MXPA02000773A - Preparacion de 4-ciano-2-aminometiltiazol. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a los procesos para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las formulas Ia y Ib: (ver formula) en las cuales n = 1 o 2, para n = 1, X es cloro, bromo, triflato y sulfato acido, y para n = 2, X es sulfato, los cuales comprenden el paso del proceso donde el aminonitrilo de la formula II (ver formula) se agita con un ester de cisterna de la formula III en la cual, Rl es alquilo de C1-C10 ramificado o lineal, o (ver formula) donde n = 0, 1 o 2, y R2 es alquilo de C1-C10 ramificado o lineal o alcoxi de C1- C4 o dialquilamino de C1-C4, en un solvente inerte, en presencia de una base, a una temperatura de 0°C a 80°C hasta que la reaccion haya procedido practicamente a su termino, tambien se refiere a los compuestos de las formulas Ia y Ib.

Description

PREPARACIÓN DE 4-CIANO-2-A INOMETILTIAZOL La presente invención se refiere a un proceso 5 novedoso para preparar 2-am?nometil-4-cianotiazol.

• Las síntesis para preparar 2-aminometiltiazoles que estén sustituidos en la posición 4 por un grupo aceptor de electrones, como puede ser un ácido carboxílico o un 10 derivado de áciao carboxílico, por ejemplo un éster, una amida o una tioamida, han sido descritos en la • literatura .

El paso clave de ia secuencia de síntesis es la 15 construcción del anhidro tiazol. En las síntesis de la literatura habitual, el anillo tlazol se obtiene haciendo reaccionar una tioamida con un derivado del ácido bromopirúvico (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35 (1996), 1503; (2) Y. • 20 Nakamura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. (1992), 1005; (3) J. A. Sowinski, P. L. Toogwood, J. Org. Chem. 61 (1996), 7671; (4) M. North, Q . Pattenden, Tetrahedron 46 (1990), 8267; (5) U. Shcmidt, Synthesís 1987, 233; (6,) WO 98/6741.

Las tioamidas que se utilizan para este propósito se obtienen por ejemplo, mediante la reacción de una amida con un reactivo Lawesson (1), (2), (3), o mediante la reacción de un aminonitrilo con H2S (7) K. P. Moder, F. R. Busch, D. C. Richter, Org, Prep. Proced Int. 2_4 (1992), 66; G. Li, P. M. Warner, D. J. Jebartnam, J. Org. Chem 61 (1961), 778; T. P. Holler, F. Q. Rúan, A. Spaltenstein, P. B. Hopkins, J. Org. Chem _5_4 (1989), 4570; T. P. Culberstson, J. M. Dornagala, P. Peterson, S. Bongers, J. B. Nichols, J. Heterocycl. Chem. 2_4 (1987), 1509; H. Hoser, A. Flin, A. Steiger, A. Eschenmesser, Helv. Chim. Acta 69 (1986), 1224.

Los procesos descritos en la literatura son en la mayoría de los casos solo convenientes para lotes pequeños a escala de laboratorio. Estos emplean grupos protectores que, cuando se utilizan a escala industrial, aumentarían los costos de preparación debido al alto costo de las materias primas. Más aún, en el caso de la síntesis de las tioamidas con reacción con H2S, la práctica del proceso a nivel industrial es difícil debido a los altos requisitos ambientales y de seguridad. La síntesis de las tioamidas con el reactivo de Lawesson a escala industrial es poco atractiva por razones económicas, debido al alto costo de las materias primas. .« ¡¡?k _?»*ib**a*i?- ~*!** ^ - »* ***»**-***^ Además, se ha encontrado que estos procedimientos, cuando la reacción se realiza a escala en planta piloto, no proporciona los rendimientos que se han descrito, y/o puede solo ser realizada con muy alto costo técnico.

Además de las delaciones intermoleculares • mencionadas, las ciclaciones intramoleculares de una N- (hidroxietil) tioamida bajo condiciones Mitsunobo han sido descritas en la literatura (8) C. Shin, A. Ito, K. 10 Okumura, Y. Nakamura, Chem. Lett. (1995), 45. No obstante, este método también entraña las desventajas • antes mencionadas.

Si fuera fácilmente accesible a escala industrial, 15 el 2-aminometil-4-cianotiazol sería un intermediario interesante para preparar sustancias de peso molecular bajo inhibidoras de la serina proteasa (por ejemplo, inhibidores de trombina) . Tales inhibidores de trombina se mencionan, por ejemplo, en WO 9806741. Además, es • 20 posible utilizar 2-aminometil-4-cianotiazol para preparar otros inhibidores de trombina y sus profármacos como puede ser, por ejemplo, clorhidrato de N- (etoxicarbonilmetilen) - (D) -ciclohexilalanil-3, 4-dehidro- prolil- [2- (4-hidroxiamidino) tiazol] metilamida . 25 Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de 2-aminometil-4- cianotiazol, poniendo a la disposición de este modo estos bloques constructivos de síntesis eficaces en costo para otras síntesis.

Hemos encontrado que este objetivo se logra mediante una forma novedosa para construir el esqueleto tiazol que hace accesible a escala industrial los bloques constructivos del 4-ciano-2-metiltiazol .

BocHN. ,CN 0 (lll) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) donde R1 es alquilo de C?-C?o de cadena lineal ramificada, o en donde n = 0, 1 ó 2, y R es alquilo de Ci-Cio o alcoxi • de C1-C4 o dialquilamino de C1-C4 de cadena ramificada o lineal. Los sustituyentes preferidos son -OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, CH3, C2H5, C3H7. 10 En este caso, el anillo tlazol se obtiene haciendo • reaccionar un aminonitrilo con L-cisteína, produciendo la tiazolidina, seguido por su aromatización oxidativa. 15 La síntesis de tiazol por oxidación de tiazolidinas o tiazolanos son conocidas de la literatura; no obstante, solo han sido descritas a escala de laboratorio. Con frecuencia estas oxidaciones se realizan utilizando dióxido de manganeso. No obstante, esta variante produce 20 solo rendimientos moderados (9) Y. Hamada, K. Kohda, T. Shioiri, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 5303. Se obtienen mejores rendimientos utilizando esteres del ácido perbenzóico en presencia de sales de cobre (10) F. X. Tavares, A. I. Meyers, Tetrahedron Lett. 35 (1994), 6803; 25 (11) A. I. Meyers, F. X. Tavares, J. Org. Chem. 61 (1996), 8207. Se obtiene una conversión casi cuantitativa en presencia de bromocloroformo y DBU (12) D. R. Williams, P. D. Lowder, Y. G. Yu, D. A. Brooks, Tetrahedron Lett. 3_8 (1997), 331. Esta reacción se caracteriza por condiciones de reacción particularmente moderadas. Sin embargo, estas síntesis, también solo ha • sido efectuada a escala en gramos.

La preparación de tiazolidina o tiazolano comenzando 10 a partir de un derivado de cisteína solo ha sido raramente mencionada en la literatura. Se conocen • ejemplos donde se ha hecho reaccionar éster de cisteína con aminoaldehídos para obtener el tiazolano (3), (4), que entonces se convierte en el tiazol vía el 15 intermediario tiazolidina. No obstante, los a- aminoaldehídos no son muy estables. Además, estos no están disponibles en el comercio y, por tanto, tienen que ser preparados a partir de los aminoácidos correspondientes por procesos en múltiples pasos. 20 Además, se conocen síntesis de tiazolidina donde la tiazolidina se obtiene mediante la reacción del derivado de cisteína con imido esteres (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn 58_ (1985), 352. No 25 obstante, los imido esteres del mismo modo no están disponibles en el comercio y tienen que ser sintetizados por procesos en múltiples pasos, por ejemplo, a partir de un aminonitrilo. 5 De acuerdo con la invención, la tiazolidina fue sintetizada a partir de un aminonitrilo, con conversión • cuantitativa. La reacción de los clorhidratos del éster de cisteína, en particular metil y etil esteres, con el aminoacetonitrilo protegido se realiza en un solvente 10 inerte, por ejemplo en éteres cíclicos o de cadena abierta, como puede ser THF, dioxano, DME, en acetonitrilo, DMF o hidrocarburos clorados como CH2CI2, CHCI3 o en tolueno, o en medio alcohólico (alcohol de C?~ C6, de preferencia isopropanol, etanol o metanol) en 15 presencia de una base como puede ser, por ejemplo, NEt3, morfolina, piridma, lutidina, DMAP, DBU, DBN (de preferencia trietilamina) . La tiazolidina puede entonces ser oxidada cuantitativamente al tiazol correspondiente. Del mismo modo la oxidación se efectúa en solventes f 20 inertes, como puede ser por ejemplo hidrocarburos clorados, tolueno y éteres cíclicos y de cadena abierta.

Las aminas orgánicas, como NET3, morfolina, pipdina, DMPA (dimetilaminopiridina) y lutidina sirven 25 como la base.

En ambos pasos, los productos crudos pueden emplearse directamente en el siguiente paso sin purificación costosa. 5 El siguiente paso en la secuencia de síntesis de acuerdo con la invención es la aminólisis del éster para • obtener la amida. La aminólisis puede realizarse en medio acuoso y en solución alcohólica de amoniaco. Es posible utilizar soluciones de NH3 alcohólicas (por ejemplo en 10 MeOH, EtOH, iPrOH) , pero también soluciones acuosas de NH3 (por ejemplo con una concentración de 25%). ^ En soluciones acuosas de NH3, se requiere excesos superiores de NH3; por esta razón, se da preferencia a 15 las soluciones alcohólicas de NH3, debido al mayor rendimiento espacio-tiempo. El proceso de acuerdo con la invención se caracteriza en que la reacción puede efectuarse en forma altamente concentrada utilizando el éster del ácido tiazolcarboxílico crudo. Si el proceso se • 20 realiza a escala industrial, este produce un buen rendimiento espacio-tiempo.

La conversión en el 2-aminometil-4-cianotiazol (VIII) o (la) y (Ib) entonces puede efectuarse en un modo 25 sencillo mediante la deshidratación utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético y la eliminación suave subsiguiente del grupo protector BOC.

El proceso de acuerdo con la invención se 5 caracteriza en que puede efectuarse en una forma sencilla, sin purificación costosa. Todos los pasos de • reacción esenciales proceden con rendimientos cuantitativos o casi cuantitativos. Los costos de las materias primas son bajos, y el uso de sustancias tóxicas 10 (en particular gases) se puede omitir.

• Del mismo modo, inesperada fue la aminolisis de éster del ácido tlazol carboxílico con amoniaco acuoso para obtener la tiazol carboxamida. Se da preferencia al 15 uso de un exceso de cuando menos cinco equivalentes molares de NH3, en particular de cuando menos 10 equivalentes molares de NH3. También es posible utilizar alcohol como solubilizador. No obstante, en la serie de los alcoholes, los rendimientos con metanol son mayores 20 que con isopropanol. Si se utiliza alcoholes, es posible efectuar la reacción con cantidades pequeñas de NH3.

El éster del ácido tiazol carboxílico puede obtenerse en forma cristalina. Mediante la hidrólisis del 25 éster con, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido '-- • - i-? tfmkáÜlÉiiiMtt de sodio, seguida por la adición de ácido con control del pH, también es posible preparar en una forma sencilla y con buenos rendimientos el ácido tiazol carboxílico protegido con BOC, correspondiente, mediante esta vía.

Para la síntesis a escala industrial, es conveniente preparar la tiazol carboxamida en un proceso en un recipiente, sin aislamiento de éster. Comenzando a partir del éster de cisteína, de este modo es posible preparar 10 la amida cristalina en un rendimiento >50%, con poco costo técnico. • La presente invención se refiere a un proceso para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las 15 fórmulas la y Ib. • (la) (Ib) 20 en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y 25 para n = 2 X es sulfato, . -***-.* ^SU *..*^**»*** las cuales pueden obtenerse mediante la introducción del grupo protector ter-butiloxicarbonilo (BOC) en el nitrógeno del aminoacetonitrilo, seguido por reacción con el éster de cisteína y la oxidación del éster del ácido 5 tiazol-4-carboxílico correspondiente y la conversión posterior es en la tiazol-4-carboxamida y por último el derivado 4-cianotiazol .

Los 4-cianotiazoles VII y VIII son novedosos. 10 Utilizando este proceso, los intermediarios IV y V • pueden ser convertidos convenientemente, sin tratamiento adicional, en el producto subsiguiente respectivo. 15 La sal de 4-cianotiazol VIII, que esta comprendida por la fórmula la, puede reaccionar en condiciones con control de pH con bases para obtener la forma sin sal de la fórmula Ib. • 20 La invención además se refiere a los procesos para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las fórmulas la y Ib. 25 tlÉÉÉÉÉÉlfli'in'IftlMlliirtÉt m i 1 i - 11»-- - - - 1- - ?i?- 1 ir «ÉiitTt '— Ir (la) (to) en las cuales • n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y 10 para n = 2 X es sulfato. En el proceso de acuerdo con la invención, el aminonitrilo de la fórmula II: • BocHN. ^CN (ll) se agita con un éster de cisteína de la fórmula III: 15 en la cual R' es alquilo de C?-C?o lineal o ramificado o : • cuando n = 0, 1 6 2 y R es alquilo de C?-C?o o alcoxi de C?-C?o o dialquilamino de C?-C de cadena lineal o 25 ramificada, en un solvente inerte, en presencia de una "--- -* -- —•*«*'. t*??üiifiüÉ", ~ -*" -"* "' * *- fe! base a temperatura desde 0°C hasta 80°C hasta que la reacción ha procedido prácticamente a su término.

El éster de cisterna de preferencia esta presente 5 como el clorhidrato.

• Además, de acuerdo con la invención, la tiazolidma IV resultante: puede ser oxidada en un solvente inerte. 15 El éster del acido tiazolcarboxilico resultante de la formula V: (V) en la cual R1 es como ya se definió, se agita en un alcohol R2OH, en la cual R2 es alquilo de C?_8 ramificado o lineal, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- o alquil de C _4-0- CH2-CH2-, a una temperatura desde 0°C hasta 40°C con 25 desde 1 hasta 50 equivalentes molares de NH3 hasta que la 14 reacción ha procedido prácticamente a su término.

Siguiendo los pasos anteriores, el proceso puede efectuarse sin aislamiento de los intermediarios.

La tiazolcarboxamida de la fórmula VI • puede filtrarse como un sólido. • Además, la amida VI puede posteriormente ser deshidratada para obtener 4-cianotiazol protegido con BOC 15 de la fórmula VII: CN (Vil) BocHN . \\ 20 y el grupo protector BOC puede ser eliminado.

Además, la invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula V: 25 5 en la cual el aminonitrilo de la fórmula II: • BocHN, .CN (II se agita con éster de cisteína de la fórmula III: en la cual R1 es alquilo de C?_?o lineal o ramificado , o donde n = 0, l ó 2 y R es alquilo de C?-C?o o alcoxi de C?-C o dialquilamino de C?-C de cadena lineal o ramificada, en un solvente inerte, en presencia de una ^ 20 base a temperatura desde 0°C hasta 80°C hasta que la reacción haya procedido prácticamente a su término.

Si es adecuado, cuando se prepara el compuesto de la fórmula IV: 25 de acuerdo con el proceso antes anterior, el éster del ácido tiazolcarboxilico resultante de la fórmula V: en la cual R1 es como ya se definió, se agita en un alcohol R2OH a una temperatura desde 0°C hasta 40°C con desde 1 hasta 50 equivalentes molares de NH3 en una solución de amoniaco acuosa hasta que la reacción haya llegado prácticamente a su término.

Además, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula la y Ib: (la) (Ib) en la cual: ÍS....Í,.- .r .¡ü fimArt'fs.-->-'•*-*f * iff n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2 X es sulfato, y a los compuestos de la fórmula VII: Ejemplo 1 Tiazolidina (IV) 205.1 g (1.31 mol) de BOC-acetonitrilo se disuelven en 1160 mL de metanol y, en presencia de 23.2 g (0.23 mol) de trietilamina, se mezcla con 244.7 g de L-cisteína etil éster. La mezcla se calienta a una temperatura de 60-65°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se mezcla con 600 mL de tolueno y 300 mL de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante otra hora. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con 200 L de agua. Las fases acuosas combinadas de extraen con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se concentran a »»-,ma.... izzX z?M±n ^—«A-Afa—É^lt 60°C a presión reducida.

Rendimiento 366.3 g (>97%).

XH-NMR (DMSO-d6) : d = 7.4 (t, ÍH, NH) 5.1 (t, ÍH, CHCOOEt), 4.2 (q, 2H, OCH2OCH3) , 3.9 (s, 2H, CH2NH) , 3.5 ^ (d/d, ÍH, SCHHCH) , 3.4 (d/d, ÍH, SCHHCH) , 1.4 (s, 9H, ter-butil), 1.2 (t, 3H, OCH2CH3) ppm. 10 Ejemplo 2 Tiazolcarboxilato de etilo (V) 9 464 g (1.61 mmol) de tiazolidina se disuelven en 2 L de cloruro de metileno y, a una temperatura desde -5 15 hasta 0°C, se mezcla con 277 g de DBU. A una temperatura desde -5 hasta 0°C, 364 g de bromotriclorometano entonces se adicionan gota a gota durante un periodo de una hora, la mezcla se agita a esta temperatura durante 20 horas. Se adiciona 1 L de agua, y la mezcla de reacción se deja F 20 calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con 1 L de agua y 1 L de solución acuosa de cloruro de amonio y se concentra a 50°C a presión reducida.

Rendimiento 458 g (100%), [rendimiento corregido para 25 pureza: 96%] XH-NMR (DMSO-d6) : d = 8.4 (s, ÍH, SCHCOOEt) , 7.8 (s, ÍH, NH) , 4.4 (d, 2H, CH2NH) , 4.3 (q, 2H, OCH2CH3, 1.4 (s, 9H, ter-butilo) , 1.3 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.

Ejemplo 3 N-etil-tiazolcarboxamida (VI) 33.5 g (0.18 mol) de tiazolil éster se disuelven en 140 mL de metanol y 3 mL de agua y, a 5-10°C, se introduce amoniaco hasta que se satura la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo, a 80°C, se toma en 100 mL de n-butanol. La mezcla se enfría a 0°C. El precipitado se filtra con succión, se lava dos veces con, en cada caso, 35 mL de n-butanol y dos veces con, en cada caso, 35 mL de MTBE y se seca a presión reducida. Rendimiento 17.3 g (58%), rendimiento corregido para pureza: 55%, con base en la tiazolidina empleada.

XH-NMR (DMSO-d6): d = 8.2 (s, ÍH, SCHCOOEt), 7.6, 7.7, 7.8 (3x s, 3x ÍH, 3x NH) , 4.4 (s, 2H, CH2NH) , 1.4 (s, 9H, ter-butilo) ppm.

XiiWáiíÉfe» fe fc ?^á^taá^itíi Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol (VIII) 5 75.0 g (0.29 mol) de la tiazolcarboxamida protegida con BOC (VI) fueron suspendidos en 524 mL de • diclorometano y, a una temperatura desde -5° hasta 0°C, se mezcla con 78.9 g (0.78 mol) de trietilamina y 79.5 g (0.38 mol) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla se 10 agita durante una hora y se deja calentar a 20-25°C, 1190 mL de agua fueron adicionados y las fases fueron separadas. Se adicionó 160 mL de HCl isopropanólico 5-6 N a la fase orgánica, la mezcla se calentó hasta ebullición durante 3 horas, se agitó a 20-25°C durante la noche y se 15 enfrió a una temperatura desde -5 hasta 0°C durante 2.5 horas, y el sólido se filtró. Éste se lavó con diclorometano y se secó. Esto produjo 48.1 g de 2- aminometil-4-cianotiazol con una pureza HPLC de 99.4% de área, que corresponde a un rendimiento de 94.3% para • 20 estos dos pasos.

XH-NMR (DMSO-d6 en ppm) : 8.98 (s, broad, 2H, NH2) , 8.95 (s, ÍH, Ar-H) , 4.50 (s, 2H, CH2) 25 JrfíáániáiAi iíiiíTi ll f flf***-»--- - ^. <..>^-ffri^- .it«.^..^-^ri^ Ejemplo 5 Preparación clorhidrato de N-etoxicarbonilmetilen) - (D) c?clohexilalan?l-3, 4-dehidropropil- [2- (4- hidroxiamidino) tiazol] metilamida El clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol obtenido en el Ejemplo 4 se procesa como sigue: a) Clorhidrato de 3, 4-dehidropropil- [2- (4- ciano) tiazolilmetil] amida Clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol (64 g, 364 mmol) se adicionó a una solución de BOC-3,4- dehidroprolina (77.5 g 349 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) . A una temperatura desde 0 hasta 10°C, se adicionó gota a gota con agitación a la suspensión dusopropiletilamina (157 g, 1.2 mol). A una temperatura de -2 hasta -5°C, anhídrido del ácido propanfosfónico (concentración al 50% en acetato de etilo, 290 g, 456 mmol) entonces se adicionó durante un periodo de 2 horas. Después de 13 horas, la mezcla de reacción se calentó a 20°C y fueron adicionados 240 mL de cloruro de metileno y luego 310 mL de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se lavó con 200 mL de cloruro de metileno y las fases orgánicas fueron combinadas. Las fases orgánicas recolectadas fueron mezcladas con 200 mL de agua y se ajustó el pH 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se separó nuevamente y luego se lavó con 200 mL de agua. El solvente de la fase orgánica se destiló y # el residuo se tomó en 860 ml de isopropanol. 140 mL (aproximadamente 2 equivalentes molares) del ácido clorhídrico isopropanólico fueron adicionados y la 10 mezcla se calentó a 40-45°C. Después de aproximadamente 12 horas, la eliminación del grupo • protector se completó (control por TLC) . Se adicionó otros 140 mL de isopropanol y la solución se calentó a 80°C durante una hora. Después la mezcla se enfrió 15 lentamente a 0°C y se agitó a 0°C durante 18 horas, durante las cuales el compuesto del título precipitó como una sal. El producto se filtró y los cristales fueron lavados con isopropanol preenfriado y luego con diisopropil éter. Se obtuvieron 680 g • 20 (rendimiento 72% del compuesto del título como un producto cristalino blanco) . b) N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (BOC) - (D) - c?clohexilalan?l-3, 4-dehidropropil- [2- (4- 25 ciano) tiazol] metilenimina Clorhidrato de 3, 4-dehidropropil- [2- (4- ciano) tiazolilmetil] amida (59 g, 218 mmol) se adicionó a una solución de N-(ter- butoxicarbonilmetilen) - (BOC) - (D) -ciclohexilalanina (la preparación descrita en WO 9806741; 79 g, 206 f mmol) en cloruro de metileno (640 mL) . A una temperatura de 0-10°C, se adicionó gota a gota y en forma sucesiva diisopropiletilamina (112 g, 867 mmol) y una solución de anhídrido del ácido 10 propanfosfónico (concentración al 50% en acetato de etilo, 193 g, 303 mmol) . La reacción se supervisó por TLC. Después de que la reacción habla procedido hasta su término, la solución se calentó a temperatura ambiente y se adicionó 180 mL de agua. 15 El pH de la mezcla se ajustó a 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez más con 120 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con otros 170 mL de agua a f 20 pH 3 y luego lavadas con 170 mL de agua y secadas sobre sulfato de magnesio, y el solvente se destiló a presión reducida. Esto produjo 117 g (rendimiento 90%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 25 c) N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (BOC) - (D) - ciclohexilalanil-3, -dehidroprolil- [2- (4- hidroxiamidino) tiazol] metilamida N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (BOC) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [2- (4- ciano) tiazol]metilamida (22.2 g, 36.7 mmol) se disolvió en etanol (250 mL) , la solución se mezcló con clorhidrato de hidroxilamina (6.41 g, 92.2 mmol) y diisopropiletilamina (23.8 g, 31.6 mL, 184.5 mmol) se adicionó lentamente gota a gota con enfriamiento (baño de agua) a esta suspensión. Después de agitar 3 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio, el residuo se tomó en cloruro de metileno/agua y la fase acuosa se ajustó a pH 3 utilizando ácido clorhídrico 2N y se extrajo. La fase orgánica se lavó repetidas veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con N-hexano produciendo 22.5 g del compuesto del título como un sólido blanco casi puro. d) Clorhidrato de N-etoxicarbonilmetilen) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidro-prolil- [2- (4- hidroxiamidino) tiazol] metilamida Se disolvió N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (BOC) - (D) - ciclohexilalanil-3, -dehidroprolil- [2- (4- hidroxiamidmo) tiazol]metilamida (2.0 g, 3.15 mmol) en etanol (25 mL) , y la solución se mezcló 10 mL de ácido clorhídrico 5 N en éter y se agitó a 80°C durante 3 horas. 10 Ya que, de acuerdo con la TLC (cloruro de ^ ? metileno/metanol/ácido acético 100/20/5), la conversión no fue completa, se adicionó otros 10 mL de ácido clorhídrico 5N en éter y la mezcla se agitó 15 a 60°C durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se co-destiló repetidas veces con etanol y éter para eliminar el ácido clorhídrico adherente. El producto f 20 posteriormente se disolvió en poco cloruro de metileno y se precipitó con éter y el residuo se filtró con succión y se secó a presión reducida. Esto produjo 1.65 g del compuesto del título como un sólido blanco higroscópico. 25 FAB-MS (M+H+) : 507

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar 2-am?nomet?l-4-c?anot?azol y sus sales de las fórmulas la y Ib: (la) (Ib) 10 en las cuales n = 1 ó 2, y ~\\W para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato acido, y para n = 2 X es sulfato. En el proceso de acuerdo con la 15 invención, el aminonitplo de la fórmula II: BocHN. ^CN («) se agita con un éster de cisteína de la fórmula III: en la cual R' es alquilo de C?-C?o lineal o ramificado o: 25 cuando n = 0, l ó 2 y R es alquilo de C?-C10 o alcoxi de C?-C10 o dialquilamino de C?-C4 de cadena lineal o ramificada, en un solvente inerte, en presencia de una • base a temperatura desde 0°C hasta 80°C hasta que la reacción ha procedido prácticamente a su término. 10

2. El proceso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la tiazolidma IV resultante: • se oxida en un solvente inerte, El proceso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, donde el éster del ácido tiazolcarboxílico • 20 resultante de la fórmula V: BocHN (V) 25 en la cual R1 es como ya se definió, se agita en un alcohol R2OH, en la cual R2 es alquilo de C?_8 ramificado o lineal, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- ó alquil de C?_4-0-CH -CH2-, a una temperatura desde 0°C hasta 40°C con desde 1 hasta 50 equivalentes molares de NH3 hasta que la reacción haya procedido prácticamente a su término. El proceso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, donde se realizan los dos pasos del proceso sin aislar el intermediario IV. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde no se aislan los intermediarios. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la tiazolcarboxamida de la fórmula VI : se filtra como un sólido . El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la amida VI se deshidrata para obtener 4-cianotiazol protegido con BOC de la fórmula VII: CN (Vil) • BocHN JCS y se elimina el grupo protector BOC. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula • V: COOR1 BocHN // \\ (V) 15 donde el aminonitrilo de la fórmula II: BocHN CN (ll) 20 se agita con un éster de cisteína de la fórmula III 25 en la cual R1 es alquilo de C?-C?o ramificado o lineal , en donde n = 0, 1 6 2 y R es alquilo de C?-C?o o alcoxi de C?-C4 o dialquilamino de C -C ramificados o lineales en un solvente inerte, en presencia de una base, a una • temperatura desde 0°C hasta 80°C hasta que la reacción ha procedido prácticamente a su término. 10 9. Un compuesto de la fórmula la ó Ib: 15 en ] n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y • para n = 2, X es sulfato. 20 10. Un compuesto de la fórmula VII: CN BocHN Jti (Vil) 25 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los procesos para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las fórmulas la 5 y Ib: (la) (Ib) 10 • en las cuales n = 1 ó 2, para n = 1, X es cloro, bromo, triflato y sulfato ácido, 15 y para n = 2, X es sulfato, los cuales comprenden el paso del proceso donde el aminonitplo de la fórmula II BocHN. .CN (ll) • 20 se agita con un éster de cisterna de la fórmula III 25 en la cual , R1 es alquilo de C?-C?o ramificado o lineal , o donde n = 0, 1 ó 2, y R es alquilo de C?-C?o ramificado o • lineal o alcoxi de C?-C4 o dialquilamino de C?-C4, en un solvente inerte, en presencia de una base, a una temperatura de 0°C a 80°C hasta que la reacción haya procedido prácticamente a su término, también se refiere a los compuestos de las fórmulas la y Ib. • fe*»tj I¡i«á^fe.t--<,-i-|jrt-.-' -a«a?& fS'< ~