EP1196401A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol

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EP1196401A1
EP1196401A1 EP00947968A EP00947968A EP1196401A1 EP 1196401 A1 EP1196401 A1 EP 1196401A1 EP 00947968 A EP00947968 A EP 00947968A EP 00947968 A EP00947968 A EP 00947968A EP 1196401 A1 EP1196401 A1 EP 1196401A1
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EP
European Patent Office
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formula
alkyl
boc
thiazole
thioamide
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Withdrawn
Application number
EP00947968A
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English (en)
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Inventor
Thomas Pfeiffer
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1196401A1 publication Critical patent/EP1196401A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole.
  • 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazole would be interesting as an intermediate for the production of serine protease-inhibiting, low-molecular substances (e.g. thrombin inhibitors), if it were technically easily accessible.
  • thrombin inhibitors are e.g. mentioned in WO 9806741.
  • the 2-aminomethyl-4-cyanothiazole can be used for the production of further thrombin inhibitors and their prodrugs, such as e.g. N- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide hydrochloride.
  • An object of the invention is to provide a process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyanothiazole, as a result of which this synthesis building block is available in a cost-effective manner for further syntheses. It has surprisingly been found that the cyclization of the thioamide with the bromopyruvic acid ester is possible without addition of bases and without addition of molecular sieve in alcohol at room temperature with a yield of almost 90%. The yield is strongly dependent on the dilution of the starting materials in alcohol and reaches its maximum after a reaction time of about 5 h.
  • the reaction in alcoholic solution is preferably carried out in a concentration range of less than 0.75 mol / 1 based on thioamide (IV).
  • the reaction temperature is in the range from -5 ° C. to 40 ° C., preferably in the range between 5 ° C. and 30 ° C., in particular at 10 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction temperature is in the range from -5 ° C. to 40 ° C., preferably in the range between 5 ° C. and 30 ° C., in particular at 10 ° C. to 25 ° C.
  • 65 ° C as in literature (2), no or hardly BOC-protected thiazolecarboxylic acid ester can be isolated after less than 5 h, even at higher dilution.
  • higher yields could be achieved with iso-propanol than with methanol. Small amounts of water do not interfere with the cyclization, so that dehydrating agents such as molecular sieves can advantageously be dispensed with.
  • the thiazolecarboxylic acid ester can be obtained in crystalline form. To remove the solvent, it is necessary to trap the HBr with bases. Dilute sodium hydroxide solution or ammonia can be used for this purpose under pH control. By hydrolysis of the ester with e.g. Sodium hydroxide solution and subsequent pH-controlled addition of acid can also be used in this way to produce the corresponding BOC-protected thiazolecarboxylic acid easily and with good yields.
  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib,
  • Scheme A describes an advantageous, technically easy to carry out process:
  • the aminoacetonitrile II is commercially available as a salt (sulfate, hydrogen sulfate, chloride) or as a free base.
  • the intermediate compounds III to VII are mentioned in references (1) and (3) (V and VI each as ethyl ester).
  • the 4-cyano-thiazoles VIII and IX are new.
  • the intermediate compounds III, VI and VIII can advantageously be converted into the respective secondary product by this process, without further workup.
  • the 4-cyano-thiazole salt IX which is contained in the general formula Ia, can be reacted with bases to the salt-free form of the formula Ib under pH-controlled conditions.
  • the invention further relates to processes for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib
  • R 1 is branched or linear C ⁇ _ 4 alkyl, are stirred until essentially complete reaction in an alcohol R 2 0H at 0 ° C to 40 ° C with 5 to 50 molar equivalents of NH 3 an aqueous ammonia solution.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula VI
  • R 1 is branched or linear C 4 alkyl
  • R 2 OH in which R 2 is branched or linear C 1 -alkyl
  • HO-CH 2 -CH 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -CH 2 - or C ⁇ _ 4 -alkyl-0-CH 2 -CH 2 - means at 5 ° C to 40 ° C until the reaction is essentially complete of the thioamide IV is stirred. If necessary, in the preparation of the compound of formula VII
  • R 1 is branched or linear C ⁇ _ 4 alkyl, stirred until essentially complete reaction in an alcohol R 2 0H at 0 ° C to 40 ° C with 5 to 50 molar equivalents of NH 3 an aqueous ammonia solution.
  • NH "(IV) 0.9 to 3 molar equivalents of a base for example an A in, an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or alkali metal hydroxide is dissolved in water or undissolved, and after adding water, if necessary, as much of the solvent R 2 0H is distilled off until the ester VI begins to precipitate; if necessary, the mixture is cooled by cooling the mixture and further addition of water, and the thiazolecarboxylic acid ester is filtered off.
  • NH "(IV) 1 to 5 molar equivalents of NH 3 is added to the solvent in the form of an aqueous ammonia solution, 30% to 60% of the alcohol R 2 0H, where R 2 is preferably C 5 alkyl, distilled off, another 5 to 50 Mol equivalent NH 3 in the form of the aqueous ammonia and the resulting thiazolecarboxamide is filtered off, if necessary after cooling the mixture.
  • the invention further relates to compounds of the formulas Ia and Ib,
  • R 3 is a benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl,
  • Trifluormethylacetyl-, acetyl or benzoyl radical means.
  • pyruvic acid ethyl ester (386 g, 1.98 mol) was added dropwise to a solution of Boc-Glycinthioa id (370 g, 1.94 mol) in 3.9 liters of ethanol and then for 5 h at 20 to Stirred at 25 ° C. Then 299 ml of a 25% aqueous ammonia solution were added.
  • Boc-2-aminomethyl-thiazole 4-carboxamide (75.0 g, 0.29 mol) were suspended in 524 ml of methylene chloride and at -5 to 0 ° C. with triethylamine (78.9 g, 0.78 mol) and 79 , 5 g (0.38 mol) of trifluoroacetic anhydride. The mixture was stirred for 1 h, the mixture was allowed to warm to 20-25 ° C., 1190 ml of water were added and the phases were separated. 160 ml of 5 to 6 N isopropanolic hydrochloric acid were added to the organic phase, the mixture was heated to boiling for 3 h, allowed to stir at 20 to 25 ° C.
  • 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazole hydrochloride 64 g, 364 mol was added to a solution of Boc-3,4-dehydroproline (77.5 g, 349 mmol) in methylene chloride (150 ml). While stirring, diisopropylethylamine (157 g, 1.2 mol) was added dropwise to the suspension at temperatures from 0 to 10 ° C. Propane-5-phosphonic anhydride (50% in ethyl acetate, 290 g, 456 mmol) was then added dropwise at a temperature of -2 to -5 ° C. in 2 h. After 13 h, the mixture was heated to 20 ° C.
  • the reaction was monitored by TLC. After the reaction was complete, the solution was warmed to room temperature and 180 ml of water were added. The pH of the mixture was conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with 120 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed with a further 170 ml of water at pH 3 and then washed with 170 ml of water, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. 117 g (90% yield) of the title compound were obtained as a colorless solid.
  • reaction solution was evaporated in vacuo, taken up in methylene chloride / water, the aqueous phase was adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid and extracted. The organic phase was washed several times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was extracted with n-hexane, whereby 22.5 g of the title compound were obtained as an almost pure white solid.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln (Ia) und (Ib), in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem das Thioamid der Formel (IV) mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel (V), worin R<1> verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R<2>OH, worin R<2> verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl-O-CH2-CH2- bedeutet, bei -5 DEG C bis 40 DEG C bis zur im Wesentlichen vollständigen Umsetzung des Thioamids (IV) gerührt wird, sowie die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib).

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol .
Die Synthese von 2-Aminomethyl-thiazolen, die in 4-Position eine funktioneile Gruppe wie z.B. eine Carbonsäure, ein Carbonsäureester, ein Carbonsäureamid oder ein Carbonsäurethioamid enthalten, ist in der Literatur beschrieben; Literatur (1) : J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henichart, Tetrahedron 42, 2695, 1986; Literatur (2): U. Schmidt et al. Synthesis 233, 1987; Literatur (3): G. Jung et al. Angew. Chem. Int. Ed. 35., 1503, 1996; Literatur (4): WO 9806741; Literatur (5): Kenner et al . J. Chem. Soc. 2143, 1963.
Die genannten literaturbekannten Verfahren sind für kleine Laboransätze beschrieben und für einige Reaktionsschritte zur Herstellung im technischen Maßstab nicht gut geeignet. So wird z.B. in der Literatur (2) die Synthese zum 4-Ethoxy- carbonyl-thiazol Derivat unter Verwendung einer Z-Schutzgruppe (Z = Benzyloxycarbonyl ) beschrieben. Jedoch kann die Z-Schutz- gruppe nach der Umsetzung zum Z-geschützten 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol aus dem entsprechenden Carbonsäureamid nach literaturbekannten Methoden (z.B. hydrogenolytisch oder mit HBr) im technischen Maßstab nicht mehr unter vollständiger Beibehaltung der Cyanogruppe abgespalten werden.
Auch das in Literatur (5) beschriebene 2-Benzamidomethyl-4- ethoxycarbonyl-thiazol ist nach weiterer Umsetzung zum entsprechenden Benzoyl-geschützten 4-Cyano-thiazol für eine Abspaltung der Schutzgruppe unter vollständiger Beibehaltung der Cyanogruppe ungeeignet .
In Literatur (3) wird der Aufbau zum 4-Hydroxycarbonyl-thiazol Derivat mit der BOC-Schutzgruppe (BOC = ter . Butyloxycarbonyl ) beschrieben, die unter vollständiger Beibehaltung der Cyanogruppe abgespalten werden kann. Andererseits wird eine Vorstufe zum Thiazol Derivat, nämlich das N-BOC-glycinthioamid aus dem BOC- Glycinamid unter Verwendung des Lawesson-Reagenz durchgeführt, welches beim Einsatz im technischen Maßstab gegenüber der in Literatur (2) beschriebenen Methode mit Schwefelwasserstoff einen deutlich höheren finanziellen Nachteil bedeuten würde. Auch in Literatur (1) wird das Lawesson-Reagenz eingesetzt. Die Autoren der Literatur (3) beschreiben die Cyclisierung zur 4-Carbonsäure des Thiazols unter Verwendung von Brombrenztrauben- säure. Dieser Weg ist auch im technischen Maßstab möglich, hat aber den Nachteil, daß die Brombrenztraubensäure gegenüber dem in Literatur (1), (2) und (5) eingesetzten Brombrenztraubensäure- ethylester instabiler ist und das Thiazolcarbonsäureamid über den Weg der Thiazolcarbonsäure nur mit einem größeren technischen Aufwand hergestellt werden kann. Außerdem konnte die Ausbeute der Thiazolcarbonsäure unter Verwendung von CaC03 , wie in Literatur (3) beschrieben, im größeren Maßstab nicht erreicht werden.
Die Herstellung des Thiazolcarbonsäureethylesters gelang nach der in Literatur (1) beschriebenen Vorschrift mit Brombrenztrauben- säureethylester in Diethylether nur sehr unvollständig. Statt der angegebenen Reaktionszeit von 3 h war selbst nach 20 h das Edukt (Thioamid) anhand eigener Untersuchungen nur teilweise abreagiert. Der gewünschte Thiazolcarbonsäureethylester war zwar neben einer Reihe von Nebenkomponenten entstanden, die angegebene Ausbeute konnte jedoch in keinem Versuch annähernd erreicht werden.
Die in Literatur (2) beschriebene Vorschrift zur Cyclisierung zum Thiazolcarbonsäureester konnte ebenfalls nicht erfolgreich eingesetzt werden. Die Verwendung von Ethanol bei 65°C in Gegenwart von Molekularsieb führte, wegen der Entstehung von HBr, zu einer schnellen Abspaltung der BOC-Schutzgruppe. Auch bei 40°C in Ethanol sowie mit anderen Alkoholen (z.B. Methanol oder Iso- propanol) konnte die Vorschrift aus Literatur (2) nicht mit Ausbeuten > 70 % realisiert werden. Die Zugabe von basischer Lösung führte ebenfalls nicht zu höheren Ausbeuten.
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol wäre interessant als Zwischenprodukt zur Herstellung von serinproteaseinhibierenden, niedermolekularen Substanzen (z.B. Thrombininhibitoren) , falls es technisch gut zugänglich wäre. Solche Thrombininhibitoren sind z.B. in WO 9806741 genannt. Außerdem kann das 2-Aminomethyl-4- cyanothiazol verwendet werden zur Herstellung von weiteren Thrombininhibitoren und deren Prodrugs, wie z.B. N-(Ethoxy- carbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid.
Eine Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol zur Verfügung zu stellen, wodurch dieser Synthesebaustein kosteneffektiv für weitere Synthesen zur Verfügung steht. Es wurde überraschend gefunden, daß die Cyclisierung des Thio- amids mit dem Brombrenztraubensäurester ohne Zusatz von Basen und ohne Zusatz von Molekularsieb in Alkohol bei Raumtemperatur mit einer Ausbeute von nahezu 90 % möglich ist. Die Ausbeute ist stark von der Verdünnung der Edukte in Alkohol abhängig und erreicht nach einer Reaktionszeit von etwa 5 h ihr Maximum. Die Reaktion in alkoholischer Lösung wird bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von weniger wie 0,75 Mol/1 bezogen auf Thioamid (IV) durchgeführt. Eine Konzentration von über 0,25 Mol/1 bis 0,55 Mol/1 bezogen auf IV ist besonders bevorzugt. Bei Konzentrationen von 1 Mol/1 verläuft die Reaktion nicht mehr mit befriedigenden Ausbeuten. Die Reaktionstemperatur liegt erfindungsgemäß im Bereich von -5°C bis 40°C, bevorzugt im Bereich zwischen 5°C und 30°C, insbesondere bei 10°C bis 25°C. Bei 65°C, wie in Litereatur (2) , ist nach weniger als 5 h kein bzw. kaum BOC-geschützter Thiazolcarbonsäureester isolierbar, selbst bei höherer Verdünnung nicht. In der Reihe der Alkohole waren mit iso-Propanol höhere Ausbeuten zu erzielen als mit Methanol. Geringfügige Mengen Wasser stören die Cyclisierung nicht, so daß vorteilhafterweise auf wasserentziehende Mittel wie z.B. Molekularsieb verzichtet werden kann.
Ebenso überraschend war die Aminolyse des Thiazolcarbonsäure- esters mit wäßrigem Ammoniak zum Thiazolcarbonsäureamid. Erst bei Zugabe von weit mehr als zwei Mol-Äquivalenten NH3 konnte eine Umsetzung beobachtet werden. Bevorzugt wird ein Überschuß von mindestens 5 Mol-Äquivalenten NH3 , insbesondere Werte von mindestens 10 Mol-Äquivalente NH . Als Lösungsvermittler kann ebenfalls Alkohol eingesetzt werden. In der Reihe der Alkohole waren allerdings hier die Ausbeuten mit Methanol höher als mit iso- Propanol .
Der Thiazolcarbonsäureester kann in kristalliner Form erhalten werden. Zur Entfernung des Lösungsmittels ist es nötig, das ent- standene HBr mit Basen abzufangen. Unter pH-Kontrolle läßt sich hierfür verdünnte Natronlauge oder aber auch Ammoniak verwenden. Durch Hydrolyse des Esters mit z.B. Natronlauge und anschließender pH-kontrollierter Zugabe von Säure läßt sich über diesen Weg auch leicht und mit guten Ausbeuten die entsprechende BOC- geschützte Thiazolcarbonsäure herstellen.
Für die Synthese im technischen Maßstab ist es vorteilhaft, das Thiazolcarbonsäureamid, ohne Isolierung des Esters, im Eintopf- verfahren herzustellen. Ausgehend vom Thioamid läßt sich so eine Ausbeute von > 60 % an kristallinem Amid mit geringem technischen Aufwand herstellen. Die Umsetzung zum 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol kann dann leicht durch Dehydratisierung mit z.B. Trifluoressigsäureanhydrid und anschließender milder Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salzen der Formeln Ia und Ib,
(Ia) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert . Butyioxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Addition von Schwefelwasserstoff an der Nitrilgruppe, der Cyclisierung dieses N-BOC-glycin-thioamids mit Brombrenztrauben- säureester gemäß Schema A zum entsprechenden Thiazol-4-carbon- säureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbonsäureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.
Dargestellt durch Schema A wird ein vorteilhaftes, technisch leicht durchführbares Verfahren beschrieben:
Schema A
BOC O H _S
HY H-N„ ,CN __. BOC-NH _CN » BOC-NH
NH„
(II) (lll) (IV)
COOR1
Br R2θH
O (V)
Das Aminoacetonitril II ist als Salz (Sulfat, Hydrogensulfat, Chlorid) oder als freie Base kommerziell erhältlich. Die Zwischenverbindungen III bis VII sind in den Literaturstellen (1) und (3) genannt (V und VI jeweils als Ethylester) . Die 4-Cyano-thiazole VIII und IX sind neu.
Die Zwischenverbindungen III, VI und VIII können nach diesem Verfahren vorteilhaft, ohne weitere Aufarbeitung, zum jeweiligen Folgeprodukt umgesetzt werden.
Das 4-Cyano-thiazol-Salz IX, welches in der allgemeinen Formel Ia enthalten ist, kann unter pH-kontrollierten Bedingungen mit Basen zur salzfreien Form der Formel Ib umgesetzt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia und Ib
in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Thioamid der Formel IV
BOC-NH
NH„ (IV) mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
COOR1
Br (V) worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R20H, worin R2 verzweigtes oder lineares Cι_8-Alkyl, H0- CH2-CH2-, H0-CH2-CH2-CH2- oder Cι_4-Alkyl-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 5°C bis 40°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung des Thioamids IV gerührt .
Außerdem kann erfindungsgemäß der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R20H bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung gerührt werden.
Das Verfahren nach obigen Schritten kann ohne Isolation des Zwischenproduktes VI durchgeführt werden.
Das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VII
kann als Feststoff abfiltriert werden.
Weiterhin kann anschließend das Amid VII zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der Formel VIII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI
wobei das Thioamid der Formel IV s
BOC-NH
NH2 <IV> mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Cι_g-Alkyl,
HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι_4-Alkyl-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 5°C bis 40°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung des Thioamids IV gerührt wird. Gegebenenfalls wird bei der Herstellung der Verbindung der Formel VII
gemäß vorigem Verfahren der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R20H bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung gerührt.
Alternativ verfährt man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VI
so, daß nach Umsetzung des Thioamids der Formel IV
BOC-NH
NH„ (IV) dem Lösungsmittel 0,9 bis 3 Mol-Äquivalente einer Base, z.B. ein A in, ein Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat oder Alkali- hydroxyd in Wasser gelöst oder ungelöst zugesetzt wird, und nach Zugabe von Wasser gegebenenfalls soviel vom Lösungsmittel R20H abdestilliert wird, bis der Ester VI auszufallen beginnt, gegebenenenfalls kann durch Abkühlen der Mischung und weitere Zugabe von Wasser wird die Fällung vervollständigt und der Thiazolcarbonsäureester abfiltriert werden.
Weiterhin kann die Reaktion des Thioamids der Formel IV
mit dem Brombrentraubensäureester der Formel V
/\ OOR1 Br^ Y (V)
O im Lösungsmittel R20H, worin R2 bevorzugt C _5-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten festem Alkalihydrogen- carbonat durchgeführt und wie zuvor beschrieben weiter aufgearbeitet werden.
Das Verfahren kann außerdem so geführt werden, daß bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VII,
nach der Umsetzung des Thioamids der Formel IV s
BOC-NH
NH„ (IV) dem Lösungsmittel 1 bis 5 Mol-Äquivalente NH3 in Form einer wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt wird, 30 % bis 60 % des Alkohols R20H, worin R2 bevorzugt Cι_5-Alkyl bedeutet, abdestilliert, weitere 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 in Form des wäßrigen Ammoniaks zufügt und das dabei ausfallende Thiazolcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Abkühlung der Mischung abfiltriert wird.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindung der Formeln Ia und Ib,
in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel X
worin R3 einen Benzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-,
Trifluormethylacetyl-, Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.
Herstellung der Zwischenverbindungen und des Endprodukts: Beispiel 1
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol Hydrochlorid und 2- (N-tert . Butyloxycarbonyl-aminomethyl ) -4-cyano-thiazol :
a) Boc-2-aminomethyl-thiazol 4-carboxamid
Zu einer Lösung von Boc-Glycinthioa id (370 g, 1,94 Mol) in 3,9 Liter Ethanol wurde bei 10°C Bro brenztraubensäureethyl- ester (386 g, 1,98 Mol) zugetropft und dann für 5 h bei 20 bis 25°C gerührt. Anschließend gab man 299 ml einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung hinzu.
Von 940 ml dieses Gemisches (entspricht 19,9 % des Gesamtvolumens) wurden 380 ml Ethanol abdestilliert, weitere 908 ml einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung hinzugefügt und 110 h bei 20 bis 25°C gerührt. Man kühlte auf 0°C, filtrierte den Feststoff ab, wusch zweimal mit Wasser und trocknete ihn. Man erhielt 60,1 g des BOC-geschützten Thiazolcarbonsäureamids mit einer HPLC-Reinheit von 97,9 Fl.-%, das entsprach einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 60,5 %.
iH-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,16 (s, 1H, Ar-H) , 7,86 (t, breit, 1H, NH) , 7,71 und 7,59 (2x s, breit, je 1H, NH2), 4,42 (d, 2H, CH2) , 1,41 (s, 9H, tert . Butyl)
b) 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydrochlorid
Boc-2-aminomethyl-thiazol 4-carboxamid (75,0 g, 0,29 Mol) wurden in 524 ml Methylenchlorid suspendiert und bei -5 bis 0°C mit Triethylamin (78,9 g, 0,78 Mol) und 79,5 g (0,38 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach, ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase gab man 160 ml 5 bis 6 N isopropanolische Salzsäure, erwärmte für 3 h zum Sieden, ließ bei 20 bis 25°C über Nacht nachrühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den Feststoff. Dieser wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das entspricht einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3 %.
^- R (DMSO-d6, in ppm) : 8,98 (s, breit, 2H, NH2) , 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (s, 2H, CH2) Beispiel 2
Herstellung von 2-(N-tert. Butyloxycarbonyl-aminomethyl) -4-cyano- thiazol :
Aus einem anderen Syntheseansatz wurde das BOC-geschützte 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol mit nahezu quantitativer Ausbeute entsprechend der zuvor beschriebenen Synthesevorschrift isoliert.
iH-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,75 (s, Ar-H), 7,90 (t, breit, NH) , 4,42 (d, CH2), 1,40 (s, tert. Butyl)
Beispiel 3
Herstellung von 2-(N-tert. Butyloxycarbonyl-aminomethyl) -4- ethoxycarbonyl-thiazol :
Methode A:
Zu 5,0 g (24,2 mMol) Thioamid in 47 ml iso-Propanol wurden bei 20 bis 25°C 24,6 mMol Brombrenztraubensäureethylester gegeben und 5 h gerührt. Danach wurden 24,0 mMol NaOH als 20%ige Natronlauge zugegeben, das Produkt mit Methyl-tert .Butylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abgezogen. Man erhielt 6,2 g des Thiazolcarbonsäure- ethylesters, das entspricht einer Ausbeute von 89,6 %.
iH-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,41 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, breit, NH) , 4,41 (d, 2H, CH2) , 4,30 (q, 2H, CH2 ) , 1,40 (s, 9H, tert. Butyl), 1,30 (t, 3H, CH3)
Methode B:
Zu 200 g (1,05 Mol) Thioamid in 2,0 1 Ethanol und 105 g KHC03- Pulver wurden bei 20° bis 25°C 1,07 Mol Brombrenztraubensäure- ethylester gegeben und über Nacht gerührt . Anschließend gab man 225 ml Wasser und 50 g 20%ige Natronlauge zu, destillierte ca. 600 ml Ethanol ab, gab 500 ml Wasser hinzu und kühlte auf 0°C ab. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 246 g Thiazolcarbonsäureethylester, welcher laut NMR sauber war. Das entspricht einer Ausbeute von 81,7 %. Beispiel 4
Herstellung von 2- (N-Benzyloxycarbonyl-aminomethyl) -4-cyano- thiazol: 5
Zu 110 g (0,38 Mol) Z-geschütztes (Z = Benzyloxycarbonyl) 2-Aminomethyl-4-aminocarbonyl-thiazol in 1,1 Liter Dichlormethan wurden bei -5 bis 0°C 101 g Triethylamin und 103 g Trifluoressig- säureanhydrid gegeben. Nach 1 h Rührzeit erwärmte man auf 20 bis 10 25°C und rührte über Nacht. Man extrahierte die organische Phase zweimal mit 1760 ml Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und zog das Lösungsmittel vollständig ab. Man erhielt 102,9 g des ca. 95%igen Produkts, das entspricht einer Ausbeute von etwa 94 %.
15 iH- MR (DMSO-d6, in ppm) : 8,77 (s, IH, Ar-H), 8,32 (t, breit, NH) , 7,43 - 7,20 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, OCH2), 4,52 (d, 2H, CH2 )
Beispiel 5
Herstellung von N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 0 3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol.methylamid hydrochlorid
Das unter b) in Beispiel 1 erhaltene 2-Aminomethyl-4-cyano- thiazol hydrochlorid wird wie folgt weiterverarbeitet: 5 c) 3, 4-Dehydroprolyl-[2-(4-cyano) -thiazolmethyl]amid hydrochlorid
Zu einer Lösung von Boc-3.4-dehydroprolin (77,5 g, 349 mmol) 0 in Methylenchlorid (150 ml) wurden wurde 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol hydrochlorid (64 g, 364 mol) gegeben. Unter Rühren wurde zu der Suspension bei Temperaturen von 0 bis 10°C Diisopropylethylamin (157 g, 1,2 mol) zugetropft. Bei einer Temperatur von -2 bis -5°C wurde anschließend Propan- 5 phosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigester, 290 g, 456 mmol) in 2 h zugetropft. Nach 13 h wurde der Ansatz auf 20°C erwärmt, sowie 240 ml Methylenchlorid und anschließend 310 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und die 0 organischen Phasen vereint. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit konz . Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde wieder abgetrennt und anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel der organische Phase wurde 5 abdestilliert und der Rückstand in 860 ml Isopropanol aufgenommen. 140 ml (ca 2 Moläquivalente) isopropanolische Salzsäure wurden zugegeben und auf 40 bis 45°C erhitzt. Nach ca 12 Stunden war die Schutzgruppenabspaltung-Abspaltung vollständig (DC-Kontrolle) . Es wurden weitere 140 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung für eine Stunde auf 80°C erhitzt. Anschließend wurde langsam auf 0°C abgekühlt und 18 Stunden bei 0°C gerührt, wobei die Titelverbindung als Salz ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert und das Kristallisat mit vorgekühltem Isopropanol und danach mit Diisopropylether gewaschen. Es wurden 680 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung als weißes kristallines Produkt isoliert .
N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen)- (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazol]methylamid
Zu einer Lösung von N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D)-cyclohexylalanin (Darstellung in WO 9806741 beschrieben; 79 g, 206 mmol) in Methylenchlorid (640 ml) wurden 3 , 4-De- hydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol ethyl. mid-hydrochlorid (59 g, 218 mmol) gegeben. Bei 0 bis 10°C wurden nacheinander Diisopropylethylamin (112 g, 867 mmol) und Propanphosphon- säureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester, 193 g, 303 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde per DC verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 180 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit konz . Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organi- sehe Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiteren 170 ml Wasser bei pH 3 gewaschen und anschließend mit 170 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 117 g (90 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Festsubstanz erhalten.
N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino) -thiazol.methylamid
N-(tert .Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano) -thiazol]methylamid (22,2 g, 36,7 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxyl- amin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropylethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum einrotiert, in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 2N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei 22,5 g der Titelverbindung als fast reiner weißer Feststoff erhalten wurden.
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[2-(4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
N-(tert .Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) -(D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazollmethylamid (2,0 g, 3,15 mmol) wurden in Ethanol (25 ml) gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 3 h bei 60°C gerührt .
Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml 5N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 3 h bei 60°C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert um anhaftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschließend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,65 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 507

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia und Ib
(Ia) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und ffüürr nn == 22 XX Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem das Thioamid der Formel IV
BOC-NH
NH„ (IV) mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
__~. .COOR1 Br^ T 00 o worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R20H, worin R2 verzweigtes oder lineares Ci-s-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι-4-Alkyl- 0-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der entstandene Thiazol- carbonsäureester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R20H bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 , wobei die beiden Verfahrensschritte ohne Isolation des Zwischenproduktes VI durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , wobei das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VII
als Feststoff abfiltriert wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amid VII anschließend zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der
Formel VIII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abgespaltet wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI
wobei das Thioamid der Formel IV
BOC-NH (IV)
NH„ mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
_^\ .COOR1 Br Tf^ (V)
O worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Ci-s-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι-4-Alkyl- 0-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII
gemäß Anspruch 6 , wobei der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 , wobei bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VI,
nach Umsetzung des Thioamids der Formel IV
S
BOC- H^x^ (IV) dem Lösungsmittel 0,9 bis 3 Mol-Äquivalente einer Base in
Wasser gelöst oder ungelöst zugesetzt wird, und nach Zugabe von Wasser gegebenenfalls soviel vom Lösungsmittel R2OH abdestilliert wird, bis der Ester VI auszufallen beginnt, gegebenenenfalls kann durch Abkühlen der Mischung und weiterer Zugabe von Wasser die Fällung vervollständigt und der Thiazolcarbonsäureester abfiltriert werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Reaktion des Thioamids der Formel IV
mit dem Brombrentraubensäureester der Formel V
_/\ /COOR1 Br^ (V) o im Lösungsmittel R2OH, worin R2 bevorzugt C2_5-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten festem Alkali- hydrogencarbonat durchgeführt und wie zuvor beschrieben weiter aufgearbeitet wird.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei bei der Herstellung einer Verbindung der Formel VII,
nach der Umsetzung des Thioamids der Formel IV s BOWMH..^ (IV) dem Lösungsmittel 1 bis 5 Mol-Äquivalente NH3 in Form einer wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt wird, 30 % bis 60 % des Alkohols R2OH, worin R2 bevorzugt Cι-5-Alkyl bedeutet, abdestilliert, weitere 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 in Form des wäßrigen Ammoniaks zufügt und das dabei ausfallende Thiazolcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Abkühlung der Mischung abfiltriert wird.
11. Verbindung der Formeln Ia und Ib,
(Ia) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet.
12. Verbindung der Formel X
worin R3 einen Benzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxy- carbonyl-, Trifluormethylacetyl-, Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.
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