塩は、適切な無機酸または有機酸（例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、およびアスコルビン酸）の塩であり得る。対応する水酸化物または炭酸塩から開始すると、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム）との塩が形成される。第四級アンモニウムイオンとの塩はまた、例えば、テトラメチル−アンモニウムイオンを用いて製造され得る。アミノ酸のカルボキシル基は、公知の手段によってエステル化され得る。
本発明の方法に使用される特定の化合物は、非溶媒和形態（unsolvated form）、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の方法に使用される特定の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、そして各不斉中心は、Ｒ（Ｄ）立体配置またはＳ（Ｌ）立体配置で存在し得る。本発明は、全てのエナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにその適切な混合物を含む。
線維筋痛症を処置するために本発明の化合物を使用することの１つの利点は、それらが、中毒性ではないことである。これらの方法において、化合物は、坑うつ剤および／または坑不安薬を含む他の薬剤と組み合わせられ得る。
式１の化合物は、以下、ならびに２００１年１２月１０日に出願された米国特許出願１０／００９,９３８、および２００２年１２月２０日に出願された１０／３２４,９２９に記載されるとおりに製造され得る。以下のスキームおよび議論において、Ｒ1およびＲ2は上記の通りに定義される。
以下の実施例は、本発明の例示である；これらが発明の範囲を限定することは意図されない。
一般的な合成スキーム
方法１
Figure 2006513257
 ａ）ＬｉＡｌＨ4；
ｂ）重クロム酸ピリジニウム；
ｃ）トリエチルホスホノアセテート，ＮａＨ；
ｄ）ニトロメタン ＤＢＵ；
ｅ）ｉ．Ｈ2 Ｐｄ／Ｃ；ii．ＨＣｌ；iiiイオン交換クロマトグラフィー。
方法２
Figure 2006513257
 Ｘ＝ＯＥｔまたはキラルオキサゾリジン補助基（chiral oxazolidine auxiliary）。
ａ）トリエチルホスホノアセテート，ＮａＨ；
ｂ）ｉ．ＮａＯＨ，ii．塩化ピバロイル，Ｅｔ3Ｎ，ＸＨ；
ｃ）Ｒ1ＭｇＢｒ，ＣｕＢｒ2 ＤＭＳ；
ｄ）ＮａＨＭＤＳ，ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ；
ｅ）Ｒ＝ｔＢｕ ｉ．ＬｉＯＨ，Ｈ2Ｏ2；ii．ＢＨ3，iii．ＴｓＣｌ，ＥＴ3Ｎ，iv．ＮａＮ3，ＤＭＳＯ；
ｆ）Ｒ＝Ｅｔ ｉ．ＬｉＯＨ，Ｈ2Ｏ2；ii．ＢＨ3，iii．ＰＴＳＡ，ＴＨＦ；iv．ＨＢｒ ＥｔＯＨ，ｖ．ＮａＮ3 ＤＭＳＯ；
ｇ）ｉ．Ｈ2 Ｐｄ／Ｃ；ii．ＨＣｌ，iii．イオン交換クロマトグラフィー。
実施例１：３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸の合成
Figure 2006513257
 ａ）ＰＤＣ，ＣＨ2Ｃｌ2；
ｂ）ＮａＨ，トリエチルホスホノアセテート；
ｃ）ＤＢＵ，ＣＨ3ＮＯ2；
ｄ）Ｈ2，１０％ Ｐｄ／Ｃ；
ｅ）６Ｎ ＨＣｌ，還流，イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、強酸性）。
３−メチル−１−ペンタノール１１
攪拌された重クロム酸ピリジニウム（１１２.１７ｇ、２９８.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５００ｍＬ）に、３−メチル−１−ペンタノール１０（１５ｇ、１４６.７９ｍｍｏｌ）を添加した。２.５時間の攪拌の後、エーテル（４００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をさらに５分間続けた。この混合物からの濾液を少量まで濃縮し、そしてフロリジルのカラムに適用した。この化合物を、石油エーテルを用いて溶出し、そしてさらに溶出液として１０％エーテルの石油エーテルを用いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、１１（６.５ｇ、４４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９.７２，（ｄ，−ＣＨＯ），２.３８（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ 2ＣＨＯ），２.１９（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ 2ＣＨＯ），１.９５（ｍ，１Ｈ，Ｃ2Ｈ5（ＣＨ3）ＣＨＣＨ2−），１.４−１.０（ｍ），０.９−０.８（ｍ）。
エチル５−メチル−２−ヘプタノエート１２
水酸化ナトリウム（６０％分散、２.４ｇ、６５ｍｍｏｌ）を、ヘキサンで洗浄し、そしてジメトキシエタン（６０ｍＬ）に懸濁した。氷水浴中で冷却しながら、トリエチルホスホノアセテートを５分間かけてゆっくり添加した。この反応物を、１５分間０℃にて攪拌し、そして３−メチル−１−ペンタナール１１（６.５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のメトキシエタン（imethoxyethan）溶液（２０ｍＬ）を添加した。一晩還流した後、これを濃縮し、水およびヘキサンを添加し、この有機相を分離し、そしてこの水相部分を廃棄した。この溶液を、ブラインで２回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を蒸発させ、１２（６.７５ｇ、６１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.８９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ：ＣＨＣＯＯＥｔ），５.７７（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ：ＣＨＣＯＯＥｔ），４.１６（ｑ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ3），２.１５および１.９８（１Ｈ 各々および多重項，−ＣＨ 2ＣＨ：ＣＨＣＯＯＥｔ），１.４８（ｍ，１Ｈ，Ｃ2Ｈ5（ＣＨ3）Ｃ
ＨＣＨ2），１.３０−１.１０（ｍ），および０.８３。
エチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート１３
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のエチル５−メチル−２−ヘプタノエート１２（６.７５ｇ、３９.７０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６.０ｇ，３９.７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２１.９７ｇ、３５９.９ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を油状物となるまで濃縮した。油状物のエーテル溶液を、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。これを蒸発させ、軽油を得、これを石油エーテル（Pet.ether）中の５〜１０％のエーテルを用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１３（３.６ｇ、４２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.４９−４.３９（ｍ），４.１２−４.０７（ｍ），３.６１（ｍ），２.３６（ｍ），１.３６−１.１８（ｍ），０.８６−０.７９。
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸（実施例１）
エチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート１３（３.６ｇ）を、２０％Ｐｄ／Ｃの存在下、エタノール中で水素化し、蒸発させ、１４を得た。６Ｎの塩酸（３０ｍＬ）を添加し、そして一晩還流した。この溶媒を、減圧下で蒸発させ、そしてこの残留物をトルエンと共に共沸した。この残留物の水溶液を、ＨＰＬＣグレード水で中性ｐＨまで洗浄したＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ ８−１００イオン交換樹脂に適用した。このカラムを、溶出液が中性ｐＨになるまで水で溶出し、次いで０.５Ｎ．ＮＨ4ＯＨ溶液で溶出し、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸を含む画分を得た。この画分を合わせ、そしてさらにＣ18カラムのクロマトグラフィーに付した。この化合物を、４０％水のメタノールで溶出し、そしてメタノール−エーテルから結晶化し、実施例１（６３０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２.８３（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｍ，１Ｈ），２.３５（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｍ，１Ｈ），１.９５（１Ｈ，ｂｓ），１.３８（１Ｈ，ｍ），１.３−１.１５（ｍ，２Ｈ），１.１４−０.９５（ｍ，２Ｈ）。０.８０（ｍ，２ＣＨ3）。（Ｍ＋１）１７４における分子イオン、および１５６，１３９および１０２における他のイオンのＭＳ実測値。分析値 Ｃ9Ｈ19ＮＯ2の計算値：Ｃ，６２.３９；Ｈ，１１.０５；Ｎ８.０８。実測値：Ｃ，６２.００；Ｈ，１０.８３；Ｎ，７.９８。
類似の方法により、以下の例を製造し得る。
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；および
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸。
実施例２：（３Ｒ,４Ｓ）３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
Figure 2006513257
 試薬および条件：
ａ）（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−２０〜２３℃；
ｂ）ＭｅＭｇＣｌ，ＣｕＢｒＳＭｅ2，ＴＨＦ，−３５℃；
ｃ）ＮａＨＭＤＳ，ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ，ＴＨＦ，−７８℃〜−４０℃；
ｄ）ＬｉＯＨ，Ｈ2Ｏ2，ＴＨＦ，Ｈ2Ｏ，２５℃；
ｅ）ＢＨ3ＳＭｅ2，ＴＨＦ，０〜２５℃；
ｆ）ｐＴｓＣｌ、ピリジン、２５℃；
ｇ）ＮａＮ3，ＤＭＳＯ，６０℃；
ｈ）ラネーニッケル、ＭｅＯＨ、Ｈ2；
ｉ）３Ｍ ＨＣｌ、還流、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、強酸性）。
［Ｒ−（Ｅ）］３−（４−メチル−ペンタ−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１６
トリメチルアセチルクロリド（７.８ｇ、０.０６５ｍｏｌ）を、−２０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酸１４（６.９ｇ、０.０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｇ、０.１８７ｍｏｌ）に添加した。１時間後、塩化リチウム（２.３５ｇ、０.５５ｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８.１５ｇ、０.０５ｍｏｌ）を添加し、そしてこの粘稠な懸濁液を室温まで温めた。２０時間後、この懸濁液を濾過し、この濾液を濃縮した。この得られた固体を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）から再結晶させ、白色固体としてオキサゾリジノン１６（８.８３ｇ、６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５（ｍ，５Ｈ），７.１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.４および１.２Ｈｚ），７.０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.４および６.８Ｈｚ），５.４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８および３.９Ｈｚ），４.６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８および３.９Ｈｚ），２.５０（ｍ，１Ｈ），１.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ），１.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２６０［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（３Ｒ,３Ｒ*）３−（３,４−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１７
−２０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液として）を添加した。２０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオキサゾリジノン１６（３.６９ｇ、０.０１４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。２.５時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加することによりこの反応をクエンチした。この得られた２層を分離し、この水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を１Ｍ塩酸、次いで５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、白色固体としてオキサゾリジノン１７（３.３９ｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３０（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８および３.７Ｈｚ），４.６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８および３.７Ｈｚ），２.８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.１および５.６Ｈｚ），２.８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.１および８.５Ｈｚ），１.９０（ｍ，１Ｈ），１.５６（ｍ，２Ｈ），０.８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），０.７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），０.７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７６［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
［３Ｒ−（３Ｒ*（Ｒ*）,４Ｓ*）］−４,５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４.４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液０.０１４ｍｏｌ）を−７８℃のオキサゾリジノン１７（３.３７ｇ、０.０１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に添加した。３５分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３.５ｇ、０.０１８ｍｏｌ）を添加し、この溶液を直ちに−４０℃まで温めた。３時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加することによりこの反応をクエンチした。この得られた２層を分離し、この水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１〜５：１のヘキサン／酢酸エチル勾配）により、白色固体としてエステル１８（３.８１ｇ、８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５（ｍ，５Ｈ），５.３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４および３.１Ｈｚ），４.６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），４.４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２.０および３.５Ｈｚ），４.２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６８および３.１Ｈｚ），２.６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.９および１２.０Ｈｚ），２.２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.９および３.５Ｈｚ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｍ，１Ｈ），１.２３（ｓ，９Ｈ），１.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），０.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ），０.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：４２９［Ｍ−Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］，３８８［Ｍ−Ｈ，２０％］。
（３Ｒ,４Ｓ）−２−（１,２−ジメチル−プロピル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９
ＴＨＦ（５４ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中のオキサゾリジノン１８（３.６２ｇ、９.３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０.８Ｍ水溶液 ２０ｍＬ、０.０１６ｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ2（３０％水溶液 ５.７６ｍＬ）の予め混合した溶液を添加した。７時間後、この溶液を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（約１０ｇ）を添加した。さらに０.５時間攪拌した後、この２層を分離し、この水相をエーテルで抽出した。次いで、この水相を１Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、エーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／酢酸エチル）により、無色の油状物として酸１９（２.１ｇ、９５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３.０（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.６および１１.２Ｈｚ），２.２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.６および３.４Ｈｚ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.５３（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），０.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），０.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），０.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２４３［Ｍ−Ｈ，１００％］。
（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０
ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液 １６ｍＬ ０.０３２ｍｏｌ）を、０℃の酸１９（１.９６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に添加した。２０時間後、発泡が停止するまでメタノールを添加し、そしてこの溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／酢酸エチル勾配）により、無色の油状物としてアルコール２０（１.２９ｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３.６２（ｍ，１Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｍ，１Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），０.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），０.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），０.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７５［Ｍ−ｔＢｕ，１００％］。
（３Ｒ,４Ｓ）−４,５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８４７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）を、０℃のアルコール６（８５０ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.２３ｍＬ、８.８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）攪拌溶液に添加し、そしてこの溶液を室温まで温めた。１５時間後、この溶液を１Ｎの塩酸、次いでブラインで洗浄した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００〜９２％のヘキサン／酢酸エチル勾配）により、粘稠なガム状物としてトシレート７（１.２２ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），７.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），３.９２（ｍ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），１.４０（ｍ，１Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ），１.２７（ｍ，１Ｈ），０.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），０.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），０.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３１１［８５％］，１９８［１００％］，１５７［９５％］。
（３Ｒ,４Ｓ）−３−アジドメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２
トシレート２１（１.１９ｇ、３.１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４０２ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、２.５時間６０℃まで温めた。水（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）により、無色の油状物としてアジド２２（６２８ｍｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３.４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.２１および６.１１Ｈｚ），３.３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１.１１および６.５９Ｈｚ），２.３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.１４および３.６６Ｈｚ），２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.１４および９.０４Ｈｚ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），０.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５９Ｈｚ），０.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ），０.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.０８Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（相対強度）：２２８［Ｍ−Ｎ2，３５％］，１７２［Ｍ−Ｎ2−ｔＢｕ，１００％］。
（３Ｒ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３および［４Ｒ−［４Ｒ*（Ｓ*）］］−４−（１,２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン２４
メタノール（５０ｍＬ）中のアジド８（６４０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を、水素雰囲気下で４時間振盪した。この溶液を濾過し、そしてこの濾液を濃縮し、アミン２３およびラクタム２４の混合物を得、これらをさらに精製することなく次の工程に用いた。
（３Ｒ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸（実施例２）
アミン２３およびラクタム２４（５００ｍｇ）の３Ｍ塩酸溶液を、９時間加熱して還流し、次いで１５時間室温にて攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた固体を、イオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、強酸性）、オキサレート塩形成、次いで、イオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、強酸性）によるさらなる精製を含む逐次的精製に付し、白色固体として実施例２（３４３ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２.８７（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.４および３.４Ｈｚ），２.１２（ｍ，１Ｈ），１.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.４および９.５Ｈｚ），１.３８（ｍ，１Ｈ），１.１２（ｍ，１Ｈ），０.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），０.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），０.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７４［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
類似の方法により、以下の例を製造し得る：
３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸。
方法３
Figure 2006513257
構造式３０の化合物は、室温から還流温度の温度で塩酸のような水性の酸で処理することにより構造式２９の化合物から製造され得る。別法として、構造式３０の化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2またはＥｔＯＡｃのような溶媒中のトリフルオロ酢酸で処理することにより構造式３２の化合物から製造し得る。化合物３２は、ＴＨＦのような溶媒中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することにより構造式２９の化合物から製造し得る化合物３１のようなＢｏｃ保護ラクタムの塩基媒介加水分解によって製造され得る。例えば、水酸化ナトリウム水溶液でＢｏｃ−ラクタム３１を処理することによって、酸３２を生じる。
構造式２９の化合物は、アンモニア中の金属ナトリウムまたは金属リチウムで処理することにより構造式２８（ｎ＝０）の化合物から製造され得る。好ましくは、この反応は、アンモニア中の金属ナトリウムを用いて行われる。別法として、構造式２９の化合物は、アセトニトリルと水との混合物中、硝酸アンモニウムセリウムで処理することにより構造式２８（ｎ＝１または２）の化合物から製造され得る。窒素から置換アルコキシベンジル
基を除去するための文献における他の公知の方法はGreen，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，2ed，1991に記載され、そして利用され得る。
構造式２８の化合物は当該分野で公知の炭素−炭素結合形成反応によって構造式２７（ここで、ＬＧは、ハロゲン化物またはアルキルスルホネートのような適切な脱離基であり、好ましくはヨウ化物が用いられる）の化合物から製造され得る。いくつかの方法が、Comprehensive Organic Synthesis，volume 3：413に要約されるように、種々の金属塩の存在下で有機ハロゲン化物または有機アルキルスルホネートを有機金属試薬とカップリングさせるための文献にあり、これを利用し得る。例えば、構造式２８の化合物を、テトラヒドロフランなどのような溶媒中の金属マグネシウム、ヨウ素および臭化銅ジメチルスルフィドの存在下、適切な第２のハロゲン化物（塩化物またはヨウ化物）で処理することにより構造式２７（ここで、ＬＧはヨウ化物である）の化合物から製造し得る。別法として、El Marini，Synthesis，1992：1104に従う方法を使用し得る。従って、構造式２８の化合物は、テトラヒドロフランのような溶媒中、マグネシウム、ヨウ素およびリチウムテトラクロロカプレート（lithium tetrachlorocuprate）の存在下、ヨウ化物のような適切なメチル置換第２ハロゲン化物で処理することにより構造式２７（ここで、ＬＧはヨウ化物）の化合物から製造され得る。
構造式２７の化合物は適切な脱離基を有し、これは適切な求核試薬により求核置換を起こす。このような脱離基の例としては、塩化物、臭化物、またはヨウ化物のようなハロゲン化物、ならびにメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートなどのようなスルホン酸エステル基が挙げられる。
構造式２７（ここで、ＬＧ＝ヨウ化物）の化合物は、トルエンなどのような溶媒中、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールで処理することにより構造式２６の化合物から製造され得る。
構造式２６の化合物は、テトラヒドロフランまたはＤＭＥなどのような溶媒中ナトリウムボロハイドライドのような金属ボロハイドライドで処理することにより構造式２５の化合物から製造され得る。
化合物２５は、限定されないが、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、または２,４−ジメトキシベンジルアミンのような適切なベンジルアミンを用いてZoretic et al.，J．Org．Chem.，1980；45：810-814またはNielsen et al.，J．Med．Chem.，1990；33：71-77の手順と類似の様式により製造され得る。
代替の方法として、構造式２６の化合物を金属ナトリウムおよびアンモニアで処理して４−ヒドロキシメチル−ピロリジノンを得、これをヨウ素化して４−ヨードメチル−ピロリジノンを得る。次いで、４−ヨードメチル−ピロリジノンを、以下のようにラクタムの窒素の保護を回避しながら上記手順に従って有機金属試薬とカップリングさせ得る。
Figure 2006513257
上記方法と同様にして、構造式３３のラクタム（一般的製造法について、Nielsen et al.，J．Med．Chem.，1990；33：71-77を参照のこと）を用いて、最終アミノ酸のＣ３で固定された立体化学をこのように確立し得る。
Figure 2006513257
この方法で製造され得る化合物を、以下に挙げる：
３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；および
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸。
方法４
Figure 2006513257
構造式４０の化合物は、−７８℃〜室温の温度で塩化メチレンのような溶媒中３フッ化ジエチルアミノイオウ（diethyl aminosulphur trifluoride）で処理することにより構造式３９の化合物から製造され得る。アルコールのフッ素化のための他の方法も公知であり、Wilkinson，Chem．Rev．1992；92：505-519に例示されるとおりに利用され得る。構造式４０の化合物は、上記方法３に記載されるように必要なγ−アミノ酸に変換され得る。
構造式３９の化合物は、ＴＨＦおよび水のような溶媒中、４酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理すること、および、得られた中間体をエタノールのような溶媒中のナトリウムボロハイドライドで還元することにより構造式３８の化合物から製造され得る。
構造式３８および３４の化合物は、方法３に記載される原則に従って、構造式３３の化合物から製造され得る。
アルコール３９（ｎ＝０）の合成のための代替の手順では、テトラヒドロフランまたはＤＭＥのような溶媒中ナトリウムボロハイドライドのような金属ボロハイドライドで構造式３６の化合物を処理して構造式３７の化合物を得る工程を包含し、そのフッ素化を構造式４０の化合物の製造と類似の様式で達成することができる。構造式３６の化合物は室温〜還流温度の温度で水性ＤＭＳＯ中の塩化ナトリウムまたは塩化リチウムで処理することにより構造式３５の化合物から製造され得る。好ましくは、反応は還流温度にて、水性ＤＭＳＯ中の塩化ナトリウムを用いて行う。構造式３５の化合物は、ＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中の水素化ナトリウムを用いてジメチルメチルマロネートのような適切なメチルマロン酸ジエステルで処理することにより、構造式３４の化合物から製造され得る。好ましくは、反応は、ジメチルメチルマロネートのＤＭＳＯ溶液にＮａＨを添加し、次に、ＤＭＳＯ中に予め溶解したラクタム３４（ここで、ＬＧは好ましくはヨウ化物または方法３に定義したとおりである）を添加することにより行う。
化合物３９および３７は、上記の方法によりヒドロキシル基を担持する遊離アミノ酸に変換され得る。
この方法により、以下の化合物を製造し得る：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；および
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸。
方法５
Figure 2006513257
構造式４１の化合物はＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中、ヨウ化メチルのような適切なアルキルヨウ化物（またはアルキルスルホネート）、およびｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより構造式３９の化合物から製造され得る。好ましくは、反応は、アルコールのＤＭＳＯ溶液にＮａＨを添加し、次いで、アルキルヨウ化物を添加し、室温〜還流温度の温度で反応混合物を加熱することにより行う。構造式４１の化合物からγ−アミノ酸への変換は、上記される。
別法として、構造式４１の化合物はＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中適切なアルコキシアニオンで処理することにより構造式４２（ここで、ＬＧは、方法３で例示したようなヨウ化物、臭化物、またはスルホン酸エステルである）の化合物から誘導され得る。構造式４２の化合物はまた、方法３に概説するように、炭素−炭素結合形成手順のための基質として機能し得る。
この方法で製造し得る化合物を、以下に挙げる：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；および
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸。
方法６
Figure 2006513257
構造式５３の化合物は、上で示したとおり、そして、Hoekstra et al.，Organic Process Research and Development，1997；1：26-38に記載の一般的手順により構造式４５の化合物から製造され得る。
構造式４５の化合物は、３酸化クロムの水／硫酸溶液で処理することにより構造式４４の化合物から製造され得る。４４のオレフィンの切断のための代替の方法は、Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，ACS 1990：77に詳述されるとおり利用され得る。
構造式４４（ここで、Ｒ2＝アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル）の化合物は、方法３に記載されるように、当該分野で公知の炭素−炭素結合形成反応により（Ｓ）−シトロネリルブロミドから製造され得る。またアルコキシアニオンによる（Ｓ）−シトロネリルブロミド中のハロゲン化物の置換をまた用いて、Ｒ＝アルコキシまたはフェノキシエーテルの構造式４４の化合物（および式１に従うようなその適切な置換体）を得ることができる。別法として、（Ｓ）−シトロネロールを利用して、水素化ナトリウムのような塩基による（Ｓ）−シトロネロールの処理、および得られたアルコキシドの適切なアルキルハロゲン化物での処理によってエーテルを得ることにより、構造式４４の化合物を得ることができる。別の方法において、（Ｓ）−シトロネリルブロミド（または、メタンスルホン酸（Ｓ）−３,７−ジメチル−オクタ−６−エニルエステルのような適切なスルホン酸エステル、ただしこれに限定されない）を適切な金属ボロハイドライドで、または、ＬＡＨのような水素化アルミニウム種で還元し、（Ｒ）−２,６−ジメチル−オクタ−２−エンを得ることができる。
Ｒ−シトロネロールまたはＳ−シトロネロールまたはＲ−シトロネリルブロミドまたはＳ−シトロネリルブロミドのいずれかの合理的な選択により最終アミノ酸のＣ５での必要な異性体を得られることが、当業者に理解される。
この方法で製造され得る化合物を、以下に挙げる：
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−
ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；および
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸。
方法７
Figure 2006513257
構造式５８の化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中３フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびトリエチルシランで処理することにより構造式５７の化合物から製造され得る。別法として、Meyers，J．Org．Chem.，1993；58：36-42に記載の方法を利用することができ、すなわち、メタノール中３％ＨＣｌを含有するＴＨＦ／メタノールのような溶媒中、ナトリウムシアノボロハイドライドで構造式５７の化合物を処理する。
構造式５７の化合物は、Koot，Tetrahedron Lett.，1992；33：7969-7972の手順に従ってＤＭＦのような溶媒中ジメチルアミンで処理することにより構造式５６の化合物から製造され得る。
構造式５６の化合物は、ｔＢｕＬｉを用いて標準的な金属交換（transmetallation）条件下、適切な一次ハロゲン化物５５（ヨウ化物、臭化物または塩化物）を処理することにより、そして、得られた有機金属試薬を、臭化銅またはヨウ化銅（ただし、これらに限定されない）のような適切な銅塩で処理することにより、構造式５４の化合物から製造され得る。得られた有機カプレート（cuprate）をＴＨＦのような溶媒中のラクタム（キラルラクタム５４の製造についてKoot et al.，J．Org．Chem.，1992；57：1059-1061を参照のこと）に添加する。この方法は、Koot，Tetrahedron Lett.，1992；33：7969-7972の手順に例示されている。
Ｒ−第一級ハロゲン化物またはＳ−第一級ハロゲン化物５５のいずれかの合理的な選択により最終アミノ酸のＣ５での必要な異性体を得ることが、当業者に理解される。
この方法で製造され得る化合物を、以下に挙げる：
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸；
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
（Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；および
（Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸。
方法８
Figure 2006513257
構造式６０の化合物は、Mitsunobu，Synthesis，1981：1によって記載される条件下、適切に置換されたフェノール（フェノールそのものを包含する）で処理することにより、構造式５９の化合物から製造され得る。
構造式５９の化合物は、アンモニア中の金属ナトリウムまたは金属リチウムで処理することにより構造式３９の化合物から製造され得る。好ましくは、反応はアンモニア中の金属ナトリウムを用いて行われる。
化合物６０の直接的な加水分解により、所望のアミノ酸を得るか、または、Ｂｏｃ保護ラクタムの加水分解を介した方法を利用し得る。
この方法で製造され得る化合物を、以下に挙げる：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；および
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸。
方法９
Ｃ−４置換アナログの合成
Figure 2006513257
 構造式６４の化合物は、有機溶媒（例えばメタノール）中トリエチルアミンのような塩基の存在下、ラネーニッケルのような触媒の存在下、５０ｐｓｉの水素で６３を処理することにより構造式６３の化合物から製造され得る。次いで、得られた生成物を室温〜還流温度の温度で６ＮのＨＣｌのような水性の酸で処理する。この得られた混合物を、イオン交換クロマトグラフィーに付し、生成物６４を単離し得る。
構造式６３の化合物は、ＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム（ただし、これらに限定されない）のような適切な塩基、およびｔ−ブチルブロモアセテートまたはベンジルブロモアセテートのようなアルキル化剤で処理することにより構造式６２Ｂの化合物から製造され得る。好ましくは、反応は、水素化ナトリウムで構造式６２Ｂの化合物のＴＨＦ溶液を処理し、得られたアニオンをｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化することにより行う。
構造式６２Ｂの化合物は、５０℃〜還流温度の温度で水性ＤＭＳＯのような溶媒中塩化ナトリウムで処理することにより構造式６２Ａの化合物から製造され得る。
構造式６２Ａの化合物は、ヨウ化銅、臭化銅ジメチルスルフィド（ただし、これらに限定されない）のような銅塩の存在下、ＴＨＦまたはエーテルのような溶媒中、アルキルリチウム試薬または有機マグネシウムハロゲン化物のような適切なアルキル金属ハロゲン化物で処理することにより、構造式６１の化合物から製造され得る。別法として、反応は、塩化アルキルマグネシウムで室温で、またはそれ以下の温度でエーテルのような溶媒中ニトリルを処理することにより行い得る。
６１のような化合物は、イソブチルアルデヒドおよびメチルシアノアセテートの縮合に関する公知の文献手順に従って製造され得る。
方法１０：Ｃ−４置換
Figure 2006513257
 ２重に分枝した３−置換ＧＡＢＡアナログ７２は炭素上５％パラジウムのような貴金属触媒の存在下アジド７１を水素化し、そして得られたラクタムを還流温度で６ＮのＨＣｌのような強酸を用いて加水分解することにより、アジド７１から２工程で製造され得る。次いで、最終生成物７２を、イオン交換クロマトグラフィーを用いて単離し得る。
化合物７１は、０℃のような温度でエタノールのような溶媒中ＨＢｒで７０のようなラクトンを処理し、そして、得られた臭化物を、１０℃〜８０℃の温度でジメチルスルホキシドのような溶媒中アジ化ナトリウムと反応させることにより２工程で製造され得る。
ラクトン７０は０℃〜１００℃の温度でアセトニトリルのような溶媒中触媒量の３塩化ルテニウムの存在下、過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化物で６９のような化合物を酸化し、そして得られた化合物を２５℃〜７０℃の温度でメタノール中炭酸カリウムで処理し、次いで還流温度でＴＨＦのような溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸、または、周囲温度で水中のＨＣｌのような水性の酸のような酸で処理することにより、２工程で製造され得る。
６９のような化合物は、エーテルまたはＴＨＦのような溶媒中リチウムアルミニウムハイドライドのようなハイドライド（hydride reducing agent）で６８のような化合物を還元し、そして、得られたアルコールを、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で無水酢酸のようなアシル化剤と反応させることにより製造され得る。
構造式６８の化合物は、エタノールのような溶媒中炭素上５％パラジウムのような貴金属触媒の存在下、約５０ｐｓｉの水素と６７のような化合物を反応させることにより製造され得る。式６７の化合物は、臭化水素ガスで飽和させたエタノール溶液と構造式６６の化合物を反応させることにより製造され得る。６６のような化合物は、−７８℃のような温度でＴＨＦのような溶媒中リチウムジイソプロピルアミンのような強塩基等で化合物を処理し、そして、得られたアニオンを臭化ベンジルまたはヨウ化ベンジルのような化合物と反応させることにより、６５のような化合物から製造され得る。構造式６６（Ｒ＝Ｈまたは低級アルキル）の化合物は文献中の公知の方法で光学形態に製造され得る（Davies，J．Org．Chem．1999；64(23)：8501-8508；Koch J．Org．Chem.，1993；58(10)：2725-37
；Afonso，Tetrahedron，1993；49(20)：4283-92；Bertus，Tetrahedron，Asymmetry 1999；10(7)； 1369-1380；Yamamoto，J．Am．Chem．Soc.，1992；114(20)：7652-60）。
特定の実施例
実施例３：３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
Figure 2006513257
 １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン７４
ナトリウムボロハイドライド（８.０ｇ、０.２１１ｍｏｌ）を、メチル−１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート７３（一般的合成方法について、Zoretic et al.，J．Org．Chem．1980；45：810-814を参照のこと）（３２.０ｇ、０.１３７ｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）溶液に添加し、そして１９時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。１Ｍクエン酸で反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、透明な油状物としてアルコール７４（１７.４７ｇ、６２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３０（ｍ，５Ｈ），４.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.７），４.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.７），３.５６（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），２.５２（ｍ，２Ｈ），２.２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２０７［Ｍ＋２Ｈ，６６％］。ＩＲ（ＫＢｒ）３３４５，２９４６，２８６６，１６５１，１４４５，１０２５，７３７および６９８ｃｍ-1。
１−ベンジル−４−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン７５
トルエン（２１０ｍＬ）中のアルコールラクタム７４（１１.１８ｇ、０.０５６ｍｏｌ）に、順次、トリフェニルホスフィン（２０.０ｇ、０.０７６ｍｏｌ）、イミダゾール（１０.８ｇ、０.１５９ｍｏｌ）およびヨウ素（１９.０ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を添加した。１.５時間懸濁液を攪拌した後、この上清を別のフラスコに注ぎ込んだ。この粘稠な黄色の残留物をエーテルで２回洗浄し、そしてこの溶液を合わせた。溶媒を蒸発させ、そしてこの残留物を１：１アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色の油状物としてヨードラクタム７５（７.９２ｇ、４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.２５（ｍ，５Ｈ），４.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.６），４.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.６），３.３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８および２.２），３.２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.６および４.４），３.１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３および２.４），２.９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.８および４.４），２.６０（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.５および９.７）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２２４［Ｍ−Ｈ−Ｂｎ，９４％］，３１７［Ｍ＋２Ｈ，６４％］。ＩＲ３０２７，２９１７，１６８８，１４３８，１２６７および７０１ｃｍ-1。
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６
窒素下、マグネシウムターニング（０.５０ｇ、０.０２１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５
ｍＬ）懸濁液に、ヨウ素の結晶および２−ブロモペンタン（２.８８ｇ、０.０１９ｍｏｌ）を添加した。氷浴中で定期的に冷却しながら発熱反応を行った後、この反応を２時間室温で攪拌した。Ｌｉ2ＣｕＣｌ4（乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＣｌ（８４ｍｇ）およびＣｕＣｌ2（１３４ｍｇ）から製造）８ミリリットルを０℃で添加し、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン７５を滴加し、この得られた懸濁液を３時間０℃で攪拌した。攪拌を１時間室温で継続した後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水を添加して形成した沈殿を溶解し、次いでこの溶液をエーテルで抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの残留物を１：１アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６（１.１３ｇ、６９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３０（ｍ，５Ｈ），４.４４（ｍ，２Ｈ），３.３２（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｍ，１Ｈ），２.５６（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ），１.３０（ｍ，６Ｈ），１.１０（ｍ，１Ｈ），０.９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２６１［Ｍ＋２Ｈ，１００％］，３０１［Ｍ−Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，８２％］，２６０［Ｍ＋Ｈ，７２％］。
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７
ドライアイスコンデンサーを備える２５０ｍＬの三口フラスコを、−７８℃まで冷却した。アンモニア（８０ｍＬ）を濃縮してフラスコに入れ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６（１.６７ｇ、０.００６ｍｏｌ）を添加した。濃青色が持続するまで、新しく切り出したナトリウムビーズを添加した。冷却浴を取り除き、この反応を１時間還流温度（−３３℃）で攪拌した。塩化アンモニウムでこの反応をクエンチし、そして過剰のアンモニアを蒸発させた。この得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を蒸発させ、次いで１：１アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７（０.９４ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.２５（ｂｒ，１Ｈ），３.４４（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，１Ｈ），２.５４（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），１.９８（ｍ，１Ｈ），１.３０（ｍ，６Ｈ），０.８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２１２［Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］，１７１［Ｍ＋２Ｈ，７２％］，１７０［Ｍ＋１Ｈ，６５％］。
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３）
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７（０.９４ｇ、０.００７ｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解し、そして２０時間還流した。この溶液を真空下で蒸発させ、そしてこの残留物の水溶液を、ＨＰＬＣグレード水で洗浄したＤｏｗｅｘ
５０ＷＸ ８−１００（強酸性）イオン交換樹脂に適用した。溶出液が一定のｐＨになるまでまず水で、次いで、５％水酸化アンモニウム溶液でこのカラムを溶出した。水酸化アンモニウム画分を蒸発させ、そしてトルエンと共沸させた。この白色固体をアセトンで洗浄し、濾過し、そして２４時間真空オーブン中で乾燥し、アミノ酸（０.６１ｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３.００（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｍ，１Ｈ），２.４８（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｂｒｍ，１Ｈ），１.６０（ｂｒｍ，１Ｈ），１.３８（ｍ，４Ｈ），１.１８（ｍ，２Ｈ），０.６０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８８［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
実施例４：３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸の合成
Figure 2006513257
１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル７９
０℃のメタノール（４０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアミン（４２ｇ、０.３０６ｍｏｌ）にメタノール（１３ｍＬ）中のイタコン酸ジメチル（４８ｇ、０.３０６ｍｏｌ）を添加した。この溶液を４日間室温で攪拌した。１ＮのＨＣｌ、次いでエーテルをこの溶液に添加した。この２層を分離し、この水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。乾燥剤を濾過して除去し、所望の物質７９を溶液から沈殿させ、回収し、そして真空下で乾燥した。２３.２６ｇ、２９％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２６４［Ｍ＋Ｈ，１００％］。分析値 Ｃ14Ｈ17Ｎ1Ｏ4の計算値：Ｃ，６３.８７；Ｈ，６.５１；Ｎ，５.３２。実測値：Ｃ，６３.９６；Ｈ，６.５５；Ｎ，５.２９。
４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン８０
ＮａＢＨ4（１５ｇ、０.０８１ｍｏｌ）を室温でエタノール（６００ｍＬ）中のエステ
ル７９に少しずつ添加した。４.５時間後、水（約２００ｍＬ）を慎重にこの反応混合物に添加し、そしてこの溶液を室温で一晩攪拌した。得られた固体を濾過によって除去し、そしてこの濾液を濃縮し、油状物としてアルコール８０を得た。１５.３３ｇ、８１％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２３５［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
４−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン８１
ＰｈＭｅ中のアルコール８０（１２.９ｇ、０.０５５ｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２０ｇ、０.０７７ｍｏｌ）、イミダゾール（１０.８ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびヨウ素（１９ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５時間室温で攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、そして２層に分離した。この水相をエーテルで抽出し、この合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６：１〜４：１トルエン／アセトン）に付し、油状物としてヨウ化物８１を得た。１１.９ｇ、６３％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３４６［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン８２
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の製造と類似の手順を利用して、油状物として４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オンを得た。１.２２ｇ、２９％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３０４［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン８３
０℃のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のラクタム（１.１７ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（４.２ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加した。５０分後、もう１回硝酸アンモニウムセリウム（２.１ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後、この混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付し、油状物を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８３［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸（実施例４）
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３）の製造と類似の手順を利用して、固体としてアミノ酸を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２０２［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
実施例５：（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン８４
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のエステル３３（４９ｇ、０.１９８ｍｏｌ）にナトリウムボロハイドライド（２２ｇ、０.５９５ｍｏｌ）を添加した。７時間後、１Ｍのクエン酸を慎重に添加し、そして発泡が停止した後、水を添加してこの反応を完全にクエンチした。エタノールを減圧下で除去し、そして酢酸エチルを添加した。この得られた２層を分離し、この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して重厚な油状物を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（Ｓ）−４−ヨードメチル−１−（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン８５
化合物８０のヨウ素化と類似の手順を利用して、油状物としてヨウ化物８５を得た。３５.２ｇ、５６％。分析値Ｃ13Ｈ16Ｉ1Ｎ1Ｏ1の計算値：Ｃ，４７.４３；Ｈ，４.９０；Ｎ，４.２５。実測値：Ｃ，４７.４１；Ｈ，４.８３；Ｎ，４.１７。
４−（２−メチル−ペンチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン８６
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の製造と類似の手順を利用して、油状物として８６（２.７１ｇ、８１.０％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７４［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，３１５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，６５％］。
（Ｓ）−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン８７
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の製造と類似の手順を使用して、油状物として８７（１.１４ｇ、７２.８％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７０［Ｍ＋１Ｈ，１０％］，２１１［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，９０％］。
実施例５：（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３）の製造と類似の手順を使用して、アミノ酸（実施例５）（０.８８ｇ、７４.３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２.９５（ｍ，１Ｈ），２.８０（ｍ，１Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｂｒｍ，１Ｈ），１.５０（ｂｒｍ，１Ｈ），１.３０（ｍ，４Ｈ），１.１０（ｍ，２Ｈ），０.９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８８［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，１８６［Ｍ−１Ｈ，１００％］，２９９［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，３０％］。
実施例６：（Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸の合成
Figure 2006513257
 （Ｓ）−４−（２−メチル−ペンタ−４−エニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン８８
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の製造と類似の手順に従って、油状物としてアダクト８８を得た。６ｇ、７４％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７２［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン８９
ＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中４質量％溶液２ｍＬ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：１，１００ｍＬ）中のアルケン８８（５.８ｇ、０.０２１ｍｏｌ）に添加した。１時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（１１.４ｇ、０.０５３ｍｏｌ）を添加した。２時間後、この懸濁液を濾過し、そしてこの固体をジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、そしてこの残留物をトルエンと共沸した。この残留物をエタノールに溶解し、ナトリウムボロハイドライド（２.５ｇ）を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。１Ｎのクエン酸を添加し、そしてこの混合物をエーテルで希釈した。この得られた２層を分離し、この水相をエーテルで抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、油状物を得た。４.２ｇ、７３％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２７６［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン９０
室温のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のアルコール８９（２ｇ、７.６６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（３６８ｍｇ、油中６０％）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（１.０８ｇ、７.６６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩室温で攪拌し、その後この反応物を水（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液をエーテルで抽出し、この合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０％〜５０％ヘキサン／アセトン）に付し、油状物として生成物９０（１.１ｇ、５２％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−オン９１
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の合成と類似の手順を利用して、油状物としてラクタム９１を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ １８６（Ｍ＋Ｈ，１００％］。
実施例６：（Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸
実施例３の合成と類似の手順に従った。イオン交換クロマトグラフィーにより単離されたこの得られたアミノ酸を、メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、白色固体として実施例６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。分析値 Ｃ10Ｈ21Ｎ1Ｏ3の計算値：Ｃ，５９.０９；Ｈ，１０.４１；Ｎ，６.８９。実測値：Ｃ，５８.７１；Ｈ，１０.２１；Ｎ，６.６７。
実施例７：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸の合成
Figure 2006513257
２−メチル−２−［（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル９２
室温のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のジメチルメチルマロネート（１.０６ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％分散液２９１ｍｇ）を添加した。発泡が停止した後、ＤＭＳ
Ｏ（５ｍＬ）中のラクタム８５（２ｇ、７.２９ｍｏｌ）を添加した。１時間後、水を添加し、そしてこの水溶液をエーテルで抽出した。この合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）に付し、油状物として生成物（１.７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
２−メチル−３−［（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル９３
エステル９２（４８３ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１０４ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、水（１０５μＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を２時間加熱して還流した。この溶液を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの水溶液をエーテルで抽出した。この合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０％〜６６％ヘキサン／アセトン）に付し、油状物として生成物（１６０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン３７
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエステル９３（４.８２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ4（３.７ｇ，０.１０ｍｏｌ）を添加し、この混合物を２.５時間加熱して還流した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｍのクエン酸を慎重に添加し、次いで、水を添加した。この溶液を加えられた量の半量まで濃縮し、そしてエーテルで抽出した。この合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）に付し、油状物として生成物（２.６ｇ、５９％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン９４
−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１ｇ、６.２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のアルコール３７を添加した。−７８℃にて１時間の後、この溶液を室温まで温めた。７時間後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてこの溶液を慎重にクエンチし、この２層を分離した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０％〜６６％ヘキサン／アセトン）に付し、油状物として生成物（６００ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン９５
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の製造と類似の手順を利用して、油状物としてラクタム（２４２ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ １５９（Ｍ，１００％）。
実施例７：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸
実施例３の合成と類似の手順に従った。イオン交換クロマトグラフィーにより単離されたこの得られたアミノ酸を、メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、白色固体として実施例７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７７（Ｍ，１００％）。分析値 Ｃ8Ｈ16Ｆ1Ｎ1Ｏ2：０.０２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５４.１１；Ｈ，９.１０；Ｎ，７.８９。実測値：Ｃ，５３.７５；Ｈ，９.２４；Ｎ，７.７２。
実施例８：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン９６
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン９０の合成と類似の手順を利用して、油状物としてエーテル９６（９０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
（Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン９７
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の合成と類似の手順を利用して、油状物として９７（７６０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ １７１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
実施例８：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
実施例３の合成と類似の手順に従った。イオン交換クロマトグラフィーにより単離されたこの得られたアミノ酸を、メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、白色固体として実施例８を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。分析値 Ｃ9Ｈ19Ｎ1Ｏ3の計算値のＣ，５７.１２；Ｈ，１０.１２；Ｎ，７.４０。実測値：Ｃ，５７.０４；Ｈ，１０.３７；Ｎ，７.３０。母液から沈殿させた第２バッチ（1Ｈ ＮＭＲによる１：５比のＣ５異性体）。ＭＳ，ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
実施例９：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ヒドロクロリドの合成
Figure 2006513257
（Ｒ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン９８
０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（Ｓ）−シトロネリルブロミド（５０ｇ、０.２２８ｍｏｌ）に、ＬｉＣｌ（４.３ｇ）、次いでＣｕＣｌ2（６.８ｇ）を添加した。３０分後塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液１５２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、この溶液を室温まで温めた。１０時間後、この溶液を０℃まで冷却し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液を慎重に添加した。得られた２層を分離し、そして水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、油状物を得た。３２.６ｇ、９３％。さらに精製することなく使用した。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１３１.１３，１２５.２８，３９.５０，３７.３５，３２.３５，２５.９２，２５.７７，２０.３１，１９.７４，１７.８１，１４.６０。
（Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸９９
アセトン（４３３ｍＬ）中のアルケン９８（２０ｇ、０.１３ｍｏｌ）に、５０分かけてＣｒＯ3（３９ｇ、０.３９ｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（３３ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１４６ｍＬ）溶液を添加した。６時間後、さらにＨ2ＳＯ4（２２ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＣｒＯ3（２６ｇ、０.２６ｍｏｌ）を添加した。１２時間後、この溶液をブラインで希釈し、この溶液をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６：１〜２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）により、油状物として生成物９９を得た。１２.１ｇ、６５％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１４３［Ｍ−Ｈ，１００％］。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１００
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の酸９９（１９ｇ、０.１３２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９.９ｇ、０.４９４ｍｏｌ）に、トリメチルアセチルクロリド（２０ｇ、０.１７ｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＬｉＣｌ（７.１ｇ、０.１７ｍｏｌ）を添加し、次いでオキサゾリジノン（３０ｇ、０.１７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にまで温め、そして１６時間後、この濾液を濾過によって除去し、そしてこの溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、油状物として生成物１００を得た。３１.５ｇ、７９％。［α］D＝５.５（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３０４［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０１
−５０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のオキサゾリジノン１００（１２.１ｇ、０.０４ｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４８ｍＬ）を添加した。３０分後、ｔ−ブチルブロモアセテート（１５.６ｇ、０.０８ｍｏｌ）を添加した。この溶液を−５０℃で４時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。１６時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、そして２層に分離した。この水相をエーテルで抽出し、この合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色固体として生成物１０１を得た。１２ｇ、７２％。［α］D＝３０.２（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１７６.４７，１７１.２４，１５２.７２，１３３.６３，１２８.８７，１２５.８６，８０.８５，７８.８８，５５.３４，３９.９８，３８.７７，３８.１５，３７.５８，３０.６０，２８.２３，２０.３８，２０.１３，１４.５０，１４.２８。
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０２
０℃のＨ2Ｏ（７３ｍＬ）およびＴＨＦ（２４４ｍＬ）中のエステル１０１（１０.８ｇ、０.０２５ｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０.８Ｍ溶液 ５１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３０％溶液１４.６ｍＬ）の予め混合した溶液を添加した。４時間後、さらにＬｉＯＨ（０.８Ｍ溶液）（１２.８ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３０％溶液）（３.６５ｍＬ）を添加した。３０分後、重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）、および水（６０ｍＬ）を添加し、次いでヘキサン（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）を添加した。２層に分離し、そしてこの水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を油状物まで濃縮し、これをヘプタン（３００ｍＬ）に溶解した。この得られた固体を濾過して除去し、そしてこの濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して油状物（６ｇ、９３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２５７［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酸１０２（３.６８ｇ、０.０１４ｍｏｌ）にＢＨ3．Ｍｅ2（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで、この溶液を室温まで温めた。１５時間後、この溶液に氷を慎重に添加し（泡立ちを制御するために）、次いでブラインを添加した。この溶液をエーテルで抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、油状物としてアルコール１０３（２.０ｇ、５９％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１７３.５６，８０.８５，６５.９１，３９.７４，３９.２０，３８.９０，３５.６５，２９.９９，２８.３１，２０.１８，１９.９９，１４.５６。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４
室温のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のアルコール１０３（１.９８ｇ、８.１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２.４ｇ、０.０２４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）および塩化トシル（２.３ｇ、０.０１２ｍｏｌ）を添加した。１４時間後、１ＮのＨＣｌを添加し、２層に分離した。この水相をエーテルで抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、油状物としてトシレート１０４（２.９４ｇ、９１％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１７１.６０，１４４.９２，１３３.０７，１３０.０２，１２８.１２，８０.８０，７２.１５，３９.７３，３８.０９，３７.８９，３２.６７，２９.７１，２８.２２，２１.８３，２０.１０，１９.５４，１４.４９。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０５
トシレート１０４（２.９２ｇ、７.３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１.４３ｇ、０.０２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で約５０℃まで温めた。２時間後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。この溶液をエーテルで抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、油状物（１.５４ｇ、７９％）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でさらに精製し、油状物を得た。［α］D＝−８.３（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１７２.０１，８０.７３，５４.８９，３９.７３，３９.４６，３９.００，３３.４０，２９.８５，２８.３０，２０.１５，１９.８２，１４.５２。
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン１０７および（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０６
アジド１０５を、５％Ｐｄ／Ｃで処理し、そして２０時間水素雰囲気下で振盪し、その後さらに５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを添加した。６時間後、この濾液を濃縮し、油状物を得、これは1Ｈ ＮＭＲにより第１アミン１０６とラクタム１０７の混合物（１.７５ｇ）であることが分かり、これをさらに精製することなく使用した。
実施例９：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ヒドロクロリド
アミン１０６およびラクタム１０７の混合物（１.７４ｇ）を、３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、そしてこの溶液を４時間５０℃まで温め、次いで、室温まで冷却した。１２時間後、この溶液を濃縮し、この残留物を酢酸エチルから再結晶させ、白色固体としてアミノ酸（６０５ｍｇ）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８８［Ｍ＋Ｈ，１００％］。分析値 Ｃ10Ｈ21Ｎ1Ｏ2：Ｈ1Ｃｌ1の計算値：Ｃ，５３.６８；Ｈ，９.９１；Ｎ，６.２６。実測値：Ｃ，５３.８３；Ｈ，１０.１２；Ｎ，６.０７。
実施例１０：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
Figure 2006513257
メタンスルホン酸（Ｓ）−３,７−ジメチル−オクタ−６−エニルエステル１０８
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）中のＳ−（−）−シトロネロール（４２.８ｇ、０.２７４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｍＬ、０.６５７ｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２６ｍＬ、０.３２９ｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間の後、この溶液を１ＮのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、油状物（６０.５ｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）５.０５（１Ｈ，ｍ），４.２（２Ｈ，ｍ），２.９５（３Ｈ，ｓ），１.９８（２Ｈ，ｍ），１.７５（１Ｈ，ｍ），１.６（３Ｈ，ｓ），１.５（４Ｈ，ｍ），１.３５（２Ｈ，ｍ），１.２（１Ｈ，ｍ），０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。
（Ｒ）−２,６−ジメチル−オクタ−２−エン１０９
０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中のアルケン１０８（６０ｇ、０.２５６ｍｏｌ）に、リチウム
アルミニウムハイドライド（３.８ｇ、０.１２８ｍｏｌ）を添加した。７時間後、さらにリチウムアルミニウムハイドライド３.８ｇを添加し、そしてこの溶液を室温まで温めた。１８時間後、さらにリチウムアルミニウムハイドライド３.８ｇを添加した。さらに２１時間の後、１Ｎクエン酸を用いてこの反応を慎重にクエンチし、そしてこの溶液をさらにブラインで希釈した。得られた２層を分離し、そしてこの有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、油状物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１３９［Ｍ−Ｈ，１００％］。
（Ｒ）−４−メチル−ヘキサン酸１１０
（Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸９９の合成と類似の手順を利用して、油状物として酸（９.３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１２９［Ｍ−Ｈ，１００％］。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１１１
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１００の合成と類似の手順を利用して、油状物としてオキサゾリジノン１１１（３５.７ｇ、９５％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２０９ ［Ｍ＋Ｈ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−［１−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノイル］−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１２
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０１の製造と類似の手順に従って、油状物として１１２（７.４８ｇ、３１％）を得た。
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１３
０℃のＨ2Ｏ（５３ｍＬ）およびＴＨＦ（１７６ｍＬ）中のエステル１１２（７.２６ｇ、０.０１８ｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０.８Ｍ溶液３７ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３０％溶液１０.５７ｍＬ）の予め混合した溶液を添加し、そしてこの溶液を室温まで温めた。２時間後、重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）、および水（６０ｍＬ）を添加し、そして２層に分離し、そしてこの水相をエーテルで抽出した。この合わせた有機相を油状物まで濃縮し、これをヘプタン（２００ｍＬ）に溶解した。この得られた固体を濾過して除去し、そしてこの濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、油状物（４.４ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１４
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３の製造と類似の手順を利用して、油状物としてアルコール１１４（２.６８ｇ、６９％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２１６［８９％］、１７４［Ｍ−（ＣＨ3）3Ｃ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）中のアルコール１１４（２.５３ｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２.６ｇ、０.０３３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、および塩化トシル（３.１５ｇ、０.０１６ｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３.５時間室温まで
温め、その後さらにＤＭＡＰおよびＴｓＣｌ（３.１５ｇ）を添加した。１４時間後、１ＮのＨＣｌを添加し、そして２層に分離した。この有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％〜８６％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により油状物としてトシレート１１５（１.５３ｇ、３６％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１３０.０３，１２８.１２，７２.１８，３７.８９，３７.７１，３２.６７，３１.４９，２９.８８，２８.２２，２１.８３，１９.０７，１１.３７。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１６
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０５の製造と類似の手順を利用して、油状物（０.９５６ｇ、９７％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２２８［Ｍ−Ｎ2，８０％］。
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−オン１１８および（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１７
アジド１１６（６８９ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）で処理し、そして３６時間水素雰囲気下で振盪した。触媒を濾過して除去し、そしてこの得られた油状物をさらに精製することなく使用した。
実施例１０：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸
アミン１１７およびラクタム１１８の混合物を、６ＮのＨＣｌで処理し、そしてこの溶液を１７時間５０℃まで温め、次いで室温まで冷却し、そして濃縮した。この得られた油状物を、５％水酸化アンモニウムを用いてイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ，強酸性樹脂）に付し、クリーム色の固体を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶させ、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、実施例１０を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７４［Ｍ＋Ｈ，１００％］。分析値 Ｃ19Ｈ19Ｎ1Ｏ2の計算値：Ｃ，６２.３９；Ｈ，１１.０５；Ｎ，８.０８。実測値：Ｃ，６２.２３；Ｈ，１１.３３；Ｎ，７.８９。
実施例１１：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン１１９
ＣｕＣｌ2（５.３６ｇ、３９.７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３.３６、８０.０ｍｍｏｌ）を、１５分間乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で共に撹拌した。この得られた溶液を、窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（１６８ｍＬ）中３.０Ｍの塩化メチルマグネシウムに添加し、この温度で１５分間撹拌した。この反応懸濁液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−シトロネリルブロミド（５５.１６ｇ、２５１.８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして２.５時間０℃で撹拌した。室温まで温め、さらに１時間撹拌を継続した。この混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。次いで、この懸濁液をエーテルに抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、油状物として（Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン（３６.３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１５３［Ｍ−１Ｈ、１００％］，１９４［Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，４５％］。
（Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸１２０
０℃のアセトン（１Ｌ）中の（Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン１１９（３９.０ｇ、２５３.２ｍｍｏｌ）に、ジョーンズ試薬（２.７Ｍ，６００ｍＬ）を１.５時間かけて滴加し、そして１８時間室温で攪拌した。この反応混合物を、Ｎａ2ＳＯ4の飽和溶液に注ぎ、そしてエーテルに抽出した。これをブラインで洗浄し、真空下に濃縮した。油性の残留物をメタノール（７０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、次いで、３０分間攪拌した。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。この溶液を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、油状物として（Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸（２４.２２ｇ、６６％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１４３［Ｍ−１Ｈ、１００％］。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２１
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１００の製造と類似の手順を利用して、油状物として（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２１（６.２ｇ、８０.０％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３０４［Ｍ＋１Ｈ、９０％］、３５５［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，６０％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２２
ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１８.０ｍＬ、３０.１ｍｍｏｌ）を、窒素下、−５℃のジイソプロピルアミン（４.６ｍＬ、３２.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、添加の間、温度を０℃未満に維持しながら滴加した。この混合物を２０分間−５℃で攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１２１（７.６ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）をＬＤＡ溶液に添加し、そして３０分間−７８℃で攪拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート（４.８ｍＬ、３２.６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして２時間−７８℃で攪拌を継続した。これを室温まで温め、さらに１８時間攪拌した。ＮａＨ2ＰＯ4の飽和溶液でこの反応をクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を濃縮し、この固体の残留物を得、これを熱ヘキサンに溶解した。このヘキサン溶液を室温まで冷却した後、さらに氷浴中で冷却した。得られた沈殿物を回収し、風乾して、羽毛状の白色固体として１２２を得た。４.３ｇ、４１％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３６２［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ，１００％］、４１８［Ｍ＋１Ｈ，２０％］。
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２３
０℃のＴＨＦ（２０３.０ｍＬ）と水（６１.０ｍＬ）との混合物中のエステル１２２に、３０％Ｈ2Ｏ2（１２.２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０.８Ｍ、４２.７ｍＬ）の予め混合した溶液を添加した。この得られた溶液を、４時間０℃で攪拌した。この反応物に、重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）、および水（６０ｍＬ）を添加した。次いで、エーテル／ヘキサンの１：１混合物（２００ｍＬ）を添加し、そして有機相を分離した。この水相をエーテルで抽出し、そしてこの合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。この残留物をヘプタンに溶解し、５分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、この濾液を乾燥状態まで濃縮し、油状物を得た。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２３
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３の製造と類似の手順に従って、油状物として１２３を得た。４.０ｇ；７６.０％。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２３０［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］，１８９［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ、７０％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２４
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４と類似の手順に従って、１２４（６.９ｇ）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３４３［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ，７０％］，３８４［
Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２５
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０５の製造と類似の手順に従って、油状物として１２５（２.９ｇ、６６％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２１２［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3−１Ｈ，４５％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２６
メタノール（５０.０ｍＬ）中の１２５（２.８ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）の混合物を、９６時間４１ ＰＳＩで水素化した。この溶液を濾過し、粗製物１２６（１.７ｇ）を、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２４４［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，２８５［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，２５％］。
実施例１１（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
実施例１０の（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の製造と類似の手順に従って、実施例１１を得た。３８０ｍｇ（２９.０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２.９０（ｄｄ，Ｊ＝３.９，８.８Ｈｚ，１Ｈ），２.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.６，５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.４０（ｄｄ，Ｊ＝３.２，１２.５１Ｈｚ，１Ｈ），２.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.３０（ｍ，３Ｈ），１.１０（ｍ，２Ｈ），０.８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８７［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，２１１［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，３０％］。
実施例１２：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−２,６−ジメチル−オクタ−２−エン１２７
（Ｒ）−（−）−シトロネリルブロミド（４９.１ｇ、２２４.２ｍｍｏｌ）を、４５分かけて０℃の１.０ＭのＬＡＨのＴＨＦ（３３６ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。０℃でさらに４時間攪拌を継続した。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応をゆっくりクエンチし、次いで、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。この得られた白色のスラリーを濾過し、この濾液をＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、油状物として１２７（２６.２ｇ、８３％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８０［Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］，１３９［Ｍ−１Ｈ，９０％］。
Ｓ）−４−メチル−ヘキサン酸１２８
化合物１２０の製造のために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１２８（１５.９ｇ）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１２９［Ｍ−１Ｈ，１００％］，１７０［Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，７０％］。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２９
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２１の製造のために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として粗製の（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２９（３５.０ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２９０［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，３３１［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，２０％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３０
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２２の製造のために使用した手順と類似の手順を使用して、白色固体として１３０（４６.０ｇ、２５.４％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３４８［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ，１００％］，４４３［Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，１００％］，４０２［Ｍ−１Ｈ，５５％］，４０４［Ｍ＋１Ｈ，４５％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３１
（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２３の製造のために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１３１（１.２ｇ、５２.１％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７５［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ，１００％］，１７３［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3−１Ｈ，１００％］，２１６［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，９５％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３２
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４の製造と類似の手順に従って、油状物として１３２（２.１ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：３２９［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ，８５％］，３７０［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，６５％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３３
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０５の製造と類似の手順に従って、油状物として１３３（０.７６ｇ、５４.０％）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１９８［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3−１Ｈ，１００％］。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３４
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２６のために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１３４（０.６２ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：２３０［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，２７１［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，４５％］。
実施例１２：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸
実施例１１のために使用した手順と類似の手順を使用して、白色固体として（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸（０.３ｇ、６５.１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２.８０−３.００（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｍ，１Ｈ），２.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.２，７.１Ｈｚ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），１.３０−１.５０（ｍ，３Ｈ），１.００−１.２０（ｍ，２Ｈ），０.９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１８７［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，２１１［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，３０％］。ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）：１７４［Ｍ＋１Ｈ，１００％］，１７２［Ｍ−１Ｈ，１００％］，２１５［Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ，２０％］。
実施例１３：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸ヒドロクロリドの合成
Figure 2006513257
（Ｒ）−４−メチル−オクタン酸 １３６
塩化リチウム（０.３９ｇ、９.１２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０.６１ｇ、４.５６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＴＨＦ（４５ｍｌ）中で合わせて、そして１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、この時点で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−シトロネリルブロミド（５.０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）を滴加し、そしてこの溶液を一晩攪拌しながらゆっくりと周囲温度まで温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を注意して添加することによってこの反応をクエンチし、そしてＥｔ2Ｏおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）と共に３０分間攪拌した。相を分離し、そして有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この粗生成物を精製することなく使用した。
０℃のアルケン１３５（３.８ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液にジョーンズ試薬（Ｈ2ＳＯ4（水溶液）中２.７Ｍ、４０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を一晩攪拌しながらゆっくり周囲温度まで温めた。この混合物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配し、相を分離し、そしてこの有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物として酸１３６（２.１４ｇ、５９％）を得た：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１５６.９（Ｍ＋）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｍ，５Ｈ）、１.１０（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｍ，６Ｈ）。ジョーンズ試薬は、ＣｒＯ3（２６.７ｇ）、Ｈ2ＳＯ4（２３ｍＬ）を合わせ、Ｈ2Ｏで１００ｍＬまで希釈することによって２.７Ｍ溶液として調製した。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−オクタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１３７
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の酸１３６（２.１４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）に３滴のＤＭＦを添加し、次いで塩化オキサリル（１.４２ｍＬ、１６.２ｍｍｏｌ）を添加することにより、活発なガスの発生が生じた。この溶液を直接周囲温度まで温め、３０分間攪拌し、そして濃縮した。その間に、−７８℃のオキサゾリジノン（２.６４ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、９.３ｍＬ、１４.９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を１０分間攪拌し、この時点でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酸塩化物を滴加した。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで直接周囲温度まで温め、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。この混合物を、Ｅｔ2Ｏと飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）との間に分配し、相を分離し、そしてこの有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、無色油状物としてオキサゾリジノン１３７（３.２ｇ）を得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３１８.２（Ｍ＋）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.３４（ｍ，５Ｈ），５.６４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（クインテット，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９６（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｍ，１Ｈ），１.６６（ｍ，１Ｈ），１.４７（ｍ，２Ｈ），１.２６（ｍ，５Ｈ），１.１３（ｍ，１Ｈ），０.８８（ｍ，９Ｈ）。この粗生成物を精製することなく使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３８
−７８℃のジイソプロピルアミン（１.８ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、７.６ｍＬ、１２.１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌し、この時点でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキサゾリジノン１３７（３.２ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を３０分間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート（１.８ｍＬ、１２.１ｍｍｏｌ）を、−５０℃で迅速に滴加し、そしてこの混合物を３時間かけて１０℃までゆっくりと温めた。この混合物をＥｔ2Ｏと飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）との間で分配し、相を分離し、そしてこの有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１６：１〜８：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色結晶質固体としてエステル１３８（２.６５ｇ、６１％）を得た。融点＝８４−８６℃。［α］D 23＋１７.１（ｃ＝１.００、ＣＨＣｌ3）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.３４（ｍ，５Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（クインテット，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｍ，１Ｈ），２.６７（ｄｄ，Ｊ＝９.８，１６.４Ｈｚ，１Ｈ），２.４０（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１６.４Ｈｚ，１Ｈ），１.６９（ｍ，１Ｈ），１.３８（ｓ，９Ｈ），１.２８（ｍ，７Ｈ），１.０８（ｍ，１Ｈ），０.８８（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７６.４５，１７１.２２，１５２.７１，１３３.６４，１２８.８６，１２５.８６，８０.８３，７８.８７，５５.３３，４０.０２，３８.２１，３７.５９，３６.３１，３０.８６，２９.２９，２８.２２，２３.１４，２０.４１，１４.３６，１４.２６。分析値 Ｃ25Ｈ37ＮＯ5の計算値：Ｃ，６９.５８；Ｈ，８.６４；Ｎ，３.２５。実測値：Ｃ，６９.３７；Ｈ，８.６８；Ｎ，３.０５。
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ヘキシル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３９
０℃のエステル１３８（２.６５ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、予冷した（０℃）ＬｉＯＨ一水和物（１.０ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０質量％水溶液、５.０ｍＬ）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を９０分間激しく攪拌し、次いで周囲温度まで温め、そして９０分間攪拌した。０℃で１０％ＮａＨＳＯ3（水溶液）（１００ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチし、次いでＥｔ2Ｏで抽出した。相を分離し、そしてこの有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。この粗製酸１３９を、精製することなく使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル１４０
０℃の粗製酸１３９（６.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、４.６ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩周囲温度までゆっくりと温めた。酸が完全に消費されるまで追加のＢＨ3−ＤＭＳを添加した（約５ｍＬ）。ＭｅＯＨを添加することによりこの反応をクエンチし、次いでＥｔ2Ｏと飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）との間に分配した。相を分離し、そしてこの有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、アルコール１４０を得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２２６.１；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.３０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，７.６Ｈｚ，１Ｈ），２.２０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ），１.２４（ｍ，６Ｈ），１.０２（ｍ，２Ｈ），０.８５（ｍ，６Ｈ）。この粗生成物を、精製することなく使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４１
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のアルコール１４０（６.１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０.１ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１.３７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（１.８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を迅速に滴加した。添加後、この混合物を直ちに周囲温度まで温め、一晩攪拌し、そして完了までは進行しなかった。この混合物を、Ｅｔ2Ｏと１ＮのＨＣｌ（水溶液）との間で分配し、相を分離し、そしてこの有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮し、トシレート１４１を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４２
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０５の製造と類似の手順に従って、無色油状物としてアジド１４２を得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２００.１；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１２.２，４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.２，５.９Ｈｚ，１Ｈ），２.２２（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ），１.３９（ｓ，９Ｈ），１.２１（ｍ，８Ｈ），１.００（ｍ，２Ｈ），０.８１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸ヒドロクロリド
アジド１４２（１.０ｇ）を、２０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨの存在下、４５ｐｓｉのＨ2で１５時間水素化し、粗製アミノエステル１４３を得、これを濃縮し、そして精製することなく使用した。このアミノエステル１４３に６ＮのＨＣｌ（水溶液）（６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０分間加熱して還流し、冷却し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶させ、無色結晶質固体（ＨＣｌ塩）として（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸ヒドロクロリド（０.３８ｇ）（アジドから４５％）を得、そしてまた、第２生産物（８２ｍｇ）（アジドから１０％）を得た。融点１４６−１５６℃。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２００.１（Ｍ＋）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１３.２，５.４Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.２，７.３Ｈｚ，１Ｈ），２.２９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.０８（ｍ，１Ｈ），１.３１（ｍ，１Ｈ），１.０９（ｍ，７Ｈ０，０.９２（ｍ，１Ｈ），０.６８（ｍ，６Ｈ）。分析値 Ｃ11Ｈ24ＮＯ2Ｃｌの計算値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，１０.１７；Ｎ，５.８９。実測値：Ｃ，５５.６９；Ｈ，１０.１０；Ｎ，５.８６。
実施例１４：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−酸１４５を、（Ｒ）−４−メチル−オクタン酸１３６について上に概説した手順に従って、（Ｒ）−シトロネリルブロミドから製造した。収率は、（Ｒ）−酸エナンチオマーのものと同程度であり、そして1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（Ｒ）−酸エナンチオマーのものと同一であった。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１５８.９（Ｍ＋１）。
オキサゾリジノン１４６を、（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−オクタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１３７について上記のように、酸１４５から製造した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２９０.１（Ｍ−２７）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.３８（ｍ，３Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），５.６４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），４.７４（クインテット，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｍ，１Ｈ），１.４２（ｍ，７Ｈ），１.１８（ｍ，１Ｈ），０.８８（ｍ，９Ｈ）。
ｔ−ブチルエステル１４７を、化合物１３８について上記のように、オキサゾリジノン１４６から製造した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３４８.１（Ｍ−８３）。
アルコール１４９を、（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４０について上記のように、ｔ−ブチルエステル１４７から製造した。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１５６.９（Ｍ−１００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，４.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２４（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ），１.１７−１.３８（ｍ，７Ｈ），１.１１（ｍ，１Ｈ），０.８４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸を、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸ヒドロクロリドについて上記のように、１４９から得
た。このようにして得た粗製ＨＣｌ塩を、溶出液として１０％ＮＨ4ＯＨを使用するＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ ５０−１００メッシュ、Ｈ−Ｆｏｒｍ樹脂でのイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基を得た。このロウ様固体を、Ｅｔ2Ｏで２回洗浄し、乾燥し、アモルファスの白色固体を得た。融点１４４−１４６℃。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１７２.０（Ｍ−２８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２.７６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），２.１４（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｍ，１Ｈ），１.１２（ｍ，６Ｈ），０.９６（ｍ，２Ｈ），０.６６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５：（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｒ）−２,６−ジメチルウンデカ−２−エン１５３
（Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン１１９の製造と類似の手順を使用して、無色油状物として１５３（２０.１６ｇ、９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５.１０−５.０６（ｍ，１Ｈ），２.１０−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.６６（ｓ，３Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３４−１.２３（ｍ，４Ｈ），１.１５−１.０６（ｍ，２Ｈ），０.８８−０.８１（ｍ，１１Ｈ）。
（Ｒ）−４−メチルノナン酸１５４
（Ｒ）−２,６−ジメチルウンデカ−２−エン１５３（１０.０３ｇ、５５.０３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２７０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（２.７Ｍ、１２０ｍＬ）を滴加し、そしてこの反応物を１８時間かけて室温まで温めた。この反応物を水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ｍＬ）上に注ぎ、この水相を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理し（rotovapped）、油状物を得た。この粗製油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。微量の不純物（６Ｅ)(３Ｓ）−３,７−ジメチルオクタ−１,６−ジエンを除去するために、青色になるまで、オゾンを反応物中に通して泡立たせた。ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。この溶媒を除去し、そしてこの粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物を得た。この油状物を、エーテル（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この水相を合わせて、そしてエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。この水相を０℃まで冷却し、そしてＨＣｌで酸性化した。この酸性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理し、油状物として１５４（６.８６ｇ、５４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.４０−２.２５（ｍ，４Ｈ），１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.４７−１.１１（ｍ，８Ｈ），０.８７−０.８４（ｍ，６Ｈ）［α］D＝−１１.４（ＣＨＣｌ3中ｃｌ）。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ノナノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１５５
化合物１５４（６.５０４ｇ、３７.７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１９.７４ｍＬ、１４１.６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでトリメチルアセチルクロリド（６.９８ｍＬ、５６.６４ｍｍｏｌ）を滴加した。この粘稠な白色懸濁液を、０℃で９０分間攪拌した。ＬｉＣｌ（１.８６ｇ、４１.５４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（６.８２４ｇ、３８.５１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩室温まで温めた。この溶媒を蒸発させた。この固体をＥｔＯＡｃ中に取り出し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。この濾液を、水（２×５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理した。この粗製物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１５５（１０.９７４ｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４４−７.３５（ｍ，３Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ），５.６６（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ），４.７６（クインテット，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ），３.０４−２.９６（ｍ，１Ｈ），２.９３−２.８６（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.６６（ｍ，１Ｈ），１.５２−１.４７（ｍ，１Ｈ），１.４６−１.３６（ｍ，２Ｈ），１.２７−１.１６（ｍ，２Ｈ），０.９２−０.８７（ｍ，８Ｈ）［α］D＝＋３４.１（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５６
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２２の製造と類似の手順に従って、油状物として（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５６（０.６６８ｇ、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４１−７.２８（ｍ，５Ｈ），５.６３（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ），４.７４（クインテット，Ｊ＝６.８４Ｈｚ，１Ｈ），４.３３−４.２６（ｍ，１Ｈ），２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，９.７７Ｈｚ，１Ｈ），２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.６，４.８８Ｈｚ，１Ｈ），１.６８（クインテット，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），１.５０−１.３２（ｍ，１０Ｈ），１.２８−１.２１（ｍ，１Ｈ），１.１５−１.０８（ｍ，１Ｈ），０.９０−０.８６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ+−９７，１００％）［α］D＝＋１８.８（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５７
化合物１５６（５.６０８ｂ、１２.５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ／１
４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１Ｎ、１８.８９ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３５％、４.４５ｍＬ、５０.４ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでＴ＜５℃を保ちながらこの反応に滴加した。この反応を０℃で４時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ2ＳＯ3（６.３ｇ）およびＮａＨＳＯ3（３.４ｇ）を滴加することによりクエンチした。反応物を１５分間攪拌し、そして相を分離した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで処理して油状物を得た。この粗製物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてヘプタン（２５０ｍＬ）に滴加した。この懸濁液を２０分間攪拌し、そして固体を濾過し、そしてヘプタンで洗浄した。この濾液を６０℃のＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理し、油状物として１５７（３.５２ｇ）を得た。この物質を、直接次の工程に使用した。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５８
化合物１５７（３.５２ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、３.６９ｍＬ）を滴加し、次いで反応物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。この反応物を１８時間攪拌し、そしてこの溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去した。この粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１５８（２.２８ｇ、６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.６５−３.５９（ｍ，１Ｈ），３.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１，６.９６Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，７.５７Ｈｚ，１Ｈ），２.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.１，５.６２Ｈｚ，１Ｈ），２.０６−２.０２（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.４０−１.２５（ｍ，４Ｈ），１.０７−１.１３（ｍ，１Ｈ），１.０３−０.９６（ｍ，１Ｈ），０.８６−０.８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ+−５６，１００％）。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５９
化合物１５８（２.２７ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化トシル（１.９１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＡＰを添加し、次いでトリエチルアミン（２.５５ｍＬ、１８.３３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの反応を０℃で１８時間攪拌した。この溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去し（減圧下で除去した）、そしてこの粗製物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾過した。この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてこの濾液を０.５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理した。この油状物を、５％ＥｔＯＡｃ／へキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンまでの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１５９（３.３９９ｇ、９６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ，２Ｈ），３.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.６５，３.５４Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.５２，５.３７Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，６.２３Ｈｚ，１Ｈ），２.１９−２.１４（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.３５Ｈｚ，１Ｈ），１.３８（ｓ，９Ｈ），１.３１−１.１７（ｍ，３Ｈ），１.０８−０.８１（ｍ，２Ｈ），０.７９−０.７６（ｍ，６Ｈ）；［α］D＝−１０.１（ＣＨＣｌ3中ｃ１）。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６０
化合物１５９（３.０１ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１.２６ｇ、１９.４０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１２ｍＬ）を合わせ、そして３時間６０℃に加熱した
。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応物に添加し、そして濾過した。この固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、この濾液を蒸発させた。この粗製物質を、５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１６０（１.８６ｇ、８９％）を得た。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６１
化合物１６０（１.８６ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、３回水素をパージしながら８時間、水素および加圧下で５％Ｐｄ／Ｃ上で振盪した。触媒を濾過して除去し、そしてこの濾液を蒸発させた。この粗製物質を、メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１６１（１.２１ｇ、７１％）を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.７０（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，４.４０Ｈｚ，１Ｈ），２.５４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，６.５９Ｈｚ，１Ｈ），２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.９６，１Ｈ），２.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.４７Ｈｚ，１Ｈ），１.９１（ｍ，１Ｈ），１.９１（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｓ，１２Ｈ），１.３９−１.２５（ｍ，４Ｈ），１.１４−１.０７（ｍ，１Ｈ），１.０３−０.９７（ｍ，１Ｈ），０.８６−０.８２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸
化合物１６１（１.２０ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）を、３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）中で４時間５０℃に加熱した。この溶媒を蒸発させて、そしてこの油状物をトルエンで洗浄し、そして蒸発させた。この粗製物質を、イオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−１００、強酸性）に通し、水、次いで０.５ＮのＮＨ4ＯＨで溶出した。白色固体として（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸（０.７２５ｇ、７５％）を単離した：融点１７４−１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.６９，４.８８Ｈｚ，１Ｈ），２.７０（ｄｄ，Ｊ＝１３.１，７.４５Ｈｚ，１Ｈ），２.０８（ｄ，Ｊ＝６.５９Ｈｚ，２Ｈ），１.９８（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.２０（ｍ，１Ｈ），１.１９−１.０９（ｍ，２Ｈ），０.９９−０.９１（ｍ，２Ｈ），０.６６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１５（Ｍ+，１０％），１７４（Ｍ+−４１，１００％）；［α］D＝−５.７（Ｈ2Ｏ中ｃ１.０２５）。
実施例１６：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−２,６−ジメチル−ウンデカ−２−エン１６２
ｎプロピルマグネシウムクロリド／エーテル溶液（２.０Ｍ、２２８ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下、−２０℃まで冷却した。ＬｉＣｌ（３.８７ｇ、９１.２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（６.１３ｇ、４５.６３ｍｍｏｌ）、および蒸留したＴＨＦ（４５６ｍＬ）を合わせ、３０分間攪拌した。このＬｉ2ＣｕＣｌ4溶液をカニューレを介してグリニヤール試薬に添加し、そしてこの得られた溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−シトロネリルブロミド（５０ｇ、２２８.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてグリニヤール溶液に滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌した。この反応物を−４０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、２００ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。相を分離し、そしてこの水相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで処理して油状物を得た。この粗製物質を、へキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、無色の油状物として１６２（９.１５ｇ、２２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５.１０−５.０６（ｍ，１Ｈ），２.１０−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.６６（ｓ，３Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３４−１.２３（ｍ，４Ｈ），１.１５−１.０６（ｍ，２Ｈ），０.８８−０.８１（ｍ，１１Ｈ）。
（Ｓ）−４−メチルノナン酸１６３
化合物１６２（７.９７ｇ、４３.７ｍｍｏｌ）をアセトン（２１４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（２.７Ｍ、９５ｍＬ）を滴加し、そしてこの反応物を１８時間かけて室温まで温めた。この反応物を水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ｍＬ）上に注ぎ、そしてこの水相を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで処理し、油状物を得た。この粗製油状物を、へキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として１６３（５.５６ｇ、７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.４０−２.２５（ｍ，４Ｈ），１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.４７−１.１１（ｍ，８Ｈ），０.８７−０.８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ１７０.９（Ｍ−１，１００％）。
（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ノナノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１６４
（Ｓ）−４−メチルノナン酸１６３（５.５６ｇ、３２.２７ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１５５を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１６４（１０.７０ｇ、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４２−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝６.５９Ｈｚ，２Ｈ），５.６４（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ），４.７４（クインテット，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，１Ｈ），２.９４−２.８５（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.６７（ｍ，１Ｈ），１.４７−１.４３（ｍ，１Ｈ），１.３９−１.２２（ｍ，７Ｈ），０.９０−０.８４（ｍ，８Ｈ）。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６５
化合物１５６を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、固体として１６５（４.２５ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ+＋１，１０％），３９０（Ｍ+−５５，１００％、−ｔＢｕ）。
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６６
エステル１６５（８.４２ｇ、１８.８９ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１５７について使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１６６（５.８１ｇ）を得た。この物質を直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ−１，１００％）。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６７
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６６（５.７８ｇ、２０.１８ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１５８を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１６７（４.１８ｇ、７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.６４−３.５８（ｍ，１Ｈ），３.８４−３.４２（ｍ，１Ｈ），２.２８−２.２０（ｍ，１Ｈ），２.０９−２.０２（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.２６−１.１８（ｍ，８Ｈ），１.１１−１.０４（ｍ，２Ｈ），０.８７−０.８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ+−５５，５０％，−ｔＢｕ）。
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６８
（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６７（４.１６４ｇ、１５.２９ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１５９を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１６８（４.１７ｇ、６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.５２，４.１５Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.５２，５.１３Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.２８，２.１９−２.１３（ｍ，２Ｈ），１.３７（ｓ，９Ｈ），１.２７−１.０１（ｍ，１１Ｈ），０.８５（ｔ，Ｊ＝７.０８Ｈｚ，３Ｈ），０.７６（ｄ，Ｊ＝６.３５Ｈｚ，３Ｈ）。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６９
（３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６８（４.１５５ｇ、９.７４ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１６０を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１６９（２.７７ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ+−２７，３０％，−Ｎ2），２１４（Ｍ+−８７，１００％，−ｔＢｕ，−Ｎ2）。
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７０
（３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６９（２.５０ｇ、８.４０５ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、化合物１６１を製造するために使用した手順と類似の手順を使用して、油状物として１７０（１.６４８ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ+＋１，１００％）。
実施例１４：（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,５Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルデカノエート１７０（１.６ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を反応体として使用したことを除き、実施例１５について使用した手順と類似の手順を使用して、白色固体として実施例１６（７２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ+＋１、１００％）。融点＝１７４−１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，３.９１Ｈｚ，１Ｈ），２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，７.５７Ｈｚ，１Ｈ），２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，３.１７Ｈｚ，１Ｈ），２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１５.６，８.８０Ｈｚ，１Ｈ），２.０８−２.０４（ｍ，１Ｈ），１.５３（ｍ，１Ｈ），１.３８−１.２７（ｍ，７Ｈ），１.７８−１.０３（ｍ，２Ｈ），０.９０−０.８６（ｍ，６Ｈ），０.６６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ+＋１，１００％），２１４（Ｍ-1，１００％）；［α］D＝＋２１.４（ＭｅＯＨ中ｃ１）。
実施例１７：（３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
Figure 2006513257
（Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブタン−１−オール１７２
ＪＡＣＳ １９９７；１１９：６５１０を参照のこと。アミド１７１。
１７１からの酢酸（Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブチルエステル１７３の合成
のための大規模手順
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０Ｍ、１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ、３.９当量）を、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（１０８.９ｇ、１５０.９ｍＬ、１.０７６ｍｏｌ、４.２０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に添加した。この得られた溶液を１０分間攪拌し、そして０℃まで温め、この温度に１０分間保持した。ボラン−アンモニア錯体（３１.６５ｇ、１.０２５ｍｍｏｌ、および４.０当量）を一度に添加し、そしてこの懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、そして２３℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。アミド１７１（８６ｇ、２５６.４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を３分かけてカニューレを介してこの冷水素化物に添加した。この反応物を２３℃で一晩攪拌し、次いで０℃まで冷却した。過剰の水素化物を、３ＮのＨＣｌ（７００ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。この反応混合物をさらなるＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２００ｍＬ）、およびブラインで希釈し、次いでエーテル（４×１５ｍＬ）で抽出した。このエーテル溶液を小体積まで濃縮し、２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、そして２３℃で２.５時間攪拌した。さらにエーテルを添加し、そして相を分離した。この水相を塩で飽和させ、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し（石油エーテル−２５％エーテル−ＴＥＡ）、アルコール１７２（５０ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３５−７.１６（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），３.５５（ａｐｐ.ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ），２.７１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ−），２.５２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ），１.８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ），１.６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），０.９８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），および０.９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
試料３.３ｇを特徴づけのためにとっておき、残りを直ちに室温で一晩アセチル化した（トリエチルアミン（５０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（４.６ｇ）、無水酢酸（３２ｍＬ））。後処理に次いで、石油エーテルおよび次いで石油エーテル中の１０％エーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１７３（６２ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.３０−７.１４（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），３.９８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＡｃ），２.７１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ−），２.５１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ），１.９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｏ），１.８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ）およびＣＨ（Ｍｅ）2），０.９７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），および０.９５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（Ｓ）−アセトキシメチル−４−メチルペンタン酸１７４および（Ｓ）−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン １７５
アセテート１７３（１５ｇ、６８.１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）、四塩化炭素（１５０ｍＬ）、およびＨＰＬＣグレード水（３００ｍＬ）に溶解し、そして攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２６２.５０ｇ、１２２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ルテニウム（６５０ｍｇ、３.１３６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、これをエーテルおよび水で希釈し、そしてセライトのパッドに通して濾過した。この有機部分を分離し、水相をエーテルでさらに抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、この溶媒を蒸発させた。炭酸カリウム（４２ｇ）をこの残留物に添加し、メタノール（２５０ｍＬ）中で一晩還流し、そして室温まで冷却した。蒸発後、水を添加し固体を溶解し、そして濃ＨＣｌを添加し、ｐＨを２にした。クロロホルムを添加し、そして一晩抽出した。有機相を分離し、そして水相をクロロホルムでさらに抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、そしてこの生成物をシリカゲルカラム上で精製し、そしてこの化合物を塩化メチレン中の２０％エーテルで溶出した。画分をｔｌｃによってモニターし、そしてスポットをＩ2／ＫＩ溶液を用いて検出した。画分を合わせ、ラクトン１７５（４.６ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），３.９３（ａｐｐ.ｔ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），２.５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨcＨdＣ＝Ｏ），２.２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ）およびＣＨcＨdＣ＝Ｏ），１.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），０.９２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）および０.８５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（（３Ｒ,４Ｒ）−３−ベンジル−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン１７６）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、３〜５分で（Ｓ）−β−（２−プロピル）−γ−ブチロラクトン１７５（１１.６８ｇ、９１.２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。これを１時間攪拌し、そしてヨウ化ベンジル（２１.８７ｇ、１００.３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を迅速に添加した。１.５時間攪拌を継続し、そして−７８℃で、ブラインの溶液、次いで酢酸エチルを添加することによりクエンチした。有機相を分離し、そして水相をエーテルでさらに抽出した。最初に石油エーテル中の５％塩化メチレン、そして最後に石油エーテル中の１０％エーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって所望の化合物（１１.６ｇ、５８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.１９（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），４.０２（ａｐｐ.ｔ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），３.８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），２.９８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2），２.５７（ｑ，１Ｈ，ＢｎＣＨＣ＝Ｏ），２.０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ）2），１.５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），０.８１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），および０.７２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３−ブロモメチル−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル１７７
ラクトン１７６（６.５ｇ、２９.８ｍＬ）を無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。無水ＨＢｒを１時間この溶液に通して泡立たせ、そしてこの反応を乾燥雰囲気下に保持しながら一晩室温で攪拌した。これを氷冷した石油エーテルとブラインとの混合物上に注いだ。この有機相を分離し、そしてこの水相を石油エーテルでさらに抽出した。この合わせた有機溶液を冷水で繰り返し洗浄し、そして乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗製化合物（７.０ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.２７（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），４.０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），３.７０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＢｒ），３.５５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＢｒ），２.９７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2），２.８３（ｑ，１Ｈ，ＢｎＣＨＣ＝Ｏ），２.１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ）2），１.９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），１.１０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），０.９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）および０.９３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３,４−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル１７８
トリエチルアミン（３.２ｍＬ）を含有するエタノール（１００ｍＬ）中のブロモエステル１７７（７.２５ｇ、約８０％純度）を、２０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）の存在下、一晩水素化した。これをセライトのパッドに通して濾過し、そしてこのケークをエタノールで洗浄した。この溶媒を蒸発させて、そしてこの残留物をエーテル中に取り、その結果固体（Ｅｔ3Ｎ．ＨＣｌ）が分離した。この固体を濾過によって除去した。この濾液を濃縮し、そしてこの手順を繰り返し、全ての塩酸塩を除去した。生成物を、石油エーテルで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、所望の脱臭素化化合物（３.３５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.２１（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），３.９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），２.８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2），２.６４（ｑ，１Ｈ，ＢｎＣＨＣ＝Ｏ），１.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（Ｍｅ）2），１.６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），１.０５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），０.９５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），０.８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）および０.８２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＭＳにより２９０（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）、２４９（Ｍ＋１）、および２０３において他を得た。さらにエーテルで溶出し、先の工程から繰り越したラクトン（２.２５ｇ）を得た。
酢酸（２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３,４−ジメチル−ペンチル−エステル１７９
エチルエステル１７８（３.２０ｇ、１２.８５ｍｍｏｌ）を無水エーテルに溶解し、そして不活性雰囲気下、氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ、１３.１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応物を氷浴中で攪拌しながら酢酸エチルを慎重に添加することによって、過剰のＬＡＨを分解した。飽和硫酸ナトリウムを慎重に添加し、アルミナを凝結させ、このアルミナは、室温で白色沈殿として分離した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして無水硫酸ナトリウムを添加し、この混合物を乾燥した。濾過の後、この溶液を濃縮し、油状物（３.０ｇ）を得た。
この物質（３.０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ）、および無水酢酸（１.５ｍＬ）を添加した。これを室温で３時間攪拌し、エーテルで希釈した。このエーテル溶液を水、１ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。この溶液を真空下で濃縮し、アセトキシ化合物１７９（３.１６ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.１９（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5），４.０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），２.６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2），２.０９（ｍ，１Ｈ，ＢｎＣＨＣＨ2Ｏ），２.０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｏ），１.６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ3ＣＨＣＨ（Ｍｅ）2，１.２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），０.８７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），０.８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）および０.８１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１,２−ジメチル−プロピル）−ジヒドロ−フラン−２−オン１８０
ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（６０ｍＬ）、四塩化炭素（６０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中の芳香族化合物１７９（５.０ｇ、２０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６.２４ｇ、４０３.３２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、次いでＲｕＣｌ3（４１４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を室温で一晩激しく攪拌し、そして塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、固体沈殿物を除去した。有機部分を分離し、そして水性部分をさらに塩化メチレンで抽出した。この合わせた有機部分を濃縮した後、この残留物をエーテルに溶解し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌカラムに適用した。この化合物をエーテル中の３％メタノールで溶出し、ペースト状態まで蒸発させ、これをメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（８.０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を６時間還流した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの固体残留物を水に溶解した。氷水浴中で冷却し攪拌しながら、濃ＨＣｌを慎重に添加することによってｐＨを２に調整した。クロロホルム（２００ｍＬ）をこの溶液に添加し、そしてそれ自体を室温で一晩攪拌した。この有機相を分離し、そしてこの水性部分をクロロホルムでさらに抽出した。乾燥後に、この溶媒を蒸発させて、ラクトン１８０（５.０ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.３６（ａｐｐ.ｔ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），３.８５（ａｐｐ.ｔ，１Ｈ，ＣＨaＨbＯ），２.４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨcＨdＣ＝Ｏ），２.１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ2Ｃ＝Ｏ），１.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），１.３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ3ＣＨＣＨ（Ｍｅ）2），０.８６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）および０.７２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（３Ｒ,４Ｒ）−３−ブロモメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル１８１
ラクトン１８０（５.０ｇ）を無水エタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンでフラッシュした。氷水浴中で冷却している間に、無水ＨＢｒガスを４５分間この混合物に通して泡立たせ、そして室温で一晩放置した。この混合物を氷−塩水およびヘキサン中に注いだ。この有機相を分離し、そしてこの水相をヘキサンでさらに抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルカラム上の石油エーテル中の１０％エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、ブロモエステル１８１（３.５４ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.１４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3Ｈ2Ｏ），３.６０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＢｒ），３.４１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨcＨbＢｒ），２.５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＣ＝Ｏ），２.４４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＣ＝Ｏ），２.２２（ｍ，１Ｈ，Ｏ＝ＣＣＨ2ＣＨＣＨ2Ｂｒ），１.６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2），１.３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2，１.２６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），０.９４（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2），０.８１（ｄ，３Ｈ，（（ＣＨ3）2）ＣＨＣＨ3ＣＨ）および０.７９（ｄ，３Ｈ，（（ＣＨ3）2）ＣＨＣＨ3ＣＨ）。
３Ｒ,４Ｒ）−３−アジドメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル１８２および実施例１７（３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸
無水ＤＭＦ（８.０ｍＬ）中のブロモエステル１８１（３.５４ｇ、１３.３４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１.０４ｇ、１６.１３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。水（１６ｍＬ）およびヘキサンを添加し、この有機部分を分離し、そして水性部分をヘキサンでさらに抽出した。これを乾燥し、蒸発させて、アジドエステル（３.０ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４.１４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3Ｈ2Ｏ），３.４８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＮ3），３.２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨcＨbＮ3），２.３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨaＨbＣ＝Ｏ），２.２０（ｍ，１Ｈ，Ｏ＝ＣＣＨ2ＣＨＣＨ2Ｎ3），１.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2。化合物を水素化（ＨＰＬ、６６４８０×１００）した。水素化した粗製物を、６ＮのＨＣｌに溶解し、そして一晩還流した。この溶媒を真空中で蒸発させて、この残留物をトルエンと共沸させた。粗製物を、ＨＰＬＣグレード水で中性溶出液になるまで洗浄したイオン交換カラムクロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗｂ×８−１００）上に充填し、次いで０.５ＮのＮＨ4ＯＨ溶液で化合物を溶出することによってさらに精製した。生成物をメタノールから結晶化し、７２０ｍｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３.０４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＮＨ2），２.８２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨcＨbＮＨ2），２.５２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＣ＝Ｏ），２.４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨaＨbＣ＝Ｏ），２.０７（ｍ，１Ｈ，Ｏ＝ＣＣＨ2ＣＨＣＨ2ＮＨ2），１.６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2，１.３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ）2），０.９７（ｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2），０.８８（ｄ，３Ｈ，（（ＣＨ3）2）ＣＨＣＨ3ＣＨ）および０.８３（ｄ，３Ｈ，（（ＣＨ3）2）ＣＨＣＨ3ＣＨ）。［α］D−５.３（ｃ，ＭｅＯＨ，１.９ｍｇ／ｍＬ）。分析値 Ｃ9Ｈ19ＮＯ2の計算値：Ｃ６２.３９，Ｈ１１.０５，Ｎ８.０８。実測値：Ｃ６２.０１，Ｈ１１.３５，Ｎ７.８８。ＭＳは、２１５（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）、１９７（Ｍ＋Ｎａ+）、１７４（Ｍ＋Ｈ+）でイオンを示した。逆相ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ18 ５ミクロンおよび移動相５０／５０ ＣＨ3ＣＮ−０.１％ＴＦＡを含有する水、による誘導体の分析により、保持時間８.２１分で９９.９３％純度を得た。
実施例１８〜２０：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸の合成
Figure 2006513257
２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル６１
イソブチルアルデヒド（３０.０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（２０.６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３.２ｇ、４１.６ｍｍｏｌ）および酢酸（５.０ｇ、８３.２ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で１２時間温めて還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＳＯ3（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。この残った油状物を高真空下（０.５ｍｍＨｇ、沸点＝１１５−１２０℃）で蒸留し、油状物として２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル６１（２８.８ｇ）を得た（９０％収率）。
２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチルエステル１８３
２.０ＭのプロピルマグネシウムクロリドのＥｔ2Ｏ溶液（９.８ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＩＰＡ／ドライアイス浴中で−４０℃まで冷却した２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸（３.０ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を４時間攪拌し、そして飽和ＫＨ2ＰＯ4（５０ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチした。このＴＨＦを蒸発させ、そしてこの残った油状物を、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを用いるシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。収量＝油状物として２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチルエステル（１.９ｇ、５０％）。
２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル１８４
２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチルエステル（１.９ｇ、９.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、氷水浴中で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（ヘキサンで洗浄した、０.２３ｇ、９.６ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。この溶液を１０分間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート（２.１ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで温めた。１２時間後に、飽和ＫＨ2ＰＯ4（５０ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチし、そしてＴＨＦを蒸発させた。この有機生成物をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、そしてこの合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、この残った油状物を２５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2におけるシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルの収量＝油状物として１.３ｇ（４２％）。
３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル１８５
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（１.３ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（０.２５ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（０.１５ｇ、８.３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間１３０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、そしてブライン（１００ｍＬ）で希釈した。この有機生成物を、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。この有機相を合わせ、そしてＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させて、油状物として３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（０.８ｇ、７５％収率）を得た。
４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン１８６
３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（０.８ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡおよびＲａ Ｎｉを含有するＭｅＯＨ中で５０ｐｓｉのＨ2下で還元した。理論量のＨ2が吸収された場合、触媒を濾過によって除去し、そしてこの溶媒を蒸発させ、油状物として４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン（０.６ｇ、１００％収率）を得た。
実施例１８：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸
４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン（０.６ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を６.０ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）中で１２時間温めて還流する。この溶液を室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過する。この濾液を蒸発させ、そして残った固体をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶する。ＨＣｌ塩としての３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸（０.０３５ｇ、６％収率）を得る。融点１６０−１７０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９（ｍ，９Ｈ），１.３０（ｍ，５Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｍ，２Ｈ），２.４５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ）２０１（Ｍ+，１００％）。
実施例１９：３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸
実施例１８の手順に従って製造した。収量＝３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸（０.１３ｇ、１５％）。融点１６０−１７０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９（ｍ，９Ｈ），１.３０（ｍ，７Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ）１９８（Ｍ−１７，１００％），２１６（Ｍ+，５０％）。
実施例２０：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸
実施例１８の手順に従って製造した。収量＝３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸（０.１１ｇ、４２％）。融点１７０−１８０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０.９（ｍ，９Ｈ），１.１８（ｍ，１Ｈ），１.３９（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ），１８８（Ｍ+，１００％）。
実施例２１
Figure 2006513257
 （ｉ）ＭｅＯ2ＣＣＨ＝ＰＰｈ3，ＴＨＦ，４０℃；（ii）ＭｅＮＯ2，ＤＢＵ；（iii）ラネーニッケル，Ｈ2，ＭｅＯＨ；（iv）Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2；（ｖ）６Ｎ
ＨＣｌ。
不飽和エステル１８８の合成
（Ｓ）−（−）−シトロネラール１８７（２.０ｍＬ、１１.０３ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（３.６９ｇ、１１.０３ｍｍｏｌ）と共に乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、４０℃で攪拌した。８時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）とともに攪拌した。１時間後、この固体を濾過によって除去し、そしてこの溶媒を真空中で除去し、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：９）によって精製し、透明な油状物として１８８（２.０５ｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ０.９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１.１２−１.４０（２Ｈ，ｍ）；１.６０（３Ｈ，ｓ）；１.６２（１Ｈ，ｍ）；１.６８（３Ｈ，ｓ）；２.０１（３Ｈ，ｍ）；２.２１（１Ｈ，ｍ）；３.７３（３Ｈ，ｓ）；５.０８（１Ｈ，ｍ）；５.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；６.９４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ+）（ｍ／ｚ）：２１１（ＭＨ+，７５％），１７９（７８％），１５１（１００％）。ＩＲ（薄膜）（ｃｍ-1）ν：１２７１，１４３６，１７２８，２９１７。
ニトロエステル１８９の合成
エステル１８８（２.０２ｇ、９.６ｍｍｏｌ）を、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（１.４４ｍＬ、９.６ｍｍｏｌ）を含むニトロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして室温で攪拌した。２３時間後、この混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を回収し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン３：７）によって精製し、透明な油状物として１８９（２.２６ｇ、８７％）を得た。これおよび全てのこの後の化合物は、２つのジアステレオ異性体の等モル混合物であることに注意されたい。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ０.９０（２×３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１.０９−１.５８（１０Ｈ，ｍ），１.６０２（６Ｈ，ｓ），１.６８５（６Ｈ，ｓ），１.９４（４Ｈ，ｍ），２.４２（４Ｈ，ｍ），２.６６（２Ｈ，ｍ），３.７０（６Ｈ，ｓ），４.４２（４Ｈ，ｍ），５.０７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ+）（ｍ／ｚ）：２７２（ＭＨ+，９０％），２４０（１００％），１５１（１００％）。ＩＲ（薄膜）（ｃｍ-1）ν：１５５４，１７３９，２９１８。
ラクタム１９１の合成
ニトロエステル１８９（２.０９ｇ、７.７ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス（３９ｐｓｉ）雰囲気下、３５℃でラネーニッケル（触媒量、水、次いでメタノールで予め洗浄した）上で振盪した。１７時間後、この混合物をセライトに通して濾過した。この溶媒を真空中で除去し、油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲは、二重結合の部分還元があったことを示し、そこでこれをさらに精製することなく行った。この部分還元された生成物の試料（４４０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素ガス雰囲気下、５％Ｐｄ−Ｃ上で振盪した。１８時間後、この触媒を、セライトに通して濾過することによって除去し、透明な油状物として４４２ｍｇ（部分還元された物質から９９％）を得、これは、精製の必要がなかった。これおよび全てのこの後の化合物は、２つのジアステレオ異性体の等モル混合物であることに注意されたい。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ：０.８８（１８Ｈ，ｍ）；１.０４−１.５８（２０Ｈ，ｍ）；１.９６（２Ｈ，ｍ）；２.４０（２Ｈ，ｍ）；２.５８（２Ｈ，ｍ）；２.９８（２Ｈ，ｍ）；３.４５（２Ｈ，ｍ）；５.８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＣＩ+）（ｍ／ｚ）：２１２（ＭＨ+，１００％）。
実施例２１の合成
ラクタム１９１（４２８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中で加熱して還流した。５時間後、この混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を回収し、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥し、白色固体として実施例３４（３８２ｍｇ、７１％）を得た。この化合物は、２つのジアステレオ異性体の等モル混合物であることに注意されたい。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ０.８２（１８Ｈ，ｍ）；０.９５−１.５５（２０Ｈ，ｍ）；２.０５−２.４５（６Ｈ，ｍ）；２.７５（４Ｈ，ｍ）；７.９８（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＣＩ+）（ｍ／ｚ）：２３０（［ＭＨ−ＨＣｌ］+，９０％），２１２（１００％）。
ミクロ分析値：Ｃ13Ｈ28ＮＯ2Ｃｌの計算値：Ｃ５８.７４；Ｈ１０.６２；Ｎ５.２７。実測値：Ｃ５８.４６；Ｈ１０.５０；Ｎ５.３３。
当業者には、（Ｒ）−（＋）−シトロネラールの使用は、実施例２１の反対のＣ５−立体
化学の化合物を与えることが理解される。
本発明の化合物は、広範な経口および非経口の投薬形態に調製され得、投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与され得る。また、本発明の化合物は吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮投与され得る。以下の投薬形態は、活性成分として式１の化合物、または対応する式１の化合物の薬学的に許容し得る塩のいずれかを含有し得ることが当業者に明らかである。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するための薬学的に許容し得るキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、１種またはそれ以上の物質であり得、これはまた希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル充填剤としても機能し得る。
散剤の場合、キャリアは微粉砕活性成分との混合物として存在する微粉砕固体である。
錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアと適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
散剤と錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０％の活性化合物を含有する。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」とは、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル充填剤を用いた活性化合物の調製物を包含することが意図され、該カプセル中で、他のキャリアを伴うか伴うことなく、活性成分がキャリアにより包囲され、従って、キャリアと共存している。同様に、カシェ剤、およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適する固体投薬形態として使用し得る。
坐剤の製造のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、その中に活性成分を攪拌することにより均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、簡便な大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤（例えば、水溶液剤または水プロピレングリコール溶液剤）が挙げられる。非経口注射のために、液体調製物はポリエチレングリコールの水溶液中の液剤として処方され得る。
経口用途に適する水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望の場合、適切な着色剤、着香剤、安定剤、および粘稠化剤を添加することにより製造され得る。
経口用途に適する水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより製造され得る。
さらにまた、使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物も包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳状液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有してもよい。
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投薬形態は、パッケージされた調製物、小包装した錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤のような別々の量の調製物を含むパッケージであり得る。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであり得るか、または、パッケージされた形態の適切な数のこれらのうちのいずれかのものであり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価に従って０.１ｍｇ〜１ｇの範囲で変化または調節され得る。医療用途において、薬物は、例えば１００または３００ｍｇのカプセル剤として、１日３回投与され得る。組成物はまた、所望の場合、他の適合する治療薬を含有し得る。
治療用途において、本発明の薬学的方法で使用される化合物は、一日当たり約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期量で投与される。約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの一日当たり用量が好ましい。しかし、投薬量は患者の必要条件、処置される症状の重症度、および使用される化合物に依存して変化され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量よりも少量の投薬量で開始される。その後、状況下での最適作用が得られるまで投薬量を少量ずつ増加させる。利便性のために一日当たりの総投薬量を分割し、所望の場合、一日の間に数回に分けて投与してもよい。
本発明に従って製造される化合物の実例を、実施例２２に記載されるようにして試験する。
実施例２２：腓腹筋への酸の先行注射による足蹠触知性異痛症のラットモデル
線維筋痛症（ＦＭＳ）患者は、代表的に、広範の慢性筋骨格系疼痛を示し、しばしば触知性異痛症（通常痛みを感じない比較的軽い触知刺激に反応する疼痛）を伴う。永続的な機械的異痛症のラットモデルは、これらの患者において見られる筋圧痛と一致することが発見されている。ラットの腓腹筋への酸性生理食塩水の複数回の注射により、長期的な異痛症（足蹠で簡便に測定される）が引き起こされ、これは中心的に媒介されると考えられている（Sluka K,Kalra A,Moore S. Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia．Muscle Nerve 2001；24：37-46； Sluka K，Rohlwing J，Bussey R，et al．Chronic muscle pain induced by repeated acid injection is reversed by spinally administered mu-and delta-，but not kappa-,opioid receptor agonists.J Pharmacol Exp Ther 2002；302：1146-50）。このモデルを、異痛症を阻害する能力について、本発明の化合物を評価するために使用した。
異痛症は、Ｓｌｕｋａ，ｅｔ ａｌ.（Sluka K，Kalra A，Moore S.Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia．Muscle Nerve 2001；24：37-46）に記載される方法を若干修正して用いた。０日目、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約２００ｇ）を、暗サイクル中に、ぶらさがった金網底かごに配置し、そして０.５時間慣れさせる。基準足引っ込み閾値（paw withdrawal threshold)を、Dixon Up-Down法(Dixon W．Efficient analysis of experimental observations．Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980；20：441-62）を用いてＶｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントヘア（２.０、３.６、５.５、８.５、１５.１、および２８.８ｇの曲力）により右後足で測定する。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙヘアを、最大６秒間足底面に適用し、そしてその間の足の引き込み（flinching）を、陽性反応とみなす。評価の後、右腓腹筋を剃り、アルコールで消毒し、そしてＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した０.９％ＮａＣｌ溶液（０.１ｍＬ）を注射する。注射を５日目に繰り返す。動物を、６、７、および８日目にダイナミックプランターエステシオメータ（Ugo Basile，Comerio-Varese，Italy）を用いて操作し、異痛症の誘導を促進する。異痛症の発症についてラットをスクリーニングするために、１５.１ｇのＶｏｎ Ｆｒｅｙヘアを、１１日目に同側の足に適用する。このような試験からの陽性反応体を、化合物評価研究に用いる。１２日目（異痛症のピーク日）、動物を処置グループに割り当て、次いで、それらの同側の足引っ込み閾値を測定し、基準値と比較して異痛症（足引っ込み閾値の減少）を確立する。次いで、ラットに、１０ｍＬ／ｋｇビヒクル（０.５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０.２％ Ｔｗｅｅｎ ８０）または本発明の化合物の意図される用量を経口投薬する。足引っ込み閾値を、用量応答研究についての投薬の２時間後、ならびに経時変化実験における投薬の２、５、８、および２４時間後に、盲検法でＶｏｎ Ｆｒｅｙヘアによって再評価する。異痛症の阻害を、基準と処置前の足引っ込み閾値との間の差異で処置後の足引っ込み閾値の増加を割ることによって各動物について決定する。次いで、この割合を、１００を掛けることによって阻害％に変換する。
この方法で、上記の１つまたはそれ以上の化合物を、異痛症を用量依存的に軽減する能力について評価し、最小有効量を決定する。阻害の経時変化を決定するために、異痛症を、本発明の化合物の最小有効量の投薬後、種々の時点でモニターする。
この方法で、上記の１つまたはそれ以上の化合物の投与が、酸性生理食塩水の先行注射前により引き起こされる足蹠への触知性異痛症を減少するか否かを評価する。効果の持続期間もまた測定する。この結果から、線維筋痛症候群に付随する異痛症の処置について本発明の化合物を評価することができる。

Claims (15)

  1. ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法であって、治療有効量の式１：
    Figure 2006513257
    ［式中、
    Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、またはフェニルであり；そして
    Ｒ2は、４〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、または置換フェニルである]
    の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該障害が、ＯＣＤ、恐怖症、ＰＴＳＤ、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される、上記の方法。
  2. ヒトを含む哺乳動物における障害を処置するための方法であって、治療有効量の化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸またはその薬学的に許容し得る塩を、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該障害が、ＯＣＤ、恐怖症、ＰＴＳＤ、下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される方法。
  3. 障害が下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 障害が線維筋痛症である、請求項２に記載の方法。
  5. 障害が下肢静止不能症候群、月経前不快気分障害、体のほてり、および線維筋痛症から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  6. 障害がＯＣＤ、ＰＴＳＤおよび恐怖症から選択され、該恐怖症が、広場恐怖症、および特定恐怖症から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  7. ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛症および付随する障害を処置するための方法であって、治療有効量の式１：
    Figure 2006513257
     ［式中、
    Ｒ1は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、またはフェニルであり；そして
    Ｒ2は、４〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、または置換フェニルである]
    の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該付随する障害が、偏頭痛、顎関節機能不全、自律神経障害、内分泌機能異常、目眩、寒冷不耐性、化学物質過敏症、乾燥症候、認知機能障害、全般性不安障害、月経前不快気分障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経因性疼痛、身体表現性障害、ＯＣＤ、恐怖症、およびＰＴＳＤから選択される、上記の方法。
  8. ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛症および付随する障害を処置するための方法であって、治療有効量の化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸またはその薬学的に許容し得る塩を、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該付随する障害が、偏頭痛、顎関節機能不全、自律神経障害、内分泌機能異常、目眩、寒冷不耐性、化学物質過敏症、乾燥症候、認知機能障害、全般性不安障害、月経前不快気分障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経因性疼痛、身体表現性障害、ＯＣＤ、恐怖症、およびＰＴＳＤから選択される方法。
  9. 投与される化合物が、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、および（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；またはそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項７または８に記載の方法。
  10. 付随する障害が、全般性不安障害、月経前不快気分障害、身体表現性障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経因性疼痛、または偏頭痛である、請求項８に記載の方法。
  11. 徐波睡眠を減少する医薬活性剤を用いて処置されるヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法であって、このような処置が必要なヒト被験体に、
    （ａ）請求項１に定義される式１の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩；および
    （ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
    を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される、上記の方法。
  12. 徐波睡眠を減少する医薬活性剤を用いて処置されるヒト被験体において徐波睡眠を
    増加する方法であって、このような処置が必要なヒト被験体に、
    （ａ）化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、またはその薬学的に許容し得る塩；および
    （ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
    を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される、上記の方法。
  13. ヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法であって、このような処置が必要なヒト被験体に、
    （ａ）請求項１に定義される式１の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩；および
    （ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
    を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される、上記の方法。
  14. ヒト被験体において徐波睡眠を増加する方法であって、このような処置が必要なヒト被験体に、
    （ａ）化合物（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、またはその薬学的に許容し得る塩；および
    （ｂ）ヒト成長ホルモンもしくはヒト成長ホルモン分泌促進薬、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、
    を投与することを包含し、ここで、活性剤（ａ）および（ｂ）の量は、その組み合わせが徐波睡眠を増加するのに有効となるように選択される、上記の方法。
  15. 化合物が、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、および（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；またはそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１、７、１１または１３に記載の方法。
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