EP1196402A1 - Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazolInfo
- Publication number
- EP1196402A1 EP1196402A1 EP00954468A EP00954468A EP1196402A1 EP 1196402 A1 EP1196402 A1 EP 1196402A1 EP 00954468 A EP00954468 A EP 00954468A EP 00954468 A EP00954468 A EP 00954468A EP 1196402 A1 EP1196402 A1 EP 1196402A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- branched
- cyano
- thiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem ein Aminonitril mit einem Cysteinester gerührt wird.
Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-2-aminomethylthiazol
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol.
Synthesen zur Darstellung von 2-Aminomethylthiazolen, die in 4-Position durch eine elektronenziehende Gruppe, wie eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat z.B. einen Ester, ein A id oder ein Thioamid, substituiert sind, sind in der Literatur beschrieben.
Schlüsselschritt der Synthesesequenz ist der Aufbau des Thiazol- rings. Bei den üblichen Literatursynthesen wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Thioamids mit einem Brombrenztra bensäure- derivat erhalten (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503; (2) Y. Naka ura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. 1992, 1005;
(3) J.A. Sowinski, P.L. Toogwood, J. Org. Chem. 1996, 61, 7671;
(4) . North, G: Pattenden, Tetrahedron 1990, 46, 8267; (5) U. Schmidt, Synthesis, 1987, 233; (6) WO 98/6741.
Die hierfür eingesetzten Thioamide werden beispielsweise durch Umsetzung eines Amids mit Lawessons' Reagenz (1), (2), (3) oder durch Umsetzung eines Aminonitrils mit H S erhalten (7) K.P. Moder, F.R. Busch, D.C. Richter, Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24,66; G. Li , P.M. Warner, D.J. Jebaratnam, J. Org. Chem. 1961, 61, 778; T.P. Holler, F.Q. Ruan, A. Spaltenstein, P.B. Hopkins, J. Org. Chem. 1989, 54, 4570; T.P. Culbertson, J.M. Dornagala, P. Peterson, S. Bongers, J.B. Nichols, J. Hetero- cycl. Chem. 1987, 24, 1509; H. Moser, A. Flin, A. Steiger, A. Eschenmesser, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1224).
Die in der Literatur beschriebenen Verfahren sind meist nur für kleine Ansätze im Labormaßstab geeignet. Es werden Schutzgruppen verwendet, die im großtechnischen Maßstab die Herstellungskosten aufgrund der hohen Einsatzstoffkosten belasten würden. Weiterhin wird das Verfahren bei der Synthese der Thioamide bei Umsetzung mit H2S bei einer großtechnischen Durchführung aufgrund hoher Umwelt- und Sicherheitsauflagen erschwert. Die Synthese der Thioamide mit Lawesson's Reagenz ist bei einer großtechnischen Durchführung aus wirtschaftliche Gesichtspunkten aufgrund seiner hohen Einsatzstoffkosten unattraktiv. Weiterhin wurde gefunden, daß diese Vorschriften beim Überführen der Reaktion in den Techikums-
maßstab nicht die beschriebenen Ausbeuten liefern bzw. nur mit sehr hohem technischen Aufwand realisierbar sind.
Neben den erwähnten intermolekularen Cyclisierungen sind auch intramolekulare Cyclisierungen eines N- (Hydroxyethyl) thioamids unter Mitsunobo-Bedingungen in der Literatur beschrieben (8) C. Shin, A. Ito, K. Okumura, Y. Nakamura, Chem. Lett. 1995, 45. Aber auch diese Methode beinhaltet die oben genannten Nachteile.
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol wäre interessant als Zwischenprodukt zur Herstellung von serinproteaseinhibierenden, niedermolekularen Substanzen (z.B. Thrombininhibitoren) , falls es technisch gut zugänglich wäre. Solche Thrombininhibitoren sind z.B. in WO 9806741 genannt. Außerdem kann das L-Aminomethyl-4- cyanothiazol verwendet werden zur Herstellung von weiteren Thrombininhibitoren und deren Prodrugs, wie z.B. N-(Ethoxy- carbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid.
Eine Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol zur Verfügung zu stellen, wodurch dieser Synthesebaustein kosteneffektiv für weitere Synthesen zur Verfügung steht.
Es wurde überraschend ein neuer Weg zum Aufbau des Thiazol- gerüstes gefunden, der den 4-Cyano-2-methylthiazolbaustein technisch zugänglich macht.
dl) (lll) (IV)
(V) (VI)
wobei R1 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιrj-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιrj-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Cχ-C-Dialkyl- a ino bedeutet. Bevorzugt sind als Substituenten -OCH3 OCHCH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, CH3, C2H5, C3H7.
Hierbei wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Aminonitrils mit L-Cystein zum Thiazolidin gefolgt von dessen oxidativer Aromatisierung erhalten.
Thiazolsynthesen durch Oxidation von Thiazolidinen oder
Thiazolanen sind in der Literatur bekannt, sie sind jedoch nur im Labormaßstab beschrieben. Häufig werden diese Oxidationen mit Braunstein durchgeführt. Diese Variante liefert jedoch nur mittelmäßige Ausbeuten (9) Y. Hamada, K. Kohda, T. Shioiri, Tetra- edron Lett. 1984, 25, 5303. Bessere Ausbeuten erhält man mit Perbenzoesäureestern in Gegenwart von Kupfersalzen (10) F.X. Tavares, A.I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6803; (11) A.I. Meyers, F.X. Tavares, J. Org. Chem. 1996, 61, 8207. Nahezu quantitativen Umsatz erhält man in Gegenwart von Brom- Chloroform und DBU (12) D.R. Williams, P.D. Lowder, Y.G. Yu, D.A. Brooks, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331. Diese Reaktion zeichnet sich durch besonders milde Reaktionsbedingungen aus. Aber auch diese Synthese ist nur im Grammmaßstab durchgeführt worden .
Die Darstellung eines Thiazolidins bzw. Thiazolans ausgehend von einem Cysteinderivat ist in der Literatur selten erwähnt. Es sind Beispiel bekannt, bei denen ein Cysteinester mit Aminoaldehyden zum Thiazolan umgesetzt werden (3), (4), das dann über die Zwischenstufe des Thiazolidins ins Thiazol überführt wird. α-Aminoaldehyde besitzen jedoch keine hohe Stabilität. Außerdem sind sie nicht kommerziell erwerblich und müssen somit über mehrstufige Prozesse aus entsprechenden Aminosäuren hergestellt werden.
Daneben sind Thiazolidinsynthesen bekannt, die durch Umsetzung des Cysteinderivats mit Imidoestern erhalten werden (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 352. Aber auch Imidoester sind nicht kommerziell erwerblich und müssen über einen mehrstufigen Prozeß z.B. aus einem Aminonitril synthetisiert werden.
Erfindungsgemäß gelang die Synthese des Thiazolidins ausgehend von einem Aminonitril mit quantitativen Umsatz. Die Umsetzung der Cysteinester-Hydrochloride vor allem Methyl- und Ethylester, mit dem geschützten Aminoacetonitril wird in einem inerten Lösungs- mittel, z.B. in cyclischen oder offenkettigen Ethern, wie THF, Dioxan, DME, in Acetonitril, DMF, oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie CH2C1 , CHC13 oder in Toluol, oder in alkoholischem Medium (Ci-Cg-Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, Ethanol oder Methanol) in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3, Morpholin, Pyridin, Lutidin, DMAP, DBU, DBN (vorzugsweise Triethylamin) durchgeführt. Das Thiazolidin kann dann mit quantiativem Umsatz zu dem entsprechenden Thiazol oxidiert werden. Die Oxidation findet ebenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, Toluol oder cyclische und offenkettige Ether statt.
Als Base dienen organische Amine wie NEt3, Morpholin, Pyridin, DMAP (Dirnethylaminopyridin) , Lutidin.
Bei beiden Schritten können die Rohprodukte ohne aufwendige Reinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Der nächste Schritt der erfindungsgemäßen Synthesesequenz ist die Aminolyse des Esters zum Amid. Aminolyse können sowohl in wäßrigem Medium als auch in alkoholischer Ammoniaklösung durchgeführt werden. Es können alkoholische NH3-Lösungen (z.B. in MeOH, EtOH, iPrOH) , aber auch wäßrige NH3-Lösungen (z.B. 25%ig) verwendet werden.
In wäßrigen NH3-Lösungen sind höhere NH3-Überschüsse nötig, daher sind alkoholische NH3-Lösungen wegen der höheren Raum-Zeit-Ausbeute bevorzugt. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Umsetzung in sehr konzentrierter Form mit dem Rohthiazolcarbonsäureester gelingt. Daraus resultiert bei einer großtechnischen Durchführung eine gute Raum-Zeit-Ausbeute.
Die Umsetzung zum 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol (VIII) bzw. (Ia) und (Ib) kann dann leicht durch Dehydratisierung mit z.B. Tri- fluoressigsäureanhydrid und anschließender milder Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch einfache Durchführung, ohne aufwendige Reinigung aus. Die Reaktionsschritte laufen in den wesentlichen Schritten mit quantitativen oder nahezu quantitativen Ausbeuten ab. Die Einsatzkosten sind niedrig und es kann auf den Einsatz toxischer Stoffe (insbesondere Gase) verzichtet werden.
Ebenso überraschend war die Aminolyse des Thiazolcarbonsäure- esters mit wäßrigem Ammoniak zum T iazolcarbonsäureamid. Bevorzugt wird ein Überschuß von mindestens 5 Mol-Äquivalenten NH3, insbesondere Werte von mindestens 10 Mol-Äquivalente NH3. Als Lösungsvermittler kann ebenfalls Alkohol eingesetzt werden. In der Reihe der Alkohole waren allerdings hier die Ausbeuten mit Methanol höher als mit iso-Propanol . Falls Alkohole verwendet werden, kann mit geringen Mengen NH3 gearbeitet werden.
Der Thiazolcarbonsaureester kann in kristalliner Form erhalten werden. Durch Hydrolyse des Esters mit z.B. Natronlauge und anschließender pH-kontrollierter Zugabe von Säure läßt sich über diesen Weg auch leicht und mit guten Ausbeuten die entsprechende BOC-geschützte Thiazolcarbonsäure herstellen.
Für die Synthese im technischen Maßstab ist es vorteilhaft, das Thiazolcarbonsäureamid, ohne Isolierung des Esters, im Eintopf- verfahren herzustellen. Ausgehend vom Cysteinester läßt sich so eine Ausbeute von > 50 % an kristallinem Amid mit geringem technischen Aufwand herstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salzen der Formeln Ia und Ib,
(la) (ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert. Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Umsetzung mit Cysteinester und Oxidation zum entsprechenden Thiazol-4-carbonsäureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbon- säureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.
Die 4-Cyano-thiazole VII und VIII sind neu.
Die Zwischenverbindungen IV und V können nach diesem Verfahren vorteilhaft, ohne weitere Aufarbeitung, zum jeweiligen Folgeprodukt umgesetzt werden.
Das 4-Cyano-thiazol-Salz VIII, welches in der allgemeinen
Formel la enthalten ist, kann unter pH-kontrollierten Bedingungen mit Basen zur salzfreien Form der Formel Ib umgesetzt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln la und Ib
(la) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Aminonitril der Formel II BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιrj-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cι0-Alkyl oder Cι-C -Alkoxy oder Cι-C4-Dialkyl- amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
Der Cysteinester liegt bevorzugt als Hydrochlorid vor.
Außerdem kann erfindungsgemäß der entstandene Thiazolidin IV
in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird.
Der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Cχ-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι-4-Alkyi-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis
50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.
Das Verfahren nach obigen Schritten kann ohne Isolation der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
kann als Feststoff abfiltriert werden.
Weiterhin kann anschließend das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazoi der Formel VII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
(V)
wobei das Aminonitril der Formel II
BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιrj-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιo-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Ci-Cj-Dialkyl- amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen 10 Umsetzung gerührt wird.
Gegebenenfalls wird bei der Herstellung der Verbindung der Formel IV
gemäß vorigem Verfahren der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
20
25 worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung gerührt .
30 Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindung der Formeln la und Ib,
da) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und 40 für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel VII
Beispiel 1 Thiazolidin (IV)
205,1 g (1,31 mol) BOC-Acetonitril werden in 1160 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 23,2 g (0,23 mol) Triethylamin mit 244,7 g L-Cysteinethylester versetzt. Es wird 20 h auf 60 bis 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 700 ml Toluol und 300 ml Wasser versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit 200 m Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bei 60°C im Vakuum eingeengt . Ausbeute 366,3 g (>97 %)
iH-NMR (DMSO-d6) : δ - 7,4 (t, 1H, NH) , 5,1 (t, 1H, CHCOOEt) , 4,2 (q, 2H, OCH2OCH3), 3,9 (s, 2H, CH2NH) , 3,5 (d/d, 1H, SCHHCH) , 3,4 (d/d, 1H, SCHHCH) , 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,2 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
Beispiel 2 Thiazolcarbonsäureethylester (V)
464 g (1,61 mmol) Thiazolidin werden in 2 1 Methylenchlorid gelöst und bei -5 bis 0°C mit 277 g DBU versetzt. Anschließend werden bei -5 bis 0°C 364 g Bromtrichlormethan innerhalb einer Stunde zugetropft und 20 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Es wird 1 1 Wasser zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen darf. Die organische Phase wird mit 1 1 Wasser und 1 1 wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und bei 50°C im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 458 g (100 %), [reinheitskorr. Ausbeute: 96 %] iH-NMR (DMSO-d6): δ = 8,4 (s, 1H, SCHCOOEt), 7,8 (s, 1H, NH) , 4,4 (d, 2H, CH2NH) , 4,3 (q, 2H, OCH2CH3, 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,3 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
Beispiel 3 Thiazoicarbonsäureethylamid (VI)
33,5 g (0,18 mol) Thiazolylester werden in 140 ml Methanol und 3 ml Wasser gelöst und bei 5 bis 10°C wird bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der Rückstand bei 80°C in 100 ml n-Butanol aufgenommen. Es wird auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 35 ml n-Butanol, zweimal mit je 35 ml MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 17,3 g (58 %), reinheitskorr. Ausbeute: 55 % bezogen auf eingesetztes Thiazolidin
!H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,2 (s, 1H, SCHCOOEt) , 7,6, 7,7, 7,8 (3x s, 3x 1H, 3x NH), 4,4 (s, 2H, CH2NH) , 1,4 (s, 9H, tert.Butyl) ppm.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol Hydrochlorid (VIII)
75,0 g (0,29 Mol) BOC-geschütztes Thiazolcarbonsäureamid (VI) wurden in 524 ml Dichlormethan suspendiert und bei -5° bis 0°C mit 78,9 g (0,78 Mol) Triethylamin und 79,5 g (0,38 Mol) Trifluor- essigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach, ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase gab man 160 ml 5 bis 6 N isopropanolische HCl, erwärmte für 3 h zum Sieden, ließ bei 20 bis 25°C über Nacht nachrühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den Feststoff. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das ent- spricht einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3 %. i-H-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,98 (s, breit, 2H, NH2) , 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (S, 2H, CH2)
Beispiel 5 Herstellung von N- (Ethoxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Das in Beispiel 4 erhaltene 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydro- chlorid wird wie folgt weiterverarbeitet:
a) 3 , 4-Dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazolmethyl]amid hydrochlorid
Zu einer Lösung von Boc-3 , 4-dehydroprolin (77,5 g, 349 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurden wurde 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol hydrochlorid (64 g, 364 mmol) gegeben. Unter Rühren wurde zu der Suspension bei Temperaturen von 0 bis 10°C Diisopropylethylamin (157 g, 1,2 mol) zugetropft. Bei einer Temperatur von -2 bis -5°C wurde anschließend Propan- phosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigester, 290 g, 456 mmol) in 2 h zugetropft . 'Nach 13 h wurde der Ansatz auf 20°C erwärmt, sowie 240 ml Methylenchlorid und anschließend 310 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen vereint. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit
konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde wieder abgetrennt und anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel der organische Phase wurde abdestilliert und der Rückstand in 860 ml Isopropanol auf- 5 genommen. 140 ml (ca 2 Moläquivalente) isopropanolische Salzsäure wurden zugegeben und auf 40 bis 45°C erhitzt. Nach ca 12 Stunden war die Schutzgruppenabspaltung-Abspaltung vollständig (DC-Kontrolle) . Es wurden weitere 140 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung für eine Stunde auf 80°C erhitzt. 0 Anschließend wurde langsam auf 0°C abgekühlt und 18 Stunden bei 0°C gerührt, wobei die Titel erbindung als Salz ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert und das Kristallisat mit vorgekühltem Isopropanol und danach mit Diisopropylether gewaschen. Es wurden 680 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung 5 als weißes kristallines Produkt isoliert.
) N- ( tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc ) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol ]methylamid
^ Zu einer Lösung von N- (tert .Butoxycarbonyl-methylen)- (Boc) - (D)-cyclohexylalanin (Darstellung in WO 9806741 beschrieben; 79 g, 206 mmol) in Methylenchlorid (640 ml) wurden 3 , 4-De- hydroprolyl- [2-(4-cyano) -thiazolmethyl]amid-hydrochlorid (59 g, 218 mmol) gegeben. Bei 0 bis 10°C wurden nacheinander 5 Diisopropylethylamin (112 g, 867 mmol) und Propanphosphon- säureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester, 193 g, 303 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde per DC verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 180 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemischs 0 wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiteren 170 ml Wasser bei pH 3 gewaschen und anschließend mit 170 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 117 g (90 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Festsubstanz erhalten.
c) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 0
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazoljmethylamid
N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazoljmethylamid (22,2 g,
36,7 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxyl- amin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser
Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropylethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h
Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum einrotiert, in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 2N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei 22 , 5 g der TitelVerbindung als fast reiner weißer Feststoff erhalten wurden.
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazolJmethylamid hydrochlorid
N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazolJmethylamid (2,0 g, 3,15 mmol) wurden in Et anol (25 ml) gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 3 h bei 60°C gerührt .
Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml 5N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 3 h bei 60°C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert um anhaftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschließend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,65 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 507
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln la und Ib
da) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem das Aminonitril der Formel II
BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III ,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_10-Alkyl oder ^ ( H2 ) n. ^
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cirj-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Cι~C-Di- alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das entstandene Thiazolidin IV
in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , wobei der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
COOR1 BOCHN W (V)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Ci-β-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι_ -Alkyl-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 , wobei die beiden Verfahrensschritte ohne Isolation des Zwischenproduktes IV durchgeführt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zwischenprodukte nicht isoliert werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , wobei das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
als Feststoff abfiltriert wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der Formel VII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
wobei das Aminonitril der Formel II
BocHN^ N («) mit einem Cysteinester der Formel III,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιo-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cirj-Alkyl oder d-C4-Alkoxy oder Cι~C-Di- alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen¬
15 wart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
Verbindung der Formeln la und Ib,
da) (Ib)
25 in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet.
30 10. Verbindung der Formel VII
35
40
5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934066 | 1999-07-23 | ||
| DE19934066A DE19934066A1 (de) | 1999-07-23 | 1999-07-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-2-aminomethylthiazol |
| PCT/EP2000/006563 WO2001007426A1 (de) | 1999-07-23 | 2000-07-11 | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP1196402A1 true EP1196402A1 (de) | 2002-04-17 |
Family
ID=7915457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP00954468A Withdrawn EP1196402A1 (de) | 1999-07-23 | 2000-07-11 | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6639081B1 (de) |
| EP (1) | EP1196402A1 (de) |
| JP (1) | JP4027093B2 (de) |
| KR (1) | KR20020028214A (de) |
| CN (1) | CN1364164A (de) |
| AU (1) | AU6691600A (de) |
| BG (1) | BG106332A (de) |
| BR (1) | BR0012710A (de) |
| CA (1) | CA2380169C (de) |
| DE (1) | DE19934066A1 (de) |
| HK (1) | HK1047931A1 (de) |
| HU (1) | HUP0201977A2 (de) |
| IL (2) | IL147804A0 (de) |
| MX (1) | MXPA02000773A (de) |
| NO (1) | NO20020328L (de) |
| NZ (1) | NZ516807A (de) |
| PL (1) | PL355111A1 (de) |
| SK (1) | SK1062002A3 (de) |
| TR (1) | TR200200181T2 (de) |
| WO (1) | WO2001007426A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200200459B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19933861A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol |
| US20050027128A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Robbins Timothy A. | Substituted thiazoles |
| WO2012007426A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Basf Se | Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000047461A (ko) * | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
| DE19933861A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol |
-
1999
- 1999-07-23 DE DE19934066A patent/DE19934066A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-11 BR BR0012710-8A patent/BR0012710A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-11 CN CN00810619A patent/CN1364164A/zh active Pending
- 2000-07-11 JP JP2001512511A patent/JP4027093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-11 KR KR1020027000960A patent/KR20020028214A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 EP EP00954468A patent/EP1196402A1/de not_active Withdrawn
- 2000-07-11 US US10/031,703 patent/US6639081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 WO PCT/EP2000/006563 patent/WO2001007426A1/de active IP Right Grant
- 2000-07-11 TR TR2002/00181T patent/TR200200181T2/xx unknown
- 2000-07-11 PL PL00355111A patent/PL355111A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 CA CA002380169A patent/CA2380169C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-11 NZ NZ51680700A patent/NZ516807A/xx unknown
- 2000-07-11 MX MXPA02000773A patent/MXPA02000773A/es unknown
- 2000-07-11 HU HU0201977A patent/HUP0201977A2/hu unknown
- 2000-07-11 IL IL14780400A patent/IL147804A0/xx unknown
- 2000-07-11 AU AU66916/00A patent/AU6691600A/en not_active Abandoned
- 2000-07-11 SK SK106-2002A patent/SK1062002A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200459A patent/ZA200200459B/en unknown
- 2002-01-21 BG BG106332A patent/BG106332A/bg unknown
- 2002-01-22 NO NO20020328A patent/NO20020328L/no unknown
- 2002-01-23 IL IL147804A patent/IL147804A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-02 HK HK03100002.3A patent/HK1047931A1/zh unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO0107426A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19934066A1 (de) | 2001-01-25 |
| KR20020028214A (ko) | 2002-04-16 |
| ZA200200459B (en) | 2004-05-26 |
| JP2003532624A (ja) | 2003-11-05 |
| SK1062002A3 (en) | 2002-07-02 |
| CA2380169C (en) | 2007-01-09 |
| CA2380169A1 (en) | 2001-02-01 |
| NO20020328D0 (no) | 2002-01-22 |
| NO20020328L (no) | 2002-01-31 |
| NZ516807A (en) | 2004-12-24 |
| WO2001007426A1 (de) | 2001-02-01 |
| HK1047931A1 (zh) | 2003-03-14 |
| BR0012710A (pt) | 2002-04-09 |
| HUP0201977A2 (en) | 2002-09-28 |
| IL147804A (en) | 2008-11-03 |
| US6639081B1 (en) | 2003-10-28 |
| PL355111A1 (en) | 2004-04-05 |
| JP4027093B2 (ja) | 2007-12-26 |
| AU6691600A (en) | 2001-02-13 |
| IL147804A0 (en) | 2002-08-14 |
| BG106332A (bg) | 2002-08-30 |
| CN1364164A (zh) | 2002-08-14 |
| TR200200181T2 (tr) | 2002-08-21 |
| MXPA02000773A (es) | 2002-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0789019B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxoimidazoliniumsalzen | |
| EP1196402A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol | |
| AU2002221751B2 (en) | Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity | |
| EP1196401A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol | |
| EP1828149A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxazolen durch kondensation von aromatischen aldehyden mit alfa-ketoximen zu n-oxiden und nachfolgende reaktion mit aktivierten säurederivaten | |
| EP0202625A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3 beta-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester-5-methylester und dessen Hydrochlorid-Salz | |
| DE69920423T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines 4-thiazolylmethylderivates | |
| AU2002221751A1 (en) | Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity | |
| EP1833814B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen | |
| DE4415997A1 (de) | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung | |
| EP0161617A2 (de) | Zwischenprodukte sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenproducten für die Synthese von Cephalosporinen | |
| AT397653B (de) | Verfahren zur herstellung und isolierung von d-alpha-aminoadipinsäure-omega-estern aus cephalosporin c-spaltlösungen | |
| DE2064061A1 (de) | Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-aminoxy-carbonsaeureamid-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| AT404726B (de) | Kristalline salze von derivaten der 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und verfahren zu deren herstellung | |
| KR800001549B1 (ko) | 티아졸릴초산 화합물의 제조 방법 | |
| DE10323701A1 (de) | Verfahren zur Synthese heterocyclischer Verbindungen | |
| CN111808040A (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| DE3526023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten | |
| DE2304055A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von dpenicillamin | |
| DD286355A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter 2-amino-thiazolin-4-one | |
| WO2016123707A1 (en) | Process for the synthesis of difluoromethyl ether-based compounds | |
| DE2246334B2 (de) | Verfahren zur herstellung von peptiden | |
| DE4021605A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (beta)-fluor-tert.-alkylaminhydrochloriden und (beta)-fluor-tert.-alkylamiden | |
| EP1751110A1 (de) | Verfahren zur herstellung von a-chloralkylpyridylketonen und/oder deren hydrochloriden | |
| DD219025A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20020131 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE |
|
| AX | Request for extension of the european patent |
Free format text: AL;LT;LV;MK;RO PAYMENT 20020131;SI PAYMENT 20020131 |
|
| RAP1 | Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred) |
Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20080506 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20081118 |