BG106333A

BG106333A - Метод за получаване на 2-аминометил-4-циано-тиазол

Info

Publication number: BG106333A
Application number: BG106333A
Authority: BG
Inventors: Thomas Pfeiffer
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2002-08-30
Also published as: NO20020327D0; DE19933861A1; CA2380084C; IL147769A0; JP2003505454A; CN1364163A; HK1048470A1; JP4027092B2; BR0012651A; NO20020327L; TR200200183T2; SK1052002A3; US6642388B1; EP1196401A1; WO2001007425A1; HUP0202109A2; MXPA02000716A; AU6157900A; PL355110A1; KR20020022781A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на2-аминометил-4-цианотиазол и на негови соли с формули, в които n означава 1 или 2. Когато n има стойност 1, Х означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат, а когато n има стойност 2, Х означава сулфат. Методът се състои в смесване чрез разбъркване на тиоамид с формула с естер на бромпирогроздената киселина с формула, в която R1 е С1-4-алкил справа или разклонена въглеродна верига, в алкохолс формула R2OH, в която R2 е С1-8-алкил с права или разклонена въглеродна верига, ОН-СН2-СН2-, ОН-СН2-СН2-СН2- или С1-4-алкил-О-СН2-СН2-. Процесът наразбъркване се осъществява при температура от -5 до 400С, докато реакцията на тиоамида протече по същество напълно. Изобретението се отнася също до посочените съединения с формули Ia и Ib.

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до нов метод за получаване на 2-аминометил-4-цианотиазол.

Предшествуващо състояние на техниката

Методи за получаване на 2-аминометилтиазоли, които имат функционална група на 4-то място, като карбоксилна група, карбоксилен естер, карбоксамид амид или карботиоамид, са описани в литературата: (1): J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henichart, Tetrahedron 42 (1986), 2695; (2): U.Schmidt et al., Synthesis (1987), 233; (3): G. Jung et al., Angew. Chem. Int. Ed. 35, (1996), 1503; (4): WO 9806741; (5): Kenner et al., J. Chem. Soc. (1963), 2143.

Посочените по-горе описани в литературата методи, са подходящи само за получаване на малки количества продукт в лабораторни условия и за някои от реакционните етапи не са особено приемливи за индустриално осъществяване. Така напр. в литературен източник (2) е описано получаването на 4-етоксикарбонилтиазолово производно при използване на Z-защитна група (Z = бензилоксикарбонил). Обаче, след превръщане на съответния

02-310-02/ПБ

- 2 карбоксамид в Z-защитен 2-аминометил-4-цианотиазол, Z-защитната група не може да се отстрани по-нататък по познатите от литературата методи (напр. чрез хидрогенолиза или с НВг) в индстриален мащаб без да се навреди на цианогрупата.

2-Бензамидометил-4-етоксикарбонилтиазолът, описан в литературен източник (5), след като се превърне в съответния бензоил-заместен 4-цианотиазол по същия начин не е подходящ за отстраняване от него на защитната група, без да се навреди на циано-групата.

В литературен източник (3) е описан синтезът на 4-хидроксикарбонилтиазолното производно при използване на ВОС-защитна група (ВОС = трет. бутилоксикарбонил), който може да се отцепи без да се навреди на циано-групата. Обаче, прекурсорът на тиазолното производно, т.е. N-ВОС-глицинтиоамидът, се синтезира от ВОС-глицинамид при използване на реагент на Lawson, който при използване в индустриален мащаб е причина за значително повисоки разходи в сравнение с хидрогенсулфидния метод, описан в (2). Реагентът на Lawson се използва също по метода, описан в литературен източник (1).

Авторите на публикация (3) описват циклизация до получаване на 4-карбоксилната киселина на тиазола при използване на бромпирогроздена киселина. Този метод може да бъде изпълнен в индустриален мащаб, обаче той има недостатъка, че бромпирогроздената киселина е по-малко стабилна в сравнение с етиловия естер на бромпирогроздената киселина, който се използва в публикациите (1), (2) и (5), и с това че получаването на тиазолов карбоксамид чрез тиазолкарбоксилна киселина изисква по-високи технически разходи. Още повече, не е възможно да се постигне добива на тиазолкарбоксилна киселина, описан в литературен

02-310-02/ПБ

източник (3) в индустриален мащаб, когато се работи с калциев карбонат.

При използване на метода, описан в литературен източник (1) , получаването на етилтиазолкарбоксилат с етиловия естер на бромпирогроздената киселина в диетилетер протича изключително непълно. Вместо посоченото там време за протичане на реакцията от 3 часа, при наше собствено изследване е установено, че даже след 20 часа само част от изходния материал (тиоамид) е прореагирал. При това желаният етилтиазолкарбоксилат се получава заедно с няколко странични продукта, като в нито един от експериментите не е възможно да се стигне поне до някакъв близък до посочения в тази литература добив.

Също така, не е възможно да се използва метода, описан в (2) , за успешно циклизиране до получаване на тиазолкарбоксилен естер. Използването на етанол при 65°С в присъствие на молекулни сита води до бързо отцепване на ВОС-защитната група дължащо се на образуващия се бромоводород. Даже при 40°С в етанол и в присъствие на други алкохоли (напр. метанол или изопропанол) не е възможно да се постигне описаният в литературен източник (2) добив > 70 %. Добавяне на алкален разтвор по същия начин не води до получаване на по-висок добив.

2-Аминометил-4-цианотиазолът представлява интерес като междинен продукт за получаване на инхибиращи серинпротеаза нискомолекулни вещества (напр. инхибитори на тромбин), ако получаването му би било осъществимо с добър добив в индустриален мащаб. Такива тромбинови инхибитори са посочени напр. в патентно описание WO 9806741. Освен това 2-аминометил-4цианотиазолът може да се използва за получаване на други инхибитори на тромбин и техни пролекарства, като напр. за получаване на Ь1-(етоксикарбонилметилен)-(0)-циклохексил

02-310-02/ПБ аланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-хидроксиамидино)тиазол]метиламид хидрохлорид.

Задача на изобретението е да се създаде метод за получаване на 2-аминометил-4-цианотиазол, който да прави възможно получаването на този градивен елемент по икономически ефективен начин, за да се използва при следващи синтези.

Техническа същност на изобретението

Сега е установено, че тази задача се осъществява чрез циклизиране на тиоамид с естер на бромпирогроздена киселина без добавяне на база и без прибавяне на молекулно сито, в алкохол при стайна температура с добив от почти 90 %. Добивът зависи силно от разреждането на изходните материали в алкохола и достига своя максимум след време на реагиране около 5 часа. Реакцията в алкохолен разтвор се провежда за предпочитане при концентрация в граници по-ниски от 0.75 mol/1, изчислена спрямо тиоамида с формула (IV). Особено се предпочита концентрация по-висока от 0.25 mol/1 до 0.55 mol/1, спрямо тиоамида с формула (IV). При концентрации от 1 mol/1, реакцията вече не протича със задоволителни добиви. Съгласно изобретението, реакционната температура е в граници от -5°С до 40°С, за предпочитане в граници от 5 до 30°С и по-специално от 10 до 25°С. При 65°С, както е посочено в литературен източник (2), след почти 5 часа време за протичане на взаимодействието може да се изолира само малко от продукта ВОС-защитен тиазолкарбоксилен естер, ако изобщо има получен такъв, даже когато се работи при относително високо разреждане. При сериите за изследване на алкохоли се вижда, че е възможно да се получи по-висок добив при работа с изопропанол, в сравнение с метанол. Малки количества от вода не влияят отрицателно на циклизацията, така че дехидратиращите

02-310-02/ПБ средства, като молекулно сито могат за предпочитане да се избегнат.

Също така неочаквана е аминолизата на естера на тиазолкарбоксилната киселина с воден разтвор на амоняк до получаване на тиазолкарбоксамида. Реакцията протича само при прибавяне на по същество повече от два моларни еквивалента амоняк. Дава се предпочитание на излишък от най-малко 5 молни еквивалента амоняк, по-специално до стойности от най-малко 10 молни еквивалента амоняк. Използваният разтворител може да бъде също алкохол. Обаче от опитните серии с алкохоли при работа с метанол се получават по-добри добиви, в сравнение с изопропанол.

Естерът на тиазолкарбоксилната киселина може да се получи в кристална форма. За отстраняване на разтворителя е необходимо да се отстрани получаващият се бромоводород, при използване на бази. При контролиране на pH е възможно за тази цел да се използва разреден воден разтвор на натриев хидроксид, или също разтвор на амоняк. При хидролиза на естера напр. с воден разтвор на натриев хидроксид и следващо прибавяне на киселина, по такъв начин, че да се контролира изменението на pH, е възможно също да се получи съответната ВОС-защитена тиазолкарбоксилна киселина, по прост за изпълнение начин и с добър добив.

За провеждане на метода в индустриален мащаб е за предпочитане тиазолкарбоксамидът да се получи при работа в един съд без изолиране на естера. Като се излезе от тиоамида е възможно да се постигне добив от > 60 % кристален амид с малки технически разходи.

Превръщането в 2-аминометил-4-цианотиазол след това може да се проведе лесно чрез дехидратиране напр. с трифлуороцетен анхидрид и следващо отстраняване на ВОС-защитната група при меки условия.

02-310-02/ПБ

Настоящето изобретение се състои в метод за получаване на

2-аминометил-4-цианотиазол и на неговите соли с формули 1а и lb,

(la) (lb) където η = 1 или 2 и когато η = 1, X означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат и когато η = 2, X означава сулфат, който може да се проведе чрез въвеждане на трет. бутилоксикарбонилна защитна група (ВОС) при азота на аминоацетонитрила, последвано от присъединяване на сяроводород към нитрилната група до получаване на N-ВОС-глицинтиоамид, който се циклизира с естер на бромпирогроздената киселина до получаване на съответния естер на тиазол-4-карбоксилна киселина, който след това се превръща в тиазол-4-карбоксамид и накрая в 4-цианотиазолно производно, както е посочено на Схема А:

На Схема А е описан един предпочитан начин за провеждане на метода съгласно изобретението, който е лесно изпълним в индустриални мащаби:

02-310-02/ПБ

Схема A

HY * h₂n (II)

CN

BOC-NH

BOC2O (HI)

CN

H₂S nh₂

(IV)

Аминоацетонитрилът е търговски достъпен във вид на сол (сулфат, хидрогенсулфат, хлорид), или като свободна база.

Междинните продукти с формули III до VII са споменати в литературните източници (1) и (3), (V и VI във всеки от случаите във вид на етилестер).

4-Цианотиазолите с формули VIII и IX са нови съединения.

02-310-02/ПБ

Съгласно този метод, междинните съединения с формули III, VI и VIII могат, за предпочитане без допълнително разработване, да се превърнат в съответния следващ продукт. 4-Цианотиазолната сол с формула IX, която се включва в формула 1а, може да реагира с база при рН-контролирани условия, до получаване на несъдържащата сол форма с формула lb.

Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на 2-аминометил-4-цианотиазол и на неговите соли с формули 1а и lb,

CN

CN (la) (lb)

където η = 1 или 2 и когато η = 1, X означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат и когато η = 2, X означава сулфат. По метода съгласно изобретението, тиоамидът с формула IV

S

BOC-NH (IV)

се бърка с естер на бромпирогроздената киселина с формула V,

Вг

О

COOR (V)

02-310-02/ПБ в която R¹ е Ci-4-алкил с права или разклонена въглеродна верига, в алкохол с формула R²OH, в която R² е Cj.g-алкил с права или разклонена въглеродна верига, ОН-СН2-СН2-, ОН-СН2-СН2-СН2- или С1_4-алкил-О-СН2-СН2-, при температура -5°C до 40’С, докато превръщането на тиоамида с формула IV протече по същество напълно.

След това съгласно изобретението, полученият естер на тиазолкарбоксилна киселина с формула VI

(VI) в която R¹ е Сь4-алкил с права или разклонена въглеродна верига се бърка в алкхол с формула R ОН, при температура 0°С до 40°С с от 5 до 50 молни еквивалента амоняк във вид на воден амонячен

разтвор до пълно протичане на реакцията.

Методът съгласно посочените по-горе етапи може да се проведе без изолиране на междинния продукт с формула VI.

Тиазолкарбоксамидът с формула VII

(VII) може да се отдели като твърдо вещество чрез филтриране.

Освен това, амидът с формула VII може след това да се дехидратира до получаване на защитен с ВОС-група 4-циано-

(VIII)

02-310-02/ПБ и ВОС-защитната група може да се отстрани.

Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула VI

(VI) при който тиоамидът с формула IV

(IV) взаимодейства при разбъркване с естер на бромпирогроздената киселина с формула V,

О

COOR¹ (V)

в която R¹ е Ci-4-алкил с права или разклонена въглеродна верига, в алкохол с формула R ОН, в който R е С;.g-алкил с права или разклонена въглеродна верига, ОН-СН2-СН2-, ОН-СН2-СН2-СН2или С1.4-алкил-О-СН2-СН₂-, при температура'5°С до 40°С, докато превръщането на тиоамида с формула IV протече по същество напълно.

Ако е подходящо, за получаване на съединението с формула

VII

(VII) по метода съгласно изобретението, полученият естер на тиазолкарбоксилна киселина с формула VI

02-310-02/ПБ

(VI) в която R¹ е Сьд-алкил с права или разклонена въглеродна верига, в алкохол с формула R²OH, при температура от 0°С до 40°С взаимодейства при разбъркване с 5 до 50 молни еквивалента амоняк във вид на воден амонячен разтвор, по същество до пълно протичане на превръщането.

Алтернативно, за получаването на съединение с формула VI

(VI) (IV) към разтворителя се прибавя 0.9 до 3 молни еквивалента от база, напр. амин, алкалометален карбонат, алкалометален бикарбонат ft или алкалометален хидроксид, разтворена във вода, или неразтворена, и след прибавяне на вода ако е подходящо алкохолният разтворител се отдестилира до момент, в който естерът с формула VI започва да се утаява, след което ако е необходимо се предизвиква утаявяне чрез охлаждане на сместа и добавяне на повече вода до пълно завършване на процеса, и получената утайка от естер на тиазолкарбоксилна киселина се отделя чрез филтриране.

Освен това, реакцията на тиоамид с формула IV

BOC-NH (IV)

02-310-02/ПБ с естер на бромпирогроздената киселина с формула V, (V) може да се проведе в разтворител с формула R²OH, в която R² е Сг-5-алкил в присъствие на 1 до 3 молни еквивалента твърд алкалометален бикарбонат, последвано от разработване както е описано по-горе.

Също така, при получаване на съединение с формула VII

BOC-NH conh₂ (VII) след превръщане на тиоамида с формула IV

S

BOC-NH (IV)

методът може да се проведе чрез прибавяне към разтворителя на 1 до 5 молни еквивалента амоняк под формата на воден амонячен разтвор, отдестилиране на 30 до 60 % от алкохола с формула R²OH, в която R² е за предпочитане Ci.s-алкил, след което се добавя допълнително количество от 5 до 50 молни еквивалента амоняк под формата на воден разтвор и получената утайка от тиазолкарбоксамид се отделя чрез филтриране, ако е необходимо след охлаждане на сместа.

Освен това изобретението се отнася до съединенията с формули 1а и lb,

02-310-02/ПБ

(la) (lb) в които η = 1 или 2 и когато η = 1, X означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат и когато η = 2, X означава сулфат, и до съединението с формула X

в която R³ е бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, трифлуорометилацетил, ацетил или бензоилов радикал.

• Примери за изпълнение на изобретението

Получаване на междинни съединения и на крайния продукт: Пример 1

Получаване на 2-аминометил-4-цианотиазол хидрохлорид и 2-(Ν-τρετ. бутилкарбониламинометил)-4-цианотиазол:

а) Вос-2-аминометилтиазол-4-карбоксамид

При 10°С към разтвор на Вос-глицинтиоамид (370 g, 1.94 mol) в 3.9 литра етанол се прибавя на капки етилов естер на бромпирогроздената киселина (386 g, 1.98 mol), след това сместа се бърка при 20 - 25°С в продължение на 5 часа, след което се прибавя 299 ml 25 % воден разтвор на амоняк.

02-310-02/ПБ

От 940 ml от тази смес (отговарящи на 19.9 % от общия обем), се отдестилира 380 ml етанол и се прибавя допълнително 908 ml 25 %-ен воден разтвор на амоняк, след което сместа се бърка още 110 часа при 20-25°С. Сместа се охлажда до 0°С и полученото твърдо вещество се филтрира, промива се двукратно с вода и се суши. Получава се 60.1 g ВОС-защитен тиазолкарбоксамид с чистота 97.9 площни %, определена чрез високоефективна течна хроматография, което отговаря на добив за тези два етапа от

60.5 %.

’H-NMR (DMSO-d⁶, в ppm): δ = 8.16 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (t, широк, 1H, NH), 7.71 и 7.59 (2x s, широк, 1H всеки, NH₂), 4.42 (d, 2H, CH₂), 1.41 (s, 9H, трет. бутил).

b) 2-аминометил-4-цианотиазол хидрохлорид Вос-2-аминометилтиазол-4-карбоксамид (75.0, 0.29 mol) се суспендира в 524 ml метиленхлорид и при -5 до 0°С се смесва с триетиламин (78.9 g, 0.78 mol) и 79.5 g (0.38 mol) трифлуорооцетен анхидрид. Сместа се бърка още 1 час и след това се оставя да се затопли до 20-25°С, прибавя се 1190 ml вода и фазите се разделят. Към органичната фаза се прибавя 160 ml 5-6 N изопропанолов разтвор на солна киселина, сместа се загрява до кипене и се нагрява в продължение на 3 часа; след което се бърка при 20-25°С една нощ и се охлажда до -5 до 0°С в продължение на

2.5 часа. Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с метиленхлорид и се суши. Получава се 48.1 g 2-аминометил-4цианотиазол с чистота 99.4 %, като площ, определена чрез високоефективна течна хроматография, което отговаря на добив за тези два етапа от 94.3 %.

’H-NMR (DMSO-d⁶, в ppm): δ = 8.98 (s, широк, 2H, NH₂), 8.95 (s, 1H, Ar-H), 4.50 (s, 2H, CH₂).

Пример 2

02-310-02/ПБ

Получаване на 2-(Ν-τρβτ. бутилоксикарбониламинометил)4-цианотиазол:

В друга производствено партида, Вос-защитеният 2-аминометил-4-цианотиазол се изолира с почти количествен добив, като се спазват процедурите на метода, описан по-горе.

*H-NMR (DMSO-d⁶, в ppm): δ = 8.75 (s, Аг-Н), 7.90 (t, широк, NH), 4.42 (d, CH₂), 1.40 (s, трет. бутил).

Пример 3

Получаване на 2-(Ν-τρβτ. бутилоксикарбониламинометил)4-етоксикарбонилтиазол:

Метод А:

24.6 mmol етилов естер на бромпирогроздената киселина се прибавя при температура 20-25°С към 5.0 g (24.2 mmol) тиоамид в 47 ml изопропанол и сместа се бърка в продължение на 5 часа. Прибавя се 24.00 mmol натриева основа във вид на 20 %-ен воден разтвор и продуктът се екстрахира с метил трет. бутилетер, органичната фаза се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява напълно. Получава се 6.2 g етил тиазолкарбоксилат, отговарящо на добив 89.6 %.

^!H-NMR (DMSO-d⁶, в ppm): δ = 8.41 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (t, широк, NH), 4.41 (d, 2H, CH₂), 4.30 (q, 2H, CH₂), 1.40 (s, 9H, трет. бутил), 1.30 (t, 3H, CH₃).

Метод В:

1.07 mol етилов естер на бромпирогроздената киселина се прибавя при температура 20-25°С към 200 g (1.05 mol) тиоамид в 2.0 литра етанол и 105 g калиев бикарбонат във вид на прах и сместа се бърка в продължение на една нощ. Тогава се прибавя 225 ml вода и 50 g 20 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Около 600 ml от етанола се отдестилира от реакционната смес, прибавя се 500 ml

02-310-02/ПБ вода и сместа се охлажда до 0°С. Получената утайка се филтрира и суши. Получава се 246 g етил тиазолкарбоксилат, който съгласно NMR-спектъра е чист. Това отговаря на добив от 81.7 %.

Пример 4

Получаване на 2-(П-бензилоксикарбониламинометил)-4цианотиазол:

101 g триетиламин и 103 g трифлуорооцетен анхидрид се прибавят при температура -5 до 0°С към 110 g (0.38 mol) Zзащитен (Z = бензилоксикарбонил) 2-аминометил-4-аминокарбонилтиазол. Сместа се бърка в продължение на 1 час и се затопля до 20-25°С, след което се бърка в продължение на една нощ. Органичната фаза се екстрахира двукратно с 1760 ml вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява напълно. Получава се 102.9 g от продукта, посочен в заглавието, с чистота около 95 %, отговарящо на добив 94 %.

^-NMR (DMSO-d⁶, в ppm): δ = 8.77 (s, 1H, Ar-H), 8.32 (t, широк, NH), 7.43-7.20 (m, 5H, Ar-H), 5.10 (s, 2H, OCH₂), 4.52 (d, 2H, CH₂).

Пример 5

Получаване на К-(етоксикарбонилметилен)-(П)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-хидроксиамидино)тиазол]метиламид хидрохлорид ,

2-Аминометил-4-цианотиазол хидрохлоридът, получен в етап Ь) на Пример 1 се подлага след това на преработка както следва:

с) 3,4-дехидропролил-[2-(4-циано)тиазолилметил]амид хидрохлорид

2-Аминометил-4-цианотиазол хидрохлорид (64 g, 364 mmol) се прибавя към разтвор на ВОС-3,4-дехидропролин (77.5 g, 349 mmol) в метиленхлорид (150 ml). При бъркане на суспензията и при температура от 0 до 10°С към нея се прибавя на капки диизопропилетиламин (157 g, 1.2 mol). След това при температура

02-310-02/ПБ от -2 до -5 °C се прибавя на капки за период от 2 часа анхидрид на пропанфосфониевата киселина (50 % разтвор в етилацетат, 290 g, 456 mmol). След 13 часа реакционната смес се нагрява до 20°С и се прибавя 240 ml метиленхлорид и след това 310 ml вода. Органичната фаза се отделя, водната фаза се промива с 200 ml метиленхлорид и органичните фази се обединяват. Обединените органични фази се смесват с 200 ml вода и pH се нагласява на стойност 3, при използване на концентрирана солна киселина. Органичната фаза се отделя отново и се промива с 200 ml вода. Разтворителят от органичната фаза се отделя чрез дестилация и полученият остатък се разтваря в 860 ml изопропанол. Прибавя се 140 ml (около 2 молни еквивалента) изопропанолна солна киселина и сместа се нагрява до 40-45°С. След около 12 часа отстраняването на защитните групи протича напълно (контрол чрез тънкослойна хроматография). Добавя се още 140 ml изопропанол и разтворът се нагрява при 80°С в продължение на 1 час. Сместа се подлага на бавно охлаждане до 0°С и се бърка при 0°С в продължение на 18 часа, при което съединението, посочено в заглавието се утаява във вид на сол. Продуктът се филтрира и кристалите се промиват с предварително охладен изопропанол и след това с диизопропилетер. Изолира се 680 g (добив 72 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на бял кристален продукт.

d) Ν-(τρετ. бутоксикарбонилметилен)-(ВОС)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-циано)тиазол]метиламид

3,4-дехидропролил-[2-(4-циано)тиазолилметил]амид хидрохлорид (59 g, 218 mmol) се прибавят към разтвор на Ν-(τρβτ. бутоксикарбонилметилен)-(ВОС)-(0)-циклохексилаланин (получаването е описано в WO 9806741; 79 g, 206 mmol) в метиленхлорид (640 ml). При 0 до 10°С се прибавят последователно на капки диизопропилетиламин (112 g, 867 mmol) и анхидрид на пропанeftitwltn, '1 -

02-310-02/ПБ фосфонова киселина (50 % разтвор в етилацетат, 193 g, 303 mmol). Протичането на реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография. След протичане на взаимодействието докрай разтворът се затопля до стайна температура и се прибавя 180 ml вода. Стойността на pH на сместа се нагласява на 3, при използване на концентрирана солна киселина. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира още веднаж с 120 ml метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват допълнително с 170 ml вода при pH 3 и след това се промиват с 170 ml вода и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 117 g (90 % добив) от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно твърдо вещество.

е) Ν-(τρβτ. бутоксикарбонилметилен)-(ВОС)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-хидроксиамидино)тиазол]метиламид

Ν-(τρβτ. бутоксикарбонилметилен)-(ВОС)-(П)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-циано)тиазол]метиламид (22.2 g, 36.7 mmol) се разтваря в етанол (250 ml), разтворът се смесва с хидроксиламин хидрохлорид (6.41 g, 92.2 mmol) и към тази суспензия се прибавя бавно на капки при охлаждане (водна баня) диизопропилетиламин (23.8 g, 31.6 ml, 184.5 mmol). След разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура, реакционният разтвор се концентрира при понижено налягане, като се използва ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид/вода, водната фаза се подкислява до pH 3 с 2N солна киселина и се подлага на екстракция. Органичната фаза се промива няколко пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане при използване на ротационен изпарител. Остатъкът се тритурира с n-хексан до

02-310-02/ПБ получаване на 22.5 g от съединението, посочено в заглавието във вид на почти чистобяло твърдо вещество.

f) 1Ч-етоксикарбонилметилен)-(0)-циклохексилаланил-3,4дехидропролил-[2-(4-хидроксиамидино)тиазол]метиламид хидрохлорид

Ν-(τρετ. бутоксикарбонилметилен)-(ВОС)-(0)-циклохексилаланил-3,4-дехидропролил-[2-(4-хидроксиамидино)тиазол]метиламид (2.0 g, 3.15 mmol) се разтваря в етанол (25 ml), разтворът се смесва с 10 ml 5N солна киселина в етер и сместа се бърка при 60^вС в продължение на 3 часа.

Тъй като при контрол с тънкослойна хроматография (метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 100/20/5) се установява, че реакцията не е протекла докрай се прибавя ново количество от 10 ml 5N солна киселина в етер и сместа се бърка отново при 60°С още 3 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане при използване на ротационен изпарител и остатъкът се съ-дестилира многократно с етанол и етер до отстраняване на свързалата се солна киселина. След това продуктът се разтваря в малко метиленхлорид и се утаява с етер. Полученият остатък се филтрира на вакуум-филтър и се суши при понижено налягане. Получава се 1.65 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло хигроскопично твърдо вещество.

Claims

1. Метод за получаване на 2-аминометил-4-цианотиазол и на негови соли с формули 1а и lb, (lb) (1а) където η = 1 или 2 и когато η = 1, X означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат и когато η = 2, X означава сулфат, характеризиращ се с това, че тиоамид с формула IV взаимодейства с естер на бромпирогроздена киселина с формула V

COOR¹ (V) в която R¹ означава разклонен или неразклонен С]-С₄-алкил в алкохол с формула R²OH, в който R² е Cj.s-алкил с права или разклонена въглеродна верига, ОН-СН₂-СН₂-, ОН-СН₂-СН₂-СН₂ или С1.₄-алкил-О-СН2-СН₂-, при температура -5°С до 40°С.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полученият естер на тиазолкарбоксилна киселина с формула VI ί·.

iiiiiiW» (VI)

02-310-02/ПБ в която R¹ означава разклонен или неразклонен С^-Сд-алкил

Λ в алкохол с формула R ОН, взаимодейства при температура 0°С до

40°С с 5 до 50 молни еквивалента амоняк във вид на воден амонячен разтвор.

3. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че двата етапа на метода се провеждат без изолиране на междинния продукт с формула VI.

4. Метод съгласно претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че тиазолкарбоксамидът с формула VII (VII) се отделя като твърдо вещество чрез филтриране.

5. Метод съгласно претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че амидът с формула VII след това се дехидратира до получаване на защитен с ВОС-група 4-цианотиазол с формула VIII вос- (VIII) и ВОС-защитната група се отстранява.

6. Метод за получаване на съединение с формула VI (VI) характеризиращ се с това, че тиоамид с формула IV

02-310-02/ПБ (IV) взаимодейства при разбъркване с естер на бромпирогроздена киселина с формула V

Br (V)

COOR¹ т

в която R¹ означава разклонен или неразклонен С1-С4-алкил в алкохол с формула R ОН, в който R е Cj.g-алкил с права или разклонена въглеродна верига, ОН-СН2-СН2-, ОН-СН2-СН2-СН2или С1.4-алкил-О-СН₂-СН₂-, при температура -5°С до 40°С.

7. Метод за получаване на съединение с формула VII (VII) съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че полученият естер на тиазолкарбоксилна киселина с формула VI (VI) в която R¹ е Срд-алкил с права или разклонена въглеродна верига взаимодейства в алкохол с формула R²OH, при температура 0°С до 40°С с 1 до 50 молни еквивалента амоняк във вид на воден амонячен разтвор .

8. Метод съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че при получаване на съединението с формула VI след конверсията на тиоамида с формула IV (VI)

02-310-02/ПБ към разтворителя се прибавя 0.9 до 3 молни еквивалента от база, разтворена във вода или неразтворена, и след прибавяне на вода ако е подходящо разтворителят R²OH се дестилира до момент, в който естерът с формула VI започва да се утаява, след което ако е необходимо се предизвиква утаявяне чрез охлаждане на сместа и добавяне на повече вода, след което утайката от естер на тиазолкарбоксилна киселина се отделя чрез филтриране.

9. Метод съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че реакцията на тиоамидб с формула IV

S boc-nh^X_n (IV) с естер на бромпирогроздената киселина с формула V,

COOR¹ (V)

О се провежда в разтворител с формула R²OH, в която R² е за предпочитане С₂_5-алкил, в присъствие на 1 до 3 молни еквивалента твърд алкалометален бикарбонат, последвано от разработване както е описано по-горе.

10. Метод съгласно претенции 1 до 9, характеризиращ се с това, че при получаване на съединение с формула VII (VII) след превръщане на тиоамида с формула IV

02-310-02/ПБ

24 (IV) към разтворителя се прибавя от 1 до 5 молни еквивалента амоняк под формата на воден амонячен разтвор, отдестилира се от 30 до 60 % от алкохола с формула R²OH, в която R² е за предпочитане Сь5-алкил, добавя се допълнително количество от 5 до 50 молни еквивалента от амоняк под формата на воден разтвор и получената утайка от тиазолкарбоксамид се отделя чрез филтриране, ако е необходимо след охлаждане на сместа.

11. Съединение с формули 1а и lb,

Н_ПХ * η₂ν

CN η₂ν

CN (la) (lb) където η = 1 или 2 и когато η =

1, X означава хлорид, бромид, трифлат и хидрогенсулфат

2, X

12. Съединение с формула X когато η = означава сулфат.

CN (X) в която R³ е бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, трифлуорометилацетил, ацетил или бензоилов радикал.