JP2003505454A - ２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの製法 - Google Patents
２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの製法Info
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Abstract
(57)【要約】
式ＩａおよびＩｂ
【化１】
［式中、ｎ＝１または２であり、かつｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］の２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールおよびその塩を製造する方法において、式ＩＶ
【化２】
のチオアミドと式Ｖ
【化３】
のブロモピルビン酸エステル［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］とをアルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、−５℃〜４０℃で反応させる工程を含むことを特徴とする、２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールを製造する方法。
Description
【０００１】
本発明は、２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの新規の製法に関する
。
。
【０００２】
４位に、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはカルボン
酸チオアミドのような官能基を有する２−アミノメチル−チアゾールの合成は、
文献に記載されている；文献（１）：J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henic
hart, Tetrahedron 42, 2695, 1986; 文献(2): U. Schmidt et al. Synthesis 2
33, 1987;文献 (3): G. Jung et al. Angew. Chem. Int. Ed. 35, 1503,1996;
文献 (4): WO 9806741;文献 (5): Kenner et al. J. Chem. Soc. 2143, 1963。
酸チオアミドのような官能基を有する２−アミノメチル−チアゾールの合成は、
文献に記載されている；文献（１）：J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henic
hart, Tetrahedron 42, 2695, 1986; 文献(2): U. Schmidt et al. Synthesis 2
33, 1987;文献 (3): G. Jung et al. Angew. Chem. Int. Ed. 35, 1503,1996;
文献 (4): WO 9806741;文献 (5): Kenner et al. J. Chem. Soc. 2143, 1963。
【０００３】
上記の文献から公知の方法は、わずかな実験バッチに関して記載されており、
製造のいくつかの反応工程は、工業的規模において不適切である。従って、例え
ば文献（２）には、Ｚ−保護基（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）の使用下に４
−エトキシカルボニルチアゾール誘導体の合成が記載されている。しかし、相応
するカルボン酸アミドをＺ−保護された２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾ
ールに反応させた後に、文献公知の方法では（例えば、水素化分解またはＨＢｒ
を用いて）工業的規模においてシアノ基を完全に維持しながらＺ−保護基を除去
することができない。
製造のいくつかの反応工程は、工業的規模において不適切である。従って、例え
ば文献（２）には、Ｚ−保護基（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）の使用下に４
−エトキシカルボニルチアゾール誘導体の合成が記載されている。しかし、相応
するカルボン酸アミドをＺ−保護された２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾ
ールに反応させた後に、文献公知の方法では（例えば、水素化分解またはＨＢｒ
を用いて）工業的規模においてシアノ基を完全に維持しながらＺ−保護基を除去
することができない。
【０００４】
文献（５）にも記載されている２−ベンズアミドメチル−４−エトキシカルボ
ニル−チアゾールも、さらに反応させて相応するベンゾイル保護された４−シア
ノ−チアゾールにしているが、不完全なシアノ基の維持下での保護基の除去に関
しては好適ではない。
ニル−チアゾールも、さらに反応させて相応するベンゾイル保護された４−シア
ノ−チアゾールにしているが、不完全なシアノ基の維持下での保護基の除去に関
しては好適ではない。
【０００５】
文献（３）には、シアノ基の完全な維持下に除去可能なＢＯＣ保護基（ＢＯＣ
＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）を用いる４−ヒドロキシカルボニルチアゾール
誘導体の合成が記載されている。他方で、チアゾール誘導体への前駆体、すなわ
ちＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドは、ＢＯＣグリシンアミドからローソン試薬
（Lawson's reagent）の使用下に合成されるが、工業的規模において使用される
場合には、文献（２）に記載された硫化水素を用いる方法に対して、著しく経費
が高くなる欠点がある。文献（１）でも、ローソン試薬が使用されている。
＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）を用いる４−ヒドロキシカルボニルチアゾール
誘導体の合成が記載されている。他方で、チアゾール誘導体への前駆体、すなわ
ちＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドは、ＢＯＣグリシンアミドからローソン試薬
（Lawson's reagent）の使用下に合成されるが、工業的規模において使用される
場合には、文献（２）に記載された硫化水素を用いる方法に対して、著しく経費
が高くなる欠点がある。文献（１）でも、ローソン試薬が使用されている。
【０００６】
文献（３）の著者は、ブロモピルビン酸の使用下にチアゾールの４−カルボン
酸への環化を記載している。この方法は、工業的規模で可能であるが、しかし、
このブロモピルビン酸は、文献（１）、（２）および（５）で使用されているブ
ロモピルビン酸エチルエステルに対して不安定であり、かつチアゾールカルボン
酸の方法によるチアゾールカルボン酸アミドの製造は、大工業的な経費をかけて
しか製造可能できないという欠点がある。さらに、文献（３）に記載されている
ようにＣａＣＯ３を使用した場合のチアゾールカルボン酸の収率は、より大規模
なスケールにおいて到達していなかった。
酸への環化を記載している。この方法は、工業的規模で可能であるが、しかし、
このブロモピルビン酸は、文献（１）、（２）および（５）で使用されているブ
ロモピルビン酸エチルエステルに対して不安定であり、かつチアゾールカルボン
酸の方法によるチアゾールカルボン酸アミドの製造は、大工業的な経費をかけて
しか製造可能できないという欠点がある。さらに、文献（３）に記載されている
ようにＣａＣＯ３を使用した場合のチアゾールカルボン酸の収率は、より大規模
なスケールにおいて到達していなかった。
【０００７】
文献（１）に記載されている方法よるジエチルエーテル中のピルビン酸エチル
エステルを用いるチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造は、非常に不完全
であった。記載されている３時間の反応時間の代わりに、独自の研究によると２
０時間後でさえも、出発物質（チオアミド）は部分的にしか反応していないこと
が分かった。所望のチアゾールカルボン酸エチルエステルは、多数の副生成物に
加えてやっと形成される。しかし、どのような試験においても記載された収率に
到達できなかった。
エステルを用いるチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造は、非常に不完全
であった。記載されている３時間の反応時間の代わりに、独自の研究によると２
０時間後でさえも、出発物質（チオアミド）は部分的にしか反応していないこと
が分かった。所望のチアゾールカルボン酸エチルエステルは、多数の副生成物に
加えてやっと形成される。しかし、どのような試験においても記載された収率に
到達できなかった。
【０００８】
同様に、チアゾールカルボン酸エステルの環化のために、文献（２）に記載さ
れた方法を用いたが不成功であった。分子篩の存在で６５℃でエタノールを使用
することは、ＨＢｒが形成されることによりＢＯＣ保護基の瞬時な分離を生じる
。４０℃においてエタノール中および他のアルコール（例えば、メタノールまた
はイソプロパノール）を用いても、文献（２）の方法では収率＞７０％を実現で
きなかった。塩基性溶液を添加してもより高い収率は生じなかった。
れた方法を用いたが不成功であった。分子篩の存在で６５℃でエタノールを使用
することは、ＨＢｒが形成されることによりＢＯＣ保護基の瞬時な分離を生じる
。４０℃においてエタノール中および他のアルコール（例えば、メタノールまた
はイソプロパノール）を用いても、文献（２）の方法では収率＞７０％を実現で
きなかった。塩基性溶液を添加してもより高い収率は生じなかった。
【０００９】
２−アミノメチル−４−シアノチアゾールは、工業的に容易に入手可能となる
場合には、低分子量物質のセリンプロテアーゼ−インヒビター（例えば、トロン
ビンインヒビター）を製造するための重要な中間体であろう。このようなトロン
ビンインヒビターは、例えば、WO 9806741に記載されている。２−アミノメチル
−４−シアノチアゾールは、他のトロンビンインヒビターおよびそのプロドラッ
グ、例えば、Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チ
アゾール］メチルアミドヒドロクロリドを製造するためにも使用できる。
場合には、低分子量物質のセリンプロテアーゼ−インヒビター（例えば、トロン
ビンインヒビター）を製造するための重要な中間体であろう。このようなトロン
ビンインヒビターは、例えば、WO 9806741に記載されている。２−アミノメチル
−４−シアノチアゾールは、他のトロンビンインヒビターおよびそのプロドラッ
グ、例えば、Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チ
アゾール］メチルアミドヒドロクロリドを製造するためにも使用できる。
【００１０】
本発明の課題は、他の合成のためにこの合成成分を経済的に使用できる２−ア
ミノメチル−４−シアノチアゾールを製造する方法を提供することである。
ミノメチル−４−シアノチアゾールを製造する方法を提供することである。
【００１１】
意外にも塩基と分子篩を添加せずに、アルコール中、室温でほぼ９０％の収率
でチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化できることが見出された。この
収率は、アルコール中での出発物質の希釈度によって大きく左右され、かつ約５
時間の反応時間後にその最高値に達する。アルコール溶液中の反応は、チオアミ
ド（ＩＶ）に対して０．７５モル／リットル未満の濃度で実施するのが有利であ
る。特にＩＶに対して０．２５ｍｏｌ／ｌ〜０．５５ｍｏｌ／ｌ以上の濃度が有
利である。１ｍｏｌ／ｌの濃度では、反応は満足な収率で進行しない。本発明に
よれば、反応温度は−５℃〜４０℃の範囲内、有利には５℃〜３０℃の範囲内、
特に有利には１０℃〜２５℃の範囲内である。文献（２）では、６５℃において
ＢＯＣ−保護されたチアゾールカルボン酸エステルは、比較的に高い希釈度であ
っても５時間以内では、僅かにしか単離されていない。一連のアルコールのうち
、メタノールを用いた場合よりもイソプロパノールを用いた場合の方がより高い
収率が得られる。少量の水は環化を妨害しないため、有利に分子篩のような脱水
化剤がなくてもよい。
でチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化できることが見出された。この
収率は、アルコール中での出発物質の希釈度によって大きく左右され、かつ約５
時間の反応時間後にその最高値に達する。アルコール溶液中の反応は、チオアミ
ド（ＩＶ）に対して０．７５モル／リットル未満の濃度で実施するのが有利であ
る。特にＩＶに対して０．２５ｍｏｌ／ｌ〜０．５５ｍｏｌ／ｌ以上の濃度が有
利である。１ｍｏｌ／ｌの濃度では、反応は満足な収率で進行しない。本発明に
よれば、反応温度は−５℃〜４０℃の範囲内、有利には５℃〜３０℃の範囲内、
特に有利には１０℃〜２５℃の範囲内である。文献（２）では、６５℃において
ＢＯＣ−保護されたチアゾールカルボン酸エステルは、比較的に高い希釈度であ
っても５時間以内では、僅かにしか単離されていない。一連のアルコールのうち
、メタノールを用いた場合よりもイソプロパノールを用いた場合の方がより高い
収率が得られる。少量の水は環化を妨害しないため、有利に分子篩のような脱水
化剤がなくてもよい。
【００１２】
チアゾールカルボン酸エステルを水性アンモニアでアミノ分解してチアゾール
カルボン酸アミドにすることは、意外であった。２モル当量以上のアンモニアを
添加した場合に初めて反応は観察された。特に有利には、少なくとも５モル当量
過剰のＮＨ３、特に少なくとも１０モル当量のＮＨ３の値が挙げられる。可溶化
剤としては、同様にアルコールが使用される。しかし、ここでも一連のアルコー
ルの中で、イソプロパノールを用いた場合よりもメタノールを用いた場合の収率
の方が高い。
カルボン酸アミドにすることは、意外であった。２モル当量以上のアンモニアを
添加した場合に初めて反応は観察された。特に有利には、少なくとも５モル当量
過剰のＮＨ３、特に少なくとも１０モル当量のＮＨ３の値が挙げられる。可溶化
剤としては、同様にアルコールが使用される。しかし、ここでも一連のアルコー
ルの中で、イソプロパノールを用いた場合よりもメタノールを用いた場合の収率
の方が高い。
【００１３】
チアゾールカルボン酸エステルは、結晶形で得られる。溶剤を除去するために
、形成されるＨＢｒを塩基を用いて除去する必要がある。このために、ｐＨを調
節しながら、希釈された水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアを使用できる
。エステルを例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、引き続きｐＨ調節
した方法で酸を添加することにより、この方法で相応するBOC保護されたチアゾ
ールカルボン酸を簡単かつ良好な収率で製造することもできる。
、形成されるＨＢｒを塩基を用いて除去する必要がある。このために、ｐＨを調
節しながら、希釈された水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアを使用できる
。エステルを例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、引き続きｐＨ調節
した方法で酸を添加することにより、この方法で相応するBOC保護されたチアゾ
ールカルボン酸を簡単かつ良好な収率で製造することもできる。
【００１４】
工業的規模での合成のために、エステルをワンポット法で単離せずにチアゾー
ルカルボン酸アミドを製造するのが有利である。従って、チオアミドから出発し
て僅かな工業支出で６０％以上の収率で結晶質アミドを製造できる。
ルカルボン酸アミドを製造するのが有利である。従って、チオアミドから出発し
て僅かな工業支出で６０％以上の収率で結晶質アミドを製造できる。
【００１５】
例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水し、引き続きＢＯＣ保護基を穏やか
に除去することにより、２−アミノメチルー４ーシアノチアゾールへの変換は簡
単に行える。
に除去することにより、２−アミノメチルー４ーシアノチアゾールへの変換は簡
単に行える。
【００１６】
本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００１７】
【化２０】
【００１８】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］
の２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールおよびその塩を製造する方法に関
し、前記方法は、アミノアセトニトリルの窒素にｔ−ブチルオキシカルボニル保
護基（ＢＯＣ）を導入し、次にニトリル基に硫化水素を添加し、図式Ａによりこ
のＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化し、相応
するチアゾール−４−カルボン酸エステルにし、ここから更に反応させ、チアゾ
ール−４−カルボン酸アミドを形成し、最後に４−シアノ−チアゾール誘導体に
することにより行われる。
し、前記方法は、アミノアセトニトリルの窒素にｔ−ブチルオキシカルボニル保
護基（ＢＯＣ）を導入し、次にニトリル基に硫化水素を添加し、図式Ａによりこ
のＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化し、相応
するチアゾール−４−カルボン酸エステルにし、ここから更に反応させ、チアゾ
ール−４−カルボン酸アミドを形成し、最後に４−シアノ−チアゾール誘導体に
することにより行われる。
【００１９】
図式Ａに示されるいるように、工業的に有利で簡単に実施可能な方法が記載さ
れている：
れている：
【００２０】
【化２１】
【００２１】
アミノアセトニトリルＩＩは、塩（硫酸塩、硫酸水素塩、塩化物）としてまた
は遊離塩基として市販されている。
は遊離塩基として市販されている。
【００２２】
中間化合物ＩＩＩ〜ＶＩＩは、文献（１）〜（３）に記載されている（ＶとＶ
Ｉは、それぞれエチルエステルである）。４ーシアノチアゾールＶＩＩＩとＩＸ
は、新規である。この方法によれば、中間化合物ＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩＩは
、さらに後処理せずにそれぞれの二次生成物に有利に変換できる。一般式Ｉａに
含まれている４−シアノチアゾール塩ＩＸは、ｐＨ調節された条件下で塩基と反
応させて式Ｉｂの塩遊離形にすることができる。
Ｉは、それぞれエチルエステルである）。４ーシアノチアゾールＶＩＩＩとＩＸ
は、新規である。この方法によれば、中間化合物ＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩＩは
、さらに後処理せずにそれぞれの二次生成物に有利に変換できる。一般式Ｉａに
含まれている４−シアノチアゾール塩ＩＸは、ｐＨ調節された条件下で塩基と反
応させて式Ｉｂの塩遊離形にすることができる。
【００２３】
さらに本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００２４】
【化２２】
【００２５】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］
の２−アミノメチル−４−シアノチアゾールおよびその塩を製造する方法に関す
る。本発明による方法において、式ＩＶ
る。本発明による方法において、式ＩＶ
【００２６】
【化２３】
【００２７】
のチオアミドと、式Ｖ
【００２８】
【化２４】
【００２９】
のブロモピルビン酸エステル
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
とを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、
ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-またはＣ１〜４−アルキル−
Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、５℃〜４０℃で、チオアミドＩＶの反応が完全
に終了するまで撹拌する。
ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-またはＣ１〜４−アルキル−
Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、５℃〜４０℃で、チオアミドＩＶの反応が完全
に終了するまで撹拌する。
【００３０】
さらに、本発明によれば、得られる式ＶＩ
【００３１】
【化２５】
【００３２】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のチアゾールカルボン酸エステルは、本質的に完全に反応するまでアルコールＲ ２
ＯＨ中、０℃〜４０℃でアンモニア水溶液のＮＨ３ ５〜５０モル当量と撹拌
させることができる。
させることができる。
【００３３】
上記の工程による方法は、中間生成物ＶＩを単離せずに実施できる。
【００３４】
式ＶＩＩ
【００３５】
【化２６】
【００３６】
のチアゾールカルボン酸アミドは固体として濾別できる。
【００３７】
さらに、アミドＶＩＩを引き続き脱水して式ＶＩＩＩ
【００３８】
【化２７】
【００３９】
のＢＯＣ保護された４−シアノ−チアゾールにし、かつＢＯＣ保護基を除去でき
る。
る。
【００４０】
さらに、本発明は式ＶＩ
【００４１】
【化２８】
【００４２】
の化合物の製造に関し、その際、式ＩＶ
【００４３】
【化２９】
【００４４】
のチオアミドと式Ｖ
【００４５】
【化３０】
【００４６】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のブロモピルビン酸エステルとを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直
鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-
またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、５℃〜４０℃でチ
オアミドＩＶが本質的に完全に反応するまで撹拌する。
鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-
またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、５℃〜４０℃でチ
オアミドＩＶが本質的に完全に反応するまで撹拌する。
【００４７】
場合により、式ＶＩＩ
【００４８】
【化３１】
【００４９】
の化合物を製造する際に、前記の方法によれば、得られる式ＶＩ
【００５０】
【化３２】
【００５１】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のチアゾールカルボン酸エステルは、本質的に完全に反応するまでアルコールＲ ２
ＯＨ中、０℃〜４０℃でアンモニア水溶液のＮＨ３ ５〜５０モル当量と撹拌
させることができる。
させることができる。
【００５２】
選択的に、式ＶＩ
【００５３】
【化３３】
【００５４】
の化合物を製造する際に、式ＩＶ
【００５５】
【化３４】
【００５６】
のチオアミドを反応させた後に、溶剤に塩基、例えば、アミン、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物０．９〜３モル当
量を水に溶解または溶解していない形で添加し、かつ水を添加した後に、場合に
より溶剤Ｒ２ＯＨをエステルＶＩの析出が開始されるまで留去し、場合により混
合物を冷却することにより、またはさらに水を添加することにより沈殿を完全な
ものにし、かつチアゾールカルボン酸エステルを濾別する。
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物０．９〜３モル当
量を水に溶解または溶解していない形で添加し、かつ水を添加した後に、場合に
より溶剤Ｒ２ＯＨをエステルＶＩの析出が開始されるまで留去し、場合により混
合物を冷却することにより、またはさらに水を添加することにより沈殿を完全な
ものにし、かつチアゾールカルボン酸エステルを濾別する。
【００５７】
さらに、式ＩＶ
【００５８】
【化３５】
【００５９】
のチオアミドと式Ｖ
【００６０】
【化３６】
【００６１】
のブロモピルビン酸エステルとの反応は、溶剤Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ２〜 ５
−アルキルである）中、１〜３モル当量の固体アルカリ金属炭酸水素塩の存在
で実施でき、かつ前記のようにさらに後処理できる。
で実施でき、かつ前記のようにさらに後処理できる。
【００６２】
さらに、本方法は式ＶＩＩ
【００６３】
【化３７】
【００６４】
の化合物の製造の際に、式ＩＶ
【００６５】
【化３８】
【００６６】
のチオアミドを反応させた後に、溶剤に１〜５モル当量のＮＨ３をアンモニア水
溶液の形で添加し、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ１〜５−アルキルで
ある）３０％〜６０％を留去し、さらに５〜５０モル当量のＮＨ３を水性アンモ
ニアの形で加え、かつその際に析出するチアゾールカルボン酸アミドを、場合に
より混合物を冷却した後に濾別することにより実施できる。
溶液の形で添加し、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ１〜５−アルキルで
ある）３０％〜６０％を留去し、さらに５〜５０モル当量のＮＨ３を水性アンモ
ニアの形で加え、かつその際に析出するチアゾールカルボン酸アミドを、場合に
より混合物を冷却した後に濾別することにより実施できる。
【００６７】
さらに、本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００６８】
【化３９】
【００６９】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］の化合物および式Ｘ
【００７０】
【化４０】
【００７１】
［式中、
Ｒ３は、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
、トリフルオロメチルアセチル基、アセチル基またはベンゾイル基である］ の化合物に関する。
、トリフルオロメチルアセチル基、アセチル基またはベンゾイル基である］ の化合物に関する。
【００７２】
中間化合物および目的生成物の製造：
例１
２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリドおよび２−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾールの製造： ａ） Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸アミド エタノール３．９リットル中のＢｏｃ−グリシンチオアミド（３７０ｇ、１．
９４モル）の溶液に、１０℃でブロモピルビン酸エチルエステル（３８６ｇ、１
．９８モル）を滴加し、次に２０〜２５℃で５時間撹拌した。引き続きこれに２
５％濃度のアンモニア水溶液２９９ｍｌを添加した。
−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾールの製造： ａ） Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸アミド エタノール３．９リットル中のＢｏｃ−グリシンチオアミド（３７０ｇ、１．
９４モル）の溶液に、１０℃でブロモピルビン酸エチルエステル（３８６ｇ、１
．９８モル）を滴加し、次に２０〜２５℃で５時間撹拌した。引き続きこれに２
５％濃度のアンモニア水溶液２９９ｍｌを添加した。
【００７３】
この混合物９４０ｍｌ（全体の容積の１９．９％に相当）から、エタノール３
８０ｍｌを留去し、さらに２５％濃度のアンモニア水溶液９０８ｍｌを添加し、
かつ該混合物を２０〜２５℃で１１０時間撹拌した。０℃に冷却し、固体を濾別
し、水で２回洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率６０．５％
に相当する、ＨＰＬＣの純度が９７．９面積％を有するＢＯＣ保護されたチアゾ
ールカルボン酸アミド６０．１ｇが得られた。
８０ｍｌを留去し、さらに２５％濃度のアンモニア水溶液９０８ｍｌを添加し、
かつ該混合物を２０〜２５℃で１１０時間撹拌した。０℃に冷却し、固体を濾別
し、水で２回洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率６０．５％
に相当する、ＨＰＬＣの純度が９７．９面積％を有するＢＯＣ保護されたチアゾ
ールカルボン酸アミド６０．１ｇが得られた。
【００７４】
【化４１】
【００７５】
ｂ）２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリド
Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸アミド（７５．０ｇ、
０．２９モル）を塩化メチレン５２４ｍｌ中に懸濁させ、かつ−５〜０℃でトリ
エチルアミン（７８．９ｇ、０．７８モル）と無水トリフルオロ酢酸７９．５ｇ
（０．３８モル）を混合した。該混合物を１時間撹拌させた後、２０〜２５℃に
加熱し、これに水１１９０ｍを添加し、相を分離した。５〜６Ｎのイソプロパノ
ール塩酸１６０ｍｌを有機相に添加し、沸騰するまで３時間加熱し、２０〜２５
℃で１晩後撹拌し、−５〜０℃に２．５時間冷却し、かつ固体を濾別した。これ
を塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率９４．
３％に相当する、ＨＰＬＣの純度が９９．４面積％を有する２−アミノメチル−
４−シアノ−チアゾール４８．１ｇが得られた。
０．２９モル）を塩化メチレン５２４ｍｌ中に懸濁させ、かつ−５〜０℃でトリ
エチルアミン（７８．９ｇ、０．７８モル）と無水トリフルオロ酢酸７９．５ｇ
（０．３８モル）を混合した。該混合物を１時間撹拌させた後、２０〜２５℃に
加熱し、これに水１１９０ｍを添加し、相を分離した。５〜６Ｎのイソプロパノ
ール塩酸１６０ｍｌを有機相に添加し、沸騰するまで３時間加熱し、２０〜２５
℃で１晩後撹拌し、−５〜０℃に２．５時間冷却し、かつ固体を濾別した。これ
を塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率９４．
３％に相当する、ＨＰＬＣの純度が９９．４面積％を有する２−アミノメチル−
４−シアノ−チアゾール４８．１ｇが得られた。
【００７６】
【化４２】
【００７７】
例２
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾー
ルの製造： 他の合成バッチから、上記の合成法に従って、ＢＯＣ保護された２−アミノメ
チル−４−シアノチアゾールを殆ど量的な収率で単離した。
ルの製造： 他の合成バッチから、上記の合成法に従って、ＢＯＣ保護された２−アミノメ
チル−４−シアノチアゾールを殆ど量的な収率で単離した。
【００７８】
【化４３】
【００７９】
例３
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）−４−エトキシカル
ボニル−チアゾールの製造 方法Ａ イソプロパノール４７ｍｌ中のチオアミド５．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）に、
２０〜２５℃でブロモピルビン酸エチルエステル２４．６ｍｍｏｌを添加し、か
つ５時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ２４．０ｍｍｏｌを２０％濃度の水酸化ナ
トリウムとして添加し、この生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で１晩
乾燥させ、かつ溶剤を完全に除去した。収率８９．６％に相当するチアゾールカ
ルボン酸エチルエステル６．２ｇが得られた。
ボニル−チアゾールの製造 方法Ａ イソプロパノール４７ｍｌ中のチオアミド５．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）に、
２０〜２５℃でブロモピルビン酸エチルエステル２４．６ｍｍｏｌを添加し、か
つ５時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ２４．０ｍｍｏｌを２０％濃度の水酸化ナ
トリウムとして添加し、この生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で１晩
乾燥させ、かつ溶剤を完全に除去した。収率８９．６％に相当するチアゾールカ
ルボン酸エチルエステル６．２ｇが得られた。
【００８０】
【化４４】
【００８１】
方法Ｂ：
エタノール２．０リットル中のチオアミド２００ｇ（１．０５モル）に、２０
℃〜２５℃で、ブロモピルビン酸エチルエステル１．０７モルを添加し、１晩撹
拌した。引き続き、水２２５ｍｌおよび２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５
０ｇを添加し、エタノール約６００ｍｌを留去し、これに水５００ｍｌを添加し
かつ０℃に冷却した。析出した固体を濾別し、かつ乾燥させた。ＮＭＲにより純
粋であったチアゾールカルボン酸エチルエステル２４６ｇが得られた。これは、
収率８１．７％に相当した。
℃〜２５℃で、ブロモピルビン酸エチルエステル１．０７モルを添加し、１晩撹
拌した。引き続き、水２２５ｍｌおよび２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５
０ｇを添加し、エタノール約６００ｍｌを留去し、これに水５００ｍｌを添加し
かつ０℃に冷却した。析出した固体を濾別し、かつ乾燥させた。ＮＭＲにより純
粋であったチアゾールカルボン酸エチルエステル２４６ｇが得られた。これは、
収率８１．７％に相当した。
【００８２】
例４
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾール
の製造： Ｚ−保護された（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）２−アミノメチル−４ーア
ミノカルボニルチアゾール１１０ｇ（０．３８モル）に、−５〜０℃で、トリエ
チルアミン１０１ｇと無水トリフルオロ酢酸１０３ｇを添加した。該混合物を１
時間撹拌させた後、２０〜２５℃に加熱し、かつ１晩撹拌した。有機相を水１７
６０ｍｌで２回抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を完全に
除去した。収率約９４％に相当する約９５％の純度を有する生成物１０２．９ｇ
が得られた。
の製造： Ｚ−保護された（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）２−アミノメチル−４ーア
ミノカルボニルチアゾール１１０ｇ（０．３８モル）に、−５〜０℃で、トリエ
チルアミン１０１ｇと無水トリフルオロ酢酸１０３ｇを添加した。該混合物を１
時間撹拌させた後、２０〜２５℃に加熱し、かつ１晩撹拌した。有機相を水１７
６０ｍｌで２回抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を完全に
除去した。収率約９４％に相当する約９５％の純度を有する生成物１０２．９ｇ
が得られた。
【００８３】
【化４５】
【００８４】
例５
Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリル−[２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール]メ
チルアミドヒドロクロリドの製造 例１のｂ）で得られた２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリ
ドを次のようにさらに操作した： ｃ） ３，４−デヒドロプロピル−[２−（４−シアノ）−チアゾールメチル]ア
ミドヒドロクロリド 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリンの溶液（
７７．５ｇ、３４９ｍｍｏｌ）に、２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒ
ドロクロリド（６４ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この懸濁
液に０〜１０℃の温度でジイソプロピルエチルアミン（１５７ｇ、１．２モル）
を滴加した。−２〜−５℃の温度で、引き続きプロパン−無水ホスホン酸（酢酸
エチル中５０％濃度、２９０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）を２時間で滴加した。１３時
間後に、混合物を２０℃に加熱し、ならびに塩化メチレン２４０ｍｌ引き続き水
３１０ｍｌを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン２００ｍｌで洗浄
し、かつ有機相を合わせた。合わされた有機相を水２００ｍｌと混合し、かつ濃
塩酸を用いてｐＨ値をｐＨ３に調節した。有機相をもう１度分離し、引き続き水
２００ｍｌで洗浄した。有機相の溶剤を留去し、残留物をイソプロパノール８６
０ｍｌ中に取った。イソプロパノール塩酸１４０ｍｌ（約２モル当量）を添加し
、かつ該混合物を４０〜４５℃に加熱した。約１２時間後に、保護基を完全に除
去した（ＴＬＣコントロール）。さらにイソプロパノール１４０ｍｌを添加し、
かつ該溶液を８０℃で１時間加熱した。引き続きゆっくりと０℃まで冷却し、か
つ０℃で１８時間撹拌し、その際、目的化合物が塩として析出した。該生成物を
濾別し、かつ結晶を前冷却しておいたイソプロパノールで洗浄し、その後、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。目的化合物６８０ｇ（収率７２％）が白色結晶
の生成物として得られた。
３，４−デヒドロプロリル−[２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール]メ
チルアミドヒドロクロリドの製造 例１のｂ）で得られた２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリ
ドを次のようにさらに操作した： ｃ） ３，４−デヒドロプロピル−[２−（４−シアノ）−チアゾールメチル]ア
ミドヒドロクロリド 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリンの溶液（
７７．５ｇ、３４９ｍｍｏｌ）に、２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒ
ドロクロリド（６４ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この懸濁
液に０〜１０℃の温度でジイソプロピルエチルアミン（１５７ｇ、１．２モル）
を滴加した。−２〜−５℃の温度で、引き続きプロパン−無水ホスホン酸（酢酸
エチル中５０％濃度、２９０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）を２時間で滴加した。１３時
間後に、混合物を２０℃に加熱し、ならびに塩化メチレン２４０ｍｌ引き続き水
３１０ｍｌを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン２００ｍｌで洗浄
し、かつ有機相を合わせた。合わされた有機相を水２００ｍｌと混合し、かつ濃
塩酸を用いてｐＨ値をｐＨ３に調節した。有機相をもう１度分離し、引き続き水
２００ｍｌで洗浄した。有機相の溶剤を留去し、残留物をイソプロパノール８６
０ｍｌ中に取った。イソプロパノール塩酸１４０ｍｌ（約２モル当量）を添加し
、かつ該混合物を４０〜４５℃に加熱した。約１２時間後に、保護基を完全に除
去した（ＴＬＣコントロール）。さらにイソプロパノール１４０ｍｌを添加し、
かつ該溶液を８０℃で１時間加熱した。引き続きゆっくりと０℃まで冷却し、か
つ０℃で１８時間撹拌し、その際、目的化合物が塩として析出した。該生成物を
濾別し、かつ結晶を前冷却しておいたイソプロパノールで洗浄し、その後、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。目的化合物６８０ｇ（収率７２％）が白色結晶
の生成物として得られた。
【００８５】
ｄ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チア
ゾール］メチルアミド 塩化メチレン（６４０ｍｌ）中、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）
−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンの溶液（WO9806741に記載され
ているように製造；７９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）に、３，４−デヒドロプロリル−
［２−（４−シアノ）−チアゾールメチル］アミドヒドロクロリド（５９ｇ、２
１８ｍｍｏｌ）を添加した。０〜１０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１１
２ｇ、８６７ｍｍｏｌ）とプロパン無水ホスホン酸溶液（酢酸エチル中５０％濃
度、１９３ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を次々に滴加した。反応をＴＬＣにより追跡し
た。完全に反応した後、該溶液を室温まで加熱し、かつ水１８０ｍｌを添加した
。該混合物のｐＨ値を濃塩酸を用いてｐＨ３に調節した。有機相を分離し、かつ
水相をもう１度塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をｐＨ３で
、さらに水１７０ｍｌで洗浄し、引き続き水１７０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空中で留去した。目的化合物が無色の固体物質
１１７ｇ（収率９０％）として得られた。
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チア
ゾール］メチルアミド 塩化メチレン（６４０ｍｌ）中、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）
−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンの溶液（WO9806741に記載され
ているように製造；７９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）に、３，４−デヒドロプロリル−
［２−（４−シアノ）−チアゾールメチル］アミドヒドロクロリド（５９ｇ、２
１８ｍｍｏｌ）を添加した。０〜１０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１１
２ｇ、８６７ｍｍｏｌ）とプロパン無水ホスホン酸溶液（酢酸エチル中５０％濃
度、１９３ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を次々に滴加した。反応をＴＬＣにより追跡し
た。完全に反応した後、該溶液を室温まで加熱し、かつ水１８０ｍｌを添加した
。該混合物のｐＨ値を濃塩酸を用いてｐＨ３に調節した。有機相を分離し、かつ
水相をもう１度塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をｐＨ３で
、さらに水１７０ｍｌで洗浄し、引き続き水１７０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空中で留去した。目的化合物が無色の固体物質
１１７ｇ（収率９０％）として得られた。
【００８６】
ｅ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミ
ジノ）−チアゾール］メチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾー
ル］メチルアミド（２２．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ
）中に溶解させ、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（６．４１ｇ、９２．２ｍｍ
ｏｌ）と混合し、かつこの懸濁液に冷却しながら（水浴）ジイソプロピルエチル
アミン（２３．８ｇ、３１．６ｍｌ、１８４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し
た。室温で３時間撹拌した後に、反応溶液を真空中、ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮し、残留物を塩化メチレン／水中に取り、水相を２Ｎの塩酸でｐＨ
３に調節し、かつ抽出した。有機相を数回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ真空中、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物をｎ
−ヘキサンを用いて飽和させ、その際、目的化合物２２．５ｇが殆ど純粋な白色
固体として得られた。
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミ
ジノ）−チアゾール］メチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾー
ル］メチルアミド（２２．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ
）中に溶解させ、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（６．４１ｇ、９２．２ｍｍ
ｏｌ）と混合し、かつこの懸濁液に冷却しながら（水浴）ジイソプロピルエチル
アミン（２３．８ｇ、３１．６ｍｌ、１８４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し
た。室温で３時間撹拌した後に、反応溶液を真空中、ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮し、残留物を塩化メチレン／水中に取り、水相を２Ｎの塩酸でｐＨ
３に調節し、かつ抽出した。有機相を数回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、かつ真空中、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物をｎ
−ヘキサンを用いて飽和させ、その際、目的化合物２２．５ｇが殆ど純粋な白色
固体として得られた。
【００８７】
ｆ） Ｎ−（エトキシカルボニルーメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾー
ル］メチルアミドヒドロクロリド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ
）−チアゾール］メチルアミド（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（
２５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の５Ｎの塩酸１０ｍｌと混合し、かつ６０℃
で３時間撹拌した。
ル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾー
ル］メチルアミドヒドロクロリド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ
）−チアゾール］メチルアミド（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（
２５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の５Ｎの塩酸１０ｍｌと混合し、かつ６０℃
で３時間撹拌した。
【００８８】
ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸：１００／２０／５）により、変換
率が不十分であったため、さらにエーテル中５Ｎの塩酸１０ｍｌを後から添加し
、かつ６０℃で３時間新たに撹拌した。反応混合物を真空中でロータリーエバポ
レーターを用いて濃縮した後、数回エタノールとエーテルで共蒸留し、付着性の
塩酸を除去した。この生成物を引き続き少量の塩化メチレンに溶解し、エーテル
で析出させ、かつ残留物を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた、目的化合物１
．６５ｇは、吸湿性の白色固体として得られた。
率が不十分であったため、さらにエーテル中５Ｎの塩酸１０ｍｌを後から添加し
、かつ６０℃で３時間新たに撹拌した。反応混合物を真空中でロータリーエバポ
レーターを用いて濃縮した後、数回エタノールとエーテルで共蒸留し、付着性の
塩酸を除去した。この生成物を引き続き少量の塩化メチレンに溶解し、エーテル
で析出させ、かつ残留物を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた、目的化合物１
．６５ｇは、吸湿性の白色固体として得られた。
【００８９】
ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＥ，ＡＧ，Ａ
Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ
，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，
ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ
Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (12)
- 【請求項１】 式ＩａおよびＩｂ 【化１】 ［式中、 ｎ＝１または２であり、かつ ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、 ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］ の２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールおよびその塩を製造する方法にお
いて、 式ＩＶ 【化２】 のチオアミドと式Ｖ 【化３】 のブロモピルビン酸エステル ［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］ とをアルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、Ｈ
Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ
-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、−５℃〜４０℃で反応させる工程を含むことを特
徴とする、２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールを製造する方法。 - 【請求項２】 得られる式ＶＩ 【化４】 ［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］ のチアゾールカルボン酸エステルを、アルコールＲ２ＯＨ中、０℃〜４０℃で、
アンモニア水溶液のＮＨ３ ５〜５０モル当量と反応させる、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】 ２つの工程は中間生成物ＶＩを単離せずに行う、請求項１ま
たは２に記載の方法。 - 【請求項４】 式ＶＩＩ 【化５】 のチアゾールカルボン酸アミドを固体として濾別する、請求項１から３までのい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 ＶＩＩのアミドを引き続き脱水して式ＶＩＩＩ 【化６】 のＢＯＣ保護された４−シアノ−チアゾールにし、かつＢＯＣ保護基を除去する
、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 式ＶＩ 【化７】 の化合物を製造する方法において、式ＩＶ 【化８】 のチオアミドと式Ｖ 【化９】 ［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］ のブロモピルビン酸エステルとをアルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖
状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２、ＨＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ま
たはＣ１〜４−アルキル−Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-である）中、−５℃〜４０℃で反
応させることを特徴とする、式ＶＩの化合物を製造する方法。 - 【請求項７】 請求項６に記載の式ＶＩＩ 【化１０】 の化合物を製造する方法において、得られる式ＶＩ 【化１１】 ［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］ のチアゾールカルボン酸エステルを、アルコールＲ２ＯＨ中、０℃〜４０℃で、
アンモニア水溶液のＮＨ３ ５〜５０モル当量と反応させることを特徴とする、
式ＶＩＩの化合物を製造する方法。 - 【請求項８】 式ＶＩ 【化１２】 の化合物の製造の際に、式ＩＶ 【化１３】 のチオアミドを反応させた後に、溶剤に塩基０．９〜３モル当量を水に溶解また
は溶解していない形で添加し、かつ水を添加した後に、場合により溶剤Ｒ２ＯＨ
をエステルＶＩの析出が開始されるまで留去し、場合により混合物を冷却するこ
とにより、またはさらに水を添加することにより沈殿を完全なものにし、かつチ
アゾールカルボン酸エステルを濾別する、請求項１から７までのいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項９】 式ＩＶ 【化１４】 のチオアミドと式Ｖ 【化１５】 のブモムピルビン酸エステルとの反応を、溶剤Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ２〜 ５ −アルキルである）中、１〜３モル当量の固体のアルカリ金属炭酸水素塩の存
在で行い、かつ前記のようにさらに後処理する、請求項１から７までのいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 式ＶＩＩ 【化１６】 の化合物の製造の際に、式ＩＶ 【化１７】 のチオアミドを反応させた後に、溶剤にＮＨ３ １〜５モル当量をアンモニア水
溶液の形で添加し、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ１〜５−アルキルで
ある）３０％〜６０％を留去し、さらにＮＨ３ ５〜５０モル当量を水性アンモ
ニアの形で加え、かつその際に析出するチアゾールカルボン酸アミドを、場合に
より混合物を冷却した後に濾別する、請求項１から９までのいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項１１】 式ＩａおよびＩｂ 【化１８】 ［式中、 ｎ＝１または２であり、かつ ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、 ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］の化合物。
- 【請求項１２】 式Ｘ 【化１９】 ［式中、 Ｒ３は、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
、トリフルオロメチルアセチル基、アセチル基またはベンゾイル基である］ の化合物。
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