CZ287925B6 - Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ287925B6
CZ287925B6 CZ19951582A CZ158295A CZ287925B6 CZ 287925 B6 CZ287925 B6 CZ 287925B6 CZ 19951582 A CZ19951582 A CZ 19951582A CZ 158295 A CZ158295 A CZ 158295A CZ 287925 B6 CZ287925 B6 CZ 287925B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazol
ylmethyl
group
formula
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
CZ19951582A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ158295A3 (en
Inventor
Gene M. Bright
Willard M. Welch
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ158295A3 publication Critical patent/CZ158295A3/cs
Publication of CZ287925B6 publication Critical patent/CZ287925B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Substituované pyrazoly obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. představuje vodík nebo fenylskupinu; R.sub.3.n. představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; X.sub.1.n. představuje kovalentní vazbu nebo atom síry; Y představuje fenylskupinu, která je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu a methylskupiny a/nebo jednou trifluormethylskupinou; R.sub.4.n. představuje atom vodíku a R.sub.5.n. představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CH.sub.2.n.OR.sub.6.n.; nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. oba představují skupinu vzorce -OR.sub.6.n. a R.sub.6.n. představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Farmaceutický prostředek pro léčbu a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, zánětlivých chorob, potlačení imunity; infekcí virem humánnŕ

Description

Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrazolů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Substituované pyrazoly podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF).
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována 15 v US patentu 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu 20 chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatomí choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervosa; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované pyrazoly obecného vzorce I
kde
R] představuje atom vodíku nebo fenylskupinu;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Xi představuje kovalentní vazbu nebo atom síiy;
Y představuje fenylskupinu, která je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, chloru, bromu a methylskupiny a/nebo jednou trifluormethylskupinou;
R4 představuje atom vodíku a
R5 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CFLOR^; nebo
-1 CZ 287925 B6
R4 a R5 oba představují skupinu vzorce -OR^ a
Re představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost sloučeninám, kde Y představuje 2,4,6trisubstituovanou fenylskupinu ve významu substituentů uvedeném výše a ostatní symboly mají význam uvedený výše.
Zejména se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje 2,4,6trichlorfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo 2,4,6-trimethylfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený výše.
Zvláštní pozornost si zasluhují substituované pyrazoly obecného vzorce I, kde seskupení X1R3 představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený výše.
V přednostních sloučeninách obecného vzorce I také Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený výše.
Ve výhodném provedení je také v substituovaných pyrazolech obecného vzorce I skupina R5 substituována v poloze 3 a absolutní konfigurace v poloze 3 je S nebo R nebo RS, přičemž obecné symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5.
Mimořádná pozornost je zaměřena na substituované pyrazoly definované výše zvolené ze souboru sestávajícího z
3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethylj-1,2,3,4-tetrahydroisochinol inu, (3R)-3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu,
3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4—tetrahydroisochinolinu, {2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol—4-ylmethyl]-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl}-methanolu, {2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-3-yl}methanolu,
2-[3,5-diethy 1-1-(2,4,6-trichlorfenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethy l]-3-methoxymethyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu,
2-(1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu,
2-[3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a
2-[ 1 -(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethy 1-1 H-pyrazol-4-y lmethyl]-3ethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.
-2CZ 287925 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, zánětlivých chorob, potlačení imunity; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje substituovaný pyrazol definovaný výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
OH
Y (IX), kde Ri a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce ZH, kde Z představuje skupinu obecného vzorce
kde R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Tato reakce obvykle probíhá při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 85 °C a obvykle se provádí při teplotě místnosti. Obvykle se také pracuje v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například acetonitril. Sloučenina obecného vzorce IX se nejprve nechá reagovat s aktivovanou sulfonovou kyselinou, například methylsulfonylchloridem za přítomnosti činidla neutralizujícího kyselinu, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od asi -10 do asi 50 °C a potom se teprve provede reakce se sloučeninou obecného vzorce ZH.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(X), kde Ri, X] a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I a Rp představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s redukčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid, při teplotě přibližně v rozmezí od -10 do 80 °C a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je tetrahydrofuran nebo ether.
-3CZ 287925 B6
Sloučeniny obecného vzorce X je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(XI), se sloučeninou obecného vzorce Y-NHNH2, kde Xb Rb R3 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, M představuje atom kyslíku nebo síry, R)7 má význam uvedený obecného vzorce X a R]g představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 8 atomy uhlíku, při teplotě alespoň 50 až 150 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Vlnovka v obecném vzorci XI znamená, že do rozsahu tohoto vzorce spadají oba isomery (toto značení je v souladu s konvenčním označováním stereoisomerů).
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno vyrobit reakcí příslušného β-ketoesteru s bází, jako je natriumhydrid, za přítomnosti sirouhlíku ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například dímethylsulfoxid nebo dimethylformamid, při teplotě přibližně v rozmezí od -10 do 40 °C, načež se vzniklý dianion rozloží příslušným alkylačním činidlem, například methyljodidem, za vzniku 3,3-bismethylthioakrylátového derivátu obecného vzorce XI, kde Ris = R3 = CH3 a M = X( = S.
Další možnosti výroby substituovaných pyrazolů obecného vzorce I podle vynálezu jsou zřejmé z příkladů provedení.
Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu chirální centrum, zahrnuje vynález racemické směsi a jednotlivé enantiomery těchto sloučenin. Tak například sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centrum, pokud je jejich 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylskupina substituována v poloze 3 zbytkem R5, kde R5 má význam uvedený u obecného vzorce I s tím rozdílem, že nepředstavuje vodík, přičemž toto chirální centrum je označeno hvězdičkou v dále uvedeném vzorci
Přednostní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny odvozené od pravotočivého (+)enantiomeru meziproduktu odvozené od pravotočivého (+)-enantiomeru meziproduktu ZH vzorce
kde R5 představuje hydroxymethylskupinu nebo alkoxymethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Adiční soli s kyselinami se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I nebo IA působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí s používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu
-4CZ 287925 B6 citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina ptoluensulfonová a podobné kyseliny.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I nebo IA s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vhodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflamatomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé, gelů, past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu inflamatomích chorob bude obvykle zapotřebí dávkování v rozmezí od 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu nebo problémů s plodností bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg. Denní dávkuje možno podat najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek.
Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná afinita zkoušené sloučeniny kreceptoru CRF. Hodnoty IC50 (koncentrace sloučeniny potřebná pro inhibici aktivity CRF z 50 %) některých vybraných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny dále:
-5CZ 287925 B6
3-methoxymetyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 8,7μΜ;
(3R)-3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 1,7μΜ;
3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 3 lnM;
{2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl} methanolu, 66μΜ;
{2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl}methanolu, 86μΜ;
2-[3,5-diethyl-1 -(2,4,6-trichlorfenyl)-1 H-pyrazol-4-y lmethy l]-3-methoxymethyl-l ,2,3,4tetrahydroisochinolinu, 19μΜ;
2-(1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 9,4nM;
2-[3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl}-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-l ,2,3,4tetrahydroisochinolinu, 6nM;
2-(1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3ethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 7,5nM.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Označení Et znamená ethyl.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Ethyl-3,3-bismethylthio-2-acetylakrylát
K roztoku 6,50 g (50,0 mmol) ethylacetoacetátu a 4,18 g (3,30 ml, 55,0 mmol) sirouhlíku v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu umístěnému ve 300 ml baňce, která byla předem vysušena plamenem, se při teplotě 16 až 18 °C po částech přidá 2,64 g (110 mmol) natriumhydridu zbaveného oleje. Nakonec se přidá dalších 100 ml dimethylsulfoxidu, aby se usnadnilo míchání. Po dokončení přídavku se vzniklý tmavočervený roztok 75 minut míchá a rozloží se 15,62 g (6,85 ml, 110 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklý roztok se nalije do vody a vodná směs extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří, a tak se získá červený olej, kterého se bez čištění použije na následující reakce.
'H NMR (CDC13): δ 1,24 (t, J = 7,3H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 4,21 (q, J = 7,2H).
B. 4-ethoxykarbonyl-5-methyl-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Směs 1,22 g (5,23 mmol) ethyl-3,3-bismethylthio-2-acetylakrylátu a 1,11 g (5,23 mmol) 2,4,6trichlorfenylhydrazinu ve 12 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená reakční směs se poté nalije do chladné vody a produkt se extrahuje etherem. Etherové extrakty se
-6CZ 287925 B6 vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 6 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,12 g (56 %) požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 95 až 98 °C.
’HNMR (CDCIj) δ 1,38 (t, J = 7, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,31 (q, J = 7, 2H), 7,47 m (s, 2H).
C. 2-(5-methyl-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol-4-yl)methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Roztok 0,340 g (0,89 mmol) 4-ethoxykarbonyl-5-methyl-3-methylthio-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou suchého dusíku ochladí v ledové lázni na 0°C. Poté se kněmu přidá 2,37 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (3,56 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Poté se k ní opatrně přidá voda a produkt se extrahuje do etheru. Etherový extrakt se vysuší a odpaří. Získá se produkt, kterého se použije přímo pro další reakční krok, bez dalšího čištění.
'H NMR (CDC13): δ 2,07 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,56 (d, J = 7,2H), 7,45 (s, 2H).
Produkt získaný podle předchozího reakčního kroku se při 0 až 5 °C rozpustí v 10 ml methylenchloridu a 0,62 ml (0,45 g, 4,45 mmol) triethylaminu. Roztok se smísí s 0,21 ml (0,31 g, 2,67 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se po 1 hodině při teplotě místnosti nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Roztok produktu se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se meziprodukt, methansulfonát, kterého se použije pro další reakční krok bez dalšího čištění.
Produkt získaný podle předchozího odstavce (0,98 mmol) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Roztok se smísí s 0,45 ml (0,475 g, 3,57 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Roztok během několika minut ztmavne a poté zesvětlá a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a zahodí a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získaný produkt ve formě volné báze se rozpustí v etheru a na roztok se působí roztokem plynného chlorovodíku v etheru. Tak se získá produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 205 až 207 °C (celkový výtěžek všech tří reakcí je 53 %).
Analýza pro C21H20N3 SC 13:
vypočteno: C 51,55, H 4,33, N 8,95 nalezeno: C 51,01, H 4,69, N 8,40.
Příklad 2
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1.
Ri R2 R« r7 Fyzikální vlastnosti (teplota tání ve °C)
CH3 Cl H H 205-207
CH(CH3)2 Cl H H 209-210
CH(CH3)2 Cl OCH3 OCH3 140-142
fenyl cf3 H H ’Η-NMR (CDCI3) δ 2,59 (s, 3H), 2,74 (2H, t, J = 7), 2,89 (2H, t, J= 7), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, s), 6,98-7,01 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,257,32 (3H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,60 (2H, m).
Příklad 3
A. 4-methoxykarbonyl-3,5-heptandion
Roztok 6,5 g (50 mmol) methylpropionylacetátu ve 100 ml etheru se smísí s 1,19 g (50 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá 2 hodiny, poté se ochladí na 5 °C a během 5 minut se k ní přikape 6,93 g (6,51 ml, 75 mmol) propionylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se nalije do chladné vody. Tato směs se okyselí kyselinou sírovou a extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se požadovaný produkt v čistotě postačující pro použití při následující reakci (výtěžek 88 %).
Ή NMR (CDCI3): δ 1,08 (t, J = 7, 6H), 2,58 (q, J = 7, 4H), 3,66 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
B. Methyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethylpyrazol-4-karboxylát
Roztok 7,5 (40 mmol) sloučeniny ze stupně A a 11,85 g (48 mmol) 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu v 50 ml ethanolu se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ethanol se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organické extrakty se vysuší a odpaří. Získá se požadovaný produkt (výtěžek 43 %) ve formě kaštanově hnědého oleje.
Ή NMR (CDCI3): δ 1,08 (t, J = 7, 3H), 1,23 (t, J = 7, 3H), 2,22 (q, J = Z, 2H), 2,94 (q, J = 7, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,46 (s, 2H).
-8CZ 287925 B6
C. [ 1-(2,6-dichIor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-4-yl]methanol
Roztok 8 g (20 mmol) sloučeniny ze stupně B v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) se při 0 °C smísí během 5 minut s 44,1 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom opatrně rozloží vodou. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se vysuší a odpaří. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 46 %.
'H NMR (CDC13): δ 1,04 (t, J = 7, 3H), 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,44 (q, J = 7, 2H), 2,70 (q, J = 7, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,66 (s, 2H).
D. l-[3,5-diethyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2ol
K roztoku 303 mg (2,1 mmol) 2-naftolu v 5 ml suchého etheru se přidá 50 mg (2,1 mmol) natriumhydridu a směs se míchá po dobu 15 minut. Roztok 368 mg (1,0 mmol) sloučeniny ze stupně C v 5 ml suchého etheru a 126 mg (0,174 ml, 1,22 mmol) triethylaminu se ochladí na 0 °C a přidá se kněmu 114 mg (0,077 ml, 1,0 mmol) methansulfonylchloridu. Hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a filtrát se přidá k výše uvedené suspenzi natrium-2-naftoxidu, načež se vzniklá reakční směs 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs rozdělí mezi vodu a ether a organické extrakty se vysuší a odpaří. Požadovaný produkt se získá ve výtěžku 29 %.
’H NMR (CDCI3): δ 1,00 (t, J = 7, 3H), 1,20 (t, J = 7, 3H), 2,44 (q, J = 7,2H), 2,72 (q, J = 7, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,96 - 7,84 (m, 8H).
E. 3,5-diethyl-4-(2-methoxynaftalen-l-ylmethyl)-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)lH-pyrazol
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) sloučeniny ze stupně D v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 5 mg (0,20 mmol) natriumhydridu a vzniklá směs se 15 minut míchá. Potom se k ní přidá 85 mg (0,037 ml, 0,60 mmol) methyljodidu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rozloží vodou, produkt se extrahuje do ethylacetátu a extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se podrobí rychlé chromatografií, a tak se získá produkt ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 96 až 98 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 0,6 (t, J = 7, 3H), 1,04 (t, J = Z, 3H), 206 (q, J = 7, 2H), 251 (q, J = 7, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,18 - 7,34 (m, 3H), 7,58 (s, 2H), 7,70 - 7,84 (m, 3H).
Příklad 4
8-[ 1 ~(2,6-dichlor-4-trifluormethy]feny])-3,5-diethyl-l H-pyrazol-4-ylmethylchinolin-7-ol
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se získá obecným postupem popsaným v příkladu 3D, při němž se použije 264 mg (0,75 mmol) sloučeniny z příkladu 3C, jako výchozí látky, avšak místo 2naftolu se použije 7-hydroxyisochinolinu. Po rychlé chromatografií, která se provádí na silikagelu o změní 40 pm za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 4, jako elučního činidla, se získá 45 mg olejovitého produktu.
!HNMR (CDCI3): δ 0,83 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,30 (dd, 1), 7,64 (d, 1H), 7,70 (s, 2H).
-9CZ 287925 B6
Příklad 5
A. Terc.butyldimethylsilylether 2-{l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lHpyrazol-4-ylmethyl]-naftalen-2-yloxy}ethanolu
K tetrahydrofúranovému roztoku (1,0 ml) sloučeniny z příkladu 3D (150 mg, 0,30 mmol), natriumhydridu (37 mg, 60% disperse natriumhydridu v minerálním oleji; 22,2 mg, 0,93 mmol natriumhydridu) se po částech během několika minut přidá l-jod-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethan (858 mg, 0,30 mmol) a reakční směs se 48 hodin míchá a zahřívá na 45 °C. Potom se přidá další dávka (858 mg, 0,30 mmol) l-jod-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethanu a reakční směs se dalších 18 hodin zahřívá na 45 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a vody (vždy 100 ml). Vodná vrstva se oddělí a dvakrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na olejovitý zbytek (1,95 g). Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu o změní 40 pm za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (40 mg) v olejovité formě.
’HNMR (CDC13): δ 0,10 (s, 6H), 0,60 (t, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,10 (t, 3H), 2,10 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,73 - 7,87 (m, 3H).
B. 2-{ l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl}-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4ylmethyl]naftalen-2-yloxy}ethanol
Směs tetrahydrofuranového roztoku (0,40 ml) sloučeniny ze stupně A (40 mg, 0,06 mmol) a tetrabutylamoniumfluoridu (123 μΐ 1,00 M tetrahydrofuranového roztoku, 0,123 mmol) se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a vody (vždy 60 ml). Organická fáze se oddělí a dvakrát extrahuje vždy stejným objemem vody. Potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek (49 mg). Celý vzorek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu o změní 40 pm za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 7, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (24 mg) ve formě amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCI3): δ 0,58 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,99 (široký, 1H), 2,07 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (překrývající se multiplety, 3H), 7,66 (s, 2H), 7,80 (dd, 2H), 7,91 (d, 1H).
Příklad 6
A. {2-[l-(2,6-dichlor-4-trifluonnethylfenyl)-3,5-dÍethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l ,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl} methanol
Roztok 368 mg (1,0 mmol) [l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4yljmethanolu v 10 ml methylenchloridu a 0,2 ml (2,5 mmol) triethylaminu se ochladí na 0 až 5 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,92 ml (1,2 mmol) methansulfonylchloridu a vzniklá reakční směs se 15 minut míchá při 0 až 5 °C. Potom se kní přidá 1 ml acetonitrilu a 1 ml dimethylformamidu a vzniklá reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Po ochlazení se reakční směs vyjme do vody a ethylacetátu a organické extrakty se vysuší a odpaří na oranžový olej. Tento olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se získá požadovaný produkt ve výtěžku 45 %.
-10CZ 287925 B6 ‘H NMR (CDCI3): δ 0,86 (t, J = 7,3H), 1,21 (t, J = 7, 3H), 2,28 (q, J = 7, 2H), 2,60 (q, J = 7,2H), 2,92 - 3,04 (m, 1H), 3,20 - 3,32 (m, 1H), 3,50 - 3,90 (m, 7H), 6,90 - 7,23 (m, 4H), 7,68 (s, 2H).
B. 2-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Roztok 200 mg (0,39 mmol) sloučeniny ze stupně A v 5 ml tetrahydrofuranu se smíchá s 10 mg (0,42 mmol) natriumhydridu a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,1 ml (1,6 mmol) methyljodidu a vzniklá reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se směs rozloží vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se vysuší a odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Požadovaný produkt se získá ve výtěžku 26 % v podobě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDCI3): δ 0,90 (t, J = 7, 3H), 1,20 (t, J = 7, 3H), 2,39 (q, J = 7, 2H), 2,65 (q, J = 7,2H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,16 - 3,20 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,55 - 3,78 (m, 7H), 6,90 - 7,24 (m, 4H), 7,65 (s, 2H).
Příklad 7
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 6.
X
R Ri R2 X 'H-NMR
Racemát H ch3 SCH3 Cl (CDCI3) δ 1,84 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, d dubletů, J = 7,7), 3,22 (1H, m), 3,403,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Racemát CH3 ch3 sch3 Cl (CDCI3) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, ab kvartet, J = 7,2), 2,82 (1H, ab kvartet, J = 7,20), 3,6 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,74 (6H, m), 6,887,10 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Enantiomer H CH3 SCH3 Cl (CDCh) δ 1,80 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, d dubletů, J = 7,7), 3,20 (1H, m), 3,40-3,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s).
-11CZ 287925 B6
Tabulka - pokračování
Enantiomer ch3 ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, ab kvartet, J = 7,20), 2,82, (1H, ab kvartet, J = 7,20) 3,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,74, (6H, m), 6,88-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Racemát H ch3 sch3 cf3 (CDC13) δ 2,06 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, ab kvartet, J = 7,30), 2,72 (1H, ab kvartet, J = 7,30), 3,20 (1H, m), 3,503,80 (6H, m), 6,88-7,12 (4H, m), 7,65 (2H, s).
Racemát ch3 ch3 sch3 cf3 (CDC13) δ 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,78 (1H, ab kvartet, J = 7, 16), 2,80 (1H, ab kvartet, J = 7, 16), 3,18 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,50-3,90 (6H, m), 6,92-7,16 (4H, m), 7,64 (2H, s).
Racemát H Et Et Cl (CDC13) δ 0,84 (3H, t, J = 7), 1,22 (3H, t, J = 7), 2,28 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 2,56 (1H, d dubletů, J = 7, 15), 3,26 (1H, m), 3,50-3,86 (6H, m), 6,96-7,08 (4H, m), 7,42 (2H, s).
Racemát ch3 Et Et Cl (CDC13) δ 0,92 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J=7), 2,38 (2H, q, J = 7), 2,66 (2H, q, J = 7), 2,80 (1H, ab kvartet, J - 7, 40), 2,82 (1H, ab kvartet, J = 7,40), 3,16 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,35-3,74 (6H, m), 6,92-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Enantiomer H Et Et Cl (CDC13) δ 0,86 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,26 (2H, q, J = 7), 2,58 (2H, q, J = 7), 2,54 (1H, d dubletů, J = 7, 15), 2,95 (1H, d dubletů, J = 7, 15), 3,24 (1H, m), 3,48-3,84 (6H, m), 6,90-7,08 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Příklad 8
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 3 a 5.
x
-12CZ 287925 B6
R Ri r2 X ‘h-nmr
ch3 ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,48 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,18-7,38 (3H, m), 7,32 (2H, s), 7,68-7,88 (3H, m).
ch3 Et Et cf3 (CDClj) δ 0,60 (3H, t, J = 7), 1,04 (3H, t, J = 7), 2,08 (2H, q, J = 7), 2,46 (2H, q, J = 7), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,16-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,70-7,84 (3H, m).
H ch3 ch3 Cl (CDClj) δ 1,80 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7), 7,26 (1H, t, J = 7), 7,36 (2H, s), 7,37 (1H, t, J = 7), 7,55 (1H, d, J = 7), 7,72 (1H, d,J = 7), 7,78 (1H, d,J = 7).
ch3 ch3 ch3 Cl (CDC13) δ 1,75 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,23 (2H, s), 7,21-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, s), 7,71-7,86 (3H, m).
ch3 Et Et cf3 (CDC13) δ 0,6 (3H, t, J = 7), 2,06 (3H, t, J = 7), 2,08 (2H, q, J = 7), 2,46 (2H, q, J = 7), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, s), 7,18-7,36 (2H, m), 7,60 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8), 7,81 (2H, d, J = 8).
Příklad 9
A. 3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazol
Roztok 7,46 g (0,04 mol) hydrochloridu 2,4,6-trimethylfenylhydrazinu, 5,12 g (0,40 mol) 3,5heptandionu a 4,18 ml (0,60 mol) triethylaminu ve 100 ml absolutního ethanolu se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, odpaří se rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Získá se požadovaný produkt v 95% výtěžku. Této sloučeniny se použije pro další reakční krok bez dalšího čištění.
’H NMR (CDC13) δ 1,1 (t, J = 7, 3H), 1,24 (t, J = 7, 3H), 1,90 (s, 6H), 2,22 (q, J = 7,2H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,86 (s, 2H).
B. 4-brom-3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazol
Roztok 6,4 g (0,04 mol) bromu ve 20 ml ledové kyseliny octové se přikape k míchanému roztoku 9,00 g (37 mmol) 3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolu v 100 ml ledové kyseliny octové. Po 1 hodině při teplotě místnosti se ze směsi za sníženého tlaku odpaří kyselina octová a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, aby se odstranil zbytek kyseliny octové, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získaný produkt ve formě světle hnědé pevné látky (10,26 g) se přečistí.
-13CZ 287925 B6 ‘H NMR (CDClj): δ 0,92 (t, J = 7, 3H), 1,15 (t, J = Ί, 3H), 1,86 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,32 (q, J = 7, 2H), 2,60 (q, J = 7, 2H), 6,82 (s, 2H).
C. 3,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazol—4-methanol
K roztoku 1,0 g (3,1 mmol) 4-brom-3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolu v 10 ml bezvodého etheru, umístěný v tříhrdlé baňce s kulatým dnem, která byla předem vysušena plamenem, se pod atmosférou suchého dusíku přidá 3,85 ml 1,7 M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po jedné hodině se k reakční směsi přidá 0,355 ml ethylchlorformiátu a reakční teplota se nechá vyrovnat na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží vodou a potom se k ní přidá ethylacetát. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se spojí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla v rotačním odpařováku. Analýzou plynovou chromatografií se zjistí, že získaný produkt, 3,5—diethyl—4— ethoxykarbonyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazol má čistotu 59 %.
Tato látka (přibližně 3,1 mmol) se rozpustí v 10 ml etheru a pod atmosférou suchého dusíku se vzniklý roztok ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 7 ml (10 mmol) 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (během asi 10 minut). Reakční směs se míchá při 0 °C tak dlouho, dokud se plynovou chromatografií nezjistí, že výchozí látka vymizela. Potom se reakční směs rozloží vodou, produkt se extrahuje do ethylacetátu a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 a 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt v olejovité formě v množství 0,565 g (celkový výtěžek vztažený na obě reakce je 69 %).
’H NMR (CDClj): δ 0,94 (t, J = 7, 3H), 1,23 (t, J = 7, 3H), 1,88 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,35 (q, J = 7,2H), 2,66 (q, J = 7,2H), 4,50 (s, 2H), 6,82 (s, 2H).
D. {2-[3,5-diethyl-l-[2,4,6-trimethylfenyl)-l H-pyrazol-4-ylmethyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl}methanol
K. roztoku 272 mg (1,0 mmol) 3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazol—4-methanolu v 5 ml methylenchloridu ochlazenému na 0 °C, který je umístěn v tříhrdlé baňce, se pod atmosférou suchého vodíku přidá 0,2 ml (2,5 mmol) triethylaminu a 0,092 ml (2,0 mmol) methansulfonylchloridu. Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0 °C a potom se k ní přidá 0,648 g (4,0 mmol) (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 1 ml směsi dimethylformamidu a acetonitrilu v poměru 50 : 50. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom již není možno zjistit přítomnost výchozí látky při chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Po promytí roztokem chloridu a vysušení síranem hořečnatým se extrakt odpaří a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 a 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 184 mg (44 %) požadovaného produktu.
’HNMR (CDCI3): δ 0,80 (t, J = 7, 3H), 1,18 (t, J = 7, 3H), 1,92 (s, 6H), 2,21 (q, J = 7, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7, 2H), 2,97 (d d, J = 7, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 - 3,66 (m, 5H), 3,80 (d, J = 12,2H), 6,82- 7,16 (m, 6H).
E. 2—[3,5—diethyl—1 —(1,4,6-trimethylfenyl)-l H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
K roztoku 150 (0,36 mmol) {2-[3,5-diethyl-l-[2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methanolu v 5 ml THF se za míchání pod atmosférou suchého dusíku přidá 11 mg (0,43 mmol) natriumhydridu, který neobsahuje olej. Reakční směs se 15 minut míchá a potom se k ní přidá 0,044 ml (0,72 mmol) methyljodidu. Poté se reakční směs míchá přes noc a zředí vodou. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a organické extrakty se
-14CZ 287925 B6 promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 a 5 : 1, jako elučního činidla. Výtěžek čistého produktu ve formě zlatého oleje je 84 mg (52 %).
'HNMR (CDClj) δ 0,86 (t, J = 7, 3H), 1,20 (t, J = 7, 3H), 1,92 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (q, J = 7, 1H), 1,63 (q, J = 7, 2H), 2,83 (d ABq, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,34 - 3,38 (m, 1H), 3,54 - 3,76 (m, 5H), 6,83 - 7,16 (m, 6H).
Následující příklady ilustrují výrobu meziproduktů:
Preparativní příklad 1
Racemický (l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methanol [rovněž označovaný názvem (±)—3— hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin]
K suspenzi hydrochloridu l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (75 g, 0,351 mol, Aldrich Chemical Co.) chlazené v ledové lázni v bezvodém methanolu (600 ml) se za dobrého míchání po malých dávkách v průběhu 10 minut přidá pevný methoxid sodný (37,92 g, 0,702 mol). Po 30 minutách intenzivního míchání se methanol odpaří a bezbarvý zbytek se vysuší za vakua (přes noc). Celé množství vzorku se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu, což má za následek úplné rozpuštění organické části. Ke vzniklé směsi se v průběhu 20 minut přidá za dobrého míchání v podobě rychlého proudu 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (351 ml, 0,351 mol). Dojde k mírné exotermii. Reakční směs se potom intenzivně vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny, ochladí se na 5 °C a rozloží opatrným přídavkem 15% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá žlutá pevná látka. Celé množství této látky se rozpustí v dichlormethanu (400 ml a vzniklý roztok se přefiltruje, aby se odstranily zbytky anorganických solí. Potom se z roztoku odstraní za sníženého tlaku rozpouštědlo, přičemž se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu v podobě oranžové pevné látky (47,01 g, 70 %).
TLC Rf (silikagelové desky, detekce UV zářením, eluční činidlo: směs methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 5 : 95) 0,46.
13C NMR (CDCls): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9,65,4, 55,0,47,8,30,9
Preparativní příklad 2
Pravotočivý enantiomer (l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methanolu [rovněž označovaný názvem (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin]
K roztoku (±)-3-hydroxymethyl-I,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (z preparativního příkladu 1, 47,01 g, 0,288 mol) v isopropylalkoholu (159 ml) se přidá roztok (S)-(+)-mandlové kyseliny (43,81 g, 0,288 mol) v isopropylalkoholu (159 ml). Vzniklý roztok se nechá stát 48 hodin při teplotě okolí a během této doby vznikne těžká oranžová krystalická hmota. Krystalická pevná látka se izoluje (13,06 g) a rozpustí v horkém isopropylalkoholu (63 mol). Roztok se nechá 1 hodinu stát při teplotě okolí a nově vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje. Získá se 8,2 g látky o teplotě tání 138 °C. Tento rekrystalizační postup se ještě dvakrát opakuje za použití 63 ml a 60 ml isopropylalkoholu, přičemž se v těchto stupních získá nejprve 7,08 g a poté 6,76 g krystalické látky. (V každém případě se před filtrací nechá krystalizace probíhat po dobu 2 hodin při teplotě okolí). Po závěrečné kiystalizaci má získaná sloučenina teplotu tání 138 až 139 °C. Celé množství získaného vzorku se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody (300 ml a 100 ml) a
-15CZ 287925 B6 pH směsi se upraví uhličitanem draselným na 9,5. Oddělí se fáze a vodná vrstva se extrahuje třemi 50 ml dávkami čerstvého dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se vyštěpená opticky aktivní sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (2,02 g, výtěžek 8,6 %).
[α]2°ο = + 103° (c = 1,83, dichlormethan);
13C NMR (CDCI3): totožné se spektrem racemické sloučeniny vyrobené v preparativním příkladu 1.
Preparativní příklad 3
Levotočivý enantiomer (l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methanolu [rovněž označovaný názvem (-)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin]
Postupuje se způsobem popsaným v preparativním příkladu 2 stím rozdílem, že se použije (R)-(-)-mandlové kyseliny místo (S)-(+)-mandlové kyseliny. Jako výchozí látky se použije 17,9 g alkoholaminu vyrobeného způsobem popsaným v preparativním příkladu 1. Získá se levotočivá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (0,65 g, výtěžek 7,3 %).
[a]2°o = - 100,4° (c = 1,43, dichlormethan);
13
H NMR a C NMR (CDCI3) jsou ve všech směrech totožné se spektry racemické sloučeniny vyrobené v preparativním příkladu 1 a spektiy pravotočivého produktu vyrobeného v preparativním příkladu 2.
Preparativní příklad 4
Methyl-3,5-diethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol-4-karboxylát
Směs 11,0 g (60,0 mmol) methyl-2-propionyl-3-ketopentanoátu a 11,26 g (65,0 mmol) 2,4,6trichlorfenylhydrazinu v 50 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku tak dlouho, dokud nevymizí výchozí látka. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší a odpaří, přičemž se získá produkt ve formě špinavě bílé pevné látky, které se použije na následující reakce bez dalšího čištění.
’H NMR (CDCI3): δ 1,02 (t, J = 7, 3H), 1,21 (t, J = 7, 3H), 2,62 (q, J = 7, 2H), 2,82 (q, J = 7, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,42 (s, 2H).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované pyrazoly obecného vzorce I x,r3 (O, kde
    Ri představuje atom vodíku nebo fenylskupinu;
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Xi představuje kovalentní vazbu nebo atom síry;
    Y představuje fenylskupinu, která je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru, chloru, bromu a methylskupiny a/nebo jednou trifluormethylskupinou;
    R4 představuje atom vodíku a
    R5 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CH2OR«; nebo
    R4 a R5 oba představují skupinu vzorce -OR^ a
    Ré představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Substituované pyrazoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje 2,4,6—trisubstituovanou fenylskupinu ve smyslu definice skupiny Y uvedené v nároku 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Substituované pyrazoly podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje 2,4,6trichlorfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo 2,4,6-trimethylfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Substituované pyrazoly podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde seskupení X]R3 představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3.
  5. 5. Substituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 4.
    -17CZ 287925 B6
  6. 6. Substituované pyrazoly podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde skupina R5 je substituována v poloze 3 a absolutní konfigurace v poloze 3 je S nebo R nebo RS, přičemž obecné symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5.
  7. 7. Substituované pyrazoly podle nároku 1, zvolené ze souboru sestávajícího z
    3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, (3R)-3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu,
    3-methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-lHpyrazol-4-ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, {2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl}-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-l ,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl} methanolu, {2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4ylmethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl} methanolu,
    2-[3,5-diethyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol—4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu,
    2-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu,
    2-[3,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu a
    2-(1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5—diethyl—1 H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčbu a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin nebo b) chorob podmíněných stresem a úzkostí, jako je deprese vyvolaná stresem a bolest hlavy, syndromu podráždění střev, zánětlivých chorob, potlačení imunity; infekcí virem humánní imunodeficience (HIV); Alzheimerovy choroby; gastrointestinálních chorob; anorexia nervosa; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; a problémů s plodností, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrazol obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ19951582A 1992-12-17 1993-09-30 Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ287925B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222892A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ158295A3 CZ158295A3 (en) 1995-12-13
CZ287925B6 true CZ287925B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=25538068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951582A CZ287925B6 (cs) 1992-12-17 1993-09-30 Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0959074A3 (cs)
JP (1) JP2781661B2 (cs)
KR (1) KR100190730B1 (cs)
CN (1) CN1045293C (cs)
AT (1) ATE187451T1 (cs)
AU (1) AU690079B2 (cs)
BR (1) BR9307664A (cs)
CA (1) CA2150703C (cs)
CZ (1) CZ287925B6 (cs)
DE (1) DE69327254T2 (cs)
DK (1) DK0674631T3 (cs)
EG (1) EG20440A (cs)
ES (1) ES2139676T3 (cs)
FI (1) FI111254B (cs)
GR (1) GR3032461T3 (cs)
HU (1) HUT65822A (cs)
IL (1) IL107947A (cs)
MY (1) MY109522A (cs)
NO (1) NO307884B1 (cs)
NZ (1) NZ256620A (cs)
PL (1) PL175982B1 (cs)
PT (1) PT674631E (cs)
RU (1) RU2130453C1 (cs)
TW (1) TW237455B (cs)
WO (1) WO1994013661A1 (cs)
ZA (1) ZA939406B (cs)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
AU719558B2 (en) * 1994-06-06 2000-05-11 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity
US5968944A (en) 1994-06-06 1999-10-19 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PT976745E (pt) 1997-03-26 2003-12-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 4-tetra-hidropiridilpirimidina
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5955471A (en) * 1998-01-13 1999-09-21 Sk Corporation Tetrahydroisoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CA2326319A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
ES2180338T3 (es) 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
WO2000027850A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6518266B1 (en) 1999-07-22 2003-02-11 3-Dimensional Pharmaceuticals 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
AU7865000A (en) 1999-10-06 2001-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
US6569885B1 (en) * 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
AU2001234180A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Japan Tobacco Inc. Benzamide derivative and use thereof
GB0016453D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB0024795D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US7091215B2 (en) 2001-04-27 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
IL161047A0 (en) * 2001-09-27 2004-08-31 Applied Research Systems Pyrazole derivatives for increasing endogenous testosterone levels
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
AU2003303040B2 (en) 2002-12-13 2009-04-23 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
BRPI0620464A2 (pt) * 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
AR062011A1 (es) * 2006-07-21 2008-08-10 Irm Llc Derivados de diazol y sus composiciones como inhibidores de itpkb
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
BRPI0813929A2 (pt) 2007-06-15 2017-05-09 Irm Llc compostos e composições como inibidores de itpkb
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
DE102013002393A1 (de) 2013-02-13 2014-08-14 Rauch Landmaschinenfabrik Gmbh Verfahren zur Regelung des Massenstromes an Streugut bei einem Scheibenstreuer
CN114716389A (zh) * 2021-12-31 2022-07-08 北京岳达生物科技有限公司 一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1427781A1 (ru) * 1987-02-13 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР 4-Аминокарбонил- или 4-аминоэтил-5-метилпиразолы, обладающие способностью регулировать скорость выведени этанола
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI111254B (fi) 2003-06-30
IL107947A (en) 1998-08-16
CN1045293C (zh) 1999-09-29
PL309355A1 (en) 1995-10-02
DE69327254T2 (de) 2000-03-30
CA2150703A1 (en) 1994-06-23
FI935672L (fi) 1994-06-18
EP0959074A2 (en) 1999-11-24
KR100190730B1 (ko) 1999-06-01
EP0959074A3 (en) 2000-06-07
GR3032461T3 (en) 2000-05-31
CN1093363A (zh) 1994-10-12
JP2781661B2 (ja) 1998-07-30
AU690079B2 (en) 1998-04-23
DK0674631T3 (da) 2000-04-10
BR9307664A (pt) 1999-06-29
CZ158295A3 (en) 1995-12-13
EG20440A (en) 1999-04-29
IL107947A0 (en) 1994-04-12
DE69327254D1 (de) 2000-01-13
FI935672A0 (fi) 1993-12-16
MY109522A (en) 1997-02-28
CA2150703C (en) 2002-01-08
KR950704299A (ko) 1995-11-17
PL175982B1 (pl) 1999-03-31
EP0674631A1 (en) 1995-10-04
ZA939406B (en) 1995-06-15
ES2139676T3 (es) 2000-02-16
AU5141393A (en) 1994-07-04
TW237455B (cs) 1995-01-01
ATE187451T1 (de) 1999-12-15
NO307884B1 (no) 2000-06-13
NO952397L (no) 1995-08-14
PT674631E (pt) 2000-04-28
RU2130453C1 (ru) 1999-05-20
HUT65822A (en) 1994-07-28
WO1994013661A1 (en) 1994-06-23
JPH08500121A (ja) 1996-01-09
NO952397D0 (no) 1995-06-16
EP0674631B1 (en) 1999-12-08
NZ256620A (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287925B6 (cs) Substituované pyrazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR0171598B1 (ko) 부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸
US5968944A (en) Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
EP0217700B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2001032663A2 (fr) Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0507696B1 (fr) Antihistaminiques non sédatifs, dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
JPH05501566A (ja) ３―置換―１―（アリールまたはアリールアルキル）―２（１ｈ）―キノリノン
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US5958948A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
FR2607502A1 (fr) Derives de l'imidazole, leur preparation et compositions medicamenteuses les contenant
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JP2004502773A (ja) 抗癌剤としてのバリオリン誘導体
CS250248B2 (en) Method of imidazole's tricyclic derivatives production
EP0312040A2 (en) 2,4-Disubstituted derivatives of tetrahydrofuran
EP1355902A1 (en) Sulfonamide compounds, their preparation and use
JPH0342276B2 (cs)
JPH01102065A (ja) 抗糸状菌剤
WO1995026343A1 (en) Novel triazole derivative and antimycotic agent containing the same as active ingredient
JPH0717973A (ja) １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050930