DE60112091T2

DE60112091T2 - Verfahren zur herstellung von azacycloalkanoylaminothiazolen

Info

Publication number: DE60112091T2
Application number: DE60112091T
Authority: DE
Inventors: Bang-Chi Chen; S. Kyoung KIM; David S. Kimball; N. Raj MISRA; E. Mark SALVATI; E. Joseph SUNDEEN; Hai-Yun Xiao; Rulin Zhao
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: PT1303514E; HUP0301649A2; KR20030064736A; EP1303514B1; EP1303514B9; ATE299878T1; US6414156B2; WO2002010163A1; US6897321B2; HK1052928A1; US20010006976A1; CN1449395A; CZ2003239A3; AU5936901A; JP2004505080A; KR100764949B1; DE60112091D1; CA2417260A1; PL365464A1; US20040063767A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen.
Die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolverbindungen der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, worin:
R Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind;
R⁸ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ oder COOR¹² ist;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind;
m 0 bis 5 entspricht; und
n 0 bis 5 entspricht,
sind neue, potente Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen (cdks). Sie sind nützlich zur Therapie von proliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Krebs, Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Arthritis, viralen Erkrankungen, Pilzerkrankungen, durch Chemotherapie induzierte Alopecie, neurodegenerative Störungen, wie beispielsweise Alzheimerkrankheit und kardiovaskuläre Erkrankung. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, wie beispielsweise Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber- und Lungenkrebs, nützlich.
Die WO 9924416 und das entsprechende US-Patent Nr. 6 040 321 beschreiben die Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen, Hauptzwischenprodukten bei der Synthese von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen der Formel I, durch Reaktion von 5-Acetylthio-2-acetylaminothiazol mit einer Base und anschließendes Einschließen des Thiolats mit einem 2-Oxazolylalkylhalogenid. Die Hydrolyse der sich ergebenden 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-acetylaminothiazolverbindungen ermöglichte die 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol-Hauptzwischenprodukte. Die erforderlichen 2-Oxazolylalkylhalogenide wurden durch (i) Reaktion von β-Hydroxyaminen mit α-Chloroacylchloriden und anschließender Oxidation der sich ergebenden β-Hydroxy-α-Chloramiden und anschließender Oxazolringbildung (K. S. Kim u.a., WO 9924416, 20. Mai 1999) oder (ii) Reaktion von α-Diazoketonen mit α-Chlornitrilen (K. S. Kim u.a., WO 9924416, 20. Mai 1999; T. Ibata u.a., Bull. Chem. Soc. Japan 1979, 52, 3497) hergestellt. Obwohl eine Auswahl von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen durch dieses Verfahren hergestellt werden kann, ist dieses Verfahren aufgrund der kommerziellen Verfügbarkeit des anfänglichen 5-Acetylthio-2-acetylaminothiazols, der Verwendung von gefährlichen α-Diazoketonen und von teuren chromatographischen Trennungsprodukten einer Synthese im großen Umfang nicht zugänglich.
Über die Reaktion von α-Halogen-Ketonen mit Azid zu α-Azido-Ketonen ist bereits in der Literatur berichtet worden (A. Hassner u.a., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 478; M. G. Nair u.a., J. Med. Chem., 1980, 23, 899; H.-J. Ha u.a., Synth. Commun., 1994, 24, 2557). Über die Reaktion von α-Sulfonyloxyketonen mit Azid zu α-Azidoketonen ist auch bereits berichtet worden (T. Patonay u.a., J. Org. Chem. 1994, 59, 2902; G. A. Revelli u.a., Synth. Commun. 1993, 23, 1111).
Die Reduktion von α-Azidoketonen zu α-Aminoketonen ist in der Literatur beschrieben worden (H.-J. Ha u.a., Synth. Commun. 1994, 24, 2557; J. P. Sanchez u.a., J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 469; S. K. Boyer u.a., J. Org. Chem. 1985, 50, 3408). Die Reaktion von α-Aminoketonen mit α-Halogenacylhalogeniden zu den entsprechenden Amiden ist ferner beschrieben worden (G. T. Newbold u.a., J. Chem. Soc., 1948, 1855; G. T. Newbold u.a., J. Chem. Soc., 1950, 909).
Die Reaktion von Alkylthiouroniumsalzen mit Alkylhalogeniden zu Sulfiden ist bereits beschrieben worden (H. Chen u.a., Synth. Commun., 1990, 20, 3313). Über die Reaktion von Alkylthiolen mit 5-Brom-2-aminothiazol zu 5-Alkylthio-2-aminothiazolen ist berichtet worden (J. B. Dickey u.a., J. Org. Chem, 1959, 24, 187).
Scott und Wolf, Applied Microbiology, 1962, 10, 211–216, offenbaren die Herstellung einer Reihe von quaternären Verbindungen von Hexamethylentetramin und Halogenkohlenwasserstoffen, hergestellt mit Blick auf die Untersuchung ihrer antibakteriellen Wirksamkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue wirksame Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen. Die Verfahren beinhalten neuen Strategien zur Herstellung von 2-Oxazolylalkylhalogeniden und 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen, die das Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Hauptzwischenprodukt-Ammoniumsalzen und 2-Oxazolylalkylsulfidderivaten aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylakylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, wirksamere Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazoolylalkylthio)-2-aminothiazolen zur Anwendung für die Synthese von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen und Analogen, Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen.
Die α-Aminoketone IV werden durch Reaktion von α-Halogenketonen II mit einem cyclischen Alkylentetramin, wie beispielsweise Hexamethylentetramin und dergleichen und anschließende Hydrolyse des sich ergebenden, neuen quaternären Ammoniumsalzes III hergestellt. Mit dieser Reaktion werden ausgezeichnete Ausbeuten der gewünschten Zwischenverbindung IV von über 90% auf sicherere Weise erzielt.
Danach erzeugt die Reaktion der α-Aminoketone IV mit einem α-Halogenacylhalogenid V in Gegenwart einer Base oder alternativ das Kuppeln der α-Aminoketone IV mit einer α-Halogensäure die entsprechenden Amide VI. Dann ermöglicht der Ringschluss von VI mit einem dehydratisierenden Reagenz 2-Oxazolylalkylhalogenide VII. Wenn ein herkömmliches dehydratisierendes Reagenz, wie beispielsweise Trihalogenphosphoroxid, wie POCl₃, verwendet wird, ist eine Produktisolation aufgrund der Bildung von großen Mengen an Salzsäure und Phosphorsäure schwierig. Daher verwendet das Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise das Burgess-Reagenz, das ausgezeichnete Ausbeuten erzielt und eine leichte und sichere Produktisolation aus Wasser ermöglicht.
Die anschließende Behandlung von 2-Oxazolylalkylhalogeniden VIII mit Schwefel enthaltendem Reagenz VIII oder VIII' ermöglicht neue Hauptzwischenverbindungen, 2-Oxazolylalkylsulfide IX. Die Kupplung von IX mit 5-Halogen-2-aminothiazol X führt zu 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolen XI. Die Kupplung von XI mit einem Azacycloalkansäurederivat XII bringt Thiazolylamide XIII hervor, die (in dem Fall, in dem P eine Schutzgruppe, z.B. Boc, ist) zu 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen I entschützt werden können, worin R⁸ Wasserstoff ist, d.h. Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen.
Die oben beschriebenen Reaktionen sind im nachfolgenden Schema 1 veranschaulicht.
Schema 1
In den Formeln I-XIII des Schemas I gelten die folgenden Bedingungen:
R ist Alkyl, Aryl oder Heteroaryl;
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl;
R⁶ und R⁷ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy;
R⁸ ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ oder COOR¹²;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl;
L ist Wasserstoff oder Sulfonat (RSO₂O-, CF₃SO₂O- usw.);
M ist Wasserstoff, Li, Na, K, Cs oder quaternäres Ammonium (R₄N);
X ist Hydroxy, Halogen oder Acyloxy (RCOO-, ROCOO- usw.);
Y ist O, S, NH, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl;
Z ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, O-Alkyl, O-Aryl, S-Alkyl, S-Aryl, NH₂, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl;
P ist eine Stickstoff-Schutzgruppe (Boc, Cbz, R₃Si usw.);
m entspricht 0 bis 5; und
n entspricht 0 bis 5.
Unten sind Definitionen von verschiedenen Begriffen angegeben, die verwendet werden, um die Verbindungen zu beschreiben, die an den Verfahren der vorliegenden Erfindung beteiligt sind. Diese Definitionen betreffen die Begriffe, wie sie durch die ganze Beschreibung hindurch angewendet werden (wenn nicht anders angegeben), und zwar entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe. Es ist zu beachten, dass jedes Heteroatom mit nicht zufrieden stellenden Wertigkeiten zum Abdecken der Wertigkeiten ein Wasserstoffatom haben soll.
Der Begriff „Alkyl" oder „Alk" (d.h. abgeleitete Formen von Alkyl) betrifft wahlweise substituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische, monovalente, von Alkan (gesättigten Kohlenwasserstoff) stammende Radikale mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Im Falle einer Substitution können Alkylgruppen mit bis zu vier Substituentengruppen an jede verfügbare Stelle der Anbringung substituiert sein. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Das Alkyl kann wahlweise mit ein oder mehr Halogenen oder Alkylgruppen, wie beispielsweise Trifluormethyl, 4,4-Dimethylpentyl, 2,2,4-Trimethylpentyl usw., substituiert sein.
Der Begriff „Aryl" oder Derivatformen davon betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Ringe, z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen, sowie Gruppen, die kondensiert sind, z.B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen, enthaltend 6 bis 30 Kohlenstoffatome. Eine Arylgruppe kann daher mindestens einen Ring mit 6 Atomen enthalten, wobei bis zu fünf solcher Ringe vorhanden sind, die bis zu 22 oder 30 Atome darin enthalten, je nach den wahlweise wechselnden (resonanzfähigen) Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Biphenyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Begriff „Acyl" betrifft das Radikale RCO-, entweder allein oder in Kombination zum Beispiel mit Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel usw. Der Begriff „Halogen" oder „Halo" betrifft Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Brom das bevorzugte Halogen ist.
Der Begriff „Heteroaryl" betrifft eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, enthaltend mindestens ein Heteroatom, O, S oder N, worin ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom die Stelle bezüglich der Anbringung ist und worin ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt sind, das aus O oder S ausgewählt ist, und worin 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome wahlweise durch Stickstoff-Heteroatome ersetzt sind, wobei die Heteroarylgruppe wahlweise wie hier beschrieben substituiert ist. Beispielhafte Heteroarylgruppen umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinal, Triazinylazepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzofurazanyl, usw., sind aber nicht darauf beschränkt. Die Heteroarylgruppen können wahlweise durch ein oder mehr Gruppen substituiert sein, die Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Amino, Alkyls(O)_m (worin m = 0, 1 oder 2), Thiol und dergleichen umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Wenn ein funktionelle Gruppe als „geschützt" bezeichnet wird, bedeutet das, dass die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um an der geschützten Stelle unerwünschte Nebenreaktionen auszuschließen. Geeignete Schutzgruppen für die an den vorliegenden Verfahren beteiligten Verbindungen werden in der Beschreibung unter Einbeziehung des Stand des Fachkönnens und mit Bezug auf standardmäßige Fachbücher gewürdigt, wie beispielsweise T. W. Grenene u.a., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" betrifft die Salze der biologisch aktiven Verbindungen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindungen, wie beispielsweise die Toxizität, Wirksamkeit usw. nicht wesentlich oder nachteilig beeinflussen und die Salze aufweisen, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Geeignete Beispiele für Salze umfassen die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw. gebildeten, sind aber nicht darauf beschränkt. Weiterhin sind insbesondere für die Zwischenverbindungen der Erfindung Salze umfasst, die keinen pharmazeutischen Nutzen haben aber ansonsten verwendet werden können, zum Beispiel zur Isolation oder Reinigung von freien aktiven Verbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Alle Stereoisomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Erwägung gezogen, und zwar entweder in Beimengung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der in den Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomeren und deren Mischungen. Die Definition umfasst weiter die razemischen Formen und die isolierten optischen Isomeren mit der spezifischen Aktivität. Die razemischen Formen können durch physikalische Verfahren, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie, gelöst werden. Die einzelnen optischen Isomeren können von den Razematen durch herkömmliche Verfahren wie beispielsweise Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließender Kristallisation erhalten werden.
Es ist davon auszugehen, das Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I und die Zwischenverbindungen auch im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen. Verfahren des Lösens sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Daher können Verbindungen, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, in freier oder Hydratform vorliegen.
Wie im Schema 1 gezeigt, umfassen die Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen und Analogen die folgenden Transformationen:
(a) Reaktion eines α-substituierten Ketons II wie das α-Halogenketon mit einem cyclischen Alkylentetramin, wie beispielsweise Hexamethylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen zu einem neuen quaternären Ammoniumsalz III.
Das α-Halogenketon umfasst aliphatische und aromatische α-Halogenketone. Die bevorzugten α-Halogenketone sind α-Halogenpinacolone, wobei α-Brompinacolon am meisten bevorzugt ist. Ein Sulfonat, zum Beispiel RSO₂O- (worin R Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist), CF₃SO₂O- und dergleichen können für das Halogen in der α-Position substituiert sein. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, zum Beispiel Dimethylformamid, Ketone usw. oder Mischungen davon, wobei Ketone, wie beispielsweise Aceton, für die Reaktion (a) bevorzugt sind.
(b) Reaktion des quaternären Ammoniumsalzes III, erhalten im Schritt (a), mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen zu einem α-Aminoketon IV.
Die Säure in Reaktion (b) umfasst Protonensäure, wie beispielsweise HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄ usw., wobei HCl bevorzugt ist, ist aber nicht darauf beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel in Reaktion (b) umfassen Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole und dergleichen, oder Gemische davon, wobei Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, bevorzugt ist. Das α-Aminoketonprodukt kann als Salz oder freie Basenformen isoliert werden.
(c) Reaktion (Acylierung) des α-Aminoketons IV oder seines Säuresalzes, erhalten im Schritt (b), mit einem α-substituierten Acylderivat V, wie beispielsweise einem α-Halogenacylhalogenid, in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen zu einem Amid VI.
Das α-Halogenacylhalogenid V umfasst α-Alkyl oder Aryl substituiertes oder unsubstituiertes α-Halogenacylhalogenid, wobei das letztere bevorzugt ist. Das am meisten bevorzugte α-Halogenacylhalogenid ist α-Chloracetylchlorid. Die in der Reaktion verwendete Base umfasst aromatische und aliphatische organische Amine, wobei letztere bevorzugt sind, ist aber nicht darauf beschränkt. Die am meisten bevorzugte Base ist Triethylamin. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester und dergleichen oder Gemische davon, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, bevorzugt sind. Alternativ kann die Reaktion mit einer α-substituierten Säure anstatt dem α-substituierten Acylderivat durchgeführt werden und dann ein Kupplungsreagenz, wie beispielsweise ein wasserlösliches Diimid, wie Carbodiimid, Halogenformiat, Thionylhalogenid usw., verwendet werden. In beiden Reaktionen kann ein Sulfonat, zum Beispiel RSO₂O- (worin R ein Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist), CF₃SO₂O- und dergleichen durch das Halogen in der α-Position des α-Halogenacylhalogenids oder der α-Halogensäurereaktanten, die veranschaulicht sind, substituiert werden.
(d) Reaktion des Amids VI, erhalten im Schritt (c), mit einem dehydratisierenden Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen zum cyclisierten 2-Oxazolylalkylderivat VII, wie beispielsweise dem 2-Oxazolylalkylhalogenid.
In vorteilhafter Weise wird die Reaktion mit (Methoxycarbonylsulfamoyl)-triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz) als dehydatisierendes Reagenz durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoff, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether und dergleichen oder Mischungen davon. Die Verwendung des Burgess-Reagenz in Tetrahydrofuran ist am meisten bevorzugt. Geeignete dehydratisierte Reagenzien umfassen auch andere Basen, Säuren, Säureanhydride und dergleichen, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure usw., sind aber nicht darauf beschränkt. Obwohl weniger geeignet kann das dehydratisierende Reagenz zum Beispiel Trihalogenphosphoroxid, wie beispielsweise Tribromphosphoroxid oder Trichlorphospohoroxid, sein, und zwar als solches oder mit einem Lösungsmittel, wie Toluol.
(e) Reaktion des 2-Oxazolylalkylderivats VII, erhalten im Schritt (d), mit einem Schwefel enthaltenden Reagenz VIII oder VIII' in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen zu 2-Oxazolylalkylsulfid IX, einer neuen Hauptzwischenverbindung.
Das Schwefel enthaltende Reagenz umfasst N-substituierte oder unsubstituierte Thioharnstoffe, Thiosäuren oder Salze, wie beispielsweise Thioessigsäure oder deren Salz, Xanthogensäuren oder Salze, wie beispielsweise Ethylxanthogensäure-Kaliumsalz. Unsubstituierter Thioharnstoff ist bevorzugt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoff, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide, Alkohole und dergleichen oder Mischungen davon, wobei Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, bevorzugt sind.
(f) Reaktion des 2-Oxazolylalkylsulfids IX, erhalten im Schritt (e), mit einem 5-Halogen-2-aminothiazol X in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen zu 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-aminothiazol XI.
Das 5-Halogen-2-aminothiazol umfasst 4,N-substituierte oder unsubstituierte 5-Halogen-2-aminothiazole, wobei 5-Brom-2-aminothiazol bevorzugt ist. Eine geeignete Base umfasst Metallhydroxid, Metallalkoxide, Metallcarbonate und wässrige Amine, wie beispielsweise Ammoniumhydroxid, ist aber nicht darauf beschränkt. Natriumhydroxid ist bevorzugt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide, Alkohole und dergleichen oder Mischungen davon, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, bevorzugt sind.
(g) Reaktion des 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-amiothiazols XI, erhalten im Schritt (f), mit einem Azacycloalkansäurederivat XII in Gegenwart eines Kupplungsreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen zu Thiazolylamid XIII.
Das Azacycloalkansäurederivat umfasst N-geschützte Derivate, zum Beispiel N-geschützte Isonipecotinsäure Oder N-geschützte Nipecotinsäure. Die bevorzugten Stickstoff-Schutzgruppen sind Boc, Cbz, Siliziumderivate und dergleichen, wobei Boc am meisten bevorzugt ist. Das Kupplungsreagenz umfasst wasserlösliche Carbodiimide, Halogenformiate und dergleichen, wobei Carbodiimide, wie beispielsweise Alkylcarbodiimide bevorzugt sind, ist aber nicht darauf beschränkt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel umfassen Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide usw. oder Mischungen davon, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, bevorzugt sind.
(h) Reaktion des Thiazolylamids XIII, erhalten im Schritt (g), mit einem Entschützungsreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen zu einem gewünschten 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazol I (worin R⁸ Wasserstoff ist).
Die Wahl des Entschützungsreagenz beruht auf der Natur der Schutzgruppe (P). Für die Boc-Schutzgruppe ist das bevorzugte Entschützungsreagenz eine Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, und ein geeignetes Lösungsmittel oder geeignete Lösungsmittel, denn eine Entschützungsreaktion umfasst Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Amide und dergleichen oder Mischungen davon, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, bevorzugt sind.
Die Ausgangsverbindungen des Schemas 1 sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Um das Schema 1 weiter zu veranschaulichen, wird in einem Verfahren zur Herstellung von 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylmethylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazolen und Analogen davon beispielsweise das α-Aminopinacolon IV (R = Bu-t, R¹ = H) durch Reaktion von α-Brompinacolon II (R = Bu-t, R¹ = H, L = Br) mit Hexamethylentetramin und anschließender Hydrolyse des sich ergebenden quaternären Ammoniumsalzes III (R = Bu-t, R¹ = H, L = Br) hergestellt. Die Kupplung von α-Aminopinacolon IV (R = Bu-t, R¹ = H) mit einem α-Chloracetylchlorid V (R² = R³ = H, L = X = Cl) erzeugt das Amid VI (R = Bu-t, R1 = R2 = R³ = H, L = Cl). Der Ringschluss von VI mit einem dehydratisierenden Reagenz ermöglicht 5-t-Butyl-2-oxazolylmethylchlorid VII (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = H, L = Cl). Die Behandlung von VII mit Schwefel enthaltendem Reagenz VIII oder VIII', wie beispielsweise Thioharnstoff, ermöglicht 5-t-Butyl-2-oxazolylalkylsulfid IX (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = H, Y = NH, Z = NH₂). Die Kupplung von IX mit 5-Brom-2-aminothiazol X (R⁴ = R⁵ = H, L = Br) ergibt 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylmethylthio)-2-aminothiazol XI (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H). Die Kupplung von XI mit N-Boc-Azacycloalkansäure XII (X = OH, R⁶ = R⁷ = H, m = 0, n = 2, P = Boc) ermöglicht Thiazolylamid XIII (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, m = 0, n = 2, P = Boc), das nach dem Entschützen das gewünschte 5-(5-t-Butyl-2-oxazolylmethylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazol 1 (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H, m = 0, n = 2) oder ein Analog davon ergibt.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter zwei neue Hauptzwischenverbindungen der Formeln III und IX, die aus den neuen Verfahren hergestellt wurden, um 5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacycloalkanoylaminothiazole der Formel I zu synthetisieren.
Die folgenden Beispiele zeigen bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung. Allerdings wird davon ausgegangen, dass diese Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und nicht vorgeben, dass sie die Voraussetzungen und den Umfang der vorliegenden Erfindung vollständig beschreiben. Man muss sich darüber bewusst sein, dass bei der Angabe von typischen Reaktionsbedingungen (z.B. Temperatur, Reaktionszeiten usw.) auch die Bedingungen sowohl oberhalb als auch unterhalb der festgelegten Bereiche verwendet werden können, obwohl sie weniger geeignet sind. Die Beispiele werden bei Raumtemperatur (etwa 23°C bis etwa 28°C) und bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Alle hier angegebenen Teile und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen und alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, wenn nicht anders angegeben.
Ein weiterführendes Verständnis der Erfindung kann von den nicht einschränkenden Beispielen, die nachfolgend angegeben sind, erhalten werden.
BEISPIEL 2 A Herstellung von α-Hexamethylentetraminopinacolonbromid
α-Brompinacolon (179 g, 1 mol, 1 Äq.) wurde in 2 l Aceton mit Hexamethylentetramin (154,21 g, 1,1 mol, 1,1 Äq.) kombiniert, und die Reaktion wurde in N₂ bei Raumtemperatur 26 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, um 330 g (100%) der Titelverbindung, enthaltend 7% Hexamethylentetramin, zu ergeben. HPLC RT = 0,17 min (Phenomenex Inc., 5 μm C18-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 min., enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm).
BEISPIEL 4 B' Herstellung von α-Aminopinacolonhydrochlorid
α-Hexamethylentetraminopinacolonbromid (400 g, 1,254 mol, 1 Äq.) wurde in 2 l Ethanol mit 12 N wässrigem HCl (439 ml, 5,26 mol, 4,2 Äq) kombiniert. Die Reaktion wurde bei 75°C 1 Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, die sich ergebende Aufschlämmung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und Isopropylalkohol wurde zugesetzt. Die Lösung wurde erneut filtriert. Die Zugabe von 1,2 l Ether bewirkte, dass das gewünschte Material aus der Lösung ausgefällt wurde. Das Material wurde filtriert, mit Ether (2 × 300 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, um 184,1 g (97%) der Titelverbindung zu ergeben.
BEISPIEL 5 C. Herstellung von α-N-(2-Chloracetylamin)-pinacolon
Die Titelverbindung von Beispiel 4 (130,96 g, 0,9637 mol, 1 Äq.) wurde in 3,025 l CH₂Cl₂ in N₂ bei –5°C gelöst. Es wurde Triethylamin (301 ml, 2,16 mol, 2,5 Äq.) und danach Chloracetylchlorid (75,7 ml, 0,450 mol, 1,1 Äq.) in 175 ml CH₂Cl₂ zugesetzt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde bei –5 bis –10°C 2 Stunden lang gerührt. Es wurde Wasser (1,575 l) und anschließend 175 ml konzentriertes HCl zugesetzt. Die organische Phase wurde ein zweites Mal mit 1,75 l 10%ige wässrige HCl und dann mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 155,26 g (93,8%) der Titelverbindung zu ergeben. HPLC RT = 2,27 min (Phenomenex Inc., 5 μm C18-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm).
BEISPIEL 6 D. Herstellung von 5-(t-Butyl)-2-oxazolylmethylchlorid
Die Titelverbindung von Beispiel 5 (180,13 g, 0,9398 mol, 1 Äq.) wurde mit Phosphoroxychlorid (262 ml, 2,8109 mol, 3 Äq.) in N₂ kombiniert. Die Reaktion wurde bei 105°C 1 Stunde lang erwärmt, die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,3 kg Eis abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 l, dann 2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (4 × 1 l) gewaschen, das mehrere Male mit Ethylacetat rückextrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (500 ml) und anschließend gesättigter wässriger NaCl (300 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde im hohen Vakuum bei 100°C destilliert, um 155,92 g (96%) der Titelverbindung zu ergeben. HPLC RT = 3,62 min (Phenomenex Inc., 5 μm C18-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm).
Alternativ wurde die Titelverbindung von Beispiel 5 (10,0 g, 52,17 mmol, 1 Äq.) in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) mit (Methoxycarbonylsulfamyl)-triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz, 105,70 mmol, 2,03 Äq., erzeugt in situ von 9,2 ml Chlorsulfonylisocyanat, 4,4 ml Methanol und 14,8 ml Triethylamin in 100 ml THF) kombiniert. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser (50 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit gesättigter NaHCO₃ (2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch einen kleinen Siliziumdioxidgelstopfen gegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in einer Mischung aus 15 ml Heptan und 90 ml t-Butylmethylether aufgenommen wurde, und dann mit 0,2 N HCl (2 × 25 ml), gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) und getrocknetem (MgSO₄) gewaschen. Die Filtration und das Entfernen des Lösungsmittels ergaben 10,9 g der Titelverbindung.
BEISPIEL 7 E. Herstellung von 5-(t-Butyl)-2-oxazolylmethylthiouroniumhydrochlorid
Die Titelverbindung von Beispiel 6 (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 Äq.) wurde mit Thioharnstoff (0,76 g, 9,98 mmol, 1 Äq.) in N₂ in 10 ml absolutem Ethanol kombiniert. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Die Trituration des sich ergebenden rohen Materials mit 5-Butylmethylether ergab 2,32 g (93%) der Titelverbindung. HPLC RT = 2,05 min (Phenomenex Inc. 5 μm C18-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm); ¹H NMR (ds-DMSO): δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
BEISPIEL 8 F. Herstellung von 5-[5-(t-Butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-aminothiazol
Die Titelverbindung von Beispiel 7 (1,25 g, 5 mmol, 1 Äq.) wurde einer Mischung aus NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 Äq.), Wasser (10 ml), Toluol (10 ml) und Tetrabutylammoniumsulfat (50 mg, 0,086 mmol, 0,107 Äq.) zugesetzt. 5-Brom-2-aminothiazolhydrobromid (1,70 g, 5 mmol, 1 Äq.) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 14,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g (82%) der Titelverbindung zu ergeben. HPLC 86,3% bei 2,75 min (Phenomenex Inc., 5 μm, C18-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 220 nm); ¹H NMR (CDCl₃): δ 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (br s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
BEISPIEL 9 G. Herstellung von 5-[5-(t-Butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-[(N-t-butoxycarbonyl)-azacycloalkanoyl]-aminothioazol
Die Titelverbindung von Beispiel 8 (9,6 g, 35,6 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (36 ml) und CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst und anschließend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,8 g, 72 mmol, 2 Äq.), N-t-Butoxycarbonyl-azacycloalkansäure (12,6 g, 55 mmol, 1,5 Äq.) und 4-(Dimethylamino)-pyridin (2 g, 16 mmol, 0,45 Äq.) zugegeben. Das klare Reaktionsgemisch wurde trüb, als es bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt wurde. Wasser (300 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zugesetzt und das sich ergebende Präzipitat wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff resultierte, der mit dem durch Filtration erhaltenen Präzipitat kombiniert wurde. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Ethanol, Aceton und Wasser 20 Minuten lang gekocht, filtriert, mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet, um 16,6 g (97%) der Titelverbindung zu ergeben.
BEISPIEL 10 H. Herstellung von 5-[5-(t-Butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-(azacycloalkanoyl)-aminothiazolhydrochlorid
Die Titelverbindung von Beispiel 9 (16,6 g) wurde in 150 ml CH₂Cl₂ gelöst, Trifluoressigsäure (30 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser (300 ml) verdünnt, in Eis gekühlt, mit Natriumhydroxid basisch eingestellt und der sich ergebende Feststoff filtriert und aus Ethanol, Wasser und Methanol umkristallisiert, um 11,2 g (83%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. Das weiße feste Hydrochlorid konnte durch Zugabe von 18 ml 1 N wässrigem HCl zu 7 g dieses Materials in Methanol erhalten werden. MS: 381 [M + H]⁺; HPLC: 100% bei 3,12 min (YMC S5 ODS-Säule, 4,6 × 50 mm, 10–90% wässriges Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Überwachung bei 200 nm).

Claims

Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel I
oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Solvat davon, worin: R Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy sind; R⁸ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ oder COOR¹² ist; R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind; worin, in jeder der obigen Definitionen, „Alkyl" sich auf ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches monovalentes, von Alkanen stammendes Radikal bezieht, welches von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, die mit bis zu 4 Substituenten-Gruppen an beliebiger Stelle bezüglich der Anbringung substituiert sein können, m entspricht 0 bis 5; und n entspricht 0 bis 5; welches die Schritte umfasst: (a) reagieren eines α-substituierten Ketons mit der Formel II
worin R und R¹ wie hierin oben beschrieben sind; und L Halogen oder Sulfonat ist; mit einem cyclischen Alkylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein quaternäres Ammoniumsalz mit der Formel III
zu bilden; (b) reagieren des quaternären Ammoniumsalzes mit der Formel III mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, um ein α-Aminoketon mit der Formel IV
zu bilden; (c) reagieren des α-Aminoketons mit einem α-substituierten Acylderivat mit der Formel V
worin R², R³ und L wie hierin oben beschrieben sind; und X Hydroxy, Halogen oder Acyloxy ist; in der Gegenwart einer Base in einen geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um ein Amid mit der Formel VI
zu bilden; oder, alternativ, reagieren des α-Aminoketons mit einer α-substituierten Säure in der Gegenwart eines Kupplungsreagenz, um das korrespondierende Amid mit der Formel VI zu bilden; (d) reagieren des Amids mit der Formel VI mit einem Dehydratisierungsreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um ein 2-Oxazolylalkylderivat mit der Formel VII
zu ergeben; (e) reagieren des 2-Oxazolylalkylderivates mit der Formel VII mit einem Schwefel-enthaltenden Reagenz der Formeln VIII oder VIII'
worin M gleich Wasserstoff, Li, Na, K, Cs, oder quaternäres Ammonium (R₄N) ist; Y gleich Sauerstoff, Schwefel, NH, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl ist; und Z gleich Wasserstoff, Alkyl, Aryl, O-Alkyl, O-Aryl, S-Akyl, S-Aryl, NH₂, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl ist; in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um eine 2-Oxazolylalkylsulfidverbindung mit der Formel IX
zu ergeben, worin Y und Z wie oben definiert sind; (f) Reagieren des 2-Oxazolylalkylsulfids mit der Formel IX mit einer 5-Halogen-2-Aminothiazol-Verbindung mit der Formel X
in der Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um eine 5-(2-Oxazolylmethylthio)-2-aminothiazolverbindung mit der Formel XI
zu ergeben; (g) reagieren des 5-(2-Oxazolylmethylthio)-2-aminothiazol mit der Formel XI mit einem Azacycloalkansäurederivat mit der Formel XII
worin: R⁶, R⁷ und X wie oben hierin beschrieben sind; P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist; m gleich 0 bis 5 ist; und n gleich 0 bis 5 ist; in der Gegenwart eines Kupplungsreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um ein Thiazolylamid zu bilden; und (h) reagieren des Thiazolylamids mit einem Entschützungs-Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um die Verbindung von Formel I zu bilden.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das α-subsituierte Keton in Schritt (a) ein α-Halogen-Keton ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 2 angegeben, worin das α-Halogenketon ein aliphatisches α-Halogen-Keton oder ein aromatisches α-Halogen-Keton ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 3 angegeben, worin das α-Halogenketon ein α-Halogenpinacolon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 4 angegeben, worin das α-Halogenpinacolon ein α-Brompinacolon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Lösungsmittel in Schritt (a) ein Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Amid, ein Keton oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 6 angegeben, worin das Lösungsmittel das Keton ist und das Keton Aceton ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das cyclische Alkylentetramin in Schritt (a) ein Hexamethylentetramin ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die Säure in Schritt (b) HCl, HBr, HI, H₂SO₄ oder H₃PO₄ ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 9 angegeben, worin die Säure HCl ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Lösungsmittel in Schritt (b) ein Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Alkohol oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 11 angegeben, worin das Lösungsmittel der Alkohol und der Alkohol Ethanol ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, ferner umfassend ein Isolieren des α-Aminoketonprodukts in der Salz- oder freien Basenform vor Durchführung von Schritt (c).
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das α-substituierte Acylderivat in Schritt (c) ein α-Halogenacylhalogenid ist.
Das Verfahren wie in Anspruch 14 angegeben, worin das α-Halogenacylhalogenid ein α-Chloroacetylchlorid ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die Base in Schritt (c) ein aromatisches organisches Amin oder ein aliphatisches organisches Amin ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 16 angegeben, worin die Base das aliphatische organische Amin ist und das aliphatische organische Amin Triethylamin ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die α-substituierte Säure in Schritt (c) ein α-Säurehalogenid ist und das Kupplungsreagenz wasserlöslich ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 18 angegeben, worin das Kupplungsreagenz Carbodiimid, ein Halogenformiat oder ein Thionylhalogenid ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das dehydratisierende Reagenz in Schritt (d) eine Säure, ein Säureanhydrid oder eine Base ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das dehydratisierende Reagenz in Schritt (d) konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Trichlorphosphoroxid, Tribromphosphoroxid oder (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethyl-ammoniumhydroxid ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 21 angegeben, worin das dehydratisierende Reagenz (Methoxycarbonylsulfamyl)triethyl-ammoniumhydroxid ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Lösungsmittel in Schritt (d) Tetrahydofuran ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das dehydratisierende Reagenz in Schritt (d) (Methoxycarbonylsulfamyl)triethyl-ammoniumhydroxid und das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Schwefel-enthaltende Reagenz in Schritt (e) ein N-substituierter Thioharnstoff, ein unsubstituierter Thioharnstoff, eine Thiosäure oder ein Salz davon oder eine Xanthogensäure oder ein Salz davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 25 angegeben, worin das Schwefelenthaltende Reagenz Thioharnstoff, Thioessigsäure oder ein Salz davon oder Ethylxanthogenat-Kaliumsalz ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die 5-Halogen-2-aminothiazolverbindung in Schritt (f) 5-Brom-2-aminothiazol ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die Base in Schritt (f) ein Metallhydroxid, ein Metallalkoxid, ein Metallcarbonat oder ein wässriges Amin ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 28 angegeben, worin die Base das Metallhydroxid und das Metallhydroxid Natriumhydroxid ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Lösungsmittel in Schritt (f) ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester, ein Amid, ein Alkohol oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 30 angegeben, worin das Lösungsmittel der halogenierte Kohlenwasserstoff ist und der halogenierte Kohlenwasserstoff Dichlormethan ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin die Stickstoffschutzgruppe in Schritt (g) Boc oder Cbz ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben, worin das Kupplungsreagenz in Schritt (g) ein Carbodiimid, ein Halogenformiat oder ein Thionylhalogenid ist.
Das Verfahren wie in Anspruch 33 angegeben, worin das Kupplungsreagenz das Carbodiimid ist und das Carbodiimid ein Alkylcarbodiimid ist.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel III
oder einem Salz davon, worin: R Alkyl ist; R¹ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und L Halogen oder Sulfonat ist; worin, in jeder der obigen Definition ein, „Alkyl" sich auf ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisch monovalentes, von Alkanen stammendes Radikal bezieht, welches von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, welches mit bis zu 4 Substituentengruppen an einer beliebigen Stelle bezüglich der Anbringung substituiert sein kann, welches ein reagieren eines α-substituierten Ketons mit der Formel II
umfasst, worin: R, R¹ und L wie hierin oben beschrieben sind; mit einem cyclischen Alkylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, worin das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch ein Keton umfasst.
Das Verfahren wie in Anspruch 35 angegeben, worin das Keton Aceton ist.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel III
oder einem Salz davon, worin: R t-Butyl ist; R¹ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und L Halogen oder Sulfonat ist; worin Alkyl sich auf ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisch monovalentes, von Alkanen stammendes Radikal bezieht, welches von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, welches mit bis zu 4 Substituentengruppen an einer beliebigen Stelle bezüglich der Anbringung substituiert sein kann, welches ein reagieren eines α-substituierten Keton mit der Formel II
umfasst, worin: R, R¹ und L wie oben beschrieben sind; mit einem cyclischen Alkylentetramin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um eine Verbindung der Formel III zu bilden.
Das Verfahren, wie in Anspruch 37 angegeben, worin das α-substituierte Keton ein α-Halogenpinacolon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 38 angegeben, worin das α-Halogenpinacolon ein α-Brompinacolon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 35 oder 37 angegeben, worin das cyclische Alkylentetramin Hexamethylentetramin ist.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit Formel IX
oder eines Salz davon, worin R Alkylaryl oder Heteroaryl ist; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Arly oder Heteroaryl sind; Y gleich O, NH, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl ist; und Z gleich Wasserstoff, Alkylyl, O-Alkyl, O-Aryl, S-Alkyl, S-Aryl, NH₂, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Acyl ist; worin, in jeder der obigen Definitionen, "Alkyl" sich auf ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisch monovalentes, von Alkanen stammendes Radikal bezieht, welches von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, welches mit bis zu 4 Substituentengruppen an einer beliebigen Stelle bezüglich der Anbringung substituiert sein kann, welches ein reagieren eines 2-Oxazolylderivats mit der Formel VII
umfasst, worin: R, R¹, R² und R³ wie hierin oben beschrieben sind; und L Halogen oder Sulfonat ist; mit einem Schwefel-enthaltenden Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, um eine Verbindung mit Formel IX zu bilden.
Das Verfahren wie in Anspruch 41 angegeben, worin das Schwefelenthaltende Reagenz einen N-substituierten Thioharnstoff, ein unsubstituierter Thioharnstoff, eine Thiosäure oder ein Salz davon oder ein Xanthogensäure oder ein Salz davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 42 angegeben, worin das Schwefelenthaltende Reagenz Thioharnstoff, Thioessigsäure oder ein Salz davon oder Ethylxanthogenat-Kaliumsalz ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 41 angegeben, worin das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Ester, ein Amid, ein Alkohol oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren, wie in Anspruch 44 angegeben, worin das Lösungsmittel der Alkohol ist und der Alkohol Methanol oder Ethanol ist.
Eine Verbindung mit der Formel III
oder ein Salz davon worin: R tert-Butyl ist; R¹ Wasserstoff, Alkyl, Arly oder Heteroaryl ist; und L Halogen oder Sulfonat ist, worin "Akyl" sich auf ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisch monovalentes, von Alkanen stammendes Radikal bezieht, welches von 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, welches mit bis zu 4 Substi tuentengruppen an einer beliebigen Stelle bezüglich der Anbringung substituiert sein kann.
Die Verbindung, wie in Anspruch 46 angegeben, worin R¹ Wasserstoff ist.
Die Verbindung, wie in Anspruch 47 angegeben, worin L Halogen ist.
Die Verbindung, wie in Anspruch 46 angegeben, worin die Verbindung ein α-Hexamethylentetramino-pinacolonbromid ist.