KR100764949B1 - 아자시클로알카노일아미노티아졸의 제조 방법 - Google Patents

아자시클로알카노일아미노티아졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (식 중, R, R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, m 및 n은 본원 명세서에서 정의한 바와 같음)의 신규하고 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 시클린 의존성 키나제 (cdks)의 강력한 억제제이다. 본 발명은 또한 신규하고 핵심적인 중간체 화합물인 화학식 III'의 4차 암모늄 염 및 화학식 IX의 2-옥사졸릴알킬 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003002746770-pct00023
<화학식 III'>
Figure 112003002746770-pct00024
<화학식 IX>
Figure 112003002746770-pct00025
아자시클로알카노일아미노티아졸, 시클린 의존성 키나제, 4차 암모늄 염, 2-옥사졸릴알킬 유도체

Description

아자시클로알카노일아미노티아졸의 제조 방법 {Process for Preparing Azacycloalkanoylaminothiazoles}
본 발명은 시클린 의존성 키나제의 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 유사체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클린 의존성 키나제(cdks)의 신규하고 강력한 억제제이다.
Figure 112003002746770-pct00001
상기 식에서,
R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록 시 또는 알콕시이고;
R8은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, CONR9R10, COR11 또는 COOR12이고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 내지 5이고;
n은 0 내지 5이다.
이들은 증식성 질환, 예를 들어 암, 염증, 관절염 등의 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 화학요법-유발된 탈모증, 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 간암 및 폐암 등의 다양한 암의 치료에 유용하다.
제WO9924416호 및 상응하는 미국 특허 제6,040,321호는 5-아세틸티오-2-아세틸아미노티아졸을 염기와 반응시킨 후, 티올레이트를 2-옥사졸릴알킬 할라이드로 트랩핑하는, 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸의 합성에서 핵심 중간체인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸의 제법을 기술하고 있다. 생성된 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아세틸아미노티아졸 화합물을 가수분해하여 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 핵심 중간체를 수득한다. 필요한 2-옥사졸릴알킬 할라이드는 (i) β-히드록시 아민을 α-클로로아실 클로라이드와 반응시킨 후, 생성된 β-히드록시-α-클로로아미드를 산화시키고, 이어서 옥사졸 고리를 형성하거나 (K. S. Kim et al., WO9924416, May 20, 1999) 또는 α-디 아조 케톤을 α-클로로니트릴과 반응시킴 (K. S. Kim et al., WO9924416, May 20, 1999; T. Ibata et al., Bull.Chem.Soc.Japan 1979, 52, 3597)으로써 제조한다. 다양한 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸을 이 방법으로 제조할 수 있지만, 이 방법은 출발 물질인 5-아세틸티오-2-아세틸아미노티아졸의 상업적 이용가능성, 위험한 α-디아조 케톤의 사용 및 생성물을 크로마토그래피 분리하는 데 드는 고가의 비용으로 인해 대규모 합성에는 적합하지 않다.
α-할로 케톤을 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤을 수득하는 것은 이미 문헌 [A. Hassner et al., Angew Chem.Int.Ed.Engl. 1986, 25, 478; M.G. Nair et al., J.Med.Chem. 1980, 23, 899; H-J.Ha et al., Synth.Commun.1994, 24, 2557]에 보고된 바 있다. α-술포닐옥시 케톤을 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤을 수득하는 것도 또한 문헌에 이미 보고되었다 (T. Patonay et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 2902; G. A. Revelli et al., Synth. Commun. 1993, 23, 1111).
α-아지도 케톤을 α-아미노 케톤으로 환원시키는 것은 문헌 [H.-J. Ha et al., Synth. Commun. 1994, 24, 2557; J. P. Sanchez et al., J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 469; S. K. Boyer et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 3408]에 기술되어 있다. α-아미노 케톤을 α-할로 아실 할라이드와 반응시켜 상응하는 아미드를 수득하는 것도 또한 문헌에 기술되어 있다 (G. T. Newbold et al., J. Chem. Soc. 1948, 1855; G. T. Newbold et al., J. Chem. Soc. 1950, 909).
알킬티오우로늄 염을 할로겐화알킬과 반응시켜 술피드를 수득하는 것은 이미 문헌에 보고된 바 있다 (H. Chen et al., Synth. Commun. 1990, 20, 3313). 알킬 티올을 5-브로모-2-아미노티아졸과 반응시켜 5-알킬티오-2-아미노티아졸을 수득하는 것도 문헌에 보고되어 있다 (J. B. Dickey et al., J. Org. Chem. 1959, 24, 187).
본 발명은 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸의 신규하고 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 신규한 핵심 중간체인 4차 암모늄 염 및 2-옥사졸릴알킬 술피드 유도체를 제조하는 방법을 포함하는, 2-옥사졸릴알킬 할라이드 및 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸을 제조하는 새로운 전략을 포함한다. 또한, 본 발명은 시클린 의존성 키나제 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 시클린 의존성 키나제 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 유사체의 합성에 적용할 수 있는 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸의 신규하고, 더욱 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 일반적으로 α-할로 케톤 II를 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤 III을 수득하는 것을 포함한다. 화합물 III을 환원 시약으로 환원시켜 α-아미노 케톤 IV을 수득한다. 실제적으로, 안전성에 대한 우려로 인해 이 반응에서 아지드를 경제적으로 사용하기 어렵다.
별법으로 및 더욱 유리하게, α-아미노 케톤 IV는 α-할로 케톤 II를 시클릭 알킬렌테트라아민 (예를 들어, 헥사메틸렌테트라아민 등)과 반응시킨 후, 생성된 신규한 4차 암모늄 염 III'을 가수분해시켜 제조한다. 이 반응은 더욱 안전한 방법으로 원하는 중간체 화합물 IV을 90％ 이상의 우수한 수율로 제공한다.
이후, 염기의 존재하에 α-아미노 케톤 IV을 α-할로 아실 할라이드 V와 반응시키거나, 또는 별법으로 α-아미노 케톤 IV을 α-할로 산과 커플링시켜 상응하는 아미드 VI를 제조한다. 이후, 화합물 VI을 탈수 시약으로 폐환시켜 2-옥사졸릴알킬 할라이드 VII를 수득한다. 트리할로포스포러스 옥시드(예를 들어, POCl3)와 같은 종래의 탈수 시약을 사용하는 경우, 염산 및 인산이 대량으로 형성되어 생성물 단리가 어렵다. 이에, 본 발명의 방법은 바람직하게는 우수한 수율을 제공하고, 물로부터 생성물을 쉽고 안전하게 단리하게 하는 버제스(Burgess) 시약을 사용한다.
2-옥사졸릴알킬 할라이드 VII를 황 함유 시약 VIII 또는 VIII'로 후속 처리하여 신규한 핵심 중간체 화합물인 2-옥사졸릴알킬 술피드 IX를 수득한다. 화합물 IX를 5-할로-2-아미노티아졸 X와 커플링하여 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI를 수득한다. 화합물 XI를 아자시클로알칸산 유도체 XII와 커플링하여 티아졸릴 아미드 XIII를 수득하고, 이를 탈보호시켜 (P가 보호기, 예를 들어 Boc인 경우) 시클린 의존성 키나제 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 I (식 중, R8은 수소)를 수득한다.
전술한 반응들을 하기 반응식 1로 예시한다.
Figure 112003002746770-pct00002
반응식 1의 화학식 I-XIII에 하기 용어들을 적용한다.
R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
R8은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, CONR9R10, COR11 또는 COOR12이고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
L은 할로겐 또는 술포네이트 (RSO2O-, CF3SO2O- 등)이고;
M은 수소, Li, Na, K, Cs 또는 4차 암모늄(R4N)이고;
X는 히드록시, 할로겐 또는 아실옥시 (RCOO-, ROCOO- 등)이고;
Y는 O, S, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고;
Z는 수소, 알킬, 아릴, O-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고;
P는 질소 보호기 (Boc, Cbz, R3Si 등)이고;
m은 0 내지 5이고;
n은 0 내지 5이다.
본 발명의 방법에 포함되는 화합물을 기술하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의들을 하기에 열거한다. 이러한 정의들은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 본원 명세서 전체에서 개별적으로 또는 더욱 큰 기의 일부로서 사용하는 용어에 적용한다. 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자를 갖는 것으로 가정하는 것에 유의해야 한다.
용어 "알킬" 또는 "알크" (예를 들어, 알킬의 유도체 형태)는 탄소수 1 내지 12의 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 1가 알칸 (포화 탄화수소) 유도된 라디칼을 말한다. 치환되는 경우, 알킬 기는 임의의 가능한 결합점에서 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬은 1 개 이상의 할로겐 또는 알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 4,4-디메틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸 등의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 또는 그의 유도체들은 탄소수 6 내지 30의 융합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐 등 뿐 아니라 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐 등을 말한다. 그러므로, 아릴기는 22 또는 30 개 이하의 원자를 함유하고, 탄소 원자와 적합한 헤테로 원자들 사이에 임의로 교대(공명)하는 이중 결합에 따라, 6 개의 원자를 갖는 1 개 이상의 고리를 함유할 수 있고, 이러한 고리가 5 개 이하로 존재할 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 예를 들어, 산소, 질소, 황 등을 단독으로 또는 조합하여 포함하는 라디칼 RCO-를 말한다. 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 말하며, 바람직한 할로겐은 브롬이다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 또는 질소 원자가 결합점이고, 1 또는 2 개의 탄소 원자가 추가로 O 또는 S에서 선택된 헤테로 원자로 임의로 치환되고, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 추가로 질소 헤테로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로 원자 O, S 또는 N를 1 개 이상 함유하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소 기 또는 8 내지 10 개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족 기를 말하며, 이들 헤테로아릴 기는 본원에서 기술한 바와 같이 임의로 치환된다. 예를 들어 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐아제피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조푸라자닐 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬S(O)m (식 중, m=0, 1 또는 2), 티올 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
관능기가 "보호된"을 일컫는 경우, 이는 상기 기가 보호된 부위에서 원하지 않는 부 반응을 일어나지 않게 하는 개질된 형태로 존재하는 것임을 의미한다. 본 발명의 방법에 포함되는 화합물에 대해 적합한 보호 기는 당업계의 숙련자들의 수준을 참작하여 기술한 본원 명세서로부터 알 것이며, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]와 같은 표준 교과서를 참고한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 예를 들어, 독성, 효능 등과 같은 화합물의 제 약 특성에 현저하게 또는 불리하게 영향을 미치지 않는 생물학상 활성 화합물의 염을 말하며, 이들 염은 제약 공업에서 통상적으로 사용되는 염들을 포함한다. 적합한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염들을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히 본 발명의 중간체 화합물의 경우 제약 용도에는 부적합하나, 예를 들어, 유리 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단리 또는 정제하여 사용할 수 있는 염도 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합 형태 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태인 것으로 생각된다. 본 발명의 방법에 사용하는 화합물의 정의는 모든 가능한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 정의는 또한 라세미 형태 및 특정 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화하거나 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키는 물리적 방법으로 분리할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 예를 들어, 임의의 활성 산과 염을 형성한 후 결정화하는 통상적인 방법으로 라세미체로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해할 것이다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 유사체의 제조 방법은 하기 변형을 포함한다:
(a) α-치환된 케톤 II (예를 들어, α-할로 케톤)를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤 III을 수득하거나; 또는 더욱 바람직하게는 (a') α-치환된 케톤 II (예를 들어, α-할로 케톤)을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 시클릭 알킬렌테트라아민 (예를 들어, 헥사메틸렌테트라아민)과 반응시켜 신규한 4차 암모늄 염 III'을 수득한다.
α-할로 케톤은 α-할로 지방족 케톤 및 α-할로 방향족 케톤을 포함한다. 바람직한 α-할로 케톤은 α-할로 피나콜론이며, α-브로모 피나콜론이 가장 바람직하다. 술포네이트, 예를 들어 RSO2O- (식중, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), CF3SO2O- 등은 α-위치에서 할로겐으로 치환될 수 있다. 아지드는 금속 아지드 및 4차 암모늄 아지드를 모두 포함한다. 금속 아지드가 바람직하며, 나트륨 아지드가 가장 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 에테르, 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 케톤, 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매이며, 아세톤과 같은 케톤이 반응 (a) 및 (a') 둘다에 바람직하다.
(b) 단계 (a)에서 수득한 α-아지도 케톤 III을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환원 시약과 반응시켜 α-아미노 케톤 IV를 수득하거나, 또는 더욱 바람직하게는 (b') 단계 (a')에서 수득한 4차 암모늄 염 III'을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산과 반응시켜 α-아미노 케톤 IV을 수득한다.
반응 (b)에서 환원 시약은 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매 존재하에 수소, 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀)를 포함한다. 전이 금속 촉매 존재하의 수소가 바람직하며, 활성 탄소 상의 백금 및 수소가 가장 바람직하다. 반응 (b)에서 적합한 용매(들)은 탄화수소, 에테르, 알콜 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 들 수 있으며, 메탄올과 같은 알콜이 바람직하다. 별법으로, 환원 반응은 예를 들어 에탄올 중에 염산과 같은 산성 매질의 존재하에 수행하여, 산 염 또는 유리 아민 형태로서 단리될 수 있는 α-아미노 케톤산 염을 수득할 수 있다.
반응 (b')에서 산은 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 등과 같은 양성자 산을 들 수 있으나 이에 제한되지 않으며, HCl이 바람직하다. 반응 (b')에서 적합한 용매(들)은 탄화수소, 에테르, 알콜 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 포함하며, 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다. α-아미노 케톤 생성물은 염 또는 유리 염기 형태로 단리될 수 있다.
(c) 단계 (b) 또는 (b')에서 수득한 α-아미노 케톤 IV 또는 그의 산 염을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재하에 α-치환된 아실 유도체 V (예를 들어, α-할로 아실 할라이드)와 반응시켜(아실화시켜) 아미드 VI을 수득한다.
α-할로 아실 할라이드 V는 α-알킬 또는 아릴 치환 또는 비치환된 α-할로 아실 할라이드를 포함하며, 후자가 바람직하다. 가장 바람직한 α-할로 아실 할라이드는 α-클로로아세틸 클로라이드이다. 반응에 사용되는 염기는 방향족 및 지방족 유기 아민을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 후자가 바람직하다. 가장 바람직 한 염기는 트리에틸아민이다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 등 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매이며, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄)가 바람직하다. 별법으로, 반응은 α-치환된 아실 유도체 대신에 α-치환된 산을 사용한 후, 수용성 디이미드 (예를 들어, 카르보디이미드), 할로포르메이트, 티오닐 할라이드 등과 같은 커플링 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 다른 반응에서, 술포네이트, 예를 들어, RSO2O- (식중, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), CF3SO2O- 등은 예시한 α-할로 아실 할라이드 또는 α-할로 산 반응제의 α-위치에서 할로겐으로 치환될 수 있다.
(d) 단계 (c)에서 수득한 아미드 VI를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈수 시약과 반응시켜 고리화 2-옥사졸릴알킬 유도체 VII (예를 들어, 2-옥사졸릴알킬 할라이드)를 수득한다.
유리하게는, 반응은 탈수 시약으로서 (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄 히드록시드 (버제스 시약)을 사용하여 수행한다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 등 또는 이들의 혼합물이다. 테트라히드로푸란 중에 버제스 시약을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 적합한 탈수 시약은 또한 다른 염기, 산, 산 무수물 등 (예를 들어, 진한 황산, 다가 인산 등)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 덜 유리하지만, 탈수 시약은 예를 들어 트리할로포스포러스 옥시드 (예를 들어, 트리브로모포스포러스 옥시드 또는 트리클로로포스포러스 옥시드) 단독으로 또는 톨루엔과 같은 용매와 함께 일 수 있다.
(e) 단계 (d)에서 수득한 2-옥사졸릴알킬 유도체 VII를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 황 함유 시약 VIII 또는 VIII'과 반응시켜 신규한 핵심 중간체 화합물인 2-옥사졸릴알킬 술피드 IX를 수득한다.
황 함유 시약은 N-치환 또는 비치환 티오우레아, 티오 산 또는 염 (예를 들어, 티오아세트산 또는 그의 염), 크산트산 또는 염 (예를 들어, 에틸크산트산 칼륨 염)을 포함한다. 비치환된 티오우레아가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등 또는 그의 혼합물을 포함하며, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다.
(f) 단계 (e)에서 수득한 2-옥사졸릴알킬 술피드 IX을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재하에 5-할로-2-아미노티아졸 X와 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI을 수득한다.
5-할로-2-아미노티아졸은 4,N-치환 또는 비치환된 5-할로-2-아미노티아졸을 포함하며, 5-브로모-2-아미노티아졸이 바람직하다. 적합한 염기는 금속 수산화물, 금속 알콕시화물, 금속 탄산염 및 수성 아민 (예를 들어, 수산화암모늄)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수산화나트륨이 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
(g) 단계 (f)에서 수득한 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 아자시클로알칸산 유도체 XII과 반응시켜 티아졸릴 아미드 XIII을 수득한다.
아자시클로알칸산 유도체는 N-보호된 유도체, 예를 들어, N-보호된 이소니페코트산 또는 N-보호된 니페코트산을 포함한다. 바람직한 질소 보호기는 Box, Cbz, 규소 유도체 등을 포함하며, Boc가 가장 바람직하다. 커플링 시약은 수용성 카르보디이미드, 할로포르메이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 카르보디이미드 (예를 들어, 알킬카르보디이미드)가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
(h) 단계 (g)에서 수득한 티아졸릴 아미드 XIII를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈보호 시약과 반응시켜 원하는 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 I (식 중, R8은 수소임)을 수득한다.
탈보호 시약의 선택은 보호기 (P)의 특성을 기준으로 한다. Boc 보호기의 경우, 바람직한 탈보호 시약은 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산이며, 탈보호 반응에 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 포함하며, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
반응식 1의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1을 추가로 예시하면, 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 그의 유사체를 제조하는 방법은 예를 들어, α-브로모 피나콜론 II (R=Bu-t, R1=H, L=Br)을 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 출발하여 α-아지도 피나콜론 III (R=Bu-t, R1=H)을 수득한다. α-아지도 피나콜론 III (R=Bu-t, R1=H)을 환원 시약으로 환원시켜 α-아미노 피나콜론 IV (R=Bu-t, R1=H)를 수득한다. 별법으로 및 더욱 바람직하게는, α-브로모 피나콜론 II (R=Bu-t, R1=H, L=Br)를 헥사메틸렌테트라아민과 반응시킨 후, 생성된 4차 암모늄 염 III' (R=Bu-t, R1=H, L=Br)을 가수분해시킴으로써 α-아미노 피나콜론 IV (R=Bu-t, R1=H)을 제조한다. α-아미노 피나콜론 IV (R=Bu-t, R1=H)을 α-클로로아세틸 클로라이드 V (R2=R3=H, L=X=Cl)와 커플링하여 아미드 VI (R=Bu-t, R1=R2=R 3=H, L=Cl)를 제조한다. 화합물 VI을 탈수 시약으로 폐환시켜 5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸 클로라이드 VII (R=Bu-t, R1=R2=R3=H, L=Cl)를 수득한다. 화합물 VII을 황 함유 시약 VIII 또는 VIII' (예를 들어, 티오우레아)으로 처리하여 5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬 술피드 IX (R=Bu-t, R1=R2=R3=H, Y=NH, Z=NH2)를 수득한다. 화합물 IX을 5-브로모-2-아미노티아졸 X (R4=R5=H, L=Br)과 커플링시켜 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸티오)-2-아미노티아졸 XI (R=Bu-t, R1=R2=R3=R4=R5=H)을 수득한다. 화합물 XI를 N-Boc 아자시클로알칸산 XII (X=OH, R6=R7=H, m=0, n=2, P=Boc)과 커플링하여 티아졸릴 아미드 XIII (R=Bu-t, R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7 =H, m=0, n=2, P=Boc)를 수득하고, 탈보호 후, 원하는 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 I (R=Bu-t, R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R 8=H, m=0, n=2) 또는 그의 유사체를 수득한다.
본 발명은 신규 방법으로 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸을 합성하는 화학식 III' 및 IX의 신규한 2 개의 핵심 중간체 화합물을 추가로 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명의 특정 측면을 예증한다. 그러나, 이러한 예들은 단지 예시하기 위함이며, 본 발명의 상태 및 범위를 어떻게든지 한정하기 위함이 아니라는 것을 이해해야 한다. 전형적인 반응 조건 (예를 들어, 온도, 반응 시간 등)이 주어진 경우, 비록 일반적으로 덜 편리하기는 하지만, 특정 범위 이상 및 이하 둘다의 조건을 사용할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 예들은 실온 (약 23 ℃ 내지 약 28 ℃) 및 대기압에서 수행한다. 본원에서 인용한 모든 부 및 백분율은 중량 기준이며, 모든 온도는 달리 언급하지 않는 한 섭씨 온도를 나타낸다.
본 발명의 추가의 이해는 하기 비제한적 실시예에서 구할 수 있다.
실시예 1
A. α-아지도-피나졸론의 제조
Figure 112003002746770-pct00003
α-브로모-피나콜론 (199.07 g, 1.1115 mol, 1 당량)을 아세톤 1.785 ℓ 중에서 나트륨 아지드 (93.9 g, 1.444 mol, 1.3 당량)와 합하였다. 반응을 실온에서 27.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 아세톤 (3×150 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 154.3 g (98.4％)을 수득하였다. 2.57 분 동안 HPLC 83.85％ (페노메넥스 인크.(Phenomenex Inc.), 미국 캘리포니아주 토렌스 소재, 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안, 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 2
A'. α-헥사메틸렌테트라아미노-피나콜론 브로마이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00004
α-브로모-피나콜론 (179 g, 1 mol, 1 당량)을 아세톤 2 ℓ 중에서 헥사메틸렌테트라아민 (154.21 g, 1.1 mol, 1.1 당량)과 합하고, 실온에서 26 시간 동안 N2 하에 반응물을 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 에테르 (3×50 ㎖)로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조하여 7％ 헥사메틸렌테트라아민을 함유하는 표제 화합물 330 g (100％)을 수득하였다. HPLC R.T.=0.17 분 (페노메넥스 인크., 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 3
B. α-아미노-피나콜론 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00005
α-아지도-피나콜론 (128.5 g, 0.911 mol)을 메탄올 4.2 ℓ 중에서 진한 HCl 77.1 ㎖와 10％ Pd/C 15.42 g과 합하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 수소하에 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜 습윤 고체로 수득하였다. 잔류한 물을 이소프로판올 (2×500 ㎖)과 함께 공비 제거하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (300 ㎖)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 교반하고, 여과하고, t-부틸 메틸 에테르 (3×100 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 131.0 g (95.5％)을 수득하였다.
실시예 4
B'. α-아미노-피나콜론 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00006
α-헥사메틸렌테트라아미노-피나콜론 브로마이드 (400 g, 1.254 mol, 1 당량)를 에탄올 2 ℓ 중에서 12N 수성 HCl (439 ㎖, 5.26 mol, 4.2 당량)과 합하였다. 반응물을 75 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 냉각시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 이소프로필 알콜을 첨가하였다. 용액을 다시 여과하였다. 에테르 1.2 ℓ를 첨가하여 용액으로부터 원하는 물질을 침전시켰다. 물질을 여과하고, 에테르 (2×300 ㎖)로 세척하고, 진공하에 50 ℃에 서 밤새 건조시켜 표제 화합물 184.1 g (97％)을 수득하였다.
실시예 5
C. α-N-(2-클로로아세틸아미노)-피나콜론의 제조
Figure 112003002746770-pct00007
실시예 4의 표제 화합물 (130.96 g, 0.8637 mol, 1 당량)을 N2 하에 -5 ℃에서 CH2Cl2 3.025 ℓ에 용해시켰다. 트리에틸아민 (301 ㎖, 2.16 mol, 2.5 당량)을 첨가한 후, CH2Cl2 175 ㎖ 중에 클로로아세틸 클로라이드 (75.7 ㎖, 0.450 mol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -5 내지 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (1.575 ℓ)을 첨가한 후, 진한 HCl 175 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 10％ 수성 HCl 1.75 ℓ로 2 회 세척한 후, 물 500 ㎖로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 155.26 g (93.8％)을 수득하였다. HPLC R.T.=2.27 분 (페노메넥스 인크., 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 6
D. 5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸 클로라이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00008
실시예 5의 표제 화합물 (180.13 g, 0.9398 mol, 1 당량)을 옥시염화인 (262 ㎖, 2.8109 mol, 3 당량)과 N2하에 합하였다. 반응물을 105 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 1.3 kg으로 급냉시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (1 ℓ, 이후 2×500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NAHCO3 (4×1 ℓ)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 수회 역추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 (500 ㎖)로 세척한 후, 포화 수성 NaCl (300 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 고진공하에 100 ℃에서 증류하여 표제 화합물 155.92 g (96％)을 수득하였다. HPLC R.T.=3.62 분 (페노메넥스 인크, 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
별법으로, 테트라히드로푸란 (THF) 50 ㎖ 중에 실시예 5의 표제 화합물 (10.0 g, 52.17 mmol, 1 당량)을 (메톡시카르보닐술파밀)-트리에틸암모늄 히드록시드 (THF 100 ㎖ 중에 트리에틸아민 14.8 ㎖, 클로로술포닐 이소시아네이트 9.2 ㎖ 및 메탄올 4.4 ㎖로부터 동일반응계 내에서 생성된 버제스 시약, 105.70 mmol, 2.03 당량)와 합하였다. 반응물을 45 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (50 ㎖)로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (2×50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 작은 실리카겔 플러그를 통하여 통과시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 헵탄 15 ㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 90 ㎖의 혼합물에 용해시킨 후, 0.2 N HCl (2×25 ㎖), 포화 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 10.9 g을 수득하였다.
실시예 7
E. 5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸 티오우로늄 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00009
실시예 6의 표제 화합물 (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 당량)을 무수 에탄올 10 ㎖ 중에 N2하에 티오우레아 (0.76 g, 9,98 mmol, 1 당량)와 합하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 t-부틸 메틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 2.32 g (93％)을 수득하였다. HPLC R.T.=2.05 분 (페노메넥스 인크, 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링); 1H NMR (d6-DMSO): δ9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 8
F. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-아미노티아졸의 제조
Figure 112003002746770-pct00010
실시예 7의 표제 화합물 (1.25 g, 5 mmol, 1 당량)을 NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 당량), 물 (10 ㎖), 톨루엔 (10 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 설페이트 (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 5-브로모-2-아미노티아졸 히드로브로마이드 (1.70 g, 5 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기 추출물을 물 (4×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 1.1 g (82％)을 수득하였다. 2.75 분 동안 HPLC 86.3％ (페노메넥스 인크, 5 ㎛ C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 9
G. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-[(N-t-부톡시카르보닐)-아자시클로알카노일]아미노티아졸의 제조
Figure 112003002746770-pct00011
실시예 8의 표제 화합물 (9.6 g, 35.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (36 ㎖) 및 CH2Cl2 (100 ㎖)에 용해시키고, 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.8 g, 72 mmol, 2 당량), N-t-부톡시카르보닐-아자시클로알칸산 (12.6 g, 55 mmol, 1.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2 g, 16 mmol, 0.45 당량)을 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동 안 교반하여 불투명하게 만들었다. 물 (300 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 노란색 고체를 수득하고, 이를 여과하여 수득한 침전물과 합하였다. 고체를 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 20 분 동안 끓이고, 여과하고, 에탄올/물 혼합물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 16.6 g (97％)을 수득하였다.
실시예 10
H. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-(아자시클로알카노일)아미노티아졸 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003002746770-pct00012
실시예 9의 표제 화합물 (16.6 g)을 CH2Cl2 150 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (30 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 물 (300 ㎖)로 희석하고, 얼음으로 냉각시키고, 수산화나트륨으로 염기성이 되게 하고, 생성된 고체를 여과하고, 에탄올, 물 및 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 11.2 g(83％)을 노란색 고체로 수득하였다. 메탄올 중의 이 물질 7 g에 1N 수성 HCl 18 ㎖ 를 첨가하여 백색 고체 히드로클로라이드를 수득할 수 있었다. MS:381 [M+H]+; HPLC: 3.12 분 동안 100％ (YMC S5 ODS 컬 럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
상기에서, 본 발명의 특정 실시양태에 대한 상세한 기술은 단지 예시를 위함이며 이로써 제한하기 위함이 아니다. 본 문헌을 기초로 하여, 당업계의 숙련자들에게 명백한 모든 다른 변형, 변이(ramification) 및 등가물이 본 발명의 청구 범위내에 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (54)

  1. (a) 하기 화학식 II의 α-치환된 케톤을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 시클릭 알킬렌테트라아민과 반응시켜 4차 암모늄 염을 형성하는 단계;
    (b) 4차 암모늄 염을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 α-아미노 케톤을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 IV의 α-아미노 케톤을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 α-치환된 아실 유도체와 반응시켜 하기 화학식 VI의 아미드를 형성하는 단계; 또는 별법으로 아미노 케톤을 커플링 시약의 존재하에 α-치환된 산과 반응시켜 하기 화학식 VI의 상응하는 아미드를 형성하는 단계;
    (d) 하기 화학식 VI의 아미드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈수 시약 (dehydrating reagent)과 반응시켜 하기 화학식 VII의 2-옥사졸릴알킬 유도체를 수득하는 단계;
    (e) 하기 화학식 VII의 2-옥사졸릴알킬 유도체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 VIII 또는 VIII'의 황 함유 시약과 반응시켜 하기 화학식 IX의 2-옥사졸릴알킬 술피드 화합물을 수득하는 단계;
    (f) 하기 화학식 IX의 2-옥사졸릴알킬 술피드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 5-할로-2-아미노티아졸 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 5-(2-옥사졸릴메틸티오)-2-아미노티아졸 화합물을 수득하는 단계;
    (g) 하기 화학식 XI의 5-(2-옥사졸릴메틸티오)-2-아미노티아졸을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 XII의 아자시클로알칸산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XIII의 보호된 티아졸릴 아미드를 형성하는 단계; 및
    (h) 하기 화학식 XIII의 티아졸릴 아미드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈보호 시약과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007028749900-pct00026
    <화학식 II>
    Figure 112007028749900-pct00027
    <화학식 IV>
    Figure 112007028749900-pct00028
    <화학식 V>
    Figure 112007028749900-pct00029
    <화학식 VI>
    Figure 112007028749900-pct00030
    <화학식 VII>
    Figure 112007028749900-pct00031
    <화학식 VIII>
    Figure 112007028749900-pct00032
    <화학식 VIII'>
    Figure 112007028749900-pct00033
    <화학식 IX>
    Figure 112007028749900-pct00034
    <화학식 X>
    Figure 112007028749900-pct00035
    <화학식 XI>
    Figure 112007028749900-pct00036
    <화학식 XII>
    Figure 112007028749900-pct00037
    <화학식 XIII>
    Figure 112007028749900-pct00038
    상기 식에서,
    R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, CONR9R10, COR11 또는 COOR12이고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5이고;
    L은 할로겐 또는 술포네이트이고;
    X는 히드록시, 할로겐 또는 아실옥시이고, 여기서 아실옥시는 -OC(O)R'이고, R'은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    M은 수소, Li, Na, K, Cs 또는 4차 암모늄이고;
    Y는 산소, 황, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고;
    Z는 수소, 알킬, 아릴, O-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴 또는 NH-아실이고;
    상기 아실은 -C(O)R"이고, 여기서 R"은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    P는 질소 보호기이고;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이고;
    각각의 알콕시는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 α-치환된 케톤이 α-할로 케톤인 방법.
  3. 제2항에 있어서, α-할로 케톤이 α-할로 지방족 케톤 또는 α-할로 방향족 케톤인 방법.
  4. 제3항에 있어서, α-할로 케톤이 α-할로 피나콜론인 방법.
  5. 제4항에 있어서, α-할로 피나콜론이 α-브로모 피나콜론인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 용매가 탄화수소, 에테르, 아미드, 케톤 또는 이들의 혼합물인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 케톤이 아세톤인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 시클릭 알킬렌테트라아민이 헥사메틸렌테트라아민인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 산이 HCl, HBr, HI, H2SO4 또는 H3PO4 인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (b)의 산이 HCl인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 탄화수소, 에테르, 알콜 또는 이들의 혼합물인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알콜이 에탄올인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (c)를 수행하기 전에 α-아미노 케톤 생성물을 염 또는 유리 염기 형태로 단리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 α-치환된 아실 유도체가 α-할로 아실 할라이드인 방법.
  15. 제14항에 있어서, α-할로 아실 할라이드가 α-클로로아세틸 클로라이드인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 염기가 방향족 유기 아민 또는 지방족 유기 아민인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 지방족 유기 아민이 트리에틸아민인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 α-치환된 산이 α-할로 산 할라이드이고, 커플링 시약이 수용성인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 커플링 시약이 카르보디이미드, 할로포르메이트 또는 티오닐 할라이드인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 탈수 시약이 산, 산 무수물 또는 염기인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 탈수 시약이 진한 황산, 다가 인산 (polyphosphoric acid), 트리클로로포스포러스 옥시드, 트리브로모포스포러스 옥시드 또는 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 탈수 시약이 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 탈수 시약이 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드이고, 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 단계 (e)의 황 함유 시약이 N-치환 티오우레아, 비치환 티오우레아, 티오 산 또는 그의 염 또는 크산트산 또는 그의 염인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 황 함유 시약이 티오우레아, 티오아세트산 또는 그의 염, 또는 에틸 크산트산 칼륨 염인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 5-할로-2-아미노티아졸 화합물이 5-브로모-2-아미노티아졸인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 염기가 금속 수산화물, 금속 알콕시화물, 금속 탄산염 또는 수성 아민인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 또는 이들의 혼합물인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 단계 (g)의 질소 보호기가 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 단계 (g)의 커플링 시약이 카르보디이미드, 할로포르메이트 또는 티오닐 할라이드인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 카르보디이미드가 알킬카르보디이미드인 방법.
  35. 케톤을 포함하는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 II의 α-치환된 케톤을 시클릭 알킬렌테트라아민과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007028749900-pct00017
    <화학식 III'>
    Figure 112007028749900-pct00018
    상기 식에서,
    R은 알킬이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L은 할로겐 또는 술포네이트이고;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이다.
  36. 하기 화학식 II의 α-치환된 케톤을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 시클릭 알킬렌테트라아민과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007028749900-pct00039
    <화학식 III'>
    Figure 112007028749900-pct00040
    상기 식에서,
    R은 t-부틸이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L은 할로겐 또는 술포네이트이고;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이다.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 시클릭 알킬렌테트라아민이 헥사메틸렌테트라아민인 방법.
  38. 하기 화학식 VII의 2-옥사졸릴알킬 유도체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 VIII 또는 VIII'의 황 함유 시약과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112007028749900-pct00041
    <화학식 VIII>
    Figure 112007028749900-pct00042
    <화학식 VIII'>
    Figure 112007028749900-pct00043
    <화학식 IX>
    Figure 112007028749900-pct00044
    상기 식에서,
    R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 산소, 황, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고;
    Z는 수소, 알킬, 아릴, O-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴 또는 NH-아실이고;
    L은 할로겐 또는 술포네이트이고;
    M은 수소, Li, Na, K, Cs 또는 4차 암모늄염이고;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이고;
    상기 아실은 -C(O)R"이고, 여기서 R"은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  39. 제38항에 있어서, 황 함유 시약이 N-치환 티오우레아, 비치환 티오우레아, 티오 산 또는 그의 염, 또는 크산트산 또는 그의 염인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 황 함유 시약이 티오우레아, 티오아세트산 또는 그의 염 또는 에틸크산트산 칼륨 염인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 또는 이들의 혼합물인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  43. 삭제
  44. 하기 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III'>
    Figure 112007028749900-pct00021
    상기 식에서,
    R은 t-부틸이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    L은 할로겐 또는 술포네이트이고;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이다.
  45. 제44항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, L이 할로겐인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, α-헥사메틸렌테트라아미노-피나콜론 브로마이드인 화합물.
  48. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IX>
    Figure 112007028749900-pct00022
    상기 식에서,
    R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 산소, 황, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고;
    Z는 수소, 알킬, 아릴, O-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴 또는 NH-아실이며;
    각각의 상기 알킬은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 아릴은 독립적으로 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고;
    각각의 상기 헤테로아릴은 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소이며, 단 하나 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 3개 이하의 고리 원자가 산소 또는 황이고, 4개 이하의 고리 원자가 질소이고;
    상기 아실은 -C(O)R"이고, 여기서 R"은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  49. 제48항에 있어서, R이 t-부틸이고, Y가 NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고, Z가 NH2, NH-알킬, NH-아릴 또는 NH-아실인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 염이 히드로클로라이드인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오우로늄 히드로클로라이드인 화합물.
  52. 제35항에 있어서, 상기 케톤이 아세톤인 방법.
  53. 제35항, 제36항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, α-치환 케톤이 α-할로 피나콜론인 방법.
  54. 제53항에 있어서, α-할로 피나콜론이 α-브로모 피나콜론인 방법.
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