DE69327254T2 - Substituierte pyrazole als crf antagonisten - Google Patents

Substituierte pyrazole als crf antagonisten

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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Pyrazole, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und deren Verwendung bei der Behandlung durch Belastung bedingter oder anderer Erkrankungen. Die Verbindungen weisen Corticotropin-Freisetzungsfaktor (CRF)-Antagonistenaktivität auf.
  • CRF-Antagonisten werden in den US-Patenten 4 605 642 und 5 063 245, die Peptide bzw. Pyrazolinone betreffen, erwähnt. Die Bedeutung von CRF-Antagonisten wird in der Literatur ausgewiesen, beispielsweise wie im US-Patent 5 063 245 erörtert, das durch Hinweis hierin einbezogen wird. Einen kurzen Überblick der verschiedenen Wirkungen, die CRF-Antagonisten besitzen, findet man in M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, Seiten 425 bis 473 (1991), ebenfalls durch Hinweis hierin einbezogen. Basierend auf den in diesen zwei oder anderen Literaturstellen beschriebenen Forschungsergebnissen werden CRF-Antagonisten bei der Behandlung eines breiten Bereichs von Erkrankungen einschließlich durch Belastung bedingter Erkrankungen, wie durch Belastung induzierter Depression, Angst und Kopfschmerz, abdominalem Darmsyndrom, entzündlichen Erkrankungen, Immunsuppression, Humanimmunschwächevirus (HIV)-Infektionen, Alzheimer Krankheit, gastrointestinalen Erkrankungen, Anorexia nervosa, hämorrhagischer Belastung, Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen, Drogensucht und Fertilitätsproblemen, als wirksam betrachtet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
  • und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, worin
  • A CH&sub2; darstellt;
  • R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, das ein oder zwei nicht benachbarte Doppelbindungen enthält; Hydroxy; O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl); SH; S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl); oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; Morpholinyl, Piperidinyl oder Aryl, wobei dieser Arylrest mit ein bis drei Resten von Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SH, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Amino, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2; oder einem der Reste Jod, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, bedeutet, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl und Thiazolidinyl;
  • R&sub3; lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;- C&sub8;-Alkenyl, wobei die Doppelbindung zu X&sub1; nicht benachbart ist, wenn X&sub1; ein Heteroatom ist, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0 bis 4 ist, oder (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub1;&sub9;, worin q 0, 1 oder 2 ist, Q&sub1; O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder eine kovalente Bindung darstellt, wenn X&sub1; keine kovalente Bindung darstellt, und R&sub1;&sub9; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(CH&sub2;) darstellt, bedeutet;
  • X&sub1; eine kovalente Bindung, CH&sub2;, O, S oder NR, worin R Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl darstellt, bedeutet;
  • Y Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl darstellt, wobei jeder davon mit einem bis drei beliebigen Resten von Fluor, Chlor, Brom oder Methyl oder einem von Tri fluormethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Y keinen unsubstituierten Phenylrest darstellt, und Z
  • darstellt;
  • R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl darstellt;
  • R&sub5; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;- C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl oder (CH&sub2;)o-X&sub2;-(CH&sub2;)r-Q&sub2;-R&sub6; darstellt;
  • X&sub2; und Q&sub2; jeweils unabhängig voneinander O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) darstellen, oder einer der Reste von X&sub2; und Q&sub2; eine kovalente Bindung sein kann;
  • R&sub6; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;- C&sub8;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl darstellt;
  • m 0 oder 1 ist;
  • 0 1 oder 2 ist;
  • p 1 oder 2 ist und
  • r 0, 1 oder 2 ist,
  • oder Z
  • darstellt, worin K C oder N darstellt und R&sub2;&sub0; Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethylen, Methoxyethylen oder Hydroxyethylen darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Z 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, substituiert mit R&sub5;, das (CH&sub2;)oX&sub2;-(CH&sub2;)r-Q&sub2;-R&sub6; darstellt, bedeutet oder bevorzugter stellt R&sub5; (CH&sub2;)kOH dar, worin k 1 bis 4 ist oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OR&sub6; bedeutet. Andere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin Z 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl darstellt, wobei R&sub5; an Stellung 3 substituiert ist und die absolute Konfiguration der 3-Stellung S oder R oder R, S ist. Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind jene worin Z die Formel
  • aufweist mit der absoluten Konfiguration in Stellung 3, bestimmt durch ihre Derivatisierung von (+ )-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, wobei R&sub1;&sub9; Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethylen oder 2-Hydroxyethyl darstellt, und bevorzugter, worin zusätzlich XR&sub3; Ethyl oder Methylthio darstellt, Y 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,6-Dimethyl-4-bromphenyl oder 2,6-Dibrom-4-fluorphenyl darstellt und R&sub1; Methyl oder Ethyl bedeutet.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin Z
  • darstellt, wobei K C oder N darstellt und R&sub2;&sub0; Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethylen, Methoxyethylen, Hydroxyethylen bedeutet und ganz besonders zusätzlich X&sub1;R&sub3; Ethyl oder Methylthio darstellt, Y 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,6-Dibrom-4-fluorphenyl darstellt und R&sub1; und R&sub2; jeweils Methyl oder Ethyl bedeuten.
  • Andere spezielle Verbindungen sind jene der Formel I, worin Z wie vorstehend definiert ist und R&sub5; CH&sub2;OCH&sub3; oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OH darstellt.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I der Erfindung schließen jene ein, worin Y Phenyl, substituiert mit drei Substituenten an jeder der Stellungen 2, 4, und 6 bedeutet, beispielsweise 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,6-Dimethyl-4-bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-fluor phenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl. Andere bestimmte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin X&sub1;R&sub3; Ethyl oder Methylthio darstellt, jene, worin R&sub1; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen 3-Methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-1- (2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (3R)-3-Methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 3-Methoxymethyl-2-[5-methyl-3- methylsulfanyl-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (2-[5-Methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methanol, (2-[5- Methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- yl)methanol, 2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5- diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]naphthalin-2-yloxy)ethanol, 2(8-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H- pyrazol-4-ylmethyl]chinolin-7-yloxy)ethanol, 2-[3,5-Diethyl- 1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-4-(2-methoxynaphthalin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol, 2-{2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethoxy}-ethanol, 2-{1-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6- trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2-naphthalin-2-yloxy}-ethanol, 2-[1-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-3,5-diethyl- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-[1-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-{2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethoxy}- ethanol ein.
  • Spezielle, besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen 2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)- 3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin, 2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahy drolsochinolin, 2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)- 3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin und 2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ein.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von (a) Erkrankungen induziert oder erleichtert durch Corticotropin-Freisetzungsfaktor oder (b) durch Belastung und Angst bedingte Störungen einschließlich durch Belastung induzierter Depression und Kopfschmerz, abdominalen Darmsyndroms, Immunsuppression, HIV-Infektionen, Alzheimer Krankheit, gastrointestinaler Krankheit, Anorexia nervosa, hämorrhagischer Belastung, Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen, Drogensucht und Fertilitätsproblemen, die eine Verbindung der Formel I oder IA, wie vorstehend definiert, in einer bei der Behandlung der Erkrankungen oder Störungen wirksamen Menge, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind jene, die bevorzugte Verbindungen der wie vorstehend beschrieben Formel I enthalten.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin in einem Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, induziert oder erleichtert durch Corticotropin-Freisetzungsfaktor, die Verwendung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I durch Verabreichen einer für solche Behandlung wirksamen Menge an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, und ein Verfahren zur Behandlung von durch Belastung und Angst bedingten Erkrankungen einschließlich durch Belastung induzierter Depression und Kopfschmerz, abdominalem Darmsyndrom, entzündlichen Erkrankungen, Immunsuppression, HIV-Infektionen, Alzheimer Krankheit, gastrointestinalen Krankheiten, Anorexia nervosa, hämorrhagischer Belastung, Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen, Drogensucht und Fertilitätsproblemen, insbesondere Depression, durch Verabreichen einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, in einer für eine solche Behandlung wirksamen Menge. Bevorzugte erfindungsgemä ße Verfahren sind jene, bei denen eine bevorzugte Verbindung der wie vorstehend beschriebenen Formel I verabreicht wird.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Zwischenproduktverbindung der Formel
  • worin A CH&sub2; darstellt, R&sub3; lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht zu dem N oder X&sub1; benachbart ist, wenn X&sub1; Sauerstoff oder Schwefel darstellt, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist oder (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub6; bedeutet, worin q 0, 1 oder 2 ist, Q&sub1; O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder eine kovalente Bindung darstellt, und R&sub6; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0 bis 4 ist, darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn q 1 ist, X&sub1; und Q&sub1; dann nicht beide ein Heteroatom sein können;
  • X&sub1; eine kovalente Bindung, CH&sub2;NR, worin R Wasserstoff oder lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, O oder S darstellt;
  • Y Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, wobei jeder davon mit einem bis drei beliebigen Resten von Fluor, Chlor, Brom oder Methyl oder einem Rest von Trifluormethyl substituiert sein kann, darstellt, mit der Maßgabe, daß Y keinen unsubstituierten Phenylrest darstellt und
  • L Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, O(C=O)(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), OSO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), OSO&sub2;Aryl, worin das Aryl Phenyl darstellt, das mit einem bis drei Resten von Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SH, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Amino, NH(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl), N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2; oder einem der Reste von Jod, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, darstellt.
  • Wenn immer hierin Bezug auf die Gruppen (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub1;&sub9; und (CH&sub2;)o-X&sub2;-(CH&sub2;)fQ&sub2;R&sub6; genommen wird, dann sind diese beiden X&sub1; und Q&sub1; bzw. X&sub2; und kein Heteroatom, wenn q bzw. r 1 ist.
  • Wenn immer R&sub1; oder Y eine heterocyclische Gruppe darstellt, erfolgt die Bindung der Gruppe durch ein Kohlenstoffatom.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1; und Y wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel ZH, worin Z wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa 0º bis 85ºC, gewöhnlich bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Acetonitril. Die Verbindung der Formel IX wird vor der Reaktion mit ZH zunächst mit einer aktivierten Sulfonsäure, wie Methylsulfonylchlorid, in Gegenwart eines säureneutralisierenden Mittels, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei etwa -10º bis etwa 50ºC umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1;, X&sub1; und Y wie mit Bezug für Formel I definiert sind und R&sub1;&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, bei Temperaturen von etwa -10º bis etwa 80ºC in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ether, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel Y-NHNH&sub2;, worin X&sub1;, R&sub1;, R&sub3; und Y wie mit Bezug auf Formel I definiert sind, M O oder S darstellt, R&sub1;&sub7; wie vorstehend mit Bezug für Formel X definiert ist und R&sub1;&sub8; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub8;-Alkohol, bei mindestens 50 bis 150ºC, geeigneterweise der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Die Wellenlinie in Formel XI weist darauf hin, daß jedes beliebige Isomer dieser Verbindung gemäß den anerkannten Übereinkünften zur Kennzeichnung der Stereoisomere eingeschlossen ist.
  • Die Verbindungen der vorstehenden Formel XI können durch Umsetzen eines geeigneten Betaketoesters mit einer Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa -10º bis etwa 40ºC, gefolgt von Stop pen des erhaltenen Dianions mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, unter Gewinnung eines 3,3-Bismethylthioacrylatderivats X&sub1;, worin R&sub1;&sub8; und R&sub3; CH&sub3; darstellen und M und X&sub1; S darstellen, hergestellt werden. Die Reaktion der Verbindungen der Formel XI, worin M und X&sub1; S darstellen und R&sub3; und R&sub1;&sub8; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen, mit Alkoholen R&sub3;OH in Gegenwart von Base ergibt dann die Herstellung der entsprechenden Verbindungen X&sub1;, worin R&sub1;&sub8; R&sub3; darstellt und M und X&sub1; O darstellen.
  • Die Reaktion eines geeigneten Betaketoesters mit einem Orthoester einer der nachstehenden Formeln:
  • (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-(CH&sub2;)n-C[O-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)]&sub3;;
  • (C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl)-(CH&sub2;)n-C[O-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)]&sub3;; oder
  • R&sub1;&sub9;Q&sub1;(CH&sub2;)q-X&sub1;-(CH&sub2;)n-C[O-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)]&sub3;,
  • worin n, R&sub1;&sub9;, Q&sub1;, q und X&sub1; wie mit Hinweis auf Formel I definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, bei Temperaturen von etwa 0º bis etwa 100ºC ergibt Verbindungen der Formel XI, worin R&sub1;&sub8; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, M O darstellt, X&sub1; CH&sub2; oder eine kovalente Bindung darstellt und R&sub3; entsprechend (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-(CH&sub2;)n; (C&sub2;- C&sub8;-Alkenyl)-(CH&sub2;)n und R&sub1;&sub9;Q&sub1;(CH&sub2;)q-X&sub1;-(CH&sub2;)n darstellt, worin n, q, R&sub1;&sub9;, Q&sub1; und X&sub1; wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel XI, worin M und X&sub1; S darstellen und R&sub3; und R&sub1;&sub8; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen mit Aminen, wie RNH&sub2; oder RR&sub3;NH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Temperaturen von etwa 0º bis etwa 100ºC ergibt Verbindungen der Formel XI, worin einer oder beide der Reste R&sub1;&sub8;-M und X&sub1;-R&sub3; jeweils RNH oder NRR&sub3; darstellen, wobei R wie mit Bezug auf Formel I definiert ist und R&sub3; lineares Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;- Alkenyl darstellt, wobei die Doppelbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Z wie vorstehend in Absätzen (a), (h) oder (i) definiert ist, worin R&sub5; oder R&sub1;&sub4; X&sub2;(CH&sub2;)rQ&sub2;R&sub6; darstellt, wobei Sauerstoff darstellt und X&sub2;, r und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R&sub6; nicht Wasserstoff darstellt, können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung, worin R&sub5; oder R&sub1;&sub4; (CH&sub2;)o-X&sub2;- (CH&sub2;)&sub2;-Q&sub2;-R&sub6; bzw. -X&sub2;-(CH&sub2;)rQ&sub2;R&sub6; darstellt, wobei R&sub6; Wasserstoff darstellt und Q&sub2; Sauerstoff darstellt, hergestellt werden. In diesen Fällen, in denen R&sub5; eine endständige Hydroxygruppe darstellt, wird die Hydroxygruppe zunächst mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei etwa 50º bis 100ºC umgesetzt.
  • Das erhaltene Alkalimetallalkoxid wird dann mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylester der Formel HO(CH&sub2;)rQ&sub2;R&sub6; umgesetzt, worin R&sub6; wie vorstehend in Absatz (a) definiert ist, mit Ausnahme von Wasserstoff. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Toluol, bei etwa 50º bis 100ºC ausgeführt. Die vorstehend genannten Sulfonylester können durch das gleiche Verfahren, wie vorstehend für die Aktivierung der Verbindung der Formel IX beschrieben, hergestellt werden.
  • Das vorstehend genannte Alkalimetallhydrid kann durch andere starke Basen ersetzt werden, einschließlich Organometallbasen, wie n-Butyllithium, oder Aminanionbasen, wie Lithiumdiisopropylamid. In solchen Fällen kann die Metallalkoxidbildungsreaktion in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa -5º bis etwa 65ºC ausgeführt werden.
  • Die gleiche Alkylierung kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel I, worin X&sub1; Sauerstoff darstellt und R&sub3; (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub1;&sub9; darstellt, wobei q, Q&sub1; und R&sub1;&sub9; wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, daß R&sub1;&sub9; nicht Hydroxy darstellt, aus den entsprechenden Verbindungen, worin X&sub1;R&sub3; Hydroxy darstellt, herzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin R&sub3; (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub6; darstellt, wobei q wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, Q&sub1; O darstellt und R&sub6; Methyl darstellt, werden mit ZH umgesetzt, wie vorstehend definiert, unter Bildung der Verbindungen der Formel
  • Diese Verbindungen können mit einem Entmethylierungsmittel unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin R&sub6; Wasserstoff darstellt, umgesetzt werden. Ein geeignetes Entmethylierungsmittel ist Bortribromid in Kombination mit Natriumjodid und 15-Krone-5, wie im Stand der Technik beschrieben.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ein chirales Zentrum enthalten, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung das racemische Gemisch und die einzelnen Enantiomeren solcher Verbindungen einschließt. Beispielsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Z 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl darstellt, ein chirales Zentrum auf, wenn Z in 3- Stellung mit R&sub5; substituiert ist, wobei R&sub5;, mit Ausnahme von Wasserstoff, wie mit Bezug auf Formel I definiert ist, wie nachstehend:
  • worin das chirale Zentrum durch einen Stern ausgewiesen ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I schließen jene abgeleitet von dem rechtsdrehenden (+ )-Enantiomer der Zwischenproduktverbindung ZH der Formel
  • worin R&sub5; Hydroxymethyl oder (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)methyl darstellt, ein.
  • Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base der Formel I mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt. Übliche Aufkonzentrations- oder Kristallisationstechniken werden zum Isolieren der Salze angewendet. Erläuternd für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phos phor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon- und verwandte Säuren.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die durch Vereinigen der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch verträglichen Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen und injizierbaren Lösungen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksmittel, Bindemittel und Exzipienten, enthalten. Somit können zur oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Laktose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche Wirkstoff hierin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon, vereinigt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol oder in steriler wäßriger Lösung angewendet werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst mit ausreichend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen sind insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung geeignet. Die angewendeten sterilen wäßrigen Medien sind alle durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren verfügbar.
  • Zusätzlich ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen auf der Haut örtlich zu verabreichen und dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten und Salben gemäß pharmazeutischer Standardpraxis ausgeführt werden.
  • Die wirksame Dosierung für die Verbindung der Formel I hängt von dem beabsichtigen Verabreichungsweg und anderen Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des Patienten, die im allgemeinen dem Arzt bekannt sind, ab. Die Dosierung hängt ebenfalls von der zu behandelnden Erkrankung ab. Die tägliche Dosis wird im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten liegen. Für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen werden im allgemeinen etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, für gastrointestinale Erkrankungen etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg sowie für Anorexia nervosa, hämorrhagischen Streß, Behandlung von Arzneimittel- und Alkoholmißbrauchssymptomen und Behandlung von Fertilitätsproblemen benötigt. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosierung oder bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden.
  • Die Verfahren zum Testen der Verbindungen der Formel I auf deren CRF-Antagonistenaktivität werden in Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) und Peptides 10, 179-188 (1989) beschrieben, die die Bindungsaktivität einer Testverbindung an einen CRF-Rezeptor bestimmen. Die Bindungsaktivität für die Verbindungen der Formel I liegen im allgemeinen bei etwa 0,2 nmolar bis etwa 10 umolar.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Kennzeichnung Et bedeutet Ethyl.
    • BEISPIEL 1 A. 3,3-Bismethylthio-2-acetylacrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 6,50 g (50,0 mMol) Acetessigsäureethylester und 4,18 g (3,30 ml, 55,0 mMol) Schwefelkohlenstoff in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einem flammengetrockneten 300 ml-Kolben wurde portionsweise bei 16 bis 18ºC mit 2,64 g (110 mMol) ölfreiem Natriumhydrid behandelt. Weitere 100 ml Dimethylsulfoxid wurden zur Erleichterung des Rührens zugesetzt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die tiefrote Lösung 75 Minuten gerührt und anschließend mit 15,62 g (6,85 ml, 110 mMol) Methyljodid gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten Öl eingedampft, das für anschließende Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,24 (3H, t, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,37 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7).
    • B. 4-Ethoxycarbonyl-5-methyl-3-methylthio-1-(2,4,6- trichlorphenyl)pyrazol
  • Ein Gemisch aus 1,22 g (5,23 mMol) 3,3-Bismethylthio- 2-acetylacrylsäureethylester und 1,11 g (5,23 mMol) 2,4,6- Trichlorphenylhydrazin in 12 ml Ethanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann in kaltes Wasser gegossen und das Produkt wurde in Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und die Rückstände wurden an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester 6 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert zu 1,12 g (56%) des gewünschten Produktes als kristalliner Feststoff, Fp. 95-98ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,38 (3H, t, J = 7), 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7), 7,47 m(2H, s).
    • C. 2-(5-Methyl-3-methylthio-1-(2,4,6-trichlorphenyl)- pyrazol-4-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 0,340 g (0,89 mMol) 4-Ethoxycarbonyl- 5-methyl-3-methylthio-1-(2,3,6-trichlorphenyl)pyrazol in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad unter trockenem Stickstoff auf 0ºC abgekühlt und dann wurden 2,37 ml einer 1,5 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (3,56 miviol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde vorsichtig Wasser zugegeben und das Produkt wurde in Ether extrahiert, der getrocknet wurde und eingedampft zu dem Produkt, das für die folgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet würde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,07 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 7), 7,45 (2H, s).
  • Das vorstehende Produkt wurde in 10 ml Methylenchlorid und 0,62 ml (0,45 g, 4,45 mMol) Triethylamin bei 0 bis 5ºC gelöst und mit 0,21 ml (0,31 g, 2,67 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Lösung des Produkts wurde mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft zu dem Zwischenprodukt-Mesylat, das in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das Produkt aus der vorstehenden Reaktion (0,98 mMol) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0,45 ml (0,475 g, 3,57 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin behandelt. Die Lösung wurde dunkel und hellte dann über einen Zeitraum von einigen Minuten auf und wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden abfiltriert und verworfen, und das Filtrat wurde aufkonzentriert und an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert zu dem Produkt als freie Base. Dieses Material wurde in Ether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff (Gas) in Ether behandelt zu dem Hydrochlorid-Produkt, Fp. 205-207ºC (53% über die drei Reaktionen). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub3;SCl&sub3;: C. 51,55; H. 4,33, N. 8,59. Gefunden: C. 51,01, H. 4,69, N. 8,40.
    • BEISPIEL 2
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden durch das Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    • BEISPIEL 3 A. 4-Methoxycarbonyl-3,5-heptandion
  • Eine Lösung von 6,5 g (50 mMol) Methylpropionylacetat in 100 ml Ether wurde mit 1,19 g (50 mMol) Natriumhydrid behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 5ºC abgekühlt und 6,93 g (6,51 ml, 75 mMol) Propionylchlorid wurden tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Schwefelsäure angesäuert und das Produkt wurde in Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrock net. Eindampfen ergab das gewünschte Produkt ausreichend rein zur Verwendung in der nachstehenden Reaktion in 88%iger Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, t, J = 7), 2,58 (4H, q, J = 7), 3,66 (1H, s), 3,74 (3H, s)
    • B. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethylpyrazol-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 7,5 g (40 mMol) der Verbindung von Schritt A und 11,85 g (48 mMol) 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenylhydrazin in 50 ml Ethanol wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde durch Abdampfen entfernt und die Rückstände wurden zwischen Essigsäureethylester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft zu dem gewünschten Produkt in 43 %iger Ausbeute als ein kastanienbraunes Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,08 (3H, t, J 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 2,22 (2H, q, J = 7), 2,94 (2H, q, J = 7), 3,86 (3H, s), 7,46 (2H, s).
    • C. [1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]methanol
  • Eine Lösung aus 8 g (20 mMol) der Verbindung von Schritt B in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei ºC mit 44,1 ml von 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluollösung über einen Zeitraum von 5 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei ºC gerührt und wurde anschließend vorsichtig mit Wasser gestoppt. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und getrocknet und eingedampft zu der Titelverbindung in 46%iger Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,04 (3H, t, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,44 (2H, q, J = 7), 2,70 (2H, q, J = 7), 4,54 (2H, s), 7,66 (2H, s).
    • D. 1-[3,5-Diethyl-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]naphthalin-2-ol
  • Eine Lösung aus 303 mg (2,1 mMol) 2-Naphthol in 5 ml trockenem Ether wurde mit 50 mg (2,1 mMol) Natriumhydrid behandelt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 368 mg (1,0 mMol) der Verbindung von Schritt C in 5 ml trockenem Ether und 126 mg (0,174 ml, 1,22 mMol) Triethylamin wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 114 mg (0,077 ml, 1,0 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu der vorstehenden Suspension von Natrium-2-naphthoxid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und Ether verteilt und die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft zu dem gewünschten Produkt in 29%iger Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00 (3H. t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,44 (2H, q, J = 7), 2,72 (2H, q, J = 7), 4,58 (2H, s), 6,96-7,84 (8H, m).
    • E. 3,5-Diethyl-4-(2-methoxynaphthalin-1-ylmethyl)-1- (2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol
  • Eine Lösung aus 100 mg (0,20 mMol) der Verbindung von Schritt D in 5 ml trockenem THF wurde mit 5 mg (0,20 mMol) Natriumhydrid behandelt und 15 Minuten gerührt. Dann wurden 85 mg (0,037 ml, 0,60 mMol) Methyljodid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Flashchromatographie ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff, Fp. 96-98ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,6 (3H, t, J = 7), 1,04 (3H, t, J = 7), 2,06 (2H, q, J = 7), 2,51 (2H, q, J = 7), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,18-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,70-7,84 (3H, m).
    • BEISPIEL 4 8-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]isochinolin-7-ol
  • Durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 3D durch Austausch von 2-Naphthol gegen 7-Hydroxyisochinolin wurde die Titelverbindung hergestellt [45 mg als Öl, isoliert nach Flashchromatographie (Kieselgel, 40 Mikrometer Mesh, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan = 1 : 4 auf das Volumen), aus der Reaktion unter Anwendung von 264 mg (0,75 mMol) der Verbindung von Beispiel 3C als Ausgangsmaterial. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,83 (3H, t), 1,09 (3H, t), 2,37 (2H, q), 2,50 (2H, q), 4,64 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,70 (2H, s).
    • BEISPIEL 5 A. 2-{1-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5- diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]naphthalin-2-yloxy}ethanoltert-butyldimethylsilylether
  • Zu einer Tetrahydrofuranlösung (1,0 ml) der Verbindung von Beispiel 3D (150 mg, 0,30 mMol), Natriumhydrid (37 mMol einer 60%igen Natriumhydridmineralöldispersion, 22,2 mg, 0,93 mMol Natriumhydrid) wurde tropfenweise über einige Minuten 1-Jod-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethan (858 mg, 0,30 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch gerührt und für 48 Stunden auf 45ºC erhitzt. Ein weiterer Teil (858 mg, 0,30 mMol) 1-Jod-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethan wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann für weitere 18 Stunden auf 45ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser (jeweils 100 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde zweimal mit 30 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert zu einem Öl (1,95 g). Flashchromatographie der gesamten Probe (Kieselgel, 40 Mikrometer Mesh, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan = 5 : 95 auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (40 mg) als ein Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,10 (6H, s), 0,60 (3H, t), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, t), 2,10 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,00 (2H, q), 4,20 (2H, q), 4,32 (2H, s), 7,25 -7,38 (3H, m), 7,65 (2H, s), 7,73-7,87 (3H, m).
    • B. 2-{1-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5- diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]naphthalin-2-yloxy}ethanol
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (0,40 ml) der Verbindung von Schritt A (40 mg, 0,06 mMol) und Tetrabutylammoniumfluorid (123 ul einer 1,00 M Tetrahydrofuranlösung (THF), 0,123 mMol) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser (jeweils 60 ml) extra hiert. Die abgetrennte organische Phase wurde zweimal mit gleichen Volumenportionen Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert (49 mg). Flashchromatographie der gesamten Probe (Kieselgel, 40 Mikrometer Mesh, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan = 3 : 7 auf das Volumen) lieferte die Titelverbindung (24 mg) als einen amorphen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,58 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,99 (1H, breit), 2,07 (2H, q), 2,58 (2H, q), 3,99 (2H, m), 4,23 (2H, t), 4,32 (2H, s), 7,2-7,45 (3H, überlappende Multipletts), 7,66 (2H, s), 7,80 (2H, dd), 7,91 (1H, d).
    • BEISPIEL 6 A. {2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- yl}methanol
  • Eine Lösung aus 368 mg (1,0 mMol) [1-(2,6-Dichlor-4- trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]methanol in 10 ml Methylenchlorid und 0,2 ml (2,5 mMol) Triethylamin wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Dazu wurden 0,92 ml (1,2 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC 15 Minuten gerührt. Dann wurden 1 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen und die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft zu einem orangen Öl, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde, zu dem gewünschten Produkt in 45 %iger Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,86 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,28 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 2,92-3,04 (1H, m), 3,20-3,32 (1H, m), 3,50-3,90 (7H, m), 6,90-7,24 (4H, m), 7,68 (2H, s).
    • B. 2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung aus 200 mg (0,39 mMol) der Verbindung von Schritt A in 5 ml THF wurde mit 10 mg (0,42 mMol) Natriumhy drid behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 0,1 ml (1,6 mMol) Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert, der getrocknet und eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel zu dem gewünschten Produkt in 26%iger Ausbeute als farbloses Öl flashchromatographiert. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,90 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,39 (2H, q, J = 7), 2,65 (2H, q, J = 7), 2,88-2,96 (1H, m), 3,16-3,20 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,55-3,78 (7H, m), 6,90-7,24 (4H, m), 7,65 (2H, s).
    • BEISPIEL 7
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
    • BEISPIEL 8
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden gemäß den Beispielen 3 und 5 hergestellt.
    • BEISPIEL 9 A. 3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol
  • Eine Lösung aus 7,46 g (0,04 Mol) 2,4,6-Trimethylphenylhydrazinhydrochlorid, 5,12 g (0,40 Mol) 3,5-Heptandion und 4,18 ml (0,60 Mol) Triethylamin in 100 ml absolutem Ethanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde von dem abgekühlten Reaktionsgemisch verdampft und die Rückstände wurden zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft zu dem gewünschten Produkt in 95 %iger Ausbeute. Diese Verbindung wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,11 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 1,90 (6H, s), 2,22 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, q, J = 7), 5,96 (2H, s), 6,86 (2H, s).
    • B. 4-Brom-3,5-diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol
  • Eine Lösung aus 6,4 g (0,04 Mol) Brom in 20 ml Eisessig wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 9,00 g (37 mMol) 3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol in 100 ml Eisessig gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck verdampft und die Rückstände wurden in Essigsäureethylester gelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, um restliche Essigsäure zu entfernen, mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Das Produkt war ein brauner Feststoff (10,26 g, Reinigung). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (3H, t, J = 7), 1,15 (3H, t, J = 7), 1,86 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 6,82 (2H, s).
    • C. 3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol-4-methanol
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,1 mMol) 4-Brom-3,5-diethyl- 1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol in 10 ml wasserfreiem Ether in einem flammengetrockneten Dreihalsrundkolben wurde unter trockenem Stickstoff mit 3,85 ml 1,7 M t-Butyllithium in Pentan behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 0,355 ml Chlorameisensäureethylester behandelt und wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gestoppt und anschließend wurde Essigsäureethylester zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester erneut extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Dieses Produkt, 3,5-Diethyl-4-ethoxycarbonyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)- pyrazol, wurde als 59% rein durch gaschromatographische Analyse (GC) bestimmt.
  • Dieses Material, ungefähr 3,1 mMol, wurde in 10 ml Ether gelöst und unter trockenem Stickstoff auf 0ºC gekühlt. Dann wurden 7 ml (10 mMol) 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb etwa 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC gerührt, bis laut GC kein Ausgangsmaterial beobachtet wurde, und wurde dann mit Wasser gestoppt. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Die Rückstände wurden an Kieselgel unter Verwendung von 4 : 1 und 1 : 1 Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert zu dem gewünschten Produkt als Öl in einer Menge von 0,565 g (69% Ausbeute für die zwei Reaktionen). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,94 (3H, t, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 1,88 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, 1, J = 7), 2,66 (2H, q, J = 7), 4,50 (2H, s), 6,82 (2H, s).
    • D. {2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl}methanol
  • Zu einer Lösung von 272 mg (1,0 mEol) 3,5-Diethyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl)pyrazol-4-methanol in 5 ml Methylenchlorid, gekühlt auf 0ºC unter trockenem Stickstoff in einem 25 ml-Dreihalskolben, wurden 0,2 ml (2,5 mMol) Triethylamin und 0,092 ml (2,0 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt und dann wurden 0,648 g (4,0 mMol) (+ )-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 1 ml 50 : 50-Dimethylformamid/Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, wonach laut DC kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen war. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen (Waschen mit Salzlösung, Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das Rohprodukt an Kieselgel durch Elution mit 10 : 1 und 5 : 1 Hexan/Essigsäureethylester chromatographiert zu 184 mg (44%) des gewünschten Produkts. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,80 (3H, t, J = 7), 1,18 (3H, t, J = 7), 1,92 (6H, s), 2,21 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7), 2,97 (2H, d von d, J = 7), 3,25 (1H, m), 3,50-3,65 (5H, m), 3,80 (2H, d, J = 12), 6,82-7,16 (6H, m).
    • E. 2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung aus 150 mg (0,36 mMol) {2-[3,5-Diethyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl}methanol in 5 ml THF wurde unter trockenem Stickstoff gerührt, während 11 mg (0,43 mMol) ölfreies Natriumhydrid zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann wurden 0,044 ml (0,72 mMol) Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde rein durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10 : 1 und 5 : 1 Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel isoliert zu 84 mg (52%) eines goldenen Öls. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,86 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 1,92 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,32 (2H, q, J = 7), 2,63 (2H, q, J = 7), 2,83 (2H, d von ABq), 3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,34-3,38 (1H, m), 3,54-3,76 (5H, m), 6,83-7,16 (6H, m).
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten.
    • Herstellung 1 Racemisches (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-ylmethanol [ebenfalls als (±)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bezeichnet]
  • Zu einer gut gerührten, mit Eisbad gekühlten Aufschlämmung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurehy drochlorid (75 g, 0,351 Mol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methanol (600 ml) wurde Natriummethoxid (37,92 g, 0,702 Mol) in kleinen festen Portionen innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten gegeben. Nach 30 Minuten kräftigen Rührens wurde das Methanol entfernt und der farblose Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Die gesamte Probe wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran gerührt unter Veranlassen, daß sich der organische Teil vollständig löst. Eine 1,0 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (351 ml, 0,351 Mol) wurde in einem schnellen Strom zu einem gut gerührten Gemisch innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten (mittlere Exothermie) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden kräftig unter Rückfluß erhitzt. Bei 5ºC wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid gestoppt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert zu einem gelben Feststoff. Die gesamte Probe wurde dann in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und filtriert, um die restlichen anorganischen Salze zu entfernen. Lösungsmittelentfernung im Vakuum lieferte die Titelverbindung als oranger Feststoff (47,01 g, 70 % Ausbeute). DC R&sub1; (Kieselgelplatten, UV-Detektion, Methanol/Methylenchlorid = 5 : 95 auf das Volumen): 0,46; ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.
    • Herstellung 2 Rechtsdrehendes Enantiomer von (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-yl)methanol (ebenfalls als (+ )-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bezeichnet)
  • Zu einer Lösung von (±)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Herstellung 1, 47,01 g, 0,288 Mol) in Isopropylalkohol (159 ml) wurde eine Lösung von (S)-(+ )-Mandelsäure (43,81 g, 0,288 Mol) in Isopropylalkohol (159 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, währenddessen sich eine schwere orangekristalline Masse bildete. Der isolierte kristalline Feststoff (13,06 g) wurde in heißem Isopropylalkohol (63 ml) gelöst. Nach Stehen für eine Stunde bei Umgebungstemperatur wurde der neuerlich gebildete kristalline Feststoff durch Filtration isoliert (8,2 g, Fp. 138ºC). Das Umkristallisationsverfahren wurde zwei weitere Male wiederholt unter Verwendung von 63 ml und 60 ml Volumen Isopropylalkohol unter Bereitstellung von 7,08 g bzw. 6,76 g kristallinen Materials. (In jedem Fall wurde die Kristallisation zwei Stunden bei Umgebungstemperatur vor der Filtration ablaufen lassen.) Ein Schmelzpunkt von 138 bis 139ºC wurde nach der Endkristallisation beobachtet. Die gesamte Probe wurde in Methylenchlorid/Wasser (300 ml bzw. 100 ml) mit einem auf 9,5 (Kaliumcarbonat) eingestellten pH-Wert gelöst. Die Phasen wurden abgetrennt und der wäßrige Teil wurde mit drei 50-ml-Portionen frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung der optisch aufgetrennten Titelverbindung als ein farbloser amorpher Feststoff (2,02 g, 8,6% Ausbeute). [α]²&sup0;D + 103º (c = 1,83, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): identisch mit der in Herstellung 1 hergestellten racemischen Verbindung.
    • Herstellung 3 Linksdrehendes Enantiomer von (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-yl)methanol [ebenfalls als (-)-3-Hydroxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bezeichnet]
  • Durch Austauschen von (R)-(-)-Mandelsäure für die (S)-(+)-Mandelsäure in dem Herstellungsverfahren 2 (und Anwenden von 17,9 g des in Herstellung 1 hergestellten Alkoholamins) wurde die linksdrehende Titelverbindung (0,65 g, 7,3% Ausbeute) als ein farbloser amorpher Feststoff erhalten. [α]²&sup0;D -100,4º (CH&sub2;Cl&sub2;, c = 1,43; ¹H NMR und ¹³C NMR (CDCl&sub3;): identisch in allen Aspekten mit jenen, die für die racemischen (Herstellung 1) und rechtsdrehenden (Herstellung 2) Produkte beobachtet wurden.
    • Herstellung 4 3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 11,0 g (60,0 ml mMol) 2-Propionyl-3-ketopentansäuremethylester und 11,26 g (65,0 mMol) 2,4,6-Trichlorphenylhydrazin in 50 ml Ethanol wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, bis das Verschwinden von Ausgangsmaterial bemerkt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Rückstände wurden zwischen Essigsäureethylester und verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft zu dem Produkt als weißlicher Feststoff, der für anschließende Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR: (CDCl&sub3;) δ 1,02 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,62 (2H, q, J = 7), 2,86 (2H, q, J = 7), 3,82 (3H, s), 7,42 (2H, s).

Claims (15)

1. Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, worin
A CH&sub2; darstellt;
R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, das ein oder zwei nicht benachbarte Doppelbindungen enthält; Hydroxy; O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl); SH; S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl); oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; Morpholinyl, Piperidinyl oder Aryl, wobei dieser Arylrest mit ein bis drei Resten von Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SH, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Amino, NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2; oder einem der Reste Jod, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, bedeutet, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl und Thiazolidinyl;
R&sub3; lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;- C&sub8;-Alkenyl, wobei die Doppelbindung zu X&sub1; nicht benachbart ist, wenn X&sub1; ein Heteroatom ist, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0 bis 4 ist, oder (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub1;&sub9;, worin q 0, 1 oder 2 ist, Q&sub1; O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder eine kovalente Bindung darstellt, wenn X&sub1; keine kovalente Bindung darstellt, und R&sub1;&sub9; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl (CH&sub2;) darstellt, bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn q 1 ist, dann X&sub1; und nicht beide ein Heteroatom sein dürfen;
X&sub1; eine kovalente Bindung, CH&sub2;, O, S oder NR, worin R Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl darstellt, bedeutet;
Y Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl darstellt, wobei jeder davon mit einem bis drei beliebigen Resten von Fluor, Chlor, Brom oder Methyl oder einem von Trifluormethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Y keinen unsubstituierten Phenylrest darstellt, und Z
darstellt;
R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl darstellt;
R&sub5; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;- C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl oder (CH&sub2;)o-X&sub2;-(CH&sub2;)r-Q&sub2;-R&sub6; darstellt;
X&sub2; und Q&sub2; jeweils unabhängig voneinander O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) darstellen, oder einer der Reste von X&sub2; und Q&sub2; eine kovalente Bindung sein kann;
R&sub6; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;- C&sub8;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl darstellt;
m 0 oder 1 ist;
0 1 oder 2 ist;
p 1 oder 2 ist und
r 0, 1 oder 2 ist,
oder Z
darstellt, worin K C oder N darstellt und R&sub2;&sub0; Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethylen, Methoxyethylen oder Hydroxyethylen darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,6-Dibrom- 4-fluorphenyl, 2,6-Dimethyl-4-bromphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin X&sub1;R&sub3;, Ethyl oder Methylthio darstellt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub1; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt.
6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Z 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, substituiert mit R&sub5;, das (CH&sub2;)o-X&sub2;-(CH&sub2;)r-Q&sub2; R&sub6; darstellt, ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sub5; (CH&sub2;)kOH darstellt, wobei k 1 bis 4 ist oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OR&sub6; darstellt.
8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Z 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl darstellt, wobei R&sub5; in Stellung 3 substituiert ist und die absolute Konfiguration in der 3-Stellung S oder R oder R,S ist.
9. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Z die Formel
aufweist mit der absoluten Konfiguration in Stellung 3, bestimmt durch ihre Derivatisierung von (+ )-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, wobei R&sub1;&sub9; Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethylen oder 2-Hydroxyethyl darstellt.
10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R&sub5; CH&sub2;OCH&sub3; oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OH darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (3R)-3- Methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 3-Methoxymethyl-2-[5-methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,6-dichlor- 4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, {2-[5-Methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl}methanol, {2-[5-Methyl-3-methylsulfanyl-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-yl}methanol, 2-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]naphthalin-2-yloxy)ethanol, 2(8-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]chinolin-7-yloxy)- ethanol, 2-[3,5-Diethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-1H-pyrazol- 4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1- (2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-4-(2-methoxynaphthalin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol, 2-[1-(2,6-Dichlor-4- trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3- methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-[3,5-Diethyl- 1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-[1-(2,6-Dichlor-4- trifluormethylphenyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3- ethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrolsochinolin oder 2-[3,5-Di ethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-ethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und pharmazeutische Salze davon, nach einem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
13. Verbindung der Formel I nach einem der vorangehenden Ansprüche und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Medizin.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisches Salz davon nach einem der vorangehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von (a) Erkrankungen, die durch Corticotropin-Freisetzungsfaktor induziert oder erleichtert werden, oder (b) durch Belastung und Angst bedingte Erkrankungen einschließlich durch Belastung induzierte Depression und Kopfschmerz, abdominales Darmsyndrom, entzündliche Erkrankungen, Immunsuppression, HIV-Infektionen, Alzheimer Krankheit, gastrointestinale Krankheiten, Anorexia nervosa, hämorrhagische Belastung, Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptome, Drogensucht und Fertilitätsprobleme.
15. Verbindung der Formel
worin A CH&sub2; darstellt, R&sub3; lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, wobei die Doppelbindung nicht zu dem N oder X&sub1; benachbart ist, wenn X&sub1; Sauerstoff oder Schwefel darstellt, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist oder (CH&sub2;)qQ&sub1;R&sub6; bedeutet, worin q 0, 1 oder 2 ist, Q&sub1;, O, S, NH, N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) oder eine kovalente Bindung darstellt, und R&sub6; Wasserstoff, lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(CH&sub2;)n, worin n 0 bis 4 ist, darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn q 1 ist, X&sub1; und Q&sub1; dann nicht beide ein Heteroatom sein können;
X&sub1; eine kovalente Bindung, CH&sub2;NR, worin R Wasserstoff oder lineares C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, O oder S darstellt;
Y Phenyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Azaindolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, wobei jeder davon mit einem bis drei beliebigen Resten von Fluor, Chlor, Brom oder Methyl oder einem Rest von Trifluormethyl substituiert sein kann, darstellt, mit der Maßgabe, daß Y keinen unsubstituierten Phenylrest darstellt und
L Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, O(C=O)(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), OSO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), OSO&sub2;Aryl, worin das Aryl Phenyl darstellt, das mit einem bis drei Resten von Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SH, S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Amino, NH(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl), N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2; oder einem der Reste von Jod, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, darstellt.
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