CZ2003239A3

CZ2003239A3 - Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů

Info

Publication number: CZ2003239A3
Application number: CZ2003239A
Authority: CZ
Inventors: Bang-Chi Chen; Kyoung S. Kim; S.David Kimball; Raj N. Misra; Mark E. Salvati; Joseph Sundeen; Hai-Yun Xiao; Rulin Zhao
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2003-08-13
Also published as: EP1303514B1; HK1052928A1; US6639074B2; CA2417260A1; HUP0301649A3; US20010006976A1; US20020099217A1; EP1303514A1; WO2002010163A1; CY1105666T1; CN1449395A; KR20030064736A; DE60112091D1; HUP0301649A2; IL153748A; CN1227250C; PT1303514E; US20040063767A1; ES2245984T3; DE60112091T2

Description

Uvedený vynález se týká nových způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů,· inhibitorů cyklindependentních kináz.

Dosavadní stav techniky

5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolové sloučeniny obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých:.

R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina; ¹

R¹,. R², R³, R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík., alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;

i

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, CONR^SR¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

9101112

R , R , R a R · . jsou každý nezávisle.na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; .

m značí 0 až 5;a n značí 0 až 5, jsou .novými, silně účinnými inhibitory cyklindependentních kinéz (cdks). Jsou využitelné při léčení proliferativních chorob, například karcinomu, zánětů, chorob autoimunity jako je artritida, virových chorob, houbových chorob, alopecie vyvolaná chemoterapií, neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova choroba a onemocnění kardiovaskulárního systému.

Přesněji, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při léčební řady karcinomů jako je karcinom močového měchýře, karcinom prsu, karcinom tračníku, karcinom ledvin, karcinom jater, a karcinom plic.

Dokument WO 99/24416 a odpovídající US patent č.

040 321 uvádějí přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, klíčových meziproduktů při syntéze 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I, a to .reagováním 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu s bází, a následným zachycením thiolátu pomocí 2-oxazolylalkylhalogenidu. Hydrolýza výsledných 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-acetylaminothiazolových sloučenin poskytla důležité meziprodukty 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-aminothiazolu. Nezbytné 2-oxazolylalkylhalogenidy byly připraveny reakcí (i), tedy reakcí β-hydroxyaminů s oí-chloracylchloridy, následovanou oxidací výsledných β-hydroxy-a• · · ·

- 3 ···· «· ···· • · · · · • · ·· 9 ·. ·

9 9 9 » ·.

9 9,99 9

99 . '»· « ®

-chloramidů a následným vytvořením oxazolového kruhu (K. S,. Kim a kol., WO 99/24416, 20.. květen, 1999) nebo (ii). reakcí a-biazoketonů s.α-chlornitrily (K.S.Kim a kol., WO 99/24416, 20. května, 1999; T. Ib.a.ta a kol.., Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 3597 (1979)). Ačkoliv je tímto způsobem možno připravit řadu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, není tento způsob přístupný pro celou škálu syntéz díky komerční nedostupnosti výchozího 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu, použití nebezpečných a-diazoketonů a drahé chromatografické separaci produktů.

Reakce oí -halogenketonů s azidem za zisku a-azidoketonů byla dříve popsána v literatuře (A.. Hassner a kol.., Angew Chem.

Int. Ed. Engl. 25, 478 (1986); M. G. Nair a kol., J. Med. Chem.

23, 899 (1980); H.-J. Ha a kol·., Synth. Commun. 24 2557(1994)).

Reakce α-sulfonyloxyketonů s azidem za zisku α-azidoketonů byla též dříve popsána (T. Patonay a kol., J. Grg. Chem.. 59', 2902 (1994); G. A. Revelli a kol., Synth., Commun. 23, 1111 (1993)).

V literatuře byla popsána redukce α-azidoketonů na aaminok.etony (H.-J. Ha a kol·., Synth. .Commun. 2.4, 2557 (1994);

J. P. Sanchez a kol., J. Heterocycl. Chem. 25, 469 (1988); S.

K. Boyer a. kol., J. Org. Chem. 50, 3408 (1985) ).

Dále byla popsána reakce α-aminoketonů s a-halogenacýlhalogenidy za vzniku odpovídajících amidů (G. T. Něwbold a kol·./ J. Chem. Soc. 1855 (1948).; G. T.

Newbold a kol·., J. Chem. Soc. 909 (1950))..

Dříve byla též popsána též reakce alkylthiouroniových solí s alkylhalogenidy za zisku sulfidů (H. Chen a kol·., Synth.

Commun. 20, 3313 (1990)). Byla též popsána reakce alkylthiolů s 5-brom-2-am±nothiazolem za vzniku 5-alkylthio—2-aminothiazolů (J. B. Dickey a kol·.., J. Org. Chem. 24, 187 (1959)).

Podstata vynálezu • · · ·

- 4 • · · · · · • · 9 • · · · · ♦ 9 9 9 ♦ '· · ·

9'9 · · « • 9 · • 9 · • · 9 • 9 · 9 ·· ·9

Tento vynález se týká nových účinných způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů. Způsoby zahrnují nové strategie pro přípravu 2-oxazolylalkylhalogen-genidů a 5(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, které zahrnují způsob . přípravy nových podstatných meziproduktů, derivátů kvartérních amoniových solí a 2-oxazolylalkyl-sulfidu. Tento vynález se dále týká způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentních kináz.

Uvedený vynález se týká nových, účinnějších způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, s využitím syntézy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentních kináz. Způsob obecně zahrnuje reakci α-halogenketonů obecného vzorce II,s azidem, za zisku α-azidoketonů obecného vzorce III. Redukce sloučenin obecného vzorce ΊΙΙ pomocí redukčního činidla poskytne a-amihoketony obecného vzorce IV. Z praktického hlediska činí zájem o bezpečnost tuto reakci přes azid ekonomicky neuskutečnitelnou.

Jinou možností a výhodněji se a-aminoketony obecného vzorce IV připraví reagováním α-halogenketonů obecného vzorce II s cyklickým alkylentetraminem, jako je hexameťhylentetramin a tak podobně,.a následnou hydrolýzou výsledné, nové kvartérní amoniové soli obecného vzorce III’. Tato reakce poskytuje vynikající výtěžnost požadovaného meziproduktu,· sloučeniny obecného vzorce IV, vyšší než 90 %, a navíc bezpečným způsobem.

Reagování α-aminoketonů obecného vzorce IV s a-halogenacyihalidem obecného vzorce V za přítomnosti báze, nebo alternativně kondenzace α-aminoketonů obecného vzorce IV s ahalogen-genkyselinou, tedy poskytuje odpovídající amidy obecného vzorce VI.. Poté uzavření kruhu VI pomocí dehydratačního činidla poskytuje ,2-oxazolylalkylhalogenidy obecného vzorce VII.

V případě použití běžných dehydratačních činidel, jako je oxyhalogeniď fosforečný, jako je POC1₃ je izolace produktu ♦

;♦· φφφ.

.5 obtížná díky tvorbě velkých množství kyseliny chlorovodíkové a kyseliny fosforečné. Způsob podle tohoto vynálezu tedy s výhodou využívá Burgessovo' činidlo, které poskytuje výborné výtěžky a dovoluje snadnou, bezpečnou izolaci produktu z vody.

Následné zpracování 2-oxazolylalkylhalogenidů obecného vzorce VII s činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo obecného vzorce Vlil' poskytne jako nové produkty, důležité sloučeniny, 2-oxazolylaíkylsulfidy obecného vzorce IX. Kondenzace sloučeniny obecného vzorce IX s 5-halogen-2-aminothiazolem obecného vzorce X poskytne 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly obecného vzorce XI. . Kondenzace sloučeniny obecného vzorce. XI s derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII poskytne thiazoly.lamidy obecného vzorce XIII, ze kterých může být sejmuta chránící skupina (v případě, kdy P je chránící skupina, např. Boc)- za zisku 5-(2-oxazolylalkyl-thio)2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I,kde R⁷ je atom vodíku, inhibitorů cyklindependentních kináz.

Výše popsané reakce jsou ilustrovány následujícím schématem • · ·· «··· «0 0000 · » 0 0 · 0 e -· · ··· · · ·,

0 0 *00 · 0 « · e · · ·.. * ' · * 0 · '♦ * ·' O ·

- 6Schéma 1

V obecných vzorcích I až XIII ze schématu 1 jsou použity následující výrazy:

je alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina;

• · · · ostatních vybrány skupinu, arylovou • * .· · · · k · '· » 4 · · ·

R¹,· R².· R³,' R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle na ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou . skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující. vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupí-, nu,, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;

R⁸ je atom vodíku,., alkylová skupina, arylová skupina, hete roarylová skupina, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

9101112

R , R , R a. R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu ne. bo arylovou skupinu;

L je atom halogenu nebo sulfonát (RSO₂O-, CF₃SO₂O-, aťd.j;

M je atom halogenu, atom lithia, atom sodíku, atom draslíku, atom cesia nebo kvartérní amoniová skupina (R4N);

X je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina (RCOO-, ROCOO-, atd.); . . .

Y je atom kyslíku, atom síry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina;

Z · je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, 0-alkylová skupina, 0-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, skupina NH₂, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina,;

P je skupina chránící dusík (Boc, Cbz, R₃Si., atd.);

m značí 0 až 5; a t > . φ · ·Φ . φ · φ • φ « » i ·><►· · • Λ Φ · ·.'«»·· _ g _ ···· » ·· ··· ·· ·· η 'značí Ο až 5..

Dále jsou uvedeny definice různých výrazů použitých při popisu sloučenin zahrnutých ve způsobech přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice platí kdykoliv jsou tyto výrazy v popisu vynálezu použity (pokud není specificky uvedeno jinak) buď samostatně nebo jako součást většího celku. Rozumí se, že se u kteréhokoliv heteroatomů s nevyrovnanými valencemi předpokládá, že má.vodíkové atomy pro dosažení vyrovnaného valenčního stavu.

Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina nebo „alk (tedy deriváty, alkylové skupiny) označují radikál odvozený od jednomocného alkanu (nasyceného uhlovodíku)., který je popřípadě substituován a který má přímý nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. V případě, že jsou substituovány, mohou být alkylové skupiny substituovány až 4 substituenty na kterémkoliv dostupném místě připojení. Příklady alkylových skupin zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, methyl, ethyl, propyl,. isopropyl, n-butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a tak podobně. Na alkylovou skupinu může být popřípadě nasubstituováno jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin, jako jsou například trifluormethyl, 4,4dimethy lpěn tyl, 2,2,4-trimethylpentyl, atd.

Výraz „aryl nebo „ arylová skupina nebo jeho deriváty označují monocykiické nebo bicyklické aromatické kruhy, kupříkladu fenyl, substituovaný fenyl a tak podobně, stejně tak jako .. skupiny, které jsou kondenzovány, například naftyl, fenanthrenyl a tak podobně, obsahující 6 až 30 atomů uhlíku. Arylová skupina může tedy obsahovat nejméně jeden kruh mající 6 atomů a nejvíce 5 takových kruhů, s obsahem až 22 nebo 30 atomů, v závislosti na střídání (rezonanci) dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Příklady arylových skupin zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, fenyl, naftyl, ant ryl,, bifenyl a tak podobně.

φ φ · · ·

• ' · φ φ • · β φ .·

Výraz „acýl nebo „acylová skupina označuje samostatný ra· dikál RCO-, či v 'kombinaci například s atomem kyslíku,' dusíku nebo atomem síry a tak podobně. Výraz „halogen, „atom halogenu nebo „halo označuje atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu, s tím, že výhodným halogenem je brom.

Výraz „heteroaryl nebo „heteroarylová.skupina označuje monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 5 nebo 6 atomů v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující 8 až 10 afomů,... obsahuj ící nejméně jeden .heter.oatom a to atom kyslíku-, -«'·-·atom síry nebo atom dusíku, kde místem připojování je atom uhlíku nebo atom dusíku a ve které jsou popřípadě jeden nebo dva další atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy -vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry .a' ve které jsou další l.-až 3 atomy uhlíku popřípadě nahrazeny dusíkovými atomy, kdy řečené heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány tak, jak je' zde popsáno. Příklady heteroarylových skupin zahrnuji, avšak nejsou omezeny pouze na ně, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolyl, ' oxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, izothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl., pyrimidinal [doslovná citace], triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolýl, benzímidazolyl, benzoxádiazolyl, benzofurazanyl, atd. Heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, které, zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na tyto, halogenovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu> karbamoylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou· skupinu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amonioskupinu, alkylS(O)_m (kde m = 0, 1 nebo 2), thiol a tak podobně.

Pokud je funkční skupina označena jako „chráněná, znamená to, že skupina je v modifikované podobě pro vyloučení nežádoucích vedlejších reakcí na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny zahrnuté do uvedených způsobů se určí z popisu vynálezu se zahrnutím úrovně odbornosti v oboru a.pomocí odkazů na

běžné učebnice jako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991) .

Výraz' „farmaceuticky přijatelná sůl označuje takové soli biologicky účinných sloučenin, které významně nebo nepříznivě neovlivňují farmaceutické vlastnosti sloučenin, jako je například toxicita, účinnost a tak dále, a zahrnují takové soli, které jsou běžně využívány ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné příklady solí zahrnují, avšak nejsou omezeny jen na ně, takové, které vznikají s anorganickými nebo .organickými kyselinami, jako -je· hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, atd. Zahrnuty jsou též, zvláště pro sloučeniny sloužící jako. meziprodukty podle tohoto vynálezu, soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické účely, ale které je možno využít jinak, například pro izolaci nebo čištění volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Uvažovány jsou všechny stereoizomery sloučenin podle, tohoto vynálezu, buď ve směsi nebo v jejich čisté podobě nebo.v podobě v podstatě čisté. Definice sloučenin využívaných ve způsobech podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny možné stereoizomery a jejich směsi. Definice dále zahrnuje racemické formy a izolované optické izomery mající specifikované účinky. Racemické formy se mohou rozštěpit fyzikálními způsoby, jako jsou například frakční krystalizaoe, separací nebo krystalizací diastereomerních derivátů nebo separací chirální kolonovou chromatografii. Jednotlivé optické izomery se mohou získat z racemátů běžnými způsoby, jako je například tvorba soli-s-opticky aktivní kyselinou, následovaná krystalizací.

Bude. rozuměno, že solváty (např. hydráty) sloučenin obecného vzorce I a sloučeniny sloužící jako meziprodukty patří též do rozsahu uvedeného vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru dobře známé. Sloučeniny použitelné ve způsobu podle tohoto -vynálezu mohou tedy být v podobě volné, nebo ve formě, hydrátu.

• . <! · » * ' · ·' * · • · ' ' · · · · * ·' * ·'···.« '·»·'·♦. .99 · ·

Jak je formulováno dříve ve schématu 1, způsoby přípravy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylamino-thíazolů a analogů zahrnují následující;přeměny: (a) Reagování «-substituovaného ketonu obecného vzorce II, jako je například α-halogenketon, s a židem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-azidoketonu obecného vzorce III; nebo vhodněji .(^'j reagování a-substituovaného ketonu obecného vzorce..,.1,1.,..,. jako je například α-halogenketon, s cyklickým alkylentetraminem, jako je například hexamethylentetramin ve vhodném·rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel za zisku nové kvartérní amoniové soli obecného vzorce III/.

a-Halogenketon zahrnuje a-halogenalifatické a a-halogenaromatické ketony. Výhodnými α-halogenketony jsou a-halogenpiňakolony, nejvýhodněji a-brompinakolony. Sulfonáty, kupříkladu RS₂O- (kde R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF₃SO₂O- a tak podobně, mohou být substituovány atomem halogenu v · poloze a. Azidy zahrnují jak azidy kovů, tak kvartérní amoniové azidy. Výhodné jsou azidy kovů a nejvýhodnější •je azid sodný. Vhodné rozpouštědlo (a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, amidy, například dimethylformamid, ketony, atd., nebo jejich směsi, s tím, že výhodnými jsou ketony, jako je aceton, které jsou výhodné pro oba typy reakcí, jak pro (a) tak i pro (a'). . ' (b) Reagování α-azidoketonu obecného vzorce III získaného v kroku (a) s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV, t

•nebo výhodněji (b’) reagování kvartérní amoniové soli obecného vzorce III’ získané v kroku (a') s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV.

• fl fl. fl fl fl ·'·<· fl·· ··♦· • · ' · >· · » «'·.«· • fl. '<··'··'· flflfl

- Λ fl’ «ř ' fl. · ··.♦♦·* fl

- 12 - ' · · ^?* · · fl.fl.fl··> flfl··'·'·¹ fl fl fl fl . Redukční činidlo v reakci. (b) zahrnuje.vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodných .kovů, jako.je palladium,-trialkyl- nebo triarylfosfiny, jako je trifenylfosfin. Výhodný je vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodných kovů, nejvýhodnější je vodík s palladiem na aktivním.uhli. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) pro reakci (b) zahrnují rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery., alkoholy a tak podobně, výhodné jsou jejich směsi s alkoholem jako je methanol. Alternativně se redukce může provádět v přítomnosti kyselého média, jako je například kyselina chlorovodíková v ethanolu za zisku soli α-aminoketonu s kyselinou.,., kterou je možno izolovat v podobě soli s kyselinou nebo volného aminu. .

Kyselina v reakci- (b') zahrnuje, avšak není omezena pouze na protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodí ková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, s tím, že výhodná je kyselina chlorovodíková. Vhodné (á) rozpouštědlo(a) v reakci (b*) zahrnuje(í) rozpouštědla jak jsou uhlovodíky, ethery, alkoholy a.tak podobně, nebo jejich směsi s tím, že výhodným je alkohol, jako je ethanol.

Produkt, tedy a-aminoketon, se může izolovat v podobě soli nebo > v podobách volné báze. .

(c) Reagování (acylace) α-aminoketonu obecného vzorce IV, nebo jeho soli s kyselinou, získaného v kroku (b) nebo (b' ) s α-substituovaným derivátem acylu obecného vzorce V, jako je například a-halogenacylhalid, v. přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku amidu obecného vzorce ví, α-Halogenacylhalid obecného vzorce V zahrnuje a-halogenacylhalid substituovaný nebo nesubstituovaný α-alkylem nebo arylem, z nichž druhá možnost je výhodná. Nejvýhodnějším ahalogen-genacylhalogenidem je α-chloracetylchlorid. Zásada použitá při reakci zahrnuje, avšak není omezena pouze na tyto, aromatické a alifatické organické aminy, z nichž druhé jsou výhodné. Nejvýhodnější zásadou je triethylamin. Vhodná(é) rozpouštědlo (a) zahrnuje(i) aprotická rozpouštědla jako.jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a tak podobně a jejich směsí. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan. Alternativně se může reakce provádět s použitím «substituované kyseliny namísto «-substituovaného acylderivátu a tedy s využitím kondenzačního činidla jako je ve vodě rozpustný diimid, jakými jsou karbodiimid, halogenformiát, thionylhalogenid, atd. V další reakci může být sulfonát, kupříkladu RSO2O- (ve kterém R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF3SO2O- a tak podobně, substituo\^án namísto halogenu v «-poloze.α-halogenacylhalogenidových nebo oí-halogenkyselinových reaktantů, které jsou ilustrovány.

(d) Reagování amidu obecného vzorce VI získaného v kroku (c) s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku cyklizováného 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VII, jakým je například 2-oxazolylalkylhalogenid.

Reakce.se s výhodou provádí s použitím (methoxykarbonylsulfamoyl) triethylamoniumhydroxidu (Burgessovo činidlo) jako dehydratačního činidla. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a tak podobně.nebo jejich směsi. Nejvýhodnější je použití Burgessova činidla v tetrahydrofuranu. Vhodná dehydratační činidla též zahrnují, avšak bez omezení pouze na tyto, jiné zásady, kyseliny, aňhydridy kyselin, atak podobně, jako je například koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, atd, Dehydratačním činidlem může být například méně běžný oxyhalogenid fosforečný jako je oxybromid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, samostatně nebo s rozpouštědlem jako je toluen, (e) Reagování 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VII získaného v kroku (d) s činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo VIII' ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel .« :> /· · ‘9 '9 9 '9 * 4 ·»··,·♦♦ · · » ·

-. · * 4 » 4 9 9 9 9 9 9

- 14 - .»·,«··.·· ,»·,.· ~ . ···· 4 '♦» ·'.** ' . ·· za zisku nového klíčového meziproduktu, sloučeniny 2~Qxazolyl^w'alkylsulfidu obecného vzorce· IX. - ...'i r» τ rl Ί /Λ r\H o o Ή π ή τ z-’ n vxxy k_»CAi α va^j _u íivn vobťruvÍA Kí-enhobí Ι-ηΛττοηή τοοΤαλλ τίλοπΗ— ^f «X A. CA Λλ CAA IX ix CA J ’Ε? A ’ 4_? CAXZkZ C. C.< CAV^ V ^AA A%7 A 1OA?\/ A *^3» UZ CAXZ stituované thiamočoviny, thiokyseliny nebo soli jako je kyselina thiooctová nebo její sůl, kyseliny xantogenové nebo soli, jako je draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové. Výhodná je nesubsti— tuovaná thiomočovína. Vhodné rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, výhodný je alkohol, jakým je methanol nebo ethanol.

(f) Reagováním 2-oxazolylalkylsulfidu obecného vzorce IX získaného v kroku ’(e) s 5-halogen-2“aminothiazolem obecného vzorce X v přítomnosti zásady a ve vhodném, rozpouštědle nebo ve směsi vhodných rozpouštědel za zisku 5-(2-oxazolylalkylthío)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI.

5-Halogen-2-aminothiazoly zahrnují 4,Ν-substituované nebo nesubstituované 5-halogen-2-aminothiazoly a výhodný je 5-brom-2-aminothiazol. Vhodné zásady zahrnují ale nejsou omezeny jen na, hydroxidy kovů, alkoxidy kovů, uhličitany kovů a vodné aminy, jako je hydroxid amonný. Výhodný je hydroxid sodný. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(í) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, z nichž výhodnými jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

(g) Reagování 5-(2—oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI, získaného χ/ kroku (f) s- derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII v přítomnosti kondenzačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku thiazolylamidu obecného vzorce XIII.

Deriváty kyseliny azacykloalkanové zahrnují N—chráněné deriváty, například N—chráněnou kyselinu isonipekotinovou nebo N—

/·· · (·♦ (· « Λ* <♦ •· · >?

.* · · '

9 <· ,·;««· 9 '9 9 ·· 9 chráněnou kyselinu nipekotinovou. Výhodnými dusík chránícími skupinami jsou Boc, Cbz, deriváty silikonu -a podobně. Nej výhodně j-^cší je skupina Boc. Kondenzační činidla zahrnují.,, avšak bez omezení jen na tyto, ve vodě rozpustné karbodiimidy, halogenformiáty a . tak podobně. Výhodné jsou karbodiimidy jakými jsou alkylkarbodiimidy. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou. uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, a tak dále, nebo jejich směsi. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan.

(h) Reagování thiazolylamidu obecného vzorce XIII získaného v kroku (g) s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku požadovaného 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-azacykloalkanoylaminothiazolu obecného vzorce I (ve kterém R⁷ je atom vodíku) .

Volba činidla pro sejmutí chránící skupiny je závislá na povaze chránící skupiny (P). Pro sejmutí chránící skupiny Boc je výhodným činidlem kyselina,- jako je kyselina chlorovodíková nebo -kyselina trifluoroctová a vhodné (á) rozpouštědlo (a) pro reakci pro sejmutí chránící skupiny zahrnuje rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a tak podobně, nebo jejich směsi. Výhodné jsou.halogenované uhlovodíky, jakým je dichlormethan.

Výchozí sloučeniny schématu l.jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit běžnými způsoby známými odborníkům v oboru Pro další objasnění schématu 1, způsob přípravy 5-(5-terc-butyl-2-oxazolylmethylthio) -2-azacykloalkanoylaminothi‘azolů a jeho analogů, vychází se kupříkladu z reakce a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R¹ = H, L - Br) s azidem sodným, za zisku oí-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R¹ = H) . Redukce α-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R¹- H) pomocí redukčního činidla poskytne α-aminopinakolon obecného

Λ -· Zi (· '9 *9· ’· 9· · 9 · · (· · · · · (« '· 9 9 t· 9 ·'♦ ‘9 · 9 » 9 9'9 9' '9 9 · · «♦ vzorce IV (R = Bu-ť, R¹ = H) . Jinou, výhodnější alternativou se a-aminopinakolon obecného vzorce IV (R =Bu-t>. R¹ = H) připraví reakcí a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R¹ = H, L =

Br) s hexamethylentetraminem, a následnou hydrolýzou výsledné kvartérní amoniové soli obecného vzorce lil'>(R = Bu-t, R¹ = H, L = Br). Kondenzace α-aminopinakolonu obecného vzorce IV (R = Bu-t,

R¹ = H) s α-chioracetyl-chloridem obecného vzorce V (R² = R³ = H, L = X = Cl) poskytne amid obecného vzorce VI (R = Bu-t, R¹ = R² =R³ - H, L = Cl) . Uzavření kruhu obecného vzorce VI pomocí dehydratačního činidla poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylmethylčhlorid obecného vzorce VII (R = Bu-t, R¹ = R² =R³ = H, L =C1) . Zpracování sloučeniny obecného vzorce VII činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VIII nebo VUT', jako je thiomočovina poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylalkylsulfid obecného vzorce IX (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = Η, Y - NH, Z = -NH2) . Kondenzace, sloučeniny obecného vzorce IX s 5-brom-2-aminothiazolem obecného vzorce X (R⁴ = R⁵ = H, L = Br) poskytne 5-(5-t-butyl-2-oxazolylmethyl-thio)2-aminothiazol obecného vzorce XI (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H). Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XI s N-Boc kyselinou., azacykloalkanovou obecného vzorce XII (X = OH, R⁶ = R⁷ = H, m = 0,- n = 2, P = Boc), poskytne thiazolylamid obecného vzorce XIII (R = Bu-t, R¹ = R² =R³ = R⁴ = R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, m = 0, n:='2, P = Boc), který po odstranění chránících skupin poskytne požadovaný 5-(5-terc-butyl-2oxazolyl-methylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazol obecného vzorce I (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ =R⁵ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H, m = 0, n = 2), nebo jeho analog.

Uvedený vynález dále zahrnuje.dvě sloučeniny jako klíčové meziprodukty obecného vzorce III' a obecného vzorce IX, které se připraví novým způsobem syntézy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I.

Následující příklady ukazují určité stránky uvedeného vynálezu, nicméně bude rozuměno, že tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace vynálezu a nikoliv pro omezení podmínek, či rozsahu vynálezu. Bude.uznáno, že pokud jsou uvedeny běžné reakční

• · podmínky (například teplota, doba reakce atd.), mohou se použít podmínky jak pod./ tak'nad uvedené rozsahy, ačkoli jsou méně běžné. Příklady jsou prováděny při teplotě místnosti, (od zhruba 23 °C do asi 28 °C) a při atmosférickém tlaku. Všechny díly a procenta zde odkazovaná jsou hmotnostní a všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.

Další.porozumění vynálezu je mošno získat z příkladů, které nemají za účel omezit rozsah vynálezu a. jsou uvedeny dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. Příprava oí-aziddpinakolonu

199,07- g (1,1115 mol, 1 ekv.) α-brompinakolonu byl smíšen v 1,785 litru acetonu, s 93,9 g (1,4444 mol, 1,3 ekv.) azidu sodného. Reakční směs byla.míchána při teplotě místnosti po dobu 27,5 hodiny. Výsledná suspenze byla zfiltrována a promyta acetonem (3 x 150 ml). Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku 154,3 g (98,4%) sloučeniny uvedené v nadpisu· HPLC 83,85 % při 2,57 min (Phenomenex Inc., Torrance, CA, 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok vodného methanolu během. 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm)»

Příklad 2

·* ·*·· «4 ·««· ·· ···· ♦ ι· · · · · · · ' · •· · · · <·,·· · · · • .* · · · · ·' · · · « · · · · · · · » ι··*· · · · ···. · · · ·

A'. Příprava bromidu α-hexaméthylentetraminopinakolonu.

179 g (1 mol, 1 ekv.) α-brompinakolonu bylo ve 2 litrech acetonu smícháno se 154,21 g, (1,1 mol, 1,1 ekv.). hexamethylentetraminu a reakční. směs byla míchána pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 26 hodin.. Výsledná suspenze.byla filtrována, filtrační koláč byl promyt 3 x 50 ml etheru a vysušen ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc, za zisku 330 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu obsahující 7 % hexamethylentetraminu. HPLC retenční.čas = 0,17 min (Phenomenex lne., 5 pm Cl8 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanoíu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm) .

Příklad 3

B. Příprava hydrochloridu a-aminopinakolonu

O \Α.ΝΗ2- HCI

128,5 g, (0,911 mol) α-azidopinakolonu bylo v 4,2 litrech methanoíu smícháno se 77,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15,4.2 g 10% Pd/C. Reakční směs byla pod atmosférou dusíku míchána po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za zisku vlhké pevné látky. Zbylá voda byla odstraněna azeotropickou destilací s izopropanolem (2 x 500 ml). Bylo přidáno 300 ml terc-butyl-methyletheru a výsledná suspenze byla míchána, filtrována, promyta 3 x 100 ml terc-butyl19

methyletheru a vysušena, za zisku 131,0 g (95,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 4

B'. Příprava hydrochloridu a-aminopinakolonu

nh₂ · HCI

400 g (1,254 mol, 1 ekv.) bromidu a-hexamethylentetraminpinakolonu bylo smícháno ve 2 litrech ethanolu se 439 ml (5,26 mol, 4,2 ekv.) 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti, výsledná suspenze byla filtrována, filtrát odpařen ve vakuu a byl přidán izopropylalkohol. Roztok byl. znovu filtrován. Přidání 1,2 litru.etheru způsobilo vysrážení požadované látky z roztoku. Látka byla.odfiltrována, promyta 2 x 300 ml etheru a ve vakuu vysušena přes noc při teplotě 50°C za zisku 184,1 g (97 %)sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 5

C. Příprava a-N-(2-chloracetylamino)pinakolonu

O

130,96 . g. (0,8637 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 3,025 litrech dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C. Poté bylo přidáno 301 ml (2,16 mol., 2,'5 ekv.) triethylaminu a následně 75,7 ml, (0,450 mol, 1,1 ekv.) chloracetylchloridu ve 17 5 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze byla po dobu 2 h míchána při teplotě od -5 do -10 °C. Bylo přidáno .1,575.litru vody a poté ±75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla dvakrát promyta 1,75 litru 10% vodné kyse.liny· .ghlorovodíkové a· poté -500^- ml. vody. Organická, fáze- by±a±·.· ' vysušena síranem sodným a ve vakuu odpařena za zisku 155,26 g (93,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. HPLC retenční čas 2,27 min (Phenomenex lne., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90%. vodný roztok methanolu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min,. monitoring při 220 nm). .

Příklad 6

D. Příprava 5-(terc-butyl)-2-oxazoíylmethylchloridu

180,13 g (0,9398 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 5 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 262 ml (2,8109 mol, 3 ekv.) oxychloridu fosforečného. Reakční. směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na 105 °C, poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a reakce zastavena pomocí 1,3 kg ledu. Vodná fáze byla extrahována 1 litrem ethyl-acetátu, poté 2 x 500 ml ethyl-acetátu. Organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 χ 1 litrem), který byl několikrát zpětně extrahován pomocí ethyl-acetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenunii·· φφφφ φφ φφφφ φφ φφ '· φ φ φ . · φ . - ,φ φ φ φ .. φ φ ,·'«· φ · φ φ » φ . φ φφφ φ .—71—' · * φφ φφφφ φφφ· φ. ·φ φφ.φ >> · čítánu sodného a následně 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku hnědého oleje. Surová látka byla oddestilována za vysokého vakua pří teplotě 100 °C za zisku 155,92 g (96 %) sloučeniny - uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas =3,62 min (Phenomenex lne., 5 prn C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné,. 4 ml/min, monitoring při 220 nm).

...V,,jiném pQStupu_f,byl©.-,l-.0.,..0._ig (52,17 mmol, 1.ekv.) sloučeniny , . . z nadpisu příkladu 5 v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) smícháno se 105,70 mmol (2,03 ekv.) hydroxidu (methoxy karbonyl sul famoyl) triethylamonného (Burgessova činidla, vzniklého in šitu. z 9,2 ml chlorsulfonylisokyanátu, 4,4 ml methanolu a 14,8 ml triethylaminu ýe .100 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs byla . zahřívána po' dobu 1,5 hodiny na teplotu 45°C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce zastavena 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta 2 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*a 50 ml vody, vysušena síranem hořečnatým a protlačena malou vrstvičkou silikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku oleje, který byl převeden do směsi 15 ml heptanu a 90 ml terc-butyl(methyl)etheru a poté promyt 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo 10,9 g sloučeniny .uvedené v nadpisu příkladu.

Příklad 7

E. Příprava hydrochloridu 5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthiomočoviny i»' ·· ··«· ·· β··· 00 ·0· ♦ · 9 0 0 0 0 · • 0 0 0 0·· ' 0 · .0 • 0 0 0 0 '0 00 _ř • 0 · 0 0 00 0 »0·· 0 00 000 0 0 ft*

WH

M » HCl yy ^a»h₂

O .1,77 g (10,2 mmol, 1,02 ekv.) sloučeniny z nadpisu příkladu 6 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 0,76 g (9,98 mmol, ,ekv.) thiomočoviny v. 10 ml absolutního ethanolu. Reakční směs byla pod zpětným chladičem vařena po dobu 1,5 h. Směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti a ve vakuu odpařena. Rozetření výsledného surového odparku s tercbutyl (methyl )etherem poskytlo 2,32 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas = 2,05 min (Phenomenex. Inc., 5 pm G18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné,. 4 ml/min, monitoring při 220 nm) ; ^XH NMR (d6-DMSO) : δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H) , 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).

Příklad 8

F. . Příprava 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-aminothiazolu

nh₂

1,25 g (5 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z nadpisu příkladu 7 bylo přidáno ke směsi 3,0 g (75 mmol, 15 ekv.) hydroxidu sodného, 10 ml vody, 10 ml toluenu a 50 mg (0,086 mmol, 0,017 ekv.) tetrabutylamoniumsulfátú. K reakční směsi bylo přidáno 1,70 g (5 mmol, 1 ekv.) hydrobromidu 5-brom-2-aminothiazolu a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 14,5 h. Poté byla ·· ···· « · ·

• · • φ • 4 4 · ·· 44 směs rozředěna vodou a dvakrát extrahována, ethyl-acetátem, organické extrakty byly promyty 4 x 10 ml vody, vysušeny síranem hořečnatým a. odpařeny ve vakuu za zisku 1,1 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC .86,3 % při 2,75 min (Phenomenex lne., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 -mm, 10 až 90% vodný roztok.methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm); ^ΣΗ NMR (CDC1₃): δ 6,97 (s,

1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (široký.s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H) .

Příklad 9 ’ . .

G Příprava .5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-.[ (N-terc-butoxvkarbonyl) azacykloalkanoyl] aminothiazolu

O

9,6 g (35,6 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 8 bylo rozpuštěno ve 36 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 100 ml dichlormethanu, do kterých bylo přidáno 13,8 g (72 mmol, 2 ekv.) hydrochloridu 1-(3-dimethylamínopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 12,6 g (55 mmol, 1,5 ekv.) kyseliny N-terc-butoxykarbonylazacykloalkánové a 2 g (16 mmol, 0,45 ekv.) 4-(dimethylamino)-pyridinu. Čirá reakční směs se během míchání při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny zakalila. Bylo přidáno 300 ml vody a 200 ml ethyl-acetátu a výsledná sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem, organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku žluté pevné látky, která byla spojena se sraženinou získanou filtrací.

Pevná látka byla 20 minut.povařena ve směsi ethanolu, acetonu a vody, filtrována,, promyta směsí ethanolu a vody a vysušena za zisku 16,6 g (97 %) sloučeniňy z nadpisu tohoto příkladu.

Příklad 10

H. Příprava hydrochloridu 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-(azacykloalkanoyl)aminothiazolu

16,6 g sloučeniny z nadpisu příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu, poté bylo přikapáno 30 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, rozředěna 300 ml vody, ochlazena v ledové lázni, byla zalkalizována hydroxidem sodným, výsledný pevný podíl byl odfiltrován a rekrystalován z ethanolu, vody a methanolu za zisku 11,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu v podobě žluté pevné látky. Bílý pevný hydrochlorid je možno získat přidáním 18 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k 7 g této látky v methanolu. MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: 100 % při 3,12 min (YMC S5 ODS kolona

4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm).

V předcházejícím textu byl uveden detailní, popis určitých ztělesnění uvedeného vynálezu pro účely ilustrativní, nikoliv pro omezení. Bude rozuměno, že všechny jiné odchylky, ramifikace a obdoby zřejmé odborníku v oboru založené na tomto vynálezu jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu tak, jak je’nárokováno.

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSt reCixA ZELENY ŠVORČÍK KALENůKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Halkova 2 Česká republika t .Λ.?.

4« 4444 • 4.44

• 4 fl/ £003.^

PATENTOVÉ 'NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ 'NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí, kde:

R je alkylová·skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle na ostatních' vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

9 10 11 12

R , R , R a R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

- 26, • * ·.·-·· · * 9 · ···· ·.

. * · · '· · · · · * · · · · · ···· < ·· ·4 m značí. Ο až 5; a n značí O až 5, vyznačující se t í m_f že zahrnuje tyto kroky:

(a.) reagování a-substituovaného ketonu obecného vzorce

II

R<

II ve kterém :

R a R¹ mají význam jak je popsáno výše a

L je atom halogenu nebo sulfonát, s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku kvartérní amoniové soli;

(b) . reagování kvartérní amoniové soli s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel za vzniku a-aminoketonu;

(c) reagování α-aminoketonu s α-substituovaným acylderivátem obecného vzorce V

O v

ve kterém:

• · · · • · ,· · · · · · · • · ·····’··*

-- · ·*······· <. — 2 / — · ·, ·«····· . ¹ ····« · « · * * ?·*·

R², R³ a L mají význam jak je popsáno výše a

X je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina;

v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za. vzniku amidu, nebo alternativně reagováním a-aminoketonu s α-substituovanou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla za vzniku odpovídajícího amidu, (d) reagování amidu' s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku 2-oxazolylalkylového derivátu;

(e) . reagování 2-oxazolylalkylového derivátu s činidlem obsahujícím síru ve vhodném rozpouštědle nebo. směsi rozpouštědel za zisku 2-oxazolylalkylsulfidové sloučeniny;.

(f) reagování 2-oxazolylalkylsulfidu s 5-halogen-2-aminothiazolem za přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku 5- (2-oxazolylmethylthio) -2-aminothiazolové sloučeniny;

(g) reagování 5-(2-oxazolylmethylthio)-2-aminothiazolu s derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII ve kterém:

R⁶, R⁷ a X mají význam jak je popsán výše; a

4R » ·«

P je skupina chránící dusík;

m značí O až 5, a n značí O až 5;

v.přítomnosti kondenzačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku thiazolylamidu; a _(h) reagování thiazolylamidu s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodné rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vy z n a δ-u jící- se ti m, že α-substituovaným ketonem v kroku (a) je α-halogen-keton.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že α-halogenketonem je α-halogenalifatický keton nebo. . oí-halogenaromatický keton.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že α-halogenketonem je α-halogenpinakolon.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že α-halogenpinakolonem je a-brompinakolon,
6. Způsob podle nároku 1, v ý z n ač u j í c í s e tím, že rozpouštědlem v kroku (a) uhlovodík, ether, amid, keton nebo jejich směs.
7.' Způsob podle nároku 6, tím, že rozpouštědlem keton a vyznačující ketonem je aceton.

4« ···· * · ···· ·· ···· • · · ···. » « · * · · · · · · · · · λ ·..*.· * · · <·· ·· ·

-29- .·-····· · · · · · ····< *«···, ·· ··.
8. Způsob podle., nároku 1, vyznačující se t í m, že cyklickým alkylentetraminem v kroku (a) je hexamethylentetramin.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačujíeíse t í m,. že kyselinou, v kroku (b) je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (b) je uhlovodík, ether, alkohol •nebo jejich směs. ' .
12. Způsob podlé nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je ethanoL·
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci produktu, a-amino ketonu, v podobě .soli nebo volné báze před provedením kroku (c) .
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že «-substituovaným acylderivátem v kroku (c) je oí-halogenacylhalogenid. .. .
15. Způsob podle nároku.14, vyznačující se tím, že α-halogenacylhaiidem je a-chloracetylchlorid.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že bází v kroku (c) je aromatický organický amin nebo alifatický organický amin.

«•.λ • 999 • · 9 9 9* .- 30
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že bází· je alifatický organický amin a alifatickým organickým aminem je triethylamin.
18. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í cí s e tím, že α-substituovanoU kyselinou v kroku (c) je halogenid a-halogenkyseliny a kondenzační činidlo je rozpustné ve vodě.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kondenzačním činidlem je kárbodiimid, a hálogenformiát nebo thionylhalid.
20.. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že dehydratačním činidlem v kroku (d)je kyselina, anhydrid kyseliny nebo zásada. .
21. Způsob podle nároku 1, vy z. n a č u j í c í se t í m, že dehydratačním činidlem, v kroku. (d)je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, oxychlor fosforečný, oxybrom fosforečný nebo (methoxykarbonylsulf amoyl) triethylamoniumhydrcxid.
22. Způsob podle nároku 21, vy z načuj í cí s e t í m, že dehydratačním činidlem je (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid.
23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (d)je tetrahydrofuran.
24. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dehydratačním činidlem v kroku (d) je (methoxykarbonylsulf amoyl) triethylamoniumhydroxid a rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

• · ···· ·· ···· ·· ···· «········ • φ φ φ φφφ φφ φ _Λ „ ·,···· ····'· — 31 - · φφφ φφφφ· φφ··.· ····· ·· ·· .
25. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t i m, že činidlem obsahujícím síru v kroku (e) je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituovaná thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl, nebo kyselina xantbgenová nebo její sůl.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl ethylxanthogenové kyseliny.
27. Způsob podle nároku 1, vyznačující ,se t í m, že 5-halogen-2-aminothiazolem v kroku (f) je 5-brom-2-aminothiazol.
28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásadou v kroku (f) hydroxid kovu, alkoxid kovu, uhličitan kovu nebo vodný roztok aminu.
29. Způsob podle nároku 28,vyznačující setím, že zásadou je hydroxid kovu a hydroxidem kovu je hydroxid sodný. ' '
30. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem v kroku (f) uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík a halogenovaným uhlovodíkem j.e dichlormethan. ,
32. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupinou chránící dusík v kroku (g) Boc nebo Gbz.

ř' '· '·
33. Způsob podle nároku 1, v y z na čuj i c í se t í m, že·kondenzačním činidlem v kroku (g) je karbodiimid, haiogenformiát.nebo tnionylhalid.
34. Způsob, podle nároku 33, vyznačuj ící se tím, že kondenzačním činidlem je karbodiimid a karbodiimidem je alkylkarbodiimid. ‘
35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III’ rV !!S* nebo její soli, kde:

R je alkylová skupina;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a

L představuje atom halogenu nebo sulfonát;

vyznačující se t í m, že zahrnuje reagování oí-substituovaného ketonu obecného, vzorce II:

O

L ií ······ * · ' to to to to · · · · · · • · · · · · . · «I · • to ··*·· · · to

- 33 - · · · · · ····

Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ·Λ Λ ve kterém:

R, R¹ a L mají význam jak je popsán výše;

s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce III' .
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se t í m, ie. R představuje terc-butyl.
37. Způsob podle, nároku 35, vyznačující se tím, že cyklickým alkylentetraminem je hexamethylentetramin.
38. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli, kde:

R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

R¹, R² a R³ jsou nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo he t.eroarylovou skupinu; . '

Y je atom kyslíku, atom síry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina; a

Z je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, 0-31kýlová skupina, 0-arylová skupina, S-aikylová skupina, S-arylová skupina, NHž, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo

N-acylová skupina?

vyznačující se t i o, že zahrnuje reagování 2-oxazolylalkylového derivátu obecného vzorce VII

VB ve kterém:

R, R¹, R² a R³ mají. význam jak je popsáno výše; a

L . je atcm halogenu nebo sulfonát;

s činidlem obsahujícím síru ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.
39, způsob podle nároku 38, v y z n a ě u j í c í se t i a, že činidlem obsahujícím síru je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituované thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl nebo kyselina xantogenová nebo její sůl. . ' _;
40. Způsob podle nároku 39, v y z a a č u jí e í s e t í a, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové.
41. Způsob podle nároku 38, vyznačuj í c x se tím, že rozpouštědlem je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je methanol nebo ethanol.
43. Sloučenina obecného vzorce III nebo její sůl, ve kterých:

R je alkylová skupina,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroaryl ová skupina a.

L je atom halogenu nebo sulfonát.
44. Sloučenina podle nároku 34, ve které R představuje terc-butyl.
45. Sloučenina podle nároku 44, ve které R¹ představuje atom vodíku.
46. Sloučenina podle nároku 45, ve které L představuje atom halogenu .
47. Sloučenina podle nároku 46, kterou je bromid a-hexamethylentetraminopinakoloňu.

- 3ο • · · '· · »· ··· ··
48. Sloučenina obecného vzorce IX nebo její sůl, ve kterém:

R je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina;

R¹, R² a R³ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; ¹ '

Y je atom kyslíku, atom síry,· NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina a

Z je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, O-alkýlová skupina, O-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, j NH₂, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina. ·
49. Sloučenina podle nároku 48, ve které R představuje terc-butyl, Y představuje NH, N-alkylovou skupinu, N-arylovou skupinu, N-acylovou skupinu a z představuje NH₂, N-a'lkylovou skupinu, N-arylovou skupinu nebo N-acylovou skupinu.
50. Sloučenina podle nároku 49, kde solí je hydrochlorid.

¹ ’
51. Sloučenina podle, nároku 50, kterou- je hydrochlorid 5(terc-butyl )-2-oxazolylmethyl thiomočoviny.