JP2004505080A

JP2004505080A - アザシクロアルカノイルアミノチアゾールの製造方法

Info

Publication number: JP2004505080A
Application number: JP2002515892A
Authority: JP
Inventors: チェン・バン−チ; キョン・エス・キム; エス・デイビッド・キンボール; ラジ・エヌ・ミスラ; マーク・イー・サルバティ; ジョゼフ・イー・サンディーン; ハイ−ユン・シャオ; ルーリン・ジャオ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2004-02-19
Also published as: PT1303514E; HUP0301649A2; KR20030064736A; DE60112091T2; EP1303514B1; EP1303514B9; ATE299878T1; US6414156B2; WO2002010163A1; US6897321B2; HK1052928A1; US20010006976A1; CN1449395A; CZ2003239A3; AU5936901A; KR100764949B1; DE60112091D1; CA2417260A1; PL365464A1; US20040063767A1

Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】

［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍおよびｎは、明細書中の定義と同じである］で示される５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールまたは医薬的に許容され得るそれらの塩の新規で効率のよい製造方法に関する。式Ｉで示される化合物はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新規で強力なインヒビターである。本発明はさらに新規で重要な中間体である、式ＩＩＩ’で示される第４級アンモニウム塩および式ＩＸで示される２−オキサゾリル誘導体に関する。

Description

【０００１】
本発明はサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよびその類似体の新規製造方法に関する。
【０００２】
式Ｉ：
【化１１】

［式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＲ^１１またはＣＯＯＲ^１２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である］
で示される５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾール化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）の新規で強力なインヒビターである。この化合物は増殖性疾患、例えば、癌、炎症、関節炎などの自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌類疾患、化学療法−誘発脱毛症、アルツハイマー病などの神経変性障害および心臓血管病の療法に有用である。さらに具体的には、式Ｉの化合物は、種々の癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓および肺癌の処置に有用である。
【０００３】
ＷＯ９９２４４１６および対応する米国特許Ｎｏ．６，０４０，３２１は、５−アセチルチオ−２−アセチルアミノチアゾールと塩基を反応させた後、チオレートと２−オキサゾリルアルキルハライドとの反応による、式Ｉの５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールの合成の重要な中間体である５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造について記載している。得られた５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アセチルアミノチアゾール化合物の加水分解によって、重要な中間体である５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールが得られる。必要な２−オキサゾリルアルキルハライドは、（ｉ）β−ヒドロキシアミンとα−クロロアシルクロリドとの反応後、得られたβ−ヒドロキシ−α−クロロアミドの酸化、ついで、オキサゾール環の生成（Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＷＯ９９２４４１６，Ｍａｙ２０，１９９９）、または（ｉｉ）α−ジアゾケトンとα−クロロニトリルの反応（Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＷＯ９９２４４１６，Ｍａｙ２０，１９９９；Ｔ．Ｉｂａｔａｅｔａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ１９７９，５２，３５９７）によって製造することができる。種々の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールがこの方法によって製造できるが、この方法は、出発物質である５−アセチルチオ−２−アセチルアミノチアゾールの市場における入手可能性、取扱いにくいα−ジアゾケトンの使用および生成物の高価なクロマトグラフィーによる分離により、大規模合成には合わない。
【０００４】
α−ハロケトンとアジドの反応により、α−アジドケトンを得るのは既に文献に記載がある（Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒｅｔａｌ．，ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，４７８；Ｍ．Ｇ．Ｎａｉｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，８９９；Ｈ．−Ｊ．Ｈａｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，２５５７）。α−スルホニルオキシケトンとアジドからα−アジドケトンを得る反応もすでに報告されている（Ｔ．Ｐａｔｏｎａｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，２９０２；Ｇ．Ａ．Ｒｅｖｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３，１１１１）。
【０００５】
α−アジドケトンからα−アミノケトンへ還元はすでに文献に記載がある（Ｈ．−Ｊ．Ｈａｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，２５５７；Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｃｈｅｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，４６９；Ｓ．Ｋ．Ｂｏｙｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３４０８）。さらに、α−アミノケトンとα−ハロアシルハライドから対応するアミドを得る反応も記載されている（Ｇ．Ｔ．Ｎｅｗｂｏｌｄｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，１８５５；Ｇ．Ｔ．Ｎｅｗｂｏｌｄｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，９０９）。
【０００６】
アルキルチオウロニウム塩とアルキルハライドからスルフィドを得る反応もまた既に報告されている（Ｈ．Ｃｈｅｎｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，２０，３３１３）。アルキルチオールと５−ブロモ−２−アミノチアゾールから５−アルキルチオ−２−アミノチアゾールを得る反応も報告されている（Ｊ．Ｂ．Ｄｉｃｋｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，１８７）。
【０００７】
本発明は新規で効率のよい５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造方法に関する。この方法は２−オキサゾリルアルキルハライドおよび５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの製造のための新規な方策に関するものであり、これは新規な鍵となる中間体第４級アンモニウム塩および２−オキサゾリルアルキルスルフィド誘導体の製造方法を含む。本発明はさらに、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターである５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の製造方法に関する。
【０００８】
本発明はサイクリン依存性キナーゼのインヒビターである５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の合成への応用に伴う５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールの新規でより効率のよい製造方法に関する。この方法は一般にα−ハロケトンＩＩとアジドからα−アジドケトンＩＩＩを得る反応を含む。還元剤によるＩＩＩの還元からα−アミノケトンＩＶを得る。実際的な見地からすると、安全性に関する懸念があり、アジドを経るこの反応は経済的に実施不可能である。
【０００９】
別法として、より有利には、α−アミノケトンＩＶは、α−ハロケトンＩＩと、ヘキサメチレンテトラミンなどの環状アルキレンテトラミンと反応させた後、得られた新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’の加水分解によって製造される。この反応によれば、所望の中間体化合物ＩＶが約９０％以上の高い収率でしかも安全な方法で得られる。
【００１０】
その後、α−アミノケトンＩＶとα−ハロアシルハライドＶを塩基の存在下での反応、または別法として、α−アミノケトンＩＶとα−ハロ酸とのカップリングにより、対応するアミドＶＩを得る。ついで、ＶＩを脱水試剤で閉環して、２−オキサゾリルアルキルハライドＶＩＩを得る。ＰＯＣ１_３などのトリハロ酸化リンなどの通常の脱水試剤を用いると、大量の塩酸またはリン酸が生成するため生成物の分離が困難である。すなわち、本発明の方法は、好ましくはバーゲス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ’ｒｅａｇｅｎｔ）を用い、これにより優れた収率で、水からの容易で安全な生成物の分離が可能である。
【００１１】
ついで、２−オキサゾリルアルキルハライドＶＩＩをイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’で処理すると、新規な鍵となる中間体化合物２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸが得られる。ＩＸと５−ハロ−２−アミノチアゾールＸのカップリングによって、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩが得られる。ＸＩとアザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩのカップリングにより、チアゾリルアミドＸＩＩＩが得られ、これを脱保護すると（Ｐが保護基、例えばＢｏｃ、の場合）、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（式中、Ｒ^７は水素）、サイクリン依存性キナーゼインヒビターが得られる。
【００１２】
上記の反応は下記の反応式１で具体的に示される。
反応式１
【化１２】

【００１３】
反応式１の式Ｉ−ＸＩＩＩにおいて、下記の用語が適用される：
Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである；
Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＲ^１１またはＣＯＯＲ^１２である；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールである；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネート（ＲＳО_２О−、ＣＦ_３ＳО_２О−など）である；
Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓまたは第４級アンモニウム（Ｒ_４Ｎ）である；
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシ（ＲＣＯＯ−、ＲОＣＯＯ−など）である；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである；
Ｐは、窒素保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ^３Ｓｉなど）である；
ｍは、０〜５である；および
ｎは、０〜５である。
【００１４】
本発明の製造方法に含まれる化合物の説明に用いる、種々の語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は（他に具体的な指示のない限り）、本明細書を通じて個別にあるいはより大きな基の一部として用いられるいずれかの語句に適用される。原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす水素原子を有していると推定されることに注意すべきである。
【００１５】
用語「アルキル」または「ａｌｋ」（すなわち、アルキルの誘導体形）とは、１〜１２個の炭素原子を含有する、所望により置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環状の一価アルカン（飽和炭化水素）誘導残基をいう。置換されたアルキル基は、利用可能な結合点のいずれかで、４個以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。アルキルは所望により、例えば、トリフルオロメチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチルなどのハロゲンまたはアルキル基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アリール」またはその誘導体形とは、６〜３０個の炭素原子を含有するモノ環状またはジ環状芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルなど、および縮合した基、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどをいう。すなわち、アリール基は少なくとも１つの６原子環を含有し、このような環が５つまで存在し、２２または３０までの原子を含み、炭素原子または適当なヘテロ原子間で所望により互変（共鳴）する二重結合によって変化する。アリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、フェニル、ナフチル、アンスリル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「アシル」とは、ＲＣО−残基をいい、単独でまたは、例えば、酸素、窒素、イオウなどとの組合せをいう。用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、臭素が好ましいハロゲンである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含有する、５または６員環のモノ環状芳香族炭化水素基、または８〜１０原子のジ環状芳香族基（ここで、炭素または窒素原子が結合点であり、１または２個の別の炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子で置き換えられており、１〜３個の別の炭素原子が所望により窒素ヘテロ原子で置き換えられている）をいう。上記ヘテロアリール基は所望により上記と同様に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジナル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラザニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は所望により、これらに限定されるものでないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１または２）、チオールなどが含まれる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１９】
官能基が「保護される」と称される場合、その基が保護部位において望ましくない副作用を避けるために修飾された形であることを意味する。本発明に含まれる化合物のための適当な保護基は、当業者の基準を考慮に入れて明細書から、また標準的な教科書としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９９１）を参考にして理解することができる。
【００２０】
用語「医薬的に許容され得る塩」とは、例えば、毒性、薬効などの医薬特性に重大なもしくは不都合な影響を与えず、医薬産業で慣用されている生物学的活性化合物の塩が含まれる。上記塩の適当な具体例としては、これらに限定されるものでないが、無機または有機酸によって形成されるもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。また特に、本発明の中間体化合物として、医薬用途には適しないが、別の目的で、例えば遊離の活性化合物またはその医薬的に許容され得る塩の分離または精製のために使用できる塩も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物のすべての立体異性体には、混合物または純粋もしくは実質的純粋な形態が含まれる。本発明の製造方法で用いられる化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびその混合物を含む。さらにこの定義は、ラセミ体および特定の活性を有する分離された光学異性体も含む。さらに、このラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ混合物から通常の方法によって、例えば、光学的活性な酸との塩形成、次いで結晶によって得ることができる。
【００２２】
式Ｉの化合物および中間体化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）も、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られている。従って、本発明の方法で有用な化合物は、遊離のまたは水和物形態であってもよい。
【００２３】
反応式１で述べたように、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよび類似体の製造方法には、下記の変形が含まれる：
（ａ）例えば、α−ハロケトンなどのα−置換ケトンＩＩとアジドとの適当な溶媒または溶媒の混合物中での反応により、α−アジドケトンＩＩＩを得る；または、より望ましくは、（ａ’）α−ハロケトンなどのα−置換ケトンＩＩと、例えば、ヘキサメチレンテトラミンなどの環状アルキレンテトラミンを適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、新規な第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’を得る。
【００２４】
α−ハロケトンは、α−ハロ脂肪族およびα−ハロ芳香族ケトンを含む。好ましいα−ハロケトンは、α−ハロピナコロンであり、最も好ましくはα−ブロモピナコロンである。例えば、ＲＳО_２О−（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ_３ＳО_２О−などのスルホネートは、α−位でハロゲンが置換されていてもよい。アジドは金属アジドおよび第４級アンモニウムアジドを含む。好ましくは金属アジドであり、最も好ましくはアジ化ナトリウムである。適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、例えばジメチルホルムアミドなどのアミド、ケトンなどの溶媒またはそれらの混合物が含まれ、反応（ａ）および（ａ’）の両方には、アセトンなどのケトンが好ましい。
【００２５】
（ｂ）工程（ａ）で得られるα−アジドケトンＩＩＩを還元剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンＩＶを得るか、または、より望ましくは、（ｂ’）工程（ａ’）で得られる第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’と酸を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンＩＶを得る。
【００２６】
反応（ｂ）の還元剤には、パラジウム、トリアルキル−または、トリフェニルホスフィンなどのトリアリール−ホスフィンの遷移金属触媒の存在下の水素が含まれる。遷移金属触媒の存在下の水素としては、水素とパラジウム活性炭素が最も好ましい。工程（ｂ）の適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、アルコールなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはメタノールなどのアルコールである。別法として、還元反応は、エタノール中塩酸などの酸性媒体の存在下で行われ、α−アミノケトン酸性塩を得、これは当該酸塩または遊離のアミンの形態として分離することができる。
【００２７】
反応（ｂ’）の酸には、これらに限定されないが、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４などのプロトン性酸が含まれ、好ましくはＨＣｌである。反応（ｂ’）の適当な溶媒には、炭化水素、エーテル、アルコールなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはエタノールなどのアルコールである。α−アミノケトン生成物は塩または遊離の塩基の形態で分離することができる。
【００２８】
（ｃ）工程（ｂ）または（ｂ’）で得られるα−アミノケトンＩＶまたはその酸性塩を、α−ハロアシルハライドなどのα−置換アシル誘導体Ｖと塩基の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応（アシル化）させ、アミドＶＩを得る。
【００２９】
α−ハロアシルハライドＶには、α−アルキルまたはアリールの非置換または置換α−ハロアシルハライドが含まれ、後者が好ましい。最も好ましいα−ハロアシルハライドはα−クロロアセチルクロリドである。反応に用いられる塩基には、これらに限定されないが、芳香族および脂肪族有機アミンが含まれ、後者が好ましい。最も好ましい塩基はトリエチルアミンである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステルなど、またはそれらの混合物などの非プロトン性溶媒が含まれ、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。別法として、反応は、α−置換アシル誘導体の代わりにα−置換酸を用いることができ、ついで、カルボジイミド、ハロホーメート、チオニルハライドなどの水溶性のジイミドなどのカップリング試薬を用いて行うことができる。いずれの反応でも、スルホネート、例えば、ＲＳО_２О−（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール）、ＣＦ_３ＳО_２О−などは、α−ハロアシルハライドまたは説明されているα−ハロ酸反応試剤のα−位のハロゲンが置換されていてもよい。
【００３０】
（ｄ）工程（ｃ）で得られるアミドＶＩと、脱水試剤を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、例えば、２−オキサゾリルアルキルハライドなどの環化２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩを得る。
【００３１】
反応は脱水試剤として、有利には、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バーゲス試薬：Ｂｕｒｇｅｓｓ’ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて行う。好適な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルなど、またはそれらの混合物が含まれる。最も好ましくはテトラヒドロフラン中バーゲス試薬を用いる。適当な脱水試剤にはまた、これらに限らないが、他の塩基、例えば、濃硫酸、ポリリン酸などの酸、酸無水物などが含まれる。少し不利ではあるが、脱水試剤は、例えば、溶媒無しでまたはトルエンなどの溶媒とともにトリブロモ酸化リン（ｔｒｉｂｒｏｍｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓｏｘｉｄｅ）またはトリクロロ酸化リン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓｏｘｉｄｅ）などのトリハロ酸化リンであってもよい。
【００３２】
（ｅ）工程（ｄ）で得られる２−オキサゾリルアルキル誘導体ＶＩＩとイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸ、新規な鍵となる中間体化合物を得る。
【００３３】
イオウ−含有試剤には、Ｎ−置換または非置換チオウレア、チオ酢酸またはその塩などのチオ酸またはその塩、キサントゲン酸または、エチルキサントゲン酸カリウム塩などのその塩が含まれる。好ましくは非置換チオウレアである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールなど、またはそれらの混合物が含まれ、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが好ましい。
【００３４】
（ｆ）工程（ｅ）で得られる２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸと５−ハロ−２−アミノチアゾールＸを塩基の存在下および適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩを得る。
【００３５】
５−ハロ−２−アミノチアゾールには、４，Ｎ−置換または非置換の５−ハロ−２−アミノチアゾールが含まれ、好ましくは、５−ブロモ−２−アミノチアゾールである。適当な塩基には、これらに限定されないが、金属水酸化物、金属アルコキシド、炭酸金属塩および水酸化アンモニウムなどの水性アミンが含まれる。好ましくは水酸化ナトリウムである。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールなどまたはそれらの混合物が含まれ、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００３６】
（ｇ）工程（ｆ）で得られる５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩとアザシクロアルカン酸誘導体ＸＩＩをカップリング試薬の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、チアゾリルアミドＸＩＩＩを得る。
【００３７】
アザシクロアルカン酸誘導体には、Ｎ−保護誘導体、例えば、Ｎ−保護イソニペコチン酸またはＮ−保護ニペコチン酸が含まれる。好ましくは、窒素−保護基であり、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ケイ素誘導体などであり、最も好ましくはＢｏｃである。カップリング試薬は、これらに限定されないが、水溶性カルボジイミド、ハロホーメートなどを含み、アルキルカルボジイミドなどのカルボジイミドが好ましい。適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００３８】
（ｈ）工程（ｇ）で得られるチアゾリルアミドＸＩＩＩと脱保護試薬を適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、所望の５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（式中、Ｒ^７は水素）を得る。
【００３９】
脱保護試薬の選択は、保護基（Ｐ）の性質に基づく。Ｂｏｃ保護基については、好ましい脱保護試薬は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸であり、脱保護反応のための適当な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒が含まれ、好ましくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００４０】
反応式１の出発物質は市販の物を用いるか、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００４１】
反応式１をさらに具体的に説明すると、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールおよびそれらの類似体を合成する方法は、例えば、α−ブロモピナコロンＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）とアジ化ナトリウムとの反応から出発し、α−アジドピナコロンＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ）を得る。α−アジドピナコロンＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ）の還元剤による還元でα−アミノピナコロンＩＶ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ）を得る。別法としてより望ましくは、α−アミノピナコロンＩＶ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ）を、α−ブロモピナコロンＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）とヘキサメチレンテトラミンと反応させ、ついで得られた第４級アンモニウム塩ＩＩＩ’（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）を加水分解して製造する。α−アミノピナコロンＩＶ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｈ）とα−クロロアセチルクロリドＶ（Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｌ＝Ｘ＝Ｃｌ）のカップリングによりアミドＶＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ，Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｌ＝Ｃｌ）を製造する。ＶＩの脱水試剤による閉環により５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルクロリドＶＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝ＲＺ＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｌ＝Ｃｌ）を得る。ＶＩＩを、チオウレアなどのイオウ−含有試剤ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ’で処理し、５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルアルキルスルフィドＩＸ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＮＨ_２）を得る。ＩＸと５−ブロモ−２−アミノチアゾールＸ（Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｈ、Ｌ＝Ｂｒ）のカップリングにより、５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾールＸＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｈ）を得る。ＸＩとＮ−Ｂｏｃアザシクロアルカン酸ＸＩＩ（Ｘ＝ОＨ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｐ＝Ｂｏｃ）のカップリングにより、チアゾリルアミドＸＩＩＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｐ＝Ｂｏｃ）を得、脱保護後、所望の５−（５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールＩ（Ｒ＝Ｂｕ−ｔ、Ｒ^ｌ＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｒ^８＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝２）、またはそれらの類似体を生成する。
【００４２】
本発明はさらに２つの新規な鍵となる中間体化合物式ＩＩＩ’およびＩＸを含み、これらは、式Ｉの５−（２−オキサゾリルアルキルチオ）−２−アザシクロアルカノイルアミノチアゾールを合成する新規な方法から製造された。
【００４３】
次に実施例を挙げて、本発明の明確な態様を具体的に示す。しかしながら、これらの実施例は単に例示のためのもので、本発明の条件および範囲に関して完全な定義と見なすべきでないことを理解すべきである。典型例としての反応条件（例えば、温度、反応時間など）が示されていても、規定した範囲の上限および下限を外れる条件も、総体的に少しは劣るが使用可能であることを認識すべきである。これらの実施例は、室温（約２３〜２８℃）および大気圧で行なう。特に断らないかぎり、実施例で言及する全ての部および％は、重量基準であり、全ての温度の単位は℃である。
【００４４】
下記の制限する意図でない実施例から、本発明のより具体的な理解を得ることができる。
【００４５】
実施例１
Ａ．α−アジド−ピナコロンの製造
【化１３】

α−ブロモ−ピナコロン（１９９．０７ｇ，１．１１１５ｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトン１．７８５Ｌ中でアジ化ナトリウム（９３．９ｇ，１．４４４４ｍｏｌ，１．３ｅｑ）と反応させた。反応物を室温にて２７．５時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、アセトン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗滌した。濾液を真空にて濃縮し、標題化合物１５４．３ｇを得た（９８．４％）。
ＨＰＬＣ８３．８５％（２．５７分）（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ，５ｐｍＣ１８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）
【００４６】
実施例２
Ａ’．α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミドの製造
【化１４】

α−ブロモ−ピナコロン（１７９ｇ，１ｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトン２Ｌ中ヘキサメチレンテトラミン（１５４．２１ｇ，１．１ｍｏｌ，１．１ｅｑ）と反応させ、反応物をＮ_２雰囲気下室温にて２６時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、濾取した固形物をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗滌し、真空にて５０℃で一夜乾燥させ、７％のヘキサメチレンテトラミンを含む標題化合物３３０ｇを得た（１００％）。
ＨＰＬＣＲ．Ｔ．＝０．１７ｍｉｎ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，５ｐｍＣｌ８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）
【００４７】
実施例３
Ｂ．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化１５】

α−アジド−ピナコロン（１２８．５ｇ，０．９１１ｍｏｌ）を、メタノール４．２Ｌ中で濃縮ＨＣｌ　７７．１ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ１５．４２ｇと反応させた。反応混合物を水素雰囲気下１．５時間攪拌させた。触媒を濾過して除去した。溶媒を蒸留し、湿った固体を得た。残存する水分をイソプロパノール（２ｘ５００ｍＬ）と共沸蒸留して除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを攪拌し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗滌し、乾燥させ、標題化合物１３１．０ｇを得た（９５．５％）。
【００４８】
実施例４．
Ｂ’．α−アミノ−ピナコロン塩酸塩の製造
【化１６】

α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミド（４００ｇ，１．２５４ｍｏｌ，１ｅｑ）をエタノール２Ｌ中１２ＮＨＣｌ水溶液（４３９ｍＬ、５．２６ｍｏｌ，４．２ｅｑ）を混和した。反応物を７５℃にて１時間攪拌させ、ついで放置して室温まで冷却し、得られたスラリーを濾過し、濾液を真空にて濃縮し、イソプロピルアルコールを添加した。溶液を再度濾過した。エーテル１．２Ｌを添加して所望の物質を溶液から析出させた。物質を濾取し、エーテル（２ｘ３００ｍＬ）で洗滌し、真空にて５０℃で一夜乾燥させ、標題化合物１８４．１ｇを得た（９７％）。
【００４９】
実施例５
Ｃ．α−Ｎ−（２−クロロアセチルアミノ）−ピナコロンの製造
【化１７】

実施例４の標題化合物（１３０．９６ｇ，０．８６３７ｍｏｌ，１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２　３．０２５Ｌに、Ｎ_２雰囲気下−５℃にて溶解させた。トリエチルアミン（３０１ｍＬ、２．１６ｍｏｌ，２．５ｅｑ）、ついで、ＣＨ_２Ｃｌ_２１７５ｍＬ中クロロアセチルクロリド（７５．７ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。得られたスラリーを−５〜−１０ ℃にて２時間攪拌した。水（１．５７５Ｌ）、ついで、濃ＨＣｌ　１７５ｍＬを添加した。有機層を２回１０％ＨＣｌ水溶液１．７５Ｌで、ついで、水５００ｍＬで洗滌した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空にて濃縮し、標題化合物１５５．２６ｇを得た（９３．８％）。　ＨＰＬＣＲ．Ｔ．＝２．２７ｍｉｎ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，５ｐｍＣ１８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）
【００５０】
実施例６
Ｄ．５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルクロリド
【化１８】

実施例５の標題化合物（１８０．１３ｇ，０．９３９８ｍｏｌ，１ｅｑ）をオキシ塩化リン（２６２ｍＬ，２．８１０９ｍｏｌ，３ｅｑ）とＮ_２雰囲気下で反応させた。反応物を１０５℃にて１時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、氷１．３ｋｇで反応を終了させた。水層を酢酸エチル（１Ｌ，ついで２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｘ１Ｌ）で洗滌し、酢酸エチルで数回抽出し直した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）、ついで、飽和ＮａＣｌ水（３００ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空にて濃縮し、褐色油状物を得た。粗生成物を高真空下１００℃にて蒸留し、標題化合物１５５．９２ｇを得た（９６％）。
ＨＰＬＣＲ．Ｔ．＝３．６２ｍｉｎ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，５ｐｍＣ１８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）
【００５１】
別法として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中実施例５の標題化合物（１０．０ｇ，５２．１７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を、（メトキシカルボニルスルファミル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バーゲス試薬、１０５．７０ｍｍｏｌ，２．０３ｅｑ．，クロロスルホニルイソシアナート９．２ｍＬ、メタノール４．４ｍＬおよびＴＨＦ１００ｍＬ中トリエチルアミン１４．８ｍＬからｉｎｓｉｔｕ調製）と反応させた。反応物を１．５時間４５℃に加熱した。室温まで冷却後、反応を水（５０ｍＬ）で終了させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、小さなシリカゲルのプラグを通過させた。溶媒を除去し、油状物を得、これをヘプタン１５ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル９０ｍｌの混合物に加え、０．２ＮＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過、溶媒を除去し、標題化合物１０．９ｇを得た。
【００５２】
実施例７
Ｅ．５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオウロニウム塩酸塩の製造
【化１９】

実施例６の標題化合物（１．７７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．０２ｅｑ）をチオウレア（０．７６ｇ，９．９８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とＮ_２雰囲気下無水エタノール１０ｍＬ中で反応させた。反応物を還流下１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。得られた粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルにて粉末化し、標題化合物２．３２ｇを得た（９３％）。
ＨＰＬＣＲ．Ｔ．＝２．０５ｍｉｎ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，５ｐｍＣ１８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）；
^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）： δ ９．４８（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）
【００５３】
実施例８
Ｆ．５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−アミノチアゾールの製造
【化２０】

実施例７の標題化合物（１．２５ｇ，５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を、ＮａОＨ（３．０ｇ，７５ｍｍｏｌ，１５ｅｑ）、水（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（５０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，０．０１７ｅｑ）の混合物に添加した。５−ブロモ−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（１．７０ｇ，５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、反応物を室温にて１４．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出し、有機抽出液を水で洗滌し（４ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空にて濃縮し、標題化合物１．１ｇを得た（８２％）。
ＨＰＬＣ８６．３％（２．７５ｍｉｎ）（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＩｎｃ．，５ｐｍＣ１８カラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）： δ ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）
【００５４】
実施例９
Ｇ．５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アザシクロアルカノイル］アミノチアゾールの製造
【化２１】

実施例８の標題化合物（９．６ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させ、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．８ｇ，７２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アザシクロアルカン酸（１２．６ｇ，５５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｇ，１６ｍｍｏｌ，０．４５ｅｑ）を添加した。室温にて３．５時間攪拌している間に、澄明な反応混合物が混濁してきた。水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた沈澱物を濾過して除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空にて濃縮し、黄色固体を得、これを濾過して得た沈澱物と一緒にした。固体をエタノール、アセトンおよび水の混合物中で２０分間沸騰させ、濾過し、エタノール／水の混合物で洗滌し、乾燥させ、標題化合物１６．６ｇを得た（９７％）。
【００５５】
実施例１０
５−［５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオ］−２−（アザシクロアルカノイル）アミノチアゾール塩酸塩の製造
【化２２】

実施例９の標題化合物（１６．６ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下しながら添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を真空にて濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、得られた固体を濾取し、エタノール、水およびメタノールから再結晶させ、標題化合物１１．２ｇを黄色固体として得た（８３％）。メタノール中この生成物７ｇに１８ｍｌの１ＮＨＣｌ水溶液を添加して白色固体の塩酸塩を得た。
ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＰＬＣ：１００％（３．１２ｍｉｎ）（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６ｘ５０ｍｍ，４分かけて１０−９０％水性メタノール０．２％リン酸含有、４ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにてモニター）
【００５６】
前記において、本発明の具体的な態様の詳細な記載がなされたが、説明の目的でなされたものであり、限定を目的とするものではない。この開示に基づいて当業者にとって自明なすべての他の変更、派生および均等物は特許請求の範囲に記載された本発明に含まれると理解されるべきである。

Claims

式Ｉ：

［式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＲ^１１またはＣＯＯＲ^１２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である］
で示される化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩の製造方法であって、
工程：
（ａ）式ＩＩ：

（式中、ＲおよびＲ^１は、上記と同じであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示されるα−置換ケトンを、環状アルキレンテトラミンと適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、第４級アンモニウム塩を生成させる；
（ｂ）この第４級アンモニウム塩を、酸と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、α−アミノケトンを生成させる；
（ｃ）このα−アミノケトンを、式Ｖ：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＬは、上記と同じであり；
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアシルオキシである）
で示されるα−置換アシル誘導体と塩基の存在下で適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、アミドを生成させる；かまたは、別法として、
α−アミノケトンを、α−置換の酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、対応するアミドを生成させる；
（ｄ）このアミドを、脱水試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキル誘導体を生成させる；
（ｅ）この２−オキサゾリルアルキル誘導体を、イオウ−含有試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、２−オキサゾリルアルキルスルフィド化合物を生成させる；
（ｆ）この２−オキサゾリルアルキルスルフィドを、５−ハロ−２−アミノチアゾール化合物と塩基の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、５−（２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾール化合物を生成させる；
（ｇ）この５−（２−オキサゾリルメチルチオ）−２−アミノチアゾールを、式ＸＩＩ：

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸは、上記と同じであり；
Ｐは、窒素−保護基であり；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５である）
で示されるアザシクロアルカン酸誘導体とカップリング試薬の存在下適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、チアゾリルアミドを生成させる；および
（ｈ）このチアゾリルアミドを、脱保護試薬と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式Ｉで示される化合物を生成させる
工程を含むことを特徴とする方法。
工程（ａ）における上記α−置換ケトンが、α−ハロケトンである、請求項１記載の方法。
上記α−ハロケトンが、α−ハロ脂肪族ケトンまたはα−ハロ芳香族ケトンである、請求項２記載の方法。
上記α−ハロケトンが、α−ハロピナコロンである、請求項３記載の方法。
上記α−ハロピナコロンが、α−ブロモピナコロンである、請求項４記載の方法。
工程（ａ）における上記溶媒が、炭化水素、エーテル、アミド、ケトンまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
上記溶媒が、ケトンであり、ケトンがアセトンである、請求項６記載の方法。
工程（ａ）における上記環状アルキレンテトラミンが、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項１記載の方法。
工程（ｂ）における上記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨ_３ＰＯ_４である、請求項１記載の方法。
上記酸が、ＨＣｌである、請求項９記載の方法。
工程（ｂ）における上記溶媒が、炭化水素、エーテル、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
上記溶媒が、アルコールであり、アルコールが、エタノールである、請求項１１記載の方法。
さらに、工程（ｃ）を行う前に、上記α−アミノケトン生成物を、塩または遊離の塩基の形態として分離することを含む、請求項１記載の方法。
工程（ｃ）における上記α−置換アシル誘導体が、α−ハロアシルハライドである、請求項１記載の方法。
上記α−ハロアシルハライドが、α−クロロアセチルクロリドである、請求項１４記載の方法。
工程（ｃ）における上記塩基が、芳香族有機アミンまたは脂肪族有機アミンである、請求項１記載の方法。
上記塩基が、脂肪族有機アミンであり、脂肪族有機アミンが、トリエチルアミンである、請求項１６記載の方法。
工程（ｃ）における上記α−置換の酸が、α−ハロ酸ハライドであり、上記カップリング試薬が水溶性である、請求項１記載の方法。
上記カップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホーメートまたはハロゲン化チオニルである、請求項１８記載の方法。
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、酸、酸無水物または塩基である、請求項１記載の方法。
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、濃硫酸、ポリリン酸、トリクロロ酸化リン、トリブロモ酸化リンまたは（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドである、請求項１記載の方法。
上記脱水試剤が、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドである、請求項２１記載の方法。
工程（ｄ）における上記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１記載の方法。
工程（ｄ）における上記脱水試剤が、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドであり、上記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１記載の方法。
工程（ｅ）における上記イオウ−含有試剤が、Ｎ−置換チオウレア、非置換チオウレア、チオ酸もしくはそれらの塩、またはキサントゲン酸もしくはそれらの塩である、請求項１記載の方法。
上記イオウ−含有試剤が、チオウレア、チオ酢酸もしくはそれらの塩、またはエチルキサントゲン酸カリウム塩である、請求項２５記載の方法。
工程（ｆ）における上記５−ハロ−２−アミノチアゾール化合物が、５−ブロモ−２−アミノチアゾールである、請求項１記載の方法。
工程（ｆ）における上記塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシド、炭酸金属塩または水性アミンである、請求項１記載の方法。
上記塩基が、金属水酸化物であり、金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項２８記載の方法。
工程（ｆ）における上記溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
上記溶媒が、ハロゲン化炭化水素であり、ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタンである、請求項３０記載の方法。
工程（ｇ）における上記窒素−保護基が、ＢｏｃまたはＣｂｚである、請求項１記載の方法。
工程（ｇ）における上記カップリング試薬が、カルボジイミド、ハロホーメートまたはハロゲン化チオニルである、請求項１記載の方法。
上記カップリング試薬が、カルボジイミドであり、カルボジイミドが、アルキルカルボジイミドである、請求項３３記載の方法。
式ＩＩＩ’：

（式中、Ｒは、アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ：

（式中、Ｒ、Ｒ^１およびＬは、上記と同じである）
で示されるα−置換ケトンを、環状アルキレンテトラミンと適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式ＩＩＩ’で示される化合物を生成させることを特徴とする方法。
Ｒが、ｔ−ブチルである、請求項３５記載の方法。
上記環状アルキレンテトラミンが、ヘキサメチレンテトラミンである、請求項３５記載の方法。
式ＩＸ：

（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである）
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、式ＶＩＩ：

（式中、Ｒ、Ｒ^ｌ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同じであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示される２−オキサゾリルアルキル誘導体を、イオウ−含有試剤と適当な溶媒または溶媒の混合物中で反応させ、式ＩＸで示される化合物を生成させることを特徴とする方法。
上記イオウ−含有試剤が、Ｎ−置換チオウレア、非置換チオウレア、チオ酸もしくはそれらの塩、またはキサントゲン酸もしくはそれらの塩である、請求項３８記載の方法。
上記イオウ−含有試剤が、チオウレア、チオ酢酸もしくはそれらの塩またはエチルキサントゲン酸カリウム塩である、請求項３９記載の方法。
上記溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項３８記載の方法。
上記溶媒が、アルコールであり、アルコールが、メタノールまたはエタノールである、請求項４１記載の方法。
式ＩＩＩ’：

（式中、Ｒは、アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌは、ハロゲンまたはスルホネートである）
で示される化合物またはそれらの塩。
Ｒが、ｔ−ブチルである、請求項４３記載の化合物。
Ｒ^ｌが、水素である、請求項４４記載の化合物。
Ｌが、ハロゲンである、請求項４５記載の化合物。
α−ヘキサメチレンテトラアミノ−ピナコロンブロミドである、請求項４６記載の化合物。
式ＩＸ：

（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^ｌ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、О、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アリール、О−アルキル、О−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである）
で示される化合物およびそれらの塩。
Ｒが、ｔ−ブチルであり、Ｙが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルであり、Ｚが、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アシルである、請求項４８記載の化合物。
上記塩が、塩酸塩である、請求項４９記載の化合物。
５−（ｔ−ブチル）−２−オキサゾリルメチルチオウロニウム塩酸塩である、請求項５０記載の化合物。