DE60112090T2

DE60112090T2 - Verfahren zur herstellung von arylacetylaminothiazolen

Info

Publication number: DE60112090T2
Application number: DE60112090T
Authority: DE
Inventors: Bang-Chi Chen; S. Kyoung KIM; David S. Kimball; N. Raj MISRA; E. Joseph SUNDEEN; Rulin Zhao
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: US6392053B2; CZ2003238A3; PT1303512E; PL365465A1; JP2004505079A; HUP0301695A2; MXPA03000776A; US20030216440A1; CN1247573C; AU2001257493B2; DK1303512T3; CA2417259A1; WO2002010161A1; US20020072609A1; ATE299877T1; HK1052929A1; ES2245690T3; US6613911B2; US20010004639A1; CN1444583A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen.
Die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazol-Verbindungen mit der Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von diesen, wobei:
R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind;
R³, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind; und
X CH oder N ist,
sind neue, potente Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen (cdks). Sie sind nützlich bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen, z.B. Krebs, Entzündung, Autoimmunerkrankungen wie z.B. Arthritis, Viruserkrankungen, Pilzerkrankungen, von einer Chemotherapie hervorgerufener Alopezie, neurodegenerativen Störungen wie z.B. Alzheimer Krankheit und einer kardiovaskulären Erkrankung. Insbesondere sind die Verbindungen mit der Formel I nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten wie z.B. Blasen-, Brust-, Dickdarm-, Nieren-, Leber- und Lungenkrebs.
Die Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen, Schlüsselintermediate bei der Synthese von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen mit der Formel I, wurde beschrieben (K. S. Kim et al., WO 9924416, 20. Mai 1999 und das entsprechende U. S.-Patent Nr. 6,040,321).
4-Formylphenylessigsäure wurde früher aus Ethylphenylacetat in vier Schritten hergestellt, was eine Gesamtausbeute von < 15% lieferte (J. W. Baker et al., J. Chem. Soc. 1956, 404).
Die Reaktion von 4-Bromphenylessigsäure oder -ester mit Alkylacrylaten unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren, um 4-(2-Alkoxycarbonylvinyl)phenylessigsäure oder -ester zu ergeben, wurde früher in der Literatur beschrieben (J. W. Tilley et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1125; A. Cerri et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581). Die Oxidation von β-Arylacrylaten, um Arylaldehyde zu ergeben, wurde ebenfalls beschrieben (G. Cainelli et al., Synthesis, 1989, 47; D. G. Lee et al., Can. J. Chem. 1972, 50; D. G. Lee et al., Liebigs Ann. Chem. 1993, 503; S. Antus et al., Liebigs Ann, Chem. 1993, 105).
Smith et al., Heterocycles, 1994, 37, 1865–1872 beschreiben die Synthese von makrocyclischen Lactonen, welche über eine Kombination von Bestandteilen, bestehend aus Methyl-2-(2-aminoethoxy)benzoat-Hydrochlorid und 3-Hydroxymethylphenylessigsäure, erhalten werden. Die letztere Verbindung wird über eine Palladium-katalyiserte Kopplung von 3-Iodphenylessigsäure mit Methylacrylat synthetisiert, was [3-(3-Methoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl]essigsäure ergibt, worauf eine Ozonolyse der Olefindoppelbindung in dieser Verbindung und eine anschließende Reduktion (gegebenenfalls in situ) des Aldehyds folgen.
Diese Erfindung betrifft neue effiziente Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen und Analogen. Das Verfahren beinhaltet die Herstellung von Formylarlyessigsäuren, Schlüsselintermediaten bei der Synthese von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung effizienter Verfahren zur Herstellung von Formylarylessigsäuren bei der Synthese von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen. Die Verfahren beinhalten die Reaktion von Haloarylessigsäuren oder -estern II mit Olefinen III, um Vinylarylessigsäuren oder -ester IV zu ergeben. Die Oxidation von IV mit einem oxidierenden Reagens ergibt Formylarylessigsäuren oder -ester V. Verglichen mit dem früheren Verfahren, welches vier Schritte benötigt und eine Ausbeute von weniger als 15% hat, kann das Verfahren der Erfindung die Formylessigsäuren oder -ester in nur zwei Schritten und bei wesentlich höheren Ausbeuten erhalten.
Die anschließende Kopplung der Formylarylessigsäuren oder -ester V mit 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen VI erzeugt Amide VII. Eine reduktive Aminierung des Amids VII mit Aminen liefert 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-(aminoalkyl)arylacetylaminothiazole I, Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen.
Alternativ können Verbindungen mit der Formel I hergestellt werden durch Kopplung von Haloalkylarylessigsäuren VIII mit 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen VI, gefolgt von einer Aminolyse der resultierenden Amide IX mit Aminen.
Die oben beschriebenen Reaktionen sind in dem nachfolgenden Schema 1 dargestellt.
Schema 1
In den Formeln I–IX von Schema 1 gelten die folgenden Begriffe:
R, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹² und R¹³ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl;
R³, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy;
W ist Halogen oder Sulfonat (RSO₂O-, CF₃SO₂O- usw.);
X ist CH oder N;
Y ist CHO, C(O)R, COOR, CONRR¹, CN, NO₂, SO₂OR oder SO₂NRR¹; und
Z ist Wasserstoff, CHO, C(O)R, COOR, CONRR¹, CN, NO₂, SO₂OR oder SO₂NRR¹.
Nachstehend aufgelistet sind Definitionen der verschiedenen Ausdrücke, die verwendet werden, um die Verbindungen zu beschreiben, die an den Verfahren der vorliegenden Erfindung beteiligt sind. Diese Definitionen gelten für die Ausdrücke, wie sie in der gesamten Beschreibung verwendet werden (wenn nicht speziell etwas anderes angegeben ist), entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe. Man sollte erkennen, dass jedes Heteroatom mit nicht abgesättigten Valenzen Wasserstoffatome aufweisen soll, um die Valenzen aufzufüllen.
Der Ausdruck „Alkyl" oder „Alk" (d.h. Derivatformen von Alkyl) bezieht sich auf gegebenenfalls substituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische monovalente von einem Alkan (gesättigter Kohlenwasserstoff) abgeleitete Gruppen, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn sie substituiert sind, können die Alkylgruppen mit bis zu vier Substituentengruppen an jedem verfügbaren Befestigungspunkt substituiert sein. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen, sind aber nicht auf diese beschränkt. Das Alkyl kann gegebenenfalls substituiert sein mit einem oder mehreren Halogenen oder Alkylgruppen, wie z.B. Trifluormethyl, 4,4-Dimethylpentyl, 2,2,4-Trimethylpentyl usw.
Der Ausdruck „Aryl" oder Derivatformen davon bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Ringe, z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen, wie auch Gruppen, die kondensiert sind, z.B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen, welche von 6 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Arylgruppe kann somit wenigstens einen Ring mit 6 Atomen enthalten, wobei bis zu fünf solcher Ringe vorliegen können, die bis zu 22 oder 30 Atome darin enthalten, was von gegebenenfalls alternierenden (mesomeriefähigen) Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen abhängt. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Biphenyl und dergleichen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Brom das bevorzugte Halogen ist. Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, welche wenigstens ein Heteroatom, O, S oder N, enthält, wobei ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom der Befestigungspunkt ist, und wobei ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist/sind, das ausgewählt ist aus O oder S, und wobei von 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoffheteroatome ersetzt sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls wie hierin beschrieben substituiert ist. Beispielhafte Heteroarylgruppen umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinal, Triazinylazepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzofurazanyl usw., sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Heteroarylgruppen können gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, welche Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Amino, AlkylS(O)_m (wobei m = 0,1 oder 2), Thiol und dergleichen umfassen, aber nicht auf diese beschränkt sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf jene Salze der biologisch aktiven Verbindungen, welche die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindungen wie z.B. Toxizität, Wirksamkeit usw. nicht signifikant oder nachteilig beeinträchtigen, und umfassen jene Salze, die herkömmlich in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden. Geeignete Beispiele für Salze umfassen jene, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw., sind aber nicht auf diese beschränkt. Ebenso umfasst, insbesondere für die Zwischenproduktverbindungen der Erfindung, sind Salze, welche für die pharmazeutische Anwendung ungeeignet sind, welche aber anderweitig eingesetzt werden können, beispielsweise zur Isolation oder Reinigung freier aktiver Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze.
Alle Stereoisomere der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung sind umfasst, entweder in einer Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der Verbindungen, welche in den Verfahren der Erfindung eingesetzt werden, umfassen alle möglichen Stereoisomere und deren Mischungen. Die Definition umfasst weiterhin die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere, welche die spezifizierte Aktivität aufweisen. Die racemischen Formen können durch physikalische Methoden wie z.B. fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie aufgetrennt werden. Die individuellen optischen Isomere können aus den Racematen durch herkömmliche Methoden wie z.B. Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, erhalten werden.
Man sollte verstehen, dass Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen mit der Formel I und die Zwischenproduktverbindungen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen. Methoden zur Solvatisierung sind allgemein im Stand der Technik bekannt. Daher können die Verbindungen, die in den Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, in freier oder Hydratform vorliegen.
Wie in Schema 1 ausgeführt, beinhaltet das Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolen und Analogen die folgenden Umwandlungen:

(a) Umsetzen eines Haloarylacetats II mit einem Olefin III in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um ein vinylsubstituiertes Arylacetat IV wie z.B. Vinylarylacetat zu ergeben.

Man sollte erkennen, dass der Ausdruck „Haloarylacetat" zu Zwecken der vorliegenden Erfindung sowohl Haloarylessigsäuren als auch -ester umfasst. Zusätzlich kann ein Sulfonat, beispielsweise RSO₂O- (wobei R Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist), CF₃SO₂O- und dergleichen das Halogen in den Arylacetat- oder Arlyessigsäure-Ausgangsverbindungen ersetzen. Die bevorzugten Haloarylacetate sind Haloarylessigsäuren, wobei Bromphenylessigsäuren wie z.B. 4-Bromphenylessigsäure am meisten bevorzugt sind. Das Olefin umfasst Alkene und Polymere, die von einem Alken abgeleitet sind, wie z.B. Ethyl- oder Methylacrylat. Die Palladiumkatalysatoren umfassen Palladiumacetat oder -diacetat, Palladiumhalogenide usw., wobei das Palladiumdiacetet bevorzugt ist, sind aber nicht auf diese beschränkt. Andere Standardkatalysatoren können eingesetzt werden, auch wenn sie weniger geeignet sind. Ein herkömmlicher Ligand für den Palladiumkatalysator wie z.B. Trialkyl- oder Triarylphosphin kann ebenfalls eingesetzt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, z.B. Dimethylformamid („DMF"), Ketone usw. oder Mischungen von diesen, wobei Amide wie z.B. DMF bevorzugt sind.

(b) Umsetzen des vinylsubstituierten Arylacetats IV, wie Vinylarylacetat, das in Schritt (a) erhalten wurde, mit einem oxidierenden Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um ein Formylarylacetat V zu ergeben.

Das oxidierende Reagens umfasst O₃, KMnO₄, NaIO₄/OsO₄, usw., wobei NaIO₄/OsO₄ bevorzugt ist, ist aber nicht auf diese beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide und dergleichen, Mischungen von diesen oder wässrige Mischungen von diesen, wobei eine Mischung von Ether und Wasser bevorzugt ist.
Beispielsweise ergibt die oxidative Spaltung der Doppelbindung in der Formel IV durch ein Reagens wie z.B. Osmiumtetroxid mit Natriumperiodat in einer Dioxan/Wasser-Mischung die gewünschte vinylsubstituierte Arylessigsäure oder das Arylacetat, wie z.B. Formylphenylessigsäure oder Formylphenylacetat.

(c) Umsetzen des Formylarylacetats V, das in Schritt (b) erhalten wurde, mit einer 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol-Verbindung VI in der Gegenwart eines Kopplungsreagenzes und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um ein Amid VII zu ergeben.

Die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazole umfassen 5-(5-substituierte-2-Oxazolyl-alkylthio)-2-aminothiazol-Verbindungen, wobei 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol bevorzugt ist. Die Kopplungsreagenzien umfassen Carbodiimide, Haloformiate, Thionylhalogenid und dergleichen, wobei Thionylhalogenid bevorzugt ist, sind aber nicht auf diese beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) aprotische Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester usw., wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan bevorzugt sind.

(d) Umsetzen des Amids VII, das in Schritt (c) erhalten wurde, mit einem Amin in der Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-(aminoalkyl)arylacetylaminothiazol I zu ergeben.

Das Amin, das in Reaktion (d) verwendet wird, umfasst primäre und sekundäre Amine, wobei primäre aliphatische Amine bevorzugt sind. Die reduzierenden Reagenzien umfassen NaBH₄, NaBH(OAc)₃, Et₃SiH/TFA und dergleichen, wobei NaBH(OAc)₃ bevorzugt ist, sind aber nicht auf diese beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester usw. oder Mischungen von diesen, wobei Ether wie z.B. Tetrahydrofuran („THF") bevorzugt sind.
Alternativ können die Verbindungen mit der Formel I hergestellt werden durch:

(c') Umsetzen des Haloalkylarylacetats VIII mit einer 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol-Verbindung VI in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um ein Amid IX zu ergeben.

Die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazole umfassen 5-(5-substituierte-2-Oxazolyl-alkylthio)-2-aminothiazol-Verbindungen, wobei 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol bevorzugt ist. Die Kopplungsreagenzien umfassen Carbodiimide, Haloformiate, Thionylhalogenid und dergleichen, wobei das erstere, z.B. ein Alkylcarbodiimid, bevorzugt ist, sind aber nicht auf diese beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) aprotische Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester usw., wobei halognierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan bevorzugt sind.
Beispielsweise liefert die Behandlung eines Haloalkylarylacetats oder einer Haloalkylarylessigsäure VIII wie z.B. eines Haloalkylphenylacetats oder einer Haloalkylphenylessigsäure mit einem 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol VI ein Haloalkyl-substituiertes Phenylacetamid IX.

(d') Umsetzen des Amids IX, das in Schritt (c') erhalten wurde, mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, um ein 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-(aminoalkyl)arylacetylaminothiazol I zu ergeben.

Das Amin, welches in Reaktion (d') verwendet wird, umfasst primäre und sekundäre Amine, wobei primäre aliphatische Amine bevorzugt sind. Ein geeignetes Lösungsmittel (geeignete Lösungsmittel) umfasst (umfassen) Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide usw., wobei Amide wie z.B. DMF bevorzugt sind.
Beispielsweise ergibt die Reaktion unter reduktiven Aminierungsbedingungen mit einem primären oder sekundären Amin in der Gegenwart von Natriumcyanborhydrid oder Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators die Verbindungen mit der Formel I.
Alternativ können die Aldehyde mit der Formel VII mit einem organometallischen Reagens wie z.B. Methylmagnesiumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen wie z.B. Ether umgesetzt werden, um ein Alkoholderivat zu ergeben. Das Alkoholderivat wird durch ein Chlorierungsmittel wie z.B. Thionylchlorid in sein entsprechendes Halogenid wie z.B. ein Chlorid umgewandelt. Die Halogenidverbindung wie z.B. die Chloridverbindung kann dann durch Reaktion mit einem Überschuss eines primären oder sekundären Amins in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Ethanol in eine Verbindung mit der Formel I umgewandelt werden.
Die Ausgangsverbindungen von Schema 1 sind im Handel erhältlich oder können durch Methoden, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Um Schema 1 weiter zu veranschaulichen, beginnt ein Verfahren, um Formylphenylessigsäuren unter Anwendung der Synthese von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylmethylthio)-2-[(aminomethyl)phenylacetyl]aminothiazolen und Analogen von diesen zu erzeugen, mit der Reaktion von Halophenylessigsäuren II wie z.B. Bromphenylessigsäure (R = R¹ = R² = R³ = H, X = Br) mit einem Alkylacrylat III wie z.B. Ethylacrylat (R⁴ = Z = H, Y = C₂Et), um (2-Ethoxycarbonyl)vinylphenylessigsäuren IV (R = R¹ = R² = R³ = R⁴ = Z = H, Y = C₂Et) zu ergeben. Die Oxidation von IV mit einem geeigneten oxidierenden Reagens ergibt Formylphenylessigsäuren V (R = R¹ = R² = R³ = R⁴ = H). Das Koppeln von V mit einem 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol VI (R⁶= R⁷= R⁸= R⁹= R¹⁰= H, R¹¹= t-Bu) erzeugt Amide VII (R¹= R² = R³ = R⁴= R⁶ = R⁷= R⁸ = R⁹ = R¹⁰ = H, R¹¹ = t-Bu). Eine reduktive Aminierung von VII mit Aminen liefert 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-(aminomethyl)phenylacetylaminothiazole I, Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen. Alternativ können Verbindungen mit der Formel I hergestellt werden durch Koppeln von Haloalkylphenylessigsäuren VIII wie z.B. Bromphenylessigsäure (R = R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H) mit 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol VI, gefolgt von einer Aminolyse der resultierenden Amide IX mit Aminen.
Die folgenden Beispiele zeigen gewisse Aspekte der vorliegenden Erfindung. Man sollte jedoch verstehen, dass diese Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und nicht ausdrücken sollen, dass diese die Bedingungen und den Umfang dieser Erfindung insgesamt festlegen. Man sollte erkennen, dass wenn typische Reaktionsbedingungen (z.B. Temperatur, Reaktionszeiten usw.) angegeben wurden, die Bedingungen sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen Bereiche ebenfalls verwendet werden können, obwohl diese im Allgemeinen weniger geeignet sind. Die Beispiele werden bei Raumtemperatur (ca. 23°C bis ca. 28°C) und bei Atmosphärendruck durchgeführt. Alle Teile und Prozente, auf welche hierin Bezug genommen wird, sind auf einer Gewichtsbasis, und alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, sofern nicht anderes angegeben ist.
Ein weiteres Verständnis der Erfindung kann aus den nicht beschränkenden Beispielen, die nachstehend folgen, erhalten werden.
BEISPIEL 1 A. Herstellung von 4-[2-(Ethoxycarbonyl)vinyl]phenylessigsäure
Zu einer gerührten Lösung von 4-Bromphenylessigsäure (43,0 g, 200 mmol) in Dimethylformamid (400 mL) in einem Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurden Ethylacrylat (43,3 mL, 400 mmol), Palladiumdiacetat (0,90 g, 4 mmol), Triphenylphosphin (2,10 g, 8 mmol) und Diisopropylethylamin (87,2 mL, 500 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 43 Stunden auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und Salzsäure (1 N, 1 L) wurde zugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (500 mL) zugegeben, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 500 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzsäure (1 N, 500 mL), Wasser (500 mL) und gesättigter Natriumchloridlösung (250 mL) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als eine Mischung der cis- und trans-Isomere bereitzustellen (46,9 g, 100%).
BEISPIEL 2 B. Herstellung von 4-Formylphenylessigsäure
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1 (46,9 g, 200 mmol) in Dioxan (500 mL) und Wasser (500 mL) wurde Osmiumtetroxid (0,5 g, 4% in Wasser), gefolgt von Natriumperiodat (85,56 g, 400 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch HPLC überwacht, für 1 Stunde gerührt, und N-Methylmorpholin (1,0 g) wurde zugegeben, worauf nach weiteren 16 Stunden zusätzliches Osmiumtetroxid (1,0 g) folgte. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde zusätzliches Natriumperiodat (40 g) zugegeben, die Reaktion wurde für 21 Stunden gerührt, filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat (500 mL) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert, die verbleibende wässrige Schicht mit Salzsäure (30 mL) angesäuert, mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (500 mL), gesättigter Natriumchloridlösung (250 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der nasse Feststoff wurde mit Methyl-tert-butylether (50 mL) verrieben, und zu der resultierenden Aufschlämmung wurde Pentan (100 mL) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde filtriert, das feste Produkt wurde mit Pentan (2 × 25 mL) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (12,4 g, 38%) zu ergeben. HPLC: 2,19 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 mL/min, Überwachung bei 220 nm). ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 9,99 (s, 1H), 7,85–7,87 (d, 2H), 7,49–7,51 (d, 2H); 3,72 (s, 3H).
BEISPIEL 3 C. Herstellung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-(4-formylphenyl)acetylaminothiazol
Oxalylchlorid (2,0 M in CH₂Cl₂, 9,1 mL, 18,2 mmol, 3 eq) wurde langsam zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 2 (2,0 g, 12,2 mmol, 2 eq) in CH₂Cl₂ bei 0°C zugegeben. Die resultierende Acylchlorid enthaltende Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (1,64 g, 6,09 mmol) und Triethylamin (3,2 mL) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 5 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde gesättigtes wässriges NaHCO₃ mit CH₂Cl₂ (220 mL) zugegeben, der organische Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 0,1 N HCl, gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Konzentrierung in vacuo ergab ein braunes Öl, welches mit Hexan verrieben wurde, worauf Ethylacetat folgte, um 1,03 g eines gelblichen Feststoffs zu liefern. Weitere 1,02 g Material wurden aus dem Filtrat durch Blitzchromatographie auf Kieselgel erhalten, wobei mit einem Gradienten von 50–60% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um eine Gesamtmenge von 2,05 g (81%) der Titelverbindung zu liefern. HPLC: 97% bei 3,90 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 mL/min, Überwachung bei 220 nm).
BEISPIEL 4 D. Herstellung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-[4-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropylaminomethyl)phenyl]acetylaminothiazol
Zu der Titelverbindung von Beispiel 3 (1,1 g, 2,65 mmol, 1 eq) gelöst in 20 mL Tetrahydrofuran und gekühlt auf 0°C wurde 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol (1,0 g, 9,7 mmol, 3,7 eq), gefolgt von Essigsäure (1 mL) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 eq), zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Wässriges NaHCO₃ wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Material wurde durch Zugabe von 4 N HCl in Dioxan zu einer Lösung in Methanol angesäuert. Das Produkt wurde ebenfalls durch Blitzchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Ethylacetat mit 2,7% Triethylamin eluiert wurde, um 530 mg (40%) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff bereitzustellen. HPLC: 97% bei 3,28 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 mL/min, Überwachung bei 220 nm).
BEISPIEL 5 C' Herstellung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-(4-brom-methylphenyl)acetylaminothiazol
1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (7,18 g, 34,8 mmol, 1,25 eq) wurde zu einer Mischung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol (7,5 g, 27,8 mmol, 1 eq) und 4-Brommethylphenylessigsäure (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25 eq) in 175 mL CH₂Cl₂ bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 30 Minuten zeigte eine LC/MS, dass die Reaktion vollständig war, die Mischung wurde filtriert und in vacuo auf 20 g Kieselgel konzentriert. Das Material wurde durch Blitzchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 60% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 11,5 g (83%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
In einem alternativen Verfahren der Herstellung wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (13,8 g, 72 mmol, 2 eq) zu einer Mischung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol (2,0 g, 7,42 mmol, 1 eq) und 4-Brommethylphenylessigsäure (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 eq) in CH₂Cl₂ (30 mL) unter N₂ bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit 20 mL Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 × 20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit 10% wässriger Citronensäure gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen gelben Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde mit Ether verrieben, um 3,01 g (84,4%) der Titelverbindung bereitzustellen. HPLC: R.T. = 3,693 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 mL/min, Überwachung bei 220 nm); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,37–7,24 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
BEISPIEL 6 D' Herstellung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-[4-(aminomethyl)phenyl]acetylaminothiazol
Die Titelverbindung von Beispiel 5 (70% rein, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 eq) wurde in 40 mL N,N-Dimethylformamid gelöst und auf –70°C abgekühlt. Überschüssiger flüssiger Ammoniak (6 ml) wurde zugegeben, und nach einem Abdichten des Reaktionsgefäßes wurde die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (20 mL) und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 270 mg (42,4%) der Titelverbindung bereitzustellen. HPLC R.T. = 3,17 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten; enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 mL/min, Überwachung bei 220 nm).

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates von dieser, wobei: R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; R³, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind; und X CH oder N ist; wobei sich bei jeder der obigen Definitionen „Alkyl" auf geradkettige, verzweigte oder cyclische monovalente von einem Alkan abgeleitete Gruppen bezieht, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, welche mit bis zu vier Substituentengruppen an einem beliebigen Befestigungspunkt substituiert sein können, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines Arylacetats oder einer Arylessigsäure mit der Formel II
wobei: R¹, R², R³ und X wie vorstehend beschrieben sind; R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und W Halogen oder Sulfonat ist; mit einem Olefin mit der Formel III
wobei: Y CHO, C(O)R, COOR, CONRR¹, CN, NO₂, SO₂OR oder SO₂NRR¹ ist; Z Wasserstoff, CH, C(O)R, COOR, CONRR¹, CN, NO₂, SO₂OR oder SO₂NRR¹ ist; und R, R¹ und R⁴ wie vorstehend beschrieben sind; in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein vinylsubstituiertes Arylacetat oder eine vinylsubstituierte Arylessigsäure mit der Formel IV zu bilden
(b) Umsetzen des vinylsubstituierten Arylacetats oder der vinylsubstituierten Arylessigsäure IV mit einem oxidierenden Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein Formylarylacetat oder eine Formylarylessigsäureverbindung mit der Formel V zu bilden
(c) Umsetzen des Formylarylacetats oder der Formylarylessigsäureverbindung V mit einer 5-(Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung mit der Formel VI
wobei: R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie vorstehend beschrieben sind; in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein Amid mit der Formel VII zu bilden
und (d) Umsetzen des Amids der Formel VII mit einem Amin in Gegenwart eines reduzierenden Reagenzes in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um die Verbindung mit der Formel I zu bilden.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Arylacetat oder die Arylessigsäure in Schritt (a) ein Halogenarylacetat oder eine Halogenarylessigsäure sind.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 2 dargestellt ist, wobei die Halogenarylessigsäure eine Bromarylessigsäure ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 3 dargestellt ist, wobei die Bromarylessigsäure 4-Bromphenylessigsäure ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Olefin in Schritt (a) ein Alkylacrylat ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei der Palladiumkatalysator in Schritt (a) Palladiumacetat, Palladiumdiacetat oder Palladiumhalogenid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 6 dargestellt ist, wobei der Palladiumkatalysator Palladiumdiacetat ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (a) ein Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Amid, ein Keton oder eine Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 8 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel das Amid ist und das Amid Dimethylformamid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei Schritt (a) ein Vinylarylacetat oder eine Vinylarylessigsäure bildet.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das oxidierende Reagens in Schritt (b) O₃, KMnO₄ oder NaIO₄/OsO₄ ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 11 dargestellt ist, wobei das oxidierende Reagens NaIO₄/OsO₄ ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (a) ein Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester, ein Amid, eine Mischung von diesen oder eine wässrige Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 13 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel die wässrige Mischung von einem Ether und Wasser ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung in Schritt (c) eine 5-(5-substituiertes 2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 15 dargestellt ist, wobei die 5-(5-substituiertes 2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Kopplungsreagenz in Schritt (c) ein Carbodiimid, ein Halogenformiat oder ein Thionylhalogenid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 17 dargestellt ist, wobei das Kopplungsreagens das Thionylhalogenid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (c) ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester oder eine Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 19 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel der halogenierte Kohlenwasserstoff ist und der halogenierte Kohlenwasserstoff Dichlormethan ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Amin in Schritt (d) ein primäres Amin oder ein sekundäres Amin ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 21 dargestellt ist, wobei das Amin das primäre Amin ist und das primäre Amin ein primäres aliphatisches Amin ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das reduzierende Reagens in Schritt (d) NaBH₄, NaBH(OAc)₃ oder Et₃SiH/TFA ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 23 dargestellt ist, wobei das reduzierende Reagens NaBH(OAc)₃ ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 1 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (d) ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester oder eine Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 25 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel der Ether ist und der Ether Tetrahydrofuran ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates von dieser, wobei: R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; R³, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind; und X CH oder N ist; wobei sich bei jeder der obigen Definitionen „Alkyl" auf geradkettige, verzweigte oder cyclische monovalente von einem Alkan abgeleitete Gruppen bezieht, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, welche mit bis zu vier Substituentengruppen an einem beliebigen Befestigungspunkt substituiert sein können, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines Alkylarylacetats oder einer Alkylarylessigsäureverbindung mit der Formel VIII
wobei: R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X wie vorstehend beschrieben sind; R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und W Halogen oder Sulfonat ist; mit einer 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung mit der Formel VI
wobei: R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie vorstehend beschrieben sind; in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes und in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein Amid mit der Formel IX zu bilden
und (b) Umsetzen des Amids mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um die Verbindung mit der Formel I zu bilden.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei das Alkylarylacetat oder die Alkylarylessigsäure in Schritt (a) ein Halogenalkylarylacetat oder eine Halogenalkylarylessigsäure sind.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 28 dargestellt ist, wobei die Halogenalkylarylessigsäure eine Bromalkylarylessigsäure ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 29 dargestellt ist, wobei die Bromalkylarylessigsäure Brommethylphenylessigsäure ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung in Schritt (a) eine 5-(5-substituiertes 2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 31 dargestellt ist, wobei die 5-(5-substituiertes 2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolverbindung 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei das Kopplungsreagens in Schritt (b) ein Carbodiimid, ein Halogenformiat oder ein Thionylhalogenid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 33 dargestellt ist, wobei das Kopplungsreagens das Carbodiimid ist und das Carbodiimid ein Alkylcarbodiimid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester oder eine Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 35 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel der halogenierte Kohlenwasserstoff ist und der halogenierte Kohlenwasserstoff Dichlormethan ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei das Amin in Schritt (b) ein primäres Amin oder ein sekundäres Amin ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 37 dargestellt ist, wobei das Amin das primäre Amin ist und das primäre Amin ein primäres aliphatisches Amin ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 27 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (b) ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester, ein Amid oder eine Mischung von diesen ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 39 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel ein Amid ist und das Amid Dimethylformamid ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates von dieser, wobei: R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; R³, R⁷, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind; und X CH oder N ist; wobei sich bei jeder der obigen Definitionen „Alkyl" auf geradkettige, verzweigte oder cyclische monovalente von einem Alkan abgeleitete Gruppen bezieht, die von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, welche mit bis zu vier Substituentengruppen an einem beliebigen Befestigungspunkt substituiert sein können, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines Aldehyds mit der Formel VII
wobei: R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X wie vorstehend beschrieben sind; mit einem organometallischen Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein Alkoholderivat zu bilden; (b) Umsetzen des Alkoholderivats mit einem Halogenid; und (c) Umsetzen der Halogenidverbindung mit einem Überschuss eines primären Amins oder eines sekundären Amins in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um die Verbindung mit der Formel I zu bilden.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 41 dargestellt ist, wobei das organometallische Reagens in Schritt (a) Methylmagnesiumbromid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 41 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (a) Ether ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 41 dargestellt ist, wobei das Halogenid in Schritt (b) Thionylchlorid ist.
Das Verfahren, wie es in Anspruch 41 dargestellt ist, wobei das Lösungsmittel in Schritt (c) Ethanol ist.