KR20020022781A - 2―아미노메틸―4―시아노―티아졸의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
식 중,
n=1 또는 2이고,
n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,
n=2인 경우에 X는 황산염이다.
이 방법은 하기 화학식 IV의 티오아미드를 하기 화학식 V의 브로모피루브산 에스테르와 함께 알코올 R2OH (R2는 분지형 또는 선형 C1-8알킬, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- 또는 C1-4-알킬-O-CH2-CH2임) 중에서 교반하는 것을 포함한다.
<화학식 IV>
<화학식 V>
식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4알킬이다.
상기 교반 반응은 -5 ℃ 내지 40 ℃에서 화학식 IV의 티오아미드 반응이 실질적으로 완결될 때까지 수행한다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
Description
4-위치에 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드 또는 카르보티오아미드와 같은 관능기를 갖는 2-아미노메틸티아졸의 합성 방법이 문헌에 공지되어 있다 [문헌(1): J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henichart, Tetrahedron 42 (1986), 2695; 문헌(2): U. Schmidt 외, Synthesis (1987), 233; 문헌(3): G. Jung 외, Angew. Chem. Int. Ed. 35 (1996), 1503; 문헌(4): WO 9806741; 문헌(5): Kenner 외, J. Chem. Soc. (1963), 2143].
상기 문헌에 공지된 방법들은 소규모 실험실용 배치에 대해 기재하고 있으며, 몇몇 반응 단계는 특히 공업 규모의 제조에 적합하지 않다. 예를 들면, 문헌(2)에서는 Z 보호기 (Z=벤질옥시카르보닐)를 사용한 4-에톡시카르보닐티아졸 유도체의 합성 방법을 기재하고 있다. 그러나, 문헌의 공지된 방법들에 의해서는 (예를 들면, 가수소분해반응으로 또는 HBr에 의해서는) 공업 규모에서 상응하는 카르복스아미드를 Z-보호된 2-아미노메틸-4-시아노티아졸로 전환시킨 후에 시아노기가 그대로 남아있는 채로 Z 보호기를 더 이상 제거할 수가 없다.
문헌(5)에 기재된 2-벤즈아미도메틸-4-에톡시카르보닐티아졸은, 상응하는 벤조일-보호된 4-시아노티아졸로 더욱 전환된 후에는 시아노기가 그대로 남아있는 채로 보호기를 제거하는 것이 역시 적합하지 않다.
문헌(3)에서는 시아노기가 그대로 남아있는 채로 제거할 수 있는 BOC 보호기 (BOC=tert-부틸옥시카르보닐)를 사용하여 4-히드록시카르보닐티아졸 유도체를 합성하는 방법을 기재하고 있다. 그러나, 티아졸 유도체의 전구체, 즉, N-BOC-글리신티오아미드는 로손(Lawson) 시약을 사용하여 BOC-글리신아미드로부터 합성하는데, 이는 공업 규모에서 사용하는 경우 문헌(2)에 기재된 황화수소 방법보다 상당히 고비용이다. 로손 시약은 또한 문헌(1)에서도 사용한다.
문헌(3)의 저자는 브로모피루브산을 사용하는 티아졸의 4-카르복실산으로의 고리화반응을 기재하고 있다. 이 경로는 공업 규모에서 가능하긴 하나, 브로모피루브산이 문헌(1), (2) 및 (5)에서 사용된 에틸 브로모피루베이트보다 덜 안정하고, 티아졸 카르복실산을 경유하는 티아졸 카르복스아미드의 제조가 기술적으로 고비용이라는 단점이 있다. 또한, CaCO3를 사용하는 경우 대규모로는 문헌(3)에 기재된 티아졸 카르복실산의 수율을 얻기가 불가능하다.
문헌(1)에 기재된 방법을 사용하여, 디에틸 에테르 중에서 에틸 브로모피루베이트에 의해 에틸 티아졸 카르복실레이트를 제조하는 것은 훨씬 더 불완전하다. 3 시간의 명시된 반응시간 대신에, 본 연구에서는 20시간이 지나서도 출발 물질 (티오아미드)의 일부만이 반응하였다. 또한, 목적하는 에틸 티아졸 카르복실레이트가 사실상 여러가지 부산물과 함께 생성되었으나, 어떠한 실험으로도 명시된 수율에 근접하는 것조차 불가능하였다.
마찬가지로, 티아졸 카르복실산 에스테르로의 성공적인 고리화반응을 위해 문헌(2)에 기재된 방법을 사용하는 것은 불가능하였다. 분자체 존재하에 65 ℃에서 에탄올을 사용한 경우 HBr의 형성으로 인해 BOC 보호기가 빠르게 분할되었다. 에탄올 및 다른 알코올 (예를 들면, 메탄올 또는 이소프로판올) 중 40 ℃에서도 문헌(2)의 방법은 70 %를 초과하는 수율을 실현시키는 것은 불가능하였다. 염기성 용액을 첨가하여도 마찬가지로 더 높은 수율을 얻지 못하였다.
공업적으로 용이하게 이용할 수 있다면, 2-아미노메틸-4-시아노티아졸은 세린 프로테아제를 억제하는 저분자량의 물질 (예를 들면, 트롬빈 억제제) 제조에 흥미로운 중간체가 될 것이다. 이러한 트롬빈 억제제는 예를 들면, WO 9806741에 기재되어 있다. 2-아미노메틸-4-시아노티아졸은 또한 다른 트롬빈 억제제 및 그의 프로드럭, 예를 들면, N-(에톡시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-히드록시아미디노)-티아졸]메틸아미드 염산염을 제조하는 데 사용할 수도 있다.
본 발명은 2-아미노메틸-4-시아노티아졸의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 2-아미노메틸-4-시아노티아졸을 제조하는 방법을 제공하여, 추가의 합성을 위한 이러한 합성 구성 단위를 저비용의 방법으로 이용할 수 있게 하는 것이다.
본 발명에서는 염기 및 분자체를 첨가하지 않고 실온의 알코올 중에서 브로모피루베이트와 티오아미드를 고리화시켜 거의 90 %에 달하는 수율로 이 목적이 달성된다는 것을 알아내었다. 수율은 알코올 중에서의 출발 물질의 희석 정도에 크게 좌우되며 약 5 시간의 반응 시간 후에 최대치에 도달한다. 알코올 용액 중에서의 반응은 티오아미드(IV)를 기준으로 0.75 mol/ℓ미만의 농도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. IV를 기준으로 0.25 mol/ℓ내지 0.55 mol/ℓ의 농도 범위가 특히 바람직하다. 1 mol/ℓ의 농도에서 반응은 더 이상 만족스러운 수율로 진행되지 않는다. 본 발명에 따라서, 반응 온도는 -5 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 5 ℃ 내지 30 ℃, 특히 바람직하게는 10 ℃ 내지 25 ℃이다. 65 ℃에서는, 문헌(2)에서와 같이, 비교적 희석을 많이시켜도 5 시간 미만 후에는 BOC-보호된 티아졸 카르복실산 에스테르를 거의 단리할 수 없다. 일련의 알코올에서 메탄올보다 이소프로판올을 사용하여 더 높은 수율을 얻는 것이 가능하였다. 소량의 물은 고리화 반응에 부정적인 영향을 주지 않기 때문에, 이롭게도 분자체와 같은 탈수제를 사용하지 않을 수 있다.
또한, 예상외로 암모니아 수용액에 의한 티아졸 카르복실산 에스테르의 가아민분해 반응으로 티아졸 카르복스아미드를 얻었다. 반응은 실질적으로 2당량 이상의 NH3만을 첨가하여 관찰되었다. 5몰 당량 이상의 과량의 NH3, 특히 10몰 당량 이상의 NH3를 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 용해제는 마찬가지로 알코올일 수 있다. 그러나, 일련의 알코올에서 메탄올에 의한 수율이 이소프로판올 보다 높았다.
티아졸 카르복실산 에스테르를 결정형으로 얻을 수 있다. 용매를 제거하기 위해서, 염기를 사용하여 형성되는 HBr을 제거할 필요가 있다. 이러한 목적을 위해, pH 조절 하에서 수산화나트륨 희석 수용액 또는 기타 암모니아를 사용하는 것이 가능하다. 예를 들면, 수산화나트륨 수용액에 의해 에스테르를 가수분해시키고 후속적으로 pH를 조절하는 식으로 산을 첨가함으로써 이 경로에서 상응하는 BOC-보호된 티아졸 카르복실산을 간단하고 우수한 수율로 제조하는 것이 또한 가능하다.
공업 규모의 합성에 있어서는 에스테르를 단리하지 않고 원-포트(one-pot) 방법으로 티아졸 카르복스아미드를 제조하는 이점이 있다. 티오아미드로 출발해서 기술적으로 저렴하게 결정질 아미드를 60 %를 초과하는 수율로 얻는 것이 가능하다.
그다음 2-아미노메틸-4-시아노티아졸로의 전환은 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물과의 탈수반응 및 후속되는 BOC 보호기의 조심스러운 제거로 용이하게 일어날 수 있다.
본 발명은 아미노아세토니트릴의 질소 위치에 tert-부틸옥시카르보닐 보호기(BOC)를 도입하고, 후속적으로 황화수소를 니트릴기에 첨가하고, 이 N-BOC-글리신티오아미드를 반응식 A에 따라서 브로모피루베이트와 고리화시켜 상응하는 티아졸-4-카르복실산 에스테르를 얻은 다음, 티아졸-4-카르복스아미드를 얻고, 마지막으로 4-시아노티아졸 유도체를 얻는 것으로 수행될 수 있는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
식 중,
n=1 또는 2이고,
n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,
n=2인 경우에 X는 황산염이다.
반응식 A에 나타낸, 공업 규모에서 용이하게 수행할 수 있는 이로운 방법을 설명한다.
아미노아세토니트릴 II는 염 (황산염, 황산수소염, 염화물) 또는 유리 염기로서 시판된다.
중간체 III 내지 VII은 문헌(1) 및 (3)에서 언급하고 있다 (각 경우에서 V 및 VI은 에틸 에스테르로 언급됨).
4-시아노티아졸 VIII 및 IX는 신규하다.
본 방법에 따라서, 중간체 III, VI 및 VIII은 추가의 후처리없이 각각의 후속 생성물로 이롭게 전환될 수 있다.
화학식 Ia에 포함되는 4-시아노티아졸 염 IX는 pH 조절 조건 하에서 염기와 반응하여 화학식 Ib의 염이 아닌 형태를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
식 중,
n=1 또는 2이고,
n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,
n=2인 경우에 X는 황산염이다.
본 발명에 따른 방법에서, 하기 화학식 IV의 티오아미드는 알코올 R2OH (여기서, R2는 분지형 또는 선형 C1-8알킬, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- 또는 C1-4-알킬-O-CH2-CH2임) 중에서 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와 함께 5 ℃ 내지 40 ℃에서 티오아미드 IV의 전환이 실질적으로 완결될 때까지 교반한다.
식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4알킬이다.
또한, 본 발명에 있어서, 얻어진 하기 화학식 VI의 티아졸 카르복실산 에스테르는 알코올 R2OH 중에서 암모니아 수용액 중 5 내지 50 몰 당량의 NH3와 함께 0 ℃ 내지 40 ℃에서 반응이 실질적으로 완결될 때까지 교반할 수 있다.
식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4-알킬이다.
상기 단계들에 따른 방법은 중간체 VI을 단리하지 않고 수행할 수 있다.
하기 화학식 VII의 티아졸 카르복스아미드는 고형분으로 여과될 수 있다.
또한, 화학식 VII의 아미드를 후속적으로 탈수시켜 하기 화학식 VIII의 BOC-보호된 4-시아노티아졸을 얻고, BOC 보호기는 제거될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 티오아미드를 알코올 R2OH (여기서, R2는 분지형 또는 선형 C1-8알킬, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- 또는 C1-4-알킬-O-CH2-CH2임) 중에서 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와 함께 5 ℃ 내지 40 ℃에서 티오아미드 IV의 전환 반응이 실질적으로 완결될 때까지 교반하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4-알킬이다.
적합한 경우에는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조에서, 상기 방법에 따라생성된 하기 화학식 VI의 티아졸 카르복실산 에스테르를 알코올 R2OH 중에서 암모니아 수용액 중 5 내지 50 몰 당량의 NH3와 함께 0 ℃ 내지 40 ℃에서 전환반응이 실질적으로 완결될 때까지 교반한다.
<화학식 VI>
<화학식 VII>
식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4-알킬이다.
별법으로, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조는 하기 화학식 IV의 티오아미드의 전환반응 후에, 물에 용해되거나 또는 용해되지 않은 0.9 내지 3 몰 당량의 염기, 예를 들면 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물을 용매에 첨가하고, 물을 첨가한 후에, 적합한 경우에는 용매 R2OH를 하기 화학식 VI의 에스테르가 침전되어 나오기 시작하는 시점까지 증류 제거하고, 적합한 경우 혼합물을 냉각하고 물을 더 첨가함으로써 침전을 완결시키고, 티아졸 카르복실산 에스테르를 여과함으로써 수행할 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 VI>
또한, 하기 화학식 IV의 티오아미드와 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와의 반응을 용매 R2OH (여기서, R2는 C2-5-알킬이 바람직함) 중에서 1 내지 3몰 당량의 고형 알칼리 금속 중탄산염 존재하에 수행한 다음, 상기한 바와 같이 후처리할 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 V>
또한, 본 방법은 하기 화학식 IV의 티오아미드의 전환반응 후에, 암모니아 수용액 형태의 1 내지 5 몰 당량의 NH3를 용매에 첨가하고, 알코올 R2OH (여기서, R2는 C15-알킬이 바람직함) 30 % 내지 60 %를 증류하고, 암모니아 수용액 형태의 5내지 50 몰 당량의 NH3를 더 첨가하고, 적합한 경우 이 혼합물을 냉각시킨 후 생성된 티아졸 카르복스아미드 침전물을 여과함으로써 하기 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 VII>
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 하기 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
식 중,
n=1 또는 2이고,
n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,
n=2인 경우에 X는 황산염이고,
R3은 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸아세틸, 아세틸 또는 벤조일기이다.
중간체 및 최종 생성물의 제조.
실시예 1
2-아미노메틸-4-시아노티아졸 염산염 및 2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-4-시아노티아졸의 제조
a) Boc-2-아미노메틸티아졸-4-카르복스아미드
10 ℃에서, 에틸 브로모피루베이트 (386 g, 1.98 mol)를 에탄올 3.9 리터 중 Boc-글리신티오아미드 (370 g, 1.94 mol) 용액에 적가한 다음, 이 혼합물을 5 시간 동안 20 내지 25 ℃에서 교반한 후에 25 % 농도의 암모니아 수용액 299 ㎖를 첨가하였다.
이 혼합물 940 ㎖ (총 부피의 19.9 %)에서 에탄올 380 ㎖를 증류 제거하고 25 % 농도의 암모니아 수용액 908 ㎖를 더 첨가하고, 이 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 110 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 고형분을 여과하고, 물로 2회 세척하고 건조시켰다. 이 결과 HPLC에 의해 순도가 97.9 면적%인 BOC-보호된 티아졸 카르복스아미드 60.1 g을 2 단계에 걸쳐 60.5 %의 수율로 얻었다.
b) 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 염산염
-5 내지 0 ℃에서 Boc-2-아미노메틸티아졸-4-카르복스아미드 (75.0 g, 0.29 mol)를 메틸렌 클로라이드 524 ㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 (78.9 g, 0.78 mol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 79.5 g (0.38 ㎖)과 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 1 시간 더 교반한 다음 20 내지 25 ℃로 가온하고, 물 1190 ㎖를 첨가하고 상을 분리하였다. 5 내지 6 N 이소프로판올 염산 160 ㎖를 유기상에 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 끓이고, 밤새도록 20 내지 25 ℃에서 교반하고 2.5 시간 동안 -5 내지 0 ℃로 냉각하고, 고형분을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고 건조하였다. 이 결과 HPLC로 순도가 99.4 면적%인 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 48.1 g을 2단계에 걸쳐 94.3 %의 수율로 얻었다.
실시예 2
2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-4-시아노티아졸의 제조:
다른 합성 배치로부터, 상기한 합성 방법에 따라 BOC-보호된 2-아미노메틸-4-시아노티아졸을 거의 정량적인 수율로 단리하였다.
실시예 3
2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-4-에톡시카르보닐티아졸의 제조:
방법 A:
20 내지 25 ℃에서, 에틸 브로모피루베이트 24.6 mmol을 이소프로판올 47 ㎖ 중 티오아미드 5.0 g (24.2 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 그다음 농도가 20 %인 수산화나트륨 수용액으로 NaOH 24.0 mmol을 첨가하고, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 완전하게 제거하였다. 이 결과 에틸 티아졸 카르복실레이트 6.2 g을 89.6 %의 수율로 얻었다.
방법 B:
20 내지 25 ℃에서, 에틸 브로모피루베이트 1.07 mol을 에탄올 2.0 ℓ중 티오아미드 200 g (1.05 mol) 및 KHCO3분말 105 g에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 그다음 물 225 ㎖ 및 20 % 농도의 수산화나트륨 수용액 50 g을 첨가하고, 에탄올 약 600 ㎖를 여과 제거하고, 물 500 ㎖를 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 침전된 고형분을 여과하고 건조시켰다. 이 결과 NMR로 확인하여 순수한 에틸 티아졸 카르복실레이트 246 g을 얻었다. 수율은 81.7 %이었다.
실시예 4
2-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4-시아노티아졸의 제조:
-5 내지 0 ℃에서, 트리에틸아민 101 g 및 트리플루오로아세트산 무수물 103 g을 Z-보호된 (Z=벤질옥시카르보닐) 2-아미노메틸-4-아미노카르보닐티아졸 110 g (0.38 mol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 20 내지 25 ℃로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 유기상을 물 1760 ㎖로 2회 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 완전하게 제거하였다. 이 결과 순도가 약 95 %인 생성물 102.9 g (수율 약 94 %)을 얻었다.
실시예 5
N-(에톡시카르보닐-메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-히드록시아미디노)-티아졸]메틸렌아미드 염산염의 제조
실시예 1의 b)에서 얻은 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 염산염을 하기와 같이 추가 처리하였다.
c) 3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-시아노)-티아졸메틸]아미드 염산염
2-아미노메틸-4-시아노티아졸 염산염 (64 g, 364 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖) 중 Boc-3,4-데히드로프롤린 (77.5 g, 349 mmol) 용액에 첨가하였다. 0 내지 10 ℃에서 디이소프로필에틸아민 (157 g, 1.2 mol)을 이 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 그 다음, -2 내지 -5 ℃에서, 프로판포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50 % 농도, 290 g, 456 mmol)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 13 시간 후에, 혼합물을 20 ℃로 가온하고 메틸렌 클로라이드 240 ㎖를 첨가한 다음 물 310㎖를 첨가하였다. 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 200 ㎖로 세척하고 유가상을 합하였다. 모아진 유기상을 물 200 ㎖와 혼합하고, 진한 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 유기상을 다시 분리 제거한 다음 물 200 ㎖로 세척하였다. 유기상의 용매를 증류 제거하고 잔류물을 이소프로판올 860 ㎖ 중에 용해시켰다. 이소프로판올성 염산 140 ㎖ (약 2 몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45 ℃로 가열하였다. 약 12 시간 후에, 보호기의 제거가 완료되었다 (TLC 제어). 이소프로판올 140 ㎖를 더 첨가하고 용매를 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이 용액을 서서히 0 ℃로 냉각시키고, 표제 화합물이 염으로 침전되어 나오는 동안 0 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 결정을 미리 냉각된 이소프로판올로 세척한 다음 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물 680 g (수율 72 %)을 백색의 결정질 생성물로서 단리하였다.
d) N-(tert-부톡시카르보닐-메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-시아노)-티아졸]메틸아미드
3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-시아노)-티아졸메틸]아미드 염산염 (59 g, 218 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (640 ㎖) 중 N-(tert-부톡시카르보닐-메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닌 (WO 9806741에 기재된 제조; 79 g, 206 mmol) 용액에 첨가하였다. 0 내지 10 ℃에서, 디이소프로필에틸아민 (112 g, 867 mmol) 및 프로판포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중의 50 % 농도, 193 g, 303 mmol)을 차례로 적가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후에 용액을 실온으로 가온하고 물 180 ㎖를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 진한 염산을 사용하여 pH 3으로조정하였다. 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 120 ㎖로 한번 더 추출하였다. 합쳐진 유기상을 pH 3에서 물 170 ㎖로 더 세척한 다음, 물 170 ㎖로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 이 결과 표제 화합물 117 g (수율 90 %)을 무색의 고형물로서 얻었다.
e) N-(tert-부톡시카르보닐-메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-히드록시아미디노)-티아졸]메틸아미드
N-(tert-부톡시카르보닐-메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-시아노)-티아졸]메틸아미드 (22.2 g, 36.7 mmol)를 에탄올 (250 ㎖)에 용해시키고 히드록시아민 염산염 (6.41 g, 92.2 mmol)과 혼합하고, 냉각하면서 (수조) 이 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (23.8 g, 31.6 ㎖, 184.5 mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 회전 증발기를 사용하여 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/물에 용해시키고, 2 N 염산을 사용하여 수성상의 pH를 3으로 조정하고 추출하였다. 유기상을 물로 반복 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산으로 포화시켜 표제 화합물 22.5 g을 거의 순백색의 고형분으로 얻었다.
f) N-(에톡시카르보닐-메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-히드록시아미디노)-티아졸]메틸아미드 염산염
N-(tert-부톡시카르보닐-메틸렌)-(Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴-[2-(4-히드록시아미디노)-티아졸]메틸아미드 (2.0 g, 3.15 mmol)를 에탄올(25 ㎖)에 용해시키고 에테르 중 5 N 염산 10 ㎖와 혼합하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다.
TLC (메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산: 100/20/5)로 분석한 결과 전환 반응이 아직 완결되지 않았기 때문에, 에테르 중 5 N 염산 10 ㎖를 더 첨가하고 이 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 한번 더 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 반응 혼합물을 농축한 다음 잔류물을 반복해서 에탄올 및 에테르와 함께 증류하여 부착된 염산을 제거하였다. 후속적으로 생성물을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르로 침전시키고, 잔류물을 흡입 여과하여 감압 하에서 건조시켰다. 이 결과 표제 화합물 1.65 g을 백색의 흡습성 고형분으로 얻었다.
FAB-MS (M+H+): 507
Claims (12)
- 하기 화학식 IV의 티오아미드를 알코올 R2OH (여기서, R2는 분지형 또는 선형 C1-8-알킬, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- 또는 C1-4-알킬-O-CH2-CH2-임) 중에서 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와 -5 ℃ 내지 40 ℃에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 2-아미노메틸-4-시아노티아졸 또는 그의 염의 제조 방법.<화학식 Ia><화학식 Ib><화학식 IV><화학식 V>식 중,n=1 또는 2이고,n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,n=2인 경우에 X는 황산염이고,R1은 분지형 또는 선형 C1-4알킬이다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 생성된 티아졸 카르복실산 에스테르를 알코올 R2OH 중에서 암모니아 수용액 중 5 내지 50 몰 당량의 NH3와 0 ℃ 내지 40 ℃에서 반응시키는 방법.<화학식 VI>식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4-알킬이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 중간체 VI을 단리하지 않고 두 단계의 반응을 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 티아졸 카르복스아미드를 고형분으로 여과하는 방법.<화학식 VII>
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 아미드를 후속적으로 탈수시켜 하기 화학식 VIII의 BOC-보호된 4-시아노티아졸을 얻고, BOC 보호기를 제거하는 방법.<화학식 VIII>
- 하기 화학식 IV의 티오아미드를 알코올 R2OH (여기서, R2는 분지형 또는 선형 C1-8-알킬, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- 또는 C1-4-알킬-O-CH2-CH2-임) 중에서 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와 -5 ℃ 내지 40 ℃에서 반응시키는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.<화학식 IV><화학식 V><화학식 VI>식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4알킬이다.
- 제6항에서 청구된 하기 화학식 VI의 생성된 티아졸 카르복실산 에스테르를 알코올 R2OH 중에서 암모니아 수용액 중 5 내지 50 몰 당량의 NH3와 0 ℃ 내지 40 ℃에서 반응시키는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.<화학식 VI><화학식 VII>식 중, R1은 분지형 또는 선형 C1-4알킬이다.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조에서 하기 화학식 IV의 티오아미드를 전환시킨 후, 물에 용해되거나 또는 용해되지 않은 0.9 내지 3 몰 당량의 염기를 용매에 첨가하고, 물을 첨가한 후에, 적합한 경우에는 용매 R2OH를 하기 화학식 VI의 에스테르가 침전되어 나오기 시작하는 시점까지 증류 제거하고, 적합한 경우 혼합물을 냉각하고 물을 더 첨가함으로써 침전을 완결시키고, 티아졸 카르복실산 에스테르를 여과하는 방법.<화학식 IV><화학식 VI>
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 티오아미드와 하기 화학식 V의 브로모피루베이트와의 반응을 용매 R2OH (여기서, R2는 C2-5-알킬이 바람직함)에서 1 내지 3몰 당량의 고형 알칼리 금속 중탄산염 존재하에 수행한 다음, 상기한 바와 같이 후처리하는 방법.<화학식 IV><화학식 V>
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조에서 하기 화학식 IV의 티오아미드의 전환반응 후에, 암모니아 수용액 형태의 1 내지 5 몰 당량의 NH3를 용매에 첨가하고, 알코올 R2OH (여기서, R2는 C1-5-알킬이 바람직함) 30 % 내지 60 %를 증류 제거하고, 암모니아 수용액 형태의 5 내지 50 몰 당량의 NH3를 더 첨가하고, 적합한 경우 이 혼합물을 냉각시킨 후 생성된 티아졸 카르복스아미드 침전물을 여과하는 방법.<화학식 IV><화학식 VII>
- 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.<화학식 Ia><화학식 Ib>식 중,n=1 또는 2이고,n=1인 경우에 X는 염화물, 브롬화물, 트리플레이트 또는 황산수소염이고,n=2인 경우에 X는 황산염이다.
- 하기 화학식 X의 화합물.<화학식 X>식 중, R3은 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸아세틸, 아세틸 또는 벤조일기이다.
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