CN1364164A - 4－氰基－2－氨基甲基噻唑的制备方法 - Google Patents

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CN1364164A CN00810619A CN00810619A CN1364164A CN 1364164 A CN1364164 A CN 1364164A CN 00810619 A CN00810619 A CN 00810619A CN 00810619 A CN00810619 A CN 00810619A CN 1364164 A CN1364164 A CN 1364164A
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Abstract

本发明涉及2－氨基－甲基－4－氰基－噻唑的制备方法,包括将氨基腈与半胱氨酸酯进行搅拌的步骤。

Description

4-氰基-2-氨基甲基噻唑的制备方法
本发明涉及一种2-氨基甲基-4-氰基噻唑的新型制备方法。
4-位被一个吸电子基团，例如羧酸或羧酸衍生物，例如酯，酰胺或硫代酰胺取代的2-氨基甲基噻唑的合成方法在文献中已有记载。
该合成方法的关键步骤是噻唑环的建立。在一般文献的合成方法中，噻唑环是通过硫代酰胺与溴代丙酮酸衍生物反应获得的，(1)G.Videnov，D.Kaiser，C.Kempter，G.Jung，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，1503；(2)Y.Nakamura，C.Shin，K.Umemura，J.Yoshimura，Chem.Lett.1992，1005；(3)J.A.Sowinski，P.L.Toogwood，J.Org.Chem.1996，61，7671；(4)M.North，G：Pattenden，Tetrahedron 1990，46，8267；(5)U.Schmidt，Synthesis，1987，233；(6)WO98/6741。
为此而使用的硫代酰胺例如是通过酰胺与Lawessons′试剂反应(1)、(2)、(3)或通过氨基腈与H2S反应获得的(7)K.P.Moder，F.R.Busch，D.C.Richter，Org.Prep.Proced.Int.1992，24，66；G.Li，P.M.Warner，D.J.Jebaratnam，J.Org.Chem.1961，61，778；T.P.Holler，F.Q.Ruan，A.Spaltenstein，P.B.Hopkins，J.Org.Chem.1989，54，4570；T.P.Culbertson，J.M.Dornagala，P.Peterson，S.Bongers，J.B.Nichols，J.Heterocycl.Chem.1987，24，1509；H.Moser，A.Flin，A.Steiger，A.Eschenmesser，Helv.Chim.Acta 1986，69，1224。
文献中描述的方法大多数情况下仅适用于实验室内的小规模化生产。若使用保护基团，在工业化生产中，由于加入料的成本增加，而使生产成本增加。此外，在合成硫代酰胺时，在与H2S进行反应过程中，在进行大规模生产时，因环境和安全问题而使实施该方法变得困难。在进行大规模生产中，从经济的角度考虑，由于其加入料成本很高，用Lawesson′s试剂合成硫代酰胺已不再具有魅力。已经发现：这些步骤在将反应转变成工业规模时达不到所述的产率或者需花费很高的技术费用才可实现。
除了上述的分子间环化外，在Mitsunobo条件下进行的N-(羟乙基)硫代酰胺的分子间环化也描述于文献(8)C.Shin，A.Ito，K.Okumura，Y.Nakamura，Chem.Lett.1995，45中。但是，该方法也存在上述的缺点。
人们对作为生产丝氨酸蛋白酶抑制性低分子物质(例如凝血酶抑制剂)的中间产物的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑感兴趣，只要它们在工业上可以得到。这种凝血酶抑制剂例如公开于WO9806741中。另外，为了生产其他的凝血酶抑制剂和其前药，例如N-(乙氧基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲基酰胺盐酸盐，可以使用L-氨基甲基-4-氰基噻唑。
本发明的目的是提供一种生产2-氨基甲基-4-氰基噻唑的方法，通过该合成方法为提供一种成本低廉的其它合成方法奠定基础。
本发明人意外地发现了一种合成噻唑结构的新方法，利用该方法在工业上可合成4-氰基-2-甲基噻唑单元。
Figure A0081061900061
其中：R1代表支链或非支链的C1-10-烷基或
其中：n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。优选的取代基是-OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、CH3、C2H5、C3H7。
这里，噻唑环是通过氨基腈与L-半胱氨酸反应生成噻唑烷，再进行氧化芳香化获得的。
文献中公开了通过氧化噻唑烷或Thiazolanen合成噻唑的方法，但是，仅是在实验室规模下合成的。氧化经常要在二氧化锰的存在下进行。而且，该方法的产率仅处于中等(9)Y.Hamada，K.Kohda，T.Shioiri，Tetrahedron Lett.1984，25，5303。在铜盐的存在下采用过苯甲酸酯时才能获得较高的产率(10)F.X.Tavares，A.I.Meyers，Tetrahedron Lett.1994，35，6803；(11)A.I.Meyers，F.X.Tavares，J.Org.Chem.1996，61，8207。在溴氯仿和DBU的存在下，几乎实现了定量的转化(12)D.R.Williams，P.D.Lowder，Y.G.Yu，D.A.Brooks，Tetrahedron Lett.1997，38，331。这种反应的特点是反应条件特别适中。但是，该合成方法也仅仅是在重量克的规模下进行。
用半胱氨酸衍生物生产噻唑烷或Thiazolans的技术在文献中很少提及。一个已知的实例是用半胱氨酸酯与氨基醛反应形成Thiazolan(3)、(4)，然后通过噻唑烷的中间步骤转变成噻唑。但是，α-氨基醛的稳定性不高。另外，它们不能从市场上买到，而必须通过多步法用相应的氨基酸制备。
此外，噻唑烷的合成方法是已知的，它们是通过半胱氨酸衍生物与亚氨酯反应获得的(3)、(4)、(10)、(13)K.Inami，T.Shiba，Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，352。但是，亚氨酯也不能从市场上买到，而是必须通过多步法例如用氨基腈合成。
按照本发明，用氨基腈以定量的转化率可合成噻唑烷。半胱氨酸酯-盐酸盐首先是甲酯和乙酯与保护的氨基乙腈的反应是在一种惰性溶剂中，例如在环化醚或开链醚，例如THF、二恶烷、DME中，在乙腈、DMF，或氯化烃，例如CH2Cl2、CHCl3或甲苯，或醇类介质(C1-6醇、优选异丙醇、乙醇或甲醇)中，在一种碱例如NEt3、吗啉、吡啶、卢剔啶、DMAP、DBU、DBN(优选三乙胺)的存在下进行。然后将噻唑烷以定量的转化率氧化成相应的噻唑。氧化同样是在惰性溶剂例如氯化烃、甲苯或环化和开链醚中进行的。
碱采用的是有机胺例如NEt3、吗啉、吡啶、DMAP(二甲基氨基吡啶)、卢剔啶。
在两个步骤中，粗产物无需提纯可直接用于下一个步骤。
本发明合成顺序的下一个步骤是酯氨解成酰胺。氨解不仅可在含水介质中进行，也可在氨的醇溶液中进行。既可使用NH3的醇溶液(例如在MeOH、EtOH、iPrOH中)，也可使用NH3的水溶液(例如25％的浓度)。
在NH3的水溶液中，较高量的过剩NH3是必需的，因此NH3的醇溶液因较高的空时产率而被优选。本发明方法的特点是在浓度极高的情况下采用粗的噻唑羧酸酯实现了转变。从而实现了在大规模生产中获得优异的空时产率。
然后可通过用诸如三氟乙酐类的物质很容易地脱水，接着适度地分解BOC保护基团，完成2-氨基甲基-4-氰基-噻唑(VIII)或(Ia)和(Ib)的反应。
本发明方法的特点是简单易行，无需进行纯化。反应步骤采用的是具有定量或接近定量产率的主要步骤。原料成本低廉并且可避免使用有毒的原料(尤其是气体)。
同样令人惊奇地是，用氨水将噻唑羧酸酯氨解成噻唑羧酸酰胺。优选是在过量至少5摩尔当量NH3，更优选至少10摩尔当量NH3的条件下进行。增溶剂同样使用的是醇。当然，在醇系列中，使用甲醇后的产率要比使用异丙醇的产率高。如果使用醇，那么可用少量的NH3进行处理。
可获得结晶形态的噻唑羧酸酯。通过用诸如苛性钠溶液类的物质水解酯，接着添加酸调节pH值，按此方法易于制备产率较高的相应BOC保护的噻唑羧酸。
在工业化规模下进行合成时，优选的做法是按一步法制备噻唑羧酸酰胺，而不需更分离酯。从而用半胱氨酸酯可获得产率大于50％的结晶态酰胺，其生产费用较低。
本发明涉及一种2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib盐的制备方法，
式中：
n＝1或2，和
n＝1时，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和
n＝2时，X代表硫酸盐，
该方法包括在氨基乙腈的氮上引入叔丁氧基羰基保护基团(BOC)，接着与半胱氨酸酯发生反应并氧化成相应的噻唑-4-羧酸酯，用噻唑-4-羧酸酯进一步转变成噻唑-4-羧酸酰胺，最后可转变成4-氰基噻唑衍生物。
4-氰基-噻唑VII和VIII是新的。按该方法无需进一步处理就可将中间化合物IV和V转变成每一对应的产物。
包括在通式Ia中的4-氰基-噻唑盐VIII可在调节pH的条件下与碱转变成无盐形式的式Ib。
另外，本发明涉及生产2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib盐的方法
Figure A0081061900091
式中：
n＝1或2，和
n＝1时，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和
n＝2时，X代表硫酸盐。在本发明方法中，将式II的氨基腈与式III的半胱氨酸酯在一种惰性溶剂中在一种碱的存在下在-0℃至80℃下搅拌，直到基本上完全反应，式中：R1代表支链或直链C1-10-烷基或
其中n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。
半胱氨酸酯优选以盐酸盐的形式存在。
另外，按照本发明在一种惰性溶剂中氧化对应的噻唑烷IV。
Figure A0081061900101
将式V的对应噻唑羧酸酯在一种醇R2OH中，其中R2代表支链或直链C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在0℃至40℃下与1-50摩尔当量的NH3搅拌，直到反应基本上完全
Figure A0081061900102
式中R1的含义同上。按上述步骤，该方法无需进行中间产物的分离。式VI的噻唑羧酸酰胺可以以固态形式被过滤出来。
Figure A0081061900103
另外，可接着将酰胺VI脱水成式VII的BOC保护的4-氰基-噻唑并裂解BOC保护基团。本发明还涉及式V化合物的制备方法
包括使式II的氨基腈与式III的半胱氨酸酯在一种惰性溶剂中在一种碱的存在下在-0℃至80℃下搅拌，直到基本上完全反应，
Figure A0081061900111
式中：R1代表支链或直链的C1-10-烷基或
Figure A0081061900112
其中n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。
必要时，在制备式IV化合物时，
按照上述方法，将式V的对应噻唑羧酸酯在一种醇R2OH中在0℃至40℃下与1-50摩尔当量NH3的氨水溶液搅拌，直至反应基本上完全，式中：R1具有上述的定义。本发明还涉及式Ia和Ib的化合物
Figure A0081061900121
n＝1或2，和n＝1时，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和n＝2时，X代表硫酸盐，和式VII的化合物
Figure A0081061900122
实施例1
噻唑烷(IV)
将205.1克(1.31摩尔)BOC-乙腈溶解在1160毫升甲醇中，并在23.2克(0.23摩尔)三乙胺的存在下与244.7克L-半胱氨酸乙酯混合。在60-65℃下加热20小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物与700毫升甲苯和300毫升水混合。在室温下搅拌1小时。进行相分离，并用200毫升水洗涤有机相两次。用甲苯萃取合并的水相。在60℃下于真空中浓缩合并的有机相。
产率：366.3克(＞97％)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.4(t，1H，NH)，5.1(t，1H，CHCOOEt)，4.2(q，2H，OCH2OCH3)，3.9(s，2H，(CH2NH)，3.5(d/d，1H，SCHHCH)，3.4(d/d，1H，SCHHCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.2(t，3H，OCH2CH3)ppm。
实施例2
噻唑羧酸乙酯(V)
将464克(1.61毫摩尔)噻唑烷溶解在2升二氯甲烷中，在-5℃至0℃下与277克DBU混合。接着在1小时内在-5℃至0℃下滴加364克溴代三氯甲烷并在该温度下搅拌20小时。加入1升水，而且将反应混合物加热至室温。用1升水和1升氯化铵水溶液洗涤有机相，并在50℃下于真空中浓缩。
产率：458克(100％)，[纯度校正后的产率：96％]
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝8.4(s，1H，SCHCOOEt)，7.8(s，1H，NH)，4.4(d，2H，CH2NH)，4.3(q，2H，OCH2CH3)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.3(t，3H，OCH2CH3)ppm。
实施例3
噻唑羧酸乙基酰胺(VI)
将33.5克(0.18摩尔)噻唑酯溶解在140毫升甲醇和3毫升水中，在5-10℃下输入氨水直到饱和。使反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂并将残余物在80℃下溶解在100毫升正丁醇中。冷却到0℃。吸出沉淀物，各用35毫升正丁醇洗涤两次，各用35毫升MTBE洗涤两次并在真空中干燥。
产率：17.3克(58％)，纯度校正后的产率：55％，按使用的噻唑烷计
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝8.2(s，1H，SCHCOOEt)，7.6、7.7、7.8(3xs，3x 1H，3x NH)，4.4(s，2H，CH2NH)，1.4(s，9H，叔丁基)ppm。
实施例4
制备2-氨基甲基-4-氰基-噻唑盐酸盐(VIII)
将75.0克(0.29摩尔)BOC-保护的噻唑羧酸酰胺(VI)悬浮在524毫升二氯甲烷中，并在-5℃至0℃下与78.9克(0.78摩尔)三乙胺和79.5克(0.38摩尔)三氟乙酐混合。搅拌1小时，将混合物加热到20-25℃，向其中加入1190毫升水并进行相分离。向有机相中加入160毫升5-6N的HCl的异丙醇溶液，加热3小时至沸腾，在20-25℃下搅拌过夜，在-5℃至0℃下冷却2.5小时并过滤出固体。用二氯甲烷洗涤该固体并干燥。获得48.1克2-氨基甲基-4-氰基-噻唑，具有的HPLC纯度为99.4面积％，该两步骤对应的产率为94.3％。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm计)：8.98(s，宽，2H，NH2)，8.95(s，1H，Ar-H)，4.50(s，2H，CH2)
实施例5
制备N-(乙氧基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲基酰胺盐酸盐
按下列方法对在实施例4中获得的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑盐酸盐进行进一步的处理：
a)3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-氰基)-噻唑甲基]酰胺盐酸盐
向BOC-3，4-脱氢脯氨酸(77.5克，349毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，添加2-氨基甲基-4-氰基-噻唑盐酸盐(64克，364毫摩尔)。在搅拌下在0-10℃的温度下向悬浮液中滴加二异丙基乙胺(157克，1.2摩尔)。接着在2小时内在-2至-5℃的温度下滴加丙膦酸酐(50％，在乙酸乙酯中，290克，456毫摩尔)。13小时后，将该混合物加热到20℃，添加240毫升二氯甲烷，接着添加310毫升水。分离有机相，用200毫升二氯甲烷洗涤水相并合并有机相。将收集的有机相与200毫升水混合，用浓盐酸调节pH值至pH3。再次分离有机相，接着用200毫升水洗涤。蒸馏掉有机相中的溶剂并将残余物溶解在860毫升异丙醇中。加入140毫升(约2摩尔当量)的盐酸的异丙醇溶液并加热到40-45℃。在约12小时后，保护基团的裂解-分解完全(DC控制)。再加入140毫升异丙醇，将溶液在80℃加热1小时。接着缓慢冷却至0℃并在0℃下搅拌18小时，沉淀出标题化合物，一种盐。过滤产物并用预先冷却的异丙醇结晶，然后用二异丙醚洗涤。分离出680克(产率：72％)白色结晶产物状的标题化合物。
b)N-(叔丁氧基羰基-亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-氰基)-噻唑]甲酰胺
向N-(叔丁氧基羰基-亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰(按WO9806741中描述的方法制备，79克，206毫摩尔)的二氯甲烷(640毫升)溶液中，加入3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-氰基)-噻唑甲基]酰胺-盐酸盐(59克，218毫摩尔)。在0-10℃下相继滴加二异丙基乙胺(112克，867毫摩尔)和丙膦酸酐溶液(50％，在乙酸乙酯中，193克，303毫摩尔)。反应是通过DC进行监控的。在完全反应后，将溶液加热至室温并加入180毫升水。用浓盐酸将混合物的pH值调节至pH3。分离有机相，再用120毫升二氯甲烷萃取水相一次。再用170毫升水在pH3下洗涤合并的有机相，接着用170毫升水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空蒸馏掉溶剂。获得117克(产率：90％)无色固体物质的标题化合物。
c)N-(叔丁氧基羰基-亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲基酰胺
将N-(叔丁氧基羰基-亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-氰基)-噻唑]甲酰胺(22.2克，36.7毫摩尔)溶解在乙醇(250毫升)中，与羟基胺盐酸盐(6.41克，92.2毫摩尔)混合，在冷却(水浴)下缓慢地向该悬浮液中滴加二异丙基乙胺(23.8克，31.6毫升，184.5毫摩尔)。在室温下搅拌3小时后，在真空中旋转蒸发浓缩反应溶液，将其溶解在二氯甲烷/水中，用2N盐酸将水相调节至pH3并进行萃取。用水洗涤有机相多次，在硫酸镁上干燥并真空旋转蒸发浓缩。将残余物与正己烷进行搅拌，获得22.5克几乎纯的白色固体的标题化合物。
d)N-(乙氧基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲基酰胺盐酸盐
将N-(叔丁氧基羰基-亚甲基)-(Boc)-(D)-环己基丙氨酰基-3，4-脱氢脯氨酰基-[2-(4-羟基脒基)-噻唑]甲酰胺(2.0克，3.15毫摩尔)溶解在乙醇(25毫升)中，与10毫升5N盐酸的醚溶液混合，并在60℃下搅拌3小时。
因为根据DC(二氯甲烷/甲醇/乙酸：100/20/5)显示反应尚不完全，再加入一次10毫升5N盐酸的醚溶液，在60℃下再搅拌3小时。在真空下旋转蒸发浓缩反应混合物后，用乙醇和乙醚辅助蒸馏多次，直到附着的盐酸除去。接着将产物溶解在少量的二氯甲烷中，用乙醚沉淀，吸出残余物并在真空下干燥。获得1.65克白色潮湿固体物质的标题化合物。
FAB-MS(M+H+)：507

Claims (10)

1. 2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib盐的制备方法
式中：
n＝1或2，和
n＝1时，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和
n＝2时，X代表硫酸盐，该方法包括将式II的氨基腈与式III的半胱氨酸酯在一种惰性溶剂中在一种碱的存在下在-0℃至80℃下搅拌，直到基本上完全反应，
Figure A0081061900022
式中：R1代表支链或直链C1-10-烷基或
Figure A0081061900023
其中n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中将相应的噻唑烷IV在一种惰性溶剂中氧化。
Figure A0081061900031
3.根据权利要求1或2的方法，其中将式V的对应噻唑羧酸酯在一种醇R2OH中，其中R2代表支链或直链C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在0℃至40℃下与1-50摩尔当量的NH3发生反应，直到反应基本上完全
式中：R1具有上述定义。
4.根据权利要求1或2的方法，其中两个方法步骤是在不分离中间产物IV的情况下进行的。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，其中不分离出中间产物。
6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中过滤出固态物质的式VI噻唑羧酸酰胺。
Figure A0081061900033
7.根据权利要求1-4任一项的方法，其中将酰胺VI脱水成式VII的BOC保护的4-氰基-噻唑并裂解BOC保护基团。
8.式V化合物的制备方法，
Figure A0081061900035
包括使式II的氨基腈与式III的半胱氨酸酯在一种惰性溶剂中在一种碱的存在下在-0℃至80℃下一起搅拌，直到基本上完全反应，
Figure A0081061900041
式中：R1代表支链或直链的C1-10-烷基或
Figure A0081061900042
其中n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。
9.式Ia和Ib的化合物，
Figure A0081061900043
式中：
n＝1或2，和
n＝1时，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和
n＝2时，X代表硫酸盐。
10.或VII的化合物
CN00810619A 1999-07-23 2000-07-11 4－氰基－2－氨基甲基噻唑的制备方法 Pending CN1364164A (zh)

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