CZ2003239A3 - Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů - Google Patents
Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003239A3 CZ2003239A3 CZ2003239A CZ2003239A CZ2003239A3 CZ 2003239 A3 CZ2003239 A3 CZ 2003239A3 CZ 2003239 A CZ2003239 A CZ 2003239A CZ 2003239 A CZ2003239 A CZ 2003239A CZ 2003239 A3 CZ2003239 A3 CZ 2003239A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- acid
- formula
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- -1 sulfide compound Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 14
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical group ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 3
- VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium;hydroxide Chemical group [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 2
- QDHBLFCBTFCCSZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-oxazol-2-ylmethylsulfanyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1SCC1=NC=CO1 QDHBLFCBTFCCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- UNUCZJRZFFSFFA-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC1=CN=C(N)S1 UNUCZJRZFFSFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=C(CCl)O1 LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- OYTWNVNHKYTJPG-UHFFFAOYSA-N s-(2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(SC(C)=O)S1 OYTWNVNHKYTJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=C[NH2+]C(=N)S1 NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WDJXDOCQCALXMV-UHFFFAOYSA-N hydron;1,3-thiazol-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=CS1 WDJXDOCQCALXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CC JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
Uvedený vynález se týká nových způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů,· inhibitorů cyklindependentních kináz.
Dosavadní stav techniky
5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolové sloučeniny obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých:.
R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina; 1
R1,. R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík., alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
R6 a R7 jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;
i
R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, CONRSR10, COR11 nebo COOR12;
9101112
R , R , R a R · . jsou každý nezávisle.na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; .
m značí 0 až 5;a n značí 0 až 5, jsou .novými, silně účinnými inhibitory cyklindependentních kinéz (cdks). Jsou využitelné při léčení proliferativních chorob, například karcinomu, zánětů, chorob autoimunity jako je artritida, virových chorob, houbových chorob, alopecie vyvolaná chemoterapií, neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova choroba a onemocnění kardiovaskulárního systému.
Přesněji, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při léčební řady karcinomů jako je karcinom močového měchýře, karcinom prsu, karcinom tračníku, karcinom ledvin, karcinom jater, a karcinom plic.
Dokument WO 99/24416 a odpovídající US patent č.
040 321 uvádějí přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, klíčových meziproduktů při syntéze 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I, a to .reagováním 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu s bází, a následným zachycením thiolátu pomocí 2-oxazolylalkylhalogenidu. Hydrolýza výsledných 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-acetylaminothiazolových sloučenin poskytla důležité meziprodukty 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-aminothiazolu. Nezbytné 2-oxazolylalkylhalogenidy byly připraveny reakcí (i), tedy reakcí β-hydroxyaminů s oí-chloracylchloridy, následovanou oxidací výsledných β-hydroxy-a• · · ·
- 3 ···· «· ···· • · · · · • · ·· 9 ·. ·
9 9 9 » ·.
9 9,99 9
99 . '»· « ®
-chloramidů a následným vytvořením oxazolového kruhu (K. S,. Kim a kol., WO 99/24416, 20.. květen, 1999) nebo (ii). reakcí a-biazoketonů s.α-chlornitrily (K.S.Kim a kol., WO 99/24416, 20. května, 1999; T. Ib.a.ta a kol.., Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 3597 (1979)). Ačkoliv je tímto způsobem možno připravit řadu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, není tento způsob přístupný pro celou škálu syntéz díky komerční nedostupnosti výchozího 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu, použití nebezpečných a-diazoketonů a drahé chromatografické separaci produktů.
Reakce oí -halogenketonů s azidem za zisku a-azidoketonů byla dříve popsána v literatuře (A.. Hassner a kol.., Angew Chem.
Int. Ed. Engl. 25, 478 (1986); M. G. Nair a kol., J. Med. Chem.
23, 899 (1980); H.-J. Ha a kol·., Synth. Commun. 24 2557(1994)).
Reakce α-sulfonyloxyketonů s azidem za zisku α-azidoketonů byla též dříve popsána (T. Patonay a kol., J. Grg. Chem.. 59', 2902 (1994); G. A. Revelli a kol., Synth., Commun. 23, 1111 (1993)).
V literatuře byla popsána redukce α-azidoketonů na aaminok.etony (H.-J. Ha a kol·., Synth. .Commun. 2.4, 2557 (1994);
J. P. Sanchez a kol., J. Heterocycl. Chem. 25, 469 (1988); S.
K. Boyer a. kol., J. Org. Chem. 50, 3408 (1985) ).
Dále byla popsána reakce α-aminoketonů s a-halogenacýlhalogenidy za vzniku odpovídajících amidů (G. T. Něwbold a kol·./ J. Chem. Soc. 1855 (1948).; G. T.
Newbold a kol·., J. Chem. Soc. 909 (1950))..
Dříve byla též popsána též reakce alkylthiouroniových solí s alkylhalogenidy za zisku sulfidů (H. Chen a kol·., Synth.
Commun. 20, 3313 (1990)). Byla též popsána reakce alkylthiolů s 5-brom-2-am±nothiazolem za vzniku 5-alkylthio—2-aminothiazolů (J. B. Dickey a kol·.., J. Org. Chem. 24, 187 (1959)).
Podstata vynálezu • · · ·
- 4 • · · · · · • · 9 • · · · · ♦ 9 9 9 ♦ '· · ·
9'9 · · « • 9 · • 9 · • · 9 • 9 · 9 ·· ·9
Tento vynález se týká nových účinných způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů. Způsoby zahrnují nové strategie pro přípravu 2-oxazolylalkylhalogen-genidů a 5(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, které zahrnují způsob . přípravy nových podstatných meziproduktů, derivátů kvartérních amoniových solí a 2-oxazolylalkyl-sulfidu. Tento vynález se dále týká způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentních kináz.
Uvedený vynález se týká nových, účinnějších způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, s využitím syntézy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentních kináz. Způsob obecně zahrnuje reakci α-halogenketonů obecného vzorce II,s azidem, za zisku α-azidoketonů obecného vzorce III. Redukce sloučenin obecného vzorce ΊΙΙ pomocí redukčního činidla poskytne a-amihoketony obecného vzorce IV. Z praktického hlediska činí zájem o bezpečnost tuto reakci přes azid ekonomicky neuskutečnitelnou.
Jinou možností a výhodněji se a-aminoketony obecného vzorce IV připraví reagováním α-halogenketonů obecného vzorce II s cyklickým alkylentetraminem, jako je hexameťhylentetramin a tak podobně,.a následnou hydrolýzou výsledné, nové kvartérní amoniové soli obecného vzorce III’. Tato reakce poskytuje vynikající výtěžnost požadovaného meziproduktu,· sloučeniny obecného vzorce IV, vyšší než 90 %, a navíc bezpečným způsobem.
Reagování α-aminoketonů obecného vzorce IV s a-halogenacyihalidem obecného vzorce V za přítomnosti báze, nebo alternativně kondenzace α-aminoketonů obecného vzorce IV s ahalogen-genkyselinou, tedy poskytuje odpovídající amidy obecného vzorce VI.. Poté uzavření kruhu VI pomocí dehydratačního činidla poskytuje ,2-oxazolylalkylhalogenidy obecného vzorce VII.
V případě použití běžných dehydratačních činidel, jako je oxyhalogeniď fosforečný, jako je POC13 je izolace produktu ♦
;♦· φφφ.
.5 obtížná díky tvorbě velkých množství kyseliny chlorovodíkové a kyseliny fosforečné. Způsob podle tohoto vynálezu tedy s výhodou využívá Burgessovo' činidlo, které poskytuje výborné výtěžky a dovoluje snadnou, bezpečnou izolaci produktu z vody.
Následné zpracování 2-oxazolylalkylhalogenidů obecného vzorce VII s činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo obecného vzorce Vlil' poskytne jako nové produkty, důležité sloučeniny, 2-oxazolylaíkylsulfidy obecného vzorce IX. Kondenzace sloučeniny obecného vzorce IX s 5-halogen-2-aminothiazolem obecného vzorce X poskytne 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly obecného vzorce XI. . Kondenzace sloučeniny obecného vzorce. XI s derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII poskytne thiazoly.lamidy obecného vzorce XIII, ze kterých může být sejmuta chránící skupina (v případě, kdy P je chránící skupina, např. Boc)- za zisku 5-(2-oxazolylalkyl-thio)2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I,kde R7 je atom vodíku, inhibitorů cyklindependentních kináz.
Výše popsané reakce jsou ilustrovány následujícím schématem • · ·· «··· «0 0000 · » 0 0 · 0 e -· · ··· · · ·,
0 0 *00 · 0 « · e · · ·.. * ' · * 0 · '♦ * ·' O ·
- 6Schéma 1
V obecných vzorcích I až XIII ze schématu 1 jsou použity následující výrazy:
je alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina;
• · · · ostatních vybrány skupinu, arylovou • * .· · · · k · '· » 4 · · ·
R1,· R2.· R3,' R4 a R5 jsou každý nezávisle na ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou . skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
R6 a R7 jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující. vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupí-, nu,, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;
R8 je atom vodíku,., alkylová skupina, arylová skupina, hete roarylová skupina, CONR9R10, COR11 nebo COOR12;
9101112
R , R , R a. R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu ne. bo arylovou skupinu;
L je atom halogenu nebo sulfonát (RSO2O-, CF3SO2O-, aťd.j;
M je atom halogenu, atom lithia, atom sodíku, atom draslíku, atom cesia nebo kvartérní amoniová skupina (R4N);
X je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina (RCOO-, ROCOO-, atd.); . . .
Y je atom kyslíku, atom síry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina;
Z · je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, 0-alkylová skupina, 0-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, skupina NH2, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina,;
P je skupina chránící dusík (Boc, Cbz, R3Si., atd.);
m značí 0 až 5; a t > . φ · ·Φ . φ · φ • φ « » i ·><►· · • Λ Φ · ·.'«»·· _ g _ ···· » ·· ··· ·· ·· η 'značí Ο až 5..
Dále jsou uvedeny definice různých výrazů použitých při popisu sloučenin zahrnutých ve způsobech přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice platí kdykoliv jsou tyto výrazy v popisu vynálezu použity (pokud není specificky uvedeno jinak) buď samostatně nebo jako součást většího celku. Rozumí se, že se u kteréhokoliv heteroatomů s nevyrovnanými valencemi předpokládá, že má.vodíkové atomy pro dosažení vyrovnaného valenčního stavu.
Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina nebo „alk (tedy deriváty, alkylové skupiny) označují radikál odvozený od jednomocného alkanu (nasyceného uhlovodíku)., který je popřípadě substituován a který má přímý nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. V případě, že jsou substituovány, mohou být alkylové skupiny substituovány až 4 substituenty na kterémkoliv dostupném místě připojení. Příklady alkylových skupin zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, methyl, ethyl, propyl,. isopropyl, n-butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a tak podobně. Na alkylovou skupinu může být popřípadě nasubstituováno jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin, jako jsou například trifluormethyl, 4,4dimethy lpěn tyl, 2,2,4-trimethylpentyl, atd.
Výraz „aryl nebo „ arylová skupina nebo jeho deriváty označují monocykiické nebo bicyklické aromatické kruhy, kupříkladu fenyl, substituovaný fenyl a tak podobně, stejně tak jako .. skupiny, které jsou kondenzovány, například naftyl, fenanthrenyl a tak podobně, obsahující 6 až 30 atomů uhlíku. Arylová skupina může tedy obsahovat nejméně jeden kruh mající 6 atomů a nejvíce 5 takových kruhů, s obsahem až 22 nebo 30 atomů, v závislosti na střídání (rezonanci) dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Příklady arylových skupin zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, fenyl, naftyl, ant ryl,, bifenyl a tak podobně.
φ φ · · ·
• ' · φ φ • · β φ .·
Výraz „acýl nebo „acylová skupina označuje samostatný ra· dikál RCO-, či v 'kombinaci například s atomem kyslíku,' dusíku nebo atomem síry a tak podobně. Výraz „halogen, „atom halogenu nebo „halo označuje atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu, s tím, že výhodným halogenem je brom.
Výraz „heteroaryl nebo „heteroarylová.skupina označuje monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 5 nebo 6 atomů v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující 8 až 10 afomů,... obsahuj ící nejméně jeden .heter.oatom a to atom kyslíku-, -«'·-·atom síry nebo atom dusíku, kde místem připojování je atom uhlíku nebo atom dusíku a ve které jsou popřípadě jeden nebo dva další atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy -vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry .a' ve které jsou další l.-až 3 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny dusíkovými atomy, kdy řečené heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány tak, jak je' zde popsáno. Příklady heteroarylových skupin zahrnuji, avšak nejsou omezeny pouze na ně, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolyl, ' oxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, izothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl., pyrimidinal [doslovná citace], triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolýl, benzímidazolyl, benzoxádiazolyl, benzofurazanyl, atd. Heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, které, zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na tyto, halogenovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu> karbamoylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou· skupinu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amonioskupinu, alkylS(O)m (kde m = 0, 1 nebo 2), thiol a tak podobně.
Pokud je funkční skupina označena jako „chráněná, znamená to, že skupina je v modifikované podobě pro vyloučení nežádoucích vedlejších reakcí na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny zahrnuté do uvedených způsobů se určí z popisu vynálezu se zahrnutím úrovně odbornosti v oboru a.pomocí odkazů na
běžné učebnice jako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991) .
Výraz' „farmaceuticky přijatelná sůl označuje takové soli biologicky účinných sloučenin, které významně nebo nepříznivě neovlivňují farmaceutické vlastnosti sloučenin, jako je například toxicita, účinnost a tak dále, a zahrnují takové soli, které jsou běžně využívány ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné příklady solí zahrnují, avšak nejsou omezeny jen na ně, takové, které vznikají s anorganickými nebo .organickými kyselinami, jako -je· hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, atd. Zahrnuty jsou též, zvláště pro sloučeniny sloužící jako. meziprodukty podle tohoto vynálezu, soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické účely, ale které je možno využít jinak, například pro izolaci nebo čištění volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Uvažovány jsou všechny stereoizomery sloučenin podle, tohoto vynálezu, buď ve směsi nebo v jejich čisté podobě nebo.v podobě v podstatě čisté. Definice sloučenin využívaných ve způsobech podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny možné stereoizomery a jejich směsi. Definice dále zahrnuje racemické formy a izolované optické izomery mající specifikované účinky. Racemické formy se mohou rozštěpit fyzikálními způsoby, jako jsou například frakční krystalizaoe, separací nebo krystalizací diastereomerních derivátů nebo separací chirální kolonovou chromatografii. Jednotlivé optické izomery se mohou získat z racemátů běžnými způsoby, jako je například tvorba soli-s-opticky aktivní kyselinou, následovaná krystalizací.
Bude. rozuměno, že solváty (např. hydráty) sloučenin obecného vzorce I a sloučeniny sloužící jako meziprodukty patří též do rozsahu uvedeného vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru dobře známé. Sloučeniny použitelné ve způsobu podle tohoto -vynálezu mohou tedy být v podobě volné, nebo ve formě, hydrátu.
• . <! · » * ' · ·' * · • · ' ' · · · · * ·' * ·'···.« '·»·'·♦. .99 · ·
Jak je formulováno dříve ve schématu 1, způsoby přípravy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylamino-thíazolů a analogů zahrnují následující;přeměny: (a) Reagování «-substituovaného ketonu obecného vzorce II, jako je například α-halogenketon, s a židem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-azidoketonu obecného vzorce III; nebo vhodněji .(^'j reagování a-substituovaného ketonu obecného vzorce..,.1,1.,..,. jako je například α-halogenketon, s cyklickým alkylentetraminem, jako je například hexamethylentetramin ve vhodném·rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel za zisku nové kvartérní amoniové soli obecného vzorce III/.
a-Halogenketon zahrnuje a-halogenalifatické a a-halogenaromatické ketony. Výhodnými α-halogenketony jsou a-halogenpiňakolony, nejvýhodněji a-brompinakolony. Sulfonáty, kupříkladu RS2O- (kde R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF3SO2O- a tak podobně, mohou být substituovány atomem halogenu v · poloze a. Azidy zahrnují jak azidy kovů, tak kvartérní amoniové azidy. Výhodné jsou azidy kovů a nejvýhodnější •je azid sodný. Vhodné rozpouštědlo (a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, amidy, například dimethylformamid, ketony, atd., nebo jejich směsi, s tím, že výhodnými jsou ketony, jako je aceton, které jsou výhodné pro oba typy reakcí, jak pro (a) tak i pro (a'). . ' (b) Reagování α-azidoketonu obecného vzorce III získaného v kroku (a) s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV, t
•nebo výhodněji (b’) reagování kvartérní amoniové soli obecného vzorce III’ získané v kroku (a') s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV.
• fl fl. fl fl fl ·'·<· fl·· ··♦· • · ' · >· · » «'·.«· • fl. '<··'··'· flflfl
- Λ fl’ «ř ' fl. · ··.♦♦·* fl
- 12 - ' · · ?* · · fl.fl.fl··> flfl··'·'·1 fl fl fl fl . Redukční činidlo v reakci. (b) zahrnuje.vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodných .kovů, jako.je palladium,-trialkyl- nebo triarylfosfiny, jako je trifenylfosfin. Výhodný je vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodných kovů, nejvýhodnější je vodík s palladiem na aktivním.uhli. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) pro reakci (b) zahrnují rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery., alkoholy a tak podobně, výhodné jsou jejich směsi s alkoholem jako je methanol. Alternativně se redukce může provádět v přítomnosti kyselého média, jako je například kyselina chlorovodíková v ethanolu za zisku soli α-aminoketonu s kyselinou.,., kterou je možno izolovat v podobě soli s kyselinou nebo volného aminu. .
Kyselina v reakci- (b') zahrnuje, avšak není omezena pouze na protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodí ková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, s tím, že výhodná je kyselina chlorovodíková. Vhodné (á) rozpouštědlo(a) v reakci (b*) zahrnuje(í) rozpouštědla jak jsou uhlovodíky, ethery, alkoholy a.tak podobně, nebo jejich směsi s tím, že výhodným je alkohol, jako je ethanol.
Produkt, tedy a-aminoketon, se může izolovat v podobě soli nebo > v podobách volné báze. .
(c) Reagování (acylace) α-aminoketonu obecného vzorce IV, nebo jeho soli s kyselinou, získaného v kroku (b) nebo (b' ) s α-substituovaným derivátem acylu obecného vzorce V, jako je například a-halogenacylhalid, v. přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku amidu obecného vzorce ví, α-Halogenacylhalid obecného vzorce V zahrnuje a-halogenacylhalid substituovaný nebo nesubstituovaný α-alkylem nebo arylem, z nichž druhá možnost je výhodná. Nejvýhodnějším ahalogen-genacylhalogenidem je α-chloracetylchlorid. Zásada použitá při reakci zahrnuje, avšak není omezena pouze na tyto, aromatické a alifatické organické aminy, z nichž druhé jsou výhodné. Nejvýhodnější zásadou je triethylamin. Vhodná(é) rozpouštědlo (a) zahrnuje(i) aprotická rozpouštědla jako.jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a tak podobně a jejich směsí. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan. Alternativně se může reakce provádět s použitím «substituované kyseliny namísto «-substituovaného acylderivátu a tedy s využitím kondenzačního činidla jako je ve vodě rozpustný diimid, jakými jsou karbodiimid, halogenformiát, thionylhalogenid, atd. V další reakci může být sulfonát, kupříkladu RSO2O- (ve kterém R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF3SO2O- a tak podobně, substituo\^án namísto halogenu v «-poloze.α-halogenacylhalogenidových nebo oí-halogenkyselinových reaktantů, které jsou ilustrovány.
(d) Reagování amidu obecného vzorce VI získaného v kroku (c) s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku cyklizováného 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VII, jakým je například 2-oxazolylalkylhalogenid.
Reakce.se s výhodou provádí s použitím (methoxykarbonylsulfamoyl) triethylamoniumhydroxidu (Burgessovo činidlo) jako dehydratačního činidla. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a tak podobně.nebo jejich směsi. Nejvýhodnější je použití Burgessova činidla v tetrahydrofuranu. Vhodná dehydratační činidla též zahrnují, avšak bez omezení pouze na tyto, jiné zásady, kyseliny, aňhydridy kyselin, atak podobně, jako je například koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, atd, Dehydratačním činidlem může být například méně běžný oxyhalogenid fosforečný jako je oxybromid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, samostatně nebo s rozpouštědlem jako je toluen, (e) Reagování 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VII získaného v kroku (d) s činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo VIII' ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel .« :> /· · ‘9 '9 9 '9 * 4 ·»··,·♦♦ · · » ·
-. · * 4 » 4 9 9 9 9 9 9
- 14 - .»·,«··.·· ,»·,.· ~ . ···· 4 '♦» ·'.** ' . ·· za zisku nového klíčového meziproduktu, sloučeniny 2~Qxazolylw'alkylsulfidu obecného vzorce· IX. - ...'i r» τ rl Ί /Λ r\H o o Ή π ή τ z-’ n vxxy k_»CAi α va^j _u íivn vobťruvÍA Kí-enhobí Ι-ηΛττοηή τοοΤαλλ τίλοπΗ— f «X A. CA Λλ CAA IX ix CA J ’Ε? A ’ 4_? CAXZkZ C. C.< CAV^ V ^AA A%7 A 1OA?\/ A *^3» UZ CAXZ stituované thiamočoviny, thiokyseliny nebo soli jako je kyselina thiooctová nebo její sůl, kyseliny xantogenové nebo soli, jako je draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové. Výhodná je nesubsti— tuovaná thiomočovína. Vhodné rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, výhodný je alkohol, jakým je methanol nebo ethanol.
(f) Reagováním 2-oxazolylalkylsulfidu obecného vzorce IX získaného v kroku ’(e) s 5-halogen-2“aminothiazolem obecného vzorce X v přítomnosti zásady a ve vhodném, rozpouštědle nebo ve směsi vhodných rozpouštědel za zisku 5-(2-oxazolylalkylthío)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI.
5-Halogen-2-aminothiazoly zahrnují 4,Ν-substituované nebo nesubstituované 5-halogen-2-aminothiazoly a výhodný je 5-brom-2-aminothiazol. Vhodné zásady zahrnují ale nejsou omezeny jen na, hydroxidy kovů, alkoxidy kovů, uhličitany kovů a vodné aminy, jako je hydroxid amonný. Výhodný je hydroxid sodný. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(í) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, z nichž výhodnými jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.
(g) Reagování 5-(2—oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI, získaného χ/ kroku (f) s- derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII v přítomnosti kondenzačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku thiazolylamidu obecného vzorce XIII.
Deriváty kyseliny azacykloalkanové zahrnují N—chráněné deriváty, například N—chráněnou kyselinu isonipekotinovou nebo N—
/·· · (·♦ (· « Λ* <♦ •· · >?
.* · · '
9 <· ,·;««· 9 '9 9 ·· 9 chráněnou kyselinu nipekotinovou. Výhodnými dusík chránícími skupinami jsou Boc, Cbz, deriváty silikonu -a podobně. Nej výhodně j-cší je skupina Boc. Kondenzační činidla zahrnují.,, avšak bez omezení jen na tyto, ve vodě rozpustné karbodiimidy, halogenformiáty a . tak podobně. Výhodné jsou karbodiimidy jakými jsou alkylkarbodiimidy. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou. uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, a tak dále, nebo jejich směsi. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan.
(h) Reagování thiazolylamidu obecného vzorce XIII získaného v kroku (g) s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku požadovaného 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-azacykloalkanoylaminothiazolu obecného vzorce I (ve kterém R7 je atom vodíku) .
Volba činidla pro sejmutí chránící skupiny je závislá na povaze chránící skupiny (P). Pro sejmutí chránící skupiny Boc je výhodným činidlem kyselina,- jako je kyselina chlorovodíková nebo -kyselina trifluoroctová a vhodné (á) rozpouštědlo (a) pro reakci pro sejmutí chránící skupiny zahrnuje rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a tak podobně, nebo jejich směsi. Výhodné jsou.halogenované uhlovodíky, jakým je dichlormethan.
Výchozí sloučeniny schématu l.jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit běžnými způsoby známými odborníkům v oboru Pro další objasnění schématu 1, způsob přípravy 5-(5-terc-butyl-2-oxazolylmethylthio) -2-azacykloalkanoylaminothi‘azolů a jeho analogů, vychází se kupříkladu z reakce a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R1 = H, L - Br) s azidem sodným, za zisku oí-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R1 = H) . Redukce α-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R1 - H) pomocí redukčního činidla poskytne α-aminopinakolon obecného
Λ -· Zi (· '9 *9· ’· 9· · 9 · · (· · · · · (« '· 9 9 t· 9 ·'♦ ‘9 · 9 » 9 9'9 9' '9 9 · · «♦ vzorce IV (R = Bu-ť, R1 = H) . Jinou, výhodnější alternativou se a-aminopinakolon obecného vzorce IV (R =Bu-t>. R1 = H) připraví reakcí a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R1 = H, L =
Br) s hexamethylentetraminem, a následnou hydrolýzou výsledné kvartérní amoniové soli obecného vzorce lil'>(R = Bu-t, R1 = H, L = Br). Kondenzace α-aminopinakolonu obecného vzorce IV (R = Bu-t,
R1 = H) s α-chioracetyl-chloridem obecného vzorce V (R2 = R3 = H, L = X = Cl) poskytne amid obecného vzorce VI (R = Bu-t, R1 = R2 =R3 - H, L = Cl) . Uzavření kruhu obecného vzorce VI pomocí dehydratačního činidla poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylmethylčhlorid obecného vzorce VII (R = Bu-t, R1 = R2 =R3 = H, L =C1) . Zpracování sloučeniny obecného vzorce VII činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo VUT', jako je thiomočovina poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylalkylsulfid obecného vzorce IX (R = Bu-t, R1 = R2 = R3 = Η, Y - NH, Z = -NH2) . Kondenzace, sloučeniny obecného vzorce IX s 5-brom-2-aminothiazolem obecného vzorce X (R4 = R5 = H, L = Br) poskytne 5-(5-t-butyl-2-oxazolylmethyl-thio)2-aminothiazol obecného vzorce XI (R = Bu-t, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H). Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XI s N-Boc kyselinou., azacykloalkanovou obecného vzorce XII (X = OH, R6 = R7 = H, m = 0,- n = 2, P = Boc), poskytne thiazolylamid obecného vzorce XIII (R = Bu-t, R1 = R2 =R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = H, m = 0, n:='2, P = Boc), který po odstranění chránících skupin poskytne požadovaný 5-(5-terc-butyl-2oxazolyl-methylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazol obecného vzorce I (R = Bu-t, R1 = R2 = R3 = R4 =R5 = R6 = R7 = R8 = H, m = 0, n = 2), nebo jeho analog.
Uvedený vynález dále zahrnuje.dvě sloučeniny jako klíčové meziprodukty obecného vzorce III' a obecného vzorce IX, které se připraví novým způsobem syntézy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I.
Následující příklady ukazují určité stránky uvedeného vynálezu, nicméně bude rozuměno, že tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace vynálezu a nikoliv pro omezení podmínek, či rozsahu vynálezu. Bude.uznáno, že pokud jsou uvedeny běžné reakční
• · podmínky (například teplota, doba reakce atd.), mohou se použít podmínky jak pod./ tak'nad uvedené rozsahy, ačkoli jsou méně běžné. Příklady jsou prováděny při teplotě místnosti, (od zhruba 23 °C do asi 28 °C) a při atmosférickém tlaku. Všechny díly a procenta zde odkazovaná jsou hmotnostní a všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.
Další.porozumění vynálezu je mošno získat z příkladů, které nemají za účel omezit rozsah vynálezu a. jsou uvedeny dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Příprava oí-aziddpinakolonu
199,07- g (1,1115 mol, 1 ekv.) α-brompinakolonu byl smíšen v 1,785 litru acetonu, s 93,9 g (1,4444 mol, 1,3 ekv.) azidu sodného. Reakční směs byla.míchána při teplotě místnosti po dobu 27,5 hodiny. Výsledná suspenze byla zfiltrována a promyta acetonem (3 x 150 ml). Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku 154,3 g (98,4%) sloučeniny uvedené v nadpisu· HPLC 83,85 % při 2,57 min (Phenomenex Inc., Torrance, CA, 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok vodného methanolu během. 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm)»
Příklad 2
·* ·*·· «4 ·««· ·· ···· ♦ ι· · · · · · · ' · •· · · · <·,·· · · · • .* · · · · ·' · · · « · · · · · · · » ι··*· · · · ···. · · · ·
A'. Příprava bromidu α-hexaméthylentetraminopinakolonu.
179 g (1 mol, 1 ekv.) α-brompinakolonu bylo ve 2 litrech acetonu smícháno se 154,21 g, (1,1 mol, 1,1 ekv.). hexamethylentetraminu a reakční. směs byla míchána pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 26 hodin.. Výsledná suspenze.byla filtrována, filtrační koláč byl promyt 3 x 50 ml etheru a vysušen ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc, za zisku 330 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu obsahující 7 % hexamethylentetraminu. HPLC retenční.čas = 0,17 min (Phenomenex lne., 5 pm Cl8 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanoíu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm) .
Příklad 3
B. Příprava hydrochloridu a-aminopinakolonu
O \Α.ΝΗ2- HCI
128,5 g, (0,911 mol) α-azidopinakolonu bylo v 4,2 litrech methanoíu smícháno se 77,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15,4.2 g 10% Pd/C. Reakční směs byla pod atmosférou dusíku míchána po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za zisku vlhké pevné látky. Zbylá voda byla odstraněna azeotropickou destilací s izopropanolem (2 x 500 ml). Bylo přidáno 300 ml terc-butyl-methyletheru a výsledná suspenze byla míchána, filtrována, promyta 3 x 100 ml terc-butyl19
methyletheru a vysušena, za zisku 131,0 g (95,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 4
B'. Příprava hydrochloridu a-aminopinakolonu
nh2 · HCI
400 g (1,254 mol, 1 ekv.) bromidu a-hexamethylentetraminpinakolonu bylo smícháno ve 2 litrech ethanolu se 439 ml (5,26 mol, 4,2 ekv.) 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti, výsledná suspenze byla filtrována, filtrát odpařen ve vakuu a byl přidán izopropylalkohol. Roztok byl. znovu filtrován. Přidání 1,2 litru.etheru způsobilo vysrážení požadované látky z roztoku. Látka byla.odfiltrována, promyta 2 x 300 ml etheru a ve vakuu vysušena přes noc při teplotě 50°C za zisku 184,1 g (97 %)sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 5
C. Příprava a-N-(2-chloracetylamino)pinakolonu
O
130,96 . g. (0,8637 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 3,025 litrech dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C. Poté bylo přidáno 301 ml (2,16 mol., 2,'5 ekv.) triethylaminu a následně 75,7 ml, (0,450 mol, 1,1 ekv.) chloracetylchloridu ve 17 5 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze byla po dobu 2 h míchána při teplotě od -5 do -10 °C. Bylo přidáno .1,575.litru vody a poté ±75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla dvakrát promyta 1,75 litru 10% vodné kyse.liny· .ghlorovodíkové a· poté -500- ml. vody. Organická, fáze- by±a±·.· ' vysušena síranem sodným a ve vakuu odpařena za zisku 155,26 g (93,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. HPLC retenční čas 2,27 min (Phenomenex lne., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90%. vodný roztok methanolu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min,. monitoring při 220 nm). .
Příklad 6
D. Příprava 5-(terc-butyl)-2-oxazoíylmethylchloridu
180,13 g (0,9398 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 5 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 262 ml (2,8109 mol, 3 ekv.) oxychloridu fosforečného. Reakční. směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na 105 °C, poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a reakce zastavena pomocí 1,3 kg ledu. Vodná fáze byla extrahována 1 litrem ethyl-acetátu, poté 2 x 500 ml ethyl-acetátu. Organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 χ 1 litrem), který byl několikrát zpětně extrahován pomocí ethyl-acetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenunii·· φφφφ φφ φφφφ φφ φφ '· φ φ φ . · φ . - ,φ φ φ φ .. φ φ ,·'«· φ · φ φ » φ . φ φφφ φ .—71—' · * φφ φφφφ φφφ· φ. ·φ φφ.φ >> · čítánu sodného a následně 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku hnědého oleje. Surová látka byla oddestilována za vysokého vakua pří teplotě 100 °C za zisku 155,92 g (96 %) sloučeniny - uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas =3,62 min (Phenomenex lne., 5 prn C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné,. 4 ml/min, monitoring při 220 nm).
...V,,jiném pQStupuf,byl©.-,l-.0.,..0.ig (52,17 mmol, 1.ekv.) sloučeniny , . . z nadpisu příkladu 5 v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) smícháno se 105,70 mmol (2,03 ekv.) hydroxidu (methoxy karbonyl sul famoyl) triethylamonného (Burgessova činidla, vzniklého in šitu. z 9,2 ml chlorsulfonylisokyanátu, 4,4 ml methanolu a 14,8 ml triethylaminu ýe .100 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs byla . zahřívána po' dobu 1,5 hodiny na teplotu 45°C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce zastavena 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta 2 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*a 50 ml vody, vysušena síranem hořečnatým a protlačena malou vrstvičkou silikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku oleje, který byl převeden do směsi 15 ml heptanu a 90 ml terc-butyl(methyl)etheru a poté promyt 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo 10,9 g sloučeniny .uvedené v nadpisu příkladu.
Příklad 7
E. Příprava hydrochloridu 5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthiomočoviny i»' ·· ··«· ·· β··· 00 ·0· ♦ · 9 0 0 0 0 · • 0 0 0 0·· ' 0 · .0 • 0 0 0 0 '0 00 _ř • 0 · 0 0 00 0 »0·· 0 00 000 0 0 ft*
WH
M » HCl yy a»h2
O .1,77 g (10,2 mmol, 1,02 ekv.) sloučeniny z nadpisu příkladu 6 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 0,76 g (9,98 mmol, ,ekv.) thiomočoviny v. 10 ml absolutního ethanolu. Reakční směs byla pod zpětným chladičem vařena po dobu 1,5 h. Směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti a ve vakuu odpařena. Rozetření výsledného surového odparku s tercbutyl (methyl )etherem poskytlo 2,32 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas = 2,05 min (Phenomenex. Inc., 5 pm G18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné,. 4 ml/min, monitoring při 220 nm) ; XH NMR (d6-DMSO) : δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H) , 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
Příklad 8
F. . Příprava 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-aminothiazolu
nh2
1,25 g (5 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z nadpisu příkladu 7 bylo přidáno ke směsi 3,0 g (75 mmol, 15 ekv.) hydroxidu sodného, 10 ml vody, 10 ml toluenu a 50 mg (0,086 mmol, 0,017 ekv.) tetrabutylamoniumsulfátú. K reakční směsi bylo přidáno 1,70 g (5 mmol, 1 ekv.) hydrobromidu 5-brom-2-aminothiazolu a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 14,5 h. Poté byla ·· ···· « · ·
• · • φ • 4 4 · ·· 44 směs rozředěna vodou a dvakrát extrahována, ethyl-acetátem, organické extrakty byly promyty 4 x 10 ml vody, vysušeny síranem hořečnatým a. odpařeny ve vakuu za zisku 1,1 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC .86,3 % při 2,75 min (Phenomenex lne., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 -mm, 10 až 90% vodný roztok.methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm); ΣΗ NMR (CDC13): δ 6,97 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (široký.s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H) .
Příklad 9 ’ . .
G Příprava .5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-.[ (N-terc-butoxvkarbonyl) azacykloalkanoyl] aminothiazolu
O
9,6 g (35,6 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 8 bylo rozpuštěno ve 36 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 100 ml dichlormethanu, do kterých bylo přidáno 13,8 g (72 mmol, 2 ekv.) hydrochloridu 1-(3-dimethylamínopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 12,6 g (55 mmol, 1,5 ekv.) kyseliny N-terc-butoxykarbonylazacykloalkánové a 2 g (16 mmol, 0,45 ekv.) 4-(dimethylamino)-pyridinu. Čirá reakční směs se během míchání při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny zakalila. Bylo přidáno 300 ml vody a 200 ml ethyl-acetátu a výsledná sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem, organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku žluté pevné látky, která byla spojena se sraženinou získanou filtrací.
Pevná látka byla 20 minut.povařena ve směsi ethanolu, acetonu a vody, filtrována,, promyta směsí ethanolu a vody a vysušena za zisku 16,6 g (97 %) sloučeniňy z nadpisu tohoto příkladu.
Příklad 10
H. Příprava hydrochloridu 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-(azacykloalkanoyl)aminothiazolu
16,6 g sloučeniny z nadpisu příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu, poté bylo přikapáno 30 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, rozředěna 300 ml vody, ochlazena v ledové lázni, byla zalkalizována hydroxidem sodným, výsledný pevný podíl byl odfiltrován a rekrystalován z ethanolu, vody a methanolu za zisku 11,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu v podobě žluté pevné látky. Bílý pevný hydrochlorid je možno získat přidáním 18 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k 7 g této látky v methanolu. MS: 381 [M+H]+; HPLC: 100 % při 3,12 min (YMC S5 ODS kolona
4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm).
V předcházejícím textu byl uveden detailní, popis určitých ztělesnění uvedeného vynálezu pro účely ilustrativní, nikoliv pro omezení. Bude rozuměno, že všechny jiné odchylky, ramifikace a obdoby zřejmé odborníku v oboru založené na tomto vynálezu jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu tak, jak je’nárokováno.
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSt reCixA ZELENY ŠVORČÍK KALENůKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Halkova 2 Česká republika t .Λ.?.
4« 4444 • 4.44
• 4 fl/ £003.^
PATENTOVÉ 'NÁROKY
Claims (51)
- PATENTOVÉ 'NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí, kde:R je alkylová·skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;R1, R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;R6 a R7 jsou každý nezávisle na ostatních' vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;R8 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, CONR9R10, COR11 nebo COOR12;9 10 11 12R , R , R a R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;- 26, • * ·.·-·· · * 9 · ···· ·.. * · · '· · · · · * · · · · · ···· < ·· ·4 m značí. Ο až 5; a n značí O až 5, vyznačující se t í mf že zahrnuje tyto kroky:(a.) reagování a-substituovaného ketonu obecného vzorceIIR<II ve kterém :R a R1 mají význam jak je popsáno výše aL je atom halogenu nebo sulfonát, s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku kvartérní amoniové soli;(b) . reagování kvartérní amoniové soli s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel za vzniku a-aminoketonu;(c) reagování α-aminoketonu s α-substituovaným acylderivátem obecného vzorce VO vve kterém:• · · · • · ,· · · · · · · • · ·····’··*-- · ·*······· <. — 2 / — · ·, ·«····· . 1 ····« · « · * * ?·*·R2, R3 a L mají význam jak je popsáno výše aX je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina;v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za. vzniku amidu, nebo alternativně reagováním a-aminoketonu s α-substituovanou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla za vzniku odpovídajícího amidu, (d) reagování amidu' s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku 2-oxazolylalkylového derivátu;(e) . reagování 2-oxazolylalkylového derivátu s činidlem obsahujícím síru ve vhodném rozpouštědle nebo. směsi rozpouštědel za zisku 2-oxazolylalkylsulfidové sloučeniny;.(f) reagování 2-oxazolylalkylsulfidu s 5-halogen-2-aminothiazolem za přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku 5- (2-oxazolylmethylthio) -2-aminothiazolové sloučeniny;(g) reagování 5-(2-oxazolylmethylthio)-2-aminothiazolu s derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII ve kterém:R6, R7 a X mají význam jak je popsán výše; a4R » ·«P je skupina chránící dusík;m značí O až 5, a n značí O až 5;v.přítomnosti kondenzačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku thiazolylamidu; a _(h) reagování thiazolylamidu s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodné rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a δ-u jící- se ti m, že α-substituovaným ketonem v kroku (a) je α-halogen-keton.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že α-halogenketonem je α-halogenalifatický keton nebo. . oí-halogenaromatický keton.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že α-halogenketonem je α-halogenpinakolon.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že α-halogenpinakolonem je a-brompinakolon,
- 6. Způsob podle nároku 1, v ý z n ač u j í c í s e tím, že rozpouštědlem v kroku (a) uhlovodík, ether, amid, keton nebo jejich směs.
- 7.' Způsob podle nároku 6, tím, že rozpouštědlem keton a vyznačující ketonem je aceton.4« ···· * · ···· ·· ···· • · · ···. » « · * · · · · · · · · · λ ·..*.· * · · <·· ·· ·-29- .·-····· · · · · · ····< *«···, ·· ··.
- 8. Způsob podle., nároku 1, vyznačující se t í m, že cyklickým alkylentetraminem v kroku (a) je hexamethylentetramin.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačujíeíse t í m,. že kyselinou, v kroku (b) je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (b) je uhlovodík, ether, alkohol •nebo jejich směs. ' .
- 12. Způsob podlé nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je ethanoL·
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci produktu, a-amino ketonu, v podobě .soli nebo volné báze před provedením kroku (c) .
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že «-substituovaným acylderivátem v kroku (c) je oí-halogenacylhalogenid. .. .
- 15. Způsob podle nároku.14, vyznačující se tím, že α-halogenacylhaiidem je a-chloracetylchlorid.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že bází v kroku (c) je aromatický organický amin nebo alifatický organický amin.«•.λ • 999 • · 9 9 9* .- 30
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že bází· je alifatický organický amin a alifatickým organickým aminem je triethylamin.
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í cí s e tím, že α-substituovanoU kyselinou v kroku (c) je halogenid a-halogenkyseliny a kondenzační činidlo je rozpustné ve vodě.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kondenzačním činidlem je kárbodiimid, a hálogenformiát nebo thionylhalid.
- 20.. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že dehydratačním činidlem v kroku (d)je kyselina, anhydrid kyseliny nebo zásada. .
- 21. Způsob podle nároku 1, vy z. n a č u j í c í se t í m, že dehydratačním činidlem, v kroku. (d)je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, oxychlor fosforečný, oxybrom fosforečný nebo (methoxykarbonylsulf amoyl) triethylamoniumhydrcxid.
- 22. Způsob podle nároku 21, vy z načuj í cí s e t í m, že dehydratačním činidlem je (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid.
- 23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (d)je tetrahydrofuran.
- 24. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dehydratačním činidlem v kroku (d) je (methoxykarbonylsulf amoyl) triethylamoniumhydroxid a rozpouštědlem je tetrahydrofuran.• · ···· ·· ···· ·· ···· «········ • φ φ φ φφφ φφ φ Λ „ ·,···· ····'· — 31 - · φφφ φφφφ· φφ··.· ····· ·· ·· .
- 25. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t i m, že činidlem obsahujícím síru v kroku (e) je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituovaná thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl, nebo kyselina xantbgenová nebo její sůl.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl ethylxanthogenové kyseliny.
- 27. Způsob podle nároku 1, vyznačující ,se t í m, že 5-halogen-2-aminothiazolem v kroku (f) je 5-brom-2-aminothiazol.
- 28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásadou v kroku (f) hydroxid kovu, alkoxid kovu, uhličitan kovu nebo vodný roztok aminu.
- 29. Způsob podle nároku 28,vyznačující setím, že zásadou je hydroxid kovu a hydroxidem kovu je hydroxid sodný. ' '
- 30. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem v kroku (f) uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík a halogenovaným uhlovodíkem j.e dichlormethan. ,
- 32. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupinou chránící dusík v kroku (g) Boc nebo Gbz.ř' '· '·
- 33. Způsob podle nároku 1, v y z na čuj i c í se t í m, že·kondenzačním činidlem v kroku (g) je karbodiimid, haiogenformiát.nebo tnionylhalid.
- 34. Způsob, podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že kondenzačním činidlem je karbodiimid a karbodiimidem je alkylkarbodiimid. ‘
- 35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III’ rV !!S* nebo její soli, kde:R je alkylová skupina;R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; aL představuje atom halogenu nebo sulfonát;vyznačující se t í m, že zahrnuje reagování oí-substituovaného ketonu obecného, vzorce II:OL ií ······ * · ' to to to to · · · · · · • · · · · · . · «I · • to ··*·· · · to- 33 - · · · · · ····Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ·Λ Λ ve kterém:R, R1 a L mají význam jak je popsán výše;s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce III' .
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se t í m, ie. R představuje terc-butyl.
- 37. Způsob podle, nároku 35, vyznačující se tím, že cyklickým alkylentetraminem je hexamethylentetramin.
- 38. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli, kde:R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;R1, R2 a R3 jsou nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo he t.eroarylovou skupinu; . 'Y je atom kyslíku, atom síry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina; aZ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, 0-31kýlová skupina, 0-arylová skupina, S-aikylová skupina, S-arylová skupina, NHž, N-alkylová skupina, N-arylová skupina neboN-acylová skupina?vyznačující se t i o, že zahrnuje reagování 2-oxazolylalkylového derivátu obecného vzorce VIIVB ve kterém:R, R1, R2 a R3 mají. význam jak je popsáno výše; aL . je atcm halogenu nebo sulfonát;s činidlem obsahujícím síru ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.
- 39, způsob podle nároku 38, v y z n a ě u j í c í se t i a, že činidlem obsahujícím síru je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituované thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl nebo kyselina xantogenová nebo její sůl. . ' ;
- 40. Způsob podle nároku 39, v y z a a č u jí e í s e t í a, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové.
- 41. Způsob podle nároku 38, vyznačuj í c x se tím, že rozpouštědlem je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je methanol nebo ethanol.
- 43. Sloučenina obecného vzorce III nebo její sůl, ve kterých:R je alkylová skupina,R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroaryl ová skupina a.L je atom halogenu nebo sulfonát.
- 44. Sloučenina podle nároku 34, ve které R představuje terc-butyl.
- 45. Sloučenina podle nároku 44, ve které R1 představuje atom vodíku.
- 46. Sloučenina podle nároku 45, ve které L představuje atom halogenu .
- 47. Sloučenina podle nároku 46, kterou je bromid a-hexamethylentetraminopinakoloňu.- 3ο • · · '· · »· ··· ··
- 48. Sloučenina obecného vzorce IX nebo její sůl, ve kterém:R je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina;R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; 1 'Y je atom kyslíku, atom síry,· NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina aZ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, O-alkýlová skupina, O-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, j NH2, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina. ·
- 49. Sloučenina podle nároku 48, ve které R představuje terc-butyl, Y představuje NH, N-alkylovou skupinu, N-arylovou skupinu, N-acylovou skupinu a z představuje NH2, N-a'lkylovou skupinu, N-arylovou skupinu nebo N-acylovou skupinu.
- 50. Sloučenina podle nároku 49, kde solí je hydrochlorid.1 ’
- 51. Sloučenina podle, nároku 50, kterou- je hydrochlorid 5(terc-butyl )-2-oxazolylmethyl thiomočoviny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61662700A | 2000-07-26 | 2000-07-26 | |
| US09/746,060 US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2000-12-22 | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003239A3 true CZ2003239A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=27087817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003239A CZ2003239A3 (cs) | 2000-07-26 | 2001-05-02 | Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6414156B2 (cs) |
| EP (1) | EP1303514B9 (cs) |
| JP (1) | JP2004505080A (cs) |
| KR (1) | KR100764949B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227250C (cs) |
| AT (1) | ATE299878T1 (cs) |
| AU (1) | AU5936901A (cs) |
| BR (1) | BR0112748A (cs) |
| CA (1) | CA2417260A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105666T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003239A3 (cs) |
| DE (1) | DE60112091T2 (cs) |
| DK (1) | DK1303514T3 (cs) |
| ES (1) | ES2245984T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052928A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301649A3 (cs) |
| IL (2) | IL153748A0 (cs) |
| LT (1) | LT5106B (cs) |
| MX (1) | MXPA03000685A (cs) |
| PL (1) | PL365464A1 (cs) |
| PT (1) | PT1303514E (cs) |
| WO (1) | WO2002010163A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| US6534531B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy |
| CN100457753C (zh) * | 2000-07-26 | 2009-02-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－唑基]甲基]硫代]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂 |
| DE10300124A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen |
| US7601725B2 (en) * | 2004-07-16 | 2009-10-13 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors |
| EP2044066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
| TW200922564A (en) * | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | CDK inhibitors containing a zinc binding moiety |
| WO2010075542A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Curis, Inc. | Cdk inhibitors |
| EP3384897A1 (de) * | 2017-04-03 | 2018-10-10 | Covestro Deutschland AG | Kosmetische zusammensetzungen mit speziellen carbodiimiden für haare |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088049A (en) | 1975-06-03 | 1980-10-21 | Takashi Masugi | 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
| CA1201431A (en) | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| NO831160L (no) | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
| TW205041B (cs) | 1989-08-07 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| DE4119756A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Basf Ag | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung |
| US5491157A (en) | 1993-05-10 | 1996-02-13 | Eastman Kodak Company | Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby |
| IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
| JPH0859669A (ja) | 1994-06-13 | 1996-03-05 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法及び剤 |
| JPH10510258A (ja) | 1994-12-09 | 1998-10-06 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフェム化合物およびその医薬用途 |
| IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AUPN801196A0 (en) | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and pharmaceutical use thereof |
| YU22400A (sh) | 1997-10-27 | 2003-08-29 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Supstituisana 4-amino-tiazol-2-i jedinjenja kao cdks inhibitori |
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| MY125768A (en) | 1999-12-15 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6534531B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy |
| CN100457753C (zh) | 2000-07-26 | 2009-02-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－唑基]甲基]硫代]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂 |
-
2000
- 2000-12-22 US US09/746,060 patent/US6414156B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-02 CA CA002417260A patent/CA2417260A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-02 AT AT01932879T patent/ATE299878T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK01932879T patent/DK1303514T3/da active
- 2001-05-02 DE DE60112091T patent/DE60112091T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 PL PL01365464A patent/PL365464A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 AU AU5936901A patent/AU5936901A/xx active Pending
- 2001-05-02 JP JP2002515892A patent/JP2004505080A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-02 PT PT01932879T patent/PT1303514E/pt unknown
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014155 patent/WO2002010163A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0301649A patent/HUP0301649A3/hu unknown
- 2001-05-02 KR KR1020037001143A patent/KR100764949B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 EP EP01932879A patent/EP1303514B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 IL IL15374801A patent/IL153748A0/xx unknown
- 2001-05-02 ES ES01932879T patent/ES2245984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CZ CZ2003239A patent/CZ2003239A3/cs unknown
- 2001-05-02 BR BR0112748-9A patent/BR0112748A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 CN CNB018131786A patent/CN1227250C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 MX MXPA03000685A patent/MXPA03000685A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-18 US US10/100,129 patent/US6639074B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 IL IL153748A patent/IL153748A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 LT LT2003001A patent/LT5106B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 HK HK03103394A patent/HK1052928A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 US US10/639,272 patent/US6897321B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-02 CY CY20051101065T patent/CY1105666T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2669069C (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
| JP2007529479A (ja) | マラリアの治療及び予防を意図する医薬品を調製するためのインダゾールカルボキサミド誘導体の使用 | |
| JP6469214B2 (ja) | Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの新規キラル合成 | |
| AU2003257300B2 (en) | Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity | |
| CZ2003239A3 (cs) | Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů | |
| AU1711999A (en) | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method | |
| Martinez et al. | Synthesis and Potential Muscarinic Receptor Binding and Antioxidant Properties of 3‐(Thiadiazolyl) pyridine 1‐Oxide Compounds | |
| CA3151776A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP1303512B1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| CA2501901A1 (en) | Anticancer compounds | |
| AU2001257493A1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| EP2218723A2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| ZA200204422B (en) | Branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1H(1,2,4)triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them. | |
| Walczyński et al. | Histamine H1 receptor ligands: Part I. Novel thiazol-4-ylethanamine derivatives: synthesis and in vitro pharmacology | |
| AU2001259369B2 (en) | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles | |
| AU2001259369A1 (en) | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles | |
| CZ20012283A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N6 | |
| KR0182414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JP2008543761A (ja) | ３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体の合成 | |
| Kushakova et al. | New data on the alkylation of cyclic thioureas with α-halo-carboxylic acids and their esters. 3. Alkylation of butylenethioureas | |
| Gautam et al. | Carbodiimide mediated synthesis of some novel 4-thiazolidinones and 2, 4-disubstituted thiazoles bearing N-methyl tetrahydrocarbazole moiety | |
| KR19980077022A (ko) | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |